BE903519A - Werkwijze voor het bereiden van difosfonzuren. - Google Patents

Abstract

De uitvinding betreft een werkwijze voor het bereiden van difosfonzure, waarbij wordt uitgegaan van carbonzuren, een fosfortrihalogenide en orthofosforzuur, zonder oplosmiddelen, waarbij bepaalde molverhoudingen en condities worden gebruikt om het reactiemengsel fluide te houden, en de hydrolyse alleen met kokend water wordt uitgevoerd. Gebruik in menselijke therapie en voornamelijk in de behandeling van beenderziekten.

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



    BESCHRIJVING   behorende bij een
UITVINDINGSOCTROOIAANVRAGE ten name van :
Istituto Gentili S. p. A., gevestigd te :
Pisa,   Italië,   voor : Werkwijze voor het bereiden van difosfonzuren. 
 EMI1.1 
 ------ Onder inroeping van het recht van voorrang op grond van octrooiaanvrage
No. 23362 A/84, ingediend in   Italië   d. d. 29 oktober 1984. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van difosfonzuren, in het bijzonder 4-amino-l-hydroxybutyliden-1, 1-difosfonzuur (ABDP) en   6-amino-1-hydroxyhexylideen-l,   1difosfonzuur (AHDP), welke verbindingen in de humane therapie bruikbaar zijn voor de behandeling van osteopathieën. 



   Verschillende werkwijzen zijn bekend voor het bereiden van difosfonzuren ; bijvoorbeeld wordt in de Duitse octrooiaanvrage 2.130. 794 de bereiding beschreven van   3-amino-1-hydroxypropylideen-1,   1-difosfonzuur door orthofosforzuur, een fosfortrihalogenide en een carbonzuur te laten reageren ; deze methode is toegepast bij andere difosfonzuren met een alifatische keten van verschillende lengte (Kabacnick M. I. et al.Izv. Akad. Nauk SSSR, chemical series 2, 433-1978) en is door Tsjecho-Slowaakse onderzoekers verder ontwikkeld. 



   In de Duitse octrooiaanvrage 3.016. 289 wordt de bereiding beschreven van   6-amino-1-hydroxyhexylideen-1,   1-difosfonzuur en 4-amino- 1-hydroxybutylideen-1, 1-difosfonzuur, waarbij gewezen wordt op de gelegenheid om een drastische hydrolyse uit te voeren van de reactieprodukten met sterke, niet-oxyderende zuren, teneinde een zuiverder produkt te verkrijgen. 



   Alle bekende werkwijzen vereisen de aanwezigheid van oplosmiddelen, in het bijzonder chlorobenzeen, dat daarna tijdens de opwerkingsprocedures moet worden verwijderd. De vermelde opbrengsten in de verschillende processen variëren van 45% tot 55%. 



   De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding is gekenmerkt doordat carbonzuren, orthofosforzuur en een fosfortrihalogenide met elkaar in reactie worden gebracht in afwezigheid van oplosmiddelen en in zodanige verhoudingen dat de reactiemassa in een fluide en daardoor schudbare toestand wordt gehouden, en doordat de hydrolyse wordt uitgevoerd met behulp van water alleen, zonder dat het tussenprodukt wordt gewonnen. Het difosfonzuur wordt daarna gewonnen door toevoeging van een lage alkohol met 1-3   koolstofatomen.   



   De hydrolyse wordt uitgevoerd bij de kooktemperatuur gedurende een periode van 4-12 uur, bij voorkeur gedurende ongeveer 6 uur. Als fosfortrihalogenide wordt bij voorkeur fosfortrichloride gebruikt. De opbrengsten variëren van 60-70% en het verkregen produkt is bijzonder zuiver. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   De aan deze werkwijze verbonden voordelen zijn veelvoudig : naast de hogere reactieopbrengst is de volledige afwezigheid van oplosmiddelen, in het bijzonder van de gehalogeneerde oplosmiddelen, bijzonder gewenst voor de beoogde farmaceutische toepassing van enkele van de difosfonzuren die met de werkwijze volgens de uitvinding kunnen worden verkregen, in het bijzonder ABDP en AHDP. Het is in feite bekend dat zelfs resterende sporen van gehalogeneerde oplosmiddelen een negatieve invloed kunnen uitoefenen op de veiligheid van het gebruik van de farmaceutisch actieve verbindingen.

