BE898614A - Nouveaux composes de coordination contenant du platine - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne des dérivés de coordination cis du platine, de formule générale (I) dans laquelle X et Y sont des restes anioniques identiques ou différents choisis parmi les sulfates, sulfonates, nitrates et dérivés d'un acide carboxylique convenablement substitué; ou bien les anions X et Y composent une meme molécule d'un acide di- ou polycarboxylique ou sulfonique différemment substitué agissant comme une liaison bivalente. L'invention concerne également la préparation de ces composés et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Description
<Desc/Clms Page number 1> EMI1.1 La Société dite : FABRICA DE PRODUCTOS QUIMICOS Y FARMACEUTICOSBELLO, S. A. 9z- à Madrid (Esragne) EMI1.2 "Nouveaux u <Desc/Clms Page number 2> La présente invention concerne des composés de coordination cis de platine II, leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour le traitement de troubles néoplasiques. Les composés selon l'invention sont internes- sants comme aqents antinéoplasiques, comme on a pu le démontrer avec des essais"in vivo"sur plusieurs systèmes EMI2.1 tumoraux et sont également des intermédiaires pour préparer d'autres dérivés antinéoplasiques. Ils trouvent éga- lement une application en tant qu'agents antiparasitaires comme on l'a démontré avec des essais"in vitro". Les composés répondent à la formule générale : EMI2.2 dans laquelle X et Y représentent des restes anioniques d'un des qroupes suivants : a) Les anions X et Y sont deux groupes anioniques similaires ou différents, choisis entre les sulfates, sulfonates, nitrates et dérivés d'un acide carboxylique dûment substitué ; b) Les anions X et Y composent une même molécule d'un acide di-ou polycarboxylique ou sulfonique différemment substitué agissant comme une liaison bivalente. Les exemples suivants décrivent les méthodes de préparation de quelques uns des complexes mentionnés dans le présent mémoire, <Desc/Clms Page number 3> Exemple 1 : cis-bis- (3-bromopyruvate) de (1,2-diaminocyclohexane) platine (II) A 2,7 g de cis-dichloro-1, 2-diaminocyclohexane platine (II) obtenu d'après Gale et colls. (J. Clin. Hematol. and Oncology, 9 (3), 217-234 (1979) on ajoute 2,1 q de Agio 3, dissous dans 35 ml d'eau bidistillée. Le mélange de réactionsest vivement agité pendant 18 heures, sans lumière. Le précipité de AaCl qui se produit est filtré à travers un creuset G4. Au filtrat, qui con EMI3.1 tient l'espèce Pt O'Tj , ionigue cis-où L représente le 1, 2-diaminocyclohexane, chauffé à 60oC, on ajoute lentement 2 g d'acide 3-bromopyruvique dissous dans 50 ml d'eau bidistillée, avec aqitation intense. Au bout de 10-15 minutes on obtient un précité verdâtre qu'on filtre sur un creuset G3, on lave successivement avec 5 ml d'eau bidistillée, 2 ml d'éthanol et 2 ml d'éther éthylique et on sèche à vide sur Caca,, en obtenant le cis-bis- (3-bromopyruvate) de 1, 2-diaminocyclohexane platine (II) sous forme d'un solide cristallin vert foncé et non hygroscopique, Rendement 70 %. Analyse élémentaire : EMI3.2 Calculé BrN-OPt 12 io z z b pour C.