NO180232B - Karboksylsyrederivater, legemidler inneholdende disse, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler - Google Patents

Karboksylsyrederivater, legemidler inneholdende disse, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler Download PDF

Info

Publication number
NO180232B
NO180232B NO933647A NO933647A NO180232B NO 180232 B NO180232 B NO 180232B NO 933647 A NO933647 A NO 933647A NO 933647 A NO933647 A NO 933647A NO 180232 B NO180232 B NO 180232B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piperidine
trans
aminocarbonyl
amidinophenyl
group
Prior art date
Application number
NO933647A
Other languages
English (en)
Other versions
NO933647D0 (no
NO933647L (no
NO180232C (no
Inventor
Helmut Pieper
Gunter Linz
Frank Himmelsbach
Volkhard Austel
Thomas Muller
Johannes Weisenberger
Brian Guth
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO933647D0 publication Critical patent/NO933647D0/no
Publication of NO933647L publication Critical patent/NO933647L/no
Publication of NO180232B publication Critical patent/NO180232B/no
Publication of NO180232C publication Critical patent/NO180232C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår karboksylsyrederivater med den generelle formel
deres tautomerer, deres stereoisomerer, innbefattet deres blandinger og deres addisjonssalter, spesielt deres fysiologisk akseptable addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, som oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig aggregasjonshemmende virkninger, legemidler som inneholder disse forbindelsene samt deres anvendelse og fremgangsmåter for deres fremstilling.
I ovennevnte generelle formel I har symbolene følgende betydninger:
hvor
A betyr en rettkjedet amino(lavere)alkylgruppe eller en amidinogruppe, hvor i hver av nevnte grupper et hydrogenatom kan være erstattet med en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen
2 til 5 karbonatomer eller med en benzyloksykarbonylgruppe,
B betyr en fenylengruppe eller pyridylengruppe,
C betyr en 1,4-cykloheksylengruppe, hvor en CH-enhet i 1- eller 4-stilling er erstattet med et nitrogenatom, eller de respektive CH-enheter i 1- og 4-stilling er erstattet med et nitrogenatom; eller en 3,4-dehydro-l,4-piperidinylengruppe,
idet
D betyr en metylen-, karbonyl- eller metylenkarbonylgruppe,
idet karbonylgruppen i metylenkarbonylgruppen er forbundet med resten E; eller en -CO-NR3-X-gruppe, hvor
R3 er hydrogen, en lavere alkyl- eller fenyl(lavere)alkylgruppe og
X utgjør en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1
til 5 karbonatomer eller en 1,4-cykloheksylengruppe,
E betyr en 1,4-cykloheksylengruppe, hvori CH-enheten i 1-stilling som er forbundet med resten D, er erstattet med et
nitrogenatom,
F betyr en alkylengruppe eller en binding og
G betyr en karbonylgruppe som er substituert med en R50-gruppe, hvor R5 utgjør et hydrogenatom; en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer som i 1-, 2- eller 3-stilling kan være substituert med en morfolinokarbonyl- eller (R1NR2)-CO-gruppe, idet R1 og R2 er lavere alkyl; eller en cykloalkylgruppe med 4 til 8 karbonatomer, eller en R6CO-0-CHR2-0-CO-gruppe, idet R2 er som ovenfor definert og
R6 utgjør en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer, eller en
alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer,
idet om intet annet er angitt,
de foran nevnte respektive alkyl-, alkylen- eller alkoksy-deler kan inneholde 1 til 3 karbonatomer,
Helt spesielt foretrukne forbindelser med den generelle formel I er imidlertid slike hvor
A og B sammen betyr en 4-aminometyl-fenylgruppe; en 4-amidino-fenylgruppe, hvor et hydrogenatom på et nitrogenatom i amidinogruppen kan være erstattet med en metoksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppe; eller en 5-amidino-pyrid-2-yl-gruppe,
C betyr en 1,4-cykloheksylengruppe, hvor en CH-enhet i 1- eller 4-stilling er erstattet med et nitrogenatom, eller de respektive CH-enheter i 1- og 4-stilling er erstattet med et nitrogenatom,
D betyr en metylen-, karbonyl- eller metylenkarbonylgruppe, idet karbonylgruppen i metylenkarbonylgruppen er forbundet med resten E; eller en -CO-NR3-X-gruppe,
hvor R3 utgjør et hydrogenatom eller en metylgruppe og
X utgjør en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med
2 eller 3 karbonatomer eller en 1,4-cykloheksylengruppe,
E betyr en 1,4-cykloheksylengruppe, hvori den CH-enhet i 1-stilling som er forbundet med resten D, er erstattet med et nitrogenatom,
F betyr en binding eller en metylengruppe og
G betyr en karbonylgruppe som er substituert med en R50-gruppe, hvor R5 utgjør et hydrogenatom; en alkylgruppe med 1 til 4
karbonatomer; en metylgruppe som er substituert med en morfolinokarbonyl- eller dimetylaminokarbonylgruppe; eller en cykloheksylgruppe,
deres stereoisomerer, innbefattet deres blandinger og deres addisj onssalter,
men spesielt forbindelsene:
(a) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperazin, (b) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-metyl-aminokarbonyl]-piperaz in, (c) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperaz in, (d) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperidin, (e) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-(trans-4-karboksycyklo-heksyl)-aminokarbonyl]-piperazin, (f) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperazin, (g) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-metyl-aminokarbonyl]-piperazin, (h) 4-(4-aminometylfenyl)-1-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperidin, (i) 4-(4-amidinofenyl)-4-[4-(karboksymetyl)-piperidinokarbonyl]-piperazin, (j ) l-"(4-amidinof enyl) -4-[4- (karboksymetyl) -3 ,4-dehydro-piperidinokarbonyl]-piperaz in, (k) l-X5-aminometylpyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboksycyklo-heksyl)-aminokarbonyl]-piperazin, (1) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[4-(karboksymetyl)-piperidinokarbonyl]-piperidin, (m) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperazin,
(n) 1-[4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperazin,
(o) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperidin,
(p) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(karboksymetyl)-piperidinokarbonyl]-piperidin,
(q) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(2-karboksyetyl)-aminokarbonyl-metyl]-piperidin,
(r) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperidin,
(s) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperidin,
(t) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-(2-fenyletyl)-aminokarbonyl]-piperidin,
(u) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-(3-fenylpropyl)-aminokarbonyl]-piperidin og (v) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-(n-pentyl)-aminokarbonyl]-piperidin,
deres estere med cykloheksanol eller med en alkohol med 1 til 4 karbonatomer, idet metanolen kan være substituert med en morfolinokarbonyl- eller dimetylaminokarbonylgruppe, deres stereoisomerer, innbefattet deres blandinger og deres addisjonssalter.
De nye forbindelsene med den generelle formel I kan eksempelvis fremstilles etter følgende fremgangsmåter: a) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor G utgjør en karboksygruppe:
overføring av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B, C, D, E og F er som innledningsvis definert og G' som er bundet til et karbonatom, utgjør en gruppe som ved hydrolyse, behandling med syre, termolyse eller hydrogenolyse, kan overføres i en karboksygruppe.
Eksempelvis kan funksjonelle derivater av karboksylgruppen, i likhet med deres usubstituerte eller substituerte amider, estere, tioestere, trimetylsilylestere, ortoestere, iminoestere, amidiner eller anhydrider, eller nitrilgruppen, ved hydrolyse overføres i en karboksylgruppe. Estere med tertiære alkoholer, f.eks. den tertiære butylester, kan ved behandling med en syre eller ved termolyse, overføres i en karboksylgruppe, estere med aralkanoler, f.eks. benzylesteren, ved hydrogenolyse overføres i en karboksylgruppe, og bis(alkoksykarbonyl)metylgruppen ved hydrolyse eller ved behandling med en syre overføres i en bis(hydroksykarbonyl)-metylgruppe som deretter kan dekarboksyleres.
Hydrolysen utføres enten i nærvær av en syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, i nærvær av en base som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel som vann, metanol, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol, vann/tetrahydrofuran eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom -10°C og 12 0°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjons-blandingens kokepunkt. Ved behandlingen med en organisk syre som trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, kan eventuelt forekommende alkoholiske hydroksygrupper samtidig overføres i en tilsvarende acyloksygruppe, så som trifluoracetoksygruppen.
Betyr G<1> i en forbindelse med formel II en cyano- eller amino-karbonylgruppe, kan disse gruppene også overføres i karboksylgruppen ved hjelp av et nitritt, f.eks. natriumnitritt, i nærvær av en syre som svovelsyre, som herunder samtidig benyttes som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Betyr Gr i en forbindelse med formel II for eksempel den tertiære butyloksykarbonylgruppen, kan den tertiære butylgruppen også avspaltes ved behandling med en syre som trifluoreddiksyre, saltsyre, maursyre, p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioksan, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og 12 0°C, f.eks. ved temperaturer mellom 0 og 60 °C, eller også avspaltes termisk, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioksan, og eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde av en syre som p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre, fortrinnsvis ved kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, f.eks. ved temperaturer mellom 40°C og 100°C.
Betyr G' i en forbindelse med formel II eksempelvis benzyloksy-karbonylgruppen, kan benzylgruppen også avspaltes hydrogenolytisk i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som palladium/kull, i et egnet oppløsningsmiddel som metanol, etanol, etanol/vann, iseddik, eddiksyreetylester, dioksan eller dimetylformamid, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 50°C, f.eks. ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på 1 til 10 bar. Ved hydrogenolysen kan andre rester med-reduseres, f.eks. en nitrogruppe til en amino-gruppe, eller en benzyloksygruppe til en hydroksygruppe, eller en benzyloksykarbonylamidinogruppe overføres i amidinogruppen. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A utgjør en amidinogruppe:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
B, C, D, E, F og G er som innledningsvis definert,
med hydroksylamin og påfølgende reduksjon av det således oppnådde amidoksim.
Omsetningen med hydroksylamin utføres hensiktsmessig i et opp-løsningsmiddel som metanol, etanol, n-propanol, .vann, metanol/ vann, etanol/vann, tetrahydrofuran eller dioksan, eventuelt under tilsetning av en base som f.eks. natriumkarbonat, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C, enten med fritt hydroksylamin eller med et tilsvarende syre-addisjonssalt som for eksempel hydrokloridet.
Den etterfølgende reduksjon foretas fortrinnsvis i et egnet oppløsningsmiddel som metanol, metanol/vann, metanol/ammoniakk, metanol/vann/ammoniakk, metanol/saltsyre, etanol, eter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller iseddik, i nærvær av katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av Raney-nikkel, platina eller palladium/kull ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C. c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A utgjør en rettkjedet aminoalkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer:
reduksjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor
B, C, D, E, F og G er som innledningsvis definert, og
A1 utgjør en cyano-, cyanometyl-, 1-cyanoetyl- eller 2-cyano-etylgruppe.
Reduksjonen utføres fortrinnsvis i et egnet oppløsningsmiddel som metanol, metanol/vann, metanol/ammoniakk, metanol/vann/ammoniakk, metanol/saltsyre, metanol/eterisk saltsyre, etanol, eter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller iseddik, i nærvær av katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, eller i nærvær av et metallhydrid som natriumborhydrid eller litiumborhydrid, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 2-0 og 80 °C. d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A utgjør en rettkjedet aminoalkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en amidinogruppe, hvor i hver av nevnte grupper et hydrogenatom på et av de respektive nitrogenatomer er erstattet med en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 5 karbonatomer, eller med en benzyloksykarbonylgruppe: omsetning av en forbindelse med den generelle formel hvor
B, C, D, E, F og G er som innledningsvis definert, og
A2 utgjør en rettkjedet eller forgrenet aminoalkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en amidinogruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rc utgjør en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 5 karbonatomer eller en benzyloksykarbonylgruppe og
Z2 utgjør en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom, f.eks. et klor- eller bromatom, eller en eventuelt substituert fenoksygruppe, f.eks. en p-nitrofenoksygruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding som vann, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/vann, dioksan, dioksan/vann, metylenklorid, kloroform, etylacetat eller dimetylformamid, hensiktsmessig i nærvær av en base som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natronlut, eller i nærvær av en tertiær organisk base som trietylamin, N-etyl-diisopropylamin, N-metylmorfolin eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -3 0 og 100°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og 80°C. e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor G utgjør en karbonylgruppe som er substituert med en R5'0-gruppe,;.hvor R5'med unntak av hydrogenbetydningen, har de for R5 innledningsvis nevnte betydninger:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B, C, D, E og F er som innledningsvis definert, og
G1 utgjør en karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe, med en alkohol med den generelle formel
hvor
R5'med unntak av hydrogenbetydningen, har de for R5 innledningsvis nevnte betydninger.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding som metylenklorid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, eventuelt i nærvær av en syre som saltsyre, eller i nærvær av et vanntiltrekkende middel, f.eks. i nærvær av klormaursyreisobutylester, tionylklorid, trimetylklorsilan, saltsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid/N-hydroksy-succinimid, dimetylaminopyridin eller 1-hydroksybenzotriazol, N,N<1->karbonyldiimidazol- eller N,N'-tionyldiimidazol eller trifenylfosfin/tetraklormetan, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Omsetningen av en tilsvarende alkoksyforbindelse med den generelle formel IX, med en alkohol med den generelle formel X foretas fortrinnsvis i angjeldende alkohol som oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av et ytterligere oppløsningsmiddel som metylenklorid eller eter, fortrinnsvis i nærvær av en syre som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 2 0 og 80°C.
f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor G utgjør en med en R51 O-gruppe substituert karbonylgruppe
eller en R6CO-0-CHR2-0-CO-gruppe, hvor R2 og R6 er som innledningsvis" definert og R5' med unntak av hydrogenbetydningen, har de for R5 innledningsvis nevnte betydninger:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B, C, D, E og F er som innledningsvis definert, med en forbindelse med den aenerelle formel
hvor
Rd med unntak av hydrogenbetydningen, har de for R5 innledningsvis nevnte betydninger eller utgjør en R6CO-0-CHR2-gruppe, hvor R2 og R6 er som innledningsvis definert, og
Z3 utgjør en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom, f.eks. et klor- eller bromatom.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller aceton, eventuelt i nærvær av en katalysator som natrium- eller kaliumjodid og fortrinnsvis i nærvær av en base., som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natronlut, eller i nærvær av en tertiær organisk base som N-etyl-diisopropylamin eller N-metylmorfolin, som samtidig kan tjene som oppløsnings-middel, eller i nærvær av sølvkarbonat eller sølvoksyd, ved temperaturer mellom -3 0 og 100°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og 80°C.
