JPS5925599B2 - 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法 - Google Patents

新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法

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JPS5925599B2 JP54017856A JP1785679A JPS5925599B2 JP S5925599 B2 JPS5925599 B2 JP S5925599B2 JP 54017856 A JP54017856 A JP 54017856A JP 1785679 A JP1785679 A JP 1785679A JP S5925599 B2 JPS5925599 B2 JP S5925599B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はコルステロール低下作用を有する新生理活性物
質およびその製造法に関する。
心筋硬塞、動脈硬化等の心臓病の有力な要因の一つとし
て高脂血症、特に高コレステロール血症が知られている
。
そこで本発明者は微生物生産物の中からコルステロール
低下作用を有するすぐれた新生理活性物質を発見する目
的で検索を行つた。その結果、カビの１株の培養液から
活性物質モナコリンに（Ｍｏｎａｃｏｌｉｎに）を採取
した。本物質はウサギ、ラットを用いた動物実験により
血中コレステロール低下剤として有効であることが判つ
た。さらに、本物質の理化学的性質を調べ、新規物質で
あることが判明した。以下本物質をモナコリンにと称す
る。本発明はカビを培養して培養物からモナコリンにを
採取する方法、特にモナスカス属を培養して培養物から
モナコリンにを採取する方法に関するものである。
本発明において用いうる微生物はモナスカス属に属する
モナコリンに生産菌であるが、本発明者が特に有効であ
ると認める菌株は例えばモナスカス・ルーベル屋１００
５株であつて、本菌株は通産省工業技術院微生物工業技
術研究所に昭和５４年２月１６日保管委託を申請し、そ
の受託番号は微工研菌一寄第４８２２号である。
上記以外のモナスカス属でもモナコリンＫ生産能を有す
るものであればその変種あるいは変異株を問わず使用し
うることはいうまでもない。
本発明者らによりタイ国産食料品から分離されたモナコ
リンＫ生産菌の菌学的性状は次の通りである。１〉生育 バレイシヨ・ブドウ糖寒天培地上（２５℃）の生育は早
く、集落の径は１０日間で５〜６ＣＴＩＬ０集落は平た
んで、比較的薄い基底菌糸層が発達する。
気生菌糸の発達は弱く、白色で大部分羊毛状。基底菌糸
層の上に多数の子のう果（ＣｌｅｉｓｔＯｔｈｅｃｉａ
）を形成、成熟と共に赤褐色を帯びる。
集落の表面、裏面とも褐色〜赤褐色を呈する。サブロー
寒天培地上（２５℃）の生育は極めて早く、集落の径は
１０日間で６〜６．５Ｃｆ！Ｌに達する。
集落表面は極めて平たん、基底菌糸、気生菌糸ともバレ
イシヨ・ブドウ糖寒天培地よりも良く発達する。子のう
果の形成数は極めて少ない。集落表面は赤橙色〜赤褐色
、裏面は赤褐色〜暗褐色を呈する。オートミール寒天培
地上（２５℃）の生育はおそく、集落の径は１０日間で
１．５〜２ｃｆｎ０集落は平たん、気生菌糸の発達およ
び子のう果の形成が極めて悪い。
集落の表面、裏面とも暗赤色〜赤褐色を呈する。ツアペ
ツク寒天培地上（２５℃）の生育は極めておそく、重落
の径は１０日間で１．６〜１．８ｃｍ０なお、上記各種
寒天培地上における３７℃での生育速度は２５℃の例に
匹敵する。
２）形態 子のう果は球形で径３０〜６０μ。
子のう果壁は薄く膜質。子のう果柄は隔離を有し、径３
．５〜４．５μ、長さ１５〜８０μの菌糸からなる。子
のうは８胞子、ほぼ球形で消失性。子のう胞子（Ａｓｃ
ＯｓｐＯｒｅｓ）は無色、卵形〜楕円形、４〜５×４〜
