BG103703A - Метод за получаване на кисели соли на тровафлоксацин - Google Patents
Метод за получаване на кисели соли на тровафлоксацин Download PDFInfo
- Publication number
- BG103703A BG103703A BG103703A BG10370399A BG103703A BG 103703 A BG103703 A BG 103703A BG 103703 A BG103703 A BG 103703A BG 10370399 A BG10370399 A BG 10370399A BG 103703 A BG103703 A BG 103703A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compound
- trovafloxacin
- mineral
- Prior art date
Links
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical class C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 title claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 title claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 123
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 29
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 11
- -1 hex-3yl Chemical group 0.000 claims description 10
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MTHFROHDIWGWFD-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-methylbutan-1-amine Chemical compound CCCCN(C)CCCC MTHFROHDIWGWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODHXBMXNKOYIBV-UHFFFAOYSA-N triphenylamine Chemical compound C1=CC=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ODHXBMXNKOYIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTNWKDHZTDQSST-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(N)=CC=C21 NTNWKDHZTDQSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 20
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 abstract description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- MKRBAPNEJMFMHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 MKRBAPNEJMFMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 241001044369 Amphion Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- MYIPIFWNZOUVFT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)-2-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C(Cl)N=C2N1C1=CC=C(F)C=C1F MYIPIFWNZOUVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DYNZICQDCVYXFW-AHZSKCOESA-N trovafloxacin mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F DYNZICQDCVYXFW-AHZSKCOESA-N 0.000 description 2
- ZFDWWDZLRKHULH-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-5,6-dihydro-4h-pyrimidine Chemical compound CN1CCCN=C1C ZFDWWDZLRKHULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNUHYQZBNHDABI-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-amine Chemical compound C1NCC2C(N)C21 MNUHYQZBNHDABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHQOPDGATRGDDD-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2CC12 UHQOPDGATRGDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQIUUYJXPBMPQC-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-6-nitro-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1C(C2=O)C1C(=O)N2CC1=CC=CC=C1 WQIUUYJXPBMPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBPHGYUXEIDPPV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=N1 KBPHGYUXEIDPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOYNIHWZMLJQHF-GIPYJWDTSA-N 7-[(1s,5r)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1C([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F VOYNIHWZMLJQHF-GIPYJWDTSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- DNPRVXJGNANVCZ-UHFFFAOYSA-N bromo(nitro)methane Chemical compound [O-][N+](=O)CBr DNPRVXJGNANVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000003226 decolorizating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- JLSXYCZRMYCIMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F JLSXYCZRMYCIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- SYSLARHICMEYEQ-UHFFFAOYSA-N nitrocyclopropane Chemical compound [O-][N+](=O)C1CC1 SYSLARHICMEYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N oxolane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.C1CCOC1 CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
1. Област на техниката
Изобретението се отнася до метод за получаване на киселинни соли на тровафлоксацина. Тровафлоксациновите киселинни соли могат да бъдат получени при хидролизата на иминно междинно съединение в меки условия.
2. Предшестващо състояние на техниката
Хинолонови и нафтхиридонови карбоксилни киселини и техните амфотерни соли и фармацевтично приемливи соли са полезни като антибактериални средства и се получават по методите, описани например в Патент на САЩ No. 4,738,968 на Matsumoto и др., Патент на САЩ No. 4,382,937 на Matsumoto и др., Патент на САЩ No. 4,382,892 на Hayakawa и др., Патент на САЩ No. 4,571,396 на Hutt и др., Патент на САЩ No. 4,416,884 на Ishikawa и др., Патент на САЩ No. 4,775,668 на Jefson и др., Патент на САЩ No. 5,164,402 на Brightly и Английска патентна публикация No. 2,191,776 на Toyama Chemical Co. Ltd.
(Ια, 5α, 6а)-7-(6-Амино-3-азабицикло[3.1.0]хекс-3-ил)-1-(2,4дифлуорофенил)-6-флуоро-1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтхиридин-3карбоксилна киселина, известна също като тровафлоксацин, е вид нафтхиридонова карбоксилна киселина, която притежава предпочитани антибактериални свойства.
тровафлоксацин
Подобно на тровафлоксацина, киселинните соли на тровафлоксацина притежават антибактериални свойства. Киселинните соли на тровафлоксацина са водоразтворими пролекарствени форми на тровафлоксацина. Тровафлоксацин хидрохлоридът по-рано е получен чрез присъединяване на етилов 7хлоро-1-(2,4-дифлуорофенил)-6-флуоро-1,4-дихидро-4-оксо-1,8нафтхиридин-З-карбоксилат:
О
F с [1а, 5а, 6а]-6-трет-бутоксикарбониламино-3-азабицикло[3.1.0]хексан:
СН3 О Н„
I 3 II X СН3—С—О—Ск /\
СНз Н
NH и хидролиза на получения продукт с воден разтвор на солна киселина (Патент на САЩ No. 5,164,402 на Brighty, Пример 12А).
Неотдавна е получен тровафлоксацин метансулфонат чрез присъединяване на етилов 7-хлоро-1-(2,4-дифлуорофенил)-6-флуоро-
1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтхиридин-3-карбоксилат с [1а, 5а, 6а]-6трет-бутоксикарбониламино-3-азабицикло[3.1.0]-хексан и хидролиза на получения продукт с метансулфонова киселина (Патент на САЩ No. 5,763,454 на Handanyan и др.).
Въпреки че горните методи надеждно осигуряват полезни свойства на тровафлоксациновите киселинни соли, при тези методи като страничен продукт от хидролизата на третбутоксикарбонилните защитни групи се получават моларни еквиваленти от изобутиленов газ. Изобутиленът е силно запалим и се счита, че оказва вредно влияние върху атмосферния озонен слой. Следователно много желан и изгоден би бил метод за получаване на киселинни соли на тровафлоксацин, при който не се отделя опасният изобутиленов газ.
Цитирането или разглеждаето на който и да е източник в Част 2 на тази заявка не трябва да се приема като представяне на този източник за предпредшестващо състояние на настоящата техника.
3. Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението се предоставя метод за получаване на киселинна сол на тровафлоксацин, притежаваща формула (IV):
• · ·· ♦ · ·· ········ ········ • · · ··· · ······ • · · · ♦
β която ΖΗ е минерална киселина, включващ етап на взаимодействие на съединение с формула (I):
в която R е СГС6 алкилова група; и бензилиденовият пръстен на съединението с формула (I) е евентуално заместен с една или повече флуорни, хлорни, бромни, йодни, Ci-C6 алкилови или Ci-C6 алкокси групи, със състав, съдържащ минералната киселина ZH и вода.
По-нататък изобретението предоставя нови съединения с формула (I). Съединенията с формула (I) са полезни като междинни съединения за синтеза на киселинни соли на тровафлоксацин. В едно предпочитано изпълнение на изобретението съединението с формула (I) е етилов [1а, 5а, 6а]-7-(6-бензилидениламино-3азабицикло[3.1.0]хекс-3-ил)-1-(2,4-дифлуорофенил)-6-флуоро-1,4дихидро-4-оксо-1,8-нафтхиридин-3-карбоксилат:
Освен това изобретението предоставя метод за получаване на киселинна сол на тровафлоксацин с формула (IV), включващ етапи на:
(а) взаимодействие в присъствието на третична аминна база на съединение с формула (V):
в която R е според дефинираното по-горе, със съединение с формула (II):
където бензилиденовият пръстен от съединението с формула (II) е евентуално заместен с една или повече флуорни, хлорни, бромни, • · • ·
йодни, СГС6 алкилови или СГС6 алкокси групи до получаване на съединение с формула (I); и (Ь) взаимодействие на съединение с формула (I) със състав, съдържащ минералната киселина ZH и вода.