Ved de ovenfor beskrevne omsetningene kan eventuelt forekommende reaktive grupper som hydroksy-, karboksy-, amino-, alkylamino-eller iminogrupper, beskyttes under omsetningen ved hjelp av vanlige beskyttelsesgrupper som avspaltes igjen etter omsetningen.
Som beskyttelsesrest for en hydroksygruppe kommer eksempelvis trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, tert-butyl-, trityl-, benzyl-eller tetrahydropyranylgruppen,
for en karboksylgruppe, trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, tert-butyl- ,"^benzyl- eller tetrahydropyranylgruppen, j5g
for en amino-, alkylamino- eller iminogruppe, acetyl-, trifluor-acetyl-, benzoyl-, etoksykarbonyl-, tert-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzyl-, metoksybenzyl- eller 2,4-dimetoksybenzyl gruppen, og for aminogruppen dessuten ftalylgruppen, i betraktning.
Den eventuelt påfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest skjer eksempelvis hydrolytisk i et vandig oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre, så som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av en alkalibase som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller ved eterspaltning f.eks. i nærvær av jodtrimetylsilan, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 50°C.
Avspaltningen av en benzyl-, metoksybenzyl- eller benzyloksy-karbonylrest skjer for eksempel hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull, i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester, dimetylformamid, dimetylformamid/aceton eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, men fortrinnsvis ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, men fortrinnsvis på 3 til 5 bar.
Avspaltningen av én metoksybenzylgruppe kan også foregå i nærvær av et oksydasjonsmiddel som cerium(IV)ammoniumnitrat i et opp-løsningsmiddel som metylenklorid, acetonitril eller acetonitril/ vann, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, men fortrinnsvis ved romtemperatur.
Avspaltningen av en 2,4-dimetoksybenzylrest skjer imidlertid fortrinnsvis i trifluoreddiksyre i nærvær av anisol.
Avspaltningen av en tert-butyl- eller tert-butyloksykarbonylrest skjer fortrinnsvis ved behandling med en syre som trifluoreddiksyre eller saltsyre, eventuelt under bruk av et oppløsningsmiddel som mety.lenklorid, dioksan eller eter.
Avspaltningen av en ftalylrest skjer fortrinnsvis i nærvær av hydrazin eller et primært amin som metylamin, etylamin eller n-butylamin, i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, isopropanol, toluen/vann eller dioksan, ved temperaturer mellom 20 og 50°C.
Avspaltningen av en allyloksykarbonylrest skjer ved behandling med en katalytisk mengde tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium(O), fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, og fortrinnsvis i nærvær av et overskkudd av en base som morfolin eller 1,3-dimedon, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og under inertgass, eller ved behandling med en katalytisk mengde tris-(trifenylfosfin)-rhodium(I)klorid i et oppløsningsmiddel som vandig etanol, og eventuelt i nærvær av en base som 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, ved temperaturer mellom 20 og 70°C.
De oppnådde forbindelsene med den generelle formel I, kan som nevnt allerede innledningsvis, spaltes i sine enantiomerer og/ eller diastereomerer. Således kan eksempelvis cis/trans-blandinger spaltes i sine cis- og transisomerer og chirale forbindelser spaltes i sine enantiomerer.
Således lar eksempelvis de oppnådde cis/transblandingene seg spalte i sine cis- og transisomerer ved kromatografi. Oppnådde forbindelser med den generelle formel I, som opptrer som racemater, lar seg spalte etter i og for seg kjente metoder (se Allinger N.L. & Eliel E.L. i "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) i sine optiske antipoder og forbindelser med den generelle formel I med minst 2 stereogene sentra, lar seg spalte i sine diastereomerer etter i for seg kjente metoder, på grunnlag av fysikalsk-kjemiske forskjeller, f. eks. ved kromato-graf i og/eller fraksjonert krystallisasjon, hvoretter de, dersom de oppnås i racemisk form, deretter kan spaltes i enantiomerene som nevnt ovenfor.
Enantiomerspaltningen skjer fortrinnsvis ved kolonnekromatografi på chirale faser eller ved omkrystallisering frå~et optisk aktivt oppløsningsmiddel eller ved omsetning med en aktiv substans, som med den racemiske forbindelse danner salter eller derivater, som f.eks. estere eller amider, spesielt syrer og deres aktiverte derivater, eller alkoholer, med påfølgende separasjon av den derved oppnådde diastereomere blanding av salter eller derivater, f.eks. på grunnlag av forskjellige oppløseligheter, hvorved de frie antipoder kan frigjøres fra de rene diastereomere salter eller derivater ved innvirkning av egnede midler. Særlig anvendelige optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formene av vinsyre eller dibenzoyl-vinsyre, di-o-tolylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller kinasyre. Som optisk aktiv alkohol kommer eksempelvis (+)- eller (-)-mentol og som optisk aktiv acylrest i amider, eksempelvis (+)-eller (-)-mentyloksykarbonyl, i betraktning.
Videre kan de oppnådde forbindelser med formel I overføres i sine salter, spesielt for farmasøytisk anvendelse, i sine fysiologisk akseptable salter, med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer for formålet kommer eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre, i betraktning.
Om ønskes, lar dessuten de således oppnådde nye forbindelser med formel I, dersom de inneholder en karboksylgruppe, seg deretter overføre i sine addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser, spesielt for farmasøytisk anvendelse, i sine fysiologisk akseptable addisjonssalter. Som baser kommer herunder eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, ammoniakk, cykloheksylamin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin i betraktning.
Utgangsforbindelsene er tildels kjent fra litteraturen eller oppnås etter publiserte fremgangsmåter (se Eksempel I til XXVI), f.eks. ved nukleofile substitusjonsreaksjoner på aromater (se Jerry March i Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley S^ons, s. 576-578 (1985) og Bunnett & Zahler i Chem. Rev. 49, 273-412 (1951)).
Som nevnt allerede innledningsvis oppviser de nye karboksylsyrederivatene med den generelle formel I og deres addisjonssalter, særlig deres fysiologisk akseptable addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, verdifulle egenskaper. De nye forbindelsene med den generelle formel I oppviser således verdifulle farmakologiske egenskaper, idet de ved siden av en inflamma-sjonshemmende virkning og en hemmende virkning på nedbrytningen av benvev, spesielt oppviser antitrombotiske, antiaggregatoriske og tumor- resp. metastasehemmende virkninger.
Eksempelvis ble forbindelsene med den generelle formel I, undersøkt på deres biologiske virkninger på følgende måte: 1. Konkurrerende <3>H-BIBU 52/testforbindelse-binding til humantrombocvtter: En suspensjon av humantrombocytter i plasma inkuberes med <3>H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4'-amidino-4-bifenylyl)oksymetyl]-3-[ (karboksyl)metyl]-2-pyrrolidinon[3-3H-4-bifenylyl] ] som erstatter liganden <125>I-fibrinogenet kjent fra litteraturen (se vår tyske patentsøknad P 42 14 245.8 av 30. april, 1992) og forskjellige konsentrasjoner av testsubstansene. Den frie og den bundne ligand skilles ved sentrifugering og bestemmes kvantitativt ved scintil-lasjonstelling. Ut fra måleverdiene bestemmes testsubstansens hemming av <3>H-BIBU 52-bindingen. Til dette formål tas det ut blod fra en antekubitalvene, som tilsettes trinatriumcitrat som antikoagulasjonsmiddel (sluttkonsentrasjon: 13 mM). Blodet sentrifugeres ved 170 x g i 10 minutter og det overstående platerike plasma (PRP) skilles fra. Det gjenværende blod sentrifugeres omhyggelig nok en gang for utvinning av plasma. PRP-prøven fortynnes 1:10 med autologt plasma. 750 /xL inkuberes med 50 /xL fysiologisk koksaltoppløsning, 100 juL testsubstansoppløsning, 50 fiL uC-sukrose (3.700 Bq) og 50 juL <3>H-BIBU 52 (sluttkonsentrasjon: 5 nM) ved romtemperatur i 2 0 minutTter. For målingen av den uspesifikke binding anvendes 5 /xL BIBU 52 (sluttkonsentrasjon: 3 0 /iM) i stedet for testsubstansen. Prøvene sentrifugeres ved 10000 x g i 20 sekunder, hvoretter den overstående væske fraskilles. Av denne benyttes 100 /iL til bestemmelse av den frie ligand. Den resulterende pellet oppløses i 500 juL 0,2N NaOH, hvorav 450 /iL tilsettes 2 mL scintillasjonsvæske og 25 mL 5N HC1 og måles. Fremdeles gjenværende restplasma i den resulterende pellet bestemmes ut fra 14C-innholdet, mens den bundne ligand bestemmes ut fra <3>H-målingen. Etter subtraksjon av den uspesifikke binding, trekkes pelletaktiviteten opp mot konsentrasjonen av testsubstansen, og konsentrasjonen for 50% hemming av bindingen bestemmes.
2. Antitrombotisk virkning:
Metodikk
Trombocyttaggregasjonen måles etter metoden til Born & Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) i blodplaterikt plasma fra friske forsøkspersoner. For å hindre koagulering tilsettes blodet 3,14% natriumcitrat i volumforholdet 1:10.
Kollagen- indusert aggregasjon
Reduksjonsforløpet av den optiske tetthet av blodplate-suspensjonen etter tilsetning av den aggregasjonsutløsende substans, måles fotometrisk og registreres. På grunnlag av helningsvinkelen for tetthetskurven fastslås aggregasjons-hastigheten. Det punkt på kurven hvor det foreligger størst lystransmisjon, tjener,til beregning av "optical density".
Kollagenkonsentrasjonen velges så liten som mulig, men likevel slik at det oppnås en irreversibelt forløpende reaksjonskurve. Det benyttes~kommersielt kollagen fra firma Hormonchemie, Munchen. Før kollagentilsetningen inkuberes plasmaet med substansen ved 37°C i 10 minutter. På grunnlag av konsentrasjons-virknTngskurvene beregnes grafisk EC50 som beskriver den konsentrasjon hvor forandringen av "optical density" er hemmet til halvparten av det maksimale.
Den etterfølgende tabell inneholder de oppnådde resultater:
Hemmingen av trombocyttaggregasjonen etter peroral administrasjon av testforbindelsen, fastslås ex vivo på rhesusaper.
Umiddelbart før den perorale administrasjon av testforbindelsen suspendert i Natrosol, uttas blodprøver fra dyrenes kubitalvene som referanse. Til fastlagte tider etter administrasjonen tas det nye blodprøver som undersøkes på følgende måte.
Fullblod tilsatt 3,14% natriumcitrat i volumforholdet 1:10 sentrifugeres ved 200 g i 15 minutter. Det overstående blodplaterike plasma fraskilles forsiktig, og av det erytrocyttrike sediment oppnås det platefattige plasma som supernatant ved sentrifugering ved 4000 g i 10 minutter.
Trombocyttaggregasjonen utløst med kollagen (Hormonchemie, Munchen;
2 nq/ ral sluttkonsentrasjon i blodplaterikt plasma) i disse ex vivo-prøver måles fotometrisk etter Born & Cross (J. Physiol. 170, 3 97
(1964)). Den målte maksimale lystransmisjon i det platerike plasma etter kollagenstimulering, sammenlignes med referanseverdien for å bestemme aggregasjonshemmingen til de forskjellige blodprøve-tidspunkter etter administrasjon av testforbindelsen, i forhold til referanseverdien.
Forbindelsen fra Eksempel 1(24) hemmer ex vivo den kollagen-induserte trombocyttaggregasjon i mer enn 4 timer etter peroral administrasjon av 1 mg/kg.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er godt tolererbare, idet eksempelvis ingen av i alt 3 mus døde etter intravenøs administrasjon av~30 mg/kg av forbindelsene ifølge Eksempel 2, 2(7), 2(8),
3 og 5
Som følge av deres celle-celle-hemmende virkning eller celle-matriks-vekselvirkninger, egner de nye karboksylsyrederivatene med den generelle formel I og deres fysiologisk akseptable addisjonssalter, seg til bekjempelse eller forebyggelse av sykdommer hvor det opptrer mindre eller større celleaggregater eller hvor celle-matriks-interaksjoner spiller en rolle, f.eks. ved bekjempelse eller forebyggelse av venøse og arterielle tromboser, cerebro-vaskulære sykdommer, lungeembolier, hjerteinfarkt, arterio-sklerose, osteoporose og metastasering av svulster, og ved terapi av genetisk betingede eller ervervede forstyrrelser av interaksjoner, mellom celler innbyrdes, eller med solide strukturer. Dessuten er de egnet til kombinasjonsterapi ved trombolyse med fibrinolytika, ved karinngrep som transluminal angioplastikk, eller ved terapeutisk behandling av sjokktilstander, psoriasis, diabetes og inflammasjoner.
Ved bekjempelse eller forebyggelse av de ovennevnte sykdommer utgjør dosen mellom 0,1 ^g og 30 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis 1 fig til 15 mg/kg legemsvekt, gitt opp til 4 ganger per dag. For formålet innarbeides forbindelsene med formel I, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer som tromboksan-reseptorantagonister og tromboksan-syntesehemmere eller deres kombina-sjoner, serotoninantagonister, a-reseptorantagonister, alkyl-nitrater som glycerol-trinitrat, fosfodiesterasehemmere, prosta-cyklin og analoger derav, fibrinolytika som tPA, prourokinase, urokinase, streptokinase, eller antikoagulanter som heparin, dermatansulfat, aktivert protein C, vitamin-K-antagonister, hirudin, inhibitorer av trombin eller andre aktiverte koagula-sjonsfaktorer, sammen med ett eller flere inerte vanlige bærerstoffer og/eller fortynningsmidler, f.eks. med maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesium-stearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/ etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, stearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fett-holdige substanser som hårdfett, eller egnede blandinger av slike, i vanlige galeniske preparater som tabletter, drasjéer, kapsler, pulvere, suspensjoner, oppløsninger, spray eller stikkpiller.
De etterfølgende eksempler skal belyse oppfinnelsen nærmere:
Fremstilling av utgangsprodukter:
Eksempel I
1-( 4- cyanofenyl)- piperazin
5,0 g 4-fluorbenzoesyrenitril og 17,8 g piperazin omrøres i
4 timer ved 110°C. Den avkjølte blanding oppløses i vann og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet koksaltoppløsning og tørkes over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Det gjenværende residuum kromatograferes over kiselgel.
