<Desc/Clms Page number 1>
BREVET D'INVENTION au nom de : FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD pour : PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES DE CEPHEM A GROUPE
2, 2¯DIHALOVINYLE OU ETHYNYLE ET NOUVEAUX PRODUITS AINSI
OBTENUS, A ACTIVITE ANTIMICROBIENNE Priorité : Demande de brevet déposée en Grande-Bretagne le
22 novembre 1982 sous le n 8233215 Inventeurs : Takao Takaya-Takashi Masugi - Kohji Kawabata
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de céphem et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Plus particulièrement, elle se rapporte à de nouveaux composés de céphem et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui ont des activités antimicrobiennes, à des procédés pour leur préparation, à des compositions pharmaceutiques les comprenant, et à un procédé pour les utiliser de manière thérapeutique pour le traitement de maladies infectieuses chez les êtres humains et les animaux.
En conséquence, c'est un objet de la présente invention de prévoir de nouveaux composés de céphem et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont fortement actifs contre un certain nombre de microorganismes pathogènes.
Un autre objet de la présente invention est de prévoir des procédés pour la préparation de nouveaux composés de céphem et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Un autre objet de la presente invention est de prévoir des compositions pharmaceutiques comprenant, comme ingrédients actifs, ces nouveaux composés de céphem et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir un procédé pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par des bactéries pathogènes chez les
<Desc/Clms Page number 3>
êtres humains et les animaux.
Les nouveaux composés recherchés de céphem sont nouveaux et peuvent être représentés par la formule géné- rale suivante (I) ;
EMI3.1
EMI3.2
1 où est le groupe amino ou un groupe acylamino, R1 R2 est un groupe 2,2-dihalovinyle ou éthynyle, et R3 est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé.
Selon la présente invention, les nouveaux composés de céphem (I) peuvent être préparés par divers procédés qui sont illustrés dans les schémas suivants.
Procédé 1
EMI3.3
Q t R 2 N N o R R (II) (I) ou son sel Procédé 2 Désacylation Ra R R N 0 TNJL-N N R (la) (Ib) ou son sel ou son sel
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
Procédé 3
EMI4.2
H N 20 2 R 2 o- o' (Ib) (Ia) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son ou son sel sel e 2 2 Procédé 4 Elimination du groupe de protection R1 carboxy R R ------- o R3 COOH (le) ou son sel ou son sel
EMI4.3
Procédé 5
EMI4.4
Elimination 1 de protection, 4 b-T--f 1 -,-- o H'3 1 3 (Ie) (If) ou son sel ou
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Procédé 6
EMI5.2
Ri-S , N J-"Y- . - 0 R 3 COOH R3 (Id) (Ig) ou son sel ou son sel
EMI5.3
1 7 3 Dans ces différentes formules, sont chacun comme définis ci-dessus est un groupe acylamino, a est un groupe acylamino un groupe amino protégé, RI l..
un groupe acylamino ayant un groupe amino c est un groupe carboxy protégé, et a R. est un groupe carboxy estérifié. b Parmi les composés de départ dans la présente invention, le composé (II) est nouveau et peut être préparé par les procédés qui sont illustrés dans les schémas suivants.
Procédé A
EMI5.4
p Tt .
. (III) .
P'R' R (III) (IV) ou son sel ou son sel -
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
Procédé B 0 t l S l S R N R3 R (IV) (V) ou son sel ou son sel Procédé C 0 zit R--,-- < -i--r d'acide CH=CX N C-=CH ---CH=CXgênhydrique "''Y-- 3 R3 (V) (VI) ou son sel ou son sel
EMI6.2
Procédé D
EMI6.3
TTÏ) a 1 tion 1 0-=2----- '-'. --CH=CX, o 2.
R3 (IVa) (IVb) ou son sel ou son sel
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
Procédé E
EMI7.2
H2 Ra jL "tN, N 1 CH=CX2 o R3 R3 (IVb) (IVa) ou son dérivé réactif sur le ou son sel
EMI7.3
groupe amino ou son sel
EMI7.4
Procédé F t Elimination du groupe 1 1 S R-)--T"1 ---- ;'H=CX 2 N CH=CX 2 JL-N, L-c NJ-CH=CX Ra COOH a (Va) ou ou son sel
EMI7.5
Dans ces différentes formules, et sont chaa a cun comme définis ci-dessus, X est un halogène et Ph est le groupe phényle.
Des sels convenables pharmaceutiquement acceptables des composés recherchés (I) sont des sels classiquement non toxiques et comprennent un sel métallique tel qu'un sel de métal alcalin (par exemple le sel de sodium, le sel de potassium) et un sel de métal alcalino-terreux (par exemple le sel de calcium, le sel de magnésium, etc. ) un sel d'ammonium, un sel de base organique (par exemple le sel de trimethylamin, le sel de triéthylamine, le sel de pyridine, le sel de picoline, le sel de dicyclohexylamine, le sel de N, N'-dibenzyléthylènediamine, etc.
), un sel d'acide organique (par exemple l'acétate, le maléate, le tartrate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, le
<Desc/Clms Page number 8>
formiate, le toluènesulfonate, etc, ), un sel d'acide minéral (par exenple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, etc.), un sel avec un aminoacide (par exemple l'arginine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, etc. ) et analogues.
Dans les descriptions ci-dessus et ultérieures de la présente invention, des exemples et des illustra- tions convenables des diverses définitions que la présente invention comprend dans son domaine de protection sont expiquées en détail comme suit.
EMI8.1
Le terme"inférieur"est signifier 1 6 atomes de carbone, sauf indication contraire.
Le groupe"acyle"et la"partie acyle"convenables dans le terme"acylamino"comme mentionné ci-dessus peuvent comprendre un groupe carbamoyl, un groupe acyle aliphatique et un groupe acyle contenant un noyau aromatique, que l'on désigne sous le nom de groupe acyle aromatique, ou un noyau hétérocyclique que l'on désigne sous le nom de groupe acyle hétérocyclique.
Des exemples convenables de ce groupe acyle peuvent être illustrés comme suit : un groupe acyle aliphatique tel qu'un groupe alcanoyle inférieur ou supérieur (par exemple les groupes formyle, acétyle, succinyle, hexanoyl, heptanoyl, stéa- royle, etc. ) ; un groupe alcoxy inférieur ou supérieur carbonyle (par exemple les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tbutoxycarbonyle, t-pentyloxycarbonyle, heptyloxycarbonyle, etc. ) ; un groupe alcane inférieur ou supérieur sulfonyle (par exemple les groupes méthanesulfonyle, éthanesulfonyle, etc. ) ou analogues ;
Un groupe acyle aromatique tel qu'un groupe aroyle (par exemple les groupes benzoyle, toluoyl, naphtoyle, etc. ) ;
un groupe aralcanoyle inférieur tel qu'un groupe phénylalcanoyle inférieur (par exemple les groupes phénylacétyle, phénylpropionyle, etc. ) ;
<Desc/Clms Page number 9>
un groupe aryloxycarhouyle (par exemple les groupes phéno- xycarbonyle, naphtyloxycarhonyle, etc.) ; un groupe aryloxyalcanoyle inférieur (par exemple les groupes phénoxyacétyle, phénoxypropionyle, etc.) ; un groupe arylglyoxyloyle (par exemple les groupes phénylglyoxyloyle, naphtylglyoxyloyle, etc. ) ; un groupe arènesulfonyle (par exemple les groupes benzènesulfonyle, p-toluènesulfonyle, etc. ) ; ou analogues ; un groupe acyle hétérocyclique tel qu'un groupe carbonyle hétérocyclique (par exemple les groupes thénoyle,
EMI9.1
furole, nicotinoyle, etc.) ;
un groupe alcanoyle inférieur hétérocyclique (par exemple les groupes thiénylacétyle, thiazolylacétyle, thiadiazolylacétyle, tétrazolylacétyle, etc. ) ; un groupe glyoxyloyle hétérocyclique (par exemple les groupes thiazolylglyoxyloyle, thiénylglyoxyloyle, etc.) ; ou analogues ; où la partie hétérocyclique convenable dans
EMI9.2
les expressions"carbonyle inférieur hétérocyclique" comme mentionné ci-dessus signifie, avec plus de détail, un groupe hétérocyclique monocyclique ou polycyclique, saturé ou insaturé, contenant au moins un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, de soufre, d'azote et analogues.
Un groupe hétérocyclique spécialement préférable peut être un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe hétéro- monocyclique insaturé triangulaire à octogonal, de préférence encore pentagonal ou hexagonal, contenant 1 à 4 atomes d'azote, par exemple les groupes pyrrolyle, pyrrolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle et son N-oxyde, dihydropyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazolyle (par exemple les groupes 4H-1, 2, 4-triazolyle,'IH-1, 2,3-
EMI9.3
triazolyle, 2H-l, 2, 3-triazolyl, etc.), tétrazolyle (par exemple les groupes IH-têtrazolyle, 2H-têtrazolylë ; etc.), etc., un groupe hêtéromonocyclique triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal), contenant 1 4 atomes d'azote, par exemple les groupes pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pipéridino, pipérazinyle, etc. ;
un groupe hétérocyclique condensé insaturé, contenant
<Desc/Clms Page number 10>
1 à 4 atomes d'azote, par exemple les groupes indolyle, isoindolyle, indolizinyle, benzimidazolyle, quinolyle, isoquinolyle, indazolyle, benzotriazolyle, etc. ; un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal), contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple, les groupes oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle (par exemple les groupes 1, 2,4-oxadiazolyle, 1,3, 4-oxadiazolyle, 1,2, 5-oxadiazolyle, etc. ), etc. ; un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes morpholinyle, sydnonyle, etc. ;
un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes benzoxazolyle, benzoxadiazolyle, etc. ;, un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle (par exemple les groupes 1,2, 3thiadiazolyle, 1,2, 4-thiadiazolyle, 1,3, 4-thiadiazolyle, l, 2,5-thiadiazolyle, etc.), dihydrodiazinyle, etc. ; un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple le groupe thiazolidinyle, etc. ;
un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre, par exemple les groupes thiényle, dihydrodithiinyle, dihydrodithiolyle, etc. ; un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à Z atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes benzothiazolyle, benzo- thiadiazolyle, etc, ; un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal à hexagonal) contenant un atome d'oxygène, par exemple le groupe furyle, etc. ;
un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à-octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant un atome d'oxygène et 1 à 2 atomes
<Desc/Clms Page number 11>
de soufre, par exemple, le groupe dihydrooxathiinyle, etc. ; un groupe hétérocyclique condensé insaturé conte, nant 1 à 2 atomes de soufre, par exemple les groupes benzothiényle, benzodithiinyle, etc. ; un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant un atome d'oxygène et 1 à 2 atomes de soufre, par exemple le groupe benzoxathiinyle, etc. et analogues.
Comme groupe hétérocyclique comme mentionné cidessus, les points suivants doivent être notés. Ainsi, dans le cas où le groupe hétérocyclique est spécifiquement le groupe thiazolyle ou thiadiazolyle, ayant un groupe amino ou un groupe amino protégé, comme substituant dans sa molécule, ce groupe thiazolyle ou thiadiazolyle comprend des isomères tautomères, qui sont provoqués par le comportement spécifique du noyau de thiazole ou de thiadiazole.
Ainsi, par exemple, le groupe amino ou amino protégé thiazolyle ou thiadiazolyle est représenté par la
EMI11.1
formule :
EMI11.2
EMI11.3
4 (où R un groupe amino ou un groupe amino protégé et Ya est CH ou N) et, dans le cas où le groupe de formule (A) a la formule :
EMI11.4
EMI11.5
4 (où Ya sont chacun comme définis ci-dessus), ce groupe de formule (A') peut aussi être représenté à titre de variante par sa formule tautomère
EMI11.6
EMI11.7
4' (où Ya est comme défini est le groupe
<Desc/Clms Page number 12>
ci-dessus et Rimino ou un groupe imino protégé). Ainsi, ces deux groupes de formule (A') et (A") sont dans un état d'équilibre tautomère qui peut être représenté par l'équilibre suivant :
EMI12.1
EMI12.2
4 4' (où Ya et chacun comme définis ci-dessus).
Ces types de tautomérie entre les composés de 2aminothiazol ou thiadiazole et les composés de 2-iminothiazolin ou thiadiazoline, comme indiqué ci-dessus, sont bien connus dans la technique et il est évident à une personne expérimentée dans la technique que les deux isomères tautomères sont en équilibre et sont dans un état transformable réciproquement, en conséquence, on doit comprendre que ces isomères sont inclus dans la même catégorie de composés en soi. En conséquence, les deux formes tautomères sont clairement comprises dans le domaine de protection de la présente invention.
Dans la présente description, les composés recherchés et de départ comprenant le groupe de ces isomères tautomères sont représentés en utilisant une des expressions, c'est-à-dire 2-amino (ou amino protégé) thiazolyle ou thiadiazolyle et la formule :
EMI12.3
seulement pour plus de commodité.
