BG106960A - Производни на 4-фенил-1-пиперазинил,- пиперидинили -тетрахидропиридил - Google Patents

Производни на 4-фенил-1-пиперазинил,- пиперидинили -тетрахидропиридил Download PDF

Info

Publication number
BG106960A
BG106960A BG106960A BG10696002A BG106960A BG 106960 A BG106960 A BG 106960A BG 106960 A BG106960 A BG 106960A BG 10696002 A BG10696002 A BG 10696002A BG 106960 A BG106960 A BG 106960A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound according
dihydro
piperazin
halogen
group
Prior art date
Application number
BG106960A
Other languages
English (en)
Inventor
Benny Bang-Andersen
Jan Kehler
Jakob Felding
Original Assignee
H.Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H.Lundbeck A/S filed Critical H.Lundbeck A/S
Publication of BG106960A publication Critical patent/BG106960A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до заместени производни на 4-фенил-1-пиперазинил с формула@@в която W е С, СН или N, а пунктираната линия, излизаща от W, показва връзка, когато W е С, и че няма връзка, когато W е N, или СН; R1 и R2 се избират независимо от групата, състояща се от водород и халоген, при условие, че поне единият от R1 и R2 е халогенен атом;Х е СН2, О, S, CO, CS, SO или SO2; а Q e група с формула, при условие, че Х не е О или S, когато групата Q е прикрепена посредством N-атом. Изобретението се отнася и до техни енантиомери и присъединителни с киселини соли. Съединенията имат голям афинитет към D4 рецептори.

Description

ПРОИЗВОДНИ НА 4-ФЕНИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ, С -ПИПЕРИДИНИЛ И -ТЕТРАХИДРОПИРИДИЛ
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася до нов клас халогено заместени производни на 4-фенил-1-пиперазинил, -пиперидинил и -тетрахидропиридил, имащи афинитет към рецептори на допамин D4 и рецептори на допамин D4. Съединенията съгласно изобретението се смятат полезни при лечението на някои психиатрични и неврологични разстройства, включително психоза.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
US patent No. 3.188.313 се отнася до някои 1-(1-, 2-, и 3индолилалкил)пиперазини, за които се посочва, че имат CNS депресантен и успокояващ ефект.
Други съединения, свързани със съединенията съгласно изобретението, за които се посочва, че си взаимодействуват с допаминовата и/или серотониновата системи, са известни в областта на техниката.
Така, ЕР-В1-496 222 защитава съединения, имащи формулата
(С Н 2) 4----hd където Аг е фенилна група, която може да бъде заместена с халоген, алкил, циано, хидрокси и т. н., a Ind е 3-индолил, който може да бъде заместена с циано, аминокарбонил и С аминокарбониламино. За съединенията, описани в ЕР-В1-496 222 се посочва, че са антагонисти и агонисти на серотонина. Посочва се, също така, че съединенията имат ефект върху натрупването на допамин в ивичестото тяло и натрупването на
5-НТР в N. Raphe. За съединенията се посочва, че са полезни като анксиолитични, антидепресантни, невролептични и антихипертонични средства.
WO 99/09025 защитава някои производни на 2-(4-арилпиперазин-1-ил)метил-1Н-индол. За съединенията се посочва, че са агонисти на рецептора на допамин D4. Сзщо така, WO w 94/24105 се отнася до производни на 2-(2-(4-арил-пиперазин-1ил)етил-1Н-индол, за които се посочва, че имат избирателен афинитет към подвид на рецептора на допамин D4.
ЕР-В1-354 094 се отнася до някои оксиндоли, имащи формулата
Ar
където R1 е водород, халоген, или алкил, R2 е водород, или алкил, R3 е водород, алкил, или -S-алкил, а Аг може да е хлорфенил и други заместени арилови групи. Съединенията се прикрепват към рецептора на 5-НТ1А и се посочва, че са агонисти, частични агонисти, или антагонисти на този рецептор. За някои от съединенията се посочва, че притежават активност спрямо рецептори на 5-НТ2.
WO 98/08816 също така описва оксиндоли, за които се посочва, че са психотропни лекарства, и приложението съдържа данни, показващи активност на някои от съединенията срямо рецептора на D4.
