BG100017A - 4-арилизоиндолови аналгетици - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до 4-арилизоиндоли с формула, които са ефективни аналгетици, и до стереоизомерите им и техните фармацевтично приемливи соли. Във формула i групата е при условие, че ненаситените връзки в изоиндоловия пръстен са 0 или 1 и че когато стереоизомерът е 3а , 4 , 7а диастереомер, тогава двойната връзка свързва въглеродните атоми на пето и шесто или тези на шесто и седмо място; когато стереоизомерът е 3а , 4 , 7а или 3а , 4 , 7а диастереомер, тогава двойната връзка свързва въглеродните атоми на пето и шесто място; когато стереоизомерът е 3а , 4 , 7а диастереомер, тогава двойната връзка свързва въглеродните атоми на шесто иседмо място.

Description

ПРЕДШЕСТВУВАШО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Аналгетиците, използвани днес в клиничната практика, имат или ограничена ефикасност, или дават известни странични ефекти, или притежават и двата недостатъка. Нестероидните противовъзпалителни средства, такива като аспирин и ибупрофен, не са в състояние да лекуват силна болка и причиняват стомашночревни странични ефекти. Опиатите (морфин, кодеин или меперидин) могат да лекуват по-силна болка, но те причиняват констипация и подтискане на дишането и към тях е възможно пристрастяване.

Френски патент N 8915407 на Rorer-Rhone Polenc описва съединението:

За него не е съобщено, че притежава биологична активност.

В Европейски патент N 430,771 на Rhone Polenc се описва съединението:

за което е съобщено, че е антагонист на вещество Р.

Ciba-Giegy е публикувала съединението:

като не е съобщено, че то притежава биологична активност и че е подходящо за използване като аналгетик.

В патент на САЩ N 5,216,018, на Ciganek, се описват изоиндоли с формулата:

- 3 в която за R² и R³ е дадено, че могат да означават поотделно фенил, между многото различни значения на заместителите. Тези съединения са описани като полезни за лечение на физиологична или предизвикана от лекарство психоза и като средства против дискинезия (смущения в координацията).

СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението 1Н-изоиндоли, обща формула:	се отнася до нови октахидро	или хексахидродействие и са с
които	притежават аналгетично
Ra	0-4)
	5	н	3 N-Rc	(1)
	6 F	н	1

включително до техните пречистени стереоизомери и

фармацевтично приемливите им соли. Във формула I

R^a (0-4)

е

- 4 R^a1 е избран от групата, включваща хидрокси, халоген, С₁.₄алкил, заместен С_Г4алкил (като заместителят е С₁.₄алкокси, хидрокси или перхало), С₁.₄алкокси, заместен С₁.₄алкокси (като заместителят е перфлуор), С₁.₄алкилтио, циано, нитро, амино, С-|.₄алкиламино, диС₁.₄алкиламино, С^алкилсулфонил, С^алкилсулфинил, фенил, фенилтио, С^ациламино, карбокси, C_{v 4}ацил и бензоил;

R^a2 означава халоген или С^алкил;

R^b е заместител на пето, шесто или седмо място и означава водород или С₁.₄алкил; и

R^c означава водород, С₁.₄алкил, заместен С₁.₄алкил (като заместителят е една или две фенилови групи, или диС^алкиламино), СД.₄алкенил, бензил, СЦ.бЦиклоалкилметил и С^ециклоалкил;при условие, че в изоиндоловия пръстен има 0 или 1 ненаситена връзка и че когато стереоизомерът е:

а) Зар, 4β, 7аа диастереомерът, тогава двойната връзка свързва въглеродните атоми на пето и шесто място или тези на шесто и седмо място;

б) Зар, 4а, 7аа или Зар, 4а, 7ар диастереомерът, тогава двойната връзка свързва въглеродните атоми на пето и шесто място; и

в) Зар, 4р, 7ар диастереомерът, тогава двойната връзка свързва въглеродните атоми на шесто и седмо място.

	_ к _ w о —
ПиДРОЬНО иПИСнНИд НА ИЗС	ОнТ^НИЕТО

Съединенията с формула /I/ могат да се разделят на шест диас тереомера:

Зар, 4β, 7аа sr

Заа, 4а, 7аР

Зар, 4а, 7аа _и Заа, 4β, 7аР

Зар, 4р, 7ар : К Заа, 4а, 7аа

ЗаР, 4а, 7ap -:-¾.

Заа, 4р, 7аа

ί ЗаР, 7ар L&

Заа, 7аа

ЗаР, 7аа иЗаа, 7ар

SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)

- 6 където R^a, R^b и R^c имат значенията, дадени по-горе. Ако изрично не е посочено друго, структурите тук представляват описаният стереоизомер като рацемична смес.

Получаването на съединения с формула (I) може да се осъществи в двуетапен синтез следван от краен етап, в който се отстраняват всички защитни групи. Целта на първия етап от синтеза е да се получи желаният стереоизомер на основния 4арил(октахидро или хексахидро)-1 Н-изоиндол. Целта на втория етап от синтеза е да се замести основния 4-арил(октахидро или хексахидро)-1 Н-изоиндол с желаните заместители R^a, R^b и R^c (като R^a се отнася общо както за R^a1 , така и за R^a2). Разбира се, за специалиста в тази област е ясно, че двете цели не винаги могат да се отделят. Съгласно първи вариант, вторият етап от синтеза се осъществява първоначално, при което R^a, R^b и R^c са заместители в изходните продукти за синтеза на основния 4-арил(октахидро или хексахидро)-1 Н-изоиндол и понататък синтезът се осъществява без промяна. Вторият вариант е идентичен на първия, с изключение на това, че могат да се използват защитни групи при синтеза, които след това се отстраняват. Съгласно трети вариант, могат да се добавят към изходните продукти прекурсори- заместители или към основния 4-фенил(октахидро или хексахидро)-1 Н-изоиндол да се добави което и да е от междинните съединения, при което се получават желаните заместители R^a, R^b и R^c и след това основното съединение. Съгласно четвърти вариант, подходящи заместители R^a, R^b и R^c в основния 4-арил(октахидро или хексахидро)-1 Н-изоиндол могат по-нататък да се превърнат в други такива заместители. Следователно, двата етапа на синтеза могат да се осъществят последователно или едновременно с две отделни цели за получаване на основния 4-арил(октахидро

- 7 или хексахидро)-1 Н-изоиндол и от него на съответните заместители.

Реакционните схеми от АА до АЕ илюстрират първия етап от синтеза за получаване на основния 4-арил(октахидро или хексахидро)-1 Н-изоиндол. Във всяка от реакционните схеми е илюстриран случаят, в който арилът е фенил. Основното съединение с формула I има три стереоцентъра и следователно 2³ или 8 стереоизомера, които включват 4 диастереомера. Съгласно настоящето изобретение се очаква четирите диастереомера да проявяват биологична активност. Реакционните схеми от АА до АЕ илюстрират синтези, по които може да се получи всеки от четирите диастереомера. По-долу следва описание на химизма, използван във всеки от предложените методи.

АА: Синтез на диастереомери 1 и 3

В реакционна схема АА диастереомери 1 и 3 се получават от общодостъпни изходни съединения, като пиридин или заместени пиридини и транс-цинамоилхлорид или заместен транс-цинамоилхлорид. Разбира се, по-скоро би се използвал еквивалентният киселинен хлорид или заместен киселинен хлорид с пиридин или тиофен, отколкото фенил в реакционна схема АА като изходен продукт ААЗ за получаване на тези променящи се арилови групи на четвъртото място в желания октахидро или хексахидро-1Н-изоиндол. Използваният тук фенил, свързан с транс-канелена киселина, е само за илюстрация. В първия етап, пиридин се превръща в N-заместена пиридинова сол АА1 чрез взаимодействие с R^cl, като например бензилйодид, метилйодид, етилйодид и др., при което се получава йодидна сол. След това, се отваря пръстенът на пиридиновата сол АА1 чрез нагряване с обратен хладник в суспензия на нат

- 8 риево-алуминиев хидрид или литиево-алуминиев хидрид в подходящ разтворител, като тетрахидрофуран, при което се получава цис-диениламин АА2. Полученият цис-диениламин АА2 може да бъде заместен при всеки от въглеродните атоми от 1 до 5 в зависимост от мястото на R^a в пиридиновото изходно съединение. Онези съединения, които на първо или второ място са заместени с R^a, могат лесно да се отделят в този момент, като се прилагат стандартни методи, тъй като от тях няма да се получат съединения с формула I. След това, цис-амин АА2 се ацилира с транс-цинамоилхлорид или със заместен транс-цинамоилхлорид ААЗ. при което се получава диен/диенофил АА4 . Това ацилиране може да се проведе в подходящ разтворител, такъв като тетрахидрофуран, с основа, като например NaOH и по желание може да се приложи загряване. Диен/диенофилът АА4 може да бъде пръстен, който се затваря при вътрешномолекулна реакция на Дилс-Алдер, като се получава смес от двупръстенни съединения АА5 и АА6. Когато се следва технологична схема АА преобладава изомерът АА6. Вътрешномолекулната реакция на Дилс-Алдер, за предпочитане, протича просто чрез загряване на диен/диенофила АА4 в органичен разтворител с висока температура на кипене. Подходящ такъв разтворител е този, който кипи в интервала от 80 до 250°С и може да бъде, например, толуен, ксилен и дихлорбензен. Реакцията може да протече и в разтворител с ниска температура на кипене в апаратура под налягане. За предпочитане, реакцията се провежда в температурния интервал от 100 до 180°С при нормално налягане. Двупръстенните съединения АА5 и АА6 последователно се хидрогенират и се подлагат на редукция с хидрид, при което се получават 4-фенил(октахидро или хексахидро)-1 Н-изоиндоли 1 и 3, съответно.

- 9 Хидрогенирането се провежда над ренейникел или над благороден метал, такъв като паладий, платина, родий или никел, със или без загряване и при налягане от атмосферно до 1000 psi (1psi = 6.9 kN/m²). В случая, когато R^a е нитро, се предпочита хидрогенирането да протече над рутений. Редукцията с хидрид се провежда с редуктор в подходящ органичен разтворител, като тетрахидрофуран. Подходящи редуктори са литиево-алуминиев хидрид, натриев диетилалуминиев хидрид, боран-метилсулфид и боран-тетрахидрофуран. Двупръстенните съединения АА5 и АА6 се подлагат на редукция с хидрид, за да се получат делта-6,7 изоиндолите 1 и 3, съответно. За тази редукция с хидрид подходящи редуктори са литиево-алуминиев хидрид и натриев диетилалуминиев хидрид.

- 10 РЕАКЦИОННА СХЕМА АА

редукция е .хидрид.

хйдрогениране редукция е хидрид

SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)

- 11 АВ: Синтез на диастереомери 1 и 3

Диастереомери 1 и 3 в реакционна схема АВ се получават от общодостъпни изходни продукти, които включват И^с-аминоетанол, транс-цинамоилхлорид или заместен транс-цинамоилхлорид и алилидентрифенилфосфоран. Разбира се, еквивалентният киселинен хлорид или заместен киселинен хлорид с пиридин или с тиофен се предпочита пред фенила като изходен продукт АВ2 в реакционна схема АВ за получаване на променящите се арилови остатъци на четвърто място в желания октахидро или хексахидро-1 Н-изоиндол. Използваният в описанието фенил, свързан с транс-канелена киселина, е само за илюстрация. В първи етап, аминоалкохол АВ1 се ацилира с трансцинамоилхлорид или със заместен транс-цинамоилхлорид АВ2 като се получава хидроксиамид АВЗ. Ацилирането се провежда в подходящ разтворител, като тетрахидрофуран, с основа, като например NaOH, и по желание се прилага загряване. Хидроксиамидът АВЗ се превръща в съответния алдехид АВ4 чрез окисление на Суерн. Това окисление протича в метиленхлорид при температура от -70°С до стайна, като се използва оксалилхлорид-диметилсулфоксид-диетиламин. В следващия етап от реакционна схема АВ взаимодействието на алдехид АВ4 с алилидентрифенилфосфоран АВ5 води до получаване на диена АВ6. Алилидентрифенилфосфоранът се получава в разтвор от алилтрифенилфосфониев халид и основа. Халогенната сол, алилтрифенилфосфониев бромид, се получава от смес на трифенилфосфин и алилбромид при престояване в продължение на няколко дни. Хлорната сол би могла да се използва, също, като както хлорната, така и бромната соли се намират на пазаря. Реакцията на Витиг се провежда в подходящ органичен разтворител, като етерен разтворител и солта се дехи

- 12 дрохалогенира чрез добавяне на достатъчно силна основа, за да се получи алилидентрифенилфосфоранът АВ5. Подходящи основи са фениллитий или NaN[Si(CH₃)₃]₂. Желаният диен/диенофил АВ6. както цис, така и транс при диена, се получава при престояване на сместа при стайна температура в продължение на от няколко минути до една нощ, като се отделят адуктите трифенилфосфин и металната сол. Диен/диенофилът АВ6 може да затвори пръстена чрез вътрешномолекулна реакция на Дилс-Алдер, при което се получава смес от двупръстенни съединения АВ7 и АВ8. Вътрешномолекулната реакция на Дилс-Алдер, за предпочитане, протича просто чрез загряване на диен/диенофила АВ6 в органичен разтворител с висока температура на кипене. Подходящ такъв разтворител е този, който кипи в интервала от 80 до 250°С и може да бъде, например, толуен, ксилен и дихлорбензен. Реакцията може да протече и в разтворител с ниска температура на кипене в апаратура под налягане. За предпочитане, реакцията се провежда в температурния интервал от 100 до 180°С при нормално налягане. Двупръстенните съединения АВ7 и АВ8 последователно се хидрогенират и се подлагат на редукция с хидрид, при което се получават 4-фенил-1 Н-изоиндоли 3 и 1_, съответно. Хидрогенирането се провежда над ренейникел или над благороден метал, такъв като паладий, платина, родий или никел, със или без загряване и при налягане от атмосферно до 1000 psi (1psi = 6.9 kN/m²). В случая, когато R^a е нитро, се предпочита хидрогенирането да протече над рутений. Редукцията с хидрид се провежда с редуктор в подходящ органичен разтворител, като тетрахидрофуран. Подходящи редуктори са литиево-алуминиев хидрид, натриев диетилалуминиев хидрид, боран-метилсулфид и боран-тетрахидрофуран. Двупръстенните

- 13 съединения АВ7 и АВ8 се подлагат на редукция с хидрид, за да се получат делта-6,7 изоиндолите 3. и 1, съответно. За тази редукция с хидрид подходящи редуктори са литиево-алуминиев хидрид и натриев диетилалуминиев хидрид.

АВ5

SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)

- 15 АС: Синтез на диастереомери 1 и 3

Диастереомерите 1 и 3 от реакционна схема АС се получават от общодостъпни изходни съединения, към които спадат транс-цинамоилхлорид или заместен транс-цинамоилхлорид и транс-2,4-пентадиенова киселина или заместена транс-2,4-пентадиенова киселина. Разбира се, еквивалентният киселинен хлорид или заместен киселинен хлорид с пиридин или с тиофен се предпочита пред фенила като изходен продукт АС5 в реакционна схема АС за получаване на променящите се арилови остатъци на четвърто място в желания октахидро или хексахидро-1 Н-изоиндол. Използваният в описанието фенил, свързан с транс-канелена киселина, е само за илюстрация. В първи етап транс-диенова киселина АС1 се редуцира до съответния алкохол АС2 в разтворител с редуциращ агент хидрид. Съединението АС1 е търговски продукт или се получава лесно от специалиста в тази област. За да се получат желаните съединения, в съединение АС1 R^b е заместител на 3-то, 4-то или 5то място. Подходящи редуциращи агенти са литиево-алуминиев хидрид (ЛАХ) и натриев диетилалуминиев хидрид. Когато се използват тези редуциращи агенти, предпочитани разтворители са етерните разтворители. След това, транс-диенилкарбинолът АС2 се окислява или халогенира до транс-диена АСЗ. в който Z^a е формил или халометил, като например, хлорметил, бромметил или йодметил. Окислението на алкохол до алдехид е добре известно. В този случай, трябва да се внимава и методът на окисление да се подбере така, че окислението да е достатъчно силно, за да повлияе на алкохола, но не толкова силно, че да се окисли и диенът. Предлагат се два алтернативни метода. Съгласно първия метод, транс-диенилкарбинолът АС2 взаимодейства с комплекса, получен от

- 16 хромен триоксид и пиридин в разтворител халогениран въглеводород, при което се получава Z^a като формил с висок добив. При излишък от единия реагент, например, от комплекса, това окисление протича до край при стайна температура за минути до часове. Подходящи реагенти са пиридинов хромат и пиридинов хлорхромат. Съгласно втория метод, се използва манганов диоксид, за който е известно, че окислява алилово хидроксисъединение, такова, каквото е установено в транс-диенилкарбинола АС2, за да окисли алиловото хидроксисъединение до алдехид. Това окисление протича при стайна температура в инертен органичен разтворител, като толуен, с висок добив. Халогенирането, при което транс-диенилкарбинолът АС2 се превръща в транс-диена АСЗ, в който Z^a е халометил, също е известно. Известно е, че хидроксиалкани или хидроксиалкени реагират с халогениращи агенти, съдържащи фосфор, при което се получава съответният алкил или алкенилхалид. Тази реакция протича с висок добив при стайна температура в инертен разтворител, като халогениран въглеводород, когато фосфорсъдържащият халогениращ агент е РС13, РВг3 или метилтрифеноксифосфониев йодид. В транс-диена АСЗ, в който Z^a е формил или халометил, лесно се вкарва аминогрупа, като се получава амин/транс-диен АС4. В случай, че Z^a е формил, транс-диенът АСЗ взаимодейства с R^CNH2 в присъствието на натриев цианоборхидрид и в разтворител, като метанол или ацетонитрил, като се получава транс-диениламин АС4. В случай, че Z^a е халометил, транс-диенът АСЗ взаимодейства с излишък от R^cNH₂ при стайна температура в инертен разтворител или алкохол, като се получава амин/-транс-диен АС4. След това, последният се ацилира с транс-цинамоилхлорид или със заместен транс-цинамоилхлорид АС5 до получаване на

- 17 диен/диенофил АС6. Това ацилиране се провежда в подходящ разтворител, като тетрахидрофуран, с основа, като например NaOH и по желание при загряване. Диен/диенофилът АС6 може да затвори пръстена чрез вътрешномолекулна реакция на Дилс-Алдер, при което се получава смес от двупръстенни съединения АС7 и АС8. Вътрешномолекулната реакция на ДилсАлдер, за предпочитане, протича чрез обикновено загряване на диен/диенофила АС6 в органичен разтворител с висока температура на кипене. Подходящ такъв разтворител е този, който кипи в интервала от 80 до 250°С и може да бъде, например, толуен, ксилен и дихлорбензен. Реакцията може да протече и в разтворител с ниска температура на кипене в апаратура под налягане. За предпочитане, реакцията се провежда в температурния интервал от 100 до 180°С при нормално налягане. Двупръстенните съединения АС7 и АС8 последователно се хидрогенират и се подлагат на редукция с хидрид, при което се получават 4-фенил(октахидро или хексахидро)-1 Н-изоиндоли 1 и 3 съответно. Хидрогенирането се провежда над ренейникел или над благороден метал, такъв като паладий, платина, родий или никел, със или без загряване и при налягане от атмосферно до 1000 psi (1psi = 6.9 kN/m²). В случая, когато R^a е нитро, се предпочита хидрогенирането да протече над рутений. Редукцията с хидрид се провежда с редуктор в подходящ органичен разтворител, като тетрахидрофуран. Подходящи редуктори са литиево-алуминиев хидрид, натриев диетилалуминиев хидрид, боран-метилсулфид и боран-тетрахидрофуран. Двупръстенните съединения АС7 и АС8 се подлагат на редукция с хидрид, за да се получат делта-6,7 изоиндолите 3 и 1, съответно. За тази редукция с хидрид подходящи редуктори са литиево-алуминиев хидрид и натриев диетилалуминиев хидрид.