La partie acyle, comme indique ci-dessus peut avoir 1 à 10 substituants convenables, qui sont les mêmes ou différents, tels qu'un groupe alkyle inférieur (par exemple les groupes méthyle, éthyle, etc. ) ; un groupe alcoxy inférieur (par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, etc.) ; un groupe alkyl inférieur thio (par exemple les groupes méthylthio, éthylthio, etc.) ; un groupe alkyl inférieur amino (par exemple le groupe méthylamino,
<Desc/Clms Page number 13>
etc.) ; un groupe cycloalkyle inférieur (par exemple les groupes cyclopentyl, cyclohexyle, etc. ) ; un groupe cycloalkenyle inférieur (par exemple les groupes cyclohexényle, cyclohexadiényle, etc,) ; un halogène ; le groupe amino ; un groupe amino protégé ; le groupe hydroxy ;
un groupe hydroxy protégé, le groupe cyano ; le groupe nitro ; le groupe carboxy ; un groupe carboxy protégé ; un groupe sulfo ; un groupe sulfamoyl ; un groupe imino ; un groupe oxo ; un groupe aminoalkyle inférieur (par exemple les groupes aminométhyle, aminoéthyle, etc. ) ; le groupe carbamoyloxy ; un groupe de formule : =N-OR5 où R5 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur (par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, etc.) ;
alkenyle inférieur (par exemple les groupes vinyle, allyle, 2-butényle, etc. ), alkynyle inférieur (par exemple les groupes éthynyle, 2-propynyle, etc. ), cycloalkyle inférieur (par exemple les groupes cyclopropyle, cyclohexyle, etc. ), aralkyle inférieur tel qu'un groupe phénylalkyle inférieur (par exemple les groupes benzyle, phénéthyle, etc. ), carboxyalkyle inférieur (par exemple les groupes carboxyméthyle, l-carboxy- éthyle, etc.), carboxy protégé alkyle inférieur ou analogues.
Sous ce rapport, quand la partie acyle a un groupe de formule : =N-OR5, où R5 est comme défini ci-dessus, comme substituant (s), il y a des isomères géométriques (isomères syn et anti) dus à la présence de la double liaison. Par exemple, l'isomère syn signifie un isomère géométrique ayant le groupe de formule :
EMI13.1
et l'isomère anti correspondant signifie l'autre isomère géométrique ayant le groupe de formule :
EMI13.2
Le "groupe amino protégé" convenable peut comprendre un groupe acylamino où la partie"acyle"peut être désignée comme étant une de celles comme mentionné ci-dessus.
<Desc/Clms Page number 14>
Le groupe hydroxy protégé convenable peut com- prendre un groupe acyloxy où la partie"acyle"peut être désignée comme étant une de celles comme mentionné ci-dessus.
Le"groupe carboxy protégé" la"partie carboxy protégé" covenables dans l'expression"carboxy protégé alkyle inférieur"peuvent comprendre un groupe carboxy estérifié où le groupe"carboxy estérifié"peut être dési- gné comme un de ceux comme mentionné ci-dessous.
Des exemples convenables de la partie ester d'un carboxy estérifié peuvent être ceux tels qu'un ester alkylique inférieur (par exemple l'ester méthylique, l'ester éthylique, l'ester propylique, l'ester isopropylique, l'ester butylique, l'ester isobutylique, l'ester t-butylique, l'es- ter pentylique, l'ester hexylique, l'ester 1-cyclopropylé- thylique, etc.
) qui peut avoir au moins un substituant con- venable, par exemple un ester alcanoyl inférieur oxyalky- lique inférieur [par exemple l'ester acétoxyméthylique, l'ester propionyloxyméthylique, l'ester butyryloxyméthyli- que, l'ester valéryloxyméthylique, l'ester pivaloyloxymé- thylique, l'ester hexanoyloxyméthylique, l'ester l (ou 2)- acétoxyéthylique, l'ester l (ou 2 ou 3) -acétoxypropylique, l'ester l (ou 2 ou 3 ou 4) -acétoxybutylique, l'ester l (ou 2)- propionyloxyéthylique, l'ester l (ou 2 ou 3)-propionyloxypro- pylique, l'ester l (ou 2} -butyryloxyéthylique, l'ester l (ou 2) -isobutyryloxyéthylique, l'ester l (ou 2) -pivaloyloxyéthy- lique, l'ester l (ou 2) -hexanoyloxyéthylique,
l'ester isobu- tyryloxyméthylique, l'ester2-éthylbutyryloxyéthylique, l'ester 3, 3-diméthylbutyryloxyméthylique, l'ester l (ou 2)- pentanoyloxyéthylique, etc.], un ester alcane inférieur sulfonylalkylique inférieur (par exemple l'ester 2-mésyléthy- lique, etc.), un ester mono (ou di ou tri) haloalkylique in- férieur (par exemple l'ester 2-iodoéthylique, l'ester
2,2, 2-trichloroéthylique etc,), un ester alcoxy inférieur carbonyloxyalkylique inférieur (par exemple l'ester métro- xycarbonyloxyméthylique, l'esteréthoxycarbonyloxyméthylique, l'ester 2-méthoxycarbonyloxyéthylique, l'ester 1-éthoxycarbo- nyloxyéthylique, l'ester l-isopropoxycarbonyloxyéthylique,
<Desc/Clms Page number 15>
etc. ), un ester phtalidylidènealkylique inférieur ou un ester (5-alkyl infêrieur-2-oxo-l, 3-dioxol-4'-yl) alkylique inférieur [par exemple l'ester (5-méthyl-2-oxo-l, 3-dioxol- 4-yl) méthylique, l'ester (5-éthyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) méthylique, l'ester (5-propyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) éthylique, etc.] ; un ester alkénylique inférieur (par exemple l'ester vinylique, l'ester allylique, etc. ) ; un ester alkynylique inférieur (par exemple l'ester éthynylique, l'ester propynylìque, etc. ) ;
un ester aralkylique inférieur qui peut avoir au moins un substituant convenable (par exemple l'ester benzylique, l'ester 4-méthoxybenzylique, l'ester 4-nitrobenzylìque, l'ester phénéthylique, l'ester tritylique, l'ester benzhydrylique, l'ester bis (méthoxyphényl) méthylique, l'ester 3, 4-diméthoxybenzylique, l'ester 4hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylique, etc. ), un ester arylique qui peut avoir au moins un substituant convenable (par exemple l'ester phênylique, l'ester 4-chlorophénylique, l'ester tolylique, l'ester t-butylphénylique, l'ester xylylique, l'ester mésitylique, l'ester cuménylique, etc. ) ; l'ester phtalidylique ; et analogues.
Des exemples préférables du groupe carboxy estérifié comme mentionné ci-dessus peuvent comprendre un groupe alcoxy inférieur carbonyle (par exemple les groupes
EMI15.1
méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, isobutoxycarbonyle, t- butoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, t-pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxycarbonyle, etc. ), un groupe phénylalcoxy inférieur carbonyle (par exemple les groupes benzyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, etc. ) qui peut avoir un groupe nitro, et un groupe alcanoyle inférieur oxyalcoxy inférieur carbonyle (par exemple les groupes acétoxyméthoxycarbonyle, pivaloyloxy- méthoxycarbonyle, etc.).
Un'"halogène"convenable et la partie"halo" convenable dans le terme"dihalovinyle"peuvent comprendre le chlore, le brome, le fluor et l'iode,
Des exemples de réalisation préférés des composés recherchés (I) sont comme suit.
<Desc/Clms Page number 16>
Un exemple de réalisation préféré de R est le groupe amino, un groupe alcanoyle inférieur amino, ou aralcanoyle inférieur amino, de préférence encore un groupe phénylalcanoyle inférieur amino ; aminothiazolylalcanoyle inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur imino, de préférence encore un groupe 2-alcoxy inférieur imino-2-aminothiazolyleacétami-
EMI16.1
do ; un groupe amino protégé thiadiazolylalcanoyle inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur imino, de préférence un groupe acylaminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur imino, de préférence encore un groupe 2-alcoxy inférieur imino-2-alcanoyl inférieur aminothiazolylacétamido ;
un groupe aminothiadiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur imino, de préféren- ce encore un groupe 2-alcoxy inférieur imino-2-aminothiadiazolylacétamido ; un groupe aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe carboxyalcoxy inférieur imino, de préférence encore un groupe 2-carboxyalcoxy inférieur imino-2aminothiazolylacétamido ; un groupe aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe carboxy protégé alcoxy inférieur imino, de préférence un groupe aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe aralcoxy inférieur carbonylalcoxy inférieur imino, de préférence encore un groupe 2-benzhydryloxycarbonylalcoxy inférieur imino-2-aminothiazolylacétamido ;
un groupe amino protégé thiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe carboxy protégé alcoxy inférieur imino, de préférence un groupe acylaminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe aralcoxy inférieur carbonylalcoxy inférieur imino, de préférence encore un groupe 2-benzhydryloxycarbonylalcoxy inférieur imino- 2-alcanoyl inférieur aminothiazolylacétamido ;
EMI16.2
2 est ou le groupe éthynyle ; et
<Desc/Clms Page number 17>
R2 R3 est le groupe carboxy, un groupe aralcoxy inférieur carbonyle, de préférence encore un groupe mono (ou di)-phénylalcoxy inférieur carbonyle ou alcanoyl inférieur oxyalcoxy inférieur carbonyle.
Les procédés pour préparer les composés recherchés de la présente invention sont expliqués en détail dans ce qui suit.
Procédé 1 :
Le composé (1) ou son sel peut être préparé en réduisant le composé (II) ou son sel.
La présente réduction peut être réalisée par
EMI17.1
un procédé classique qui est appliqué pour la transfor-
EMI17.2
u t mation de-S-en-S-, par exemple, en utilisant du tri- chlorure de phosphore, une combinaison de chlorure stanneux et de chlorure d'acétyle, une combinaison d'un iodure de métal alcalin (par exemple l'iodure de sodium, etc. ) et l'anhydride trihaloacétique (par exemple l'anhydride tri- fluoroacétique, etc.) et analogues.
La présente réduction est ordinairement réali- sée dans un solvant tel que l'acétone, le dioxane, l'acéto- nitrile, la diméthylformamide, le benzène, l'hexane, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthy- lèbe, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réac- tion.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante.
Procédé 2 :
Le composé recherché (Ib) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ia) ou son sel à une réaction de désacylation,
La présente réaction de désacylation est réali- sée selon un procédé classique tel que l'hydrolyse, la réduction, la désacylation en utilisant l'acide de Lewis ; un procédé de désacylation par réaction du composé (Ia) avec un agent d'iminohalogénation et puis avec un agent d'iminoêthêrification, et, si cela est nécessaire, en soumettant
<Desc/Clms Page number 18>
le conposé résultant à 1'hydrolyse, ou analogues.
Parmi ces procédés,"le procédé de désacylation en faisant réagir le composé (la) avec un agent d'iminohalogénation et puis avec un agent d'iminoêthêrification, et, si cela est nécessaire, en soumettant le composé résultant à. 1'hydrolyse" est un procédé préférable.
Un agent d'iminohalogénation convenable peut inclure un halogénure de phosphore (par exemple le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le pentabromure de phosphore, etc.), un oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le phosgène et analogues. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante.
Dans le cas où le composé (la) a un groupe carboxy libre à la position 4, cette réaction est de préférence réalisée en protégeant le groupe carboxy libre avec un agent de silylation (par exemple, le chlorure de triméthylsilyle la triméthylsilyacétamide la bis (triméthyl- silyl) acétamide, etc. ) avant cette réaction.
Un agent d'iminoéthérification convenable mis à réagir avec le produit réactionnel ainsi obtenu peut comprendre un alcool, un alkylate métallique et analogues. Un alcool convenable peut comprendre un alcanol (par exemple le métha- nol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, le t-butanol, le l, 3-butanediol, etc. ) qui peut être à substitution alcoxy (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc. ), un alkylate métallique convenable peut comprendre un alkylate de métal alcalin (par exemple un alkylate de sodium, un alkylate de potassium, etc. ), un alkylate de métal alcalinoterreux (par exemple un alkylate de calcium, un alkylate de baryum, etc. ) et analogues.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante.
Le produit ainsi obtenu est, se cela est néces- saire, soumis à l'hydrolyse, L'hydrolyse peut facilement être réalisée en déversant le mélange réactionnel obtenu ci-dessus dans de l'eaux mais on peut ajouter au préalable un solvant hydrophile (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc.), une base (par exemple un bicarbonate de métal alca,
<Desc/Clms Page number 19>
lin, une trialkylamine, etc,) ou un acide (par exemple l'acide chlorhydrique dilué, l'acide acétique, etc.) dans l'eau.
La température de réaction n'est pas critique et peut être convenablement choisie selon le genre de groupe de protection du groupe amino, et le procédé d'élimination comme mentionné ci-dessus, et la présente réaction est de préférence réalisée dans des conditions modérées telles qu'en refroidissant à la température ambiante ou à une température légèrement élevée.
La présente invention comprend dans son domaine de protection, le cas où le groupe carboxy protégé est transformé en groupe carboxy libre, selon les conditions réactionnelles et les genres de groupes de protection au cours de la réaction ou dans le post-traitement. L'hydrolyse peut comprendre un procédé utilisant un acide ou une base et analogues. Ces procédés peuvent être choisis selon le genre de groupes acyles à éliminer.