По-нататък изобретението предоставя нови съединения с формула (II), полезни като междинни съединения за синтеза на съедиения с формула (I) и тровафлоксацинови киселинни соли. В едно предпочитано изпълнение на изобретението съединението с формуа (II) е (1а, 5а, 6а)-6-бензилидениламино-3-азабицикло[3.1.0]хексан:
И освен това изобретението предоставя метод за получаване на киселинни соли на тровафлоксацин, включващ етапи на:
(а) взаимодействие в практически безводна среда на съединение с формула (I) с минералната киселина ZH до получаване на съединение с формула (III):
в която R и ZH са съгласно дефинираното по-горе; и
(b) взаимодействие на съединение с формула (III) със състав, съдържащ минералната киселина ZH и вода.
По-нататък изобретението предоставя нови съединения с формула (III), полезни като междинни съединения за синтеза на тровафлоксацинови киселинни соли. В едно предпочитано изпълнение на изобретението съединението с формуа (III) е тровафлоксацин етилестерметансулфонатна сол:
тровафлоксацин етилестерметансулфонатна сол
Тъй като съединенията с формула (I) и (II) са имини, те се явяват в син- или в анти-конфигурация. Очевидно е, че изобретението, както е заявено, включва и двете конфигурации както и смеси от тях.
4, Подробно описание на изобретението
4.1. Дефиниции
Терминът “алкил”, както е използван тук, включва право- или разклоненоверижна въглеводородна група като метилова, етилова, пропилова, изопропилова, н-бутилова, изобутилова, втор-бутилова, трет-бутилова и др.
Терминът “арил”, както е използван тук, включва ароматна въглеводородна група като фенилова или нафтилова, евентуално заместена с 1 до 3 заместителя, избрани независимо един от друг
от групата, обхващаща флуоро, хлоро, циано, нитро, трифлуорометил, (С1-С6)алкокси, (С6-Сю)арилокси, трифлуорометокси, дифлуорометокси и (CrC6) алкил.
Терминът “реакция на присъединяване”, както е използван тук, означава реакция, която води до образуване на съединение с формула (I) вследствие реакция между съединение с формула (II) и съединение с формула (V) в присъствието на третична аминна база.
Терминът “хидролизна реакция”, както е използван тук, означава реакция между съединение с формула (I) и състав, съдържащ минерална киселина и вода.
Терминът “иминообразуваща реакция”, както е използван тук, означава реакция на (1а, 5а, 6а)-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]хексан с евентуално заместен алдехид 5, както е показано на Схема 1.
Терминът “третична аминна база”, както е използван тук, означава органично съединение, притежаващо азотен атом, който образува три връзки - всяка от които е sp или sp връзка, единствено с въглеродните атоми.
Терминът “киселинна сол на травофлоксацин” както е използван тук, означава сол на травофлоксацина с минерална киселина.
Терминът “практически безводна среда” както е използван тук, означава условия на реакцията, при които водата участва в количество не по-голямо от около 1% спрямо теглото на реакционната смес.
4,2. Съединения с-формула (II)
Съединенията е формула (II) могат да бъдат получени съгласно Схема 1. При превръщането на N-бензилмалеимид (1) в нитроциклипропан се получава (1а, 5а, 6а)-3-1Ч-бензил-6-нитро-2,4диоксо-3-азабицикло[3.1.0]хексан (2). Редукцията на имино-
карбонилните групи на 2 с NaBH4 в присъствието на BF3-THF дава (1а, 5а, 6а)-3-М-бензил-6-нитро-3-азабицикло[3.1.0]хексан (3).
Редукцията на нитрогрупите на 3 до аминогрупи със съпътстваща хидрогенолиза на N-бензилните му групи се извършва чрез хидрогениране в присъствието на 10% Pd върху въглен до получаване на (1а, 5а, 6а)-3-М-бензил-6-нитро-3-азабицикло[3.1.0]хексан (4). След това (1а, 5а, 6а)-3-М-бензил-6-нитро-3-азабицикло[3.1.0]хексанът взаимодейства с евентуално заместен алдехид 5 в иминообразуваща реакция до получаване на съединение с формула (II), което носи иминозащитна група при 6-аминогрупата на (1а, 5а, 6а)6-амино-3-азабицикло[3.1.0]хексана. Съединения 1-4 могат да бъдат получени по методите, описани в следващата Част 5 или по познати в практиката методи. Съединение 3 може да бъде получено съгласно методите на Braish et al., Synlett 1100 (1996). Алдехидът 5 е евентуално заместен с една или повече флуорни, хлорни, бромни, йодни, С1-С6 алкилови или СГС6 алкокси групи. Алдехидите 5 са търговски продукт или се синтезират лесно по известни в практиката методи. Подходящите алдехиди 5 включват, но без да се ограничават до тях, бензалдехид, 2-хлоробензалдехид, 3хлоробензалдехид, 4-хлоробензалдехид, 2-бромобензалдехид, 3бромобензалдехид, 4-бромобензалдехид, 4-етилбензалдехид, отолуалдехид, т-толуалдехид, р-толуалдехид и др. За предпочитане алдехидът 5 е бензалдехид.
Реакцията, която води до получаването на съединение с формула (II) (иминообразуваща реакция), се извършва чрез взаимодействие на (1а, 5а, 6а)-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]хексан (4) с аледихид 5. Общо взето моларното отношение на (1а, 5а, 6а)-6амино-3-азабицикло[3.1.0]хексан към аледихида 5 е в интервала от около 3:1 до около 1:3, за предпочитане от около 1.5:1 до около 1:1.5 и най-предпочитано от около 1.1:1 до около 1:1.1.
• · ·· · 99 ·· ·· • ··· · ·· · · ·· ··· ···· · · · • · · · · · ··· · ··· ··· ··!«··· ·* ·· ##· ·· ·· ·· ··
Иминообразуващата реакция може да се извърши евентуално в присъствието на инертен органичен разтворител. Подходящите органични разтворители включват, но без да се ограничават до тях, диетилетер, тетрахидрофуран, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, толуен, ксилени и прости алкохоли, например метанол и изопропанол. Когато иминообразуващата реакция се извършва в инертен органичен разтворител, иминообразуващата реакционна смес е от около 1% до около 95% (обем/обем) разтвор в инертния органичен разтворител, за предпочитане от около 1% до около 95% (обем/обем) разтвор в инертния органичен разтворител. За предпочитане иминообразуващата реакция се извършва в отсъствието на инертен органичен разтворител.
