BG103180A - Метод за лечение на сърдечна недостатъчност - Google Patents
Метод за лечение на сърдечна недостатъчност Download PDFInfo
- Publication number
- BG103180A BG103180A BG103180A BG10318099A BG103180A BG 103180 A BG103180 A BG 103180A BG 103180 A BG103180 A BG 103180A BG 10318099 A BG10318099 A BG 10318099A BG 103180 A BG103180 A BG 103180A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- dimethyl
- phenoxy
- trimethyl
- ethyl
- propoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 79
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims abstract description 4
- ZSEJGVQTBLJRCQ-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-4-pentan-3-yloxy-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine Chemical compound CCC(CC)OC1=CC(C)=NC(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C ZSEJGVQTBLJRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- -1 1-ethylpropoxy Chemical group 0.000 claims description 32
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 28
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 18
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 17
- VIZBSVDBNLAVAW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-n-pentan-3-yl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridin-4-amine Chemical compound CCC(CC)NC1=CC(C)=NC(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C VIZBSVDBNLAVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 12
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 12
- 244000144980 herd Species 0.000 claims description 9
- ACEQGTXUNRMXHA-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-n-pentan-3-yloxy-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridin-4-amine Chemical compound CCC(CC)ONC1=CC(C)=NC(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C ACEQGTXUNRMXHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 claims description 6
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 claims description 6
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 claims description 6
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 claims description 6
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 claims description 6
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 5
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 4
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229940037179 potassium ion Drugs 0.000 claims description 4
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 claims 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- VCWZKGKDTSYFIG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=NC(C)=CC(Cl)=C1C VCWZKGKDTSYFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- MYFIUHJIEHESCM-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methyl-4-(pentan-3-ylamino)-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCC(CC)NC1=CC(C)=NC(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C(=O)OC MYFIUHJIEHESCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPRYUXCVCCNUFE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylphenol Chemical compound CC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 BPRYUXCVCCNUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUVFIQUMVQDHLS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=NC(C)=CC(Br)=C1C VUVFIQUMVQDHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229940122010 Corticotropin releasing factor antagonist Drugs 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- GBONBLHJMVUBSJ-FAUHKOHMSA-N corticorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 GBONBLHJMVUBSJ-FAUHKOHMSA-N 0.000 description 2
- 239000002769 corticotropin releasing factor antagonist Substances 0.000 description 2
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WMSSAJJRDQJNHG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(Cl)C=C(C)N=C1OC1=C(C)C=C(C)C=C1C WMSSAJJRDQJNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGUQXFNMLHUBNR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C)C(Cl)=N1 YGUQXFNMLHUBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKIPJBRCFDWBI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=CC=CC=N1 PIKIPJBRCFDWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWHYJKUHEDHYST-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-4-pentan-3-yloxy-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridin-1-ium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CCC(CC)OC1=CC(C)=[NH+]C(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C WWHYJKUHEDHYST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMUOZGAKXBMOGL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,6-dimethyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC(O)=C(C)C(O)=N1 XMUOZGAKXBMOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000895481 Homo sapiens Corticoliberin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 101000895537 Ovis aries Corticoliberin Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010034567 Peripheral circulatory failure Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 101000895495 Rattus norvegicus Corticoliberin Proteins 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LXQZBPLSOSNWJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(Cl)C=C(C)N=C1Cl LXQZBPLSOSNWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940097271 other diuretics in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод, който се състоив прилагане на ефективно количество от 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин и (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин или тяхна фармацевтично приемлива сол. Изобретението се отнася и до методи за използване на комбинации от посоченитесъединения и други съединения за лечение на сърдечна недостатъчност и на застойна сърдечна недостатъчност.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до кортикотропин освобождаващ хормон (CRH) съединения 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6триметил-фенокси)-пиридин и (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин и използването им за лечение на сърдечна недостатъчност.
W Предшестващо състояние на техниката
Въздействието на съдречната недостатъчност продължава да се увеличава. Приблизително три процента от възрастното население на САЩ (три до четири милиона пациенти) имат сърдечна недостатъчност. При постоянно застаряващото население, четиристотин хиляди лица получават нови прояви на сърдечна недостатъчност всяка година, като при петдесет процента смъртността настъпва в продължение на пет години. Само за 1991 година 2 280 445 пациента са изписани от нефедералните САЩ болници с диагноза сърдечна недостатъчност.
• · ·
Застойната (конгестивна) сърдечна недостатъчност, независимо от нейната етиология, се характеризира със слабост на миокардиалните тъкани на левия и/или десния вентрикул на сърцето да изпомпват и циркулират кръвта в системното и/или белодробно кръвообращения. Тя се придружава чрез циркулаторни и неврохуморални промени, които се проявяват в недостатъчност да пренасят достатъчно кръв и да снабдяват с кислород периферните тъкани и жизнените органи. Ако се остави без да се лекува здравето на пациента със застойна сърдечна недостатъчност може да се влоши до толкова, че заболяването да стане фатално. Застойната сърдечна недостатъчност може да се изрази в недостатък на въдух при напрежение, при почивка или при пароксисмална нощна диспнеа.
Въпреки че бе показано, че инхибиторите на ангиотензин превръщащия ензим (АОЕ) значително намаляват както хоспитализирането, така и смъртността при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, диуретици и дигоксин продължават да са найчесто предписваните средства, най-вероятно благодарение на тяхната способност да осигуряват ефективно симптоматично облекчаване. Използването на диоксин обаче е ограничено поради бавното настъпване на действието му и малката разлика между нивата на максималната лечебна и минималната токсична доза. Нещо повече, подобрата преживаемост на пациентите, лекувани с АСЕ инхибитори, се явява предимно в интервала на дванадесет месеца от лечението. Така истинско драматично въздействие върху напредване на заболяването трябва тепърва да се осъществи.
4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин и (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1 етил-пропил)-амин са описани в международна патентна публикация с No WO95/33 750 като притежаващи активност на антагонисти на кортикотропин освобождаващия фактор, приложими при лечение на • ·· · · · · · • · · · · · · ·· ··· · · · ······ ······ · · ··· ·· ·· ···· ·· ·· широк диапазон свързани със стрес заболявания като депресия, страх, главоболие, синдром на раздразване на чревните пътища, възпалителни заболявания, супресия на имунитета, болестта на Алцхаймер, стомашночревни заболявания, anorexia nervosa, хеморагичен стрес, симптоми при отказване от лекарства и алкохол, при привикване към лекарства, безплодие, травма на главата, удар и стрес-индуцирани инфекции при хора и животни.
4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин и (3,6-диметил-2-(2,416-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1 етил-пропил)-амин са също описани като част от вида съединения в международна патентна публикация с No WO95/33 750 като прилижими при лечението на много сърдечносъдови или свързани със сърцето заболявания като високо кръвно налягане, тахикардия, застойна сърдечна недостатъчност, удар, остеопороза, преждевременно раждане, психосоциални проблеми, стрес-индуцирана температура, язва, диария, следоперативен илиус и свръхчувствителност на дебелото черво свързана с психопатологични смущения и стрес.
