BG106708A - Пиролидинацетамидни производни самостоятелно или в комбинация за лечение на разстройства на цнс - Google Patents

Пиролидинацетамидни производни самостоятелно или в комбинация за лечение на разстройства на цнс Download PDF

Info

Publication number
BG106708A
BG106708A BG106708A BG10670802A BG106708A BG 106708 A BG106708 A BG 106708A BG 106708 A BG106708 A BG 106708A BG 10670802 A BG10670802 A BG 10670802A BG 106708 A BG106708 A BG 106708A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
levetiracetam
valproate
amount
treatment
pain
Prior art date
Application number
BG106708A
Other languages
English (en)
Inventor
Yves Lamberty
Alain Matagne
Henrik Klitgaard
Tony Waegemans
Original Assignee
Ucb S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb S.A. filed Critical Ucb S.A.
Publication of BG106708A publication Critical patent/BG106708A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до приложение на (S)-(-)-алфа-етил-2-оксо-1-пиролидинацетамид за лечение назаболявания на централната нервна система и до нови фармацевтични състави, съдържащи посоченото съединение.

Description

ПИРОЛИДИНАЦЕТАМИДНИ ПРОИЗВОДНИ САМОСТОЯТЕЛНО ИЛИ В КОМБИНАЦИЯ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА РАЗСТРОЙСТВА НА ЦНС Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до приложението на (S)-(-)-aетил-2-оксо-1-пиролидинацетамид за получаване на лекарства за лечебна или профилактична терапия на биполярни разстройства, мигрена, хронична или невропатна болка, както и до фармацевтични състави, включващи (в)-(-)-а-етил-2-оксо-1-пиролидинацетамид и поне едно съединение, индуциращо неврална инхибиция, медиирана от ГАМКа (=гама-аминомаслена киселина тип А) рецептори.
Предшестващо състояние на техниката (5)-(-)-а-етил-2-оксо-1-пиролидинацетамид с формулата:
Н3С—с—с—conh2 н2 н е познат също така и по-нататък се упоменава като леветирацетам [Международно Генерично Наименование].
Приложението на леветирацетам като протективно средство при лечение и предотвратяване на хипоксичен и исхемичен тип увреждания на централната нервна система (ЦНС) е описано в
Европейски патент ЕР-В-О-162 036. Съединението може да се използва също в лечението на епилепсия - терапевтична индикация, при която се е доказало, че неговият дясновъртящ енантиомер, (R)-(-)а-етил-2-оксо-1-пиролидинацетамид, е напълно лишен от активност (A.J. GOWER et al., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203). Последното съединение е описано също в Европейски патент ЕР-В-О645 139 за лечение на тревожност.
Европейски патент ЕР-В-О-162 036, цитиран по-горе, описва също методи за производство на леветирацетам, които изискват синтез на изходно реагиращо вещество, получено чрез разтваряне на съответния рацемат. Британски патент GB 2 225 322 описва метод за получаване на леветирацетам, използвайки естествени аминокиселини, които вече имат желаната стереохимична конфигурация, както изходният материал.
Изненадващо е установено, че леветирацетам притежава терапевтични свойства, които го правят особено полезен в лечението и профилактиката на биполярни разстройства, мания, мигрена и хронична и невропатна болка. Тези качества не са наблюдават при дясновъртящия енантиомер, (И)-(+)-а-етил-2-оксо-1пиролидинацетамид.
Следователно, настоящото изобретение се отнася до приложението на леветирацетам за получаване на лекарства за лечение на биполярни разстройства, мания, мигрена и хронична и невропатна болка.
Настоящото изобретение се отнася и до метод за лечение на мигрена, биполярни разстройства, мания и хронична и невропатна болка, включващ приложение на терапевтична доза леветирацетам при пациент, нуждаещ се от такова лечение.
Терминът “лечение”, според използването му тук, означава лечебна и профилактична терапия.
Терминът “лечебна”, според използването му тук, означава ефективност в лечението на настоящи епизоди (например манийни фази или депресивни фази на биполярни разстройства).
Терминът “профилактична” означава предотвратяване на началото или рецидива на манийни/депресивни, мигренозни или епизоди на невропатна болка.
Терминът “мигрена”, според използването му тук, означава разстройство, характеризиращо се с рецидивиращи атаки от главоболие, които варират значително по интензитет, честота и продължителност. Главоболията обикновено са едностранни и често са свързани с анорексия, гадене, повръщане, шумобоязън и/или светобоязън. В някои случаи те се предхождат от или са свързани с неврологични или нарушения в настроението. Мигренозното главоболие може да продължи от 4 до около 72 часа. Международното Дружество по Главоболие (IHS, 1988) класифицира мигрена с аура (класическа мигрена) и мигрена без аура (проста мигрена) като основни типове главоболие. Мигрената с аура включва фаза на главоболие, предшестваща от характерни зрителни, сетивни, говорни или двигателни симптоми. При липсата на такива симптоми главоболието се нарича мигрена без аура.
Фигури с едногодишната превалентност показват основна зависимост от възрастта и пола (Ferrari MD. “Migraine” The Lancet (1998); 35Γ. 1043-1051 - Shefield RE. “Migraine Prevalence: a literature review” Headache (1998); 38: 595-601).
Десет процента от общата популация (6% от мъжете и 15% от жените) страдат активно от мигрена. Пиковете на превалентността са въ възрастта около 35 до 50 години при жените и 25 до 35 години при мъжете. Във възрастовата група от 10 до 19 години има рязко увеличаване на превалентността с възрастта, с пик около 14-16 години.
Преди пубертета има еднаква превалентност между мъжете и жените.
При възрастните съотношението жени спрямо мъже е около 2.5:1.
Стойностите за едногодишна превалентност при мигрената без аура са
1.5 до 7 пъти по-високи, отколкото при мигрената с аура.
Лечението на мигрената може да бъде разделено на четири вида: общи мерки, абортивна терапия, мерки за преустановяване на болката и профилактично лечение (Silberstein SD. “Preventive teratment of migraine: an overview” Cephalalgia (1997); vol. 17 p 67-72 - Diamond S, Diamond ML. “Contemporary diagnosis and management of headache and migraine (1998); First Edition, Handbooks in Health Care Co., Newton, Pennsylvania, USA. Diener HC, Kaube H, Limmroth V. “A practical guide to the management and prevention of migraine Drugs (1998); vol. 56(5): p 811-824).
Общите мерки могат да бъдат редовен сън, редовно хранене, диетични мерки и т.н. Има различни средства, които могат да бъдат използвани като абортивно лечение, започвайки от обикновените аналгетици като ацетилсалицилова киселина, нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС), ерготаминови съединения, антиеметици, и достигайки до последните серотонинови (5-НТ = 5хидрокситриптаминови) антагонисти (триптанови съединения).
Мерките за преустановяване на болката могат да включват НСПВС, наркотични аналгетици или интензивна терапия. Както при острото лечение, и тук има различни медикации, които се прилагат в профилактиката на мигрената. Профилактичното лечение обикновено се дава ежедневно в продължение на месеци или години. То трябва да се препоръчва при пациенти, които имат два или повече мигренозни пристъпа за месец. Блокерите на бета-адренорецепторите - основно пропранолол - имат доказана ефективност в профилактиката на мигрената. Със същата ефективност е антиепилептичният медикамент натриев дивалпроекс. Други съединения са трицикличните антидепресанти (амитриптилин), блокери на калциевите канали (нифедипин, флунаризин, верапамил), НСПВС (кетопрофен, напроксен), рибофлавин (витамин В2) и 5-НТ антагонисти.
Традиционните теории за патогенезата на мигрената са вазогенната теория и неврогенната теория. Никоя от тези теории не обяснява напълно всички клинични феномени, наблюдавани по време на мигренозен пристъп.
Настоящите възгледи за физиологията на мигрената включват неврологични и съдови събития в началото на пристъп. Ендогенни неврофизиологични събития активират тригеминоваскуларни влакна в мозъчния ствол с последващо периваскуларно освобождаване на мощни вазоактивни невропептиди. При модели на животни тези невропептиди усилват неврогенен възпалителен отговор, включващ съдоразширяване и дурален плазмен излив. Коровата разпространяваща се депресия (CSD) е описана като бавно разпространяващи се вълни на потискане на коровите неврони, които са свързани с клиничните симптоми на аурата. Експериментална CSD може да активира тригемино-васкуларната система в мозъчния ствол, доказвайки възможна връзка между аурата и механизмите на главоболието.
Има данни, че 5-НТ действа като невротрансмитер и хуморален медиатор в невралния и съдовия компонент на мигренозното главоболие.
Пациентите с мигрена имта системно нарушение на 5-НТ метоболизъм.
Счита се, че пациентите, предразположени към мигрена, имат нисък праг на невронална възбудимост, вероятно поради намалена активност на инхибиторния невротрансмитер гама-аминомаслена киселина (ГАМК). ГАМК нормално намалява клетъчните ефекти на невротрансмитерите серотонин (5-НТ) и глутамат, които явно участват в мигренозните пристъпи.
Натриевият дивалпроекс е стабилно координиращо съединение, включващо натриев валпроат и валпроева киселина в 1:1 моларно съотношение. Съобщава се за нарушен ГАМК метаболизъм при пациенти с мигрена и за промени в гръбначно-мозъчните нива на ГАМК по време на мигренозни пристъпи. Приема се, че натриевият дивалпроекс повишава мозъчните нива на ГАМК чрез намаляване на разграждането й. Увеличената активност на ГАМК-ергичните системи могат да повлияят генерирането на мигрената директно или индиректно чрез множество механизми. Потенциални индиректни механизми включват намаляването на скоростта на възбуда на серотонинергичните неврони в нуклеус дорзалис рафе.
Терминът “валпроат”, използван тук, включва валпроева киселина и нейните производни като валпромид, валпроат пивоксил, магнезиев валпроат, натриев дивалпроекс, натриев валпроат и полунатриев валпроат.
Съобщава се, че валпроатът увеличава в мозъка ендогенните нива на енкефалин, който играе основна роля в обезболяването.
Приема се, че валпроатът намалява нивата на ексцитаторните аминокиселини в мозъка, взаимодействайки с CSD (Mathew NT and col.. “Migraine prophylaxis with divalproex Arch. Neurol. (1995); vol. 52; p 281286 - Welch KM, D’Andrea G, Tepley N, Barkley G, Ramadan NM. “The concept of migraine as a state of central neuronal hyperexcitability1' Neurol. Clin. (1990); vo).8: p 817-828).
Най-честите странични ефекти, съобщавани за вапроат, са гадене, повръщане, стамашно-чревни проблеми, астения, сънливост, замаяност, тремор, увеличаване на теглото и алопеция. Тъй като повечето странични ефекти са доза-зависими, пациентът и лекарят трябва да се стремят към най-ниската възможна терапевтична доза.
Валпроатът притежава известен риск за чернодробна недостатъчност, особено при малки деца. Тестовете за чернодробни
функции трябва да бъдат извършвани през редовни интервали.
Съобщава се, че валпроатът може да има тератогенни ефекти като например дефекти на невралната тръба.
Въпреки това, предотвратяването на мигренозните пристъпи се предпочита спрямо потискането на отделен пристъп, тъй като профилактичното лечение позволява на пациента по-голяма свобода от заболяването. Това важи особено при тежките случаи, където пациентите имат висока честота на пристъпите. Крайната цел при всички случаи е пълно освобождаване от следващи пристъпи, постигната чрез продължително профилактично лечение. Досега тази цел се постига единствено с валпроат, но при сериозната цена на страничните ефекти, посочени по-горе, и на противопоказанията (например взаимодействие с други медикаменти и особено възможността за вродени малформации).
Има основна нужда от разработване на други алтернативи и от осигуряване на съединение с терапевтична ширина, което е поподходящо за лечение и особено за профилактична терапия на тази патология.
За да се демонстрира, че леветирацетам е особено подходящ за лечение на мигрена и има добра терапевтична ширина, се провеждат клинични изпитвания по метод, познат на специалиста в областта.
Такава активност съществува, особено неочаквано, поради факта, че леветирацетам е освободен от директни ефекти върху ГАМКсистемата (Н. Kiitgaard and col., “Evidence for a unique profile of levetiracetam in rodent models of seizures and epilepsy' European Journal of Pharmacology (1998); vol. 353, p. 191-206). Като възможност се предлага потенциране на ГАМК-ергичната инхибиция, но обширни експерименти ин витро не са доказали значително изместване на лиганди, специфични за 55-те различни места на свързване, включително различни рецепторни системи, места на обратно поемане, вторични медиаторни системи и канални протеини (М. Noyer and col., “The novel antiepileptic drug levetiracetam (ucb LO59) appears to act via a specific binding site in CNS membranes” European Journal of Pharmacology (1995), vol. 286, p.137-146). Нещо повече, леветирацетам не модулира хлорните токове, индуцирани от мусцимол. Накрая, от неврохимично проучване на мозък от мишка се съобщава за липса на ефект върху ГАМК-нивата и ензимната активност на ГАМКтрансаминазата и глутамат-декарбоксилазата (G. J. Sills and col., “Neurochemical studies with the novel anticonvulsant levetiracetam in mouse brain; European Journal of Pharmacology; (1997), vol. 325, p.3540).
Валпроатът е единственото антиепилептично лекарство c доказана ефективност в профилактичното лечение на мигренозно главоболие, поради което не е имало основание да се очаква, че антиепилептичният медикамент леветирацетам, който има различен, засега неизвестен начин на действие, също ще бъде бъде особено подходящ за лечение на мигрена.
Поради всички тези причини се очаква лечението или профилактичната терапия на мигрената с леветирацетам да комбинира благоприятните ефекти от намаляването на пристъпите и подобрението в качеството на живот и ежедневното функциониране.
Терминът “биполярни разстройства се използва тук според определението, дадено по-долу.
Биполярни разстройства са класифицирани като Нарушения в Настроението съгласно Статистическия Наръчник на Умствените Разстройства, 4-то издание (Диагностичнен и Статистически Наръчник на Умствените Разстройства (DSM-IV ТМ), American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994). Биполярните разстройства общо се характеризират със спонтанно възникващи, повтарящи се (т.е. поне два) епизода, при които свръхвъзбудимостта на пациента, активността му и настроението му са значително нарушени, като това нарушение включва в някои случаи повишаване на настроението и увеличена енергия и активност (мания или хипомания), а в други случаи понижаване на настроението и намалена енергия и активност (депресия).
