SA01210655B1 - مشتقة بيروليدين اسيتاميد Pyrrolidineacetamide Derivatives لوحدها او في توليفة لمعالجة اضطرابات الجهاز العصبي المركزي - Google Patents

مشتقة بيروليدين اسيتاميد Pyrrolidineacetamide Derivatives لوحدها او في توليفة لمعالجة اضطرابات الجهاز العصبي المركزي Download PDF

Info

Publication number
SA01210655B1
SA01210655B1 SA01210655A SA01210655A SA01210655B1 SA 01210655 B1 SA01210655 B1 SA 01210655B1 SA 01210655 A SA01210655 A SA 01210655A SA 01210655 A SA01210655 A SA 01210655A SA 01210655 B1 SA01210655 B1 SA 01210655B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
levetiracetam
valproate
dose
treatment
pain
Prior art date
Application number
SA01210655A
Other languages
English (en)
Inventor
ايف لمبرتي
الان ماتان
هنريك كليتجارد
توني وايجيمانز
Original Assignee
يو سي بي اس ايه
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by يو سي بي اس ايه filed Critical يو سي بي اس ايه
Publication of SA01210655B1 publication Critical patent/SA01210655B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع باستخدام (S)-(-)-ألفا- إثيل-٢ -أكسو- ١- بيروليدين أسيتاميد-S)-(-)-α-ethyl-2-oxo-l) pyrrolidineacetamide لصنع دواء medicament لمعالجة أمراض diseases خاصة كما يتعلق بتراكيب صيدلية pharmaceutical compositions جديدة تشتمل على S))-(-) -ألفا-إثيل-٢-أكسو-١ -بيروليدين أسيتاميد -(S)-(-)-a-ethyl 2-oxo-l-pyrrolidineacetamide.

Description

Y
‏لسوحدها أو‎ pyrrolidineacetamide derivative ‏مشتقة بيروليدين أسيتاميد‎ ‏في توليفة لمعالجة اضطرابات الجهاز العصبي المركزي‎ ‏الوصسف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏يتعلق الاختراع الراهن باستخدام ألفا-إثيل-"-أكسو-١-بيروليدين أسيتاميد‎ ‏للمعالجة الشافية‎ drugs ‏لتحضير عقاقير‎ (S)-(-)-a-ethyl-2-oxo-1 -pyrrolidineacetamide bipolar disorder ‏للاضطر ابات ثنائية القطب‎ prophylactic ‏و/أو الوقائية‎ curative treatment ‏كما‎ neuropathic pain ‏أو الألم الاعتلالي العصبي‎ chronic pain (se all ‏الألم‎ migraine ‏الشقيقة‎ ° -١-وسكأ-" ‏تشتمل على ألفا-إثيل-‎ pharmaceutical compositions ‏يتعلق بتراكيب صيدلية‎ ‏ومركب واحد على الأقل‎ (S)-(-)-a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide ‏بيروليدين أسيتاميد‎
GABA, receptors ‏الذي تحدته مستقبلات‎ neural inhibition ‏يحث على التثبيط العصبي‎ .(gamma aminobutyric acid A ‏يشير إلى حمض غاما أمينو بيوتيريك‎ GABA,) ‏ويعتبر المركب ألفا- إتثيل أ -أكسو 7١-بيروليدين أسيتاميد‎ ١ ‏بالصيغة:‎ (S)-(-)-0-ethyl-2-0x0-1-pyrrolidineacctamide (0)
N 0
H,C—C—C—CONH,
H, H ‏[الإسم‎ levetiracetam ‏كذلك ويشار إليه في هذا البيان فيما بعد بليفتيراسيتام‎ By pea ‏غير المسجل الدولي].‎ protective agent ‏كعامل وقائي‎ clevetiracetam ‏ويوصف استخدام ليفتيراسيتام‎ Vo v ‏في‎ (CNS) central nervous system ‏على الجهاز العصبي المركزي‎ ischaemic ‏م ْ الموضعية‎ ‏ويمكن استخدام المركب كذلك في‎ Boe VAY ١776 ‏براءة الاختراع الأوروبية رقم‎ ‏العلاجية له أن البد الذي يحرف الضوء باتجاه‎ AN ‏وتوضح الد‎ cepilepsy ‏معالجة الصرع‎ ‏ألفا-إثيل - 7-أكسو- ١-بيروليدين- أسيتاميد‎ -)+(-)5( «dextrorotatory enantiomer ‏اليمين‎ ‏مجرد بشكل كلي من الفعالية (انظر بحث‎ «(R)-(+)-0-ethyl-2-0x0-1-pyrrolidineacetamide ° 77 ‏مجلد‎ Eur. J. Pharmacol. ‏ومعاونيه ¢ في مجلة‎ AJ. GOWER ‏إيه. جيه. جاور‎ ‏ص: 107-147 (1437م)). ويؤصف المركب الأخير كذلك في براءة الاختراع‎ anxiety GLa ‏الأوروبية رقم 194 146 .8-6 لمعالجة‎ ‏المذكورة أعلاه كذلك طرق‎ 8-0 VIX +77 ‏وتصف براءة الاختراع الأوروبية رقم‎ ‏يحصل‎ starting reactant ‏تتطلب تخليق مادة متفاعلة أولية‎ levetiracetam ‏ا لتحضير ليفتيراسيتام‎ ٠ ‏وتصف البراءة البريطاتيسة‎ ٠ ‏المقابل‎ racemate ‏المركب الراسيمي‎ resolution ‏عليها بانحلال‎ ‏رقم 777 775 ؟ طريقة لتحضير ليفتيراسيتام 0 باستخدام حمض أميني طبيعي‎ ‏المرغوب‎ stereochemical configuration ‏الكيميائي الفراغي‎ Jel ‏له‎ natural amino acid .starting material ‏بصفته المادة الأولية‎ ‏يمتلك‎ Jevetiracetam ‏ولقد وجد في الوقت الحاضر على نحو مدهش أن الليفتير اسيتام‎
A ‏خواص علاجية تجعله مفيدا بصفة خاصة في معالجة والوقاية من الاضطرابات‎ ‏القطب © الهوس عن«ه”» الشقيقة والألم المزمن أو الاعتلالي العصبي. ولم تلاحظ هذه‎ : -١- SY ‏الفعاليات في البد الذي يحرف الضوء باتجاه اليمين» (8)-(+)- ألفا-إثيل‎ 0 .(R)-(+)-a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide ‏بيروليدين- أسيتاميد‎ ‏الوصف العام للاخترا عٍِ‎ 7 ‏لتحضيسر‎ levetiracetam ‏وهكذا يتعلق الاختراع الراهن باستخدام ليفتيراسيتام‎ ‏عقاقير لمعالجة اضطرابات ثنائية القطب؛ الهوس ؛ الشقيقة والألم المزمن أو‎ . ‏الاعتلالي العصبي‎ ‏ويتعلق الاختراع الراهن كذلك بطريقة لمعالجة الشقيقة؛ الاأضطرابات ثنائيسة‎ ‏القطبء؛ الهوس والألم المزمن أو الاعتلالي العصبي؛ وتشتمل على إعطاء جرعة‎ ve
YEVE ‏ض‎
علاجية ‎therapeutic dose‏ من الليفتيراسيتام سماءم 10:2 إلى مريض بحاجة لمعالجة من هذا القبيل. ويقصد بالمصطلح "معالجة" كما استخدم في هذا البيان معالجبة شافيبة ووقائثية. ويقصد بالمصطلح 'شافية' كما استخدم في هذا البيان فعالية في معالجة عوارض متطورة ‎ongoing episodes‏ (على سبيل المثال الحالات الشبيهة بالهوس والكآبة ‎depressive‏ ‏في الاضطرابات ثنائية القطب) ‎٠‏ ويقصد بالمصطلح 'وقائي" منع بدء ‎onset‏ أو معاودة ‎recurrence‏ عوارض الهوس/الكآبة؛ ألم الشقيقة أو ألم الاعتلال العصبي.
‎١‏ ويقصد بالمصطلح "الشقيقة" كما استخدم في هذا البيان اضطراباً يتميز بنوبات صداع ‎headache‏ متكررة تختلف بشكل كبير في شدتها ‎cintensity‏ تكررها ‎frequency‏ ‏وأمدها ‎duration‏ وعادةٌ تكون آلام الصداع وحيدة الجانب ‎unilateral‏ وتقترن غالبا بقلة الشهوة للطعام ‎canorexia‏ الغثيان ‎«nausea‏ التقيؤ ‎cvomiting‏ رهاب الأصوات ‎«phonophobia‏ ‏و/أو رهاب الضوء ‎photophobia‏ وفي بعض الحالات تسبقهاء أو تقترن ‎gma‏ اضطرابات
‎Ve‏ في الأعصاب ‎neurologic disturbances‏ والمزاج 0. وقد يدوم صداع الشقيقة من ؛ ساعات إلى حوالي ‎VY‏ ساعة. وتصنف جمعية الصداع الدولية ‎<IHS) International Headache Society‏ 64 ١م)‏ الشقيقة مع أورة ‎aura‏ (الشسقيقة التقليدية
‎(classical migraine : 3‏ والشقيقة بدون أورة (الشقيقة الشائعة ‎(common migraine‏ بصفتهما الأنواع : الرئيسية للشقيقة. وتكمن الشقيقة مع الأورة في حالة صداع تشبقها أعراض بصرية ‎¢visual symptoms - ٠‏ حسية ‎sensory‏ كلامية ‎speech‏ أو حركية 7 مميزة. وفي عدم وجود ‎Jue‏ هذه الأعراض؛ يطلق على الصداع شقيقة بدون الأورة. ويعتمد عدد الحالات المنتشرة في سنة واحدة بصفة رئيسية على العمر والجنس (انظر مقالة إم دي. فيراري .© 14 ‎Ferrari‏ بعنوان ‎Migraine’‏ في مجلة ‎«The Lancet‏ مجلد ‎(YO)‏ ص: ‎(a) 494) 0) 101-1 ET‏ ومقالة ‎J‏ 5 شيفييلد ‎Sheffield 8 E.‏ بعخنوان ‎YEVE‏
° ‎("Migraine prevalence: a literature review‏ مجلة ‎«YA 2 laa Headache‏ ص: 1—=040 +1( ‎((+Y42A)‏ ‏ويعاني ‎٠‏ من عموم السكان )11 من الذكور و 700 من الإناث) من شقيقة فاعلة ‎active migraine‏ وتقع ذروات الانتقشار ‎prevalence peaks‏ في النساء بعمر من ‎YO‏ ‎On 0‏ مسنة وفي الرجال بعمر من ©؟ إلى ‎TO‏ سنة. وفي المجموعة التي يتراوح عمرها من ‎٠‏ إلى 9 سنة؛ توجد زيادة حادة في الانتشار مع العمر؛ مع حدوث الذروة مما بين 11-4 سنة. وقبل البلوغ ‎(puberty‏ يوجد انتشار متسار بين ‎SH‏ والإناث. وبين البالغيمن » تبلغ نسبة النساء إلى الرجال ‎١:7,©‏ تقريباً. وتكون معدلات الانتشار في سنة واحدة للشقيقة بدون الأورة أعلى ب ‎٠,*‏ إلى ا مرات من الشقيقة مع الأورة. ‎ve‏ ويمكن تقسيم إجراءات معالجة الشقيقة إلى أربعة أنواع: إجراءات عامة ‎general measures‏ علاج قصير الأمد ‎cabortive therapy‏ إجراءات لتخفيف الألسم ‎pain relief measures‏ ومعالجة وقائية ‎ail) prophylactic treatment‏ بحث إس دي. سيلبرشتاين ‎Silberstein S D.‏ بعنوان ‎"Preventive treatment of migraine: an overview’‏ في مجلة ‎ipa ١١ alsa ¢Cephalalgia‏ أأخ-؟ل ‎AY)‏ 8م)؛ وكتاب ‎od‏ دياموند 5 ‎«Diamond‏ إم إل. ‎Vo‏ دياموند ‎Diamond M L.‏ بعنوان ‎Contemporary diagnosis and management of headache and"‏ ‎"migraine‏ الطبعة الأولى؛ ‎oa) 194A)‏ كتيب لشركة هيلث كير كو. ‎Health Care Co.‏ مدينة نيوتاون؛ ولاية بنسيلفانيا؛ أمريكا ؛ وبحث إتش سي ديينير ‎«Diener HC‏ إتش كايوب ‎(Kaube H‏
-- ‏إر‎ practical guide to the management and prevention of" ‏بعتوان‎ Limmroth V. ٠ ‏في. ليمروث‎ : (PY 3AA) AYE=AVY ‏مجلد 07 (العدد ه)؛ ص:‎ Drugs ‏في مجلة‎ 68
‎Y.‏ وقد تتمثل الإجراءات العامة في برنامج نوم منتظم ‎«regular sleep schedule‏ برنامج لتتاول الطعام بشكل منتظم ‎regular meal schedule‏ إجراءات حمية ‎«dietary measures‏ الخ.. ‎Aly‏ مجموعة مختلفة من العوامل التي قد تستخدم كعلاجبات قصيرة الأمد تتراوح من ‎cli” Sue‏ بسيسطة للالم ‎simple analgesics‏ مثل حمض أسيتيل
‏ساليسيليك ‎«acetyl salicylic acid‏ عقاقيسر مضادة للالتهماب غير ستيرويديسة
‎«ergot compounds ‏؛ مركبات إرغوتيسة‎ (NSAIDs) non-steroidal anti-inflammatory drugs Yo ٠ ٍ
ّ| مضادات القيء ‎cantiemetics‏ إلى أدوية السيروتوتين ‎(5-HT) serotonin‏ الأكثر ‎{sks‏ في الوقت الحاضر (مركبات التريبتان ‎(triptan‏ ‏وقد تتضمن إجراءات تخفيف الألم استخدام ‎Cli ZS ue (NSAIDs‏ للألم ‎aaa‏ 5 ‎narcotic analgesics‏ أو علج منقذ ‎rescue therapy‏ ولطرق المعالجة قصيرة الأمد شمة مجموعة مختلفة من الأدوية التي تستخدم في الوقاية من الشقيقة. ويعطى العلاج الوقائي عادةٌ يومياً لعدة شهور أو سنوات. وينبغي زيادته للمرضى الذين يتعرضون لنوبتي شقيقة أو أككر في الشهر. ولقد ‎Ci) sa‏ مواد معيقة من متقبلة بيتا-أدرينالين ‎«Beta-adrenoceptor blockers‏ وبصفة أساسية البروبرانولول ‎«propranolol‏ لفعاليتها في الوقاية من الشقيقة. ويعتبر العقار المضاد للصسرع ‎antiepileptic drug‏ من ثنائي فالبروكس الصوديوم ‎divalproex sodium‏ ‎٠‏ فعالاً على حذٍ سواء. وتشمل المركبات الأخرى مواد مضادة للاكتئاب ثلاثية الحلقة ‎tricyclic antidepressants‏ (أميتريبتيلييمن ‎(amitriptyline‏ ؛» مواد معيقة ‎sal‏ الكالسيوم ‎calcium channel blockers‏ (تيفهيديبين ‎cnifedipine‏ فلوناريزين ‎(flonarizine‏ فيراباميسل ‎NSAIDs + (verapamil‏ (كيتوبروفين ‎ketoprofen‏ تابروكسين ‎«(naproxen‏ ريبوفلافين ‎riboflavin‏ ‏(فيتامين ‎(B2 vitamin‏ وأدوية ‎.5-HT‏ ‏وتتمثل النظريات التقليدية لتولد مرض الشقيقة في نظرية تولد الأوعية ‎vasogenic theory‏ ونظرية تولد النسيج العصبي ‎neurogenic theory‏ ولا توضح أي من هاتين النتظريتين بشكل كلي كل الظواهر السريرية ‎clinical phenomena‏ التي تلاحظ أثناء نوبة ا الشقيقة. : وتأخذ الآراء الحالية في فسيولوجيا مرض الشقيقة بعين الاعتبار كل من ‎x.‏ الحالات العصبية والوعائية في بدء النوبة. وتنشط الحالات الفسيولوجية العصبية داخلية ‎Laid)‏ ‎neurophysiologic events‏ مدامدعومل1:ه الألياف الوعائية ثلاثية التوائم ‎trigeminovascular fibers‏ في عنق الدماغ ‎cbrainstem‏ مع إطلاق حول وعائي ‎perivascular release‏ لاحق لببتيدات عصبية منشطة للأوعيسة فعالة ‎.powerful vasoactive neuropeptide‏ وفي التجبارب الحيوانية تعزز الببتيدات العصببة ‎neuropeptides‏ هذه استجابة ضد التهاب عصبي المنشأ ‎eneurogenic inflammation response Yo‏ تتكون من توسع الأوعية ‎vasodilatation‏ وتسرب في
: ا . البلازما أمجافي ‎.dural plasma extravasation‏ ولقد وصفت الكآبة المنتشرة القرية ْ ‎(csp) cortical spreading depression‏ كأمواج منتشرة بشكل بطيء ‎Joust)‏ عصبونات قشرية ‎cortical neurons‏ مقترنة بالأعراض السريرية للأورة. وقد ‎hl‏ 0 التجريبية الجهاز الوعائي ثلاثي التوائم ‎trigemino-vascular system‏ في عنق الدماغ؛ مما يزود ارتباط محتمل ‎٠‏ - بين آليات الأورة والصداع. وشمة بعض الدلائل التي تشير إلى أن 51 يعمل كناقلة عصبية ‎neurotransmitter‏ ‏ووسيط خلطي ‎humoral mediator‏ في المكونات العصبية والوعائية لصداع الشقيقة. ويعاني مرضى الشقيقة من اضطراب عام في أيض ‎metabolism‏ المركب 5-17. ولقد وضعت نظرية تتمثل في أن الأشخاص المعرضين للشقيقة لديهم عتبة منخفضة ‎reduced threshold 0٠‏ للتتبهية العصبية ‎excitability‏ 600021 ومن المحتمل بسبسب الفعالية المنخفضة للناقلة العصبية المثبطة من حمض غاما- أمينفو ‎٠ (GABA) gamma aminobutyric acidel y= sx‏ ويقلل ‎GABA‏ عادةٌ التأثير ات الخلويمة ‎cellular effects‏ للناقلة العصبية من سيروتونين ‎(5-HT) serotonin‏ والغلوتامات ‎glutamate‏ ‏واللذين يبدو أنهما متضمنان في نوبات الشقيقة. ‎\eo‏ ويعتبر ثنائي فالبروكس الصوديوم ‎divalproex sodium‏ مركب تناسقي الترابط ثابت ‎stable co-ordination compound‏ يشتمل على فالبروات الصوديوم ‎sodium valproate‏ وحمض الفالبرويك ‎valproic acid‏ بنسبة مولية تبلغ ‎.:١‏ ولقد لوحظ أيض ‎GABA‏ مضطرب في ‎RE‏ مرضئ الشقيقة ووجدت تغيرات في مستويات ‎GABA‏ المخية الشوكية ‎cerebrospinal‏ أثناء عوارض الشقيقة. ويعتقد أن ثنائي فالبروكس الصوديوم ‎divalproex sodium‏ يرفع مستويات ‎Ye‏ حمض غاما- أمينو بيوتيريك ‎(GABA) gamma aminobutyric acid‏ في الدماغ بتقليل اتحلاله ‎.degradation‏ 285 تؤثر الفعالية المتزايدة للأنظمة التي تنقل أو تفرز ‎GABA‏ على تولد الشقيقة بشكل مباشر أو غير مباشر عن طريق عدد من الآليات. وتشمل الآليات غير المباشرة المحتملة تقليل معدل التهاب العصبونات التي تفرز أو تتقل السيروتونين ‎serotonin‏ في نواة الحافة الظهرية ‎dorsal raphe nucleus‏
A
‏كما استخدم في هذا البيان عللى حمض‎ “valproate ‏ويشتمل المصطلح 'فالبروات‎ ‏مثل فالبروميد 0056»؛ فالبروات بيفوكسيل‎ linda valproic acid ‏الفالبرويك‎ ‏ثنائي فالبروكس الصوديوم‎ magnesium valproate ‏فالبروات المغنيسيوم‎ 81002 pivoxil ‏ونصف فالبروات الصوديوم‎ sodium valproate ‏فالبروات الصوديوم‎ cdivalproex sodium : .semi-sodium valproate ° ‏يزيد المستويات داخلية المتشاً من الأنكيفالين‎ valproate ‏ولقد وجد أن الفالبروات‎ .analgesia ‏فقد الإحساس بالأأسم‎ AU" me sn ‏في الدماغ الذي يلعب‎ cenkephalin ‏مستويات الأحماض الأمينية القابلة‎ JB valproate ‏ولقد افترض أن الفالبروات‎ ‏(انظر بحث إن تي ماثيو‎ CSD ‏في الدماغ؛ مما يتعارض مع‎ excitatory amino acids ‏للإثارة‎ ‎il aa ‏في‎ "Migraine prophylaxis with divalproex’ ‏وجماعته بعنوان‎ Mathew NT ١ «Welch KM ‏؛ وبحث كيه إم ولك‎ (2)340) YAI=YAY ‏د ص:‎ Y alas ¢Arch. Neurol ‏و إن إم. رمضان‎ Barkley G ‏جي باركلي‎ «Tepley N ‏إن تبلدي‎ «D’Andrea G ‏جي داندريا‎
The concept of migraine as a state of central | neuronal " ‏بعنوان‎ Ramadan N M. (PARSE ) AYAI=AYY ‏ص:‎ (A ‏مجلد‎ ¢Neurol. Clin. ‏في مجلة‎ hyperexcitability valproate ‏وتشمل التأثيرات الجانبية الأكثر شيوعاً التي ذكرت مع استخدام الفالبروات‎ vo ‏الدوار‎ ¢somnolence ‏النعاس‎ casthenia (— sl} «indigestion ‏الغثيان» التقيؤ ؛ عسر الهضم‎ ‏وبسبب أن معظم‎ alopecia ‏والصلع‎ weight gain ‏زيادة الوزن‎ etremor ‏الرجفة‎ 5
Ce ‏التأثيرات الجانبيحة تتصل بالجرعة؛ فينبغي أن يهدف المريض والطبيب لأقسل‎ ‏وبصفة‎ hepatic failure ‏خطر معروف يتمثل في قصور الكبد‎ valproate ‏وللفالبروات‎ Y. ‏وينبغي إجراء اختبارات لوظيفة الكبد على فترات منتظمة. ولقد‎ ٠ ‏خاصة في الأطفال الصغار‎
J) sal Ja teratogenic effects ‏ينتج تأثيرات ماسخة‎ valproate ‏ذكر أن الفالبروات‎ neural tube defects ‏الألبوبي العصبي‎ oN ‏النثوبة‎ suppression ‏ومع ذلك؛ يفضل الوقاية من نوبة الشقيقة على إخماد‎ ‏المعالجة الوقائية تتيح للمريض تحرر أكبر من المرض. ويعتبر هذا صحيحاً بصفة‎ re
خاصة في حالات ‎2S‏ حدة حيث يتعرض المرضى لتكرار أعلى من النوبات. ‎Diy‏ ‏الهدف الأخير في كل الحالات في تحرر كامل من أي نوبات ‎gal‏ ويمكن تحقيق ذلك من خلال الاستمرار في المعالجة الوقائية. وحتى ‎(OY)‏ لم يتحقق هذا الهدف إلا باستخدام الفالبروات ‎evalproate‏ ولكن بقيمة خطيرة من التأثيرات الجانبية كما ذكر أعلاه وموائع الاستعمال ‎contra-indications‏ (مثل التفاعلات مع ‎ied‏ أخرى وبصفة خاصة احتمالية التشوهات الخلقبة ‎(congenital malformations‏ . ض وثمة حاجة حقيقة لتطوير طرق بديلة أخرى وتزويد مركب له حد علاجي ملا بشكل أكبر للمعالجة وبشكل خاص أكثر للمعالجة الوقائية لهذا المرض. ولتوضيح أن الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ ملاثم بشكل خاص لمعالجة الشقيقة؛ مع حد ‎٠‏ علاجي جيد؛ أجريت تجارب سريرية بأسلوب معروف للأشخاص المتمرسين بالتقنية. وتعتبر فعالية من هذا القبيل غير متوقعة بصفة خاصسة بسبب الحقيقة المتمثلة في أن الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ مجرد من التأثيرات المباشسرة على جهاز إفراز ‎GABA‏ ((انظر بحث قش . كليتغارد ‎H.
