BG100204A - Метод за изолиране на ловастатин - Google Patents
Метод за изолиране на ловастатин Download PDFInfo
- Publication number
- BG100204A BG100204A BG100204A BG10020495A BG100204A BG 100204 A BG100204 A BG 100204A BG 100204 A BG100204 A BG 100204A BG 10020495 A BG10020495 A BG 10020495A BG 100204 A BG100204 A BG 100204A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- lovastatin
- atcc
- butyl acetate
- pct
- aspergillus
- Prior art date
Links
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 14
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 claims abstract description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 claims abstract description 8
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 11
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 7
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 abstract description 14
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N hexane carboxylic acid Natural products CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 3-hydroxy-3-methylglutaryl Chemical group 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000031003 Monascus ruber Species 0.000 description 1
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003502 gasoline Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Методът за изолиране на хиполипазно активно вещество ловастатин от проба, например ферментационна хранителна среда, мицел или филтрат на Aspergillus terreus (ATCC 20542) или Aspergillus oryzae (АТСС74135), включва екстракция с бутилацетат. Едновременно с концентрацията на екстракта се извършва и лактонизация. След това се извършва директна кристализация на ловастатин в лактонна форма от бутилацетат.
Description
Изобретението се отнася до метод за изолиране на хиполипазно активно вещество ловастатин от ферментационна хранителна среда и ще намери приложение в областта на биотехнологията.
Ловастатинът се произвежда като вторичен метаболит на фунги (плесени, гъби) Aspergillus terreus (US 4, 231, 938), депозирани в Американската колекция за типови култури под No ATCC 20541, ATCC 20542 и Monascus ruber депозиран във Ферментационната изследователска институтска агенция на индустриалната наука и технология към Министерството на търговията и индустрията, Япония (DE 30 06 216 Al) под No Ferm 4822. Добре познати са и други видове микроорганизми, продуциращи ловастатин, например мутант на микроорганизъм A spergillus terreus uAspergillus oryza е, маркиран ATCC 74135.
Ловастатинът представлява химически Г, 2', 6', 7, 8а’ - хексахидро 3, 5 - дихидрокси - 2', 6' - диметил - 8' - 2” - метил - 1” - оксобутокси - 1 нафталин енантова киселина - 5 - лактон (описан от Stubbs et al., 1986) и се изразява с формулата посочена в ЕР 0 033 537 А1
Съединение I
Една активна форма на ловастатина е също киселина, която представлява химически 1,2,6,8,8а - хексахидро - В, - дихидрокси -1 нафталин енантова киселина (описана от Alberts et al., 1980) и се изразява с формулата (посочена в ЕР 0 022 478 А1)
Съединение Π
Лакшонната форма на ловастатина се използва като агент за понижаване нивото на холестерола в кръвта (Scott М. G. and Vega G. L, 1985). Той инхибира биосинтезите на 3,5 - диокси - 3 - метилвалерианова киселина чрез инхибиране на 3 - хидрокси - 3 - метилглутарил А редуктазния коензим (HMG-CoA reductase, Е. С. 1.1.1.34) (Zubay et al., 1984).
Предшестващо шелшпехниката
След завършената ферментация, ловастатин се подава в хранителната среда в лактонна форма (съединение I) и в кисела форма (съединение II). В изолационния процес, както е описан в ЕР 0 033 536 А2, ловастатинът се екстрахира от хранителната среда с етилацетат.
Екстрактът се концентрира чрез вакуумна дестилация. Тъй като ловастатина се представя в лактонна форма, както и в кисела форма и само лактонът представлява търговски интерес, киселата форма трябва да се превърне в лактон.
Лактонизацията се осъществява чрез дефлегмация на концентрата в толуол при 106°С за 2 часа. След като лактонизацията завърши, разтворът се концентрира до малък обем. Чиста субстанция се получава посредством пречистване на концентрата през колона, запълнена със силикагел, в присъствие на разтворители, такива като етилацетат или п-хексан. Сборните фракции отново се концентрират във вакуум и тогава чистият ловастатин кристализира в лактонна форма.
Поради множество сложни стъпки на процедурата и тежки условия, използвани при изолирането, добивите на ловастатин са обикновено ниски. Различните разтворители които се използват, такива като бензин, толуол, ацетонитрил или етилацетат, проявяват отчасти токсичност. След работа с тези разтворители здравето на включилите се лица е изложено на опасност и поставя проблеми с опазване на околната среда.