-H. . C 22,48 ; H 2,38 ; N 4,37 ; Br 24,93 ; Pt 30,43 % Trouvé : 22, 45 ; 2,79 ; 4,31 ; 24, 61 ; 30,92 % Par le même procédé, à partir de l'acide approprié, on a obtenu les composés suivants : cis- (l, 2, 3-benzènetricarboxylate) de (1,2-diaminocyclohexane) platine (II). Solide blanc peu hydrosoluble, soluble dans DMSO et DMF. <Desc/Clms Page number 4> Analyse élémentaire : Calculé pour C15H18N2O6Pt : C 34, 82 ; H 3,51 ; N 5,41 ; Pt 37,71 % Trouvé.. : 34, 25 ; 3,47 ; 5,32 ; 37, 80 % Rendement : 60-65 %. cis- (l, 3, 5-benzènetricarboxYlate) de (1,2-diaminocyclohexane) platine (II). Solide blanc peu hydrosoluble, soluble dans DMSO et DMF. Analyse élémentaire : Calculé pour C15H18N2O6Pt : C 34,82 ; H 3, 51 ; N 5,41 ; Pt 37,71 Trouvé.. : 34,51 ; 3,59 ; 5, 37 ; 37,77 Rendement 60-62 %. cis- (5-sulfoisophtalate de (1,2-diaminocyclohexane) platine (II) Solide blanc peu hydrosoluble, soluble dans DMSO et DMF. Analyse élémentaire : Calculé pour C8H18N207SPt : C 19, 96 ; H 3,77 ; N 5,82 ; Pt 40, 53 Trouvé... : 19,90 ; 3,81 ; 5,78 ; 40, 28 Rendement : 65 % cis- (l, 2,4, 5-benzènetétracarboxylate) de (1,2-diaminocyclohexane) platine (II). Solide blanc peu hydrosoluble, soluble dans DMSO en DMF. Analyse élémentaire : Calculé pour C16H18N2O8Pt : C 34,23 ; H 3,23 ; N 4,99 ; Pt 34,75 Trouvé... : 34,26 3, 28 ; 5,04 ; 34,80 Rendement : 70 % <Desc/Clms Page number 5> Exemple 2- : cis- (fumarate) de (1,2-diaminocyclohexane) platine (II) A une solution de cis-dinitro- (l, 2-diaminocyclohexane) platine (II), obtenue comme à l'exemple 1, chauffée à 60 C, on ajoute lentement avec intense agitation 1,2 g d'acide fumarique dissous dans 50 ml d'eau bidistillée chaude. Le mélange de réaction est concentré pendant 30 minutes avec agitation à 80-1000 C. On filtre pour éliminer le précipité Pt (o) possible et on concentre à siccité le filtrat au bain-marie. Le résidu est formé par du cis- (fumarate) de (1,2-diaminocyclohexane) platine (II) pratiquement pur. Un mélange analytique peut être obtenu par recristallisation dans l'eau bidistillée. Rendement 75 %. Analyse élémentaire : EMI5.1 Calculé pour C 28,37 ; H 3,81 ; N 6,62 ; Pt 46,08 Trouvé : 28, 44 ; 3,78 ; 6,57 ; 46,14 Par le même procédé, à partir de l'acide approprié, on a obtenu : cis7 (1,1-cyclopentanedicarboxylate) de (1, 2-diaminocyclohexane) platine (II). Complexe blanc-jaune, légèrement soluble dans l'eau (7 mg/ml). Analyse élémentaire : EMI5.2 Calculé pour C.-. NOPt C 36,03 ; H 5,12 ; N 6,46 ; Pt 45,01 Trouvé... : 36, 10 ; 5, 10 ; 6,40 ; 45,30 Rendement : 30 %. <Desc/Clms Page number 6> cis-bis- (N-acétyl-2-amino-3-méthylbutyrate) de (1,2-diaminocyclohexane) platine (II). Complexe orange, soluble dans l'eau. (15-20 mg/ml). Analyse élémentaire : Calculé pour C20H38N406Pt : C 38,40 ; H 6,12 ; N 8,96 ; Pt 31,18 Trouvé... : 38, 32 ; 6,16 ; 8,90 ; 31, 24 Rendement : 75 % EMI6.1 cis-bis- de (1, 2-diaminocyclohexane) platine (II). Complexe micro- cristallin de couleur brun-rougeâtre, soluble dans l'eau (15-20 mg/ml). Analyse élémentaire : Calculé pour C22H42N406Pt : C 40,42 ; H 6,48 ; N 8,57 ; Pt 29,84 Trouvé... : 40, 40 ; 6,52 ; 8,51 ; 29,78 Rendement : 80 % Exemple 3 : cis-bis- (galacturonate) de (1, 2-diaminocyclohexane) platine (II). A une solution de cis- (dinitro)- (1, 2-diaminocyclohexane) (diaquo) platine (II), obtenue comme à l'exemple 1, chauffée à 600 C, on ajoute lentement et avec agitation intense 2,3 g d'acide galacturonique dissous dans 50 ml d'eau