   De afwezigheid van oplosmiddelen maakt ook mogelijk dat grote hoeveelheden in kleinere volumes kunnen worden verwerkt, hetgeen een hogere produktiviteit op industriële schaal met dezelfde ter beschikking staande reactievolumes toelaat, met een daaraan verbonden afname van de produktiekosten, terwijl laatstgenoemde aspect ook nog verder wordt verbeterd door het weglaten van twee procedurestappen : de oplosmiddelverwijdering en de winning van het te hydrolyseren produkt. 



   De geprefereerde molverhoudingen tussen de reagentia bedragen ongeveer 1 : 1,25 : 2 voor respectievelijk het carbonzuur, het fosforzuur en het fosfortrihalogenide. 



   De werkwijze volgens de uitvinding wordt verder toegelicht aan de hand van de volgende niet-limitatieve voorbeelden. 



  VOORBEELD I   4-Amino-l-hydroxybutylideen-l,   1-difosfonzuur (ABDP)
Men bracht 102,7 g (1,25 mol) orthofosforzuur in een op een thermostaatbad geplaatste 2-literkolf, welke voorzien was van een condensor, een roerder en een druppeltrechter ; vervolgens werd de lucht verwijderd met behulp van een stikstofstroom die tijdens de gehele reactie werd voortgezet. Door het bad te verwarmen tot   950C   werd het zuur gesmolten. Toen het zuur volledig gesmolten was, werd 103,3 g   (1   mol) 4-aminoboterzuur toegevoegd onder roeren, waarbij het roeren werd voortgezet totdat een deegachtig fluidemateriaal was verkregen. 



   Druppelsgewijze werd 176 ml (2 mol) fosfortrihalogenide toegevoegd via de druppeltrechter, waardoor het mengsel ging koken en gasvormig waterstofchloride werd ontwikkeld dat met behulp van een geschikte vanger werd gesmoord. De toevoersnelheid werd zodanig ingesteld dat men een constante reflux verkreeg : de toevoeging duurde ongeveer 60 min. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



  Toen de toevoeging bijna voorbij was, zwol het mengsel op, waarbij het langzaam hard werd. Men bleef zo lang mogelijk roeren, waarna het mengsel nog eens 3 uur verder werd verwarmd. 



   Zonder koeling, maar met verwijdering van het bad, werd 300 ml water toegevoegd, eerst langzaam en daarna snel. Het verwarmen en roeren werden opnieuw gestart. Men voegde ontkleuringskool toe en kookte het mengsel gedurende ongeveer 5 minuten, waarna op papier heet gefiltreerd werd en het filtraat gedurende 6 uur onder terugvloeikoeling werd gekookt. 



   Na afkoeling werd de oplossing langzaam in 1500 ml geroerde methanol uitgegoten, hetgeen leidde tot de afscheiding van een witte vaste stof die verzameld en gedroogd werd (161 g ; 64,6%). Het aldus verkregen difosfonzuur had de vorm van een fijn wit poeder met de volgende eigenschappen. 



  Elementair analyse : voor C4H13N07P2 (249,12) 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> berekend <SEP> % <SEP> 19,28 <SEP> 5,26 <SEP> 5,64 <SEP> 24,86
<tb> gevonden <SEP> % <SEP> 19,41 <SEP> 5,40 <SEP> 5,50 <SEP> 24,53.
<tb> 
 



  Bepaling van het vochtgehalte
Het monster bleek bij een onderzoek volgens Karl-Fischer, geen significant vochtgehalte te bezitten. 