Pharmazie, 1997, 52, 423-428 описва N-[3-(4-apnn-1пиперазинил)алкил]-0ВИ производни на индолин-2-(1Н)-он, и изохинолин-1(2Н)-он, и техните рецепторни афинитети към рецептора на 5-НТ1А и б-НТгд. Съединението 1-(3-(4-фенил-1пиперазинил)пропил)индолин-2(1Н)-он се описва като антагонист на 5-НТ2А със антагонистични свойства в продължение на една седмица. Съединението се смята за мощно антидепресантно и намаляващо потиснатостта средство.
Subramanian et al., Heterocyclic Communications 1999, 5,
63-68 описва някои пиперазинил индолил пропанони, защита4 вайки, че показват антагонизъм към рецептори на допамин D7D2.
Further, Bottcher et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4020 - 4026, описва някои 3-(1,2,3,6-тетрахидро-1-пиридилалкил)индоли, имащи допаминергична активност.
И накрая, Pol. J. Pharm. 1984, 36, 697 - 703 описва съединението 1 -(3-(4-3-хлорфенил)-1 -пиперазинил)пропил)-индан като такова, имащо серотинолитични свойства.
Рецепторите на допамин D4 принадлежат към подсемейството на рецептора на допамин D2, което се смята за отговорно за антипсихотичните ефекти на невролептиците. Страничните ефекти на невролептичните лекарства, които първоначално упражняват техния ефект чрез антагонизъм на рецепторите на D2, е известно, че се дължат на антагонизма на рецепторите на D2, в набраздените области на мозъка. Обаче, рецепторите на допамин D4 първоначално се локализират в области на мозъка, различни от набраздените, което предполага, че антагонистите на рецептора на D4, са лишени от екстрапирамидални странични ефекти. Това се илюстрира посредством антипсихотичния клозапин, който упражнява по-голям афинитет за рецепторите на D4, отколкото за рецепторите на D2, и няма екстрапирамидални странични ефекти (Van Tol et al. Nature 1991, 350, 610; Hadley Medicinal Research Review 1996, 16, 507-526 и Sanner Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393).
Много D4 лиганди, за които се изисква да са селективни антагонисти на рецептора на D4, (L-745,879 и U-101958) са показали, че притежават антипсихотичен потенциал (Mansbach et al. Psychopharmacology 1998, 135, 194-200). Обаче, понастоящем се докладва, че тези съединения са частични агонисти на рецептора на D4, в различни ефикасни изследвания in vitro (Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 и Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620). Освен това, показано е, че клозапин, който е ефективно антипсихотично средство, е мълчалив антагонист (Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620).
Следователно, D4 лиганди, които са частични агонисти, или антагонисти на рецептора на D4, могат да имат благоприятни ефекти срещу психози.
Антагонисти на допамин D4, могат също така да се използуват за лечението на познавателни дефицити (Jentsch et al. Psychopharmacology 1999,142, 78-84.
Предполага се, също така, че антагонисти на допамин D4 могат да се използуват за намаляване на дискинезия, появяваща се като резултат на лечението на паркинсонова болест с L-допа (Tahar et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 399,183-186).
Рецептори на допамин D3 също принадлежат на подсемейството на рецепторите на допамин D2, и те преференциално се локализират в областите по краищата на мозъка (Sokoloff et al. Nature, 1990, 347, 146-151), такива като nucleus accumbens, където блокадата на допаминовия рецептор се асоциира с антипсихотична активност (Willner Int. Clinical Psychopharmacology 1997, 12, 297-308). Освен това, докладвано е за повишаване на нивото на рецепторите на D3 в частта по краищата на мозъците на шизофреници (Gurevich et al. Arch. Gen. Psychiatry 1997, 54, 225-32). Поради това, антагонистите на рецептора на D3 могат да предоставят потенциала за ефективна антипсихотична терапия, свободна от екстрапирамидалните странични ефекти на класическите антипсихотични лекарства, които първоначално изявяват техния ефект чрез блокада на рецепторите на D3 (Shafer et al. Psychopharmacology
1998, 135, 1-16; Schwartz et al. Brain Research Review 2000, 31, 277-287).