Биполярните разстройства са разделени в четири категории в DSM-IV (биполярно разстройство I, биполярно разстройство II, циклотимия и биполярно разстройство, некласифицирано другаде).
Основната черта на биполярно разстройство I е клиничен ход, който се характеризира с един или повече манийни епизода, сменящи се с един или повече големи депресивни епизода.
ОЖсновната черта на биполярно разстройство II е клиничен ход, който се характеризира с един или повече големи депресивни епизода, съпътстващи се с поне един хипоманиен епизод. Няма напълно манийни или смесени епизоди.
Циклотимията се характеризира с множество периоди на хипоманийни симптоми, които не покриват критериите за маниен епизод, и депресивни симптоми, които не покриват симптомните критерии или критериите за продължителност за голям депресивен епизод.
Биполярни разстройства, некласифицирани другаде, могат да бъдат допълнение към шизофрения, налудни разстройства или психотични разстройства, не класифицирани другояче. Ако има много бърза смяна (за дни) на манийни симптоми и депресивни симптоми (например няколко дена с чисто манийни симптоми, последвани от няколко дена на чисто депресивни симптоми), които не покриват минималните критерии за продължителност на маниен епизод или голям депресивен епизод, диагнозата е биполярно разстройство, некласифицирано другаде.
Под маниен епизод се разбира ограничен период, през който има абнормно и продължително повишено, експанзивно или раздразнително настроение с белези на изразено многословие и психомоторна възбуда.
Под хипомания се разбира по-малко изразен маниен епизод с пониска степен на тежест.
Под голям депресивен епизод се разбира период поне от 2 седмици, по време на който има или потиснато настроение, или загуба на интерес и удоволствие от почти всички действия, с белези на нарушена концентрация и психомоторна забавеност.
Под смесен епизод се разбира период от време (продължаващ поне 1 седмица), през който почти всеки ден са покрити критериите както за маниен епизод, така и за голям депресивен епизод.
От много десетилетия лечението на манията и манийните рецидиви при биполярните разстройства основно се е базирало върху приложението на литиеви соли (Li+). В последните години непълната защита и толерантността при дългосрочната употреба на Li+ при биполярни разстройства доведе до насочване към алтернативно лечение. Клинични проучвания са доказали, че по време на острата фаза на биполярно разстройство до 40% от пациентите не се повлияват задоволително от литиево лечение (Gustavo A. et al., Anticonvlsants for treatment of manic depression·, Current Drug Therapy, vol. 56, No 8, 1989).
Наблюдавани са множество проблеми с безопасността, свързани с продължителното приложение на литий. Така, хронична интерстициална нефропатия, полиурия, безвкусен диабет или нефрогенен безвкусен диабет настъпват при 25% от лицата, лекувани за период над 2 години. Освен това, обичайното приложение на литий често предизвиква дизартрия, треперене, атаксия, хипотиреоидизъм (30% от пациентите в първите две години) и импотентност.
Едно от най-честите алтернативни лечения е употребата на антиконвулсант - валпроат, който има доказана антиманийна активност и притежава стабилизиращо настроението действие. Въпреки това, получените резултати все още не са задоволителни, и нещо повече, валпроат лесно предизвиква разнообразни странични прояви. Обичайните странични ефекти на валпроат са от страна на стомашночревния тракт, като например гадене, повръщане, анорексия и диария, и са описани в предходния параграф.
Фармакологични тестове са демонстрирали, че в терапевтично ефективни дози валпроат предизвиква значително изразена хиперактивност, когато се прилага при здрави гризачи-контроли. Поради това, профилактичното приложение на валпроат при пациенти следва да има ефект, обратен на желания и /или да предизвиква лека хиперактивност след всеки прием на таблетка. По сходен начин, по време на активно лечение валпроат може да поддържа хиперактивния ефект, независимо от преодоляването на манийната фаза. Накрая, проучването е демонстрирало трудността от адаптиране на подходящата доза литий или валпроат при даден субект. Така, при тези две съединения малка свръхдоза може да намали активността на гризача под нивото на контролите.
Има съществена нужда от разработване на други алтернативи на лития и валпроата с цел избягване на многобройните странични прояви и осигуряване на съединение с терапевтична ширина, която е по-подходяща за лечението на тази патология.
Изненадващо е установено, че в допълнение към антиманийната му активност леветирацетам предизвиква при контролни плъхове само много лека хиперактивност без белези на мания.
Друго неочаквано предимство на леветирацетам е осигуряването на нормализиране до нивото на активност на контролата, докато валпроат или литий не достигат до него.
Така, при валпроат и литий много висока доза от тези съединения би довела до по-ниска активност по отношение на нормалното състояние на пациента, което следва да се избягва.
Следователно, леветирацетам има определено предимство, тъй като позволявана на лекаря да адаптира дозите при пациента полесно, без рискове за предизвикване на странични ефекти на хипоактивност поради свръхдозиране.
По подобен начин ще се намалят последствията от злоупотреба на пациента с таблетки.
Накрая, при прилаганите терапевтични дози леветирацетам има също преимуществото да бъде далеч от дозите, при които може да предизвика странични ефекти, докато съединения като валпроат или карбамазепиж имат много по-намалена ширина на безопасност (A. J. Gower et al., Eur. J. Pharmacol., 22, p 193-203 (1992) - W. Losher aqnd D. Honack, Eur. J. Pharmacol., 232, p 147-158 (1993) - H. Klitgaard, A. Matagne, J. Gobert, E. Wulfert, Eur. J. Pharmacol, 353, p 191-206 (1998)).
Тази непредвидена област от качества означава, че употребата на леветирацетам е от особен интерес за производството на медикамент за лечение на биполярни разстройства. Това съединение има обхват на безопасност при приложение, който никога не достиган в тази терапевтична категория.
Терминът “хронична болка”, използван тук, постепенно е признат като болестен процес, различаващ се от острата болка. Обикновено дефиниран като болка, която персистира след нормалното време за оздравяване, болката може също да бъде окачествявана като хронична по времето, когато пациентът осъзнава, че болката става постоянна част от неговия живот в близкото бъдеще. Изглежда, че повечето от хроничните болкови синдроми включват невропатна компонента, която обикновено се лекува по-трудно от острата соматична болка.
Най-добрите примери за предимно невропатни болкови синдроми са диабетната периферна невропатия и постхерпетичната невралгия. Първичен соматичен хроничен болков синдром е например при пациенти с ревматоиден артрит или други ревматологични заболявания. От друга страна, най-честият хроничен болков синдром с участие на болка, свързана с травма в гърба, често включва и множество органни системи. Другата много важна причина за хронична болка е раково заболяване, което е известно със способността си да преодолява тъканни прегради и да уврежда или компримира различни органни системи. Поради това, повечето пациенти с травми в гърба и ракови заболявания имат болки със соматични и невропатни механизми (Н. С. Hansen, MD “Treatment of chronic Pain With Antiepileptic Drugs: A New Era South Medical Journal - Southern Medical Association (1999) 92(7) p 642-649).
Терминът “невропатна болка”, използван тук, е болка, предизвикана от патологична промяна в нерв, който сигнализира за наличие на болков стимул, без такъв стимул да съществува, като води до възникване на фалшиво усещане за болка. С други думи, изглежда, че болковата система е включена и не може да се самоизкпючи.
Тя може да бъде свързана с периферни или централни (гръбначни или мозъчни) нервни увреждания или дисфункция в нервната система. Невропатна болка може да се манифестира като резултат на състояния като травма на нерв (например хирургична, злополука, ампутация), травма на крайник (със или без видима нервна увреда), заболявания, засягащи неврната система, инфаркт, свързан с нервната система, абнормна нервна функция, гръбначни или коренчеви болкови разстройства.
Под травма на нерв се разбират състояния като фантомната болка (болка, свързана с ампутиран крайник), болка в чуканче (болка на ампутационното място), фантомен крайник (неболезнени усещания в ампутиран крайник), следоперативна болка, таламичен болков синдром (централна слединсултна болка). Под травма в крайник се разбират състояния като рефлексна симпатикова дистрофия, каузалгия. Под заболявания, засягащи неврната система, се разбират състояния като диабетна невропатия и други невропатии, тригеминална невралгия (TN), постхерпетична невралгия (PHN), множествена склероза, СПИН-свързана невропатия, карциномносвързана невропатия (вторична невропатия след хемотерапия) (S. Troel, M.D. Jensen “Mechanisms of Neuropathic Pain Pain 1996 - An updated review, IASP Press SEATTLE (1996), p 77-86).
Хроничните и/или невропатните болки продължават да са болковите синдроми, които са най-трудно лечими и създават основна нужда от развитие на нови активни съединения.
В продължение на повече от 30 години е направен много малък прогрес в медикаментозното лечение на хроничната болка и невропатната болка, като то се ограничава до приложението на антидепресанти, нестероидни противовъзпалителни лекарства, местни анестетици и антиконвулсанти.
Някои антиконвулсанти като валпроат и карбамазепин притежават активност в лечението на тези болкови състояния, но други, като пентобарбитал, са неефективни (Н. L. Fields et al., Excitability Blockers, p 93-116 - H. C. Hansen, MD “Treatment of chronic Pain With Antiepileptic Drugs: A New Era” South Medical Journal Southern Medical Association (1999) 92(7) p 642-649).
Съществени предпазни мерки следва да бъдат вземани при приложение на карбамазепин, който е средство от първи ред, тъй като разликата между терапевтичната доза и дозата, предизвикваща странични ефекти, е много малка. Освен това, позологията, индуцираща такива странични ефекти варира в зависимост от пациента. Следователно, лекарят трябва да бъде крайно бдителен при определянето на дозите за всеки отделен лекуван индивид. Страничните ефекти включват седиране, атаксия, замаяност, замъглено виждане, гадене и повръщане. Освен това, около 10% отпациентите получават лека левкопения (h. L. Fields et al., Excitability Blockers p 93-116).
Карбамазепин, който е молекула от антиепилептичната категория и служи като основа за фармакологични проучвания в областта на хроничната и невропатна болка, има отделна активност при инхибирането на изкуствено предизвикана болка или хипералгезия. Въпреки това, фармакологични проучвания са потвърдили, че кривата доза-активност не само потиска болката до контролния праг (обръщане на хипералгезията), но го преминава и предизвиква частична десенсибилизация при лекувани субекти (промяна на нормалния праг). Така, при терапевтично прилаганите дози се наблюдава антиноцицептивен ефект и животното не изпитва вече болка, която би чуствало при нормалното си състояние. Такава десенсибилизация може да бъде особено неприятна по отношение на употребата от пациента без рискове. Следователно, ако пациент, желаещ да намали хронична или невропатна болка, приема много висока доза карбамазепин, той ще бъде изложен на частична десенсибилизация. Тъй като неговият праг на чуствителност е по-висок от нормалния, той ще бъде по-малко чуствителен към външни агресии като топлина, нараняване и подобни, и ще бъде изложен на риск от самонараняване или изгаряне.
Фармакологични проучвания са установили, че леветирацетам се държи по неочакван начин в лечението на хроничната или невропатна болка. Обратно на карбамазепин, тази молекула нормализира кривата доза/активност до контролния болков праг (например отговор преди индуциране на диабет). Така, приложението на леветирацетам има много по-голяма ширина на безопасност в случай на свръхдозиране.
Освен това, при прилаганите терапевтични дози леветирацетам има преимуществото да бъде много под дозите, при които може да предизвика вторични ефекти, докато съединения като карбамазепин имат значително намалена ширина на безопасност.
Тази неочаквана сфера от качества означава, че приложението на леветирацетам е от особена важност за производството на медикамент за лечение на хронични и/или невропатни болкови разстройства.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение изисква приложение на ефективна доза леветирацетам за лечение на биполярни разстройства, мигрена и хронична илй невропатна болка. Необходимата доза в съответствие с изобретението трябва да бъде достатъчно висока за облекчаване на биполярни разстройства, мигрена и хронични или невропатни болки. Фармацевтични състави, включващи леветирацетам, могат да бъдат прилагани например орално или парентерално, например мускулно или подкожно, или интратекално.
Така, настоящото изобретение се отнася и до фармацевтичен състав за лечение на биполярни разстройства, мания, мигрена и хронична или невропатна болка, съдържащ терапевтично ефективно количество леветирацетам и фармацевтично приемлив носител.
Фармацевтични състави, които могат да бъдат прилагани за орална употреба, могат да бъдат твърди или течни и например, могат да бъдат под формата на таблетки, хапчета, дражета, желатинови капсули, разтвори, сиропи и подобни.
Леветирацетам може да бъд прилаган в смес с инертен разредител или нетоксичен фармацевтично приемлив вехикулум, като например нишесте или лактоза. Евентуално, тези фармацевтични състави могат да съдържат и свързващо вещество като например микрокристална целулоза, гума трагакант или желатин, дезинтегриращо вещество като алгинова киселина, мазилно вещество като сукроза или захарин, или оцветяващи средства като мента или метилсалицилат. Включват се и състави, които могат да освобождават активната съставка по контролиран начин. Фармацевтични състави, които могат да бъдат използвани за парентерално приложение, са като фармацевтични форми, известни при този начин на употреба, и са под формата на водни или мастни разтвори или суспензии, съдържащи се главно в ампули, еднократни спринцовки, стъклени или пластмасови виалки или инфузиони контейнери.
В допълнение към активната съставка тези разтвори и суспензии могат евентуално да съдържат стерилен разредител като вода за инжекция, физиологичен разтвор, полиетиленгликоли, глицерин, пропиленгликол или други синтетични разтворители, антибактериални средства като бензилалкохол, антиоксиданти като аскорбинова киселина или натриев бисулфит, хелиращи средства като етилендиамин-тетра-оцетна киселина, буфери като ацетати, цитрати или фосфати, и средства за адаптиране на осмоларитета като натриев хлорид или декстроза.
Тези фармацевтични форми се изготвят съгласно методите, прилагани рутинно във фармацията.
Дневната дозировка на прилаганата активна съставка при пациент може да бъде в широки граници на концентрация и зависи от различни фактори като например пола на пациента, теглото и медицинското състояние, както и от начина на приложение. Така, количеството на активната съставка в състави за орално приложение е поне 0.5% тегловни и може да бъде до 80% тегловни по отношение на теглото на състава.