  Potentiometrische titratie
De potentiometrische titratiekromme werd verkregen door 0,1 N Na OH toe te voegen aan een oplossing van 188 mg van het monster, opgelost in 75 ml water. Het profiel van de kromme werd gekarakteriseerd door twee uitgesproken ombuigingspunten bij pH 4,4 en 9,0, welke respectievelijk correspondeerden met een toevoeging van titratiemiddel van 7,5 en 15,2 ml. 



   Op basis van de vermelde waarden werd een equivalent gewicht van 250 voor het eerste neutraal-punt en van 248 voor het tweede (gemiddeld equivalent gewicht : 249) berekend. Het molecuulgewicht van ABDP is 249,12. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



  Complexometrische titratie
De complexometrische titratie, die uitgevoerd werd met thoriumnitraat op 38,68 mg van de verbinding, vertoonde een net kleurveranderingspunt bij een toevoeging van 5,4 ml titratiemiddel. Op basis van deze waarde kon men voor de geteste verbinding een equivalent gewicht berekenen van 125, hetgeen in overeenstemming is met de aanwezigheid van twee fosfonzuurgroepen per molecuul. 



  Infrarood-absorptie
Het op een KBr-pellet opgenomen IR-spectrum vertoonde karakteristieke banden bij : 
 EMI5.1 
 - 1 3600-2500 complexe band als gevolg van een overlap van de strskvLbraties zure en alkoholische OHgroepen, van Lah en van alifatische CH. 



  3 1650,1605, 1500 banden als gevolg van de buigvibratie van de   NH-groepen, die partieel in zoutvorm zijn gebracht met fosfonzuurgroepen.   



  1160 strekvibratie van de P=0 binding. 



  1040 strekvibratie van de C-0 binding. 



  960,930 strekvibratie van de P-Q binding. 



  600-400 strekvibratie van de skeletbindingen waarbij in hoofdzaak dat deel van het molecuul is betrokken dat fosforatomen bevat. 



  Proton-nucleaire magnetische resonantie   (H-NMR)   
 EMI5.2 
 1./ Het H-NMR opgenomen in DO/DSO, twee brede signalen bij 0 6 ppm en ten opzichte van de groep) en 3,5 ppm (CH2-a ten opzichte van de NH2-groep) met een relatieve intensiteit van 2 : 1. 



  Koolstof-nucleaire magnetische resonantie (13C-NMR)
Het C-NMR spectrum, opgenomen in D2O/D2SO4' vertoonde signalen bij   020   ppm (CH2-13 ten opzichte van de NH2-groep), 28 ppm   (CH-y   ten opzichte van de NH2-groep), 39 ppm (CH2-a ten opzichte van de NH2-groep) en een triplet met het centrum bij 72 ppm (C-6 ten op- 
 EMI5.3 
 zichte van de p Hz). Fosfor-nucleaire magnetische resonantie Het P-NMR spectrum, opgenomen in DO/DSO, enkel signaal bij 9 ppm, waaruit blijkt dat de twee fosforatomen chemisch en magnetisch equivalent waren. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



  VOORBEELD II   6-Amino-l-hydroxyhexylideen-l,   1-difosfonzuur (AHDP)
Dezelfde procedure van het voorgaande voorbeeld werd gebruikt met dezelfde molecuulverhoudingen. 



   De karakteristieken van het produkt, verkregen in een opbrengst van 71% waren als volgt : Elementair analyse : voor   C6H17N07PZ (Z77,   14) 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> berekend <SEP> % <SEP> 25,99 <SEP> 6,48 <SEP> 5,05 <SEP> 22,35
<tb> gevonden <SEP> % <SEP> 26,07 <SEP> 6,26 <SEP> 5,07 <SEP> 22,75.
<tb> 
 



  Bepaling van het vochtgehalte
De geteste verbinding vertoonde geen groot gewichtsverlies na drogen bij   100 C/0,   1 mmHg. 



