JPS5998018A - 老化治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 規な医薬に関する。さらに詳しくは、本発明はＬ一カル
ニチンまたはその医薬として許容しつる塩を有効成分と
する、老化に特有な生化学的ならびに行動パラメーター
（　ｂｉｏ凸θｍｉｃａｌ　ａｎｄｂｅｈａｖｉｏｒａ
ｌ　ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ　）を改善することにより老
化を治療する経口または非経口で投与しうる医薬に咋す
る。

Ｌ一カルニチンの治療用途はすでにいくつか知られてお
り、たとえば心血管系では急性ならびに慢性の心筋虚血
（　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ土ｓｃｈａｅｍｉａ　）−狭
心症、心臓性の不整脈または心不全の治療に用いられて
きた。また腎臓病学（　ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ　）にお
いては、Ｌ−カルニチンは筋無力症または筋肉のば痙（
　ｍｕｓｃｕｌａｒ　ｃｒａｍｐｓ　）　ｋ治療するた
めに定期的に血液透析治療をうけている慢性のウラエミ
ツク（　ｕｒａθｍｉｃ　）患者に投与されてきた。さ
らに、ＨＤＬ　／　ＬＤＬ　＋　ＶＬＤＩ，の比を正常
値に回復させ、非経口栄養の総量を回復させることにも
用いられている。

′　しかしながら、前記Ｌ一カルニチンの公知の治療用
途と本発明の新規な治療用途との間には全く関連性がな
い。

それゆえ、Ｌ一カルニチンを年輩の（　ｅｌｄｅｒｌｙ
　）被験者に経口または非経口で投与することにより、
老化に特有な生化学的ならびに行動バラメーターが改善
されるということは予期せぬ驚くべきことである。

本発明の医薬の１日の投与量は患者の年齢、体重および
全身の状態により異なるが、適切な専門家の判断によれ
ば一般的に、Ｌ−カルニチン約１０〜３０ｍ９または同
量のＬ−カルニチンを含む医薬として許容しうる塩／に
９体重／日が好ましい投与量である。

Ｌ−カルニチンは、経口または非経口投与用の医薬の製
造に用いられる製剤技術として周知である通常の賦形剤
、希釈剤またはアジュバントを用いて調合することによ
って医薬組成物にしうる。かかる賦形剤またはアジュバ
ントを用いて固体または液体の経口用の一回投与剤形、
たとえば錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤など、ま
たは注射用液剤、たとえば滅菌溶液が製剤されることが
米国特許第３．８３０．９３１号明細書に適切な例とし
て開示されている。

またＬ−カルニチンを約５００〜１０００ｍｇを含有す
る一回投与剤形も前記治療用途にきわめて適するもので
あることが知られている。

本発明の医薬に関し実験を行ない、そのいくつかを以下
に示す。比較例の結果も示す。

〔老齢の雄性ラットにおける生化学的ならびに行動パラ
メーターに対するＬ−カルニチンの作用〕 年齢約２５カ月、平均体重５００９のアルピノ・ウィス
ター（Ａｌｂｉｎｏ　Ｗｉｓｔａｒ　）ラットにＬ−カ
ルニチンを経口投与し１１０５日間治療を試みた。被験
動物には正常な食餌を与えた。被験動物にはＬ−カルニ
チン５Ｑｍ９／に９／日を投与した。またＬ−カルニチ
ンは飲用水に溶かした。対照例には水道水を与えた。Ｌ
−カルニチン投与後４８日に１群３匹の被験動物を殺し
、第１回目の血漿および各種臓器中のＬ−カルニチン含
量を求めた。

投与後８５〜１０５日の間に生存している被験動物につ
いて運動活性（ｍｏｔｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　）試験
を行なった。すなわち、被験動物を夜間にアニメツクス
装置（Ａｎｉｘｎａｘ　ｄｅｖｉｃｅ　）に入れ、午後
５時から始めて１５時間、３０分毎の被験動物の運動の
数を測定した。試験期間中被験動物にはＬ−カルニチン
含有の飲用水を自由に摂取させた０投与後１０５日に被
験動物を殺し、血漿および各種臓器の生化学的パラメー
タを調べた。全試験期間中を通して、環境状態および被
験動物の行動反応を観察した。つぎに投与１０５日後に
チェックした結果を示す。

