JPH09511991A - ロバプラチナ三水和物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ロバプラチナ−三水和物は、抗腫瘍作用性白金錯体の新規かつ有利な形である。

Description

【発明の詳細な説明】 ロバプラチナ三水和物 １，１−ビス（アミノメチル）−シクロブタンの白金錯体は、例えば、英国特 許出願第２０２４８２３号明細書により公知である。これらの化合物は、ガン疾 患の治療のために推奨されている。この発明の化合物は、良好な抗腫瘍活性を有 する（例えば、試験管内で、ＡＨ１３５腫瘍、Ｂ１６メラノーマ、結腸１１５； 生態内で、例えばマウスのＰ３８８白血病）。更に、この発明の化合物は、低い 毒性を有するのみであり、かつ殊に、これらは、累積毒性及び腎毒性を有さない 。 ヨーロッパ特許（ＥＰ）第３２４１５４号明細書は、トランス−１，２−ビス （アミノメチル）シクロブタンの白金錯体を、有効な抗腫瘍活性を有する化合物 として記載している。殊に、シス−［トランス−１，２−シクロブタンビス（メ チルアミン）−Ｎ，Ｎ’］−［（２Ｓ）−ラクタト−Ｏ¹，Ｏ²］−白金（ＩＩ） （ＩＮＮ：ロバプラチナ）は、シス白金に比べてより良好な活性及びより良好な 許容性を有することが判明している(R.Voegeli et al．Drugs of the Future 19 92，17，883 886及びR.Voegeli et al.，J.Cancer Res．Clin．Oncol.，1990，1 16，439-442)。 ロバプラチナの化学的合成は従来、無水物質を目的としている。合成例から分 かるように（ヨーロッパ特許（ＥＰ）第３２４１５４号明細書、例１ａ）、水性 反応溶液を完全に濃縮させ、残留物をメタノール中に入れ、混合物を活性炭と一 緒に撹拌し、かつ濾液を、ジエチルエーテルの添加の後に冷蔵庫温度で結晶化さ せた。こうして得られた結晶を、真空乾燥させた。この方法では、純度及び含有 パラメーターを再現的に調節することが難しく、従って、前記の限界において、 純度及び含有率パラメーターに問題がある。更に、この物質は吸湿性であり、凝 集により計量及び製剤工程の際に困難が生ずる。 本発明の課題は、取り扱いがより簡単、確実で、改善された品質を有するロバ プラチナの新しい形を提供することである。更に、細胞増殖抑制剤の取り扱いは 、工業的衛生の観点から問題が無いわけではないので、取り扱いの容易な製剤を 病院職員に提供することも重要である。 さて、ロバプラチナの三水和物形は、前記の必要性を高度に満たすことを発見 した。 ロバプラチナの水和物形は、これまで記載されていない。本発明は、ロバプラ チナの三水和物形は、意外にも優れた利点を有することを示す。 本発明は、ロバプラチナを三水和物形として単離すること及び生じた予期せぬ 利点を記載する：より簡単 な合成、副産物の含有率の減少、非吸湿性、再現的に調節可能な水含有率、改善 された貯蔵安定性、より簡単な計量、より良好な薬剤学的処理性。例えば、次の 製剤形を、ロバプラチナ三水和物から製造することができる：錠剤、カプセル、 被覆錠剤、除放性製剤、凍結乾燥物又は注射又は注入溶液。 次の調査報告で、これらの利点を示す： １．合成 ジヒドロキソ−白金錯体を、水性乳酸溶液に滴加するまで、ヨーロッパ特許（ ＥＰ）第３２４１５４号明細書の例１ａと全く同様に合成されたロバプラチナを 、極く簡単な次の方法で処理する： 水性反応バッチの濃縮の後に、粗製ロバプラチナを晶出させ、かつ少量の活性 炭の添加下に水／アセトンの混合物から再結晶させる。こうして三水和物として 得られた結晶を、室温又はやや高めた温度の空気中で乾燥させる（例参照）。 三水和物として合成された物質の明らかな優越を示す分析特性を、１５バッチ （無水物質として製造された７バッチ及び三水和物として８バッチ）で証明した 。 ２．元素分折 ａ）無水物： ｂ）三水和物 ３．含有物アッセイ ａ）無水物： カールフィッシャー滴定で測定された３．７３±１．５５％の水含有率は、ロ バプラチナの吸湿性により、完全乾燥は不可能であることを示している。更に、 達成された値は、非常に広い散乱を有する。 ９８．００±１．３８％の活性化合物含有率のＨＰＬＣ（カールフィッシャー 滴定で測定された水含有率を引いて）で測定された活性化合物含有率は、規格に より求められる値を下回り、かつ同様に広い散乱を有した。規格では、活性化合 物含有率は、９７％〜１０２％であるべきである。 ｂ）三水和物： １２．０９±０．０９％の三水和物バッチの水含有率は、１１．９６％の理論 値に非常に近かった。活性 化合物含有率アッセイも、９９．７６±０．８３％の許容値に達し、その変動範 囲は、薬剤学での慣用の範囲にあった。 ４．不純物特性 公知の及び未公知の不純物の含有率を、薄層クロマトグラフィーで測定した。 全不純物の含有率は、無水物質で１．２１±０．５５％、三水和物で０．３４± ０．１９％と測定された。ここでも、絶対値及び散乱の両方が改善された。 ５．混濁 測定された混濁値でも改善がなされた：これらは、無水物質では１．４５±０ ．９１ＦＴＵであったが、０．３８±０．４１ＦＴＵを三水和物で達成すること ができた。 ６．安定性 無水物質及び三水和物のそれぞれ２つのバッチを、貯蔵実験室で、それぞれ、 ４℃、室温、３１℃、４１℃及び３１℃／相対大気湿度８０％（試料瓶を解放） で貯蔵した。