Utbytte: 7,0 g (91% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,31 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 9:1:0,1)
Eksempel II
1-( 4- cyanofenyl)- 4- r ftrans- 4-( metoksykarbonvl)- cykloheksyl1 - aminokarbonyl1- piperazin
Til en suspensjon av 4,85 g klormaursyre-p-nitrofenylester og 4,65 g trans-4-aminocykloheksankarboksylsyremetylester-hydroklorid i 200 mL tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved 0°C en oppløsning av 10 mL trietylamin i 50 mL tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 2,5 timer ved 0°C og tilsettes deretter 4,5 g 1-(4-cyanofenyl)-piperazin. Den omrøres i 16 timer ved romtemperatur og oppvarmes i 4 timer til 50°C. Under redusert trykk fordampes ca. 200 mL tetrahydrofuran, hvorpå residuet oppløses i etylacetat. Den organiske fase vaskes to ganger med IN natronlut og en gang med mettet koksaltoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fjemes^under redusert trykk og råproduktet kromatograferes over kiselgel med etylacetat som elueringsmiddel.
Utbytte: 6,0 g (65% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 177-179°C
Rf-verdi: 0,67 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 9:1:0,1)
Analogt med Eksempel II oppnås følgende forbindelser:
(1) 1-(5-cyanopyrid-2-yl)-4-[[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperaz in.
Det benyttes 1-(5-cyanopyrid-2-y.l)-piperazin.
Råproduktet utgnis med etylacetat og bunnfallet suges av og tørkes.
Smeltepunkt: 176-179°C
Rf-verdi: 0,50 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk =9:1:0,1)
(2) 4-(4-cyanofeny1-1-[[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin.
Det benyttes 4-(4-cyanofenyl)-piperidin-hydroklorid.
Smeltepunkt: 136-138°C
Rf-verdi: 0,32 (kiselgel; etylacetat/cykloheksan = 4:1)
Eksempel III
1-( 4- cyanofenyl)- 4-[ N-[ trans- 4-( metoksykarbonyl)- cykloheksyl]- N-metyl- aminokarbonyl1- piperazin
En oppløsning av 2,50 g 1-(4-cyanofenyl)-4-[[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin og 0,7 6 g kalium-tert-butylat i 30 mL dimetylsulfoksyd omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Deretter tilsettes dråpevis 0,5 mL metyljodid og omrøringen fortsettes ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsoppløsningen fortynnes med 100 mL vann og den vandige fase ekstraheres tre ganger med etylacetat. De samlede organiske fasene vaskes med mettet koksaltoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk og det gjenværende residuum kromatograferes over kiselgel med etylacetat/cykloheksan (3:1) som elueringsmiddelT
Utbytte: 1,0 g (3 9% av det teoretiske)
Produktet inneholder ca. 20% cis-forbindelse
Rf-verdi: 0,58 (kiselgel; etylacetat)
Som en ytterligere fraksjon oppnås 1,0 g utgangsmateriale. Rf-verdi: 0,45 (kiselgel; etylacetat)
Analogt med Eksempel III oppnås følgende forbindelser:
(1) 1-(5-cyanopyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-N-metyl-aminokarbonyl]-piperazin Rf-verdi: 0,56 (kiselgel; etylacetat) (2) 4-(4-cyanofenyl)-1-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-N-metyl-aminokarbonyl]-piperidin
Rf-verdi: 0,57 (kiselgel; etylacetat/cykloheksan = 4:1)
(3) 1-(4-cyanofenyl)-4-[N-(3-metoksykarbonylpropyl)-N-metyl-aminokarbonyl ]-piperidin (4) 1-(4-cyanofenyl)-4-[N-(3-metoksykarbonylpropyl)-N-benzyl-aminokarbonyl]-piperidin
Under anvendelse av benzylbromid som alkyleringsreagens.
(5) 1-(4-cyanofenyl)-4-[N-(3-metoksykarbonylpropyl)-N-(2-fenyletyl)-aminokarbonyl]-piperidin
Under anvendelse av 2-fenyletyljodid som alkyleringsreagens.
(6) 1-(4-cyanofenyl)-4-[N-(3-metoksykarbonylpropyl)-N-(3-fenylpropyl)-aminokarbonyl]-piperidin
Under anvendelse av 3-fenylpropyljodid som alkyleringsreagens.
(7) 1-(4-cyanofenyl)-4-[N-(3-metoksykarbonylpropyl)-N-(n-pentyl)-aminokarbonyl]-piperidin
Under anvendelse av n-pentyljodid som alkyleringsreagens.
(8) 1- (_4-cyanof enyl-4- [N- (2-metoksykarbonyletyl) -N-metyl-aminokarbonyl ]-piperidin (9) 1-(4-cyanofenyl)-4-[N-(2-metoksykarbonyletyl)-N-(2-fenyl-etyl )-aminokarbonylmetyl]-piperidin
Under anvendelse av 2-fenyletyljodid.
(10) 1-(4-cyanofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-N-metyl-aminokarbonyl]-piperidin (11) 1-(4-cyanofenyl)-4-[N-(2-metoksykarbonyletyl)-N-(2-fenyl-etyl) -aminokarbonylmetyl]-piperazin (12) 1-(4-cyanofenyl)-4-[(4-trans-metoksykarbonyl-cykloheksyl)-karbonylmetylamino]-piperidin
Eksempel IV
6- bromnikotinsyrenitril
38,0 g 6-klornikotinsyreamid og 5,0 g fosforoksybromid omrøres i 4 timer ved 100°C. Reaksjonsoppløsningen innrøresporsjonsvis i 1 L vann. Bunnfallet suges av, vaskes med vann og tørkes.
Utbytte: 40,0 g (90% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,91 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 15:1)
Eksempel V
1-( 5- cyanopyrid- 2- vl)- piperazin
0,6 g 6-bromnikotinsyrenitril og 22,6 g piperazin i 50 mL dimetylformamid omrøres i 2 timer ved 80°C. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk, residuet suspenderes i vann og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet koksaltoppløsning og tørkes over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Det gjenværende residuum kromatograferes over kiselgel.
Utbytte: 8,0 g (81% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 73-75°C
Rf-verdi:_ 0,27 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 9:1:0,1)
Eksempel VI
4- karboksy- l-( 5- cyanopvrid- 2- yl)- piperidin
En suspensjon av 1,8 g 6-bromnikotinsyrenitril, 1,3 g 4-piperidylkarboksylsyre og 1,06 g natriumkarbonat i 15 mL dimetylformamid omrøres i 2 timer ved 12 0°C. Den avkjølte suspensjon fortynnes med vann. Det tilsettes 2,0 g ammoniumklorid, hvorpå den vandige fase ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet koksaltoppløsning og tørkes over natriumsulfat, hvorpå oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk.
Utbytte: 1,2 g (52% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,29 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Eksempel VII
1-( 5- cyanopyrid- 2- vl)- 4- r 4-( metoksykarbonylmetyl)- piperidino-karbonvl1- piperidin
2,3 g 4-karboksy-l-(5-cyanopyrid-2-yl)-piperidin, 2,0 g 4-piperidyleddiksyre-metylester-hydroklorid, 4,8 g 2-[(1H)-benzo-triazol-l-yl]-1,1,3,3-tetrametyl-uroniumtetrafluorborat og 5 mL trietylamin i 75 mL dimetylformamid omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Residuet fortynnes med vann og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og med mettet koksaltoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk og residuet kromatograferes over kiselgel.
Utbytte: 2,75 g (74% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 112-115°C
Rf-verdi: 0,40 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 15:1)
Analogt _med Eksempel VII oppnås følgende forbindelser:
(1) l~45-cyanopyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin
Rf-verdi: 0,3 9 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 15:1)
(2) 1-(4-cyanofenyl)-4-[N-(2-metoksykarbonyletyl)aminokarbonyl-metyl]-piperazin
Smeltepunkt: 89-92°C
(3) 1-(4-cyanofenyl)-4-[(3-metoksykarbonylpropyl)-karbonylamino]-piperidin
Fremstillet av 4-amino-l-(4-cyanofenyl)-piperidin og glutar-syre-monometylester.
(4) 1-(4-cyanofenyl)-4-[(4-trans-metoksykarbonyl-cykloheksyl)-karbonylamino]-piperidin
Fremstillet av 4-amino-l-(4-cyanofenyl)-piperidin og 1,4-trans-cykloheksandikarboksylsyre-monometylester.
Eksempel VIII
4-( 4- karboksyfenyl)- piperidin- hydroklorid
Til en oppløsning av 63,0 g l-acetyl-4-fenyl-piperidin i 1000 mL metylenklorid tilsettes dråpevis under god omrøring, 157,4 g oksalylklorid ved -10 til -20°C. Deretter tilsettes 46,7 g aluminiumklorid. Blandingen omrøres i 1 time ved -10°C og tilsettes ytterligere 82,7 g aluminiumklorid. Etter ytterligere 2 timer fjernes kjølebadet og omrøringen fortsettes i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen innrøres forsiktig i ca. 4 L is/vann, hvoretter den vandige fase ekstraheres to ganger med metylenklorid. De samlede organiske faser vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat, hvorpå oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Det gjenværende residuum oppløses under kraftig omrøring i 2,5 L 2N natronlut. Den mørke, vandige oppløsningen helles ever på is og surgjøres med kons. saltsyre. Bunnfallet suges av, vaskes med vann og kokes under tilbakeløpskjøling i 2 L 6N saltsyre i 5 timer. Oppløsningsmidlet fjerne's~under redusert trykk. Det gjenværende faststoff utgnis med litt vann og suges av.
Utbytte: 40,5 g (54% av det teoretiske)
Smeltepunkt: >3 00°C
Rf-verdi: 0,07 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Eksempel IX
l- tert- butyloksykarbonvl- 4-( 4- karboksyfenyl)- piperidin
Til 16,4 g natriumhydroksyd i 300 mL vann tilsettes forsiktig 47,5 g 4-(4-karboksyfenyl)-piperidin-hydroklorid. Suspensjonen fortynnes med 500 mL dioksan og 250 mL vann. Deretter tilsettes porsjonsvis 54,6 g pyrokarbonsyre-di-tert-butylester. Blandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Bunnfallet suges av og filtratet inndampes delvis under redusert trykk. Bunnfallet og det gjenværende vandige filtrat kombineres og fortynnes med 1 L vann. Den vandige fase bringes til pH 2 med mettet kaliumhydrogensulfat-oppløsning og ekstraheres to ganger med etylacetat. De samlede etylacetatfåsene vaskes med mettet koksaltoppløsning og tørkes over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Det krystallinske råprodukt utgnis med litt etylacetat, suges av og tørkes.
Utbytte: 54,0 g (90% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 172-174°C
Rf-verdi: 0,73 (kiselgel; etylacetat/cykloheksan = 4:1)
Eksempel X
4-( 4- aminokarbonylfenyl)- 1- tert- butyloksykarbonyl- piperidin
Til en oppløsning av 21,4 g l-tert-butyloksykarbonyl-4-(4-karboksyfenyl)-piperidin i 250 mL vannfritt dimetylformamid tilsettes 9,5 g 1-hydroksy-(1H)-benzotriazol og 17,3 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid ved -10°C. Blandingen omrøres i 15 minutter ved -10°C, hvoretter temperaturen i løpet av 1 time får anta romtemperatur. Deretter tilsettes dråpevis 2 0 mL kons. ammonialCR under kraftig omrøring ved -10°C. Blandingen omrøres i 1 time ved -10°C og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk.'^Det gjenværende residuum suspenderes i vann, hvoretter den vandige fase ekstraheres fire ganger med etylacetat. De samlede etylacetatfåsene filtreres, filtratet tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Det gjenværende residuum kromatograferes over kiselgel.
Utbytte: 17,5 g (82% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 188-191"C
Rf-verdi: 0,36 (kiselgel; etylacetat/cykloheksan = 4:1)
Eksempel XI
l- tert- butyloksykarbonyl- 4-( 4- cyanofenyl)- piperidin
En oppløsning av 4,5 g 4-(4-aminokarbonylfenyl)-l-tert-butyloksykarbonyl-piperidin, 6,8 g trifenylfosfin, 2,4 g tetraklormetan og 1,6 g trietylamin i 50 mL kloroform, omrøres i 2 timer ved 60°C. Det tilsettes dråpevis 1 mL tetraklormetan og omrøringen fortsettes i 3 timer ved 60°C. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk, og den gjenværende olje kromato-graf eres over kiselgel.
Utbytte: 2,4 g (57% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,32 (kiselgel; cykloheksan/etylacetat = 4:1)
Eksempel XII
4-( 4- cvanofenyl)- piperidin- hvdroklorid
En oppløsning av 2,4 g l-tert-butyloksykarbonyl-4-(4-cyanofenyl)-piperidin i 20 mL dioksan og 20 mL eterisk saltsyre omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Det krystallinske bunnfallet suges av, vaskes med eter og tørkes.
Utbytte: 1,85 g (99% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 284-288°C
Rf-verdi: 0,79 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Eksempel XIII
l- metoks. Vkarbonylmetyl- 4- r ( 4- nitrofenvl) - oksvkarbonyl 1 - piperidin
Til en suspensjon av 2,91 g piperid-4-yl-edd"iksyre-metylester-hydroklorid og 3,02 g klormaursyre-4-nitro-fenylester i 150 mL tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved 0°C en oppløsning av 3,54 g trietylamin i 10 mL tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 3 timer ved 0°C. Deretter fjernes kjølebadet og blandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Bunnfallet suges av og "filtratet inndampes under redusert trykk. Det gjenværende residuum kromato-graf eres over kiselgel. Det fremdeles urene produkt oppløses i etylacetat og den organiske fase vaskes en gang med 0,5N natronlut og en gang med vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk.
Utbytte: 3,3 0 g (68% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 109-111°C
Rf-verdi: 0,63 (kiselgel; etylacetat/cykloheksan = 1:1)
Eksempel XIV
4-( 4- cyanofenyl)- 1- r 4-( metoksykarbonvlmetyl)- piperidinokarbonyl 1 - piperidin
1,3 g 4-(4-cyanofenyl)-piperidin og 2,9 g 4-(metoksykarbonylmetyl)-l-[(4-nitrofenyl)-oksykarbonyl]-piperidin omrøres i 2,5 timer ved 140°C. Blandingen får avkjøles og residuet oppløses i etylacetat. Den organiske fase vaskes to ganger med 0,5N natronlut og en gang med vann. Etylacetatfasen tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Det gjenværende residuum kromatograferes over kiselgel.