bidistillée. On maintient le mélange de réaction sous agitation pendant 10 minutes, au bout desquelles il prend une couleur brun-rougeâtre. La solution est concentrée à siccité au bain-marie pour obtenir un résidu qui est formé par le cis- (galacturonate) <Desc/Clms Page number 7> de (1, 2-diaminocyclohexane) platine (II) pratiquement pur. On peut obtenir un échantillon analytique par recristallisation dans une petite quantité d'eau bidistillée. Rendement 80 %. Hydrosoluble (7 mq/ml). Analyse élémentaire : Calculé pour C18H22N2O14Pt : C 31,54 ; H 3. 24, N 4,09 ; Pt 28,46 Trouvé : 31, 61 ; 3, 20 ; 4,06 ; 28,30 Par un procédé similaire, à partir de l'acide approprié on a préparé : cis-bis-(lactobionate) de (1, 2-diaminocyclohexane) platine (11\, Complexe monocristallin brun-jaune. Analyse élémentaire : EMI7.1 Calculé pour 32 44 2 z./- C 38,39 ; H 4,42 ; N 2,79 ; Pt 19,44 Trouvé : 38, 31 ; 4,50 ; 2,65 ; 19,40 Rendement : 35 % cis-(4-amino-10-méthylfolate) de (1, 2-diaminocyclohexane) platine (II). Produit cristallin orange, peu hydrosoluble (1 mg/ml). Analyse élémentaire : EMI7.2 Calculé pour : CHNOPt C 41, 00 ; H 4, 50 ; N 18, 39 ; Pt 25, 61 Trouvé... : 40, 91 ; 4,54 ; 18,42 ; 25,55 Rendement : 55 % <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 cis-bis- amino) phenyl3 - de (1, 2-diaminocyclohexane) platine (II). Le résidu obtenu est filtré à chaud sur un creuset G4, le complexe se présente comme un solide gri-verdatre, peu (4-Cp- (bis C 2-chloroéthyl]hydrosoluble (0,02 mg/ml). Analyse élémentaire : Calculépour :C34H50Cl4N4O4Pt: C 44,60 ; H 5,50 ; N 6,12 ; Cl 15,49 ; Pt 21, 30 Trouvé.... : 44, 64 ; 5,48 ; 6,15 ; 15,40 ; 21,37 Rendement : 50 % Exemple 4 : cis-bis-(4-diméthyl)aminophénylazo-benzènesulfonate de (1,2-diaminocyclohexane) platine (II). A une solution de cis- (dinitro)- (1,2-diaminocyclohexane) (diaquo)platine (II) obtenue d'après l'exemple 1, chauffée à 900 C, on ajoute avec agitation intense 2 g de l'acide 4- (4-diméthyl-aminophényl- azo)-benzènesulfonique dissous dans 50 ml d'eau à 25 C. Le mélange est chauffé pendant à peu près 30 minutes jusqu'à ce que la couleur rouge-violet devienne vert-violet foncé. On concentre à 1/5 de son volume et on laisse cristalliser à température ambiante. Les cristaux de couleur vert foncé sont filtrés sur un creuset G3 ; on les lave avec 5 ml d'éthanol et on les sèche à l'air. C'est un complexe très hydrosoluble (10 mg/ml). Analyse élémentaire : EMI8.2 Calculé HNgOS-Pt C 44,49 ; H 4,61 ; N 12,25 ; Pt 21, 25 Trouvé.... : 44,10 ; 4,90 ; 11, 86 ; 21,78 Rendement : 40 % <Desc/Clms Page number 9> Exemple 5 : Cis- (homophtalate) de (1, 2-diaminocyclohexane) platine (II) A une solution de cis- (dinitro) - (1, 2-diaminocyclohexane) (diaquo) platine (II) obtenue selon l'exemple 1, chauffée à 850 C, on ajoute avec agitation intense 1,2 g d'acide homophtalique dissous dans 50 ml d'eau bidistillée à 800 C. Après cela, on laisse le mélange de réaction refroidir au frigidaire (0-40 C) pendant 24 heures. Le précipité blanc jaunâtre obtenu est filtré sur un creuset G3 et est lavé avec 50 ml d'eau distillée, 10 ml d'alcool et 10 ml d'éther éthylique. Le résidu qui sèche à l'air, consiste en cis- (homophtalate) de (1, 2-diaminocyclohexane) platine (II) pratiquement pur. Rendement 30 %. Analyse élémentaire : EMI9.1 Calculé pour CH. O-Pt C 14 ; N 5, 75 ; Pt 40, 02. NTrouvé : 37, 22 ; 4,24 ; 5,38 ; 40,56 Exemple 6 : Cis-bis- (2, 5-dihydroxybenzènesulfonate) de (1, 2-diamino- cyclohexane) platine (II) Une solution de cis- (dinitro)- (l, 2-diaminocyclohexane) platine (II), obtenue comme à l'exemple 1, est ajoutée goutte à goutte avec intense aqitation à une solution de 2, 5-dihydroxybenzènesulfonate calcique dans 50 ml d'eau. Le mélange de réaction est chauffé d'abord à 80-900 C jusqu'à réduire à moitié son volume et ensuite dans une capsule jusqu'à siccité. Le résidu solide brunrougeâtre est lavé avec de l'eau, de l'éthanol et de l'éther éthylique et on obtient le complexe mentionné ci-dessus qui recristallise dans l'eau. Rendement 70 %. <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 Analyse élémentaire : Calculé pour CgHNOSPt C 31,44 ; H 3,52 ; N 4,07 ; Pt 28,37 Trouvé... : 31, 38 ; 3,60 ; 4,12 ; 28,29 Suivant un procédé similaire à partir de l'acide correspondant, on prépare : EMI10.2 cis- de (1, 2-diaminocyclohexane) platine (II). Composé brun-noir ; assez hydrosoluble. Analyse élémentaire : Calculé pour C11H18N2O5Pt : C 29,14 ; H 4,00 ; N 6,18 ; Pt 43,03 Trouvé : 29, 08 ; 4,06 ; 6,20 ; 42,85 Rendement : 50 % cis- (3-cetoglutarate) de (1,2-diaminocyclohexane) platine (II). Solide brun-noir ; assez, hydrosoluble (5 mg/ml). Analyse élémentaire : EMI10.3 Calculé pour CHgNOPt C 29, 14 ; H 4,00 ; N 6,18 ; Pt 43,03 Trouvé... : 29, 10 ; 4,02 ; 6,08 ; 43,25 Rendement : 40 % <Desc/Clms Page number 11> cis- (D- -hydroxyqlutarate) de (1,2-diaminocyclohexane) platine (II). Composé brun-noir, assez hydrosoluble (5 mg/ml). EMI11.1 Analyse élémentaire Calculé pour C..H OPt C 29, 01 ; H 4, 43 ; N 6, 15 ; Pt 42, 84 :Trouvé... : 28,82 ; 4,38 ; 6,19 ; 42,72 Rendement : 50 % cis-bis- (hexahydroxyheptanoate) de (1,2-diaminocyclohexane) platine (II). On lave le solide obtanu avec de l'éthanol et de l'éther éthylique pour obtenir des cristaux brun foncé du complexe, très hydrosolubles ( > 6 mg/ml). Analyse élémentaire : EMI11.2 Calculé pour CHN0. C 31,62 ; H 5,31 ; N 3,69 ; Pt 25,68 % Trouvé : 31, 54 ; 5,27 ; 3,74 ; 25,45 Rendement : 25 %
Claims (24)
- REVENDICATIONS 1. Composé de coordination cis du platine, de formule générale EMI12.1 dans laquelle X et Y sont des restes anioniques identiques ou différents et sont choisis parmi les sulfates, sulfonates, nitrates et dérivés d'un acide carboxylique convenablement substitué ; ou bien les anions X et Y composent une même molécule d'acide di-ou polycarboxylique ou sulfonique différemment substitué, agissant comme une liaison bivalen- te.
- 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y sont identiques et correspondent au réactif anionique acide 3-bromo pyruvique, ce composé étant le cis-bis (3-bromopyruvate) de (1,2 diaminocyclohexane) platine (II).
- 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y composent une même molécule d'acide 1,2, 3benzènetricarboxylique, ce composé étant le cis- (1, 2,3- benzènetricarbDxylate) de (1. 2-diaminocyclohexane) platine (II).
- 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y composent une même molécule d'acide EMI12.2 1, 3, 5-benzènetricarboxylique, ce composé étant le cis- (1, 3, 5-benzènetricarboxylate) de (1, 2-diaminocyclohexane) platine (II).