Сьщноахитиобретението
Предмет на настоящето изобретение е да се преодолеят посочените по-горе недостатъци на състоянието на техниката и да се даде метод за изолиране на ловастатин по един ефикасен и икономичен начин. В допълнение би следвало да се обърне внимание на здравните аспекти за включените в изолирането работници и за опазване на околната среда.
Като резултат от обширното проучване, довело до настоящето изобретение, настоящите изобретатели откриха, че ловастатинът може да бъде изолиран лесно чрез екстрахиране на ловастатин от проба с бутилацетат, концентриране на разтвора и извличането му чрез кристализация.
В едно предпочитано изпълнение бе осъществена концентрация на разтвора под понижено налягане. В едно следващо изпълнение концентрация се осъществи при температура около 40°С със или без понижено налягане.
В още едно предпочитано изпълнение пробата от ловастатин се извлича от микроорганизми, за предпочитане фунги, позволяващи продуциране на ловастатин. В този случай пробата може да бъде ферментационната среда, в която микроорганизма или съответно фунгите са били израстени, мицелия на фунгите или филтрата.
Фунгите, които могат да бъдат използвани не са ограничени и кои и да са фунги способни да продуцират ловастатин могат да бъдат използвани, като се предпочитат тези, принадлежащи към рода Aspergillus, по-точно Aspergillus oryzae или Aspergillus terreus.
В още едно предпочитано изпълнение фунгите са Aspergillus terreus (ATCC 20542) сим Aspergillus oryzae (ATCC 74135).
Съгласно метода на настоящето изобретение ловастатин може да бъде получен единствено в лактонна форма.
Изненадващо беше открито, че използвания разтворител, т.е. бутилацетата, осигурява признаци позволяващи да се постигне тази цел, а именно - в лактонизационния метод се отделя вода и тя трябва да бъде отстранена от реакционната среда, тъй като бутилацетата има по-висока температура на кипене и всъщност не образува ацеотропни смеси с вода при дадените условия. Това именно позволява всичката вода, образувана през лактонизационния процес да бъде отстранена.
Чрез метода съгласно настоящето изобретение става възможно да бъде скъсявано времето за изолиране на ловастатина. Тъй като бутилацетата може да бъде използван за да екстрахира ловастатина от проба и в същото време може да бъде оползотворен за извършване на лактонизацията, токсичните ефекти от другите разтворители могат да бъдат избегнати.
Методът може да бъде индустриално възпроизведен с крайни добиви около 60%, независимо дали ловастатина е бил продуциран чрез микроорганизми междуклетъчно или външноклетъчно, в лактонна форма или в кисела форма.
Изолираната субстанция е същата както субстанцията, изолирана съгласно методите от състоянието на техниката. Структурата беше потвърдена от IR спектроскопия (фиг.1), масспектроскопия (фиг.2), NMR (ядрено-магнитен резонанс) (фиг.З) и UV (ултравиолетова) спектроскопия (фиг.4).
Изобретението е илюстрирано от следващите примери:
Пример 1 ферментационна хранителна среда (1000 ml), получена чрез ферментация на Aspergillus terreus (ATCC 20542) или Aspergillus oryzae (ATCC 74135) и имаща pH стойност от 4.8, възраст от 120 часа и съдържание на ловастатин 300 mg/ml (лактон + киселина) бе подкислена със НС1 (36%) до pH от 3 - 5. След това ферментационната среда бе охладена под 20°С, бе добавен бутилацетат (500 ml) и тя бе екстрахирана за 4 часа при тази температура. След завършване на екстракцията, ферментационната среда бе центруфугирана и водната и органичната фази бяха разделени.
Мицелия и водната фаза бяха бракувани (отстранени) и органичната фаза бе обработвана по-нататък. Тя бе концентрирана чрез вакуумдестилация при температура около 40°С до обем от 50 ml. Едновременно с концентрирането бе извършен така добре и процеса на лактонизация. След това концентратът бе охладен до температура под 20°С и оставен да стои няколко часа, така че ловастатина да кристализира.
Полученият суров продукт бе рекристализиран. Бе получен ловастатин (170 mg) в лактонна форма, имащ чистота около 90%.