  Potentiometrische titratie
De potentiometrische titratiekromme, verkregen door toevoeging van 0,1 N NaOH aan een oplossing van 200 mg van het monster, gesuspendeerd in 75 ml water, werd gekarakteriseerd door twee uitgesproken ombuigingspunten bij een pH van 4,75 en 9,05, welke respectievelijk correspondeerden met een toevoeging van titratiemiddel van 7,1 en 14,4 ml. Op basis van de vermelde waarden werd een equivalent gewicht van 282 voor het eerste neutraal-punt en van 274 voor het tweede neutraal-punt en een gemiddeld equivalent gewicht van 278 berekend. 



  (AHDP-molecuulgewicht = 277,153). 



  Complexometrische titratie
De complexometrische titratie, uitgevoerd met thoriumnitraat op 124,7 mg van de verbinding, vertoonde een net kleuromslagpunt bij een toevoeging van 15,8 ml titratiemiddel. Op basis van deze waarde kon men voor de geteste verbinding een equivalent gewicht van 137 berekenen, hetgeen in overeenstemming is met de aanwezigheid van twee fosfonzuurgroepen per molecuul. 



  Infrarood-absorptie
Het op een KBr-pellet opgenomen IR-spectrum vertoonde karakteristieke banden bij : 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 3600-2000 cm complexe band als gevolg van een overlap van de strekvibraties van de zure en alkoholische OH- 
 EMI7.1 
 groepen, van NHB-groepen en van alifatische CH. 



  3 1640,1580, 1495 banden als gevolg van de buigvibratie van de   NH -groepen, die partieel in zoutvorm zijn gebracht door fosfonzuurgroepen.   



  1200-900 strekvibratie van de P=0 binding, C-0 en
P-0 groepen. 



  600-400 skeletbindingen, waarbij in hoofdzaak dat deel van het molecuul is betrokken dat fosforatomen bevat. 



  Proton-nucleaire magnetische resonatie (1H-NMR) 
Het H-NMR spectrum, opgenomen in    D20/D2S04 (1   : 1 vol/vol), vertoonde een breed signaal bij 1,6-3, 0 ppm met relatieve intensiteit 4    (CH2-Y'0, ss   en E ten opzichte van de NH2-groep) en een breed triplet bij 3,5 ppm (CH2-a ten opzichte van de NH2-groep) met een relatieve intensiteit van 1. 



  Koolstof-nucleaire magnetische resonantie (13C-NMR) 
Het C-NMR spectrum, opgenomen in D2O/D2SO4, vertoonde signalen bij   #27   ppm   (CH-y   ten opzichte van de NH2-groep), 30 ppm   (CH2-#   ten opzichte van de NH2-groep), 31 ppm (CH2-ss ten opzichte van de NH2-groep), 35    (CH2-E   ten opzichte van de NH2-groep), 41 (CH2-a ten opzichte van de 
NH2-groep) en een triplet met het centrum bij 67 ppm   (C-C,   ten opzichte van de    NH2-groep, Jc-p 160   Hz). 



  Fosfor-nucleaire magnetische resonantie    (31p-NMR)   
Het P-NMR spectrum, opgenomen in D2O/D2SO4' vertoonde één enkel signaal bij 9,5 ppm, waaruit blijkt dat de twee fosforatomen chemisch en magnetisch equivalent zijn.

Claims (2)

1. CONCLUSIES 1. Werkwijze voor het bereiden van difosfonzuren uit orthofosforzuur, carbonzuren en een fosfortrihalogenide, met het kenmerk, dat gewerkt wordt in afwezigheid van oplosmiddelen en dat de hydrolyse direkt aan het ruwe reactieprodukt met alleen water wordt uitgevoerd, bij de kooktemperatuur, gedurende een periode van 4-12 uur.
2. 2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de molverhoudingen van carbonzuur, fosforzuur en fosfortrihalogenide 1 : 1,25 : 2 bedraagt.