Utbytte: 1,5 g (58% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 115-118°C
Rf-verdi: 0,32 (kiselgel; etylacetat/cykloheksan = 1:1)
Analogt med Eksempel XIV oppnås følgende forbindelser:
(1) 1-(4-cyanofenyl)-4-[4-(metoksykarbonylmetyl)-piperidinokarbonyl ]-piperaz in
Smeltepunkt: 99-100°C
(2) l-~(.'4-cyanofenyl) -4-[4-(etoksykarbonylmetyliden) - piperidinokarbonyl ]-piperazin (A) og
1-(4-cyanofenyl)-4-[4-(etoksykarbonylmetyl)-3,4-dehydro-piperidinokarbonyl]-piperazin (B) som en blanding.
1-(4-cyanofenyl)-piperazin tilsettes en blanding av l-[(4-nitrofenyl)-oksykarbonyl]-4-(etoksykarbonylmetyliden)-piperidin og 1-[(4-nitrofenyl)-oksykarbonyl]-4-(etoksykarbonylmetyliden)-3,4-dehydro-piperidin. Den påfølgende separasjon foretas på kiselgel.
Rf-verdi av (A): 0,55 (kiselgel; metylenklorid/etyl-
acetat = 9:1)
Rf-verdi av (B): 0,42 (kiselgel; metylenklorid/etyl-
acetat = 9:1)
Eksempel XV
1-( 4- cyanofenyl)- 4- TN- r cis- 4-( metoksykarbonyl)- cykloheksyl1- N-metyl- aminokarbonyl1- piperazin
Til en suspensjon av 2,5 g cis-4-(metylamino)-cykloheksan-karboksylsyremetylester-hydroklorid og 2,4 g klormaursyre-p-nitrofenylester i 100 mL tetrahydrofuran tilsettes ved 0'C dråpevis en opplesning av 4 mL trietylamin i 20 mL tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 3 timer ved 0°C og oppløsningsmidlet fjernes deretter under redusert trykk. Det gjenværende residuum oppløses i etylacetat og den organiske fase vaskes med IN natronlut, vann, IN saltsyre og med mettet koksaltoppløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Det gjenværende residuum tilsettes 2,2 g l-(4-cyanofenyl)-piperazin og omrøres i 6 timer ved 140°C. Residuet oppløses i etylacetat og den organiske fase vaskes med IN natronlut, mettet koksaltoppløsning, IN saltsyre og med mettet koksaltoppløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Råproduktet oppløses i litt kokende etylacetat. Etter tilsetning av cyklo-heksan får blandingen avkjøles, hvoretter bunnfallet suges av.
Utbytte; 1,9 g (34% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,70 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 9:1:0,1)
Analogt^med Eksempel XV oppnås følgende forbindelse:
(1) 1-(4-cyanofenyl)-4-[N-benzyl-N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin.
Råproduktet kromatograferes over kiselgel.
Rf-verdi: 0,61 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 15:1)
Eksempel XVI
4- karboksv- l-( 4- cyanofenyl)- piperidin
1,2 g 4-fluorbenzonitril og 1,07 g 4-piperidylkarboksylsyre oppvarmes i 20 mL dimetylsulfoksyd til 150°C i 4 timer. Den mørke oppløsningen fortynnes etter avkjøling med en 0,5N kaliumhydrogen-sulfatoppløsning, hvoretter den vandige fase ekstraheres full-stendig med etylacetat. De samlede organiske ekstraktene tørkes og oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Det gjenværende residuum utgnis med eter, avsuges og tørkes.
Utbytte: 0,86 g (45% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 2 3 0-234 °C (dekomp.)
Analogt med Eksempel XVI oppnås følgende forbindelse:
(1) 1-(4-cyanofenyl)-4-tert-butyloksykarbonylamino-piperidin.
Ved omsetning av 4-fluorbenzonitril med 4-tert-butyloksy-karbonylamino-piperidin.
Eksempel XVII
1-( 4- cyanofenyl)- 4- r 4-( metoksykarbonylmetyl)- piperidinokarbonyl1-piperidin
Til en oppløsning av 3,6 g 4-karboksy-l-(4-cyanofenyl)-piperidin i 100 mL tetrahydrofuran og 20 mL dimetylformamid tilsettes ved romtemperatur porsjonsvis 2,8 g N,N<1->karbonyldi-imidazol og blandingen omrøres i 1 time. Deretter tilsettes 3,35 g 4-piperidyleddiksyremetylester-hydroklorid og 1,9 mL N-metylmorfolin_og omrøringen fortsettes i 16 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk og residuet tas opp i vann -.og metylenklorid. Blandingen surgjøres ved tilsetning av 2N saltsyre til pH 6, hvorpå den organiske fase fraskilles og den vandige fase ekstraheres to ganger med metylenklorid. De samlede metylenkloridfåsene tørkes og oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Residuet utgnis med eter, suges av og tørkes.
Utbytte: 4,1 g (71% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 110-112°C
Analogt med Eksempel XVII oppnås følgende forbindelser:
(1) 1-(4-cyanofenyl)-4-[4-(etoksykarbonylmetyliden)-piperidino karbonyl]-piperidin. Under anvendelse av 4-(etoksykarbonylmetyliden)-piperidin. Olje (2) 1-(4-cyanofenyl)-4-[4-(etoksykarbonylmetyl)-3,4-dehydro-piperidinokarbonyl]-piperidin. Under anvendelse av 4-(etoksykarbonylmetyl)-3,4-dehydro-piperidin. Olje (3) 1-(4-cyanofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-aminokarbonyl]-piperidin.
Under anvendelse av trans-4-amino-cykloheksankarboksylsyre-metylester
Smeltepunkt: 2 3 0-2 32°C
Eksempel XVIII
1-( 4- cyanofenyl)- 4-( metoksykarbonylmetyl)- piperazin
2 g 1-(4-cyanofenyl)-piperazin omrøres i 20 mL tørr dimetylformamid ved romtemperatur med 0,51 g natriumhydrid-olje-suspensjon (50%). Under avkjøling i vannbad tilsettes 1 mL bromeddiksyremetylester. Deretter fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte etylacetatekstraktene tørkes og oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Det gjenværende residuum kromatograferes over kiselgel med metylenklorid/metanol (98:2). Produktet utgnis med eter, suges av og vaskes med petroleter.
Utbytte '-— 1,6 g (58% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 92-96°C
Eksempel XIX 1-( karboksymetyl)- 4-( 4- cyanofenyl)- piperazin
Til 3 g 1-(4-cyanofenyl)-4-(metoksykarbonylmetyl)-piperazin i 4 6 mL tetrahydrofuran tilsettes under omrøring ved romtemperatur
58 mL av en 1 molar vandig litiumhydroksydoppløsning, hvoretter reaksjonsoppløsningen får stå i 3 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes 3,2 g ammoniumklorid, hvorpå tetrahydrofuranet avdestilleres under redusert trykk. Bunnfallet suges av, vaskes med vann og tørkes.
Utbytte: 2,2 g (77% av det teoretiske)
Smeltepunkt: høyere enn 3 00"C
Rf-verdi: 0,18 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 9:1)
Eksempel XX
4- hydroksymetyl- piperidin- hydroklorid
25 g 4-pyridylmetanol i 300 mL 50% eddiksyre, hydrogeneres i nærvær av 2 g platinadioksyd ved romtemperatur under et hydrogentrykk på 4,2 kg/cm<2>. Etter avsluttet hydrogenopptak og fjerning av katalysatoren, fjernes oppløsningsmidlet under redusert trykk. Det faste residuum tas opp i eter og hydrokloridet utfelles deretter med eterisk saltsyre. Bunnfallet suges av og tørkes.
Utbytte: 28,3 g (82% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 120-125°C
Eksempel XXI
1-( 4- cyanofenyl)- 4- hydroksymetvl- piperidin
En oppløsning av 12,2 g 4-hydroksymetyl-piperidin-hydroklorid, 9,8 g 4-fluorbenzonitril og 28,3 mL N-etyl-diisopropylamin oppvarmes til 140°C i 4 timer. Etter avkjøling foretas kromatografi over kiselgel med metylenklorid og metylenklorid/etylacetat (1:1) som elueringsmiddel. Etter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk, utgnis det gjenværende residuum med petroleter og suges av.
Utbyttet 5,1 g (29% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 148-150°C
Eksempel XXII
1-( 4- cyanofenyl)- 4- mesyloksymetvl- piperidin
Til en oppløsning av 5,5 g 1-(4-cyanofenyl)-4-hydroksy-metylpiperidin og 5,16 g trietylamin i 150 mL metylenklorid tilsettes langsomt, dråpevis og under omrøring 5,84 g metan-sulfonsyreklorid ved romtemperatur. Etter endt tilsetning får blandingen stå over natten, hvoretter oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Residuet kromatograferes over kiselgel med metylenklorid/metanol (50:1).
Utbytte: 6,95 g (93% av det teoretiske)
Massespektrum: (M+H)<+> = 295
Eksempel XXIII
Blanding av 1- f4- cyanofenyl)- 4- iodmetyl- piperidin og 1-( 4- cyanofenyl)- 1- azabicvklor 2. 2. 1] heptanyliumiodid
En oppløsning av 6,8 g 1-(4-cyanofenyl)-4-mesyloksymetyl-piperidin og 17,4 g natriumjodid i 100 mL aceton kokes under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk og det gjenværende residuum oppvarmes til koking i 300 mL metylenklorid. Blandingen filtreres og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra etanol/petroleter. (En oppløsning av dette krystallisat består av en blanding av 1-(4-cyanofenyl)-4-jodmetyl-piperidin og l-(4-cyanofenyl)-1-azabicyklo[2.2.1]-heptanylium-jodid, hvor den kvantitative sammensetning avhenger av temperatur, konsentrasjon og oppløsningsmiddel).
Utbytte: 5,9 g (78% av det teoretiske)
Massespektrum: M<+> = 32 6
Eksempel XXIV
1-( 4- cyanofenyl)- 4- r 4-( metoksykarbonylmetyl)- piperidino- metyl1 - piperidin
En-suspensjon av 2,18 g 1-(4-cyanofenyl)-4-jodmetylpiperidin (blandi-ftg fra Eksempel XXV), 1,26 g 4-piperidyLeddiksyremetylester-hydroklorid og 1,35 g trietylamin i 150 mL dimetylformamid oppvarmes til 130°C i 24 timer. Etter avkjøling fjernes oppløs-ningsmidlet under redusert trykk, hvoretter residuet kromatograferes over kiselgel med metylenklorid/metanol (30:1). Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk og råproduktet benyttes i det neste syntesetrinn uten videre rensing.
Analogt oppnås følgende forbindelser:
(1) 1-(4-cyanofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-aminomety1]-piperidin. Ved omsetning med trans-4-amino-cykloheksankarboksylsyre-metylester ved 60°C (2) 1-(4-cyanofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-N-metyl-aminometyl]-piperidin. Ved omsetning med trans-4-metylamino-cykloheksankarboksyl-syremetylester (3) 1-(4-cyanofenyl)-4-[4-(metoksykarbonylmetyliden)-piperidinometyl]-piperidin.
Ved omsetning med 4-metoksykarbonylmetyliden-piperidin ved 90°C
Eksempel XXV
N-[ trans- 4-( metoksykarbonyl)- cykloheksyl1- N-( 3- fenylpropyl)- amin-hydroklorid
En oppløsning av 2 g trans-4-aminocykloheksankarboksyl-syremetylester-hydroklorid, 1,5 mL 3-fenylpropionaldehyd og 1,3 g natriumcyanborhydrid i 40 mL tørr metanol omrøres i 2 0 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat. De samlede etylacetatfåsene tørkes og surgjøres med eterisk saltsyre, hvoretter oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Residuet utgnis med aceton, suges av og vaskes med aceton og deretter med eter.
Utbytte^—l,9 g (59,1% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 258-260°C
Eksempel XXVI
1-( 4- cvanofenyl)- 4-[ N- rtrans- 4-( metoksykarbonyl)- cykloheksyl1- N-( 3- fenylpropyl)- aminokarbonyl1- piperidin
En oppløsning av 1,37 g 4-karboksy-1-(4-cyanofenyl)-piperidin, 1,85 g N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-N-(3-fenylpropyl)-amin-hydroklorid, 0,88 g 1-hydroksy-(1H)-benzori-azol, 2,1 g 2-[(1H)-benzotriazol-l-yl]-1,1,3,3-tetrametyl-uronium-tetrafluorborat og 1,43 mL N-metylmorfolin i 40 mL dimetylformamid oppvarmes til 60°C i 6 timer. Etter avkjølingen fortynnes blandingen med natriumbikarbonatoppløsning, hvoretter den vandige fase ekstraheres med etylacetat. De samlede etylacetatfåsene vaskes med fortynnet sitronsyreoppløsning og deretter med en fortynnet natriumbikarbonatoppløsning, hvorpå de tørkes og oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Residuet kromatograferes over kiselgel med metylenklorid og metylenklorid/metanol (8:2).
Utbytte: 0,55 g (19% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 145-146°C
Analogt med Eksempel XXVI oppnås følgende forbindelser:
(1) 1-(4-cyanofenyl)-4-[N-benzyl-N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin (2) 1-(4-cyanofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-N-(2-fenyletyl)-aminokarbonyl]-piperidin (3) 1-(4-cyanofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-N-(n-pentyl)-aminokarbonyl]-piperidin
Eksempel XXVII
1-[ 2-[ 4-( N- tert- butvloksykarbonvl)- piperidino1- etyl1- 4-metoksvkarbonvl- piperidin
En Jblanding av ekvivalente mengder N-tert-butyloksykarbonyl-4-(2-mesyloksy-etyl)-piperidin, piperidinokarboksylsyremetylester med trietylamin, oppvarmes i dimetylformamid til—130°C i 24 timer. Etter avkjølingen fjernes oppløsningsmidlet under redusert trykk, hvorpå residuet tas opp i metylenklorid og vaskes med vann. Etter tørking over natriumsulfat og inndampning kromatograferes residuet over kiselgel med metylenklorid/metanol som elueringsmiddel. Råproduktet benyttes i det neste syntesetrinn uten ytterligere rensing.
Eksempel XXVIII
4- metoksykarbonyl- l- f 2- ( 4- piperidino)- etyl1- piperidin
Det ovenfor oppnådde rå 1-[2-(4-(N-tert-butyloksykarbonyl)-piperidino)-etyl]-4-metoksykarbonyl-piperidin oppløses i en blanding av metylenklorid/trifluoreddiksyre (1:1) og får stå i 2 timer ved romtemperatur. Deretter inndampes blandingen til tørrhet i vakuum, hvoretter residuet fordeles mellom metylenklorid og mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase fraskilles, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum.