Klitgaard‏ وجماعته بعنوان ‎a unique profile of levetiracetam in rodent models of seizures and epilepsy’‏ ل ‎Ve‏ مجلة ‎¢European Journal of Pharmacology‏ مجلد ‎YOY‏ ص: ‎٠ م١ a4 A) Yai)‏ ولقد اقترحت فعالية تثبيط نظام يفرز أو ينقل ‎GABA‏ ولكن لم تكشف تجارب شاملة في أنبوب الاختبار أي استبدال مهم في الربيطات 5 المتخصصة ب 00 موقع ارتباط مختلف : بما في ذلك أنظمة المستقبلات ‎receptor systems‏ المختلفة, مواقع ‎sale)‏ الامتصساص ‎creuptake sites‏ أنظمة رسول ‎second messenger systems lh‏ وبروتينات قنوية ‎channel proteins Y.‏ (انظر بحث إم. نويير ‎M.
Noyer‏ وجماعته بعتوان ‎The novel antiepileptic‏ ‎drug levetiracetam (uch L059) appears to act via a specific binding site in CNS membranes‏ في مجلة ‎¢European Journal of Pharmacology‏ مجلد ‎YA‏ نم ص: 72-179 )0 29 ‎(pV‏ ‏وعلاوة على ذلك. لا يعدل الليفتيراسيتام 2 معدلات التدفق الكلوريد ‎chloride fluxes‏ المستحثة عن طريق الموسكيمول 1م«نه. وأخيرآء ذكرت قلة التأثير ‎Yeo‏ على مستويات ‎GABA‏ والفعاليات الأنزيمية لناقلة أميناز ‎GABA transaminase‏ وديكربوكسيلاز ‎YEVE‏
٠ neurochemical study ‏من دراسة كيميائية عصبية‎ glutamic decarboxylase ‏الغلوتاميك‎ ‏وجماعته بعنوان‎ 6.1.8315 Shu ‏على دماغ فأر (انظر بحث جي. جيه.‎ ‏في مجلة‎ 'Neurochemical studies with the novel anticonvulsant levetiracetam in mouse brain’ (e199 VY) 0-18 ‏ص:‎ «Y'Yo ‏مجلد‎ ¢European Journal of Pharmacology ‏العقار المضاد للصرع الوحيد الذي‎ valproate ‏وعلاوة على ذلك يعتبر الفالبروات‎ ° ‏أثبتت فعاليته في المعالجة الوقائية لصداع الشقيقة؛ وبذلك لا يوجد سبب لتوقع أن‎ ‏بصفته العقار المضاد للصرع مع أسلوب فعل مختلف؛ كما‎ Jevetiracetam ‏الليفتيراسيتام‎ ‏بصفة خاصة لمعالجة الشقيقة.‎ Lidl ‏هو غير معروف حتى الآنء يكون كذلك‎ ‏ولكل هذه الأسبابء يتوقع أن تشتمل المعالجة أو المعالجة الوقائية باستخدام‎ ‏على تأثيرات مفيدة في تقليل النوبات؛ وتحسين طبيعة الحياة‎ levetiracetam ‏الليفتيراسيتام‎ ٠ ‏والوظائف اليومية.‎ ‏المصطلح "اضطرابات ثنائية القطب" كما استخدم في هذا البيان أدناه.‎ Gay ‏القطب كاضطرابات المزاج‎ igh ‏وتصنف الاضطرابات‎ died ‏للتدضطرابات‎ (as) ‏وفقاآً لكتيب تشخيصسي‎ Mood Disorders ‏الطبعة الرابعة (كتيب‎ «Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders vo ual ‏لأمر‎ ١ ‏جمعية طب‎ « (DSM-IV T™) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders .)م١‎ 99 4 ‏صدمنعسم؛ واشتطن؛ مقاطعة كولومبياء‎ Psychiatry Association ‏النفسية الأمريكية‎ ‏بعوارض متكررة مطلقة تلقائياً (أي مرتين على‎ Sale ‏وتتميز الاضطرابات ثنائية القطب‎ Co ‏نشاط ومزاج المريضء‎ chyperexcitability ‏الأقل) حيث يحدث خلل كبير في فرط تتبهية‎ ‏ويتمثل هذا الخلل في بعض الحالات في تنشيط المزاج وزيادة الطاقة والنشاط (هوس أو‎ “© ‏وفي حالات أخرى في 255 المزاج وقلة الطاقة والنشاط‎ (hypomania ‏هوس خفيف‎ (i ‏وتفصل الاضطرابات ثنائية القطب إلى أربع فثات في 0534-17 (اضطراب‎ ‏واضطرابات‎ cyclothymia ‏جنون دوري‎ «I hill ‏اضطراب ثنائي‎ of ‏ثنائي الطب‎ : ‏شثائية القطب غير محددة خلاف ذلك).‎ ve
١١ ‏السمة الرئيسية في الاضطراب ثنائي القطب 1 في فترة سريرية تتميسز‎ JAE ‏بعارض هوس واحد أو أكثر متبادل مع عارض كآبة رئيسي واحد أو أكثر.‎ ‏وتتمثل السمة الرئيسية للاضطرابات ثنائية القطب 17 في فترة سريرية تتميز‎ ْ ‏واحد أو أكثر يرافقه عارض شبيه بالهوس الخفيف واحد على الأقل.‎ AS ‏بعارض‎ ‏ولا توجد عوارض هوس كاملة أو مخلطة.‎ ٠ ‏ويتميز الجنون الدوري بفترات عديدة من أعراض شبيهة بالهوس الخفيف لا تفي‎ ‏بمعايير عارض هوس وفترات من أعراض كآبة لا تفي بمعايير الأعراض أو الأمد‎ ‏رئيسي.‎ AS ‏لعارض‎ ‏وقد تنتج الاضطرابات ثنائية الطب غير المحددة خلاف ذلك بالإضافة إلى تشخيص‎ ‏أو الاضطراب‎ «delusional disorders ‏الاضطرابات التوهمية‎ eschizophrenia ‏القصام العقلي‎ ٠
Dd) Tas ‏غير المحدد خلاف ذلك. وإذا وجد تتاوب سريع‎ psycholic disorder ‏النفسي‎ ‏لأيام) بين أعراض الهوس وأعراض الكآبة (مثلا عدة أيام من أعراض الهوس فقسط تنيع‎ ‏عدة أيام من أعراض الكآبة فقط) التي لا تفي بمعايير أدنى مدة لعارض هوس أو عارض كآبة‎ ‏رئيسي؛ فإن التشخيص يكون عبارة عن اضطرابات ثنائية القطب غير محددة خلاف ذلك.‎ ‏ب ويقصد بعارض هوس فترة متميزة يتواجد خلالها مزاج منشط أو متسع أ‎ ‏وتهيسج‎ pressured speech ‏قابل للإثارة بشكل غير سوي ودائم مع إشارات لكلام ثقيل‎ .psychomotor agitation ‏نفسي حركي‎ ‏ويقصد بهوس بسيط عارض هوس أقل شدة؛ مع درجة منخفضة من‎ 0 ‏الحدة.‎ ‏ويقصد بعارض كآبة رئيسي فترة تبلغ أسبوعين على الأقل يوجد خلالها مزاج‎ Ye ‏في كل النشاطات تقريباً مع‎ pleasure ised ‏أو‎ interest ‏أو فقد الشعور بالمتعة‎ Sa .psychomotor agitation ‏وإعاقة نفسية حركية‎ impaired concentration ‏إشارات لتركيز متلف‎ ‏ويقصد بعارض مخلط فترة من الزمن (تستمر أسبوع واحد على الأقل) حيث‎ ‏تفي المعايير بعارض هوس وعارض كآبة رئيسي كل يوم تقريباً.‎
: VY ‏ولعدد من العقوده؛ اعتمدت معالجة الهوس وتكرر الهوس في الاضطرابات‎ ٠ ‏وفي‎ -(Li") lithium salts ‏ثنائية القطب بصفة أساسية على استخدام أملاح الليثيوم‎ ‏السنوات الأخيرة؛ أدت الوقاية غير الكاملة والتحمل المزود عن طريق الاستخدام طويل‎ ٠ ‏الأجل ل “نآ لمعالجة الاضطرابات ثنائية القطب إلى الأخذ بعين الاعتبار طرق‎ ‏معالجة بديلة. وتشير الدراسات السريرية أنه أثناء الطور الحاد للاضطراب ثنائي القطب؛ لا‎ © ‏(انظر‎ Tithium ‏يستجيب ما لا يزيد عن 75460 من المرضى بشكل مرض للمعالجة بالليثيوم‎ ‏في‎ Anticonvulsants for manic depression ‏بعنوان‎ Ai ges Gustavo A. ‏بحث إيه. غوستافو‎ ‏ام)).‎ q Ad) «A ‏مجلد ¢07 العدد‎ Currenr Drug Therapy ‏مجلة‎ ‏طويل‎ lithium ‏ولقد لوحظ عدد من مشاكل السلامة المتصلة باستخدام الليثيوم‎ ‏فرط‎ «chronic interstitial nephropathy ‏الأجل. وهكذا يحدث الاعثلال الكلوي الخلالي المزمن‎ ٠١ ‏أو الديابيطس التفه كلوي المنشاً‎ diabetes insipidus ‏التبول مصتصراوم الديابيطس الثفه‎ ‏في 79 من الأشخاص المعالجين خلال فترة زمنية تزيد عن‎ nephrogenic diabetes insipidus ‏الرجفة‎ cdysarthria ‏عسر الكلام‎ WIE lithium ‏سنتين. وكذلك ينتج عن الاستخدام العادي لليثيوم‎ ‏من الأشخاص‎ 7 +) hypothyroidism ‏خمول الغدة الدرقية‎ ataxia ‏اختلاج الحركة‎ ctrembling .impotence ‏في السنتين الأولتين) والعنانة‎ ve ‏شيوعاً في استخدام مضاد تشنج‎ SY ‏وتتمثل إحدى طرق المعالجة البديلة‎ ‏الذي تبين أن له فعالية مضادة للهموس وفعال‎ valproate ‏الفالبروات‎ canticonvulsant ‏كذلك لتثبيت المزاج. غير أن النتائج التي حصل عليها غير مرضية كذلك؛ وعلاوة على‎ ‏بسرعة على إنتاج مجموعة مختلفة من التأثيرات الجانبية.‎ valproate ‏ذلك يحث الفالبروات‎ ‏بالقاة المعدية-المعوية‎ valproate ‏وتتعلق التأثيرات الجانبية الاعتيادية للفالبروات‎ ve ‏كما‎ diarrhea ‏مثل الغثيان؛ التقيوء قلة الشضهوة للطعام والإسهال‎ cgastro-intestinal tract ‏وصف في الفقرة السابقة.‎
Ladle ‏بجرعات فعالة‎ valproate ‏ولقد وضحت الاختبارات العقاقيرية أن الفالبروات‎ ‏يعطى لقارض ضابط سليم‎ Laie ‏بشكل كبير‎ hyperactivity ‏يحث على زيادة الفاعلية‎ ‏في‎ valproate ‏ومن ثم يمكن أن يحث الاستخدام الوقائي للفالبرو ات‎ -healthy control rodent Yo
VY
مرضى 1586 مضادا للتأثير المرغوب و/أو ينتج زيادة فاعلية خفيفة بعد كل إعطاء ‎cal‏ ‏: وبالمثل؛ أثناء المعالجة الفعالة؛ يكون الفالبروات ‎valproate‏ قادرآ على المحافظة على تأثير زيادة الفاعلية مع أن طور الهوس قد اجتيز. وأخيراً» وضّحت هذه ‎il‏ ‎٠‏ صعوبة تكيف الشخص مع الجرعة المفيدة من الليثيوم ‎lithium‏ أو الفالبروات ‎.valproate‏ ‎١‏ وهكذا بالنسبة لهذين المركبين؛ تميل جرعة ‎overdose Aka jie‏ بمقدار قليل لخفض نشاط القارض إلى مستوى يقل عن مستوى نشاط القوارض الضابطة. ض ‎dala Ad‏ حقيقية لتطويز طرق بديلة أخرى لا تستتخدم الليقيوم ‎tithium‏ أو الفالبروات ‎valproate‏ لتفادي التأثيرات الجانبية العديدة لهما ولتزويد مركب له حد علاجي ملاثم بدرجة أكبر لمعالجة هذا المرض. ‎٠١‏ ولقد وجد على نحو مدهمش أن الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ بالإضافة إلى فعاليته المضادة للهوس؛ يحث فقط على زيادة الفاعلية بدرجة قليلة جد في جرذان ضابطة بدون إشارة للهوس. وبذلك يكون الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ ملائما بصفة خاصة لمعالجة الهوس. ‏وتتمثل ميزة غير متوقعة أخرى لليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ في تزويد معايرة ‎normalization Ve‏ لمستوى النشاط للضابط» في حين يميل الفالبروات ‎valproate‏ أو ‎lithium a sll‏ إلى عدم التطرق لذلك. وهكذا في حالة الفالبروات ‎valproate‏ والليثيوم ‎dithium‏ قد تؤدي ‎de ya‏ عالية ‎faa‏ ‏م" من هذين المركبين إلى 4% النشاط ‎underactivity‏ بالنسبة للحالة السوية ‎em all‏ والتي ‎Ye‏ 1358 يكون لليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ ميزة معينة؛ حيث أنه يكن الممارس من تكييف الجرعات للمريض بشكل أسهلء بدون المغاطرة بحث تأثيرات جانبية لنقص النشاط ‎hypoactivity‏ بسبب الإعطاء بجرعة مفرطة. وبالمقل؛ تقلل نتائج الأخذ المفرط ‎abusive intake‏ للأقراص ‎tablets‏ من قبل المريض إلى الحد الأدنى.
Ve levetiracetam ‏وأخيرآء في الجرعات العلادجية المستخدمة» يكون لليفتيراسيتام‎ > ٠ ‏عن الجرعات القادرة على حث تأثيرات جانبية في‎ Tan ‏ميزة كذلك تتمثل في أنها بعيدة‎ faa carbamazepine ‏الكربامازبين‎ valproate ‏حين يكون للمزكبات مشثل الفالبروات‎ ‏ومعاونيه؛ في مجلة‎ AJ.
Gower ‏منخفضاً بكثير من الأمان (انظر بحث إيه. جيه. جاور‎ ‏(19957م)-وبحث دبليو. لوستشر‎ ٠١7-١57 ‏ص:‎ (YY ‏مجلد‎ ¢Eur.
J.
Pharmacol. © 777 ‏مجلد‎ Eur.
J.
Pharmacol. ‏في مجلة‎ D.
Honack ‏و دي. هوناك‎ W.
Loscher <A.
Matagne 4—ilile ‏.1ل إيه.‎ Klitgaard ‏إتش. كليتغارد‎ ثحبو-)م١‎ AF) YOAV 497 ‏ص:‎ ‎«YoY alas «Eur.
J.
Pharmacol. ‏في مجلة‎ ¢E.
Walfert ‏ئي. فولفرت‎ oJ.
Gobert ‏جيه. جوبرت‎ .))م١‎ 144A) ٠. ‏ص: الخكاحت‎ ‏هو‎ levetiracetam ‏ويقصد بالمدى غير المتوقع من الخواص أن استخدام الليفتيراسيتام‎ ١ ‏محل اهتمام خاص لصنع دواء لمعالجة اضطرابات ثنائية القطب. ولهذا المركب حد‎ ‏أمان عند استخدامه لم يحقق من قبل لفئة المركبات العلاجية هذه.‎ ‏ويميز المصطلح "ألم مزمن" كما استخدم في هذا البيان بشكل تدريجي كتقدم للمرض‎ ‏كألم يستمر بعد الفترة الاعتيادية للشفاء. ويمكن‎ Bole ‏مختلف عن الألم الحاد. ويعرف‎ ‏عند اللحظة التي يدرك فيها الشخص أن الألم سيصبح جزءا‎ Gade ‏اعتبار الألم‎ ١ ‏من حياته للمستقبل غير المتوقع. ومن المحتمل أن أغلبية متلازمات الألم المزمن‎ Lala ‏أصعب للمعالجة من الألم‎ Sale ‏عصبياً يكون‎ Tle) ‏تتضمن مكونآً‎ chronic pain syndromes ‏ا‎ .acute somatic pain ‏البدني الحاد‎ ‏وتتمثل أفضل أمثلة على متلازمات الألم الاعتلالي العصبي السائدة في‎ ‏وألم عصبي بعد الحلاء‎ diabetic peripheral neuropathy ‏اعتلال عصبي محيطي سكري‎ Ye ‏وتتمثل متلازمة الألم المزمن البدني الرئيسي عن طريق‎ post herpetic neuralgia ‏أو أمراض رثوية‎ rheumatoid arthritis ‏مرضى مصابين بالتهاب المفاصل الرثياني‎ ‏أخرى. ومن ناحية ثانية؛ تتضمن متلازمة الألم المزمن الأكثر‎ rheumatologic diseases .multiple organ systems ‏أجهزة أعضاء متعددة‎ We ‏شيوعاً ألم يتعلق بإصابة الظهر ويتضمن‎ ‏الذي يعرف بقدراته على‎ cancer ‏ويتمثل السبب الرئيسي الآخر للالم المزمن في السرطان‎ Yo yeve
Vo ‏أعضاء مختلفة.‎ 5 jal ‏أو ضغط‎ damage ‏وإتلاف‎ cross tissue boundaries ‏قطع حدود الأنسجة‎ ‏وبناءً على ذلك؛ يعاني معظم المرضى المضابين بألم الظهر والسرطان من ألم يتصل بكل من‎ ‏إم دي‎ 11. C. Hansen ‏الآليات البدنية والاعتلالية العصبية (انظر بحث إتش. سي. هانسن‎ ‏فشي‎ "Treatmenl of chronic Pain With Antiepileptic Drugs; A New Era" () s——23 MD (V ‏(العدد‎ 4Y ‏مجلد‎ «South Medical Journal-Southern Medical Association Al as ° ‏ص؛ المتححئت (ثحثةام)). ا‎ ‏كما استخدم في هذا البيان ألم يبدأ بتغير‎ uae ‏ويقصد بالمصطلح "ألم اعتلالي‎ ‏مرضي في عصب مما يشير إلى وجود منبه ضار عندما لا يوجد منبه قابل للتمييز من‎ ‏وبعبارة‎ .false sensation of pain ‏هذا القبيل؛ مما يؤدي إلى تشكتّل إحساس كاذب بالألم‎ ‏أخرى؛ يبدو أن نظام الألم يبدأ ولا يستطيع أن يتوقف.‎ ٠ =) central (5S peripheral ‏عصب محيطي‎ 5 ably ‏وقد يتصل‎ ‏أو خلل الوظيفة في الجهاز العصبي . وقد يظهر الألم الاعتلالي‎ (brain ‏أو دماغي‎ spinal ‏التعرض‎ surgery ‏في الجراحة‎ Sa) nerve injury ‏العصبي نتيجة لحالات؛ مثل إصابة العصب‎ ‏يصيب الطرف (مع أو بدون آفات‎ trauma ‏رضح‎ «(amputation ‏البتر‎ accident ‏لحادث‎ ‏يتعلق بالجهاز العصبي؛‎ infarct ‏عصب واضحة)؛ أمراض تصيبَ الجهاز العصبي؛ احتشاء‎ vo ‏وظيفة عصب غير سوية؛ اضطرابات آلام نخاعية وجذرية.‎ ‏(ألم يشير إلى‎ phantom pain ‏ويقصد بإصابة العصب حالات مثل الألم الوهقمي‎ ‏(ألم عند موقع البتّتر)؛ ألم الطرف الوهمي‎ stump pain ‏الطرف المبتور)؛ ألتم الجدعة‎ «post-operative pain ‏(إحساس غير مؤلم يشير إلى الطرف المبتور)؛ الألم بعد الجراحة‎ ‏مركزي بعد السكتة الدماغية‎ all) thalamic pain syndrome ‏متلازمة الألسم المهادي‎ ve ‏ويقصد برضح يصيب الطرف حالات مثل سوء التغذية العرضسي‎ . (central post-stroke pain ‏ويقضصد بأمراض تصسيب‎ .Causalgia ‏ملعن الألم المحرق‎ symptomatic dystrophy ‏المنعكس‎ ‏الجهاز العصبي حالات مثل الاعتلال العصبي السكري والاعتلالات العصبية الأخرى,‎ ‏الألم العحبي بعد العلاج‎ ¢(TN) trigeminal neuralgia ‏ألم العصب ثلاثي التوائم‎ ‏الاعتلال العصبي‎ multiple sclerosis ‏المتعدد‎ lanl « (PHN) postherpetic neuralgia +٠
Yee
المتصسل بنقص المناعة المكتسبة ‎«Aquired Immionodeficiency Syndrome (AIDS)‏ الاعتلال ض العصبي المتصل بالسرطان (اعتلال عصبي ثانوي للعلاج الكيميائي) (انظر كتاب إس. ترويل ‎¢S.
Troel‏ إم. دي. جنسن ‎<M. ©. Jensen‏ بعنوان ‎"Mechanisms of Neuropathic Pain’‏ فسي مجلة ‎Pain‏ 397 )2( إصدار حديث؛ إصدار شركة أي إيه إس بيه بريس سيائكل ‎Press SEATTLE ٠‏ كفل ص: لالاحتف (1157م)). وتبقى الآلام المزمنة و/أو الاعتلالية العصبية هي متلازمات الألم الأكثر صعوبة للمعالجة وثمة حاجة حقيقية لتطوير مقومات فعالة ‎active ingredients‏ جديدة. ولثلاثين سنة تقريباء حدث تطور قليل ‎Tan‏ في المعالجة العقاقيرية للألم المزمن ‎٠‏ ‏والألم الاعتلالي العصبي وبقي هذا ‎Tage‏ باستخدام مضادات الكابة ‎«antidepressants‏ عقاقير ‎٠١‏ مضادة للالتهاب غير ستيرويدية؛ مواد مخذدرة موضعية ‎anesthetis‏ 10681 ومضادات للتشنج ‎.anticonvulsantes‏ ‏ويمتلك عدد من مضادات التشنج؛ مثل الفالبروات ‎valproate‏ أو الكربامازبين ‎carbamazepine‏ فعالية في معالجة حا لات الألم ‎coda‏ ولكن تكون مضادات تشنج أخرى مثل البنتوباربيتال ‎pentobarbital‏ غير فعالة (انظر بحث إتش. إل. فيلدز ‎H.
L Fields‏ ومعاونيه,. ‎٠‏ بعنوان ‎Excitability Blockers‏ ص: ‎١1١1-47‏ ؛ وبحث إتش. سي. هانسن ‎(H.
C.
Hansen‏ ‎al‏ دي ‎MD‏ بعنوان ‎"Treatmenl of chronic Pain With Antiepileptic Drugs; A New Era"‏ في مجلة ‎«South Medical Journal-Southern Medical Association‏ مجلد 97 (العدد ‎ov‏ ‏ص: ‎((VEATEY‏ )999 )2( وينبغي أخذ إجراءات وقائية مهمة عند استخدام كربامازبين ‎«carbamazepine‏ وهو © عبارة عن معالجة خطية أولى؛ حيث يكون الفرق بين الجرعة العلاجية والجرعة التي تحث التأثيرات الجانبية صغيراً ‎faa‏ وكذلك تختلف المقادير العلاجية التي تحث هذه التأثيرات ‎Tale)‏ على المريض. وهكذا ينبغي أن يكون الممارس متيقظاً ‎fos‏ عند ضبط الجرعات لكل فرد يخضع للمعالجة. وقد تشمل التأثيرات الجانبية تركين ‎sedation‏ ‏اختلاج الحركة؛ الدوار ‎cataxia‏ عدم وضوح الرؤية ‎blurred vision‏ الغثيان والتقيؤ كذلك. ‎ve‏ وعلاوةً على ذلك يظهر حوالي ‎7٠١‏ من المرضى ‎Ala‏ خفيفة من قلة الكريات البيض
لاا ‎ail) leukopenia : |ّ‏ بحث إتش. إل. فيلدز ‎H.