７μ、表面は平滑。分生子（ＣＯｎｉｄｌａ）は無色、
球形〜洋梨形、６〜９×６〜１１μ、基部は裁断状、壁
は比較的厚く滑面で求基的に連鎖する分節型。分生子柄
は栄養菌糸に似て、非分枝〜分枝性で先端に分生子を形
成。菌糸体は無色、分枝性、隔壁を有し大半は径３〜５
μ。以上の観察の結果、本菌はモナスカス・ルーベル〔
ＭＯｎａｓｃｕｓｒｕｂｅｒ（ＶａｎＴｉｅｇｈｅｍ）
〕と同定された。
モナスカス・ルーベルについての菌学的記載は次の論文
に詳しく記載されている。
即ち、バン・チーゲムリフランス植物学会誌（Ｂｕｌｌ
．ＳＯｃ．ＢＯｔａｎ．Ｆｒａｎｃｅ）３１巻、２２７
頁、１８８４年、コールら：カナデイアン・ジヤーナル
・オプ・ボタニ一（ＣａｎａｄｉａｎＪＯｕｒｎａｌＯ
ｆＢＯｔａｎｙ）４６巻、９８７頁、１９６８年、高田
：日本菌学会会報９巻、１２８頁、１９６９年に報告さ
れている。なお、本菌株は前述のようにモナスカス・ル
ーベル黒１００５株として通産省工業技微院微生物工業
技術研究所に保管委託申請されている。
モナコリンＫはモナコリンＫを生産する菌株をカビの培
養法として公知の方法により好気的に培養吻中に生産せ
しめられる。例えばモナコリンＫ生産菌は可溶性デンプ
ン２％、グルコース１％、ペプトン２％、寒天２％から
なる培地に継代培養さヘモナコリンＫ生産のためにこの
寒天培地の発育菌体を直接生産培地に接種して培養でき
る。また生産培地に発育させた菌体を新しい生産培地に
培養して、そこにモナコリンＫを生産させることができ
る。モナコリンＫ生産菌は７〜４０℃で発育するがモナ
コリンＫの生産には通常２０〜３５℃が好ましい。
モナコリンＫを生産するモナスカス属の菌を培養するに
は、カビその他の微生物の培養に公知の栄養源はすべて
利用できる。例えば、グルコース、マルトース、デキス
トリン、デンプン、ラクトース、サツカロース、グリセ
リン等を炭素源として利用できる。これらの炭素源の中
でグルコースおよびデンプンはモナコリンＫ生産に好ま
しい炭素源である。モナコリンＫを生産するためモナス
カス属その他の微生物の発育のため公知の窒素源はすべ
て利用できる。
例えば、ペプトン、肉工キズ、酵母、酵母工キズ、大豆
粉、落花生粉、コーンスチープリカ一、米ぬか、無機窒
素源等を利用できる。モナコリンＫ生産菌の培養で、モ
ナコリンＫを生産させる場合、必要とするときは無機塩
、金属塩を加える。また必要とするときは重金属の微量
を加えることもできる。モナコリンＫはその生産菌を好
気的に培養して得られるが、通常用いられる好気的培養
法例えば固体培養法、振とう培養法、通気攪拌培養法が
用いられる。
培養あるいは培地滅菌中消泡を必要とするときはシリコ
ンオイル、界面活性剤等の消泡斉拶５使用できる。培養
温度は２０〜３５℃が好ましい。モナコリンＫの生理活
性はウサギ血中コレステロール低下作用をみる以下の方
法により検定できる。
すなわち、体重２．５〜３．２Ｋ９のウサギの耳静脈よ
り実験開始直前に採血し、常法により血清コレステロー
ル値を測定する。次いでモナコリンＫの一定量を経口投
与法により１〜５日間連続投与し、投与後の血清コルス
テロール値を求める。モナコリンＫ投与前後の血清コル
ステロール値よりモナコリンＫの効果を定量的に判定で
きる。培養はモナコリンＫが実質的に蓄積されるまで続
け、本物質の培養物からの抽出は、後記実施例に示すご
とく、本発明者によつて明らかにされた本物質の性状に
もとづいて、種々の方法を適当に組み合せることによつ
て行ない得る。すなわち、たとえばエーテル、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ベンゼン等による抽出、アセトン、
アルコール等極ｈの大きい溶斉リへの溶解、石油エーテ
ル、ヘキサン等極性の小さい溶剤による不純物の除去、
セフアデツクスカラムによるゲル淵過、活性炭、シリカ
ゲル等を用いる吸着クロマトグラフイ一等である。これ