• · rcii

- 18 РЕАКЦИОННА СХЕМА AC

Hi

ACS t

редукция c 'хвдрид хидрогенйране

редукция сЬзсидрйд

. FT редукция & хидрид

SUBSTTiUTE SHEET (RULE 26)

- 19 AD: Синтез на диастереомери 1 и 2

Диастереомерите 1 и 2 в реакционна схема AD могат да се получат от общодостъпни изходни съединения, каквито са транс-1-фенил-1,3-бутадиени, заместени на 2-ро, 3-то или 4-то място с R^b, естери и първични амини на фумаровата киселина. Разбира се, предпочита се използването на еквивалента трансбута-1,3-диени, заместени с 1-пиридин или 1-тиофен, пред това на 1-фенил, като изходен продукт AD1 в реакционна схема AD, за да се получат променящите се арилови остатъци на 4-то място в желаните октахидро или хексахидро-1Н-изоиндоли. В описанието се използва фенил, свързан с транс-бута-1,3-диен, само за илюстрация. Съгласно реакционна схема AD, в първия реакционен етап транс-1-фенил-1,3-бутадиенът AD1 и естер на фумаровата киселина AD2, диенофил, участват във вътрешномолекулната реакция на Дилс-Алдер, като се получават диастереомерните диестери AD3 и AD4 . Дилс-Алдеровата реакция може да се проведе като се добави диенът AD1 и диенофилът AD2 в органичен разтворител и по желание се приложи загряване или се добави катализатор люисова киселина, или в реактора се работи под налягане. Подходящи разтворители са толуен, ксилен, дихлорбензен, етер, хлорметан, дихлорметан, тетрахлорметан, н.-хексан, бензен, етиленгликол или вода. Когато се прилага загряване, е желателно използването на разтворител с висока температура на кипене. Подходящи органични разтворители с висока температура на кипене са тези, кипящи в температурния интервал от 80 до 250°С. Реакцията може да протече и в разтворител с ниска температура на кипене, но тогава е желателно да се работи под налягане. Подходящи люисови киселини са алуминиев хлорид, калаен хлорид или борен трифлуорид. За предпочитане реак

- 20 цията протича при температура от стайна до 180°С при нормално налягане. След това, диестерите AD3 и AD4 последователно се хидрогенират и се редуцират с хидрид, като се получават диастереомерните диоли AD5 и AD6. Хидрогенирането може да се проведе над ренейникел или над благороден метал, такъв като паладий, платина, родий или никел, с или без загряване и при налягане от атмосферно до 1000 psi. В случая, когато R^a е нитро, за предпочитане, хидрогенирането протича над рутений. Редукцията с хидрида може да се проведе в подходящ разтворител. Подходящи редуктори са литиево-алуминиев хидрид и натриев диетилалуминиев хидрид. Предпочитани разтворители, при използване на изброените редуктори, са етерните. Диолите AD5 и AD6 се активират чрез заместване на хидроксилните групи с отцепваща се група, Z^b, такава като йодид, мезилат (метансулфонат), тозилат (р-толуенсулфонат) или трифлуорметансулфонат, при което се получават активирани диоли AD7 и AD8. В първата реакция на активиране, хидроксилните остатъци могат да се превърнат в метансулфонатна група чрез добавяне на метансулфонилхлорид в присъствието на триетиламин. Използва се подходящ разтворител, например, дихлорметан и реакцията протича при по-ниски температури. В случаите, когато желаната отцепваща се група е йодид, тя се получава по два начина, като например, втора и трета реакция на активиране. Съгласно втория метод, йодидът се получава от активираща метансулфонилна група, описана по-горе, чрез обработване на активираното съединение с натриев йодид в подходящ разтворител, например, при ниска или стайна температура. Съгласно третия метод, йодидът се получава директно от диоли AD5 и AD6 по известни методи. Така например, чрез обработване на хидроксилната

- 21 група с метилтрифеноксифосфониев йодид в подходящ разтворител, като диметилформамид, при ниска или стайна температура, директно се получава желаният йодид. При четвърти метод за активиране, хидроксилната група може да се превърне в реакционоспособната трифлуорметансулфонатна група. По този метод хидроксилната група се обработва с трифлуорметансулфонов (трифлик) анхидрид в присъствието на запречена, ненуклеофилна основа, такава като, 2,6-лутидин, 2,4,6колидин, или 2,6-ди-трет.-бутил-4-метилпиридин, в подходящ разтворител, като дихлорметан, при ниски температури, за да се образува трифлуорметансулфонатната (трифлейт) активираща група.

В последната реакция от реакционна схема AD активираните диоли AD7 и AD8 се превръщат в диастереомерите 1 и 2 чрез взаимодействие с първичен амин AD9. По принцип, превръщането протича при просто прибавяне на първичния амин AD9 към активирания диол AD7 или AD8 в подходящ разтворител при ниска или стайна температура. Подходящи разтворители са ацетонитрил, алкохоли, диметилформамид или дихлорметан.

За да се получат делта-5,6-изоиндолите 1 и 2, диестерите AD3 и AD4 се подлагат на редукция с хидрид, като се получават ненаситените диоли AD5 и AD6. Диолите AD5 и AD6 се превръщат през ненаситени междинни съединения AD7 и AD8 в делта-5,6изоиндолите 1 и 2. За тази редукция с хидрид подходящи редуктори са литиево-алуминиев хидрид и натриев диетилалуминиев хидрид. Методиката за превръщане на ненаситените междинни съединения AD5. AD6, AD7 и AD8 в крайните продукти 1 и 2 е идентична с тази за получаване на наситените съединения. Делта-4,5 изоиндолите 1 и 2 се полу

- 22 чават чрез изомеризиране на делта-5,6 изоиндолите 1 и 2 със силно алкален реагент, като калиев трет.-бутилат.

-fl

РЕАКЩОННА cxeka ad

C| <>

-

OO(C_rC₄alkyl) lkyl)OOC.

XOO(C_rC₄alkyl)

COO(C_rC₄alkyl)

AIM

редукция

I хидрогеуниране редукция е хидрид редукция е хидрид

1хидрогеI ниране редукция

РИД

r^cnh₂

AD9

SUBSTITUTE SHEET(RULEIS) r^cnh₂

- 24 АЕ: Синтез на диастереомер 4

Диастереомер 4 в реакционна схема АЕ може да се получи от общодостъпни изходни продукти, които включват транс-1фенил-1,3-бутадиени, заместени на 2-ро, 3-то или 4-то място с R^b и малеимид. В реакционната схема АЕ се предпочита използването на еквивалентните транс-бута-1,3-диени, заместени с 1-пиридин или с 1-тиофен, като изходен продукт АЕ1 пред това на 1-фенила, за да се получат променящите се арилови остатъци на 4-то място в желания октахидро или хексахидро-1Н-изоиндол. В описанието се използва фенил, свързан с транс-бута-1,3-диен, само за илюстрация. Съгласно реакционна схема АЕ, в първия етап от реакцията транс-1-фенил-1,3-бутадиенът АЕ1 и малеимидът АЕ2. диенофил, участват във вътрешномолекулна реакция на Дилс-Алдер, като се получава имид АЕЗ. Реакцията на Дилс-Алдер може да протече като се добавят диенът АЕ1 и диенофилът АЕ2 към органичен разтворител и по желание се приложи загряване или добавяне на катализатор - люисова киселина, или се работи в реактор под налягане. Подходящи разтворители са толуен, ксилен, дихлорбензен, етер, хлорметан, дихлорметан, тетрахлорметан, н,хексан или бензен. Когато се приложи загряване е желателно да се работи с разтворител с висока температура на кипене. Подходящи органични разтворители с висока температура на кипене са тези, кипящи в температурния интервал от 80 до 250°С. Реакцията може да протече и с разтворител с ниска температура на кипене, но тогава е необходимо да се работи в реактор под налягане. Подходящи каталитични люисови киселини са алуминиев хлорид, калаен хлорид или борен флуорид. За предпочитане, реакцията се провежда при температура от стайна до 180°С при нормално налягане. След това, имидът АЕЗ последователно се хидрогенира и се подлага на редукция с хидрид, при което се получава диастереомерът 4. Хидрогенирането може да се проведе върху ренейникел или върху благороден метал, като паладий, платина, родий или никел, с или без загряване и при налягане от атмосферно до 1000 psi. Когато R^a е нитро се предпочита хидрогенирането да се осъществи върху рутений. Редукцията с хидрид протича с редуктор в подходящ разтворител, като тетрахидрофуран. Подходящи редуктори са литиево-алуминиев хидрид, натриев диетилалуминиев хидрид, боран-метилсулфид и боран-тетрахидрофуран.Двупръстенното съединение АЕЗ се подлага на редукция с хидрид и се получават делта-5,6-изоиндолите 4 или смеси от делта-5,6-изоиндолите и делта-4,5-изоиндолите. За тази редукция подходящи редуктори са литиево-алуминиев хидрид и натриев диетилалуминиев хидрид. Делта-5,6-изоиндолите могат да изомеризират със силно алкален реагент, какъвто е калиевият трет.-бутилат, до делта-4,5-изоиндола.

АЕ1

АЕ2

- 26 R^a

редукция c хидрогениране хиппил

АЕЗ

R^a

н || о

АЕ4

Както се вижда, реакционните схеми AA-AD показват получаването на смеси от диастереомери. Предполага се, че специалистът в тази област е в състояние да раздели диастереомерите като използва хроматографски методи, кристализация или по друг начин. Ясно е, че разделянето се осъществява в етап от реакционната схема, следващ получаването на диастереомерната смес. Така например, разделяне на диастереомерите може да се осъществи при получаване на междинните съединения AD3 и AD4 в реакционна схема AD.

Всеки от диастереомерите, 1-4, има два енантиомера и при реакциите, показани по-горе, се получават рацемични смеси от тези енантиомери. Отделните енантиомери могат да се разделят като се използва допълнителна хиралност при азота. Процедурата е илюстрирана с реакционна схема AF. Междинното съединение от реакционна схема AD, AD7. дава възможност да се алкилира хиралния α-фенетиламин AF1. като ( + ) или (-)-а-метилфенетиламин, ( + ) или (-)-а-метил-р-хлорфенетиламин, или ( + ) или (-)-а-1-нафтилетиламин. Това алки

- 27 лиране се провежда в подходящ разтворител при повишена или стайна температура с подходяща основа, като калиев карбонат, натриев бикарбонат или диизопропилетиламин. Подходящи разтворители са ацетонитрил, алкохоли, диметилформамид или дихлорметан. След алкилирането се получават два диастереомера, AF2 и AF3. Те могат да се разделят чрез хроматография. Допълнителната хиралност на α-фенетил при азота се отстранява чрез каталитично дебензилиране над паладиев катализатор, като се получават NH съединенията,

AF4 и AF5.

Алтернативно, допълнителната хиралност може да се отстрани чрез обработване на AF2 и AF3 с хлорформиат, като например,

АСЕ хлорид или VOC.

След това, R^c групата се свързва с азот или чрез алкилиране,

В случай на алкилиране, се или чрез редукционно алкилиране. използва R^CZ реагент, в който Z е отцепваща се група, както е описана във връзка с реакционна схема AD, по-горе. Това алкилиране се провежда в подходящ разтворител при повишена или стайна температура с подходяща основа, като калиев карбонат, натриев бикарбонат или диизопропилетиламин. Подходящи разтворители са ацетонитрил, алкохоли, диметилформамид или дихлорметан. В случай на редукционно алкилиране, AF4 и AF5 реагират с карбонилно съединение и водороден източник. Последният може да бъде водород над паладий или платинов катализатор, или NaBH₃CN, или мравчена киселина при повишена температура. Когато карбонилното съединение е формалдехид, тогава R^c е метил; ако е ацеталдехид, R^c е етил; когато е бензалдехид, R^c е бензил; и ако е ацетон, тогава R^c е изопропил.

Cli UO74/UJJX7

Зар, 4β, 7аа

Заа, 4α, 7ар

SUBSTITUTE SHEET (RULE-2f₃)

- 29 Ако при осъществяване на реакционни схеми от АА до АЕ, в етапа на въвеждане на R^c, аналогично се използва допълнителната хиралност, ще се получат диастереомери, които по подобен начин могат да се превърнат в желаните енентиомери. Алтернативно, по класическите методи за разделяне, диастереомери от 1 до 4 могат да реагират с хирални киселини, такива като ( + ) или (-) дитолуоилвинена ки-селина, ( + ) или (-) камфорсулфонова киселина, или ( + ) или (-) дитолилвинена киселина. Разделянето на получената диастереомерна смес и следващото повторно превръщане в изходните съединения води до получаването на желаните енантиомери.

Както беше споменато, изходните съединения, описани по-горе, се получават по известен начин. Изходните трансцинамоилхлоридни съединения ААЗ. АВ2 и АС5, както и тиениловите и пиридилови еквиваленти, се получават по една от двете кондензационни реакции. В кондензацията на Knoevenagel, по желание заместен арилалдехид взаимодейства с малонова киселина, СН₂(СООН)₂, в присъствието на пиридин и се получава транс-р-арилакрилова киселина. В перкинова кондензация, по желание заместен арилалдехид взаимодейства с ацетат, СН₃СОО', в присъствието на оцетен анхидрид, като се получава транс-р-арилакриловата киселина. Транс-цинамоилхлоридът може да се получи от транс-канелена киселина чрез загряване с халогениращ агент, като: тионилхлорид, оксалилхлорид или фосфорилхлорид. Изходните съединения AD1 и АЕ1_, 1-арил-транс-бута-1,3-диени, които са заместени на 2-ро, 3-то или 4-то място с R^b или по желание с R^a, могат да се получат по реакция на Витиг. При тази реакция по желание заместен алилтрифенилфосфониев халид взаимодейства с по желание заместен арилалдехид в присъствието на основа и в подходящ

- 30 разтворител, при температура от -50°С до стайна температура. Ефективни основи са калиев трет.-бутилат, н.-бутиллитий и натриев хексаметилдисилазид, а подходящи разтворители са инертни разтворители, като тетрахидрофуран. Изходното съединение АЕ2 може да се получи чрез добавяне на първичния амин, R^cNH₂, към малеинов анхидрид при стайна до повишена температура и кондензиране на получения продукт „in situ“ или чрез загряване до около 150°С, или чрез добавяне на кондензиращ агент, такъв като оцетен анхидрид или тионилхлорид.

Както беше споменато вече, целта на втория етап от синтеза е да се замести основния 4-фенил(октахидро или хексахидро)-1 Н-изоиндол по желание с R^a, R^b и R^c . Когато заместителят е R^c , желаните заместени съединения могат да се получат от съответните заместени изходни съединения. Конкретно, в реакционна схема АА, изходното съединение АА1 е съответно заместено с желания заместител R^c. Подобно, в реакционни схеми AB, AC, AD и АЕ, изходните съединения АВ1. АС4. AD9 и АЕ2, са съответно заместени. Алтернативно, различни R^c могат да се получат от бензилов прекурсор на заместителя. Бензиловата група при азота се отстранява чрез каталитично дебензилиране над паладиев катализатор, за да се получи NH съединението. Алтернативно, бензиловата група може да се отстрани чрез обработване с хлорформиат, като например АСЕ хлорид или VOC. След това, R^c групата се свързва с азот или чрез алкилиране, или чрез редукционно алкилиране. В случай на алкилиране, се използва R^CZ реагент, в който Z е отцепваща се група, както е описана във връзка с реакционна схема AD, по-горе. Това алкилиране се провежда в подходящ разтворител при повишена или стайна температура с подходяща основа, като калиев карбонат, натриев бикарбонат

- 31 или диизопропилетиламин. Подходящи разтворители са ацетонитрил, алкохоли, диметилформамид или дихлорметан. В случай на редукционно алкилиране, NH съединението взаимодейства с карбонилно съединение и водороден източник. Последният може да бъде водород над паладий или платинов катализатор, или NaBHgCN, или мравчена киселина при повишена температура. Когато карбонилното съединение е формалдехид, тогава R^c е метил; ако е ацеталдехид, R^c е етил; когато е бензалдехид, R^c е бензил; и ако е ацетон, тогава R^c е изопропил.

В случай, че заместителят е R^b, желаните заместени съединения могат да се получат от съответните заместени изходни продукти. Отново, конкретно, в реакционна схема АА, изходното съединение АА1 е съответно заместено с желания заместител R^b. В реакционни схеми AB, AC, AD и АЕ, изходните съединения АВ5. АС1. AD1 и АЕ1 са съответно заместени. Ясно е, че когато заместителите са два, R^c и R^b, за да се получат желаните заместени съединения, се използват обичайните приоми в химията със сравнително добре известни реагенти.

Когато заместителят е R^a, е налице по-голямо вариране както на самия заместител, така и на основното съединение, към което се свързва той, което налага допълнителни обяснения. Пиридиновите и тиофенови еквиваленти на транс-цинамоилхлорида, съединения ААЗ. АВ2 и АС5 , или 1-пиридилтранс-бута-1,3-диеновият еквивалент на съединения AD1 или АЕ1 , или 1-тиенил-транс-бута-1,3-диеновият еквивалент на съединения AD1 или АЕ1. са заместени с R^a2 , където R^a2 е халоген или С₁.₄алкил. Всяко съединение, заместено с R^a2, може да се получи от тиенилово или пиридилово изходно съединение, като след това се приложат синтезите, съгласно реакционни схеми АА, AB, AC, AD и АЕ. Както е описано по-горе,

- 32 синтезът на изходния продукт изисква само синтезирането на пиридил- или тиенилалдехид, заместени с R^a2 и използването на този алдехид в кондензация на Knoevenagel, в перкинова кондензация или в реакция на Витиг. Транс-цинамоилхлоридът, съединения ААЗ, АВ2 и АС5, или транс-1 -фенил-1,3-бутадиенът,

съединения AD1	или АЕ1, са	заместени	с	Ra1, където	Ra1 е
хидрокси, халоген, С1.4алкил,	заместен		_4ал-кил (в	който
заместителят е	С1.4алкокси,	хидрокси или	перхало),	С1 _4 ал -

кокси, заместен С-|.₄алкокси (където заместителят е перфлуор), С^алкилтио, циано, нитро, амино, С^алкиламино, диС₁.₄алкиламино, Ср^алкилсулфонил, С₁.₄алкилсулфинил, фенил, фенилтио, С₁.₄ациламино, карбокси, С_Г4ацил и бензоил.