- 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y composent une même molécule d'acide 5-sulfoisophtalique, ce composé étant le cis- (5-sulfosisophtalate) de (1, 2-diaminoCYèlhexane) platine (II). <Desc/Clms Page number 13>
- 6. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y composent une même molécule d'acide 1,2, 4, 5-benzènetétracarboxylique, ce composé étant le cis- (l, 2,4, 5-benzènetétracarboxylate) de (1, diaminecyclohexane) platine (II).
- 7.-Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y composent une même molécule d'acide fumarique, ce composé étant le cis- (fumarate) de (1, 2-diaminocyclohexane) platine (II).
- 8. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y composent une même molécule d'acide l, 1-cyclopentanecarboxylique, ce composé étant le cis- (1, 1-cyclopentandicarboxylate) de (1, 2-diaminocyclohexane) platine (II).
- 9. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y sont identiques et correspondent au réactif anionique acide N-acétyl-2-amino-3-méthylbutyrique, ce EMI13.1 composé étant le cis-bis- te) de (1, 2-diaminocyclohexane) platine (II).
- 10. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y sont identiques et correspondent au réactif EMI13.2 anionique acide N-acétyl-2-amino-4-méthylpentanoique. ce composé étant le cis-bis- (N-acétyl-2-amino-4-méthTlpenta- noate) de (1, 2-diaminocyclohexane) platine (II).
- 11. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y sont identiques et correspondent au réactif anionique acide. qalacturonique, ce composé étant le cis-bis- (galacturonate) de (1, 2-diaminocyclohexane) platine (II).
- 12. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y sont identiques et correspondent au réactif anionique acide lactobionique, ce composé étant le cis-cis- (lactobionate) de (1,2-diaminocyclohexane)platine (II). <Desc/Clms Page number 14>
- 13. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y composent une même molécule d'acide 4- amino, 10-méthylfolique, ce composé étant le cis-4 amino- 10-méthylfolate) de (1,2-diaminocyclohexane) platine (II).
- 14. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y sont identiques et correspondent au réactif anionique acide 4-p-bis (2-chloroéthyl) amino phénylbutyrique, ce composé étant le cis-bis- (4 p- (bis (2chloroéthyl) amino phényl-butyrate) de (1,2-diaminocyclohexane) platine (II).
- 15. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y sont identiques et correspondent au réactif anionique acide (4-diméthyl) aminophénylazo-benzènesulfo- nique, ce composé étant le cis-bis- (4-diméthyl) aminophenylazo-benzènesulfonate de (1, 2-diamino-cvclohexane) platine (II).
- 16. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y composent une même molécule d'acide homo phtalique, ce composé étant le cis- (homophtalate) de (1,2-diaminocyclohexane) platine (II).
- 17. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y sont identiques et correspondent au réactif anionique acide 2,5-dihydroxybenzènesulfonique, ce composé étant le cis-bis- (2, 5-dihydroxybenzènesulfonate) de (1, 2-diaminocyclohexane) platine (II).
- 18. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y composent une même molécule d'acide 2-cétoglutarique, ce composé étant le cis- (2-cétoglutarate) de (1, 2-diaminocyclohexane) platine (II).
- 19. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y composent une même molécule d'acide 3-cétoglutarique, ce composé étant le cis- (3-cétoglutarate) de (1,2-diaminocyclohexane) platine (II).
- 20. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y composent une même molécule d'acide <Desc/Clms Page number 15> D-c < .-hydroxyglutarique, ce composé étant le cis- (D-α-hydroxyglutarate) de (1,2-diaminocyclohexane) platine (II).
- 21. Composé selon la revendication 1, dans lequel X et Y sont identiques et correspondent au réactif anionique acide hexahydroxyheptanoique, ce composé étant le cis-bis-(hexahydroxyheptanoate) de (1,2-diaminocyclohexane) platine (II).
- 22. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est conforme à n'importe lequel des exemples cités.
- 23. Composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 22, en quantité et sous forme appropriées.
- 24. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 22 en substance tel que décrit précédemment.
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| RE | Patent lapsed |
Owner name: FABRICA DE PRODUCTOS QUIMICOS Y FARMACEUTICOS AB Effective date: 19890131 |