За предпочитане иминообразуващата реакция се извършва в присъстието на третична аминна база, независимо от това дали е използван или не органичен разтворител. Без да се прави обвързване с каквато и да е определена теория се счита, че третичната аминна база действа като поема всякакви минимални количества (следи) от киселина, присъстваща в реакционната смес, която може да предизвика разлагане, например хидролиза, на съединението с формула (II). Подходящите третични аминни бази включват, но без да се ограничават до тях, триетиламин, Ν,Ν-диизопропилетиламин, диметилизопропиламин, метилдибутиламин, трифениламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 2,6-лутидин, 2,4,6-колидин, М,М,М\М’-тетраметил-1,8-нафталендиамин и др. За предпочитане, когато се използва третична аминна база, тя е триетиламин. Когато се използва третична аминна база, за предпочитане тя е в излишък спрямо (1а, 5а, 6а)-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]хексана или спрямо алдехида 5, независимо от това, кой от двата е в по-голямо количество. По-предпочитаното моларно отношение на третичната аминна база към (1а, 5а, 6а)-6-амино-3азабицикло[3.1.0]хексана или към алдехида 5, независимо от това, кой ·· · • · ·
om двата е в по-голямо количество, е около 10:1 до около 2:1 и найпредпочитано от около 5:1 до около 2:1.
Иминообразуващата реакция се извършва при температура от около стайната до около температурата на кипене на който и да е използван органичен разтворител или третичната иминна база, за предпочитане от около стайната температура да около 120°С, попредпочитано от около 45°С до около 110°С и най-предпочитано при температура от около 70°С до около 100°С.
Когато се извършва в отсъствието на органичен разтворител, но в присъствието на третична иминна база триетиламин, иминообразуващата реакция се провежда при температурата на кипене на триетиламина.
Съединенията с формула (II), получени при иминообразуващата реакция, могат да бъдат пречистени от реакционната смес по стандартните прекристализационни методи, известни на специалиста в тази област, или могат да се получат чрез елементарно концентриране на реакционната смес от иминообразуващата реакция, евентуално във вакуум, за отстраняване на органичния разтворител или третичната аминна база. Алтернативно съединенията с формула (II) могат да бъдат получени in situ и използвани без пречистване като междинни съединения за получаване на съединения с формула (I) и киселинни соли на тровафлоксацина.
В едно предпочитано изпълнение на изобретението алдехидът 5 е бензалдехид, а съединението с формула (II) е (1а, 5а, 6а)-6бензилидениламино-3-азабицикло[3.1.0]хексан.
4.3. Съединения с формула (I)
Най-общо съединенията с формула (I) могат да бъдат получени чрез смесване в произволен ред на съединение с формула
·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • ··· · ··· ···
·..· .¾ ·..· ..· ··’ (II), съединение с формула (V) и трешична аминна база. Съединения с формула (II) могат да бъдат получени съгласно методите, описани по-горе в Част 4.3. Съединения с формула (V) могат да бъдат получени съгласно методите от Английска патентна публикация No. GB 2,191,776.
Третичната аминна база е описана по-горе за иминообразуващата реакция. За предпочитане третичната аминна база е с формула (R2)(R2)(R2)N, където R2 е независимо СГС6 алкилова или (С6-С 10)арилова група; или третичната аминна база е ароматно съединение, притежаващо ендоцикличен азотен атом. Подходящите третични аминни бази включват, но без да се ограничават до тях, триетиламин, Ν,Ν-диизопропилетиламин, диметилизопропиламин, метилдибутиламин, трифениламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 2,6-лутидин, 2,4,6-колидин, N,N,N’,N’-mempaMemuA-l,8нафталендиамин и др. Третичната аминна база е за предпочитане триетиламин.
Моларното отношение на съединението с формула (II) и съединението с формула (V) е в интервала от около 1.5:1 до около 1:1.5 и за предпочитане от около 1.3:1 до около 1:1.3. Моларното отношение на третичната аминна база към съединението с формула (II) или към съединението с формула (V), независимо от това, кое от двете е в по-голямо количество, е обикновео от около 10:1 до около 1:1 и за предпочитане от около 6:1 до около 1:1.
Без да се прави обвързване с каквато и да е определена теория се счита, че третичната аминна база предотвратява образуването на нежелани странични продукти от хидролизата на имина и следващо взаимодействие на първичната екзоциклична аминогрупа на съединението с формула (II) с хлорната група при 7-ия въглероден атом на съединението с формула (V). Освен това третичната аминна база улеснява процеса на образуване на връзка между 7-ия ·· · ·· ·· ·· ·· ···· «··· ···· · · »··· »··· • · · · · · ··· · ··· ··· • · 14 ·· · · · въглероден атом на съединението с формула (V) и цикличния азотен атом на съединението с формула (II).
Ако третичната аминна база разтваря достатъчно съединението с формула (II) и съединението с формула (V), не е нужно реакцията на присъединяване да се извършва в присъствието на допълнителен разтворител. В някои случаи обаче може да е необходимо реакцията на присъединяване да протече в присъствието на куплиращ разтворител, например за по-добро разтваряне на реагентите или за контролиране на екзотермичността на реакцията. Подходящите куплиращи разтворители включват (СГС6) алкохоли като метанол, етанол и изопропанол; етери като тетрахидрофуран (THF) и диетилетер; полярни непротонни разтворители като диметилсулфокид, ацетонитрил, диметилформамид, N-метилпиролидон и смеси от тях. Съединението с формула (II) и съединението с формула (V) трябва да бъдат най-малкото отчасти разтворими в избрания куплиращ разтворител, като във възможностите на специалиста е да избере, ако е необходимо, подходящия разтворител или смес от разтворители.
Реакцията на присъединяване обикновено се извършва при температура около 60°С или повече и за време в интервала от около 1 час до около 48 часа, за предпочитане за време от около 1 до около 24 часа. По-предпочитано реакцията на присъединяване обикновено се извършва при температурата на кипене на третичната аминна база или на отделния използван разтворител и за време в интервала от 6 часа до 20 часа.
Продуктът от реакцията на присъединяване, например съединение с формула (I), може да бъде пречистен чрез прекристализация в обичайните лабораторни разтворители или по други методи, известни на специалиста в тази област. Когато
• · fc ·· съединението c формула (I) е неразтворимо в третичната аминна база или в куплиращия разтворител, то може да бъде изолирано чрез филтруване и евентуално прекристализиране в традиционен лабораторен разтворител или смес от такива разтворители или чрез пречистване на съединението с формула (I) по други известни на специалистите методи.
Съединението с формула (II), използвано в реакцията на присъединяване може да бъде или изолирано и пречистено от иминообразуващата реакционна смес, описана по-горе в Част 4.2, или за предпочитане да бъде получено и да реагира със съединението с формула (V) и третичната аминна база in situ. В този смисъл съединението с формула (II) се образува съгласно описаната по-горе иминообразуваща реакция и към иминообразуващата реакционна смес се прибавя съединението с формула (V). Ако в иминообразуващата реакция е използвана третична аминна база, прибавянето на допълнителна третична аминна база в реакцията на присъединяване не е задължително. Ако в разтвора на съединението с формула (V) не участва третична аминна база, третичната аминна база се прибавя към реакционната смес или едновременно с прибавянето на съединението с формула (V), или преди, или след него.