Клинични проучвания върху здрави доброволци са показали, че леветирацетам е добре поносим при единична доза (до 5,000 гр) и повторни дози (1500 мг/дневно за 14 дни). Предварителни данни от проучвания на поносимостта насочват към добра поносимост при епилептични пациенти на дози до 4000 мг/дневно.
За предпочитаните орални състави дозировъчната единица е в областта от 50 до 3000 милиграма (мг) и по-предпочитано от 250 до 1500 мглеветирацетам.
В състави за парентерално приложение количеството леветирацетам е поне 0.5 % тегловни и може да бъде до 33% тегловни спрямо теглото на състава. За предпочитаните парентерални състави дозировъчната единица е в областта от 1 мг до 400 м леветирацетам.
Дневната доза може да бъде в широка област от дозировъчни единици на леветирацетам и основно е в областта от 5 до 70 мг/килограм (кг). Въпреки това, следва да се има предвид, че специфичните дози могат да бъдат адаптирани за всеки отделен случай, в зависимост от индивидуалните потребности според преценката на лекаря.
Леветирацетам може да бъде прилаган самостоятелно или в комбинация с поне една друга фармацевтично активна съставка, използвана при тази патология. Като неограничаващи примери за такива съединения за комбинация с леветирацетам могат да бъдат посочени антивирусни, антиспастични (например баклофен), антиеметични, антиманийни стабилизиращи настроението средства, аналгетици (например аспири, ибупрофен, парацетамол), наркотични аналгетици, местни анестетици, опиоидни аналгетици, литиеви соли, антидепресанти (например мианзерин, флуоксетин, тразодон), трициклични антидепресанти (например имипрамин, дезипрамин), антиконвулсанти (например валпроат, карбамазепин, фенитоин), антипсихотици (например рисперидон, халоперидол), невролептици, бензодиазепини (например диазепам, клоназепам), фенотиазини (например хлорпромазин), блокери на калциевите канали, амфетамин, клинидин, лидокаин, мексилетин, капсаицин, кофеин, кветиапин, серотонинови антагонисти, бета-блокери, антиаритмици, триптани, ерготаминови производни.
В частност, установено е, че леветирацетам засилва активността на съединения, индуциращи неврална инхибиция, медиирана от ГАМКд-рецептори, без да зисалва свързаните с това странични ефекти. Като резултат от това неочаквано фармакологично свойство, пациенти с контрол на техните симптоми, но с цената на изразени странични ефекти по време на монотерапия с тези съединения, могат да получат значително подобрение в изхода от лечението чрез комбинирано дозиране с по-малка доза в комбинация с леветирацетам.
Така, настоящото изобретение се отнася и до неочаквания факт, че леветирацетам, известен като антиепилептично съединение, е ефективно потенциращо средство на антиконвулсантното действие и на антиманийната активност на валпроат, клоназепам, хлордиазепоксид, фенобарбитал и техните фармацевтично приемливи соли.
Примери за съединения, индуциращи неврална инхибиция, медиирана от ГАМКд-рецептори, са следните съединения: бензодиазепини, барбитурати, стероиди и антиконвулсанти като валпроат, вигабатрин, тиагабин или техните фармацевтично приемливи соли.
Бензодиазепините включват 1,4-бензодиазепини като диазепам и клоназепам, и 1,5-бензодиазепини като клобазам. Предпочитано съединение е клоназепам.
Барбитуратите включват фенобарбитал и пентобарбитал. Предпочитано съединение е фенобарбитал.
Предпочитани антиконвулсанти са валпроева киселина, валпромид, валпроат-пивоксил, натриев валпроат, полу-натриев
валпроат, дивалпроекс, клоназепам, фенобарбитал, вигабатрин, тиагабин.
Предпочитани съединения са валпроева киселина, валпромид, валпроат-пивоксил, натриев валпроат и полу-натриев валпроат, и попредпочитан е натриев валпроат. За лечение на епилепсия препоръчваната начална доза на валпроат при възрастни в Европа е 600 мг/дневно, увеличаваща се с по 200 мг през тридневни интервали до постигане на контрол на пристъпите или ако странични ефекти предотвратят по-нататъшно увеличаване. Обичайната област е 1 до 2 гр. дневно (20 до 30 мг/кг телесно тегло дневно) с максимална дневна доза от 2.5 гр. Дневните дозировки, препоръчвани при деца с тегло над 20 кг. са 20 до 30 мг/кг/дневно. При деца с тегло под 20 кг се препоръчват дозировки от 20 мг/кг дневно; в случай на необходима доза от над 40 мг/кг/дневно трябва да се мониторират биохимични и хематологични параметри. При възрастни необходимите дозировки на валпроат трябва да бъдат по-ниски поради вариациите във фармакокинетичните параметри. За повечето пациенти терапевтичните плазмени концентрации на валпроат са в областта от 40 до 100 цгр/мл. Количеството на активните съставки (леветирацетам и съединения, предизвикващи неврална инхибиция чрез ГАМКарецептори) в съответствие с този аспект на изобретението ще варират в зависимост от бозайника, при който се прилагат съставите, от лекуваното заболяване, от другите налични съставки и т.н. Общо, количеството от съединението, предизвикващо неврална инхибиция чрез ГАМКА-рецептори, и количеството на леветирацетам за даден състав и форма на дозиране могат да бъдат лесно определени, използвайки рутинни процедури.
Следователно, настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ леветирацетам и поне едно съединение, предизвикващо неврална инхибиция чрез ГАМКдрецептори.
Фармацевтичният състав от настоящото изобретение включва ефективно терапевтично количество от съединение, предизвикващо неврална инхибиция чрез ГАМКд-рецептори, и ефективно терапевтично количество от леветирацетам, предпочитано в съотношение между 2 и 15.
Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение могат да бъдат прилагани орално или парентерално, според описанието по-горе.
Съставите, съдържащи намалена доза валпроат, също представляват интерес.
Съставите от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани за лечение на епилепсия и за овладяване на гърчове, за лечение на депресия, биполярни разстройства, хронична или невропатна болка, и за лечение на мигрена и други заболявания, контролирани със съединение, предизвикващо неврална инхибиция чрез ГАМКдрецептори. Необходимата дневна ефективна дозировка зависи от лекуваното състояние и от индивидуалните характеристики на пациента.
Във фармацевтичните състави от настоящото изобретение количеството на леветирацетам е достатъчно поне за потенциране на активността на съединението, предизвикващо неврална инхибиция чрез ГАМКд-рецептори.
Предпочитан състав включва количество от леветирацетам поне достатъчно за намаляване на количеството от съединението, предизвикващо неврална инхибиция чрез ГАМКд-рецептори, като се поддържа желаният терапевтичен ефект.
Друг предпочитан състав съдържа количество от съединението, предизвикващо неврална инхибиция чрез ГАМКд-рецептори, което, приложено самостоятелно, не може да бъде терапевтично ефективно, и поне достатъчно количество леветирацетам за получаване на желания терапевтичен ефект.
Както е посочено в Пример 4 по-долу, увеличаването на мощта на леветирацетам означава, че обичайното ефективно количество от съединението, предизвикващо неврална инхибиция чрез ГАМКдрецептори, може да бъде редуцирано с фактор от около 3 до 15, като се поддържа желаният терапевтичен ефект. Като пример, обичайната дозова област за валпроат при лечение на епилепсия е 1 до 2.5 гр дневно, при което е възможно да се намали дневното количество на валпроат между 70 и 180 мг. и предпочитано между 70 и 140 мг., когато се прилага с достатъчно количество леветирацетам до получаване на желания ефект.
Достатъчното количество леветирацетам може да бъде до 2.5 пъти по-ниско от нормалната ефективна доза за моно-приложение.
Поради това, фармацевтичният състав от настоящото изобретение има добро действие, но намалени странични ефекти, в сравнение с приложението на съединението, предизвикващо неврална инхибиция чрез ГАМКА-рецептори, като например валпроат самостоятелно за контролиране на гърчове.
Настоящото изобретение се отнася също до приложение на фармацевтичния състав за лечение на епилепсия, преустановяване на алкохолна злоупотреба, тремор, биполярно разстройство, мания, обсесивно-компулсивно разстройство, паническо разстройство, тревожност и тревожни разстройства, депресия, мигрена, главоболие, болкови разстройства, исхемия и черепно-мозъчна травма.
Настоящото изобретение се отнася и до приложение на фармацевтичния състав за производство на медикамент за терапевтично приложение при заболяване, избрано между епилепсия, преустановяване на алкохолна злоупотреба, тремор, биполярно разстройство, мания, обсесивно-компулсивно разстройство, паническо разстройство, тревожност и тревожни разстройства, депресия, мигрена, главоболие, болкови разстройства, исхемия и черепномозъчна травма.
Настоящото изобретение се отнася също до метод за лечение на човешки пациент чрез прилагане на фармацевтичния състав.
Настоящото изобретение се отнася също до фармацевтичния състав за приложение като медикамент за лечение на посоченото заболяване.
Настоящото изобретение се отнася също до приложение на фармацевтичния състав за производство на медикамент за терапевтично приложение при посоченото заболяване.
Настоящото изобретение се отнася също до приложение на фармацевтичен състав, съдържащ леветирацетам, за лечение на пациент, като той се прилага с количество от поне едно съединение, предизвикващо неврална инхибиция чрез ГАМКд-рецептори, което приложено самостоятелно, не може да бъде терапевтично ефективно.
Настоящото изобретение се отнася също до метод за производство на медикамент, предвиден за терапевтично приложение при посоченото заболяване, характеризиращ се с това, че се използва фармацевтичният състав.
Настоящото изобретение е насочено също към методи за лечение на хора за облекчаване на заболяване чрез приложение на фармацевтичния състав.
Настоящото изобретение се отнася също до методи за лечение на хора за облекчаване на заболяване чрез приложение на количество леветирацетам, поне достатъчно да намали количеството на съединението, предизвикващо неврална инхибиция чрез ГАМКдрецептори, необходимо за поддържане на желания терапевтичен ефект.
Настоящото изобретение се отнася също до метод за лечение на пациент чрез приложение на количество от поне едно съединение, предизвикващо неврална инхибиция чрез ГДМКА-рецептори, което приложено самостоятелно не би било терапевтично ефективно, като методът включва приложение при такъв бозайник на терапевтично ефективно количество леветирацетам за лечението на заболяване, избрано между епилепсия, преустановяване на алкохолна злоупотреба, тремор, биполярно разстройство, мания, обсесивнокомпулсивно разстройство, паническо разстройство, тревожност и тревожни разстройства, депресия, мигрена, главоболие, болкови разстройства, исхемия и черепно-мозъчна травма.
Настоящото изобретение се отнася и до метод за лечение на заболяване, избрано между епилепсия, преустановяване на алкохолна злоупотреба, тремор, биполярно разстройство, мания, обсесивнокомпулсивно разстройство, паническо разстройство, тревожност и тревожни разстройства, депресия, мигрена, главоболие, болкови разстройства, исхемия и черепно-мозъчна травма, включващ приложение при бозайник, страдащ от такова заболяване, на терапевтично ефективно количество от състав, описан по-горе, за лечение на такова състояние.
Настоящото изобретение се отнася и до методи за лечение на пациент чрез приложение на неефективно количество от поне едно съединение, предизвикващо неврална инхибиция чрез ГДМКАрецептори, включващи приложение при такъв бозайник на терапевтично ефективно количество леветирацетам.
Под неефективно количество се разбира количество от активната съставка, което, приложено самостоятелно, не би било терапевтично ефективно.
Настоящото изобретение се отнася и до метод за селективно потенциране на терапевтичния ефект на съединение, предизвикващо
неврална инхибиция чрез ГАМКА-рецептори, без увеличаване на нежеланите странични ефекти, който включва съ-приложение на количество валпроат, което приложено самостоятелно не би било терапевтично ефективно, заедно с количество леветирацетам, ефективно за предизвикване на желания терапевтичен ефект.
Под съ-приложение се разбира едновременно, отделно или последователно приложение.
Доказано е, че леветирацетам притежава способността да потенцира ефективно валпроат, клоназепам, хлордиазепоксид и фенобарбитал във фармакологични модели. Потенцииращият ефект на леветирацетам позволява количеството на валпроата или неговите фармацевтично приемливи соли да бъде намалено, и поради това да бъдат намалени страничните прояви, свързани с лечението с валпроат. Така, пациенти, получаващи подобрение на техните симптоми с цената на изразени странични ефекти при монотбрапия с валпроат, могат да получат значително подобрение в изхода от лечението си чрез комбинирано дозиране с по-малка доза валпроат и леветирацетам. Същото важи и в случаите с клоназепам, хлордиазепоксид и фенобарбитал.
Потенцииращият ефект на леветирацетам при ^валпроат е оценяван в два различни животински модела на епилепсия: при звукочуствителната мишка, модел на генерализирана епилепсии, и при амигдало-киндлирани плъхове, модел на комплексни парциални пристъпи с вторична генерализация. Измерено е и нарушаването на пърформанса при “ротарод“ (rotarod”)-TecTa. Изглежда, леветирацетам потенцира защитата от гърчове, постигната с валпроат, клоназепам, хлордиазепоксид и фенобарбитал.
Моделът на мания, използван за оценяване на лекарствена активност, се състои от животински модел на хиперактивност, предизвикана от смес на дексамфетамин и хлордиазепоксид при
26 гризачи. Този модел е използван за оценка на антиманийните качества на леветирацетам и валпроат, приети самостоятелно или в комбинация, и подчертава супра-адитивното взаимодействие между двете лекарства. Приложението на комбинираната терапия може да бъде свързано с променен отговор и/или по-висока честота на странични прояви и по-висока токсичност поради модифициране на плазмените и мозъчни нива на лекарствата, т.е. модифициране на
фармакокинетични параметри. Фармакокинетично проучване, осъществено с валпроат, диазепам и фенобарбитал самостоятелно или в комбинация с леветирацетам, е показало постоянно съотношение мозък/плазма. Това демонстрира, че синергичният ефект, наблюдаван 1 във фармакологични модели между валпроат, клоназепам, хлордиазепоксид и фенобарбитал заедно с леветирацетам, не се дължи на фармакокинетични фактори. Приложението на фармацевтичния състав от изобретението води до значимо намаляване на честотата и тежестта на заболяванията. Честотата на нежеланите странични ефекти може да
бъде намалена чрез фармацевтичния състав от изобретението в сравнение с приложението на по-високи дози от съединение, предизвикващо неврална инхибиция чрез ГДМКА-рецептори, за получаване на сходен терапевтичен ефект. Ефикасността на леветирацетам за лечение на мигрена, биполярни разстройства и хронична или невропатна болка е илюстрирано чрез резултатите от следващите фармакологични тестове (примери 1 до 3). Потенциращият ефект на леветирацетам върху съединения, предизвикващи неврална инхибиция чрез ГДМКАрецептори, и особено върху антиепилептични медикаменти, е илюстрирано чрез резултатите от примери 4 до 7.