И освен това, блокада на рецепторите на D3 води до слабо стимулиране на префронталната кора на главния мозък (Merchant et al. Cerebral Cortex 1996, 6, 561-570), което би трябвало да е благоприятно срещу негативните симптоми и познавателните дефицити, асоциирани със шизофрения. Също така, антагонистите на допамин D3 могат да обърнат в обратна посока индуцирана от антагонист на D2 EPS (Millan et al. Eur. J. Psychopharmacol. 1997, 321, R7-R9) и не предизвиква изменения в пролактина (Revill et al. J. Psychopharmacol. Exp. Ther. 2000, 294, 1154-1165). Следователно, D3 антагонистичните свойства на едно антипсихотично лекарство, биха могли да намалят негативните симптоми и познавателните дефицити, и да доведе до подобрен профил на страничните ефекти, като се имат предвид EPS и хормоналните промени.
Антагонистите на допамин D3 също така се считат за важни при лечението на шизофрения (Wustow et al. Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 391-404).
Съгласно настоящето изобретение, предоставя се нов клас лиганди на рецептора на допамин D4. Повечето от съединенията съгласно изобретението също така имат голям афинитет към рецептора на допамин D3, и както се посочва по-горе, допамин D3 антагонистичните свойствата на едно антипсихотично лекарство могат да намалят негативните симптоми и познавателните дефицити на шизофрения, и да доведат до подобрен профил на страничните ефекти.
Нещо повече, някои от съединенията съгласно изобретението също така имат допълнителното предимство че имат само много слаб ефект на адренергични алфа-1-рецептори, което означава ниска склонност да предизвикват ортостатична хипотензия.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съгласно това, настоящето изобретение се отнася до нови съединения, имащи формулата I
където W е С, СН, или N, а пунктираната линия, излизаща от W показва връзка, когато W е С, и че няма връзка, когато W е СН, или N;
R1 и R2 се избират независимо от групата, състояща се от водород и халоген, при условие, че поне единият от R1 и R2 е халогенен атом;
R3 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, Ci-6-алкил, С2-б-алкенил, С2-б-алкинил, трифлуарметил, Ci.eалкокси, арилокси, аралкокси, хидрокси, амино, Ci-6-алкиламино, ди(С1_6-алкил)амино, нитро и циано η е 2, 3, 4, или 5;
X е СН2) О, S, CO, CS, SO, или SO2; a
Q е група с формула (II)
където Z е верига от 3 до 4 членове на веригата, където членовете на веригата се избират от групата, състояща се от С, СН, СН2, CO, N и NH, при условие, че само един от членовете на веригата може да бъде N, или NH, посоченият Z по избор съдържащ една, или две двойни връзки;
R4, R5, R6, R7, R8, и R9 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, трифлуорметила, нитро, циано, Ci-6-алкил, С2.6-алкенил, С2.6-алкинил, С^-алкокси, С^алкилтио, C-i-б-алкилсулфонил, хидрокси, хидрокси-С^-алкилова, амино, С^-алкиламино, ди-(С1_6-алкил)амино, ацило, аминокарбонил, С-ьб-алкиламинокарбонил и ди-(С1.6-алкил)-аминокарбонил;
при условие, че X не е 0, или S, когато групата Q е прикрепена посредством N атом;
и каквито и да са техни енантиомери и кисели присъединителни соли.
Съгласно предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, и двата, и R1, и R2ca халогенни атоми, по-точно хлор.
Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, единият от R1, и R2 е халогенен атом, а другият е водород. По специално, изобретението се отнася до такива съединения, където R2 е халогенен атом, a R1 е водород.
Ако R2 е водород, a R1 е хлор, Q за предпочитане се избира от групата, състояща се от 1,2,3,4-тетрахидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрахидрохинолинил, или 1-инданил.
Съгласно специален вариант за изпълнение на изобретението, когато R2e водород, a R1 е халоген, R1 не е хлор.
Съгласно още един вариант за изпълнение на изобретението, R1, и R2 се избират независимо от групата, състояща се от водород и хлор.
Съгласно друг специален вариант за изпълнение на изобретението, W е N.
Съгласно предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, X е CO, или СН2.
Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, Z е верига с 3 до 4 членове на веригата, когато членовете на веригата се избират от групата, състояща се от С, СН, СН2, CO, N и NH, при условие, че само един от членовете на веригата може да бъде N, или NH.