Така въпреки многообразието при лечението на застойната сърдечна недостатъчност, все още съществува необходимостта от продължаване на търсенето в областта на алтернативни лечебни средства.
Техническа същност на изобретението
Кратко описание
Изобретението се отнася до методи за лечение на сърдечната недостатъчност при живи същества и по-специално при бозайници, състоящ се в прилагане към пациента на лечебноефективно количество от 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин, (3,6-диметил-2-(2,4,б-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)• ·· амин, тяхно пролекарство или тяхна фармацевтично приемлива сол или на пролекарството.
Съгласно предпочитан аспект на изобретението, означено като метод А, се прилага 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин или негова фармацевтично приемлива сол
4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин има следната структурна формула:
Ме
Μι
Ме
В предпочитано изпълнение на метода А се прилага 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин.
В друго предпочитано изпълнение на метода А бозайника е човек.
Съгласно друго предпочитано изпълнение бозайника е стадно животно. Фразата „стадно животно“ се отнася до домашни животни като, без да се ограничава до тях, говеда, овце, опитомени животни, свине, коне, пернати, риба, зайци, кози, кучета, котки и подобни. Предпочитани животни са кучета и котки.
Съгласно друг предпочитан аспект на метода А, означен метод В, сърдечната недостатъчност е застойна сърдечна недостатъчност.
В предпочитан аспект на метода В се прилага 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин.
1ЛИ»М1Ж||ПЮМ1И fMBiiifefe»
Water. ,i<WW»: • ···· ···· ··· · · · · · · · • ··· · · · ······ • · · · · · · ··· ······ ·· ··
Съгласно друг предпочитан аспект на метод В, означен метод С, бозайника е човек.
Съгласно друго предпочитано изпълнение на метод В, бозайника е стадно животно.
Съгласно друг аспект на метод С, застойната сърдечна недостатъчност не се влошава.
Съгласно друг предпочитан аспект на метода от това изобретение, означен с метод D, се прилага З.б-диметил-г-^Дбтриметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин или негова фармацевтично приемлива сол.
3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етилпропил)-амин има структурната формула II дадена по-долу:
Съгласно предпочитан аспект на метода D, се прилага 3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин. В друг предпочитан аспект на метода D бозайника е човек.
В друг предпочитан аспект на метода D бозайника е стадно животно.
В още по предпочитан аспект на метода D, означен метод Е, сърдечната недостатъчност е застойна сърдечна недостатъчност.
··· ·· · · · · · · ······ ······ * · ··· ·· ·· ···· ·· ··
В предпочитан аспект на метода Е, означен метод F, се прилага
3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)амин.
В предпочитан аспект на метода F, означен метод G, бозайника е човек.
В друг предпочитан аспект на метода F бозайника е стадно животно.
Съгласно друг предпочитан аспект на метод G, застойната сърдечна недостатъчност не се влошава.
Изобретението се отнася също така до фармацевтичен състав съдържащ (а) 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин или (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин4-ил)-(1-етил-пропокси)-амин, тяхно пролекарство или тяхна фармацевтично приемлива сол или на пролекарството, (б) средство за лечение на застойна сърдечна недостатъчност и (в) фармацевтично приемлив носител или разредител.
Изобретението се отнася също така до такива фармацевтични състави, описани в параграфа по-горе, където средството за лечение на застойната сърдечна недостатъчност е сърдечен гликозид, бримков диуретик, тиазиден диуретик, задържащ калиеви йони диуретик, ангиотензин превръщащ ензимен инхибитор, ангиотензин рецепторен антагонист, нитро вазодилататор, фосфодиестеразен инхибитор, директен вазиодилататор, оц-адренергичен рецепторен антагонист, блокер на калциевите канали или симпатомиметично средство.
Предпочитан фармацевтичен състав на изобретението, означен състав А, съдържа 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин.
По-предпочитан състав А, означен състав В, съдържа мезилатната сол на 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин.
Предочитан състав В съдържа блокера на калциевите канали амлодипин.
Друг предпочитан фармацевтичен състав от изобретението, означен състав С, съдържа (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)-амин или негова фармацевтично приемлива сол.
Предпочитан състав С, означен като състав D, съдържа (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1 -етил-пропокси)амин.
Предочитан състав D съдържа блокера на калциевите канали амлодипин.
Освен това изобретението се отнася до метод, означев метод Н, за лечение на сърдечна недостатъчност при бозайник, представляващ прилагане към бозайника на фармацевтичен състав съдържащ (а) 4-(1етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или (3,6-диметил-2- (2,4, б-тримети л-ф енокси) -пириди н-4-ил) -(1 -етилпропокси)-амин, тяхно пролекарство или тяхна фармацевтично приемлива сол или на пролекарството, (б) средство за лечение на застойна сърдечна недостатъчност и (в) фармацевтично приемлив носител или разредител.
Предпочитан аспект на метод Н, означен метод I, е този при който средството за лечение на застойна сърдечна недостатъчност е сърдечен гликозид, бримков диуретик, тиазиден диуретик, задържащ калиеви йони диуретик, ангиотензин превръщащ ензимен инхибитор, ангиотензин рецепторен антагонист, нитровазодилататор, фосфодиестеразен инхибитор, директен вазиодилататор, ос,адренергичен рецепторен антагонист, блокер на калциевите канали или симпатомиметично средство.
···
Предпочитан аспект на метода I, означен метод J, метода от претенция 27, включва 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6триметил-фенокси)-пиридин или негова фармацевтично приемлива сол.
Предпочитан аспект на метода J, означен метод К, включва мезилатната сол на 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин.
Предочитан аспект на метод К е този при който блокера на калциевите канали е амлодипин.
Друг предпочитан аспект на метода Н, означен метод L, включва (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етилпропокси)-амин или негова фармацевтично приемлива сол.
Друг предпочитан аспект на метод L, означен метод М, е този при който се прилага (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)(1 -етил-пропокси)-амин.
Предочитан аспект на метод М е този при който блокера на калциевите канали е амлодипин.
Изобретението се отнася също така и до комплект, състоящ се от
а. количество от съединение подбрано между 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин, (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)амин, тяхно пролекарство или тяхна фармацевтично приемлива сол или на пролекарството в първоначална дозираща форма;
б. количество от средство за лекуване на застойна сърдечна недостатъчност и
в. контейнер.
Предпочита се средството за лекуване на застойна сърдечна недостатъчност на комплекта да е сърдечен гликозид, бримков диуретик, тиазиден диуретик, задържащ калиеви йони диуретик, ангиотензин превръщащ ензимен инхибитор, ангиотензин рецепторен антагонист, нитровазодилататор, фосфодиестеразен инхибитор, • · · ··· ···· « · · • · · · ·· · · · · • · · · · · · · ··· ······ · ··· ·· ·· ···· ·· директен вазиодилататор, агадренергичен рецепторен антагонист, блокер на калциевите канали или симпатомиметично средство.
Особено се предпочита този комплект да съдържа 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или негова фармацевтично приемлива сол.
Още по-предпочитано е този комплект да съдържа 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин.
Също така се предпочита този комплект да съдържа блокера на калциевите канали амлодипин.
Също така особено се предпочита комплекта да съдържа (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)амин.