Analogt med Eksempel XVIII oppnås følgende forbindelse:
(1) 4-amino-l-(4-cyanofenyl)-piperidin
Eksempel XXIX
1-( 4- cyanofenyl)- 4- r 2-( 4- metoksykarbonyl- piperidino)- etyl1 - <p>iperidin
En ekvimolar oppløsning av 4-metoksykarbonyl-l-[2-(4-piperidino)-etyl]-piperidin, 4-fluorbenzonitril og N-etyl-diisopropylamin oppvarmes til 14 0°C i 4 timer. Etter avkjølingen kromatograferes blandingen over kiselgel med metylenklorid/metanol som elueringsmiddel. Etter fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum, utgnis det gjenværende residuum med petroleter og avsuges.
Fremstilling av sluttproduktene:
Eksempel 1
1-( 4- amidinofenyl)- 4- fN- ftrans- 4-( metoksykarbonyl)- cykloheksyl]-aminokarbonyl1- piperazin- hydroklorid
Gjennom en oppløsning av 16,1 g 1-(4-cyanofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin i 250 mL absolutt metanol ledes det ved romtemperatur inn tørr hydrogenklorid i 1,5 timer. Blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur, hvoretter oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk ved en badtemperatur på 25-35°C. Residuet oppløses i 250 mL metanol. Under god omrøring tilsettes oppløsningen langsomt 50 g ammoniumkarbonat og omrøringen fortsettes i 16 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk, og råproduktet utgnis med 2 00 mL vann og avsuges. Deretter utgnis faststoffet med 3 00 mL varm aceton og avsuges på nytt.
Utbytte: 14,1 g (77% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,21 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> = 388
Analogt med Eksempel 1 oppnås følgende forbindelser:
(1) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-N-metyl-aminokarbonyl]-piperaz in-hydroklorid.
Råproduktet kromatograferes over kiselgel.
Rf-verdi_i_ 0,27 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespoktrum: M<+> = 401
(2) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperaz in-hydroklorid
Rf-verdi: 0,21 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: M<+> = 388
(3) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-hydroklorid Rf-verdi: 0,15 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: M<+> = 387
(4) 1-(5-cyanopyrid-2-yl)-4-[4-(metoksykarbonylmetyl)-piperidinokarbonyl]-piperidin-hydroklorid
Det vannoppløselige råprodukt utgnis med metylenklorid/ metanol og suspensjonen filtreres over kiselgel. Filtratet inndampes under redusert trykk. Residuet utgnis med aceton og suges av.
Rf-verdi: 0,48 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 9:1:0,1)
Massespektrum: M<+> = 3 87
(5) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)cykloheksyl ]-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid
Råproduktet kromatograferes over kiselgel.
Smeltepunkt: sintrer fra 176°C
Rf-verdi: 0,15 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk =4:1:0,25)
Massespektrum; (M+l)<+> = 3 87
(6) 4-(4-amidinofenyl)-l-[4-(metoksykarbonylmetyl)-piperidinokarbonyl]-piperidin-hydroklorid
Råproduktet kromatograferes over kiselgel.
Smeltepunkt: sintrer fra 2 05°C
Rf-verdi: 0,20 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
_. kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: M<+> =3 8 6
(7) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[cis-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-N-metyl-aminokarbonyl]-piperazin-hydroklorid
Råproduktet kromatograferes over kiselgel
Rf-verdi: 0,27 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: M<+> = 4 01
(8) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-hydroklorid
Råproduktet kromatograferes over kiselgel
Rf-verdi: 0,26 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: M<+> = 477
(9) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-N-metyl-aminokarbonyl]-piperazin-hydroklorid Rf-verdi: 0,45 (omvendt-fase plate PR18; metanol/5% koksalt-oppløsning = 6:4)
Massespektrum: M<+> = 4 02
(10) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-N-metyl-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid Rf-verdi: 0,33 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> =4 01
(11) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-benzyl-N-[trans-4-(metoksykarbonyl) -cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-hydroklorid (12) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(metoksykarbonylmetyl)-piperidinokarbonyl] -piperidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 228-232°C (dekomp.)
(13) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(3-metoksykarbonylpropyl)-amino-karbonyl ]-piperidin-dihydroklorid (14) 1-^4-amidinofenyl)-4-[N-(3-metoksykarbonylpropyl)-N-metyl-aminokarbonyl ]-piperidin-hydroklorid (15) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-(3-metoksykarbonylpropyl)-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (16) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(3-metoksykarbonylpropyl)-N-(2-fenyletyl)-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (17) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(3-metoksykarbonylpropyl)-N-(3-fenylpropyl)-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (18) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(3-metoksykarbonylpropyl)-N-(n-pentyl)-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (19) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(metoksykarbonylmetyliden)-piperidinokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (20) 1-[4-amidinofenyl]-4-[4-(metoksykarbonylmetyl)-3,4-dehydro-piperidinokarbonyl]-piperidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 217-220°C (dekomp.)
(21) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(2-metoksykarbonyletyl)-amino-karbonylmetyl]-piperidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 24 0-2 42°C (dekomp.)
(22) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(2-metoksykarbonyletyl)-N-metyl-aminokarbonylmetyl]-piperidin-hydroklorid
(23 ) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(2-metoksykarbonyletyl)—N-(2-fenyletyl)-aminokarbonylmetyl]-piperidin-hydroklorid (24) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (25) l-_(4-amidinofenyl) -4-[4- (metoksykarbonylmetyl) -piperidinokarbonyl ]-piperaz in-hydroklorid
Smeltepunkt: 248-251°C (dekomp.)
(26) l-44-amidinofenyl) -4-[4- (metoksykarbonylmety-liden) - piperidinokarbonyl]-piperazin-hydroklorid (27) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(metoksykarbonylmetyl)-3,4-dehydro-piperidinokarbonyl]-piperazin-hydroklorid
Smeltepunkt: 228-230°C (dekomp.)
(28) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(2-metoksykarbonyletyl)-amino-karbonylmetyl]-piperazin-hydroklorid
Smeltepunkt: 228-230°C (dekomp.)
(29) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(2-metoksykarbonyletyl)-N-(2-fenyletyl)-aminokarbonylmetyl]-piperazin-hydroklorid (30) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-N-[(morfolinokarbony1)-metyl]-aminokarbonyl]-piperazin-hydroklorid (31) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-benzyl-N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (32) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-N-[(morfolinokarbonyl)-metyl]-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (33) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[4-(metoksykarbonyl)-butyl]-amino-karbonyl ]-piperazin-hydroklorid (34) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-[4-(metoksykarbonyl)-butyl]-N-metyl-aminokarbonyl ]-piperidin-hydroklorid (35) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-[3-(metoksykarbonyl)-propyl]-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (36) l-_(4-amidinofenyl) -4- [N-benzyl-N- [ trans-4 - (metoksykarbonyl) - cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (37) l-"t-4-amidinof enyl) -4- [N- [trans-4- (metoksykarbonyl) -cyklo heksyl ]-N-(2-fenyletyl)-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid Smeltepunkt: 288-290°C (dekomp.) (38) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-N-(3-fenylpropyl)-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 242-245°C (dekomp.)
(39) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cyklo heksyl ]-N-(n-pentyl)-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid Smeltepunkt: 270-272°C (dekomp.) (40) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(metoksykarbonylmetyl)-piperidinometyl]-piperidin-dihydroklorid
Amorf substans
Massespektrum: (M+H)<+> = 373
(41) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-aminometyl]-piperidin-dihydroklorid (42) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-N-metyl-aminometyl]-piperidin-dihydroklorid (43) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4r(metoksykarbonylmetyliden)-piperidinometyl]-piperidin-dihydroklorid (44) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-aminokarbonyl]-3,4-dehydro-piperidin-hydroklorid (45) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-benzyl-N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-3,4-dehydro-piperidin-hydroklorid (46) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-aminokarbonyl]-2-piperidon-hydroklorid (47) l-„(4-amidinofenyl) -4- [N-benzyl-N- [trans-4- (metoksykarbonyl) - cykloheksyl]-aminokarbonyl]-2-piperidon-hydroklorid (48) l-L'5-amidinopyrid-2-yl) -4- [N- [trans-4- (metoksykarbonyl) - cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (49) 1-(4-amidino-2-metylfenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-hydroklorid (50) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[4-(metoksykarbonylmetyl)-piperaz inokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (51) 1-(4-amidinofenyl)-4-[2-[N-[2-(metoksykarbonyl)-etyl]-amino]-etyl]-piperidin-hydroklorid (52) 1-(4-amidinofenyl)-4-[2-[4-(metoksykarbonyl)-piperidino]-etyl]-piperidin-hydroklorid (53) 1-(4-amidinofenyl)-4-[2-(4-metoksykarbonyl-piperidino)-etyl]-piperidin (54) 1-(4-amidinofenyl)-4-[(3-metoksykarbonyl-propyl)-karbonylamino]-piperidin (55) 1-(4-amidinofenyl)-4-[(4-trans-metoksykarbonyl-cykloheksyl)-karbonylamino]-piperidin (56) 1-(4-amidinofenyl)-4-[(4-trans-metoksykarbonyl-cykloheksyl)-karbonylmetylamino]-piperidin
Eksempel 2
1-( 4- amidinofenyl)- 4- TN- ftrans- 4- karboksycykloheksyl1- amino-karbonyl 1- piperazin- dihydroklorid- hydrat
En oppløsning av 4,0 g 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-hydroklorid i 50 mL halvkonsentrert saltsyre omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk og råproduktet utgnis med aceton, suges av og tørkes.
Utbytte: 4,2 g (96% av det teoretiske)
Rf-verdi_L. 0,15 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 2:1:0,25)
Beregnet x 2 HC1 x 1 H20:
C, 49,14 H, 6,73 N, 15,08
Funnet: 49,49 6,86 14,78
Massespektrum: (M+H)<+> = 374
Analogt med Eksempel 2 oppnås følgende forbindelser:
(1) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-metyl-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid
Reaksjonsoppløsningen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Rf-verdi: 0,30 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 2:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> = 388
(2) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid
Rf-verdi: 0,63 (omvendt-fase plate RP18; metanol/5% koksalt-oppløsning = 6:4)
Massespektrum: (M+H)<+> = 374
(3) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid
Produktet utkrystalliserer
Smeltepunkt: sintrer fra 2 52°C
Rf-verdi: 0,13 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 2:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> = 373
(4) .4-(4-amidinofenyl)-l-[4-(karboksymetyl)-piperidinokarbonyl]-piperidin-hydroklorid
Rf-verdi: 0,35 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 2:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> = 373
(5) l-.( 4-amidinofenyl) -4-[N- (cis-4-karboksycykloheksyl) -N-metyl-aminokarbonyl ]-piperazin-dihydroklorid
Rf-verdi-T-: 0 , 50 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 2:1:0,25)
Massespe-ktrum: (M+H)<+> = 388
(6) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-(trans-4-karboksycyklo-heksyl)-aminokarbonyl]-piperaz in-dihydroklorid
Rf-verdi: 0,47 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 2:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> =4 64
(7) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid
Smeltepunkt: sintrer fra 180°C
Rf-verdi: 0,18 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 2:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> =37 5
(8) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-metyl-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid
Rf-verdi: 0,63 (omvendt-fase plate RP18; metanol/5% koksalt-oppløsning = 6:4)
Massespektrum: (M+H)<+> = 389
(9) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-benzyl-N-(trans-4-karboksy-cykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (10) 1-(5-aminometylpyrid-2-yl)-4-[4-(karboksymetyl)-piperidinokarbonyl ]-piperidin-dihydroklorid
Rf-verdi: 0,09 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: M<+> = 360
(11) 4-(4-aminometylfenyl)-1-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid
Omrøring i 2 0 timer ved romtemperatur. Råproduktet utnis med litt metanol og suges av.
Smeltepunkt: sintrer fra 243°C
Rf-verdi: 0,13 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = (4:1:0,2 5)
Massespektrum: (M-H)" = 358
(12) 4-(4-aminometylfenyl)-1-[4-(karboksymetyl)-piperidinokarbonyl ]-piperidin-hydroklorid
Rf-verdi: 0,19 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> = 360
(13) 1- (4-aminometylfenyl) -4 - [4 - (karboksymetyl) -piperidinokarbonyl ]-piperidin-dihydroklorid (14) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(karboksymetyliden)-piperidinokarbonyl ]-piperidin-dihydroklorid (15) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(karboksymetyl)-3,4-dehydro-piperidinokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (16) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[4-(karboksymetyliden)-piperidinokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (17) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(karboksymetyl)-piperidinokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid
Smeltepunkt: 190-192°C (dekomp.)
(18) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(karboksymetyliden)-piperidinokarbonyl ]-piperaz in-dihydroklorid (19) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(karboksymetyl)-3,4-dehydro-piperidinokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid
Smeltepunkt: 175-180°C (dekomp.)
(20) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(2-karboksyetyl)-N-(2-fenyletyl)-aminokarbonylmetyl]-piperazin (21) l-_(5-amidinopyrid-2-yl) -4- [N- (trans-4-karboksycykloheksyl) -N-[(morfolinokarbonyl)-metyl]-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (22) l-4-5-aminometylpyrid-2-yl) -4-[N- (trans-4-karboksycyklo-heksyl )-aminokarbonyl]-piperaz in-dihydrokldrid
Smeltepunkt: sintrer fra 2 03°C
Rf-verdi: 0,17 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> = 3 62
(23) 4- (4-airiidinof enyl) -1- [N-benzyl-N- (trans-4-karboksycyklo-heksy1)-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (24) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-[(morfolinokarbonyl)-metyl]-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (25) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(4-karboksybutyl)-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (26) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-(4-karboksybutyl)-N-metyl-amino-karbonyl ]-piperidin-hydroklorid (27) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(3-karboksypropyl)-amino-karbonyl ]-piperidin-dihydroklorid (28) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminometyl]-piperidin-trihydroklorid (29) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminometyl]-piperidin-trihydroklorid (30) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-metyl-aminometyl]-piperidin-trihydroklorid (31) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-metyl-aminometyl]-piperidin-trihydroklorid
(32 ) 1- (_4-aminometyl f enyl) -4- [ 4- (karboksymetyl) -piperidinometyl ] -
piperidin-trihydroklorid
(33) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-3,4-dehydro-piperidin-hydroklorid (34) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-benzyl-N-(trans-4-karboksycyklo-heksyl )-aminokarbonyl]-3,4-dehydro-piperidin-hydroklorid (35) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-2-piperidon-hydroklorid (36) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-(trans-4-karboksycyklo-heksyl)-aminokarbonyl]-2-piperidon-hydroklorid (37) 1-(5-amidinopyrimid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (38) 1-(4-amidino-2-metylfenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycyklo-heksyl) -aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (39) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[4-(karboksymetyl)-piperazino-karbonyl]-piperidin-trihydroklorid (40) 1-(4-amidinofenyl)-4-[2-[(2-karboksyetyl)-amino]-etyl]-piperidin-trihydroklorid (41) 1-(4-amidinofenyl)-4-[2-[4-karboksypiperidino]-etyl]-piperidin-trihydroklorid (42) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[4-(karboksymetyl)-piperidinokarbonyl ]-piperidin-dihydroklorid
Rf-verdi: 0,12 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 2:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> = 374
(43) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(karboksymetyl)-piperidinometyl]-piperidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 2 55-2 57°C
(44) 1-(4-amidinofenyl)-4-[2-(4-karboksy-piperidino)-etyl]-piperidin (45) 1-(4-amidinofenyl)-4-[(3-karboksypropyl)-karbonylamino]-piperidin (46) 1-(4-amidinofenyl)-4-[(4-trans-karboksy-cykloheksyl)-karbonylamino]-piperidin (47) 1-(4-amidinofenyl)-4-[(4-trans-karboksy-cykloheksyl)-karbonylmetylamino]-piperidin
Eksempel 3
1-( 4- aminometylfenyl)- 4- TN-( trans- 4- karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl1- piperazin
400 mg 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-hydroklorid og 3 mL av en 1,4 molar, vandig litiumhydroksydoppløsning i 3 mL tetrahydrofuran og 2 mL vann omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes dråpevis 3,2 mL IN saltsyre, hvoretter en del av opp-løsningsmidlet fordampes under redusert trykk. Bunnfallet suges av, utgnis med aceton, suges av på nytt og tørkes.