（１）死亡率 被験動物を２群に分けた：対照群（３５匹）と投与群（
３４匹） 投与１０５日後につぎに示す結果かえられた。

対照群：死亡　２０匹 生存　１５匹 死亡率：５７．１％ 投与群：死亡　１０匹 生存　２４匹 死亡率７２９．４％ フィッシャー試験：Ｐ＝２ （２）パーホレイテツド・テーブル・テスト（Ｐｅｒｆ
ｏｒａｔｅｄ　ＴｅｂｌｅＴｅｓｔ）（３ｏ分間に各被
験動物により探索された穴の＠）つぎに示す年齢のラッ
トを用いて試験を行なった。

若齢ラット（４力月齢）１０匹 対照老齢ラット（２４力月齢）　１０匹投与老齢ラット
（２４力月齢）　１０匹（結果） 若齢ラット：２５±２．８ 対照老齢ラット＝　１２　±３．３ 投与老齢ラット：　２１　±３．０ 危険率：Ｐ≦０．０５ （３）運動活性 対照のラットに比較してＬ−カルニチンを投与したラッ
トでは運動活性が統計学的にみてきわめて（ｐ＜ｏ、　
ｏｓ　）増大した。ただし各ラット間にかなりばらつき
がみられた。

すなわち、第１〜第３図は２５力月齢の雄性ラットに飲
用水に溶かしたＬ−カルニチン５０ｍｇ／に９を投与後
８５日における３０分毎に１５時間測定した、それぞれ
総連動数（移動運動（ｔｒａｎｓｌａｔｏ〕ｍｏｖｅｍ
ｅｎｔｓ　）および微小運動（ｆｉｎｅ　ｍｏｖｅｍｅ
ｎｔｓ　）の和）、移動運動数および微小運動数を示す
グラフである。各グラフにおいて縦軸は運動数、横軸は
試験開始後の時間を示し、実線は対照群（８匹）および
点線は投与群（１０匹）でえられた結果の平均値を示す
。また膳およびΔはそれぞれ対照に対するステニープン
トのテストでＰ＝０．０５およびＰ＝０．Ｄ２であるこ
とを示す。

第４〜第６図はそれぞれ第１〜第３図の結果の累積を示
すグラフである。各グラフにおいて縦軸は運動数の累積
値、横軸は試験開始後の時間を示し、実線および破線は
それぞれ第１〜第３図と同じものを示す。また■は対照
群に対するステニープントのテストでＰ　＝　０．０５
であることを示す。

Ｌ−カルニチンの作用は他の型の運動よりも（４）各種
臓器に対する作用 各種臓器（心臓、肝臓、腎臓および脛骨の筋肉）を殺し
た動物から切り取り、Ｌ−カルニチンの作用機構を解明
するために分析を行なった。

（ａ）心臓、肝臓および脛骨の筋肉中のトリグリセリ　
　ド ２５力月齢の雄性ラットに飲用水に溶かしたＬ−カルニ
チン５０ｍｇ　／　’？−９／日を１０５日間投与し、
心臓、肝臓および脛骨の筋肉を切り取りそのトリグリセ
リド量（ｍｔ）　／　１００ｍｐ臓器）を測定した。

第　　１　　表 ０内の数字は被験動物を表わす（以下同様）０ステニー
プントのテスト：Ｐ≦０．０１（ｂ）血漿、心臓、肝臓
、腎臓および脛骨の筋肉中のカルニチン量 ２５力月齢の雄性ラットに飲用水に溶かしたＬ−カルニ
チン５０ｍ９／ｋｇ／日を１０５日間投与し、皿頭およ
び各臓器中のカルニチン量を測定した。

結果を第２表に示す。

第２表から明らかなようにニーカルニチンで持続的に治
伍することによりラットの心臓および腎臓中のカルニチ
ン含量が顕著に増加し、若齢ラットの典型的カルニチン
含量にまで達した。

一方、脛骨の筋肉中のＬ−カルニチン含量はあまり顕著
には増加しなかった。

（０）心臓、肝腋、腎臓および脛骨の筋肉中におけるカ
ルニチン　アセチル　トランスフェラーゼ（ＯＡＴ　）
およびカルニチン　バルミトイル　トランスフェラーゼ
（ＯＦＴ）量 ２４力月齢の雄性ラットに飲用水に溶かしたＬ−カルニ
チン５０ｍｇ／ｋｇ／日を１１０日間投与し、各臓器中
のＯ，ＡＴおよびＣＰＴを定量した。結果を第３表に示
す。

（５）単離心臓 り一カルニチンの心臓に対する作用を調べるため若齢お
よび老齢のラットを用い、それぞれ対照群と投与群に分
けて試験を行なった。

老齢ラットの横絞収縮組織（ａｔｒｉａｔｅａｃｏｎｔ
ｒａｃｔｉｌθ８ｔｒｕ９ｔｕｒｅ１９　）におけ５’
ｐ−カルニチンのきわめて顕著な減少は外因性カルニチ
ン投与により若齢ラットの正常値まで回復した。