По-голямата част от съединенията, заместени с R^a1, могат да се получат от транс-цинамоилхлорида или от транс-1-фенил1,3-бутадиена и се следват синтезите, дадени в реакционни схеми AA, АВ, AC, AD или АЕ. Както е описано по-горе, синтезът на тези изходни съединения изисква само синтезирането на бензалдехид, заместен с R^a1 и използването му по-нататък в кондензация на Knoevenagel, в перкинова кондензация или в реакция на Витиг. R^a1 заместителите, които могат да се получат по този начин са халоген, С^алкил, заместен С1.4алкил (в който заместителят е СГ4алкокси или перхало), С1.4алкокси, заместен С^алкокси (където заместителят е перфлуор),С^алкилтио, нитро, диС1.4алкиламино, фенил, фенилтио, С1.4ацил и бензоил. В случаите когато означава хидрокси или С1.4алкил, заместен с хидрокси, тези съединения, заместени с R^a1 , могат да се получат чрез защита на хидрокси групата с метил или бензил, в октахидро или хексахидро-1 Н-изоиндола, отцепване на защитната група с ВВг3 в халогенвъглеводороден разтворител пр ?-емпера~ура а НЗг, /ли с Ч! въз вода при

- 33 повишена температура. В случаите, когато R^a1 е циано, тези заместени съединения могат да се получат като се използва Вг като прекурсор на заместителя в октахидро или хексахидро1 Н-изоиндола. Този бромен прекурсор се замества с циано група чрез обработване с натриев цианид или меден цианид в инертен разтворител при повишена температура над катализатор Pd(O). Когато R^a1 означава С^алкилсулфонил, тези заместени съединения могат да се получат чрез окисление на прекурсорно заместено съединение, в което заместителят е ₄алкилтио в октахидро или хексахидро-1 Н-изоиндол, като се използва водороден пероксид в оцетна киселина, калиев перманганат във вода, азотна киселина, натриев перборат или мета-хлорпербензоена киселина в халогенвъглеводород. Когато заместителят е С₁.₄алкилсулфинил, тези заместени съединения могат да се получат чрез окисление на прекурсорно съединение, представляващо заместен октахидро или хексахидро-1 Н-изоиндол с С^алкилтио, като се използва натриев перйодат във вода или мета-хлорпербензоена киселина в халогенвъглеводороден разтворител. Когато заместителят е амино, такова съединение може да се получи чрез каталитична редукция на NO₂ и на алкиламино групата, получена от амино групата чрез ацилиране, следвана от редукция с хидрид. В случай, че заместителят е С₁_₄ациламино, тези заместени съединения се получават чрез обработване на прекурсор - заместен с аминогрупа октахидро или хексахидро-1Н-изоиндол, с С_ь4алкилкарбоксилна киселина или анхидрид. Когато заместителят е карбокси, така заместените съединения се получават чрез хидролиза на прекурсорен октахидро или хексахидро-1 Н-изоиндол, заместен с цианогрупа, до карбоксамидно съединение, като се използва полифосфорна киселина при повишена тем

- 34 пература или чрез частично осапунване с натриев хидроксид, следвано от хидролиза с натриев хидроксид.

Предпочитани значения за R^a1 са тези, избрани от: хидрокси, бром, хлор, флуор, метил, етил, н.-пропил, изо-пропил, трет.-бутил, метоксиметил, етоксиетил, хидроксиметил, хидроксиетил, хидроксипропил, трифлуорметил, трихлорметил, метокси, етокси, трет.-бутокси, трифлуорметокси, метилтио, етилтио, н.-пропилтио, циано, нитро, амино, метиламино, етиламино, н.-пропиламино, диметиламино, диетиламино, метилетиламино, метилсулфонил, етилсулфонил, н.-пропилсулфонил, метилсулфинил, етилсулфинил, н.-пропилсулфинил, фенил, фенилтио, формиламидо, ацетамидо, пропиониламидо, карбокси, формил, ацетил, пропионил и бензоил.

Предпочитаните значения за R^a2 са бром, хлор, флуор, метил, етил, н.-пропил, изо-пропил или трет.-бутил.

Предпочитаните значения за R^b са водород, метил, етил, н.-пропил, изо-пропил и трет.-бутил.

Предпочитаните значения за R^c са водород, метил, етил, н.-пропил, изо-пропил, трет.-бутил, бензил, дифенилметил, диметиламинометил, диметиламиноетил, диметиламинопропил, диетиламинометил, диетиламиноетил, алил, бензил, циклопропилметил, циклопропил и циклохексил.

Предпочитани съединения с формула (I) са тези с дадената по-долу формула:

в която R^a, R^b и R^c означават някоя от по-долу изброените групи:

Βί	R^	Ri
4’-F	5-Me	Me
3’-метокси	H	Me
3’-метокси	H	H
3’-CF3	H	Me
3’-метокси	H	бензил
2’,3’-метокси	H	Me
3’,4’-дихлор	H	Me
3’-ОН	H	Me
-	H	Me
4’-CF3	H	Me
3’-CF3	H	н.-бутил
4’-NO2	H	Me
4’-NH2	H	Me
4’-NHCOCH3	H	Me
4’-CI	H	Me
2’-CI	H	Me

Ra	R^	Βϊ
2’,5’-дихлор	Η	Me
4’-F	Η	Me
4’-метокси	Η	Me
3’,4’-диметокси	Η	Me
4’-1-пропил	Η	Me
4’-CN	Η	Me
4’-Вг	Η	Me
4’-SMe	Η	Me
4’-SO2Me	Η	Me
3’-метокси	Η	бензил

включително и техните стереоизомери.

Особено предпочитани съединения с формула (I) са тези с посочените по-долу формули:

SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)

V, a i UJJa7

H

SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)

Λ 1— Α I UJJ·?

SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)

A 1 i υύ?·4ΐ

SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)

Активността на съединенията, съгласно изобретението, като аналгетици може да се демонстрира посредством реакция на свиване, предизвикана от ацетилхолин-бромид при мишки.

- 42 РЕАКЦИЯ НА КОРЕМНО СВИВАНЕ, ПРЕДИЗВИКАНО ОТ АЦЕТИЛХОЛИН-БРОМИД ПРИ МИШКИ

Реакция на коремно свиване, предизвикана от ацетилхолин, при мишки, така както е описана от Collier и др. в Brit. J. Pharmacol. Ther., 32:295-310, 1968, с незначителни модификации, се използва за преценяване на аналгетичното действие на съединенията с формула (I). Опитните лекарства или съответния вехикулум се прилагат орално (р.о.) и 30 минути по-късно на животните се прави интраперитонеално (i.p.) инжекция от 5.5 mg/kg ацетилхолин-бромид (Matheson, Coleman и Bell, East Rutherford, NJ). След това, мишките се поставят в групи по три под стъклен похлупак и се наблюдават в продължение на 10 минути за поява на реакция на свиване на корема (проявена като вълна на свиване и удължение, преминаваща каудално по коремната стена, придружена от свиване на трупа, следвано от протягане на задните крайници). Процентното инхибиране на тази реакция по отношение на дразнител, чувствителен към болка (приравнено към 100% аналгезия) се изчислява както следва: процентното инхибиране на реакцията, т.е., % аналгезия е равен на разликата между броя на реагиралите контролни животни и броя на реагиралите животни, третирани с лекарство, умножена по 100 и разделена на броя на реагиралите контролни животни.

Най-малко 15 животни се използват като контролни и във всяка от групите, третирани с лекарство. Най-малко три дози се използват, за да се определи кривата на отговор (реакция) при всяка доза и ED₅₀ (ефективната доза, която осигурява 50% аналгезия). Стойностите за ED₅₀ и техните 95% базисни граници се определят чрез компютъризиран вероятностен анализ.

- 43 ТАБЛИЦА I

Реакция на свиване на корема, предизвикана от ацетилхолин-бромид при мишки

съединение N	%инхибиране
1	30-40% @30 mpk/po
2		47.6 mpk/po
3		22.1 mpk/po
4	60% @30 mpk/po
5		5.5 mpk/po
6	13.3% @30 mpk/po
7		7.46 mpk/po
8	78.8% @30 mpk/po
9		3.8 mpk/po
10		30 mpk/sc
11		3 mpk/po
12		6.26 mpk/po
13		8.35 mpk/po
14		2.8 mpk/po
15		7.0 mpk/po
16		4.6 mpk/po
17	33% @30 mpk/po
18	66.7% @30 mpk/po
19		5.3 mpk/po
20		5.4 mpk/po
21	100% @30 mpk/po
22	13.3% @30 mpk/po
24		23.6 mpk/po
24 +		21.6 mpk/po

24'	24.9 mpk/po
25	67% @30 mpk/po
28	0% @30 mpk/po
31	20% @30 mpk/po
32		1.36 mpk/po
33		10.5 mpk/po
34	100% @30 mpk/po
35		9.63 mpk/po
37		2.0 mpk/po
38		9.88 mpk/po
39		1.79 mpk/po
40	100% @30 mpk/po
41		2.5 mpk/po
42	100% @30 mpk/po
43		4.9 mpk/po
44		9.15 mpk/po
45	33% @30 mpk/po
46	100% @30 mpk/po
47		4.0 mpk/po
48		3.8 mpk/po
49		4.3 mpk/po
50		4.07 mpk/po
51		15.6 mpk/po
52		12.1 mpk/po
53		10.1 mpk/po

Въз основа на горните резултати, съединенията съгласно изобретението с формула (I) могат да се изпозват за лечение на слаба до умерено силна болка при топлокръвни, като например при човека, по начин, подобен на използването на меперидин хидрохлорид, като се прилага аналгетично ефективна доза. Дозировката може да бъде от около 10 до 3000 mg и по-специално от около 25 до 1000 mg или 100, или 500 mg, активен ингредиент, приложена от 1 до 4 пъти дневно за средно телесно тегло ( 70 kg) при човека, като разбира се, е очевидно, че активността на отделни съединения, съгласно изобретението, ще варира в зависимост от силата на болката, която се лекува. Фармацевтични състави, съгласно изобретението, съдържат съединение с формула (I), както е дадена по-горе, и по-специално в смес с фармацевтично-приемлив носител.

За да се приготвят фармацевтичните средства, съгласно изобретението, едно или повече съединения с формула (I) или техни соли, в качеството си на активен ингредиент, се смесват интимно с фармацевтичен носител, като се прилагат общоприетите методи за приготвяне на фармацевтични състави. Носителят може да бъде в различна форма в зависимост от желаната форма на прилагане , като например орално или парентерално, като интрамускулно. При приготвянето на съставите като дозирани форми за орално приложение, може да се използва всяка от обичайните фармацевтични среди. Така, за приготвяне на течни орални форми, като например, суспензии, елексири и разтвори, подходящи носители и добавки са: вода, гликоли, масла, алкохоли, вкусови вещества, консерванти, оцветители и др. подобни; за твърди орални форми, като например, прахове, капсули и таблетки, подходящи носители и добавки са нишестета, захари, разредители, гранулиращи добавки, мазилни вещества, свързващи вещества, дезинтегриращи вещества и др. подобни. Поради по-лесното им прилагане, таблетките и капсулите представляват най-предпо- 46 читаните форми за орално прилагане, като в този случай се използват твърди фармацевтични носители. По желание, таблетките могат да бъдат със захарно покритие или с ентеросолвентно покритие, нанесено по стандартните методи. За парентералните форми, носителят, обикновено, включва стерилна вода заедно с другите ингредиенти, предназначени, например, за подобряване на разтворимостта или за консервиране. Могат да се приготвят и суспензии за инжектиране, като в този случай се използват подходящи течни носители, суспендиращи агенти и други подобни, фармацевтичните състави, съгласно изобретението, съдържат в единична доза, например, в таблетка, капсула, прах, инжекция, супена лъжица и др., необходимото количество от активния ингредиент за осигуряване на ефективна доза, както е описано по-горе.

Фармацевтично приемливите соли на съединенията, обикновено, са във форма, в която азотът в основния пръстен и/или евентуално азотът в заместителя, е протониран с неорганична или органична киселина. Такива киселини са: солна, бромоводородна, йодоводородна, перхлорна, сярна, азотна, фосфорна, оцетна, пропионова, гликолова, млечна, янтарна, малеинова, фумарова, малеинова, винена, лимонена, бензоена, бадемена, метансулфонова, хидроксиетансулфонова, бензенсулфонова, оксалова, памоева, 2-нафталенсулфонова, ртолуенсулфонова, циклохексансулфаминова, салицилова или захарна киселина.

Следващите примери илюстрират изобретението:

МЕТОД А

Н

- 47 Към суспензия от литиево-алуминиев хидрид (5.6 д, 0.15 mola) и тетрахидрофуран (400 ml) се прибавя пиридиниев метйодид (22 , 0.1 mola). Тази смес се нагрява с обратен хладник 16 часа и се охлажда до стайна температура. Към охладената смес се прибавят последователно порции вода (5.6 ml), 3N NaOH (16.8 ml) и вода (5.6 ml). Утайката се филтрува и промива с тетрахидрофуран. филтратът, съдържащ съединение А, се разтваря в тетрахидрофуран (11) и се използва без допълнително пречистване (М. Fereles, et al. Coll. Czech. Chem. Comm., 1973, 38, 615-619).

CH₃ m-трифлуорметилцинамоилхлорид (16.4 g, 69 mmola) ce прибавя, при разбъркване, към разтвор на 3N NaOH (50 ml, 150 mmola), лед/вода (10 ml) и М-метил-М-(2,4-пентадиен-1 -ил)амин/тетрахидрофуран (приблизително 50 mmola) и тази смес се разбърква в продължение на 15 минути. Към получената смес се добавя етер и водният слой се отделя. Органичният слой се промива последователно с воден разтвор на диметиламинопропиламин, с разредена солна киселина и с луга; суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва ацетон/хексан (15/85) като елуент, при което се получава съединение В, във вид на масло, което кристализира при стоене.

¹Н ЯМР (CDCI₃, 300 MHz): δ 7.9-7.4 (m, 4H), 6.9-6.7 (m, 2H),

6.3 (t, 1H), 5.5-5.2 (m, 3H), 4.4-4.3 (двоен dd, 2Н), 3.2-3.1 (двоен s, ЗН).

NCH₃

Разтвор на амида В (4.6 g, 15.57 mmola) в толуен се нагрява с обратен хладник в продължение на 16 часа и се концентрира във вакуум. Получената смес се разделя чрез колонна хроматография (Waters Prep 500 : ацетон/хексан, 20/80 като елуент) и изолираните компоненти се прекристализират от хексан, като се получават диестереомери С и D.

Съединение С ¹Н ЯМР (CDCI3, 300 ΜΗζ): δ 7.5-7.4 (m, 4Н), 5.9 (d, 1 Η), 5.65 (m, 1Η), 3.3 (m, 1Н), 2.8 (s, ЗН), 2.9-2.75 (m, 1Н), 2.6 (m, 2Н),2.2 (m, 1Н).

Анализ: изчислено за C₁₆H₁₆F₃NO: С = 65.07; Н = 5.46; N = 4.74 намерено: С = 65.23; Н = 5.32; N = 4.67

Съединение D ¹Н ЯМР (CDCI₃, 300 ΜΗζ): δ 7.55 (s, 1H), 7.5-7.3 (m,3H), 6.0 (m, 1H), 5.65 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (m, 1H).

Анализ: изчислено за C₁₆H₁₆F₃NO: C = 65.07; H = 5.46; N = 4.74

Е

С = 65.05;

Н = 5.31; N = 4.65

10% Pd/C (45 mg) се прибавя към разтвор на съединение С (0.45 д, 1.5 mmola) в етанол (20 ml) и получената смес се сгъстява с водород Н₂ (35 psi) в продължение на 16 часа. Сместа се филтрува и концентрира във вакуум, като се получава съединение Е, във вид на масло, което се използва без допълнително пречистване.

¹Н ЯМР (CDCI₃, 300 MHz): δ 7.5-7.4 (m, 4H), 6.0 (m, 1H), 3.25 (m, 1 Η), 3.1 (t, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.8-2.7 (m, 1 Η), 2.2 (m, 1H), 2.0 (m, 4H), 1.5-1.3 (m, 4H).

Анализ: изчислено за C₁₆H₁₈F₃NO: С = 64.63; Н = 6.10; N = 4.71 намерено: С = 64.26; Н = 6.02; N = 4.67

съединение 7 монофумарат на Заа, 4а. 7оф-октахидоо-2-метил-4-(триФлуорметилфенил)-1 Н-изоиндол

1М боран/тетрахидрофуранов комплекс (4 ml, 4 mmola) се прибавя към разтвор на съединение Е (0.4 д, 1.3 mmola) в тетрахидрофуран (5 ml). Тази смес се загрява с обратен хладник 16 часа под аргон и се охлажда до стайна температура. Прибавя се вода (25 ml) и органичният разтворител се отстранява под вакуум. Прибавя се пропионова киселина (3 ml) и получената смес се нагрява на парна баня 4 часа, излива се във воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични екстракти се сушат над калиев карбонат, концентрират се във вакуум и се събират с фумарова киселина (0.15 д). Тази смес се разтваря в горещ изопропанол и се добавя етер. Получената утайка се изолира от разтвора, като се получава съединението от заглавието като твърдо вещество: т.т. 152-154°С.

¹Н ЯМР (CDCI₃, 300 MHz): δ 7.6 (m, 4H), 6.47 (s, 2H), 3.34 (m, 1 Η), 2.9-2.65 (m, 4H), 2.64 (s, ЗН), 2.1 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.2 (m, 1 Η).

МЕТОД Б

NCH₃

- 51 10% Pd/C (0.24 g) се прибавя към разтвор на съединение D (2.40 д, 8.07 mmola) в етанол (50 ml) и получената смес се сгъстява с водород (50 psi) в продължение на 1 час. Сместа се филтрува и концентрира във вакуум, като се получава съединение F във вид на масло, което кристализира при стоене.

¹Н ЯМР (CDCI₃, 300 MHz): δ 7.5 (s, 1H), 7.45 (m, ЗН), 3.45 (m, 1H), 3.3 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1 Η), 2.9 (bs, ЗН), 1.9-1.63 (m, ЗН), 1.4 (m, ЗН).

Анализ: изчислено за C₁₆H₁₈F₃NO: С = 64.63; Н = 6.10; N = 4.71 намерено: С = 64.91; Н = 6.02; N = 4.66

Пример 2

NCH съединение 5 монофумарат на Заа, 4а, 7аа-октахидро-2-метил-4-(3-трифлуорметилфенил)-1 Н-изоиндол

1М боран/тетрахидрофуранов комплекс (21 ml, 21 mmola) се прибавя към разтвор на съединение F (2.1 д, 7.1 mmola) в тетрахидрофуран (20 ml) и тази смес се загрява до температура на кипене на разтворителя 16 часа под аргон, след което се охлажда до стайна температура. Прибавя се вода (1.4 ml) и органичният разтворител се отстранява във

- 52 вакуум. Прибавя се пропионова киселина (5.6 ml) и получената смес се нагрява на водна баня 3 часа, излива се в разреден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етер. Органичният слой се промива с разредена солна киселина и полученият воден слой се алкализира с натриев хидроксид и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични екстракти се сушат над калиев карбонат, концентрират се във вакуум и се събират с фумарова киселина (0.51 д). Тази смес се разтваря в изопропанол и получената утайка се изолира от разтвора, при което се получава съединението от заглавието във вид на твърдо вещество: т.т. 152-154°С.

¹Н ЯМР (DMSO d₆, 300 MHz): δ 7.65-7.5 (m, 4H), 6.5 (s, 2H), 3.37 (t, 1 Η), 3.05 (t, 1 H), 2.9-2.7 (m, ЗН), 2.63 (s, ЗН), 2.4 (m, 4H), 1.5 (m, 1 Η), 1.72-1.43 (m, 6H).