Пример 2 ферментационна хранителна среда (1000 ml), получена чрез ферментацията на Aspergillus terreus (ATCC 20542) ухлм Aspergillus oryzae (ATCC 74135) и имаща pH стойност от 4.73 , възраст от 120 часа и съдържание на ловастатин от 190 mg/ml (лактон + киселина) във филтрата и 15 mg/ml В мицелия, бе подкислена с НО (36%) до pH 3-5. Хранителната среда бе филтрирана върху Oliver филтър. Мицелият бе бракуван, филтратът бе охладен до температура под 20°С и беше добавен бутилацетат в количество равно на половината от обема на филтрата. Той бе екстрахиран за 1 час. След това бяха извършени процедурите както в Пример 1.
Бе получен ловастатин (79mg) в лактонна форма, имащ чистота около 90%.
Пример 3
Ферментационна хранителна среда (1000 ml) получена чрез ферментация на Aspergillus terreus (ATCC 20542) или Aspergillus oryzae (ATCC 74135) и имаща pH стойност 4.78, възраст от 120 часа и съдържание на ловастатин от 5 mg/ml (лактон + киселина) във филтрата и 300 mg/ml в мицелия бе подкислена с НС1 (36%) до pH от 35 и центрофугирана, филтратът бе бракуван, а 4-ри кратно намален (спрямо мицела) обем от бутилацетат бе добавен към мицелия и той бе охладен под 20°С, след което бе екстрахиран за 4 часа. Екстракцията бе последвана от центрофугиране. Мицелият бе бракуван и филтратът от него обработен както в Пример 1.
Получен бе ловастатин (90 mg) в лактонна форма, имащ чистота около 90%.
Claims (5)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Метод за изолиране на ловастатин, характеризиращ се с това, че ловастанина се екстрахира от ферментационна хранителна среда, мицелий или филтрат от микроорганизъм, позволяващ продуциране на ловастатин с бутилацетат, полученият разтвор от ловастатин в бутилацетат се концентрира под понижено налягане и температура над 40°С и се оставя да кристализира.
- 2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че микроорганизмите, позволяващи продуциране на ловастатин са фунги.
- 3. Метод, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че фунгите принадлежат към рода Aspergillus.
- 4. Метод, съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че фунгите принадлежат към рода Aspergillus terreus или Aspergillus oryzae.
- 5. Метод, съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че фунгите са Aspergillus terreus (ATCC 20542) или Aspergillus oryzae (ATCC 74135).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9300303A SI9300303A (en) | 1993-06-08 | 1993-06-08 | Process for isolation of hypolipemic effective substance |
| PCT/SI1994/000010 WO1994029292A1 (en) | 1993-06-08 | 1994-06-08 | Process for the isolation of lovastatin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100204A true BG100204A (bg) | 1996-06-28 |
| BG62852B1 BG62852B1 (bg) | 2000-09-29 |
Family
ID=20431195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100204A BG62852B1 (bg) | 1993-06-08 | 1995-12-08 | Метод за изолиране на ловастатин |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5712130A (bg) |
| EP (1) | EP0702679B1 (bg) |
| AT (1) | ATE164842T1 (bg) |
| BG (1) | BG62852B1 (bg) |
| CA (1) | CA2164411C (bg) |
| CZ (1) | CZ283540B6 (bg) |
| DE (1) | DE69409516T2 (bg) |
| HU (1) | HU216647B (bg) |
| PL (1) | PL178163B1 (bg) |
| RO (1) | RO115444B1 (bg) |
| RU (1) | RU2114912C1 (bg) |
| SI (1) | SI9300303A (bg) |
| SK (1) | SK280255B6 (bg) |
| WO (1) | WO1994029292A1 (bg) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA000954B1 (ru) * | 1995-12-06 | 2000-08-28 | Балканфарма - Разград Ад | Способ получения ловастатина |
| ATE328104T1 (de) * | 1996-03-28 | 2006-06-15 | Dsm Ip Assets Bv | Mikrobielles polyungesättigte fettsäure enthaltendes öl und verfahren zur herstellung eines öls aus pasteurisierter und granulierter biomasse |
| WO1997036996A2 (en) * | 1996-03-28 | 1997-10-09 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of a granular microbial biomass and isolation of valuable compounds therefrom |
| US6046022A (en) * | 1996-09-30 | 2000-04-04 | Peking University | Methods and compositions employing red rice fermentation products |