Utbytte: 330 mg (94% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,47 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 2:1:0,25)
Massespektrum: M<+> = 3 60
Analogt med Eksempel 3 oppnås følgende forbindelser:
(1) 1-[4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksy1)-aminokarbonyl]-piperaz in
Rf-verdi: 0,41 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> = 508
(2) 4-44-amidinofenyl)-1-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperidin
Rf-verdi: 0,42 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 2:1:0,25)
(3) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-metyl-aminokarbonyl]-piperazin (4) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(karboksymetyl)-piperidinokarbonyl]-piperidin
Smeltepunkt: 305-308°C (dekomp.)
(5) 1-[4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[4-(karboksymetyl)-piperidinokarbonyl]-piperidin (6) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(3-karboksypropyl)-aminokarbonyl]-piperidin (7) 1-(4-amidinofenyl)-4-[(3-karboksypropyl)-metylaminokarbonyl]-piperidin (8) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-(3-karboksypropyl)-aminokarbonyl]-piperidin (9) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(3-karboksypropyl)-N-(2-fenyletyl)-aminokarbonyl]-piperidin (10) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(3-karboksypropyl)-N-(3-fenylpropyl)-aminokarbonyl]-piperidin (11) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(3-karboksypropyl)-N-(n-pentyl)-aminokarbonyl]-piperidin (12) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(2-karboksyetyl)-aminokarbonylmetyl]-piperidin (13) 1-Ci-aminometylfenyl)-4-[N-(2-karboksyetyl)-N-metylamino-katbonylmetyl]-piperidin (14) l-(4-amidinofenyl)-4-[N-(2-karboksyetyl)-N-(2-fenyletyl)-aminokarbonylmetyl]-piperidin (15) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperidin (16) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-metyl-aminokarbonyl]-piperidin (17) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 272-274°C (dekomp.)
(18) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[4-(karboksymetyl)-piperidinokarbonyl ]-piperazin (19) 1-[4-(N-allyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[4-(karboksymetyl )-piperidinokarbonyl]-piperaz in (20) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(2-karboksyetyl)-aminokarbonylmetyl]-piperazin
Smeltepunkt: 282-286°C (dekomp.)
(21) 4-[4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-1-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperidin (22) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(karboksymetyliden)-piperidinometyl]-piperidin (23) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-(trans-4-karboksycyklo-heksyl ) -aminokarbonyl]-piperidin (24) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-(2-fenyletyl)-aminokarbonyl]-piperidin
Smeltepunkt: 186-190°C (dekomp.)
(25) 1-4.4-amidinofenyl) -4-[N- (trans-4-karboksycykloheksyl) -N-(3-fenylpropyl)-aminokarbonyl]-piperidin
Rf-verdi: 0,66 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 4:1)
(2 6) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-(n-pentyl)-aminokarbonyl]-piperidin
Massespektrum: (M+H)<+> =44 3
Eksempel 4
1-( 4- aminometylfenyl)- 4- TN-[ trans- 4-( metoksykarbonyl)- cykloheksyl 1- aminokarbonyl]- piperazin- hydroklorid
En oppløsning av 1,0 g 1-(4-cyanofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin i 100 mL metanol og 15 mL eterisk saltsyre hydrogeneres i nærvær av 200 mg 10% palladium på kull i 3 timer ved romtemperatur under et hydrogentrykk på 3 bar. Deretter frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Råproduktet oppløses i metanol og tilsettes deretter eter. Bunnfallet suges av og tørkes.
Utbytte: 79 0 mg (71% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,62 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: M<+> = 374
Analogt med Eksempel 4 oppnås følgende forbindelser:
(1) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-N-metyl-aminokarbonyl]-piperazin-hydroklorid (2) 1-(5-aminometylpyrid-2-yl)-4-[4-[(metoksykarbonyl)-metyl]-piperidinokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid
Hydrogeneringen foretas i metanol/metanolisk saltsyre (1:1). Råproduktet kromatograferes over kiselgel. Produktet oppløses i metanolisk saltsyre, oppløsningsmidlet fordampes under redusert trykk ogTresiduet utgnis med eter og suges av.
Rf-verdi-: 0,67 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: M<+> = 374
(3) 4-(4-aminometylfenyl)-1-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid Råproduktet utgnis med litt metanol og suges av.
Smeltepunkt: 238-242°C
Rf-verdi: 0,44 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 9:1:0,1)
Massespektrum: M<+> = 37 3
(4) 4-(4-aminometylfenyl)-l-[4-[(metoksykarbonyl)-metyl]-piperidinokarbonyl]-piperidin-hydroklorid
Hydrogeneringen foretas i metanol/metanolisk saltsyre (1:1).
Råproduktet oppnås i krystallinsk form.
Smeltepunkt: sintrer fra 190°C
Rf-verdi: 0,44 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 9:1:0,1)
Massespektrum: M<+> = 37 3
(5) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[4-[(metoksykarbonyl)-metyl]-piperidinokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (6) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-(3-karboksypropyl)-aminokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (7) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[4-[(metoksykarbonyl)-metyl]-piperidinokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (8) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-[2-(metoksykarbonyl)-etyl]-N-metyl-aminokarbonylmetyl]-piperidin-dihydroklorid (9) l-"(4-aminometylfenyl) -4- [N- [trans-4- (metoksykarbonyl) - cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid Smeltepunkt: 215-218°C (dekomp.) (10) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[4-(metoksykarbonylmetyl)-piperidinokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (11) 1-(5-aminometylpyrid-2-yl)-4-[M-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid Råproduktet kromatograferes over kiselgel.
Rf-verdi: 0,70 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: M<+> = 375
(12) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[4-(metoksykarbonylmetyl)-piperidinometyl]-piperidin-trihydroklorid (13) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminometyl]-piperidin-trihydroklorid (14) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-N-metyl-aminometyl]-piperidin-trihydroklorid
Eksempel 5
1- r 4-( N- metoksykarbonyl- amidino)- fenyl1- 4- TN-[ trans- 4-( metoksykarbonyl)- cykloheksyl1- aminokarbonyl1- piperazin
Til en suspensjon av 0,50 g 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-hydroklorid i 30 mL metylenklorid tilsettes dråpevis 2,5 mL IN natronlut og deretter 0,10 mL klormaursyremetylester. Blandingen omrøres i 4 0 minutter ved romtemperatur. Oppløsningen fortynnes med vann og den vandige fase ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med mettet koksaltoppløsning og tørkes over natrium-sulf at. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk og det gjenværende residuum kromatograferes over kiselgel.
Utbytte: 0,36 g (69% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,32 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 15:1) Massespektrum: (M+H)<+> = 446
Analogt med Eksempel 5 oppnås følgende forbindelser:
(1) 1-[4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin
Til en suspensjon av 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-hydroklorid og klormaursyre-benzylester i metylenklorid/vann (5:1) tilsettes dråpevis IN natronlut inntil pH-verdien holder seg ved 9. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur suges produktet av. Rf-verdi: 0,86 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk =4:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> = 522
(2) 1-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-4-[4-(N-etoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-piperazin Under anvendelse av klormaursyre-etylester (3) 1-[4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-N-metyl-aminokarbonyl]-piperazin (4) 1-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-N-metyl-amino-karbonyl ]-4-[4-(N-etoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-piperazin (5) 1-[4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[4-(metoksykarbonylmetyl )-piperidinokarbonyl]-piperidin
Smeltepunkt: 175-178°C
(6) 1-[4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[4-(metoksykarbonylmetyl )-piperidinokarbonyl]-piperidin Under anvendelse av klormaursyre-benzylester (7) 1-[4-(N-acetoksymetoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[4-(metoksykarbonylmetyl)-piperidinokarbonyl]-piperidin Under anvendelse av karbonsyre-acetyloksymetyl-(4-nitro-fenyl)-ester og N-etyl-diisopropylamin. (8) 1-[4-[N-(1-acetoksy-etoksykarbonyl)-amidino]-fenyl]-4-[4-(metoksykarbonylmetyl) -piperidinokarbonyl ] piperidin Under anvendelse av karbonsyre-l-acetoksy-etyl(4-nitrofenyl)-ester og N-etyl-diisopropylamin (9) 1-[4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[N-(3-metoksy-karbonylpropyl )-aminokarbonyl]-piperidin (10) 1-[4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[N-(3-metoksy-karbonylpropyl )-N-metyl-aminokarbonyl]-piperidin (11) 1-[4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[4-(metoksykarbonylmetyl iden) -piperidinokarbonyl]-piperidin Under anvendelse av klormaursyre-benzylester (12) 1-[4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[4-(metoksykarbonylmetyliden)-piperidinokarbonyl]-piperidin (13) 1-[4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin (14) l-[4-[N-(1-acetoksy-etoksykarbonyl)-amidino]-fenyl]-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-N-metyl-amino-karbonyl ]-piperidin Under anvendelse av karbonsyre-l-acetoksyetyl-(4-nitrofenyl)-ester og etyl-diisopropylamin (15) 1-[4-(n-allyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[4-(metoksykarbonylmetyl )-piperidinokarbonyl]-piperazin Under anvendelse av klormaursyre-allylester og N-etyl-diisopropylamin (16) 1-[4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[N-(2-metoksykarbonyletyl )-aminokarbonylmetyl]-piperaz in (17) 1-[4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[N-[trans-4-(isobutoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin (18) 1-[4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-£n-[trans-4-(isopropoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin (19) 1-[4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[N-[trans-4-(isopropoksykarbonyl)-cykloheksyl]-N-metyl-aminokarbonyl]-piperazin (20) 4-[4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-1-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin Under anvendelse av klormaursyre-benzylester i metylenklorid/ vann (5:1) og IN natronlut (21) 4-[4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-1-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin (22) 4-[4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-1-[N-[trans-4-(isopropoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin (23) 1-[N-benzyl-N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-amino-karbonyl ]-4-[4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-piperidin (24) 1-[4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[4-(metoksykarbonyl )-piperidinometyl]-piperidin (25) 1-[4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[N-[trans-4-(metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin (26) 1-[4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[2-(4-metoksykarbonyl-piperidino)-etyl]-piperidin (27) 1-[4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[(3-metoksykarbonyl-propyl)-karbonylamino]-piperidin (28) 1-[4-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[(4-trans-metoksykarbonyl-cykloheksyl) -karbonylamino]-piperidin (29) 1- [ A-(N-metoksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[(4-trans-metoksykarbonyl-cykloheksyl)-karbonylmetylamino]-piperidin
Eksempel 6
l-[ 4-( N- benzvloksykarbonyl- amidino)- fenvll- 4-[ N-[ trans- 4-T( morfolinokarbonyl)- metoksykarbonyl1- cykloheksyl1- aminokarbonyl]-piperazin
Til en oppløsning av 1,5 g 1-[4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperazin og 1,0 g kloracetylmorfolid i 40 mL dimetylsulfoksyd tilsettes 0,65 g kaliumhydrogenkarbonat og 0,9 g kaliumkarbonat og blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjons-oppløsningen fortynnes med vann og den vandige fase ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med mettet koksalt-oppløsning, filtreres over aktivkull og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Det gjenværende residuum utgnis med eter og suges av.
Utbytte: 1,3 g (69% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,38 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 15:1) Massespektrum: (M+H)<+> =63 5
Analogt med Eksempel 6 oppnås følgende forbindelser:
(1) 1-[4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[N-[trans-4-[(dimetylaminokarbonyl)-metoksykarbonyl]-cykloheksyl]-amino-karbonyl ]-piperazin
Det benyttes a-klor-eddiksyre-dimetylamid
Rf-verdi: 0,40 (kiselgel; metylenklorid/metanol = 15:1) Massespektrum: (M+H)<+> = 593
(2) 1-[4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[N-[trans-4-[(piperidinokarbonyl)-metoksykarbonyl]-cykloheksyl]-amino-karbonyl ]-piperazin
Det benyttes a-klor-eddiksyre-piperidid
(3) 4-.[ 4- (N-benzyloksykarbonyl-amidino) -fenyl ] -1- [N- [ trans-4-[(dimetylaminokarbonyl)-metoksykarbonyl]-cykloheksyl]-amino-karbonyl ]-piperidin (4) 4-^4- (N-benzyloksykarbonyl-amidino) -f enyl ] ^- [N- [trans-4-[(piperidinokarbonyl)-metoksykarbonyl]-cykloheksyl]-amino-karbonyl ]-piperidin (5) 4-[4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-1-[N-[trans-4-[(morfolinokarbonyl)-metoksykarbonyl]-cykloheksyl]-amino-karbonyl ] -piperidin
Eksempel 7
1-( 4- amidinofenyl)- 4- fN- ftrans- 4-( isopropoksykarbonyl)- cykloheksyl ]- aminokarbonyl]- piperazin- dihydroklorid
Gjennom en suspensjon av 0,50 g 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid i 60 mL isopropanol ledes det ved 0°C inn hydrogenklorid i 1 time. Blandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur og 4 timer ved 60°C. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Råproduktet utgnis med aceton og suges av.