Un acide convenable peut comprendre un acide organique ou un acide minéral, par exemple, l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique et analogues. L'acide convenable pour la réaction peut être choisi selon le genre de groupe acyle à éliminer. Quand la réaction de désacylation est conduite avec l'acide, elle peut être réalisée en présence ou en l'absence d'un solvant.
Un solvant convenable peut inclure un solvant organique, de l'eau ou un solvant mélangé. Quand l'acide trifluoroacétique est utilisé, la réaction de désacylation peut de préférence être réalisée en présence d'anisol.
Une base convenable peut inclure, par exemple, une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la soude, la potasse, etc. ), un hydroxyde de métal alcalino-terreux (par exemple la magnésie, la chaux, etc.), un carbonate de métal alcalin (parexemple le carbonate de sodium, le carbonate da potassium, etc.), un carbonate de métal alcalino-terreux (par exemple le carbonate de magnésium, le carbonate de calcium, etc.
), un bicarbona-
<Desc/Clms Page number 20>
te de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc.), un acétate de métal alcalin (par exemple l'acétate de sodium, l'acétate de potassium, etc.), un phosphate de métal alcalino-terreux (par exemple le phosphate de magnésium,, le phosphate de calcium, etc.), un phosphate acide de métal alcalin (par exemple le phosphate acide disodique, le phosphate acide dipotassique, etc,) ou analogues, et une base organique telle qu'une trialkylamine (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, etc.), la picoline, la N-méthylpyrrolidi- ne, la N-méthylmorpholine, le 1, 5-diazabicyclo [4, 3, 0] non- 5-ène, le 1, 4-diazabicyclo [2, 2, 2] octane, le 1,5-diazabi- cyclo [5, 4,
O]undécène-5 ou analogues. L'hydrolyse en utilisant une base est souvent réalisée dans l'eau ou dans un solvant hydrophile ou dans un solvant mélangé.
La réduction peut inclure, par exemple, la réduction avec un borohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure de sodium, etc. ), la réduction catalytique et analogues.
La température de réaction n'est pas critique, et la réaction est ordinairement réalisée à une température allant du refroidissement jusqu'au chauffage.
Procédé 3 :
Le composé recherché (Ia) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ib) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel à une réaction d'acylation.
Un dérivé réactif convenable sur le groupe amino du composé (Ib) peut inclure un groupe imino du type base de Schiff ou son isomère tautomère du type énamine formé par la réaction du composé (Ib) avec un composé carbonylé tel qu'un aldéhyde, une cétone ou analogues ; un dérivé silylique formé par la réaction du composé (Ib) avec un composé silylique tel que la bis (triméthylsilyl) acétamide, la
EMI20.1
mono (trtméthylaUyl) dérivé formé par réaction du composé (nib) avec le trichlorure de phosphore ou le phosgène et analogues,
Un agent d'acylation convenable à utiliser dans
<Desc/Clms Page number 21>
la présente réaction d'acylation peut inclure un agent classique et peut être représenté par la formule R6¯0H (VIII) (où R6 est un groupe acyle) ou son dérivé réactif, ou son sel.
Un sel convenable des composés (Ib) et (VIII) peut comprendre un sel d'addition avec les acides tels qu'un sel d'acide organique (par exemple l'acétate, le maléate, le tartrate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, le toluènesulfonate, etc. ), ou un sel d'acide minéral (par exemple le chlorhydrate, le bromhydrat, le sulfate, le phosphate, etc. ) ; un sel métallique (par exemple le sel de sodium, le sel de potassium, le sel de calcium, le sel de magnésium, etc. ) ; un sel d'ammonium ; un sel d'amine organique (parexemplele sel de triéthylamine, le sel de dicyclohexylamine, etc. ) et analogues.
Un dérivé réactif convenable du composé (VIII) peut inclure un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, une amide activée, un ester activé, et analogues. L'exemple convenable peut être un chlorure d'acide, un azothydrure d'acide ; un anhydride d'acide mixte avec un acide tel qu'un acide phosphorique substitué (par exemple un acide dialkylphosphorique, l'acide phénylphosphorique, l'acide diphényl- phosphorique, l'acide dibenzylphosphorique, un acide phosphorique halogéné, etc. ), un acide dialkylphosphoreux, l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfurique, un acide alkylcarbonique, un acide carboxylique aliphatique (par exemple l'acide pivalique, l'acide pentanique, l'acide isopentanoique, l'acide 2-éthylbutyrique ou l'acide trichloroacétique, etc.
) ou un acide carboxylique aromatique (par exemple l'acide benzoique, etc. ) ; un anhydride d'acide symétrique ; une amide activée avec l'imidazole, l'imidazole 4-substitué ; le diméthylpyrazole, le triazole ou le tétrazole ; ou un ester activé (par exemple l'ester cyanométhylique, l'ester méthoxyméthylique, l'ester diméthyliminométhylique [ (CîL N=CH-], l'ester vinylique, l'ester prçpargylique, l'ester p-nitrophénylique, l'ester 2, 4dinitrophénylique, l'ester trichlorophénylique, l'ester pentachlorophénylique, l'ester mésylphénylique,
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
l'ester phénylazophényliqûe, le thioester phénylique, le thioester p-nitrophénylique, le thioester p-crésylique, le thioester carhoxyroéthylique, l'ester pyranyli- que, l'ester pyridylique,
l'ester pipéridylìque, le thioester 8-quinolylique, etc.), ou un ester avec un composé N-hydroxylé (par exenle la N, N-diméthylhydroxylamine, la
EMI22.2
l-hydroxy-2- N-hydroxysuccinimide, la N-hydroxyphtalimide, le l-hydroxy-6-chloro-lH-benzotriazo- le, etc.
) et analogues, Ces dérivés réactifs peuvent de manière facultative être choisis parmi eux, selon le genre de composé (VIII) à utiliser,
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant classique tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, la N, N-diméthylformamide, la pyridine, ou tout autre solvant organique qui n'influence pas défavorablement la réaction, Ces solvants classiques peuvent être aussi utilisés suivant un mélange avec de l'eau.
Quand le composé (VIII) est utilisé sous forme d'acide libre ou sous sa forme de sel dans la réaction, la réaction est de préférence réalisée en présence d'un agent de condensation classique tel que la N, N'-dicyclohexylcar-
EMI22.3
bodiimide, la N-cyclohexyl-N'-morpholinoéthylcarbodiimide, la N-cyclohexyl-N'- carbodiimide, la N, N'-diéthylcarbodiimide, la N, N'-diisopropylcarbodiimide, la N-éthyl-N'- (3-diméthylaminopropyl) carbodiimide, le N, N-carbonylbis- (2-méthylìmidazole), la pentaméthylène-
EMI22.4
cétène-N-cyclohexylimine ;
la diphénylcétène-N-cyclohexylique, 1'éthoxyacétylène, un l-alcoxy-l-chloroethylenet un phosphite de trialkyle, le polyphosphate d'éthyle, le polyphosphate d'isopropyle, l'oxychlorure de phosphore (chlorure de phosphoryle), le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle, la triphé- nylphosphine, le sel de 2-éthyl-7-hydroxybenzisoxazolium, le sel intramoléculaire d'hydroxyde de 2éthyl-5- (m sulfo-
EMI22.5
phényl) isoxazolium, le 1- (p-chlorobenzènesulfonyloxy)-6chloro-lH-benzotriazole, un réactif dit de Vilsmeier pre-
<Desc/Clms Page number 23>
paré par la réaction de la diméthylformamide avec le chlorure de thionyle, le phosgène, l'oxychlorure de phosphore, etc. ou analogues.
La réaction peut être aussi réalisée en présence d'une base organique ou minérale telle qu'un bicarbonate de métal alcalin, une trialkyl inférieur amine, la pyridine, une N-alkyl inférieur morpholine, une N, N-dialkyl inférieur benzylamine, ou analogues. La température de réaction n'est pas critique, et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante.
Dans la présente réaction, un isomère syn du composé recherché (la) peut être obtenu de préférence en conduisant la présente réaction du composé (Ib) avec l'isomère syn correspondant du composé de départ (VIII).
Procédé 4 :
Le composé recherché (Id) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ic) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy.
Un sel convenable du composé (Ic) peut être désigné comme étant le sel donné à titre d'exemple pour le composé (I).
Dans la présente réaction d'élimination, tous les procédés classiques utilisés dans la réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy, par exemple l'hydrolyse, la réduction, l'élimination en utilisant un acide de Lewis, etc. sont applicables. Quand le groupe de protection du groupe carboxy est un ester, il peut être éliminé par hydrolyse ou élimination en utilisant un acide de Lewis. L'hydrolyse est de préférence réalisée en présence d'une base ou d'un acide. Une base convenable peut inclure une base minérale et une base organique comme mentionné précédemment.
Un acide convenable peut inclure un acide organique (par exemple l'acide ; formique, l'acide acétique, l'acide propionique, etc.,) et un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc.).
<Desc/Clms Page number 24>
La présente hydrolyse est ordinairement réalisée dans un solvant organique, l'eau ou un solvant mélangé,
La température de réaction n'est pas critique, et elle peut être convenablement choisie selon le genre de groupe de protection du groupe carboxy et de procédé d'élimination.
L'élimination en utilisant un acide de Lewis est préférable pour éliminer un ester aralkylique inférieur substitué ou non substitué et est réalisée en faisant réagir le composé (le) ou son sel avec un acide de Lewis tel qu'un trihalogénure de bore (par exemple le trichlorure de bore, le trifluorure de bore, etc. ), un tétrahalogénure de titane (par exemple le tétrachlorure de titane, le tétrabromure de titane, etc.), un tétrahalogénure d'étain (par exemple le tétrachlorure d'étain, le tétrabromure d'étain, etc.), un halogénure d'aluminium (par exemple le chlorure d'aluminium, le bromure d'aluminium, etc. ), un acide trihaloacétique (par exemple l'acide trichloroacétique, l'acide trifluoroacétique, etc. ) ou analogues.
Cette réaction d'élimination est de préférence réalisée en présence d'agents d'emprisonnement de cations (par exemple l'anisol, le phénol, etc.) et est ordinairement réalisée dans un solvant tel qu'un nitroalcane (par exemple le nitrométhane, le nitroéthane, etc. ), un halogénure d'alkylène (par exemple le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, etc.), l'éther diéthylique, le sulfure de carbone ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction. Ces solvants peuvent être utilisés sous forme de mélange.
L'élimination par réduction peut être appliquée de préférence pour éliminer le groupe de protection tel qu'un ester haloalkylique inférieur (par exemple 2-iodo- éthylique, 2,2, 2-trichloroéthylique, etc. ), un ester aral- kylique inférieur (par exemple benzylique, etc. ), ou analogues.
Le procédé de réduction applicable à la réaction d'élimination peut inclure, par exemple, une réduction en utilisant une combinaison d'un métal (par exemple le
<Desc/Clms Page number 25>
zinc, l'amalgame de zinc, etc. ), ou d'un sel de composé de chrome (par exemple le chlorure chromeux, l'acétate chromeux, etc.), et d'un acide organique ou minéral (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide chlorhydrique, etc. ), et une réduction catalytique classique en présence d'un catalyseur métallique classique (par exemple du palladium-carbone, le nickel de Raney, etc. ).
La température de réaction n'est pas critique, et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant.
La présente réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy comprend, dans son domaine de protection, les cas où un ou plusieurs autres groupes carboxy protégés et/ou amino protégés sont transformés en groupes carboxy libres et/ou amino libres correspondants durant la réaction ou l'étape de post-traitement du présent procédé.
Procédé 5 :
Le composé recherché (If) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (le) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe amino.
Un sel convenable du composé (le) peut être désigné corme étant le sel fourni à titre d'exemple pour le composé (I).
La réaction d'élimination est réalisée selon un procédé classique tel que l'hydrolyse, la réduction, un procédé traitant le composé (le) où la partie amino protégé est un groupe acylamino, avec un agent d'iminohalogénation, un. agent d'iminoéthérification, et puis, si cela est nécessaire, en hydrolysant le produit résultant ou analogues.
L'hydrolyse peut comprendre un procédé utilisant un acide ou une base ou de l'hydrazine et analogues. Ces procédés peuvent être choisis selon le genre de groupes de protection à éliminer,
Parmi ces procédés, l'hydrolyse en utilisant un acide est un des procédés les plus courants et préférables
<Desc/Clms Page number 26>
pour éliminer les groupes de protection tels qu'un groupe alcoxycarbonyle substitué ou non substitué, par exemple t-pentyloxycarbonyle, un groupe alcanoyle inférieur (par exemple formyle, acétyle, etc.), cycloalcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle substitué ou non substitué, aralkyle, (par exemple trityle), phénylthio substitué, aralkylidène substitué, alkylidène substitué, cycloalkylidène substitué ou analogues.
Un acide convenable comprend un acide organique ou minéral tel que l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique et analogues, et l'acide très convenable est un acide qui peut facilement être retiré du mélange réactionnel d'une manière classique telle que la distillation sous pression réduite, par exemple l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide chlorhydrique etc. Les acides peuvent être choisis selon le genre de groupe de protection à éliminer. Quand la réaction d'élimination est conduite avec un acide, elle peut être réalisée en présence ou en l'absence d'un solvant. Un solvant convenable comprend de l'eau, un solvant organique classique ou un mélange.