| US7238348B2 (en) * | 1996-09-30 | 2007-07-03 | Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. | Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products |
| EP0877089A1 (en) * | 1997-05-07 | 1998-11-11 | Gist-Brocades B.V. | HMG-CoA reductase inhibitor preparation process |
| SK282679B6 (sk) * | 1999-04-16 | 2002-11-06 | Biotika, A. S. | Spôsob izolácie lovastatínu z vyfermentovanej pôdy |
| US6372462B2 (en) | 1999-10-15 | 2002-04-16 | Medmyco Ltd. | Process for producing, methods and compositions of cholesterol lowering agents from higher basidiomycetes mushrooms |
| YU39102A (sh) | 1999-11-30 | 2006-01-16 | Biogal Gyogyszergyar Rt | Postupak dobijanja statina iz fermentacione smeše |
| IL150187A0 (en) * | 1999-12-14 | 2002-12-01 | Biogal Pharmaceutical Co Ltd | Novel forms of pravastatin sodium |
| IN191580B (bg) * | 1999-12-17 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| HRP20020683A2 (en) * | 2000-02-24 | 2004-12-31 | Biogal Gyogyszergyar | Method of purifying a fermentation broth |
| IN192861B (bg) * | 2000-06-30 | 2004-05-22 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US20050215636A1 (en) * | 2000-10-05 | 2005-09-29 | Vilmos Keri | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and EPI-pravastatin, and compositions containing same |
| KR100379075B1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-04-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co | Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom |
| RU2309141C2 (ru) * | 2002-03-18 | 2007-10-27 | Байокон Лимитид | АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| DE602004017461D1 (de) * | 2003-11-24 | 2008-12-11 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruen | Verfahren zur reinigung von pravastatin |
| BRPI0418644A (pt) * | 2004-03-30 | 2007-05-29 | Lupin Ltd | processo para a preparação de um composto |
| MXPA06012251A (es) * | 2004-04-28 | 2006-12-15 | Unilever Nv | Aceite comestible que comprende estatinas. |
| MXPA06012250A (es) * | 2004-04-28 | 2006-12-15 | Unilever Nv | Composicion que comprende estatinas. |
| TWI307360B (en) | 2004-12-03 | 2009-03-11 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Process for constructing strain having compactin hydroxylation ability |
| CN101115706A (zh) * | 2005-02-09 | 2008-01-30 | 特瓦药厂私人有限公司 | 制备普伐他汀钠的方法 |
| US7745484B2 (en) * | 2005-11-21 | 2010-06-29 | Amgen Inc. | Beta-secretase modulators and methods of use |
| US7838676B2 (en) * | 2005-11-21 | 2010-11-23 | Amgen Inc. | Beta-secretase modulators and methods of use |
| US7872009B2 (en) * | 2005-11-21 | 2011-01-18 | Amgen Inc. | Beta-Secretase modulators and methods of use |
| WO2008137954A2 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Environmental Packaging Technologies Limited | Universal shipping container |
| WO2008147544A1 (en) | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Amgen Inc. | Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| CL2008001500A1 (es) | 2007-05-25 | 2008-12-26 | Amgen Inc | Compuestos derivados de hidroxietil amina sustituidas, moduladores de betasecretasa; proceso de preparacion de dichos c ompuestos; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso para tratar un trastorno neurologico, tal como alzheimer, sindrome de down, demencia degenerativa, entre otros. |
| US7803809B2 (en) * | 2008-11-12 | 2010-09-28 | Amgen Inc. | Substituted pyrano [2,3-b] pyridinamine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| WO2009078033A2 (en) * | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Themis Medicare Limited | Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth |
| US20110112053A1 (en) * | 2008-04-16 | 2011-05-12 | University Of Utah Research Foundation | Pharmacological targeting of vascular malformations |
| MY148558A (en) * | 2008-09-11 | 2013-04-30 | Amgen Inc | Spiro-tetracyclic ring compounds as betasecretase modulators and methods of use |
| IN2009MU00380A (bg) * | 2009-02-18 | 2010-04-02 | ||