Особено се предпочита този комплект да съдържа (3,6-диметил-2(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)-амин.
Също така особено се предпочита този комплект да съдържа блокера на калциевите канали амлодипин.
Сърдечната недостатъчност се отнася до таково състояние, при което сърцето не може повече да изпомпва адекватно количество кръв във връзка с венозното връщане и във връзка с метаболитните необходимости на тъканите на телото в даден момент.
Застойната сърдечна недостатъчност се отнася до това състояние, при което се появява ненормално застояване (конгестия) на кръвообращението в резултат на сърдечна недостатъчност (слабост). Това включва, без да се ограничива до неодстатъчност в кръвообращението, дължаща се на механична абнормалност, миокардиална (мускулна) слабост, периферна циркулационна недостатъчност и сърдечно и не-сърдечно циркулационно претоварване.
Терминът „лечение“, „лекуване“ или „въздействие, използван тук, включва лечебно, предпазно (например профилактично) и временно облекчаващо (палиативно) лечение.
• · ··· ···· · ···· ·· · · • · · · · · · · ··· ··· ······ · · ··· ·· ·· ···· ·· ··
Под „фармацевтично приемлив се разбира носител, разредител, ексципиенти и/или соли, които са съвместими с другите съставки на формулировката и не са вредни за приемника.
Изразът „фармацевтично приемлива сол“ се отнася до нетоксични, анионни соли, съдържащи аниони като (без да се ограничава до тях) хлорни, бромни, йодни, сулфатни, бисулфатни, фосфатни, ацетатни, малеатни, фумаратни, оксалатни, лактатни, тартаратни, цитратни, глюконатни, метансулфонатни и 4-толуенсулфонатни. Изразът също се отнася до нетоксични катионни соли като (без да се ограничава до тях) натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, амониеви или протонизиран бензатин (Ν,Ν'-дибензилетилендиамин), холин, етаноламин, диетаноламин, етилендиамин, мегламин (N-метилглюкамин), бенетамин (N-бензилфенетиламин), пиперазин или трометамин (2-амино-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол).
Както се използва тук изразът „инертен за реакцията разтворител“ и „инертен разтворител“ се отнася до разтворител или смес от разтворители, която не взаимодейства с изходните вещества, реактиви, междинни съединения или продукти по начин, който повлиява неблагоприятно на добива на желания продукт.
Други характеристики и предимства ще се изяснят от описанието и претенциите на изобретението.
Подробно описание на изобретението
Както е казано по-горе 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,416триметил-фенокси)-пиридин е известно съединение. 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин е описан, както и получаването му, в Международна патентна публикация No WO95/33 750. Получаването на 4-(1-етил-пропокси)-316-диметил-2-(2,4,6триметил-фенокси)-пиридин е дадено в пример по-долу.
Най-общо 3-пентанол се разтваря в инертен по отношение на реакцията разтворител като диметилсулфоксид или 1-метил-2• · · · · · • · · ··· ··· ······ · · ··· ·· ·· ···· ·· ·· пиролидинон и взаимодейства с подходяща база като калиев трет,бутоксид, калиев хидрид или натриев хидрид. Реакционната смес се бърка при около 0° С до около стайна температура, за предпочитане при стайна температура, за около 0 до един час, за предпочитане около петнадесет минути до около тридесет минути. Прибавя се разтвор на 4хлоро-2,5-диметил-6-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин или 4-бромо-2,5диметил-6-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин в инертен по отношение на реакцията разтворител като тетрахидрофуран, диметилсулфоксид или 1метил-2-пиролидинон или на смес от тетрахидрофуран с диметилсулфоксид или с 1-метил-2-пиролидинон. Алтернативно към смес от 3-пентанол и 4-хлоро-2,5-диметил-6-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридн или 4-бромо-2,5-диметил-6-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин в инертен по отношение на реакцията разтворител може на порции да се прибавя подходяща база като калиев трет.-бутоксид, калиев хидрид или натриев хидрид при 0° С до стайна температура докато се отдели целия образуван при реакцията водород. Предпочита се реакцията да се провежда при стайна температура. Получената смес се нагрява при около 80° С до около 130° С, за предпочитане при 130° С, в продължение на около един до шестнадесет часа, за предпочитане около три часа. Продуктът се изолира съгласно добре известните на специалистите начини.
Както е казано по-горе (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин е също известно съединение. (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин е описано, както и получаването му, в Международна патентна публикация No WO95/33 750. Следващото описание дава получаването на (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етилпропил)-амин.
(3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етилпропил)-амин се получава при взаимодействие на метилов естер на 4• · · · • · · · · · · • · • · · · (1-етил-пропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-никотинова киселина с подходящо редуциращо средство в инертен за реакцията разтворител. Особено предпочитано редуциращо средство е литиево алуминиев хидрид в присъствието на алуминиев трихлорид. Особено предпочитан разтворител е сух тетрахидрофуран. Продуктът се изолира от реакционната смес съгласно добре известните начини на органичната химия.
Алтернативно (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4ил)-(1-етил-пропил)-амин се получава при взаимодействие на 4-бромо2,5-диметил-6-(2,4,6-триметилфенокси-пиридин с 1-етилпропиламин в присъствието на два молпроцента до един еквивалент на едно към едно съотношение на (в)-или (R)-BINAP (известен също като 2,2’бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил) и Pd(OAc)2 и един до два еквивалента (за предпочитане един еквивалент) калиев трет-бутоксид в инертен за реакцията разтворител като толуен при температура между 80° С до около 140° С, за предпочитане при температура на кипене на реакционната смес.
Метилов естер на 4-(1-етил-пропиламино)-6-метил-2-(2,4,6триметил-фенокси)-никотинова киселина се получава съгласно добре известен метод на специалистите от областта. Примерен начин е описан по-долу в примерите.
Изходните вещества, междинните съединения и реактиви, използвани при получаването на горните съединения, лесно се доставят или могат да се синтезират при използването на обичайни методи на органичния синтез. Получаването на някой реактиви и междинни съединения е дадено в примерите.
фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли на съединенията с формула I и II от изобретението са също в обхвата на изобретението. Такива фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли могат да се получат по обичайни начини чрез • · · ········ ···· · · 9 · 9 ·· • · 9 9 9 9 · · ···999
9 9 9 9 9 99
999 99 99 9999 9999 въздействие на разтвор или суспензия на съответстваща на формула I или II свободна база с химически еквивалент на фармацевтично приемлива киселина. Могат да се използват обичайни техники на концентриране или изкристализираме за изолирането на такива соли. Примери на подходящи фармацевтично приемливи киселини са оцетната, млечната, янтарната, ябълчената, винената, лимонената, глюконовата, аскорбиновата, бензоената, канелената, фумарова, сярна, фосфорна, хлороводородна, бромоводородна, йодоводородна, сулфаминова, сулфонова киселини и сродни киселини, както и метансулфонова, бензенсулфонова, р-толуенсулфонова и сродни киселини.