La réaction d'élimination en utilisant de l'acide trifluoroacétique peut être réalisée en présence d'anisol. L'hydrolyse utilisant de l'hydrazine est couramment appliquée pour éliminer un groupe de protection du groupe amino du type phtaloyle ou succinyle.
L'élimination en utilisant une base est employée pour éliminer un groupe acyle tel que le groupe trifluoroacétyle. Une base convenable peut comprendre une base minérale et une base organique.
L'élimination par réduction est généralement appliquée pour éliminer un groupe de protection, par exemple, haloalcoxycarbonyle (par exemple trichloroéthoxycarbonyle, etc.), aralcoxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple benzyloxycarbonyle, etc,), 2-pyridylméthoxy- carbonyle. etc.
Une réduction convenable peut inclure, par exemple une réduction avec un borohydrure de métal alcalin (par exemple le boro- hydrure de sodium, etc.), une réduction avec une combinaison d'un métal
<Desc/Clms Page number 27>
(oar exemple l'étain, le zinc, le fer, etc. ), ou de ce métal avec un composé de sel métallique (par parexenpie le chlorure chromeux, l'acétate chromeux, etc.), et d'un acide organique ou minéral (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide chlorhydrique, etc. ) ; et la réduction catalytique. Un catalyseur convenable comprend un catalyseur classique, par exemple le nickel de Raney, l'oxyde de platine, du palladium-carbone et analogues.
Parmi les groupes de protection, le groupe acyle peut généralement être éliminé par hydrolyse. Spécialement, un groupe alcoxycarbonyle à substitution halogénée et le groupe 8-quinolyloxycarbonyle sont ordinairement éliminés en traitant avec un métal lourd tel que le cuivre, le zinc ou analogues.
Parmi les groupes de protection, le groupe acyle peut être aussi éliminé en le traitant avec un agent d'iminohalogénation (par exemple l'oxychlorure de phosphore, etc. ) et un agent d'iminoéthérification tel qu'un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc. ), si cela est nécessaire, suivi d'hydrolyse.
La température de réaction n'est pas critique et peut être convenablement choisie selon le genre de groupe de protection du groupe amino et le procédé d'élimination comme mentionné ci-dessus, et la réaction est de préférence réalisée dans des conditions modérées telles qu'en refroidissant ou à une température légèrement élevée.
La présente invention comprend, dans son domaine de protection, les cas où un ou plusieurs autres groupes amino protégés et/ou carboxy protégés sont transformés en groupes amino libres et/ou groupes carboxy libres correspondants durant la réaction ou étape de post-traitement du présent procédé.
Procédé 6
Le composé recherché (Ig) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Id) ou son sel à l'es- térification.
Un sel convenable du composé (Id) peut être dési- gné comme étant un de ceux comme indiqué à titre d'exemples
<Desc/Clms Page number 28>
pour le composé (I),
La présente, réaction peut être réalisée en faisant réagir le composé (Id) ou son sel avec un agent d'estérification.
EMI28.1
L'agent d'estérification convenable peut être 7 7 un composé de formule est la partie ester du groupe carboxy estérifié, et Z est le groupe hydroxy ou son dérivé réactif,
Un dérivé réactif convenable du groupe hydroxy pour Z peut comprendre un reste d'acide tel qu'un halogène comme mentionné précédemment ou analogues.
La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que la diméthylformamide, la pyridine, la triamide hexaméthylphosphorique, le diméthylsulfoxyde, ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction.
Dans le cas où le composé (Id) est utilisé sous la forme d'acide libre, la réaction est de préférence réalisée en présence d'une base comme mentionné ci-dessus.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est de préférence réalisée en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant.
La présente réaction d'estérification comprend, dans son domaine de protection, le cas où un autre groupe carboxy libre dans le composé (Id) est transformé en groupe carboxy estérifié selon les conditions réactionnelles et les genres de groupes de protection au cours de la réaction et/ou dans le post-traitement de la réaction.
La présente invention comprend, dans son domaine de protection, les cas où un type d'isomères tautomères est transformé en autre type d'isomère durant la'réaction et/ou l'étape de posttraitement de chaque procédé.
Dans le cas où le composé recherché (I) : c} 3-t obtenu sous la forme de l'acide libre à la position 4 et/ou de la partie oxime et/ou dans le cas où le composé (1) a un groupe amino libre, il peut être transformé en sel pharmaceutiquement acceptable comme mentionné précédemment par un procédé classique,
<Desc/Clms Page number 29>
Les procédés pour préparer les composés de départ de la présente invention sont expliqués en détail dans ce qui suit.
Procédé A
EMI29.1
EMI29.2
Le composé (IV) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (III) ou son sel à une réaction d'oléfination.
La présente réaction peut être réalisée par un procédé classique par exemple en utilisant un agent d'oléfination.
Un agent d'oléfination convenable à utiliser dans la présente réaction d'olêfination peut inclure le mélange d'un agent classique tel que la triphénylphosphine ou la triamide hexaméthylphosphoreux et d'un agent qui peut être représenté par la formule : CX4 (IX) (où X est un halogè-
EMI29.3
ne) ou CX2X (X) (où X est comme défini ci-dessus et Xa 2 2 est un halogène dont l'électronégativité est inférieure à celle de X).
La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane, la diméthylformamide, l'acétate d'éthyle ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction.
La réaction est de préférence réalisée en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, une trialkylamine, la pyridine ou analogues et, de préférence, elle est réalisée dans des conditions à peu près alcalines ou neutres La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant.
Procédé B
EMI29.4
Le composé (V) ou son sel peut être préparé en oxydant le composé (rv) ou son sel.
La présente réaction d'oxydation peut être réali-
<Desc/Clms Page number 30>
EMI30.1
sée par un procédé classique qui. est appliqué à la trans-
EMI30.2
t formation de-S-en-, par exemple, un
EMI30.3
oxydant tel que l'acide m-chloroperbenzoique, l'acide perben-
S-z,,zolque, l'acide peracétique, l'ozone, l'eau oxygénée, l'acide periodique ou analogues.
La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est de préférence réalisée en refroidissant, ou à la température ambiante.
Procédé C
EMI30.4
Le compose (VI) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (V) ou son sel à une réaction d'enlèvement d'acide halogénhydrique.
La présente réaction d'enlèvement d'acide halogénhydrique est réalisée selon un procédé classique tel qu'un procédé d'enlèvement d'acide halogénhydrique en faisant réagir le composé (V) avec un agent d'enlèvement d'acide halogénhydrique, et, si cela est nécessaire, en soumettant le composé résultant à l'hydrolyse.
Un agent convenable d'enlèvement d'acide halogénhydrique peut inclure un alkyllithium (par exemple le n-butyllithium), le diisopropylamidure de lithium et analogues. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant.
Le produit ainsi obtenu est, si cela est nécessaire, soumis à l'hydrolyse. La présente réaction d'hydrolyse peut être réalisée d'une manière semblable à celle
EMI30.5
de la réaction d'hydrolyse dans le procédé 2, Procédé D ,
EMI30.6
EMI30.7
Le composé (IVb) ou son sel peut être préparé
<Desc/Clms Page number 31>
en soumettant le composé (IVa) ou son sel à une réaction de désacylation, La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable a. celle du procédé 2 mentionné précédemment.
Procédé E
EMI31.1
Le composé (IVa) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (IVb) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel, à une réaction d'acylation.
La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 3 mentionné précédemment.
Procédé F
EMI31.2
Le composé (Vb) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Va) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy.
La présente réaction peut être réalisée de manière semblable à celle du procédé 4 mentionné précédemment.
Les composés recherchés (I) et leurs sels phar- maceutiquenent acceptables de la présente invention sont de nouveaux composés qui présentent une activité antibacté- rienne élevée et inhibent la croissance d'un grand nombre de microorganismes pathogènes comprenant des bacté- ries Gram-positives et Gram-négatives et sont utiles comme agents antimicrobiens. Dans des buts thérapeutiques, les composés selon la présente invention peuvent être utili- sés sous la forme de préparations pharmaceutiques classiques qui contiennent ces composés comme ingrédients actifs, mélangés avec un support pharmaceutiquement acceptable, tel qu'un excipient solide ou liquide, organique ou minéral, convenable pour l'administration orale, parentérale ou exter- ne.
Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide telle que des capsules, des tablettes, des dragées, des onguents ou d, es suppositoires, ou sous forme liquide telle que des solutions, des suspensions ou des émulsions. Si on le désire, on peut inclure dans les préparafions ci-dessus des substances auxiliaires, des agents
<Desc/Clms Page number 32>
de stabilisation, des agents mouillants ou émulsionnant, des tampons et d'autres additifs couramment utilisés, tels que le lactose, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide stéarique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide malique, le stéarate de magnésium, la terra alba, le saccharose, l'amidon de mais, le talc, la gélatine, 1'agar-agar, la pectine, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, le beurre de cacao,
l'éthylèneglycol et analogues.
Alors que la dose des composés variera selon l'âge et l'état du malade, une dose unique moyenne d'environ 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg et 1000 mg des composés selon la présente invention s'est révélée efficace pour traiter des maladies infectieuses provoquées par des bactéries pathogènes. En général, on peut administrer par jour des quantités comprises entre 1 mg/organisme et environ 6000 mg/organisme ou même davantage.
Pour illustrer l'utilité du composé recherché, les activités antimicrobiennes de composés représentatifs de la présente invention sont présentées ci-dessous.
[1] Composés expérimentaux : l'acide 7- [2-carboxymêthoxyimino-2- (2-aminothia- zol-4-yl) acétamido]-3-éthynyl-3-céphem-4-carboxylique (iso-
EMI32.1
mère syn). (ci-après désigné sous le nom de composé 0) l'acide 7-[2-méthoxyimino-2- acétamido]-3- (2-aminothiazol-4-yl)(isomère syn) (ci-après désigné sous le nom de composé [2] Test : (A) Concentration d'inhibition minima
CD Procédé expérimental
L'activité antibactérienne in vitrb a été déterminée par le procédé de dilution double sur plaque d'agaragar comme décrit ci-dessous.
Le contenu d'une boucle d'une culture, réalisée
EMI32.2
toute la nuit, de chaque expérimentale dans du 0 souchebouillon de Trypticase-soja ( 08 cellules viables par ml) a été amené à se développer en stries ou en bandes sur de l'agar-agar-infusion de coeur (agar-agar-RI) contenant des
<Desc/Clms Page number 33>
concentrations graduelles de composé expérimental représentatif et la concentration d'inhibition minimum (CIM) a été exprimée en g/ml après incutabion à 37 C pendant 20 heures.
Résultats expérimentaux CIM (gzml)
EMI33.1
<tb>
<tb> Composé <SEP> --1 <SEP>
<tb> Souches <SEP> Composé <SEP> # <SEP> Composé <SEP> #
<tb> expérimentales
<tb> Klebsiella
<tb> pneumoniae <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 0,025
<tb> Proteus
<tb> mirabilis <SEP> 18 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0,05
<tb> Proteus
<tb> vulgaris <SEP> 2 <SEP> 0,025 <SEP> 0,025
<tb>
(B) Excrétion urinaire (D Procédé expérimental
L'urine de rats a été rassemblée avec un collecteur d'urine entre 0 et 6,
et entre 6 et 24 heures après administration orale de 100 mg/kg de l'antibiotique expé- rimental. Les niveaux d'antibiotique dans les échantillons d'urine ont été soumis à une biodétermination avec la solution standard préparée avec un tampon phosphaté M/15 (pH 7, 0) et la récupération urinaire en 24 heures a été calculée.
EMI33.2
Résultat expérimental % Iti
EMI33.3
<tb>
<tb> Récupération <SEP> urinaire <SEP> en <SEP> 24 <SEP> heures
<tb> (%)
<tb> Composé <SEP> 0 <SEP> 20,0
<tb>
(C) Excrétion biliaire
EMI33.4
Procédé expérimental
Des rats anesthésiés avec du pentobarbital ont été fixés en position couchée sur le dos, et une canule en polyéthylène a été insérée dans le conduit biliaire.
Des échantillons de bile ont été rassemblés entre 0 et 3, 3 et 6, et 6 et 24 heures après l'administration orale de 100 mg/kg de l'antibiotique expérimental. Les niveaux d'antibiotique dans les échantillons de bile ont été soumis
<Desc/Clms Page number 34>
à une biodétermination avec la solution standard préparée avec du tampon phosphaté M 15 (pH 7,0) et la récupération biliaire en 24 heures a été calculée.
GD Résultat expérimental
EMI34.1
<tb>
<tb> Récupération <SEP> biliaire <SEP> en
<tb> 24 <SEP> heures <SEP> %
<tb> Composé <SEP> C) <SEP> 7, <SEP> 46 <SEP>
<tb>
EMI34.2
Les préparations et les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention.