Анализ: изчислено за C₁₆H₂₀F₃N.C₄H₄O₄: С = 60.14; Н = 6.06;

N = 3.51 намерено: С = 60.25; Н = 5.98;

N = 3.42

МЕТОД В

Следващият основен начин на работа се използва за синтезиране на съединенията, изброени в таблица 1.

Подходящо заместено производно на цинамоилхлорид (10.0 mmola) се прибавя, при разбъркване, към 3N NaOH (21.74 mmola), лед/вода (1.4 ml) и ^метил-И-(2,4-пентадиен-1 ил)амин/тетрахидрофуран (приблизително 7.25 mmola) и тази смес се разбърква 15-30 мин. Към получената смес се прибавя подходящ органичен разтворител, като етер и водният слой се отстранява. Органичният слой се промива последователно с разтвор на Ν,Ν-диалкиламиноалкиламин, като разтвор на диметиламинопропиламин, с разтвор на киселина, като солна киселина и с луга; суши се над MgSO₄, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства, като се използва който и да е от стандартните методи, включващи колонна хроматография и прекристализация, като се получава свързано амидно производно АА4. Разтвор на амидното производно АА4 (10.0 mmola) в подходящ органичен разтворител, като толуен, се нагрява с обратен хладник в продължение на 16-36 часа и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства по някой от стандартните методи, включващи хроматография и прекристализация, при което се получават циклизираните производни АА5 и АА6.

Каталитично количество от 10% Pd/C се прибавя към разтвор на съответното заместено производно АА6 (10.0 mmola) в подходящ разтворител, като етанол (132 ml) и получената смес се сгъстява с водород (при приблизително 35 psi) 16 часа. Сместа се филтрува и се концентрира във вакуум, като се получава наситеното производно, което се използва без допълнително пречистване.

1М боран/тетрахидрофуранов комплекс (29.0 mmola) се прибавя към разтвор на наситеното производно (10.0 mmola) в тетрахидрофуран (28 ml). Тази смес се загрява до температурата на кипене на разтворителя 16 часа под аргон и се охлажда. Прибавя се вода (1.97 ml) и органичният разтворител се отстранява във вакуум. Прибавя се пропионова киселина (7.88 ml) и получената смес се нагрява на парна баня 3 часа, излива се във воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с подходящ органичен разтворител, като етер. Органичният слой се промива с воден разтвор на солна кисе- 54 лина и полученият воден слой се алкализира с натриев хидроксид, след което се екстрахира с подходящ органичен разтворител. Събраните органични екстракти се сушат и се концентрират във вакуум. Остатъкът се разтваря в подходяща органична или минерална киселина и кристализира от тази смес, като се получава желаното производно 3.

Таблица 1

съед. N	(Ra)n	Rc	т.т. °C	С	Н	N	емп. ф-ла	MS (I
1	3-ОМе	Ме	111-3	66.30	7.43	3.81	C16H23NO.C4H4O4	246
8	2,3-ди-ОМе	Ме	154-6	62.24	7.55	3.78	C17H9^N09.C9H90d	276
9	3,4-ди-С1	Ме	176-8	57.46	5.95	3.45	C16H23NO.C4H4O4.	285

1/8 С₂Н₈О

Метод Г

G

- 55 Към охладен разтвор на натриев бис(триметилсилил)амид (1.0 mol/ТХф : 776 ml, 0.78 mola) и тетрахидрофуран (1 I) се прибавя на порции, под аргон, алилтрифенилфосфониев бромид (300 д, 0.78 mola). Получената смес се разбърква 30 минути и към нея се прибавя разтвор на 3-метоксибензалдехид (97 д, 0.71 mola) в тетрахидрофуран, в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се разбърква 2 часа и се излива в лед/вода. Органичният слой се отстранява и полученият воден слой се промива с няколко порции етер. Събраните органични слоеве се промиват с луга, сушат се над MgSO₄ и се концентрират във вакуум. Остатъкът се разтваря в трет.-бутилметилетер и получената утайка (трифенилфосфинов оксид) се отстранява чрез филтруване, филтратът се обработва по същия начин неколкократно докато по-голямата част от трифенилфосфиновия оксид се отстрани. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва хексан/ацетон (10/1) като елуент, при което се получава диенът G, във вид на масло.

Page 1

- 56 Суспензия от диен G (50 g, 0.31 mola), N-метилмалеимид (35 g, 0.31 mola) и вода (500 ml) се разбъркват в колба на Мортън, под аргон, в продължение на 16 часа и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични екстракти се промиват с луга, сушат се над MgSO₄ и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, като се използва хексан/ацетон (5:1) като елуент и се получава съединението Н във вид на масло: МС 271.

Суспензия от продукта Н (17.0 д, 62.7 mmola), 10% Pd/C (1.7 д) и етилацетат (200 ml) се поставя в бутилка на Пар и се сгъстява с Н₂ в продължение на 3 часа. Катализаторът се филтрува и филтратът се концентрира във вакуум, като се получава наситеният продукт I във вид на масло.

¹Н ЯМР (CDCI₃, 300 ΜΗζ): δ 7.5 (t, 1Н), 6.9-6.8 (m, ЗН), 3.8 (s, ЗН), 3.3 (m, 1Н), 3.1-3.0 (m, 2Н), 2.9 (s, ЗН), 2.15 (m,1H), 1.95 (m, 1 Η), 1.8-1.5 (m, 4H).

- 57 Пример 3

съединение 3 монооксалат на Заа, 4β, 7аа-октахидро-1-метил-4-(3-метоксифенил)-1 Н-изоиндол 0.2 хидрат

1М боран/тетрахидрофуран (180 ml, 0.18 mola) се прибавя на капки към разтвор на наситения продукт I (8 д, 29 mmola) в тетрахидрофуран (85 ml) и реакционната смес се нагрява до температурата на кипене на разтворителя 16 часа. Прибавя се пропионова киселина (561 ml, 7.52 mola) и получената смес се нагрява с обратен хладник още 3 часа, след което се охлажда до стайна температура, алкализира се с NaOH и се екстрахира с няколко порции етер. Събраните органични екстракти се промиват с вода, след това с луга, сушат се над калиев карбонат и се концентрират във вакуум. Остатъкът се обработва с друга порция пропионова киселина (300 ml, 4 mola) под обратен хладник в продължение на 8 часа, след което се прилага стандартната процедура, описана по-горе. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва метиленхлорид/метанол/амониев хидроксид (90/10/1) като елуент и се получава свободна база на съединението от заглавието във вид на масло. Тази база се обработва с оксалова киселина, прекристализира се с изопропанол, при което се получава съединението от заглавието кат твърдо вещество: т.т. 121-124°С.

Анализ: изчислено за C₁₆H₂₃NO.C₂H₂O4.0.2 Н₂О:

С = 63.77; Н = 7.55; N = 4.31 намерено: С = 63.84; Н = 7.57; N = 4.12

Пример 4

съединение 1 0 полуфумарат на Заа, 4а. 7ар -октахидро-2-метил-4-(3-хидроксифенил)-1 Н-изоиндол

Смес от Заа, 4а, 7аЗ -октахидро-2-метил-4-(3-метоксифенил)-1 Н-изоиндол (2.0 д, 8.1 mmola) и 48% НВг (40 ml) се нагрява с обратен хладник 4 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се промива с етер, разтваря се в изопропанол, обработва се с достатъчно етер, за да помътнее бистрият разтвор и се държи във фризер в продължение на 16 часа. Получената суспензия се концентрира във вакуум и се разпре- 59 деля между воден разтвор на NaHCO₃ и метиленхлорид. Органичният слой се концентрира във вакуум и полученият остатък се обработва с фумарова киселина, изопропанол и етер. От тази смес се изолира съединението от заглавието във вид на червеникавокафяво твърдо вещество: т.т. 224°С, с разлагане. Точна маса: изчислена 231.16231 намерена 231.1664

Метод Д

Смес от цис-диен G (17.4 д, 0.11 mola), фумаронитрил (8.3 д, 0.11 mola), хидрохинон (0.1 д) и толуен се нагрява в затворена система при 125°С 16 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се прекристализира от хексан/етилацетат и първите образувани кристали се прекристализират от същата смес от разтворители, като се получава съединение К във вид на твърдо вещество: т.т. 133-135°С. Първият матерен разтвор се концентрира във вакуум и се пречиства чрез комбинация от дестилация без силно кипене (при 100 °C и налягане 0.001 mm Hg) и последователни прекристализации от етилацетат/хексан,

- 60 при което се получава съединение J като твърдо вещество: т.т. 96-99°С.

Съединение J ¹Н ЯМР (CDCI₃, 300 ΜΗζ): δ 7.37-7.27 (m, 1 Η), 6.95-6.85 (m, ЗН), 6.0 (m, 1Н), 6.1 (m, 1Н), 3.85 (s, ЗН), 3.4 (t, 1 Η), 3.3 (q, 1 Η), 2.92.8 (m, 1 Η), 2.65 (m, 1H).

Съединение К:

¹Н ЯМР (CDCI3, 300 ΜΗζ): δ 7.3 (m, 1Н), 6.85 (m, ЗН), 5.9 (m, 1 Η), 5.7 (m, 1Η), 3.8 (m, 1Н), 3.6 (m, 1Н), 3.2 (m, 1 Η), 2.9 (t, 1Η), 2.72.65 (t, 1 Η), 2.65 (m, 1Η).

L

Смес от съединение К (20.0 д, 0.08 mola), 10% Pd/C (2.0 д) и етилацетат (200 ml) се поставят в бутилка на Пар и се държат под налягане с водород в продължение на 4 часа. Катализаторът се филтрува и матерният разтвор се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез комбинация от прекристализация от метилциклохексан/етилацетат и колонна хроматография върху силикагел, като се използва хексан/ацетон (5/1) като елуент и се получава наситеното съединение L във вид на твърдо вещество: 80-82°С.

Анализ: изчислено за C₁₅H₁₆N₂O: С = 74.97; Н = 6.71; N = 11.66 намерено: С = 75.16; Н = 6.60; N = 11.42

Смес от наситеното съединение L (5.0 д, 20.8 mmola), вода (20 ml), 85% Н₃РО₄ и глим (5 ml) се нагрява с обратен хладник 50 часа, след което се разбърква при стайна температура 72 часа. Получената смес се излива в лед/вода и се екстрахира с етер/тетрахидрофуран. Събраните органични слоеве се промиват с вода и с луга, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез прекристализация от метилциклохексан/етилацетат (96/2), при което се получава наситената дикарбоксилна киселина М във вид на твърдо вещество: т.т. 194-196°С.

Анализ: изчислено за С₁₅Н₁₈О₅: С = 64.74; Н = 6.52 намерено: С = 64.61 ; Н = 6.58

N

1.0 Μ боран/ТХф (231 ml, 0.231 mola) се прибавя на капки към разтвор на дикарбоксилната киселина М (12.4 д, 44.6 mmola) в тетрахидрофуран (80 ml) и получената смес се разбърква 16 часа при стайна температура, под аргон. Към реакционната смес се добавя вода (170 ml), след което се промива неколкократно с етер. Събраните органични екстракти се промиват с вода и с луга, сушат се над MgSO₄ и се концентрират във вакуум. Остатъкът се разтваря в тетрахидрофуран (120 ml), прибавя се нова порция от 1.0 М боран/ТХф (115 ml, 0.115 mola) и реакционната смес се разбърква при стайна температура още 16 часа. Получената смес се обработва както е споменато по-горе и се прекристализира от метилциклохексан/етилацетат, като се получава диолното междинно съединение N във вид на твърдо вещество: т.т. 97-98°С.

Анализ: изчислено за 0₁₆Η₂₃Ν0.0₂Η2θ₄ .0.2 Н₂О: 0 = 71.97;

Н = 8.86;

намерено: 0 = 71.94;

Н = 8.89;

- 63 Пример 5

NCH съединение 2 монофумарат на Заа, 4а, 7ар -октахидро-2-метил-4-(3-метоксифенил)-1 Н-изоиндол 0.1 хидрат

Разтвор на метансулфонилхлорид (6.1 ml, 0.08 mola) в метиленхлорид (6 ml) се прибавя на капки към разтвор на диолното междинно съединение N (5 д, 0.02 mola) и триетиламин (13 ml, 0.1 mola) в метиленхлорид при температура 0°С и сместа се разбърква 2.5 часа. Реакционната смес се излива във воден разтвор на NaHCO₃ и органичният слой се екстрахира с луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Полученият остатък и KI (7.3 д, 0.44 mola) се разтварят в диметилформамид (60 ml), разтворът се загрява до 60°С в продължение на 2 часа, охлажда се до стайна температура и се прехвърля в бутилка под налягане. В съда се пропуска да барботира монометиламин в продължение на 5 мин и получената смес се нагрява при 60°С 16 часа. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват с вода и с луга, сушат се над калиев карбонат и се концентрират във вакуум. Остатъкът се разтваря в етер/- 64 изопропанол и утайката се отстранява чрез филтруване, филтратът се концентрира във вакуум и се пречиства чрез хроматография (Waters Prep 500:силикагел, метиленхлорид/метанол (90/10) или метиленхлорид/метанол:амониев хидроксид (90/9.5/0.5)) и кристализация от фумарова киселина и изопропанол/етанол, като се получава съединението от заглавието във вид на твърдо вещество: т.т. 182-189°С.

Анализ: изчислено за C₁₆H₂₃NO.C₄H₄O₄.0.1 Н₂О:

С = 66.13; Н = 7.55; N = 3.86; намерено: С = 65.98; Н = 7.66; N = 3.81;

Метод Е

Смес от 1-(3-трифлуорметилфенил)-1,3-бутадиен (10 д, 0.05 mola), диметилфумарат (7.2 д, 0.05 mol) и етиленгликол се нагрява при температура 60°С 16 часа. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с етер. Събраните органични екстракти се промиват с вода и с луга, сушат се над MgSO₄ и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез кристализация от метилциклохексан/етилацетат (при която се отстранява нереагиралият диметилфумарат), дестилация без силно кипене на матерния разтвор (при 0.001 mm Hg и 150160°С) и колонна хроматография върху силикагел, като се използва хексан като елуент и се получава желаният диестерен диастереомер на междинните съединения 0 във вид на масло.

Смес от диестерните диастереомери О (41.05 д, 0.12 mola), етилацетат (400 ml) и 10% Pd/C (4.2 д) се поставя върху вибратор на Пар и се държи под налягане на водород 2 часа. Катализаторът се отделя чрез филтруване и филтратът се концентрира във вакуум, като се получава наситеният диестерен диастереомер на междинните съединения Р във вид на масло. Анализ: изчислено за C₁₇H₁₉F₃O₄: С = 59.30; Н = 5.56 намерено: С = 50.06; Н = 5.60

Q R

Разтвор на диестерния диастереомер на производни Р (40.1 д, 0.116 mola) в етер (300 ml) се прибавя на капки към охладена суспензия на LAH (22.15 д, 0.58 mola) и етер (300 ml) под аргон. Сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Прибавят се последователно на капки вода (22 ml), 3N NaOH (66 ml) и отново вода (22 ml) и реакционната смес се разбърква 20 мин. Получената твърда утайка се филтрува и филтратът се промива последователно с етер и метиленхлорид. Събраните органични екстракти се концентрират във вакуум, разтварят се в метиленхлорид, сушат се над MgSO₄ и се концентрират във вакуум. Остатъкът се прекристализира от метилциклохексан/етилацетат, като се получава съединение R като твърдо вещество. Матерният разтвор се пречиства чрез колонна хроматография (Water’s Prep 500: метиленхлорид/метанол (20/1)), като се получават разделените диастереомери Q във вид на масло и R.

Съединение Q:

- 67 ¹Н ЯМР (CDCI₃, 300 MHz): δ 7.5-7.3 (m, 4H), 3.8-3.45 (m, 4H), 3.43.0 (m, 2H), 2.6-2.45 (m, 1H), 1.95-1.7 (m, 3H), 1.65-1.35 (m, 2H), 1.3-1.15 (m, 1H).

Анализ: изчислено за C₁₅H₁₉F₃O₂: С = 62.49; Н = 6.64 намерено: С = 62.25 Н = 6.70

Съединение R:

¹Н ЯМР (CDCI3, 300 ΜΗζ): δ 7.45-7.3 (m, 4Н), 3.65 (d, 2Н), 3.45 (t, 1 Η), 3.05 (m, 1 Η), 2.95-1.7 (dd, 1Η), 2.1 (m, 1 Η), 1.9 (m, 1 Η), 1.851.65 (m, ЗН), 1.62-1.4 (m, ЗН).

Пример 6

Η съединение 11 монофумарат на Заа, 4β, 7ар -октахидро-2-метил-4-(3-трифлуорметилфенил)-1 Н-изоиндол

Разтвор на метансулфонилхлорид (3.24 ml, 0.04 mola) в метиленхлорид (10 ml) се прибавя на капки към разтвор на диолното междинно съединение R (3 д, 0.01 mola) и триетиламин (7.2 ml, 0.05 mola) в метиленхлорид при температура 0°С и реакционната смес се разбърква 1.5 часа при температура

0°С. Реакционната смес се излива във воден разтвор на NaHCO₃ и полученият органичен слой се екстрахира с луга, суши се над натриев сулфат и се концентрира във вакуум. Остатъкът и KI (3.84 g, 0.022 mola) се разтварят в диметилформамид (45 ml), загряват се до 55°С в продължение на 2 часа, охлаждат се до стайна температура и се прехвърлят в бутилка под налягане. В съда се пропуска да барботира монометиламин (д) и получената смес се нагрява при температура 60°С 16 часа. Тази смес се излива във вода и се екстрахира с етер. Събраните органични екстракти се промиват с вода и с луга, сушат се над калиев карбонат и се концентрират във вакуум. Остатъкът се концентрира във вакуум, обработва се с фумарова киселина и кристализира от изопропанол, като се получава съединението от заглавието във вид на твърдо вещество: т.т. 178-180°С.

Анализ: изчислено за C₁₆H₂₀NF₃.C₄H₄O₄: С = 60.14; Н = 6.06;

N = 3.51 намерено: С = 60.35; Н = 6.18;

N = 3.41

Следващият основен метод се използва за синтезиране на съединенията, изброени в таблица 2.

Метод Ж

Разтвор на метансулфонилхлорид (0.04 mola) в метиленхлорид (10 ml) се прибавя на капки към разтвор на съответно заместения диолен диастереомер AD5 или AD6 (0.01 mola) и триетиламин (0.05 mola) в метиленхлорид при температура 0°С и реакционната смес се разбърква в продължение на от 1.0 до 3.0 часа при температура 0°С. Реакционната смес се излива във воден разтвор на NaHCO₃ и полученият органичен слой се екстрахира с луга, суши се над натриев или магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Остатъкът и KI (0.022 mola) се разтварят в диметилформамид (45-65 ml), загряват се до 55°С в продължение на 2 часа, охлаждат се до стайна температура и се прехвърлят в реакционен съд. Прибавя се подходящо заместен първичен амин (0.010-0.10 mola) и получената смес се нагрява при температура 50-70 С в продължение на 2-16 часа. Тази смес се излива във вода и се екстрахира с подходящ органичен разтворител, като етер. Събраните органични екстракти се промиват с вода и с луга, сушат се над натриев или магнезиев сулфат и се концентрират във вакуум. Остатъкът се концентрира във вакуум, обработва се с подходяща минерална или органична киселина и се прекристализира от подходящ разтворител,като се получават желаните съединения.