Q може за предпочитане да се избира от групата, състояща се от 1-индолил, 3-индолил, 1-инданил, 2-оксо1,2,3,4-тетрахидрохинолинил, и 1,2,3,4-тетрахидроизохинолинил.
По-специално, Q е незаместен, или заместен с халоген.
R3 за предпочитане е водород, или халоген, и ако R3 е халоген, той за предпочитане е прикрепен в пара позиция към фенилния пръстен.
За съединенията съгласно изобретението се установи, че показват голям афинитет за рецептори на допамин D4, в някои случаи комбинирани с много нисък ефект на адренергични алфа-1-рецептори.
Поради това съединенията съгласно изобретението се смятат полезни за лечението на психоза, включително позитивните и негативните симптоми на шизофрения.
Освен това, някои от съединенията съгласно изобретението също така имат допълнителното предимство че имат само много слаб ефект на адренергични алфа-1-рецептори, което означава ниска склонност да предизвикват ортостатична хипотензия.
Някои от съединенията си взаимодействуват с централни серотонергични рецептори, например, рецептора на 5-ΗΤιΑ, или рецептора на б-НТгд и/или те действуват като инхибитори на повторното усвояване на 5-НТ.
Поради това тези съединения съгласно изобретението могат да се използуват за лечението на заболявания, предизвикани от нарушаване на равновесието в серотонергичната система, включително маниакални заболявания, такива като разстройство с генерализирано безпокойство, паническо разстройство, и маниакално натрапчиви раз-стройства, депресия и агресия
По-специално, съединения с комбинирани ефекти на рецептори на допамин D4 и на 5-НТ и/или преноса на 5-НТ, могат да имат благоприятно въздействие за подобрен ефект на други психиатрични симптоми, асоциирани със шизофрения, такива като симптоми на депресия и на безпокойство.
Така, съгласно друг вариант, настоящето изобретение осигурява фармацевтичен състав, съдържащ най-малко едно съединение с формула I, както е дефинирано по-горе, или негова фармацевтично приемлива кисела присъединителна сол, в комбинация“ с един;· РЕПи*тговече фармацевтично приемливи носители, или разредители.
Изобретението също така се отнася до използуването на съединение съгласно изобретението за получаването на лекарствено средство, използувано за лечението на психоза, включително позитивните и негативните симптоми на шизофрения, маниакални заболявания, такива като разстройство с генерализирано безпокойство, паническо разстройство, и маниакално натрапчиви разстройства, депресия, агресия, разстройства на познавателните способности, и дискинезия, индуцирана от лечението с L-допа.
Подробно описание на изобретението
Някои от съединенията с обща формула I съществуват като техни оптични изомери, и такива оптични изомери също така се обхващат от изобретението.
Терминът Ci-6-алкил се отнася до алкилова група с права, или разклонена верига, имаща от един до шест въглеродни атоми включително, такава като метилова, етилова, 1-пропилова, 2-пропилова, 1-бутилова, 2-бутилова, 2-метил-2-пропилова, и 2-метил-1-пропилова.
Термините С^-алкокси, Ci^-алкилтио, С-|.6-алкиламино, ди-(С1_6-алкил)амино, и т. н., означават такива групи, в които групата С^-алкилова е както е дефинирана по-горе.
Терминът арил се отнася до карбоциклена ароматна група, такава като фенилова, нафтилова, по-специално фенилова, включително заместена с метил нафтилова, или фенилова.
Терминът аралкил означава арил-С^-алкил, където арил и С^-алкил са както са дефинирани по-горе.
Терминът аралокси и арилокси означават арил- Ci-6-алкил-О- и арил-Ο-, където арил и С^-алкил са както са дефини рани по-горе.
Халоген означава флуоро, хлоро, бромо, или йодо. Q, където Z е както е дефиниран по-горе, включва групи, такива като:
където R4 - R9 са както са дефинирани по-горе, а пунктираната линия означава оптична връзка.