Préparation 1
De la poudre de zinc (78,4 g) a été ajoutée à une solution de 7-phénylacétamidio-3-formyl-2-céphen-4-carboxylate de benzhydryle (102,4 g) et de triphény1phosphine (367,2 g) dans un mélange de tétrachlorure de carbone (800 ml) et de N, N-diméthylacétamide (200 ml) à la température ambiante et le mélange a été agité à 600C pendant 30 minutes. Après refroidissement, le mélange a été ajouté à de l'acétate d'éthyle (20 1) et les précipités résultants ont été séparés par filtration et le filtrat évaporé sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne sur du gel de silice pour donner du 7-phénylacétamido-3-(2,2-dichlorovinyl)-2-éphem-4-carboxylate de benzhydryle (15,26 g).
IR (Nujol) : 1765,1720, 1640 cm
RMN (DMSO-d6, #) : 3,56 (2H, s), 5,08 (1H, d,
J=5Hz), 5,45 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,60 (1H, s), 6,78 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7, 05 (1H, s), 7, 00-7, 83 (15H, m), 9,15 (1H, d,
J=8Hz). préparation 2
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 1.
1) Le 7-phéylacétamido-3-(2,2-dibromovinyl)-2-céphen-4-carboxylate de benzhydryle.
IR (Nujol) : 3200, 1790, 1730,1650, 1520 cm"
RMN (DMSO-d6, ) ; 3, 55 (2H, s), 5, 13 (1H, d,
J=5Hz), 5,45 (1H, dd, J=5,8Hz), 5,65 (1H, s),
<Desc/Clms Page number 35>
6, 90 (lH, s), 7, 1 (1H, s), 7,2-7, 7 (16H, m), 9,2 (lH, d, J-=8Hz).
EMI35.1
2) Le 7phênylacêtamido-3-' (2, 2-difluorovinyl)'-2céphem-4-carboxylate de benzhydryle,
IR (Nujol) : 3260, 1775, 1725, 1645 cm" RMN (DMSO¯d6'Ï) : 3,56 (2H, s), 5,05 (1H, d,
J=5Hz), 5,25 (1H, dd, J=12Hz, 4Hz), 5,36 (1H,
EMI35.2
s), 5, 57 (1H, dd, J=8Hz, 4Hz), 6, 66 (1H, s),
6,83 (1H, s), 7, 10-7, 50 (15H, m), 9,12 (1H, d, J=8Hz) Analyse calculée : C : 65, 92, K : 4,42, N : 5, 13, S : 5,87
F : 6, 95
Trouvé : C : 65, 90, H, 4,58, N, 5, 11, S : 6,00
F : 6, 88.
Préparation 3
Une solution d'acide m-chlorperbenzoîque (7 g) dans de l'acétate d'éthyle (35 ml) a été ajoutée à une solution de 7-phénylacétamido-3-(2,2-dichlorovinyl)-2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (15 g) dans de l'acétate d'éthyle (75 ml) en refroidissant par de la glace et le mélange a été agité à la même température pendant 1 heure.
Les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner du l-oxyde de 7-phénylacétamido-3- (2, 2-dichlorovinyl)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (6,57 g).
IR (Nujol) : 1780,1725, 1645 cm
RMN (DMSO-d6'ó) : 3,42-4, 27 (2H, m), 3,62 (2H, s), 4, 98 (1H, d, J=5Hz), 5,92 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz),
6,88 (lH, s), 6,95 (1H, s), 7,11-7, 73 (15H, m),
8,42 (1H, d, J=8Hz).
Préparation 4
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 3.
1) l-oxyde de 7-[2-benzhydryloxycarbonylméthoxyimino- 2- (2-formamidothazol-4-yl)-acétamideo]-3-(2,2-dibomoviyl)- 3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn),
IR (Nujol) : 1790, 1710, 1680, 1650 cm
RMN (DMSO-d6, #) : 3, 67-4, 07 (2H, m), 4, 9. 3 (2H, s),
5,12 (1H, d, J=5Hz), 6,08 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz),
<Desc/Clms Page number 36>
6, 90 (1H, s), 6, 95 (1H., s), 7, 10-7, 80 (21H, m), 8, 52 (lR, s.), -9, 10 (1H, d, J=8Hz).
2) l-oxyde de 7-[2-méthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl) acétamido]-3-(2,2-dibromovinyul)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
IR (Nujol) : 1780,1705, 1675,1645 cm
RMN (DMSOd6, #): 3,77-4, 17 (2H, m), 3,95 (3H, s),
EMI36.1
5, d, J=5Hz), 6, 07 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 98 (1H, s), 7, 20-7, 80 (11H, m), 8, 53 (lH, s), 9, 18 (lH, d, J=8Hz).
3) 1 oxyde de 7-phénylacétamido-3- 3-céphem-4-carboxy1ate de benzhydryle.
IR (Nujol) : 1770,1720, 1680 cm
RMN (DMSO-d6, #): 3,65 (2H, s), 4,4 (2H, large s),
5,45 (1H, d, J=5Hz), 6,15 (1H, dd, J=5,8Hz),
6,98 (1H., s), 7, 1-7, 7 (16H, m), 8,90 (1H, d,
J=8Hz).
4) l-oxyde de 7-formamido-3- (2, 2-dibromovinyl)-3-
EMI36.2
céphem-4-carboxylate de benzhydryle.
IR (Nujol) : 3270, 1790, 1710, 1655 cm'
RMN (DMSO-d6, #) : 3,67-4, 17 (2H, m), 5,05 (1H, d,
J=5Hz), 6,12 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,98 (lH, s),
7,2-7, 77 (10H, m), 8, 20 (1H, s), 8,47 (1H, d,
J=8Hz).
5) l-oxyde de 7-phényulacétamido-3-(2,2-difluorovinyl)-3-cépem-4-carboxylate de benzhydryle.
IR (Nujol) : 3280, 1770,1715, 1640 cm
RMN (DMSO-d6, #) : 3, 67 (2H, s), 3, 7-4, 17 (2H, m), 4, 97 (1H, d, J=4Hz), 5,80 (1H, dd, J=12Hz, 4Hz),
5,07 (1H, dd, J=9Hz, 4Hz), 6,95 (1H, s),
EMI36.3
7, 08-7, m), 8, 42 (1H, d, J=9Hz), 6) 1-oxyde de 7 2- 3v (2, 2-difluorovinyl)-3-cêphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) IR (Nujol) 1690 cm RMN (DMSO-d6, #) : 3,3-3,6 (2H, m), 4, 9. 3 (2H, s),
5,17 (1H, d,J=5Hz), 5,3-5,60 (1H, m), 6, 13 (1H, d, J=8Hz, 5Hz), 6,92 (2H, s),
<Desc/Clms Page number 37>
EMI37.1
7fl2-7, 7 (21E, m) 7, 12-7, d,
7 (21J=8Hz).
Préparation 5
A une solution de 1-oxyde de 7-[2-méthoxyimino- 2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3- (2, 2-dibrornovinyl) - 3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (0,5 g), on a ajouté du n-butyllithium (1, 96 ml d'une solution 1,65 M dans de l'hexane) entre -65 et -60 C sous une atmosphère d'azote. Après que le mélange résultant a été agité à la même température pendant 30 minutes, de l'acétate d'éthyle (30 ml) a été ajouté au mélange réactionnel. Le mélange réactionnel a été chauffé jusqu'à -20oe et hydroly- sé avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. La couche organique a été séparée et lavée avec de l'eau et de la saumure et séchée sur du sulfate de magnésium.
La solution a été évaporée sous vide pour donner du l-oxyde de 7-[2-méthoxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-éthynyl-3- céphem-4-carboxy1ate de benzhydryle (isomère syn) (0,31 g).
EMI37.2
IR (Nujol) : 1780, 1710, 1680, 1645 cm" RMN (DMSO-dg, 10 (2H, m), 3, 93 (3H, s),
4,73 (1H, s), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 6,05 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7, 00 (1H, s), 7, 20-7, 83 (llH, m), 8,53 (1H, s), 9,28 (1H, d, J=8Hz).
Préparation 6
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 5.
1) l-oxyde de 7-formamido-3-éthynyl-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle.
IR (Nujol) : 1790,1720, 1660 cm"
Nujol (DMSO-d6, #) : 2, 67-4,08 (2H, m), 4,72 (1H, s), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 6,03 (1H, dd, J=8Hz,
5Hz), 6,97 (1H, s), 7, 12-7, 78 (10H, m),
EMI37.3
t t 8, 15 (la, s), d, J=8Hz) 2 loxyde de 7t2enzhydryloxycarbonylméthoxyimino- 2- 4-yl) . céphem-
8, 48 (1H,4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn),
IR (Nujol): 1790, 1710,1680 cm
RMN (DMSO-d6, #) : 3,67-4,10 (2H, m), 4,70 (IH, s),
<Desc/Clms Page number 38>
4,90 (2H, s), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 6, 08 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 87 (1H, s). 6. 97 (1H, s),
7, 10-7,90 (21H m), 8,50 (1H, s), 9, 17 (1H, d, J=8Hz).
3) 1-oxyde de 7-phénylacétamido-3-éthynl-3-cépem- 4-carboxylate de benzhydryle,
IR (Nujol) : 3300,1780, 1720,1650, 1520 cm
RMN (DMSO-d6, #) : 3, 62 (2H, s), 3, 91 (2H, q,
J=18Hz), 4,70 (1H, s), 4,95 (1H, d, J=4Hz), 5, 85 (1H, dd, J=4, 8Hz), 6,98 (1H, s),
7, 2-7, 7 (16H, m), 8,5 (1H, d, J=8Hz).
Préparation 7
Dans une suspension de pentachlorure de phosphore (13,74 g), dans du dichlorométhane (150 ml), on a ajouté goutte à goutte de la pyridine (5,34 ml) entre-15 et - 10 C en agitant, et ceci a été poursuivi à la même température pendant 30 minutes. Dans le mélange ci-dessus, on a ajouté du 7-phénylacétamido-3(2,2-dibomoviyl)-2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (29,4 g) à -SoC. Après que le mélange réactionnel a été agité à-5 C pendant une heure et demie, du méthanol (26,62 ml) a été ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel en refroidissant à-20 C et le mélange a été agité entre-20*C et 5 C pendant une heure et demie. Ensuite, de l'eau (30 ml) a été ajoutée au mélange réactionnel en refroidissant par de la glace.
Après que le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure à la même température, de l'éther diisopropylique (100 ml) a été ajouté au mélange réactionnel à 0 C. Les précipités résultants ont été rassemblés par filtration et lavés tour à tour avec de l'eau et de l'éther diisopropylique
EMI38.1
pour donner du chlorhydrate de 7-amino-3- nyl)..... de benzhydryle (25, 23 g).
IR (Nujol) 1775, 1730, 1580 cm (2, 2-dibromovi-RMN (DMSO-d , ) : 5, 03 (1H, d, J=4Hz). 5, 20 (1H, d, J=4Hz), 5, 70 (1H, s), 6, 83 (1H, s), 7, 08 (1H, s), 7,13-7,63 (10H, m).
Préparation 8
Le composé suivant a été obtenu d'une manière
<Desc/Clms Page number 39>
semblable à celle de la préparation 7,
Le 7-amino-3-(2,2-trifluorovinyl)-2-céphem-4carboxylate de benzhydry-le.
EMI39.1
rR (Nujol) 1715 cm" RMN (DMSO-d-, ) : 5, 03 (1H, d, J=4Hz), 5, 20 (1H, d, J=4Hz), 5, 40 (1H, s), 5, 5-5, 83 (1H, m), 6, 6, 87 (1H, s), 7, 17-7, 67 (lOH, m).
; 1780, 1735,Préparation 9
Dans un mélange d'eau (100 ml), d'acétate d'éthyle (100 ml) et de tétrahydrofurane (100 ml), on a ajouté du chlorhydrate de 7-amino-3-(2,2-trifluorovinyl)-2-cphem-2-cépem- 4-carboxylate de benzhydryle (5 g), et le mélange a été réglé à un pH de 7,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique a été sépa- rée, lavée avec de la saumure, et séchée sur du sulfate de magnésium. La solution a été évaporée sous vide et le résidu a été dissous dans du dichlorométhane (50 ml).
D'autre part, de l'anhydride acétique (3,2 ml) et de l'acide formique (1,29 ml) ont été agités entre 40 et 45 C pendant 30 minutes.
Cette solution a été ajoutée à la solution de dichloromêthane obtenue ci-dessus en refroidissant par de la glace et le mélange résultant a été agité à la même température pendant 1 heure. Après que de l'eau et de l'acétate d'éthyle ont été ajoutés au mélange réactionnel, la couche organique a été séparée et lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, et séchée sur du sulfate de magnésium.
La solution a été évaporée sous vide pour donner du 7-formamido-3-(2,2-dibromovinyl)-2-céphem-4-carboxylate de. benzhydryle (4,20 g).