ТАБЛИЦА 2

съед. (R^a)n ^rC т.т. °C C Η N емп. MS(MH±)

N____________________________________________________________ф-ла__________________

3-CF₃ СН₃ 152-54 60.09 6.04 3.43 C₁₆H₂₀F₃N.C₄H₄O₄ 284

3-ОМе Bzl 180-81 70.96 7.17 3.19 C₂₂H₂₇NO.C₄H₄O₄ 321

- 70 Съединението от таблица 3 се получава по метод Ж.

ТАБЛИЦА 3

Пример 7

съединение 4 монооксалат на Заа, 4сс, 7ар-октахидро-4-(3-метоксифенил)-1 Н-изоиндол

- 71 Към охладен разтвор на Заос, 4а, 7ар-октахидро-4-(3метоксифенил)-2-фенилметил-1 Н-изоиндол (1.9 д, 0.006 mola) в 1,2-дихлоретан (25 ml) се прибавя на капки ACE-CI (0.85 ml, 0.018 mmola). Получената реакционна смес се нагрява с обратен хладник 2 часа и се оставя при стайна температура 16 часа. Прибавят се ACE-CI (0.8 ml) и триетиламин (0.8 ml, 0.006 mmola) и получената ракционна смес се нагрява с обратен хладник още 2 часа, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в метанол, загрява се до температурата на кипене на разтворителя 3 часа и се концентрира във вакуум. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография, като се използват силикагел и метиленхлорид/ MeOH/NH₄OH (80/20/1) като елуент. Полученият продукт се разтваря в 2-пропанол и се добавя етерна солна киселина. Получава се твърдо вещество (Et₃N-HCI), което се отфилтрува. Филтратът се концентрира и се превръща в свободна база чрез разделяне между Et₂O и 3N NaOH. Свободната база се обработва с оксалова киселина в етанол. Желаната сол кристализира от тази смес като белезникаво твърдо вещество: т.т. 143-145°С.

Анализ: изчислено за C₁₅H₂₁NO.C₂H₂O4: С = 63.54; Н = 7.21;

N = 4.36 намерено: С = 63.21; Н = 7.12;

N = 4.30

Към смес от метиламиноетанол (24.7 ml, 30 mola), метиленхлорид (320 ml), 3N NaOH (180 ml, 0.54 mola) и лед/вода (70 ml), при разбъркване, се прибавя бързо разтвор на цинамоилхлорид (47 д, 0.28 ml) в метиленхлорид (100 ml). Получената смес се разбърква 1 час и водният слой се отстранява. Органичният слой се промива последователно с разредена солна киселина и с луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се прекристализира от трет.-бутилметилетер, като се получава съединение S във вид на твърдо вещество.

Анализ: изчислено за C₁₂H₁₅NO₂: С = 70.22; Н = 7.37; N = 6.82 намерено: С = 70.21; Н = 7.42; N = 6.88

- 73 Разтвор на диметилсулфоксид (18 ml, 0.26 mola) в метиленхлорид (80 ml) се прибавя, при разбъркване, към разтвор на оксалилхлорид (12.6 ml, 0.13 mola) в метиленхлорид (150 ml) при температура от -50°С до -60°С, под аргон в продължение на 5 мин. Реакционната температура се поддържа от -50 до -60°С докато се прибавя разтвор на съединение S (27.02 д, 0.13 mola) в метиленхлорид (150 ml) и по време на следващото разбъркване в продължение на 25 мин. Добавя се триетиламин (91 ml, 0.66 mola) и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, след което се прибавя вода (150 ml). Полученият органичен слой се отделя, промива се последователно с разредена солна киселина, воден разтвор на NaHCO₃ и с луга; суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум, като се получава съединение Т във вид на масло.

¹Н ЯМР (CDCI₃, 300 MHz): δ 9.7 (s, 1H), 7.8-7.2 (d, 1H), 7.6-7.45 (m, 2H),7.45-7.3 (m, ЗН), 6.97-6.92 (d, 1H), 4.3 (s, 2H), 3.25 (s, ЗН).

Алилтрифенилфосфониев бромид (88.1 д, 0.23 mola) се прибавя на порции към охладен разтвор на натриев бис(триметилсилил)амид (1 М/ТХф:230 ml, 0.23 mola) в тетрахидрофуран (290 ml) под аргон в продължение на 45 мин.

- 74 Сместа се разбърква 30 мин и се прибавя на капки разтвор на съединение Т (42.8 д, 0.21 mola) в тетрахидрофуран (120 ml) в продължение на 1 час. Получената смес се излива в лед и се екстрахира неколкократно с етер. Събраните органични екстракти се промиват последователно с вода и луга, сушат се над MgSO₄ и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез кристализация от трет.-бутилметилетер и колонна хроматография върху силикагел, като се използва хексан/ацетон като елуент и се получава съединение U.

NCH

NCH

Разтвор на амида U (6.85 g, 30.12 mmola) в толуен (250 ml) се нагрява с обратен хладник 16 часа и се концентрира във вакуум. Получената смес се пречиства чрез колонна хроматография (Waters Prep 500: ацетон/хексан (1/3) елуент), следвана от прекристализация на изолираните съединения от хексан, при което се получават диастереомери V и W. Съединение V:

¹Н ЯМР (CDCI₃, 300 MHz): δ 7.3-7.2 (m, 5H), 7.45-7.3 (m, ЗН), 5.9 (m, 1H),5.85 (m, 1 Η), 3.5 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.9-2.7 (m, 1 Η), 2.8 (s, ЗН), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.3-2.15 (m, 1H).

- 75 Съединение W:

¹Н ЯМР (CDCI₃, 300 MHz): δ 7.4-7.15 (m, 5H), 5.95 (m, 1H), 5.65 (m, 1 Η), 3.55 (m, 2H), 3.05 (d, 1 H), 2.9 (s, 3H), 2.75 (bs, 1 H), 2.652.5-2.4 (m, 1H), 2.3-2.15 (m, 2H).

NCH

X

NCH

У

Съединения X и У се получават по същество както е описано в метод Б, като вместо съединение F се използват съединения V и W, за да се получи съответното заместено съединение.

Съединение X:

¹Н ЯМР (CDCIg, 300 ΜΗζ): δ 7.35-7.25 (m, ЗН), 7.22-7.1 (m, 2Н) ,3.45-3.35 (m, 1Н), 3.32-3.20 (m, 1Н), 3.0-3.0 (m, 1Н), 2.9 (s, ЗН), 2.7 (m, 2Н), 1.85-1.6 (m, ЗН), 1.45-1.3 (m, ЗН).

Съединение Y:

¹Н ЯМР (CDCI3, 300 ΜΗζ): δ 7.35-7.1 (m, 5Н), 3.3-3.2 (m, 1 Η), 3.33.2 (m, 1 Η), 3.1-3.02 (t, 1 Η), 2.9-2.85 (d, 1 Η), 2.75 (s, ЗН), 2.7-2.55 (m, 1Н), 2.05-1.9 (m, ЗН), 1.5-1.1 (m, 4Н).

- 76 Пример 8

NCH съединение 13 монофумарат на Заех, 4а . 7ар -октахидро-2-метил-4-фенил-1 Низоиндол

Съединението от заглавието се получава както е описано в пример 1, но като се използва съединение X вместо съединение Е: т.т. 144-146°С.

Анализ: изчислено за C₁₅H₂₁N.C₄H₄O₄: С = 68.86; Н = 7.60;

N = 4.23 намерено: С = 68.59; Н = 7.56;

N = 4.22

Пример 9

NCH съединение 12 монофумарат Заос, 4ос, 7аос -октахидро-2-метил-4-фенил-1 Н-изоиндол

Съединението от заглавието се получава както е описано в пример 1, като се използва съединение Y вместо съединение Е: т.т. 166-167°С.

Анализ: изчислено за: C₁₅H₂₁N.C₄H₄O₄: С = 68.86; Н = 7.60;

N = 4.23 намерено: С = 68.62;

Н = 7.59;

N = 4.19

МЕТОД И

Хексадиенал (2.6 д, 27 mmola) се прибавя, при разбъркване, към разтвор на метиламин (4.23 д, 0.136 mola) и метиламин хидрохлорид (9.18 g, 0.136 mola) в метанол (75 ml). Реакционната смес се разбърква 15 мин, след което се добавя натриев цианоборхидрид (2.06 д, 32.6 mmola) и разбъркването продължава още 1 час. pH на реакционната смес се корегира на 7 чрез добавяне на оцетна киселина и тази смес се разбърква още 4 часа. Получената смес се подкиселява със солна киселина, разбърква се 30 мин, алкализира се с натриев хидроксид и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични екстракти се сушат над калиев карбонат и се концентрират във вакуум, като се получава съединение Z във вид на масло.

ZZ флуорцинамоилхлорид (3.7 д, 15.0 mmola) се прибавя към смес от съединение Z (1.7 д, 15.0 mmola), метиленхлорид (50 ml) и 3N NaOH (20 ml) и реакционната смес се разбърква 1 час. Органичният слй се отделя, промива се със солна киселина, филтрува се, промива се с луга, суши се над MgSO₄ и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, като се използва ацетон/хексан (15/85) като елуент, при което се получава съединение ZZ във вид на масло. ¹Н ЯМР (CDCIg, 300 MHz): δ 7.7 (dd, 1H), 7.5 (dd, 2H), 7.05 (dd, 2H), 6.85-6.7 (dd, 2H), 6.1 (m, 2H), 5.7 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 4.1 (dd, 2H), 3.0 (двоен s, ЗН), 1.73(d, ЗН).

YY

XX

- 79 Съединения YY и XX се получават, съгласно метод 3, описан по-горе, като се използва съединение ΖΖ като амидно произ водно вместо съединение U.

Съединение XX:

¹Н ЯМР (CDCI₃, 300 ΜΗζ): δ 7.15 (m, 2Н), 7.00 (m, 2Н), 5.85 (m,

1Н), 5.7 (m, 1Н), 3.3 (m, 2Н), 3.17 (t, 1Н), 2.85 (s, ЗН), 2.75 (m,

Η), 2.5 (m, 2Η), 0.61 (d, ЗН).

NCH

NCH vv ww

Съединения VV и WW се получават по метод 3, описан погоре, като се използват съединения XX или YY вместо съединение V или W.

Съединение VV:

¹Н ЯМР (CDCI3, 300 ΜΗζ): δ 7.1 (m, 2Н), 6.95 (m, 2Н), 3.35 (t, ЗН), 2.85 (s, ЗН), 2.65 (m, 1Н), 2.5 (m, 1 Η), 2.1 (t, 1 Η), 1.8 (m, ЗН), 1.6 (m, ЗН), 0.61 (d, ЗН).

Съединение WW:

Анализ: изчислено за C₁₆H₁₆NFO: С = 73.53; Н-7.71; N = 5.36 намерено: С = 73.55; Н = 7.66; N = 5.36

I

Page 1

- 80 Пример 10

NCH съединение 19 монофумарат на 2.5а-диметил-4а-(4-флуорфенил)-Заа, 7ар-октахидро-1 Н-изоиндол

Съединението от заглавието се получава както е описано в пример 2, като се използва съединение WW вместо F: т.т. 193-195°С.

Анализ: изчислено за C₁₆H22FN.C4H₄O4: С = 66.10; Н = 7.21;

N = 3.85 намерено: 0 = 65.75; Н = 7.12;

N = 3.95

- 81 Пример 11

NCH съединение 21 монофумарат на 2.53-диметил-4а-(4-флуорфенил)-Заа, 7аа-октахидро-1 Н-изоиндол

Разтвор на съединение VV (0.78 д, 3.0 mmola) в тетрахидрофуран (10 ml) се прибавя на капки към суспензия от LAH (0.34 д, 9.0 mmola) и тетрахидрофуран (5 ml) под аргон. Реакционната смес се загрява до температурата на кипене на разтворителя 4 часа, след което се охлажда до стайна температура. Към реакционната смес се прибавят последователно, на капки и при разбъркване вода (0.34 ml), след това 3N NaOH (1.0 ml) и отново вода (0.34 ml). Получената твърда утайка се филтрува и матерният разтвор се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с фумарова коселина в изопропанол, като се получава съединението от заглавието като твърдо вещество: т.т. 199-203°С.

Анализ: изчислено за C₁₆H₂2FN.C4H₄O4: С = 66.10; Н = 7.21;

N = 3.85

С = 66.29; Н = 7.19;

намерено:

- 82 N = 3.72

Пример 12

NCH съединение 20 монофумарат на 2,5а-диметил-4а-(4-флуорфенил)-2,3,Заа-4,5,7а β-хексах и дро-1 Н-изоиндол

Разтвор на съединение XX (2.8 д, 10.8 mmola) в тетрахидрофуран (25 ml) се прибавя на капки към суспензия на LAH (1.23 д, 32 mmola) и тетрахидрофуран (25 ml) под аргон. Реакционната смес се загрява до температурата на кипене на разтворителя 4 часа, след което се охлажда до стайна температура. Към реакционната смес се прибавят последователно, на капки и при разбъркване вода (1.23 ml), след това 3N NaOH (3.75ml) и отново вода (1.23 ml). Получената твърда утайка се филтрува и матерният разтвор се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с фумарова киселина в изопропанол, като се получава съединението от заглавието като твърдо вещество: т.т. 187-188°С.

Анализ: изчислено за C16H20FN.C4H4O4:	С = 66.47; N = 3.88	Н = 6.69
намерено:	С = 66.56;	Н = 6.71;
	N = 3.75
МЕТОД К

транс, транс-1,4-дифенил-1,3-бутадиен (10.3 д, 50.0 mmola), Nметилмалеимид (6.6 д, 60 mmola) и ксилени (150 ml) се нагряват при температура 130°С под N₂ в продължение на 15 часа. Сместа се охлажда и получената утайка, съединението UU, се изолира и се използва без допълнително пречистване.

10% Pd/C (1 g) се прибавя към разтвор на съединение UU (9.94 д, 31.0 mmola) в етилацетат (125 ml) и сместа се държи под налягане с водород (19.75 psi) 40 мин, след което се оставя при стайна температура 16 часа. Добавя се допълнителна порция от 10% Pd/C (1 g) и получената смес се държи под налягане (60 psi) 16 часа. Катализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира във вакуум, при което се получава съединение ТТ във вид на твърдо вещество, което се използва без допълнително пречистване.

- 85 Пример 13

ϊ Η

съединение 28

0.8 фумарат на 4β, 7р-дифенил-2-метил-Заа, 7аа-октахидро-1 Н изоиндол

Разтвор на съединение ТТ (8.0 д, 25 mmola) в безводен тетрахидрофуран (100 ml) се прибавя на капки към суспензия на LAH (4.94 д, 131 mmola) и тетрахидрофуран (80 ml). Тази смес се нагрява при разбъркване с обратен хладник в продължение на 4 часа, под N₂ и след това се охлажда до стайна температура. Прибавят се последователно, на капки, вода (5.0 ml), след това 3N NaOH (5.0 ml) и отново вода (15 ml), след което реакционната смес се разбърква 1.5 часа. Получената твърда утайка се филтрува и филтратът се промива последователно с няколко порции тетрахидрофуран, суши се над калиев карбонат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, като се използва силикагел и 5% метанол/метиленхлорид като елуент, при което се η η «'Ζ ; ο. ο о ~ ci π ιл u α и м α т η '< ατη ronAnnua F P τ; ρ ο ν ο ? < > - - ->

вещество. Последното се разтваря в изопропанол, обработва се с фумарова киселина и метанол и се получава съединението от заглавието като твърдо вещество: т.т. 208-213°С.

Анализ: изчислено за C₂iH₂₅N.0.8 С₄Н₄О₄: С = 75.52; Н = 7.76;

N = 3.64 намерено: С = 75.64; Н = 7.40;

N = 3.64

МЕТОД Л

RR

Към охладен разтвор на натриев бис(триметилсилил)амид (1.0 mol/ТХф 1.18 I, 1.18 mola) и тетрахидрофуран (1.5 I) се прибавя на порции, под аргон, алилтрифенилфосфониев бромид (452 д, 1.3 mola). Получената смес се разбърква 35 минути при 0°С и към нея се прибавя на капки разтвор на 3-метоксибензалдехид (129 д, 1.75 mola) в тетрахидрофуран (100 ml). Реакционната смес се разбърква 2.5 часа при 0°С и се излива в лед/вода. Органичният слой се отстранява и се промива с няколко последователни порции вода и луга. Суши се над MgSO₄ и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в трет,бутилметилетер при обратен хладник и се охлажда до 0^гС. Получената утайка (трифенилфосфинов оксид) се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира въз вакуум. Полу- 87 ченият остатък се пречиства чрез колонна хроматография вър ху силикагел, като се използва хексан/ацетон (10/1) като елуент, при което се получава диенът RR, във вид на масло.

Анализ: изчислено за

Н = 8.39 намерено: С = 91.46;

Н = 8.40

QQ

Смес от 1-(3-метилфенил)-1,3-бутадиен (137 д, 0.96 mola), диметилфумарат (151.7 д, 1.06 mola) и етиленгликол (685 ml) се нагрява при температура 60°С в продължение на 16 часа. Реакционната смес се излива във вода и органичният екстракт се промива с вода и с луга, суши се над MgSO₄ и се концентрира въвакуум. Остатъкът се пречиства чрез кристализация от метилциклохексан/етилацетат (при която се отстранява нереагиралият диметилфумарат), дестилация на матерния разтвор без силно кипене (при 0.001 mm Hg и 90140°С) и колонна хроматография върху силикагел, като се използва хексан като елуент и се получават желаните диестерни диастереомерни междинни съединения QQ във вид «а масло

Смес от диестерните диастереомери QQ (78.0 д, 0.27 mola), етилацетат (600 ml) и 10% Pd/C (7.8 д) се поставя върху вибратор на Пар и се държи под налягане с Н₂ (60 psi) в продължение на 2 часа. Катализаторът се отделя чрез филтруване, филтратът се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, хексан:ацетон 1:1), при което се получават наситените диестерни диастереомерни междинни съединения РР във вид на масло.

Анализ: изчислено за С₁₇Н₂₂О₄: С = 70.32; Н = 7.64 намерено: С = 70.55; Н = 7.58

ОО

NN

- 89 Разтвор на диестерните диастереомерни производни РР (70.12 д, 0.24 mola) в етер (600 ml) се прибавя на капки към охладена суспензия от LAH (45.2 д, 1.19 mola) и етер (600 ml) под аргон в продължение на 2.5 часа. Сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Прибавят се последователно на капки вода (45 ml), 3N NaOH (135 ml) и отново вода (45 ml) и реакционната смес се разбърква 1 час. Получената твърда утайка се отфилтрува и филтратът се промива с няколко последователни порции тетрахидрофуран. Събраните органични екстракти се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху Waters Prep 500 ВТХ, (високоефективна течна хроматография), като се използва като градиент метиленхлорид/метанол, след което се прилага прекристализация от метилциклохексан/етилацетат и се получават разделените диастереомери ОО и NN във вид на твърди вещества.

Съединение 00:

¹Н ЯМР (CDCI₃, 300 ΜΗζ): δ 7.2-7.1 (m, 1 Η), 7.05-6.9 (m, ЗН), 3.8-3.45 (m, 4Н), 3.25 (m, 1 Η), 2.3 (s, ЗН), 1.9-1.1 (m, 5Н). Съединение NN:

¹Н ЯМР (CDCIg, 300 ΜΗζ): δ 7.3-6.95 (m, 4Н), 3.8 (m, 2Н), 2.95 (m, 1Н), 2.35 (s, ЗН), 2.15 (m, 1Н), 2.0 (m, 2Н), 1.85-1.35 (m, ЗН).