L Fields‏ ومعاونيه؛ بعنوان ‎«Excitability Blockers‏ ص: ‎.)١١ 7-4٠‏ = وللكربامازبين ‎«carbamazepine‏ الذي هو الجزيء ‎molecule‏ في فئة المضادات للصرع والذي يعمل كمرجع للدراسات العقاقيرية في مجال الألم المزمن أو الاعتلالي العصبي؛ فعالية مختلفة في تثبيط الألم المستحث صناعياً أو فرط الألم ‎hyperalgasea‏ غير أن الدراسات العقاقيرية أثبتت أن منحنى الجرعة-الفعالية ‎doseactivity curve‏ لا يعكس الألم إلى العتبة الضابطة فقط (انعكاس فرط الألم)؛ ولكنة يتجاوز ذلك ويحث على إبطال الحساسية الجزئي ‎partial desensitization‏ في الأشخاص المعالجين (تغير العتبة الاعتيادية). وهكذا في الجرعات المستخدمة علاجياً؛ لوحظ تأثير مضاد لمستقبلات الألم ولم يعد الحيوان يشعر بالألم الذي يشعر به في الحالة الاعتيادية. وقد يكون إبطال الحساسية هذا مربك بصفة خاصة ‎Lad‏ يتعلق باستخدام المريض الجرعات بدون خطر. وهكذا إذا ‎Jake‏ المريض الذي يريد تقليل الألم المزمن أو الاعتلالي العصبي جرعة عالية ‎faa‏ من الكربامازبين ‎«carbamazepine‏ ‏فإنه سيتعرض لإبطال حساسية جزئي. وهكذا مع كون عتبة الحساسية له أعلى من العتبة الاعتيادية؛ فإنه سيكون أقل ‎Gal‏ بكثير لأي اعتداءات خارجية مثل الحرارة؛ تشقق ‎All‏ ‎ve‏ بالاحتكاك ‎chafing‏ أو ما أشبه؛ وهكذا سيتعرض لخطر إيذاء نفسه أو حرقها. ولقد كشفت الدراسات العقاقيرية أن الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ يتصرف بأسلوب غير متوقع في معالجة الألم المزمن أو الألم الاعتلالي العصبي. وخلافآً للكربامازبين ‎carbamazepine: :‏ يعاير هذا الجزيء منحنئ الجرعة/الفعالية إلى عتبة الألم الضابط (أي ‎٠‏ ‏الاستجابة قبل حث داء السكري) . وهكذا يكون لاستخدام الليفتيراسيتام ‎aa Jevetiracetam‏ أمان ‎Y.‏ من الخطر أعلى بكثير في حالة الجرعة المفرطة ‎.overdose‏ ‏وبالإضافة إلى ذلك؛ في ‎Alls‏ الجرعات العلاجية المستخدمة؛ يكون لليفتيراسيتام صصماءه:16760 ‎IX‏ ميزة تتمثل في كونه بعيد جدآً عن الجرعات التي يكون عندها 106 على حث تأثيرات ثانوية في حين يكون للمركبات مثل الكربامازبين ‎carbamazepine‏ حد أمان منخفض بدرجة كبيرة. ‎VEVE‏
VA
~levetiracetam ‏ويقصد بهذا المدى غير المتوقع من الخواص أن استخدام الليفتيراسيتام‎ ‏لصنع دواء لمعالجة اضطرابات الألم المزمنة و/أو الاعتلالية‎ ald ‏مهم بصفة‎ ‏العصبية.‎ ‏لمعالجة‎ levetiracetam ‏ويتطلب الاختراع الراهن إعطاء جرعة فعالة من الليفتيراسيتام‎ ‏الاضطرابات ثنائية القطبء الشقيقة والآلام المزمنة أو الاعتلالية العصبية. وينبغي أن‎ ٠ ‏تكون الجرعة المطلوبة وفقا للاختراع عالية بدرجة كافية لإتاحة تخفيف ألم الاضطرابات‎ ‏ثنائية القطبء الشقيقة والآلام المزمنة أو الاعتلالية العصبية. ويمكن إعطاء التراكيب‎ oraly ‏على سبيل المثال عن طريق الم‎ levetiracetam ‏الصيدلية المشتملة على الليفتيراسيتام‎ ‏أو في العضل‎ intravinously ‏داخل الوريد‎ Sa cparenterally ‏أو عن طريق الحقن‎ .intrathecally ‏القرب‎ Jala ‏أو‎ subcutaneously ‏أو تحت الجلد‎ intramuscularly ٠١ ‏وهكذا يتعلق الاختراع الراهن بتركيب صيدلي لمعالجة الاضطرابات ثنائية القطب؛‎ ‏الشقيقة والألم المزمن أو الاعتلالي العصبي يشتمل على مقدار فعال علاجيآ من‎ used .pharmaceutically acceptable carrier ‏مقبول صيدلياً‎ Jala 5 levetiracetam ‏الليفتيراسيتام‎ ‏مواد‎ pil ‏وقد تكون التراكيب الصيدلية التي يمكن استخدامها للإعطاء عن طريق‎ ‏أقراص؛ حبوب 00119 حبوب‎ (JB ‏صلبة أو سائلة وقد تكون على شكل؛ على سبيل‎ ae
Syrups ‏أشربة‎ «solutions ‏محاليل‎ cgelatin capsules ‏ملبسنسة 5 كبسولات من جيلاتين‎
Aad ‏وما‎ ‏خليطاً مع مادة مخففة خاملة:‎ levetiracetam ‏ولهذا الغرض ؛ يمكن استخدام الليفتيراسيتام‎ ‏أو اللاكتوز‎ starch ‏النشا‎ Jie non-toxic ‏مقبول صيدلياً غير سام‎ vehicle ‏أو سواغ‎ inert diluent aay ‏على سبيل المثال. وقد تحتوي التراكيب الصيدلية كذلك اختيارياً على مادة‎ 186088 ٠ ‏أو‎ gum tragacanth ‏صمغ الكثيراء‎ ¢microcrystalline cellulose ‏سليلوز دقيق التبلور‎ (Jie binder ‏مادة‎ ¢alginic acid ‏حمض الألجينيسك‎ Js disintegrant ‏مادة مفتتة‎ «gelatine ‏الجلاتين‎ ‎glidant 42" 3a ‏مادة‎ cmagnesium stearate ‏ستيارات المغنيسيوم‎ Jie lubricant ‏مزلتتقة‎ ‎Jia sweetener ‏مادة تحلية‎ «colloidal silicon dioxide ‏مثل ثاني أكسيد سليكون غرواني‎ ‏أو عامل نكهية‎ colouring agents ‏أو عوامل ملونة‎ «saccharin ‏السكرين‎ sucrose ‏السكروز‎ ve
V4
Jai ing «methyl salicylate ‏أو ساليسيلات المثيل‎ peppermint ‏مثل التعنع‎ flavouring agent : ‏كذلك على تراكيب يمكن أن تطلق المقوم الفّال بأسلوب مضبوط. وتكون التراكيب‎ ‏الصيدلية التي يمكن استخدامها للإعطاء عن طريق الحقن في أشكال صيدلية معروفة‎ ‏موجودة‎ oily ‏مائية أو زيتية‎ suspensions ‏لطريقة الإعطاء هذه وفي صورة محاليل أو معلقات‎ : ‏أو‎ A ala vials ‏قوارير‎ «disposable syringes ‏محقنات نبوذة‎ campoules ‏عادة في أمبولات‎ ° : .infusion containers Cy jd ‏بلاستيكية أو أوعية‎ ‏؛» يجوز أن تحتوي هذه المحاليل أو المعلقات‎ Jil ‏وبالإضافة إلى المقوم‎ ‏مثل الماء للحقن؛ محلول ملحي فسيولوجي‎ sterile diluent ‏على مادة مخففة معقمة‎ «polyethylene glycols ‏غليكولات متعدد إثيلين‎ «oils ‏زيوت‎ sphysiologic saline solution synthetic solvents ‏أو مذيبات تخليقية‎ propylene glycol ‏غليكول بروبيلين‎ glycerine ‏غليسرين‎ ٠١ ‏مواد‎ «benzyl alcohol ‏مثل كحول البتزيل‎ antibacterial agents ‏أخرىء عوامل مضادة للبكتيريا‎ ‏أو ثتنائي كبريتيت‎ ascorbic acid ‏حمض الأسكوربيك‎ Jia antioxidants ‏مضادة للتأكسد‎ ‏حمض إثيلين ثتائي أمين‎ Jie chelating agents ‏عوامل خلابية‎ «sodium bisulphite ‏الصوديوم‎ ‏مثل"‎ buffers ‏مواد منظمة لدرجة الحموضة‎ cethylene diamine tetraacetic acid ‏رباعي أسيتيك‎
Jas al ‏أو الفوسفات 85 وعوامل‎ 5 <i ill acetates ‏مركبات الأسيتات‎ > dextrose ‏أو الدكستروز‎ sodium chloride ‏كلوريد الصوديوم‎ Jie cosmolarity ‏التتاضحية‎ ‏وتحضر الأشكال الصيدلية هذه باستخدام طرق مستخدمة عادة من قبل الصيادلة.‎ ‏المعطاة للمريض في مدى واسع من‎ Jail ‏وقد تقع الجرعة اليومية من المقوم‎ : ‏التراكيز وتعتمد على عدة عوامل مثل جنس؛ عمرء وزن المريض والحالة الطبية؛ بالإضافة‎ ‏إلى طريقة الإعطاء. وهكذا تبلغ كمية المقوم الفعال في التراكيب التي تعطى عن طريق الفم‎ + ‏بالوزن على الأقل وقد تصل إلى ما لا يزيد عن 180 بالوزن بالنسبة لوزن التركيب.‎ 5 ‏وأظهرت الدراسات السريرية على أشخاص متطوعين أصحاء أن الليفتيراسيتام‎ ‏غم) وجرعات‎ Orr ‏عند جرعة مفردة (إلى ما لا يزيد عن‎ fas ‏يتحمسّل‎ levetiracetam ‏يوم). وتقترح البيانات التمهيدية من دراسات قدرة‎ VE ‏لمدة‎ mg/day ‏ملغم/يوم‎ YOu 1) ‏متكررة‎ ‏ل‎
Y. ‏التحمل وجود قدرة تحمل جيدة في مرضى الصرع الذين يتناولون جرعات لا تزيد‎ ٠ |ّ ‏عن 4000 ملفمإيوم.‎ ‏وبالنسبة للتراكيب التي تعطى عن طريق الفم المفضلة؛ تتراوح وحدات‎ ‏إلى‎ Yor ‏والأفضل في المدى من‎ milligram (mg) pale 0 ‏إلى‎ 5٠ ‏الجرعة في المدى من‎
Jlevetiracetam ‏ملغم من الليفتيراسيتام‎ YOu o levetiracetam ‏وفي تراكيب للإعطاء عن طريق الحقن ؛ تبلغ كمية الليفتيراسيثام‎ ‏الموجودة 70,9 بالوزن على الأقل وقد تصل إلى ما لا يزيد عن 77 بالوزن بالنسبة لوزن‎ ‏التركيب. وبالنسبة للتراكيب التي تعطى عن طريق الحقن المفضلة. تتراوح وحدة الجرعة‎
Jevetiracetam ‏ملغم إلى £06 ملغم من الليفتيراسيتام‎ ١ ‏في المدى من‎ ‏وقد تقع الجرعة اليومية في مدى واسع من وحدات الجرعة لليفتيراسيتام‎ ١ ‏غير أنه ينبغي إدراك‎ mg/kg ‏المدى من © إلى .لأ ملغم/كيلوغرام‎ Bales devetiracetam ‏لما يراه‎ Ta ‏الخاصة للحالات الخاصة اعتماد على متطلبات الفرد‎ cle jal) ‏أنه يمكن تكييف‎ ‏الطبيب.‎ ‏لوحده أو خليطاآ مع مقوم فعال صيدلي‎ levetiracetam ‏ويمكن استخدام الليفتيراسيتام‎ ‏آخر واحد على الأقل للاستخدام في الحالات المرضية هذه. وتشمل الأمثلة غير المحددة من‎ ve levetiracetam ‏هذه المركبات والتي يمكن ذكرها للاستخدام في توليفة مع لليفتيراسيتام‎ «(baclofen ‏(أي بكلوفين‎ antispastics ‏مضادات المغخص‎ cantivirals ‏مضادات الفيروسات‎ ‏تثبيت المزاج ضد الهوس؛ مسكتّتنات الألم (أي‎ Jd se cantiemetics ‏مضادات القيء:‎ ‏للالم مخدرة؛‎ caliSusa «(paracetamol ‏براسيتامول‎ ibuprofen ‏إيبوبروفين‎ caspirin ‏أسبيرين‎ ‏أملاح‎ «opioid ‏مسكنات للام من نوع أوبيويد‎ ctopical anesthetics ‏مواد مخذدّرة موضعية‎ ¥- «fluoxetine ‏فلوكسيتين‎ cmianserin ‏مواد مضادة للكآأبة (أي ميانسرين‎ lithium ‏الليثيوم‎ ‎imipramine ‏ثلاثية الحلقة (أي إيميبرامين‎ ASN ‏مواد مضادة‎ «(trazodone ‏ترازودون‎ ‏كربامازيبين‎ cvalproate ‏مواد مضادة للتشنج (أي فالبروات‎ ¢ (desipramine ‏ديسيبرامين‎ ‏(أي ريسبيريدون‎ antipsychotics ‏مضادات الذهان‎ «(phenytoin ‏فنيتوين‎ «carbamazepine ‏مركبات بنزوديازبين‎ neuroleptics ‏مهدئات عصبية‎ «(haloperidol ‏هالوبيريدول‎ «risperidone Yo
نه ‎benzodiazepines‏ (أي ديازيبام ‎«diazepam‏ كلونازييبام ‎«(clonazepam‏ مركبات فنوثيازين ‎phenothiazines‏ (أي كلوربرومازين ‎¢(chlorpromazine‏ مواد معيقة ‎BLE)‏ الكالسيوم ‎«calcium‏ ‏أمفيتامين ‎amphetamine‏ كلونيدين ‎«clonidine‏ ليدوكاين ‎lidocaine‏ ميكسيلتين ‎«mexilitine‏ ‏كابساكين ‎capsaicin‏ كافيين ‎caffeine‏ كيوتيابين ‎cquetiapine‏ مضادات سيروتونيمسن ‎cserotonin antagonists °‏ مواد معيقة-يقتقا 835 مضادات عدم الانتظام ‎cantiarryhthmics‏ تريبتانات ‎ctriptans‏ مشتقات الإرغوت ‎.ergot derivatives‏ وبشكل خاص ؛ لقد اكتشف أن الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ يقوي فعالية المركبات مما يحث تثبيط الأعصاب الذي تسببه مستقبلات ‎GABA,‏ بدون تفاقم التأثيرات الجانبية وثيقة الصلة. ونتيجة للخاصية العقاقيرية غير المتوقعة هذه قد يحصل المرضى الذين يحققون ‎0٠‏ ضبط لأعراضهم على حساب تأثيرات عكسية ملحوظة أثناء المعالجة بعقار منفرد باستخدام هذه المركبات على تحسين كبير في نتيجة معالجتهم بإعطاء جرعة مشتركة ثانوية في توليفة مع الليفتيراسيتام ‎.levetiracetam‏ ‏وهكذا يتعلق الاختراع الراهن كذلك بالحقيقة غير المتوقعة المتمثلة في أن الليفتيراسيتام ‎clevetiracetam‏ والذي يعرف كمركب مضاد للصسرع؛ يعتبر عامل تقوية فعال ‎ve‏ للفعالية المضادة للتشنج والمضادة للهوس للفالبروات ‎valproate‏ الكلونازييام ‎«clonazepam‏ ‏الكلورديازيبوكسيد ‎cchlordiazepoxide‏ الفنوباربيتال ‎phenobarbital‏ وأملاحها المقبولة صيدلياً. وتشمل أمثلة المركبات التي تحث تثبيط الأعصاب الذي تسببه ‎GABA, COLE we‏ المركبات التالية: بنزوديازبين 8 + باربيتورات ‎cbarbiturates‏ مستيرويدات : 585 ومضادات التشنج ‎Jue‏ الفالبروات ‎valproate‏ الفياجابترين 182826 التياجابين ‎tiagabine 1‏ أو أملاحها المقبولة صيدلياً. وتشمل مركبات البنزوديازيين 5 مركبات ١ء‏ 4 -بنزوديازيين ‎benzodiazepines‏ 1,4 مغل ‎diazepam alu jolt‏ والكلونازيبام ‎clonazepam‏ ومركبات ‎١‏ ©-بنزوديازبين ‎benzodiazepines‏ 1,5 مثل الكلوبازام ‎.clobazam‏ والمركب المفضل هو كلونازيبام ‎.clonazepam‏ ‎YEVE‏
TY
‏والبنتوباربيتال‎ phenobarbital ‏الفنوباربيتال‎ cbarbiturates ‏وتشمل مركبات الباربيتورات‎ .phenobarbital ‏والمركب المفضل هو الفنوباربيتال‎ .pentobarbital ‏الفالبروميد‎ cvalproic acid ‏وتشمل مضادات التشنج المفضلة حمض الفالبرويك‎ «sodium valproate ‏فالبروات الصوديوم‎ valproate pivoxil ‏فالبروات البيفوكسيل‎ cvalpromide ‏الكلونازيبام‎ divalproex ‏ثنائي الفالبروكس‎ esemi-sodium valproate ‏نصف فالبروات الصوديوم‎ © .tiagabine ‏التياجابين‎ cvigabatrine ‏الفياجابترين‎ «phenobarbital ‏الفنوباربيتال‎ cclonazepam «valpromide ‏الفالبروميد‎ ¢valproic acid ‏وتشمل المركبات المفضلة خمض الفالبرويك‎ ‏فالبروات الصوديوم‎ «divalproex ‏ثنائي الفالبروكس‎ valproate pivoxil ‏فالبروات البيفوكسيل‎ ‏والأفضل فالبروات‎ csemi-sodium valproate ‏ونصف فالبروات الصوديوم‎ sodium valproate initial dose ‏ولمعالجة الصرع؛ تبلغ الجرعة الابتدائية‎ sodium valproate ‏الصوديوم‎ ٠١
Jana ‏ملي غرام/يوم؛ وتزيد‎ ٠٠١ ‏لبالغ في أوروبا‎ valproate ‏الموصى بها من الفالبروات‎ ‏أو تمنع‎ seizure control ‏ملي غرام على فترات تبلغ ثلاثة أيام حتى يحقق ضبط النوبة‎ ٠
IY) Las ‏إلى ؟ غرام‎ ١ ‏زيادة التأثيرات العكسية بشكل أكبر. وتتراوح عادةٌ من‎ ‏ملي غرام لكل كيلوغرام من وزن الجسم في اليوم)» مع كون الجرعة اليومية‎ ٠ ‏القصوى ,7 غم. وتتراوح الجرعة اليومية الموصى بها لأطفال وزنهم أكثر من‎ vo ‏وفي الأطفال‎ .milligram/kilogram/day (mg/kg/day) ‏ملغم/كغم/يرم‎ Yo ‏إلى‎ ٠١ ‏كغم من‎ ٠ ‏كون الجرعة‎ Ala ‏ملغم/كغم/يوم؛ وفي‎ Yo ‏كغم؛ يوصى بجرعة تبلغ‎ ٠١ ‏الذين وزنهم أقل من‎ clinical chemistry ‏المطلوبة تزيد على 560 ملغم/كغم/يوم؛ ينبغي مراقبة الكيمياء السريرية‎ : ‏ولشخص كهل؛ ينبغي أن تكون الجرعة‎ .180210108:001 parameters ‏والوسائط الدموية‎ ‏أقل بسبب الاختلافات في وسائط حركيات الدواء‎ valproate ‏المطلوبة من الفالبروات‎ Y. valproate ‏ولمعظم المرضى؛ تتراوح تراكيز الفالبروات‎ .pharmacokinetic parameters .microgram/milliliter (ug/ml) ‏و غرام/مل‎ Soa ٠٠١ ‏العلاجية في البلازما من 460 إلى‎ ‏ومركب يحث التثبيط العصبي‎ levetiracetam ‏ويختلف مقدار المقومات الفعالة (الليفتيراسيتام‎ ‏على الثديي الذي أعطيت‎ faldiel ‏لهذا الوجه للاختراع‎ Gi (GABA, ‏الذي تحدثه مستقبلات‎ ‏إلخ..‎ Gaga sal ‏إليه التراكيب؛ والمرض الذي ينبغي معالجته والمقومات الفعالة الأخرى‎ ve
YY
‏وعادةٌ يمكن تحديد بسهولة مقدار المركب الذي يحث التثبيط العصبي الذي تحدثه مستقبلات‎ ٠ ‏لتركيب معين وشكل جرعة معينة باستخدام‎ levetiracetam ‏ومقدار الليفتيراسيتام‎ GABAA ْ ْ ‏إجراءات تقليدية.‎ ‏ونتيجة لذلك؛ يتعلق الاختراع الراهن بتركيب صيدلي يشتمل على اليفتيراسيتام‎
GABA, ‏ومركب واحد على الأقل يحث التثبيط العصبي الذي تحدثه مستقبلات‎ levetiracetam ° ‏للاختراع الراهن على مقدار علاجي فعال من المركب‎ Gy ‏ويشتمل التركيب الصيدلي‎ ‏ومقدار علاجي فعال من‎ (GABA, ‏الذي يحث التثبيط العصبي الذي تحدثه مستقبلات‎
No ‏ويفضل بنسبة تتراوح من ؟ إلى‎ levetiracetam ‏الليفتيراسيتام‎ ‏للاختراع الراهن عن طريق الفم أو عن‎ Gy ‏ويمكن إعطاء التراكيب الصيدلية‎ ‏صطريق الحقن كما وصف أعلاه.‎ ٠ ‏بعض‎ valproate ‏وتظهر التراكيب التي تشتمل على جرعة منخفضة من الفالبروات‎ ‏الاهتمام كذلك.‎ ‏ويمكن استخدام تراكيب الاختراع الراهن لمعالجة الصسرع ولضبط النوبات‎ ‏ولمعالجة الكآبة؛ الاضطرابات ثنائية القطب: الألم المزمن أو الاعتلالي العصبي‎ ‏ولمعالجة الشقيقة وأمراض أخرى مضبوطة باستخدام مركب يحث التثبيط العصبي الذي‎ vo ‏التي يتبغي‎ A ‏وتعتمد الجرعة الفعالة اليومية المطلوبة على‎ GABA, ‏تسببه مستقبلات‎ ‏معالجتها وعلى الخواص المميزة المتفردة للمريض.‎ ‏للاختراع الراهن؛ يكون مقدار الليفتيراسيتام‎ Gy ‏وفي التراكيب الصيدلية‎ ‏كافياً على الأقل لتقوية فعالية المركب الذي يحث التثبيط العصبي الذي تسببه‎ levetiracetam .GABA, ‏مستقبلات‎ 7. lS ‏يكون‎ levetiracetam ‏ويشتمل تركيب مفضل على مقدار من الليفتيراسيتام‎ ‏مع‎ GABA, ‏على الأقل لتقليل مقدار المركب الذي يحث التثبيط العصبي الذي تحدثه مستقبلات‎ ‏المحافظة على التأثير العلاجي المرغوب.‎
Yt ‏على مقدار من المركب الذي يحث التثبيط العصبي الذي‎ AT ‏ويشتمل تركيب مفضل‎ ‏والذي إذا أعطي لوحده لن يكون فعالا علاجيآء ومقدار من‎ GABA, ‏تحدثه مستقبلات‎ ‏الليفتيراسيتام 180386100 كافٍ على الأقل للحصول على التأثير العلاجي المرغوب.‎ ‏يقصد بتعزيز الفعالية باستخدام الليفتيراسيتام‎ old 4 ‏وكما سيذكر في المثال‎ : ‏أنه يمكن تقليل المقدار الفعال عادة من المركب الذي يحث التقبيط العصبي الذي‎ levetiracetam ° ‏مع المحافظة على التأثير‎ 10 JY ‏بعامل يتراوح من حوالي‎ GABA, ‏تحدثه مستقبلات‎ ‏لمعالجة‎ valproate ‏العلاجي المرغوب. وكمثالء تتراوح الجرعة الاعتيادية من الفالبروات‎ ‏إلى 1,5 غم يومياء وبذلك يمكن تقليل المقدار اليومي من الفالبروات‎ ١ ‏الصرع من‎ ‏ملغم عندما‎ ١460 ‏ملغم و‎ Ve ‏ملغم والأفضل بين‎ ٠8١ ‏ملغم و‎ ١٠ ‏إلى ما بين‎ valproate ‏للحصول على تأثير علاجي.‎ levetiracetam ‏يعطى مع مقدار كاف من الليفتيراسيتام‎ - ٠ ‏أقل من الجرعة الفعالة‎ levetiracetam ‏وقد يكون المقدار الكافي من الليفتيراسيتام‎ ‏العادية لإعطاء عقار منفرد بما لا يزيد عن ضعفين ونصف.‎ ‏ومن ثم؛ يكون للتركيب الصيدلي وفقآً للاختراع الراهن فعالية جيدة ولكن الآشار‎ ‏العكسية قليلة بالمقارنة مع استخدام المركب الذي يحث التثبيط العصبي الذي تحدثه‎ ‏لوحده؛ لضبط النوبات.‎ valproate ‏مثل الفالبروات‎ «GABA, ‏مستقبلات‎ | ١ ‏ويتعلق الاختراع الراهن كذلك باستخدام التركيب الصيدلي لمعالجة الصرع؛ إدمان‎ ‏الاضطراب ثتائي القطب؛ الهوس»‎ cremor ‏الرعاش‎ <alcohol withdrawal ‏لات‎ asl : : ‏اضطراب الهيلع‎ cobsessive compulsive disorder ‏الاضطراب الوسواسي القكسسري‎ : ‏الكآبة الشقيقة؛ الصداع؛‎ «anxiety disorders ‏عنددم» القلق واضطرابات القلق‎ disorder ‏ورضح الرأس.‎ ischemia ‏اضطرابات الألم؛ قلة الدمسوية الموضعية‎ | ٠ ‏ويتعلق الاختراع الراهن كذلك باستخدام التركيب الصيدلي لصنع دواء لاستخدامه‎ ‏إدمان الكحولات؛ الرعاش. الاضطراب ثنائي‎ cp wal ‏لمعالجة مرض يختار من بين‎ ‏القطب» الهوس؛ الاضطراب الوسواسي القسري؛ اضطراب الهلع؛ القلق واضطرابات القلق؛‎ ‏الدموية الموضعية ورضح الرأس.‎ AB ‏الشقيقة؛ الصداع؛ اضطرابات الألم؛‎ (AK) ‏ويتعلق الاختراع الراهن كذلك بطريقة لمعالجة مريض باستخدام التركيب الصيدلي.‎ Yo