Второто съединение на това изобретение може да е базично или киселинно и като така може да образува соли или с фармацевтично приемливи аниони или катиони. Всички тези соли са в обхвата на изобретението и могат да се получат по обичайни методи. Например те могат да се получат чрез просто контактуване на киселинните или базични съединения, обикновено в стехиометрични съотношения, било във водна, неводна или частично водна среда, според това коя е подходяща. Солите се изолират или чрез филтруване, чрез утайяване с неразтворител и последващо филтруване или чрез изпаряване на разтворителя или в случай на водни разтвори, чрез лиофилизиране.
Използваемостта на съединенията от настоящето изобретение като лекарствени средства при лечението на сърдечна недостатъчност при бозайници (например хора) се демонстрира чрез активността на съединенията от изобретението чрез обичайни изпитания, описани подолу. Тези изпитания също дават възможност за сравняване на активността на съединенията от изобретението с активността на други известни съединения. Резултатите от тези сравнения са полезни за определяне дозировките при бозайниците, включително хора, при лечението на такива заболявания.
«bwtas • · · · · • · · • · • · • · · · • ·· • ·· • · · · •· • ·
Рецепторно свързване. P2 мембрани (1 мг мокро тегло/мл) от IMR32 клетки на човешка невробластома се приготвят в буфер (20 мМ 1,4-пиперазиндиетансулфонова киселина (Pipes, pH 7.0) 10 нМ MgCI2, 2 мМ EGTA, 0.04 % BSA, 0.015 % бацитрацин, 100 единици/мл апротинин). равни части от по 100 мкл се прибавят към опитните образци, съдържащи 125J - белязан овчи CRF (125J - oCRF; 40 рМ) и изпитваното съединение или буфер в краен обем 200 мкл. Неспецифичното свързване се определя като се използва 1 мкМ плъхов/човешки CRF. След 2 часа инкубиране при стайна температура, изследваните проби се центрофугират 10 минути при 1300 х г. Горната течност се изхвърля. Пробите се промиват с 100 мкл леденостуден опитен буфер и отново се центрофугират. Пвлетите се филтруват върху Betaplate filtermates като се използва Skatron cell harvester (setting 222). Радиоактивността се определя количествено като се използва Betaplate сцинтилационен преброител (LKB).
Други методи, които могат да се използват за определяне на CRF антагонистичната активност на съединенията и на комбинациите съгласно изобретението и на фармацевтично приемливите им соли, са описани в Endocrinology, 116, 1659 - 1959 (1985) и Peptides, 10, 179 -188 (1985). Свързващата активност на съединенията от изобретението и на тяхните фармацевтично приемливи соли, изразена като 1С50 стойност, най-общо е в границите от около 0.5 наномола до около 10 микиромола.
Съединенията от изобретението лесно се приготвят за клинично използване като лечебно средство за сърдечна недостатъчност.
За лекуване на сърдечна недостатъчност се използва количество от 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин, (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)амин, тяхно пролекарство или тяхна фармацевтично приемлива сол или на пролекарството, което е ефективно за лечение на сърдечна недостатъчност съгласно изобретението, например за лечение на
ΟΒιίΗΜ • · · ·· • · · ·· • · · ·· ·· ·· ·· застойна сърдечна недостатъчност. Типично ефективна доза на 4-(1етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)амин за човек с тегло 50 кг до 100 кг е в границите от около 0.1 мг до 3000 мг дневно в единична или на разделени дози и за предпочитане около един до около 1000 мг дневно в единична или на разделени дози. Особено предпочитана доза е в границите 10 мг до 100 мг дневно приложена наведнаж или на няколко пъти. За специалистите от областта е ясно, че може да се приложи и фармацевтично приемлива сол на съединението съгласно изобретението. Дозировките за тези соли могат лесно да се изчислят от специалистите като се използват прости математически и химически принципи.
Количеството и времето за прилагане на съединението ще зависят от лекувания обект, от сериозността на заболяването, от начина на приложение и от преценката на лекуващия терапевт. Така поради различията между пациент и пациент, горните дозировки са ориентировъчни. Лекарят може да изменя дозите на 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин за да се сърдечна пациента. При обсъждане степента на желаното лечение, лекарят трябва да балансира различни фактори като възраст на пациента, порано прекарани болести, както и наличието на други заболявания.
4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин или (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1 етил-пропил)-амин могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с дигиталис, тиазидни диуретици, други диуретици и АСЕ инхибитори.
постигне лечение (например подобрение при застойната недостатъчност), както той счита за целесъобразно за ши
Съединенията от изобретението най-често се прилагат под формата на фармацевтични състави съдържащи 4-(1-етил-пропокси)-3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или (3,6-диметил-2-(2,4,6триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин заедно с фармацевтично приемлив носител или разредител. Така 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин могат да се прилагат по отделно или заедно във всяка обичайна орална, парентерална, ректална или трансдермална дозираща форма.
Съединенията от изобретението и тяхните фармацевтично приемливи соли могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители, били в единична или в многократни дози. Подходящи фармацевтични носители са инертни твърди носители или пълнители, стерилни водни разтвори, масла (например фъстъчено, сусамово) и различни органични разтворители, фармацевтичните състави, получени при комбинирането на съединение от настоящето изобретение и фармацевтично приемлив носител, могат лесно да се прилагат в различни дозиращи форми като таблетки, прахове, лозенги, емулсии, маслени меки гелове, сиропи, разтвори за инжектиране и подобни. Тези фармацевтични състави могат при желание да съдържат допълнителна съставка като ароматизиращи вещества, свързващи вещества, пълнители и подобни. За орално приложение могат да се използват таблетки, съдържащи различни пълнители като натриев цитрат, калциев карбонат и калциев фосфат заедно с различни дезинтегратори като нишесте, метилцелулоза, алгинова киселина и някои комплексни силикати, заедно със свързващи средства като поливинилпиролидон, захароза, желатин и акция. При таблетирането често се използват смазващи средства като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърди състави от подобен тип могат също да се използват като пълнители при меки и твърди напълнени желатинови ·· ··· · · · ··· ··· ······ · · ··· ·· ·· ···· ·· ·· капсули. Предпочитани вещества за това са лактоза или млечна захар и високомолекулни полиетиленгликоли. Когато се желаят водни суспензии или елексири за орално приложение, главната активна съставка в тях може да се комбинира с различни подслаждащи или ароматизиращи вещества, оцветители или багрила и, при желание, емулгиращи или суспендиращи средства, заедно с разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и комбинации от тях.
За парентерално приложение могат да се използват разтвори, съдържащи съединение от изобретението или негова фармацевтично приемлива сол в сусамово или фъстъчено масло, във воден пропиленгликол или в стерилен воден разтвор. Такива водни разтвори при необходимост трябва да са подходящо буферирани и течния разтворител да се направи изотоничен с достатъчно солев разтвор или глюкоза. Тези водни разтвори са особено подходящи за венозно, мускулно, подкожно и интраперитонеално приложение. Използваните стерилни водни среди лесно се получават по стандартни техники, известни на специалистите от областта.
За трансдермално (т.е. външно) приложение се изготвят разредени стерилни, водни или частично водни разтвори (обикновено с около 0.1 % до 5 % концентрация), но общо взето подобни на горните разтвори за парентерално приложение.