| WO2011063233A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Amgen Inc. | Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| EP2504330A1 (en) | 2009-11-23 | 2012-10-03 | Amgen Inc. | Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| CA2788363A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Amgen Inc. | Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| EP2547685A1 (en) | 2010-03-15 | 2013-01-23 | Amgen Inc. | Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators |
| US8497264B2 (en) | 2010-03-15 | 2013-07-30 | Amgen Inc. | Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| CN102344426A (zh) * | 2010-07-30 | 2012-02-08 | 北大方正集团有限公司 | 一种提取并纯化洛伐他汀的方法 |
| US8921363B2 (en) | 2010-08-05 | 2014-12-30 | Amgen Inc. | Derivatives of 1 H-isoindol-3-amine, 1 H-iso-aza-indol-3amine, 3,4-dihydroisoquinolin-1-amine, and 1,4-dihydroisoquinolin-3-amine as beta-secretase inhibitors |
| US8957083B2 (en) | 2010-11-23 | 2015-02-17 | Amgen Inc. | Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| US9346827B2 (en) | 2011-02-07 | 2016-05-24 | Amgen Inc. | 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta secretase antagonists and methods of use |
| EP2675810A1 (en) | 2011-02-15 | 2013-12-25 | Amgen Inc. | Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| CN102993145B (zh) * | 2011-09-19 | 2015-06-03 | 北大方正集团有限公司 | 一种提取纯化洛伐他汀的方法 |
| WO2013044092A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Amgen Inc. | Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| CN102432573B (zh) * | 2011-12-26 | 2013-10-02 | 重庆大学 | 一种制备洛伐他汀的方法 |
| WO2014059185A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Amgen Inc. | Amino - dihydrothiazine and amino - dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use |
| WO2014078314A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-22 | Amgen Inc. | Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| US9309263B2 (en) | 2013-01-29 | 2016-04-12 | Amgen Inc. | Fused multi-cyclic sulfone compounds as inhibitors of beta-secretase and methods of use thereof |
| WO2014134341A1 (en) | 2013-03-01 | 2014-09-04 | Amgen Inc. | Perfluorinated 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| MX374512B (es) | 2013-03-08 | 2025-03-06 | Amgen Inc | Compuestos de 1,3-oxazin-2-amina fusionados con ciclopropilo perfluorado como inhibidores de beta-secretasa y métodos de uso. |
| WO2015017407A1 (en) | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Amgen Inc. | Bridged bicyclic amino thiazine dioxide compounds as inhibitors of beta- secretase |
| CN106795147B (zh) | 2014-08-08 | 2020-09-22 | 美国安进公司 | 作为β-分泌酶抑制剂的环丙基稠合噻嗪-2-胺化合物和使用方法 |
| WO2017024180A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Amgen Inc. | Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| CN106496174B (zh) * | 2016-09-30 | 2019-06-04 | 丽珠集团(宁夏)制药有限公司 | 一种洛伐他汀的提取精制工艺 |
| CN106518824B (zh) * | 2016-09-30 | 2019-06-04 | 丽珠集团(宁夏)制药有限公司 | 一种洛伐他汀的提取工艺 |
| CA3047290A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Amgen Inc. | 1,4-thiazine dioxide and 1,2,4-thiadiazine dioxide derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| MX394391B (es) | 2016-12-15 | 2025-03-24 | Amgen Inc | Derivados de tiazina y oxazina biciclicos como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso. |
| CA3047288A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Amgen Inc. | Thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| EP3555085B1 (en) | 2016-12-15 | 2020-12-02 | Amgen Inc. | Cyclopropyl fused thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| AU2017376441B2 (en) | 2016-12-15 | 2021-10-14 | Amgen Inc. | Oxazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| CN118047742A (zh) * | 2022-11-17 | 2024-05-17 | 上海医药工业研究院有限公司 | 一种从发酵液中分离提取洛伐他汀的方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5925599B2 (ja) * | 1979-02-20 | 1984-06-19 | 三共株式会社 | 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法 |
| IL60219A (en) * | 1979-06-15 | 1985-05-31 | Merck & Co Inc | Hypocholesteremic fermentation products of the hmg-coa reductase inhibitor type,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| PT72394B (en) * | 1980-02-04 | 1982-09-06 | Merck & Co Inc | Process for preparing dihydro and tetrahydromevinoline hypocholesterolimics |