Анализ: изчислено за С₁₅Н₂₂О2·· С = 76.88; Н = 9.46 намерено: 0 = 77.21; Н = 9.53

- 90 Пример 14

съединение 24 монофумарат на Заос, 7аЗ-октахидро-2-метил-4а-(3-метилфенил)-1 Н-изоиндол

Разтвор на метансулфонилхлорид (2.5 ml, 32.3 mmola) в метиленхлорид (7 ml) се прибавя към разтвор на съединение 00 (3.45 д, 14.7 mmola) и триетиламин(4.5 ml, 32.3 mmola) в метиленхлорид (40 ml) при температура 0°С под аргон. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 2 часа и се излива в 1\1аНС0₃/лед. Органичният слой се отделя, промива се с последователни порции от вода и луга, суши се над натриев сулфат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етанол (40 ml), прехвърля се в бутилка на Пар и в разтвора се пропуска да барботира газообразен метиламин в продължение на 2 мин. Тази смес се херметизира и се нагрява при 80°С 16 часа, след което се концентрира във вакуум. Полученият остатък се разпределя между етер и 3N NaOH. Органичният слой се промива с вода и с луга, суши се над калиев карбонат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с фумарова киселина и се

- 91 прекристализира от изопропанол и етер, при което се получава съединението от заглавието във вид на твърдо вещество: т.т. 145-148°С.

Анализ: изчислено за С^НззИ.СдЩО^	С = 69.54; Н = 7.88; N = 4.05
намерено:	С = 69.84; Н = 7.89; N = 4.03

Пример 1 5

съединение 23 монофумарат на Заа, 7аЗ-октахидро-2-метил-43-(3-метилфенил)-1 Н-изоиндол

Разтвор на метансулфонилхлорид (2.9 ml, 37.4 mmola) в метиленхлорид (8 ml) се прибавя към разтвор на съединение NN (4.00 д, 17.0 mmola) и триетиламин(5.2 ml, 37.4 mmola) в метиленхлорид (40 ml) при температура 0°С под аргон. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 2.5 часа и се излива в НаНСО₃/лед. Органичният слой се отделя, промива се с последователни порции от вода и луга, суши се над натриев сулфат и

- 92 се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етанол (40 ml), прехвърля се в бутилка на Пар и в разтвора се пропуска да барботира газообразен метиламин в продължение на. Тази смес се херметизира и се нагрява при

80°С 16 часа, след което се концентрира във вакуум. Полученият остатък се разпределя между етер и 3N NaOH. Органичният слой се промива с вода и с луга, суши се над калиев карбонат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез комбинация от методи за тази цел, включваща колонна хроматография, обработване с фумарова киселина и прекристализиране от изопропанол, при което се получава съединението от заглавието във вид на твърдо вещество: т.т. 158-160°С.

Анализ: изчислено за С₁₆Н2з^С₄Н₄О₄:

= 69.54;

Н = 7.88;

N = 4.05 намерено:

= 69.53;

Н = 7.89;

N = 3.98

МЕТОД М

Следващата основа процедура се използва за синтезиране на съединенията, изброени в таблици 4 и 5.

подходящо заместено бутадиеново

Смес от производно

AD1 (1.0 mol, търговски продукт, получен по метод, описан в литературата или получен принципно както е описано в метод

К), диметилфумарат (1.1 mola) и етиленгликол (720 ml) се нагрява при 60°С в продължение на 10-24 часа.

Реакционната смес се излива във вода и органичният екстракт се промива с вода и с луга, суши се с подходящ сушилен агент и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез комбинация от кристализация от подходящ разтворител, вакуумдестилация и

- 93 колонна хроматография, като се получават желаните диестерни диастереомери AD3 и AD4. Смес от диестерните диастереомери AD3 и AD4 (1.0 mol), етилацетат (2.2 I) и 10% Pd/C (28.26 g) се поставят върху вибратор на Пар и се държат под налягане с Н₂ (60 psi) в продължение на 2-24 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване, филтратът се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, при което се получават наситените диестерни диастереомерни междинни съединения.

Разтвор на наситените диестерни диастереомерни производни (1.0 mol) в подходящ разтворител, като етер (2.4 I), се прибавя на капки към охладена суспензия от LAH (4.8 mola) и етер (2.4 I) под аргон в продължение на 2.5-4.5 часа. Тази смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Прибавят се последователно на капки вода (180 ml), 3N NaOH (540 ml) и отново вода (180 ml), след което реакционната смес се разбърква 1-3 часа. Получената твърда утайка се филтрува и филтратът се промива с няколко последователни порции тетрахидрофуран. Събраните органични екстракти се промиват с вода, сушат се с подходящ сушилен агент и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез комбинация от колонна хроматография и прекристализация, като се получават отделните диастереомери AD5 и AD6. Разтвор на метансулфонилхлорид (22 mmola) в метиленхлорид (4.76 ml) се прибавя към разтвор на подходящо заместен отделен диастереомер (10.0 mmola) и триетиламин (22.0 mmola) в метиленхлорид (27.2 ml) при температура 0°С, под аргон. Сместа се бърка при 0°С 2 часа и се излива в NaHCO₃Mefl. Остатъкът се разтваря в етанол (40 ml), прехвърля се в бутилка на Пар и през разтвора се пропуска да барботира газообразен метиламин в продължение на 2 мин. Сместа се херметизира и се нагрява при 80°С 16 часа, след което се концентрира във вакуум. Полученият остатък се разделя между подходящ органичен разтворител и 3N NaOH. Органичният слой се промива с луга, суши се с

подходящ сушилен агент	и се концентрира	във	вакуум.
Остатъкът се обработва	с фумарова	киселина	и	се пре-
кристализира от подходящ	разтворител,	при което	се	получава
желаният 4-арилизоиндол.	ТАБЛИЦА 4

съед. N	(Ra)n	Ru	т.т. °C	С	Н	N	емп. ф-ла	MS (МН±)
16	4-cf3	СН3	150-52	57.95	5.83	3.69	C1RH9nF3N.C9H904	246
18	3-CF3	n-Bu	139-44	59.58	6.88	3.39	С19Н 26F3N.C2H2O4	276
15	3,4-ди-	СН3	184-85	57.01	5.79	3.50	c15h,9ci2n.c2h204	285
25	L· I 3-CF3	iso-Bu	139-41	61.82	6.65	3.23	С1 gH 26 F3N.C2H2O4

- 95 ТАБЛИЦА 5

:ъед. N	(Ra)n	Rc	т.т. °C	С	Н	N	емп. ф-ла	MS (мн±;
17	4-CF3	СН3	150-52	57.90	5.94	3.75	^16^20^3^-^2^204	284
14	3,4-ди-С1	СН3	184-85	57.08	5.77	3.47	c15h19ci2n.c4h4o4	-
22	4-CF3	(СН2)2СН (Ph)?	164-66	70.77	6.26	2.57	СзоН32 F3N.C4H4O4	284
30	З-СН3	(CH2)2N (CH3)2	253-55	63.89	9.50	9.50	C20H32N2.2HCI.	301

0.02Н_гО

ММ

Разтвор на алилтрифенилфосфониев бромид (421.5 д, 1.1 mola) в сух тетрхидрофуран (500 ml) се прибавя на порции, под аргон, към охладен (5-10°С ) разтвор на натриев бис(триметилсилил)амид (1.0то1/ТХф : 1000 ml, 1.0 mol) в тетрахидрофуран (1.2 I). Получената смес се разбърква 1 час при 10°С и към нея се добавя разтвор на 4-метилтиобензалдехид (152 д, 1.0 mol) в тетрахидрофуран (500 ml) в продължение на

- 96 1.5 часа. Реакционната смес се разбърква 1.75 часа при температура 10°С и се разделя между вода и етер. Органичният слой се отстранява, а полученият воден слой се промива неколкократно с етер. Събраните органични слоеве се сушат над MgSO₄ и се концентрират във вакуум. Остатъкът, който кристализира частично при стоене, се промива с няколко порции хексан и се филтрува. филтратът се концентрира във вакуум и се пречиства чрез комбинация от колонна хроматография върху силикагел, като се използва хексан като елуент и прекристализация от метанол/ацетонитрил, при което се получава диенът ММ във вид на твърдо вещество.

Смес от съединение ММ (1.75 д, 0.1 mola), диме тилфумарат (14.9 д, 0.1 mola) и етиленгликол (150 mola) се нагрява при 60°С в продължение на 33 часа. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с етер. Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва хексан/- 97 етилацетат като елуент, за да се получи желаното диестерно междинно съединение LL като смес от диастереомери.

ОН

ОН

JJ кк

Разтвор на диестерните диастереомерни производни LL (34.0 д, 0.106 mola) в етер (340 ml) се прибавя на капки към охладена суспензия от LAH (21.2 д, 0.56 mola) и етер (210 ml) под аргон. Сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Прибавят се последователно на капки вода (21 ml), 3N NaOH (21 ml) и отново вода (63 ml) при разбъркване на реакционната смес. Получената твърда утайка се отфилтрува и филтратът се промива с няколко последователни порции етер и метиленхлорид. Събраните органични екстракти се концентрират във вакуум, разтварят се в метиленхлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (Waters Prep 500 : метиленхлорид/ацетон, 90:10), и се получават разделените диастереомери JJ и КК във вид на масла.

- 98 Пример 16

NCH съединение 27 монофумарат на Заа, 4ос, 7ар-октахидро-2-метил-4-(4-метилтиофенил)-1 Н-изоиндол

Съединението от заглавието се получава както е описано в пример 14, като вместо съединение 00 се използва съединение JJ, при което горното съединение се получава във вид на твърдо вещество: т.т. 183-185°С.

¹Н ЯМР (DMSOd₆: 300 MHz): δ 7.25 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.45 (s, 2H), 5.85 (m, 1 Η), 5.55 (d, 1 Η), 3.40 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.85 (t, 1H), 2.65 (s, ЗН), 2.45 (s, ЗН), 2.42 (m, 1 Η), 2.15 (m, 1H), 2.00 (m, 2H).

Анализ: изчислено за C₁₆H₂₁NS.C₄H₄O4: 0 = 63.98; Н = 6.71;

N = 3.73 намерено: 0 = 63.89; Н = 6.80;

N = 3.57

- 99 МЕТОД Ο

Съединение II се получава във вид на масло, като се работи както е описано в метод 3, но като се използва цинамилтрифенилфосфониев хлорид вместо алилтрифенилфосфониев бромид.

¹Н ЯМР (CDCI₃, 300 ΜΗζ): δ 7.8-7.1 (m, 12Н), 6.95-6.3 (m, 4H), 4.4, 4.3, 4.2, 4.15 (dd на d, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.06 (s, 3H).

HH GG

Съединения HH и GG се получават като се работи както е описано в метод 3, но като се използва съединение II вместо съединение U.

- 100 Съединение GG:

¹Н ЯМР (CDCI₃, 300 ΜΗζ): δ 7.1 (m, 6H), 6.65 (m, 4H), 6.15 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.7 (t, 1H).

Съединение FF се получава както е описано в метод Б, като се използва съединение GG вместо съединение F.

Съединение FF:

¹Н ЯМР (CDCI3, 300 ΜΗζ): δ 7.0 (m, 6Н), 6.85 (m, 2Н), 6.7 (m, 2Н), 3.35 (m, 1H), 3.25 (m, ЗН), 2.8 (s, ЗН), 2.7 (t, 1 Η), 2.2 (m, 2H), 2.1 (m, ЗН).

Пример 1 7

NCH съединение 26

- 101 монофумарат на 4α, 5а.-дифенил-2-метил-Заа, 7ар-октахидро1Н-изоиндол

Съединението от заглавието се получава като се работи както е описано в пример 11, но като се използва съединение FF вместо съединение VV. Т.т.: 78-79°С.

Анализ: изчислено за C₂iH₂₅N: С = 86.55; Н = 8.64; N = 4.81 намерено: С = 86.57; Н = 8.45; N = 4.73

МЕТОД П

Разтвор на метансулфонилхлорид (14.1 ml, 0.18 mola) в метиленхлорид (35 ml) се прибавя към разтвор на съединение 00 (19.46 g, 0.083 mmola) и триетиламин(24.2 ml, 0.18 mola) в метиленхлорид (175 ml) при температура 0°С под аргон. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 2 часа и се излива в ИаНСОз/лед. Органичният слой се отделя, промива се с последователни порции от вода и луга, суши се над натриев сулфат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етанол (190 ml) и се прибавя Я-( + )-а-метилбензиламин (74 ml, 0.58

- 102 mola). Сместа се нагрява при 60°С под аргон в продължение на 16 часа и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се разделя между етер и 3N NaOH. Органичният слой се промива с вода и с луга, суши се над калиев карбонат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пропуска през Water’s Prep колона (за да се отдели част от нереагиралия амин) и се разтваря в етер. През етерния разтвор се пропуска да барботира въглероден диоксид и полученото твърдо вещество де отстранява чрез филтруване, филтратът се концентрира във вакуум и се пречиства чрез колонна хроматография върху Water’s Prep 500, като се използва 10% ацетон/хексан като елуент. Наблюдават се две петна, съответствуващи на съединения ЕЕ и DD.

Съединение ЕЕ:

Анализ: изчислено за C₂₃H₂9N: С = 86.47; Н = 9.15;

N = 4.38 намерено: С = 86.22; Н = 9.22;

N = 4.39

СС

- 103 Към суспензия от 10% Pd/C (8.3 g) и метанол (250 ml) се прибавя съединение ЕЕ или DD (8.29 g, 0.026 mola) и амониев формиат (11.4 д, 0.182 mola) под аргон и получената смес се нагрява с обратен хладник 1 час. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се разделя между метиленхлорид и воден разтвор на натриева основа. Органичният слой се промива с последователни порции вода и луга, суши се над натриев сулфат и се концентрира във вакуум. Към разтвор на този остатък в метанол (50 ml) се прибавя 10% Pd(OH)/C (0.3 д)и сместа се поставя върху вибратор на Пар и се държи под налягане с Н₂ при 60°С в продължение на 16 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира във вакуум, като се получава съединение СС във вид на масло.

Пример 1 8

съединение 24+ или съединение 24монофумарат на (-)Заос, 7ар-октахидро-2-метил-4а-(3-метилфенил)-1 Н-изоиндол

- 104 Суспензия от 10% Pd/C (2.6 g), съединение СС или ВВ (2.62 д, 12.19 mmola) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (1.44 ml, 36.57 mmola) се поставя върху вибратор на Пар и се разбърква 1 час. Катализаторът се отстранява и се прибавя още една порция 10% Pd/C (0.5 g). Тази смес се херметизира, разбърква се 1.5 часа и се филтрува. филтратът се концентрира във вакуум и остатъкът се пропуска през колона със силикагел, като се използва метиленхлорид/метанол/ NH₄OH (80/20/1) като елуент. Желаните фракции се концентрират във вакуум и се разделят между етер и 3N NaOH. Органичният слой се промива последователно с вода и луга, суши се над калиев карбонат и се концентрират във вакуум. Остатъкът се обработва с фумарова киселина и кристализира от изопропанол/етер, при което се получава съединението от заглавието във вид на твърдо вещество: т.т. 143-145°С, [ oc]²⁵ _D = (-)54.3. Съединение 24'

Анализ: изчислено за: C₁₆H₂₃N.C₄H₄O₄: 0 = 69.54; Н = 7.88;

N = 5.05 намерено: С = 69.47; Н = 8.01;

N = 3.89

МЕТОД Р

- 105 Към суспензия от 10% Pd/C (7.15 g) и метанол (250 ml) се прибавя съединение ЕЕ или DD (7.15 g, 0.022 mola) и амониев формиат (9.9 д, 0.154 mola) под аргон и получената смес се нагрява с обратен хладник 1 час. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се разделя между метиленхлорид и воден разтвор на натриева основа. Органичният слой се промива с последователни порции вода и луга, суши се над натриев сулфат и се концентрира във вакуум. Към разтвор на този остатък в метанол (60 ml) се прибавя 10% Pd(OH)/C (0.3 д)и сместа се поставя върху вибратор на Пар и се държи под налягане с Н₂ (50 psi) при 60°С в продължение на 16 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира във вакуум, като се получава съединение ВВ във вид на зелено твърдо вещество: т.т. 166-170°С.

съединение 24± или съединение 24 монофумарат на (+)3аа, 4а ,7аЗ-октахидро-2-метил-4-(3метилфенил)-1 Н-изоиндол

- 106 Съединението се получава както е описано в пример 18, като съединение СС е заместено със съединение ВВ, съответно. Продуктът се изолира като твърдо вещество: т.т. 144-146°С, [a]²⁵ _D= ( + )54.05.

¹Н ЯМР (DMSOd₆: 300 ΜΗζ): δ 7.2 (t, 1 H), 7.1-7.0 (m, ЗН), 6.45 (s, 2H), 3.35 (dd, 1H), 2.9-2.7 (m, ЗН), 2.65 (s, ЗН), 2.5-2.4 (m, 1 Η), 2.3 (s, ЗН), 2.1-1.95 (m, 1H), 1.9-1.75 (m, 4H), 1.45 (t, 2H), 1.2 (m,1H).

Съединение 24 ⁺

Анализ: изчислено за: C₁₆H23N.C₄H₄O₄: С = 69.54; Н = 7.88;

N = 5.05 намерено: С = 69.69; Н = 8.08;

N = 3.99

Пример 20

О

- 107 -

съединение 25 (1) 2-метил-4а-(4-метилсулфанилфенил)-Заа, 4.7.7аа-тетрахидроизоиндол-1,3-дион

Проба от 17.6 g (0.1 mola) от смес от цис и транс 1-(4-метилтиофенил)-1,3-бутадиен и 11.1 g (0.1 mola) N-метилмалеимид се прибавя към 100 ml етиленгликол и се нагрява при 100°С в продължение на 42 часа. Сместа се разделя между СН₂С1_₂ и вода, органичният слой се отделя и се суши над магнезиев сулфат. Органичният разтвор се изпарява във вакуум и диастереомерите се разделят върху Waters Prep 500 (SiO₂), елуиране с 10% ацетон: 90% метиленхлорид, за да се получат 4 g (28% добив) жълто масло.

¹Н ЯМР (CDCI₃): δ 2.5 (m, 5Н); 3.0 (s, ЗН); 3.1 (m, 1Н); 3.25 (dd, 1Н); 4.0 (m, 1Н); 6.05 (m, 2Н); 7.2 (m, 4Н).

MS-EI, 287.

(2) 2-метил-4а-(4-метилсулфанилфенил)-2,3,Заа,4,7,7аа-хексахидро-1 Н-изоиндол и 2-метил-4-(4-метилсулфанилфенил)2,З.Заа,6,7,7аос-хексахидро-1 Н-изоиндол

- 108 Разтвор на 3.65 g (0.0127 mola) 2-метил-4р-(4-метилсулфанилфенил)-Заа,7аа-тетрахидроизоиндол-1,3-дион в 50 ml тетрахидрофуран се прибавя на порции към суспензия от 2.53 g (0.0667 mola) литиево-алуминиев хидрид в 25 ml тетрахидрофуран. Сместа се нагрява с обратен хладник 4.5 часа и към нея се прибавят на капки 2.53 ml вода, 2.53 ml 3N NaOH и 7.5 ml вода. Неорганичното твърдо вещество се отфилтрува и филтърният кейк се промива с СН₂С1₂· Филтратите се събират, сушат се над калиев карбонат и се изпаряват във вакуум до жълто масло, флаш хроматография (SiO₂), елуиране с 1/10/90 : NH₄OH/MeOH/CH₂CI₂ дава 1.56 g (48% добив) масло. Проба от 0.699 g фумарова киселина се прибавя към маслото в метанол, след което се прибавя етер, за да се утаи солта. Прекристализация от метанол дава 0.79 g (24% добив) червеникавокафяво твърдо вещество, т.т. 120-124°С.