Предпочитани съединения съгласно изобретението са съединения, избрани от групата, състояща се от:
3- (4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3-дихидро-1 Ниндол-1 -ил)пропан-1 -он,
4- (4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3-дихидро-1 Ниндол-1 -ил)бутан-1 -он,
5- (4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3-дихидро-1 Ниндол-1 -ил)пентан-1 -он,
4-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3-дихидро-1 Ниндол-1 -ил)бутан-1 -он,
4-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3-дихидро-1 Ниндол-1 -ил)бутан-1 -он,
-(3-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]пропил}-2,3-дихидро-1 Н-индол,
-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]бутил}-2,3-дихидро-1 Н-индол,
-(5-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]пентил}-2,3-дихидро-1 Н-индол,
-{4-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]бутил}-2,3-дихидро1 Н-индол,
-{4-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]бутил}-2,3-дихидро1 Н-индол,
-(2,3-дихлорфенил)-4-[4-(индан-1 -ил)бутил]пиперазин,
6-хлоро-3-(2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-1 Н-индол,
3-(3-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]пропил}-1 Ниндол,
3-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]бутил}-1 Ниндол,
3-(3-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-5флуоро-1 Н-индол,
3-(4-(4-(2, З-д ихл орфен и л) пиперазин-1 -и л ]бути л }-5флуоро-1 Н-индол,
6-хлоро-3-(3-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-
Н-индол,
-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]бутил}-3,4-дихидрохинолин-2(1 Н)-он,
3- (4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(5-флуоро-2,3дихидро-1 Н-индол-1 -ил)пропан-1 -он,
4- (4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(5-флуоро-2,3дихидро-1 Н-индол-1 -ил)бутан-1 -он,
5- [4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(5-флуоро-2,3дихидро-1 Н-индол-1 -ил)пентан-1 -он,
3- (4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(3,4-дихидро-1 Низохинолин-2-ил)пропан-1 -он,
4- (4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(3,4-дихидро-1 Низохинолин-2-ил)-бутан-1-он,
5-[4-(2,3-дихлоро-фенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(3,4-дихидро1 Н-изохинолин-2-ил)-пентан-1 -он,
3-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3-дихидро-1 Ниндол-1 -ил)пропан-1 -он,
5-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1 -и л]-1 -(2,3-дихидро-1 Ниндол-1 -ил)пентан-1 -он,
3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3-дихидро-1 Ниндол-1 -ил)пропан-1 -он,
5-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3-дихидро-1 Ниндол-1 -ил)пентан-1 -он,
3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1 -и л]-1 -(5-флуоро-2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)пропан-1 -он,
5-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(5-флуоро-2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)пентан-1 -он,
3- [4-(2-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(5-флуоро-2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)пропан-1 -он,
4- [4-(2-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(5-флуоро-2,3дихидро-1 Н-индол-1 -ил)бутан-1 -он,
3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(3,4-дихидро-1 Низохинолин-2-ил)-пропан-1 -он,
5- [4-(3-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(3,4-дихидро-1 Низохинолин-2-ил)-пентан-1 -он,
3- [4-(2-хлорфенил)пиперазин-1 -и л]-1 -(3,4-дихидро-1 Низохинолин-2-ил)-пропан-1 -он,
4- [4-(3-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(3,4-дихидро-1 Низохинолин-2-ил)-бутан-1 -он,
-(2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)-3-[4-(2-флуоро-фенил)пиперазин-1 -ил]-пропан-1 -он,
-(2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)-4-[4-(2-флуоро-фенил)пиперазин-1 -ил]-бутан-1 -он,
-(2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)-5-[4-(2-флуоро-фенил)пиперазин-1 -ил]-пропан-1 -он,
-(5-флуоро-2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)-3-[4-(2-флуорофенил)-пиперазин-1 -ил]-пропан-1 -он,
-(5-флуоро-2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)-4-[4-(2-флуорофенил)-пиперазин-1 -ил]-бутан-1 -он,
-(5-флуоро-2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)-5-[4-(2-флуорофенил)-пиперазин-1 -ил]-пентан-1 -он,
3- [4-(2,4-дихлоро-фенил)-пиперазин-1 -и л]-1 -(2,3-дихидро-
Н-индол-1-ил)пропан -1-он,
4- (4-(2,4-дихлоро-фенил)-пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3-дихидро-
Н-индол-1-ил)б,тан -1-он, и
5- (4-(2,4-дихлоро-фенил)-пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3-дихидро-
Н-индол-1-ил)пентан -1-он и фармацевтично приемливи техни кисели присъединителни соли.
