ES2287039T3 - Un derivado de pirrolidinacetamida para el tratamiento de dolor cronico o neuropatico. - Google Patents

Un derivado de pirrolidinacetamida para el tratamiento de dolor cronico o neuropatico. Download PDF

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Abstract

Uso de levetiracetam para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor crónico o neuropático. 48

Description

Un derivado de pirrolidinacetamida para el tratamiento del dolor crónico o neuropático.
La presente invención se refiere al uso de (S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida para la preparación de fármacos para el tratamiento curativo y/o profiláctico de dolor crónico o neuropático.
La (S)-(-)\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida de la fórmula:
1
también se conoce y denomina en la presente memoria como levetiracetam [Denominación Común Internacional].
El uso de levetiracetam, como agente protector para el tratamiento y la prevención de agresiones de tipo hipóxico e isquémico del sistema nervioso central (SNC), se describe en la patente europea EP-B-0 162 036. El compuesto también puede emplearse en el tratamiento de epilepsia, una indicación terapéutica para la que se ha demostrado que su enantiómero dextrorrotatorio, (R)-(+)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida, está completamente exento de actividad (A. J. GOWER et al., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203). Este último compuesto también se ha descrito en la patente europea EP-B-0 645 139, para el tratamiento de la ansiedad.
El documento EP-B-0 162 036 anteriormente mencionado también describe métodos para preparar levetiracetam, que requieren la síntesis de un reaccionante de partida obtenido por resolución del racemato correspondiente. La patente británica GB 2 225 322 describe un método para preparar levetiracetam usando un aminoácido natural que ya tiene la configuración estereoquímica deseada como el material de partida.
El levetiracetam también se conoce como un anticonvulsivo desarrollado para el tratamiento de la epilepsia y la ansiedad (Drugs of the future (1994), 19(2), 111-113), y como fármaco con actividades antiepilépticas, ansiolíticas y potenciadoras de la cognición (Bailliere's Clinical Neurology (1996), 5(4), 723-747).
La terapia de la epilepsia con valproato combinado con carbamazepina o fenobarbital se describe en Schweizerische Rundschau für Medzin/Prascis (1996), 85(4), 74-79.
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que el levetiracetam posee propiedades terapéuticas que lo hacen particularmente útil en el tratamiento y la profilaxis de dolor crónico o neuropático. Estas actividades no se observan en el enantiómero dextrorrotatorio, (R)-(+)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida.
La presente invención se refiere, por lo tanto, al uso de levetiracetam para la preparación de fármacos para el tratamiento del dolor crónico o neuropático.
El término "tratamiento", tal como se emplea en la presente memoria, significa tratamiento curativo y tratamiento profiláctico.
El término "curativo", tal como se emplea en la presente memoria, significa eficacia para tratar episodios recurrentes.
El término "profiláctico" significa la prevención del inicio o la recurrencia de episodios de dolor neuropático.
El término "valproato", tal como se emplea en la presente memoria, incluye ácido valproico y derivados tales como valpromida, valproato pivoxilo, valproato de magnesio, divalproex sódico, valproato sódico y valproato semi-sódico.
La expresión "dolor crónico", tal como se emplea en la presente memoria, se está reconociendo gradualmente como un proceso de enfermedad distinto del dolor agudo. Convencionalmente definido como dolor que persiste más allá del tiempo de curación normal, el dolor también puede considerarse crónico al momento en que el individuo toma conciencia de que el dolor pasará a formar parte persistente de su vida en el futuro pronosticable. Es probable que una diversidad de síndromes de dolor crónico impliquen un componente neuropático, que por lo general es más difícil de tratar que el dolor somático agudo.
Los mejores ejemplos de síndromes de dolor predominantemente neuropático son la neuropatía periférica diabética y la neuralgia postherpética. Un ejemplo de síndrome de dolor crónico principalmente somático serían los pacientes con artritis reumatoidea u otras enfermedades reumatológicas. Por otra parte, el síndrome de dolor crónico más común que implica dolor relacionado con una lesión en la espalda por lo general implica sistemas orgánicos múltiples. La otra causa principal de dolor crónico es el cáncer, que se conoce por su capacidad de cruzar los límites de los tejidos y dañar o comprimir una diversidad de sistemas orgánicos. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes con lesiones en la espalda y cáncer padecen dolor relacionado con los mecanismos somático y neuropático (H. C. Hansen, MD "Treatment of chronic Pain With Antiepileptic Drugs: A New Era" South Medical Journal- Southern Medical Association (1999) 92(7) p 642-649).
La expresión "dolor neuropático", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un dolor iniciado por un cambio patológico en un nervio que señala la presencia de un estímulo nocivo cuando no existe dicho estímulo nocivo reconocible, dando origen a una falsa sensación de dolor. En otros términos, parece que el sistema de dolor se ha encendido y no puede apagarse por sí mismo.
Puede estar relacionado con lesiones o disfunciones nerviosas periféricas o centrales (espinal o cerebral) del sistema nervioso. El dolor neuropático puede manifestarse como una consecuencia de condiciones tales como lesión nerviosa (p. ej., cirugía, accidente, amputación), traumatismo que afecta las extremidades (con o sin lesiones nerviosas obvias), enfermedades que afectan el sistema nervioso, infarto relacionado con el sistema nervioso, función nerviosa anormal, trastornos de dolor espinal y radicular.
Por lesión nerviosa se entiende condiciones tales como dolor del miembro fantasma (dolor referido a la extremidad amputada), dolor del muñón (dolor en el sitio de amputación), miembro fantasma (sensaciones no dolorosas referidas a la extremidad amputada), dolor postoperatorio, síndrome de dolor talámico (dolor post-apoplejía central). Por traumatismo que afecta la extremidad se entiende condiciones tales como distrofia sintomática refleja, causalgia. Por enfermedades que afectan el sistema nervioso se entiende condiciones tales como neuropatía diabética y otras neuropatías, neuralgia del trigémino (TN), neuralgia postherpética (PHN), esclerosis múltiple, neuropatía asociada con el sida, neuropatía asociada con el cáncer (neuropatía secundaria a quimioterapia) (S.Troel, M.D. Jensen "Mechanisms of Neuropathic Pain" Pain 1996-An updated review, IASP.
Los dolores crónicos y/o neuropáticos siguen siendo los síndromes de dolor más difíciles de tratar, y existe una genuina necesidad de desarrollar nuevos principios activos.
Durante casi treinta años, se ha avanzado muy poco en el tratamiento con fármacos para el dolor crónico y el dolor neuropático, y este tratamiento sigue limitado al uso de antidepresivos, fármacos antinflamatorios no esteroideos, anestésicos locales y anticonvulsivos.
Una serie de anticonvulsivos, tales como valproato o carbamazepina, poseen actividad en el tratamiento de estos cuadros de dolor, pero otros, como el pentobarbital, son ineficaces (H. L Fields et al., Excitability Blockers, p93-116 - H. C. Hansen, MD "Treatment of chronic Pain With Antiepileptic Drugs: A New Era" South Medical Journal-Southern Medical Association (1999) 92(7) p 642-649).
Se deben tomar medidas considerables cuando se usa carbamazepina, que es la primera línea de tratamiento, ya que la diferencia entre la dosis terapéutica y la dosis que induce efectos colaterales es extremadamente pequeña. Además, la posología que induce estos efectos varía dependiendo del paciente. Por lo tanto, el médico debe ser extremadamente cauteloso cuando ajuste la dosis a cada persona. Los efectos colaterales pueden incluir sedación, ataxia, mareos, visión borrosa, náuseas y vómitos. Asimismo, aproximadamente 10% de los pacientes exhiben leucopenia leve (H. L. Fields et al., Excitability Blockers p 93-116).
La carbamazepina, la molécula en la categoría antiepiléptica, que actúa como referencia para estudios farmacológicos en el campo de dolor crónico o neuropático, tiene una actividad distinta para inhibir el dolor inducido artificialmente o la hiperalgesia. No obstante, los estudios farmacológicos han confirmado que la curva de dosis y actividad no solamente revierte el dolor hasta el umbral de control (reversión de hiperalgesia), sino que va más allá de eso e induce la desensibilización parcial en los sujetos tratados (alteración del umbral normal). Por lo tanto, en las dosis utilizadas terapéuticamente, se observa un efecto antinociceptivo y el animal ya no siente el dolor que sentiría en su estado normal. Dicha desensibilización puede ser particularmente difícil de manejar con respecto al uso sin riesgo por parte del paciente. Por ende, si un paciente que deseaba reducir el dolor crónico o neuropático tomó una dosis demasiado alta de carbamazepina, estaría expuesto a una desensibilización parcial. Por lo tanto, siendo este umbral de sensibilidad más alto que el normal, el paciente sería mucho menos receptivo a cualquier agresión externa tal como calor, excoriación o similar y, en consecuencia, se arriesgaría a lastimarse o a quemarse a sí mismo.