IR (Nujol): 1780. 1725,1655 cm"
RMN (DMSO-d6,#) : 5,20 (1H, d, J=4Hz), 5,70 (1H, dd, J=8Hz, 4Hz), 7,70 (1H, s), 6,90 (1H s),
7,12 (1H,s) 7,23-7,73 (10H, m). 8,20 (1K, s),
9, 17 (lIî, d, J=8Hz), préparation 10
Les composés suivants ont été obtenus d'une maniée
<Desc/Clms Page number 40>
re semblable à celle de la préparation 9, 1) le 7-[2-benzhydryloxycarboonylméthoxyimino-2-
EMI40.1
(2ormamidothj. 4-ylacétami. azol-2-cépem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 1760, 1740, 1680 cm
RMN (DMSO-d6, #) : 4,98 (2H, s), 5, 23 (1H, d, J=4Hz), 5, 63 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,67 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6, 90 (1H, s), 7, 16 (1H, s),
7, 10-7, 67 (21H, m), 8,51 (1H, s), 9,77 (1H, d, J8Hz).
EMI40.2
2) Le 7- mêthoxyimino-2- yl) acétamido-3- 2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 1765, 1725,1680, 1640 cm
RMN (DMSO-dg, ) : 3, 90 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=
4Hz), 5, 63 (1H, s), 5,65 (1H, dd, J=8Hz, 4Hz),
6,85 (1H, s), 7, 08 (1H, s), 7,20-7, 70 (llH, m), 8, 50 (lH, s), 9, 75 (1H, d, J=8Hz).
EMI40.3
3) le 7-[2-benzhydryloxycarbonylméthoxyimino-2- formamidothiazol-4-yl) (2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle.
IR (Nujol) : 1770,1715 cm
RMN (DMSO-d6'Ï) : 4,92 (2H, s), 5,20 (1H, d,
J=4Hz), 5,35 (1H, s), 5,5-5, 83 (2H, m), 6,63 (1H, s), 6,9 (2H, s), 7,05-7, 67 (21H, m),
8,53 (1H, s), 9,8 (1H, d, J=8Hz).
Préparation 11
De l'acide trifluoroacétique (0,805 g) a été ajouté à une suspension de l-oxyde de 7-[2-benzhydryloxycarbonylméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)actétamido]-3-(2, 2-
EMI40.4
dìfluorovinyl) de benzhydryle (isomère syn) (0, 3 g) dans du chlorure de méthylène (0, 6 ml) et .. de l'anisol (0, par de la glace et le mélange a été agité a la même température pendant 30 minutes, Le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à de l'éther diisopropylique (10 ml) et les précipités ont été rassemblés par filtration. Les précipités ont été ajour tés à un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau et le mélange
<Desc/Clms Page number 41>
a été réglé à un pH de 7,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.
La couche aqueuse séparée a été acidifiée jusqu'à un pH de 3,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner du 1--oxyde d'acide 7- [2-
EMI41.1
carboxymêthoxyimino-2- aminothiazol4-yl) (2, 2difluorovinyl)-3cêphem4-carboxylique syn) (0,05 g).
IR (Nujol) : 1770, 1650 cm"
RMN (DMSO-d , #): 3,5-3,98 (2H, m), 4,68 (2H, s),
5,08 (1H, d, J=5Hz), 5, 34-5, 70 (1H, m),
6,05 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,55 (1H, s),
7,32 (2H, large s), 9, 07 (1H, d, J=8Hz).
EXEMPLE 1
Du trichlorure de phosphore (0,65 ml) a été ajouté à une solution de 1-oxyde de 7-phénylacétamido-3-(2, 2dibromovinyl)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (25 g) dans de la N, N-diméthylformamide (20 ml) à -20oC et le mélange a été agité entre -20 et 10oC pendant 1 à 2 heures.
Le mélange réactionnel a été déversé dans un mélange froid d'eau et d'acétate d'éthyle en agitant. La couche organique séparée a été lavée avec de la saumure et évaporée. Le résidu a été trituré avec de l'éther diisopropylique pour donner du 7-phénylacétamido-3-(2,2-dibromvinyl)- 3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (2,03 g).
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1720,1650, 1520 cm
RMN (DMSO-d6. #) : 3,60 (2H, s), 3,70 (2H, s), 5, 23 (lH, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5,8Hz),
7, 00 (1H, s), 7, 28-7, 8 (16H, m), 9,23 (1H, d,
J=8Hz).
EXEMPLE 2
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 1.
EMI41.2
1) le 1) dichlorovirtyl 3cê phe4-carboxylate de benzhydryle, IR RMN (DMSO-d6'ô') , 5, 12 (1H, d,
<Desc/Clms Page number 42>
le 7-phénylacétamido-J=5Hz), 5,72 (1H, d, J : : ; 8Hz, 5Hz), 6,80 (1H, s), 6, 80 (1H s), 6, 83 (1H, s), 7, O8-7, 57 (15H, m), 9,02 (1H, d, J=8Hz).
EMI42.1
2) le 7-formamido-3-êthynyl-3-céphem-4- < de benzhydryle.
IR (Nujol) ; 1780, 1720, 1670 cm
RMN (DMSO-d6, #): 3,58-4, 12 (2H, m), 4, 73 (1H, s),
5,25 (1H, d, J=5Hz), 5, 92 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz),
EMI42.2
6, 97 (1H, s), 7, 08-7, 75 m), 8, 15 (1H, s), 9, 13 (1H, d, J=8Hz).
3) le 7-[2enzhydryloxycarbonylméthoxyimino-2- (10H,formamidothiazol-4-yl) acétamido]-3-éthynyl-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 1780,1720, 1680 cm
EMI42.3
RMN (DMSO-dg, : 3, 50-3, 90 (2H, m), 4, 67 (1H, s), 4,88 (2H, s), 5, 25 (1H, d, J=5Hz), 5,97 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,86 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,07-7, 75 (21H, m), 8,50 (1H, s), 9,75 (1H,l d, 7=8Hz).
EMI42.4
4) le 7-[2-méthoxyimino-2- yl) acétamido]-3-éthynyl-3céphem4carboxylate de benzhydryle (2-formamidothiazol-4(isomère syn).
IR (Nujol) : 1770,1705, 1650 cm
RMN (DMSO-d6, #) : 3, 50-4,10 (2H, m), 3, 90 (3H, s),
3,67 (1H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,95 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,93 (1H, s), 7,13-7, 72 (llH, m), 8,50 (1H, s), 9,72 (1H, d, J=8Hz).
5) Le 7-phénylacétamido-3-éthynyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle.
IR (Nujol) ; 3300,1780, 1720, 1650, 1520 cm-1
EMI42.5
RMN (DMSO-d6, ) 60 (2H, s), 3, 8 (2H, q, J=18Hz), 4, 72 (1H, s) 5, 25 (IR, d, J=5Hz), 5, 5, 7, 21 (li, d, J8Hz).
6) l'acide 7-) 3-éthynyl-3-éphem- : 3,4-carboxylique.
IR (Nujol) : 3300, 1770,1720 (s), 1650, 1520 cm-1 7) le chlorhydrate de 7-amino-3-(2,2,-dichlorovinyl)-
<Desc/Clms Page number 43>
3-céphem-4carboxy1ate de benzhydryle
IR (Nujol) : 1780, 1720,1580 cm
EMI43.1
8) le 7-amino-3-êthynyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle IR (Nujol) 1720 cm 9) le 7-amino-3- ibromovinyl)-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle,
IR (Nujol) : 1770, 1695, 3500 cm 10) le sel d'acide trìf1uoroacétique d'acide 7,-amino- 3-éthynyl-3-céphem-4-carboxylique
IR (Nujol) : 1800 cm
EMI43.2
11) le 7- 2 formamidothiazol-4yl) acêtamido]-3- 3-cëphem-4carboxy'- [2-mêthoxyiminolate de benzhydryle (isomère syn).
TR (Nujol) : 3230, 1765, 1710, 1670,1645 cm 12) le 7-[2-méthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4- yl) acétamido]-3- (2, 2-dibromovinyl)-3,-céphem-4-carboxyla- te de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3200,1780, 1710, 1680,1650, 1540 cm 13) le 7-[2-méthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-éthynyl-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle (isomère syn).
EMI43.3
1 IR (Nujol) : 3250, 1780, 1750, 1675, 1615 cm- 14) le 7- formamidothiazol-4-yl) 3- [2-benzhydryloxycarbonylmêthoxyimino-2- (2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 1780,1720, 1680 cm
EMI43.4
15) le 7-[2-benzhydryloxycarbony1méthoxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-yl) 3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) ; 1780, 1720, 1680 cm 16) le 7- êthoxyimino2- aminol, 2, 4,-thiadiazol 3, ,-céphem-4-cc-rboxylate de benzhydryle (isomère syn), IR (Nujol) l 17 l'acide 7'- [2-ethoxyimino-s2- 2, 4-thia diazol-3-y1) éthynyl-3éphem-4carboxy1ique (isomère syn),
<Desc/Clms Page number 44>
EMI44.1
IR (Nulol) ; 3260, 1775, 18) mi. amino-l, thiadiazl-3-y1) acétamido] 3- phem-4arhoxy1íque (isomère syn).
IR (Nujol) : 3200, 1670, 1620 cm" 19) l'acide 7 thoxyimino-2- 2, 4 thiadiazol-3-yl)-cêtamido] 3- -. phem-4-carboxylique (isomère syn).
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1670, 1620, 1520 cm 20) le 7 éthoxyrmino-2- 4-yl) acétamido]-3-éyny13-céphem4carboxy1ate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1715, 1670, 1605 cm-1 21) le 7-2-méthoxyimino-2- aminothiazol-4-yl) acêtamido]'-3- dichlorovinyl) 3-cêphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1715, 1675, 1605 cm-1 22) l'acide 7-2mêthoxyimino-2- 4-yl) acétamido]-3-éthynyl-3céphem-4-carboxy1ique (isomère syn).
IR (Nujol) ; 3250, 1760, 1640, 1620 cm-1 23) l'acide 7-[2-méthoxyimino-2- yl) lique (isomère syn).
IR (Nujol) : 3200, 1760, 1655 cm 24) l'acide 7-[2méthoxyimino-2- 4-yl) acêtamido]-3- dibromovinyl)-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).
IR (Nujol) 1650, 1520 cm-1 25) le 7-[2-méthoxyimino-2- acêtamido] 3'-êthynyl-3cêphem-4-carboxylate de sodium (isomère syn).
IR (Nujol) : 1750, 1630, 1600 cm 26) le 7-2-henzhydryloxycarbonylméthoxyimino- < -2- aminothizol-4yl) acêtamidoj3-êthynyl-3-cêphem4- < -carbo xylate de benzhydryle (isomère syn), rl IR (Nujol) 1780, 1720, 1675, 1605 cm 27) le 7-[2enzhydry1oxycarbony1méthoxyimino-2
<Desc/Clms Page number 45>
EMI45.1
(2-aminothiazol-4-yl) 3- 3-céphem"-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 1770, 1720, 1680, 1615 cm-l 28) le 7-l2enzhydryloxycarbonylméthoxyimìno-2- (2-aminothiazol-4,-yl) (2, 2-dibromovinyl) acêtamido]-3- (2, 2-dibromovinyl)-3-céphem-4-carboxylate de Benzhydryle (isomère syn)
IR (Nujol) : 1780, 1720, 1680 cm ze l'acide 7-[2-carboxyéthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-éthnyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).
IR (Nujol) : 3300, 1770,1670 cm
EMI45.2
30) l'acide thiazol-4-yl) (2, 2-dichlorovinyl) -3-céphem....
4-carboxylique (isomère syn).
IR (Nujol) ; 1775, 1670,1630 cm 31) l'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3- (2,2-dibromovinyl)-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn).
IR (Nujol) : 3200, 1770, 1640 cm-1
EXEMPLE 3
De la pyridine (0,39 ml) a été ajoutée à une suspension de pentachlorure de phosphore (1,01 ml) dans du chlorure de méthyle (25 ml) à 500C et le mélange a
EMI45.3
été agité à la température ambiante pendant 30 minutes.
Du 7-phénylacétamido-3- carboxylate de benzhydryle (2,5 g) a été ajouté au mélange ci-dessus à -10 C et agité pendant deux heures. Ensuite, le produit dit méthylcellosolve (2,3 ml) a été ajouté au mélange réactionnel à -30 C et la solution résultante a été agitée pendant une heure. Dans la solution cidessus, on a ajouté 5 ml d'eau et la couche organique séparée a été lavée tour à tour avec une solution aqueuse'saturée du bicarbonate de sodium et de la saumure, et séchée. Le solvant a été évaporé pour donner du 7-
EMI45.4
amino-3- dibrQmovinyl)-cêphem-4-r < de (2, 2-benzhydryle (1, 7 g).
IR (Nujol) ; 1770, 1695, 3300 cm
RMN CDMSO6, Q'. 3, 78 (2H, s), 5,28 (2H, s),
<Desc/Clms Page number 46>
6,92 (1H, s), 7, 2-7, 7 (llH, m),
EXEMPLE 4
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 3, 1) le chlorhydrate de 7-amino-3- (2, 2-dichlorovinyl)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) ; 1780, 1720,1580 cm
RMN (DMSO-d6, #): 3,82 (2H, large s), 5,30 (2H, s), 6, 93 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,17-7, 67 (10H, m).
EMI46.1
2) le 7-amino-3-êtnynyl-3céphem-4-carboxylate de benzhydryle IR (Nujol) 1720 cm RMN (DMS0-d6, ) : 3, 5-3, 9 (2H, m), 4, 60 (1H, s),
4,88 (lR, d, J=5Hz), 5,08 (1H, d, J=5Hz),
6,92 (lH, s), 7, 08-7, 73 (10H, m).