らの手段を適当に組み合せて使用することにより本物質
は培養物から均一物質として単離される。次にモナコリ
ンＫの理化学的性状を記す。
モナコリンＫは１５７〜１５９℃の融点をもつ無色結晶
で、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級ア
ルコール、アセトン、クロロホルム、酢酸エチル、ベン
ゼン等に可溶で、ヘキサン、石油エーテル等には不溶で
ある。
本物質は中性物質で、中性、酸性の水には溶けないが、
通常のアルカリ処理により酸性物質に変換し水に転溶す
る。この酸性物質は酸性のＰＨ領域で酢酸エチル、クロ
ロホルム等に抽出され、乾固によりモナコリンＫに再転
換される。モナコリンＫの元素分析値は炭素７１．５６
％、．水素８．８５％、酸素１９．５９％である。
比施光度は〔α逐＝＋３０７．６（Ｃ＝１、メタノーノ
りである。質量分析より分子量４０４で分子式はＣ２４
Ｈ３６Ｏ５である。第１図、第２図に本物質の紫外部吸
収スペクトルおよび赤外部吸収スペクトルを示す。また
、第３図は重水素化クロロホルム中テトラメチルシラン
を内部基準として加えた６０ＭＨｚのプロトン核磁気共
鳴スペクトルを示す。さらに第４図は重水素化メタノー
ル中の１ｄ核磁気共鳴スペクトルを示す。シリカゲルを
用いた薄層クロマトグラフイ一（タルク社製、黒５７１
５、キーセルゲル６０Ｆ２５４）で展開溶媒としてジク
ロロメタン−アセトン（８：２）を用いたときＲｆ値０
．４７に単一スポツトを与える。
なお、本スポツトは紫外線吸収ランプ、硫酸スプレー（
弱い加熱により淡紅色〜赤褐色に発色）およびヨードに
より検出される。モナコリンＫのマウス経印こよる急性
毒性（ＬＤ５Ｏ）は１９／Ｋｆ以上と低毒性である。
モナコリンＫの動物を用い売血中コレステロール低下に
対する効果を種々の方法によつて検討した結果、その有
用性が確認された。たとえば１群５匹のウイスタ一・イ
マミチ系ラツトにトライトンＷＲ−１３３９（商品名）
（本物質は血中コレステロール値を上昇せしめる作用が
ある）４００ｍ７／Ｋｆ静注し、同時にモナコリンＫｌ
Ｏ〜／Ｋ７を腹腔内投与し、１４時間後に放血致死させ
常法により血中コレステロールを測定した。その結果、
トライトンＷＲ−１３３９のみを静注した場合に比べて
モナコリンＫを投与した場合には血中のコレステロール
が２３．９％低下した。また、体重２．７〜２．９Ｋｆ
のウサギにモナコリンＫｌｌ９／Ｋ９を１日２回（朝夕
）ずつ５日間連続経口投与し、投与開始前、投与開始３
日後および５日後に耳静脈よりそれぞれ採血し血清コレ
ステロールを測定した。その結果、投与開始前に比べて
モナコリンＫをを投与した場合には血清コレステロール
値が３日後で１５％、５日後では２９％低下した。以上
のごとく、モナコリンＫは血中のコレステロール値を低
下させる作用を有し、例えば抗脂血剤、抗動脈硬化薬と
して医薬に使用することができる。
これらの化合物は経口的または非経口的に例えばカプセ
ル剤、錠剤、注射剤等の形で投与することができる。
通常は経口剤が好適である。投与量は年令、症状、体重
等によつて異るが、通常は成人に対し１日約５〜５０７
！！ｆを１〜３回に分けて投与される。しかし必要に応
じてそれ以上の量を使用することができる。次に本発明
の実施例を示すが、本発明によつて上述の如き諸性質が
明らかにされた以上は、これらの知見に基づいて、培養
物またはその関連物質からのモナコリンＫの採取には諸
種の修飾手段が可能である。
本発明は実施例に限定されるものでなく、すでに記載さ
れた知見から容易に推定されるすべての方法を含むもの
である。実施例 １ グルコース６％、ペプトン２．５％、コーンステイーブ
リカ一０．５％、塩化アンモニウム０．５％を含む液体
培地にモナスカス・ルーベルＡｌＯＯ５株を接種して温
度２８℃で１０日間好気的に培養しム得られた培養沢液
５ｅに６Ｍ塩酸を加えてＰＨ３としてから等量の酢酸エ
チルで抽出した。