Los estudios farmacológicos han revelado que el levetiracetam se comporta de un modo inesperado en el tratamiento del dolor crónico o neuropático. En contraste con la carbamazepina, esta molécula normaliza la curva de dosis/actividad hasta el umbral de dolor de control (es decir, respuesta antes de la inducción de la diabetes). Por lo tanto, el uso de levetiracetam tiene un margen de seguridad mucho mayor en caso de una sobredosis.
Además, con las dosis terapéuticas utilizadas, el levetiracetam también posee la ventaja de estar muy lejos de la dosis con la que sería capaz de inducir efectos secundarios, mientras que los compuestos tales como carbamazepina tienen un margen de seguridad ampliamente reducido.
Esta gama inesperada de propiedades significa que el uso de levetiracetam es de particular importancia para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos de dolor crónico y/o neuropático.
La presente invención requiere la administración de una dosis eficaz de levetiracetam para el tratamiento de dolores crónicos o neuropáticos. La dosis requerida de acuerdo con la invención sería lo suficientemente alta como para permitir el alivio de dolores crónicos o neuropáticos. Las composiciones farmacéuticas que comprenden levetiracetam pueden, por ejemplo, administrarse oral o parenteralmente, p. ej., intravenosa o subcutáneamente, o intratecalmente.
Por lo tanto, la presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor crónico o neuropático, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de levetiracetam y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar para administración oral pueden ser líquidos o sólidos y pueden, por ejemplo, ser en la forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de gelatina, disoluciones y jarabes.
Con este fin, se puede usar levetiracetam mezclado con un diluyente inerte o un vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico tal como almidón o lactosa, por ejemplo. Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas pueden también contener un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina, un desintegrante tal como ácido algínico, un lubricante tal como estearato de magnesio, un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal, un edulcorante tal como sacarosa o sacarina, o agentes colorantes o agente saborizante tal como menta piperita o salicilato de metilo. También pueden comprender composiciones que liberan el principio activo en un modo controlado. Las composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar para administración parenteral tienen las formas farmacéuticas conocidas para este modo de administración y tienen la forma de disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas en general contenidas en ampollas, jeringas desechables, viales de vidrio o plástico o envases de infusión.
Además del principio activo, esas disoluciones o suspensiones pueden opcionalmente contener también un diluyente estéril tal como agua para inyección, una disolución salina fisiológica, aceites, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico, antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio, agentes quelantes tales como ácido etilen diamin-tetracético, tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la osmolaridad, tales como cloruro de sodio o dextrosa.
Estas formas farmacéuticas se pueden preparar usando métodos rutinariamente utilizados por los farmacéuticos.
La administración diaria del principio activo al paciente puede estar dentro de un amplio intervalo de concentraciones y depende de una diversidad de factores tales como el sexo, la edad, el peso y la condición médica del paciente, como también del método de administración. Por lo tanto, la cantidad de principio activo en composiciones para administración oral es por lo menos 0,5% en peso y puede ser hasta 80% en peso con respecto al peso de la composición.
Los estudios clínicos en voluntarios sanos demostraron que el levetiracetam se tolera bien en una sola dosis (hasta 5.000 g) y en dosis repetidas (1500 mg/día durante 14 días). Los datos preliminares de estudios de tolerabilidad sugieren buena tolerabilidad en pacientes epilépticos de dosis hasta 4000 mg/día.
Para las composiciones orales preferidas, la dosis unitaria está en el intervalo de 50 a 3000 miligramos (mg) y más preferiblemente en el intervalo de 250 a 1500 mg de levetiracetam.
En composiciones para administración parenteral, la cantidad de levetiracetam presente es por lo menos 0,5% en peso y puede ser hasta 33% en peso con respecto al peso de la composición. Para composiciones parenterales preferidas, la dosis unitaria está en el intervalo de 1 mg a 400 mg de levetiracetam.
La dosis diaria puede estar dentro de un amplio intervalo de dosis unitarias de levetiracetam, y en general en el intervalo de 5 a 70 mg/kilogramos (kg). No obstante, se ha de entender que las dosis específicas pueden adaptarse a casos particulares, dependiendo de los requerimientos individuales, a criterio del médico.
El levetiracetam puede emplearse solo o combinado con por lo menos un otro principio farmacéuticamente activo para uso en estas patologías. Los ejemplos de estos compuestos que se pueden citar para uso en combinación con levetiracetam son antivíricos, antiespásticos (es decir, baclofeno), antieméticos, agentes estabilizadores antimaníacos, analgésicos (es decir, aspirina, ibuprofeno, paracetamol), analgésicos narcóticos, anestésicos tópicos, analgésicos opioides, sales de litio, antidepresivos (es decir, mianserin, fluoxetina, trazodona), antidepresivos tricíclicos (es decir, imipramina, desipramina), anticonvulsivos (es decir, valproato, carbamazepina, fenitoína), antipsicóticos (es decir, risperidona, haloperidol), neurolépticos, benzodiazepinas (es decir, diazepam, clonazepam), fenotiazinas (es decir, clorpromazina), antagonistas del calcio, anfetamina, clonidina, lidocaína, mexiletina, capsaicina, cafeína, quetiapina, antagonistas de serotonina, \beta-bloqueantes, antiarrítmicos, triptanos, derivados de cornezuelo.
En particular, se ha descubierto que el levetiracetam potencia la actividad de los compuestos que inducen inhibición la neural mediada por los receptores GABA_{A} sin exacerbar los efectos colaterales asociados. Como consecuencia de esta propiedad farmacológica inesperada, los pacientes que obtienen el control de sus síntomas a costa de acentuados efectos adversos durante el tratamiento de monoterapia con estos compuestos pueden obtener una mejora significativa en el resultado de sus tratamientos por la administración combinada con una dosis menor en combinación con levetiracetam.
Los ejemplos de compuestos que inducen la inhibición neural mediada por los receptores GABA_{A} se entiende que son los siguientes: benzodiazepinas, barbitúricos, esteroides y anticonvulsivos tales como valproato, viagabatrina, tiagabina o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las benzodiazepinas incluyen las 1,4 benzodiazepinas, tales como diazepam y clonazepam, y las 1,5 benzodiazepinas, tales como clobazam. El compuesto preferido es clonazepam.
Los barbitúricos incluyen fenobarbital y pentobarbital. El compuesto preferido es fenobarbital.
Los anticonvulsivos preferidos incluyen ácido valproico, valpromida, valproato pivoxilo, valproato sódico, valproato semi-sódico, divalproex, clonazepam, fenobarbital, vigabatrina, tiagabina.
Los compuestos preferidos son ácido valproico, valpromida, valproato pivoxilo, divalproex, valproato sódico y valproato semi-sódico, y más preferiblemente valproato sódico. Para el tratamiento de la epilepsia, la dosis inicial recomendada de valproato para un adulto en Europa es de 600 mg/día, aumentando a 200 mg en intervalos de tres días hasta lograr el control de las convulsiones o los efectos colaterales aumentan. El intervalo usual es de 1 a 2 g diarios (20 a 30 mg por kg de peso corporal por día), con una dosis diaria máxima de 2,5 g. La dosis diaria recomendada para niños que pesan más de 20 kg es 20 a 30 mg/kg/día. En niños que pesan menos de 20 kg, se recomienda una dosis de 20 mg/kg/día; en el caso de que se requiera una dosis por encima de 40 mg/kg/día, deberán vigilarse la química clínica y los parámetros hematológicos. Para personas mayores, los requerimientos de dosis de valproato deberán ser menores debido a las variaciones de los parámetros de farmacocinética. Para la mayoría de los pacientes, las concentraciones en plasma de valproato terapéutico estarán en el intervalo de 40 a 100 \mul/ml. La cantidad de principios activos (levetiracetam y el compuesto que induce la inhibición neural mediada por los receptores GABA_{A}) variará dependiendo del mamífero al que se administren las composiciones, la enfermedad a tratar, otros principios activos presentes, etc. En general, la cantidad del compuesto que induce la inhibición neural mediada por los receptores GABA_{A} y la cantidad de levetiracetam para una composición determinada y la posología se pueden determinar fácilmente empleando procedimientos de rutina.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden administrar oral o parenteralmente, tal como se describió anteriormente.
Las composiciones que comprenden una dosis reducida de valproato presentan también cierto interés.