3) sel d'acide trifluoroacétique d'acide 7-
EMI46.2
amino-3-éthynyl3-céphem-4arboxylique.
IR (Nujol) : 1800 cm 'EXEMPLE 5
A une suspension agitée de réactif de Vilsmeier préparée à partir de N, N-diméthylformamide (0,56 ml) et d'oxychlorure de phosphore (0, 664 ml) dans du tétrahydrofurane (11 ml) à la manière ordinaire, on a ajouté de l'acide 2-méthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)actétique (isomère syn) (1,38 g) en refroidissant par de la glace et le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température. A une solution de chlorhydrate de 7-amino-3- (2, 2-dichlorovinyl) -3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (2, 5 g) et de montriméthylsilyacétamide (3, 95 g) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml), on a ajouté la solution d'acide activée obtenue cidessus à 20C et le mélange a été agité entre -20 et -10 C pendant 30 minutes.
Après que de l'eau et de l'acétate d'éthyle ont été ajoutés au mélange résultant, la couche organique séparée a été lavée tour à tour avec une solution aqueuse saturée de hicarbonate de sodium et de la saumure et séchée sur du sulfate de
<Desc/Clms Page number 47>
EMI47.1
magnésium. La solution a été évaporée sous vide pour donner du 7'- . acétamido]-3 dich. 3-céphem-4carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (2,28 g).
IR (Nujol) : 3230, 1765, 1710, 1670, 1645 cm
EMI47.2
RMN ) 73 (2H, large s), 3, 93 (3H, s), 32 (1H, d, J=5Hz), 5, dd, 6, 90 (1H, s), 6, (DMSO-ddtD20, 7, 17-7, 67 (llH, m), 8,53 (1H, s), 9, 73 (1H, d, J=8Hz).
EXEMPLE 6
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 5.
EMI47.3
1) le 7- (2-formamidothiazol-4yl) [2-benzhydryloxycarbonylméthoxyimino-2-3-céphem-4-carboxy1ate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 1780, 1720, 1680 cm
RMN (DMSO-d, #) : 3, 67 (2H, large s), 4, 95 (2H, s), 5,28 (lH, d, J=5Hz), 6,00 (1H, dd,
J=8Hz, 5Hz), 6,92 (2H, chaque s), 7, 10-7 73 (21H, m), 8,53 (1H, s), 9,78 (1H, d, J=8Hz).
EMI47.4
2) le 7-[2-méthoxyirnino-2- 4-yl) acétamido]-3- xylate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) 1710, 1680, 1650, 1540 cm" 3) le 7-[2-benzhydryloxycarbonylméthoxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-y1) 2-dichlorovinyl) de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) ; 1780, 1720, 1680 cm' RMN (DMSO-d6, < S) : 3, (2H, m), 4, 95 (2H, (2-formamidothiazol-s), 5, 35 (li, d, J=5Hz), 6,05 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,93 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7, 12 7, 78 (21H, m), 8, 57 (1H, s), 9,82
EMI47.5
(lu, d, J' 4) le 7-2éthoxyimino2- a, zol-3yl) êthynyl-3-. 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
<Desc/Clms Page number 48>
EMI48.1
IR (Nujol) ; 1780, 1720, 1650 cm RMN (DMSO-d6, ) 3, 95 (2H, m), 4, 4, 65 (1H, s), 5, 23 (1H, d, J=5Hz), 5, 97 (1H, dd, j=8Hz, 5Hz), 6, g3 (1H, s), 7, 07-7, 70 (10H, : : ; 8Hz).m, 9,60 (1H, d, J=8Hz), 5) le 7-phénylacétamido-3-éthynyl-3-céphem-4- carboxylate de benzhydryle.
EMI48.2
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1720, 1650, 1520 cm 6) le 7-phénylacétamido3- (2, 2-dichlorovinyl)- 3-céphem-4-carboxy1ate de benzhydryle.
IR (Nujol) : 3320,1740, 1720, 1640 cm 7) le 7-Phénylacétmido-3-(2,2-diromvinyl)-3-
EMI48.3
céphem-4-carboxy1ate de benzhydryle.
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1720, 1650, 1520 cm 8) l'acide 7-phénylacétamido-3-éthynyl-3-céphem- 4-carboxylique
IR (Nujol) : 3300, 1770,1720 (s), 1650,
1520 cm" 9) le 7-formamido-3-éthylnyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle
IR (Nujol) : 1780, 1720, 1670 cm
EMI48.4
10) le 7-[2-méthoxyimino-2- yl) acétamido]-3-éthyny1-3-céphem-4-carboxy1ate de ben- (2-formamidothiazol-4-zhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 1770, 1705, 1650 cm-1
EMI48.5
11) le 7-[2-méthoxyimino-2- acétamido]-3-éthynyl-3-céphem-4-carboxy1ate de pivaloyl- (2-aminothiazol-4-y1) -xyméthyle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3250, 1780, 1750,1675, 1615 cm
EMI48.6
12) le 7- formamidothiazol-4-yl) (2-benzhydry1oxycarbony1méthoxyimino-2- (2-carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) ; 1780, 1720, 1680 cm 13) l'acide 7-[2-éthoxyiminp-2-(5-amino-1,2,4-thia- dianol-3-yl)acéamido]-3-éthynyl-3-céphem-4-carboxylique (isomèresyn).
IR (NuJol) : 3269, 1775, 1670 cm 14) l'acide 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2,4-thiadia-
<Desc/Clms Page number 49>
EMI49.1
zol-3-yl) acétamido ich1oroviny1) céphem-4arbo- ]-3- (2, 2xylique (isomère syn).
IR (Nujol) ; 3200, 1775, 1670, 1620 cm
EMI49.2
15) l'acide 7-l2éthoxybmino- amino-1, thiadiazol-3-yl) dibromovinyl)-3-céphem-4carboxylique (isomère syn).
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1670, 1620, 1520 cm 16) le 7 aminothiazol'-4-yl)acétamido]-3-éthyny1-3-céphem-4-carboxy1ate de benzhydry- le (isomère syn).
IR (Nujol) : 3250, 1770,1715, 1670, 1605 cm 17) le 7-[2-méthoxyimimo-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acétamìdo]-3 (2, 2-dichlorovinyl)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3300,1760, 1715,1675, 1605 cm-1 18) l'acide 7-r2méthoxyimino-2- (2-aminothiazol-4- yl)acétamido]-3-éthynyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).
IR (Nujol) : 3250,1760, 1640, 1620 cm
EMI49.3
19) l'acide 7- (2-aminothiazol-4yl) acétamido]-3- que (isomère syn),
IR (Nujol) : 3200, 1760, 1655 cm
EMI49.4
20) L'acide 72-méthoxyimino-2- (2-aminothiazol-4yl) acêtamido]-3- dibromovinyl) 3-cêphem-4-carboxylique (isomère syn).
IR (Nujol) 3300, 1770, 1650, 1520 cm-1 21) le 7 mêt. 2- acêtamido]-3êthynyl3-cêphem-4-carboxylate de sodium c (2, 2-(isomère syn).
IR (Nujol) : 1750, 1630, 1600 Cm
EMI49.5
22) le 7-2benzhydryloxycarbonylmêtoxyimino-2 (2aminothiazol-4-yl) 3-êthynyl-3-céphem-4car'boxy1ate de benzhydryle (isomère IR (Nujol) 23) le 7r2-henzhydryloxycarbQnylméthoxyimino-2- (2-. 4yl) dichlorovinyl) 3céphem-4-carhoxy1ate de benzhydryle (isomère syn).
<Desc/Clms Page number 50>
EMI50.1
IR (Nujol) : 1770, 1720, 1680, 1615 cm" 24) le 7-[2benzhydryloxycarbonylméthoxyimino2 (2-aminothiazol-4-yl) dibromovinyl)- acétamidoj'3-cêphem-4carboxylate de benzhydryle (isomère syn),
IR (Nujol) : 1780, 1720, 1680 cm
EMI50.2
25) l'acide 7-r2-scarboxymêthoxyimino-2- zol4-yl) acétamido]3éthyny13céphem4-carboxylique (2-aminothia'-(isomère syn).
* IR (Nujol) : 3300,1770, 1670 cm
EMI50.3
26) l'acide 7-C2carboxymêthoxyimino2- zol-4-yl) acétamidoJ-3 (2, 2dichlorovinyl)-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn).
IR (Nujol) ; 1775, 1670, 1630 cm
EMI50.4
27) l'acide 7-2-carboxymêthoxyimino-2- zol-4-yl) acétamido]3-C2, dibromoviny1) arb0- xylique (isomère syn).
IR (Nujol) : 3200, 1770, 1640 cm
EMI50.5
28) le 7-[2-éthoxyimino2- mino-l, 2, 4-thiadiazol- 3-yl) dibromovinyl)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
29) le 7-r2-éthoxyimino-2- 2, 4-thiadiazol- 3-yl) acétamido]-3 dichlorovinyl) late de benzhydryle (isomère syn).
EXEMPLE7
EMI50.6
A une solution de 7[2éthoxyìmino-2- midothiazol-4-yl) (2-forma-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (2,2 g) dans du méthanol (11 ml), on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (0,72 ml) et le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 3 heures. Dans le mélange réactionnel, on a ajouté de l'eau et de l'acétate d'éthyle, le mélange a été réglé à un pH de 7,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, la couche organique séparée a été lavée avec de la saumure et séchée
EMI50.7
sur du sulfate de magnésium.
La solution a été évaporée sous vide pour donner du 7-2-méthoxyimino-2- aminothi. zol--yl)-acêtamido33 dichlorovinyl)-3-cêphem4 carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (1, 98 g).
<Desc/Clms Page number 51>
EMI51.1
IR (Nujol) 1675, 1605 cm" RMN (DMSO-/DO, 3, 73 (2H, large s), 3, 88 (3H, s), 5, 30 (1H, d, J=5Hz), 5, 95 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 77 (1H, s), 6, 90 (lH, s), 6, s), 7, 077, 67 (loi, m), 9, d, J8Hz).
EXEMPLE 8
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 7.
1) le 7-[2-benzhydryloxycarbonylméthoxyimino-2- (2aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-éthynyl-3-céphem-4-carboxyla te de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 1780, 1720, 1675,1605 cm
RMN (DMSO-d6, #): 3,57-3, 77 (2H, m), 4,67 (1H, s), 4,83 (2H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,93 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,76 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,00-7, 77 (20H, m),
9,65 (1H, d, J'=8Hz).
EMI51.2
2) le 72-mêthoxyimino-2- minothiazol-4-yl)" acêtamido]-3-êthynyl'3-cêphem4-carboxylate de benzhydry- le (isomère syn).
IR (Nujol) : 3250,1770, 1715, 1670, 1605 cm
RMN (DMSO-d6, #) : 3,50-3, 95 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,65 (III, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz),
5,90 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,75 (1H, s),
6, 93 (1H, s), 7,00-7, 67 (10H, m), 9,60 (1H, d, J=8Hz).
EMI51.3
3) le 7-[2-benzhydryloxycarbony1méthoxyimino-2- aminothiazol4-yl) dichlorovinyl)-3 céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) ; 177out 172Q, 1680, 1615 RMN (DMSO-d, ) 3, 53 (2H, large s),, 4, 83 (2H, s), d, J 5, 98 (lH dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 8Q (Ui, 6, 90 (1H, s), 6, s), 7, 027, 8Hz), 4) le 7-2-'benznydryloxycarbonylmêth. aminôthiazol-4-yl) 3- 3-cêphern-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
<Desc/Clms Page number 52>
IR (Nujol) ; 1780, 1720, 1680 cm-1
RMN (DMSO-d6') ; 3, 62 (2H, large s), 4,85 (2H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5, 95 (1H, dd, J=8Hz,
5Hz), 6,78 (2R, chaque s), 6,90 (1H, s),
6, 957, 67 (20H., m), 9,67 (lH, d, J=8Hz).
5) le 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4thiadia- zol-3-yl) acétamido]-3-éthylnyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 1780,1720, 1650 cm' 6) l'acide 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-éthynyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). rR (Nujol) ; 3260, 1775,1670 cm 7) l'acide 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)acétamido]-3- (2,2-dichlorovinyl)-3-céphem-4carboxylique (isomère syn).
IR (Nujol) : 3200, 1775, 1670, 1620 cm 8) L'acide 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-2-(2,2,-dibomovbinyl)-3-cépem-4carboxylique (isomère syn).
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1670,1620, 1520 cm-1 9) l'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(2-aminothiazol- 4-yl) acétamido]-3-éthynyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).
IR (Nujol) : 3250,1760, 1640, 1620 cm 10) l'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(2-aminothiaxol-4yl) actétamido]-3- (2, 2-dichlorovinyl)-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).
IR (Nujol) : 3200,1760, 1655 cm
EMI52.1
11) l'acide 7 aminothiazol-4yl) acétamido]-3- [2-mêthoxyimino-2- (2(isomère syn).
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1650, 1520 cm" 12) le 7-[2-méthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acétamido]-3-éthynyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium (iso- mère syn).