Yo ‏و ويتعلق الاختراع الراهن كذلك بالتركيب الصيدلي لاستخدامه كدواء لمعالجة المرض‎ ‏المذكور.‎ ‏ويتعلق الاختراع الراهن كذلك باستخدام التركيب الصيدلي لصنع دواء لاستخدامه‎ ‏المرض المذكور.‎ (Galle ‏ويتعلق الاختراع الراهن كذلك باستخدام تركيب صيدلي يشتمل على اليفتيراسيتام‎ ‏لمعالجة مريض أعطي مقدار من مركب واحد على الأقل يحث التثبيط‎ levetiracetam ‏والذي إذا أعطي لوحده لن يكون فعال علاجيا.‎ (GABA, ‏ض العصبي الذي تحدثه مستقبلات‎ ‏ويتعلق الاختراع الراهن كذلك بطريقة لصنع دواء من المرغوب استخدامه لمعالجة‎ ‏المرض المذكورء تتميز باستخدام التركيب الصيدلي.‎ ‏ويتعلق الاختراع الراهن بطرق لمعالجة البشر لتخفيف المرض بإعطاء التركيب‎ Ve ‏الصيدلي.‎ ‏ويتعلق الاختراع الراهن كذلك بطرق لمعالجة البشر لتخفيف المرض بإعطاء‎ ‏كاف على الأقل لتقليل مقدار المركب الذي يحث التثبيط‎ levetiracetam ‏مقدار من الليفتير اسيتام‎ ‏المطلوب للمحافظة على التأثير العلاجي المرغوب.‎ GABA, ‏العصبي الذي تحدثه مستقبلات‎ ‏ويتعلق الاختراع الراهن بطريقة لمعالجة مريض أعطي مقدار من مركب واحد‎ ‏والذي إذا أعطي لوحده لن‎ (GABA, ‏على الأقل يحث التثبيط العصبي الذي تحدثه مستقبلات‎ ‏من‎ Ladle ‏علاجياء تشتمل على إعطاء ثديي من هذا القبيل مقدار فعال‎ Yad ‏يكون‎ ‏لمعالجة مرض يختار من بين الصرع؛ إدمان الكحولات؛‎ levetiracetam ‏الليفتيراسيتام‎ ‏الرعاش؛ الاضطراب ثنائي القطب؛ء الهوس؛ الاضطراب الوسواسي القسري؛ اضطراب الهلع؛‎ ‏القلق واضطرابات القلق؛ الكآبة؛ الشقيقة؛ الصداع؛ اضطرابات الألم؛ قلة الدموية‎ ve ‏الموضعية ورضح الرأس.‎ - ‏ويتعلق الاختراع الراهن كذلك بطريقة لمعالجة مرض يختار من بين الصسرع؛‎ ‏إدمان الكحولات؛ الرعاش؛ الاضطراب ثنائي القطب؛ الهوسء الاضطراب الوسواسي‎ ‏الشقيقة؛. الصداع؛ اضطرابات‎ AJ ‏القسري؛ اضطراب الهلع؛ القلق واضطرابات القلق؛‎
‎٠‏ الألم » قلة الدموية الموضعية ورضح الرأس ؛ تشتمل على إعطاء ثديي مصاب بحالة من هذا القبيل مقدار فعال ‎Ladle‏ من تركيب كما وصف أعلاه لمعالجة هذه الحالة. ويتعلق الاختراع الراهن كذلك بطرق لمعالجة مريض أعطي مقدار غير فعال من مركب واحد على الأقل يحث التثبيط العصبي الذي تحدثه مستقبلات ‎(GABA,‏ تشتمل على ° إعطاء ثديي من هذا القبيل مقدار فعال ‎Ladle‏ من الليفتير ‎Jevetiracetam abi‏ ويقصد بمقدار غير فعال مقدار من المقوم الفعال إذا أعطي لوحده لن يكون فعالا ويتعلق الاختراع الراهن بطريقة كذلك لتقوية بشكل انتقائي التأثير العلاجي لمركب يحث التثبيط العصبي الذي تحدثه مستقبلات ‎GABA,‏ بدون زيادة التأثيرات الجانبية غير > المرغوبة المقترنة به وتشتمل على إعطاء ‎JSS‏ إسهامي ‎co-administration‏ مقدار من الفالبروات ‎valproate‏ إذا أعطي لوحده لن يكون ‎Yad‏ علاجياً؛ مع مقدار من الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ فعال في إنتاج التأثير العلاجي المرغوب. ويقصد بالإعطاء الإسهامي إعطاء متزامن أو متفصل أو متعاقب. ولقد وضح أن ‎levetiracetam pli idl‏ يمتلك قدرة على تقوية بشكل فعال ‎Vo‏ الفالبروات ‎«valproate‏ الكلونازيبام ‎clonazepam‏ الكلورديازييبوكسيد ‎chlordiazepoxide‏ ‏والفنوباربيتال ‎phenobarbital‏ في النماذج العقاقيرية ‎pharmacological models‏ ويتيح التأثير المقوي لليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ تقليل مقدار الفالبروات ‎valproate‏ أو أملاحه المقبولة : 3 صيدلياً المراد ‎Led‏ ومن ثم تقليل الحالات العكسية المقترنة بعلاج الفالبروات ‎valproate‏ ‏وهكذا قد يحصل المرضى الذين يظهرون تحسناً في أعراضهم على حساب التأثيرات 7 العكسية الملحوظة ‎ol‏ المعالجة بعقار منفرد باستخدام الفالبروات ‎valproate‏ على تحسين كبير في نتيجة معالجتهم بإعطاء جرعة مشتركة ثانوية من الفالبروات ‎valproate‏ ‏والليفتيراسيتام «داء160<20. وتكون هذه هي الحالة بالنسبة للمعالجة باستخدام الكلونازيبام ‎(clonazepam‏ الكلورديازيبوكسيد ‎chlordiazepoxide‏ و الفتوباربيتال ‎.phenobarbital‏ ‏وقيسْم تأثير الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ المقؤي للفالبروات ‎valproate‏ في نموذج ‎Yo‏ حيوانين مختلفين مصابين بالصرع: ‎(of) Jb‏ حساسة للصوت ‎sensitive mice‏ 50000 نموذج ‎Yeve‏
77 ض مصاب بصرع عام؛ وجرذان منشطة لوزة المخيخ ‎camygdala-kindled rats‏ نموذج ذي نوبات مركبة جزئية عامة بالدرجة الثاتية. وقيس كذلك إضعاف الأداء ضمن اختبار القضيب ‎٠‏ ‏الدوار ‎.rotarod test‏ ويبدو أن الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ يقوي الوقاية من النوبة التي يحصل عليها باستخدام الفالبروات ‎evalproate‏ الكلونازيبام ‎clonazepam‏ الكلورديازيبوكسيد ‎chlordiazepoxide °‏ والفنوباربيتال ‎«phenobarbital‏ ولا يقوي التأثيرات العكسية المقترنة مع الفالبروات 781070266 الكلونازيبام ‎(clonazepam‏ الكلورديازيبوكسيد ‎chlordiazepoxide‏ ‏والفنوباربيتال ال ا ويكمن نموذج للهوس مستخدم لتقييم فعالية العقار في نموذج حيوان ذي تفاعلية مفرطة مستحثة عن طريق خليط من الدكسامفيتامين ‎dexamphetamine‏ ‎٠‏ والكلورديازيبوكسيد ‎chlordiazepoxide‏ في القوارض. واستخدم هذا النموذج لتقييم خواص الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ والفالبروات ‎valproate‏ المضادة للهوس؛ عند أخذهما بشكل منفرد أو في توليفة؛ والتفاعل ‎Alay)‏ الفائق ‎supra-additive interaction‏ بين العقارين. وقد يقترن استخدام توليفة علاج باستجابة متغخيرة و/أو حدوث أعلى لحالات عكسية وسمسّية ‎toxicity‏ أكبر بسبب تعديل مستويات العقاقير في البلازما والدماخ؛ ‎ve‏ أي تعديل وسائط حركيات الدواء. وبيتنت دراسة حركيات الدواء التي حققت باستخدام الفالبروات ‎cvalproate‏ الديازيبام ‎diazepam‏ والفنوباربيتال ‎phenobarbital‏ لوحده أو في توليفة مع الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ نسبة ثابتة من التراكيز في الدماغ/البلازما. وهذا يوضح أن التأثير الإضتافي الفائق الملاحظ في النماذج العقاقيرية بين الفالبروات ‎valproate‏ والكلونازييبام: ‎٠‏ ‎clonazepam‏ والكلورديازيبوكسيد ‎phenobarbital Ju jb gl) 4 chlordiazepoxide‏ =—& ‎xv.‏ الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ ليس بسبب عوامل حركيات الدواء. وأدى إعطاء التركيب الصيدلي وفقا للاختراع إلى خفض ‎Ome‏ في تكرار وحدّة الأمراض. ويمكن تقليل حدوث التأثيرات الجانبية غير المرغوبة باستخدام التركيب الصيدلي وفقآً للاختراع بالمقارنة مع استخدام جرعات ‎Sel‏ من مركب يحث ‎Jay J‏ عصبي تحدثه المعالجة بمستقبلات ‎GABA,‏ لتحقيق تأثير علاجي مماتل. ف
YA
‏الوصف التفصيلى‎ ‏لمعالجة الشقيقة؛ الاضطرابات ثائية‎ levetiracetam ‏وتوضح فعالية الليفتيراسيتام‎ ‏عن طريق نتائج الاختبارات العقاقيرية التالية‎ Aguas] ‏القطب والآلام المزمنة أو الاعتلالية‎ : ‏لتقوية مركبات تحث تثبيط‎ levetiracetam ‏ويوضح تأثير الليفتيراسيتام‎ ٠ ) ‏إلى‎ ١ ‏(الأمثلة‎ ‎Gb ‏وبصفة خاصة عقاقير مضادة للصرع؛ عن‎ (GABA, ‏عصبي تحدثه مستقبلات‎ - ٠ ‏نتائج الأمثلة ؛ إلى 7. | ض‎ ‏وتوضح هذه الأمثلة الاختراع بدون تحديد نطاقه بأية كيفية.‎ ١ ‏المثال‎ ْ ‏لمعالجة الاضطرابات ثنائية القطب‎ pharmacological data ‏بيانات عقاقيرية‎
Y Maze Test ‏اختبار متاهة واي‎ ٠ ‏لاضطرابات‎ frequent symptom ‏تعتبر الزيادة في النشاط الحركي عرضاً مألوفاً‎ ud ‏وكنتيجة لذلك؛ تستخدم غالبا كنموذج للهوس في الحيوانات المخبرية. وقد‎ aged ‏مجموعة مختلفة واسعة من المركبات أو توليفات المركبات نشاط مفرط؛ غير أنه لا يمكن‎ ‏وكذلك لا تعتبر كل اختبارات‎ lithium ‏عكس كل الأشكال من فرط النشاط باستخدام الليثيوم‎ ‏النشاط ملائمة لمراقبة فرط النشاط الذي يمكن إنتاجه ثانية.‎ ve ‏ولقد استخدمت طريقة النشاط المفرط المستحث في القوارض المختبرة في متاهة واي‎ ‏والكلورديازيبوكسيد‎ dexamphetamine ‏متماتلة باستخدام خليط من الدكسامفيتامين‎ ‏(انظر‎ lithium ‏من قبل عدد من الباحثين لدراسة تأثير الليثيوم‎ (CDP-DEX) chlordiazepoxide ‏في‎ «'Lithium attenuates “manic” activity in rats’ ‏ومعاونيه؛ بعنوان‎ Cox ©. ‏بحث سي. كوكس‎
Vale A. 1. ‏إل. فال‎ ad ‏مجلد 777؛ ض: 78-71 (19971م)؛ وبحث‎ Nature ‏مجلة‎ vo
Effect of lithium administration on rat brain 5" ‏بعنوان‎ Ratcliffe F. ‏و إف. راتكليف‎ «Psychopharamacol ‏في مجلة‎ <"hydroxyindole levels in a possible animal model of mania ‏المضاد‎ "valproate ‏أو بشكل أحدث تأثير "الفالبروات‎ f(a) AY) 755-757 ‏مجلد )3 ص:‎ ‏بعنوان‎ Peng N. A. ‏للصرع (انظر بحث بي. جيه. كاو 0803.1 و إن. إيه. بينج‎
Magnesium valproate attenuates hyperactivity induced by dexamphetamine-chlordiazepoxide ١ Yo ٠46 ‏ض‎
Ye . م١‎ 9 9 ١خاحنتالاا ‏ص:‎ «YTV alas ‏ستل‎ J. Pharmacol. ‏في مجلة‎ mixture in rodents ‏ولقد استخدم هذان المركبان سريرياً لمعالجة الاضطرابات ثنائية القطب؛ أي الهوس الحاد‎ ‏إتش. إس. هوبكينز‎ Gelenberg A. J. ‏بحث إيه. جيه. غلينبرغ‎ hail) ‏وضبطه‎ acute mania ‏في مجلة‎ «Report on efficacy of treatments for bipolar disorder’ ‏بعنوان‎ Hopkins H. 5. ‏وعملاً على خفض بشكل‎ (2) 9447) €071-£4V ‏ص:‎ (YQ ‏مجلد‎ (Psychopharamacol. Bull. eo ‏في القوارض المختبرة في متاهة 'واي".‎ CDP-DEX ‏كبير فرط النشاط المستحث بواسطة‎ ‏وهكذا يعتبر هذا النموذج كنموذج حيواني محتمل لدراسة الهوس.‎ ‏وبذلك درست فعالية (9)-(-)-آلفا-إثيل-١-أكسو-١-بيروليدين أسيت اميد‎ ‏لمعالجة الهوس باستخدام النموذج الموصوف‎ (S)-(-)-a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide ‏واختبر كذلك‎ .CDP-DEX ‏باستخدام جرذان استحث فرط النشاط فيهم باستخدام الخليط‎ del. reference compounds ‏واستخدما كمركبات مرجعية‎ valproate ‏والفالبروات‎ lithium ‏الليثيوم‎ ‏وكانت الحيوانات المستخدمة عبارة عن ذكور جرذان سبراغ-داولي‎ ‏إلى‎ 7٠١ ‏بلجيكا) تزن من‎ (FFA CREDO (OFA ‏(المصدر:‎ Sprague-Dawley rats ‏في مجموعات‎ stainless steel cages ‏غرام. ووضعت في أقفاص من فولاذ لا يصدأ‎ Ya. 0 تتكون كل مجموعة من ‎A‏ جرذان. وفي اليوم الذي يسبق التجربة؛ وضعت في أقفاص من ماكرولون ‎macrolon cages‏ (؛ حيوانات لكل قفص: ‎aa (pu YO X 77 TA‏ تغطية الأرضية بنشارة الخشب. ووضعت الأقفاص في حجيرة لحفظ الحيوانات مزودة بتكييف للهواء ومضادة من ‎٠١‏ ساعة إلى ‎١88١0‏ ساعة. وكان الغذاء والماء متوفرين وقت ما تريد الحيوانات. 7 وكان الجهاز المستخدم عبارة عن متاهة واي (كل ذراع 200 يبلسغ طوله 6 سم وعرضه 10 سم وتبلغ سماكة الجدران ‎VO‏ سم) مصنوعة من بلكسيغلاس رمادي ‎cgrey Plexiglass‏ ووضع في غرفة مضاءة بشكل ‎faintly illuminated room Cada‏ (أقل من © لكس ‎Lux‏ عند مستوى الأرض) واستخدم لقياس نشاط الجرذان. وحسب النشاط بتسجيل عدد مرات الدخول إلى أذرع المتاهة خلال فترة زمنية بلغت 0 دقائق. ووضعت كاميرا
VEVE
ّم فيديوية ‎video camera‏ على ارتفاع متر واحد فوق الجهاز ووصلت بجهاز مراقبة في غرفة ‎٠‏ . . مجاورة حيث يعد الشخص القائم بالتجربة عدد مرات الدخول إلى الأذرع. وأجري حقن مركبات مختلفة في الجرذان في الظروف التالية. أذيب ‎1Y,0‏ ملغم/كغم ‎milligram/kilogram (ml/kg)‏ من الكلورديازييوكبيد ‎chlordiazepoxide‏ و خارا ملغم/كغم من ٠ه‏ كبريتات ©-أمفيتامين ‎D-amphetamine sulfate‏ في محلول ملحي ‎saline solution‏ (تركيزه 10,9( وأعطي في نفس الوقت عن طريق الحقن تحت الجلد قبل ‎YO‏ دقيقة من الاختبار بحجم ‎١‏ مل/كغم ‎millliter/kilogram (ml/kg)‏ وأذيب ١و‏ 54 ملغم/إكقغم من الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ في محلول مائي ملحي ‎saline aqueous solution‏ (تركيزه 70.9) وحقن ‎Jala‏ ‏الصفاق ‎intraperitoneally‏ قبل ‎"٠‏ دقيقة من الاختبار (الجدول ¢( وأذيب 00 ‎٠٠١‏ ‎٠‏ و ‎Yoo‏ ملغم/كغم من فالبروات الصوديوم ‎sodium valproate‏ في محلول ملحي مائي (تركيزه 4 وحقن داخل الصفاق قبل ‎Vo‏ دقيقة من الاختبار (الجدول 7). وأذيب "و ؛ ملي مكافئ ‎milliequivalents (meq)‏ من *ن1/كغم من كلوريد الليثيوم ‎Tithium chloride‏ في محلول ملحي (تركيزه 7014( وحقن داخل الصفاق قبل ‎Y10‏ دقيقة من الاختبار (الجدول ‎.)١‏ وحقنت عقاقير الاختبار بحجم بلغ © مل/كغم. ودرست تأثيرات العقاقير المختلفة ‎JS‏ متفصل. وفي كل تجربة؛ وضعت الحيوانات في مجموعات مختلفة ‎١١ =n)‏ أو ٠/مجموعة)‏ بكيفية عشوائية. ‎LEY) Play‏ وضع كل جرذ في مركز الجهاز وسجل عدد مرات الدخول إلى الأذرع كمعامل نشاط ‎activity index‏ ولتحليل النتائج ‎Lilian)‏ بشكل دقيق؛ ‎Te‏ > عنها كمتوسط في الربعين الأول والثالث. وأجريت مقارنات عامة للإحصائيات باستخدام اختبار كروسكال-واليز ‎Kruskal-Wallis test Y-‏ بالنسبة للحيوانات الضابطة وتأثير المركب بحد ذاته. واستخدم هذا الاختبار كذلك لمقارنة تأثير الخليط ‎(CDP-DEX)‏ وتأثير المركبات ضد فرط النشاط المستحث بواسطة الخليط ‎-(CDP-DEX)‏ ‏وفي حالة وجود فرق كبير؛ قيسّمت المقارنات المتعددة الناتجة في ظروف اختبار كروسكال-واليز باستخدام الطريقة التي اقترحها سييغل ‎Siegel‏ وكاستيلان ‎Castellan‏ (في كتاب ‎Non parametric statistics Yo‏ إصدار شركة ماكغرو هيل ‎(McGraw Hill‏ الطبعة ‎dll‏ ‎VEVE‏
A
‏وأجريت مقارنات بين المجموعة الضابطة والمجموعات التي حقنت بخليط‎ .))م١945(‎ «Non parametric statistics ‏(كتاب‎ Mann-Whitney test ‏باستخدام اختبار مان ويثتي‎ CDP-DEX (2) 249) ‏الطبعة الثائية‎ (McGraw Hill ‏إصدار شركة ماكغرو هيل‎ ٠ .4 ‏إلى‎ ١ ‏وتلخص نتائج الدراسات العقاقيرية هذه وتمثل فى الجداول من‎ ‏نشاط مفرط متمائل وكبير في كل تجربة.‎ CDP-DEX ‏وحث إعطاء الخليط‎ ‏على مقاومة فرط النشاط‎ )١ ‏(الجدول‎ lithium chloride ‏وعمل كلوريد الليثيوم‎ ‏بأسلوب يعتمد على الجرعة. وقلل كذلك النشاط إلى حد يقل‎ CDP-DEX ‏المستحث عن طريق‎ ‏بحد ذاته‎ lithium chloride ‏عن نشاط الجرذ الضابط غير مفرط النشاط. وحث كلوريد الليثيوم‎ ‏خفض طفيف غير كبير فى نشاط الجرذ الضابط غير مفرط النشاط.‎ 1 ‏الجدول‎ Ye ‏مقابل الضابط‎ P ‏المعالجة عدد الأذرع المختبرة © مقابل الخليط‎ - *«* ‏قير‎ ١-7 ٠.5( ‏الضابط م‎ x, yee o _ (EA,0-T4) fo ‏الخليط‎ ‎- NS ‏الخليط + 7 ملي مكافئ/كغم من 0 رك حدم‎ lithium chloride ‏كلوريد الليثيرم‎ #00) > 00) > ١7-1 ‏(ر‎ VE ‏الخليط + ملي مكافئ/كغم من‎ lithium chloride ‏كلوريد الليثيوم‎
NS - (v h ,0—=Y ١ ) Yo ‏ملي مكافئ/كغم من كلوريد‎ 7 lithium chloride ‏الليثيوم‎ ‎NS - (¥ ٠-١ ) 9 ‏ملي مكافئى/كغم من كلوريد‎ 3 ٍ : lithium chloride ‏الليثيوم‎ ‏على فرط النشاط المستحث بواسطة خليط من كلورديازيبوكسيد‎ lithium chloride ‏تأثير كلوريد الليثيوم‎ ‏في اختبار المتاهة واي. عبّر عن النتائج بدلالة‎ D-amphetamine ‏و 7-أمفيتامين‎ chlordiazepoxide ‏متوسط ,0 و ,© في الأقواس.‎ ¢ ‏اختبار مقارنة متعدد في ظروف كروسكال-واليز‎ * ‏اختبار مان-ويتني؛‎ rr A ‏تأثير غير كبير.‎ =NS ‏احتمالية وجود فرق كبير.‎ =P ‏مقابل الخليطح احتمالية وجود فرق كبير بين المجموعة المختبرة والخليط.‎ P
YEVE
ٍْ 79 : وقاوم فالبروات الصوديوم ‎sodium valproate‏ (الجدول 0 بشكل كبير فرط النشاط عند جرعة بلغت ‎٠٠١‏ ملغم/كغم. وكما هي الحالة باستخدام الليثتيوم ‎dithium‏ مال فالبروات الصوديوم ‎sodium valproate‏ لإحداث قلة نشاط في الجرذان المعالجة. وأخيرآء؛ لوحظ أن : فالبروات الصوديوم ‎sodium valproate‏ بحد ذاته حث نشاط مفرط قوي معتمد على الجرعة في ‎°o‏ الضابط غير مفرط النشاط. ‎٠‏ : الجدول 1 المعالجة . عدد الأذراع المختبرة ‎P‏ مقابل الخليط ‎P‏ مقابل الضابط الضابط ‎EL. ٠ ٠١ > (YA-YE) Yo‏ — الخليط ‎Le ve) > - (£€-Y¢) ty‏ الخليط + 00 ملغم/كغم من ‎NS (EV-Y) YA‏ - فالبروات الصوديوم ‎sodium valproate‏ الخليط + ‎٠٠0١‏ ملغم/كغم 3400 ‎NS (EV-YY)‏ - من فالبروات الصوديوم ‎sodium valproate‏ الخليط + ‎٠00‏ ملغم/كضم 21-4970000 > ‎Pa)‏ ,= من فالبروات الصوديوم ‎sodium valproate‏ ‎٠‏ ملغم/كغم من فالبروات ‎NS - 2-76 YA‏ الصسوديوم ‎sodium‏ ‎valproate‏ ‎٠‏ ملغم/كقممن وم - >0..* فالبروات الصوديوم ‎sodium valproate‏ ا ‎Yoo‏ ملغم/إكغم من ‎A) in‏ 7-اء ( - > )0 * فالبروات الصسوديوم ‎sodium valproate‏ تأثير فالبرو ات الصوديوم ‎sodium valproate‏ على فرط النشاط المستحث بواسطة خليط من كلورديازيبوكسيد 01100122600006 و -أمفيتامين ‎D-amphetamine‏ في اختبار المتاهة-واي. ‎Toe‏ عن النتائج بدلالة متوسط ‎Q‏ و © في الأقواس. ‎١‏ * اختبار مقارنة متعدد في ظروف كروسكال-واليز ¢ ** اختبار مان-ويتني؛ 5- تأثير غير كبير. ‎=P‏ احتمالية وجود فرق كبير. ‎P‏ مقابل الخليط- احتمالية وجود فرق كبير بين المجموعة المختبرة والخليط.