Las composiciones de la presente invención pueden usarse para el tratamiento del dolor crónico o neuropático y otras enfermedades controladas con el compuesto que induce la inhibición mediada por los receptores GABA_{A}. La dosis eficaz diaria requerida depende del cuadro que se esté tratando y de las características individuales del paciente.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, la cantidad de levetiracetam es por lo menos suficiente para potenciar la actividad del compuesto que induce la inhibición neural mediada por los receptores GABA_{A}.
Una composición comprende una cantidad de levetiracetam por lo menos suficiente para reducir la cantidad del compuesto que induce la inhibición neural mediada por los receptores GABA_{A} a la vez que se mantiene el efecto terapéutico que se tiene como fin.
Otra composición comprende una cantidad del compuesto que induce la inhibición neural mediada por los receptores GABA_{A} que si se administrara sola no sería terapéuticamente eficaz, y por lo menos una cantidad suficiente de levetiracetam para obtener el efecto terapéutico deseado.
Como se menciona en el ejemplo 4 a continuación, la mejora de la potencia por el levetiracetam, significa que la cantidad eficaz usual del compuesto que induce la inhibición neural mediada por los receptores GABA_{A} puede ser reducida por un factor de aproximadamente 3 a 15, a la vez que se mantiene el efecto terapéutico deseado. Como ejemplo, el intervalo usual de valproato para epilepsia es 1 a 2,5 g diarios, por lo tanto es posible reducir la cantidad diaria de valproato entre 70 mg y 180 mg y preferiblemente entre 70 mg y 140 mg cuando se administra con una cantidad suficiente de levetiracetam para obtener un efecto terapéutico.
La cantidad suficiente de levetiracetam puede ser hasta 2,5 veces inferior que la dosis eficaz normal para mono-administración.
Por lo tanto, la composición farmacéutica de la presente invención tiene buena actividad pero acontecimientos adversos reducidos en comparación con el uso del compuesto que induce la inhibición neural mediada por los receptores GABA_{A}, como valproato solo, para controlar las convulsiones.
La presente invención también se refiere al uso de la composición farmacéutica para la elaboración de un medicamento adecuado para el tratamiento del dolor crónico o neuropático.
La presente invención también se refiere a la composición farmacéutica para uso como medicamento para curar dicha enfermedad.
La presente invención también se refiere al uso de la composición farmacéutica para la elaboración de un medicamento para aplicación terapéutica en dicha enfermedad.
La presente invención también se refiere al uso de una composición farmacéutica que comprende levetiracetam para el tratamiento de un paciente al que se le administra una cantidad de por lo menos un compuesto que induce la inhibición neural mediada por los receptores GABA_{A}, que si se administrara sola no sería terapéuticamente eficaz.
La presente invención también se refiere a un método para elaborar un medicamento destinado a aplicación terapéutica en dicha enfermedad, caracterizado porque se utiliza la composición farmacéutica.
Por cantidad no eficaz, se entiende una cantidad de principio activo que si se administrara sola no sería terapéuticamente eficaz.
Por co-administración se entiende la administración simultánea, separada o secuencial.
Se demuestra que el levetiracetam posee la capacidad de potenciar eficazmente valproato, clonazepam, clordiazepóxido y fenobarbital en modelos farmacológicos. El efecto potenciador de levetiracetam permite reducir la cantidad de valproato o sus sales farmacéuticamente aceptables y reducir así los acontecimientos adversos relacionados con la terapia de valproato. Por lo tanto, los pacientes que obtienen una mejoría de sus síntomas a costa de efectos adversos acentuados durante el tratamiento de monoterapia con valproato pueden obtener una mejoría significativa en el resultado del tratamiento mediante la administración combinada con una dosis leve de valproato y levetiracetam. Es lo mismo para el caso del tratamiento con clonazepam, clordiazepóxido y fenobarbital.
El efecto potenciador de levetiracetam para valproato se evaluó en dos modelos animales diferentes de epilepsia: los ratones sensibles al ruido, un modelo de epilepsia generalizada, y ratas con el núcleo amigdalino experimentalmente sensibilizado, un modelo de convulsiones complejas parciales con generalización secundaria. También se midió la obstaculización del desempeño dentro de la prueba del cilindro giratorio. El levetiracetam parece potenciar la protección contra convulsiones obtenida con valproato, clonazepam, clordiazepóxido y fenobarbital, pero no los acontecimientos adversos asociados con valproato, clonazepam, clordiazepóxido y fenobarbital.
Un modelo de manía utilizado para evaluar la actividad del fármaco consiste en un modelo animal de hiperreactividad inducida por una mezcla de dexanfetamina y clordiazepóxido en roedores. Este modelo se utilizó para evaluar las propiedades antimaníacas de levetiracetam y valproato, tomados solos o en combinación, y destaca una interacción supra-aditiva entre los dos fármacos.
El uso de una terapia de combinación se puede asociar con una respuesta alterada y/o una mayor incidencia de acontecimientos adversos y mayor toxicidad debido a una modificación de los niveles de los fármacos en plasma y cerebro, es decir, una modificación de los parámetros de farmacocinética. Un estudio de farmacocinética descubrió que valproato, diazepam y fenobarbital solos o en combinación con levetiracetam han demostrado una relación cerebro/plasma constante. Esto demuestra que el efecto sinérgico en modelos farmacológicos entre valproato, clonazepam, clordiazepóxido y fenobarbital junto con levetiracetam no se debe a factores de farmacocinética.
La administración de la composición farmacéutica de la invención produce una mejor reducción en la frecuencia y gravedad de las enfermedades. La incidencia de efectos colaterales no deseados se puede reducir mediante la composición farmacéutica de la invención en comparación con el uso de dosis mayores de un tratamiento con un compuesto que induce la inhibición de los receptores GABA_{A} para lograr un efecto terapéutico similar.
La eficacia de levetiracetam para el tratamiento de migraña, trastornos bipolares y dolores crónicos o neuropáticos se ilustra mediante los resultados de los siguientes ensayos farmacológicos (ejemplos 1 a 3). El efecto potenciador del levetiracetam para compuestos que inducen la inhibición mediada por los receptores GABA_{A} y específicamente para fármacos antiepilépticos, se ilustra mediante los resultados de los ejemplos 4 a 7.
Estos ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1 Datos farmacológicos para el tratamiento de trastornos bipolares (no se incluye en el alcance de las reivindicaciones) Prueba del laberinto con forma de Y
Un incremento en la actividad motora es un síntoma frecuente en trastornos maníacos y, como consecuencia, a menudo se utiliza como modelo de manía en animales de laboratorio. Una diversidad de compuestos o combinaciones de compuestos pueden provocar hiperactividad; no obstante, no todas las formas de hiperactividad pueden ser revertidas por litio. Además, no todos los ensayos de actividad son adecuados para observar hiperactividad reproducible.
La hiperactividad inducida en roedores ensayados en un laberinto "Y" simétrico con una mezcla de dexanfetamina y clordiazepóxido (DEX-CDP) ha sido utilizada por una diversidad de investigadores para estudiar el efecto del litio (Cox C. et al., "Lithium attenuates ``manic'' activity in rats" Nature (1971), vol. 232 p 336-338 - Vale A. L y Ratcliffe F., "Effect of lithium administration on rat brain 5-hydroxyindole levels in a possible animal model of mania" Psychopharamacol. (1987), vol.91 p 352-355), o más recientemente el efecto del "Valproato" antiepiléptico (Cao B. J. y Peng N. A., "Magnesium valproate attenuates hyperactivity induced by dexamphetamine-chlordiazepoxide mixture in rodents" Eur. J. Pharmacol. (1993), vol. 237, p 177-181). Esos dos compuestos se han utilizado clínicamente para tratar trastornos bipolares, es decir, la manía aguda y el manejo de la misma (véanse Gelenberg A. J. y Hopkins H. S "Report on efficacy of treatments for bipolar disorder" Psychopharmacol. Bull. (1993), vol. 29, p 447-456) y han reducido significativamente la hiperactividad inducida por DEX-CDP en roedores ensayados en un laberinto "Y". Por lo tanto, este modelo se reconoce como un modelo animal posible para el estudio de la manía.
La eficacia de (S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida para el tratamiento de la manía se ha estudiado entonces usando el modelo anteriormente descrito, utilizando ratas en las que la hiperactividad se ha inducido usando la mezcla DEX-CDP. También se ensayaron litio y valproato y se utilizaron como los compuestos de referencia.