4.4. Киселинни соли на тровафлоксацин
Киселинните соли на тровафлоксацин се получават чрез взаимодействие на съединение с формула (I) със състав, съдържащ минерална киселина и вода (хидролизна реакция). Без да се прави обвързване с каквато и да е определена теория се счита, че минералната киселина отстранява иминозащитната група от съединението с формула (I) и че съставът, съдържащ минерална киселина и вода, хидролизира естерната група при 3-ия въглероден атом на съединението с формула (I) до образуването на
• ·· ·· ·· ·· • · · ·· · · ·· · • ···· ···· • · ···· ··· ··· • · · · ·
тровафлоксацин, който на свой ред образува стабилна киселинна сол с 1 еквивалент от минералната киселина, използвана в хидролизната реакция.
Подходящите минерални киселини включват, но без да се ограничават до тях, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, ббзенсулфонова киселина, азотна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, хидрохлорна киселина, хидробромна киселина, винена киселина, лимонена киселина, оцетна киселина, малеинова киселина и др. Разбираемо е, че получената при хидролизата киселинна сол на тровафлоксацина е тровафлоксацинова сол на използваната тук определна минерална киселина.
Общо взето моларното отношение на минералната киселина към съединението с формула (I) е в интервала от около 10:1 до около 1:1, за предпочитане от около 5:1 до около 2:1. Тегловното отношение на водата към общото тегло на съединението с формула (I) и минералната киселина е от около 10:1 до около 2:1.
Еветуално към хидролизната реакционна смес може да се прибави водоразтворим органичен разтворител, за да се улесни разтварянето на съединението с формула (I). Такъв водоразтворим органичен разтворител за предпочитане е ненуклеофилен и не образува производни на карбоксилни киселини с естерната група на съединението с формула (I) или с карбоксилната група на тровафлоксациновата киселинна група при въглеродния му атом на 3-та позиция. Водоразтворимите органични разтворители, които са приложими в този смисъл, включват, но без да се ограничават до тях, тетрахидрофуран, диметилформамид, диметилсулфокид, Nметилпиролидон и др. Ако в хидролизната реакция се използва водоразтворим органичен разтворител, водоразтворимият органичен разтворител за предпочитане е тетрахидрофуран.
• ·· ¢7
Хидролизната реакция се извършва при температура в интервала от около стайна температура до около температурата на кипене на водата или на водоразтворимия органичен разтворител за време от около 1 час до около 48 часа. За предпочитане хидролизата се извършва при температурата на кипене на водата или на водоразтворимия органичен разтворител за време от около 12 час до около 36 часа.
Тровафлоксациновата киселинна сол може да бъде изолирана от хидролизната реакционна смес чрез концентриране на хидролизната реакционна смес до редуциран обем, еветуално охлаждане на получения концентрат и филтруване на получената утайка от минерала сол на тровафлоксацина. Преди концентриране хидролизната реакционна смес може предварително да бъде третирана с обезцветяващ активен въглен и филтрувана. Освен това може да е необходимо тровафлоксациновата киселинна сол да бъде гранулирана ръчно или механично преди филтруването й. филтруваният продукт от тровафлоксацинова киселинна сол може еветуално да бъде прекристализиран като се използват традиционните лабораторни разтворители или да бъде пречистен по други начини, известни на специалистите в тази област.
Трябва да се отбележи, че киселинни соли на тровафлоксацина могат да бъдат получени от съединение с формула (I) по двуетапен метод: в първия етап иминозащитната група се отстранява от а.
съединението с формула (I) без хидролиза на естерата група при въглеродния му атом на 3-та позиция и образува съединението с формула (III); и във втория етап естерата група при въглеродния атом на 3-та позиция във формула (III) се хидролизира, давайки тровафлоксацинова киселинна сол. Съответно съединения с формула (III) са полези като междинни съединения за синтеза на киселинни соли на тровафлоксацина, както и за техни пролекарства.
·* · ·· ·· ·· ·· • · ·· · » · · ···· • · · ···« · ·· · • · .¾) · · · ··· · ······ • · E8 · · · ··
Съединения с формула (III) се получават чрез взаимодействие на съединения с формула (I) с минерална киселина евентуално в присъствието на инертен органичен разтворител. Обиковено моларното съотношение между минералната киселина и съединението с формула (I) е в итервала от около 10:1 до около 1:1 и за предпочитане от около 5:1 до около 2:1. Инертният органичен разтворител може да бъде прибавен, за да подпомогне разтварянето на съединения с формула (I). Ако се прибавя инертен органичен разтворител, той е за предпочитане тетрахидрофуран.
Разбираемо е, че тъй като съединенията с формула (III) съдържат естерна група при въглеродния атом на З-позиция, реакцията, която се използва за образуване на съединения с формула (III), се извършва в практически безводна среда, така че да бъде изключена водата, която може да хидролизира естерната група.
Реакцията, използвана за получаване на съединения с формула (III), се извършва при температура в интервала от около стайна температура до около 80°С за време от около 1 час до около 24 часа. За предпочитане реакцията се извършва при температура от около 40°С до около 60°С за време от около 5 часа до около 20 часа.
Полученото съединение с формула (III) може да бъде изолирано чрез охлаждане на реакционната смес до стайна или по-ниска температура и филтруване на получения продукт от съединение с формула (III). Ако е необходимо съединението с формула (III) да бъде изолирано под формата на прах, преди филтруването му то може да бъде гранулирано ръчно или механично. След като вече е филтрувано, съединението с формула (III) може да бъде прекристализирано или пречистено по известни в практиката начини.
След изолирането му съединението с формула (III) може да бъде превърнато в тровафлоксацинова минерална сол чрез
··
1Ь ·· ·· ·· ·· • · · · ···· • ·· · · ·· · • · · ··· · ··· ··· • · · ♦ · взаимодействие на съединението с формула (III) със състав, съдържащ минерална киселина и вода. Обиковено моларното съотношение между минералната киселина и съединението с формула (III) е в итервала от около 5:1 до около 1:1 и за предпочитане от около 3:1 до около 1:1. Тегловното отношение на водата към общото тегло на съединението с формула (I) и минералната киселина е от около 10:1 до около 2:1.
Еветуално може да бъде прибавен водоразтворим органичен разтворител, за да се улесни разтварянето на съединението с формула (III). Ако се използва водоразтворим органичен разтворител, водоразтворимият органичен разтворител за предпочитане е тетрахидрофуран.
Превръщането на съединения с формула (III) в минерални соли на тровафлоксацина става при температура в интервала от около стайна температура до около температурата на кипене на водата или на водоразтворимия органичен разтворител за време от около 1 час до около 12 часа. За предпочитане реакцията се извършва при температура от около 50°С до около 100°С за време от около 4 часа до около 8 часа.
Така получената киселинна сол на тровафлоксацина може да бъде изолирана по описаните по-горе методи на хидролиза.
4.5. Тровафлоксацинов амфотерен йон
Тъй като киселинните соли на тровафлоксацина са полезни като антибактериални средства, би било желателно да се формулират тровафлоксацинови киселинни соли във форма, съдържаща по-висок процент от активното съединение, например в отсъствието на киселинната сол. В такъв случай киселинните соли на тровафлоксацина, получени съгласно описаните тук методи, могат да бъдат третирани с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (виж Международна публикация No. WO 97/07800,
Пример 1А) go образуването на тровафлоксацинов амфион, притежаващ долната структура:
тровафлоксацинов амфион
4.6, Методи за използване на киселинните соли на тровафлоксацин
Киселинните соли на тровафлоксацин са полезни за лечението на широк спектър от бактериални инфекции и по-специално за лечението на инфекции от грам-положителни бактериални щамове.