Киселите присъединителни соли на съединенията съгласно изобретението, могат да са фармацевтично приемливи соли, образувани с не-токсични киселини. Примери за такива органични соли са тези с малеинова, фумарова, бензоена, аскорби$ нова, янтърна, оксалова, бис-метиленсалицилова, метан-сулфонова, етандисулфонова, оцетна, пропионова, винена, салицилова, лимонена, глюконова, млечна, ябълчна, бадемова, канелена, цитраконова, аспарагинова, стеаринова, палмитинова, итаконова, гликолова, р-аминобензоена, глутаминова, бензенсулфонова, и теофилин оцетна киселини, така както
8-халогенотеофилини, например, 8-бромтеофилин. Примери за такива минерални соли са тези със солна, бромоводородна, сярна, сулфаминова, фосфорна и азотна киселини.
Съединенията съгласно изобретението могат да се получат, както следва:
а) редуциране на карбонилната група на съединение с
Ж N—(С Н2)
(III) където R1, R2, R3, W, n, Q и пунктираната линия са както са дефинирани преди това,
Ь) алкилиране на амин с формула IV с реактив с формула V
където R1, R2, R3,X, W, n, Q и пунктираната линия са както са дефинирани преди това, и G е подходяща напускаща група, такава като халоген, мезилат, или тозилат;
с) редуктивно алкилиране на амин с формулата IV с реактив с формула VII
(IV) (СН2)—X—Q (VII)
R3, X, n, W, Q и пункти-раната линия са е или алдехидна група, където R1, R2, както са дефинирани преди това, а Е или активирана група на карбоксилна киселина;
d) редуциране на амидната група на съединение с формула VIII
(VIII) където R1, R2, R3, X, n, W, Q и пунктираната линия са както са дефинирани преди това.
е) ацилиране, или редуктивно алкилиране на амин с формулата ΙΓ
(II1) където Z1 е верига от 3 до 4 членове на веригата, където членовете на веригата се избират от групата, състояща се от С, СН, СН2, CO и NH, при условие, че един от членовете на веригата е NH, и посочената верига по избор съдържа една, или две двойни връзки, с реактив с формула IX.
(СН2)П----Е (IX) където R1, R2, R3, n, W и пункти-раната линия са както са дефинирани преди това, а Е е или алдехидна група, или активирана група на карбоксилна киселина;
f) катализирано от киселина на Люис разцепване на свързан със смола естер с формула X чрез амин с формулата Q’
Р'
(X) където R1, R2, R3, Q, W, пи пункти-раната линия са както са дефинирани преди това, или
д) редуциранена двойната връзка в съединение с формула XI
R1 R2
(XI) където R1, R2, R3, η, X и Q, са както са дефинирани преди това, при което съединението с формула I се изолира като свободна основа, или тяхна кисела присъединителна сол.
Редуцирането съгласно метод а) за предпочитане протича в инертен органичен разтворител, такъв като диетилов етер, или тетрахидрофуран, в присъствие на алан, или литиево алуминиев хидрид от 0° до температура на кипене под обратен хладник. Метод Ь) може да се използува за получаване на изходни продукти с формула III.
Алкилирането съгласно метод Ь) се осъществява конвенционално в инертен органичен разтворител, такъв като кипящ алкохол, или кетон, за предпочитане в присъствие на органична, или минерална основа (калиев карбонат, диизопропилетиламин, или триетиламин), при температура на кипене под обратен хладник. Алтернативно, алкилирането може да се осъществи при фиксирана температура, която е различна от точката на кипене, в един от по-горе посочените разтворители, или в диметил формамид (DMF), диметилсулфоксид (DMSO), или М-метилпиролидин-2-он (NMP), за предпочитане в присъствие на основа.
Амини с формула IV са или достъпни чрез търговската мрежа, или са известни чрез литературата (например, Oshiro et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 2014 - 2023, Oshiro et al. J. Med.