３、６及び１２カ月後に、不純物特性（ＴＬＣ）、活性化合物含有 率（ＨＰＬＣ）、水含有率（カールフィッシャー滴定）及び混濁を調べた。全て の貯蔵条件で、次の記載が観察された： − 無水状態で製造された物質で、不純物の含有率が増加する。三水和物で、 不純物は一定して低いレベルである。 − 三水和物の場合には、活性化合物含有率は散乱が無く、かなり１００％の 値に近い。 − 吸湿性無水物質は、水含有率の増加を示すが、本発明の三水和物中の水含 有率は、一定である。 − 無水物質から製造された凍結乾燥物バッチの混濁は、充分に高い値で出発 し、更に、貯蔵過程でかなり増加する。三水和物バッチでは、混濁値は一定の低 いレベルに留まる。 凍結乾燥物は、ドイツ特許公開（ＤＥ−ＯＳ）第３８４３５７１号明細書中に 記載の処方で製造した。 ７．薬理学的処理性 無水化合物の吸湿性の結果として、これらは、空気の排除下でしか取り扱うこ とができない。湿気のある所では、凝集及び粘着が生じる。空気安定な三水和物 は、良好なフリーフロー特性において際立っており、従って、計量及び処理性の 容易さがかなり改善される。 ロバプラチナ三水和物の製造例 シス−［トランス−１，２−シクロブタンビス（メチルアミン）−Ｎ，Ｎ’］ −ジクロロ白金（ＩＩ）３．８ｇ（１０ミリモル）を、水２０ｍｌ中に懸濁させ 、かつこの懸濁液を４０℃に加熱する。硝酸銀３．３９ｇ（２０ミリモル）を添 加する。この混合物を１．５時間撹拌し、かつ冷蔵庫中で冷却させた後、晶出し た塩化銀を吸引濾別し、かつ水１０ｍｌで洗浄する。濾液 を、塩基性イオン交換体１００ｍｌを有するカラムに導通させ、かつ水１５０ｍ ｌですすぐ。市販の塩基性イオン交換体の全てを、このイオン交換体として使用 することができる。生成物を、Ｌ−乳酸の４．５ｇ（１０ミリモル、濃度２０％ ）に滴加する。混合物を、３日間撹拌した後に、約２０ｍｌに濃縮させ、かつ濃 縮物を冷蔵庫中に一晩放置する。晶出する結晶を吸引濾別し、濾液をさらに濃縮 させ、かつ濃縮物を冷蔵庫中で一晩放置した後に晶出する結晶を再び吸引濾別す る。結晶の合わせた量を、水／アセトン２０ｍｌ（１／１、ｖ／ｖ）から再結晶 させる。収率２．３ｇ（５１％）、融点２１０℃（分解）。 Ｃ₉Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₆Ｐｔ Ｍ＝４５１．３８ 計算値： Ｃ ２３．９５％ Ｈ ５．３６％ Ｎ ６．２１％ Ｐｔ ４３．２２％ 実測値： Ｃ ２３．９４％ Ｈ ５．２８％ Ｎ ６．１５％ Ｐｔ ４３．０５％ Ｃ２３．９９％ Ｈ ５．２５％ Ｎ ６．０５％ 水含有率（カールフィッシャー滴定）：１２．２４％（計算値１１．９６％） ¹ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ（ｐｐｍ）＝１．２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃ ），１．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂−ＣＨ₂），１．９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂−ＣＨ₂）， ２．４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂−ＣＨ₂），２．６５（ｍ， ２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ），２．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂−ＮＨ₂），４．０５（ｑ，１ Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₃），４．３．．．５．０（ｂｒ．重複、ＮＨ₂）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ユルゲン エンゲル ドイツ連邦共和国 Ｄ−63755 アルツェ ナウ エルレンヴェーク ３ (72)発明者 ベルンハルト クチャー ドイツ連邦共和国 Ｄ−63477 マインタ ール シュトレーゼマンシュトラーセ ９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の式： のシス−［トランス−１，２−シクロブタンビス（メチルアミン）−Ｎ，Ｎ’］ −［（２Ｓ）−ラクタト−Ｏ¹，Ｏ²）−白金（ＩＩ）三水和物（ロバプラチナ） 。 ２．ロバプラチナ三水和物の製法において、ハロゲンリガンドの交換反応及び その後処理を水性媒体中で実施することにより、シス−［トランス−１，２−シ クロブタンビス（メチルアミン）−Ｎ，Ｎ’］−ジハロゲノ白金（ＩＩ）を、シ ス−［トランス−１，２−シクロブタンビス（メチルアミン）−Ｎ，Ｎ’］−［ （２Ｓ）−ラクタト−Ｏ¹，Ｏ²）−白金（ＩＩ）三水和物に変換させることを特 徴とする、ロバプラチナ三水和物の製法。 ３．シス−［トランス−１，２−シクロブタンビス（メチルアミン）−Ｎ，Ｎ ’］−［（２Ｓ）−ラクタト−Ｏ¹，Ｏ²）−白金（ＩＩ）三水和物及び慣用の賦 形剤、希釈剤及び／又は添加剤を有する製剤。