Тези примери илюстрират изобретението без да ограничават неговата област.
Примери за изпълнение на изобретението
ПРИМЕР 1: Фармакологични данни за лечение на биполярно разстройство
Y-лабиринтен тест
Увеличаването на двигателната активност е чест симптом на манийните разстройства и поради това често се използва като модел на мания при лабораторни животни. Много съединения или комбинации от съединения могат да предизвикат хиперактивност; въпреки това- не всички форми на хиперактивност могат да бъдат преодолени от литий. Освен това, не всички тестове за активност са подходящи за наблюдение на възпроизводима хиперактивност.
Хиперактивността, предизвикана при гризачи, тествана в симетричен Ύ-лабиринт” чрез смес от дексамфетамин и хлордиазепоксид (DEX-CDP) и използвана от много изследователи за проучване на ефекта на лития (Cox С. et al., “Lithium attenuates “manic” activity in rats” Nature (1971), vol. 232 p 336-338 - Vale A. L. and Ratcliffe F., “Effect of Lithium administration on rat brain 5-hydroxyindole levels in a possible animal model of mania Psychopharmacol. (1987), vol. 91 p 352355), или по-скоро - ефекта на антиепилептичния “Валпроа” (Сао В. J. and Peng N. A., “Magnesium valproate attenuates hyperactivity induced by dexamphetamine-chlordiazepoxide mixture in rodents Eur. J. Pharmacol. (1993), vol. 237, p 177-181). Тези две съединения са прилагани клинично за лечение на биполярни разстройства, т.е. остра мания и нейното лечение (виж Gelenburg A. J. and Hopkins Н. S. “Report on efficacy of treatments for bipolar disorder” Psychopharmacol. Bull. (1993), vol. 29, p 447-456) и показват значително намалена хиперактивност, предизвикана от DEX-CDP при гризачи, тествани чрез Ύ’’-лабиринта.
Така, този модел е признат като възможен животински модел за проучване на мания.
Ефективността на (8)-(-)-а-етил-2-оксо-1-пиролидинацетамид за лечение на мания е проучвана чрез гореописания модел, използвайки плъхове, при които хиперактивността е предизвикана чрез DEX-CDPсмес. Литий и валпроат също са тествани и използвани като референтни съединения.
Използваните животни са били мъжки Sprague-Dawley плъхове (произход: OFA, IFFA CREDO, Белгия) с тегло между 210 и 290 грама. Те са поставяни в неръждаеми стоманенени клетки в групи по 8. В деня преди експеримента те са били поставени в макролонови клетки (4 животни в клетка: 38 х 27 х 15 сантиметра (см)) с покрит с дървени трици под. Клетките са били сложени в камера за отглеждане на животни, снабдена с климатизатор, осветена от 6 до 18 часа. Храната и водата са били достъпни “ad libitum”.
Използваният апарат е бил Y-лабиринт (всеки ръкав с дължина 40 см. и ширина 15 см., с 35 см.-ови стени), конструиран от сив плексиглас, поместен в добре осветена стая (по-малко от 5 лукса на нивото на пода) и приложен за измерване на активността на плъховете. Активността е оценявана чрез записване на броя на Близанията в ръкавите на лабиринта за 5-минутен период. Видеокамера е била поставена на височина от 1 метър над апарата и свързана с монитор, намиращ се в съседна стая, в която изследователят е преброявал броя на Близанията в ръкавите.
Инжектирането на различните съединения на плъховете е извършено при следните условия: 12.5 мг/кг хлордиазепоксид и 1.18 мг/кг Д-амфетамин сулфат, разтворени във физиологичен разтвор (0.9%) и приложени едновременно чрез подкожна инжекция 35 минути преди теста, в обем от 1 мл/кг. 17 и 54 мг/кг леветирацетам са разтворени във физиологичен разтвор (0.9%) и инжектирани интраперитонеално 30 минути преди теста (Таблица 4). 50, 100 и 200 мг/кг натриев валпроат са разтворени във физиологичен разтвор (0.9%) и инжектирани интраперитонеално 15 минути преди теста (таблица 2). 2 и 4 милиеквивалента (meq) Li'/кг литиев хлорид са разтворени във физиологичен разтвор (0.9%) и инжектирани интраперитонеално 215 минути преди теста (Таблица 1). Тези тестмедикаменти са инжектирани в обем 5 мл/кг.
Ефектите на различните лекарства са изследвани поотделно. Във всеки експеримент животните са поставяни в различни групи (п=11 или 13/група) в случаен порядък. По време на теста всеки плъх е поставян в центъра на апарата и броят на посещенията в ръкава е отчитан като·, индекс на активност.
За да бъдат анализирани статистически правилно тези резултати те са изразявани като средна стойност с първата и третата четвърт под и над нея. Общите сравнения на статистиката са извършени чрез Kruskal-Wallis теста за контроли и ефекта на съединението сам по себе си. Този тест е използван и за сравняване на ефекта на (DEX-CDP) сместа и ефекта на съединенията върху хиперактивността, предизвикана от (DEX-CDP) сместа.
В случай на значима разлика са оценявани множество post hoc сравнения с Kruskal-Wallis теста, използвайки метода, предложен от Siegel и Castellan (Non parametric statistics. McGraw Hill, 2-po изд. (1989)). Сравнения между контролните групи и групите с (DEX-CDP)сместа са извършени чрез Mann-Whitney теста (Non parametric statistics. McGraw Hill, 2-po изд. (1989)).
Резултатите от тези фармакологични проучвания са обобщени и представени в Таблици 1 до 4.
Приложението на (DEX-CDP) сместа предизвиква сравнима и значима хиперактивност във всеки експеримент.
Литиевият хлорид (таблица 1) повлиява значително хиперактивността, предизвикана от DEX-CDP по доза-зависим начин. Той дори намалява активността под тази на не-хиперактивните плъхове. Сам по себе си литиевият хлорид предизвиква леко, незначимо намаление на активността на не-хиперактивните контроли.
Таблица I
Лечение Брой посетени Р спрямо Р спрямо
ръкави сместа контролите
Контрола 26.5 (25.5-28) 0.0005**
Смес 45 (39-48.5) — 0.0005**
Смес + литиев хлорид 31.5(27-36) NS —
2 mEq/кг
Смес + литиев хлорид 14(10.5-17.5) <0.001* <0.0001**
4 mEq/кг
Литиев хлорид 25 (21-26.5) — NS
2 mEq/кг
Литиев хлорид 20 (16-23) — NS
4 mEq/кг
Ефект на литиев хлорид върху хиперактивността, предизвикана от смес на хлордиазепоксид и D-амфетамин при Y-лабиринтен тест. Резултатите са изразени по отношение на средната стойност с Q1 и Q3 в скоби.
* Тест за множествено сравнение по Kruskal-Wallis;
** Mann-Whitney тест; NS = няма сигнификантен (значим) ефект.
Р = вероятност на значимата разлика
Р спрямо сместа = вероятност на значимата разлика между тестваната група и групата със сместа.
Натриевият валпроат (таблица II) значимо повлиява хиперактивността при доза 200 мг/кг. Както литий, натриевият валпроат има склонност за предизвикване на хипоактивност в третираните плъхове. Накрая, наблюдавано е, че натриевият валпроат сам по себе
си предизвиква силна хиперактивните контроли.
доза-зависима хиперактивност в неТаблица II
Лечение Брой посетени ръкави Р спрямо сместа Р спрямо контролите
Контрола 25 (24-28) <0.0001**
Смес 43 (34-44) — <0.0001**
Смес + натриев валпроат 50 мг/кг 38 (36-41) NS ——
Смес + натриев валпроат 100 мг/кг 39 (32-41) NS
Смес + Натриев валпроат 200 мг/кг 20 (14-26) <0.001** 0.06**
Натриев валпроат 50 мг/кг 28 (24-31) — NS
Натриев валпроат 100 мг/кг 34 (32-36) — <0.05*
Натриев валпроат 200 мг/кг 20 (16-23) <0.01*
Ефект на натриев валпроат върху хиперактивността,
предизвикана от смес на хлордиазепоксид и D-амфетамин при Yлабиринтен тест. Резултатите са изразени пб отношение на средната стойност с Q1 и Q3 в скоби.
* Тест за множествено сравнение по Kruskal-Wallis;
** Mann-Whitney тест; NS = няма сигнификантен (значим) ефект.
Р = вероятност на значимата разлика
Р спрямо сместа = вероятност на значимата разлика между тестваната група и групата със сместа.
Леветирацетам (таблица III) повлиява значимо хиперактивността, предизвикана от DEX-CDP при доза 54 мг/кг. Леветирацетам сам по себе си предизвиква само лека хиперактивност при доза 17 мг/кг.
Накрая, анализът на експерименталните данни показва изненадващо нормализиране до нивото на активност на не32 хиперактивните контроли плъхове, когато хиперактивни плъхове (DEXCDP) са третирани с най-високата доза леветирацетам.
Таблица III
Лечение Брой посетени ръкави Р спрямо сместа Р спрямо контролите
Контрола 25 (22-29) <0.0001**
Смес 40 (36-48) — <0.0001**
Смес + 36 (32-38) NS
Леветирацетам 17 мг/кг
Смес + 26(12-33) <0.001* NS
Леветирацетам 54 мг/кг
Леветирацетам 17мг/кг 31 (29-33) <0.05*
Леветирацетам 54мг/кг 28 (26-28) NS
Ефект на леветирацетам върху хиперактивността, предизвикана от смес на хлордиазепоксид и D-амфетамин при Y-лабиринтен тест. Резултатите са изразени по отношение на средната стойност с Q1 и Q3 в скоби.
* Тест за множествено сравнение по Kruskal-Wallis;
** Mann-Whitney тест; NS = няма сигнификантен (значим) ефект.
Р = вероятност на значимата разлика
Р спрямо сместа = вероятност на значимата разлика между тестваната група и групата със сместа.
Взети заедно, тези резултати насочват към неочаквания потенциал на леветирацетам за лечение на биполярни разстройства.
ПРИМЕР 2: Фармакологични данни за лечение на хронични или невропатни болкови разстройства
С цел проучване на активността на леветирацетам по отношение на хронична или невропатна болка заявителят е провел серия експерименти, основани на Randall-овия тест “Метод за измерване на обезболяващата активност при възпалена тъкан”; Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, CXI, No4, p 409-419”. Благодарение на този протокол е било възможно да се определи способността на леветирацетам да коригира хипералгезия вследствие невропатен проблем с метаболитен произход при гризач.
Проучването е извършено с плъхове, при които изкуствено е предизвикан диабет чрез инжектиране на стрептозоцин. Диабетната невропатия, предизвикана по този начин, е позволявала да бъде измерена корекцията на хипералгезията при приложение на леветирацетам.
Животните, използвани за тези експерименти, са били мъжки Sprague-Dawley плъхове (Charles River, Франция), с тегло 250-280 грама (гр), подложени на предизвикване на диабет една седмица след получаването. Мъжки Sprague-Dawley плъхове (200-220 гр) са получили една интраперитонеална инжекция стрептозоцин (75 мг/кгр и.п.) (Zanosar®, Upjohn, Франция), разтворен в дестилирана вода. Хипергликемията е потвърдена една седмица след индукцията чрез определяне количеството на кръвната захар (пункция в опашката), използвайки реактивна лента Dextostix (Ames), отчетена чрез колориметър (Ames Division, Miles Laboratoires, Франция). Животни с над 14 милимола (ммол) са определяни като диабетични. Болковите прагове са определяни 3 седмици след индукцията на диабета. Избирани са само животни с 15% намаляване на праговете.
Този модел е използван в съгласие с описанието в COURTEX et al., “Streptozocin-induced diabetic rats. Behavioural evidence for a model of chronic pain Pain (1993), vol. 53, p81-88. Проучването е извършено, прилагайки следните съединения:
-LEVETIRACETAM : (Laboratoires UCB), разтворен в дестилирана вода.
-CARBAMAZEPINE: (Sigma), разтворен в хидроксипропилметилцелулоза.
Както вече бе упоменато по-горе, тестът, разяснен по-долу, е извършен за стимулиране реакция у животното чрез механичен ноцицептивен стимул върху задната лапа. Прилаган е увеличаващ се натиск чрез аналгезичен метър (Ugo Basile, тип 7200) до издаване на писък, който е отчитан като болков праг, изразен в грамове.
Опитният протокол и измерваните параметри са дефинирани както следва.
След определяне на базовите прагове животните са получили проучваните лекарства (вехикулум, леветирацетам, 17, 54, 95.2 и 120 мг/кг, карбамазепин, 10 и 30 мг/кг), приложени интраперитонеално (и.п.), използйайки същия блоков метод с цел избягване на каквото и да е хронобиологично влияние. Ефектите от различните лечения са били определяни по време на същия период от време. Реакционните прагове са измервани 15, 30, 45, 60, 90, 120 и 180 минути (мин) след приложението. Всички опити са извършвани сляпо, с 8 различни животни за дадено лечение.
Таблица А: Приложени лечения
Група Тест No
Съединение Доза
Приложение лекувани (мг/кг)
Начин Обем плъхове
Randall 56 and
Selitto 56
Леветирацетам 17; 54; 95.2; 120
Карбамазепин 10; 30
Вехикулум
и.п. 2 мл/кг
No = брой
и.п. = интраперитонеално
Резултатите са изразени като средна стойност ± стандартно отклонение от средната стойност (S.E.M.).
Дозите, които са преодолявали 50% от хипералгезията, предизвикана от диабета, са определяни като “ефективна антихипералгезична доза 50”.
Статистическо сравнение е извършено чрез двоен вариантен анализ, последван от Fisher’s PLSD-тест за множествено сравнение за анализ на времевия ефект.
Под нормално животно заявителят разбира животно, при което не е бил предизвикан диабет.
Проучването на данните, получени от заявителя, са разкрили следните факти.
Предизвикването на диабет е било придружено с механична хипералгезия, потвърдена при всички използвани животни чрез значима редукция на вокализационния праг от 309.4 ± 15.2 гр. до 152.8 ± 8.0 гр. Инжектирането на вехикулума не е променило съществено вокализационните прагове (Таблица В).
ТАБЛИЦА В
ЕФЕКТ НА ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ И КАРБАМАЗЕПИН ВЪРХУ ХИПЕРАЛГЕЗИЯ ПРИ ДИАБЕТНИ ПЛЪХОВЕ
о 00 166.9 (4.43) 176.3 (2.45) 176.3 (6.80) 163.1 (4.43) ю о <30 Г<0 т— 174.4 (3.95) 170.6 (6.30)
120 166.9 (5.26) 180.0 (2.83) I 176.3 (6.80) Й59.4 (3-95) 174.4 (6.30) 174.4 (3.95) 174.4 (7.99)
90 <о σ> <$> ю т о ω -чГ· co 176.3 (8.39) 180.0 (8.02) co co CD CO 187.5 (8.02) 196.9 (14.01)*
60 σ> о co ч· co 185.6 (4.86) 189.4 (13.87) 180.0 (12.36) 213.8 (13.52)* 206.3 (10.51)* 230.6 (24.86)*
45 181.9 (5.97) _ Т ф co 230.6 (14.44)* 234.4 (11.32)* 262.5 (27.04)* 273.8 (12.60)* 311.3 (36.05)*
30 183.8 (4.70) 206.3 (10.12)* 243.8 (15.97)* 283.1 (24.62)* 315.0 (30.001* 333.8 (14J6)* 425.6 (39.98)*
ю 180.0 (2.83) 211.9 (7.19Г 238.1 (22.041* 264.4 (13.581* 331.9 (31.751* 217.5 (18.591* 450.0 (44.10)*
о 174.4 (4.191 181.9 (3.09) 180.0 (5.30) 169.7 (6.001 Ф co V- CN <о Jo о см ιο 152.8 (8.01)
ПРЕДИ ДИАБЕТА 306.6 (10.93) 282.2 (5.48) 296.3 (10.12) <о f2 <0 о co С, 309.4 (15.25) 300.9 (12.31) 280.3 (9.92)
СЪЕДИНЕНИЯ Вехикулум Леветирацетам 17 мг/кг Леветирацетам 54 мг/кг S CQ fr- CD 3- ·- Q.C0 Ь 2 m 04 <υ ιο Щ σ> Леветирацетам · 120 мг/кг Карбамазепин 10 мг/кг Карбамазепин 30 мг/кг
* = значима разлика от контролите (вехикулум) + = време след инжектирането на Леветирацетам и Карбамазепин (минути)
Я7 VZ I
При този тест (таблица В) доза от 120 мг/кг леветирацетам предизвиква пълна корекция на хипералгезията, изразяваща се в значимо увеличение на вокализационните прагове с максимум 15 минути след инжектиоането. Увеличаването на поаговете, наблюдавано при другите три дози е също значимо, с начало 15 минути след инжекцията до 45 минути за дозите 95.2 и 54 мг/кг и до 30 минути при доза 17 мг/кг. Анти-хипералгезичната ефективна доза 50 е била 35.1 ± 1.8 мг/кг.
Карбамазепин, приложен като положителна контрола, предизвиква пълно преодоляване на диабетната хипералгезия за приложените 2 дози (Таблица В). Той става анти-хипералгезичен 15 минути след инжектирането за доза, от 30 мг/кг - ефект, който поодължава до 90-тата минута.
« · » · · Z
Дозата от 10 мг/кг предизвиква само преодоляване на хипералгезията на 30-та.та минута след инжекцията - ефект, който се поддъожа 60 минути.
» »* » « j
Тези данни също потвърждават, че активната доза 30 мг/кг карбамазепин променя прага при животните до ниво далеч над нивото на нормалните животни (т.е. отговор преди предизвикване на диабет), което би било вредно за адаптивното усещане на болка.
Трябва да се отбележи, че при доза 30 мг/кг карбамазепинът предизвиква със забавен есЬект /30 минути след инжекиията) намаляване на спонтанната двигателна активност /която не сме • 1 \ определили количествено). Въпреки това, този факт може да означава, че при тази дозировка карбамазепин има. странични ефекти като седиране, акинезия или атаксия.
Взети заедно, тези резултати насочват към извода, че леветирацетам има неочакван потенциал като лекарство за лечение и/или профилактично третиране на хронични или невропатни болки-.
зя
ПРИМЕР 3: Фармакологични данни за лечение на мигрена
За да се докаже ефективността и безопасността на орални таблетки леветирацетам при лечение на мигрена е проведено клинично проучване според описанието по-долу.
Основната цел на това терапевтично експлоративно проучване е да се изследва ефективността и безопасността на 750 мг двукратна дневна доза леветирацетам за предотвратяване на мигренозно главоболие със или без аура, според дефиницията на H1S (Комитет по Класификация на Главоболието на Международното Дружество по Главоболие = IHS) “Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias, and facial pain', Cephalalgia (1988), № 8 (Suppl. 7), p 19-28.
Това 18-седмично проучване използва мултицентров, рандомизиран, плацебо-контролиран, паралелно-групов дизайн. Пооучването включва 4-седмичен единично-сляп Изходен Период с плацебо, 12-седмичен двойно-сляп Период на Проучване и Период след Лечение, където се извършва последната визита при проучването - две седмици след последната доза на изследвания медикамент. Визитите в проучването са осъществявани на 4 седмици с прозорец от +/- една семица. Това проучване включва в случаен порядък хора с 3-8 мигренозни главоболия за 4 седмици по време на Изходния Период, със или без аура, съгласно дефиницията на IHS. Всеки рандомизиран субект трябва да е имал симптоми на мигренозно главоболие за повече от 1 година преди рандомизирането, както и поне 3 месечна документирана медицинска анамнеза за мигренозно главоболие в картата на пациента, Това проучване включва 80 субекти от около 80 центъра.
Леветирацетам е проучван за дълъг период от време (приблизително 4 месеца) за оценка на профилактичния (предотвратяващ) ефект и/или абортивните (потискащи) ефекти на лечението. Пациентите, включени в проучването, са страдали от хоонично мигоенозно главоболие, покоивашо диагностичните коитеоии
I I » « . . .
според предложението на IHS. Основните параметри на ефективност за оценка на поосЬилактичния есЬект от лечението са оиенявани чоез •II I · I измеоване на намаляването честотата на мигоенозните поистъпи.
• II' сравнявайки 3-месечния Период на Проучване (лечение с леветирацетам или плацебо) с 4-седмичния Изходен Период (пациенти с 3 и 8 пристъпа/месечно). Допълнителни критерии за ефективност са били процент на повлиялите се (брой на пациентите във всяка група с редукция 50% или повече на мигоенозните пристъпи), брой на свободни от мигоена дни и влияние на мигоенозните поистъпи въоху • · 1«· * | | ζ ежедневното сЬункииониоане на паииента и качеството на живот (скала • · I 4 · I · \
MIDAS и Специфичен за Мигрена Въпросник за Качество на Живот).
ПРИМЕР 4; Взаимодействие между леветирацетам и валпроат при предотвратяване на аудиогенно-предизвикани клонични гърчове и оценка на страничните ефекти с “рота род’’-теста
Целта на това проучване е да се оцени ефекта на леветирацетам върху антоконвулсивното действие на валпроат' при звуковочуствителна мишка - генетичен животински модел с оесЬлексни · · I I гърчове. В този модел на генерализирана епилепсия гърчовете могат да бъдат предизвикани без електрическа или химична стимулация, като видовете гърчове, поне отчасти, са сходни по клинична феноменология на пристъпите, изявяващи се при човек (Loscher W, & Schmidt D., Epilepsy Res. (1988), 2. 145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
Мъжки генетично звуко-чуствителни мишки (15-29 гр., п=10) с произход от DBA-клона, селектиран първоначално от д-р Lehmann от Лабораторията по Акустична Физиология (Париж), и отглеждани в стопанския отдел на UCB Pharma Sector от 1978 г,, са подложени, от
ДП
I V една страна, на предизвикване на аудиогенни пристъпи, и от друга страна, на теста с въртяща се пръчка (“rotarod” = rotating rod). Опитният дизайн е включвал една група, получаваща вехикулуми, друга група, получаваща леветирацетам самостоятелно в доза 5.5 мг/кг, и трета група, получаваща различни дози валпроат самостоятелно или в комбинация с леветирацетам. Леветирацетам също така е бил тестван самостоятелно. Леветирацетам и валпроат в доза-обем от 10 мл/кг телесно тегло са били приложени интраперитонеално, съответно 60 и 30 минути, преди индуцирането на аудиогенни пристъпи или преди измерването на ротарод-пърформанса. Леветирацетам и валпроат са били разтворени в 0.9% физиологичен разтвор до получаване на оазтвоои с оН. съответно 6.4 и 6.2.
< I *
За тестване на аудиогенните гърчове мишките са били поставени в клетки - една мишка в клетка, в звуково-изолирана стая. След период от хабитуация за 30 секунди е подаван звуков стимул (90 dB: 10-20 kHz) за 30 секунди чрез високоговорители. През този интервал мишките са наблюдавани и е отчитано наличието на три фази на гърчова активност, а именно: бързо тичане, клонични и тонични гърчове. Съотношението на мишките, защитени срещу клонични гърчове, е отчитано и използвано като показател за антиконвулсантно действие=
За “ротарод’’-тестване мишките са поставени върху въртяща се поъчка и животните, неспособни да останат въоху поъчката поне 60 ( « · I 4 t секунди, са били отчитани като такива с нарушен пърформанс.
Методите, използвани за пресмятане и статистически анализ, са описани по-долу:
- Повлияване от медикаментозното лечение, изразено като съотношението на животните, защитени срещу индуцирани гърчове, или показващи нарушение на ротарод-пърформанса. при всяка отделна доза. Когато сходни дози от същото съединение са тествани в независими есперименти, техните резултати са анализирани (х2-тест за хомогенност на пропорциите) и комбинирани в случай на несигнификантност (Р>0.05).
- Кривите доза-отговор за всяко съединение са монтирани под формата на LOGIT-LOG DOSE линеарна регресия. Използван е χ2тест за сила на съответствието при оценката на адекватността на процедурата на монтиране.
Когато дозата на леветирацетам, давана с валпроат, е оценена като неактивна сама по себе си, е изготвена обикновена LOGIT-LOG DOSE регресия както по-горе. Ако дозата леветирацетам е доказана като активна сама по себе си, наблюдаваните съотношения за смесите са били коригирани чрез изваждане на ефекта на леветирацетама, следвайки основно метода на Abbott (Roberts Μ. & Boyce C.B.C., Methods in Microbiology (1972), eds. Norris J.R. & Ribbons D.W. Academic Press. Vol. 7A, 153-189) и метода на Bartholomew (Fleiss J.L., Statistical methods for rates and proportions. 2nd edition (1981), Eds. Wiley J. and Sons).
- Използвани са два теоретични модела на взаимодействие при оценката на комбинираните ефекти на валпроат и леветирацетам: адитивния модел и независимия модел. Ефектите биват дефинирани като адитивни, когато заместване на част от дозата на единия медикамент чрез другия, в количество, пропорционално на относителната мощ на лекарствата, поддържа същия ефект (Plummer J.L. & Short T.G., J.Pharmacol. Methods (1990), 23, 297-309). Независимият модел се основава на различните видове действие на двата медикамента (Chou Т.С. & Talalay Р., Adv. Enz. Regul. (1984), 22, 27-55). При тези модели се явява трудност, когато наклоните (HILL-подобните коефициенти) на кривите доза-отговор са различни. Въпреки това, прилагайки принципа на усреднения ефект, който е теоретичната основа на моделите, може да бъде показано, че в ограничените условия, когато р=0.5 (50% защита), стойността на наклоните може да бъде игнорирана. Производните формули на теоретичните модели са :
V50 L50 за адитивния модел,
за независимия модел, където Vm5o и Lm50 са, съответно, дозите на валпроат и леветирацетам, в смес, която води до 50% защита; V50 и L50 са, съответно, ED50 стойностите за валпроат и леветирацетам, когато са тествани самостоятелно. От тези формули дозата на валпроата, оценена като очаквана стойност, която трябва да бъде свързана с постоянната доза на леветирацетам с цел достигане на 50% защита, може да бъде изчислена като:
за адитивния модел за независимия модел.
Тези изчислени дози (очаквана Vm50) могат след това да бъдат сравнени с наблюдаваните дози на валпроата, които, в комбинация с постоянна доза леветирацетам, предизвикват ефект, отговарящ на
50% защита (наблюдавана Vm50). В случай на супра-адитивен ефект, съотношението очаквана Vm50 / наблюдавана Vm50 е по-голямо от 1 и може да бъде оценено като мярка за редукция на дозата на валпроата в присъствие на леветирацетам, необходим за достигане на 50% защита.
- Приложен е и алтернативен подход - “не-паралелния метод на криви доза-ефект” (Plummer J.L. & Short T.G., J. Pharmacol. Methods (1990), 23, 297-309), който не ограничава сравнението на отчетените и предполаганите ефекти към особени условия, дефинирано чрез р = 0.5, и взима под внимание различните наклони на отделните криви доза-отговор на двете съединения, които се комбинират. Съответно, очакваните отговори са изчислявани за всяка тествана смес на валпроат и леветирацетам и са сравнени с наблюдаваните отговори
- сравнение, от което може да бъде предложена диагноза на типа взаимодействие (адитивност - супра-адитивност - антагонизъм) за различните нива на ефекти и дози. Когато броят на тестваните дозови комбинации е достатъчно голям, е прилаган свободен статистически тест за оценка на значимостта на резултатите, основан на съотношението на смесите, показващи постоянни дирекционални различия между наблюдаваните и очакваните отговори (Двустранен Биноминален Тест, отчитащ случайно положителни и отрицателни разлики между наблюдаваните и очаквани резултати като нулева хипотеза).
Резултатите от тестваните аудиогенни пристъпи са, както следва:
- Установени параметри от линеаризираната LOGIT - LOG DOSE регресия са представени в таблица хх1.
Таблица хх1
Валпроат
Леветирацетам
ED50 (мг/кг)
Наклон
122
4.29
2.29 .44
- От съотношението доза-отговор, приспособено към резултатите за леветирацетам самостоятелно, се разбира, че дозата 5.5 мг/кг леветирацетам има значителна активност сама по себе си: 20% от животните за защитени от тази доза. Това съотношение е взето под внимание за коригиране на наблюдаваното съотношение на защитените животни със смесите, както се разяснява по-долу. Дозата на валпроата в комбинация с 5.5 мг/кг леветирацетам, способна да постигне защита срещу аудиогеннопредизвикани клонични гърчове при 50% от животните, е установена от получената уточнена крива: наблюдавана Vm50 = 3.9 мг/кг.
- Резултатите, получени от адитивния и независимия теоретични модели на взаимодействие са представени в таблица хх2 и могат да бъдат интерпретирани като супра-адитивно взаимодействие. В присъствие на леветирацетам е получено девет- до четиринадесеткратно намаление на дозата на валпроат, необходима да защити 50% от животните срещу аудиогеннопредизвикани клонични гърчове. Този резултат може да бъде интерпретиран като супра-адитивно взаимодействие.
j
Очаквана \/ГП5о Таблица хх2
Наблюдавана Vm50 Очаквана Vm50 Наблюдавана Vm50
Адитивен модел 54.9 3.9 3.9
Независим модел 35.4 3.9 9.1
Нарушението на пърформанса с “ротарод”-теста е както следва:
- Установените параметри от линеаризираната LOGIT - LOG DOSE регресия са представени в таблица ххЗ
Таблица ххЗ
Валпроат Леветирацетам
ED50 (мг/кг) 178.5 360.7
Наклон 2.21 0.77
- От съотношението доза-отговор, нагласено към резултатите за леветирацетам самостоятелно, се разбира, че дозата 5.5 мг/кг леветирацетам има лека активност сама по себе си; 4% от животните показват нарушение на “ротарод”-пърформанса. Тази пропорция е взета под внимание за изработването на кривата, отразяваща отговора към дози валпроат заедно с леветирацетам, под формата на LOGIT-LOG DOSE. От нагласената крива е установена дозата на валпроата в комбинация с 5.5 мг/кг леветирацетам, способна да предизвика нарушение на “ротарод”-пърформанса при 50% от животните: Vm50 = 127.5 мг/кг
- Очакваните стойности Vm50 са изчислени съгласно адитивния и независимия теоретични модели и са сравнени със съответните наблюдавани дози валпроат (таблица хх4). В присъствие на леветирацетам е постигнато леко намаление на дозата на валпроат, необходима за предизвикване на нарушение на “ротарод”-пърформанса при 50% от животните резултат, който може да насочва към умерено супра-адитивно вазимодействие.
to-ЛЛЙЙЛ!
Таблица хх4
Очаквана Vm50 Наблюдавана Vm50 Очаквана Vm50
Наблюдавана Vm50
Адитивен 175.8 127.5 1.38
модел
Независим 173.1 127.5 1.36
модел
Изводите са, както следва:
- Това проучване разкрива неочаквано, супра-адитивно взаимодействие при защитата, постигната с комбинирано дозиране на валпроат и леветирацетам, срещу аудиогеннопредизвикани клонични гърчове в звуко-чуствителни мишки. Не може да бъде изключено много леко супра-адитивно взаимодействие при нарушението на пърформанса при “ротарод”-теста, но това взаимодействие явно е много подискретно, както е показано от съотношението очаквана Vm50/ наблюдавана Vm5o, представено в следващата таблица Ф (таблица хх5)
Таблица хх5
Тестване за “Ротарод”-тест аудиогенни гърчове
Очаквана VmSo Адитивен 14.1 1.4
Наблюдавана Vm50 модел
Очаквана Vmfi0 Независим 9.1 1.4
Наблюдавана Vm50 модел ш
- Терапевтичното съотношение на валпроат при звукочуствителни мишки е ниско поради минималната разлика между дозите, защитаващи срещу звуково-предизвикани клонични гърчове (ED50 = 122 мг/кг), и тези, водещи до нарушение на “ротарод”-пърформанса (TD50 = 178 мг/кг). Въпрки това, супра-адитивното взаимодействие в протективния ефект срещу клонични гърчове и по-малкото взаимодействие, наблюдавано при “ротарод’’-теста, дава възможност за постоянна защита срещу пристъпи след комбинирано дозиране на валпроат и леветирацетам с предимството, че дозата на валпроата и като следствие от това - нарушението в “ротарод’’-теста, могат да бъдат намалени значително (таблица ххб).
Таблица ххб
Лечение, предизвикващо защита Нарушение на пърформанса при при 505 от звукочуствителните “ротарод”-теста след лечение мишки срещу аудиогеннопредизвикани клонични гърчове
Валпроат (122 мг/кг) + 30%
физиологичен разтвор
Валпроат (3.9 мг/кг) + 0.1 %
леветирацетам (< 5.5 мг/кг)
Подобни опити са извършени с цел да се оцени звуко-чуствителни мишки. Дозата, необходима за защита на 50% от животните срещу аудиогенно-предизвикани клонични гърчове, е била взаимодействието между леветирацетам и други ГАМК-ергични средства, а именно клоназепам, хлордиазепоксид и фенобарбитал.
Леветирацетам потенцира антиконвулсантната активност, постигната от клоназепам, хлордиазепоксид и фенобарбитал при значимо намалена при комбиниране на 5.5 мг/кг леветирацетам с клоназепам (намалени с фактор 4.5 до 7.0), хлордиазепоксид (намаление с фактор 3.7 до 5.8) и фенобарбитал (намалени с фактор 3.5 до 5.5). Това супра-адитивно взаимодействие не е било свързано с подобно повишаване на потенциала за странични ефекти. Както и при валпроат, нарушението на “ротарод”-пърформанса, предизвикано от клоназепам, хлордиазепоксид и фенобарбитал, не е било повлияно от комбинираното лечение с доза 5.5 мг/кг леветирацетам.
ПРИМЕР 5: Взаимодействие между леветирацетам и валпроат при вторично генерализирани моторни пристъпи при амигдалакиндлирани плъхове и оценка на страничните ефекти с “ротарод”-теста
Целта на това проучване е да оцени фармакодинамичното взаимодействие между валпроат и леветирацетам при предотвратяване на вторично генерализирани моторни пристъпи при амигдала-киндлирани плъхове - модел, който многократно е предлаган като образ на комплексни парциални пристъпи с вторична генерализация при човек (Loscher W. & et al., Exp. Neurol. (1986), 93, 211-226; McNamara J.0., Ann. Of Neurol. (1984), 16 (Suppl.), S72-S76).
При този модел местен електрически “киндлинг” (kindling = възпламеняване) на амигдалата при плъхове предизвиква развитие на електрическа пристъпна активност (“следразряд”) в амигдалата и поведенчески пристъпи, развиващи се генерализирано с лицев клонус, кимане с глава, клонус на предните крайници, изправяне на задните крака и напълно “киндлирани” пристъпи с изправяне на задни крака и падане, съпроводено с клонични гърчове (Racine R.J., Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. (1972), 32, 281-294).
Киндлинг е предизвикан при мъжки Sprague-Dawley плъхове (200250 гр), следвайки метода, описан от Loscher (Loscher W. & et al., Exp. Neurol. (1986), 93, 211-226).
Интраперитонеално са приложени леветирацетам и валпроат в доза-обем от 5 мл/кг телесно тегло, съответно 60 и 30 минути, преди предизвикване на киндлинга или измерването на “ротарод”пърформанса. Леветирацетам (17, 54 и 108 мг/кг) и натриев валпроат (50, 100, 150, 200 и 300 мг/кг) са разтворени в 0.9% натриев хлорид до получаване на разтвори с pH 5.9 и 6.3, съответно. Контролните плъхове са получили еквивалентен доза-обем от съответния вехикулум.
За опитите с киндлинг, всички киндлирани животни (п=8) са стимулирани еднократно със същите стимулационни параметри, както са прилагани за индуциране на киндлинг, 60 и 30 минути след интраперитонеално приложение на физиологичен разтвор. Два дни покъсно са тествани двете лекарства. Поведенческият ефект на стимулацията е степенуван съгласно скалата на Racine (Racine R.J., Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. (1972), 32, 281-294).
Съотношението на плъховете, защитени срещу вторично генерализирани моторни пристъпи (3, 4 или 5 точки по скалата) е изчислено за всяка група и използвано като показател за антиконвулсантна активност.
Амигдала-киндлираните плъхове (п=8) също са тествани с “ротарод’’-теста. Живитните са били предварително третирани с и.п. приложение на леветирацетам и валпроат, съответно 60 и 30 минути преди тестването. Само животни, неспособни да останат на пръчката след 3 последователни 1-минутни опити, са били отчетени като такива с нарушен пърформанс. Резултатите са анализирани според описанието в пример 1.
Защитата срещу вторично генерализирани моторни пристъпи е както следва:
- Установените параметри от линеаризираната LOGIT-LOG DOSE регресия са представени в таблица хх7:
ED50 (мг/кг)
Наклон
Таблица хх7
Валпроат
Леветирацетам
197
307
5.38
0.88
- От отношението доза-отговор, нагласено към резултатите за леветирацетам самостоятелно, се разбира, че всяка от тези дози има значима активност сама по себе си. Изчислените пропорции на животните, защитени от тези три дози леветирацетам самостоятелно са, съответно 7, 18 и 28.5%. Тези пропорции са взети под внимание за коригиране на наблюдаваните пропорции на защитени животни със смесите, както бе разяснено преди това. От уточнените криви са установени дозите на валпроат, способни да постигнат защита срещу вторично генерализирани моторни пристъпи при 50% от животните в присъствие, съответно на 17, 54 или 108 мг/кг леветирацетам (таблица хх8).
Таблица хх8
Наблюдавана Vm50 (мг/кг)
Валпроат + 17 мг/кг леветирацетам
Валпроат + 54 мг/кг леветирацетам
Валпроат +108 мг/кг леветирацетам
68.5
27.5
26.5
- Дозите на валпроат, постигащи защита срещу вторично генерализирани моторни пристъпи при 50% от животните при комбинация с постоянни дози леветирацетам, са изчислени съгласно адитивния и независимия теоретични модели. Резултатите от тези изчисления (очаквана Vm50) са представени в таблица хх9, където те са сравнени със съответните дози валпроат, отчетени като постигащи 50% защита при комбинация с леветирацетам (наблюдавана Vm5o). В присъствие на леветирацетам може да бъде постигнато три- до петкратно намаление на дозата на валпроата, необходима за защитата на 50% от животните - резултат, който може да бъде интерпретиран като супра-адитивно взаимодействие.
Таблица хх9
Адитивен модел
Независим модел
очаквана Vm50 очаквана V1TI50 очаквана Vm50 очаквана Vm50
наблюдавана Vm50 наблюдавана Vm5o
Валпроат + леветирацетам 186 2.7 176.4 2.6
17 мг/кг
Валпроат + леветирацетам 162 5.9 138 5.0
54 мг/кг
Валпроат + леветирацетам 127.8 4.8 94.6 3.5
108 мг/кг
Нарушението на пърформанса при “ротарод”-теста е, както следва:
- Установените параметри за валпроат от линеарната LOGIT-LOG DOSE регресия са представени в таблица ххЮ. Никоя от трите тествани дози леветирацетам (108, 170 и 540 мг/кг) не нарушава пърформанса на амигдала-киндлирани плъхове при този тест, поради което дозите на леветирацетам, приложени в комбинация с валпроат (108 и 170 мг/кг), са отчетени като неактивни.
Таблица ххЮ
Валпроат
ED50 (мг/кг) 205
Наклон 3.64
- Изработени са независими LOGIT-LOG VALPROATE DOSE регресии за резултатите, получени в присъствието на тези две постоянни дози леветирацетам: 108 и 170 мг/кг. Установените параметри от тези монтажи са представени в таблица хх11.
Таблица хх11
Наблюдавана Vm5o (мг/кг)
Валпроат + 108 мг/кг 161
161
леветирацетам
Валпроат + 170 мг/кг
174 леветирацетам
- При кривите доза-отговор е наблюдавано леко изместване наляво, когато валпроат е комбиниран с леветирацетам. Въперки това не е имало постоянни доза-свързани ефекти на леветирацетам, както би следвало да се очаква за лекарство, предизвикващо супраадитивно действие. Сравнението на стойностите за Vm50 за валпроат, установени от тези доза-отговор криви, подкрепя това наблюдение (205, 161 и 174 мг/кг за 0, 108 и 170 мг/кг леветирацетам, комбиниран с валпроат).
Изводите са, както следва:
- Това проучване разкрива неочаквано, супра-адитивно взаимодействие при защитата, постигната от комбинирано дозиране на валпроат и леветирацетам, срещу изявата на вторично генерализирани моторни пристъпи при амигдала-киндлирани плъхове. Обратно на това, не е наблюдавано значимо взаимодействие по отношение на страничните ефекти, определени количествено като пърформанс при “ротарод”-теста. Последното е 53 следвало да бъде очаквано, тъй като прилаганите дози на леветирацетам са били неактивни сами по себе си при този тест.
- Терапевтичното съотношение на валпроата при амигдалакиндлирани плъхове е ограничено от почти еднакви дози, водещи до защита от вторично генерализирани моторни пристъпи (ED50 = 197 мг/кг) и до нарушение при “рота род’’-теста (TD50 = 205 мг/кг). Въпрки това, супра-адитивното взаимодействие срещу вторично генерализирани моторни пристъпи и липсата на значимо взаимодействие при “ротарод”-теста позволява постигане на постоянен контрол на пристъпите при комбинирано дозиране на валпроат и леветирацетам с предимството, че дозата на валпроата, а така и нарушението при “ротарод”-теста, може да бъде значително намалена (таблица хх12).
Таблица хх12
Лечение, предизвикващо защита Нарушение на пърформанса при при 50% от амигдала-киндлирани “ротарод’’-теста след същото плъхове срещу изява на вторично лечение генерализирано моторни пристъпи
Валпроат (197 мг/кг) + 46%
физиологичен разтвор
Валпроат (68.5 мг/кг) + 2%
леветирацетам (17 мг/кг)
Валпроат (27.5 мг/кг) + <0.1%
леветирацетам (54 мг/кг)
Валпроат (197 мг/кг) + <0.1%
леветирацетам (108 мг/кг)
мм
54
- От друга страна, сравнението на кривите за активността на леветирацетам самостоятелно или в комбинация с валпроат води до заключението, че приложението на комбинация от тези две лекарства винаги е интересно, дори когато се прилагат високи дози леветирацетам. Този наклон на доза-ефект кривите за леветирацетам е много малък, което означава, че 100% от животните могат да бъдат защитени срещу предизвикани гърчове, но при много високи дози леветирацетам. Добавянето на малко количество валпроат позволява защита на 100% от животните с поприемливи дози леветирацетам.
ПРИМЕР 6: Потискане на хиперактивността, предизвикана от смес на дексамфетайин-хлордиазепоксид при плъх.
Целта на настоящия опит е да проучи ефектите на леветирацетам, приложен самостоятелно или в комбинация с валпроат, върху хиперактивността, предизвикана при плъхове от смес на дексамфетамин-хлордиазепоксид (DEX-CDP), оценени чрез Yлабиринтен апарат - тест, доказан като модел на мания. Увеличената двигателна активност е чест симптом при манийните разстройства и поради това се използва често като модел на мания у лабораторни животни. Литий, който е разрешено от FDA (Food and Drug Association) лекарство за профилактика и лечение на биполярни разстройства и мания, и валпроат, индициран за лечението на манийни епизоди, свързани с биполярни разстройства, са се доказали като активни при този модел на мания (Vale A.L. & Ratcliffe F., Psychopharmacol (1987), 91, 352-355; Cao B.J. & Peng N.A., Eur. J. Pharmacol. (1993), 237, 177181).
Хиперактивност е предизвикана при мъжки Sprague-Dawley плъхове c тегло 210-290 гр (п=13 или 15 в група) чрез смес на дексамфетамин-хлордиазепоксид, както е описано от Vale A.L. (Vale
55
A.L. & Ratcliffe F., Psychopharmacol (1987), 91, 352-355).
Хлордиазепоксид 12.5 мг/кг и D-амфетамин сулфат 1.18 мг/кг са разтворени във физиологичен разтвор (0.9%) и са приложени заедно подкожно 35 минути преди тестването, в обем от 1 мл/кг. Леветирацетам 17 мг/кг е разтворен във физиологичен разтвор (0.9%) и инжектиран и.п. 30 минути преди тестването. Натриев валпроат 150 мг/кг е разтворен във физиологичен разтвор (0.9%) и инжектиран и.п. 15 минути преди тестването. Тестваните лекарства са инжектирани в обем от 5 мл/кг.
Всеки плъх е поставен в центъра на Y-лабиринт (всеки ръкав с дължина 40 см. и ширина 15 см., с 35 см.-ови стени), изработен от сив плексиглас. Броят посещения в ръкавите е отчитан за 5 минутен период като индекс на активност.
Резултатите са изразени като средна стойност с първата и трета четвърт под и над нея. Общите статистически сравнения са направени, прилагайки Kruskal-Wallis-теста за ефекта на съединенията сами по себе си, от една страна, и за ефекта на съединенията срещу предизвиканата от сместа хиперактивност, от друга страна. В случай на значим резултат, са изчислявани post hoc множествени сравнения с Kruskal-Wallis-теста, следвайки метода, предложен от Siege) и Castellan (Siegel S. & Castellan N.J., Non parametric statistics (1989), Mac Graw Hill, Second Edition). Сравнение между контролната група и групата с DEX-CDP-сместа е направено чрез Mann-Whitney-теста.
Оценено е възможното взаимодействие между леветирацетам и валпроат срещу предизвиканата от DEX-CDP хиперактивност, комбинирайки неактивна доза леветирацетам (17 мг/кг) и натриев валпроат (150 мг/кг) (таблица хах1). Комбинацията между леветирацетам (17 мг/кг) и натриев валпроат (150 мг/кг) предизвиква съществен ефект срещу хиперактивността, предизвикана от DEX-CDP сместа. Ефектът от комбинацията е статистически значим (р<0.05), 56 докато ефектите на леветирацетам (17 мг/кг) и натриев валпроат (150 мг/кг) самостоятелно не са се различавали от ефектите, наблюдавани в групата животни, при които е приложена само сместа. Животните, третирани с комбинацията от леветирацетам и валпроат не са се различавали от контролните животни, нетретирани със сместа.
Таблица хах1
Ефект на леветирацетам и валпроат върху хиперактивността, предизвикана от смес на хлордиазепоксид с D-амфетамин при Yлабиринтен тест
Резултатите са изразени по отношение на средната стойност с Q1 и Q3 в скоби. *Тест за множествени сравнения по Kruskal-Wallis; **Mann-Whitney тест; NS= незначим ефект; Р=вероятност за значима разлика, Р спрямо сместа: вероятност спрямо DEX-CDP-сместа (вероятност за значима разлика между тестваната група и тази със сместа).
Лечение
Контрола
Смес(1) Леветирацетам 17 мг/кг +
Валпроат 150 мг/кг + Смес(1) Леветирацетам 17 мг/кг + Смес(1)
Валпроат150 мг/кг + Смес(1)
η Брой посетени ръкави Р спрямо сместа Р спрямо сместа + леветирацетам 17 + валпроат 50
13 23 (20-28) <0.001** NS**
13 48 (44-51) - <0.05*
13 16(14-25) <0.05* -
13 46 (41-49) NS <0.05*
13 41 (18-49) NS <0.05*
(1): Смес = DEX-CDP смес ; 57
ПРИМЕР 7: Плазмени и мозъчни нива - взаимодействие между леветирацетам и валпроат при предотвратяване на аудиогенни пристъпи при мишки
Целта на това фармакологично проучване е била изследване на възможни взаимодействия между леветирацетгам и валпроат.
Мъжки генетично звуко-чуствителни мишки (17-30 гр., п=10) с произход от DBA-клона, селектиран първоначално от д-р Lehmann от Лабораторията по Акустична Физиология (Париж), и отглеждани в стопанския отдел на UCB Pharma Sector от 1978 г., са подложени на предизвикване на аудиогенни пристъпи. Леветирацетам (5.4 мг/кг) и натриев валпроат (166.2 мг/кг) са приложени орално, самостоятелно или в комбинация, 60 минути преди предизвикването на аудиогенни пристъпи. За тестване на аудиогенни пристъпи мишките са били поставени в клетки, по една мишка в клетка, в звуко-изолирана камера. След период на хабитуация за 30 секунди е подаван звуков стимул (90 dB, 10 - 20 kHz) за 30 секунди чрез високоговорители. През този интервал мишките са наблюдавани и е отчитано наличието на 3 фази на гърчова активност, а именно бързо бягане, кпонични тонични гърчове.
От всички животни са събрани кръвни проби в хепаринизирани микротръбички непосредствено след гърчовия тест (1 час след даването на дозата) чрез сърдечна пункция под лека анестезия с въглероден двуокис. Пробите са центрофугирани при 12000 об/мин за 5 минути и отделената плазма е прехвърлена в полипропиленови микротръбички и е съхранявана замразена при -20°С. Целите мозъци са отделени по същото време, замразени са в течен азот и са съхранявани при -20°С. Половината от пробите са използвани за определяне на концентрациите на леветирацетам, а другата половина - за определяне на концентрациите на валпроат. Леветирацетам е измерен в плазмените и мозъчни проби чрез утвърден газ58 хроматографски анализ с мас-детекция. При натриевия валпроат са използвани флуоресцентно-поляризационни имуноанализи.
Таблица хх13
Метод-детекция
Граници на количествено определяне
Плазма (ргр/мл) Мозък (ргр/мл)
Леветирацетам
Валпроат
GC-MS
FPIA
0.02
43.2
0.4
43.2
Средната стойност плюс стандартното отклонение е изчислена за плазмените и мозъчни концентрации на валпроат и леветирацетам и за съотношението мозък/плазма. Статистическият анализ е извършен чрез статистическия софтуер STATGRAPHICS (версия 5.1). Статистическите разлики между контролните групи (леветирацетам или натриев валпроат самостоятелно) и тестваните групи са били оценени, прилагайки Student’s t-test. Нормалността на разпределението и еднородността са проверени преди това чрез параметричен метод. Ако той не е бил приложим, е бил използван Mann-Whitney U-теста.
Плазмените концентрации на леветирацетам в под-групите са били приблизително 4.3 grp/мл. Концентрациите не са се различавали при самостоятелно прилагане или в комбинация с валпроат. Мозъчните концентрации са били около 50% от плазмените концентрации. Съотношението мозък 1 плазма за леветирацетам не е било променено при прилагане в комбинация с валпроат, което показва, че профилът на разпространение (т.е. проникването в мозъка) на леветирацетам не е бил променен в присъствието на валпроат.
Установено е 33% намаление на плазмените концентрации (статистически значимо) на валпроат, приложен в комбинация с леветирацетам (таблица хх14). Въпреки това, отношението мозък/плазма за валпроат не е било променено. Това означава, че проникването на валпроат не е било променено от успоредното приложение на леветирацетам.
Таблица хх14
Плазма (цгр/мл) Мозък (цгр/мл) Отношение мозък/плазма
Валпроат 166.2 мг/кг 222.5 ±44.7 29.1 ±8.2 0.13 ±0.02
самостоятелно
Валпроат 166.2 мг/кг + 149.3 ±32.4 21.1 ±6.6 0.14 ±0.03
леветирацетам 5.4 мг/кг
Подобни опити са проведени с цел да се оцени възможно
фармакокинетично вазимодействие между леветирацетам и други ГАМК-ергични средства, а именно диазепам и фенобарбитал.
Плазмените концентрации на леветирацетам не са се различавали, когато е прилаган самостоятелно или в комбинация с фенобарбитал. Отчетено е 22% повишаване на плазмените концентрации на леветирацетам, приложен заедно с диазепам. Въпреки това, както и при фенобарбитал, отношението мозък / плазма не се е променяло, когато е прилаган в комбинация с диазепам. Това показва, че профилът на разпространение на леветирацетам не се е променял в присъствието на тези съединения. Нещо повече, плазмените концентрации и отношението мозък / плазма на диазепам и фенобарбитал са били непроменени, когато те са прилагани самостоятелно или в комбинация с леветирацетам, което показва, че профилът на разпространение на тези съединения не се е променя в присъствие на леветирацетам.

Claims (20)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Приложение на леветирацетам за производство на лекарство за лечение на биполярни разстройства, мания, мигрена и хронична или невропатна болка.
  2. 2. Фармацевтичен състав за лечение на биполярни разстройства, мания, мигрена и хронична или невропатна болка, включващ терапевтично ефективно количество леветирацетам и фармацевтично приемлив носител.
  3. 3. Фармацевтичен състав, съдържащ леветирацетам и поне едно съединение, предизвикващо неврална инхибиция, медиирана от ГАМКд-рецептори.
  4. 4. Фармацевтичен състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че съединението, предизвикващо неврална инхибиция, медиирана от ГАМКА-рецептори, е избрано между бензодиазепини, 1,4-бензодиазепини, 1,5-бензодиазепини, барбитурати, стероиди, валпроат, вигабатрин, тиагабин или техните фармацевтично приемливи соли.
  5. 5. Фармацевтичен състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че предпочитаните съединения са избрани между валпроева киселина, валпромид, валпроат пивоксил, натриев валпроат, полунатриев валпроат, дивалпроекс, клоназепам, хлордиазепоксид, диазепам, клобазам, фенобарбитал, пентобарбитал, вигабатрин, тиагабин или техните фармацевтично приемливи соли.
  6. 6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че съдържа количество от съединението, предизвикващо неврална инхибиция, медиирана от ГДМКА-рецептори, което, приложено самостоятелно не би било терапевтично ефективно, и поне достатъчно количество леветирацетам за постигане на желания терапевтичен ефект.
  7. 7. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че съдържа количество от съединението, предизвикващо неврална инхибиция, медиирана от ГАМКд-рецептори, което е намалено с фактор 3 до 15 по отношение на обичайната ефективна терапевтична доза.
  8. 8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че съдържа количество от съединението, предизвикващо неврална инхибиция, медиирана от ГАМКд-рецептори, и ефективно терапевтично количество леветирацетам в съотношение между 2 и 15.
  9. 9. Приложение на фармацевтичен състав съгласно претенции 6 до 8 за лечение на заболяване, избрано между епилепсия, преустановявяне след алкохолна злоупотреба, тремор, биполярно разстройство, мания, обсесивно-компулсивно разстройство, паническо разстройство, тревожност и тревожни разстройства, депресия, мигрена, главоболие, болкови разстройства, исхемия и черепно-мозъчна травма.
  10. 10. Приложение на фармацевтичния състав съгласно претенции 3 до 8 за производство на лекарство за терапевтично приложение при заболяване, избрано между епилепсия, преустановявяне след алкохолна злоупотреба, тремор, биполярно разстройство, мания, обсесивно-компулсивно разстройство, паническо разстройство, тревожност и тревожни разстройства, депресия, мигрена, главоболие, болкови разстройства, исхемия и черепно-мозъчна травма.
  11. 11. Приложение на фармацевтичен състав, съдържащ леветирацетам за лечение на пациент с прилагане на количество от поне едно съединение, предизвикващо неврална инхибиция, медиирана от ГАМКА-рецептори, което, приложено самостоятелно не би било терапевтично ефективно.
  12. 12. Приложение съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че количеството от съединение, предизвикващо неврална инхибиция, медиирана от ГАМКд-рецептори, е намалено с фактор 3 до 15 по отношение на обичайните ефективни терапевтични дози.
  13. 13. Приложение съгласно претенция 11 или 12, характеризиращо се с това, че пациентът страда от заболяване, избрано между епилепсия, преустановявяне след алкохолна злоупотреба, тремор, биполярно разстройство, мания, обсесивно-компулсивно разстройство, паническо разстройство, тревожност и тревожни разстройства, депресия, мигрена, главоболие, болкови разстройства, исхемия и черепно-мозъчна травма.
  14. 14. Приложение съгласно претенция 11 или 13, характеризиращо се с това, че на пациента се прилага количество валпроат между 70 и 180 мг и предпочитано между 70 мг и 140 мг.
  15. 15. Метод за лечение на пациент с прилагане на количество от поне едно съединение, предизвикващо неврална инхибиция, медиирана от ГАМКА-рецептори, което, приложено самостоятелно не би било терапевтично ефективно, като методът включва приложение при такъв бозайник на терапевтично ефективно количество от леветирацетам за лечение на заболяване, избрано между епилепсия, преустановя вя не след алкохолна злоупотреба, тремор, биполярно разстройство, мания, обсесивно-компулсивно разстройство, паническо разстройство, тревожност и тревожни разстройства, депресия, мигрена, главоболие, болкови разстройства, исхемия и черепно-мозъчна травма.
  16. 16. Метод за лечение на заболяване, избрано между епилепсия, преустановявяне след алкохолна злоупотреба, тремор, биполярно разстройство, мания, обсесивно-компулсивно разстройство, паническо разстройство, тревожност и тревожни разстройства, депресия, мигрена, главоболие, болкови разстройства, исхемия и черепно-мозъчна травма, включващ приложение при бозайник, страдащ от такова заболяване, на терапевтично ефективно количество от състав, описан в претенции 3 до 8, за лечение на такова състояние.
  17. 17. Метод съгласно претенция 15 и 16, при който терапевтично ефективното количество от съединението, предизвикващо неврална инхибиция, медиирана от ГАМКА-рецептори, е намалено с фактор около 3 до 15 по отношение на обичайните ефективни терапевтични дози.
  18. 18. Метод за селективно потенциране на терапевтичния ефект на съединение, предизвикващо неврална инхибиция, медиирана от
    ГАМКл-рецептори, без увеличаване на нежелани странични ефекти, свързани с него, който включва успоредно приложение на количество валпроат, което, приложено самостоятелно не би било терапевтично ефективно, заедно с количество леветирацетам, ефективно да предизвика желания терапевтичен ефект.
  19. 19. Метод за лечение на пациент с неефективно количество от поне едно съединение, предизвикващо неврална инхибиция, медиирана от ГДМКА-рецептори, включващ приложение при такъв бозайник на терапевтично ефективно количество леветирацетам.
  20. 20. Състав съгласно описанието в претенции 3 до 8, приложение съгласно описанието в претенции 9 до 14 или метод съгласно описанието в претенции 15 до 19, при които количеството леветирацетам е зо 2.5 пъти по-ниско, отколкото е нормалната ефективна доза за моно-приложение.
BG106708A 1999-12-01 2002-05-16 Пиролидинацетамидни производни самостоятелно или в комбинация за лечение на разстройства на цнс BG106708A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99124269 1999-12-01
EP99123803 1999-12-01
PCT/EP2000/011808 WO2001039779A1 (en) 1999-12-01 2000-11-27 A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of cns disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106708A true BG106708A (bg) 2003-02-28

Family

ID=26153183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106708A BG106708A (bg) 1999-12-01 2002-05-16 Пиролидинацетамидни производни самостоятелно или в комбинация за лечение на разстройства на цнс

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6903130B1 (bg)
EP (4) EP1600167A3 (bg)
JP (2) JP4249415B2 (bg)
KR (1) KR20030016205A (bg)
CN (1) CN100525761C (bg)
AR (1) AR026610A1 (bg)
AT (1) ATE361751T1 (bg)
AU (1) AU773418B2 (bg)
BG (1) BG106708A (bg)
BR (1) BR0015974A (bg)
CA (2) CA2392879C (bg)
CO (1) CO5261590A1 (bg)
CZ (1) CZ20021904A3 (bg)
DE (1) DE60034815T2 (bg)
EE (1) EE200200274A (bg)
ES (1) ES2287039T3 (bg)
HK (1) HK1052647B (bg)
HU (1) HUP0204023A3 (bg)
IL (2) IL149530A0 (bg)
IS (1) IS6377A (bg)
MX (1) MXPA02005275A (bg)
MY (1) MY127980A (bg)
NO (1) NO20022585L (bg)
NZ (1) NZ518901A (bg)
PL (1) PL357472A1 (bg)
RO (1) RO121085B1 (bg)
RU (1) RU2261093C2 (bg)
SA (1) SA01210655B1 (bg)
SK (1) SK7492002A3 (bg)
TW (1) TWI238062B (bg)
WO (1) WO2001039779A1 (bg)
YU (1) YU37602A (bg)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6756379B2 (en) 2001-07-26 2004-06-29 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents
US7683071B2 (en) 2000-07-26 2010-03-23 Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid
KR100823668B1 (ko) * 2000-12-28 2008-04-21 해밀턴 파마슈티컬스 인코포레이티드 신경성 통증 치료 및 예방약
WO2002067931A1 (en) * 2001-02-23 2002-09-06 Johns Hopkins University Treatment of tics, tremors and related disorders
AU2002344820B2 (en) * 2001-06-20 2006-12-14 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US7544681B2 (en) 2001-09-27 2009-06-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugated psychotropic drugs and uses thereof
DE60218193T2 (de) * 2001-10-08 2007-11-22 Ucb S.A. Verwendung von 2-oxo-1-pyrrolidin-derivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von dyskinesia
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
WO2004051222A2 (en) * 2002-12-03 2004-06-17 Ucb, S.A. Methods for the identification of agents for the treatment of seizures, neurological diseases, endocrinopathies and hormonal diseases
JP4739760B2 (ja) 2002-12-11 2011-08-03 タロー・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド バルビツール酸誘導体を使用する運動障害の治療方法
TR200503397T1 (tr) * 2003-03-18 2007-03-21 Hetero Drugs Limited Levetirasetam'ın yeni kristal formları.
GB0307860D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
EP1637161A4 (en) * 2003-04-22 2007-06-27 Astellas Pharma Inc MEANS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE ILLNESSES OF THE BRAIN WITH PPAR [delta] AGONIST
WO2005032535A1 (ja) 2003-10-03 2005-04-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 神経再生促進剤
WO2006102750A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Genpharm Inc. Combined-step process for pharmaceutical compositions
US20060252745A1 (en) 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
WO2006127300A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Cambrex Charles City, Inc. SYNTHESIS OF (S)-α-ETHYL-2-OXO-1-PYRROLIDINEACETAMIDE
PL1909764T3 (pl) 2005-07-26 2015-03-31 Ucb Pharma Sa Kompozycje farmaceutyczne zawierające lewetyracetam i sposób ich wytwarzania
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
FR2890563B1 (fr) * 2005-09-09 2007-10-19 Servier Lab Nouvelle association entre l'agomelatine et un agent thymoregulateur et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
ES2317452T3 (es) * 2006-01-24 2009-04-16 Teva Pharmaceutical Industries Limited Formulaciones de levetiracetam y procedimientos para su preparacion.
EA019757B1 (ru) 2006-06-15 2014-06-30 ЮСиБи ФАРМА ГМБХ Фармацевтическая композиция с синергетическим противосудорожным эффектом
WO2008010223A2 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugates comprising a psychotropic drug or a gaba agonist and an organic acid and their use in treating pain and other cns disorders
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
WO2008095221A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Treatment of adhd
AU2012201853B2 (en) * 2007-04-16 2013-06-27 Neurotune Ag Use of dimiracetam in the treatment of chronic pain
ITMI20070770A1 (it) * 2007-04-16 2008-10-17 Brane Discovery S R L Impiego di dimiracetam nel trattamento del dolore cronico
US8207369B2 (en) 2008-02-11 2012-06-26 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders
MX2011001384A (es) * 2008-08-06 2011-09-27 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Composiciones y metodos para tratar trastornos psiquiatricos.
EP2346500B1 (en) 2008-10-16 2017-05-17 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
PL389364A1 (pl) * 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
WO2011104637A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Crystalline forms of the tri-mesylate salt of perphenazine-gaba and process of producing the same
WO2011126733A2 (en) * 2010-03-28 2011-10-13 Children's Medical Center Corporation Combination therapies: inhibitors of gaba transaminase and nkcc1
US8916610B2 (en) 2010-09-22 2014-12-23 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Acid addition salt of a nortriptyline-GABA conjugate and a process of preparing same
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
AU2018208662B2 (en) * 2012-11-14 2020-07-23 The Johns Hopkins University Methods and Compositions for Treating Schizophrenia
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CA2904767C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
KR101690175B1 (ko) * 2013-07-02 2016-12-27 경희대학교 산학협력단 고본 추출물을 유효성분으로 포함하는 불면증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
RU2538724C1 (ru) * 2013-12-19 2015-01-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов" Федерального медико-биологического агентства Способ лечения эпилепсии
PL3096790T3 (pl) * 2014-01-21 2020-01-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
RU2563124C1 (ru) * 2014-04-28 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "ФМИЦПН им. В.П. Сербского" Минздрава России) Способ диагностики шизофрении
EA034167B8 (ru) 2015-05-22 2021-04-27 Эйджинбайо, Инк. Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения
CN110049763A (zh) 2016-10-14 2019-07-23 Cns生物科学股份有限公司 治疗脊髓损伤个体的神经性疼痛的方法
PL244071B1 (pl) * 2019-01-07 2023-11-27 Univ Jagiellonski Pochodne (2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)(fenylo)-acetamidu i ich zastosowanie do leczenia chorób o podłożu neurologicznym

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
EP0408782A1 (en) 1989-07-18 1991-01-23 Nauchnoissledovatelski Chimikopharmatzevtichen Institut Antihypoxic agent
GB9319732D0 (en) 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
US5998380A (en) * 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
NZ503963A (en) * 1997-12-16 2002-09-27 Warner Lambert Co 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives, or gabapentin analogues, preparation and use in the treatment of neurological disorders
CA2309354A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 Leslie Magnus-Miller Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain
DE19820381B4 (de) * 1998-05-07 2007-01-25 Trw Fahrwerksysteme Gmbh & Co Kg Verfahren zur Beeinflussung der Ventilkennlinie
US6495601B1 (en) 1998-12-23 2002-12-17 Cytoscan Sciences Llc Methods and compositions for treating conditions of the central and peripheral nervous systems using non-synaptic mechanisms
CA2356460A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-29 Cytoscan Sciences L.L.C. Compounds, methods of screening and methods of treatment for central and peripheral nervous system disorders
ATE305788T1 (de) * 1999-07-01 2005-10-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc (s,s)-reboxetin zur behandlung von inkontinenz
CA2479672A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-02 Roger K. Cady Preemptive prophylaxis of migraine
US20040116506A1 (en) * 2002-06-20 2004-06-17 Krusz John Claude Use of levetiracetam for treating or preventing acute headaches
WO2004051222A2 (en) * 2002-12-03 2004-06-17 Ucb, S.A. Methods for the identification of agents for the treatment of seizures, neurological diseases, endocrinopathies and hormonal diseases

Also Published As

Publication number Publication date
ES2287039T3 (es) 2007-12-16
HK1052647A1 (zh) 2003-09-26
NZ518901A (en) 2004-08-27
NO20022585D0 (no) 2002-05-31
RU2002117279A (ru) 2004-02-27
RU2261093C2 (ru) 2005-09-27
EP1600168A3 (en) 2009-09-23
SA01210655B1 (ar) 2006-10-29
EP1600169A2 (en) 2005-11-30
CN1402637A (zh) 2003-03-12
PL357472A1 (en) 2004-07-26
DE60034815T2 (de) 2008-01-31
DE60034815D1 (de) 2007-06-21
EP1244456A1 (en) 2002-10-02
EE200200274A (et) 2003-06-16
MXPA02005275A (es) 2003-02-17
NO20022585L (no) 2002-07-25
EP1600167A3 (en) 2009-09-30
BR0015974A (pt) 2002-07-23
JP2008056697A (ja) 2008-03-13
ATE361751T1 (de) 2007-06-15
JP4249415B2 (ja) 2009-04-02
EP1600169A3 (en) 2009-09-23
AR026610A1 (es) 2003-02-19
HUP0204023A2 (hu) 2003-03-28
HUP0204023A3 (en) 2005-03-29
RO121085B1 (ro) 2006-12-29
SK7492002A3 (en) 2003-02-04
MY127980A (en) 2007-01-31
CN100525761C (zh) 2009-08-12
KR20030016205A (ko) 2003-02-26
CA2392879C (en) 2005-03-29
EP1600168A2 (en) 2005-11-30
EP1600167A2 (en) 2005-11-30
AU1524101A (en) 2001-06-12
CA2475026A1 (en) 2001-06-07
US20050187205A1 (en) 2005-08-25
JP2003515564A (ja) 2003-05-07
IL149530A0 (en) 2002-11-10
CO5261590A1 (es) 2003-03-31
IS6377A (is) 2002-05-10
AU773418B2 (en) 2004-05-27
CZ20021904A3 (cs) 2002-11-13
IL149530A (en) 2007-07-04
EP1244456B1 (en) 2007-05-09
YU37602A (sh) 2005-07-19
TWI238062B (en) 2005-08-21
US6903130B1 (en) 2005-06-07
WO2001039779A1 (en) 2001-06-07
HK1052647B (zh) 2010-05-20
CA2392879A1 (en) 2001-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU773418B2 (en) A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorders
Pittenger et al. Riluzole in the treatment of mood and anxiety disorders
US11744829B2 (en) Methods for treating neurological conditions and exposure to nerve agents
HK1251965A1 (zh) 用於治疗癫痫的方法
MX2012001814A (es) Uso de 4-aminopiridina para mejorar la discapacidad neuro - cognoscitiva y/o neuro - psiquiatrica en pacientes con condiciones desmielizantes y otras condiciones del sistema nervioso.
Bigal et al. New migraine preventive options: an update with pathophysiological considerations
Gentry et al. New anticonvulsants: a review of applications for the management of substance abuse disorders
AU2682500A (en) Topic tricyclic antidepressants as analgesics
Bigal et al. New developments in migraine prophylaxis
Rabben et al. Interindividual differences in the analgesic response to ketamine in chronic orofacial pain
Löscher et al. Seletracetam Revisited: A Missed Opportunity for Effective Epilepsy Therapy: W. Löscher et al.
AU612140B2 (en) Prevention or interruption of panic states with an imidazobenzodiazepine
ZA200203690B (en) A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorders.
Kim Uses of Carbamazepine for Psychiatric Disorders: A Review
Krishna et al. Drug Review