Utbytte: 0,40 g (73% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,62 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 2:1:0,25)
Massespektrum: M<+>=415
Analogt med Eksempel 7 oppnås følgende forbindelser:
(1) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(cykloheksyloksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperaz in-dihydroklorid
Omsetningen foretas i en oppløsningsmiddelblanding av cyklo-heksan/metylenklorid. Etter gjennomstrømning med hydrogenklorid avdestilleres metylenkloridet og suspensjonen omrøres i 4 timer ved 90°C. Produktet utfelles med eter.
Rf-verdi: 0,61 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 2:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> = 456
(2) i-.( 4-amidinof enyl) -4-[N-[trans-4- (cykloheksyloksykarbonyl) - cykloheksyl]-N-metyl-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid
Omsetningen foretas i en oppløsningsmiddelblanding av cyklo-heksanoi/metylenklorid. Blandingen omrøres i 16 timer ved 50°C. Rf-verd±s 0,58 (kiselgel; metylenklorid/metanol/—
kons. ammoniakk = 2:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> = 47 0
(3) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(isopropoksykarbonyl)-cykloheksyl]-N-metyl-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid I stedet for den frie syren benyttes metylésteren.
Blandingen omrøres i 24 timer ved 50°C. Deretter tilsettes iseddik og omrøringen fortsettes i 24 timer ved 50°C.
Rf-verdi: 0,21 (omvendt-fase plate RP18; metanol/5% koksalt-oppløsning = 6:4)
Massespektrum: M<+> = 42 9
(4) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(etoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-N-metyl-aminokarbonyl]-piperaz in-dihydroklorid (5) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[cis-4-(isopropoksykarbonyl)- cykloheksyl]-N-metyl-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid Rf-verdi: 0,27 (omvendt-fase plate RP18; metanol/5% koksalt- oppløsning = 6:4)
Massespektrum: M<+> = 42 9
(6) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(isopropoksykarbonyl)-cykloheksyl]-N-metyl-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid Rf-verdi: 0,67 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 2:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> = 431
(7) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4-(isopropoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid
Omsetningen foretas i isopropanol/eterisk saltsyre (5:2). Blandingen omrøres i 2 4 timer ved romtemperatur. Råproduktet utgnis med eter.
Rf-verdi: 0,27 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: M<+> =414
(8) 4-pl-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4-(cykloheksyloksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid
Omsetningen foretas i cykloheksanol/eterisk saltsyre. Blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Råproduktet utgnis med eter.
Rf-verdi: 0,25 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> =4 55
(9) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4-(isobutoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid
Omsetningen foretas i isobutanol/eterisk saltsyre (5:2). Blandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Råproduktet utgnis med eter.
Rf-verdi: 0,24 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum; (M+H)<+> = 429
(10) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-metyl-N-[trans-4-(isopropoksy-karbonyl )-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid
Omsetningen foretas i isopropanol/eterisk saltsyre (5:2). Råproduktet kromatograferes over kiselgel.
Rf-verdi: 0,32 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> =429
(11) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(etoksykarbonylmetyl)-piperidinokarbonyl ]-piperidin-dihydroklorid (12) l-(4-amidinofenyl)-4-[4-(isopropyloksykarbonylmetyl)-piperidinokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid
Smeltepunkt: 208-210°C (dekomp.)
(13) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(cyklopentyloksykarbonylmetyl)-piperidinokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (14) l-(4-amidinofenyl)-4-[4-(cyklopentyloksykarbonylmetyl)-piperidinokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid
Smeltepunkt: 250-252°C (dekomp.)
(15) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[(3-n-pentyloksy)-karbonylmetyl]-piperidinokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (16) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(isobutyloksy)-karbonylmetyl]-piperidinokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (17) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[3-(isopropyloksykarbonyl)-propyl]-N-metyl-aminokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (18) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(isopropoksykarbonylmetyliden)-piperidinokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (19) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[2-(benzyloksykarbonyl)-etyl]-aminokarbonylmetyl]-piperidin-dihydroklorid (20) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(isopropyloksykarbonyl)- cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid Smeltepunkt: 272-275°C (dekomp.) (21) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(isobutyloksykarbonyl)- cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid Smeltepunkt: 282-284°C (dekomp.) (22) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(cykloheksyloksykarbonyl)- cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid Smeltepunkt: 275-279°C (dekomp.) (23) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(isopropyloksykarbonylmetyl)-piperidinokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (24) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(isobutyloksykarbonylmetyl)-piperidinokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (25) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(cykloheksyloksykarbonylmetyl)-piperidinokarbonyl]-piperaz in-dihydroklorid (26) l-X4-amidinofenyl)-4-[N-[2-(isopropyloksykarbonyl)-etyl]-aminokarbonylmetyl]-piperaz in-trihydroklorid (27) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[2-(3-n-pentyloksykarbonyl)-etyl]-aminokarbonylmetyl]-piperazin-trihydroklorid (28) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[2-(cykloheksyloksykarbonyl)-etyl]-aminokarbonylmetyl]-piperazin-trihydroklorid (29) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-[trans-4-(isopropoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (30) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(cyklopentyloksykarbonyl)-cykloheksyl]-N-metyl-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (31) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-[trans-4-(2-butyloksykarbonyl)-cykloheksyl]-N-metyl-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (32) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-[trans-4-(isopropoksy-karbonyl )-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (33) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-[trans-4-(cyklopentyl-metoksykarbonyl) -cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (34) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(pyridylmetoksy-karbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (35) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(isobutoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (36) 1-(5-aminometylpyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(cyklopentyl-oksykarbonyl) -cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (37) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-[trans-4-(isopropoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (38) 1- (-5-amidinopyrid-2-yl) -4- [N- [trans-4 - (cykloheksyl-metoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (39) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4-(etoksykarbonyl)-cykloheksyl ]-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (40) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-benzyl-N-[trans-4-(n-butyloksy-karbony1)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (41) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-metyl-N-[trans-4-(isopropoksy-karbonyl )-cykloheksyl]-aminometyl]-piperidin-trihydroklorid (42) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(cykloheksyloksykarbonyl)-cykloheksyl]-N-metyl-aminometyl]-piperidin-trihydroklorid (43) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[(isopropoksykarbonyl)-metyl]-piperidinometyl]-piperidin-trihydroklorid (44) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[(cykloheksyloksykarbonyl)-metyl]-piperidinometyl]-piperidin-trihydroklorid
Eksempel 8
1- ( 4- amidinofenyl)- 4- TN-[ trans- 4-( etoksykarbonvl)- cykloheksyl 1 - aminokarbonyl1- piperazin- dihydroklorid
En suspensjon av 0,5 g 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid i 10 mL tionylklorid omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Overskudd av tionylklorid fjernes under redusert trykk. Det gjenværende residuum oppløses i 2 0 mL metylenklorid og 2 0 mL etanol. Blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur og i 4 timer ved 50°C. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk og det gjenværende residuum utgnis med aceton og suges av.
Utbytte: 0,43 g (84% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,61 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 2:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> =4 02
Analogt^-med Eksempel 8 oppnås følgende forbindel-ser:
(1) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[(2-(R)-butyloksy)-karbonylmetyl]-piperidinokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (2) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[(2-(S)-butyloksy)-karbonylmetyl]-piperidinokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (3) 4-(4-amidinofenyl)-1-[4-[(2-(R)-butyloksy)-karbonylmetyl]-piperidinokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (4) 4-(4-amidinofenyl)-1-[4-[(2-(S)-butyloksy)-karbonylmetyl]-piperidinokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (5) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[(2-morfolinoetyloksy)-karbonyl-metyl ]-piperidinokarbonyl]-piperidin-trihydroklorid (6) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[[2-(2-okso-pyrrolidino)-etyl]-oksy-karbonylmetyl]-piperidinokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (7) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[(dimetylaminokarbonyl)-metoksykarbonylmetyl ]-piperidinokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (8) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(ekso-norborn-2-yloksykarbonylmetyl)-piperidinokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (9) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[trans-4-[(-)-mentyloksykarbonyl]-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-dihydroklorid (10) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[(2-(R)-butyloksy)-karbonylmetyl]-piperidinokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (11) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-[(2-(S)-butyloksy)-karbonylmetyl]-piperidinokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (12) l-_( 4-amidinof enyl) -4- [N- [trans-4 - (benzyloksykarbonyl) - cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (13) l-p4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(cykloheksylmetoksy-karbonyl) -cykloheksyl ] -aminokarbonyl ] -piper-azin-dihydroklorid (14) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(isobutoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (15) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(2-morfolino-etoksykarbonyl)-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-dihydroklorid (16) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-(endo-norborn-2-yloksy-karbonyl )-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperaz in-dihydroklorid
Eksempel 9
1- C 4- amidinofenyl)- 4-[ N- rtrans- 4- r( morfolinokarbonvl)- metoksykarbonyl " j - cykloheksyl 1 - aminokarbonyl ] - piperaz in- hydroklorid
En oppløsning av 300 mg 1-[4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[N-[trans-4-[(morfolinokarbonyl)-metoksykarbonyl]-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin i 20 mL dimetylformamid hydrogeneres i 2 timer i nærvær av 0,3 g av en katalysator av 10% palladium på aktivkull under et hydrogenovertrykk på 5 bar. Blandingen tilsettes eterisk saltsyre og filtreres. Filtratet inndampes under redusert trykk og det gjenværende residuum utgnis med eter/aceton, aceton og aceton/metylenklorid og suges av.
Utbytte: 210 mg (83% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,27 (kiselgel; metylenklorid/metanol/-
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> = 501
Analogt med Eksempel 9 oppnås følgende forbindelser:
(1) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-[(dimetylaminokarbonyl)-metoksykarbonyl]-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-hydroklorid
Hydrogeneringen foretas i en oppløsningsmiddelblanding av aceton/dimetylformamid. Katalysatoren frafiltreres og råproduktet utfelles_med eter. Deretter fremstilles hydrokloridet med eterisk saltsyre.
Rf-verdij 0,15 (kiselgel; metylenklorid/metanol/^
kons. ammoniakk = 4:1:0,25)
Massespektrum: (M+H)<+> = 4 59.
(2) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-[trans-4-[(piperidinokarbonyl)-metoksykarbonyl]-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperazin-hydroklorid (3) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4-[(dimetylaminokarbonyl)-metoksykarbonyl]-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (4) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4-[(piperidinokarbonyl)-metoksykarbonyl]-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (5) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-[trans-4-[(morfolinokarbonyl)-metoksykarbonyl]-cykloheksyl]-aminokarbonyl]-piperidin-hydroklorid
Eksempel 10
1- f 4-( N- benzyloksykarbonylamidino)- fenyl1- 4-[ 4-[( pivaloyloksy-metyloksykarbonylmetyl1- piperidinokarbonyl1- piperidin
En suspensjon av 1 ekvivalent 1-[4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino) -fenyl]-4-[4-(karboksymetyl)-piperidinokarbonyl]-piperidin omrøres med 2 ekvivalenter hver av pivalinsyre-klormetylester, kaliumjodid, kaliumbikarbonat og kaliumkarbonat i dimetylformamid i 2 dager ved romtemperatur. Blandingen helles over i vann og ekstraheres med etylacetat, hvoretter inndampning av etylacetat-ekstraktet fører til det ønskede produkt, som så kromatograferes over kiselgel.
Analogt,med Eksempel 10 oppnås følgende forbindelser:
(1) 1-[ A-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[4-[[1-(etoksykarbonyloksy)-etoksykarbony1]-metyl]-piperidinokarbonyl ]-piperidin
Under anvendelse av 1-(etoksykarbonyloksy)etylklorid
(2) 1-[4-(n-benzyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[trans-4-(pivaloyloksymetyloksykarbonyl)-cykloheksylaminokarbonyl]-piperazin
Massespektrum: (M+H)<+> = 622
(3) 1-[4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[[trans-4-[1-(etoksykarbonyloksy)-etoksykarbonyl]-cykloheksylamino]-karbonyl]-piperazin
Under anvendelse av 1-(etoksykarbonyloksy)-etylklorid Massespektrum: (M+H)<+> = 624
Eksempel 11
l - l 4- amidinofenyl)- 4-[ 4-[( pivaloyloksymetvl)- oksykarbonylmetyl]-piperidinokarbonyl1- piperidin- hydroklorid
1-[4-(N-benzyloksykarbonyl-amidino)-fenyl]-4-[4-[(pivaloyloksymetyl)-oksykarbonylmetyl]-piperidinokarbonyl]-piperidin hydrogeneres i dimetylformamid/0,5N saltsyre (10:1) under bruk av palladium på kull (10%) under et trykk på 5 bar. Etter fjerning av katalysatoren innstilles en pH-verdi på 3 og oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Det gjenværende residuum oppslemmes i aceton og suges av.
Analogt med Eksempel 11 oppnås følgende forbindelser:
(1) 1-(4-amidinofenyl)-[4-[l-(etoksykarbonyloksy)-etoksy-karbonylmetyl ]-piperidinokarbonyl]-piperidin-hydroklorid (2) 1-(4-amidinofenyl)-4-[trans-4-(pivaloyloksymetyloksy- karbonyl) -cykloheksylaminokarbonyl]-piperazin-hydroklorid Massespektrum: (M+H)+ = 488 (3) l--44-amidinof enyl) -4- [ [trans-4 - [ 1- (etoksykarbonyloksy) - etoksykarbonyl]-cykloheksylamino]-karbonyl]-piperazin-hydroklorid
Massespektrum: (M+H)<+> = 490
Eksempel 12
Torrampulle med 2, 5 mg virkestoff per 1 ml Sammensetning:
Fremstilling:
Virkestoff og mannitol oppløses i vann. Etter påfylling foretas frysetørking.
Tilberedning av bruksferdig oppløsning skjer med vann for inj eksj onsformål.
Eksempel 13
Torrampulle med 35 mg virkestoff per 2 ml
Sammensetning:
Fremstilling:
Virkestoff og mannitol oppløses i vann. Etter påfylling foretas-frysetørking.
Ti-iberedning av bruksferdig oppløsning skjer med vann for inj eksj onsformål.
Eksempel 14
Tablett med 50 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
(1), (2) og (3) blandes og granuleres med en vandig oppløsning av (4). Det tørkede granulat tilblandes (5). Av denne blandingen presses biplane tabletter med dobbeltsidig fasett og deleskår på den ene side.
Tablettdiameter: 9 mm
Eksempel 15
Tablett med 350 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
(1), (2) og (3) blandes og granuleres med en vandig oppløsning av (4). Det tørkede granulat tilblandes (5). Av denne blandingen presses biplane tabletter med dobbeltsidig fasett og deleskår på den ene side.
Tablettdiameter: 12 mm
Eksempel 16
Kapsler med 50 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
(1) utgnis med (3). Utgnidningen tilsettes under kraftig omrøring blandingen av (2) og (4) .