YY
‏بشكل كبير فرط النشاط المستحث‎ (IT ‏(الجدول‎ levetiracetam ‏وقاوم. الليفتيراسيتام‎ ٠ ‏بحد‎ levetiracetam ‏وحث الليفتيراسيتام‎ ٠ ‏ملغم/كغم‎ of ‏عند جرعة بلغت‎ CDP-DEX ‏بواسطة‎ ‎| ‏ملغم/كغم.‎ VY ‏ذاته فرط نشاط خفيف فقط عند جرعة بلغت‎ ‏وأخيراء أظهر تحليل البيانات التجريبية معايرة مدهشة لمستوى النشاط للجرذان‎ ‏بأعلى جرعة من‎ BARA ‏الضابطة غير مفرطة النشاط عندما عولجت الجرذان مفرطة‎ °
Jlevetiracetam ‏الليفتير اسيتام‎ 11 ‏الجدول‎ ١ ‏مقابل الضابط‎ P ‏مقابل الخليط‎ P ‏المعالجة عدد الأذر ع المختبرة‎ - BEL ‏اللي‎ > (Ya-YY) Yo ‏الضابط‎ ‎ELL) > - (£A-T) £- ‏الخليط‎ ‎- NS (FA-YY) ¥ ‏ملغم/كغم من‎ ١١7 + ‏الخليط‎ ‎levetiracetam ‏الليفتير اسيتام‎
NS foe > (rY-1y) Ya ‏ملغم/كغم من‎ 0f + ‏الخليط‎ ‎: levetiracetam ‏الليفتيراسيتام‎ ‎* ‏ده‎ - (rr-Ya) vy ‏ملغم/كغم من الليفتيراسيتام‎ VV levetiracetam
NS - (YA=Y1) YA ‏ملغم/كغم من الليفتيراسيتام‎ 4 17601066 ‏على فرط النشاط المستحث بواسطة خليط من كلورديازيبوكسيد‎ levetiracetam ‏تأثير الليفتيراسيتام‎ ‏في اختبار المتاهة-واي . عبسّر عن النتائج بدلالة‎ D-amphetamine ‏و ©-أمفيتامين‎ chlordiazepoxide ‏متوسط ,© و ,0 في الأقواس.‎ ٠ ¢ ‏اختبار مقارنة متعدد في ظروف كروسكال-واليز‎ * ‏اختبار مان-ويتني؛‎ ** ‏تأثير غير كبير.‎ =NS ‏احتمالية وجود فرق كبير.‎ =P ‏مقابل الخليط- احتمالية وجود فرق كبير بين المجموعة المختبرة والخليط.‎ < - ١ levetiracetam ‏تقترح هذه النتائج أن الليفتير اسيتام‎ wel ‏وبالأخذ بعين الاعتبار ما ذكر‎ ‏له فعالية غير متوقعة لمعالجة الاضطرابات ثنائية القطب.‎
Ye : | Cy gad ‏بيانات عقاقيرية لمعالجة اضطرابات الألم المزمن أو الاعتلالي العصبي‎ . ‏فيما يتعلق بالآلام المزمنفة أو الاعتلالية‎ levetiracetam ‏فعالية الليفتيراسيتام‎ A) pal
Randall test ‏العصبية؛ أجرى مقدم الطلب سلسلة من التجارب اعتمادآً على اختبار راندال‎ ‏في‎ ¢inflamed tissue ‏على نسيج ملتهب‎ analgesic activity Aa Sad ‏"طريقة لقياس الفعالية‎ ° ‏وبفضل هذه‎ a) A0V 419-4684 ‏العدد 4 ص:‎ 4 «Arch. Int. pharmacodyn. ‏مجلة‎ ‏على تعديل فرط التألم كمرحلة ثانوية‎ Jevetiracetam ‏تخديد قدرة الليفتيراسيتاء‎ Say ‏الطريقة؛‎ ‏في قارض.‎ metabolic origin ‏لحث مشكلة اعتلالية عصبية من أصل أيضي‎ ‏وأجريت هذه الدراسة باستخدام جرذان حيث استحث السكري صناعياً بحقن‎ ‏وبذلك يتيح الاعتلال العصبي السكري المستحث قياس تعديل‎ .streptozotocin ‏ستربتوزوتوسين‎ - ٠
Jlevetiracetam ‏فرط التألم الناجم عن استخدام الليفتير اسيتام‎ ‏وكانت الحيوانات المستخدمة في هذه التجارب عبارة عن ذكور جرذان سبراغ-داولي‎ ‏السكري‎ Cal ‏تزن 7850-7550غم؛ وكانت خاضعة‎ (Lap «Charles River ‏(من تشارلز ريفر‎ ‏غم) حقنة‎ YY oman) ‏بعد أسبوع واحد من الاستلام. وتلقت ذكور جرذان سبراغ-داولي‎ ‏ملغم/كغم؛ داخل الصفاق) (زانوسار‎ VO) streptozocin ‏واحدة داخل الصفاق من ستربتوزوسين‎ ve ‏وأثبت فرط‎ distilled water ‏أبجون ؛ فرنسا) مذاب في ماء مقطر‎ Zanosar™ ‏(علامة تجارية)‎ blood glucose pall ‏بعد أسبوع واحد من الحث بتحديد كمية غلوكوز‎ hyperglycaemia ‏سكر الدم‎ ‏باستخدام شريط قراءة فعال من نوع دكستروستيكس‎ (caudal puncture ‏(عن طريق وخز ذيلي‎ ‏(من شركة‎ calorimeter ‏باستخدام مقياس لون‎ (Ames ‏(من شركة أميز‎ Dextrostix reactive strip ‏فرنسا). واعتبرت‎ Miles Laboratoires ‏ميلز لابوراتوارز‎ «Ames Division ‏أميز ديفيجن‎ 7 ‏بأنها مصابة بالسكري.‎ millimole (mM) ‏ملي مول‎ VE ‏الحيوانات التي تحتوي على أكثر من‎ 1١٠ ‏وحددت عتبات الألم بعد ثلاثة أسابيع من حث السكري. واختيرت الحيوانات التي حققت‎ ‏خفض في العتبات فقط.‎ ‏للوصف في بحث كورتييكس 001787121 ومعاونيه‎ (ag ‏واستخدم هذا النموذج‎
Streptozocin-induced diabetic rats. Behavioural evidence for a model of chronic " ‏بعنوان‎ Yo vo ‏مجلد "د ص: اححخف (117ام). وأجريت الدراسة باستخدام‎ «Pain ‏في مجلة‎ pain : : ‏المركبات التالية:‎ ْ ‏(من شركة يو سي بي لابوراتوارز‎ :LEVETIRACETAM ‏ليفتيراسيتام‎ ‎: : . ‏مذاب في ماء مقطر.‎ (Laboratoires UCB : ‏مذاب في هيدروكسي‎ o(Sigma ‏(من شركة سيغما‎ :CARBAMAZEPINE ‏كربامازبين‎ ° ‘hydroxy propyl methylcellulose ‏بروبيل مثيل سليلوز‎ ‏وكما قد ذكر أعلاه؛. أجري الاختبار الموضح أدناه لتنبيه تفاعل في حيوان باستخدام‎ banda” lay. ‏للقدم الخلفي‎ mechanical nociceptive stimulus ‏منبه لمستقبلة الألم ميكانيكي‎ (VY ++ ‏من نوع‎ Ugo Basile ‏متزايد باستخدام مقياس لتسكين الألم (من شركة يوغو باسيل‎ ‏إلى أن صدر عويل اعتبر كعتبة للألم عبّر عنها بوحدة الغرامات.‎ ٠ ‏وتحدد الطريقة والوسائط التجريبية كما يلي:‎
Ad pall ‏بعد تحديد العتبات القاعدية؛ تلقت الحيوانات مواد المعالجة المستخدمة في‎ ‏ملغم/كغم؛ كربامازبين‎ ٠١١ ‏و‎ 98,7 0f NY levetiracetam ‏(سواغ عاءنط©»»؛_ليفتيراسيتام‎ ‏ملغم/كغم) بإعطائها داخل الصفاق باستخدام طريقة الحصر‎ Yo ‏و‎ ٠١ «carbamazepine .chronobiological influence ‏أي تأثير للحيويات الزمنية‎ (gil equal block method ‏المتمائل‎ Vo ‏وبذلك حددت تأثيرات مواد المعالجة المختلفة خلال نفس الفترة الزمنية. وقيست عتبات التفاعل‎ ‏دقيقة من الإعطاء. وأجريت كل التجارب بشكل‎ ١8١ ‏و‎ ١١ Ar 6566 £0 (Fh 0016 ‏بعد‎ ‏حيوانات مختلفة لكل معالجة.‎ A ‏محجوب باستخدام‎
ا لاا المعالجات ‎١‏ لت أجريت
‎de send‏ الاختبار عدد الجرذان المركب الجرعة الإعطاء المعالجة (ملغم/كغم) الطريقة الحجم ‎Jai ١‏ 8 ليفتيراسيتام ‎Ff VY‏ داخل ¥ مل/كغم ‎VY. ¢40,Y levetiracetam‏ الصفاق و : . سليتو 3 كربامازبين ‎Feo‏ ‎carbamazepine‏ ‎I”‏
‏عبسّر عن النتائج كمتوسط + معدل الخطأ المعياري ‎(SEM)‏
‏وحسبت الجرعة التي ستتغلب على ‎5٠‏ من فرط التألم المستحث بواسطة داء السكري ك "الجرعة الفعالة المضادة ل 7580 من فرط ‎a J‏
‎."anti-hyperalgesic dose effective 50 °
‏وأجريت مقارنة إحصائية بواسطة تحليل مزدوج الاتجاه ‎two way analysis‏ للاختلاف واتبعت باختبار مقارنة متعدد ‎Gy PLSD‏ لفيشر ‎Fitscher‏ لتحليل التأثير الصدغي ‎.temporal effect‏
‏ويقصد مقدم الطلب بحيوان سوي حيوان لم يستحث فيه داء السكري .
‏العلا ا وكشفت دراسة البيانات الناتجة عن طريق مقدم الطلب الحقائق التالية. ‎١‏
‏صاحب حث داء السكري فرط تألم ميكانيكي أثبت في كل الحيوانات المستخدمة عن طريق انخفاض كبير في عتبات النطق ‎vocalization thresholds‏ من 6ر١‏ ؟ + ‎٠9,7‏ غم إلى ‎Ae + ١5,‏ غم. ولم يعدل حقن السواغ بشكل كبير عتبات النطق (الجدول ب).
‎a‏ 0ه . ‎w 3 > . - LO‏ \ > ام و 08-55-0203 :1:73 1 و ‎ox ١|‏ © د 3.07 ‎Doe‏ © — = ‎idly 3 5‏ 43311333331331 © د * 2 3« < 3 : ُ ‎ANE |EA2EA05F |e |E Fag‏ 4 57 31323331131135 3 ‎yO DO — 3‏ > > > > = بل بل نه + ‎O°‏ . * له + © . ‎x 38 33‏ ّ 3 3 5 لمي ا ينا — كل م ني — :3 رو ل ‎J Ta J Ta a a“ DDO DDO vi,‏ ‎sais‏ 3 د © —— — — — ‎p—‏ ‎Fle = 33 ~ 3 wo a 3 a= J =‏ : : 5 ا 23 2 الى امو الاسم ‎BEERS‏ ل 23 ‎١1+ 5 +‏ 0 ع > 3 . © « راج م ‎oe Lr a‏ . +7 َه 3 > ‎rr 3 3m xD‏ اال عر لاحو 3" : 8 . 2 تسد ‎hd “Sr”‏ اام —~ 2 ‎23d 5‏ ع 5 . . ‎A 49. LEQ‏ $ 3 = + . — = 0ه ف — .لحي الح — اص الح الح له .2 > كير 3 .> ‎ T.‏ عي ‎we‏ 3 ا ا ‎S > >» . tl ٠‏ > حي م ‎a‏ 3 . »= — شي يه ‎A‏ ‏سمح ‎J [7 . Qo‏ ~ 4 < 3< > . 2 ون الذءة ‎ZZ Ze‏ ضء وة كت ابا ‎gl‏ ‏4 £3 3 ل 3ج | 7 ‎QQ = .‏ 2 84 . 8 ‎E = )‏ : ّ 3 ‎Ed 3‏ هد ‎SLT LT.‏ 2 0 وي و 373 ا 2: ‎oT‏ 2« ؟» 2% مجح ‎o‏ - . بي ~- — - ويح - << سي هد ام ‎rr fF Ef £2 ad 8‏ ل ا ‎I > ~~ wo 4 O‏ ا مد ‎mo‏ ‎N‏ * * * * * ‎y‏ 3 3 = و 3 0 اح حب — — اح اح * _— ّ ا حو > - “. > — > < د 3< © 1 ال ‎Ta 3-7. 0 “La 3 TL.
Q Tx‏ الو ‎“au‏ > وا* ‎a‏ ‎o 94 :‏ سل فيا 3 م الي فم >> ‎Q‏ لعا مج لي £< 3 ‎oy‏ ‎Q ~Trz ro YX Yr ro ho ~ ~‏ 3 ع : > حسمي ; 72 ‎tat w ٠ .‏ بي . ‎No‏ > ‎J‏ وا سوك 2-0 الي ‎=m‏ الجن حي ا ‎A‏ ا ‎Xr‏ ‏~ — > 3 5 > نا ‎ww‏ * سر 3 ‎Ql a‏ 3%{ ردج ‎oo ¥- ri‏ كا جا ‎H‏ ‏. م 3 م ~~ > ~~ > 2 د 7+ ‎CT‏ . 7 * » * * * 9 . ‎A‏ | 47 ‎J a‏ = — ال — ال الس حم ~ 3 > > ‎rr‏ . > ا ‎Tr‏ « ا ‎Hl rwaox «XX TER oO, S00 TX,‏ ‎co.