Киселинните соли на тровафлоксацин могат да бъдат прилагани самостоятелно, но обикновено се смесват с фармацевтичен носител, избран в зависимост от предвидения начин на приемане и на стандартната фармацевтична практика. Например те могат да бъдат прилагани перорално или под формата на таблетки, съдържащи такива ексципиенти като нишесте или лактоза, или на капсули - самостоятелно или в смес със ексципиенти, или под формата на елексири или суспензии, включващи ароматизатори или оцветители. В случая на прилагане на животни е благоприятно да се включват в животинската храна или водата за пиене в концентрация от 5-5000 ррт, за предпочитане 25-500 ррт. Киселинните соли на тровафлоксацин могат да бъдат инжектирани парентерално, например мускулно, интравенозно или подкожно. При парентерално прилагане е най-добре да се използват под формата на стерилен воден разтвор, който може да съдържа други разтворени • ·
вещества, например достатъчно сол или глюкоза, за да се направи разтворът изотоничен. При животни киселинните соли на тровафлоксацин могат да бъдат прилагани мускулно или подкожно при дозировка от около 0.1-50 mg/kg дневно, препоръчително 0.2-10 mg/kg дневно, подадени под формата на единична дневна доза или разделени на до три отделни дози.
Киселинните соли на тровафлоксацин могат да бъдат прилагани на хора за лечение на бактериални болести или по перорален или по парентерален път, като могат да бъдат давани перорално при дозировка от около 0.1 до 500 mg/kg дневно, препоръчително 0.5 до 50 mg/kg дневно под формата единична дневна доза или разделени на до три отделни дози. За мускулно и интравенозно прилагане дозировките са около 0.1-200 mg/kg дневно, препоръчително 0.5-50 mg/kg дневно. Докато интрамускулното прилагане може да бъде под формата на единична дневна доза или разделено на до три отделни дози, интравенозното прилагане може да включва непрекъснато вливане. При необходимост могат да се правят варианти в зависимост от теглото и състоянието на лекувания обект и отделния избран начин на прилагане, което е известно на специалистите.
Антибактериалната активност на киселинните соли на тровафлоксацин е показана чрез тестване съгласно метода на Steer, който е стандартен метод за бактериално тестване in vitro, описан от Е. Steer et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9 307 (1959).
Следващите примери са изложени, за да помогнат да се разбере изобретението и не трябва да се считат като огрничаващи го по отношение на описанието и заявените претенции. Варинти на изобретението, които са в компетенциите на специалистите в тази област, в това число заместванията на всичките еквиваленти, • ·
известни в момента или разработени по-късно, трабва да се считат като попадащи в обхвата на изложеното тук изобретение.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1 (1а, 5а, 6а)-3-Ь1-бензил-6-нитро-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.1.0]хексан (2)
N-Бензилмалеимид (1) (500 g, 2.67 mol), 90% бромонитрометан (831 g, 5.34 mol), разпратени молекулни сита, 200 меша (2020 g) и толуен (12 dm ) се разбъркват под азот при -10°С. Бавно, за около 3 часа се прибавя 1,2-диметил-1,4,5,6-тетрахидропиримидин (616 g, 5.49 mol), като по време на прибавянето реакционната температура се поддържа < -8°С. След като завърши прибавянето, реакционната смес се разбърква в продължение на 1.5 часа при 25°С, филтрува се в азотна атмосфера през филтър под налягане, за да се отстранят молекулните сита и получената смола и ситата се измиват двукратно с толуен (2 L). филтратите се смесват и се измиват с <2
2N разредена солна киселина (3 х 750 cm), третират се 1 час с въглен (50 g) при 70°С, филтруват се, концентрират се и се
-2 разпрашават с 2-пропанол (—4 dm), при което се получават кристали от съединението, посочено по-горе в заглавието (223 g, 34%), температура на топене 116-118°С; (Получено: С, 58.2; Н, 4.1; N, 11.3. C12H10N2O4 изисква С, 58.5; Н, 4.1; N, 11.4%); m/z 246 (М+), 200 (М+ -NO2, 100%); δ (300 MHz; CDC13) 7.3 (m, 5H, Ph), 4.54 (s, 2H, бензилов), 4.45 (s, IH, 6b), 3.35 (s, 2H, З-пръстен).
Пример 2 (Ια, 5α, 6а)-3-1Ч-бензил-6-нитро-3-азабицикло[3.1.0]хексан (3)
Тетрахидрофуран (350 cm ), натриев борохидрид (14.1 g) и (Ια,
5α, 6а)-3-]Ч-бензил-6-нитро-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.1.0]-хексан (2), (35.0 g, mmol), получен по-горе, се разбъркват 0.25 часа под азот и • ·
-.··· · :::::-: :: : · : : ··: · ··: ··:
& ........
след това се третират на капки с комплекс борен трифлуоридтетрахидрофуран, съдържащ 21.5% BF3 (44.9 cm3) така, че отделянето на топлина да се контролира до <40°. След като завърши прибавянето, реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа при 40°С, гаси се бавно със смес вода/ □
тетрахидрофуран 1:1 (70 cm), така че да се избегне излишното образуване на пяна и се разбърква 0.5 часа при 50°С, за да е сигурно, че дезактивирането на нереагиралия диборан, образуван in situ, е завършило. При гасенето се получава гъста суспензия от сол, която ф се филтрува и измива с тетрахидрофуран (140 cm3); филтратите се смесват и се концентрират частично, разреждат се с вода (350 cm3) и допълнително се концентрират за отстраняване на по-голямата част от тетрахидрофурана и се екстрахират с етилацетат (140 □
cm). Полученият етилацетатен разтвор се концентрира, давайки съединението, посочено по-горе в заглавието, под формата на бистро масло (30.6 g, 97%). Елементарен анализ на мезилатната му сол, която е получена чрез смесване на (1а, 5а, 6а)-3-Ь1-бензил-6нитро-3-азабицикло[3.1.0]хексан с еквивалентно количество метансулфова киселина в алкохолен разтворител и концентрирне на получената смес (Получено: С, 49.8; Н, 6.0; N, 9.1, S, 10.2.
• C12H14N2O2CH4O3S изисква С, 49.7; Н, 5.8; N, 8.9, S, 10.2%); m/z 218 (М+); δΗ (300 MHz; CDC13) 7.3 (т, 5Н, Ph), 4.63 (s, 1Н, 6b), 3.6 (s, 2H, бензилов), 3.14 (d, 2H, 5-пръстен), 2.51 (m, 2H, З-пръстен).