¹Н ЯМР (DMSOd₆): 5 1.92-2.02 (d, 1Н); 2.2-2.3 (m, 1Н); 2.45 (s, ЗН); 2.5-2.58 (m, 1Н); 2.68 (s, ЗН); 2.9-3.08 (m, ЗН); 3.12-3.28 (m, 2Н);5.61-5.68 (d, 1Н); 5.82-5.68 (d, 1Н); 5.82-5.9 (m, 1Н); 6.5 (s, 2.5Н); 7.14-7.18 (d, 2Н);7.22-7.26 (d, 2Н).

Анализ: изчислено за C₁₆H₂₁NS/1.2 С₄Н₄О₄: С = 63.03; Н = 6.74;

N = 3.55 намерено: С = 62.66; Н = 6.52;

N = 3.53.

(3) 2-метил-4-(4-метилсулфанилфенил)-2,3,Заа,6,7,7аа-хексахидро-1 Н-изоиндол, съединение 25

110 mg (0.00424 mola) 2-метил-4а-(4-метилсулфанилфенил)2,3,3аа,4α,7,7аа-хекса-хидро-1 Н-изоиндол се разтварят в 0.425 ml (0.00425 mola) разтвор на 1М калиев трет.-бутилат в тетрахидрофуран и разтворът се нагрява с обратен хладник 6 часа, след което престоява при стайна температура една нощ.

- 109 Разтворът се разделя между вода и метиленхлорид, метиленхлоридният слой се отделя и се суши над калиев карбонат. Метиленхлоридът се изпарява под поток от азот и се получават 90 mg (82% добив) масло, което се разтваря в 2пропанол и се обработва с 40 mg фумарова киселина. Солта се суши и се изолира като твърдо вещество: т.т. 164-165°С.

¹Н ЯМР (DMSO d₆): δ 1.4-1.6 (m, 1 Н); 1.62-1.72 (m, 1Н); 2.1-2.2 (m, 2Н); 2.4-2.6 (m, 2Н);2.48 (s, ЗН); 2.52 (s, ЗН); 2.8-2.9 (m, 1Н);

3.15- 3.25 (m, 2Н); 3.4-3.5 (m, 1Н); 6.2-6.25 (m, 1Н); 6.55 (s, 2Н);

7.15- 7.22 (d, 2Н);7.3-7.35 (d, 2Н).

Анализ: изчислено за: C₁₆H₂iNS/C₄H₄O₄: С = 63.98; Н = 6.71;

N = 3.73 намерено: C = 63.82; H = 6.61;

N = 3.67.

МЕТОД С

ZZZ

- 110

4а-(3-метоксифенил)-2-метил-Заа.4,7.7аа-тетрахидро-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион

Цис-1-(3-метоксифенил)-1,3-бутадиенът (10.0 д, 0.06 mola), диенът G, получен по метод Г, се загрява до 100°С в 60 ml етиленгликол заедно със 7 g (0.06 mola) N-метилмалеимид в продължение на една нощ. След охлаждане, реакционната смес се разделя между Et₂O и Н₂О. Органичната част се отделя и се промива с вода и с луга, след което се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява във вакуум и продуктът се пропуска през две колони за флаш хроматография върху силикагел (8:1 хексан:ацетон, след това 1:1 хексан:ацетон). Масс-спектър (CI-CH₄) m/z 272 (М+ 1).

¹Н ЯМР (CDCI₃): δ 7.25 (t, 1Н); 6.9-9.7 (m, ЗН); 6.05 (d, 2Н); 4.0 (m, 1Н); 3.8 (s, ЗН); 3.3 (dd, 1Н); 3.1 (td, 1 Н); 3.0 (s, ЗН); 2.5 (m, 2Н).

Пример 21

съединение 31 фумарат на 4а-(3-метоксиФенил)-2-метил-3,Заа,4,7,7аа-хексахидро-1 Н-изоиндол

- 111 Към суспензия от 7.1 g (0.018 mola) LAH в 70 ml тетрахидрофуран се прибавя на капки разтвор на 5 g (0.018 mola) 4α(3-метоксифенил)-2-метил-Заа,4,7,7аос-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион, ΖΖΖ, в 25 тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ под аргон, след което се добавят 7.0 ml вода, 21 ml 3N NaOH и 7 ml вода за успокояване на реакцията. След разбъркване 45 мин твърдият продукт се отфилтрува и филтърният кейк (отфилтруваната утайка) се промива добре с тетрахидрофуран. филтратът се промива с вода и с луга, суши се над калиев карбонат. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на флаш хроматография върху силикагел (90:10:1, СН₂С1₂:

MeOH:NH₄OH). Свободната база се превръща във фумаратната сол в 2-PrOH/Et₂O, като се получават 3.28 g продукт: т.т. 9193°С.

Масс-спектър (CI-CH₄) m/z 244 (М+ 1).

¹Н ЯМР (Me₂SO d-6): δ 7.25 (t, 1 Η), 6.8 (m, ЗН), 6.5 (s, 2H), 5.9 (m, 1 Η), 5.7 (bd, 1 Η), 3.7 (s, ЗН), 3.25-3.1 (m, 2H), 3.0 (m, ЗН), 2.5 (m, 1H), 2.65 (s, 1 H), 2.4-2.2 (m, 2H), 2.0 (m,1H).

Анализ: изчислено за C₁₆H₂₁NO.C₄H₄O₄: С = 66.84; Н = 7.01;

N = 3.90 намерено: С = 66.84; Н = 6.93;

N = 3.90

- 112 МЕТОД Т

ттт

2-(фенилметил)-Заа.7аа-октахидро-1 Н-изоиндол-4-он

Разтвор на М-метоксибутил-И-(триметилсилил)бензиламин (90.06 д; 0.32 mola) и 2-циклохексен-1 -он (25 ml; 0.25 mola) в 320 ml метиленхлорид и 16 ml 1% TFA в СН₂С1₂ се нагряват с обратен хладник в продължение на 2 часа. Реакционната смес се охлажда и към нея се прибавят приблизително 20 g калиев карбонат, след което сместа се разбърква 45 мин. Твърдият продукт се отфилтрува, а разтворителят се изпарява във вакуум. Остатъкът се разделя между Et₂O/3N NaOH, органичната част се отделя и се промива с вода и с луга и се суши над калиев карбонат. Разтворителят се отстранява във вакуум. Полученото масло се обработва с оксалова киселина в 2-РгОН и EtOH. Събират се 35.01 g твърдо вещество: т.т. 129-130°С. Масс-спектър (CI-CH₄) m/z 229 (М+ 1).

¹Н ЯМР (CDCI₃): δ 7.3 (m, 5Н);3.6 (s, 2Н); 2.9-2.6 (m, 4Н); 2.4 (t, 2Н); 2.25 (m, 2Н); 1.9-1.8 (m, ЗН); 1.4 (m, 1Н).

Анализ: изчислено за C₁₅H₁₉NO.C₂H₂O₄: С = 63.94; Н = 6.63;

N = 4.39 намерено: С = 63.7; Н = 6.62;

N = 2.24

- 113 -

YYY

2-(метил)-Заа,7аа-октахидро-1 Н-изоиндол-4-он

2-бензил-Засх,7аа-октахидро-1 Н-изоиндол-4-он, TTT, (2.5 g, 0.011 mola) и 2.1 g (0.011 mola) метилтозилат се събират в 30 ml EtOAc и се разбъркват една нощ. Прибавят се допълнително 1.2 g (0.0064 mola) метилтозилат и реакционната смес се разбърква 72 часа. Твърдият продукт се отфилтрува и се промива с Et₂O, разтваря се в 30 ml абсолютен етанол и се поставя върху 10% Pd/C. Тази смес се поставя върху апарат за разклащане на Пар, където се разклаща 1.5 часа под налягане от водород (50 psi). Катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява във вакуум. Остатъкът се разделя между Et₂O и 3N NaOH, органичната част се отделя и се промива с вода и с луга, след което се суши над калиев карбонат. Разтворителят се изпарява във вакуум. Остатъкът се отдестилира в апарат за дестилация без силно кипене, при което се получават 1.31 g бистро масло.

Масс-спектър (CI-CH₄) m/z 154 (М+ 1).

¹Н ЯМР (CDCI₃): δ 2.9-2.7 (m, 5Н); 2.5-2.4 (m, ЗН); 2.3 (s, ЗН); 2.3 (m, 1Н); 2.0-2.8 (m, 2Н); 1.5-1.4 (m,13H).

- 114 -

NCH₃ фумаоат на 4а-(4-Флуорфенил)-4р-хидрокси-2-метил-Заа,7ааоктахидро-1Н-изоиндол

Разтвор на 3.3 ml (0.029 mola) 4-бромфлуорбензен в 15 ml тетрахидрофуран се прибавя на капки към разтвор на 18.75 ml (0.029 mola) 1.6М н.-бутиллитийй при температура -78°С. След разбъркване 1 час, този разтвор се добавя през тръба към разтвор на 1.5 g (0.0095 mola) 2-метил-Заа,7аа-октахидро-1 Низоиндол-4-он, YYY, в 30 ml тетрахидрофуран, също при температура -78°С. След разбъркване 2 часа, реакционната смес се излива във вода, органичната част се отделя и се промива с вода и с луга, суши се над калиев карбонат, а разтворителят се изпарява във вакуум. Остатъкът се пропуска през колона за флаш хроматография върху силикагел (80:20:2, СН₂С1₂:

MeOH:NH₄OH). Продуктът се превръща във фумаратна сол в 2РгОН: т.т. 192-193°С.

Масс-спектър (CI-CH₄) m/z 251 (М+ 1).

- 115 ¹Н ЯМР (Me₂SO d-6): δ 7.55 (m, 2Η), 7.15 (m, 2Н), 6.5 (s, 2Н), 3.3 (t, 1 Η), 3.1-3.0 (m, 2Η), 2.9 (d, 1 Η), 2.7 (s, ЗН), 2.6 (m, 1 Η), 2.5 (m, 1 Η), 1.85-1.6 (m, 5Η), 1.35 (m,1H).

Анализ: изчислено 3aC₁₅H₂₀FNO .С₄Н₄О₄: С = 62.45; Н = 6.62;

N = 3.83 намерено: С = 62.14; Н = 6.61;

N = 3.77

Пример 22

съединение 32 фумарат на 4р-(4-Флуорфенил)-2-метил-Заа,7аа-октахидро-1 Низоиндол

4а-(4-флуорфенил)-4р-хидрокси-2-метил-Заа,7аа-октахидро-1 Низоиндол, XXX, (0.74 g, 0.0032 mola) се прибавят в бутилка на Пар, съдържаща 0.37 g 10% Pd/C, 50 ml НОАс и 7.5 ml перхлорна киселина. Сместа се разклаща под налягане от водород (50 psi) една нощ. Катализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се разделя между Et₂O и 3N NaOH. Органичната част се промива с вода и с луга и се суши над калиев карбонат, а разтворителят се изпарява във

- 116 вакуум. След флаш хроматография върху силикагел (90:10:1, CH₂CI₂:MeOH:NH₄OH), продуктът се превръща във фумаратната сол в 2-РгОН, като се получават 430 mg бяло твърдо вещество с т.т.: 157-159°С.

Масс-спектър (CI-CH₄) m/z 235 (М+ 1).

¹Н ЯМР (Me₂SO d-6): δ 7.25 (m, 2H); 7.1 (m, 2H); 6.5 (s, 2H); 3.33.1 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 2.9 (bd, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.6 (s, ЗН); 2.3 (m, 2H); 1.8 (m, 2H); 1.6 (m, 2H); 1.3 (m, 2H).

МЕТОД У

WWW

-(пири дин-3-ил)-1,З-бут адиен

Към разтвор на 860 ml 1М натриев хексаметилдисилазид в тетрахидрофуран се прибавят 700 ml сух тетрахидрофуран и 361 g (0.94 mola) алилтрифенилфосфониев бромид при температура 0-5°С под аргон. След разбъркване на сместа, на студено, в продължение на 1 час, към нея се прибавя на порции разтвор на 91.8 g (0.86 mola) 3-пиридинкарбоксалдехид в 300 ml в сух тетрахидрофуран, като температурата на реакционната смес се поддържа под 15°С. След като сместа престои 3 часа при 10°С се прибавят 100 ml вода и 1000 ml Et₂O. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява във вакуум до масло. След флаш хроматография (SiO₂), елуиране с 20%

- 117 ацетон:80% метиленхлорид се получава масло. Дестилация на Kugelrohr дава масло с т.к. 55-79°С (0.005 Тора).

Масс-спектър (CI-CH₄) m/z 132 (М+ 1).

¹Н ЯМР (CDCI₃): δ 5.12-5.28 (m, 1Н); 5.29-5.42 (m, 1Н); 6.22-6.51 (m, 2Н); 6.64-6.8 (m, 1Н); 7.11-7.22 (m, 1Н); 7.51-7.68 (m, 2Н); 8.31-8.42 (m, 1Н); 8.48-8.58 (m, 1Н).

NCH

VVV

2-метил-4а-(пиридин-3-ил)-3аа,4,7,7аа-тет рахидро-1 Н-изоиндол-1.3(2Н )-дион

Разтвор на 31.6 g (0.24 mola) 1 -(пиридин-3-ил)-1,3-бутадиен, WWW, и 27.3 g (0.24 mola) N-метилмалеимид в 82 ml ксилен се нагрява в херметизирана бутилка 18 часа, на маслена баня при температура 125°С . Ксиленът се изпарява във вакуум до маслен остатък. Двата диастереомера се разделят като се използва флаш хроматография върху SiO₂ , елуиране с 20% ацетон:80% метиленхлорид. Първото съединение, което се елуира е 2-метил-4а-(пиридин-3-ил)-Заа,4,7,7аа-тетрахидроизо1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион във вид на жълто масло.

- 118 ¹Н ЯМР (CDCI₃): δ 2.4-2.6 (m, 2Н); 3.1 (s, ЗН); 3.12-3.22 (m, 1Н); 3.22-3.3 (dd, 1Н); 3.02-3.15 (m, 1Н); 6.05-6.1 (m, 1Н); 6.1-6.15 (m, 1Н); 7.28-7.31 (m, 1Н); 7.6-7.65 (d, 1Н); 8.5-8.65 (m, 2Н).

Точна маса МН⁺ изчислена 243.1134; намерена 243.1176.

2-метил-4а-(пиридин-3-ил)-Заа,7аа-хексахидро-1 Н-изоиндол1,3(2Н)-дион

Разтвор на 4.04 g (0.0166 mola) 2-метил-4а-(пиридин-3-ил)Засх,4,7,7асх-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион, VVV, в 100 ml етилацетат се прибавя към 4 g 10% Pd/C и се държи в хидрогенатор на Пар при налягане на водород 60 psi в продължение на 2 часа. Катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява във вакуум, като се получава твърдо вещество с т.т. 110112°С.

¹Н ЯМР (CDCI3): δ 1.35-1.90 (m, 5Н); 2.2-2.3 (m, 1Н); 2.65-2.72 (m, 1Н); 3.0 (s, ЗН); 3.02-3.15 (m, 2Н); 7.25-7.3 (т, 1Н); 7.5-7.53 (dd, 1Н); 8.50-8.55 (т,2Н).

Анализ: изчислено за C₁₄H₁₆N₂O₂: С = 68.83; Н = 6.60; N = 11.47 намерено: С = 68.73; Н = 6.64; N = 11.37

- 119 Пример 23

NCH съединение 33 фумарат на 2-метил-4а-(пиоидин-3-ил)-Заа,7аа-октахидро-1 Низоиндол

Към разтвор на 13 g (53 mM) 2-метил-4а-(пиридин-3-ил)Заа,7аа-хексахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион, UUU, в 130 ml сух тетрахидрофуран се прибавят 400 ml разтвор на 1М борантетрахидрофуран под аргон и се нагряват с обратен хладник 17 часа. След това се прибавят на порции 28.8 ml вода при стайна температура. Разтворителят се изпарява във вакуум и се прибавят 300 ml пропионова киселина. След нагряване с обратен хладник 6 часа, пропионовата киселина се изпарява във вакуум и се добавят 300 ml разтвор на 3N NaOH. След нагряване на парна баня 2 часа, реакционната смес се екстрахира с етер и етерният разтвор се суши над калиев карбонат. Et₂O се изпарява във вакуум до масло. След флаш хроматография (SiO₂), елуиране с 80 части метиленхлорид:20 части метанол:2 части амониев хидроксид, се получават 6.67 g червеникавокафяво масло. Маслото се разтваря в метанолен разтвор, съдържащ 3.6 g фумарова киселина. Проба от продукта се прекрис- 120 тализира от 2-РгОН като се получава твърдо вещество с т.т. 138-140°С.

Мас-спектър (CI-CH₄) m/z 217 (m + 1) ¹Н ЯМР (CDCI₃): δ 1.42-1.78 (m, 6Н); 2.32-2.5 (m, 1Н); 2.61-2.83 (m, 6Н); 2.91-3.02 (m, 1Н); 3.03-3.15 (t, 1Н); 3.30-3.45 (t, 1Н); 6.5 (s, 2Н); 7.28-7.35 (m, 1Н); 7.63-7.72 (т, 1Н); 8.38-8.45 (т, 1Н); 8.46-8.51 (d, 1Н).

Анализ: изчислено за C₁₄H₂₀N₂.C₄H₄O₄: С = 65.04; Н = 7.28;

N = 8.43 намерено: С = 65.01; Н = 7.40;

N = 8.52

Пример 24

NCH съединение 34

Като се приложат процедурите, описани в предхождащия пример, но се използва като изходно съединение 4-бромбензалдехид вместо пиридинкарбоксалдехид, се получава фумарат на 4а-(4-бромфенил)-2-метил-Заа,7аа-октахидро-1 Низоиндол с т.т. 222-224°С.

- 121 Анализ: изчислено за C₁₅H₂₀BrN. С₄Н₄О₄: С = 55.62; Н = 5.90;

N = 3.41 намерено:

С = 55.65; Н = 5.92;

N = 3.35

Пример 25

CI

н съединение 35

4р-(3,4-дихлорфенил)-Заа.7аа-октахидро-1 Н-изоиндол

Като се прилага подвариант на метода, описан в пример 3, при който в реакцията на Дилс-Алдер разтворителят е ацетонитрил и се използва заместен малеимид вместо Nметилмалеимид, а в реакцията на Витиг се използва 3,4дихлорбензалдехид вместо 3-метоксибензалдехид, се получава 4р-(3,4-дихлорфенил)-Засх,7аа-октахидро-1 Н-изоиндол с т.т. 166 -169°С.