Методи за получаване на различни фармацевтични състави с определено съдържание на активна съставка са известни или ще станат ясни на специалистите от областта след описаното тук. Като примери на методи за получаване на фармацевтични състави виж Remington’s Pharmaceutical Scienies, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 18th Edition (1990).
фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да съдържат 0.1 % до 95 % от съединение от изобретението, за предпочитане 1% 70 %. Във всеки случай съставът или формулировката • · · • · · · · · • · • · · · за приложение ще съдържат съединение от изобретението в количество което е лекувания
Тъй състояния ефективно за лечение на заболяването/състоянието на обект, например застойна сърдечна недостатъчност.
като изобретението се отнася до лечение на заболявания и с комбинация от активни съставки, които могат да по отделно, изобретението се отнася също така се приложат комбинирането на отделни фармацевтични състави под формата на комплекти. Комплекта включва два отделни фармацевтични състави: 4(1 -етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин, (3,6диметил-2-(2,4,6-трйметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)амин, тяхно пролекарство или фармацевтично приемлива сол на съответното съединение и средство за лекуване на застойна сърдечна недостатъчност. Комплектът съдържа контейнер в който са поместени отделните състави като отделни шишенца или отделни фолиеви пакетчета, обаче отделните състави могат да се съдържат и в общ неразделен контейнер. Необходимо е комплекта да съдържа и упътване за приложение на отделните състави. Комплектната форма е особено подходяща когато отделните съставки с предпочитание се прилагат в различни дозиращи форми (например орално или парентерално), прилагат се в различни интервали или когато отделните съставки се нуждаят от прецизно дозиране от лекуващия терапевт в комбинацията.
Термините „THF“ и „DMSO“ означават ‘ „тетрахидрофуран“ и съответно „диметилсулфоксид.
Изобретението се илюстрира от следващите примери. Трябва обаче да се подразбира, че изобретението не се ограничава от специфичните детайли на тези примери.
до
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)··· · · · · ···· ···· ·· · ···· ·· · · · · · · ··· ··· ······ · ♦ ··· ·· ·· ···· ·· ·· пиридин
Към разтвор на 3-пентанол (56 мл, 0.5205 мола) в диметилсулфоксид (760 мл) се прибавя на части натриев хидрид (60 % маслена дисперсия, 7.64 г, 0.191 мола). След като се бърка 30 минути при стайна температура се прибавя разтвор на 4-хлоро-2,5-диметил-6(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин (приготвен както е описано в Получаване на междинно съединение D, 47.80 г, 0.1735 мола) в тетрахидрофуран (50 мл) и получената смес се бърка три часа при 130° С. Към сместа се прибавя вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се отделя, суши се и се концентрира за да даде 68.21 г жълто твърдо вещество. Твърдото вещество се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се използва 10 % хлороформ в хексан до хлороформ като елуент за да даде 52.2064 г (92 %) от съединението от заглавието на пример 1 като бяли кристали с т.т. 72.5° С до 74° С.
1Н ЯМР (CDCIg) δ 6.84 (s, 2Н), 6.26 (s, 1Н), 4.16 (m, 1Н), 2.27 (s, ЗН), 2.17 (s, 6Н), 2.04 (s, 6Н), 1.69 (m, 4Н), 0.95 (t, 6H) ppm.
Пример 2
4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин метансулфонат
4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин (получен както е описано в пример 1) взаимодейства с 1 еквивалент метансулфонова киселина в етилацетат. Образуваните в етилацетата бели кристали имат т.т. 117 - 119°С.
Пример 3 [3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил]-(1-етилпропил)-амин
Към смес на метилов естер на 4-(1-етил-пропиламино)-6-метил-2(2,4,6-триметил-фенокси)-никотинова киселина (получен съгласно пример F за получаване на междинно съединение, 29 мг, 0.078 ммола) и
AICI3 (10 мг, 0.078 ммола) в сух тетрахидрофуран се прибавя 1 М UAIH4b диетилов етер (0.31 мл, 0.31 ммола) при стайна температура. След като се бърка 10 мин сместа се нагрява при кипене 2 часа. Към сместа се прибавя 0.2 мл вода, 0.2 мл 1N NaOH и 0.4 мл вода и 10 мл тетрахидрофуран и се бърка 15 минути. Сместа се филтрува през целит и се промива с хлороформ, филтратът се суши над сух натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо за да даде 25 мг (93 %) бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3) δ 6.85 (s, 2Н), 6.08 (s, 1Н), 3.72 (d, NH, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 2.30 (S, ЗН), 2.16 (S, ЗН), 2.16 (s, ЗН), 2.Ϊ6 (s, ЗН), 2.05 (s, 6Н), 1.45 - 1.75 (т, 4Н), 0.98 (t, 6Н) ррт. Съответната HCI сол се получава и се стрива с диетилов етер за да даде бяло твърдо вещество с т.т. 212 - 215° С.
Получаване на междинно съединение А 2,4-дихлоро-3,6-диметилпиридин
Смес от 2,4-дихидрокси-3,6-диметилпиридин (2.86 г, 20.58 ммола), РОС13 (15 мл) и Ν,Ν-диетиламинилн (3.6 мл, 22.64 ммола) се нагрява при кипене 3 часа. Сместа се охлажда, излива се върху ледена вода и се екстрахира с диетилов етер. Органичният слой се суши и се концентрира за да даде 3.02 г суров продукт. След хроматографиране върху силикагел при използване на хлороформ за елуент се получава 1.3102 г от съединението от заглавието като жълто масло.
1Н ЯМР (CDCI3) δ 7.07 (s, 1Н), 2.43 (s, ЗН), 2.39 (s, ЗН) ppm.
Получаване на междинно съединение В 4-хлоро-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин
Пиридин (250 мл) се прибавя в двулитрова колба, снабдена с механична бъркалка, обратен хладник и вход за въвеждане на азот. Колбата се охлажда в ледена баня и се прибавят 2,4,6-триметилфенол (42.5 г, 0.312 мола) и калиев трет.-бутоксид (35.1 т, 0.313 мола). Колбата се затопля до стайна температура и се прибавят 2,4-дихлоро-3,6• ·
диметилпиридин (50.0 г, 0.284 мола) и меден (I) йодид (13.5 г, 0.071 мола). Реакционната смес се нагрява при кипене два часа и след това се охлажда до 0° С. Реакционната смес се разрежда с хексан (500 мл) и се смесва с наситен разтвор на амониев хлорид (NH4CI, 1000 мл). След като се затопли до стайна температура сместа се бърка една нощ. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с 3 х 125 мл 1N хловодородна киселина и 1 х 250 мл вода. След сушене над натриев сулфат, твърдата фаза се отстранява чрез филтруване и се промива с хексан. филтратите се концентрират под вакуум за да се получи кафяво масло. Остатъкът се смесва с метанол (250 мл) и се бърка една нощ. Получената суспензия се филтрува под вакуум. Белезникавите твърди частици се промиват с метанол, след това се сушат за да дадат 31.6 г (40.0 %) от съединението от заглавието на пример В за получаване на междинно съединение.