Iw wy,‏ سق ا »>< 3< ‎Arr ezs‏ . ‎ro ro TZ :‏ 2 2 ~~ 3 ‎Lo | |‏ 5 ونا بحن لد هد ص ‎ce‏ ‎ro‏ 2 3 ص + 3 ~ ‎roo LW‏ - هك ددح ‎ZY‏ 24 مجح ‎Fa zy‏ 7 ب .> ب > م م ‎IT TT‏ ‎٠ *‏ 3 لي ألم" ©" ‎mT owe wT‏ ااا ‎a 7 ao‏ ب 3 ب ‎a a‏ < ل حا هم > ‎lr‏ ‏- . - ره © بو ب لد > ‎roa‏ ‎-fefx ZZ 2x IL Zx Zz‏ — الل — —_— — ‎Ye UT.‏ اناا ‎Jerk TT oe‏ ‎a S 3‏ ب > > فيا 3 < ~ ‎Z| ww‏ ‎Lr ror = -‏ حا اح لد اي حا به رن ركاه لالع اسح ‎rsx‏
YA
‏ملغم/كغم من الليفتيراسيتام‎ ١7١ ‏وفي هذا الاختبار (الجدول ب)؛ سببت جرعة بلغت.‎
Gl ge ‏تعديل كامل لفرط التألم ظهر عن طريق زيادة كبيرة إحصائياً في‎ levetiracetam ‏دقيقة بعد الحقن؛ واستمرت إلى ما لا يزيد عن‎ ١١ ‏النطق؛ عند فترة زمنية قصوى بلغت‎ ‏دقيقة بعد الحقن. وكانت الزيادة في العتبات الملاحظة باستخدام الجرعات الثلاثة الأخرى‎ ٠ ‏دقيقة للجرعات التي بلغت‎ to ‏دقيقة بعد الحقن إلى ما لا يزيد عن‎ ١١ ‏كبيرة كذلك من‎ ° ‏ملغم/كغم. وبلغت الجرعة الفعالة‎ ١١7 ‏دقيقة للجرعة التي بلغت‎ ٠ ‏و 08 ملغم/كغم و‎ 7 ‏ملغم/كغم.‎ ٠8 + YO A ‏المضادة ل 7.00 من فرط التألم‎ ‏وسبب الكربامازبين 0026 المستخدم كضابط إيجابي اتعكان كامل لفرط‎ ‏دقيقة‎ ١١ ‏التألم السكري للجرعتين المستخدمتين (الجدول ب). وصار مضاد لفرط التألم من‎ ‏ملغم/كغم؛ واستمر هذا التأثير إلى الدقيقة التسعين.‎ Ye ‏التي بلغت‎ Ae all ‏بعد الحقن‎ ye ‏ملغم/كغم فقط انعكاس في فرط التألم في الدقيقة‎ ٠١ ‏وسببت الجرعة التي بلغت‎ ‏الثلاثين بعد الحقن؛ وبقي التأثير لمدة ستين دقيقة.‎ ‏ملغم/كغم من الكربامازيين‎ Yo ‏وتؤكد هذه البيانات كذلك أن الجرعة الفعالة التي بلغت‎ ‏الحيوانات إلى مستوى فوق مستوى الحيوانات السوية‎ Ase ‏قد غينشرت‎ carbamazepine ‏بكثير (أي الاستجابة قبل حث داء السكزي)؛ وقد يكون هذا ضارا بإحساس الألم التكيفي‎ Vo .adaptive pain feeling ‏ملغم/كغم؛ حث الكربامازبين‎ Ye ‏وينبغي ملاحظة أنه عند جرعة بلغت‎ ‏دقيقة بعد الحقن)؛ انخفاض في النشاط الحركي التلقائي‎ "٠ ( Jase ‏بتأثير‎ «carbamazepine ‏على أنه عند هذه الجرعة؛ يكون للكربامازبين‎ laa ‏(والذي لم يقاس). ومع ذلك؛ قد يدل هذا‎ ‏أو اختلاج‎ akinesia ‏تأثيرات جانبية مثل التركين أو فقد الوظيفة الحركية‎ carbamazepine 7 ‏الحركة.‎ ‎Jevetiracetam ‏وبالأخذ بعين الاعتبار ما ذكر أعلاه؛ تقترح هذه النتائج أن الليفتير اسيثام‎ ‏له فعالية غير متوقعة كعقار للمعالجة أو للمعالجة الوقائية للآلام المزمنة أو الاعتلالية‎ ‏العصبية.‎
Ya ‏المثال ١؟ ان‎ CL ‏ض بيانات عقاقيرية لمعالجة الشقيقة ض‎ ‏التي تعطى عن‎ levetiracetam ‏لم م لتوضيح فعالية ودرجة الأمان لأقراص الليفتيراسيتام‎ ‏ض‎ old ‏طريق الفم لمعالجة الشقيقة؛ بدأت دراسة سريرية مثل تلك الموصوفة‎ ‏ويتمثل الهدف الرئيسي لهذه الدراسة في كونها دراسة تمهيدية علاجية لتقييم فعالية‎ ٍ: ‏تعطى مرتين في اليوم للوقاية‎ levetiracetam ‏من الليفتيراسيتام‎ pide 156 ‏ودرجة الأمان ل‎ ‏من صداع الشقيقة؛ مع أو بدون أورة؛ كما حدد عن طريق 5 (لجنة تصنيف الصداع في‎
Classification and diagnostic criteria for headache disorders, ١ (TES) ‏جمعية الصداع الدولية‎ (V ‏(الملحق‎ A ‏في مجلة 28 العدد‎ "cranial neuralgias, and facial pain (NAAN) ‏ح لحك‎ a ٠ ‏أسبوع تصميم مجموعة متماثلة مضبوطة‎ VA ‏واستخدمت هذه الدراسة التي استغرقت‎ ‏عشوائية متعددة المراكز. وتتكون الدراسة من فترة أساسية مضبوطة بغفل‎ placebo ‏بغفل‎ ‏تبلغ أسابيع؛ وفترة تقييم‎ single-blind placebo Baseline Period ‏منفردة الحجب‎ ‏أسبوع؛ وفترة بعد المعالجة‎ VY ‏تبلغ‎ double-blind Evaluation Period ‏مزدوجة الحجب‎ ‏يحدث اختبار الدراسة الأخير بعد أسبوعين من إعطاء الجرعة‎ Cua Post-Treatment Period Ve ‏الأخيرة من عقار الدراسة. وأجريت اختبارات الدراسة كل أربعة أسابيع مع وجود فترة‎ ‏الأشخاص الذين يعانون من‎ LH sie ‏زمنية حدية بلغت + أسبوع واحد. وصنفت هذه الدراسة‎ ‏نوبات صداع الشقيقة بمعدل 8-7 مرات في ؛ أسابيع أثناء الفترة القاعدية؛ مع أورة أو بدون‎ : ‏كما حدد عن طريق 115. وينبغي أن يكون كل شخص في المجموعة المصنفة عشوائياً‎ Gy ‏قد تعررض لأعراض صداع الشقيقة لأكثر من سنة واحدة قبل التصنيف العشوائي وأن يكون‎ Y. ‏له سيرة طبية موشقة خلال © أشهر على الأقل لنوبات صداع الشقيقة في مخطط الشخص.‎ ٍ ‏مراكز تقريباً.‎ A ‏في‎ Ladd 860 ‏وتدرج هذه الدراسة أسماء‎ ‏خلال فترة زمنية أطول (تقريباً ¢ أشهر) لتقييم‎ levetiracetam ‏ودرس الليفتيراسيتام‎ ‏التأثير الوقائي و/أو التأثيرات الموقفة (المخمدة) للدواء. ويعاني الأشخاص المدرجون في هذه‎ ‏الدراسة من أعراض شقيقة مزمنة تفي بالمعايير التشخيصية المقترحة من قبل 118. وحدد‎ Yo
Yeve
: LE . . ‏الفعالية الرئيسي لتقييم التأثير الوقائي للمعالجة بقياس الانخفاض في تكرر حنالات‎ dag eld ‏أو‎ levetiracetam ‏الشقيقة؛ بمقارنة فترة التقييم التي بلغت “؟ أشهر (معالجة بليفتيراسيتام‎ . . ‏نوبات/شهر).‎ A ‏مع الفترة القاعدية التي بلغت ؛ أسابيع (مرضى يتعرضون بين و‎ (Jie ‏وتشمل نقاط معايرة نهائية إضافية للفعالية معدل الأشخاص المستجيبين (عدد المرضى في‎ ٠ ‏أو أكثر في نوبات الشقيقة)؛ عدد الأيام‎ 78٠ ‏كل مجموعة الذين حققوا انخفاض بلغ‎ > ‏بدون التعرض للشقيقة وتأثير نوبات الشقيقة على الأعمال اليومية للمريض وأهلية‎ ‏واستفتاء حول مزاج الإنسان المصساب بالشقيقة‎ MIDAS ‏الإنسان (مقياس‎ .(Migraine Specific Quality of Life Questionnaire ¢ Jad ‏في الوقاية من تشنجات‎ valproate ‏والفالبروات‎ levetiracetam ‏تفاعل بين الليفتيراسيتام‎ Ve ‏وتقييم‎ AUDIOGENIC-Induced Clonic Convulsions ‏ارتجاجية مستحثة صوتية الأصل‎ ‏التأثيرات العكسية باختبار القضيب الدوار”‎ ‏على الفعالية‎ levetiracetam ‏تمثل هدف هذه الدراسة في تقييم تأثير الليفتيراسيتام‎ ‏في فئران حساسة للصوت؛ وهي نموذج حيواني إنسالي‎ valproate ‏المضادة للتشنج للفالبروات‎ ‏يشتمل على نوبات صرع منعكسة. وفي هذا النموذج للصرع العام؛ قد تثار النوبات بدون‎ ‏على الأقل؛ متمائلة في ظاهراتها‎ Win ‏تنبيه كهربائي أو كيميائي وتكون أنواع النوبات؛‎ ‏و دي.‎ Loscher W. ‏السريرية للنوبات التي تحدث في الإنسان (انظر بحث دبليو. لوتشر‎ (2) AAA) YAY=1£0 ‏ص:‎ 7 2 laa Epilepsy Res. ‏في مجلة‎ «Schmidt D. ‏سكميدت‎ ‎-؟١ ‏إس‎ Y¢ ‏مجلد‎ Epilepsia ‏في مجلة‎ «Buchhalter IR. ‏آر. بوكهالتر‎ da ‏وبحث‎ ‏الس‎ 8) od x (Vr =N ‏غم؛‎ 79-1٠9 ‏فئران حساسة للصوت إنسالية (تزن من‎ HS) ‏عترضت‎ ‏في مختبر علم‎ Dr Lehmann ‏مختارة أصلاً عن طريق د. ليهمان‎ DBA ‏مشتقة من سلالة‎ ‏(باريس) ومتوالدة في وحدة‎ Laboratory of Acoustic Physiology ‏وظائف الأعضاء السمعية‎ ‏منذ 19978م؛ من ناحية أولى لحث‎ UCB ‏العناية بالحيوانات الداجنة في قسم الصيدلية ل‎ ‏نوبات صرع صوتية الأصل؛ ومن ناحبية ثانية لاختبار القضيب الدوار. ويتكون التصميم‎ Yo
Yeve
‎٠ |‏ - التجريبي من مجموعة واحدة تلقّت سواغات ومجموعة أخرى تلقتت ليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ لوحده بجرعة بلغت 0,0 ملغم/كغم والمجموعات الأخرى تلقت جرعات : مختلفة من الفالبروات ‎valproate‏ لوحده أو في توليفة مع الليفتيراسيتام 16760:806120. واختبر م الليفتير اسيتام ‎levetiracetam‏ لوحده كذلك. وأعطي الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ والفالبروات ‎cvalproate °‏ بحجم جرعة بلغ ‎٠١‏ مل/كغم من وزن الجسم؛ داخل الصفاق بفترة 10و0١‏ دقيقة على الترتيب قبل حث نوبات الصرع صوتية الأصل أو قياس الأداء في اختبار القضيب الدوار. وأذيب كل من الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ وفالبروات الصوديوم ‎sodium‏ ‎valproate‏ في محلول ملحي تركيزه 9 ‎٠‏ لإنتاج محاليل درجة حموضتها 6,4 و ‎LY‏ ‏على الترتيب. ‎٠١‏ ولاختبار نوبة الصرع صوتية الأصل؛ وضعت الفئران في أقفاص؛ في كل قفص فأرء في حجيرة مخففة للصسوت ‎.sound-attenuated chamber‏ وبعد فترة من الترويض بلغت ‎٠‏ ثانية؛ أطلق المنبه الصوتي )+4 ديسيبل ‎70-٠١ «dB‏ كيلوهرتز ‎sal (kilohertz (kHz)‏ ‎٠‏ ثانية عن طريق مكبرات الصوت. وخلال الفترة الزمنية ‎coda‏ روقبت الفثران وسجل وجود © أطوار من نشاط نوبة الصرع؛ وعلى وجه التحديد ركض هائج؛ تشنجات ارتجاجية ‎Vo‏ وتوترية. وحسب عدد ‎Saal‏ الموقاة ضد تشنجات ارتجاجية واستخدم كنقطة معايرة نهائية للفعالية المضادة للتشنج. ض ولاختبار القضيب الدوارء وضعت الفئران على قضيب دوار واعتبرت الحيوانات التي كانت غير قادرة على البقاء على القضيب لفترّة ‎At te‏ على الأقل بأنها ذات أداء أقل. وفيما يلي توصف الطرق المستخدمة للحساب والتحليل الإحصائي: ‎Te '‏ عن الاستجابة للمعالجة بعقار بعدد الحيوانات الموقاة ضد التشنجات المستحثة؛ أو التي أظهرت ضعف في الأداء في اختبار القضيب ‎«sal‏ عند كل جرعة منفردة. وعندما اختبرت جرعات مماثلة من نفس المركب في تجارب مستقلة؛ جمعت نتائجها ‎(Ga 4)‏ لاختبار مربع كاي ‎Chi-Square test‏ لتحديد تماثل المقادير) في ‎Ala‏ عدم وجود فرق ‎(re >‏ ‎VEve‏
يل ٍ ‎oo‏ شكّلت متحئيات الجرعة-الاستجابة للمركبات المنفردة في صورة لوغاريتم الاستجابة-لوغاريتم التراجع الموزون الخطي عند جرعة معينة ‎DOSE linear weighted regression‏ 10011-100. واستخدم اختبار مربع كاي لصلاحية العلاقة المشكّلة لتقييم ملائمة إجراء تحديد العلاقة. ه وعندما اعتبرت جرعة الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ المقترن بالفالبروات ‎valproate‏ ‏بأنها غير فعالة بحد ذاتهاء شكّلت علاقة عادية كما ذكر أعلاه من لوغاريتم الاستجابة- لوغاريتم التراجع عند جرعة معينة. وإذا ثبت أن الجرعة من لليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ ‏فعالة بحد ذاتهاء فقد ‎lie‏ المقادير الملاحظة للمخاليط بطرح التأثير بسبب الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ باتباع بصفة أساسية طريقة أبوت ‎Abbott’s method‏ (انظر كتاب إم. روبرتس ‎Roberts M. ١‏ و سي. بي. سسي. بويك ‎«Boyce C.B.C.‏ بعنوان ‎«Methods in Microbiology‏ (15977م)؛ إصدار جيه. آر. نوريس ‎Norris JR.‏ و دي. دبليو. ريبونز ‎«Ribbons 1. W.‏ مطبعة أكاديميك بريس . ‎cAcademic Press.‏ مجلد ‎(lV‏ ص: ‎)١84-1١57‏ وطريقة بارثولوميو ‎Bartholomew’s method‏ (انظر كاب جيه. إل. فلييز .1 ‎Fleiss J.‏ بعنوان ‎(Statistical methods for rates and proportions‏ الطبعة ‎ABD‏ (9781١م)؛‏ إصدار جون وايلي ‎a‏ ‎Vo‏ صنز ‎(Wiley J.and Sons‏ . استخدم نموذجان نظريان للتفاعل لتقييم التأثيرات ‎valproate <ul 5 yall all 4S si Sal‏ والليفتيراسيتام «<عاه:»»1: النموذج الإضافي والنموذج المستقل. وستعرف التأثيرات ) كتأثيرات إضافية عندما يستعاض عن جزء من الجرعة للعقار بعقار ‎AT‏ بمقدار يتتاسب مع الفعالية النسبية للعقاقيرء مع المحافظة على نفس التأثير (انظر بحث جيه. إل. بلومر ‎Plummer J.
L.
Y.‏ و تي ‎٠‏ جي. شورت .6 .1 ‎Short‏ مجلة ‎(Pharmacol.
Methods‏ مجلد ‎«YY‏ ‏ص: ‎١5-7497‏ )+244( واعتمد النموذج المسثقل على نماذج مختلفة من فعل العقارين (انظر بحث تي. سي. تشو .© ‎ChouT.‏ و بيه. طلالي ‎ Talalay P.‏ مجلة ‎«Adv.
Enz.
Regul.‏ مجلد ‎(YY‏ ص: ‎((a) 4A £) ©O=YY‏ وفي هذه النماذج؛ ظهرت صعوبة عندما كان ‎dal‏ ‏(معاملات شبيهة ب ‎(HILL‏ لمنحنيات الجرعة-الاستجابة مختلفا. غير أنه بتطبيق مبدأ متوسط ‎LH ve‏ الذي يشكّل الأساس النظري للنماذج؛ فقد تبيسّن أنه في الحالة ‎Galil‏ حيث ا
‎=P‏ 0+ (وقاية بنسبة 7.00( يمكن. إهمال قيم الميل. وتتمثل الصيغة المشتقة للنماذج النظرية ‎Vmsg : ’‏ + ويلا = ‎١‏ ‎Lso Vso :‏ : للنموذج الإضافي ‘ ‎Lmso + Vmso‏ + متا ‎X‏ يسا = ‎y‏ ‎X Vso Lso Vso‏ وما للنموذج المستقل؛ ‎Vmso Sys °‏ و ‎Lmsy‏ يمثلان جرعات الفالبروات ‎valproate‏ والليفتيراسيتام ‎dlevetiracetam‏ على الترتيب» في خليط ينبغي أن ينتج وقاية بنسبة 86 ‎Vso‏ 5 مآ يمثلان قيم ‎EDso‏ للفالبروات ‎valproate‏ والليفتيراسيتام ‎devetiracetam‏ على ‎cad sill‏ عندما يختبران لوحدهما. ومن هذه التركيبات؛ يمكن حساب الجرعة من الفالبروات ‎valproate‏ التي تعتبر ‎dad‏ متوقعة يتبغي أن تقترن بجرعة ‎Aa‏ من الليفتيراسيتام ‎levetiracetam ٠١‏ لتزويد وقاية بنسبة ‎Gay 78 ٠‏ للمعادلة التالية: مس1 ميو = ولا ‎Ls, X‏ للنموذج الإضافي؛ ‎Co‏ : و10 : ا ‎X Vs =V‏ ‎Lmsy + Ls 50 Msp‏ للنموذج المستقل. ومن ثم يمكن مقارنة الجرعات المحسوبة هذه ‎Vso)‏ المتوقعة) بالجرعات الملاحظطة من الفالبروات ©100» التي تكون في توليفة مع جرعة ثابتة من لليفتيراسيتام ‎¢Jevetiracetam Vo‏ تحث تأثير مقابل لوقاية بنسبة ‎Vso) 785 ٠‏ الملاحظة) . وفي ‎la‏ التأثير الإضافي الفائق؛ كانت النسبة من ‎Vimy‏ المتوقعة/,ه:7 الملاحظة تزيد عن ‎١‏ وقد تعتبر كقياس
0 لمقدار الخفض في جرعة الفالبروات ‎valproate‏ في وجود الليفتيراسيتام ‎devetiracetam‏ اللازم لمنح وقاية بنسبة 150.
استخدمت كذلك طريقة بديلة؛ "طريقة تحديد منحنيات الجرعة-الاستجابة غير المتماظلة" ‎٠:‏ ‏(انظر بحث جيه. إل. بلومر ‎Plummer JL.‏ و تي. جي. شورت ‎Short T.G.‏ في مجلة
‎Pharmacol.
Methods‏ مجلد ‎YY‏ ص: 4-7417 :ء (140م))؛ لم تقيد المقارنة بين الاستجابات الملاحظة ‎Liddy‏ بها بالحالة الخاصة المحددة ‎.٠,5 =p‏ وأخذت بعين الاعتبار قيم المي المختلفة لمنحنيات الجرعة-الاستجابة المنفردة للمركبين اللذين ينبغي خلطهما. ‎cell) Gag,‏ حسبت الاستجابات المتوقعة لكل خليط مختبر من الفالبروات ‎valproate‏ والليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ وقورنت بالاستجابات الملاحظة؛
‎GE Ve‏ لمقارنة يمكن عن طريقها اقتراح تشخيص لنوع التفاعل (إضافي-فائق الإضافة- مضاد) لمستويات مختلفة من التأثيرات والجرعات. وعندما كان عدد توليفات الجرعات المختبرة ‎le‏ بدرجة كافية؛ استخدم اختبار إحصائي استقرابي لتحديد معنى النتائج اعتمادً على نسبة المخاليط التي تظهر اختلافات توجيهية متسقة بين الاستجابات الملاحظة والمتوقعة (اختبار ثنائي التسمية وثنائي الجانب يأخذ بعين
‎vo‏ الاعتبار فروق إيجابية وسلبية عشوائية بين النتائج الملاحظة والمتوقعة كفرضية العدم). وكانت نتائج اختبار نوبة الصرع صوتية الأصل كما يلي: تمثل الوسائط المحسوبة من الصيغة الخطية ‎Aled‏ لوغاريتم الاستجابة-لوغاريتم . التراجع عند جرعة معينة في الجدول ‎XX)‏
‎| XX) ‏الجدول‎ v
‏الفالبروات ‎valproate‏ الليفتير اسيتام ‎levetiracetam‏ ‏م (ملغم/كغم) ‎Ye YY‏ من العلاقة بين الجرعة والاستجابة المضبوطة لنتائج إعطاء الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ لوحده؛ استنتج أن الجرعة التي بلغت 0,0 ملغم/كغم من الليفتيراسيتام
$0 ‎levetiracetam |‏ كانت فعالة بدرجة كبيرة بخد ذاتها حيث حصل على وقاية للحيوانات ّ| بنسبة ‎7/7١‏ عن طريق هذه الجرعة. وأخذت بعين الاعتبار هذه النسبة لتعديل النسب ا الملاحظة من الحيوانات الموقاة باستخدام المخاليط؛ كما وضح أعلاه. وحسبت الجرعة من الفالبروات ‎valproate‏ في توليفة مع 0,0 ملغم/إكغم من الليفتيراسيتام . ° صماعع<©”»1 القادرة على منح وقاية ضد التشنجات الارتجاجية ‎Aad all‏ صسوتية الأصل في ‎759٠0‏ من الحيوانات من المنحنى المضبوط الناتج: 7:5 الملاحظة- 4 ملغم/كغم. ض تمثل النتائج التي حصل عليها من النماذج النظرية الإضافية والمستقلة للتقاعل في الجدول ‎XX ١‏ ويمكن تفسيرها كتفاعل إضافي فائق. وحصل على خفض من 9 إلى ‎٠ ٠١‏ في جرعة الفالبروات ‎valproate‏ اللازمة لوقاية ‎759٠‏ من الحيوانات ضد التشنجات الارتجاجية المستحثة صوتية الأصل في وجود الليفتيراسيتام 16060180687 ويمكن تفسير هذه التتائج كتفاعل إضافي فائق. الجدول ‎XX ١‏ ‎Vs,‏ المتوقعة ‎Vrms,‏ الملا ‎ak‏ ويتدأ المتوقعة ا وينت7أ الملاحظة النموذج الإضافي دان 4.¥ ‎YEN‏ ‏النموذج المستقل ‎Yo,t‏ 4,¥ 1 وكان ضعف الأداء في اختبار القضيب الدوار كما يلي: ‎٠‏ 00 . : ‎yo‏ تمثل الوسائط المحسوبة من المعادلة الخطية لوغاريتم ‎J‏ لاستجابة-لوغاريتم التراجع عند جرعة معينة في الجدول ؟ *«*. الجدول ‎XX ١‏ الفالبروات ‎valproate‏ الليفتير اسيتام ‎levetiracetam‏ ‎EDso‏ (ملغم/كغم) ميخ د الميل ‎VY 77١‏ من العلاقة بين الجرعة و لاستجابة المضبوطة لنتائج إعطاء الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ لوحده؛ استنتج أنه للجرعة التي بلغت 0,0 ملغم/كغم من الليفتيراسيتام ‎YEvie‏
قم اء10 فعالية طفيفة بحد ذاتها حيث أظهر 74 من الحيوانات ضعف في الأداء . في اختبار القضيب الدوار. وأخذت هذه النسبة بعين الاعتبار لأعداد منحنى العلاقة بين الاستجابة وجرعات الفالبروات ‎valproate‏ المقترن بالليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ في صورة لوغاريتم الاستجابة-لوغاريتم الجرعة. ومن المنحنى المضبوط هذاء حسبت م الجرعة من الفالبروات ‎cvalproate‏ في توليفة مع 0,0 ملغم/كغم من اليفتيراسيتام «عاء»ة:» القادرة على إنتاج ضعف في الأداء في اختبار القضيب الدوار في 156 من الحيوانات: ‎Ving‏ الملاحظة- ‎١8‏ ملغم/كغم. حسبت ‎af‏ 70 المتوقعة ‎Gy‏ للنماذج النظرية الإضافية والمستقلة وقورنت مع الجرعات الملاحظة المقابلة للفالبروات ‎valproate‏ (الجدول ؛ ‎(XX‏ وحصل على ‎ve‏ خفض طفيف في ‎de ja‏ الفالبروات ‎valproate‏ اللازمة لإنتاج ضعف في الأداء في اختبار القضيب الدوار في ‎٠‏ 75 من الحيوانات في وجود الليفتيراسيثام ‎dlevetiracetam‏ ‏وقد تقترح هذه النتيجة ‎Joli‏ فوق إضافي بسيط. الجدول ¢ ‎XX‏ ‎Vig,‏ المتوقعة ‎Ving‏ الملاحظة 700 المتوقعة ‎Vm,‏ الملاحظة النموذج الإضافي راجا ‎YYV,e‏ ارا ‎z 3 gall :‏ المستقل ‎YYV,0 YYYY‏ 1 وتتمثل الاستنتاجات في ما يلي: كشفت هذه الدراسة تفاعل غير متوقع فوق إضافي في الوقاية المزودة عن طريق جرعة مشتركة من الفالبروات ‎valproate‏ والليفتيراسيتام 1660:2088 ضد التشنجات الارتجاجية المستحثة صوتية الأصل في فئران حساسة للصوت. ولا يمكن استثاء تفاعل فوق إضافي ثانوي في ضعف الأداء في اختبار القضيب الدوار ولكن يبدو بشكل واضح أن هذا التفاعل أكثر تميزا كما هو مبين عن طريق النسبة من ‎Vise‏ ‎Y.‏ المتوقعة إلى ‎Ving‏ الملاحظة في الجدول ‎Jal‏ (الجدول 0 ‎(xx‏ ‎VEVe‏ tv
Xx 0 ‏الجدول‎ : ‏اختبار نوبة الصرع صوتية اختبار القضيب الدوار‎ . ‏الأصل‎ ‎: Ww ey ‏المتوقعة للنموذج الإضافي‎ Ving, : ‏الملاحظة‎ 20 1 maga Ail ‏0ل‎ ‎0 ٍِ ‏الما لاحظة‎ Vmys, ‏في الفئران الحساسة للصوت منخفضة‎ valproate ‏كانت النسبة العلاجية للفالبروات‎ ‏بسبب الفرق الأدنى في الجرعات التي تقي من التشتجات الارتجاجية المستحثة‎ ‏ملغم/كغم) وتضعف الأداء في اختبار القضيب السدوار‎ ١١7 -2,( ‏الصوتية‎ ‏ملغم/كغم). غير أن التفاعل الإضافي الفائق في التأثير الوقائي ضد‎ ١78 -77.( ° ‏التشنجات الارتجاجية والتفاعل الثانوي الملاحظ في اختبار القضيب الدوار يكفل وقاية‎ ‏والليفتيراسيتام‎ valproate ‏متسقة ضد نوبة الصرع بعد الإغطاء المشترك للفالبروات‎ ‏وبذلك.‎ cvalproate ‏مع الميزة المتمثلة في خفض جرعة الفالبروات‎ levetiracetam .)»«* > ‏الضعف الناتج فى اختبار القضيب الدوار بشكل ملحوظ (الجدول‎
XX ٠“ ‏الجدول‎ ٠١ ‏من الفثران الحساسة للصوت ضد الضعف في الأداء في اختبار القضيب‎ 728 ٠ ‏المعالجة التي تحث وقاية في‎ ‏التشئنجات الارتجاجية المستحثة المتماثلة صوتية الأصل ' الدوار الناتج بعد المعالجة‎ ١ ‏محلول ملحي‎ + valproate ‏ملغم/كغم من الفالبروات‎ ١١7 َ [AR ‏ملغم/إكغم من‎ ©,0 > + valproate ‏ملغم/كغم من الفالبروات‎ 4 ‏وعوامل تفرز‎ levetiracetam ‏وأجريت تجارب مماثلة لتقييم التفاعل بين الليفتيراسيتام‎ «chlordiazepoxide ‏كلورديازيبوكسيد‎ clonazepam ‏وبالتحديد كلونازيبام‎ «sal GABA Jin ‏أو‎ ‎-phenobarbital ‏فنوباربيتال‎ ‏إلى تقوية الفعالية المضادة للتشنج المزودة عن‎ levetiracetam ‏وأدى الليفتيراسيتام‎ ‏والفنوباربيتال‎ chlordiazepoxide ‏طريق الكلونازيبام (دم826٠ما»» الكلورديازيبوكسيد‎ Vo
YEVe
EA
‏من الحيوانات‎ 79٠ ‏حساسة للصوت. وقللت الجرعة اللازمة لوقاية‎ JJ ‏في‎ phenobarbital ٠ ‏ضد التشنجات الارتجاجية المستحثة صوتية الأصل بشكل كبير عندما خلط 0,0 ملغم/كغم من‎ ‏(قللت بعامل تراوح من 4,5 إلى‎ clonazepam ‏الكلونازيبام‎ as levetiracetam ‏الليفتيراسيتام‎ ‎(0A ‏إلى‎ YY ‏(قللت بعامل تراوح من‎ chlordiazepoxide ‏الكلورديازيبوكسيد‎ « (7, ‏(قللت بعامل تراوح من 3,8 إلى 2,0( ولم يكن التفاعل‎ phenobarbital ‏والفنوباربيتال‎ ٠
Jee ‏مع زيادة مماثلة في قوة التأثيرات العكسية. وبشكل‎ Ue ‏الإضافي الفائق هذا‎ ‏لم يتأثر الضعف في الأداء في اختبار القضيب الدوار المستحث عن‎ valproate ‏للفالبروات‎ ‏والفنوباربيتال‎ chlordiazepoxide ‏الكلورديازيبوكسيد‎ clonazepam ‏طريق الكلونازيبام‎ ‏بلغت‎ levetiracetam ‏بالمعالجة المشتركة باستخدام جرعة من الليفتيراسيتام‎ phenobarbital
Seles. © ‏المثال‎ ‏نوبة صرع حركية عامة‎ valproate ‏والفالبروات‎ levetiracetam ‏تفاعل بين الليفتيراسيتام‎
Canal) ‏ثانوية في جرذان منشطة لوزة المخيخ وتقييم التأثيرات العكسية باستخدام اختبار‎ ْ ‏الدوار‎ ‏تمثل هدف هذه الدراسة في تقييم التفاعل المتعلق بفعل العقاقير بين الفالبروات‎ vo ‏في الوقاية من نوبات الصرع الحركية العامة الثانوية‎ levetiracetam ‏والليفتير اسيتام‎ valproate ‏في الجرذان منشطة لوزة المخيخ» وهي نموذج اقترح بشكل متكرر لعكس نوبات الصرع‎ 17. Loscher ‏دبليو. لوستشر‎ Cony ‏الجزئية المركبة مع التصميم الثانوي في البشر (انظر‎ ‏وبحث جيه. أو‎ 6) AAT) 777-71١ ‏ص:‎ AY ‏مجلد‎ «Exp. Neurol. ‏ومعاونيه؛ في مجلة‎ ١ ‏اس‎ -١77 ‏إس‎ VT ‏الملحق‎ <Ann. of Neurol. ‏في مجلة‎ «McNamara J. 0. ‏ماكنامارا‎ > .))م١86(‎ ‏وفي هذا النموذج» حث تنشيط كهربائي بؤري للوزة المخيخ تطور في نشاط نوبة‎ ‏الصرع الكهربائية (بعد التفريغ) في لوزة المخيخ ونوبات الصرع السلوكية؛ التي تحدث عادة‎
A pal) ‏ارتجاف الطرف الأمامي؛ نوبات الصرع‎ cul J) ‏من خلال ارتجاف وجهيء انحناء‎
Lad) ‏والمنشطة بشكل كامل مع العجز والهبوط المرافق لنوبات الصرع الارتجاجية العامة‎ ve
£9 : بحث ‎J]‏ . جيه. راسين ‎(Racine R.