Los animales utilizados fueron ratas Sprague-Dawley macho (origen: OFA, IFFA CREDO, Bélgica) que pesaban entre 210 y 290 gramos. Se dispusieron en jaulas de acero inoxidable en grupos de 8. El día anterior al experimento, se dispusieron en jaulas Macrolon (4 animales por jaula: 38 x 27 x 15 centímetros (cm)) con el piso cubierto de aserrín. Las jaulas se colocaron en una cámara de soporte para animales provista con aire acondicionado e iluminada entre 0600 h y 1800 h. Tuvieron alimento y agua a voluntad.
El aparato utilizado fue un laberinto Y (cada brazo era de 40 cm de largo y 15 cm de ancho con paredes de 35 cm) construido de Plexiglass gris, ubicado en una sala tenuemente iluminada (menos de 5 Lux a nivel del suelo) y se usó para mediar la actividad de las ratas. La actividad se estimó registrando el número de entradas a los brazos del laberinto durante un período de cinco minutos. Se colocó una videocámara a un metro de altura encima del aparato y se conectó a un monitor ubicado en una sala adyacente en donde un experimentador contaba el número de entradas a los brazos.
La inyección de los diferentes compuestos a las ratas se realizó bajo las siguientes condiciones. Se disolvieron 12,5 mg/kg de clordiazepóxido y 1,18 mg/kg de sulfato de D-anfetamina en disolución salina (0,9%) y se administraron simultáneamente por inyección subcutánea 35 minutos antes del ensayo en un volumen de 1 ml/kg. Se disolvieron 17 y 54 mg/kg de levetiracetam en disolución salina acuosa (0,9%) y se inyectaron por vía intraperitoneal 30 minutos antes del ensayo (tabla 4). Se disolvieron 50, 100 y 200 mg/kg de valproato sódico en una disolución salina acuosa (0,9%) y se inyectaron por vía intraperitoneal 15 minutos antes del ensayo (tabla 2). Se disolvieron 2 y 4 miliequivalentes (meq) de Li^{-}/kg de cloruro de litio en disolución salina (0,9%) y se inyectaron por vía intraperitoneal 215 minutos antes del ensayo (tabla 1). Los fármacos de ensayo se inyectaron en un volumen de 5 ml/kg.
Los efectos de los diferentes fármacos se estudiaron por separado. En cada experimento, los animales se dispusieron en diferentes grupos (n = 11 ó 13/grupo) en un modo aleatorio. Durante el ensayo, cada rata se dispuso en el centro del aparato y se registró el número de visitas a los brazos como un índice de actividad.
Para que los resultados se analizaran estadísticamente en forma correcta, se expresaron como mediana con el primer y tercer cuartil. Las comparaciones generales de la estadística se llevaron a cabo usando una prueba Kruskal-Wallis para los controles y el efecto del compuesto por sí mismo. Esta prueba también se utilizó para comparar el efecto de la mezcla (DEX-CDP), y el efecto de los compuestos contra la hiperactividad inducida por la mezcla (DEX-CDP).
En el caso de una diferencia significativa, se estimaron múltiples comparaciones post hoc con la prueba Kruskal-Wallis usando el método propuesto por Siegel y Castellan (Non parametric statistics. McGraw Hill, segunda edición (1989)). Las comparaciones entre el grupo control y los grupos de la mezcla DEX-CPD se llevaron a cabo usando la prueba Mann-Whitney (Non parametric statistics. McGraw Hill, segunda edición (1989)).
Los resultados de estos estudios farmacológicos se resumen y presentan en las Tablas 1 a 4.
La administración de la mezcla DEX-CDP indujo una hiperactividad comparable y significativa en cada experimento.
El cloruro de litio (tabla I) contrarrestó significativamente la hiperactividad inducida por DEX-CDP en un modo dependiente de la dosis. Incluso redujo la actividad hasta debajo de aquella de la rata control no hiperactiva. El cloruro de litio por sí mismo indujo una leve reducción no significativa en la actividad del control no hiperactivo.
2
El valproato sódico (tabla II) contrarrestó significativamente la hiperactividad a una dosis de 200 mg/kg. Como fue el caso con el litio, el valproato sódico tendió a causar hipoactividad en las ratas tratadas. Finalmente, se observó que el valproato sódico por sí mismo inducía una hiperactividad fuertemente dependiente de la dosis en el control no hiperactivo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA II
3 
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El levetiracetam (tabla III) contrarrestó significativamente la hiperactividad inducida por DEX-CDP a una dosis de 54 mg/kg. El levetiracetam por sí mismo indujo únicamente una hiperactividad leve a una dosis de 17 mg/kg.
Finalmente, un análisis de los datos experimentales demostró una normalización sorprendente al nivel de actividad de las ratas control no hiperactivas cuando las ratas hiperactivas (DEX-CDP) se trataron con la dosis más alta de levetiracetam.
4
Tomados juntos, estos resultados sugieren que el levetiracetam tiene un potencial inesperado para el tratamiento de trastornos bipolares.
Ejemplo 2 Datos farmacológicos para el tratamiento de trastornos de dolor crónico o neuropático
Con el fin de estudiar la actividad del levetiracetam con respecto al dolor crónico o neuropático, el solicitante llevó a cabo una serie de experimentos basados en la prueba Randall "A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue; Arch. Int. pharmacodyn., 1957, CXI, No 4. P 409-419". En virtud de este protocolo, fue posible determinar la capacidad del levetiracetam de corregir la hiperalgesia secundaria a inducción de un problema neuropático de origen metabólico en un roedor.
Este estudio se realizó con ratas en las que la diabetes había sido inducida artificialmente inyectando estreptozotocina. La neuropatía diabética así inducida permitió la corrección de la hiperalgesia causada por el uso de levetiracetam que se ha de medir.
Los animales utilizados para estos experimentos fueron ratas Sprague-Dawley macho (Charles River, Francia), que pesaban 250-280 gramos (g), que se habían sometido a inducción de la diabetes una semana después de recibir la administración. Las ratas Sprague-Dawley macho (200-220 g) recibieron una inyección interperitoneal de estreptozocina (75 mg/kg, i.p.) (Zanosar®, Upjohn, Francia) disuelta en agua destilada. La hiperglucemia se confirmó una semana después de la inducción determinando la cantidad de glucosa en sangre (punción caudal), usando una tira reactiva Dextrostix (Ames) leída usando un colorímetro (Ames Division, Miles Laboratoires, Francia). Los animales con más de 14 milimoles (mM) se consideraron diabéticos. Los umbrales de dolor se determinaron 3 semanas después de la inducción de la diabetes. Se seleccionaron únicamente los animales con una reducción del 15% en los umbrales.
Este modelo se usó de acuerdo con la descripción en COURTEIX et al., "Streptozocin-induced diabetic rats. Behavioural evidence for a model of chronic pain" Pain (1993), vol. 53, p81-88. El estudio se efectuó usando los siguientes compuestos:
LEVETIRACETAM: (Laboratories UCB), disuelto en agua destilada. CARBAMAZEPINA: (Sigma), disuelta en hidroxipropilmetilcelulosa.
Como ya se mencionó, el ensayo que se explica a continuación se realizó para estimular una reacción en el animal con un estímulo nociceptivo mecánico a una pata trasera. Se aplicó presión en aumento usando un medidor de analgesia (Ugo Basile, tipo 7200), hasta que se emitió un llanto que se consideró el umbral de dolor, expresado en gramos.
El protocolo y los parámetros experimentales se definen de la siguiente manera:
Después de determinar los umbrales base, los animales recibieron los tratamientos del estudio (vehículo, levetiracetam, 17, 54, 95,2 y 120 mg/kg, carbamazepina, 10 y 30 mg/kg) administrados por vía intraperitoneal (i.p.) usando el método de bloques equivalentes para evitar cualquier influencia cronobiológica. Los efectos de los diferentes tratamientos se determinaron entonces durante el mismo período de tiempo. Los umbrales de reacción se midieron 15, 30, 45, 60, 90, 120 y 180 minutos (min) después de la administración. Todos los experimentos se realizaron con anonimato, con 8 animales diferentes por tratamiento.
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TABLA A Tratamientos realizados
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Los resultados se expresan como error estándar de la media.
La dosis que pudo superar 50% de la hiperalgesia inducida por diabetes se calculó como la "dosis hiperalgésica 50 eficaz".
La comparación estadística se llevó a cabo mediante un análisis bidireccional de variancia seguido de la prueba de comparación múltiple PLSD de Fischer para analizar el efecto temporal.
Por animal normal, el solicitante se refiere a un animal al que no se le ha inducido la diabetes.
Un estudio de los datos obtenidos por el solicitante ha revelado la siguiente información.
La inducción de diabetes estuvo acompañada por hiperalgesia mecánica, que se confirmó en todos los animales utilizados por una reducción significativa de los umbrales de vocalización entre 309,4 \pm 15,2 g y 152,8 \pm8,0 g. La inyección del vehículo no modificó significativamente los umbrales de vocalización (Tabla B).
TABLA B Efecto de levetiracetam y carbamazepina sobre la hiperalgesia en ratas diabéticas
6
En este ensayo (Tabla B), una dosis de 120 mg/kg de levetiracetam produjo la corrección completa de la hiperalgesia manifestada por un incremento estadísticamente significativo en los umbrales de vocalización, a un máximo de 15 min después de la inyección, y persistente hasta 60 min después de la inyección. El incremento en los umbrales observados con las otras 3 dosis también fue significativo entre 15 minutos después de la inyección hasta 45 min para dosis
de 95,2 y 54 mg/kg y 30 min para la dosis de 17 mg/kg. La dosis eficaz anti-hiperalgésica 50 fue 35,1 \pm 1,8 mg/kg.
La carbamazepina utilizada como el control positivo causó una reversión completa de la hiperalgesia diabética para las 2 dosis utilizadas (Tabla B). Se tornó hiperalgésica entre quince minutos después de la inyección de la dosis de 30 mg/kg, un efecto que persistió hasta el minuto noventa.
La dosis de 10 mg/kg causó solamente una reversión en la hiperalgesia en el minuto treinta después de la inyección, manteniendo el efecto durante sesenta minutos.
Estos datos también confirmaron que la dosis activa de 30 mg/kg de carbamazepina alteró el umbral de los animales hasta un nivel muy encima del nivel de los animales normales (es decir, respuesta antes de la inducción de la diabetes), lo que podría ser perjudicial para una sensación de dolor adaptativa.
Se ha de observar con una dosis de 30 mg/kg, inducida por carbamazepina, con un efecto demorado (30 min después de la inyección), una reducción de la actividad motora espontánea (que no se cuantificó). No obstante, esto podría implicar que con esta dosis, la carbamazepina tiene efectos colaterales como sedación, acinesia o ataxia.
Tomados juntos, estos resultados sugieren que el levetiracetam tiene un potencial inesperado como fármaco para el tratamiento y/o el tratamiento profiláctico de dolores crónicos o neuropáticos.
Ejemplo 3 Datos farmacológicos para el tratamiento de migraña
Para demostrar la eficacia y seguridad de los comprimidos orales de levetiracetam para el tratamiento de migraña, se lanza un estudio clínico tal como se describe a continuación.
El objetivo primario de este estudio exploratorio terapéutico es evaluar la eficacia y seguridad de 750 mg b.i.d. de levetiracetam para la prevención de migraña, con o sin aura, como se define en IHS (Comité de Clasificación de Cefaleas de la Sociedad Internacional de Cefaleas Headache Classification Committee of the International Headache Society o IHS) "Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias, and facial pain"; Cephalalgia (1988), Nº 8 (Supl. 7), p 19 - 28.
Este estudio de 18 semanas emplea un diseño de grupo paralelo, controlado por placebo, aleatorizado y multicéntrico. El estudio consiste en un Período Inicial con placebo simple ciego de 4 semanas, un Período de Evaluación doble ciego de 12 semanas y un Período Post-tratamiento donde ocurre una visita final dos semanas después de la última dosis del fármaco del estudio. Las visitas del estudio se realizan en 4 semanas con una ventana de +/- una semana. Este estudio aleatoriza sujetos que experimentan 3 - 8 migrañas en 4 semanas durante el Período Inicial, con o sin aura, como lo define IHS. Cada sujeto aleatorizado debe haber experimentado síntomas de migraña durante más de 1 año antes de la aleatorización y debe haber por lo menos un antecedente médico de migrañas en la historia clínica del sujeto. Este estudio inscribe 80 sujetos en aproximadamente 8 centros.
El levetiracetam se estudia durante un período más extenso (aproximadamente 4 meses), para determinar el efecto profiláctico (preventivo) y/o los efectos abortivos (supresores) de la medicación. Los pacientes inscritos en este estudio son pacientes que padecen migraña crónica que satisfacen los criterios de diagnóstico según lo propuesto por el IHS. El parámetro de eficacia primario para evaluar el efecto profiláctico del tratamiento se determina midiendo la disminución en la frecuencia de los eventos de migraña, comparando el Período de Evaluación de 3 meses (tratamiento con levetiracetam o placebo) con el Período Inicial de 4 semanas (pacientes que experimentan entre 3 y 8 ataques por mes). Los criterios de valoración de eficacia adicionales incluyen en el índice de respondedor (cantidad de pacientes en cada grupo con una reducción del 50% o más en los ataques de migraña), la cantidad de días sin migraña y el impacto de los ataques de migraña en el funcionamiento y la calidad de vida diaria de los pacientes (escala MIDAS y Cuestionario de Calidad de Vida Específico para Migraña).
Ejemplo 4 Interacción entre levetiracetam y valproato para prevenir las convulsiones clónicas inducidas en forma audiógena y evaluación de los efectos adversos con la prueba del cilindro giratorio (no se incluye en el alcance de las reivindicaciones)
El propósito de este estudio fue evaluar el efecto del levetiracetam sobre la potencia anticonvulsiva del valproato en ratones sensibles al ruido, un modelo animal genético con convulsiones reflejas. En este modelo de epilepsia generalizada, las convulsiones se pueden evocar sin estimulación eléctrica o química y los tipos de convulsiones, por lo menos en parte, son similares en su fenomenología clínica a las convulsiones que ocurren en el hombre (Loscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1988), 2, 145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
Ratones macho genéticamente sensibles al ruido (15 - 29 g; N=10), derivados de una cepa DBA originalmente seleccionada por el Dr Lehmann del Laboratorio de Fisiología Acústica (Laboratory of Acoustic Physiology) (Paris) y criados en la unidad de agricultura del Sector Farmacéutico UCB (UCB Pharma Sector husbandry unit) desde 1978, se sometieron por un lado a la inducción de convulsiones audiógenas, y por otro lado a una prueba de cilindro giratorio. El diseño experimental consistió en un grupo que recibía vehículos, otro grupo que recibía levetiracetam solo en una dosis de 5,5 mg/kg y los otros grupos que recibían diferentes dosis de valproato solo o en combinación con levetiracetam. También se ensayó el levetiracetam. Levetiracetam y valproato, en una dosis-volumen de 10 ml/kg de peso corporal, se administraron por vía intraperitoneal 60 y 30 minutos, respectivamente, antes de la inducción de convulsiones audiógenas o de la medición del rendimiento en el cilindro giratorio. El levetiracetam y el valproato sódico se disolvieron ambos en disolución salina al 0,9% para producir disoluciones de pH 6,4 y 6,2, respectivamente.
Para las pruebas de convulsiones audiógenas, los ratones se dispusieron en las jaulas, un ratón por jaula, en la cámara de ruido atenuado. Después de un período de habituación de 30 segundos, se administró el estímulo acústico (90 dB, 10 - 20 kHz) durante 30 segundos por parlantes. Durante este intervalo, los ratones fueron observados y se registró la presencia de 3 fases de actividad de convulsiones, a saber corrida salvaje, convulsiones clónicas y tónicas. La proporción de ratones protegida contra las convulsiones clónicas se calculó y usó como el criterio de valoración para la actividad anticonvulsiva.
Para las pruebas del cilindro giratorio, los ratones fueron dispuestos en el cilindro giratorio y se consideró que los animales que no pudieron permanecer en el cilindro durante por lo menos 60 segundos tenían el desempeño obstaculizado.
Los métodos para el análisis de cálculo y estadístico se describen a continuación:
Una respuesta al tratamiento con el fármaco se expresó como la proporción de animales protegidos contra convulsiones inducidas o que mostraban una obstaculización del desempeño en el cilindro giratorio, en cada dosis individual. Cuando se ensayaron dosis similares del mismo compuesto en experimentos independientes, sus resultados fueron (prueba de la ji al cuadrado para homogeneidad de proporciones) y se combinaron en caso de no significación (P>0,05).
Las curvas de dosis y respuesta de los compuestos individuales se ajustaron en la forma de una regresión ponderada LOGIT - LOG DOSIS. Se usó una prueba de la ji al cuadrado de calidad del ajuste para determinar la eficacia del procedimiento de ajuste. Cuando la dosis de levetiracetam asociada con valproato se consideró inactiva por sí misma, se ajustó una regresión LOGIT-LOG DOSIS ordinaria como anteriormente. Si comprobó que la dosis de levetiracetam era activa por sí misma, las proporciones observadas para las mezclas se corrigieron sustrayendo el efecto debido a levetiracetam siguiendo principalmente el método de Abbott (Roberts M. & Boyce C.B.C., Methods in Microbiology (1972), Eds. Norris J.R. & Ribbons D.W. Academic Press. Vol 7A, 153-189) y el método de Bartholomew (Fleiss J.L., Statistical methods for rates and proportions. 2ª edición (1981). Eds. Wiley J. and Sons).
Se utilizaron dos modelos teóricos de interacción para evaluar los efectos combinados de valproato y levetiracetam: el modelo aditivo y el modelo independiente. Los efectos se definirán como aditivos cuando el reemplazo de parte de la dosis de un fármaco por otro, en una cantidad proporcionada a la potencia relativa de los fármacos, mantenga el mismo efecto (Plummer J.L. & Short T.G., J. Pharmacol. Methods (1990), 23, 297-309). El modelo independiente se basa en diferentes modos de acción para los dos fármacos (Chou T.C. & Talalay P., Adv. Enz. Regul. (1984), 22,27-55). En estos modelos, surge una dificultad cuando las pendientes (coeficientes de tipo HILL) de las curvas de dosis y respuesta son diferentes. No obstante, aplicando el principio de mediana-efecto, que forma la base teórica de los modelos, se puede demostrar que en la condición restringida, donde p = 0,5 (50% protección), el valor de las pendientes se puede ignorar. Las formulaciones derivadas de los modelos teóricos son:
8
para el modelo independiente,
donde Vm_{50} y Lm_{50} son las dosis de valproato y levetiracetam, respectivamente, en una mezcla que debería producir 50% de protección; V_{50} y L_{50} son los valores ED_{50} de valproato y levetiracetam, respectivamente, cuando se ensayan solos. A partir de estas formulaciones, la dosis de valproato, considerada como el valor esperado, que se debe asociar a una dosis constante de levetiracetam con el fin de producir 50% de protección, se puede calcular de la siguiente manera:
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para el modelo independiente.
Estas dosis calculadas (Vm_{50} esperado) pueden luego compararse con las dosis observadas de valproato que, en combinación con una dosis constante de levetiracetam, inducen un efecto que corresponde a 50% de protección (Vm_{50} observado). En el caso de un efecto supra-aditivo, la relación de Vm_{50} esperado/Vm_{50} observado es mayor que 1 y se puede considerar como una medida de la reducción de la dosis de valproato, en presencia de levetiracetam, necesaria para producir 50% protección.
También se empleó un planteamiento alternativo, el "método de curvas de dosis y respuesta no paralelo (non-parallel dose-response curves method)" (Plummer J.L. & Short T.G., J. Pharmacol. Methods (1990), 23, 297-309), que no restringe la comparación de las respuestas observadas y pronosticadas para la condición particular definida por p = 0,5 y toma en cuenta las diferentes pendientes de las curvas de dosis y respuesta individuales de los dos compuestos que se han de combinar. Por consiguiente, las respuestas esperadas se calcularon para cada mezcla ensayada de valproato y levetiracetam, y se compararon con las respuestas observadas, una comparación a partir de la cual se puede proponer un diagnóstico del tipo de interacción (aditividad - supra-aditividad - antagonismo) para diversos niveles de efectos y dosis. Cuando el número de combinaciones de dosis ensayado fue lo suficientemente alto, se utilizó una prueba estadística aproximada para evaluar la significación de los resultados en base a la proporción de mezclas que muestran divergencias direccionales coherentes entre las respuestas observadas y esperadas (la prueba binominal bilateral que considera diferencias aleatorias positivas y negativas entre los resultados observados y esperados como hipótesis nulas). Los resultados de las pruebas de convulsiones audiógenas son los siguientes:
- Los parámetros estimados de la regresión LOGIT - LOG DOSIS linealizada se presentan en la Tabla xx1.
TABLA xx1
10
A partir de la relación dosis-respuesta ajustada a los resultados del levetiracetam solo, se infirió que la dosis de 5,5 mg/kg de levetiracetam tenía una actividad significativa por sí misma: 20% de los animales están protegidos por esta dosis. Esta proporción se tuvo en cuenta para corregir las proporciones observadas de animales protegidos con mezclas, como se explicó anteriormente. La dosis de valproato, en combinación con 5,5 mg/kg de levetiracetam, capaz de producir protección contra convulsiones clónicas inducidas en forma audiógena en 50% de los animales, se estimó a partir de la curva ajustada resultante: Vm_{50} observado = 3,9 mg/kg.
Los resultados obtenidos a partir de los modelos teóricos independientes y aditivos de interacción se presentan en la tabla xx2 y pueden interpretarse como interacción supra-aditiva. Se obtuvo una reducción de nueve a catorce de la dosis de valproato necesaria para proteger 50% de los animales contra convulsiones clónicas inducidas en forma audiógena en presencia de levetiracetam. Este resultado puede interpretarse como una interacción supra-aditiva.
TABLA xx2
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La obstaculización del desempeño dentro de la prueba del cilindro giratorio es la siguiente
Los parámetros estimados a partir de la regresión LOGIT-LOG DOSIS linealizada se presentan en la tabla xx3.
TABLA xx3
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A partir de la relación dosis-respuesta ajustada a los resultados del levetiracetam solo, se infirió que la dosis de 5,5 mg/kg de levetiracetam tiene una actividad leve por sí misma: 4% de los animales demostraron una obstaculización del desempeño en el cilindro giratorio. Esta proporción se tomó en cuenta para el ajuste de una curva que relaciona la respuesta de las dosis de valproato asociada con el levetiracetam en la forma de LOGIT-LOG DOSIS. A partir de esta curva ajustada, se estimó la dosis de valproato, en combinación con 5,5 mg/kg de levetiracetam, capaz de producir una obstaculización del desempeño en el cilindro giratorio en 50% de los animales: Vm_{50} observado = 127,5 mg/kg.
Los valores Vm_{50} esperados se calcularon de acuerdo con los modelos teóricos aditivos e independientes, y se compararon con las dosis observadas correspondientes de valproato (tabla xx4). Se obtuvo una leve reducción de la dosis de valproato necesaria para producir una obstaculización del rendimiento en el cilindro giratorio en 50% de los animales, en presencia de levetiracetam, un resultado que podría sugerir una modesta interacción supra-aditiva.
TABLA xx4
13
Las conclusiones son las siguientes:
Este estudio revela una interacción supra-aditiva inesperada en la protección producida por la administración combinada de valproato y levetiracetam contra convulsiones clónicas inducidas en forma audiógena en ratones sensibles al ruido. No puede excluirse una interacción supra-aditiva leve en la obstaculización del desempeño dentro de la prueba del cilindro giratorio pero esta interacción aparece claramente más discreta como se muestra por la relación Vm_{50} esperado/Vm_{50} observado en la tabla siguiente (tabla xx5).
TABLA xx5
14
La relación terapéutica del valproato dentro de los ratones sensibles al ruido es baja debido a una separación mínima en las dosis que protegen contra las convulsiones clónicas inducidas por ruidos (ED_{50} = 122 mg/kg) y que obstaculizan el desempeño en el cilindro giratorio (TD_{50} = 178 mg/kg). No obstante, la interacción supra-aditiva en el efecto protector contra las convulsiones clónicas y la interacción leve observada dentro de la prueba del cilindro giratorio permite una protección contra convulsiones uniforme después de la administración combinada de valproato y levetiracetam con la ventaja de que la dosis de valproato, y en consecuencia la obstaculización obtenida dentro de la prueba del cilindro giratorio, se pueden reducir acentuadamente (tabla xx6).
TABLA xx6
15
Se realizaron experimentos similares con el fin de evaluar la interacción entre el levetiracetam y otros agentes GABAérgicos, a saber, clonazepam, clordiazepóxido y fenobarbital.
El levetiracetam potenció la actividad anticonvulsiva producida por clonazepam, clordiazepóxido y fenobarbital en ratones sensibles al ruido. La dosis necesaria para proteger a 50% de los animales contra convulsiones clónicas inducidas en forma audiógena se redujo significativamente al combinar 5,5 mg/kg de levetiracetam con clonazepam (se redujo por un factor de 4,5 a 7,0), clordiazepóxido (se redujo por un factor de 3,7 a 5,8) y fenobarbital (se redujo por un factor de 3,5 a 5,5). Esta interacción supra-aditiva no se asoció con un incremento similar en el potencial de efectos adversos. Como para el valproato, la obstaculización del desempeño en el cilindro giratorio inducida por clonazepam, clordiazepóxido y fenobarbital no se vio afectada por el tratamiento combinado con una dosis de 5,5 mg/kg de levetiracetam.
Ejemplo 5 Interacción entre levetiracetam y valproato en convulsiones motoras generalizadas secundarias en ratas con el núcleo amigdalino sensibilizado experimentalmente y evaluación de los efectos adversos con la prueba del cilindro giratorio (no se incluye en el alcance de las reivindicaciones)
El propósito de este estudio fue evaluar la interacción farmacodinámica entre valproato y levetiracetam para prevenir las convulsiones motoras generalizadas secundarias en ratas con el núcleo amigdalino sensibilizado experimentalmente, un modelo que ha sido repetidamente propuesto para reflejar las convulsiones parciales complejas con generalización secundaria en el hombre (Loscher W. & al., Exp. Neurol. (1986), 93, 211-226; McNamara J.O., Ann. of Neurol. (1984), 16 (supl.), S72-S76).
En este modelo, la sensibilización experimental eléctrica focal del núcleo amigdalino en ratas induce el desarrollo de la actividad de las convulsiones eléctricas (descargas posteriores) en convulsiones del núcleo amigdalino y conductuales, que en general evolucionan a través de clono facial, asentimiento de la cabeza, clono del miembro delantero, retracción y convulsiones totalmente sensibilizadas experimentalmente con retracción y caídas acompañados por convulsiones clónicas generalidades (Racine R.J., Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. (1972), 32, 281-294).
Se indujo sensibilización experimental en ratas Sprague Dawley macho (200-250g) siguiendo el método descrito por Loscher (Loscher W. & al., Exp. Neurol. (1986), 93, 211-226).
Se administraron por vía intraperitoneal levetiracetam y valproato, en una dosis-volumen de 5 ml/kg peso corporal, 60 y 30 minutos, respectivamente, antes de la inducción de la sensibilización experimental o la medición del rendimiento del cilindro giratorio. Se disolvieron levetiracetam (17,54 y 108 mg/kg) y valproato sódico (50, 100, 150, 200 y 300 mg/kg) en NaCl al 0,9% para producir disoluciones de pH 5,9 y 6,3, respectivamente. Las ratas control recibieron una dosis-volumen equivalente del vehículo apropiado.
Para los experimentos de sensibilización experimental, todos los animales sensibilizados experimentalmente (n=8) fueron estimulados una vez con los mismos parámetros de estimulación utilizados para la inducción de sensibilización experimental, 60 y 30 minutos después de la administración intraperitoneal de disolución salina. Dos días más tarde, se ensayaron los fármacos. El efecto en la conducta de estimulación se clasificó de acuerdo con la puntuación de Racine (Racine R.J., Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. (1972), 32, 281-294). Se calculó la proporción de ratas protegidas contra convulsiones motoras generalizadas secundarias (una puntuación de 3, 4 ó 5) para cada grupo y se usó como el criterio de valoración para la actividad anticonvulsiva.
Las ratas con el núcleo amigdalino sensibilizado experimentalmente (n=8) se trataron también en un cilindro giratorio. Los animales fueron pre-tratados con administraciones i.p. de levetiracetam y valproato 60 y 30 minutos, respectivamente, antes de las pruebas. Se consideró que solamente los animales que no fueron capaces de permanecer en el cilindro después de tres intentos subsiguientes de 1 minuto tenían un desempeño obstaculizado. Los resultados se analizaron como se describió en el ejemplo 1.
La protección contra las convulsiones motoras generalizadas secundarias es la siguiente: - Los parámetros estimados a partir de la regresión LOGIT-LOG DOSIS linealizada se presentan en la tabla xx7:
TABLA xx7
16
A partir de la relación dosis-respuesta ajustada a los resultados del levetiracetam solo, se infirió que cada una de estas dosis tiene una actividad significativa por sí misma. Las proporciones calculadas de animales protegidos por estas tres dosis de levetiracetam solo son 7,18 y 28,5%, respectivamente. Estas proporciones se tomaron en cuenta para corregir las proporciones observadas de animales protegidos con mezclas, según se explicó precedentemente. A partir de las curvas ajustadas, se estimaron las dosis de valproato capaces de producir protecciones contra convulsiones motoras generalizadas secundarias en 50% de los animales en presencia de 17, 54 ó 108 mg/kg de levetiracetam, respectivamente (tabla xx8).
TABLA xx8
17
Las dosis de valproato que proveen protección contra las convulsiones motoras generalizadas secundarias en 50% de los animales cuando se asocian con dosis constantes de levetiracetam se calcularon de acuerdo con los modelos teóricos aditivos e independientes. Los resultados de estos cálculos (Vm_{50} esperado) se presentan en la tabla xx9, donde se comparan con las dosis correspondientes de valproato, observadas para proveer 50% de protección cuando se asocian con levetiracetam (Vm_{50} observado). Una reducción de tres a cinco veces de la dosis de valproato necesaria para proteger al 50% de los animales se puede obtener en presencia de levetiracetam, un resultado que podría interpretarse como una interacción supra-aditiva.
TABLA xx9
18
La obstaculización del desempeño dentro de la prueba del cilindro giratorio es la siguiente:
Los parámetros estimados de valproato a partir de la regresión LOGIT-LOG DOSIS lineal se presentan en la tabla xx10. Ninguna de las tres dosis de levetiracetam ensayada (108, 170 y 540 mg/kg) obstaculizó el desempeño de las ratas con núcleo amigdalino sensibilizado experimentalmente en esta prueba, y las dosis de levetiracetam utilizadas en combinación con valproato (108 y 170 mg/kg) se consideraron entonces inactivas.
TABLA xx10
19
Las regresiones de LoGIT-LOG VALPROATE DOSIS independientes se ajustaron a los resultados obtenidos en presencia de estas dos dosis constantes de levetiracetam: 108 y 170 mg/kg. Los parámetros estimados de estos ajustes se exponen en la tabla xx11.
TABLA xx11
20
Se observó un leve desplazamiento hacia la izquierda en las curvas de dosis y respuesta cuando el valproato se asoció con el levetiracetam. No obstante, no hubo efectos uniformes relacionados con la dosis de levetiracetam, como se pudo anticipar con un fármaco que induce un efecto supra-aditivo. Una comparación de los valores Vm_{50} para valproato, estimada a partir de las curvas de dosis y respuesta, comprueba esta observación (205,161 y 174 mg/kg para las dosis de 0,108 y 170 mg/kg de levetiracetam combinadas con valproato).
Las conclusiones son las siguientes:
Este estudio revela una interacción supra-aditiva inesperada en la protección provista por la administración combinada de valproato y levetiracetam contra la expresión de convulsiones motoras generalizadas secundarias en ratas con el núcleo amigdalino sensibilizado experimentalmente. En contraste, no se observó una interacción significativa con respecto a los efectos adversos cuantificados por el desempeño dentro de la prueba del cilindro giratorio. Esto último era de esperar, ya que las dosis de levetiracetam utilizadas fueron inactivas por sí mismas dentro de esta prueba.
La relación terapéutica de valproato dentro de las ratas con el núcleo amigdalino sensibilizado experimentalmente es limitada, resultando las dosis prácticamente idénticas en la protección contra las convulsiones motoras generalizadas secundarias (ED_{50} = 197 mg/kg) y en la obstaculización en la prueba del cilindro giratorio (TD_{50} = 205 mg/kg). No obstante, la interacción supra-aditiva contra las convulsiones motoras generalizadas secundarias y la falta de cualquier interacción significativa dentro de la prueba del cilindro giratorio permiten un control de las convulsiones uniforme después de la administración combinada de valproato y levetiracetam con la ventaja de que la dosis de valproato y por consiguiente la obstaculización obtenida dentro de la prueba del cilindro giratorio, se pueden reducir acentuadamente (tabla xx12).
TABLA xx12
21
Por otra parte, la comparación de la curva de actividad del levetiracetam solo o en combinación con valproato lleva a la conclusión de que el uso de una combinación de los fármacos es siempre interesante, incluso si se emplean altas dosis de levetiracetam. La pendiente de la curva de dosis y efecto del levetiracetam es muy pequeña, lo que significa que el 100% de los animales podría estar protegido contra las convulsiones inducidas, pero con muy altas dosis de levetiracetam. La adición de una cantidad pequeña de valproato permite que el 100% de los animales esté protegido con dosis más aceptables de levetiracetam.
Ejemplo 6 Atenuación de hiperreactividad inducida por una mezcla de dexanfetamina-clordiazepóxido en la rata (no se incluye en el alcance de las reivindicaciones)
El propósito del presente experimento fue estudiar los efectos del levetiracetam administrado solo o en combinación con valproato sobre la hiperactividad inducida en ratas por una mezcla de dexanfetamina-clordiazepóxido (DEX-CDP) evaluada en un aparato con laberinto en forma de Y, una prueba reconocida como modelo para manía. El incremento de la actividad motora es un síntoma frecuente de los trastornos maníacos y, en consecuencia, a menudo se utiliza como modelo de manía en animales de laboratorio. El litio, una medicina aprobada por la FDA en la profilaxis y el tratamiento de trastornos bipolares y manía, y el valproato, indicado para el tratamiento de episodios maníacos asociados con trastornos bipolares, han demostrado ser activos en este modelo de manía (Vale A.L. & Ratcliffe F., Psychopharmacol. (1987), 91, 352-355; Cao B.J. & Peng N.A., Eur. J. Pharmacol. (1993), 237, 177-181).
Se indujo hiperactividad en ratas Sprague Dawley macho que pesaban 210-290 g (n = 13 ó 15 por grupo) con una mezcla de dexanfetamina-clordiazepóxido según lo descrito por Vale A.L. (Vale A.L. & Ratcliffe F., Psychopharmacol. (1987), 91, 352-355). Se disolvieron clordiazepóxido 12,5 mg/kg y sulfato de D-anfetamina 1,18 mg/kg en disolución salina (0,9%) y se co-administraron subcutáneamente 35 minutos antes del ensayo en un volumen de 1 ml/kg. Se disolvió levetiracetam 17 mg/kg en disolución salina (0,9%) y se inyectó i.p. 30 minutos antes del ensayo. Se disolvió valproato sódico 150 mg/kg en disolución salina (0,9%) y se inyectó i.p. 15 minutos antes del ensayo. Los fármacos de ensayo se inyectaron en un volumen de 5 ml/kg.
Cada rata se dispuso en el centro del laberinto Y (con cada brazo de 40 cm de largo y 15 cm de ancho con paredes de 35 cm) construido en plexiglass gris. Se registró el número de visitas a los brazos en un período de 5 minutos como un índice de actividad.
Los resultados se expresaron como la mediana con el primer y tercer cuartil. Las comparaciones estadísticas generales se realizaron usando la prueba Kruskal Wallis para el efecto de los compuestos por sí mismos por un lado, y para el efecto de los compuestos contra la hiperactividad inducida por la mezcla por el otro lado. En el caso de un resultado significativo, se computaron múltiples comparaciones post hoc bajo la prueba Kruskal Wallis siguiendo el método propuesto por Siegel y Castellan (Siegel S. & Castellan N.J., Non parametric statistics (1989), Mac Graw Hill, Segunda Edición). La comparación entre el grupo control y el grupo de la mezcla DEX-CDP se realizó usando la prueba Mann-Whithney.
Se evaluó una interacción posible entre el levetiracetam y el valproato contra la hiperactividad inducida por DEX-CDP, combinando las dosis inactivas de levetiracetam (17 mg/kg) y valproato sódico (150 mg/kg) (tabla xax1). La combinación entre levetiracetam 17 mg/kg y valproato 150 mg/kg indujo un importante efecto contra la hiperactividad inducida por la mezcla de DEX-CDP. El efecto de la combinación fue estadísticamente significativo (p < 0,05) mientras que los efectos de levetiracetam 17 mg/kg y valproato 150 mg/kg administrados solos no fueron diferentes a los efectos observados en el grupo de los animales a los que se les administró la mezcla sola. Los animales tratados con la combinación de levetiracetam y valproato no fueron diferentes de los animales del control no tratados con la mezcla.
TABLA xax1 Efecto de levetiracetam y valproato sobre la hiperactividad inducida por una mezcla de clordiazepóxido más D-anfetamina en una prueba de laberinto Y
Los resultados se expresan en términos de mediana con Q1 y Q3 entre paréntesis. * Pruebas de comparaciones múltiples bajo Kruskal Wallis; ** Prueba Mann-Whithney. NS = ningún efecto significativo, P = probabilidad de la diferencia significativa, P vs mezcla: probabilidad versus mezcla DEX-CDP (probabilidad de la diferencia significativa entre el grupo ensayado y la mezcla).
22
Ejemplo 7 Niveles en plasma y cerebro - Interacción entre levetiracetam y valproato para prevenir la convulsión audiógena en ratones (no se incluye en el alcance de las reivindicaciones)
El objetivo de este estudio farmacológico fue investigar posibles interacciones entre el levetiracetam y el valproato.
Ratones macho genéticamente sensibles al ruido (17-30 g; N=10), derivados de una cepa a DBA originalmente seleccionada por el Dr Lehmann del Laboratorio de Fisiología Acústica (Paris) y criados en la unidad de agricultura de UCB Pharma desde 1978, se sometieron a la inducción de convulsiones audiógenas. Se administraron levetiracetam (5,4 mg/kg) y valproato sódico (166,2 mg/kg) oralmente, solos o en combinación, 60 minutos antes de la inducción de convulsiones audiógenas. Para ensayar la convulsión audiógena, los ratones se dispusieron en jaulas, un ratón por jaula, en la cámara con atenuación de ruido. Después de un período de habituación de 30 segundos, se suministró el estímulo acústico (90 dB, 10 - 20 kHz) durante 30 segundos a través de parlantes. Durante este intervalo, los ratones fueron observados y se registró la presencia de 3 fases de la actividad convulsiva, a saber, corrida salvaje, convulsiones clónicas y tónicas.
En todos los animales, se tomaron muestras de sangre inmediatamente después de la prueba de convulsiones (1 h después de la administración) por punción cardíaca bajo anestesia de dióxido de carbono liviano, en microtubos heparinizados. Las muestras se centrifugaron a 12000 r.p.m. durante 5 minutos y el plasma separado se transfirió a microtubos de polipropileno y se conservó congelado a -20ºC. Se extirparon al mismo tiempo los cerebros completos, se congelaron en nitrógeno líquido y se conservaron a -20ºC. La mitad de estas muestras se utilizó para la determinación de las concentraciones de levetiracetam, la otra mitad para la determinación de las concentraciones de valproato. Se midió el levetiracetam en muestras de plasma y cerebro por ensayo de cromatografía de gas validado con detección de masas. Con el valproato sódico, se utilizaron inmunoensayos de polarización por fluorescencia.
TABLA xx13
23
Se calculó la mediana más la desviación estándar para concentraciones en plasma y cerebro de valproato y levetiracetam, y para la relación cerebro/plasma. El análisis estadístico se realizó usando el software estadístico STAT-GRAPHICS (versión 5.1). Las diferencias estadísticas entre los grupos de control (levetiracetam o valproato sódico solo) y el grupo de prueba se evaluaron usando la prueba de la t de student. La normalidad de la distribución y la homocedasticidad se controlaron antes de usar un método paramétrico. Si no era aplicable, se usó la prueba U de Mann-Whithney.
Las concentraciones en plasma de levetiracetam en sub-estudios fueron de aproximadamente 4,3 (\mug/ml). Las concentraciones no fueron diferentes cuando se administró solo o en combinación con valproato. Las concentraciones en cerebro fueron aproximadamente 50% de las concentraciones en plasma. La relación cerebro/plasma de levetiracetam no se modificó cuando se administró en combinación con valproato, lo que indicó que el perfil de distribución (es decir, penetración en cerebro) de levetiracetam no cambió en presencia de valproato.
Se obtuvo una disminución del 33% en las concentraciones en plasma (estadísticamente significativa) para el valproato administrado en combinación con levetiracetam (tabla xx14). No obstante, la relación cerebro/plasma del valproato no se modificó. Esto significa que la penetración de valproato no fue modificada por la co-administración de levetiracetam.
24
Se realizaron experimentos similares con el fin de evaluar una posible interacción de farmacocinética entre el levetiracetam y otros agentes GABAérgicos, a saber, diazepam y fenobarbital.
Las concentraciones en plasma de levetiracetam no fueron diferentes cuando se administró solo o en combinación con fenobarbital. Se obtuvo un incremento del 22% en las concentraciones en plasma para el levetiracetam administrado en combinación con diazepam. No obstante, como para fenobarbital y valproato, la relación cerebro/plasma de levetiracetam no se modificó cuando se administró en combinación con diazepam. Esto indicó que el perfil de distribución de levetiracetam no cambiaba en presencia de estos compuestos. Además, las concentraciones en plasma y la relación cerebro/plasma de diazepam y fenobarbital no se alteraron cuando se administraron solos o en combinación con levetiracetam, indicando que el perfil de distribución de estos compuestos no se modificó en presencia de levetiracetam.

Claims (1)

1. Uso de levetiracetam para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor crónico o neuropático.
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