Пример 3 (Ια, 5α, 6а)-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]хексан (4) (Ια, 5α, 6а)-3-М-Бензил-6-нитро-3-азабицикло[3.1.0]хексан (3) (25.2 g, 115.5 mmol), 10% Pd върху въглен, 55% водно съдържание (10.0 g), вода (125 cm ) и 2-пропанол (250 cm ) се хидрогенират в апарат на Parr при 50°С, 3.5 атм в продължение на 24 часа. Катализаторът се отделя чрез филтруване и полученият филтрат се концентрира във
вакуум go получаване на съединението, посочено по-горе в заглавието, под формата на масло (10.4 g, 91.7%), чистота 83% (газова хроматография). Така полученото вещество може да се използва без допълнително пречистване. Пречистването чрез колонна хроматография върху силикагел при използване на СНС13, 55%; СН3ОН, 35% и концентрирана NaOH, 10% дава съединението, посочено по-горе в заглавието, под формата на бистро масло: m/z 96 (М+ -2); δΗ (300 MHz; CD3OD) 4.86 (s, NHs u MeOH), 2.97 (2H, d, J =
11.4 Hz), 2.77 (2H, dt, J = 1.4 u 11.4 Hz), 2.06 (1H, t, J = 2.2 Hz), 1.42 (2H, td, J = 1.4 u 2.2 Hz); 3C (75.5 MHz, CD3OD) 48.9, 32.5, 27.5.
Пример 4
Етилов (Ια, 5α, 6а)-7-(6-бензилидениламино-3-азабицикло[3.1.0]хекс-3ил)-1-(2,4-дифлуорофенил)-6-флуоро- 1,4-дихидро-4-оксо-1,8нафтхиридин-3-карбоксилат (1а, 5а, 6а)-3-М-Бензил-6-нитро-3-азабицикло[3.1.0]хексан (3) <2 о (30.9 g, 142 mmol), получен по-горе, 2-пропанол (310 cm ), вода (30 cm ) и 10% Pd върху въглен, 50% водно съдържание (12.3 g) се хидрогенират в клатачна установка на Parr при 50 psi и 50°С в продължение на 18-24 часа. Катализаторът се отделя чрез филтруване и полученият бледожълт филтрат се отдестилира азеотропно до постоянен обем за отстраняване на водата. Полученият разтвор се третира с триетиламин (46 g, 456 mmol) и се загрява до кипене. На капки за 15 минути се прибавя бензалдехид (15.0 g, 141 mmol). Реакционната смес се загрява в продължение на 4 часа при кипене до образуването in situ на (Ια, 5α, 6α)-6бензилидениламино-3-азабицикло[3.1.0]хексан. Полученият оранжев разтвор се охлажда до 40-50°С и се прибавят етил-7-хлоро-1-(2,4дифлуорофенил)-6-флуоро- 1,4-дихидро-4-оксо- 1,8-нафтхиридин-Зкарбоксилна киселина (42.45 g, 111 mmol; виж Английска патентна публикация No. GB 2,191,776) и триетиламин (13.1 g, 130 mmol).
• ·
Получеата гъста суспензия се загрява при кипене в продължение на 16-18 часа, охлажда се до 20°С и се разбърква 5 часа. Суспензията се филтрува и съединението, посочено по-горе в заглавието, се изолира под формата на бяло твърдо вещество (75.5% добив на базата на (1а, 5а, 6а)-3-М-бензил-6-нитро-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.1.0]хексан; 96.6% на базата на етил-7-хлоро-1-(2,4-дифлуорофенил)-6-флуоро-1,4дихидро-4-оксо-1,8-нафтхиридин-З-карбоксилна киселина).
Съединението, посочено по-горе в заглавието, се прекристализира в ацетонитрил, темпертура на топене 148-155°С с разлагане. (Получено С, 63.55; Н, 4.4; F, 10.35 N, 10.7. СгдНгзРзМдОз^НгО изисква С, 63.3; Н, 4.6; N, F, 10.35 10.2%); m/z 533 (М+ +1); δΗ (300 MHz; CDC13) 8.33 (s, 1Н), 8.29 (s, 1Н), 7.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.46 td, J = 5.77, 8.6 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H), 6.97-7.08 (m, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 3.64 (br. s, 2H), 2.75 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H); vmax (Kbr) cm’1 1730, 1697, 1632.
Пример 5
Тровафлоксацинметансулфонатна сол (Метод A)
Тетрахидрофуран (250 cm), етилов (Ια, 5α, 6α)-7-(6бензилидениламино-3-азабицикло[3.1.0]хекс-3-ил)-1-(2,4-дифлуорофенил)-6-флуоро- 1,4-дихидро-4-оксо- 1,8-нафтхиридин-З-карбоксилат □
(25.05 g, 47 mmol), получен по-горе, и вода (250 cm) се третират с 97% метансулфонова киселина (13.3 g, 138 mmol) и се загряват при кипене в продължение на 24 часа. Полученият разтвор се охлажда до 45°С, третира се 1 час с активен въглен (2.5 g) и се филтрува. Полученият филтрат се концентрира във вакуум до около 25% от началния обем като дава бяла кристална суспензия, която се охлажда до 15-25°С, гранулира се в продължение на 4 часа и се филтрува, при което се получава съединението, посочено по-горе в заглавието (16.86 g, 70.0%). Температура на топене 253 - 256°С с
разлагане; (Получено: С, 49.3; Н, 3.75; F, 11,2; N, 11.0, S, 6.3. QoHisFsN^yCH^sS изисква С, 49.2; Н, 3.7; F, 11,1; N, 10.9, S, 6.3%); δΗ (300 MHz; d6-DMSO) 8.85 (s,lH), 8.17 (br. m, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 3.67 (br. s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.08 (s, 2H). Съединението, посочено по-горе в заглавието, може да се изолира и под формата на монохидрат.
Пример 6
Тровафлоксацинов амфион
Тетрахидрофуран (250 cm), етилов (1а, 5а, 6а)-7-(6бензилидениламино-3-азабицикло[3.1.0]хекс-3-ил)-1-(2,4-дифлуорофенил)-6-флуоро- 1,4-дихидро-4-оксо- 1,8-нафтхиридин-З-карбоксилат (25.05 g, 47 mmol), получен по-горе, и вода (250 cm3) се третират с 97% метансулфонова киселина (13.3 g, 138 mmol) и се загряват при кипене в продължение на 24 часа. Полученият разтвор, който съдържа тровафлоксацинметансулфонатна сол, се охлажда до 45°С, третира се 1 час с активен въглен (2.5 g) и се филтрува. Третирането на филтрата с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат до pH 8 (виж РСТ публикация No. WO 97/07800, пример 1А) дава съединението, посочено по-горе в заглавието.
Пример 7
Метансулфонатна сол на троВафлоксацинетилестер
Етилов (1а, 5а, 6а)-7-(6-бензилидениламино-3азабицикло[3.1.0]хекс-3-ил)-1-(2,4-дифлуорофенил)-6-флуоро-1,4дихидро-4-оксо-1,8-нафтхиридин-3-карбоксилат (6.02 g, 11.3 mmol),
A получен по-горе, тетрахидрофуран (90 cm) и метансулфонова киселина (1.11 g, 11.2 mmol) се смесват до образуването на гъста суспензия. Суспензията се загрява до 45-55°С и се оставя при тази температура 4 часа, след което време към реакционната смес допълнително се прибавя още метансулфонова киселина (2.2 g, 22.4
• ··
·..· ·.·' ··’ mmol). След загряване в продължение на още 12 часа в темперашурия интервал 45-55°С реакцията е завършила. Реакционната смес се охлажда до 0-25°С, гранулира се в продължение на 10 часа, филтрува се и се изсушава под вакуум при 40-45°С, при което се получава съединението, посочено по-горе в заглавието, под формата «а бяло твърдо вещество (добив 3.76 g, 62%).