Denne pulverblandingen fylles over i hårdgelatin-stikkapsler av størrelse 3 på en kapselfyllemaskin.
Eksempel 17
Kapsler med 350 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
(IX utgnis med (3). Utgnidningen tilsettes under kraftig omrøring blandingen av (2) og (4) .
Denne pulverblandingen fylles over i hårdgelatin-stikkapsler av størrelse 0 på en kapselfyllemaskin.

Claims (4)

1. Karboksylsyrederivater, karakterisert ved den generelle formel hvor A betyr en rettkjedet amino(lavere)alkylgruppe eller en amidinogruppe, hvor i hver av nevnte grupper et hydrogenatom kan være erstattet med en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 5 karbonatomer eller med en benzyloksykarbonylgruppe, B betyr en fenylengruppe eller pyridylengruppe, C betyr en 1,4-cykloheksylengruppe, hvor en CH-enhet i 1- eller 4-stilling er erstattet med et nitrogenatom, eller de respektive CH-enheter i 1- og 4-stilling er erstattet med et nitrogenatom; eller en 3,4-dehydro-l,4-piperidinylengruppe, idet D betyr en metylen-, karbonyl- eller metylenkarbonylgruppe, idet karbonylgruppen i metylenkarbonylgruppen er forbundet med resten E; eller en -CO-NR3-X-gruppe, hvor R3 er hydrogen, en lavere alkyl- eller fenyl(lavere)alkylgruppe og X utgjør en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en 1,4-cykloheksylengruppe, E betyr en 1,4-cykloheksylengruppe, hvori CH-enheten i 1- stilling som er forbundet med resten D, er erstattet med et nitrogenatom, F betyr en alkylengruppe eller en binding og G betyr en karbonylgruppe som er substituert med en R50-gruppe, hvor. R5lutgjør et hydrogenatom; en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer som il-, 2- eller 3-stilling kan være substituert med en morfolinokarbonyl- eller (R1NR2)-CO-gruppe, idet R1 og R2 er lavere alkyl; eller en cykloalkylgruppe med 4 til 8 karbonatomer, eller en R6CO-0-CHR2-0-CO-gruppe, idet R2 er som ovenfor definert og R6 utgjør en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer, eller en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, idet om intet annet er angitt, de foran nevnte respektive alkyl-, alkylen- eller alkoksy-deler kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, deres tautomerer, deres stereoisomerer, innbefattet deres blandinger og deres addisjonssalter.
2. En forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra (a) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperazin, (b) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-mety1-aminokarbonyl]-piperaz in, (c) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperazin, (d) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperidin, (e) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-benzyl-N-(trans-4-karboksycyklo-heksyl)-aminokarbonyl]-piperaz in, (f) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperazin, (g) l-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-metyl-aminokarbonyl]-piperazin, (h) 4-(4-amidinofenyl)-4-[4-(karboksymetyl)-piperidinokarbonyl]-piperazin, (i) 1-(5-amidinopyrid-2-yl)-4-[4-(karboksymetyl)-piperidinokarbonyl ]-piperidin, (j) 4-(4-amidinofenyl)-1-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperidin, (k) 1-(4-amidinofenyl)-4-[4-(karboksymetyl)-piperidinokarbonyl]-piperidin,
(1) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperidin, (m) 1-(4-aminometylfenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-aminokarbonyl]-piperidin, (n) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-(2-fenyletyl)-aminokarbonyl]-piperidin, (o) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-(3-fenylpropyl)-aminokarbonyl]-piperidin og (p) 1-(4-amidinofenyl)-4-[N-(trans-4-karboksycykloheksyl)-N-(n- pentyl)-aminokarbonyl]-piperidin, deres estere med cykloheksanol eller med en alkohol med 1 til 4 karbonatomer, idet metanolen kan være substituert med en morfolinokarbonyl- eller dimetylaminokarbonylgruppe, deres stereoisomerer, innbefattet deres blandinger og deres addisjonssalter.
3. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge et av kravene 1 og 2 eller et fysiologisk akseptabelt addisjonssalt derav, eventuelt sammen med ett eller flere inerte bærerstoffer og/eller fortynningsmidler.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 og 2 for fremstilling av et legemiddel som er egnet til bekjempelse eller forebyggelse av sykdommer hvor det opptrer mindre eller større celleaggregater eller hvor celle-matriks-interaksjoner spiller en rolle.
NO933647A 1992-10-12 1993-10-11 Karboksylsyrederivater, legemidler inneholdende disse, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler NO180232C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4234295A DE4234295A1 (de) 1992-10-12 1992-10-12 Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO933647D0 NO933647D0 (no) 1993-10-11
NO933647L NO933647L (no) 1994-04-13
NO180232B true NO180232B (no) 1996-12-02
NO180232C NO180232C (no) 1997-03-12

Family

ID=6470224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO933647A NO180232C (no) 1992-10-12 1993-10-11 Karboksylsyrederivater, legemidler inneholdende disse, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5442064A (no)
EP (1) EP0592949A3 (no)
JP (1) JPH06199788A (no)
KR (1) KR940009164A (no)
CN (1) CN1087904A (no)
AU (1) AU668765B2 (no)
CA (1) CA2108093A1 (no)
CZ (1) CZ212893A3 (no)
DE (1) DE4234295A1 (no)
FI (1) FI934460A7 (no)
HU (1) HU9302875D0 (no)
IL (1) IL107221A0 (no)
MX (1) MX9306303A (no)
NO (1) NO180232C (no)
NZ (1) NZ248894A (no)
PL (1) PL300673A1 (no)
SK (1) SK107293A3 (no)
TW (1) TW293815B (no)
ZA (1) ZA937502B (no)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL116893A (en) * 1995-02-10 2000-02-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE19516483A1 (de) 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
AU6318896A (en) * 1995-07-06 1997-02-05 Japan Tobacco Inc. Benzamidoxime derivatives and medicinal use thereof
DE19652919A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Solvay Pharm Gmbh Piperazinophenyl- und Piperazinophenyloxy-carbonsäure-Derivate sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6630137B1 (en) * 1997-04-28 2003-10-07 Eli Lilly And Company Activated protein C formulations
ZA983496B (en) * 1997-04-28 1999-10-25 Lilly Co Eli Methods for processing activated protein C.
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
FR2781220B1 (fr) * 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor Piperazinones substituees en beta
PL346795A1 (en) 1998-09-22 2002-02-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Cyanophenyl derivatives
JP4903963B2 (ja) * 1999-11-08 2012-03-28 シェーリング コーポレイション Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ｎ’−（４’−アミノフェニル）−ピペラジンを調製するためのプロセス
US7204981B2 (en) * 2000-03-28 2007-04-17 Eli Lilly And Company Methods of treating diseases with activated protein C
US20020045613A1 (en) * 2000-04-27 2002-04-18 Heinz Pauls 1-aroyl-piperidinyl benzamidines
GB0012362D0 (en) * 2000-05-22 2000-07-12 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EP1289543A2 (en) 2000-05-24 2003-03-12 Eli Lilly And Company Formulations and methods for treating hypercoagulable states
WO2002008221A2 (en) 2000-07-20 2002-01-31 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
DK1472225T3 (da) 2002-02-01 2010-08-09 Euro Celtique Sa 2-Piperazinpyridiner, som er anvendelige til behandling af smerte
AR038420A1 (es) 2002-02-15 2005-01-12 Glaxo Group Ltd Compuesto de amida, procedimiento para la preparacion del mismo, su uso para la fabricacion de un medicamento y composicion farmaceutica que lo comprende
US20050143283A1 (en) * 2002-03-08 2005-06-30 Eli Lilly And Company Activated protein c formulations
ES2300613T3 (es) * 2002-06-28 2008-06-16 Euro-Celtique S.A. Derivados terapeuticos de piperacina utiles para tratar el dolor.
US7262194B2 (en) * 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
ATE556067T1 (de) * 2003-05-20 2012-05-15 Ajinomoto Kk Modulatoren des vanilloid rezeptors
MY142655A (en) * 2003-06-12 2010-12-15 Euro Celtique Sa Therapeutic agents useful for treating pain
EP2080757A1 (en) * 2003-07-24 2009-07-22 Euro-Celtique S.A. Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain
PT2017276E (pt) 2003-09-22 2011-04-05 Euro Celtique Sa Compostos de fenilcarboxamida úteis para o tratamento da dor
DE602004017481D1 (de) * 2003-09-22 2008-12-11 Euro Celtique Sa Zur behandlung von schmerzen geeignete therapeutische mittel
TWI350168B (en) * 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US20050288317A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-29 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EA200700117A1 (ru) 2004-06-24 2007-06-29 Инсайт Корпорейшн N-замещенные пиперидины и их применение в качестве фармацевтических препаратов
US20060009491A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-12 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2006002361A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
KR20070050076A (ko) * 2004-08-10 2007-05-14 인사이트 산 디에고 인코포레이티드 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도
US8110581B2 (en) 2004-11-10 2012-02-07 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
KR101368228B1 (ko) * 2004-11-10 2014-02-27 인사이트 코포레이션 락탐 화합물 및 약제로서의 이의 용도
MX2007005820A (es) * 2004-11-18 2007-07-18 Incyte Corp Inhibidores de deshidrogenasa esteroide hidroxilo 11-beta tipo 1 y metodos de uso de los mismos.
BRPI0519288A2 (pt) * 2004-12-24 2009-01-06 Astrazeneca Ab compostos heterocÍclicos como antagonistas de ccr2b
EP1931652A2 (en) * 2005-09-21 2008-06-18 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
AU2006322060A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Incyte Corporation Lactam compounds and methods of using the same
GB0525957D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Astrazeneca Ab Methods
WO2007084314A2 (en) * 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
KR20080091503A (ko) * 2006-01-31 2008-10-13 인사이트 코포레이션 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도
US20070213311A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-13 Yun-Long Li Modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
WO2007103719A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
US20070293529A1 (en) * 2006-05-01 2007-12-20 Yun-Long Li Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
WO2007137066A2 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Incyte Corporation HETEROCYCLIC INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE I AND METHODS OF USING THE SAME
ES2293834B1 (es) * 2006-07-20 2009-02-16 Consejo Superior Investig. Cientificas Compuesto con actividad inhibidora de las interacciones ubc13-uev, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y sus aplicaciones terapeuticas.
EP2479173A1 (en) * 2007-04-27 2012-07-25 Purdue Pharma LP Therapeutic agents useful for treating pain
AU2011226773C1 (en) * 2007-04-27 2012-07-26 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists and uses thereof
EP2604599A1 (en) 2007-04-27 2013-06-19 Purdue Pharma LP TRPV1 antagonists and uses thereof
EP2155762B1 (en) * 2007-05-04 2011-10-12 AstraZeneca AB Process for the synthesis of alkyl phosphinic acids by initiation of an amine and an amineoxide
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
US7946206B2 (en) * 2007-11-21 2011-05-24 Rocksmart, Llc Quick-release system
EP2774927A1 (en) * 2008-12-03 2014-09-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
US20100152197A1 (en) * 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
WO2010083328A2 (en) * 2009-01-14 2010-07-22 The Salk Institute For Biological Studies Methods for screening and compounds that protect against amyloid diseases
US9273043B2 (en) 2011-06-22 2016-03-01 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
WO2013146969A1 (ja) * 2012-03-29 2013-10-03 第一三共株式会社 新規二置換シクロヘキサン誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
ATE125791T1 (de) * 1991-06-11 1995-08-15 Ciba Geigy Ag Amidino-verbindungen, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel.
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB9122016D0 (en) * 1991-10-16 1991-11-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9208740D0 (en) * 1992-04-23 1992-06-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE4303840A1 (de) * 1992-10-22 1994-08-11 Thomae Gmbh Dr K Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1994012181A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
SK107293A3 (en) 1994-08-10
IL107221A0 (en) 1994-01-25
EP0592949A2 (de) 1994-04-20
KR940009164A (ko) 1994-05-20
FI934460A7 (fi) 1994-04-13
TW293815B (no) 1996-12-21
JPH06199788A (ja) 1994-07-19
US5442064A (en) 1995-08-15
MX9306303A (es) 1994-04-29
ZA937502B (en) 1995-04-11
NO933647D0 (no) 1993-10-11
PL300673A1 (en) 1994-05-16
HU9302875D0 (en) 1993-12-28
FI934460A0 (fi) 1993-10-11
AU668765B2 (en) 1996-05-16
NO933647L (no) 1994-04-13
CZ212893A3 (en) 1994-04-13
DE4234295A1 (de) 1994-04-14
CN1087904A (zh) 1994-06-15
NZ248894A (en) 1996-01-26
EP0592949A3 (en) 1994-08-10
AU4893993A (en) 1994-04-28
CA2108093A1 (en) 1994-04-13
NO180232C (no) 1997-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU668765B2 (en) Carboxylic acid derivatives
US5994356A (en) Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
US5700801A (en) Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
NO310719B1 (no) Substituerte N-[(Aminoiminometyl eller aminometyl)fenyl]- propylamider
EP0608858A1 (de) 5-Gliedrige Heterocyclen als Aggregationshemmer
NZ250391A (en) Carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
HRP950609A2 (en) Piperazine derivatives, medicaments containing the same, their use and processes for preparing the same
CA2098158A1 (en) Biphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
AU2002233206B2 (en) Guanidine and amidine derivatives as factor xa inhibitors
US5489693A (en) Cyclic imino derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes preparing them
AU2009254555A1 (en) New compounds VII
NO309813B1 (no) Nye 1-acylpiperidinforbindelser, farmasøytiske preparater inneholdende disse, samt anvendelse derav til behandling av sykdommer som viser respons pÕ antagonisering av NK1-reseptoren
US20050043304A1 (en) Novel amine derivative having human beta-tryptase inhibitory activity and drugs containing the same
MX2010013355A (es) Nuevos compuestos v.
AU703946B2 (en) Substituted phenylamidines, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
ES2199587T3 (es) Fenilamidinas sustituidas con efecto antitrombotico.
JPH04211647A (ja) アミノベンゼン化合物
US6242466B1 (en) Substituted phenylamidines
WO1995024405A1 (de) Imidazolidin-2-one, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2244860A1 (en) Carboxylic acid derivatives with an aggregation-inhibiting action
CZ2001285A3 (cs) Substituované fenylamidiny s antitrombotickým účinkem
MXPA00012835A (en) Substituted phenylamidines with antithrombotic action
MXPA98002988A (en) Heterociclos of 5 members, cines containing these compounds, their use and processes to supreparate
DE10136434A1 (de) Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel