BG106535A - Хиназолинови производни - Google Patents

Хиназолинови производни Download PDF

Info

Publication number
BG106535A
BG106535A BG106535A BG10653502A BG106535A BG 106535 A BG106535 A BG 106535A BG 106535 A BG106535 A BG 106535A BG 10653502 A BG10653502 A BG 10653502A BG 106535 A BG106535 A BG 106535A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
apos
group
hydrogen
optionally substituted
Prior art date
Application number
BG106535A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Mortlock
Nicholas KEEN
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BG106535A publication Critical patent/BG106535A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catching Or Destruction (AREA)
  • Ropes Or Cables (AREA)
  • Earth Drilling (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула до техните соли, естери или амиди. Във формулата Х е О или S, S(O) или S(O)2 или NR10, като R10 е водород или С1-6 алкил и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,R8 и R9 са различни органични групи. Съединенията са инхибитори на aurora 2 киназа и са полезни при лечението на ракови заболявания.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до определени хиназолинови производни за използване при лечението на някои заболявания, по специално на пролиферативно заболяване като рак и до получаването на лекарствени препарати, използвани при лечението на пролиферативно заболяване, до нови хиназолинови съединения и до методи за тяхното получаване, както и до фармацевтични състави, които ги съдържат като активен ингредиент.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Ракът (и друго пролиферативно заболяване) се характерезира с неконтролирана клетъчна пролиферация. Загубата на нормалното регулиране на клетъчната пролиферация по всяка вероятност настъпва в резултат на генетично увреждане към клетъчните пътища, които контролират развитието през клетъчния цикъл.
При евкариоти клетъчният цикъл напълно се контролира посредством подредена каскада на протеиново фосфорилизиране. Сега са идентифицирани няколко фамилии на протеинови кинази, които играят съществени роли в тази каскада. Активността в човешките тумори, на много от тези кинази се повишава когато се сравняват с нормалната тъкан.
Това може да настъпи или чрез повишени нива на експресия на протеина (например, като резултат на генно усилване), активатори,
Cyclin или чрез промени в експресията или инхибиращи протеини.
зависимите кинази (или CDKs) са на ко първите идентифицирани и най-цялостно изследвани от тези регулатори на клетъчния цикъл. Активността на специфични
CDKs при специфични времена е съществена за инициращия и координиран прогрес през протеинът CDK4 изглежда, цикъла на клетката. Например, че контролира входа вътре в цикъла на клетката (превръщането
G0-G1-S) чрез фосфорилизиране на ретинобластомнния генен продукт pRb.
Това стимулира отделянето на фактора на преписване
E2F от pRb, който след това действа да се увеличи преписването на гени, необходими за влизане в S фаза.
Каталитичната активност на CDK4 се стимулира чрез свързване към партниращ протеин,
Cyclin D. Една от първите демонстрации на директна връзка между рак цикъла на клетката беше извършена наблюдаването, че генът Cyclin D1 се усилва и нивата на протеина Cyclin D се увеличават (и от тук активността на
CDK4 се увеличава) в много тумори
1996,
Science
274: 1672-1677;
Pines, 1995, Seminars in
Cancer
Biology
6: 63-72) . Други изследвания (Loda et al.,
1997,
Nature
231-234; Gemma et
1996,
International
Journal of
Elledge et al., 1996,
Trends in показали, че негативните регулатори на функция на CDK често слабо се регулират или се изтриват в човешките тумори отново довеждащи до неподходащо активиране на тези _ 4rW>·
MM
кинази.
Неотдавна, протеинови кинази, които са структурно различни от фамилията CDK бяха идентифицирани, които играят критични роли при регулиране цикъла на клетката и които също явяват от особена важност в онкогенезата. Те включват наскоро идентифицираните човешки хомолози на Drosophila aurora и S.cerevisiae 1р11протеини. Drosophila aurora и S.cerevisiae Ipll, които са висши хомолози в последователността на амино киселината, кодират серин/треонин протеинови кинази. Двете aurora и S.cerevisiae Ipll са известни, че се включват при контролиране на прехода от фазата G2 на цикъла на клетката през митоза, центрозомна функция, образуване на митотичен шпиндел и точно хромозомно разделяне/ликвиране в дъщерни клетки. Двата човешки хомолози на тези гени, наречени auroral и aurora2, кодират регулиран цикъл на клетката на протеиновите кинази. Те показват пик на експресия и активност на киназа при границата G2/M (aurora2) в самата митоза (auroral). Няколко наблюдения показват включването на човешки aurora протеини и поспециално aurora2 в тумора. Генът aurora2 очертава към хромозом 20ql3 област, която често се усилва в човешките тумори, включвайки двата тумора на гърдата и дебелото черво. Aurora2 може да бъде главният прицелен ген на тази област, тъй като ДНК на aurora2 се усилва, а мРНК на aurora2 се експресира в по-голяма степен от 50% от първични човешки колоректални тумори. В тези тумори нивата на протеина на aurora2 изглежда, че се повишават значително сравнено към съседната нормална тъкан. В допълнение, трансфекция на разяждащи фибробласти с човешка aurora2 довежда до трансформация, конферирайки способността да нараства в мека хранителна среда и да образува тумори в голи мишки (Bicshoff et al.,1998, The EMBO Journal 17(11):3052-3065). Друга разработка (Zhou et al.,1998, Nature Genetics, 20(2):189-93) разкрива, че принудената свръхекспресия на аурора2 води до увеличаване в центрозомното число и увеличаване в аневплойд.
Беше демонстрирано, че анулиране на експресията и функцията на aurora2 чрез безсмислено олигоклетъчно обработване на линиите на човешка туморна клетка (WO 97/22702 и WO 99/37788} довежда до задържане цикъла на клетката във фазата G2 на цикъла на клетката и проявява противопролиферативен ефект в тези линии на туморната клетка. Това показва, че инхибиране на функцията на aurora2 ще има противопролиферативен ефект, което може да бъде полезно при лечението на човешки тумори и други хиперпролиферативни заболявания.
Досега са предложени многобройни хиназолинови производни за използване при инхибирането на разнообразни кинази. Примери на такива предложения са разгледани в US патент № 5646153.
Заявителите са установили серии от съединения, които инхибират ефекта на киназата на aurora2 и които са полезни при лечението на пролиферативно заболяване на рак, по-специално при такива заболявания като колоректален рак или рак на гърдата, където е известно, че киназата на aurora2 е активна.
съединение с формула
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
(I)
Настоящото изобретение описва
или негова сол, естер, амид или пролекарство;
където X е 0 или S, S (0) , или S(0)2 , или NR10, където R10 е водород или Сх-валкил;
R5 е група OR11, NR12R13 или SR11, където R11, R12 и R13 са независимо избрани евентуално от заместен хидрокарбил или
евентуално заместени хетероциклени групи, и R и R могат допълнително да образуват заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, евентуално заместен ароматен или неароматен хетероциклен пръстен, който допълнително може да съдържа хетероатоми;
R и R са независимо избрани от водород или хидрокарбил, по специално С1_4алкил;
R8 и R9 са независимо избрани от водород, хало, С1_4алкил, С1_4алкокси, С1_4алкоксиметил, ди (Сг_4адкокси) метил, Сх_4алканоил, трифлуорометил, циано, амино, С2_5алкенил, С1_4алкинил, фенилова група, бензинова група или 5-6-членна хетероциклена група с 1-3 хетероатома, избрани независимо от 0,S и Ν, които хетероциклени групи могат да бъдат ароматни или неароматни и могат да бъдат наситени (свързани посредством въглероден или азотен атом на пръстена) или ненаситени (свързани посредством въглероден атом на пръстена) и които фенилова, бензилова или хетероциклена групи могат да носят върху един или повече въглеродни атома на пръстена до 5 заместителя, избрани от хидрокси, халогено, С1_3алкил, С1_3алкокси, С1-Залканоилокси;
трифлуорометил, циано, амино, нитро, С2_4алканоил, С1_4алканоиламино, С^алкоксикарбонил, С^алкилсулфанил,
С!_4алкилсулфинил,
С1_4алкилсулхонил, карбамоил,
М-С1_4алкилкарбамоил, аминосулфонил,
NN-ди(С1_4алкил)аминосулфонил,
NN-ди (С^алкил) карбамоил, ^_-С1_4алкиламиносулфонил,
С1_4алкилсулфониламино и наситена хетероциклена група, избрана от морфолино, тиоморфолино,пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил имидазолинил и пиразолидинил, която наситена хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместители, избрани от оксо, хидрокси, халогено, Сг_3алкил, С1_3алкокси,
САзалканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро и
С!_4алкоксикарбонил, и
R1, R2, R3, R4 са независимо избрани от халогено, циано, нитро, С1_3алкилсулфанил, -N(OH)R14 (където R14 е водород, или Сх_3алкил, или R^X1 (където X1 означава насочена връзка, -О-,-СН2-, -0С(0)-, -С(0)-, -S-, -SO-, -S02-,
-NR17-C (0)-, -C(O)NR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2-, или NR21(където R17, R18, R19, R20 и R21 всеки независимо означава водород, Οχ-залкил, или С1_3алкоксиС2-3алкил) и R16 е водород евентуално заместен хидрокарбил, евентуално заместен хетероциклил, или евентуално заместен алкокси.
Тези съединения имат активност като инхибитори на киназата на aurora2.
В описанието терминът алкил”, когато се използва като наставка, включва правоверижни, разклонени структури. Освен ако не е указано друго, тези групи могат да съдържат до 10, за предпочитане до б и най-добре до 4 въглеродни атома. Подобно термините алкенил” и алкинил” се отнасят до ненаситени структури с права или разклонена верига, съдържащи например от 2 до 10, за предпочитане от 2 до б въглеродни атома. Цикличните части като циклоалкил, циклоалкенил са сходни по природа, но имат най-малко 3 въглеродни атома. Термини като алкокси включват алкилни групи както се разбира в науката.
Терминът хало включва флуор, бром или йод. Арилни групи включват ароматни карбоциклени групи като фенил и нафтил. Терминът хетероциклил включва ароматни или не ароматни пръстенни системи, например, съдържащи от 4 до 20, подходящо от 5 до 8 атома в пръстена, най-малко един, от които е хетероатом, като кислород, сяра или азот. Примери на такива групи включват фурил,тиенил,пиролил,пиролидинил,имидазолил,триазолил, тиазолил,тетразолил,оксазолил,изоксазолил,пиразолил,пирид ил,пиримидил,пиразинил,пиридазинил,тиазинил,хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил или бензофурил. Примери на не ароматни хетероциклени групи включват морфолино, пиперидино, азетидин, тетрахидрофурил, тетрахидропиридил. В случая на бициклени пръстени те могат да включват ароматна и не ароматна част.
Хетероарил се отнася до онези групи, описани погоре, които имат ароматен характер. Терминът аралкил се отнася до арил заместени арилни групи като бензил.
Други изрази, използвани в описанието включват хидрокарбил, който се отнася до всяка структура, съдържаща въглеродни и водородни атома. Частта може да бъде наситена или ненаситена. Например, те могат да бъдат алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил и техни комбинации.
Примери на такива комбинации са алкил, алкенил или алкинил, заместени с арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил, или циклоалкинил или арил, хетероциклил, алкокси, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил, или циклоалкинил, заместени с алкил, алкенил, алкинил или алкокси, но могат да бъдат предвидени и други.
Специално хидрокарбилните групи включват алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил.
Терминът функционална група се отнася до реактивни
Я 7Q заместители, като нитро, циано, хало, оксо, =CR R , C(O)XR77, OR77, S(O)yR77, NR78R79, C(O)NR78R79, OC(O)NR78R79 ,
NOR77, -NR77C (0) XR78, -NR77CONR78, -N=CR78R79, S (0) yNR78R79 или -NR77S (0) yR78, където R77, R78, R79 са независимо избрани от водород, евентуално заместен хидрокарбил, евентуално заместен хетероциклил или евентуално заместен алкокси или R и R заедно образуват евентуално заместен пръстен, който евентуално съдържа допълнително хетероатома, като кислород, азот, S, S(0) или S(0)2, където х е цяло число 1 или 2, у е 0 или цяло число 1-3.
Подходящи в даден случай заместители за хидрокарбилни, хетероциклилни или алкокси групи R77, R78, R ' също както и пръстени, образувани от R и R включват хало, перхалоалкил като трифлуорометил, меркапто, тиоалкил,хидрокси,карбокси,алкокси,хетероарил,хетероарил окси,циклоалкил,циклоалкенил,циклоалкинил,алкенилокси, алкинилокси,алкоксиалкокси,арилокси(където арилната група може да бъде заместена с хало,нитро или хидрокси),циано, нитро,амино,моно- или ди-алкил амино,оксимино или S(0)y R90, където у е дефинирано както по-горе и R90 е хидрокарбилна група като алкил.
По-специално, евентуални заместители за хидрокарбилни,хетероциклилни или алкокси групи R77, R78, R79 включват хало, перхалоалкил като трифлурометил, мелкапто, хидрокси, карбокси, хетероарил, хетероарилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкоксиалкокси, арилокси (където арилната група може да бъде заместена с хало,нитро или хидрокси) циано, нитро, амино, моно- или ди-алкил амино,оксимино или S(0)y R90, където у е дефинирано както по-горе и R е хидрокарбилна група като алкил.
Някои съединения с формула (I) могат да включват хирален център и изобретението включва всички техни енантиомерни форми, също както техни смеси, включващи рацемични смеси.
В специфично изпълнение от изобретението, в съединенията с формула (I) най-малко една от R1, R2, R3 и
R4 е група И1бХ1-където X1 е дефинирана както в претенция 1 и R16 е избрана от една от следните двадесет и две групи:
1) водород или С1_5алкил, които могат да бъдат незаместени, или които могат да бъдат заместени с една или повече функционални групи;
2) - RaX2C(O)R22 (в която X2 означава -0- или -NR23- (в която R23 означава водород или алкил, в даден случай заместени с функционална група) и R22 означава Сх_3алкил, -NR24R25 или -OR26 (в която R24, R25 и R26, които могат да бъдат еднакви или различни всяка поотделно означава водород или алкил евентуално заместени с функционална група);
3) - RbX3R27 (в която X3 означава -0-, -С(0), -S-, -S0-,
-so2-, -ОС (0)-, NR28C(O)-, NR28C(O)O-, -C(O)NR29-,
С (0) ONR29-,-SO2NR30-, -NR31SO2- или -NR32- (в която R28, R29,
R , R и R всяка независимо означава водород или алкил евентуално заместени с функционална група) и R27 означава водород, хидрокарбил (както е дефинирано до тук) или заместена хетероциклена група, в която хидрокарбилната или хетероциклената групи могат евентуално да бъдат заместени с една или повече функционални групи и хетероциклените групи могат допълнително да бъдат заместени с хидрокарбилна група;
4) - RcX4Rc1X5R35 (в която X4 и X5, които могат да бъдат еднакви или различни всяка поотделно означават -0-, -С(0)-, -s-, -S0-, -so2-, -ОС (0)-, -NR36C(O)-, -NR36C(O)O-, -C(O)NR37-, -C(O)ONR37-, -SO2NR38-, -NR39SO2-, или -NR40- (в която R36, R37, R38, R39 и R40 всяка независимо означава водород или алкил в даден случай заместени с функционална
групи) и R35 означава водород или алкил евентуално заместена с функционална група;
5) R41, където R41 е С1_4циклоалкил или наситен хетероциклен посредством въглерод или циклоалкилова или хетероциклена група може да бъде заместена с една или повече функционални групи или с хидрокарбилна или хетероциклилова група, която хидрокарбилна или хетероциклилна група може да бъде в даден случай заместена с една или повече функционални групи;
6)- RdR41 (където R41 е дефинирана както преди това);
7)- RCR41 (където R41 е дефинирана както преди това);
8)- RfR41 (където R41 е дефинирана както преди това);
9)- R42 ! (където R 42 означава пиридонова група, арилова
група или ароматна хетероциклена група ι (свързана
последством въглерод или азот) с 1-3 хетероатома, избрани
от 0, N и S,която пиридонова, арилова или ароматна
хетероциклена група може да бъдат заместени с един или повече функционални групи или с хидрокарбилна група евентуално заместена една или повече функционални групи или с хетероциклилни групи, или с хетероциклилна група евентуално заместена с една или повече функционални групи или хетерокарбилни групи;
10) -RgR42 ( в която R e дефинирана както преди това);
11) -RhR42 ( в която R e дефинирана както преди това);
12) -RiR42 ( в която R e дефинирана както преди това);
13) -RjX6R42 (B която X6 означава -o-,-s-,-so-,-so2-,
-ОС(0)- , -NR47C (0) -,-C(O)NR 48_ -, -С (0) ONR48 -, -so2nr49-, -nr50so2-
или -NR 51- (където R47, R48, R49, R50 и R51 всяка независимо
означава водород или алкил евентуално заместен с функционална група) и R42 е дефинирана както преди това);
14) -RkX7R42 (в която X7 означава -0-,-С(0)-,-S-,-S0-,-
S02-,-ОС (0) -, -NR52C (0) -, -С (0) NR53-, -С (0) ONR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2-, или -NR56- (в която R52, R53, R54, R55 и R56 всяка независимо означава водород или алкил евентуално заместена с функционална група) и R42 е дефинирана както преди това);
15) -RmX8R42 (в която X8 означава -0-,-С(0)-,-S-,-S0-, ф -S02-, -ОС (0) -,NR57C (0) -, -С (0) NR58-, -С (0) ONR58, -SO2NR59-,
-NR60SO2- или -NR61- (в която R57, R58, R59, R60 и R61 всяка независимо означава водород, водород или алкил в даден случай заместена с функционална група) и R42 е дефинирана както преди това);
16)-RnX9Rn'R42 (в която X9 означава -0-,-С (0)-,-S-,-S0-, -S02-, -ОС (0) -,NR62C (0) -, -С (0) NR63-, -С (0) ONR63, -SO2NR64-, -NR65SO2- или -NR66- (в която R62, R63, R64, R65 и R66 всяка независимо означава водород, водород или алкил в даден
случай заместена с функционална група) и R42 е дефинирана
както преди това);
17) -RpX9Rp,R41 (в която X9 и R 41 са дефинирани както
преди това);
18) С2_5алкенил, която може да бъде незаместена или
която може да бъде заместена с една или повече
функционални групи;
19) С2_5алкинил, която може да бъде незаместена или
която може да бъде заместена с една или повече функционални групи;
20) -RtX9Rt'R41 (в която X9 и R41 са дефинирани както
преди това);
21) -RuX9Ru'r41 (в която X9 и R41 са дефинирани както
преди това); и
22) -RVR67 (Rv')q(X9)rR68 (в която X9 и R41 са дефинирани
както преди това, q е 0 или 1, г е 0 или 1) и ; R67 е
Сх-залкиленова група или циклична група, избрана от
двувалентен циклоалкил или хетероциклена група, която С1_3алкиленова група може да бъде заместена с една или повече функционални групи и която циклична група може да бъде заместена с една или повече функционални групи или с хидрокарбилна група евентуално заместена с една или повече функционални групи или хетероциклилни групи, или с хетероциклилна група в даден случай заместена с една или повече функционални групи или хидрокарбилни групи; и R68 е водород, Ci-залкил, или циклична група, избрана от циклоалкил или хетероциклена група, която С1_3алкиленова група може да бъде заместена с една или повече функционални групи и която циклична група може да бъде заместена с една или повече функционални групи, или с хидрокарбилна група евентуално заместена с една или повече функционални групи или хетероциклилни групи или с хетероциклилна група, заместена с една или повече функционални групи, или хидрокарбилни групи;
и в която Ra,Rb,Rc,Rc',Rd,Rg,Rj,Rn,Rn',Rp,Rp’ . Rv , Ru', Rv, Rv' са независимо избрани от С1_8алкиленови групи евентуално заместени с една или повече функционални групи,
Rc, Rh, Rk и Rb са независимо избрани от С2_8алкениленови групи евентуално заместени с една или повече функционални групи, и
Rf, R1, Rm и RK са независимо избрани от С2_8алкиниленови групи евентуално заместени с една или повече функционални ι
групи.
Например, R16 е избрана от една от следните двадесет и две групи:
1)водород или С1_5алкил, която може да бъде незаместена или може да бъде заместена с една или повече групи, избрани от хидрокси,оксиранил, флуоро,хлоро,бромо и амино (включително С1_3алкил и трифлуорометил);
2) -RaX2C (0) R22 (в която X2 означава -0- или -NR23
R23 означава водород, Сх-залкил или С1-3алкоксиС2_
R означава С1_3алкил, -NR24R25 или -OR26 (в която
R26 могат да бъдат еднакви или различни всяка
(в която означава Залкил) и
R24, R25 и водород, С1_5алкил или хидроксиС1_5алсил, или С1_3алкоксиС2_ залкил));
3) -RbX3C(O)R27 (в която X3 означава -0-,С(0),-S-,-SO-,-S02-0С (0) -, -NR28C (0) -, NR28C (0) 0-, -С (0) NR29-, С (0) ONR29-, -SO2NR30-NR31SO2- или -NR32-( в която R28, R29, R30, R31nR32 всяка независимо означава водород или С1-3алкоксиС2-3алкил) и R27
Сх-залкил, хидрокси С1_4алкил означава водород, С1-6алкил,
С2_6алкенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, фенил или 5-6 членна заместена наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от 0,S и N, която С1_6алкилна група може да носи 1,2 или 3 заместители, избрани от оксо, хидрокси, халогено, циклопропил, амино,
С1_4алкиламино, С1_4алканоилди-С1_ 4алкиламино, С1_4алкилтио, С1_4алкокси и която циклична група може да носи 1 или 2 заместители, избрани от оксо, хидрокси, халогено, циано,
С1_4цианоалкил
С1_4алкил
С1_4хидроксиалкил
С!-4алкокси
С1_4алкоксиС1_4алкил,
С1_4алкилсулфонилС1_4алкил
С!_4алкоксикарбонил
С1_4аминоалкил
С1_4ал кил амино ди (С1_4алкил) амино
С1_4алкиламиноС1_4алкил ди (С1_4алкил) аминоС1_4алкил,
С1-4алкиламиноС1-4алкокси, ди (С1_4алкил) аминоС1_4алкокси и група -(-0)f(Rb ) gD (в която f е 0 или 1,д е 0 или 1 и D е циклична група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от 0, S и N, която циклична група може да носи един или повече заместители, избрани от хало или С1_4алкил;
4) -RCX4RC'X5R35 (в която X4 и X5 които могат да бъдат еднакви или различни са поотделно -0-,С(0),-S-,-SO-,-S02, -NR36C (0) -,NR36C (0) 0-, -С (0) NR37-, С (0) ONR37-, -SO2NR38-NR39SO2-nnn -NR40-( в която R36, R37, R38, R39 и R40 всяка независимо означава водород С1_3алкил или
С1_3алкоксиС2-залкил) и R35 означава водород, С1_6алкил, хидроксиС1_3алкил или С1-3алкоксиС2-залкил) ;
5) R41 (в която R41 е 4-6 членен циклоалкил или наситен хетероциклен пръстен (свързна посредством въглерод или азот) с 1-2 хетероатома, независимо избрани от 0,S и N, която циклоалкилна или хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместители, избрани от оксо, хидрокси, халогено, циано, С1_4алкил, хидроксиС1_4алкил, цианоС1_4алкил, циклопропил, С1_4алкилсулфонилС1_4алкил,
С1_4алкоксикарбонил, карбоамидо,
С1_4аминоалкил, С^алкиламино, ди (С1_4алкил) амино,
С1_4алкиламиноС1_4алкил, С^алканоил, ди (С1_4алкил) аминоС1-4алкил, С1_4алкиламиноС1_4алкокси, ди (С1_4алкил) аминоС1_4алкокси, нитро, амино, Сг_4алкокси,
С!_4хидроалкокси, карбокси, трифлуорометил,
-С (O)NR43R44, NR45C(O)R46 (в която R43, R44,
R45 и R46, които могат да бъдат еднакви или различни, всяка означава водород,
С1_4алкил, хидроксиС!-4алкил или
С1-залкоксиС2-залкил) и група - (-0) f (С1_4алкил) дПръстенБ (в която f е 0 или 1,д е 0 или 1 и D е циклична група, избрана от С3_6циклоалкил, арил или 5-6-членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, независимо избрани от 0,S и N, която циклична група може да носи един или повече заместители,
избрани от хало и С1_4алкил) ;
6) -RdR41 (където R41 е дефинирана както по-горе);
7) -RCR41 (където R41 е дефинирана както по-горе);
8) -RfR41 (където R41 е дефинирана както по-горе);
9) R42 ι [където R означава пиридонова група, фенилова
група или 5-6 членна ароматна хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1-3 хетероатома, избрани от Ο,Ν и S, която пиридонова, фенилова или ароматна хетероциклена група може да носи до 5 заместители, избрани от хидрокси, нитро, халогено, амино, С]_4алкил,
С!_4аминоалкил,
С1_4алкокси,
С1_4хидроксиалкил,
С1_4алкиламино,
С1_4хидроксиалкокси, оксо, цианоС1_4алкил, циклопропил,
С1_4алкилсулфонилС1_4алкил, С1_4алкоксикарбонил,
ди (С1_4алкил) амино, С1_4алкиламиноС1_4алкил,
С1_4алканоил, ди (С1-4алкил) аминоС1_4алкил,
С1-4алкиламиноС1_4алкокси, ди (С]_4алкил) аминоС1_4алкоксо, карбокси, карбоксамидо, трифлуорометил, циано,-С (0) NR69R70, -NR71C (0) R72 (в която
R69, R70, R71 и R72, които могат да бъдат еднакви или
различини, всяка означава водород, С1_4алкил,
хидроксиС1_4алкил или С1-3алкоксиС2-3алкил
и група - (-0-) f (Сх-4алкил) дпръстенО (в която f е 0 или 1,д е 0 или 1 и пръстен D е циклична група, избрана от
С3-6циклоалкил, арил или 5-6-членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, независимо избрани от 0,S и N, която циклична група може да носи е ден или повече заместители, избрани от хало и С1_4алкил)
10) -RgR42 ( в която R42 е дефинирана както по-горе ) ;
11) -RhR42 ( в която R42 е дефинирана както по-горе ) ;
12) -R£R42 ( в която R42 е дефинирана както по-горе ) ;
13) -R3X6R42 ( > която X6 означава -0- -,-С(0) -z-S-,- so
-ОС (0) -) , -NR47C (0) -, -С (0) NR48-, -С (0) ONR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2или -NR51- (в която R47, R48, R49, R50 и R51 всяка независимо означава водород, С1_3алкил, хидроксиСх-залкил, или С1_3алкоксиС1_4алкил) и R42 е дефивирана както по-горе) ;
14) -RkX7R42 (където X7 означава -0-,-С (0)-,-S-,-SO-,-S02-, -NR73C (0) -, -С (0) NR74-, -С (0) ONR74-, -SO2NR75-, -NR76SO2-wih
-NR77- (в която R73, R74, R75, R76 и R77 всяко независимо означава водород, С1_3алкил, хидроксиС1_3алкил, или Ci_ 3алкоксиС2-3алкил) и R е дефивирана както по-горе);
15) -RmX8R42(B която X8 означава -0-,-С(0)-,-S-,-SO-,-S02-, -NR57C (0) -, -С (0) NR58-, -С (0) ONR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- или
-NR67- (в която R57, R58, R59, R60 и R61 всяка независимо
шим означава водород, С1_3алкил, хидроксиС1_3алкил, или Ci_ 3алкоксиС2_3алкил) и R е дефивирана както по-горе);
16) -RnX9R42 (в която X9 означава -0-,-С(0)-,-S-,-SO-,-S02-,
-NR62C (0) - , -С (0) NR63-, -С (0) ONR63-, -SO2NR64-, -NR65SO2- или
-NR66- (в която R62, R63, R64, R65 и R66 всяка независимо означава водород, С1_3алкил, хидроксиС1_3алкил, или Сх_3алкоксиС2_3алкил) и R42 е дефивирана както по-горе) ;
17) -RPX9 -Rp 1R41 (в която X9 и R41 са дефинирани както погоре) ;
18) С2_5алкенил, която може да бъде незаместена или може да бъде заместена с една или повече групи, избрани от хидрокси, флуоро, амино, С^алкиламино,
Ν,Ν-ди(С1_4алкил)амино,аминосулфонил, ^-С1_4алкиламиносулфонил и ^,14-ди(С1-4алкил)аминосулфонил;
19) С2_5алкинил, която може да бъде незаместена или може да бъде заместена с една или повече групи, избрани от хидрокси, флуоро, амино, С^алкиламино, N, N-ди (С1_4алкил) амино, аминосулфонил,N-Ci-^алкиламиносулфонил и
Ν,Ν-ди (С1_4алкил) аминосулфонил г
20) -RW’R41 (в която X9 и R41 са дефинирани както по-
горе);
21) -RUX9RU'R41 (в която X9 и R41 са дефинирани както по-
горе);
22) -RvR67(Rv')q(X9)R68 (в която X9 е дефинирана както по-
горе, q е 0 или 1, г е 0 или 1 и R67 е С1_3алкиленова група
или циклична група, избрана от циклопропил, циклобутил, циклопентилен, циклохексилен или 5-6-членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, независимо избрани от 0,S и N, която С!_3алкиленова група може да носи 1 или 2
заместители, избрани от оксо, хидрокси, халогено и Ci-
4алкокси, а цикличната група може да носи 1 или 2
заместители, избрани от оксо, хидрокси, халогено, циано,
С1_4цианоалкил, С^алкил, С1_4хидроксиалкил, С1_4алкокси, С1_4алкоксиС1_4алкил, С1_4алкилсулфонилС1_4алкил,
С1_4алкоксикарбонил, С1_4аминоалкил, С1_4алкиламино, ди(Сх_ 4алкил) амино, С1_4алкиламиноС1-4алкил, ди (С4_4алкил) аминоС4 4алкил, С1_4алкиламиноС1_4алкокси, ди (С4-4алкил) аминоС1_ 4алкокси и група - (-0-) f (Сх_4алкил) дпръстенО (където f е 0 или 1, geOr.rln пръстен D е циклична група, избрана от Сз-бциклоалкил,арил или 5-6 членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от 0, S и N, която циклична група може да носи един или повече заместители, избрани от хало, и С1_4алкил) и R68 е водород, С!_3алкил или циклична група, избрана от циклопропил,циклобутил,циклопентил,циклохексил и 5-6членна хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани везависимо от 0, S и N, която С^-залкилова група може да носи 1 или 2 заместители, избрани от оксо, хидрокси, халогено, циано, С1_4цианоалкил, С1_4алкил, С1_4хидроксиалкил, С1_4алкокси, С1_4алкоксиС1_4алкил, С1_4алкилсулфонилС1_4алкил, С1_4алкоксикарбонил, С^аминоалкил, С1_4алкиламино, ди (С4_ 4алкил) амино, С1_4алкиламиноС1_4алкил, ди (Сх-4алкил) аминоС4 4алкил, С1_4алкиламиноС!-4алкокси, ди (С4_4алкил) аминоС4_ 4алкокси и група - (-0-) f (С1_4алкил) дпръстенб (където f е 0 или 1, д е 0 или 1 и пръстено е циклична група, избрана от С3_6циклоалкил, арил или 5-6-членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетелоатома, избрани независимо от 0,S и N, която циклична група може
да носи един или повече заместители, избрани от хало и С1_4алкил) ;
и в КОЯТО Ra, Rb, Rb , Rc, Rc , Rd, Rg, Rj, Rn, Rn’, Rp, Rp', Rfc , Ru . Rv и Rv са независимо избрани от Сх-валкиленови групи евентуално заместени с един или повече заместители, избрани от хидрокси, халогено, амино;
Rc, Rb, Rk и Rb са независимо избрани от С2-валкиленови групи евентуално заместени с един или повече зачестители, избрани от хидрокси, халогено, амино и
Rfc може
Rf, Rj, допълнително
Rm и Ru са да бъде връзка; и независимо избрани от С2-валкиленови групи в даден случай заместени с един или повече заместители, избрани от хидрокси, халогено, амино.
Специфични съединения с формула (I) са съединения с формула (1А)
(ΙΑ) или тяхна сол, естер или амид;
където X е О, или S,S(О), или S (О) 2, ΝΗ, или NR10, където «10 —
R е водород или С1_валкил;
R5 е група ORi:l,NR12R13 или SR11, където R11, R12, R13 са независимо избрани от евентуално заместен хидрокарбил или евентуално заместени хетероциклени групи и R12 и R13 могат допълнително да образуват заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, ароматен или неароматен хетероциклен пръстен, който може да съдържа допълнително хетероатоми,
R8 и R9 са избрани независимо от водород, хало, С^алкил, С1_4алкокси, С1_4алкоксиметил, ди (С1_4алкокси) метил,
С1_4алканоил, трифлуорометил, циано, амино, С2_5алкенил, С2-5алкинил, фенилова група, бензилова група или 5-6 членна хетероциклена група с 1-3 хетероатома, избрани независимо от 0,S и N, която хетероциклена група може да бъде ароматна или неароматна и може да бъде наситена (свързана посредством въглерод или азотен атом на пръстена) или ненаситена (свързана чрез въглероден атом на пръстена) и която фенилова, бензилова или хетероциклена група може да носи един или повече въглеродни атома на пръстена до 5 заместители, избрани от хидрокси, халогено, Сг-залкил, С1_3алкокси, Ci-залканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро, С2~4алканоил, С1_4алканоиламино, С1_4алкоксикарбонил,
С1_4алкилсулфанил, С1_4алкилсулфинил, С1_4алкилсулфонил, карбамоил, 11-С1_4алкилкарбамоил, Ν,Ν-ди (С^алкил) карбамоил, аминосулфонил, N-С^алкиламиносулфонил, N,N-fln(Ci_ 4алкил)аминосулфонил, С1_4алкилсулфониламино и наситена хетероциклена група, избрана от морфолино, тиоморфолино, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил имидазолинил и пиразолидинил, която наситена хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместители, избрани от оксо, хидрокси,
халогено
С1_3алкил
С1_3алкокси
С1_3алканоилокси трифлуорометил, циано, амино, нитро и С1_4алкоксикарбонил, и
R^R^R^R4 са независимо избрани от хало, циано, нитро, трифлуорометил, Смалкил, -NR14R15 (в която R14 и R15, които могат да бъдат еднакви или различни, всяка означава водород или С1_3алкил) , или -Х^16 (в която X1 означава насочена връзка, -0-, -СН2-, -0С0-, карбонил, -S-, -S0-,
-S02, -NR17CO-, -CONR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- или -NR21-( в която R , R , R , R и R всяка незавсимо означава водород, Сх-залкил или С1_3алкоксиС2-залкил) и R16 е избрана от една от следните осемнадесет групи:
1') водород или Смалкил, които могат да бъдат заместени или могат да бъдат незаместени с една или повече групи, избрани от хидрокси,флуоро или амино,
2') С1_5алкилХ2СОЕ22 (в която X2 означава -0- или -NR23-(в които R23 означава водород, С1_3алкил или С1_3алкоксиС2Залкил) и R22 означава Смалкил, -NR24R25 или OR26 (в които R , R и R , които могат да бъдат еднакви или различни всяка поотделно означава водород, С1_3алкил или С1_3алкокси С2-Залкил) ) ;
3') С1_5алкилХ3Е27 (в която X3 означава -0-, -S-, -SO-,-S02-, -0С0-, -NR28CO-, -CONR29-, -SO2NR30-, -NR31SO2-, или -NR32- (в които R28, R29, R30, R31 и R32 всяко независимо означава водород, Сх-залкил или С1_3алкоксиС2-3алкил) и R27 означава водород С1_5алкил, циклопентил, циклохексил или 5-6-членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от 0,S и N, която С1_3алкилна група може да носи 1 или 2 заместители, избрани от оксо, хидрокси, халогено и С1_4алкокси, а цикличната група може да носи 1 или 2 заместители, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С^алкил, С1_4хидроксиалкил, и С1_4алкокси) ;
4') С1_5алкилХ4С1_5алкилХ5Н35 (в която X4 и X5, които могат да бъдат еднакви или различни поотделно са -0-,-S-,-S0-, -S02-,-NR36CO-,-CONR37-,-SO2NR38-,-NR39SO2-, или -NR40- (в които R36, R37, R30, R39 и R40 всяка независимо означава водород, Сх-залкил или С1_3алкоксиС2_3алкил) и R35 означава водород или С1-Залкил) ;
хетероциклена група (свързана посредством въглерод или хетероатома, независимо избрани от
0, S и N, която хетероциклична група може да носи или 2 заместители, избрани от оксо, хидрокси, халогено,
С1_4алкил,
С1_4хидроксиалкил,
С1_4алкокси
С1_4алкил
С1_4алкилсулфонилС1_4алкил) ;
6') Ci-sanKnnR41 (в която R41 е дефинирана по-горе);
7') C2_5anKeHHnR41 (в която R41 е дефинирана по-горе);
8') С2-5алкиншЖ41 (в която R41 е дефинирана по-горе);
9') R42(b която R42 означава пиридонова група, фенилова група или 5-6-членна ароматна хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1-3 хетероатома, избрани от Ο,Ν и S, която пиридонова, фенилова или ароматна хетероциклена група може да носи до 5 заместители върху наличния въглероден атом, избран от хидрокси, халогено, амино, С1_4алкил, С1-4алкокси, С1_4хидроксиалкил, С1-4аминоалкил, С1-4алкиламино, С1_4хидроксиалкокси, карбокси, трифлуорометил, циано, -CONR43R44 и -NR45COR46 (в която R43,R44,R45 и R46, които могат да бъдат еднакви или различни всяка поотделно означава водород, С1_4алкил или С1_залкоксиС2_3алкил) ) ;
10') 11') Ci_5anKnnR42 (в С2_5алкенш^42 42 която R е дефинирана както 4 2 R е дефинирана по-горе); както по-
(в която
горе)
12 ') C2_5anKHHnnR42 (в която 4 2 R е дефинирана както по-
горе) f
13') C1_5anKnnX6R42 (в която X6 означава -Ο-,-S-, -so-,-so2-,
-NR47CO-, -CONR48-, -SO2NR49-, -NR50SO2-, или -NR51- (в които R47, R48, R49, R50 и R51 всяко независимо означава водород, Сх_ Залкил или Сх-залкоксиСг-залкил) и R42 е дефиниран както по горе) ;
14') С2_5алкенилхА42 (в която X7 означава -0-, -S-,-SO-, -S02-, -NR52CO-,-CONR53-,-SO2NR54-,-NR55SO2-,или -NR56- (в които R52, R53, R54, R55 и R56 всяка независимо означава водород,
С1_3алкил или С1_3алкоксиС2_3алкил) и R42 е дефинирана както по-горе);
15') С2_5алкинилХ^42 (в която X8 означава -0-, -S-,-SO-, -S02-, -NR57CO-, -CONR58-,-SO2NR59-,-NR60SO2-, или -NR61- (в които R57, R58, R59, R60 и R61 всяка независимо означава водород, Сх_ Залкил или С1_3алкоксиС2-3алкил) и R42 е дефинирана както погоре) ;
16') Сх-залкилхАх-залкш^42 (в която X9 означава -Ο-,-S-, -SO-, -S02-, -NR62CO-, -CONR63-, -SO2NR64-, -NR65SO2-, илиNR66- (в които R62, R63, R64, R65 и R66 всяка независимо означава водород, Сх_3алкил или С1-3алкоксиС2_3алкил) и R42 е дефинирана както по-горе); и
17') C1_3anKHnX9Ci_3anKHnR41 (в която X9 и R41 са дефинирани както по-горе).
По-специално, R6 и R7 са водород или С1_4алкил, като метил, за предпочитане и двата са водород.
Подходящи евентуални заместители за хидрокарбилни групи R11, R12, или R13 така дефинирани отнесени към формула (I) включват функционални групи и подходящи евентуални заместители за хетероциклени групи R11, R12, и/или R13 включват функционални групи и хидрокарбилни групи.
Спрецифични примери на R5 са групи OR11, където R11 е водород или С1_4алкил и по-специално е С1_4алкил.
Допълнителни примери на R5 са групи с формула NR12R13, където един от R12 или R13 е водород, а другият е евентуално заместен хидрокарбил, по-специално в даден случай заместен С1_6алкил в даден случай заместен арил или евентуално заместен хетероциклил.
Специфични примери на R5 включват групи с формула NR12R13, където специално един от R12 или R13 е водород, а другият е С1-6алкил в даден случай заместен с една или повече групи, избрани от хидрокси,трифлуорометил, С1_3алкокси, като метокси, циано, амино, моно- или ди-С1_ 4алкиламино, С1_4алкилтио, като метилтио, С3_6циклоалкил или хетероциклил в даден случай заместен с хидрокарбил, като индан, фуран, тетрахидрофуран, тиофенил, някои от които хетероциклилни групи могат в даден случай да бъдат заместени с С1_4алкил, като метил.
По-специално, един от R12 или R13 е водород, а другият е С^алкил в даден случай заместен с трифлуорометил, Ci_ 3алкокси, като метокси, циано, тиоС^алкил, като метилтио, или хетероциклил евентуално заместен с хидрокарбил, като индан, фуран, в даден случай заместен с С^алкил, като метил.
В друто примерно изпълнение, един от R12 или R13 е водород, а другият е хетероциклена група, като пиридин, тетрахидропиридин, индан тиофенил, тетрахидротиофенил, сащо както и техни диоксиди, С3_6циоклоалкил или фенилова група; една от която може в даден случай да бъде заместена, например с една или повече групи, избрани от хало, нитро, алкил, като метил или алкокси, като метокси.
По-специално, един от R12 или R13 е водород, а другият е в даден случай заместена хетероциклена група, като пиридин, или фенилова група в даден случай заместена, например с една или повече групи, избрани от хало, нитро, алкил, като метил, или алкокси, като метокси.
В допълнително примерно изпълнение, R5 е група NR12R13, където R12 и R13 заедно с азотния атом, към който те са прикрепени или в даден случай заместен хетероциклен пръстен и по специално не ароматен пръстен, като морфолин или пиперидин.
За предпочитане R1 е водород. Подходящо R4 е водород или слаб заместител като хало, С^алкил или С1_4алкокси, като метокси.
За предпочитане, двата R1 и R4 са водород.
За предпочитане R2 и R3 независимо са избрани от група -X1 R16, където X1 е кислород и R16 е дефиниран както погоре. Специално, групи R16 са тези в група (1) по-горе, особено алкил, като метил или алкил заместен с халоген.
В предпочитан пример от изобретението, най-малко една
група R2 или R3, за предпочитане R3, включва верига най-
малко от 3 и за предпочитане поне 4 евентуално заместени въглеродни атома или хетероатома, като кислород, азот или сяра. Най-добре веригата е заместена с полярна група, която взема участие в разтворимостта.
За предпочитане, в този случай X1 е кислород и R16 е метиленова група непосредствено съседна на X1. За предпочитане, където алкиленови, алкениленови или алкиниленови групи, осъществянащи мост Ra, Rb, Rb’, Rc, Rc', Rd,
присъстват, като най-малко една такава група включва заместител и особено хидрокси заместител.
Подходящо е R3 да е група XR16. За предпочитане е в този случай X да е кислород и R е избрана от група с формула (1), (3), (6) или (10) и за предпочитане избрана от групи (1) или (10) дадени по-горе. Специфични групи R16 са тези в група (1) по-горе, специално алкил, като метил или алкил заместен с хало, или тези в група (10) по-горе. В предпочитано изпълнение, най-малко една от R2 или R3 е 0 група ОС!-5алкил R42 и R42 е хетероциклен пръстен, като Νсвързан морфолинов пръстен, като 3-морфолинопропокси.
Други предпочитани групи за R3 са групи с формула (3) | по-горе, по-специално тези, където X3 е -NR32-.
I 2 | Подходящо R е избрана от хало, циано, нитро, ί
I трифлуорометил, С1_3алкил, -NR14R15 (в която R14 и R15, които | могат да бъдат еднакви или различни, всяка означава | водород или С1_3алкил) или група -Х^16. Предпочитани i примери на -Χ^Ή16 за R16 включват тези, изброени по-горе, по отношение на R3.
ί
I
I
Други примери за R2 и R3 включват метокси или 3,3,3трифлуороетокси.
За предпочитане X е
Специфични примери
NH или 0 и най-добре NH.
за групи R8 или R9 включват водород, хало, С^алкокси, като метокси или етокси, циано, трифлуорометил, или фенил.
За предпочитане R8
R9 са водород.
Подходящо един заместител да на 4позиция на фенила.
Така предпочитано изпълнение изобретението осигурява съединения формула (1В)
(IB)
където всички променливи групи са дефинирани по отношение на (I) или (IA).
Подходящи пролекарства на съединения с формула (I) са групи, които повишават разтворимостта и включват фосфати и сулфати, по-специално фосфати, също както техни алкидни, арилни или аралкилни производни, като дибензилфосфат. Пролерствената част може да бъде прикрепена къв всяка подходяща позиция в молекулата, например като производно на хидрокси група, но особено, може да е благоприятно да присъства при една или повече групи R1,R2,R3 или R4 и за предпочитане при R2 или R3.
Подходящи фармацевтични приемливи соли на съединения с формула (I) включват присъединителни с киселина соли, като метансулфонат, фумарат, хлороводород, бромоводород, цитрат, малеат и соли, образувани с фосфорна и сярна киселина. Те могат да бъдат повече от един катион или
анион, зависейки от броя заредени функции и валентността на катионите или анионите. Където съединенията с формула (I) включват кисела функционалност, солите могат да бъдат основни соли, като соли на алкален метал, например натрии, сол на алкалоземен магнезий, сол на органичен морфолин, N-метилпиперидин, метал, например калции или амин, например триетиламин,
N-етилпиперидин, прокаин, дибензиламин, N,N-дибензилетиламин или амино киселини, например лизин. Предпочитана фармацевтична приемлива сол е натриева сол.
Хидролизуем естер на съединение с формулата (I) in vivo, съдържащ карбокси или хидрокси група например е фармацевтично приемлив естер, които хидролизира в тялото на човек или животно, за да произведе основната киселина или алкохол.
Подходящи фармацевтични приемливи естери за карбокси включват С1_6алкил естери, като метилови или етилови естери, С1_6алкоксиметил естери, например метоксиметил, С1_6алканоилоксиметил естери, например пивалоилокиметил, фталидил естери, С3_8циклоалкокси-карбонилоксиС1-6алкил естери, например 1-циклохексилкарбонилоксиетил;
1,З-диоксолен-2-онилметил естери, например 5-метил-1,3диоксолен-2-онилметил; и С1_6алкоксикарбонилоксиетил естери например 1-метоксикарбонилоксиетил и могат да бъдат образувани при която и да е карбокси група в съединенията от това изобретение.
Хидролизуем естер на съединение с формулата (I) in vivo, съдържащ хидрокси група, включва неорганични естери, като фосфатни естери и α-ацилоксиалкил естери и
сродни съединения, които в резултат на хидролизата на разрушения естер in vivo дават основната хидрокси група.
Примери на ос-ацилоксиалкил естери включват ацетоксиметокси и
2,2-диметилпропионилоксиметокси.
Избор на групи, образуващи хидролизуем естер in vivo за хидрокси включват алканоил, бензоил, фенилацетил, и заместен бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (за да се получат алкил карбонатни естери), диалкилкарбамоил и N(диалкиламиноетил)-N-алкилкарбамоил (за да се получат карбамати), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил.
Подходящи амиди се получават от съединения с формула (I), които имат карбокси група, която преминава в амид, като N-Ci-балкил и N, N-ди- (С1_6алкил) амид, като N-метил, Nетил, N-пропил, Ν,Ν-диметил, И-етил-М-метил или Ν,Νдиетиламид.
Естери, които не са хидролизуеми in vivo могат да бъдат полезни като междинни съединения при получаването на съединенията с формула (I).
Специфични примери на съединения с формула (I) са дадени в Таблица 1:
Таблица 1
No R2 R3 X Rb
1 OCH3 ОСН3 NH етокси
2 OCH3 ОСН3 0 етокси
3 ОСН3 ОСН3 NH NH-фенил
4 ОСН3 ОСН3 NH NH-етил
5 ОСН3 ОСН3 NH 4-морфолино
6 ОСН3 ОСН3 NH NH-(4-метилфенил)
7 ОСН3 ОСН3 NH NH-(4-метил-2-фенил)
8 ОСН3 ОСН3 NH NHCH2- (2-хлорофенил)
9 ОСН3 ОСН3 NH NH-(2,З-дихидрокси-1пропил)
10 ОСН3 ОСН3 NH NH-(2-метил-1-пропил)
11 ОСН3 ОСН3 NH NH-(2-метил-1-пентил)
12 ОСН3 ОСН3 NH NH-(2-метоксиетил)
13 ОСН3 ОСН3 1 NH _______________ NH-(цианометил)
14 ОСН3 ОСН3 NH NH-(3-(диметиламино)-1пропил))
15 ОСН3 ОСН3 NH NH-(1-п-бутил)
16 ОСН3 ОСН3 NH NH-(З-метокси-2-пропил)
17 ОСН3 ОСН3 NH NH-(3-метилфенил)
18 ОСН3 ОСН3 NH NH-(3-метилциклохексил)
19 ОСН3 ОСН3 NH NH-(2-инданил)
20 ОСН3 ОСН3 NH NH-(З-хлоро-4-(тетрахидротиофен-1,1'-диоксид))
21 ОСН3 ОСН3 NH NHCH2-(5-метил-2-фурил)
22 ОСН3 ОСН3 NH NH-циклопропил
23 ОСН3 ОСН3 NH NH-циклобутил
24 ОСН3 ОСН3 NH NH-циклопентил
25 ОСН3 ОСН3 NH NH-циклохексил
26 ОСН3 ОСН3 NH 1-пиперидино
27 ОСН3 ОСН3 NH NH-(3-пиридил)
28 ОСН3 ОСН3 NH NH-(2-метоксифенил)
29 ОСН3 ОСН3 NH NH-(2-метилфенил)
30 ОСН3 ОСН3 NH NH-(3-метоксифенил)
31 ОСН3 ОСН3 NH NH-(4-хлорофенил)
32 ОСН3 0-(3-(4- морфолино)пропил) NH ОН
33 ОСН3 0-(3-(4- морфолино)пропил NH ИНСНз-циклохексил
34 ОСН3 0-(3-(4- морфолино)пропил NH NH-(6-хлоро-З-пиридил)
35 ОСН3 0-(3-(4- морфолино)пропил NH NHCH2-(2-фурил)
36 ОСН3 0-(3-(4- морфолино)пропил NH NHCH2-(2-тетрахидрофурил)
37 ОСН3 0-(3-(4- NH NH-(2-пиридил)
морфолино)пропил
38 ОСН3 0-(3-(4- морфолино)пропил NH NH-(3-пиридил)
39 ОСН3 0—(3-(4- морфолино)пропил NH NH-(2-метилфенил)
40 ОСН3 0-(3-(4- морфолино)пропил NH NH-(4-метил-2-пентил)
41 ОСН3 0-(3-(4- морфолино)пропил NH NHCH2CF3
42 ОСН3 0-(3-(4- морфолино)пропил NH NH-(2-метил-1-пропил)
43 ОСН3 0-(3-(4- морфолино)пропил NH NH-(2-метил-1-пентил)
44 ОСН3 осн2сбн5 NH етокси
45 ОСН3 0-(3-(4- морфолино)пропил NH NH-(2-инданил)
46 ОСН3 0-(3-(4- морфолино)пропил NH NHCH2CH2- (2-тиофен)
47 ОСН3 0-(3-(4- морфолино)пропил NH NHCH2- (5-метил-2-фурил)
48 ОСН3 0-(3-(4- морфолино)пропил NH NH-(3-(тетрахидротиофен- 1,1'-диоксид))
49 ОСН3 0-(3-(4- морфолино)пропил NH NH-(2-тиометил)етил)
50 ОСН3 0-(3-(4- морфолино)пропил NH етокси
51 ОСН3 OCH2CF3 NH NH-(2-(тиометил)етил)
52 ОСН3 och2cf3 NH NH-циклопентил
53 ОСН3 och2cf3 NH NH-циклохексил
54 ОСН3 och2cf3 NH NHCH2- (циклохексил)
55 ОСН3 och2cf3 NH NH-(6-хлоро-З-пиридил)
56 ОСН3 och2cf3 NH NHCH2- (2-фурил)
57 ОСН3 och2cf3 NH NHCH2-(2-тетрахидрофурил)
58 ОСН3 och2cf3 NH NH-(3-пиридил)
I
59 ОСН3 OCH2CF3 NH NH-(2-метилфенил)
60 ОСН3 OCH2CF3 NH NH-CH2CF3
61 ОСН3 OCH2CF3 NH NH-(2,З-дихидрокси-1пропил)
62 ОСН3 OCH2CF3 NH NH-(2-метил-1-пентил)
63 ОСН3 OCH2CF3 NH NH-(3-метилциклохексил)
64 ОСН3 OCH2CF3 NH NH-(2-инданил)
65 ОСН3 OCH2CF3 NH NHCH2CH2- (2-тиофен)
66 ОСН3 OCH2CF3 NH NH-(3-(тетрахидротиофен- 1,1'-диоксид))
67 ОСН3 OCH2CF3 NH NH-бензил
68 ★ ОСН3 ОСН3 NH етокси
• геометрия на двойна връзка е цис (Z) не е транс (Е) Съединения с формула (I) може да бъде получено чрез различни методи, които са очевидни от литературата.
Например, съединения с формула (I) могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула (II)
(П)
Където X, R8 и R9 са така дефинирани във връзка с
формула (I) , R1 ,R2 ,R3 ,R4' са групи R1, R2, R3, R4 са така
дефинирани във връзка с формула (I) , респективно, или
техни прекурсори; и R85 е отцепваща се група, със
съединение с формула (III)
Където R6 и R7 са така дефинирани във връзка с формула (I) , R5 е група R5 дефинирана във връзка с формула (I) или прекурсорна група; и след това ако се желае или е необходимо, превръщане на която и да е прекурсорна група R1 , R2 , R3 , R4' или R5 към групи R1, R2 , R3, R4 или R5 до различна такава група.
ос
Подходящи отцепващи групи за R включват хало, като хлоро или йодо, мезилат и тозилат. Реакцията подходящо се
повлиява в присъствието на основа като триетиламин, в органичен разтворител, като ацетонитрил или алкохол, като изопропанол, при повишени температури, обикновено при температурата на флегмата на разтворителя.
Подходящо съединението с формула (III) се получава in situ, например чрез редукция на съединение с формула (IV)
R® (IV) където R5,R6 и R7 са дефинирани във връзка с формула (I) с редуциращ агент, като три(о-толил)фосфин в присъствието на катализатор, като паладиев катализатор, например паладиев ацетат.
Съединения с формули (II) и (IV) са или известни, или те могат да бъдат получени от известни съединения чрез конвенционални методи.
Превръщането на една група R5 към друга такава група може лесно да бъде осъществено, използвайки конвенционални химически методи. Например, съединения с формула (I), където R5 е хидрокси, може да бъде превърнато до амиди (където R5 е група NR12R13) използвайки познати методи и поспециално чрез взаимодействие на съединението с формула (I), където R5 е ОН с амин от групата HNR12R13 в присъствието на основа, като карбодиимид.
Превръщане на прекурсорни групи R1 ,R2,,R3,,R4, или R5' до групи R^R^H^R4 или R5 респективно може да се проведе чрез конвенционални химически методи. За предпочитане, R1 , R2',R3' и R4' са еквивалентни на групите R1^2^3 и R4' респективно, така че да не се изискват превръщания.
Съединенията с формула (I) са инхибитори на aurora2 киназа. В резултат на това, тези съединения могат да бъдат използвани за лечения на заболяване медиирано от тези агенти, по-специално пролиферативно заболяване.
Съгласно друг аспект на изобретението има осигурено съединение с формула (I), както е дефинирано тук, или негова сол, естер, амид или пролекарство и по-специално фармацевтично приемлива сол или негов хидролизуем естер in vivo, за използване при метод за лечение на човек или животно чрез терапия. По-специално, съединенията се използват при методи за лечение на пролиферативно заболяване, като рак и особено тумори като колоректален или на гърдата, където aurora2 е нерегулирана.
Съгласно друг аспект на изобретението осигурен е метод за инхибиране на aurora2 киназа в топлокръвно животно, като човек, при необходимост от такова лечение, който се състои в прилагане на човек на ефективно количество от съединение с формула или негова сол,
естер, амид или пролекарство и по-специално на фармацевтично приемлива сол, или негов хидролизуем естер in vivo.
Изобретението също осигурява фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула (I), както е дефинирано тук, негова сол, естер, амид или пролекарство и по-специално фармацевтично приемлива сол, или негов хидролизуем естер in vivo, в комбинация с фармацевтично приемлив носител. Предпочитани съединения с формула (I) за използване в съставите от изобретението са описани по-горе.
Съединенията от изобретението могат да бъдат във форма подходяща за орално прилагане (например, като таблетки,хапчета, твърди и меки капсули, водни или маслени суспензии,емулсии,диспергируеми прахове или гранули, сиропи, или елексири, за локално прилагане (например, кремове, мехлеми, телове, водни или маслени разтвори, или суспензии), за прилагане чрез инхалиране (например, фино разпределен прах, или течен аерозол), за прилагане чрез инсуфлация (например, като фино разпределен прах) или за парентерално прилагане (например, като стерилен воден или маслен разтвор за интравенозно, подкожно, мускулно или мускулно дозиране, или като супозитории за ректално дозиране).
Съставите от изобретението могат да бъдат получени посредством конвенционални методи, използвайки конвенционални фармацевтични ексципиенти, добре известни в науката. Съставите, предназначени за орална употреба могат да съдържат, например, едно или повече оцветяващи, подслаждащи, ароматизиращи и/или консервиращи вещества.
Подходящи фармацевтично приемливи ексципиенти за таблетни формулировки включват, например инертни разредители, като лактоза,натриев карбонат,калциев фосфат или калциев карбонат, гранулиращи и дезинтегриращи вещества, като царевично нишесте или алгинова киселина, свързващи вещества, като нишесте, омазващи вещества, като магнезиев стеарат, стеаринова киселина или талк;
консервиращи вещества, като етил или пропил рхидроксибензоат антиоксиданти, като аскорбинова киселина. Таблетните формулировки могат да бъдат непокрити или покрити, или да се модифицира тяхното дезинтегриране и последващата абсорбция на активния ингредиент стомашночревния тракт, или да се подобри тяхната стабилност и/или външност, във всеки случай, използвайки обичайни покриващи вещества и методи добре известни в науката.
Състави за орална употреба могат да бъдат във формата на твърди желатинови капсули, в които активният ингредиент се смесва карбонат, с инертен твърд разредител, например калциев калциев фосфат или каолин, или като меки желатинови капсули, в които активният ингредиент се смесва с вода или масло, като фастъчено масло, течен парафин, или зехтин.
Водните суспензии общо съдържат активния ингредиент във фино разпратена форма заедно с един или повече суспендиращи вещества,като натриева карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза,хидроксипропелметилцелулоза,натриев алгинат, поливинил пиролидон, трагант и акациева смола, диспергиращи или омокрящи вещества, като лецитин или кондензационни продукти на алкиленов оксид с мастни киселини (например полиоксиетиленов стеарат), или кондензационни продукти на етиленов оксид с дълговерижни алифатни алкохоли, например хептадекаетиленоксицетанол, или кондензационни продукти на етиленов оксид с парциални естери, получени от мастни киселини и хекситол, като полиоксиетиленов сорбитол моноолеат, или кондензационни продукти на етиленов оксид с дълговерижни алифатни алкохоли, например като хептадекаетиленоксицетанол, или кондензационни продукти на етиленов оксид с парциални естери, получени от мастни киселини и хекситол, като полиоксиетиленов сорбитол моноолеат, или кондензационни продукти на етиленов оксид с непълни естери, извлечени от мастни киселини и хекситол анхидриди, например полиетиленов сорбитан моноолеат. Водните суспензии могат също да съдържат един или повече консерванти (като етил или пропил р-хидроксибензоат, антиоксиданти (като аскорбинова киселина); оцветяващи вещества, ароматизиращи вещества и/или подслаждащи вещества (като сукроза, захарин или аспартам).
Маслени суспензии могат също да бъдат формулирани чрез суспендиране на активния ингредиент в растително масло (като арахиново масло, маслинено масло, сусамово масло или кокосово масло) или в минерално масло (като течен парафин). Маслените суспензии могат също да съдържат сгъстяващо вещество като пчелен восък, твърд парафин или церилов алкохол. Подслаждащи вещества, като тези посочени по-горе и ароматизиращи вещества могат да бъдат добавени да се осигури състав за орално прилагане с приятен вкус. Тези състави могат да бъдат консервирани чрез добавянето на антиокислител, като аскорбинова киселина.
Дисперсни прахове и гранули, подходящи за получаването на водна суспензия чрез добавянето на вода общо съдържат активния ингредиент с диспергиращо или омокрящо вещество, суспендиращо вещество и един или повече консерванти. Подходящи диспегиращи и омокрящи вещества и
суспендиращи вещества се имат предвид тези, които вече са споменати по-горе. Допълнителни ексципиенти, като подслаждащи, ароматизиращи и оцветяващи вещества, също могат да присъстват.
Фармацевтичните състави от изобретението също могат да бъдат във формата на емулсии масло-във-вода. Маслената фаза може да бъде растително масло, като маслинено масло или арахиново масло, или минерално масло, като например течен парафин или смес от което и да е от тях. Подходящи
1 емулгиращи вещества могат да бъдат, например природни
j смоли, като акациева смола или трагант, природни фосфиди,
j като соеви зърна, лецитин, естери или парциални естери,
получени от мастни киселини и хекситол авхидриди (например, сорбитан моноолеат) и кондензационни продукти на споменати парциални естери с етиленов оксид, като полиоксиетилен сорбитан моноолеат. Емулсиите могат също да съдържат подслаждащи, ароматизиращи и консервиращи вещества.
Сиропи и елексири могат да бъдат формулирани с подслаждащи вещества, като глицерол, пропилен гликол, сорбитол, аспартам или сукроза и могат също да съдържат успокояващо, консервиращо и/или оцветяващо вещество.
Фармацевтичните състави могат също да бъдат във формата на стерилна ижектабилна водна или маслена суспензия, която може да бъде формулирана съгласно известни методи, използвайки едно или повече от подходящите диспергиращи или омокрящи вещества и суспендиращи вещества, които са упоменати по-горе. Стерилен инжектабилен състав може да бъде също стерилен инжектабилен разтвор или суспензия в нетоксичен парентерално приемлив разредител или разтворител, например 1,3-бутандиол.
Рецептури за супозитории могат да бъдат получени чрез смесване ва активния ингредиент с подходящ недразнещ ексципиент, който при обикновени температури е твърд, но се втечнява при ректални температури и следователно ще се стопи в ректума, за да се отдели лекарството. Подходящи ексципиенти включват, например кокосово масло и полиетилен гликоли.
Рецептури за локално прилагане, като кремове, мазила, телове и водни или маслени разтвори, или суспензии, могат общо да бъдат получени чрез формулиране на активен ингредиент с конвенционален, общо приемлив носител или разредител, използвайки обичайна методика, добре известна в науката.
Състави за прилагане чрез вдухване могат да бъдат във формата на финно разпределен прах, съдържащ частици със среден диаметър, например 30μ или много по-малък, самият прах, съдържащ или само активен ингредиент, или разреден с един или повече физиологични примливи носители, като лактоза. Прахът, използван за вдухване след това се запазва в капсула, съдържаща например, 1 до 50 mg от активния ингредиент за използване в турбоинхалиращо устройство, така както се използва за вдухване на познатото вещество натриев кромогликат.
Състави за прилагане чрез инхалиране могат да бъдат във формата на обичаен аерозол под налягане, регулиран да диспергира активния ингредиент или като аерозол, съдържащ финно разпределини твърди или течни капки. Конвенционални
аерозолни пропеленти, като летливи флуоринирани въглеводороди, или въглеводороди могат да бъдат използвани и аерозолно устройство обикновено се регулира да диспергира дозираното количество от активния ингредиент.
За допълнителна информация относно формулирането читателят да се отнесе към Глава 25.2 в Volume 5 Comprehensive Medical Chemistry (Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Количеството на активен ингредиент, който се комбинира с един или повече ексципиенти, за да се получи единица дозирана форма по необходимост ще се променя, зависейки от лекувания гостоприемник и специфичния начин на прилагане. Например, формулировка, предназначена за орално прилагане към хора,общо ще съдържа от 0.5 mg до 2 g активно вещество, смесено с подходящи и пригодни количество ексципиенти, които могат да се променят от около 5 до около 98 тегловни процента от общия състав. Дозираните единица форми общо ще съдържат около 1 mg до около 500 mg активен ингредиент. За допълнителна информация за начините на прилагане и режима на дозиране читателят да се отнесе към Глава 25.3 в Volume 5 w Comprehensive Medical Chemistry (Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Размерът на дозата за терапвтечни или профилактични цели на съединение с формула (I) естествено ще се променят съобразно естеството и остротата на.състоянията, възрастта и пола на животното или пациента и начина на прилагане, съгласно добре известните методи на медицината. Както се споменава по-горе, съединения с формула (I) са полезни при лечението на заболявания или медицински състояния, които се дължат само или от части на въздействията на aurora2 киназа.
При използване на съединение с формула (I) за терапевтични или профилактични цели, то ще се прилага така че дневната приемана доза е в границата, например 0.5 mg до 75 mg на телесно тегло, ако е необходиво се дава на разделени дози. Когато се използва парентерален начин на прилагане ще се използват по-ниски дози. Така например, за интравенозно прилагане ще се използва доза в границата от 0.5 mg до 30 mg на телесно тегло. Подобно, за прилагане чрез инхалиране, ще се използва доза в границата от 0.5 mg до 25 mg на телесно тегло. Оралното прилагане обаче е за предпочитане.
Друг аспект на изоборетението съдържа съединение с формула (I), както е дефинирано по-горе, негова сол, естер, амид или пролекарство и по-специално фармацевтично приемлива сол, негова in vivo хидролизуем естер, за употреба при получаването на лекарствен прапарат за лечението на пролиферативно заболяване.
Предпочитани съединения с формула (I), които за тази цел са тези описани по-горе.
Изобретението ще бъде илюстрирано в следващите, неограничаващи примери, в които стандартни методики, познати на специалистите в областта на химията и технологиите, подобни на тези, описани в тези Примери, могат да бъдат използвани, където е подходящо и в които, освен ако не е указано друго:
(i) изпаряванията се провеждат чрез ротационно изпаряване in vacuo и завършващите операции се провеждат след остраняване на остатъчните твърди продукти, като изсушаващи вещества посредством филтриране;
(ii) операциите се провеждат при околна температура, обикновено в границата 18-25°С и под въздушна атмосфера, освен ако не е указано друго, или освен ако специалистът работи под атмосфера на инертен газ, като аргон;
(iii) колонна хроматография (с помощта на флаш хроматогпафия) и течна хроматография под средно налягане (MPLC) се провежда върху Merck Kieselgel silica (Art. 9385) или върху Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) реверсивен фазов силициев диоксид, получен от Е.Merck,
Darmstadt, Germany; проявителна хроматография се провежда, използвайки Varian Mega Bond Elut cartriges (10 g, order code 1225-6034), получена от Varian Sample Preparation
Products, California, USA.
(iv) добивите се дават само за илюстрация и не са непременно максималната постижимост;
(v) структурите на крайните продукти с формула (I) се потвърждават от ядрено (протонен) магнитен резонанс (ЯМР) и мас спекрални методи; стойности на протонно магнитно резонансно химическо изместване се измерват в деутериран DMSOd6 (освен ако не е указано друго) на делта скалата (ppm долна област от тетраметилсилан), използвайки Varian Gemini 2000 спектрометър, действащ при мощност на полето 300 MHz или Bruker DPX300 спектрометър, действащ при мощност на полето 300 MHz и пикови мултиплетности са показани както следва: s, синглет; d, дублет; dd, двоен дублет; t, триплет; q, квартет; qu, квинтет; ш, мултиплет; bs, синглет на широк спектър; масспектрометрия (MS) се
провежда чрез електроразпръскване върху VG платформа;
(vi) роботен синтез се провежда, използвайки Zymate ХР робот при добавяния на разтвор чрез Zymate Master Laboratory Station и разбъркване чрез Stem RS50000 ReactoStation при 25°C;
(vii) пречистване на реакционните смеси от роботната систеза се провежда както следва: изпарявания се провеждат in vacuo, използвайки Savant AES 2000; колонна хроматография се провежда, използвайки или Anachem Sympur MPLC, или Jones Flashmaster MPLC системи върху силициев диоксид, използвайки Varian Bond Elut cartriges;
структурите на крайните продукти се потвърждават чрез LCMS на Micromass OpenLynx система, изполвайки следната и се позовават като време на минути:
Колона:
4.6 mm х 3 cm Highrom
RPB
Разтворител A:
+ 0.1 мравчена киселина
Разтворител В:
5%метанол ацетонитрил + 0.1 % мравчена киселина
Скорост на потока:
1.4 ml/min
Време на цикъла:
минути с 4.5 минути градиент от 0100%В
Дължина на вълната:
254 nm, широчина на ивицата 10 пш
Мас детектор:
Micromass Platform LC
Инжекционен обем:
0.002 ml (vii)
Аналитичен LCMS за съединения, които не се получават чрез роботен синтез се провежда на
Waters
Alliance
НТ система, използвайки следната и се позовава като време на задържане (RT) в минути:
Колона :
2.0 mm х 5 cm Phenomenex Max-RP 80A
Разтворител
A:
Вода
Разтворител
В:
Ацетонитрил
Разтворител
С:
Метанол + 1% мревчена киселина
Скорост на потока:
минути с 4.5 минути градиент от 095% В +постоянен
5% разтворител С
Дължина на вълната:
254 nm, широчина на ивицата 10 nm
Обем на впръскване:
0.005 ml
Мас детектор:
Micromass ZMD
Препаративна високо качествена течна хроматография (HPLC) се провежда на Gilson апаратура, използвайки следната и се позовава като време на задържане (RT) в минути:
Колона: 21 mm х 10 cm Hidhrom RPB
Разтворител А: Вода + 0.1% трифлуороцетна киселина
Разтворител В: Ацетонитрил + 0.1% трифлуороцетна киселина
Скорост на потока: 18 ml/min
Време на цикъла: 15 минути с 10 минути градиент от 5- 100% В
Дължина на вълната: 254 nm, широчина на ивицата 10 nm
Обем на впръскване: 0.2-4.0 ml
(ix) междинните продукти общо взето не са пълно
охарактеризирани и чистотата се доказва с помощта на тънкослойна хроматография (TLC), HPLC, инфрачервен (IR) , MS или ЯМР анализи;
Следващите примери илюстрират изобретението.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1- Получаване на съединение № 1 от Таблица 1
Паладиев (II) ацетат (303 mg, 1.35 mmol) се добавя към разтвор на 4-(4-йодоанилино)-6,7-диметоксихиназолин (6.00 д, 13.5 mmol), етилов акрилат (1.35 д, 13.5 mmol) и три (о-толил) фосфин (821 mg, 2.70 mmol) в смес на триетиламин (60 ml) и ацетонитрил (200 ml) и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в прлодължение на 20 часа под инертна атмосфера. Реакционната смес се охлажда до околна температура, излива се във вода (600 ml), разрежда се с етилов ацетат (200 ml) и се филтрира през целит. Органичният слой се отделя, водният слой се ексрахира с етилов ацетат (2 х
200 ml) и събраните органични слоеве се изсушават над магнезиев сулфат преди изпаряване на разтворитля in vacuo. Пречиства се чрез флаш хроматография върху силика гел, елуира се с етилов ацетат, като се получава 4-(4-(2карбоетокси)етенил)анилино)-6,7-диметоксихиназолин (добив
4.36 д, 85%) като жълт твърд продукт.
1H-NMR (DMSO d6) :
9.60(s,IH),
8.50(s,IH),
7.85(s,IH),
6.50(d,IH),
1.25(t,3H).
MS(-ve ESI) :
MS(+ve ESI) :
7.75(d,2H) ,
4.20(q,2H),
378 (M-H)-;
380 (M+H)+.
7.65*d,IH),
4.00(s,3H),
7.90(d,2H),
7.20(s,IH),
3.90(s,3H),
4- (4-йодоанилино)-6,7-диметилхиназолин, използван като изходен материал,се получава както следва:
а) Смес на 4,5-диметоксиантранилова киселина (19.7 д,100 mol) и формамид (10 ml) се нагрява при 190°С в продължение на 5 часа. Сместа се оставя да се охлади приблизително до 80°С и се добавя вода (50 ml). След това сместа се оставя да престои при околна температура в продължение на 3 часа. Събира се твърдото вещество чрез филтриране под вакуум, последвано от промиване с вода (2 х 50 ml) и изсушаване под вакуум, като се получава 6,7-диветокси-
3,4-дихидрохиназолин-4-он (3.65 д, 18 % добив) като бяло твърдо вещество.
1H-NMR (DMSO d6) : 12.10 (s,lH),
7.95(s,IH),
7.42(s,IH),
b) Диметилформамид (0.2 ml) се прибавя на капки към разтвор на б,7-диметокси-З,4-дихидро-хиназолин-4-он (10.0 g,48.5 mmol) в тионил хлорид (200 ml) и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на б часа.
Реакционната смес се охлажда, излишният тионил хлорид се отстранява in vacuo и остатъкът се азеотропира с толуен (2 х 50 ml) , за да се отстрани напълно тионил хлорида. Остатъкът се поема в дихлорометан (550 ml), разтворът се
промива с i) наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2 х 250 ml) и ii) солна луга и органичната фаза се изсушава над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява in vacuo като се получава 4-хлоро-б,7диметоксихиназолин (10.7 д, 98% добив) бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 8.86(s,lH), 7.42(s,lH), 7.37(s,lH),
4.00 (s,3H), 3.98(s,3H).
MS(+ve ESI): 225 (M-H)+;
c) 4-йодоанилин (4.89 g,22.3 mmol) и 4-хлоро-б,7- диметоксихиназолин (5.00 g,22.3 mmol) в изопропанол (200 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа преди реакцията да се остави да се охлади до околна температура. Твърдото вещество, което се е утаило, се събира чрез филтриране под вакууми и се промива с диетилов етер (2 х 50 ml) . Този материал се изсушава, получавайки се като бяло твърдо вещество 4-(4йодоанилин)-б,7-диметоксихиназолин (9.38 д,98% добив).
XH-NMR (DMSO d6) : 11.33(s,lH), 8.81(s,lH), 8.30(s,lH),
7.80(s,lH), 7.55(d,2H), 7.30(s,lH), 4.02(s,3H),
3.93 (s,3H):
MS(-ve ESI): 406 (M-H)
MS(+ve ESI): 408 (M+H)+;
Пример 2- Получаване на съединение Ν» 2 от Таблица 1
Паладиев (II) ацетат (11 mg,0.05 mmol) се прибавя към разтвор на 4-(4-йодофенокси)-6,7-диметоксихиназолин (205 mg,0.50 mmol), етилов акрилат (50 mg, 0.50 mmol) и три(отолил)фосфин (30 mg, 0.10 mmol) в смес на триетиламин (3 ml) и ацетонитрил (9 ml) и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 16 часа под инертна атмосфера. Реакционната смес се охлажда до околна температура, излива се във вода (30 ml) , разрежда се с етилов ацетат (25 ml) и се филтрира през целит. Органичният слой се отделя, водният се екстрахира с етилов ацетат (2 х 25 ml), а събраните органични слоеве се изсушават над магнезиев сулфат преди изпаряване на разтворителя in vacuo. Пречиства се чрез флаш хроматогпафия върху силика гел, елуира се с етилов ацетат/изохексан (1:1) като се получава 4-(4-(2карбоетокси)етенил)фенокси)-6,7-диметоксихиназолин (130 mg, 68% добив) твърдо вещество с кремав цвят.
1H-NMR (DMSO d6) : 8.55(s,lH), 7.83(d,2H,J=8Hz), 7.70(s,lH, J=19Hz), 7.55(s,lH), 7.35(d,3H), 7.30(s,lH), 7.20(s,lH),
6.65(d,lH,J=19Hz), 4.20(q,2H), 4.02 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) ,
1.25 (t,3H) :
MS(+ve ESI): 381 (M+H)+;
4-(4-йодофенокси)-6,7-диметоксихиназолин, използван като изходен материал, се получава както следва:
Разтвор на 4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (224 mg, 1.00 mmol), калиев карбонат (152 mg, 1.10 mmol) и 4-йодофенол (244 mg, 1.10 mmol) в диметилформамид (4 ml) се нагрява при 110°С в продължение на 2 часа преди реакцията да се остави да се охлажда до околна температура. Реакционната смес се излива във вода и твърдото вещество, което се е утаило, се събира чрез филтриране под вакуум и се промива със смес от диетилов етер (10 ml), етилов ацетат (10 ml) и изохексан (10 ml) . Изсушаването на този получен материал дава 4-(4-йодофенокси)-6,7-диметоксихиназолин (340 mg,83% добив) като бяло твърдо вещество.
© A-NMR (DMSO d6) : 8.55(s,lH), 7.80 (d, 2H, J=8Hz) ,
7.50(s,lH), 7.35(s,lH), 7.15(d,2H,J=8Hz), 3.95(s,3H),
3.90(s,3H):
MS(+ve ESI): 409 (M-H)+;
Пример 3-Получаване на съединение № 3 от Таблица 1
Смес на 4-(4-(2-карбокси)етенил)анилино)-6,7диметоксихиназолин (150 mg,0.39 mmol), 4(диметиламино)пиридин (104 mol), анилин (39 mg,0.43 mmol) и 1-(3-диметиламинорпропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC1)(81 mg,0.42 mmol) в диметилацетамид (3.0 ml) се Ф разбърква при околна температура в продължение на 16 часа и после се нагрява при 100°С в продължение на 4 часа. Реакционната смес се охлажда, подкислява се чрез добавяне на 2.0N солна киселина (7 ml, 14.0 mmol) и утаеното твърдо вещество се събира чрез филтриране под вакуум. Изсушавайки in vacuo се получава заглавното съединение (144 mg,87% добив) като бяло твърдо вещество.
XH-NMR (DMSO d6) : 11.42(s,lH), 11.30(s,lH), 8.85(s,lH),
8.30(s,lH), 7.80(d,2H), 7.70(dd,4H), 7.60(d,lH),
7.3(t,3H), 7.05(t,lH), 6.9(d,lH),4.05 (s,3H), 3.95(s,3H):
MS(-ve ESI): 425 (M-H)
MS(+ve ESI): 427 (M+H)+;
4-(4-(2-карбокси)етенил)анилино)-6,7-диметоксихиназолин, използван като изходен материал, се получава както следва:
а) Паладиев (II) ацетат (303 mg,1.35 mmol) се добавя към разтвор на 4-(4-йодоанилино)-6,7-диметоксихиназолин (виж пример 1с)(6.00 g,13.5 mmol), етилов акрилат (1.35 д,13.5 mmol) и три(о-толил)фосфин (821mg,2.70 mmol) в смес на триетиламин (60 ml) и ацетонитрил (200 ml) и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 20 часа под инертна атмосфера. Реакционната смес се охлажда до околна температура, излива се във вода (600 ml),
разрежда се с етилов ацетат (200 ml) и се филтрира през целит. Органичният слой се отделя, водният се екстрахира с етилов ацетат (2 х 200 ml) , а събраните органични слоеве се изсушават над магнезиев сулфат преди изпаряване на разтворителя in vacuo. Пречиства се чрез флаш хроматография върху силика гел, елуира се с етилов ацетат, като се получава 4-(4-(2карбоетокси)етенил)анилино)-6,7-диметоксихиназолин (4.36 д,85% добив) като жълто твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 9.6(s,lH), 8.5(s,lH), 7.85(s,lH),
7.75(d,2H), 7.65(d,lH), 7.2(s,lH), 6.5(d,lH), 4.2(q,2H),
4.20(q,2H), 4.0(s,3H),3.91H-NMR (DMSO d6): 8.55(s,lH),
7.83(d,2H,J=8Hz), 7.70(s,lH, J=19Hz), 7.55(s,lH),
7.35(d,3H), 7.30(s,lH), 7.20(s,lH), 6.65(d,1H,J=19Hz),
4.20(q,2H), 4.02(s,3H),3.95(s,3H), 1.25(t,3H):
MS(-ve ESI): 378 (M-H)
b) Воден разтвор на натриев хидроксид (3.3N,20.0 ml,66.3 mmol) се добавя към разтвор на 4-(4-(2карбоетокси)етенил)анилино)-6,7-диметоксихиназолин (8.38
MS(+ve ESI): 380 (M+H)+;
g,22.1 mmol) в етанол (200 ml) и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 16 часа. Реакционната смес се оставя да се изстуди до околна температура, диетилов етер се добавя (200 ml) и твърдото вещество се събира чрез филтриране под вакуум.
Твърдото вещество се поема в етанол (200 ml) , подкислява се чрез добавяне на
1.0N солна киселина (100 ml, 100 mmol) и твърдото вещество се събира чрез филтриране под вакуум.
Изсущава се in vacuo като карбокси)етенил)анилино)-6, 7-диметоксихиназолин (8.25 д, 97% добив) като жълто твърдо вещество.
1H-NMR (DMSO d6) : 10.73(s,lH), 8.65(s,lH), 8.25(s,lH),
7.95(d,2H), 7.70(d,2H), 7.55(d,lH), 7.30(s,lH),
7.30 (s,1H),6.45(d,1H), 4.00(s,3H),3.90(s,3H) :
MS(-ve ESI): 350 (M-H);
Ф MS(+ve ESI): 352 (M+H)+;
c) като алтернатива, разтвор на 4-аминоканелената киселина (199 mg,1.00 mmol) и 4-хлоро-6,7диметоксихиназолин (224 mg,1.00 mmol) в изопропанол (200 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа преди реакцията да се остави да се охлади до околна температура. Твърдото вещество, което се е утаило, се събира чрез филтриране под вакуум и се промива с диетилов етер (2 х 50 ml) . Изсушаването на този материал дава 454 (4-(2-карбокси)етенил)анилино)-6,7-диметоксихиназолин (350 mg,96% добив) като жълто твърдо вещество.
Пример 4- Получаване на съединение № 4 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 3, но изхождайки от етиламин хидрохлорид (35 mg,0.45 mmol)(вместо анилин) дава заглавното съединение (109 mg,74% добив) като бледо жълто твърдо вещество:
^-NMR (DMSO d6) : 9.50(s,lH), 8.50(s,1H),7.91- 8.00(m,3H),
7.85 (s,2H), 7.50-7.60(m,2H),7.40(d,lH), • 7.20 (s,1H),6.50(d,1H),4.00(s,3H) , 3.98(s, 3H) , 3.503.80(m,8H), 3.30(m,2H), 1.05(m,3H):
MS(-ve ESI): 377 (M-H)
MS(+ve ESI): 379 (M+H)+;
Пример 5- Получаване на съединение № 5 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 3, но изхождайки от морфолин (37 mg,0.43 mmol)дава заглавното съединение (125 mg,77% добив) като бяло твърдо вещество: XH-NMR (DMSO d6) : 11.17(s,lH), 8.80(s,lH), 8.25(s,lH),
7.80 (s,4H),7.50(d,1H),7.30(s,lH) , © 7.20(s,lH),4.00(s,3H),3.95(s,3H) , 3.50-3.80(m,8H) :
MS(-ve ESI): 419 (M-H)
Пример 6- Получаване на съединение № б от Таблица 1
Разтвор на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид(EDCI)(63mg,0.33mmol)и 4-(диметиламино)пиридин (73 mg,0.60 mmol) в диметилацетамид (3.0 ml) се добавя към 4-метиланилин (35 mg, 0.33 mmol) и 4-(4-(2карбокси)етенил)анилино)-6,7-диметоксихиназолин (116 mg, 0.30 mmol). Реакционната смес се разбърква при околна температура в продължение на 48 часа, след което се нагрява при 100°С в продължение на 4 часа преди да бъде охладена при околна температура. Добавя се солна луга (10 ml) и реакцията се оставя да престои в продължение на 16 часа преди твърдото вещество да се събери чрез филтриране под вакуум (аналогични реакционни смеси, които несъответстват, за да се получи твърда утайка, се екстрахират с дихлрометан (2 х 5 ml) и дихлорметановият слой се изпарява in vacuo, за да се получи заглавното съединение (77.4 mg,59% добив) като жълто твърдо
вещество.
XH-NMR (DMSO d6) : 10.10(s,lH), 9.65(s,lH), 8.65(s,lH),
8.00 (d,2H) ,7.90 (s,lH),7.70(d,2H),7.67(d,2H) ,7.55(d, 1H) ,
7.25(s,lH),7.15(d,2H),6.80(d,lH) , 4.02(s,3H), 3.95(s,3H,
2.30 (s,3H):
MS(+ve ESI): 441 (M+H)+;
Пример 7- Получаване на съединение № 7 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от 1,3-диметилбутиламин (33 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (97.2 mg,75% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 9.65 (s,1Н),8.65(s,1Н) , 7.90- 7.95(m,3H),
7.85(d,lH),7.60(d,2H),7.40(d, 1H) ,7.25(s,lH),6.55(d,lH),4. 02 (s,4H),3.95(s,3H), 1.60-1.70(m,1H), 1.40-1.50(m,1H),
1.20-1.30(m,1H), 1.10(d,3H),0.85-0.90(m,6H):
MS(+ve ESI): 435 (M+H)+;
Пример 8- Получаване на съединение № 8 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от 2-хлоробензиламин (47 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (97.1 mg,68% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 9.70(s,1H), 8.60-8.65(m,1H),8.55(s, 1H) ,
7.95(d,2H),7.90(s,1H),7.60(d,2H),7.45-7.50(m,2H),7.307.42(m,3H),7.25(s,1H),6.70(d, 1H) , 4.50(d,2H), 4.02(s,3H),
3.95(s,3H) :
MS(+ve ESI): 475 (M+H)+;
Пример 9- Получаване на съединение № 9 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от З-амино-1,2-пропандиол (30 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (72.7 mg,57% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 9.62(s,1Н),8.55(s,1Н),8.10-8.05(m, 1Н) ,
7.95(d,2H),7.90(s,lH),7.60(d,2H),7.45(d,2H),7.25(s,1H), 6.70(d,lH),4.85(d,lH), 4.60(t,lH), 4.02(s,3H),
3.95 (s,3H),3.40-3.30(m,4H) :
MS(+ve ESI): 425 (M+H)+;
Пример 10- Получаване на съединение № 10 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от изобутиламин (24 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (87.5 mg,72% добив) като бяло твърдо вещество:
XH-NMR (DMSO d6) : 9.62(s,1Н),8.55(s,1Н),8.05-8.10(m, 1Н) ,
7.95 (d,2H),7.90(s,lH),7.60(d,2H),7.45(d,1H),7.25(s,lH),
6.65 (d,1H),4.02(s, 3H) , 3.95(s,3H), 3.00-3.10(m,2H), 1.701.80(m, 1H) , 0.92(s,3H),0.88(s,3H) :
MS(+ve ESI): 407 (M+H)+;
Пример 11- Получаване на съединение No 11 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от 2-метил-1-амиламин (33 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (88.4 mg,75% добив) като бяло твърдо вещество:
XH-NMR (DMSO d6) : 9.65(s,1Н) , 8.55(s,1Н),8.00-8.05(m,1Н),
7.97(d,2H),7.95(s,lH),7.60(d,2H) ,7.45(d, 1H),7.25(s,lH), 6.65(d,lH),4.00(s,3H),3.95(s,3H) ,3.10-3.20(m,lH) ,2.953.07(m,1H),1.60-1.70(m,1H),1.20-1.40(m,3H),1.05ф 1.15(m,1H),0.85-0.90(m,6H):
MS(+ve ESI): 435 (M+H)+;
Пример 12- Получаване на съединение No 12 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки с 2-метоксиетиламиламин (25 mg, 0.33) mmol) дава заглавното съединение (87 mg,71% добив) като бяло твърдо вещество:
XH-NMR (DMSO d6) : 9.68(s,1Н),8.55(s,1Н),8.10-8.20(m,1Н),
7.95(d,2H),7.90(s,1H),7.60(d,2H),7.45(d,lH),7.25(s,lH), 6.65(d,lH),4.00(s,3H),3.95(s,3H) ,3.35Ф 3.50(m,4H),3.30(s,3H):
MS(+ve ESI): 409 (M+H)+;
Пример 13- Получаване на съединение No 13 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от пропаргиламин (18 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (8.4 mg,7% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 9.60 (s, 1Н) , 8.52 (s, 1Н) , 8.45-8.50 (ш, 1Н) , 7.95(d,2H) ,7.90(s,lH) ,7.62(d,2H),7.50(d,lH),7.25(s,lH),
6.70(d,lH),4.004.05(m,2H),3.98(s,3H),3.95(s,3H) ,3.15(s,lH) :
MS(+ve ESI): 389 (M+H)+;
Пример 14- Получаване на съединение No 14 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от 3-(диметиламино)-п-пропиламин (34 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (58.7 mg,45% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 9.60(s,1Н),8.55(s,1Н),8.05(t,1Н), φ 7.96(d,2H),7.88(s,1H),7.60(d,2H) ,7.40(d,1H),7.25(s,1H),
6.70(d,lH) ,4.00(s,3H) ,3.95(s,3H) , 3.20-3.25(m,2H),2.202.30(m,2H),2.15(s,6H),1.55-1.65(m,2H):
MS(+ve ESI): 436 (M+H)+;
Пример 15- Получаване на съединение No 15 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но
изхождайки от п-бутиламин (24 mg, 0.33 mmol) дава
заглавното съединение (96 . 4 mg , 79% добив ) като бяло
твърдо вещество:
A-NMR (DMSO d6): 9.65 (s, 1Н) , 8.52 (s, 1Н) , 8.05 (t, 1Н) , • 7.95(s, 1H) , 7.92(d,2H) ,7.60 (d,2H) ,7.42 (d, 1H) , 7.25 (s, 1H) ,
6.70(d,lH),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.15-3.25(m,2H),1.421.52(m,2H),1.30-1.38(m,2H),0.90-0.95(m,3H):
MS(+ve ESI): 407 (M+H)+;
Пример 16- Получаване на съединение No 16 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от 2-амино-1-метоксипропан (29 mg, 0.33 mmol)дава заглавното съединение (52.6 mg,42% добив) като бяло твърдо вещество:
^-NMR (DMSO d6) : 9.70(s, 1H) , 8.55(s,1H), 8.00-7.95(m,3H),
7.95(s, 1H) , 7.60(d,2H),7.40(d,1H),7.21(s,1H),
6.70(d,1H),4.02-4. 12 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H),3.223.40(m,5H),l.ll(d,3H):
MS(+ve ESI): 423 (M+H)+;
Пример 17- Получаване на съединение No 17 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от 3-метиланилин (35 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (88.8 mg,67% добив) като бяло твърдо вещество:
^-NMR (DMSO d6): 10.10(s,1Н),9.65(s,1Н),8.55(s, 1Н) ,
8.00(d,2H),7.90(s,lH),7.67(d,2H),7.60(s,1H),7.507.55(m,2H),7.20-7.30(m,2H),6.906.05(m,1H),6.80(d,lH),4.02(s,3H) ,3.95(s,3H),2.35(s,3H) :
MS(+ve ESI): 441 (M+H)+;
Пример 18- Получаване на съединение No 18 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от 3-метилциклохексиламин (37 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (111 mg,83% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 9.60(s,1Н),8.51(s,1Н), 7.84-7.96 (m,4Н),
7.57 (d,2H,J=8Hz),7.40(d,1H,J=16Hz),7.21(S,1H),6.55(d,1H,J =16Hz),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.65(m,1H),1.401.84(m,7H),1.20-1.37(m, 1H),1.001.15(m,1H),0.93(9,3H,J=7Hz),0.77-0.91(m,1H):
MS(+ve ESI): 447 (M+H)+;
Пример 19- Получаване на съединение No 19 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от 2-аминоиндан хидрохлорид (44 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (117.8 mg,84% добив) като бяло твърдо вещество:
XH-NMR (DMSO d6): 9.75(s,1H),8.50(s,1H),8.40(d,1H), 7.908.00(m,3H),7.60(d,2H),7.45(d,lH),7.25-
7.30 (m,2H),7.20(s,lH),7.10-7.15(m,2H),6.60(d,lH),4.654.75(m,1H) , 4.02(s, 3H),3.95(s, 3H) , 3.20-3.30(m,2H),2.80-
Ф 2.90(m,2H):
MS(+ve ESI): 467 (M+H)+;
Пример 20- Получаване на съединение No 20 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки с 4-хлоротетрахидро-3-тиофенамин-1,1-диоксид хидрохлорид (55 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (88.2 mg,58% добив) като бяло твърдо вещество:
XH-NMR (DMSO d6) : 9.61 (s,1Н),8.77(d,1Н,J=6Hz),8.52(s,1Н),
7.94(d,2H,J=8Hz) , 7.87(s,1H) , 7.62(d, 2H, J=8Hz),7.50(d,1H,J= 16Hz),7.21® 7.28(m,2H),7.25(s,lH),6.91(m,lH),6.57(d,lH,J=16Hz),5.27-
5.33 (m, 1H),4.00(s,3H),3.97(s, 3H) , 3.78(dd, 1H, J=5.8Hz) , 3.11(dd,lH,J=5.8Hz),0.85-0.90(m,6H):
MS(+ve ESI): 504(M+H)+;
Пример 21- Получаване на съединение No 21 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от 5-метил-2-(аминометил)фуран (37 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (99.2 mg,74% добив) като бяло твърдо вещество:
I
I ^-NMR (DMSO d6) : 9.60 (s, 1H) , 8.55 (s, IH) , 7.90 (d, 2H) ,
7.88(s,IH),7.60(d,2H),7.45(d,IH),7.25(s,IH),6.63(d,IH),6.
20(d,lH),6.00(d,lH),4.35(d,2H),4.02(s,3H),3.95(s,3H),2.25 (s,3H):
MS(+ve ESI): 445(M+H)+;
Пример 22- Получаване на съединение No 22 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от циклопропиламин (18 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (79.4 mg,68% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 9.60(s,1H),8.55(s,IH),8.15(d,1H),
7.95(d,2H),7.90(s,IH),7.60(d,2H) , 7.40(d,IH),7.22(s,IH), 6.55(d,lH),4.02(s,3H),3.95(s,3H) , 2.80-2.90 (m,IH),0.700.75(m,2H),0.50-0.55(m,2H):
MS(+ve ESI): 391(M+H)+;
Пример 23- Получаване на съединение No 23 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от циклобутиламин (23 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (81.6 mg, 67% добив) като бяло твърдо вещество:
^-NMR (DMSO d6) : 9.58 (s, 1H) , 8.50 (s, IH) , 8.30 (d, IH) ,
7.95(d,2H),7.90(s,lH),7.60(d,2H) ,7.40(d,lH),7.22(s,lH) , 6.55(d,IH), 4.30-4.40 (m,IH),4.02(s, 3H),3.95(s,3H),2.202.30(m,2H),1.90-2.00(m,2H), 1.65-1.75(m,2H):
MS(+ve ESI): 405(M+H)+;
Пример 24- Получаване на съединение No 24 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от циклопентиламин (28 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (81.6 mg, 65% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 9.60 (s, 1Н) , 8.55 (s, 1Н) , 8.00 (d, 1Н) ,
7.92 (d,2H) ,7.90 (s, 1H) , 7.60 (d,2H) , 7.40 (d, 1H) ,7.22 (s, 1H) , 6.55(d,lH),4.10-4.20(m,1H),4.02(s,3H),3.95(s,3H),1.851.95(m,2H),1.75-1.85(m,2H),1.50-1.60(m,2H),1.401.50(m,2H):
MS(+ve ESI): 419(M+H)+;
Пример 25- Получаване на съединение № 25 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от циклохексиламин (36 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (94.7 mg, 73% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 9.60(s,1Н),8.55(s,1Н),7.93 (m, ЗН),
7.90 (s, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.40 (d, 1H) , 7.22 (s, 1H) ,
6.60(d,lH),4.02(s,3H),3.95(s,3H),3.55-3.70(m,1H),0.780.85(m,2H),1.65-1.75(m,2H),1.50-1.60(m,1H),1.151.40(m,5H):
MS(+ve ESI): 433(M+H)+;
Пример 26- Получаване на съединение No 26 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но
изхождайки от пиперидин (28 mg, 0.33 mmol) дава
заглавното съединение (89 .9 mg, 72% добив) като бяло
твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 9.55(s,1Н),8.50(s,1Н),7.90(d,2Н),
7.85(s,lH),7.70(d,2H),7.45(d,1H,J=16Hz),7.20(s,lH),7.154( d,lH,J=16Hz),3.98(s,3H),3.95(s,3H),3.65(m,2H),3.55(m,2H),
1.63(m, 2H) , 1.50(m,4H) :
MS(+ve ESI): 419(M+H)+;
Пример 27- Получаване на съединение No 27 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от 3-аминопиридин (31 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (41.5 mg, 32% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.39(s, 1Н),9.60(s,1Н),8.85 (m, 1Н),
8.55(s,1H),8.30(m,1H),8.15(m,1H),8.00(d,1H),7.88(s,1H), 7.7(d,2H),7.65(d,1H,J=16Hz),7.40(m,1H),7.25(s,1H),6.80(d, 1H,J=16Hz),3.99(s,3H),3.95( s,3H):
MS(+ve ESI): 428(M+H)+;
Пример 28- Получаване на съединение No 28 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от 2-метоксианилин (41 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (36.9 mg, 27% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 9.65(s,1Н),9.28(s,1Н),8.55(s,1Н),
8.20(m,1H),7.95(d,2H),7.90(s, 1H) , 7.654(d,2H),7.55(d,1H,J= 16Hz),7.23(s,lH),7.13(d,lH,J=16Hz),7.08(m,2H),6.95(m,1H), 4.0 (s,3H),3.98(s,3H),3.9(s,3H) :
® MS(+veESI): 457(M+H)+;
Пример 29- Получаване на съединение No 29 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от 2-метиланилин (35 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (90.2 mg, 68% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 9.65 (s, 1Н) , 9.50 (s, 1Н) , 8.55 (s, 1Н) ,
7.95 (d,2H) ,7.88 (s,lH) ,7.68 (d, 2H) , 7.60 (m, 1H) , 7.55 (d, 1H, J=1 6Hz),7.20(m,3H),7.10(m,1H),6.95(d, 1H, J=16Hz),4.00(s,3H) , 3.95(s,3H),2.30(s,3H):
MS(+ve ESI): 441(M+H)+;
Пример 30- Получаване на съединение No 30 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от 3-метоксианилин (41 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (75.1 mg, 55% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.15(s, ΙΗ),9.65(s,ΙΗ),8.55 (s,1Н),
7.95(d,2H),7.90(s,1H),7.65(d,2H),7.60(d,1H,J=16Hz), 7.43(s,1H),7.20(m,3H),6.78(d,1H,J=16Hz),6.65(m,1H), ® 4.00(s,3H), 3.98(s,3H),3.78(s,3H):
MS(+ve ESI): 457(M+H)+;
Пример 31- Получаване на съединение No 31 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в Пример 6, но изхождайки от 4-хлороанилин (41 mg, 0.33 mmol) дава заглавното съединение (76.7 mg, 56% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 10.35 (s, ΙΗ) , 9.70 (s, ΙΗ) , 8.55 (s, ΙΗ) ,
8.00(d,2H),7.90(s,lH),7.75(d,2H),7.65(d,2H), 7.60(d,lH, ©J=16Hz),7.40(d,2H),7.25(s,1H),6.80(d,1H,J=16Hz),
4.00(s,3H), 3.95(s,3H):
MS(+ve ESI): 461(M+H)+;
Пример 32- Получаване на съединение No 32 от Таблица 1
Разтвор на 4-хлоро-6-метокси-7-(3морфолинопропокси)хиназолин (6.90 mg, 20.0 mmol) и хидрохлорид на 4-аминоканелена киселина (4.16 mg, 20.8 mmol) в изопропанол (100 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа преди реакционната смес да се остави да се охлади до околна температура. Твърдото вещество, което се е охладило, се събира чрез филтриране под вакуум и се промива с диетилов етер (2x50 ml) .
Изсушаването на този материал довежда до получаване на заглавното съединение (7.28 д, 68% добив) като бяло твърдо вещество.
1H-NMR (DMSO d6) : 11.58 (s , 1H) , 11.14 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) ,
8.45 (s,1H),7.80(dd,4H),7.60(d,1H,J=16Hz),7.45(s,lH) ,
6.55(d,1H,J=16Hz),4.30(t,2H),4.05(s,3H),3.95(m,2H),
3.80 (m,2H),3.50(m,2H),3.30(m,2H), 3.10(m,2H), 2.30(m,2H): MS(+ve ESI): 465(M+H)+;
4-хлоро-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин, използван като изходен материал,се получава както следва:
а)
Смес на морфолин (2 61 ml, 3.00 mol) и 1-бромо-Зхлоропропан (148 ml,1.50 mol) в толуен (900 ml) се разбърква в продължение на 18 часа при околна температура. Добавя се допълнително 1-бромо-З-хлоропропан (25 ml,0.25 mol), реакционната смес се разбърква в продължение още на 1 час и след това се филтрира, за да се отстрани утаеното твърдо вещество преди концентратът да се утаи in vacuo. Дестилация на непречистеното масло дава
N-(3-хлоропропил)-морфолин (119.3 д, 49% добив) като фракцията кипи при 70-80°С/2.6 mmHg:
1H-NMR (DMSO d6) : 3.65 (t, 2H) , 3.55 (m, 4H) , 2.40 (t, 2H) ,
2.39(m,4H),1.85(m,2H):
MS(+ve ESI): 164(M+H)+;
b) N- (3-хлоропропил) -морфолин (90 g, 0.55 mol) ce прибавя на капки в продължение на повече от 30 минути, към разтвор на етилов ванилат (98 д, 0.50 mol) и калиев карбонат на прах (104 д, 0.75 mol) в диметилформамид (300 ml) при 80°C. Реакционната смес се нагрява при 80°С в продължение на 90 минути, охлажда се до околна температура, филтрира се и филтратът се концентрира под вакуум. Суровият продукт се поема в диетилов етер (1000 ml) , филтрира се и се промива с вода (2 х 200 ml) и луга (200 ml). Разтворителят се изпарява под вакуум и се получава етил З-метокси-4-(3-морфолинопропокси)бензоат (161.5 д, 100% добив) като бледо жълто масло, което при престояване кристилизира до получаване на бледо жълто твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 7.55 (dd, 1Н) , 7.40 (d, 1Н) , 7.05 (d, 1Н) ,
4.30 (q,2H),4.05(t,2H),3.80(s,3H),3.55(m,4H),2.40 (t,2H),2.35(m,4H),1.90(m,2H),1.30(t,3H),:
MS(+ve ESI): 324(M+H)+;
c) Концентрирана сярна киселина (110 ml) и концентрирана азотна киселина (19.0 ml, 0.289 mol) внимателно се прибавят за период от 50 минути към двуфазна система, съдържаща разбъркан разтвор на етил З-метокси-4-(3морфолинопропокси)бензоат (76.5g,0.237 mol) в дихлорометан (600 ml), оцетна киселина (300 ml) и вода (70 ml) при 5°С. Реакционната смес се оставя да се затопли до околна температура в продължение над 18 часа, водната фаза се отделя и след това водната фаза се довежда до pH 9 чрез добавяне на 40% воден разтвор на натриев хидроксид (775 ml) . Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (3 х 600 ml) и след това разтворителят се изпарява под вакуум като се получава З-метокси-4-(3морфолинопропокси)-6-нитробензоат (141.3 д, 86% добив) като жълта смола:
XH-NMR (CDC13) : 7.50 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 4.40 (q, 2H) ,
4.20 (t,2H),4.00(s,3H),3.70(m,4H),2.50(t,2H),2.45 (m, 4H) , 2.05(m,2H),1.40 (t,3H) :
MS(+ve ESI): 369(M+H)+;
d) Суспензия на етил З-метокси-4-(3морфолинопропокси)-6-нитробензоат (132.2 д, 359 mmol) и 10% паладий върху въглен (3.0 д) в смес на етанол (200 ml) и етилов ацетат (2000 ml) се разбърква под водородна атмосфера в продължение на 18 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтриране, след което разтворителят се изпарява под вакуум като се получава етил З-метокси-4-(3морфолинопропокси)-6-аминобензоат (122 д, 100% добив) като кафяво масло:
1H-NMR(DMSOd6) : 7.15 (s, 1Н) , б . 40 (s, 2Н) , 6.35 (s, lH) ,
4.20(q,2H),3.95(t,2H),3.65(s,3H),3.55(m,4H),2.40 (t,2H),2.35(m,4H),1.85(m,2H),1.25(t,3H):
MS(-ve ESI): 337(M-H)
MS(+ve ESI): 339(M+H)+;
е) Разтвор на етил З-метокси-4-(3-морфолинопропокси)6-аминобензоат (130 д, 384 mmol) във формамид (280 ml) се нагрява при 180°С в продължение на 3 часа, през което време малко количество (25 ml) течност се отдестилира от реакционата смес. Последната се оставя до се охлади до 125°С и излишъкът от формамид се изпарява под вакуум. Твърдият остатък се разпрашава с изопропанол (100 ml), последвано от изсушаване под вакуум, като се получава 6метокси-7-(3-морфолинопропокси)-3,4-дихидрохиназолин-4-он (83.0 д, 68% добив) слабо кафяво твърдо вещество:
1H-NMR(DMSOd6) : 12.0(s,1H),7.95(s,1H),7.45(s,1H),
7.10(s,lH),7.10(s,lH),4.15(t,2H) ,3.85(s,3H),3.60 (m, 4H) ,2.45 (t,2H) ,2.35 (m, 4H) , 1.90(m,2H) :
MS(-ve ESI): 318(M-H)
MS(+ve ESI): 320(M+H)+;
f) Диметилформамид (2.0 ml) на капки се прибавя към разтвор на 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-3,4-дихидрохиназолин-4-он (83.0 д, 261 mmol) в тионил хлорид (700 ml) и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 3.5 часа. Реакционната смес се охлажда, излишъкът от тионил хлорид се отстранява под вакуум, остатъкът се поема във вода (500 ml) и този воден разтвор се довежда до pH 9 чрез добавяне на наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (300 ml) . Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2 х 400 ml), органичният разтвор се промива със солна луга (400 ml) и разтворителите се отстраняват под вакуум. Твърдият остатък се разпрашава с етилов ацетат (150 ml), последвано от изсушаване под вакуум, като се получава: 4-хлоро-б-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (53 д, 60% добив) като бледо кафяво твърдо вещество:
1H-NMR (CDC13) : 8.85 (s,1Н),7.39(s,1H),7.38(s,1H),
4.30(t,2H),4.00(s,3H),3.70(m,4H) ,2.60(t,2H),2.50(m,4H), 2.50(m,2H),2.10(m,2H):
MS(+ve ESI): 338(M+H)+;
Пример 33- Получаване на съединение No 33 от Таблица 1
0- (7-азабензотиазол-1-ил) -Ν,Ν,ν' , ν'-тетраметилурониев хексафлуоро-фосфат (HATU)(191 mg, 0.50 mmol) се добавя към суспунзия 4-(4-(2-карбоксиетенил)анилино)-6-метокси-
7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (232 mg, 0.50 mmol) в диметилформамид (4.5 ml) . След 5 минути се добавя циклохексилметиламин (56.9 mg, смес се нагрява при 50°С в Реакционната смес се охлажда,
0.50 mmol) и реакционната продължение на 16 часа, излива се върху вода (10
ml) и се добавя диетилов етер (5 ml) . Утаеното твърдо вещество се събира чрез филтриране под вакуум и се промива с вода (10 ml) и диетилов етер (10 ml) . Твърдото вещество се изсушава in vacuo като се получава заглавното съединение (149.9 mg, 59%) като бяло тмърдо вещество.
1H-NMR (DMSO d6) : 9.55(s,1Н),8.45(s,1Н),8.00(t,1Н),
7.90(d,2H),7.85(s,lH),7.65(d,2H) ,7.40(d,1H,J=16Hz),
7.20(s,lH),6.60(d,1H,J=16Hz),4.20(t,2H), 4.00(s,3H),
3.60(m,4H),3.05(t,2H),2.45(t,2H), 2.40(m,4H), 1.95(t,2H),
1.70(m,4H), 1.20(m,4H),0.90(m,2H):
MS(+ve ESI): 560(M+H)+;
Пример 34-Получаване на съединение No 34 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 33, но изхождайки от 5-амино-2-хлоропиридин (54.4 mg, 0.50 mmol) като се получава заглавното съединение (188.2 mg, 72% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR(DMSOdg) :10.51(s,lH),9.60(s,lH),8.70(d,1Н),
8.80 (s,lH),8.20(dd,lH),7.95(d,2H),7.85(s,lH),7.65(d,2H),
7.65(d,1H,J=16Hz),7.50(d,lH) ,7.20(s,lH),6.75(d,1H,J=16Hz)
4.20(t,2H),3.99(s,3H),3.60(m,4H),2.45(t,2H), 2.40(m,4H),
1.95(m,2H):
MS(+ve ESI): 575(M+H)+;
Пример 35-Получаване на съединение No 35 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 33, но изхождайки от фурфуриламин (48.8 mg, 0.50 mmol) като се получава заглавното съединение (200 mg, 81% добив) като бяло твърдо вещество:
XH-NMR (DMSO d6) : 9.55(s,1H),8.45(m,2H),7.9(d,2H) , • 7.85 (s,lH),7.60(m,3H),7.45(d,1H,J=16Hz),7.20(s,lH),6.60(d ,1H,J=16Hz),6.40(m,lH),6.25(m,lH),4.40(d,2H),4.20( t,2H), 3.99(s,3H),3.60(m,4H),2.45(t,2H) , 2.40(m,4H), 1.95(m,2H): MS(+ve ESI): 544(M+H)+;
Пример 36-Получаване на съединение No 36 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 33, но изхождайки от тетрахидрофурфуриламин (50.8 mg, 0.50 mmol) като се получава заглавното съединение (61.6 mg, 25% добив) като бяло твърдо вещество:
XH-NMR (DMSO d6) : 9.60(s,1Н),8.50(s,1Н),8.05(t,1Н), W 7.90(d,2H),8.85(s,lH),7.59(d,2H),7.40(d,1H,J=16Hz),
7.20 (s,lH),6.60(d,lH,J=16Hz),4.20(t, 2H) , 3.99(s,3H),
3.90(m,1H),3.80(m,1H), 3.60(m,lH), 3.59(m,4H),3.25(m,2H),
2.45 (t,2H),2.40(m,4H),1.95(m,2H), 1.80(m,2H), 1.60(m,2H): MS(+ve ESI): 548(M+H)+;
Пример 37-Получаване на съединение No 37 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 33, но изхождайки от 2-аминопиридин (47.3 mg, 0.50 mmol) като се получава заглавното съединение (42.4 mg, 17% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6): 10.60 (s, 1H) , 9.60 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) ,
8.30(m,1H),8.25(d,lH),7.95(d,2H) ,7.80(m,2H),
7.60(m,3H),7.20(s,lH),7.10(m,1H),6.99(d,1H,J=16Hz),
4.20(t,2H),3.99(s,3H), 3.60(m,4H), 2.45(t,2H),2.40(m,4H),
1.99(m,2H):
MS(+ve ESI): 541(M+H)+;
Пример 38-Получаване на съединение No 38 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 33, но изхождайки от 3-аминопиридин (47.3 mg, 0.50 mmol) като се получава заглавното съединение (138.9 mg, 57% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6): 10.35(s,1Н),9.60(s,1Н),8.85(s,1Н),
8.25(d,lH) ,8.15(dd,lH),7.99(d,2H),7.85(s,lH),
7.65 (d,2H),7.60(d,1H,J=16Hz),7.40(m,lH),6.80(d,1H,J=16Hz)
4.20 (t,2H),3.99(s,3H),3.60(m,4H),2.45(t,2H),2.40(m,4H), 1.99(m,2H):
MS(+ve ESI): 541(M+H)+;
Пример 39-Получаване на съединение No 39 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 33, но изхождайки от 2-аминотолуен (53.9 mg, 0.50 mmol) като се получава заглавното съединение (239 mg, 95% добив) като бяло твърдо вещество:
XH-NMR (DMSO d6) : 9.60(s,1H),9.40(s,1H),8.50(s,1H),
8.95(d,2H),8.85(s,1H),7.60(m,4H),7.20(m,3H),
7.05(m,1H),6.90(d,1H,J=16Hz),4.20(t,2H),3.99(s,3H),3.60(m ,4H),2.45(t,2H),2.40(m,4H),2.25(s,3H), 1.99(m,2H):
MS(+ve ESI): 554(M+H)+;
Пример 40-Получаване на съединение No 40 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 33, но изхождайки от 1,3-диметилбутиламин (50.9 mg, 0.50 mmol) като се получава заглавното съединение (61.8 mg, 25% добив) като бяло твърдо вещество: 1H-NMR (DMSOd6) : 9.55 (s, 1Н) , 8.50 (s, 1H) ,
7.90 (d,2H),7.85(s,lH),7.80(m,1H),7.59(d,2H),7.40(d,1H,J=1 6Hz),7.20(s,1H),6.50(d,1H,J=16Hz),4.20(t,2H),3.99(s,3H), 3.60(m,4H) ,2.45(t,2H),2.40(m,4H) ,1.95(m,2H),
1.60 (m,1H),1.40(m,1H),1.20(m,1H),1.05(d,3H),0.85(d,6H) :
MS(+ve ESI): 548(M+H)+;
Пример 41-Получаване на съединение No 41 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 33, но изхождайки от 2,2,2-трифлуороетиламин хидрохлорид (67.8 mg, 0.50 mmol) като се получава заглавното съединение (7.8 mg,3% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSO d6) : 9.59 (s, 1Н) , 8.65 (t, 1Н) ,
8.50 (s,lH),7.90(d,2H),7.85(s,lH),7.60(d,2H),7.50(d,1H,J=1 6Hz),7.20(s, 1H) , 6.60(d,1H, J=16Hz) , 4.20(t,2H),4.05(m.2H), 3.99(s,3H),3.60(m,4H),2.45(t,2H) ,2.40(m,4H),1.99(m,2H) : MS(+ve ESI): 546(M+H)+;
Пример 42-Получаване на съединение No 42 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 33, но изхождайки от изобутиламин (36.8 mg, 0.50 mmol) като се получава заглавното съединение (39.1 mg, 17% добив) като бяло твърдо вещество:
^-NMRiDMSOdg) : 9.52 (s, 1Н) , 8.50 (s, 1H) ,
7.95(m,lH) ,7.90(d,2H) ,7.85(s, 1H) ,7.58(d,2H),7.38(d,1H,J=1
6Hz) , 7.20 (s, 1H) , 6.60 (d, 1H, J=16Hz) , 4.18 (t, 2H) , 3.97 (s, 3H) ,
3.58(m, 4Н) ,3.00(t,2H),2.48(t,2H),2.35 (m, 4Н) ,
1.95(m,2H),1.75(m,lH),0.89(d,6H):
MS(+ve ESI): 520(M+H)+;
Пример 43-Получаване на съединение No 43 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 33, но изхождайки от 2-метилпентиламин (50.9 mg, 0.50 mmol) като се получава заглавното съединение (33.5 mg, 13% добив) като бяло твърдо вещество:
^-NMRCDMSOde) : 9.54 (s, 1Н) , 8.49 (s, 1H) ,
¢) 7.98 (t,1H),7.90(d,2H),7.84(s, 1H) ,7.56(d,2H) , 7.39(d, 1H) ,
7.19(s,lH),6.59(d,lH),4.18(t,2H) ,3.96(s,3H) ,3.533.61 (m,4H),2.39-3.16(m,2H),2.45(t,2H),2.32-2.41(m,4H), 1.87-2.02(m,2H),0.95-1.68(m,5H),0.85(t,3H),0.84(d,3H): MS(+ve ESI): 548(M+H)+;
Пример 44-Получаване на съединение No 44 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 33, но изхождайки от 4-хлоро-6-метокси-7-бензилоксихиназолин (150 mg, 0.50 mmol) и етил 4-аминоцинамат (96 mg, 0.50 mmol) като се получава заглавното съединение (226 mg, 92%
Ф добив) като мръсно бяло твърдо вещество:
1H-NMR (DMSOd6) : 11.25(s,lH),8.83(S,1H),
8.28 (s,1H),7.81(m,4H),7.66(d,1H,J=16Hz),7.5(d,2H),7.38-
7.45 (m, 4H) , 6.63 (d, 1H, J=16Hz) , 5.34 (s, 2H) , 4.21 (q, 2H) , 4.02 (s ,3H), 1.26(t,3H):
MS(+ve ESI): 456(M+H)+; 4-хлоро-6-метокси-7-бензилоксихиназолин, използван като изходен материал, се получава както следна:
а) Смес на 2-амино-4-бензилокси-5-метоксибензиламид (10д, 0.04 mol), получен съгласно J.Med.Chem.1977,20,146
149) и реагент на Gold (7.4g, 0.05 mol) в диоксан (100ml) се разбърква и нагрява под обратен хладник в продължение на 24 часа. Натриев ацетат (3.02g, 0.037 mol) и оцетна киселина (1.65ml, 0.029 mol)се добавят към реакционната смес и тя се нагрява допълнително още 3 часа. Летливите продукти се отстраняват чрез изпаряване, към остатъка се добавя вода, твърдият продукт се събира чрез филтриране, промива се с вода и се изсушава. Прекристализира се из оцетна киселина и се получава 7-бензилокси-6-метокси-3,4дихидрохиназолин-4-он (8.7д, 84% добив) като бяло твърдо вещество.
Ь) Диметилформамид (0.2 ml) се прибавя на капки към разтвор на 6-метокси-7-бензилокси-3,4-дихидрохиназолин-417.9mmol) в тионил хлорид (100ml) и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час.
Реакционната смес се охлажда, излишният тионил хлорид се отстранява in vacuo и остатъкът се азеотропира с толуен (3 х 50 ml) , за да се отстрани и последното количество тионил хлорид.
Остатъкът
се поема в дихлорометан (550 ml) , разтворът се промива с наситен разтвор на вторичен натриев карбонат (100 ml) и вода (100ml) и органичната фаза се изсушава над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява in vacuo като се получава
4-хлоро-6-метокси-7-бензилоксихиназолин (4.80д, 90% добив) като бледо кафяво жълто вещество:
1H-NMR(DMSOd6) :
8.85(s,lH),7.58(s,lH),
7.50 (d,2H),7.40(m,4H),5.35(s,2H) ,4.00(s,3H) :
MS(+ve ESI): 301(M+H)+;
Пример 45-Получаване на съединение No 45 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 33, но изхождайки от 2-аминоиндан (66.9 mg, 0.50 mmol) като се получава заглавното съединение (189 mg, 72% добив) като бяло твърдо вещество:
^-NMR (DMSOd6) : 9.54 (s, 1Н) , 8.47 (s, 1H) ,
8.33(d,1H),7.89(d,2H),7.83(s, 1H) , 7.55(d,2H),7.42(d,1H),
7.10-7.27(m,5H),6.55(d,1H),4.51-4.63(m,1H),4.18(t,2H),
3.96(s,3H),3.53-3.60(m,4H),3.15-3.25(m,2H),2.75© 2.87 (m,2H),2.44(t,2H), 2.33-2.40(m,4H),1.87-2.01(m,2H) :
MS(+ve ESI): 580(M+H)+;
Пример 46-Получаване на съединение No 46 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 33, но изхождайки от 2-тиофен етиламин (63.9 mg, 0.50 mmol) като се получава заглавното съединение (272 mg, 100% добив) като бяло твърдо вещество:
A-NMRtDMSOdJ : 9.55(s,1Н),8.48 (s,1H) ,
8.18(t, 1H) ,7.90(d,2H),7.84(s,1H),7.57(d,2H),7.41 (d, 1H) , 7.30-7.34(m,1H),7.19(s,1H),6.87-6.97(m,2H),6.55(d,1H), 4.19 (t,2H),3.96(s,3H),3.53-3.62(m,4H),3.383.47(m,2H),3.00(t,2H),2.46(t,2H) ,2.33-2.42(m,4H),1.892.01(m,2H):
MS(+ve ESI): 574(M+H)+;
Пример 47-Получаване на съединение No 47 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 33, но изхождайки от 5-метил-2-(аминометил)фуран (55.9 mg, 0.50 mmol) като се получава заглавното съединение (191 mg, 76% добив) като бяло твърдо вещество:
^-NMR (DMSOd6) : 9.54(s, 1H),8.48(s,1H),
8.43(t,lH),7.90(d,2H),7.84(s,lH) ,7.56(d,2H) ,7.43(d,lH) ,
7.20 (s,1H),6.59(d,1H),6.13(d,1H) ,5.98(d, 1H) ,
4.33d,2H),4.19(t,2H),3.97(s,3H),3.523.61(m,4H),2.45(t,2H),2.31-2.41(m,4H),2.23(s,3H),1.882.02(m,2H):
MS(+ve ESI): 558(M+H)+;
Пример 48-Получаване на съединение No 48 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 33, но изхождайки от З-аминотетрахидротиофен-1,1'-диоксид дихидрохлорид (104.5 mg, 0.50 mmol) като се получава заглавното съединение (253 mg, 96% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR(DMSOd6) : 9.55(s,lH),8.50(s,lH) ,
8.49(d,lH),7.92(d,2H),7.84(s,lH) ,7.59(d,2H),7.45(d,lH), 7.18(s,1H),6.52(d,1H),4.504.65(m,1H) ,4.19(t,2H),3.96(s,3H),3.53-3.61(m,4H),3.403.50(m,1H),3.10-3.35(m,2H),2.89-2.98(m,1H),2.322.53(m,lH),2.45(t,2H),2.32-2.41(m,4H),2.012.18(m,1H)1.88-2.01(m,2H):
MS(+ve ESI): 582(M+H)+;
Пример 49-Получаване на съединение No 49 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 33, но изхождайки от 2-(метилтио) етиламин (45.8 mg, 0.50 mmol) като се получава заглавното съединение (166.6 mg, 68% добив) като бяло твърдо вещество:
1H-NMR(DMSOd6) : 9.56 (s, 1Н) , 8.49 (s, 1Η) ,
7.89(d,2H,J=8Hz),7.85(s,lH),7.59(d, 2H, J=8Hz),7.41(d,1H,J=
16Hz),7.19(s,1H), 6.56(d,lH,J=16Hz),4.19(t,2H,J=7Hz),2.322.41(m,4H),2.09(s,3H),1.88-2.01(m,2H):
MS(+ve ESI): 538(M+H)+;
Пример 50-Получаване на съединение No 50 от Таблица 1
Разтвор на 1.0N солна киселина в етер (0.50ml,0.50mmol) се добавя към разтвор на 4аминоцинамат(96mg,0.50mmol) и 4-хлоро-6-метокси-7-(3морфолинопропокси)хиназолин (168mg,0.50mmol) в изопропанол (0.5 ml). Реакционната смес се нагрява при 40°С в продължение на 30 минути и след това при 83°С в продължение на 12 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до околна температура и твърдото вещество, което се е утаило, се събира чрез филтриране под вакуум и се промива с диетилов етер (2 х 10ml) . Продуктът се изсушава като се получава заглавното съединение (248mg, 94% добив) като бяло твърдо вещество.
1H-NMR(DMSOd6) : 11.56(s,1Н),11.10 (s,1H) ,
8.88(s,lH) ,8.50(s,lH),7.85(m,4H),7.68(d,1H,J=16Hz),
7.45 (s,lH),6.63(d,lH,J=16Hz),4.30(t,2H),4.20(q,2H),
4.05(s,3H),3.98(m,2H),3.82(m,2H),3.45(m,2H),3.30(m,2H),3.
10(m,2H),2.35(m,2H),1.25(t,3H):
MS(+ve ESI): 493(M+H)+;
Пример 51-Получаване на съединение No 53 от Таблица 1
4-(4-(2-карбокси)етенил)анилино-6-метокси-7-(2,2,2трифлуороетокси)хиназолин хидрохлорид (132mg, 0.40mmol) и
2-(метилтио)етиламин (40mg, 0.44mmol) се добавят към разтвор на 4-(диметиламино)пиридин (98mg, 0.8mmol) и 1(3-диметиламино-пропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (84mg, 0.44mmol) в диметилацетамид (5ml). Реакцията се
.......
разбърква при околна температура в продължение на 24 часа и след това се нагрява при 70°С в продължение на 2 часа.
Реакционната смес се охлажда, добавя се вода (10ml) и се оставя да престои което се е утаило, се пречиства чрез елуира се с 0-10% едно денонощие. Твърдото вещество, се събира чрез филтриране под вакуум и флаш хроматогпафия върху силика гел, метанол в дихлорометан. Разтворителят се изпарява in vacuo и се получава заглавното съединение (84mg, 43% добив като мръсно бяло твърдо вещество:
HPLC/LCMS (RT): 2.18 min:
MS(+ve ESI): 493(M+H)+;
4- (4-(2-карбокси)етенил)анилино-6-метокси-7-(2,2,2трифлуороетокси)хиназолин хидрохлорид, използван изходен разтвор като материал, се получава както следва:
Калиев на карбонат (62.2g, 450mmol) се добавя етилов ванилат (58.9д,
300mmol) към диме тилформамид
120°С. 2,2,2-трифлуороетил метансулфонат (63.4g, 360mmol) (400ml) и реакционната смес се нагрява до се добавя в продължение на повече от 15 минути и реакционната смес се нагрява при
120°С в продължение на 15 часа. Реакцията се охлажда до околна температура, диетилов етер (400ml) се добавя и реакционната смес се филтрира.
Филтратът се изпарява in vacuo и остатъкът се поема в смес на диетилов етер (375ml) и изохексан (375ml).
Органичният слой се концентрира in vacuo до общ обем от 250ml и твърдото вещество, което изкристализирало, се събира чрез филтриране под вакуум.
Твърдото вещество се изсушава in vacuo и се получава 479 (2,2,2-трифлуороетокси)-3-метоксибензоат (42g, 52% добив) като бяло кристално твърдо вещество:
^-NMR(DMSOd6) : 7.57(dd,1Н,J=2.8Hz),7.49(d,1H,J=2Hz) ,
7.18(d,1H,J=8Hz),5.81(q,2H,J=7Hz),5.29(q,2H,J=7Hz),
3.82(s,3H) , 1.30(t,3H,J=7Hz) :
MS(+ve ESI): 279(M+H)+;
b) Концентрирана солна киселина (64ml) и концентрирана азотна киселина (10.0ml, 0.152mol) непрекъсната се добавят в продължение на повече от 1 час, към двуфазна система, съдържаща разбъркан разтвор на етил 4-(2,2,2-трифлуороетокси)-3-метоксибензоат (35.Зд,
0.127mol) в дихлорометан (340ml), оцетна киселина (173ml) и вода (40ml) при 5°С. Реакцията се оставя да се затопли до околна температура в продължение на 60 часа (при енергично механично разбъркване), водната фаза се отделя, а органичната фаза се промива с вода (6 х 250ml). Органичната фаза се концентрира до общ обем ~200ml, добавя се изохексан (150ml) и твърдото вещество, което се е утаило, се събира чрез филтриране под вакуум. Твърдото вещество се изсушава in vacuo и се получава етил З-метокси-4-(2,2,2-трифлуороетокси)-6-нитробензоат (21.7д, 52%) като жълто твърдо вещество. Матерните разтвори съдържат смес на продукта (28%) и изходния материал (72%), който се регенерира в последната реакция: 1H-NMR (DMSOd6) : 7.80 (s, 1Н) , 7.42 (s, 1Η) ,
4.90 (q,2H,J=7Hz), 4.20-4.35(m,2H),4.00(s,3H),
1.32 (t,3H,J=7Hz) :
MS(+ve ESI): 324(M+H)+;
Суспунзия на етил
З-метокси-4-(2,2,2трифлуороетокси)-6-нитробензоат (24.0д,
74.3mmol) и 10% паладий върху въглен (З.Од) в смес на етанол (100ml) етилов ацетат (750ml) се разбърква под атмосфера от водород в продължение на часа.
Катализаторът се отстранява чрез филтриране, последвано от изпаряване на разтворителя in vacuo, след което се получава етил
3метокси-4-(2,2,2-трифлуороетокси)-6-аминобензоат (20.2д,
93% добив) като бледо кафяво тмърдо вещество: xH-NMR(DMSOd6) :
7.20 (s,lH),6.45(s,1Н),6.40(s,2H),5.70(q,2H,J=7Hz),4.20(q,
2H,J=7Hz),3,65(s,3H), 1.32(t,3H,J=7Hz):
MS(-ve ESI): 292(M-H)
MS(+ve ESI): 294(M+H)+;
d) Смес на етил 2-амино-4-(2,2,2-трифлуороетокси)-5-
метоксибензоат (20.2д, 69.1) и формамид (50ml) се нагрява при 175°С в продължение на 6 часа. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура, етанол (150ml) се добавя и реакцията се оставя да престои в продължение на 18 часа. Твърдото вещество, което се е утаило, се събира, последвано от промиване с етанол (2 х 50ml) и изсушаване in vacuo като се получава 6-метокси-7-(2,2,2трифлуороетокси)-3,4-дихидрохиназолин-4-он (15.8д, 84% добив като бледо кафяво кристално твърдо вещество: 1H-NMR (DMSOd6) :
12.10(S,1H),8.00(s,lH),6.40(s,2H),7.51(s,lH),7.30(S,1H),
4.90 (q,2H,J=7Hz), 3.90(s,3H):
MS(-ve ESI) : 273(M-H)
MS(+ve ESI) : 275(M+H) +;
е) Диметилформамид (0.1ml) се добавя на капки към разтвор на 6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)-3,'4дихидрохиназолин-4-он (15.8д,57.7mmol) в тионил хлорид (200ml) и реакцията се нагрява под обратен хладник в продължение на 6 часа. Реакционната смес се охлажда, излишният тионил хлорид се отстранява in vacuo и остатъкът се азеотропира с толуен (2 х 50ml) , за да се отстрани и последното количество тионил хлорид. Остатъкът се поема в дихлорометан (550ml), разтворът се промива с наситен воден разтвор на натриев вторичен карбонат (2 х 250ml) и органичната фаза се изсушава върху магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява in vacuo и се получава 4-хлоро-6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)хиназолин (16.Зд, 97% добив) като кремаво твърдо вещество: 1H-NMR(DMSOd6) :
8.95(s,lH),7.65(s,lH),7.25(s,2H) , 5.05(q, 2H,J=7Hz), 4.00(s,3H):
ESI): 293,295(M+H)+;
Аналогична реакция на тази, описана в пример Зс, изхождайки от 4-хлоро-6-метокси-7-(2,2,2трифлуороетокси)хиназолин (4.50g, 15.4mmol) и хидрохлорид на 4-аминоканелена киселина (3.07g, 15.4mmol) като се получава хидрохлорид на 4-(4-(2-карбокси)етенил)анилино6-метокси-7-(2,2,2-трифлуороетокси)хиназолин (5.17д, 74% добив) като бяло твърдо вещество: 1H-NMR(DMSOd6) : 11.42(s,1Н),8.85(s,1H), 8.40 (s,1H),7.757.85(m,4H),7.60(d,lH),7.40(s,lH),6.55(d,1H), 5.005.15(m,2H),4.05(s,3H) : MS(+ve ESI): 293,295(M+H)+;
+ve
MS(-ve ESI): 293,295(M-H)
Пример 52-Получаване на съединение No 52 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 51,
но изхождайки от циклопентиламини (37mg, 0.44mmol) като се получава заглавното съединение (39mg, 20% добив) като мръсно бяло твърдо вещество:
HPLC/LCMS (RT): 2.32 min:
MS(+ve ESI): 487(M+H)+;
Пример 53-Получаване на съединение No 53 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 51, но изхождайки от циклохексиламин (44mg, 0.44mmol) като се получава заглавното съединение (90mg, 45% добив) като мръсно бяло твърдо вещество:
HPLC/LCMS (RT): 2.45 min:
MS(+ve ESI): 501(M+H)+;
Пример 54-Получаване на съединение No 54 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 51, но изхождайки от аминометилциклохексан (50mg, 0.44mmol) като се получава заглавното съединение (137mg, 67% добив) като мръсно бяло твърдо вещество:
HPLC/LCMS (RT): 2.62 min:
MS(+ve ESI): 515(M+H)+;
Пример 55-Получаване на съединение No 55 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 51, но изхождайки от 5-амино-2-хлоропиридин (56mg, 0.44mmol) като се получава заглавното съединение (40mg, 19% добив) като мръсно бяло твърдо вещество:
HPLC/LCMS (RT): 2.47 min:
MS(+ve ESI): 530(M+H)+;
Пример 5б-Получаване на съединение No 56 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 51, но изхождайки от фурфуриламин (43mg, 0.44mmol) като се получава заглавното съединение (43mg, 22% добив) като мръсно бяло твърдо вещество:
HPLC/LCMS (RT): 2.31 min:
MS(+ve ESI): 499(М+Н)+;
Пример 57-Получаване на съединение No 57 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 51, ф но изхождайки от тетрахидрофурфуриламин (44mg, 0.44mmol) като се получава заглавното съединение (138mg, 69% добив) като мръсно бяло твърдо вещество:
HPLC/LCMS (RT): 2.11 min:
MS(+ve ESI): 503(M+H)+;
Пример 58-Получаване на съединение No 58 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 51, но изхождайки от 3-аминопиридин (41mg, 0.44mmol) като се получава заглавното съединение (172mg, 87% добив) като мръсно бяло твърдо вещество:
Ф HPLC/LCMS (RT): 1.87 min:
MS(+ve ESI): 496(M+H)+;
Пример 59-Получаване на съединение No 59 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 51, но изхождайки от орто-толуидин (47mg, 0.44mmol) като се получава заглавното съединение (188mg, 93% добив) като мръсно бяло твърдо вещество:
HPLC/LCMS (RT): 2.61 min:
MS(+ve ESI): 509(M+H)+;
Пример 60-Получаване на съединение No 60 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 51, но изхождайки от 2,2,2-трифлуороетиламин (4 4mg, 0.44mmol) като се получава заглавното съединение (181mg, 91% добив) като мръсно бяло твърдо вещество:
HPLC/LCMS (RT): 2.61 min:
MS(+ve ESI): 501(M+H)+;
Пример 61-Получаване на съединение No 61 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 51, но изхождайки от З-амино-1,2-пропандиол (40mg, 0.44mmol) като се получава заглавното съединение (171mg, 87% добив) като мръсно бяло твърдо вещество:
HPLC/LCMS (RT): 2.61 min:
MS(+ve ESI): 493(M+H)+;
Пример 62-Получаване на съединение No 62 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 51, но изхождайки от 2-метил-1-амиламин (44mg, 0.44mmol) като се получава заглавното съединение (83mg, 41% добив) като мръсно бяло твърдо вещество:
HPLC/LCMS (RT): 2.61 min:
MS(+ve ESI): 503(M+H)+;
Пример 63-Получаване на съединение No 63 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 51, но изхождайки от 3-метилциклохексиламин (50mg, 0.44mmol) като се получава заглавното съединение (128mg, 62% добив) като мръсно бяло твърдо вещество:
HPLC/LCMS (RT): 2.66 min:
MS(+ve ESI): 515(M+H)+;
Пример 64-Получаване на съединение No 64 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 51, но изхождайки от 2-аминоиндан (59mg, 0.44mmol) като се получава заглавното съединение (104mg, 49% добив) като мръсно бяло твърдо вещество:
HPLC/LCMS (RT): 2.56 min:
MS(+ve ESI): 535(M+H)+;
Пример 65-Получаване на съединение No 65 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 51, но изхождайки от 2-тиофен етиламин (56mg, 0.44mmol) като се получава заглавното съединение (113mg, 54% добив) като мръсно бяло твърдо вещество:
HPLC/LCMS (RT): 2.44 min:
MS(+ve ESI): 529(M+H)+;
Пример 66-Получаване на съединение No 66 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 51, но изхождайки от З-аминотетрахидротиофен-1,1’-диоксид (59mg, 0.44mmol) като се получава заглавното съединение (162mg, 76% добив) като мръсно бяло твърдо вещество: HPLC/LCMS (RT): 2.09 min:
MS(+ve ESI): 537(M+H)+;
Пример 67-Получаване на съединение No 67 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример 51, но изхождайки от бензиламин (47mg, 0.44mmol) като се получава заглавното съединение (137mg, 67% добив) като мръсно бяло твърдо вещество:
XH-NMR(DMSOd6) : 9.65(s,lH) , 8.55(t,1Н,J=7Hz),
8.50(t,lH, J=7Hz) ,7.95(m,2H),7.90(S,1H),7.68(d,1H,J=16Hz), 7.45(s,lH), 7.40(s,lH),7.2286
7.35 (m, 5Н) , 6.63 (d, 1Н, J=7Hz) , 4.95 (q, 2H, J=7Hz) ,4.40(d,2H,J=
7Hz),3.99(s,3H):
MS(+ve ESI):509(M+H)+;
Пример 68-Получаване на съединение No 68 от Таблица 1
Аналогична реакция на тази, описана в пример Зс, но изхождайки от 4-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (30mg, 0.13тто1) и цис-етил 4-аминоцинамат (50тд, 0.26тто1) и използвайки етанол като разтворител като се получава заглавното съединение (Збтд, 65% добив) като жълто твърдо вещество:
XH-NMR(DMSOdg) : 11.35(s,1Н),8.83(s,1Н),8.32(s,1Н),7.717.83(m,4H) ,7.35(s,lH),7.03(d, 1H,J=12.6Hz),6.01(d,1H,J=12. 6Hz),4.15(q, 2H, J=7Hz),4.05(s, 3H) , 4.00(s,3H),1.20(t,3H,J=7 Hz) :
MS(+ve ESI):380(M+H)+;
цис-етил 4-аминоцинамат, използван като изходен материал, се получава както следва:
а) Паладиев (II) бис(трифенилфосфин)дихлорид (140mg,0.20mmol), меден(I)йодид (76mg,0.40mmol) и калиев карбонат (2.8g,20mmol) се добавят към разтвор на 4-йодонитробензен (2.49д,10.Ommol) и етил пропиолат (3.92д,40mmol) в тетрахидрофуран (30ml) и реакцията се нагрява под обратен хладник в продължение на 16 часа под инертна атмосфера. Реакционната смес се охлажда до околна температура, излива се върху вода (150ml), разрежда се с етилов ацетат (75ml) и се филтрира през целит. Органичният слой се отделя, водният се екстрахира с етилов ацетат (2 х 100ml) и събраните органични слоеве се изсушават върху магнезиев сулфат преди да се изпари
разтворителя in vacuo. Пречиства се чрез флаш
хроматография върху силика гел, елуира се с 25% етилов
ацетат в циклохексан и се получава етил 2- (4-
нитрофенил)пропиолат (1.55g, ,71% добив) като ’ жълто твърдо
мещество:
1H-NMR (DMSOd6) : 8 . 25-8.30(m,2Н) ,7. 90-7.95 (т,2Н),
4.25(q,2H,J=7Hz),1.25(t, ЗН) :
MS(+ve ESI):219(M+H)+;
(276mg,5.Ommol) и амониев хлорид (266mg,5.Ommol) се добавят към разтвор на етил 2-(4нитрофенил)пропиолат (llOmg,0.50mmol) в смес на вода се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 часа под инертна атмосфера.
Реакционната смес се филтрира през целит, филтратът се концентрира in vacuo остатъкът се разпределя между вода и етилов ацетат.
Органичният слой се отделя и се изсушава над магнезиев сулфат. Пречиства се чрез флаш хроматография върху силика гел, елуира се с
33% етилов ацетат в изохексан като се получава цис етил
4-аминоцинамат (50д,53% добив) като кафяво масло:
MS(-veESI); 190 (М-Н)~;
MS(+veESI); 192 (М+Н)+;
Биологични данни
Съединенията от това изобретение инхибират активността на серин/треонин киназа на aurora2 киназа и така инхибират цикъла на клетката и клетъчната пролиферация. Тези свойства могат да бъдат оценени, използвайки една или повече от процедурите, описани по-долу:
(а) Изпитване in vivo инхибиране киназата на aurora2
Този опит определя способността на изпитвано съединение да инхибира активността на серин/треонин киназа. ДНК, кодираща aurora2 може да бъде получена чрез обща генна синтеза или чрез клониране. След това тази ДНК може да бъде експресирана в подходяща експресионна система, за да се получи полипептид с активност на серин/треонин киназа. В случая на aurora2 кодиращата последователност се изолира от сДНК чрез реакция на полипептидната верига и се клонира
BamHl и Notl рестрикционните ендонуклеазни сайтове на бакуловирусния експресионен вектор pFastBac
НТс (GibeoBRL/Life технологии). Праймерът 5 ' PCR съдържа познавателна последователност за рестрикционната ендонуклеаза BamHl 5' към кодиращата последователност на aurora2. Това дава възможност да се вмъкне генът на aurora2 в рамка с б хистидинови остатъци, областта на спейсъра и сайт на rTEV протеазно разкъсване, кодирано чрез вектора pFastBac НТс. Праймерът 3'PCR замества стоп кодона на aurora2 с допълнителна кодираща последователност, последвано от стоп кодон и познавателна последователност за рестрикционата ендонуклеаза Notl. Тази допълнителна кодираща последователност (5'ТАС CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT ТСТ ТАА 3') кодира за полипептидната последователност YPYDVPDYAS. Тази последователност, извлечена от грипен хемаглутинов протеин, често се използва като tag епитопна последователност, която може да бъде идентифицирана, използвайки специфични моноклонални антитела. Следователно, рекомбинантният pFastBac вектор, кориран за N-терминален 6 his маркиран,
C терминален грипен хемаглутинов епитопен маркиран aurora2 протеин. Подробности за методите за групата на рекомбинантните ДНК молекули могат да бъдат намерени в стандартни текстове, например Sambrook et al. 1989,
Molecular Cloning- A laboratory Manual,2nd
Edition,Cold
Harbor Laboratory press and Ausubel et al.
1999,Current
Protocol in Molecular Biology,John Wiley and
Sons Inc.
Получаването на рекомбинантен вирус може да се осъществи, изпълнявайки следния протокол на производителя от GibcoBRI. Накратко, векторът pFastBac-Ι, носещ генът на aurora2 се трансформира в
E.coli DHIOBac клетки, съдържащи генома бакуловирус (bacmid DNA) и през транспозиция в клетките, област на pFastBac вектора, съдържащ устойчив на гентамицин ген и гена на aurora2, включващ промотора на бакуловирус полихедрин директно се транспортира в bacmid
ДНК. Чрез избиране от гентамицин, канамицин, тетрациклин и Х-гал, получените бели колонии ще съдържат рекомбинантен bacmid DNK, кодиращ aurora2.
Bacmid DNK се екстрахира от култура от няколко
ВНЮВас бели колонии и трансфектирани в Spodoptera frugiperda
Sf21 клетки отгледани в ТС100 среда (GibcoBRL), съдържаща
100% серум, използвайки реагент CellFECTIN (GibciBRL), следвайки инструкциите на производителя. Вирусни частици се получават чрез събиране на среда на клетъчна култура часа след трансфекция. 0.5 mis от средата се използват да инфектират 100ml суспензионна култура на Sf21s, съдържаща 1 х 107 клетки/ml. Средата на клетъчната култура се получава 48 часа след заразяване и се определя вирусния титър, използвайки методика за анализиране на стандартна плака. Вирусни материали се използват да инфектират Sf9 и High 5' клетки при множествено инфектиране (MOI) на 3, за да се установи експресия на рекомбинантен aurora2 протеин.
За голямо мащабна експресия на aurora2 киназна активност, Sf21 инсектни клетки се отглеждат при 28°С ТС100 среда, допълнена с 10% серум от телешки зародиш (Viralex) и 0.2% F68 Pluronic (Sigma) върху ролкова инсталация Wheaton при 3 оборота за минута. Когато клетъчната плътност достигне 1.2 х 106 клетки ml-1, то те се заразяват с плака-чист auroa2 рекомбинантен вирус при множествено заразяване на 1 и събрани 48 часа по-късно. Всички последващи етапи на пречистване се провеждат при 4°С. Замразени инсектни клетъчни пелети, съдържащи общо о
2.0 х 10 клетки се размразяват и разреждат с лизис буфер (25mM HEPES (N-[-хидроксиетил]пиперазин-N'-[2етансулфонова киселина]) рН7.4 при 4°С, ЮОшМ КС1, 25тМ NaF Na3VO4,lmM PMSF (фенилметилсулфонил флуорид) , 2mM 2меркаптоетанол, 2тМ имидазол, lpg/ml апротинин,lpg/ml пепстатин, lpg/ml левпептин),използвайки 1.0 ml за ЗхЮ7 клетки. Лизиране се достига, използвайки хомогенизатор, при което лизатът се центруфугира при 41,000д за 35 минути. Аспириран супернатант се изсмуква на хроматографска колона с диаметър 5 mm, съдържаща 500 μΐ NiNTA (нитро-три-оцетна киселина) агароза (Quiagenq продукт № 30250), който се уравновесява в лизис буфера. Ниво на основна линия на UV абсорбция за елуента се достига след промиване на колоната с 12 ml лизисен буфер, последвано от 7 ml промивен буфер (25 mM HEPES рН7.4 при 4°С, 100 тМ КС1.400 ml имидазол,2тМ 2 меркаптоетанол). Фракцията на елуиране (2.5 ml), съответстваща на пика в UV абсорбция,се събира. Фракцията на елуиране, съдържаща активна aurora2 киназа, се диализира напълно спрямо диализния буфер (25mM HEPES pH 7.4 при 4°С,45% глицерол (v/v), 100тМ КС1, 0.25%, Nonidet P40 (v/v), ImM дитиотреитол.
Всяка нова порция на aurora2 ензим се титрува в анализа чрез разреждане с ензимен разредител (25mM TrisНС1 рН7.5,12.5тМ КС1,0.6тМ DTT). За типична порция, основният ензим се разрежда 1 в 666 с ензимен разредител & 20μ1 разреден ензим се използва за всяка анализна ямка. Изпитваните съединения (при ЮтМ в диметилсулфоксид (DMSO) се разреждат с вода & 10μ1 от разреденото съединение се пренася към ямките в блюдата за провеждане на анализа. ’’Общи & празни контролни ямки съдържат 2.5% DMSO вместо съединение. Двадесет микролитра прясно разреден ензим се добавя към всички ямки. Двадесет микролитра от реакционната смес 25mM Ttis-HCl,78.4тМ КС1,2.5тМ NaF,0.6mM дитиотреитол,6.5тМ МпС12, 6.25тМ
АТР,7,5μΜ пептиден субстрат [биотинLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]),съдържаща
0.2μθί[γ33Ρ]АТР(Amersham Pharmacia,специфична активност >2500Ci/mmol) след това се прибавя към всички изпитвани ямки, за да започне реакцията. Блюдата се инкубират при стайна температура в продължение на 60 минути. Към всички ямки се прибавя 100μ120% ν/ν ортофосфорна киселина, за да спре реакцията. Пептидният субстрат се поглъща върху положително заредена нитроцелулоза РЗО филтърмат (Whatman), използвайки 96-ямково блюдо (TomTek) & и след това се анализира за въвеждане на 33Р с Beta броячно естройство. Празни (без ензим) и общи (без съединение) контролни стойности се използват, за да се
определи областта на разреждане на изпитваното
съединение, което дава 50% инхибиране на ензимната
активност.
При това изпитване съединение № 18 дава 50%
инхибиране на ензимната активност при концентрация
0.117μΜ.
(Ь) Анализиране на клетъчната пролиферация in vitro
Тези и други анализи могат да бъдат използвани за определяне на способността на изпитваното съединение да инхибира нарастването на адхерентни клетъчни линии при млекопитаещи, например линия на тумор при човек MCF7.
Опит 1
MCF-7 (АТСС-НТВ-22) или други слепнали клетки обикновено се зараждат при 1 х 103 клетки за ямка (изключвайки периферните ямки) в DMEM (Sigma Aldrich) без фенолово червено, плюс 10% серум на телешки зародиш, 1% L-глутамин и 1% пеницилин/стрептомицин в 96 ямка тъканна култура третирани чисти блюда (Costar). Следващият ден (ден 1) средата се отстранява от необработено контролно блюдо и блюдото се съхранява при -80°С. Останалите блюда се дозират със съединение разредено от ЮшМ суровина в
DMSO, използвайки DMEM (без фенолово червено, 10% FCS,
10%
L-глутамин,
1% пеницилин/стрептомицин).
Не
обработените контролни ямки се включват на всяко блюдо. След 3 дена в присъствието/отсъствието на съединение (ден 4) следата се отстранява и блюдата се съхраняват при -80№С. Двадесет и четили часа по-късно блюдата се размръзяват при стайна температура и се определя клетъчната плътност, използвайки CyQUANT комплект за анализиране на клетъчната пролиферация (с-7026/с-7027 Molecular Probes Inc.), съгласно упътванията на производителя. Накратко, 200μ1 от клетъчен лизис/багрилна смес (10μ1 от 20Х клетъчен лизисен буфер В, 190μ1 стерилизирана вода, 0.25μ1 CYQUANT GR багрило) се добавя към всяка ямка и блюдата се инкубират при стайна температура в продължение на 5 минути на тъмно. След това се измерва флуоресценцията на ямките, използвайки флуоросцентно микроплоскостно отчитащо устройство (прираст 70, 2 отчитания за ямка, 1 цикъл с възбуждане 485nm и емисия 530nm, използвайки CytoFluor плоскостно отчитащо устройство (PerSeptive Biosystems Inc.)), Стойностите от ден 1 и ден 4 (необработено съединение) заедно със стойностите от необработените клетки се използват да се определи областта на разреждане на изпитваното съединение, което дава 50% инхибиране на пролиферацията. Съединение 18 от Таблица 1 е ефективно при това изпитване при 6.38μΜ.
Тези стойности могат изчисляване на областта също да бъдат използвани за на разреждане на изпитваното съединение, при която клетъчната плътност спада под контролната стойност на ден 1. Това показва цитотоксичността на съединението.
Опит 2
Този опит определя способността на изпитваното съединение да инхибира въвеждането на тимидиновия аналог, 5'-бромо-2'-деокси-уридин (BrdU) в клетъчна ДНК. MCF-7 или други слепнали клетки обикновено се посяват при 0.8х 104 клетки за ямка в DMEM (Sigma Aldrich) без фенолово червено, плюс 10% серум на телешки зародиш, 1% L-глутамин и 1% пеницилин/стрептомицин (50р1/ямка) в 96 ямка тъканна култура обработена 96 ямка блюда (Costar) и цяла нощ се оставя да се адхерира. През следващия ден клетките се дозират със съединение (разредено от ЮшМ суровина в DMSO, използвайки DMEM (без фенолово червено, 10% FCS, 1% L-глутамин, 1% пеницилин/стрептомицин). Необработени контролни ямки и ямки, съдържащи съединение, за което е известно, че дава 100% инхибиране на BrdU, се включват на всяко блюдо. След 48 часа в присъствието/отсъствието на изпитваното съединение способността на клетките да въвеждат BrdU над 2 часа маркиран период се определя, използвайки съоръжение Boehringer (Roche) Cell Proliferation BrdU ELISA (cat.No.1 647 229), съгласно указанията на производителя. Накратко, 15μ1 BrdU белязан реагент (разреден 1:100 в среда-DMEM без фенолово червено, 10%FCS,l% L-глутамин, 1% пеницилин/стрептомицин) се добавя към всяка ямка и блюдото се връща към увлажнен (+5%СО2) 37°С инкубатор в продължение на 2 часа. След 2 часа белязаният реагент се отстранява чрез декантиране и почукване на блюдото върху попивателна. FixDenat разтвор (50μ1 за ямка) се добавя и блюдата се инкубират при стайна температура в продължение на 45 минути като се клатят. FixDenat разтворът се отстранява чрез декантиране и обърнатото блюдо се почуква върху попивателна. След това блюдото се измива веднъж с фосфатна буферирана луга (PBS) и ΙΟΟμΙ/ямка от Anti-BrdU-POD разтвор на антитяло (разреден 1:100 в разреден буфер на антитяло) се добавя. След това блюдото се инкубира при стайна температура като се разклаща в продължение на 90 минути. Несвързано AntiBrdU-POD антитяло се отстранява чрез декантиране и промиване на блюдото 5 пъти с PBS преди изсушаване.
Разтвор на
ТМВ субстран се добавя (ΙΟΟμΙ/ямка) и се инкубира приблизително 10 минути при стайна температура като се разклаща до появяване промяна на цвета.
След това се определя оптическата плътност на ямките при 690пш дължина на вълната, използвайки Titertek
Multiscan отчитащо устройство.
Стойностите от обработено съединение, необработеното и 100% инхибирани контроли се използват, за да се определи областта на разреждане на изпитваното съединение, което дава 50% инхибиране на BrdU въвеждане.
Съединение 18 от
Таблица 1 е ефективно при това изпитване при 2.47μΜ.
(с) Анализ на клетка-цикъл in vitro
Този анализ определя способността на изпитваното съединение да спре клетки в специфични фази от цикъла на клетката. В този опит могат да бъдат използвани различни
клетъчни линии на млекопитаещи и MCF-7 клетки се включват тук като пример. MCF-7 клетки се отглеждат при 3 х 105 клетки за Т25 колба (Costar) в 5 ml DMEM (без фенолово червено 10%FCS,l% L-глутамин 1% пеницилин/стрептомицин). След това колбите се инкубират през цялата нощ в овлажнен 37°С инкубатор с 5% С02. На следващия ден 1ml от DMEM (без фенолово червено 10% FCS, 1% L-глутамин 1% пеницилин/стрептомицин), носещ подходяща концентрация от изпитваното съединение, разтворено в DMSO, се добавя към колбата. Съединение без контролни обработки също се включва (0.5% DMSO). След това клетките се инкубират за определено време (обикновено 24 часа) със съединение.
След този период от време средата се аспирира от клетките и те се измиват с 5ml предварително затоплен (37°С) стерилен PBSA, след това се отстраняват от колбата последством краткотрайно инкубиране с трипсин и последвано от ресуспендиране в 10ml 1% волски серумен албумин (BSA, Sigma-Aldrich Co) в стерилна PBSA. След това пробите се центруфугират при 2200 rpm в продължение на 10 минути. Супернатантът се аспирира и клетъчната пелета повторно се суспендира в 20μ1 0.1% (w/v) трие натриев цитрат, 0.0564% (w/v) натриев хлорид, 0.03% (v/v)
Nonidet NP40,[pH 7.6]. Пропридиев йодид (Sigma Aldrich Co.) се добавя към 40цд/т1 и RNAase A (Sigma Aldrich Co) към 100цд/т1. След това клетките се инкубират при 37°С в продължение на 30 минути. Пробите се центруфугират при 2200 rpm в продължение на 10 минути, супернатантът се отстранява, а оставащата пелета(ядро) повторно се суспендира в 200 μΐ стерилна PBSA. След това всяка проба се инжектира 10 пъти, използвайки игла с размер 21. След това пробите се пренасят към LPS тръби и съдържатието на ДНК за клетка се анализира посредством Fluorescence activated cell sorting (FACS), използвайки FACScan flow citometer (Becton Dickinson). Обикновено 25000 събития се отчитат и записват, използвайки CellQuest vl. 1 softwarw (Verity Software). Разпределение на клетъчния цикъл на населението се изчислява използвайки Modfit software (Verity Software) и се изразява като процентно съотношение на клетки в G0/G1, S и G2/M фази на клетъчния цикъл. Обработвайки MCF7 клетки с 12.76μΜ съединение 18 в Таблица 1 в продължение на 24 часа се получават следните изменения в разпределение на цикъла на клетката:
Обработнате % Клетки в G1 % Клетки в S % Клетки в G2/M
DMSO (контрол) 65.58 22 9.81
12.76μΜ съединение 18 30.96 19.42 49.62

Claims (15)

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ (I)\ или негова сол, амид или пролекарство, където X е 0 или S, S (0) или S(0)2, или NR10, където R10 е водород, или С1_6алкил; R5 е група OR11, NR12R13, или SR11, където R11, R12 и R са независимо избрани от евентуално заместени хидрокарбилни, или евентуално заместена хетероциклени групи, и R12 и R13 могат допълнително да образуват заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, евентуално заместен ароматен или неароматен хетероциклен пръстен, който може допълнително да съдържа хетероатоми, R6 и R7 са независимо избрани от водород или хидрокарбил; R8 и R9 са независимо избрани от водород, хало, С1_4алкил, С1_4алкокси, С1_4алкоксиметил, ди (С1_4алкокси) метил, С1_4алканоил, трифлуорометил, циано, амино, С2-5алкенил, С2-5&лкинил, фенилова група, бензилова група или 5-6-членна хетероциклена група с 1-3 хетероатома, избрани независимо от 0, S и N, която хетероциклена група може да бъде ароматна или неароматна и може да бъде наситена (свързана чрез въглеродния или азотен атом на пръстена) или ненаситена (свързана посредством въглеродния атом на пръстена) и която фенилова, безилова или хетероциклена група може да носи на един или повече въглеродни атома на пръстена до 5 заместители, избрани от хидрокси, халогено, Сх-залкил, С1_3алкокси, С1_3алкноилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро, С2-4алканоил, С1_4алканоиламино, С1_4алкоксикарбонил, С1_4алкилсулфанил, С1_4алкилсулфинил, С1_4алкилсулфонил, карбамоил, М-С1_4алкилкарбамоил, N,N-ди (С1_4алкил) карбамоил, аминосулфонил, Ь1-С1-4алкиламиносулфонил, N,N-ди(Cj_ 4алкил)аминосулфонил, С1_4алкилсулфониламино и наситена хетероциклена група избрана от морфолино, тиоморфолино,пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил имидазолидинил и пиразолидинил, която наситена хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместители, избрани от оксо, хидрокси, С1_3алкил, С1_3алкокси, С1_3алканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро и С1-4алкоксикарбонил, R^R^R^R4 са независимо избрани от халогено, циано, нитро, С1_3алкилсулфанил, -N(OH)R14 (където R14 е водород или С1_3алкил) или R X - (където X означава директна връзка, -С(0)-, -S-, -so-, -so2-, -ο-, -сн2-, -0С(0)-, -NR17C(O)-, -C(O)NR18-, 100 -SO2NR19-, -NR20SO2, или NR21 (където R17, R18,R19,R20 и R21 поотделно независимо означава водород, Ci-залкил или С1_3алкоксиС2-5алкил и R16 е водород, евентуално заместен хидрокарбил, евентуално заместен хетероциклил или евентуално заместен алкокси.
1-3 хетероатома, избрани от
Ο,Ν
S, която пиридонова,фенилова или ароматна хетероциклена група може да носи до 5 въглероден атом, избран заместители върху наличния от хидрокси, халогено, амино,
С1-4алкил, С1_4алкокси, С1_4хидроксиалкил, С1-4аминоалкил, С3_ 4алкиламино,Сх-4хидроксиалкокси,карбокси,трифлуорометил, циано, -CONR43R44 и -NR45COR46 (където R43,R44,R45 и R46, които могат да бъдат еднакви или различни всяка
117 поотделно означава водород, С1_4алкил или С1_3алкоксиС2_ Залкил));
1-2 хетероатома, независимо избрани от
0, S
N, която циклоалкилова или хетероциклена група могат да носят 1 или 2 заместители, избрани от оксо, хидрокси, халогено, циано, Смалкил, хидроксиС^алкил, циклопропил, С1-4алкилсулфонилС1_4алкил, С1_4алкоксикарбонил, карбоксамидо, С1_4аминоалкил, С1_4алкиламино, ди (Смалкил) амино, С1_4алкиламиноС1_4алкил,
С1_4алканоил, ди (С^алкиламино) аминоС1_4алкил,
С1_4алкиламиноС1_4алкокси, ди (С1_4алкил) аминоС1_ 4алкалкокси нитро, амино, С1_4алкокси,
С1_4хидроксиалкокси, карбокси, трифлуорометил,
-C(O)NR43R44, -NR45C(O)R46 (където R43, R44, R45 и R46, които могат да бъдат еднакви или различни, всяка означава водород, Смалкил, хидроксиС1_4алкил или С1-3алкоксиС2_3алкил) и група - (-0) f (Смалкил) дпръстен D (където f и 0 или 1, g е 0 или 1 и D е циклична група, избрана от С3_6циклоалкил, арил или 5-6 членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, независимо избрани от 0, S и N, която
циклична група може да носи един или повече заместители избрани от хало и С1_4 алкил) 6) -RdR41 (в която R41 е дефинирана както преди); 7) -RCR41 (в която R41 е дефинирана както преди); 8) -RfR41 (в която R41 е дефинирана както преди);
109
1-2 хетероатома, избрани независимо от 0,S и N, която С1_балкилова група може да носи 1, 2, или 3
заместители, избрани от оксо, хидрокси, халогено, циклопропил, амино, С1_4алкиламино, С1_4алканоилди-С1_ 4алкиламино, С1_4алкилтио, С1_4алкокси и която циклична
група може да носи 1 или 2 заместители избрани от оксо, хидрокси, халогено, циано, С1_4цианоалкил, С^алкил, С1_4хидроксиалкил, С1_4алкокси, С1_4алкоксиС1_ 4алкил, С1_4алкилсулфонилС1_4алкил, Сх_4алкоксикарбонил, С1_4аминоалкил, С1_4алкиламино, ди (С^алкил) амино, С1_4алкиламиноС1_4алкил, ди (С1_4алкил) аминоС1_4алкил,
С1_4алкиламиноС1_4алкокси, ди (С^алкил) аминоС1_4алкокси и група-(-0-)f (Rb *gD (в която f е 0 или l,g е 0 или 1 и D е циклична група избрана от С3_6циклоалкилова група, арилова група или 5-6 членна наситена или ненаситена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от 0,S и N, която циклична група може да
носи един или повече заместители, избрани от хало, или Сх_4алкил) Z 4) -RCX4RC'R35 (в която X4 и X5, които могат да бъдат еднакви или различни поотделно са -0-, С (0) , -S-,
-SO-, -S02-, -NR36C (0)-, -NR36C(O)O-, -C(O)NR37-,
-С (0) ONR37 -, -SO2NR38 -,-NR39SO2-, или -NR40- (в които R36, R37, R38, R39, и R40 всяка независимо означава водород, Сх-залкил или С1-3алкоксиС2_3алкил) и R35
108 означава водород, С1_3алкил, хидроксиС1_3алкил или
С1-3алкоксиС2-залкил) ;
R41 (в която R41 е 4-6 членен циклоалкил или наситен хетероциклен въглерод или азот)
1) водород или С!_5алкил, която може да бъде незаместена или може да бъде заместена с една или повече групи, избрани от хидрокси, оксиранил, флуоро, хлоро, бромо и амино;
1) водород или С!-5алкил, която може да бъде незаместена или която може да бъде заместена с една или повече функционални групи;
1 или
2') Cl_5aлκилX2COR22 (където X2 означава -0- или -NR23(в която R23 означава водород, Ci-залкил или С1_3алкоксиС2_3алкил) и R22 означава С1_3алкил, -NR24R25 или -OR26 (в които R24, R25 и R26, които могат да бъдат еднакви или различни всяки поотделно означава водород, С1_3алкил или С1_3алкоксиС2_3алкил) ) ;
2) -RaX2C(O)R22 (в която X2 означава -0-, или -NR23-(b която R23 означава водород, С1_3алкил или Ci_ 3алкоксиС2-3алкил) и R22 означава С1_3алкил, NR24R25 или -OR26 (в които R24, R25 и R26 могат да бъдат еднакви или различни всяка означава водород Сг_5алкил, хидроксиС1_5алкил или С1_3алкоксиС2-3алкил) ) ;
2) -RaX2C (0) R22 (в която X2 означава -0- или -NR23- (в която R23 означава водород или алкил евентуално заместен с функционална група) и R22 означава Сх-залкил, -NR24R25 или -OR26 (в които R24, R25 и R26, които могат да бъдат еднакви или различни, всяка означава водород, или алкил евентуално заместени с функционална група);
2, характеризиращо се с това, че хидрокарбилна, хетероциклилна или
101
77 7 R 7 9 алкокси групи R , R и R също както пръстени образувани посредством R78 и R79 са евентуално заместени с хало, перхалоалкил, меркапто, алкилтио, хидрокси,карбокси,алкокси, хетероарил,хетероарилокс ициклоалкил,циклоалкенил, циклоалкинил, алкенилокси, алкинилокси,алкоксиалкокси,арилокси,(където арилната група може да бъде заместена от хало, нитро или хидрокси), циано, нитро, амино, моноили ди-алкил амино, оксимино или S(O)yR90, където у е дефинирана както в претеция 2 и R90 е алкил.
2, у е 0 или цяло число 1-3.
2. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че най-малко една група RX,R2,R3,R4 е група R16X1- и R16 е водород, евентуално заместена хидрокарбилна група, избрана от алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил или техни комбинации, или евентуално заместена хетероциклилна група с от 4 до 20 атома на пръстена, най-малко един, от които е хетероатом, като кислород, сяра или азот и където евентуалните заместители съдържат най-малко една функционална група, избрана от нитро, циано =CR78R79, C(O)xR77, OR77, S (0) yR77,NR78R79, =NOR77, -NR77C(O)XR78, хало, оксо,
C(O)NR78R79,
ОС (O)NR78R79,
-NR77CONR78R79,
-n=cr78r79,
-NR77S (O)yR78, където R77, R78
S (O)yNR78R79,
3') С1_5алкилХ^27 (където X3 означава -0-,-S-,-SO-,-S02© -OCO-,-NR28CO-, -CONR29-, -SO2NR30-,-NR31SO2-, или -NR32- (в които R28, R29, R30, R31 и R32 всяка независимо означава водород, С1_3алкил или С1_3алкоксиС2_3алкил) и R27 означава водород С1_3алкил, циклопентил, циклохексил или 5-6членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от 0,S и N, която С1_3алкилова група може да носи 1 или 2 заместители, избрани от оксо, хидрокси, халогено и С1_4алкокси, и която циклична група може да носи 1 или 2 заместители, избрани от
116 оксо, хидрокси, халогено, С1_4алкил, С1_4хидроксиалкил, и С1_4алкокси) ;
3) -RbX3R27 (в която X3 означава -0-, -С (0)-, -S-,
-SO-, -S02-, -ОС (0) -, -NR28C (0) -, -NR28C (0) 0-, -с (0) NR29-,
-C(O)ONR29-, -SO2NR30-,-NR31SO2- или -NR32- (в които R28,
R29
30 31 32
R , R и R всяка независимо означава водород,
107
С1_3алкил, хидроксиС1_4,алкил, или С1_залкоксиС2-залкил) и
R27 означава водород, С1_6алкил, С2-балкенил, ,
циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил,
фенил, или 5-6 членна наситена хетероциклена група с
3) -RbX3R27 (в която X3 означава -0-, -С(0)-, -S-,
-SO-, -so2-, -ОС (0)-, -NR28C (0)-, -NR28C (0) 0-,
-C(O)NR29-,-C(O)ONR29-, -SO2NR30-,-NR31SO2- или -NR32(b които R28, R29, R30, R31 и R32 всяка независимо означава водород или алкил евентуално заместени с функционална група) и R27 означава водород, хидрокарбил (както са дефинирани тук) или заместена хетероциклена група, в която хидрокарбилните или хетероциклените групи евентуално могат да бъдат заместени с една или повече функционални групи и хетероциклените групи могат допълнително да бъдат заместени с хидрокарбилна група;
3. Съединение, съгласно претенция
4') С1-5алкилХ4С1_5алкилХ5К35 (където X4 и X5, които могат да бъдат еднакви или различни поотделно са -Ο-,-S-, -SO-, -S02-, -NR36CO-, -CONR37-, -SO2NR38-, -NR39SO2- или -NR40(в които R36, R37, R30, R39 и R40 всяка независимо означава водород, С1_3алкил или С1_3алкоксиС2-залкил) и R35 означава водород или С!_3алкил) ;
4) -RcX4Rc X5R35 (в която X4 и X5, които могат да бъдат еднакви или различни са поотделно -0-,-С(0)-S-, -SO-, -S02-, -ОС (0) -, -NR36C (0) -, -NR36C (0) 0-, -C(O)NR37-, -C(O)ONR37-, -SO2NR38-,-NR39SO2- или -NR40103 (в които R36, R37, R38, R39, и R40 всяка независимо означава водород или алкил евентуално заместени с функционална група) и R35 означава водород или алкил евентуално заместени с функционална група;
4. Съединение, съгласно всяка една от предшестващите претенции, характеризиращо се с това, че най-малко една група R1, R2, R3, R4 е група R16X7- и R16 е водород или алкилова група, евентуално заместена с една или повече групи избрани от функционални групи дефинирани както в претенция 2 или претенция 3, или алкенил,алкинил,арил,хетероциклил,циклоалкил,цикло -алкенил, или циклоалкинил, всяка от която може да бъде заместена с функционална група, дефинирана както в претенция 2 или претенция 3 и където които и да е арилови, хетероциклилни, циклоалкилни, циклоалкенилни, циклоалкинилни групи могат също да бъдат евентуално заместени с хидрокарбил, като алкил, алкенил или алкинил.
5') R41 (където R41 е 5-6-членна наситена хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1-2 хетероатома, независимо избрани от 0,S и N, която хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместители, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С1_4алкил, С1_4хидроксиалкил, С!_4алкоксиС1-4алкил и
С1-4алкилсулфонилС1_4алкил) ;
5) R41,b която R41 е С3_6циклоалкил или наситен хетероциклен пръстен (свързан посредством въглерод или азот), която циклоалкилна или хетероциклена група може да бъде заместена от една или повече функционални хетероциклилна групи или от хидрокарбилна или група, която хидрокарбилна или хетероциклилна група евентуално може да бъде заместена от една или повече функционални групи;
б) -RdR41 (в която R41 е дефинирана като преди) г 7) -ReR41 (в която R41 е дефинирана като преди) г 8) -RfR41 (в която R41 е дефинирана като преди) f 9) R42, в която R' 42 означава пиридонова група
арилова група или ароматна хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1-3 хетероатома, избрани от Ο,Ν и S, която пиридонова, арилова или ароматна хетероциклена група може да бъде заместена с една или повече функционални групи или с хидрокарбилна група евентуално заместена с една или повече функционални групи или хетероциклилни групи или с хетероциклилна група евентуално заместени с една или повече функционални групи или хидрокарбилни групи;
5. Съединение, съгласно претенция 1 или претенция 2, характеризиращо се с това, че най-малко една от
102
R1, R2, R3,n R4 е група R16Xx-, където X1 e дефинирана както в претенциа 1 и R16 е избрана от една от следните двадесет и две групи:
6 7 5' където R са R са дефинирани както в претенция 1, R е група R5 както е дефинирана в претенция 1 или негова прекурсорна група; и след това ако се желае или ако е необходимо превръщане на които и да е прекурсорни трупи R1 , R' , RJ , R4 или R5 до групи R1, R2, R3, R4 или
120
R5, респективно, или променяне на група R5 до различна такава група.
6') Ci_5anKnnR41 (където R41 е дефинирана както преди);
6. Съединение, съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че R16 е избрана от една от следните двадесет и две групи:
7') С2_5алкенилК41 (където R41 е дефинирана както преди);
7 о 7 η заместен алкокси, или R и R заедно образуват евентуално заместен пръстен, който евентуално съдържа допълнително хетероатоми, където х е цяло число
7 9 и R са независимо или избрани от водород, евентуално заместен хидрокарбил, евевнуално евентуално заместен хетероциклил, или
8. Съединение, съгласно всяка една от предишните претенции, характеризиращо се «6 «7 че R и R са водород
8') C2-5anKHHnnR41 (където R41 е дефинирана както преди);
9. Съединение, съгласно всяка една от предишните претенции с формула (IB)
(IB) където X^R^R^R^R^rSr^R8 както претенция 1 или претенция 7.
9') R42 (където R42 означава пиридонова група,фенилова група или 5-б-членна ароматна хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот)
9) R42 (в която R42 означава пиридонова група, фенилова група или 5-6 членна ароматна хетероциклена група (свързана посредством въглерод или азот) с 1-3 хетероатома, избрани от 0, N и S, която пиридонова, фенилова или ароматна хетероциклена група може да носи до 5 заместители, избрани от хидрокси, нитро, халогено, амино, С4_4алкил, С1_4алкокси,
С1_4хидроксиалкил, С1_4аминоалкил, С1_4алкиламино,
С1_4хидроксиалкокси, оксо, цианоС1_4алкил, циклопропил, С1_4алкилсулфонилС!_4алкил, С1_4алкоксикарбонил, ди(С1_ 4алкил) амино, С1_4алкиламиноС1_4алкил, С^алканоил, ди (С1_4алкил) аминоС1_4алкил, С1_4алкиламиноС1_4алкокси, ди (С1_4алкил) аминоС1_4алкокси, карбокси, карбоксамидо, трифлуорометил, циано, -С (0) NR60R70, -NR71C(O)R72 (където R60, R70' R71 и R72, които могат да бъдат еднакви или различни, всяка означава водород, С^алкил, хидроксиС1_4алкил или С1_3алкоксиС2-залкил) и група - (-0-) f (Сг-4алкил) дПръстенО (в която f е 0 или 1, д е 0 или 1 и пръстен D е циклична група, избрана от С3-бциклоалкил, арил или 5-6 членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, независимо избрани от 0, S и N, която циклична група може да носи един или повече заместители, избрани от хало и С1_4алкил) ;
10. Съединение, съгласно всяка са дефинирани една от предишните претенции, характеризиращо се с това,че R5 е избрана от група OR11, където R11 е водород или С1_4алкил или група NR12R13, където една от R12 или R13 е водород, а другата еветуално е заместен С1_4алкил, евентуално заместен арил или евентуално заместен хетероциклил или R12 и R13 заедно с азотния атом, към който те са прикрепени образуват хетероциклен пръстен.
10') С1_5алкилК42 (където R42 е дефинирана както преди);
10) -RgR42 (в която R42 е дефинирана както преди); 11) -RhR42 (в която R42 е дефинирана както преди); 12) -r£r42 (в която R42 е дефинирана както преди); 13) -RjX6R 42 1 [в която X 6 означава -0- -,-С(0) -, -S-,-SO-
S02-, -ОС (0) -, -NR47C (0) -, -С (0) NR48-, С (0) ONR48-, -SO2NR49-,
110
-NR50SO2- или -NR51- (където R47, R48, R49, R50 и R51 всяка независимо означава водород, С1_3алкил, хидроксиС1_3алкил, или Сх-залкоксиСг-залкил) и R42 е
дефинирана както преди); 14) -RkX7R42 (в която X7 означава -0-, С(0), -s-, -so- so2-nr73c (0) -C(O)NR74-, -C(O)ONR74-, -SO2NR75-, -NR76SO2- или -NR77- (където R73, R74, R75, R76 и R77
всяка независимо означава водород, С1_3алкил, хидроксиС1_3алкил или С1_3алкоксиС2_3алкил) и R42 е дефинирана както преди);
15) -RmX8R42 (в която X8 означава -0-,-С(0)-, -S-,-SO— SO2-,-OC (0)-, NR57C(O)-,-C(O)NR58-,-SO2NR59- -nr60so2или -NR61- (където R57, R58, R59, R60 и R61 всяка независимо означава водород, С1_3алкил, хидроксиС1_ Залкил, или Сх-залкоксиСг-залкил) и R42 е дефинирана както преди);
16) -RnX9R42 (в която X9 означава -0-, -С (0) -, -S-,-SO— -S02-, -NR62C (0) -, -С (0) NR63-, С (0) ONR63-, -SO2NR64-, -NR65SO2- или -NR66- (където R62, R63, R64, R65 и R66 всяка независимо означава водород, С1_3алкил, хидроксиСх-залкил, или Сх-залкоксиСг-залкил) и R42 е дефинирана както преди);
17) —RPX9~RP R41 (в която X9 и R41 са дефинирани както преди);
18) С2_5алкенил, която може да бъде незаместена или който може да бъде заместена с една или повече групи, избрани от хидрокси, флуоро, амино, С^алкиламино,
Ν,Ν-ди(Сх_4алкил)амино,аминосулфонил,
111
Н-С1_4алкиламиносулфонил и
N,N-ди (С1_4алкил) аминосулфонил;
19) С2-5алкинил, която може да бъде незаместена или която може да бъде заместена с една или повече групи,избрани от хидрокси,флуоро,амино,С1_4алкиламино, Ν,N-ди(С1_4алкил)амино,аминосулфонил,
10) -RgR42 (в която r42 е дефинирана както преди); 11) -RhR42 (в която R42 е дефинирана както преди); 12) -RjR42 (в която R42 е дефинирана както преди);
104
11. Съединение, съгласно всяка една от претенции 1 до 6 или 8 до 10, характеризиращо се с това, че е фосфатно пролекарство на съединение с формула (I).
11') С2_5алкенилР42 (където R42 е дефинирана както преди);
12. Метод за получаване на съединение с формула (I) , както е дефинирано в претенция 1, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение формула (II) където X,R8 и R9 са дефинирани както в претенция 1,
R1 ,R2 ZR3 ,R4 са групи R1,R2,R3,R4 както са дефинирани в претенция 1, респективно, или техни прекурсори; и
R е отцепваща се група, със съединение с формула (III)
12') С2_5алкинилР42 (където R42 е дефинирана както преди);
13. Използване на съединение с формула (I), както е дефинирано в претенция 1, негова сол, естер, амид или пролекарство, за получаване на лекарствено средство за инхибирането на aurora2 киназа.
13') Сх-балкилхА42 (където X6 означава -0-,-S-,-SO-,-SO2-NR47CO-, -CONR48-, -SO2NR49-,-NR50SO2-, или -NR51- (в които R , R , R , R и R всяка независимо означава водород, Сх_3алкил или С1_3алкоксиС2_3алкил) и R42 е дефинирана както преди);
13) -RjX6R42, в която X6 означава -0-,-S-,-SO-,-SO2-, -ОС (0)-,-NR47C (0)-, -C(O)NR48-, -C(O)ONR48-, -SO2NR49-NR50SO2-, или -NR51-, (в които R47, R48, R49, R50 и R51 всяка независимо означава водород, или алкил евентуално заместени с функционална група) и R е дефинирана както преди);
14. Метод за инхибиране на aurora2 киназа при млекопитаещо, като човек, при необходимост от такова лечение, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане към млекопитаещото на ефективно количество от съединение с формула (1),или негова сол, естер, амид или пролекарство.
14') С2_5алкенилХ7Р42 (където X7 означава -0-,-S-,-SO-,SO2-,-NR52CO-, -CONR53-, -SO2NR54-,-NR55SO2-, или -NR56- (в които R52, R53, R54, R55 и R56 всяка независимо означава водород, Сх_3алкил или Сх_3алкоксиС2_3алкил) и R42 е дефинирана както преди);
15') С2_5алкинилХ8Р42 (където X8 означава -0-,-S-,-SO-, -SO2-,-NR57CO-, -CONR58-, -SO2NR59-,-NR60SO2-,или -NR61- (в които R57, R58, R59, R60 и R61 всяка независимо означава водород, С1_3алкил или С1_3алкоксиС2_3алкил) и R42 е дефинирана както преди);
16') Сх-залкилхАх-залкщ·^42 (където X9 означава -Ο-,-S-, -SO-, -S02-, -NR62CO-, -CONR63-, -SO2NR64-, -NR65SO2-,или-NR66-
(в които R62,R63,R64,R65 и R66 всяка независимо означава водород, С1_3алкил или Сх_3алкоксиС2_3алкил) и R42 е дефинирана както преди); и 17') С1_3алкилХ9С1_3алкилР41 (където X9 и R41 са
дефинирани както преди).
с това,
14-С1-4алкиламиносулфонил и
N,N-ди (С!_4алкил) аминосулфонил;
20) -RtX9Rt'R41 (в която X9 и R41 са дефинирани както преди);
21) -RuX9Ru'r41 (в която X9 и R41 са дефинирани както преди); и
22) -RVR67 (Rv') q (X9) rR68 (в която X9 е дефинирана както преди, q е 0 или 1, г е 0 или 1 и R67 е Сх-залкиленова група или циклична група, избрана от циклопропил, циклобутил, циклопентилен, циклохексилен или 5-6 членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от 0, Sn N, която С1_3алкиленова група може да носи 1 или 2 заместители, избрани от оксо, хидрокси, халогено и С1_4алкокси и която циклична група може да заместители, избрани от оксо, носи 1 или 2 халогено, циано,
Сх_4цианоалкил,
С!_4алкил,
С]_4хидроксиалкил,
С1_4алкокси, С1_4алкоксиС1_4алкил,
С1_4алкилсулфонилС1_ 4алкил,
С1_4алкоксикарбонил,
С1_4аминоалкил,
С1_4алкиламино, ди (С1_4алкил) амино,
С1_4алкиламиноС1_ 4алкил, ди (С1_4алкил) аминоС1_4алкил,
С1_4алкиламиноС1_ 4алкокси, ди (С1_4алкил) аминоС1_4алкокси и група
- (-0-) f (С!_4алкил) g пръстено (в която f е 0 или 1, де
112
0 или 1 и пръстен D е циклична група, избрана от С3_ бциклоалкил, арил или 5-6- членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома независимо избрани от 0, S и Ν, която циклична група може да носи един или повече заместители, независимо избрани от хало и С1_4алкил) ; и R68 е водород, Сх-залкил, или циклична група, избрана от циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и 5-6 членна наситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, независимо избрани от 0, S и Ν, която СД-залкилова група може да носи 1 или 2 заместители, избрани от оксо, хидрокси, халогено, С1_4алкокси и която циклична група може да носи 1 или 2 заместители, избрани от оксо, хидрокси, халогено, циано, С1_4цианоалкил, С1_4алкил, Ci-4 хидроксиалкил, С1_4алкокси, С1_4алкоксиС1_ 4алкил, С1_4алкилсулфонилС1_4алкил, С1_4алкоксикарбонил, С1_4аминоалкил, С]_4алкиламино, ди (С^алкил) амино, С1_4алкиламиноС1_4алкил, ди (С1_4алкил) аминоСх_4алкил,
С1_4алкиламиноС1-4алкокси, ди (Сг_4алкил) аминоС1_4алкокси и група - (-0-) f (С1_4алкил) g пръстено (в която f е 0 или 1, g е 0 или 1 и пръстено е циклична група, избрана от С3_6циклоалкил, арил или 5-6 членна наситена или ненаситена хетероциклена група с 1-2 хетероатома, избрани независимо от 0, S и N, която циклична група може да носи един или повече заместители, избрани от хало и С1_4алкил);
и в която Ra,Rb,Rb',Rc,Rc',Rd,Rg,Rj,Rn,Rn',Rp,Rp',Rt',Ru', Rv и Rv са независимо избрани от С^алкиленови групи евентуално заместени с един или повече заместители, избрани от хидрокси, халогено, амино,
Re,Rh,Rz и R' са независимо избрани от С2_8алкениленови групи евентуално заместени с един или повече заместители, избрани от хидрокси, халогено, амино и R1 може допълнително да бъде връзка ; и
Rf,R\R' и Ru са независимо избрани от С2_8алкиниленови групи евентуално заместени с заместители, избрани от хидрокси, един или повече халогено, амино.
Съединение с формула (IA) естер или амид;
или негова сол, където X е 0 или S,
S(0), или S(0)2, NH, или NR10, където R10 е водород или С1&алкил;
R5 е група OR11, NR12R13 или SR11, където R11, R12 и R13 са независимо избрани от евентуално заместени хидрокарбилни и евентуално заместени хетероциклени групи и R2 и R13 могат допълнително да образуват заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, ароматен или неароматен хетероциклен пръстен, който може да съдържа допълнително хетероатоми.
R8 и R9 са независимо избрани от водород,хало,
С1_4алкил, С1_4алкокси, С1_4алкоксиметил, ди (Сг_4алкокси) метил, С]_4алканоил, трифлуорометил, циано, амино, С2_5алкенил, С2_5алкинил, фенилова група, бензилова група или 5-6- членна хетероциклена група с 1-3 хетероатома, избрани независимо от 0,S и N, която хетероциклена група може да бъде ароматна или неароматна и може да бъде наситена (свързана посредством въглероден или азотен атом на пръстена) или ненаситена (свързана посредством въглеродния атом на пръстена) и която фенилова, бензилова или хетероциклена група може да носи на един или повече въглеродни атома на пръстена до 5 заместители, избрани от хидрокси, халогено, С1_3алкил, С1_3алкокси, Сх-залканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро,
С2-4алканоил, С1_4алканоиламино, С1_4алкоксикарбонил,
С!_4алкилсулфанил, С1_4алкилсулфинил, С1_4алкилсулфонил, карбамоил, М-С1_4алкилкарбамоил, N,N-ди (Сх 4алкил)карбамоил, аминосулфонил,
М-С1_4алкиламиносулфонил, N, N-ди (С1_4алкил) аминосулфонил, С!_4алкилсулфониламино и наситена хетероциклена група избрана от морфолино, тиоморфолино, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил имидазолидинил и пиразолидинил, която наситена хетероциклена група може да носи 1 или 2 заместители, избрани от оксо, хидрокси, халогено, Сх-Залкил, С1-Залкокси,
С1_3алканоилокси, трифлуорометил, циано, амино, нитро и С!_4алкоксикарбонил, и
115
RX,R2,R3,R4 са независимо избрани от хало, циано, нитро, трифлуорометил, С1_3алкил, -NR14R15 (където R14 и R15, които могат да бъдат еднакви или различни, всяка означава водород или С1_3алкил) или -X1R16 (в която X1 означава насочена връзка, -0-,-СН2~,-0С0, карбонил, -S-, -SO-, -S02-, -NR17CO-, -CONR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- или -NR21-(където R17, R18, R19, R20, и R21 всяка независимо означава водород, С^залкил или С1_3алкоксиС2-3алкил) и R е избрана от една от следните осемнадесет групи: 1’) водород или С1_5алкил, които могат да бъдат незаместени или могат да бъдат заместени с една или повече групи, избрани от хидрокси, флуоро или амино,
14) - RkX7R42 (в която X7 означава -0-,-С (0)-,-S-,
-S0-, -S02-, -ОС (0) -, -NR52C (0) -, С (0) NR53-, С (0) ONR53-, -SO2NR54-, -NR55SO2- или -NR56-, (в които R52, R53, R54, r55 и r56 всяка независимо означава водород или алкил евентуално заместени с функционална група) и R е дефинирана както преди);
15) -RmX8R42 (в която X8 означава -0-, -С (0)-, -S-,
-SO-, -S02-, -ОС (0) - , -NR57C (0) - , С (0) NR58-, С (0) ONR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- или -NR51-, (в които R57, R58, R59,
R и R всяка независимо означава водород, водород или алкил евентуално заместени с функционална група) и R42 е дефинирана както преди);
16) -RnX9R42 (в която X9 означава -0-,-С (0)-,-S-, -SO-, -S02-, -ОС (0) -, -NR62C (0) -, С (0) NR63-, С (0) ONR53-, -SO2NR64-,-NR65SO2- иди -NR66-, (в които R62, R63, R64, r65 и r66 всяка независимо означава водород, водород или алкил евентуално заместени с функционална група) и R42 е дефинирана както преди);
17) -RpX9-Rp,R41 (в която X9 и R41 са дефинирани както преди);
18) С2_5алкенил, която може да бъде незаместена и може да бъде заместена с една или повече функционални групи;
105
19) С2_5алкинил, която може да бъде незаместена и може да бъде заместена с една или повече функционални групи; 20) -RtX9Rt'R41 (в която X9 и R41 са дефинирани както преди); 21) -RUX9RU'R41 (в която X9 и R41 са дефинирани както
преди);
22) -RVR69(RV )q(X9)rR68 (в която X9 е дефинирана както преди,q е 0 или 1,г е 0 или 1 и R67 е С1_3алкиленова група или циклична група, избрана от двувалентна циклоалкилова или хетероциклена група, която
С1_3алкиленова група може да бъде заместена с една или повече функционални групи и която циклична група може да бъде заместена с една или повече функционални групи или с хидрокарбилна група евентуално заместена с една или повече функционални групи или хетероциклилни групи, или с хетероцгклилна група евентуално заместени с една или повече функционални групи или хидрокарбилни групи;
и R68 е водород, С1_3алкил или циклична група избрана от циклоалкилова илихетероциклена група, която Ci_ Залкиленова група може да бъде заместена с една или повече функционални групи, и която циклична група може да бъде заместена с една или повече функционални групи или с хидрокарбилна група евентуално заместена с една или повече функционални групи, или хетероциклилни групи, или с хетероциклилна група евентуално заместена с една
106 или повече функционални групи или хидрокарбилни групи;
и в която Ra, Rb, Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rb , Ru , Rv и Rv' са независимо избрани от С1_8алкиленови групи евентуално заместени с една или повече функционални групи,
Re,Rh,Rk и Rb са независимо избрани от С2_8алкениленови групи евентуално заместени с една или повече функционални групи, и
Rf, Rj, Rm и Ru са независимо избрани от С2_8алкиниленови групи евентуално заместени с една или повече функционални групи.
15. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула (I), негова сол, естер, амид или пролекарство, в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
BG106535A 1999-09-21 2002-03-20 Хиназолинови производни BG106535A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9922173.1A GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-09-21 Chemical compounds
PCT/GB2000/003562 WO2001021595A1 (en) 1999-09-21 2000-09-18 Quinazoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106535A true BG106535A (bg) 2002-12-29

Family

ID=10861219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106535A BG106535A (bg) 1999-09-21 2002-03-20 Хиназолинови производни

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7105669B1 (bg)
EP (1) EP1218357B1 (bg)
JP (1) JP2003509498A (bg)
KR (1) KR20020029136A (bg)
CN (1) CN1391560A (bg)
AT (1) ATE292628T1 (bg)
AU (1) AU7433000A (bg)
BG (1) BG106535A (bg)
BR (1) BR0014136A (bg)
CA (1) CA2384284A1 (bg)
CZ (1) CZ20021007A3 (bg)
DE (1) DE60019317T2 (bg)
EE (1) EE200200148A (bg)
GB (1) GB9922173D0 (bg)
HK (1) HK1046687A1 (bg)
HU (1) HUP0204226A3 (bg)
IL (1) IL148498A0 (bg)
IS (1) IS6309A (bg)
NO (1) NO20021395L (bg)
PL (1) PL354972A1 (bg)
SK (1) SK3842002A3 (bg)
WO (1) WO2001021595A1 (bg)
ZA (1) ZA200201831B (bg)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
AU2001278609B2 (en) 2000-08-21 2005-04-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
CA2454538A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same
RS63204A (sr) 2002-01-17 2006-10-27 Neurogen Corporation Supstituisani analozi hinazolin-4-ilamina kao modulatori kapsaicina
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
CA2531327A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
WO2005026150A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7572914B2 (en) 2003-12-19 2009-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2005072731A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-11 X-Ceptor Therapeutics, Inc. 3-phenyl-n- ((1, 3, 4) thiadiazol-2-yl) -acrylamide derivatives and related compounds as modulators of estrogen-related receptors for the treatment of e.g. cancer, rheumatoid arthritis or neurological disorders
WO2006023931A2 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
MX2007004403A (es) 2004-10-12 2007-04-27 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
AU2006204724A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
CA2603204A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN101166732B (zh) 2005-04-28 2013-04-17 田边三菱制药株式会社 氰基吡啶衍生物及其作为药物的应用
GB0510963D0 (en) * 2005-05-28 2005-07-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
UY30183A1 (es) * 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
US20090076075A1 (en) * 2006-03-02 2009-03-19 Frederic Henri Jung Quinoline derivatives
US20080033000A1 (en) * 2006-05-15 2008-02-07 Senex Biotechnology, Inc. Identification of CDKI pathway inhibitors
JP2010505962A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
WO2009089851A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immunomodulators, their preparation and use as medicaments
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
MX2010012442A (es) 2008-05-13 2011-10-11 Astrazeneca Ab Sal de fumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(n-m etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina.
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN105777654B (zh) * 2016-03-28 2018-03-27 贵州大学 一种含喹唑啉的阿魏酸酯类衍生物、其制备方法和用途
EP3762379A1 (en) 2018-03-07 2021-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
KR20220147021A (ko) * 2021-04-22 2022-11-02 보로노이 주식회사 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도
CN119504613B (zh) * 2024-09-29 2026-02-27 江苏海洋大学 含喹唑啉单元的香豆素衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE446955T1 (de) 1995-03-30 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Chinazolinone derivate
GB9708265D0 (en) 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Contrast agents
WO2004013091A2 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem 4-anilido substituted quinazolines and use thereof as inhibitors of epidermal growth factor receptor kinases

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001021595A1 (en) 2001-03-29
KR20020029136A (ko) 2002-04-17
BR0014136A (pt) 2002-05-21
HK1046687A1 (zh) 2003-01-24
SK3842002A3 (en) 2002-10-08
CN1391560A (zh) 2003-01-15
DE60019317D1 (de) 2005-05-12
AU7433000A (en) 2001-04-24
NO20021395D0 (no) 2002-03-20
EE200200148A (et) 2003-04-15
JP2003509498A (ja) 2003-03-11
US7105669B1 (en) 2006-09-12
HUP0204226A3 (en) 2003-07-28
IL148498A0 (en) 2002-09-12
PL354972A1 (en) 2004-03-22
ATE292628T1 (de) 2005-04-15
CA2384284A1 (en) 2001-03-29
EP1218357B1 (en) 2005-04-06
CZ20021007A3 (cs) 2002-06-12
IS6309A (is) 2002-03-19
HUP0204226A2 (en) 2003-05-28
ZA200201831B (en) 2003-08-27
EP1218357A1 (en) 2002-07-03
GB9922173D0 (en) 1999-11-17
NO20021395L (no) 2002-05-15
DE60019317T2 (de) 2006-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1218357B1 (en) Quinazoline derivatives
BG106491A (bg) Хиназолинови съединения и фармацевтични състави които ги съдържат
BG106492A (bg) Хиназолинови производни и приложението им като фармацевтични средства
WO2001021597A1 (en) Therapeutic quinazoline derivatives
JP5073147B2 (ja) キナーゼインヒビターとしてのキナゾリン誘導体
US6977259B2 (en) Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
KR20040066929A (ko) 오로라 키나제의 억제제로서 치환된 퀴나졸린 유도체