IR (Nujol) : 1750, 1630, 1600 cm 13) l'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-
<Desc/Clms Page number 53>
4-yl) acétamido]-3-éthylnyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).
IR (Nujol) ; 3300, 1770,1670 cnT
EMI53.1
14) l'acide 7- carboxymêthoxyimino-2 zol-4, (2, 2-dichlorovinyl)..,-3,-céphem-4, carboxylique (isomère syn).
IR (Nujol) : 1775, 1670, 1630 cm
EMI53.2
15) l'acide 7-2- < zol-4-yl) C2, ibromovinyl) 3-cêphem-4 carbo- xylique (isomère syn).
IR (Nujol) : 3200, 1770, 1640 cm 16) le 7-[2-méthoxyimino-2-(2-aminothazol-4-yl) acétamido]-3-éthynyl-3-céphem-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3250, 1780, 1750, 1675, 1615 cm
EXEMPLE 9 1) A une suspension de 7-[2éthoxyimino-2- (2 aminothiazol-4-y1) acétamido]-3-éthylnyl-3-cépem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (3,70 g) et d'anisol (5, 58 g), on a ajouté de l'acide trifluoroacétique (14,71 g) en refroidissant par de la glace et le mélange résultant a été agité à la même température pendant 30 minutes.
Le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à de l'éther diisopropylique (200 ml) et les précipités ont été rassemblés par filtration. Les précipités ont été ajou-
EMI53.3
tés à de l'eau et à de l'acétate d'éthyle et le mélange a été réglé à un pH de 7,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.
La couche aqueuse séparée a été acidifiée à un pH de 3, 0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner de l'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(2-aminothiazol-
EMI53.4
4-yl) acêtamido3-3êthynyl-3céphem4carboxylique syn) (1, IR (Nujol) 1620 cm RMN (M SO s), 4, , dd, J=) 5ffz), dd, large s), 9,
<Desc/Clms Page number 54>
2) A une solution d'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(2aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-éthynyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (1, 1 g) dans du tétrahydrofurane (22 ml), on a ajouté une solution d'acétate de sodium (0,234 g) dans du méthanol (2,3 ml) la température ambiante.
Après que le mélange a été agité en refroidissant par de la glace pendant 30 minutes, les précipités ont été rassemblés
EMI54.1
par filtration pour donner du 7- aminothiazol-4-yl) acêtamidoj-3êthynyl-3-cêphem-4-carboxylate de sodium (isomère syn) (1, 16 g',
IR (Nujol) ; 1750,1630, 1600 cm
EXEMPLE 10
EMI54.2
A une solution de 7-[2-méthoxyimino-2- dothiazol-4-yl) acêtamido]-3 dibromovinyl)-3'-cêphem- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (1 g) dans du méthanol (5 ml), on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (0, 5ml) et le mélange résultant a été agité a la température ambiante pendant 2 heures. Ensuite, le mélange réactionnel a été déversé dans de l'eau et de la glace et réglé à un pK de 3,5 avec une solutionaqueuse saturée de bicarbonate de sodium.
Le précipité a été rassemblé par filtration, séché et dissous dans un mélange d'acide trifluoroacétique (5 ml) et d'anisol (0,5 ml) à la température ambiante. Après que de l'acide trifluoroacétique a été évaporé sous vide, le résidu a été ajouté à un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau et réglé à un pH de 3,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.
La couche organique séparée a été évaporée pour donner
EMI54.3
de l'acide 7-[2-méthoxyimino-2- mido]-3- dibromovinyl)-3-céphem-4-carboxylique re syn) (0,35 g).
IR (Nujol) ; 3300,1770, 1650, 1520 cm" RMN (d6-DMSO, #) : 3,65 (2H, s), 3,82 (3H, s),
5,15 (IR, d, J=4Hz), 5,80 (1H, dd, J=4,8Hz),
6,70 (1H,s),7,40(1H,s),2,55(1H,d,
J=8Hz).
EMI54.4
", , ...,.
Les composés suivants ont été obtenus d'une ma-
<Desc/Clms Page number 55>
EMI55.1
nière semblable à des exemples 9 et 10. 1)l'acide7-['2-êthoxyimino-2-- amino-l, 2, 4thiadiazol-3-yl) dQ] 3-êthynyl3-cêphem-4-carboxy- EXEMPLE'illique (isomère syn).
IR (Nujol) : 3260, 1775,. 1670 cm
RMN (DMSO-d6, #) : 1,25 (3H, t, J=7Hz), 5, 38-
3,88 (2H :, m), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,45
EMI55.2
(1H, s), 18 (1H, d, J=5Hz), 5, 85 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 8, 10 (2H, large s), 9, 55 (1H, d, 2) l'acide 7- aminothiazol-4-yl) acêtamido]'-3-êthynyl--3-céphem-4-carboxylique
5,(isomère syn).
IR (Nujol) : 3300, 1770,1670 cm
RMN (DMSOd6, : 3, 37-4, 02 (2H, m), 4,48 (1H, s), 4,58 (2H, s), 5,18 (1H, d, J=
5Hz), 5, 83 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7,75 (1H, s), 7,20 (2H, large s),
9,48 (1H, d, J=8Hz).
3) l'acide 7-phénylacétamido-3-éthynyl-3-céphem- 4-carboxylique
EMI55.3
IR (Nujol) 1720 (s), 1650,
1520 cm RMN (DMSO-d6, #) : 3, 52 (2H, s), 3,55 (2H, large s), 4,50 (1H, s), 5,15 (1H, d, J=
5Hz), 5,75 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7,30 (5H, m), 9,15 (1H, d, J=8Hz).
EMI55.4
4) sel d'acide 7-amino-3-êthynyl-3-céphem-4-carboxylique,
IR (Nujol) : 1800 cm
RMN (DMSO-d6, #) : 3,23-3,95 (2H, m), 4,43 (1H, s) 4, 85 (1H, d, J=5Hz), 5,05 (1H, d, J=
5Hz) 7,3 (2H, large s).
5) l'acide 7-[2-carboxyméthoyximino-2-(2-aminothia-
EMI55.5
zol-4-yl) 3-2, ibromQvinyl) 3êphem4arbo xylique (isomère syn).
IR (Nujol): 3200, 1770, 1640 cm-1
RMN (DMSO-d6, #) : 3,45-3,9 (2H, m), 4,58 (2H, s),
<Desc/Clms Page number 56>
EMI56.1
5, 17 (1H, d, J5Hz), 5, 8Hz, 5Hz), 6, 77 (1H, s), 7, 23 (2H, large s), 7, 42 (1H, s), 9, 49 (1H, d, J=8Hz).
6) l'acide 7-2-carboxyméthoxyimino-2- thiazol-4-yl) dichlorovinyl)-3cêphem- 4-carboxylique (isomère syn), IR 1630 cm RMN d6, 77 (2H, large s), 4, 67 (2H, s), 5, 30 (1H, d, J=5Hz), 5, 93 (1H, dd, J=8Rz, 6, 87 (1H, s), 7, 03 (1H, s), 9, 55 (1H, d, J=8Hz).
7) L'acide 7-2-mêthoxyimino-2- yl) acêtamido]-3- dichlorovinyl)-3cêphem-4carboxyli- que (isomère syn).
IR (Nujol) : 3200,1760, 1655 cm
RMN (DMSO-d6, D2O, #) : 3, 68 (2H, large s),
3,83 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,75 (1H, s), 6,95 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz).
8) l'acide 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4thiadiazol-3-yl)acétamido]-3- (2,2-dichlorovinyl)-3-cé phem-4-carboxyliqe (isomère syn).
IR (Nujol) : 3200,1775, 1670, 1620 cm
RMN (DMSO-dy, #) : 1,28 (3H, t, J=7Hz), 3, 72 (2H, large s), 4,22 (2H, q, J=7Hz), 5, 23 (lR, d, 3=5Hz, 5,88 (1H, dd, J=8Hz,
5Hz), 7,03 (1H, s), 8,13 (2H, large s),
9,57 (1H, d, J=8Hz).
EMI56.2
9) l'acide 7-r2-éthoxyimino-2- amino-1, 2, 4thiadiazol-3-yl) carboxylique (isomère syn).
IR (Nujol) ; 3300, 1780, 1670, 1620, 152Q cm" RMN (DMSO-d, t, J=7Hz), 3, 7 (2hot s, 7Hz), 5, 21 (1H, d, J=, 58HLz), 5', 8, 60 CIH, d, J=8Hz).
<Desc/Clms Page number 57>
EMI57.1
EXEMPLE 12 A une solution de 7r2éthoxyimino2 minothiazol-4-''yl) êthynyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium (isomère syn) on a ajouté du pivalate (5d'iodométhyle (0,744 g) en refroidissant par de la glace et le mélange résultant a été agité a la même température pendant 10 minutes, Après que le mélange réactionnel a été ajouté dans un mélange agité d'eau et d'acétate d'éthyle, la solution organique séparée a été lavée tour à tour avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, et séchée sur du sulfate de magnésium. La solution a été évaporée sous
EMI57.2
vide pour donner du 7l2méthoxyimino-2 yl) acétamido]-3-éthynyl3céphem-4-carboxylate de pivaloy- (2-aminothiazol-4-loxyméthyle (isomère syn) (0782 g).
IR (Nujol) : 3250, 1780,1750, 1675, 1615 cm
RMN (DMSO-d6, #) : 1, 13 (9H, s), 3, 50-4, 18 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4, 63 (1H, s), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,84 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,83 (2H, s), 6,72 (1H, s), 7, 20 (2H, large s),
9,60 (1H, d, J=8Hz),
EXEMPLE 13
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 12.
1) le 7-phéenylacétamido-3-éthynyl-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle.
IR (Nujol) : 3300,1780, 1720, 1650,1520 cm 2) le 7-phenylacétamidio-3-(2,2-dichlorovinyl)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle.
IR (Nujol) ; 3320,1740, 1720,1640 cm 3) le 7-phéenylacétamido-3-(2,2-dibromovinyl)-3- céphem-4-carboxylate de benzhydryle.
IR (Nujol) ; 3300, 1780, 1720, 1650, 1520 cm 4) le chlorhydrate de 7-amino-3-(2,2-dichlorovinyl)-
EMI57.3
3-céphem-4carboxylate de benzhydryle, FUR (Nujol ; 178qat 1720, 1580 cm 5) le 7-amino-3éthynyl3céphem-4-carboxylate de benzhydryle.
<Desc/Clms Page number 58>
EMI58.1
IR (Nujol) 1720 cm 6) le 7, bromovinyl)-3-céphem, boxylate de benzhydryle.
IR (Nujol) : 1770, 3300 cm" 7) le 7formamido-3' < -êthynyl-3- < carboxylate de benzhydryle IR (Nujol) : 1780, 1720, 1670 cm 8) le 7-2-mêtnjoxyiRino-2- yl) acétmìdo]-3-éthynyl3céphem-4carboxy1ate de benzhydryle syn).
IR (Nujol) : 177e, 1705, 1650 cm 9) le 7- 2 tormamidothiazol- 4-yl) acC-tamidol-3-r. late de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 323of 1765, 1710, 1670, 1645 cm 10) le 7 mêthoxyimino-2 formamidothiazol-yl) acétamido]-3 3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3200, 1780, 1710, 1680, 1650, 1540 cm" 11) le 7-[2-benzhydry1oxycarbony1méthoxyimino-2- formamidothiazol-4-yl) acétamido]-3-éthynyl-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 1780, 1720, 1680 cnT 12) le 7- formamidothiazol-4-yl) acétamido]-3- céphem-4-carboxy1ate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 1780, 1720, 1680 cm 13) le 7-[2-benzhydry1oxycarbony1méthoxyimino-2- formamidothiazol-4-yl) céphem-4-carboxy1ate IR 1780, 1720, 1680 14) le 7-2-êthoxyimino-2 amino-l, 3-yl) 3-êthynyl-3-céphem'4-carboxylate de benzhydryle (isom. , IR (Nujol) : 1780 1720, 50 15) le 7-2-méthoxyimtno-22aminothiazol4-yl)-acétamido]3-éthynyl-céphem-4arhoxylate de benzhydryle (isomère syn)
<Desc/Clms Page number 59>
EMI59.1
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1715, 1670, 1605 cnr (16) le 7-[2méthoxyimino-2 aminothiazol4-yl).acétamido]3- dtchloroviny1) 3céphem-4arboxylate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1715, 1675, 1605 cm 17) le 7- benzhydryloxycarbonylmêthoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acêtamido]-3-éthynyl-3-cêphem-4carboxylate (isomère syn).
IR (Nujol) ; 1780, 1720, 1675, 1605 cm 18) le 7-[2enzhydryloxycarbony1méthoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) dichlorovinyl)-3céphem-4-carboxy1ate de benzhydryle (isomère syn) IR (Nujol) : 1770, 1720, 1680, 1615 cm-1 19) le 7- [2-benzhydryloxycarbonylméthoxyimino2, (2-aminothiazol-4yl) 3- 3 : 1775,cêphem*-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
IR (Nujol) : 1780,1720, 1680 cm 20) le 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)aétamido]-3- (2,2-dibromovinyl)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
21) le 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-(2,2-dichloroviyl)-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art.