'н ЯМР (CDCy δ 6.88 (s, 2Н), 6.78 (s, 1Н), 2.40 (s, ЗН), 2.30 (s, ЗН), 2.20 (S, ЗН), 2.04 (S, 6Н).
филтратът се концентрира под вакуум за да даде масло и остатъка се смесва с метанол (50 мл). След като се бърка една нощ получената суспензия се охлажда до 0° С и се филтрува под вакуум. Твърдата фаза се промива с минимално количество метанол и се суши за да се получи допълнително количество от 16.1 г (20.5 %) от съединението от заглавието.
Получаване на междинно съединение С
Метилов естер на 2,4-дихлоро-6-метил-1-окси-никотинова киселина
Уреа хидроген пероксидно присъединително съединение (98 % чисто) (3.860 г, 40.9 ммола) се прибавя при бъркане към разтвор на метилов естер на 2,4-дихлоро-6-метил-никотинова киселина (3.000 г, 13.6 ммола) в трифлуороцетна киселина (15 мл) в атмосфера на азот. Реакционната смес се бърка при стайна температура 18 часа. Прибавя
Ss*«
се допълнително количество от уреа хидроген пероксидно присъединителното съединение (0.640 г, 6.8 ммола) и реакционната смес се бърка още 3 часа, излива се върху лед - вода и бързо се бърка. На сместа се въздейства с натриев тиосулфат, наглася се при pH 11 с 2 N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира три пъти с хлороформ. Събраните хлороформени екстракти се промиват с вода и със солев разтвор, сушат се над натриев сулфат и се концентрират за да се получат 2.98 г (93 %) от съединението от заглавието съгласно пример за получаване на междинно съединение С.
1Н ЯМР (CDCIg) δ 7.26 (s, 1 Η), 3.98 (s, ЗН), 2.54 (s, ЗН) ppm.
Пример за получаване на междинно съединение D
Метилов естер на -(2,4,6-триметил-фенокси)-1-окси-никотинова киселина
Смес от метилов естер на 2,4-дихлоро-6-метил-1-окси-никотинова киселина (получен съгласно описанието в пример за получаване на междинно съединение С, 2.240 г, 9.49 ммола) и 2,4,6-триметилфенол (1.290 г, 9.49 ммола) в сух тетрахидрофуран се охлажда в ледена баня и на части в продължение на 5 минути се прибавя 60 % NaH в масло (380 мг, 9.49 ммола). Реакционната смес се бърка при стайна температура 6 часа. Към сместа се прибавя вода, наситен разтвор на амониев хлорид и два пъти се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се суши и се концентрира за да даде 3.120 г (97 %) от съединението от заглавието, което се използва направо в следващия етап на реакция.
1Н ЯМР (CDCIg) δ 7.04 (s, 1 Η), 6.78 (s, 2Η), 3.48 (s, ЗН), 2.52 (s, ЗН), 2.22 (s, ЗН), 2.08 (s, 6Н) ppm.
Пример за получаване на междинно съединение Е
Метилов естер на 4-хлоро-6-метил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)никотинова киселина
Към разтвор на суровия метилов естер на -(2,4,6-триметилфенокси)-1-окси-никотинова киселина (получен съгласно метод за
получаване на междинен продукт D, 3.100 г) в 30 мл сух метиленхлорид се прибавя 2 М РС13 в метиленхлорид (5.3 мл, 10.6 ммола) при стайна температура. Получената смес се нагрява при кипене 1 час. Сместа се концентрира до сухо и остатъка се излива върху вода и лед и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се суши и концентрира за да даде 2.82 г (93 %) сурово съединението от заглавието. Суровото вещество се пречиства чрез силикагел колонна хроматография като се използва хлороформ/хексан (1:1) като елуент при което се получава 1.4521 г от съединението от заглавието на примера за получаване на междинен продуктЕ като жълти кристали с т.т. 127 - 128.5° С.
Анализ за C17H18CINO3 (С, Н, N); 1Н ЯМР (CDCIg) δ 6.84 (s, 2Н), 6.82 (s, 1H), 3.94 (s, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 2.25 (s, ЗН), 2.04 (s, 6H) ppm.
Пример за получаване на междинно съединение F
Метилов естер на 4-(1-етил-пропиламино)-6-метил-2-(2,4,6триметил-фенокси)-никотинова киселина
Смес от метилов естер на 4-хлоро-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-никотинова киселина (получен съгласно примера за получаване на междинен продукт Е, 3.4343 г, 10.74 ммола) и 1-етилпропиламин (10 мл) в 10 мл диметилсулфоксид се нагрява при 120° С 15 часа. Към сместа се прибавя вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се суши и концентрира за да даде жълто твърдо вещество.. То се прекристализира от хексан при което се получават 2.519 г (63 %) от съединението от заглавието като бели кристали с т.т. 106 - 107.5° С. Анализ за C17H18CINO3 (С, Н, N);
1Н ЯМР (CDCI3) δ 8.04 (d, 1Н), 6.85 (s, 2Н), 6.06 (s, 1Н), 3.85 (s, ЗН), 3.32 (m, 1 Η), 2.28 (s, ЗН), 2.10 (s, ЗН), 2.07 (s, ЗН), 1.62 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm.
Claims (43)
- Патентни претенции1. Метод за лечение на сърдечна недостатъчност в бозайник включващ прилагане към бозайника на лечебноефективно количество от от 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или (3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етилпропил)-амин, тяхно пролекарство или тяхна фармацевтично приемлива сол или на пролекарството.
- 2. Метод съгласно претенция 1, при който се прилага 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или негова фармацевтично приемлива сол.
- 3. Метод съгласно претенция 2, при който се прилага 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин.
- 4. Метод съгласно претенция 2, при който бозайника е човек.
- 5. Метод съгласно претенция 2, при който бозайника е стадно животно.
- 6. Метод съгласно претенция 2, при който сърдечната недостатъчност е застойна сърдечна недостатъчност.
- 7. Метод съгласно претенция 6, при който се прилага 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,416-триметил-фенокси)-пиридин.
- 8. Метод съгласно претенция 6, при който бозайника е човек.
- 9. Метод съгласно претенция 8, при който застойната сърдечна недостатъчност не се влошава.
- 10. Метод съгласно претенция 6, при който бозайника е стадно животно.
- 11. Метод съгласно претенция 1, при който се прилага (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин или негова фармацевтично приемлива сол.
- 12. Метод съгласно претенция 11, при който се използва (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин.
- 13. Метод съгласно претенция 11, при който бозайника е човек.
- 14. Метод съгласно претенция 11, при който бозайника е стадно животно.
- 15. Метод съгласно претенция 11, при който сърдечната недостатъчност е застойна сърдечна недостатъчност.
- 16. Метод съгласно претенция 15, при който се прилага (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропил)-амин.
- 17. Метод съгласно претенция 15, при който бозайника е човек.
- 18. Метод съгласно претенция 17, при който застойната сърдечна недостатъчност не се влошава.
- 19. Метод съгласно претенция 15, при който бозайника е стадно животно.
- 20. фармацевтичен състав, съдържащ (а) 4-(1-етил-пропокси)-3,6- диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или (3,6-диметил-2-(2,4,6триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1 -етил-пропокси)-амин, тяхно пролекарство или тяхна фармацевтично приемлива сол или на пролекарството, (б) средство за лечение на застойна сърдечна недостатъчност и (в) фармацевтично приемлив носител или разредител.
- 21. фармацевтичен състав съгласно претенция 20, при който средството за лекуване на застойна сърдечна недостатъчност е сърдечен гликозид, бримков диуретик, тиазиден диуретик, задържащ калиеви йони диуретик, ангиотензин превръщащ ензимен инхибитор, ангиотензин рецепторен антагонист, нитровазодилататор, фосфодиестеразен инхибитор, директен вазиодилататор, сцадренергичен рецепторен антагонист, блокер на калциевите канали или симпатомиметично средство.
- 22. фармацевтичен състав съгласно претенция 21, съдържащ 4-(1етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или негова фармацевтична приемлива сол.
- 23. Фармацевтичен състав съгласно претенция 22, съдържащ 4-(1етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин.• ·
- 24. фармацевтичен състав съгласно претенция 23, в който блокера на калциевите канали е амлодипин.
- 25. фармацевтичен състав съгласно претенция 21, съдържащ (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)амин или негова фармацевтично приемлива сол.
- 26. фармацевтичен състав съгласно претенция 25, съдържащ (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)амин.
- 27. фармацевтичен състав съгласно претенция 26, в който блокера на калциевите канали е амлодипин.
- 28. Метод за лечение на сърдечна недостатъчност при бозайник състоящ се в прилагане към бозайника на фармацевтичен състав, съгласно претенция 20.
- 29. Метод съгласно претенция 28, при който средството за лечение на застойната сърдечна недостатъчност е сърдечен гликозид, бримков диуретик, тиазиден диуретик, задържащ калиеви йони диуретик, ангиотензин превръщащ ензимен инхибитор, ангиотензин рецепторен антагонист, нитровазодилататор, фосфодиестеразен инхибитор, директен вазиодилататор, oq-адренергичен рецепторен антагонист, блокер на калциевите канали или симпатомиметично средство.
- 30. Метод съгласно претенция 29, включващ 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или негова фармацевтично приемлива сол.
- 31. Метод съгласно претенция 30, при който се прилага мезилатната сол на 4-(1-етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин.
- 32. Метод съгласно претенция 31, в който блокера на калциевите канали е амлодипин.• · • ·
- 33. Метод съгласно претенция 29, съдържащ (3,6-диметил-2-(2,4,6триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1 -етил-пропокси)-амин или негова фармацевтично приемлива сол.
- 34. Метод съгласно претенция 33, при който се прилага (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)амин.
- 35. Метод съгласно претенция 34, в който блокера на калциевите канали е амлодипин.
- 36. Комплект съдържаща. количество от съединение подбрано между 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин, (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)амин, тяхно пролекарство или тяхна фармацевтично приемлива сол или на пролекарството в първоначална дозираща форма;б. количество от средство за лекуване на застойна сърдечна недостатъчност ив. контейнер.
- 37. Комплект, съгласно претенция 36, при което средството за лекуване на застойна сърдечна недостатъчност е сърдечен гликозид, бримков диуретик, .тиазиден диуретик, задържащ калиеви йони диуретик, ангиотензин превръщащ ензимен инхибитор, ангиотензин рецепторен антагонист, нитровазодилататор, фосфодиестеразен инхибитор, директен вазиодилататор, оц-адренергичен рецепторен антагонист, блокер на калциевите канали или симпатомиметично средство.
- 38. Комплект, съгласно претенция 37, съдържащ 4-(1-етилпропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин или негова фармацевтично приемлива сол.
- 39. Комплект съгласно претенция 38, с който се прилага 4-(1етил-пропокси)-3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин.• ·
- 40. Комплект съгласно претенция 39, в който блокера на калциевите канали е амлодипин.
- 41. Комплект съгласно претенция 40, съдържащ (3,6-диметил-2(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)-амин.
- 42. Комплект, съгласно претенция 41, с който се прилага (3,6диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)-(1-етил-пропокси)амин.
- 43. Комплект съгласно претенция 42, в който блокера на калциевите канали е амлодипин.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7493498P | 1998-02-17 | 1998-02-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103180A true BG103180A (bg) | 1999-09-30 |
Family
ID=22122537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103180A BG103180A (bg) | 1998-02-17 | 1999-02-16 | Метод за лечение на сърдечна недостатъчност |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6043260A (bg) |
| EP (1) | EP0951906A1 (bg) |
| JP (1) | JPH11292766A (bg) |
| KR (1) | KR19990072616A (bg) |
| CN (1) | CN1231176A (bg) |
| AP (1) | AP9901464A0 (bg) |
| AR (1) | AR017723A1 (bg) |
| AU (1) | AU1732999A (bg) |
| BG (1) | BG103180A (bg) |
| BR (1) | BR9900653A (bg) |
| CA (1) | CA2262252C (bg) |
| EA (1) | EA199900124A3 (bg) |
| GT (1) | GT199900015A (bg) |
| HR (1) | HRP990054A2 (bg) |
| HU (1) | HUP9900386A3 (bg) |
| ID (1) | ID23218A (bg) |
| IL (1) | IL128531A0 (bg) |
| IS (1) | IS4975A (bg) |
| MA (1) | MA26608A1 (bg) |
| NO (1) | NO990722L (bg) |
| OA (1) | OA10976A (bg) |
| PA (1) | PA8467401A1 (bg) |
| PE (1) | PE20000266A1 (bg) |
| PL (1) | PL331507A1 (bg) |
| SG (1) | SG81261A1 (bg) |
| TN (1) | TNSN99024A1 (bg) |
| TR (1) | TR199900328A2 (bg) |
| ZA (1) | ZA991220B (bg) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6403599B1 (en) | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
| US7125880B1 (en) | 1995-06-06 | 2006-10-24 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
| US6956047B1 (en) | 1995-06-06 | 2005-10-18 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
| US6387894B1 (en) * | 1999-06-11 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors |
| JP2003509478A (ja) * | 1999-09-21 | 2003-03-11 | エモリー・ユニバーシティ | 血小板関連障害を処置する方法および組成物 |
| CA2397633A1 (en) * | 2000-01-18 | 2001-07-26 | Pfizer Products Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
| GB0027410D0 (en) * | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Pfizer Ltd | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| US6737430B2 (en) | 2000-11-09 | 2004-05-18 | Pfizer, Inc. | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| US6992087B2 (en) | 2001-11-21 | 2006-01-31 | Pfizer Inc | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
| WO2003072107A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted pyrimidinones and pyrimidinthiones |
| AU2003220190A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-29 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives as neurotransmitter modulators |
| BR0309551A (pt) * | 2002-04-26 | 2005-02-09 | Upjohn Co | Derivados substituìdos de pirazina |
| EP1539736A1 (en) * | 2002-09-12 | 2005-06-15 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Substituted 1,4-pyrazine derivatives |
| AR041470A1 (es) * | 2002-10-17 | 2005-05-18 | Upjohn Co | Compuestos de pirrolo (1,2 - b) piridazina y sus usos |
| AU2003278542A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-06-15 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Pyrazine compounds as crf modulators |
| MXPA05011387A (es) * | 2003-04-23 | 2005-12-01 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Pirimidinonas y pirimidinotionas sustituidas. |
| JP2006525309A (ja) * | 2003-05-07 | 2006-11-09 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | ピロロ（１，２−ｂ）ピリダジン化合物、ならびにＣＲＦ−１受容体拮抗薬としてのその使用 |
| EP1625115A1 (en) * | 2003-05-09 | 2006-02-15 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Substituted pyrimidine derivatives |
| CA2525195A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Pyrazinones as crf1 receptor antagonists for the treatment of cns disorders |
| MXPA05012082A (es) * | 2003-05-09 | 2006-02-22 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Compuestos como antagonistas del receptor crf1. |
| WO2005089639A2 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-29 | Talarico M D Matthew T | Method for vascular dysregulation |
| US20060211710A1 (en) * | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Pfizer Inc | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
| US8338441B2 (en) * | 2009-05-15 | 2012-12-25 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW574214B (en) * | 1994-06-08 | 2004-02-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
| US6403599B1 (en) * | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
| EP0795327A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-17 | Pfizer Inc. | Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin |
-
1999
- 1999-01-18 PA PA19998467401A patent/PA8467401A1/es unknown
- 1999-02-02 GT GT199900015A patent/GT199900015A/es unknown
- 1999-02-10 US US09/248,073 patent/US6043260A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 SG SG9900526A patent/SG81261A1/en unknown
- 1999-02-11 AP APAP/P/1999/001464A patent/AP9901464A0/en unknown
- 1999-02-11 EP EP99301006A patent/EP0951906A1/en not_active Withdrawn
- 1999-02-11 IS IS4975A patent/IS4975A/is unknown
- 1999-02-11 CN CN99102122A patent/CN1231176A/zh active Pending
- 1999-02-12 KR KR1019990004934A patent/KR19990072616A/ko not_active Ceased
- 1999-02-12 BR BR9900653-7A patent/BR9900653A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-12 PE PE1999000127A patent/PE20000266A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-02-15 IL IL12853199A patent/IL128531A0/xx unknown
- 1999-02-15 CA CA002262252A patent/CA2262252C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-15 ID IDP990113D patent/ID23218A/id unknown
- 1999-02-16 AU AU17329/99A patent/AU1732999A/en not_active Abandoned
- 1999-02-16 MA MA25465A patent/MA26608A1/fr unknown
- 1999-02-16 AR ARP990100619A patent/AR017723A1/es unknown
- 1999-02-16 JP JP11037464A patent/JPH11292766A/ja active Pending
- 1999-02-16 ZA ZA9901220A patent/ZA991220B/xx unknown
- 1999-02-16 BG BG103180A patent/BG103180A/bg unknown
- 1999-02-16 NO NO990722A patent/NO990722L/no unknown
- 1999-02-16 OA OA9900034A patent/OA10976A/en unknown
- 1999-02-16 EA EA199900124A patent/EA199900124A3/ru unknown
- 1999-02-16 TN TNTNSN99024A patent/TNSN99024A1/fr unknown
- 1999-02-16 HU HU9900386A patent/HUP9900386A3/hu unknown
- 1999-02-16 TR TR1999/00328A patent/TR199900328A2/xx unknown
- 1999-02-17 PL PL99331507A patent/PL331507A1/xx unknown
- 1999-02-17 HR HR60/074,934A patent/HRP990054A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL128531A0 (en) | 2000-01-31 |
| BR9900653A (pt) | 2000-10-17 |
| OA10976A (en) | 2001-11-05 |
| AP9901464A0 (en) | 1999-03-31 |
| PL331507A1 (en) | 1999-08-30 |
| HUP9900386A3 (en) | 1999-12-28 |
| US6043260A (en) | 2000-03-28 |
| SG81261A1 (en) | 2001-06-19 |
| IS4975A (is) | 1999-08-18 |
| MA26608A1 (fr) | 2004-12-20 |
| NO990722D0 (no) | 1999-02-16 |
| AU1732999A (en) | 1999-09-02 |
| GT199900015A (es) | 2000-07-26 |
| CN1231176A (zh) | 1999-10-13 |
| CA2262252A1 (en) | 1999-08-17 |
| ZA991220B (en) | 2000-08-16 |
| EA199900124A2 (ru) | 1999-08-26 |
| TNSN99024A1 (fr) | 2005-11-10 |
| NO990722L (no) | 1999-08-18 |
| HUP9900386A2 (hu) | 1999-11-29 |
| HU9900386D0 (en) | 1999-04-28 |
| PE20000266A1 (es) | 2000-04-07 |
| JPH11292766A (ja) | 1999-10-26 |
| ID23218A (id) | 2000-03-30 |
| AR017723A1 (es) | 2001-09-12 |
| EA199900124A3 (ru) | 1999-12-29 |
| CA2262252C (en) | 2006-01-10 |
| TR199900328A2 (xx) | 1999-10-21 |
| EP0951906A1 (en) | 1999-10-27 |
| KR19990072616A (ko) | 1999-09-27 |
| PA8467401A1 (es) | 2000-09-29 |
| HRP990054A2 (en) | 2000-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6043260A (en) | Method of treating heart failure | |
| DE60027729T2 (de) | Benzophenone als reverse transcriptase inhibitore | |
| KR900004693B1 (ko) | 4,5,6-치환-n-(치환페닐)-2-피리미딘아민, 그 제조방법 및 그 화합물이 들어있는 조성물 | |
| DE60021370T2 (de) | Piperazinderivate verwendbar als ccr5 antagonisten | |
| JP4323803B2 (ja) | 置換２−アニリノーベンゾイミダゾール及びｎｈｅ阻害剤としてのその使用 | |
| EP0908456A1 (de) | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| US5693674A (en) | Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis | |
| WO2003080556A1 (en) | Amine derivative with potassium channel regulatory function, its preparation and use | |
| JP3962110B2 (ja) | 置換されたベンジルオキシカルボニルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| EP1176144B1 (de) | Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten | |
| US20070185078A1 (en) | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists | |
| US12428389B2 (en) | Diarylamide compound and application thereof | |
| JP2008533193A (ja) | オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体 | |
| EP0741708B1 (en) | Cyanoguanidines as k-channel blockers | |
| TW445251B (en) | Substituted indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them | |
| WO2011007899A1 (en) | Glycine transporter inhibitors | |
| WO2021164052A1 (zh) | 噻吩并[2,3-d]嘧啶类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| EP3921308B1 (en) | Sodium-hydrogen exchanger 3 inhibitor compounds | |
| JPS63297358A (ja) | ジアリールアルキル置換アルキルアミン | |
| US7618972B2 (en) | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists | |
| CZ51399A3 (cs) | Farmaceutická kompozice a kit | |
| US7875615B2 (en) | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists | |
| JP4223237B2 (ja) | ３−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法 | |
| JPH11100382A (ja) | スルホンアミド置換化合物、その製法、医薬または診断薬としての使用およびそれを含有する医薬 | |
| US20100222365A1 (en) | Substituted triazole deriviatives as oxytocin antagonists |