Пример 8
Тровафлоксацинметансулфонатна сол (Метод В)
Метансулфонатна сол на тровафлоксацинетилестер (50.0 g,
92.5 mmol), получена по-горе, се третира с тетрахидрофуран (450 cm ), вода (50 cm ) и метансулфонова киселина (13.4 g, 139 mmol) до получаването на гъста суспензия. Гъстата суспензия от реакционната смес се загрява 4 часа при 70-80°С, след което 250 cm3 от разтворителя се отстраняват чрез дестилация. Получената концентрирана реакционна смес се разрежда с вода (250 cm3) до получаването на разтвор, който се загрява 2 часа при 70-80°С до завършване на реакцията. Остатъчният разтворител (200 cm3) се отстранява под вакуум при 55-65°С. Полученият остатък се гранулира 16 часа при 20-25°С, филтрува се и се изсушава под вакуум при 30-50°С, давайки съединението, посочено по-горе в заглавието (Добив 43.8 g, (92.4%)). Посоченото в заглавието съединение е идентично във всяко отношение с тровафлоксацинмезилата, получен по-горе в Пример 5.
Цитирани са редица източници, цялостните разкрития на които са включени тук за позоваване.
Claims (21)
1. Метод за получаване на киселинна сол на тровафлоксацин, притежаваща формула (IV):
в която ZH е минерална киселина, характеризиращ се с това, че включва етап на взаимодействие на съединение с формула (I):
в която R е СГС6 алкилова група; и в която бензилиденовият пръстен на съединението с формула (I) е евентуално заместен с една или повече флуорни, хлорни, бромни, йодни, СгС6 алкилови или Ci~C6 алкокси групи, със състав, съдържащ минералната киселина ZH и вода.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R е етил.
·· ·· ·· • · * 0 0 · 0 0·0 0 • ·· • · ·
0 0 · 000 ···
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че минералната киселина е избрана от групата, включваща метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, азотна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, хидрохлорна киселина, хидробромна киселина, винена киселина, лимонена киселина, оцетна киселина и малеинова киселина.
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че процесът се извършва в присъствието на инертен органичен разтворител.
5. Метод за получаване на киселинна сол на тровафлоксацин, притежаваща формула (IV):
(IV) в която ΖΗ е минерална киселина, характеризиращ се с това, че включва етапи на:
(а) взаимодействие в присъствието на третична аминна база на съединение с формула (V):
,R (V)
В която R е СгСб алкилова група, със съединение с формула (II):
·· ·· * · · · • · · · • · · · · · · • · ·· ·· (П) където бензилиденовият пръстен от съединението с формула (II) е евентуално заместен с една или повече флуорни, хлорни, бромни, йодни, СГС6 алкилови или СГС6 алкокси групи до получаване на съединение с формула (I):
(I) ; и (Ь) взаимодействие на съединение с формула (I) със състав, съдържащ минералната киселина ZH и вода.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че R е етил.
7. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че минералната киселина е избрана от групата, включваща метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, азотна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, хидрохлорна киселина, хидробромна киселина, винена киселина, лимонена киселина, оцетна киселина и малеинова киселина.
8. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че третичната аминна база е избрана от групата, включваща триетиламин, Ν,Ν-диизопропилетиламин, диметилизопропиламин, метилдибутиламин, трифениламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 2,6-лутидин, 2,4,6-колидин и N,N,N’,N’-mempaMemuvl,8нафталендиамин.
9. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че етап (а) от метода се провежда в присъствието на инертен органичен разтворител.
10. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че етап (Ь) от метода се провежда в присъствието на водоразтворим органичен разтворител.
11. Метод за получаване на киселинна сол на тровафлоксацин, притежаваща формула (IV):
в която ZH е минерална киселина, характеризиращ се с това, че включва етапи на:
(а) взаимодействие в практически безводна среда на съединение с формула (I):
в която R е СГС6 алкилова група; и бензилиденовият пръстен на съединението с формула (I) е евентуално заместен с една или повече флуорни, хлорни, бромни, йодни, Ci-C6 алкилови или СГС6 алкокси групи, с минерална киселина до получаване на съединение с формула (III):
co2r .ZH .F (ΠΙ); и (b) взаимодействие на съединение с формула (III) със състав, съдържащ минералната киселина ZH и вода.
12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че R е етил.
13. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че минералната киселина е избрана от групата, включваща метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, азотна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, хидрохлорна киселина, хидробромна киселина, винена киселина, лимонена киселина, оцетна киселина и малеинова киселина.
14. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че етап (а) от метода се провежда в присъствието на инертен органичен разтворител.
15. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че етап (Ь) от метода се провежда в присъствието на водоразтворим органичен разтворител.
16. Съединение с формула (I):
О в която R е СГС6 алкилова група; и бензилиденовият пръстен на съединението с формула (I) е евентуално заместен с една или повече флуорни, хлорни, бромни, йодни, СГС6 алкилови или СГС6 алкокси групи.
17. Съединение съгласно претеция 16, където R е етил.
18. Съединение съгласно претеция 16, където съединението е етилов (1а, 5а, 6а)-7-(6-бензилидениламино-3-азабицикло[3.1.0]хекс-3ил)- 1-(2,4-дифлуорофенил)-6-флуоро- 1,4-дихидро-4-оксо-1,8нафтхиридин-3-карбоксилат.
19. Съединение с формула (II):
където бензилиденовият пръстен от съединението с формула (II) е евентуално заместен с една или повече флуорни, хлорни, бромни, йодни, CrC6 алкилови или СГС6 алкокси групи.
20. Съединение съгласно претенция 19, където съединението е (1а, 5а, 6а)-6-бензилидениламино-3-азабицикло[3.1.0]хексан.
21. Съединение с формула (III):
(III) където R е СГС6 алкилова група и ΖΗ е минерална киселина.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9894498P | 1998-09-03 | 1998-09-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103703A true BG103703A (bg) | 2001-08-31 |
Family
ID=22271674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103703A BG103703A (bg) | 1998-09-03 | 1999-09-01 | Метод за получаване на кисели соли на тровафлоксацин |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6359137B1 (bg) |
| EP (1) | EP0989119A1 (bg) |
| JP (1) | JP3354526B2 (bg) |
| KR (1) | KR20000022858A (bg) |
| CN (1) | CN1248580A (bg) |
| AP (1) | AP1118A (bg) |
| AR (1) | AR021475A1 (bg) |
| AU (1) | AU761035B2 (bg) |
| BG (1) | BG103703A (bg) |
| BR (1) | BR9904082A (bg) |
| CA (1) | CA2281244C (bg) |
| CO (1) | CO5251466A1 (bg) |
| EA (1) | EA002340B1 (bg) |
| EE (1) | EE04118B1 (bg) |
| GE (1) | GEP20022785B (bg) |
| GT (1) | GT199900142A (bg) |
| HN (1) | HN1999000141A (bg) |
| HR (1) | HRP990274A2 (bg) |
| HU (1) | HUP9902967A3 (bg) |
| ID (1) | ID23718A (bg) |
| IL (1) | IL131614A0 (bg) |
| IN (1) | IN191583B (bg) |
| IS (1) | IS5168A (bg) |
| MA (1) | MA24966A1 (bg) |
| MY (1) | MY130800A (bg) |
| NO (1) | NO994261L (bg) |
| NZ (1) | NZ337605A (bg) |
| OA (1) | OA11152A (bg) |
| PA (1) | PA8481001A1 (bg) |
| PE (1) | PE20001026A1 (bg) |
| PL (1) | PL335246A1 (bg) |
| SG (1) | SG74748A1 (bg) |
| SK (1) | SK116599A3 (bg) |
| SV (1) | SV1999000144A (bg) |
| TN (1) | TNSN99164A1 (bg) |
| TR (1) | TR199902138A2 (bg) |
| TW (1) | TW520369B (bg) |
| UY (1) | UY25686A1 (bg) |
| YU (1) | YU43199A (bg) |
| ZA (1) | ZA995630B (bg) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104892507B (zh) * | 2015-05-26 | 2018-08-28 | 徐州天意动物药业股份有限公司 | 水溶性甲磺酸沙拉沙星及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5164402A (en) * | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
| EP0740667A1 (en) * | 1994-01-18 | 1996-11-06 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts |
| WO1996039406A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Pfizer Inc. | NOVEL CRYSTAL FORM OF ANHYDROUS 7-([1α, 5α, 6α]-6-AMINO-3-AZABICYCLO[3.1.0]HEX-3-YL)-6-FLUORO-1-(2,4-DIFLUOROPHENYL)-1,4-DIHYDRO-4-OXO-1,8-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXYLIC ACID, METHANESULFONIC ACID SALT |
| JPH0912546A (ja) * | 1995-06-23 | 1997-01-14 | Chisso Corp | アザビシクロ環化合物および製造方法 |
| JPH0912547A (ja) * | 1995-06-23 | 1997-01-14 | Chisso Corp | ニューキノロン系化合物中間体の製造方法 |
| CZ56698A3 (cs) * | 1995-08-29 | 1999-02-17 | Pfizer Inc. | Zwitteriontové formy trovafloxacinu, způsob jejich výroby a prostředky na jejich bázi |
| PA8464701A1 (es) * | 1998-01-16 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento e intermedios para preparar naftiridonas |
| US6184380B1 (en) * | 1999-01-25 | 2001-02-06 | Pfizer Inc. | Process for preparing naphthyridones and intermediates |
-
1999
- 1999-08-17 HN HN1999000141A patent/HN1999000141A/es unknown
- 1999-08-25 SK SK1165-99A patent/SK116599A3/sk unknown
- 1999-08-25 GT GT199900142A patent/GT199900142A/es unknown
- 1999-08-26 IL IL13161499A patent/IL131614A0/xx unknown
- 1999-08-26 US US09/383,320 patent/US6359137B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 AU AU44826/99A patent/AU761035B2/en not_active Ceased
- 1999-08-30 TW TW088114861A patent/TW520369B/zh active
- 1999-08-30 IS IS5168A patent/IS5168A/is unknown
- 1999-08-31 UY UY25686A patent/UY25686A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-08-31 PA PA19998481001A patent/PA8481001A1/es unknown
- 1999-08-31 OA OA9900199A patent/OA11152A/en unknown
- 1999-09-01 IN IN1171DE1999 patent/IN191583B/en unknown
- 1999-09-01 BG BG103703A patent/BG103703A/bg unknown
- 1999-09-01 PE PE1999000878A patent/PE20001026A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-01 EP EP99306947A patent/EP0989119A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-01 EA EA199900708A patent/EA002340B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-01 TN TNTNSN99164A patent/TNSN99164A1/fr unknown
- 1999-09-01 MY MYPI99003775A patent/MY130800A/en unknown
- 1999-09-01 JP JP24737399A patent/JP3354526B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-01 MA MA25749A patent/MA24966A1/fr unknown
- 1999-09-01 ZA ZA9905630A patent/ZA995630B/xx unknown
- 1999-09-01 SG SG1999004240A patent/SG74748A1/en unknown
- 1999-09-01 CA CA002281244A patent/CA2281244C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-02 ID IDP990831D patent/ID23718A/id unknown
- 1999-09-02 SV SV1999000144A patent/SV1999000144A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-02 NO NO994261A patent/NO994261L/no unknown
- 1999-09-02 TR TR1999/02138A patent/TR199902138A2/xx unknown
- 1999-09-02 AR ARP990104424A patent/AR021475A1/es unknown
- 1999-09-02 HU HU9902967A patent/HUP9902967A3/hu unknown
- 1999-09-02 CN CN99118470A patent/CN1248580A/zh active Pending
- 1999-09-02 EE EEP199900457A patent/EE04118B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-02 YU YU43199A patent/YU43199A/sh unknown
- 1999-09-02 KR KR1019990037060A patent/KR20000022858A/ko not_active Abandoned
- 1999-09-02 NZ NZ337605A patent/NZ337605A/xx unknown
- 1999-09-02 AP APAP/P/1999/001667A patent/AP1118A/en active
- 1999-09-03 GE GEAP19994978A patent/GEP20022785B/en unknown
- 1999-09-03 HR HR990274A patent/HRP990274A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-09-03 BR BR9904082-4A patent/BR9904082A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-03 CO CO99055924A patent/CO5251466A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-03 PL PL99335246A patent/PL335246A1/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019403149B2 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis | |
| US6184380B1 (en) | Process for preparing naphthyridones and intermediates | |
| US6198000B1 (en) | Intermediates useful in the synthesis of quinoline antibiotics | |
| RU2147303C1 (ru) | Промежуточные продукты и способ получения солей нафтиридонкарбоновой кислоты | |
| US6114531A (en) | Process for preparing quinolone and naphthyridone carboxylic acids | |
| BG103703A (bg) | Метод за получаване на кисели соли на тровафлоксацин | |
| WO1988001270A1 (en) | Pyridopyrimidinediones | |
| US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
| MXPA99008100A (en) | Procedure for preparing aci additional trovafloxacin salts | |
| US4515949A (en) | [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals | |
| US6057455A (en) | Preparation of intermediates useful in the synthesis of quinoline antibiotics | |
| SK3899A3 (en) | Process for the preparation of naphthyridones and intermediates | |
| US5929240A (en) | Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts | |
| US20020095043A1 (en) | Process for preparing naphthyridones and intermediates | |
| CZ312199A3 (cs) | Způsob přípravy trovafloxacinových kyselinových solí | |
| CA2209688A1 (en) | Preparation of intermediates useful in the synthesis of quinoline antibiotics | |
| MXPA99007034A (en) | Procedure for preparing acids quinolone and naftiridone carboxili | |
| HK1025318A (en) | Process for preparing trovafloxacin acid salts | |
| CZ11999A3 (cs) | Způsob výroby naftyridonů a meziprodukty | |
| JPH11255744A (ja) | ２，４−二置換および２，３，５−三置換ピロール誘導体およびその製造中間体 | |
| CZ9902648A3 (cs) | Způsob výroby chinolon- a naftyridonkarboxylových kyselin |