J.‏ في مجلة ‎«Electroencephalogr.
Clin.
Neurophysiol.‏ مجلد ‎(FY‏ ص: ‎YESYAY‏ (77ام)).. وحث التنشيط في ذكور جرذان سبراغ دوالي (تزن من ‎150-7٠00‏ غم) باتباع الطريقة الموصوفة عن طريق لوستشر ‎Loscher‏ (انظر بحث دبليو. لوستشر ‎Loscher W.‏ م ومعاونيه؛ في مجلة ‎«Exp.
Neurol.‏ مجلد "قن ‎1a‏ للتحت تك ‎(a) AT)‏ وأعطي الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ والفالبروات ‎valproate‏ بحجم جرعة بلغ © مل/كغم من وزن الجسم داخل الصفاق قبل حث التنشيط أو قياس الأداء في اختبار القضيب الدوار ب ‎١‏ و ‎Ye‏ دقيقة على الترتيب. وأنذيب ‎OY‏ 54 و ‎٠١8‏ ملغم/كغم من الليفتيراسيتام ‎fevetiracetam‏ و 0+ ‎YOu ٠00‏ 060 و ‎Yoo‏ ملغم/كغم من فالبروات ‎٠‏ الصوديوم ‎NaCl sodium valproate‏ تركيزه 0,9 لإنتاج محاليل درجة حموضتها 0,9 و “,1؛ على الترتيب. وتلقت الجرذان الضابطة حجم جرعة مكافئ من السواغ الملائم. ولتجارب ‎Get andl‏ جميع الحيوانات المنشطة ‎(A =n)‏ مرة واحدة بنفس وسائط التنبيه لحث التنشيط بعد ‎٠0 To‏ دقيقة من الإعطاء للمحلول الملحي داخل الصفاق. وبعد يومين؛ اختبرت العقاقير. وصنّف التأثير السلوكي للتنبيه وفقآً لمجمبوع نقاط ‎Vo‏ راسين ‎Racine‏ (انتظر بحث آر جيه. راسين ‎(Racine R.
J.‏ في مجلة ‎¢Electroencephalogr.
Clin.
Neurophysiol.‏ مجلد ‎«YY‏ ص: 15-7481 ) ‎٠ (م١ vy‏ وحسب عدد الجرذان الموقاة ضد نوبات الصرع الحركية العامة الثانوية (بلغ عدد نقاط ‏ 4 أو 0( لكل مجموعة واستخدم كنقطة معايرة نهائية للفعالية المضادة للتشنج. واختبرت جرذان منشطة لوزة المخيخ ‎(A =n)‏ كذلك على قضيب دوار. وعولجت ‎vy.‏ الحيوانات معالجة مسبقة بإعطائها ليفتيراسيتام ‎Jevetiracetam‏ وفالبروات ‎valproate‏ داخل الصفاق قبل الاختبار ب ‎٠0‏ و ‎Ye‏ دقيقة؛ على الترتيب. واعتبرت فقط الحيوانات التي كانت غير قادرة على البقاء على القضيب بعد ¥ محاولات متعاقبة لمدة دقيقة واحدة بأنها الحيوانات التي لها أداء ضعيف. وحللت النتائج كما وصف في المثال ‎.١‏ ‏وكانت الوقاية ضد نوبات الصرع الحركية العامة الثانوية كما يلي:
ل“ تيين الوسائط المحسوبة من المعادلة الخطية الممثلة في لوغاريتم الاستجابة-لوغاريتم : جرعة التراجع في الجدول ‎XX ١‏ الجدول ‎XX VY‏ . ااا ااا ا واوا اا ااا سو ا اا او ب ااا ا ا ااا ‎em‏ - : الفالبروات ‎valproate‏ ليفتير اسيتام ‎levetiracetam‏ ‎EDs‏ (ملغم/كغم) ‎vey Vay‏ الميل ‎v, AA “o0,YA‏ ‎es‏ —_- من العلاقة بين الجبرعة-الاستجابة المضبوطة لنتائج إعطاء الليفتيراسيتام ‎levetiracetam 0‏ لوحده؛ استنتج أن كل من هذه الجرعات لها فعالية كبيرة بحد ذاتها. وكانت نتسب الحيوانات الموقاة المحسوبة بالجرعات الثلاثة هذه من الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ لوحده ١ء ‎YA‏ و 77,5 على الترتيب . وأخذت هذه النسب بعين الاعتبار لتعديل النسب الملاحظة للحيوانات الموقاة باستخدام المخاليط؛ كما وضح فيما تقدم. ومن المنحنيات المضبوطة؛ حسبت الجرعات من الفالبروات ‎valproate‏ القادرة ‎Ve‏ على منح وقاية ضد نوبات الصرع العامة الثانوية في ‎٠‏ 78 من الحيوانات في وجود ‎(VV‏ 04 أو ‎٠١8‏ ملغم/كغم من الليفتيراسيتام ‎devetiracetam‏ على الترتيب (الجدول ‎(xx A‏ الجدول ‎Xx A‏ ا —- ‎Vm;‏ الملاحظة ) ملغم/ كغم ( فالبروات ‎VV + valproate‏ ملغم/كغم من الليفتيراسيتام مرغ ‎levetiracetam‏ . 2 فالبروات ‎ot + valproate‏ ملغم/كغم من الليفتيراسيتام ما ‎levetiracetam‏ ‏فالبروات ‎٠١١8 + valproate‏ ملغم/كغم من الليفتيراسيتام ‎Y1,0‏ ‎levetiracetam‏ ‎levelrracctam‏ —_ حسبت الجرعات من الفالبروات ‎valproate‏ التي تمنح وقاية ضد نوبات الصسرع ‎١‏ الحركية العامة الثانوية في ‎٠‏ من الحيوانات عندما ‎OAD‏ مع جرعات ثابتة من الليفتيراسيتام ‎z all fad levetiracetam‏ النظرية الإضافية والمستقلة. ‎Clg‏ نتائج هذه الحسابات ‎Vigo)‏ المتوقعة) في الجدول 9 00 حيث قورنت بالجرعات المقابلة من ا eo) ‏تمنح وقاية بنسبة 700 عندما تقترن مع الليفتيراسيتام‎ Led ‏فلوحظ‎ valproate ‏الفالبروات‎ : ٠ ‏الملاحظة) . وقد يحصل على خفض بمقدار ثلاثة إلى خمسسة‎ Vaso) levetiracetam ‏من الحيوانات في وجود‎ 79٠ ‏اللازمة لوقاية‎ valproate ‏أاضعاف في جرعة الفالبروات‎ : ٍ ‏وقد تفسر هذه النتيجة بتفاعل إضافي فائق.‎ clevetiracetam ‏الليفتيراسيتام‎ ‎XX 9 ‏الجدول‎ ° ‏نموذج إضافي نموذج مستقل‎ ‏المتوقعة 70 المتوقعة‎ 70 5 : ‏المتوقعة‎ Vimy, ‏المتوقعة‎ Vimo ‏الملاحظة‎ Vm ‏وتيا الملاحظة‎ ‏نص‎ Yva,¢ ‏د كار‎ + valproate ‏فالبروات‎ ‏ملغمإكغم من‎ VY es levetiracetam 0, YA 0,4 yy + valproate ‏فالبروات‎ ‏ملغم/كغم من‎ 4
Al levetiracetam ‏م‎ ie ‏ا‎ YYY,A + valproate ‏فالبروات‎ ‏ملغم/كغم من‎ ٠ ‏الليفتيراسسسيتام‎ ‎: - levetiracetam ‏وكان ضعف الأداء فى اختبار القضيب الدوار كما يلي:‎ ‏من المعادلة الخطية المتمثلة في لوغاريتم‎ valproate ‏تبين الوسائط المحسوبة للفالبروات‎ ‏لم تضعف أي من الجرعات‎ xX ٠١ ‏الاستجابة-لوغاريتم جرعة التراجع في الجدول‎ ‏0و 040 ملغم/كغم)‎ ٠ A) ‏المختبرة‎ levetiracetam ‏الثلاثة من الليفتيراسيتام‎ ‏لاختبار ومن ثم اعتبرت‎ ١ ‏أداء الجرذ ان منشطة لوزة المخيخ في هذا‎ ١ ‏المستخدمة في توليفة مع الفالبروات‎ levetiracetam ‏الجرعات من الليفتيراسيتام‎ ‏ملغم/كغم) غير فعالة.‎ ١7١ ‏و‎ ٠١( valproate ey oo XX ٠١ ‏الجدول‎ : valproate ‏الفالبروات‎ ‎oe (5) ED.
Yt © ‏الميل‎ ‏أجري توافق للمعادلة المتمثلة في لوغاريتم الاستجابة المستقلة-لوغاريتم جرعة‎ ‏المسببة للتراجع مع النتائج التي حصل عليها في وجود هاتين‎ valproate ‏الفالبروات‎ ‏ملغم/كغم. وتبين‎ ١٠١ ‏و‎ ٠١١8 ‏الجرعتين الثابتتين من الليفتيراسيتام محماءهد:»1:‎ .» ١١ ‏الوسائط المحسوبة من إجراءات التوافق هذه في الجدول‎ > ٠
XX ١١ ‏الجدول‎ ‎vv, ‎١١ ‏ملغم/كغم من‎ ٠١8 + valproate ‏فالبروات‎ ‎levetiracetam ‏الليفتيراسيتام‎ ‎\V¢ ‏ملغم/كغم من‎ ١7١ + valproate ‏فالبروات‎ ‎levetiracetam ‏الليفتير اسيتام‎ ‏لوحظت إزاحة قليلة نحو اليسار في متحنيات الجرعة-الاستجابة عندما اقترن‎ ‏غير أنه لم توجد تأثيرات متسقة‎ levetiracetam ‏مع الليفتيراسيتام‎ valproate ‏الفالبروات‎ ‏متعلقة بالجرعة لليفتيراسيتام 1080:0088 كما أمكن الحصول عليها باستخدام عقار‎ ‏المحسوبة من‎ valproate ‏للفالبروات‎ Ving, ‏يحث تأثير إضافي فائق. وتثبت مقارنة قيم‎ ٠١
YI) ‏هذه المنحنيات للعلاقة بين الجرعة-الاستجابة هذه الملاحظة (706؛‎ ‏ملغم/كغم من ليفتيراسيتام‎ ١7+ ‏و‎ ٠١8 ‏و 4لا ملغم/كغم للجرعات التي بلغت صفرء‎ >>> © (valproate ‏خليط مع فالبروات‎ levetiracetam ‏وكانت الاستنتاجات كما يلي: ض‎ ‏كشفت هذه الدراسة تفاعل غير متوقع إضافي فائق في الوقاية الممنوحة عن طريق‎ 5 ‏ضد التعبير‎ levetiracetam ‏والليفتيراسيتام‎ valproate ‏الجرعة المشتركة من الفالبروات‎ ‏عن نؤبات صرع حركية عامة ثانوية في جرذان منشطة لوزة المخيخ. وفي المقابلء‎ ‏لم يلاحظ تفاعل كبير في ما يتعلق بالتأثيرات العكسية التي يمكن قياسها عن طريق‎ or le al ‏الأداء في اختبار القضيب الدوار. ويمكن توقع الحالة الأخيرة هذه حيث أن‎ ‏بحد ذاتها في هذا الاختبار.‎ Aled ‏من الليفتيراسيتام 170720 المستخدمة كانت غير‎ ‏في جرذان منشطة لوزة المخيخ محددة‎ valproate ‏كانت النسبة العلاجية من الفالبروات‎ 0 ‏مما أدى إلى وقاية ضد نوبات الصرع الحركية العامة الثانوية‎ Lui ‏بنفس الجرعات‎ ‏ملغم/كغم).‎ ٠٠١5 -77..( ‏ملغم/كغم) وضعف في اختبار القضيب الدوار‎ ١9١7 -80.( 0 ‏غير أن التفاعل الإضافي الفائق ضد نوبات الصرع العامة الثانوية وعدم وجود أي‎ ‏تفاعل كبير في اختبار القضيب الدوار أتاح ضبط ملائم لنوبات الصرع بعد إعطاء‎ ‏مع الميزة‎ levetiracetam ‏والليفتيراسيتام‎ valproate ‏مشتركة من الفالبروات‎ de ja ‏وبذلك الضعف الناتج في‎ valproate ‏المتمثلة في إمكانية خفض جرعة الفالبروات‎ . (x XY ‏اختبار القكضيب الدوار بشكل ملحوظط (الجدول‎ ٠١
XX ١١ ‏الجدول‎ ‏من جرذان منشطة لوزة الضعف في الأداء في اختبار القضيب الدوار الناتج‎ 75٠0 ‏معالجة تحث وقاية في‎ ‏المخيخ ضد التعبير عن نوبات صرع حركية عامة بعد نفس المعالجة‎ ‏ثانوية‎ ‎77 ‏محلول‎ + valproate ‏ملغم/كغم من الفالبروات‎ VAY 0" + valproate ‏ملغم/كغم من الفالبروات‎ 58 levetiracetam ‏ملغم/كغم من الليفتيراسيتام‎ VY fo) > + valproate ‏ملغم/كغم من الفالبروات‎ YYV,0
So + levetiracetam ‏ملغم/كغم من الليفتيراسيتام‎ 0 € ه١‎ > + valproate ‏ملغم/كغم من الفالبروات‎ YY levetiracetam ‏ملم / كغم من الليفتيراسيتام‎ ٠8 ‏لوحده أو في‎ levetiracetam ‏ومن ناحية أخرىء أدت مقارنة منحنى الفعالية لليفتيراسيتام‎ ‏إلى الاستتتاج المتمثل في أن استخدام توليفة من‎ valproate ‏توليفة مع الفالبروات‎ ‏حتى إذا استخدمت جرعات عالية من الليفتيراسيتام‎ Jade sale ‏عقارزين يكون‎ faa ‏صغيراً‎ levetiracetam ‏وكان ميل منحنى تأثير جرعة الليفتيراسيتام‎ .levetiracetam Vo ‏من الحيوانات ضد تشنجات مستحثة؛ ولكن باستخدام‎ 7٠٠١ ‏وهذا يعني أنه أمكن وقاية‎
03 جرعات عالية ‎Tax‏ من الليفتيراسيتام «18©0:2610. وأتاحت إضافة مقدار صغير من الفالبروات ‎valproate‏ وقاية ‎٠٠‏ من الحيوانات بجرعات أكثر قبولاً من الليفتيراسيتام ‎.levetiracetam‏ : ‎TJ‏ : ° تثبيط فرط النشاط المستحث بواسطة خليط من دكسامفيتامين ‎dexamphetamine‏ ‏وكلورديازيبوكسيد ‎chlordiazepoxide‏ في الجرذ تمثل غرض التجربة الراهثة في دراسة تأثيرات الليفتيراسيتام :1800:6800 المعطى لوحده أو في توليفة مع الفالبروات ‎valproate‏ على فرط النشاط المستحث في جرذان بواسطة خليط من الدكسامفيتامين ‎(CDP-DEX) chlordiazepoxide 18 413 102 5K dexamphetamine‏ ‎٠‏ > المقيسّمة في جهاز متاهة على شكل واي؛ وهو اختبار ميتّّز كنموذج للهوس. ويعتبر النتشاط الحركي الزائد ‎Gl Cae‏ لاضطرابات الهوس؛ ومن ثم يستخدم غالبا كنموذج للهوس في الحيوانات المخبرية. وقد تبين أن الليثيوم ‎clithium‏ وهو دواء موافق عليه من قبل ‎FDA‏ في الوقاية والمعالجة للاضطرابات ثنائية القطب والهوسء والفالبروات ‎valproate‏ الذي ذكر لمعالجة عوارض هوس مقترنة بالاضطرابات ثنائية القطب؛ فعالين في هذا النموذج للهوس (انظر بحث إيه. إل. فال" ‎Vale A.
L.‏ و إف. راتكليف ‎Ratcliffe F.‏ في مجلة ‎4a ¢4) alsa (Psychopharamacol‏ : دادم ‎TSR! AY)‏ وبحث بي. جيه. كاو ‎Cao B.
J.‏ و إن. إيه. بينج ‎Peng N.
A.‏ في مجلة ‎«Eur.
J.
Pharmacol.‏ مجلد ‎<YYY‏ ‎(AAT) AMY sa‏ وحث فرط النشاط في ذكور جرذان سبراغ-داولي تزن ‎790-7٠١‏ غم ‎١ =n)‏ أو ‎٠ 7‏ في كل مجموعة) بواسطة خليط من الدكسامفيتامين 1610706م0680-كلورديازيبوكسيد 10120006 كما وصف عن طريق إيه. إل. فال ‎Vale ALL.‏ (انظر بحث إيه. إل. فال ‎Vale ALL.‏ و إف. راتكليف ‎(Ratcliffe F.‏ في مجلة ‎(Psychopharamacol‏ مجلد )¢4 ص: 05-7257 ‎(a) GAY)‏ وأنيب ‎VY,0‏ ملغم/كغم من الكلورديازيبوكسيد ‎chlordiazepoxide‏ و غارا ملغم/كغم من كبريتات -أمفيتامين ‎D-amphetamine sulfate‏ في ‎ve‏ محلول ملحي (تركيزه 10,8( وأعطي بشكل إسهامي تحت الجلد قبل ‎YO‏ دقيقة من الاختبار
بحجم ‎١‏ مل/كغم. وأذيب ١٠ملغم/كغم‏ من الليفتيراسيتام ‎levetiracctam‏ في محلول ملحي (تركيزه ) وحقن داخل الصفاق قبل ‎٠‏ دقيقة من الاختبار. وأذيب ‎١50‏ ملغم/كغم من فالبروات الصوديوم ‎sodium valproate‏ في محلول ملحي (تركيزه 4.. ) وحقن داخل الصفاق قبل ‎Yo‏ دقيقة من الاختبار. وحقنت عقاقير الاختبار بحجم بلغ © مل/كغم. ‎o‏ ووضع كل جرذ في مركز المتاهة واي (كل ذراع يبلغ طوله 50 سم وعرضة ‎٠‏ سم وتبلغ سماكة الجدران ‎Vo‏ سم المصنوعة من بلكسيغلاس رمادي ‎-grey Plexiglass‏ وسجل عدد مرات الدخول إلى الأذرع خلال فترة زمنية بلغت 0 دقائق كمعامل للنشاط. وعبتّر عن النتائج كمتوسط في الربعين الأول والثالث. وأجريت مقارنات إحصائية كلية باستخدام اختبار كروسكال واليز لتأثير المركبات بحد ذاتها من ناحية أولى؛ ولتأثير ‎١‏ المركبات ضد فرط النشاط المستحث بواسطة الخليط من ناحية ثانية. وفي حالة الحصول على نتيجة مهمة؛ تحصى المقارنات المتعددة الناتجة في اختبار كروسكال واليز باتباع الطريقة التي اقترحها سييغل ‎Siegel‏ وكاستيلان (انظر كتاب إس. سييغل .5 ‎Siegel‏ ‏و إن. جيه. كاستيلان ‎Castellan N.
J.‏ بعنوان ‎Non parametric statistics‏ ) 4 م)؛ إصدار شركة ماكغرو هيل ‎McGraw Hill‏ الطبعة الثانية) . وأجريت مقارنة بين المجموعة الضابطة. ‎ys‏ والمجموعة التي تلقت الخليط من ‎CDP-DEX‏ باستخدام اختبار مان-ويتني. وقيتتم تفاعل ممكن بين الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ والفالبروات ‎valproate‏ ضد فرط النشاط المستحث بخليط من ‎CDP-DEX‏ بدمج الجرعات غير الفعالة من لليفتيراسيتام ‎VY) levetiracetam‏ ملغم/كغم) وفالبروؤات الصوديوم ‎Vou ) sodium valproate‏ ملغم/كغم) : (الجدول 1« . وحثت التوليفة من ‎٠١‏ ملغم/كغم من لليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ ‏7 و ‎YOu‏ ملغم/كغم من الفالبروات ‎valproate‏ تأثيرا ‎Loge‏ ضد فرط النشاط المستحث بواسطة الخليط من ‎.CDP-DEX‏ وكان تأثير التوليفة ‎10S‏ من الناحية الإحصائية ‎P)‏ > 112+( حين لم تكن التأثيرات ل ‎VY‏ ملغم/كغم من الليفتيراسيتام ‎١٠١ levetiracetam‏ ملغم/كغم من الفالبروات ‎valproate‏ على أن يعطى كل منهما لوحده مختلفة عن التأثيرات الملاحظطة في مجموعة الحيوانات التي أعطيت الخليط لوحده. ولم تكن الحيوانات المعالجة باستخدام التوليفة ‎VEVE‏ ot .. ‏مختلفة عن الحيوانات الضابطة غير‎ valproate ‏من الليفتيراسيتام 1660:8088 والفالبروات‎ ‏المعالجة بالخليط.‎ xax) ‏الجدول‎ 0 ٠ ‏ل‎ > - EX z >. ‏على فرط النشاط المستحث بواسطة خليط من‎ valproate ‏والفالبروات‎ levetiracetam ‏تأثير الليفتير اسيتام‎ ‏فى اختبار متاهة واي.‎ D-amphetamine ‏و0-أمفيتامين‎ chlordiazepoxide ‏الكلورديازيبوكسيد‎ ‎ً 5 ‏يارب‎ ‎+ ‏الخليط © مقابل الخليط‎ JEP ‏عدد الأذرع‎ n ‏المعالجة‎ ‏ملغم/كفغم من‎ \Y ‏المختبرة‎ 1 levetiracetam ‏ليفتير اسيتام‎ ‏ملغم/كغم من‎ ١ 5. + valproate ‏فالبروات‎ ‎-_— ‎5 TE) > (YAY) YY yy ‏المجموعة الضابطة‎ * 05> - (V-£¢) 8 Vy ‏الخليط أ‎ - * “, o> ( Y ‏هه‎ ١ 3 ) \ 1 ١ ‏ملغمإكغسم ليفتيراسيتام ين‎ ١ 7 ‏ملغم/كغم‎ Yo. + levetiracetam [0 ‏الخليط‎ + valproate ‏فالبروات‎ ‎* , 00 > NS ( 1-6 ١ ) 81 ‏لف ملغمإكغم ليفتيراسيتام ا‎ 0 ‏الخليط‎ + Jevetiracetam * ‏ده‎ NS (£3-A) 49 VY valproate ‏ملغم/كغم فالبروات‎ ٠ pay + ee ET ‏عبتّر عن النتائج بدلالة متوسط ,0 و و0 في الاقواس.‎ ٍ ¢ ‏اختبارات مقارنة متعددة في ظروف كروسكال-واليز‎ * ° ‏اختبار مان-ويتني.‎ * : ¢ ‏تأثير غير كبير‎ =NS ‏احتمالية وجود فرق كبير»‎ =P ‏(احتمالية وجود فرق كبير بين المجموعة المختبرة‎ CDP-DEX ‏مقابل الخليط: احتمالية مقابل الخليط من‎ P ‏والخليط).‎ ٠١
CDP-DEX ‏الخليط- خليط من‎ ; ١7 ‏المثال‎ ‎valproate ‏المستويات فى البلازما والدماغ- التفاعل بين الليفتيراسيثام 170780 والفالبروات‎ ‏في الوقاية من نوبة صرع صوتية الأصل في فئران‎
YEVE ov ‏تمثل هدف هذه الدراسة العقاقيرية في استقصاء التفاعلات. الممكنة بين الليفتيراسيتام‎ -valproate ‏والفالبروات‎ levetiracetam
عرضت ذكور فئران حساسة للصوت إنسالية ‎OF)‏ من ‎3٠-١7‏ غي ‎(Vo =N‏
: مشتقة من سلالة ‎DBA‏ مختارة ‎Sid‏ عن طريق د. ليهمان ‎Dr Lehmann‏ في مختبر علم ° وظائف الأعضاء السمعية ‎Laboratory of Acoustic Physiology‏ (باريس) ومتوالدة في وحدة العناية بالحيوانات الداجنة في قسم الصيدلية ل ‎UCB‏ منذ ‎AYA‏ )2 لحث نوبات صرع
صوتية الأصل. وأعطي 8 ملغم/كغم من الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ و ‎١١,7‏ ملغم/كغم
من فالبروات الصوديوم ‎sodium valproate‏ عن طريق الفم؛ كل منهما لوحده أو في توليفة؛
قبل حث نوبات الصرع صوتية الأصل ب ‎٠١‏ دقيقة. ولاختبار نوبة صرع صوتية الأصل؛
- وضعت الفئران في أقفاص؛ في كل قفص فأرء في حجيرة مخففة للصوت. وبعد فقرة من الترويض بلغت ‎Gal ve‏ أطلق المنبه الصوتي (90 ديسيبل» ‎٠0-٠١‏ كيلوهرتز) لمدة
© ثائية عن طريق مكبرات الصوت. وخلال الفترة الزمنية هذه؛ روقبت الفثران وسجل
وجود 7 أطوار من نشاط نوبة الصرع؛ وبالتحديد ركض هائج؛ تشنجات ارتجاجية وتوترية.
وفي كل الحيوانات؛ جمعت ‎Clie‏ الدم مباشرة بعد اختبار نوبة الصرع (بعد ساعة
‎Vo‏ واحدة من إعطاء الجرعة) عن طريق وخز قلبي ‎cardiac puncture‏ تحت تخدير خفيف بثاني أكسيد الكربون ‎carbon dioxide‏ إلى أنابيب دقيقة معالجة بالهيبارين ‎-heparinised microtubes‏
‏وفصلت العينات بالطرد المركزي عند ‎١7٠٠١‏ دورة/دقيقة ‎3a alrpm‏ © دقائق ‎Gly‏
‏ّ| البلازما المفصولة إلى أنابيب دقيقة من متعدد بروبيلين ‎polypropylene‏ وخزنت مجمدة عند ‎AY‏ . وأزيلت كل الأدمغة في نفس الوقت؛ ‎aT any‏ في نتروجين ‎nitrogen‏ سائل
‎x.‏ وخزنت عند -١٠م.‏ واستخدمت نصف هذه العينات لتحديد تراكيز الليفتيراسيتام ‎clevetiracetam‏ واستخدم النصف الآخر لتحديد تراكيز الفالبروات ‎valproate‏ وقيس الليفتيراسيتام ‎levetracetam‏ في عينات البلازما والدماغ عن طريق معايرة إشرابية غازية ‎gas chromatography assay‏ مثبتة مع مكشضاف الكتلة ‎(Gc-ms) mass detection‏ . وقيس فالبروات الصوديوم ‎sodium valproate‏ باستخدام معايرات مناعية استقطابية فلورية
‎(FP1A) fluorescence polarization immunoassays Yo oA
Co XX ١١ ‏الجدول‎ : ‏البلازما (ميكروغرام/مل) الدماغ‎ Gli ١ ‏(ميكروغرام/ملغم)‎ ‏ب 0 ا‎ GC-MS ‏ليفتيراسيتام‎ ‎levetiracetam فالبروات ‎FPIA valproate‏ | الولف ‎£Y,Y‏ ‏حسب متوسط القيمة والانحرراف المعياري لتراكيز الفالبروات ‎valproate‏ والليفتيراسيتام ‎Tevetiracetam‏ في البلازما والدماغ ونسبة التراكيز في الدماغ/البلازما. وأجري التحليل الإحصائي باستخدام برمجيات إحصائية ستاتغرافيكس ‎STATGRAPHICS‏ (نسخة ‎.)5,١‏ ‎Cra 3 °‏ الفروق الإحصائية بين المجموعات الضابطة (ليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ أو فالبروات الصوديوم ‎sodium valproate‏ لوحده) والمجموعة المختبرة باستخدام ‎Gola)‏ ‏لستودنت :188+ ‎student's‏ واختبرت عيارية التوزيع وتساوى التباين قبل انستخدام طريقة معلمية. وإذا لم يكن بالإمكان تطبيق ذلك؛ يستخدم اختبار يو :1-88 لمان- ويتني. ‏وكانت تراكيز الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ في البلازما في الدراسات الفرعية ‎٠١‏ ,؛ ميكروغرام/مل تقريباً. ولم تكن التراكيز مختلفة عندما أعطي لوحده أو في توليفة مع الفالبروات ‎valproate‏ وكانت التراكيز في الدماغ حوالي ‎75٠+‏ من التراكيز في البلازما. ولم تعدل نسبة تركيز الليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ في الدماخ/البلازما عندما أعطي في توليفة مع الفالبروات ‎«valproate‏ وهذا أشار إلى أن مخطط التوزيع لليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ (أي نفاذه إلى الدماغ) لم يتغير في وجود الفالبروات 3810:0816. ‏م وحصل على خفض بنسبة 777 للتراكيز في البلازما (كبير من الناحية الإخصائية) للفالبروات ‎valproate‏ المعطى في توليفة مع الليفتير اسيتام ‎levetiracetam‏ (الجدول ‎(xx ٠4‏ غير أن نسبة تركيز الفالبروات ‎valproate‏ في الدماغ/البلازما لم تعذل. وهذا يعني أن نفاذ الفالبروات ‎valproate‏ لم يعدّل بالإعطاء الإسهامي لليفتيراسيتام ‎levetiracetam‏ oq : : : XX ١4 ‏م الجدول‎ ١ ‏البلازما الدماخ نسبة التركيز في‎ ‏(ميكروغرام/مل) (ميكروغرام/غم) ._ الدماخغ/البلازما‎ ‏ا ل‎ AY + Y4,) £E,Y + 777,5 تاوربلاف ‏ملغم/كغم من‎ 7 : ‏لوحده‎ valproate ‏لال‎ ENE TE TYEE ‏ملغم/كغم من فالبروات 0 7ر168‎ 7 : ‏ملغم/كغم من‎ ©, 4 + valproate
BN . levetiracetam ‏ليفتير اسيتام‎ levetiracetam ‏وأجريت تجارب ممائثلة لتقييم تفاعل دوائي حركي بين الليفتيراسيثام‎ ‏أخرىء وبالتحديد ديازيبام 01820020 وفنوباربيتال‎ GABA ‏ض وعوامل تفرز أو تتقل‎ .phenobarbital ‏في البلازما عندما أعطي لوحده أو في‎ levetiracetam ‏ولم تختلف تراكيز الليفتيراسيتام‎ ° ‏وحصل على زيادة في التراكيز في البلازما بنسبة‎ phenobarbital ‏توليفة مع الفنوباربيتال‎ ‏غير أنه كما‎ diazepam ‏لليفتيراسيتام :16803860 المعطى في توليفة مع الديازيبام‎ 7 ‏لم تعدل النسبة من تركيز‎ valproate ‏والفالبروات‎ phenobarbital ‏هو بالنسبة للفنوباربيتال‎ ‏في توليفة مع الديازيبام‎ hel ‏في الدماغ/البلازما عندما‎ levetiracetam ‏الليفتيراسيتام‎ ‏لم يتغير في وجود‎ levetiracetam ‏تصومعدعنة. وقد أشار هذا أن مخطط التوزيع لليفتيراسيتام‎ Ve ‏هذه المركبات. وعلاوة على ذلك؛ لم تتغير التراكيز في البلازما ونسبة التراكيز في‎ ‏عندما أعطي لوحده أو في‎ phenobarbital ‏والفنوباربيتال‎ diazepam ‏الدماغ/البلازما للديازيبام‎ © ‏مما أشار إلى أن مخطط التوزيع لهذه المركبات لم‎ dlevetiracetam ‏توليفة مع الليفتيراسيتام‎ .levetiracetam ‏يعدل في وجود الليفتير اسيتام‎

Claims (1)

  1. >8 : عناصر الحماية :
    4383) «mania ‏الهوس‎ «bipolar disorders ‏طريقة لمعالجة الاضطرابات ثنائية القطب‎ -١ ١ neuropathic pain ‏أو الألم الاعتلالي العصبي‎ chronic pain ‏أو الألم المزمن‎ migraine Y ‏من الليفتيراسيتام‎ therapeutically effective amount ‏و تتضمن إعطاء مقدار فعال علاجياً‎ ‏بذ ينبغي معالجته.‎ mammal ‏إلى ثديي‎ levetiracetam ¢ ‏حيث يتم معالجة الاضطراب ثائى القطب‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ Gig ‏الطريقة‎ -* ٠ .bipolar disorder Y .mania ‏حيث يتم معالجة الهوس‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ Gi ‏الطريقة‎ -* ١ chronic pain ‏لألم المزمن‎ ١ ‏حيث يتم معالجة‎ ١ ‏؛- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية‎ ١ ‏حيث يتم معالجة الألم الاعتلالي العصبي‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ Gy ‏الطريقة‎ -# ١ neuropathic pain ¥
SA01210655A 1999-12-01 2001-01-20 مشتقة بيروليدين اسيتاميد Pyrrolidineacetamide Derivatives لوحدها او في توليفة لمعالجة اضطرابات الجهاز العصبي المركزي SA01210655B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99123803 1999-12-01
EP99124269 1999-12-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA01210655B1 true SA01210655B1 (ar) 2006-10-29

Family

ID=26153183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA01210655A SA01210655B1 (ar) 1999-12-01 2001-01-20 مشتقة بيروليدين اسيتاميد Pyrrolidineacetamide Derivatives لوحدها او في توليفة لمعالجة اضطرابات الجهاز العصبي المركزي

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6903130B1 (ar)
EP (4) EP1600167A3 (ar)
JP (2) JP4249415B2 (ar)
KR (1) KR20030016205A (ar)
CN (1) CN100525761C (ar)
AR (1) AR026610A1 (ar)
AT (1) ATE361751T1 (ar)
AU (1) AU773418B2 (ar)
BG (1) BG106708A (ar)
BR (1) BR0015974A (ar)
CA (2) CA2475026A1 (ar)
CO (1) CO5261590A1 (ar)
CZ (1) CZ20021904A3 (ar)
DE (1) DE60034815T2 (ar)
EE (1) EE200200274A (ar)
ES (1) ES2287039T3 (ar)
HK (1) HK1052647B (ar)
HU (1) HUP0204023A3 (ar)
IL (2) IL149530A0 (ar)
IS (1) IS6377A (ar)
MX (1) MXPA02005275A (ar)
MY (1) MY127980A (ar)
NO (1) NO20022585L (ar)
NZ (1) NZ518901A (ar)
PL (1) PL357472A1 (ar)
RO (1) RO121085B1 (ar)
RU (1) RU2261093C2 (ar)
SA (1) SA01210655B1 (ar)
SK (1) SK7492002A3 (ar)
TW (1) TWI238062B (ar)
WO (1) WO2001039779A1 (ar)
YU (1) YU37602A (ar)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6756379B2 (en) 2001-07-26 2004-06-29 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents
US7683071B2 (en) 2000-07-26 2010-03-23 Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid
EP1356812B1 (en) * 2000-12-28 2009-05-13 Hamilton Pharmaceuticals, Inc. Medicines for treatment and prevention of neurogenic pain
US20040116505A1 (en) * 2001-02-23 2004-06-17 Gregory Krauss Treatment of tics, tremors and related disorders
CA2450579A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US7544681B2 (en) 2001-09-27 2009-06-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugated psychotropic drugs and uses thereof
US20040242671A1 (en) * 2001-10-08 2004-12-02 Renee Grimee Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the preparation of a drug
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
CA2484115C (en) * 2002-12-03 2007-01-30 Ucb, S.A. Methods for the identification of agents for the treatment of seizures, neurological diseases, endocrinopathies and hormonal diseases
ES2315569T3 (es) * 2002-12-11 2009-04-01 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Procedimiento de tratamiento de trastornos del movimiento usando derivados de acido barbiturico.
AU2003217438A1 (en) * 2003-03-18 2004-10-11 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of levetiracetam
GB0307860D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
US20070037882A1 (en) * 2003-04-22 2007-02-15 Astellas Pharma Inc. Remedy for cerebral neurodegenerative diseases using ppar agonist
WO2005032535A1 (ja) 2003-10-03 2005-04-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 神経再生促進剤
WO2006102750A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Genpharm Inc. Combined-step process for pharmaceutical compositions
US20060252745A1 (en) 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
WO2006127300A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Cambrex Charles City, Inc. SYNTHESIS OF (S)-α-ETHYL-2-OXO-1-PYRROLIDINEACETAMIDE
AU2006274263B2 (en) 2005-07-26 2011-01-27 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising levetiracetam and process for their preparation
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
FR2890563B1 (fr) * 2005-09-09 2007-10-19 Servier Lab Nouvelle association entre l'agomelatine et un agent thymoregulateur et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
EP1810676B1 (en) * 2006-01-24 2008-11-12 Teva Pharmaceutical Industries Limited Levetiracetam formulations and methods for their manufacture
WO2007144195A2 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect
WO2008010223A2 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugates comprising a psychotropic drug or a gaba agonist and an organic acid and their use in treating pain and other cns disorders
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
AU2007346591A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Treatment of ADHD
ITMI20070770A1 (it) * 2007-04-16 2008-10-17 Brane Discovery S R L Impiego di dimiracetam nel trattamento del dolore cronico
AU2012201853B2 (en) * 2007-04-16 2013-06-27 Neurotune Ag Use of dimiracetam in the treatment of chronic pain
US8207369B2 (en) 2008-02-11 2012-06-26 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders
MX2011001384A (es) 2008-08-06 2011-09-27 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Composiciones y metodos para tratar trastornos psiquiatricos.
ES2865504T3 (es) 2008-10-16 2021-10-15 Univ Johns Hopkins Procedimientos y composiciones para la mejora de la función cognitiva
PL389364A1 (pl) * 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
CA2789654A1 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Crystalline forms of the tri-mesylate salt of perphenazine-gaba and process of producing the same
US8822539B2 (en) * 2010-03-28 2014-09-02 Children's Medical Center Corporation Combination therapies: inhibitors of GABA transaminase and NKCC1
WO2012038963A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. An acid addition salt of a nortriptyline-gaba conjugate and a process of preparing same
AU2018208662B2 (en) * 2012-11-14 2020-07-23 The Johns Hopkins University Methods and Compositions for Treating Schizophrenia
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
JP6433482B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-05 エージンバイオ， インコーポレイテッド 認知機能を改善するための方法および組成物
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
KR101690175B1 (ko) * 2013-07-02 2016-12-27 경희대학교 산학협력단 고본 추출물을 유효성분으로 포함하는 불면증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
RU2538724C1 (ru) * 2013-12-19 2015-01-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов" Федерального медико-биологического агентства Способ лечения эпилепсии
MX386697B (es) * 2014-01-21 2025-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
RU2563124C1 (ru) * 2014-04-28 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "ФМИЦПН им. В.П. Сербского" Минздрава России) Способ диагностики шизофрении
WO2016191288A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
JP2019531351A (ja) * 2016-10-14 2019-10-31 シーエヌエス バイオサイエンシーズ，インコーポレイティド 脊髄損傷者における神経障害性疼痛の治療
PL244071B1 (pl) * 2019-01-07 2023-11-27 Univ Jagiellonski Pochodne (2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)(fenylo)-acetamidu i ich zastosowanie do leczenia chorób o podłożu neurologicznym

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8412357D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
EP0408782A1 (en) 1989-07-18 1991-01-23 Nauchnoissledovatelski Chimikopharmatzevtichen Institut Antihypoxic agent
GB9319732D0 (en) 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
US5998380A (en) * 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
US6518289B1 (en) * 1997-12-16 2003-02-11 Pfizer, Inc. 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
AU2463099A (en) 1998-01-23 1999-08-09 Warner-Lambert Company Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain
DE19820381B4 (de) * 1998-05-07 2007-01-25 Trw Fahrwerksysteme Gmbh & Co Kg Verfahren zur Beeinflussung der Ventilkennlinie
WO2000037616A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-29 Cytoscan Sciences L.L.C. Compounds, methods of screening and methods of treatment for central and peripheral nervous system disorders
US6495601B1 (en) 1998-12-23 2002-12-17 Cytoscan Sciences Llc Methods and compositions for treating conditions of the central and peripheral nervous systems using non-synaptic mechanisms
DE60022692T2 (de) * 1999-07-01 2006-06-22 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von Migränekopfschmerzen
US20070021356A1 (en) * 2002-03-18 2007-01-25 Cady Roger K Preemptive prophlyaxis of migraine
US20040116506A1 (en) * 2002-06-20 2004-06-17 Krusz John Claude Use of levetiracetam for treating or preventing acute headaches
CA2484115C (en) * 2002-12-03 2007-01-30 Ucb, S.A. Methods for the identification of agents for the treatment of seizures, neurological diseases, endocrinopathies and hormonal diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EP1244456A1 (en) 2002-10-02
MY127980A (en) 2007-01-31
HUP0204023A3 (en) 2005-03-29
EP1244456B1 (en) 2007-05-09
EP1600168A3 (en) 2009-09-23
NZ518901A (en) 2004-08-27
RO121085B1 (ro) 2006-12-29
TWI238062B (en) 2005-08-21
KR20030016205A (ko) 2003-02-26
CA2392879A1 (en) 2001-06-07
RU2002117279A (ru) 2004-02-27
RU2261093C2 (ru) 2005-09-27
IL149530A (en) 2007-07-04
CN100525761C (zh) 2009-08-12
ES2287039T3 (es) 2007-12-16
BG106708A (bg) 2003-02-28
JP4249415B2 (ja) 2009-04-02
AU1524101A (en) 2001-06-12
EP1600168A2 (en) 2005-11-30
EP1600167A3 (en) 2009-09-30
HK1052647B (zh) 2010-05-20
MXPA02005275A (es) 2003-02-17
ATE361751T1 (de) 2007-06-15
US6903130B1 (en) 2005-06-07
WO2001039779A1 (en) 2001-06-07
SK7492002A3 (en) 2003-02-04
US20050187205A1 (en) 2005-08-25
CZ20021904A3 (cs) 2002-11-13
JP2003515564A (ja) 2003-05-07
EE200200274A (et) 2003-06-16
JP2008056697A (ja) 2008-03-13
IS6377A (is) 2002-05-10
YU37602A (sh) 2005-07-19
CA2475026A1 (en) 2001-06-07
IL149530A0 (en) 2002-11-10
HUP0204023A2 (hu) 2003-03-28
HK1052647A1 (zh) 2003-09-26
DE60034815T2 (de) 2008-01-31
EP1600169A3 (en) 2009-09-23
EP1600167A2 (en) 2005-11-30
NO20022585D0 (no) 2002-05-31
CO5261590A1 (es) 2003-03-31
CN1402637A (zh) 2003-03-12
BR0015974A (pt) 2002-07-23
DE60034815D1 (de) 2007-06-21
AU773418B2 (en) 2004-05-27
EP1600169A2 (en) 2005-11-30
PL357472A1 (en) 2004-07-26
NO20022585L (no) 2002-07-25
AR026610A1 (es) 2003-02-19
CA2392879C (en) 2005-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA01210655B1 (ar) مشتقة بيروليدين اسيتاميد Pyrrolidineacetamide Derivatives لوحدها او في توليفة لمعالجة اضطرابات الجهاز العصبي المركزي
US20080081830A1 (en) Method of treating tremors
US20120101121A1 (en) drug demonstrating anxiolytic effect based on hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles, its pharmacological compound and application method
Rabben et al. Interindividual differences in the analgesic response to ketamine in chronic orofacial pain
JP4746714B2 (ja) 線維筋痛症治療用医薬組成物
KR100692235B1 (ko) 안지오텐신 ⅱ 길항물질의 신규한 용도
EP4098254A1 (en) Cannabidiol for use in the treatment of pain resulting from an indoleamine 2,3-dioxygenase-1 (ido1) related disease
Krishna et al. Drug Review
Korol et al. Behavioral and arterial pressure effects of pimetime in conscious dogs
HK1155659B (en) Pharmaceutical composition for treatment of fibromyalgia
ZA200203690B (en) A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorders.
KR20120067783A (ko) 섬유근육통 치료용 의약 조성물