抽出液を濃縮乾固し、１００Ｔｎ１，のベンゼンに溶か
し不溶液を沢別除去した。Ｆ液を５％重炭酸ソーダ溶液
１００ｄで２回洗浄しム次いでベンゼン溶液に０．２Ｎ
カセイソーダ溶液を１００ｍ１加え室温で攪拌し、ベン
ゼン層からモナコリンＫが消失したことを薄層クロマト
グラフイ一で確かめてから水層を採取した。この水層を
６Ｎ塩酸でＰｌｌ３にしてから１００１７１ｔの酢酸エ
チルで２回抽出した。抽出液を濃縮乾固し、油状物２６
０７１１ｆｉを得た。本油状物をベンゼンに溶かし結晶
化を行い、次いで含水アセトンより再結晶化を行い無色
針状結晶８７巧を得た。
【図面の簡単な説明】
第１図はモナコリンＫのメタノール溶液の紫外部吸収ス
ペクトルを示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の理化学的性質を有する新生理活性物質モナコ
    リンＫ。 １）元素分析値：Ｃ、７１．５６％：Ｈ、８．８５％：
    Ｏ、１９．５９％２）分子量：４０４（質量分析による
    ） ３）分子式：Ｃ＿２＿４Ｈ＿３＿６Ｏ＿５４）融点：１
    ５７−１５９℃（分解） ５）比施光度：〔α〕Ｄ＝＋３０７．６（Ｃ＝１、メタ
    ノール）６）紫外部吸収スペクトル：第１図に示す通り
    。 ７）赤外部吸収スペクトル：第２図に示す通り（ＫＢｒ
    ）。 ８）６０ＭＨｚプロトン核磁気共鳴スペクトル：第３図
    に示す通り（重クロロホルム、テトラメチルシランを内
    部基準）。 ９）Ｃ核磁気共鳴スペクトル：第４図に示す通り（重メ
    タノール）。 １０）溶解性：メタノール、エタノール、プロパノール
    、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、ベンゼンに可
    溶、ヘキサン、石油エーテルに不溶。 １１）物質の性状と外観：中性、無色の結晶。 １２）クロマトグラフィー：ジクロロメタン：アセトン
    （４：１）を展開溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグ
    ラフィー（メルク社製、Ｎｏ．５７１５キーゼルゲル６
    ０Ｆ＿２＿５＿４）により、Ｒｆ０．４７に単一のスポ
    ットをヨード、紫外線吸収ランプ及び５０％硫酸スプレ
    ー（加温）により検出できる。 ２ モナスカス属に属するモナコリンＫ生産菌を培養し
    て、モナコリンＫを単離することよりなるモナコリンＫ
    の製造法。 ３ モナスカス属に属するモナコリンＫ生産菌がモナス
    カス・ルーベルである特許請求の範囲第２項記載の製造
    法。 ４ モナスカス属に属するモナコリンＫ生産菌がモナス
    カス・ルーベルＮｏ．１００５株である特許請求の範囲
    第２項記載の製造法。
JP54017856A 1979-02-20 1979-02-20 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法 Expired JPS5925599B2 (ja)

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KR1019800000654A KR830002801B1 (ko) 1979-02-20 1980-02-19 고(高) 콜레스테롤혈증치료제, 모나콜린 k의 제조방법
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DE3006216A DE3006216C2 (de) 1979-02-20 1980-02-20 Monacolin K, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
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