Анализ: изчислено за C₁₄H₁₇CI₂N. С₄Н₄О₄: С = 55.97; Н = 5.48;

N = 3.63 намерено: С = 55.94; Н = 5.48;

N = 3.62

- 122 МЕТОД Ф

SSS [4[3-(3.4-дихлорфенил)-Заа.7аа-октахидро-1Н-изоиндол2ил] - циклоп ро пил-мета нон

Към смес от 150 mg (0.5 mM) 43-(3,4-дихлорфенил)Заа,7аа-октахидро-1 Н-изоиндол хидрохлорид, съединение 35, в 5 ml CH₂CI₂ се прибавят 1.5 ml разтвор на 1N NaOH и 3.5 ml вода. След това се прибавят 52 mg (0.5 mM) циклопропанкарбонилхлорид и сместа се разбърква 30 мин. Метиленхлоридният слой се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява във вакуум, като се получават 170 mg масло. След флаш хроматография (SiO₂), елуиране с 20% ацетон:80% хексан се получава бяло твърдо вещество. Мас-спектър (CI-CH₄) m/z 338(М + 1) ¹Н ЯМР (CDCI₃): δ 0.65-0.82 (m, 2Н); 0.83-1.08 (m, 2Н); 1.4-1.61 (m, ЗН); 1.62-1.86 (m, ЗН); 1.87-2.09 (m, 1Н); 2.18-2.4 (m, 1Н); 2.5-2.8 (m, 1Н); 2.92-3.18 (m, 2Н); 3.19-3.32 (t, 1Н); 3.33-3.52 (m, 2Н); 3.65-3.80 (m, 1Н); 7.0-7.1 (m, 1Н); 7.2-7.4 (m, 2Н).

- 123 Пример 26

Cl

Η съединение 37 оксалат на 2-циклопропилметил-43-(3,4-дихлорфенил)-Заа,7ааоктахидро-1Н-изоиндол

Към разтвор на 890 mg (2.65 mM) [43-(3,4-дихлорфенил)Заа,7аа-октахидро-1 Н-изоиндол-2ил]-циклоп ропил-метанон, SSS, в 10ml сух тетрахидрофуран се прибавят 13.2 ml 1М разтвор на боран/тетрахидрофуран и сместа се нагрява с обратен хладник 17 часа. След това, към реакционната смес се прибавя 1 ml вода при стайна температура и се разбърква 10 мин. Тетрахидрофуранът се изпарява във вакуум и се прибавят 3.2 ml пропионова киселина. Сместа се нагрява с обратен хладник 6 часа, алкализира се с 3N разтвор на NaOH и се екстрахира с метиленхлорид. Метиленхлоридният разтвор се суши над калиев карбонат и се изпарява във вакуум до жълто масло. След флаш хроматография(вЮ₂), елуиране с 10% метанол:90% метиленхлорид, се получава масло, което се разделя между 3N разтвор на NaOH и етер. Етерният разтвор се суши над калиев карбонат и се изпарява във вакуум до масло. Маслото се разтваря в метанолен разтвор, съдържащ 130 mg оксалова кисе- 124 лина и солта се прекристализира от 2-РгОН, при което се получава бяло твърдо вещество: т.т. 159-163°С.

Мас-спектър (CI-CH₄) m/z 324(М + 1) ¹Н ЯМР (Me₂SO-d₆): δ 0.2-0.35 (m, 2Н); 0.4-0.6 (m, 2Н); 0.88-1.02 (m, 1Н); 1.18-1.45 (m, 2Н); 1.5-1.68 (m, 2Н); 1.69-1.88 (m, 2Н); 2.22.4 (m, 1Н); 2.58-2.78 (m, 2Н); 2.8-3.05 (m, 2Н); 3.06-3.2 (m, 2Н); 3.25-3.5 (m, 2Н); 7.22-7.3 (dd, 1Н); 7.4-7.6 (m, 2Н).

Анализ: изчислено за C₁₈H₂₃CI₂N.C₂H₂O₄: С = 57.98; Н = 6.08;

N = 3.38 намерено: С = 58.01; Н = 6.11;

N = 3.38

Пример 27

съединение 38 ф умар ат на 2-ииклохексил-4β -(3,4 - д их л орфенил)-Заа, 7 а α - о к т а хидр о-1Н-и зоиндол

Към разтвор на 780 mg (2.9 mM) 43-(3,4-дихлорфенил)Заа,7аа-октахидро-1 Н-изоиндол, съединение 35, и 284 mg (2.89 mmola) циклохексанон в 10 ml сух 1,2-дихлоретан се прибавят

- 125 68 mg (2.9 mM) натриев триацетоксиборхидрид и 0.16 ml ледена оцетна киселина и сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Реакционната смес се алкализира с 3N разтвор на NaOH и се екстрахира с метиленхлорид. Метиленхлоридният разтвор се промива с луга, суши се над калиев карбонат и се изпарява във вакуум до масло. Маслото се разтваря в разтвор на 2-РгОН, съдържащ 277 mg фумарова киселина и солта се прикристализира от метанол-ацетонитрил, при което се получава твърдо вещество с т.т. 221°С.

Мас-спектър (CI-CH₄) m/z 352 (m + 1) ¹Н ЯМР (CDCI₃): δ 1.00-1.05 (m, 8Н); 1.5-1.95 (m, 8Н); 2.05-2.2 (m, ЗН); 2.4-2.45 (d, 1Н); 2.5-2.52 (m, 2Н); 2.9-3.05 (m, 2Н); 7.0-7.08 (dd, 1Н); 7.25-7.35 (m, 2Н).

Анализ: изчислено за C₂qH₂7OI₂N.C₄H₄O₄. С ⁼ 61.54, Н ⁼ 6.67,

N = 2.99 намерено: 0 = 61.37; Н = 6.64;

N = 3.00

Пример 28

CI

съединение 39

- 126 43-(3.4-дихлорфенил)-2-метилетил-Заа.7аа-октахидро-1 Низоиндол

Като се работи по метода, описан в предхождащия пример, но се излиза от ацетон вместо от циклохексанон, се получава фумарат на 4р-(3,4-дихлорфенил)-2-метилетил-Заа,7ааоктахидро-1 Н-изоиндол с т.т. 207-210°С.

Анализ: изчислено за С = 58.88; Н = 6.35;

N = 3.27 намерено: С = 58.60; Н = 6.61;

N = 3.24

Пример 29

ф у марат на А 3-ц и ан о ф е н и л - 2-м етил-Заа.,7 а (/. - октахи д р о-1Н - из о ·· индол, хидрат (6:6:1)

Разтвор на 2.0 g (6.85 mmol а) 4р-бромфенил-2-метилЗаа,7аа-октахидро-1 Н-изоиндол, съединение 44, 1.14 g (10.73 mmola) CuCN и 39 mg (0.034 mmola) тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) в 7.0 ml пиридин се нагряват под обратен хладник и под аргон в продължение на 3 дни. Сместа се охлаж- 127 да и се разделя между Et₂O и NH₄OH. Органичният разтвор се суши над калиев карбонат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира двукратно от метил-трет.-бутил етер/метилциклохексан. Получава се фумаратна сол, която се прекристализира последователно от 2-РгОН и МеОН, при което се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество: т.т. 198-200°С.

¹Н ЯМР (Me₂SO-d₆): δ 7.8 (dd, 2Н); 7.45 (dd, 2Н); 6.47 (s, 2Н); 3.3-3.1 (m, ЗН); 2.95 (dd, 1Н); 2.73 (m, 1Н); 2.55 (s, ЗН); 2.3 (m, 2Н); 1.8 (m, 2Н); 1.62 (m, 2Н); 1.36 (m, 2Н).

Анализ: изчислено за C₁₆H₂₀N₂.C₄H₄O₄-0.167 Н₂О: 0 = 66.83;

Н = 6.82; N = 7.79 намерено: 0 = 66.68;

Н = 6.84; N = 7.69.

Пример 30

Като се работи както е описано в примери 1 и 2 и се замести мета-трифлуорметилцинамоилхлорида с 2 -хлорцинамоилхлорид или с 2,6-дихлорцинамоилхлорид, се получават следващите съединения:

NCH съединение 41 фумарат на 4а-(2-хлорфенил)-2-метил-Заа,7аа-октахидро-1 Н- 128 изоиндол

т.т. 168-170°С.

Анализ: изчислено за C₁₅H2oCIN.C₄H₄04: С = 62.19; Н = 6.85; N = 3.77 намерено: С = 62.38; Н = 6.61;

N = 3.83.

NCH съединение 42 (дициклохексилсулфамат) н а 4 а - (2,6 - дихл орфенил) - 2 - м е тил Заа,7аа-октахидро-1 Н-изоин дол

т.т. 128-129°С.

Анализ: изчислено за C₁₅H₂₉CIN.C₄H₄O₄.· С = 50.45;

Н = 7.06:

N = 6.54 намерено: С = 50.26; Н = 7.05;

N = 6.53.

Пример 31

Като се прилага методът, описан в пример 3 или негов незначително променен вариант, в който разтворителят за реак- 129 цията на Дилс-Алдер е кипящ ацетонитрил (арил = р-бромфенил, 3,4-дихлорхенил и 3-пиридил) и З-метоксифенил-1,3-бутадиенът се замести със съответния 1-арил-1,3-бутадиен, се получават следващите съединения:

съединение 43

Фумарат на 2-метил-4р-(фенил)-Заа_;7аа-октахидро-1 Н-изоиндол

т.т. 152-153°С.

Анализ: изчислено за С₁₅Н₂₁ N.C₄H₄O₄: С = 68.86; Н = 7.60;

N = 4.23 намерено: С = 68.87; Н = 7.46;

N=4.14.

Н съединение 44 фумарат на 4р-(4-бромфенил)-2-метил-Заос7аа-октахидро-1 Н- 130 изоиндол

т.т. 193-194°С.

Анализ: изчислено за C₁₅H₂₀BrN.C₄H₄O₄: С = 55.62; Н = 5.90;

N = 3.41 намерено: С = 55.67; Н = 5.94;

N = 3.40.

съединение 45 фумарат на 2-метил-43-(пиридин-3-ил)-Заа,7аа-октахидро-1Низоиндол. хидрат (5:5:3)

т.т. 152-153°С.

Анализ: изчислено за C₁₄H₂₀N₂.C₄H₄O₄-0.6H₂O: С = 62.99;

Н = 7.4; N = 8.16; Н₂О = 3.14 намерено: С = 62.81;

Н = 7.04; N = 7.95; Н₂О = 2.64.

- 131 -

съединение 46 фумарат на 4р-(3,4-дихлорфенил)-2-метил-Заа,7аа-октахидро1Н-изоиндол

т.т. 158-165°С.

Анализ: изчислено за 0₁₅Η₁₉ΟΙ₂Ν.0₄Η₄04: 0 = 57.01; Н = 5.79;

N = 3.50 намерено: 0 = 56.82; Н = 5.85;

N = 3.49.

Пример 32

Като се работи по метода, описан в пример 10 и метиламинът се замести с изопропиламин, се получава след ващото съединение:

- 132 -

съединение 47 фумарат на 4а-(4-флуорфенил)-5а-метил-2-метилетил-Заа,7ароктахидро-1Н-изоиндол

т.т. 215-216°С.

Анализ: изчислено за C₁₈H₂₆FN.C₄H₄O₄: С = 67.49; Н = 7.72;

N = 3.57 намерено: С = 67.65; Н = 8.02;

N = 3.45.

Пример 33

Като се работи по метода, описан в пример 10 и 12 и се използва изопропиламин вместо метиламин, се получава следващото съединение:

- 133 -

съединение 48 фумарат на 4а-(4-флуорфенил)-5а-метил-2-метилетил-2_!3,Заос, 4,5,7ар-хексахидро-1 Н-изоиндол

т.т. 208-211°С.

Анализ: изчислено за C₁₈H₂4FN.C₄H₄O₄: С = 67.85; Н = 7.24;

N = 3.60 намерено: С = 67.58; Н = 7.46;

N = 3.50.

Пример 34

Като се работи по метода, описан в пример 10 (метод И) и се използва изопропиламин вместо метиламин, след което междинното съединение, аналогично на съединение YY, в което метиловата група при азота е заместена с изопропилова с помощта на LAH, както в пример 12, се обработва и се полу чава следващото съединение:

- 134 -

съединение 49 фумарат на 4а-(4-флуорфенил)-5р-метил-2-метилетил-2,3_;Заа, 4,5,7аа-хексахидро-1Н-изоиндол

т.т. 184-185°С.

Анализ: изчислено за C₁₈H₂4FN.C₄H₄O₄: 0 = 67.85; Н = 7.24;

N = 3.60 намерено: 0 = 67.72; Н = 7.11;

N = 3.53.

Пример 35

Като се работи както е описано в примери 14 и 15 (метод. М) и се използва като изходно съединение 1-фенил-1,З-бутадиен вместо 1-(3-метилфенил)-1,3-бутадиен, се получават следващите съединения:

- 135 -

фумарат на 2-(1,1-диметилетил)-43-(фенил)-Заа, 7ар-октахидро1Н-изоиндол

т.т. 214-216°С.

Анализ: изчислено за C₁₈H₂₇N.C₄H₄O₄: 0 = 70.75; Н = 8.37;

N = 3.75 намерено: 0 = 70.89; Н = 8.41;

N = 3.73.

съединение 51

- 136 Фумарат на 2-циклопропил-4р-(фенил)-Заа, 7аЗ-октахидро-1 Низоиндол

т.т. 148-152°С.

Анализ: изчислено за C₁₇H₂3N.C₄H4O4: 0 = 70.56; Н = 7.61;

N = 3.91 намерено: 0 = 70.22; Н = 7.75;

N = 3.79.

Пример 36

Като се работи както е описано в пример 16 (метод Н) и се използва като изходно съединение 1-фенил-1,3-бутадиен вместо 1-(4-метилтиофенил)-1,3-бутадиен, се получават следващите съединения:

съединение 52 фу м ар_ат. на 2-метил-4<z- фен ил-2,3,3 а < z, 4,7,7а 15 - х е к с;ах и д ро -1 Н ИЗОИНДО/λ

т.т. 123-127°С.

Анализ: изчислено за 0₁₅Η₁₉Ν.θ4Η4θ4: 0 = 69.28; Н = 7.04;

N = 4.25

- 137 намерено: С = 68.99; Н = 6.99;

N = 4.28.

I Н

Н съединение 53 фумарат на 2-метил-4р-фенил-2_!3_!Заа, 4,7,7ар-хексахидро-1 Н изоиндол

т.т. 153-155°С.

Анализ: изчислено за C₁₅H₁₉N.C₄H₄O₄: С = 69.28; Н = 7.04;

N = 4.25 намерено: С = 69.00; Н = 7.22;

N = 4.14.

- 138 -

Claims (14)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Аналгетично-активно съединение с обща формула:

   (I) включително неговите пречистени стереоизомери фармацевтично приемливите му соли, като във формула I (0-3)

   ИЛИ

   R^a1 е избран от групата, включваща хидрокси, халоген, C_{d 4}ал кил, заместен С₁.₄алкил (като заместителят е С^алкокси, хидрокси или перхало), С^алкокси, заместен С^алкокси (като заместителят е перфлуор), С^алкилтио, циано, нитро, амино, С₁.₄алкиламино, диС^алкиламино, С^алкилсулфонил, С^алкилсулфинил, фенил, фенилтио, С^ациламино, карбокси, С^ацил и бензоил;

   R^a2 означава халоген или С^алкил;

   - 139 R^b е заместител на пето, шесто или седмо място и означава водород или С-|.₄алкил; и

   R^c означава водород, С^алкил, заместен С^алкил (като заместителят е една или две фенилови групи, или диС₁.₄алкиламино), С^алкенил, бензил, С^циклоалкилметил и С^ециклоалкил;при условие, че в изоиндоловия пръстен има 0 или 1 ненаситена връзка и че когато стереоизомерът е:

   а) Зар, 4β, 7аа диастереомерът, тогава двойната връзка свързва въглеродните атоми на пето и шесто място или тези на шесто и седмо място;

   б) 38β, 4α, 7аа или 3ββ, 4а, 7ββ диастереомерът, тогава двойната връзка свързва въглеродните атоми на пето и шесто място; и

   в) 33β, 4β, 7а β диастереомерът, тогава двойната връзка свързва въглеродните атоми на шесто и седмо място.
2. 2. Съединение, съгласно претенция 1, с обща формула:

   включително неговите пречистени стереоизомери.
3. 3. Съединение, съгласно претенция 1, с обща формула:

   - 140 - включително неговите пречистени стереоизомери.
4. 4. Съединение, съгласно претенция 1, с обща формула:

   включително неговите пречистени стереоизомери.
5. 5. Съединение, съгласно претенция 1, с обща формула:

   Н

   - 141 включително неговите пречистени стереоизомери.
6. 6. Съединение, съгласно претенция 1, с обща формула:

   включително неговите пречистени стереоизомери.
7. 7. Съединение, съгласно претенция 1, с обща формула:

   включително неговите пречистени стереоизомери.
8. 8. Съединение, съгласно претенция 1, в което:

   - 142 -
9. 9. Съединение, съгласно претенция 1, в което:

   R^a1 е избрано от групата, включваща хидрокси, бром, флуор, хлор, метил, етил, н.-пропил, изо-пропил, трет.-бутил, метоксиметил, етоксиетил, хидроксиметил, хидроксиетил, хидроксипропил, трифлуорметил, трихлорметил, метокси, етокси, трет.-бутокси, трифлуорметокси, метилтио, етилтио, н.-пропилтио, циано нитро, амино, метиламино, етиламино, н.-пропиламино, диметиламино, диетиламино, метилетиламино, метилсулфонил, етилсулфонил, н.-пропилсулфонил, метилсулфинил, етилсулфинил, н.-пропилсулфинил, фенил, фенилтио, формиламидо, ацетамидо, пропиониламидо, карбокси, формил, ацетил, пропионил и бензоил.
10. 10. Съединение, съгласно претенция 1, в което:

    R^a2 е бром, хлор, флуор, метил, етил, н.-пропил, изо-пропил и трет.-бутил.
11. 11. Съединение, съгласно претенция 1, в което:

    R^b означава водород, мети,λ, етил, н.-пропил, изо-пропил и трет.-бутил.
12. 12. Съединение, съгласно претенция 1, в което:

    R^c означава водород, метил, етил, н.-пропил, изо-пропил и трет,- бутил, бензил, дифенилметил, диметиламинометил, диметиламиноетил, диметиламинопропил, диетиламинометил, диетиламиноетил, алил, бензил, циклопропилметил, циклопропил и циклохексилметил.
13. 13. фармацевтично приемлива сол на съединение, съгласно претенция 1, получена с киселина, избрана от: солна, бромоводородна, йодоводородна, перхлорна, сярна, азотна, фосфорна, оцетна, пропионова, гликолова, млечна, янтарна, малеинова, фумарова, ябълчна, винена, лимонена, бензоена, бадемена, метансулфонова, хидроксиетансулфонова, бензен-

    - 143 сулфонова, оксалова, памоена, 2-нафталенсулфонова, р-толуенсулфонова, циклохексансулфаминова, салицилова и сол, получена със захарин.
14. 14. Съединение, избрано от групата, представляваща:

    където R^a, R^b и R^c означават едновременно групите, включ ващи:

    в^а R^b B2 4’-F 5-Me Me 3’-метокси H Me 3’-метокси H H 3’-CF₃ H Me 3’-метокси H бензил 2 ’, 3 ’ - м е т о к с и H Me 3’,4’-дихлор H Me 3’-ОН H Me - H Me 4’-CF₃ H Me 3’-CF₃ H н.-бутил 4’-NO₂ H Me 4’-NH₂ H Me