（５，１）上流（０ｏｒｏｎａｒｙ　ｆｌｏｗ’−、）
若齢および老齢ラット（１群６匹）のそれぞれ対照群お
よび投与群の心臓を単離し、上流（ｍ１７分）を測定し
た０結果を第４表に示す。

Ｌ−カルニチンを投与するどいづれのばあいも若齢ラッ
トにおいて返流が顕著に増加した。

老齢対照ラットは若齢対照ラットに比して統計的に低い
値を示した。一方、Ｌ−カルニチンを投与した老齢ラッ
トでは若齢対照ラットに匹敵する位まで返流が増加した
。もつとも老齢対照ラットと投与ラットの間に統計的に
有意な差はみられなかった０結果を第４表に示す。

（５，２’）大動脈流（Ａｏｒｔｉｃ　ｆｌｏｗ　）若
齢および老齢ラット（１群６匹）のそれぞれ対照群およ
び投与群の心臓を単離し、大動脈流（ｍｌ１分）を調べ
た。結果を第５表に示す。

第５表から明らかなように、若齢ラットと老齢ラットと
では大動脈流Ｃｍ１１分）の値が顕著に異なっていた。

老齢対照ラットは若齢対照う゛ントより約４０％低い値
を示した。また老齢および若齢の投与ラットの間にも顕
著な差がみられ一老齢投与ラットの方が約３０％低ｐｚ
値を示した。

叙上の結果からＬ−カルニチンの投与Ｇこより左心室の
血行力学的（ｈａｅｍＯ画ＦＭｎｉｃ　）効率がよくな
ることがわかる。

（５，３）心拍出ｉ１（０ａｒｄｊ−ａｃ　ｏｕｔｐｕ
ｔ　）若齢および老齢のラット（１群６匹）のそれぞれ
対照群および投与群の心臓を単離し、心拍、ｔＢ　ｆｉ
ｔ　（ｍｌ　７分）を測定した。結果を第６表に示す０ 第６表から明らかなように、Ｌ−カルニチン投与群の心
臓は対照群に比して優れた効率を示した。若齢ラットで
は試験開始後５０分まで常に統計的に顕暑な差を示し、
老齢ラットでは３０分まで示した。

（５，４）心臓の仕事ｊｉｌ’　（Ｃａｒｄｉａｃ　ｗ
ｏｒｋ　）若齢および老齢ラット（１群６匹）のそれぞ
れ対照群および投与群の心臓を単離し、心臓の仕事量（
収縮期の血圧×心拍出量／心臓湿重り）を求めた。結果
を第７表に示す。

第７表から明らかなように、心臓の仕事量には対照群と
投与群の間および若齢ラットと老齢ラットとの間で統計
的に顕著な差がみられ、Ｌ−カルニチンの投与により心
筋層の収縮効率が改善された。

【図面の簡単な説明】

第１〜第３図はそれぞれジ−カルニチン投与ラットにお
ける総運動数、移動運動数および微小運動数を示すグラ
フであり、第４〜第６図はそれぞれ第１〜第６図に示し
た運動数の累積を示すグラフである。 図面の浄］（内容に変更なし） 鷺　幀　似　偏 妥↓―；偏 好÷賓雀鵜 翼！！！ｌｌ櫨鰯Ｃに楚豐 溶８顎羊＠Ｃ韓賛震 オニｒ　許ｆｉｔ　羅１人　　　　　シグマ−クラ・イ
ンズストリエ・ファルマチュウチヶ・手続ネ甫正書（方
式） ％式％ １事件の表示 昭和５８年特許願第２０３６０２号 ２発明の名称 老化治療剤 ３補正をする者 事件との関係　　　　特　許　出　願　人任　所　　イ
タリア共和国、００１４４　　ローマ市、ビアレシャケ
スペアレ　４１ 名　称　　シグマ−タウ・インズストリエ・フフルマチ
ェウチケ・リウニテ・エツセ・ピ・ア 代表者　ビニトロ・アネシ 国　籍　　イタリア共和国 ４代　理　人　　　〒５４０ ５補正の対象 （１）図面 ６補正の内容 （１）図面（第１〜６図）の浄書（内容に変更なし）７
添付書類の目録 （１）図面　　　　　　１通

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １　Ｌ−力ルニチンまたはその医薬として許容しうる塩
   を有効成分とする老化治療剤。