| US4282155A (en) * | 1980-02-04 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| HU201577B (en) * | 1988-12-20 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing cyclosporin antibiotics |
| NZ245713A (en) * | 1992-02-10 | 1994-12-22 | Novopharm Ltd | Production of the antibiotic lovastatin from genetically engineered aspergillus strains |
| HU208997B (en) * | 1992-06-17 | 1994-02-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Microbiological method for producing mevinoline |
| HU210867B (en) * | 1992-11-04 | 1995-10-30 | Biogal Gyogyszergyar | Method for extraction and purification of mevinolin from culture medium |
-
1993
- 1993-06-08 SI SI9300303A patent/SI9300303A/sl not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-08 DE DE69409516T patent/DE69409516T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-08 CZ CZ953251A patent/CZ283540B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-08 EP EP94917872A patent/EP0702679B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-08 SK SK1480-95A patent/SK280255B6/sk unknown
- 1994-06-08 HU HU9503385A patent/HU216647B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-08 RU RU96101191A patent/RU2114912C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-08 US US08/591,669 patent/US5712130A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-08 PL PL94311880A patent/PL178163B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-08 WO PCT/SI1994/000010 patent/WO1994029292A1/en not_active Ceased
- 1994-06-08 RO RO95-02127A patent/RO115444B1/ro unknown
- 1994-06-08 CA CA002164411A patent/CA2164411C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-08 AT AT94917872T patent/ATE164842T1/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-08 BG BG100204A patent/BG62852B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ283540B6 (cs) | 1998-04-15 |
| HU216647B (hu) | 1999-07-28 |
| RU2114912C1 (ru) | 1998-07-10 |
| PL311880A1 (en) | 1996-03-18 |
| HU9503385D0 (en) | 1996-01-29 |
| BG62852B1 (bg) | 2000-09-29 |
| ATE164842T1 (de) | 1998-04-15 |
| SI9300303A (en) | 1994-12-31 |
| EP0702679A1 (en) | 1996-03-27 |
| HUT72836A (en) | 1996-05-28 |
| WO1994029292A1 (en) | 1994-12-22 |
| DE69409516T2 (de) | 1998-11-19 |
| CA2164411A1 (en) | 1994-12-22 |
| SK280255B6 (sk) | 1999-10-08 |
| RO115444B1 (ro) | 2000-02-28 |
| PL178163B1 (pl) | 2000-03-31 |
| DE69409516D1 (de) | 1998-05-14 |
| US5712130A (en) | 1998-01-27 |
| EP0702679B1 (en) | 1998-04-08 |
| CZ325195A3 (en) | 1996-04-17 |
| CA2164411C (en) | 2002-01-15 |
| SK148095A3 (en) | 1996-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG100204A (bg) | Метод за изолиране на ловастатин | |
| WO1994029292A9 (en) | Process for the isolation of lovastatin | |
| US4294926A (en) | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation | |
| US4319039A (en) | Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product | |
| JP3834203B2 (ja) | 新規のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの塩 | |
| US4342767A (en) | Hypocholesteremic fermentation products | |
| US6387258B1 (en) | Method of purifying statins from a fermentation broth | |
| US6268186B1 (en) | HMG-CoA reductase inhibitor preparation process | |
| US7052886B2 (en) | Process for the isolation of lovastatin | |
| RU2261901C2 (ru) | Штамм гриба aspergillus terreus № 44-62 - продуцент ловастатина, промышленный способ выделения ловастатина и способ лактонизации статинов | |
| AU655698B2 (en) | Process for producing optically active norborneol | |
| EP1673361A1 (en) | A method for the manufacture of lovastatin | |
| RU2001121943A (ru) | Микробный процесс получения правастатина | |
| JPS60153797A (ja) | メバロン酸の発酵生産法 | |
| JPS6135788A (ja) | 生理活性物質ｓｓ２０８４６ａ及びその製造法 | |
| JP2000093191A (ja) | 光学活性化合物の製造方法 | |
| JPH07265095A (ja) | （ｒ）−４−（２−ハロ−１−ヒドロキシエチル）−２−トリフルオロメチルチアゾールの製造方法 | |
| CS221919B2 (cs) | Způsob přípravy směsi hypocholesterolemický sloučenin | |
| JPH08198889A (ja) | ジヒドロフェナジン化合物 | |
| JPWO1998005655A1 (ja) | 環状デプシペプチド化合物の製造法と新規環状デプシペプチド |