Chem. 1998, 41, 658 - 667, и Oshiro et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 177 - 189). Алкилиращи реактиви c формула V са известни от литературата, или те могат да се получат чрез методи, които са очевидни за специалистите химици в областта на техниката, чрез аналогична синтетична последователност. Така, ключови междинни съединения, такива като халогено-(2,3-дихидро-1Ниндол-1-ил)алкан-1-он се получават чрез присъединяване на халогеноалканоил хлорид към 2,3-дихидро-1 Н-индол в присъствие на основа. По подобен начин, халогено-(3,4дихидро-1Н-изохинолин-2-ил)алкан-1-он може да се получи от халогеноалканоил хлорид и 3,4-дихидро-1Н-изохинолин. 2,3дихидро-1 Н-индолите са или достъпни чрез търговската мрежа, или се получават от съответните 1Н-индоли чрез редуциране на 1 Н-индола с, например, натриев цианоборохидрид в оцетна киселина, или в трифлуороцетна киселина, като 3,4-дихидро1 Н-изохинолините са или достъпни чрез търговската мрежа, или са описани в литературата. Алкилиращи халогено-1Ниндоли се получават посредством литературни методи (Benghiat et al. Med. Chem. 1983, 26, 1470 - 1477), или аналогично на методи, описани в литературата (Brodfuehrer et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 9192 и WO 00/35872). Алкилиращи 3-халогеноалкилиндани, или други видове алкилиращи алкилиндани могат да се получат от известни инданилалканкарбоксилни киселини (Mukhopadhyay et al. J. Indian Chem. Soc. 1985, 62, 690 - 692 и Tanaka et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 2071 - 2078) чрез добре познати процедури. Алкилиращ 1-(халогеноалкил)-3,4-дихидрохинолин-2(1Н)-он може да се получи както е описано в ЕР-В1512525.
Редуктивото алкилиране съгласно методите с) и е) може да се осъществи в два етапа, например, присъединяване на амини с формула VI/II’ с реактив с формула VII/IX чрез стандартни методи посредством хлорид на карбоксилна киселина, активирани естери, или чрез използуване на карбоксилни киселини в комбинация с присъединяващи реактиви, такива като, например, дициклохексил карбодиимид, последвано от редуциране на получения амид с литиево алуминиев хидрид, или алан. Реакцията може, също така, да протече чрез стандартна процедура в един съд, например, чрез използуването на редуктивно аминиране на амини с формула VI/ΙΓ с алдехиди с формула VII/IX. Карбоксилни киселини, или алдехиди с формула VII са или достъпни чрез търговската мрежа, или описани в литературата. Така, ключови междинни съединения са описани в литературата, такива като инданилалканкарбоксилни киселини (Mukhopadhyay et al. J. Indian Chem. Soc. 1985, 62, 690 - 692 и Tanaka et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 2071 - 2078), заместени
3-(1 Н-индол-3-ил)пропионови киселини (Carbonnelle et al. Tetrahedron 1998, 39, 4471 - 4472) и (2,3-дихидро-1Н-индол)алканкарбоксилни киселини (WO 98/28293 и Ly et al. Tetrahedron Letts. 1999, 40, 2533 - 2536). Други заместени (1Hиндол-3-ил) алканкарбоксилни киселини могат да се получат чрез удължаване на веригата на лесно достъпни 3-индолглиоксилил хлориди (Speeter et al. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6208 - 6210 и Nicols et al. Synthesis 1999, 6, 935 - 938). 3-индолглиоксилил хлоридите могат да се получат от достъпните чрез търговската мрежа 1Н-индоли. Различни заместени (1Н-индол3-илсулфанил)алканкарбоксилни киселини могат да се получат по аналогичен начин на описаното за аминоалкилсулфанил-1 Ниндоли (Zelesko et al. J. Med. Chem. 1983, 26, 230 - 237, или WO 91/04973 чрез in situ алкилиране на заместен натриев 3-индол илтиолат с алкил халогеноалканоати и следващо хидролизиране на естерната група.
Редуцирането на амидни групи съгласно метод d) се осъществява най-удобно с литиево алуминиев хидрид, или алан, в инертен органичен разтворител, такъв като, например, тетрахидрофуран, или диетилов етер при от 0°С до температура на кипене под обратен хладник.
Ацилиране съгласно метод е) може да се осъществи чрез стандартни литературни методи, например, присъединяване на амини с формула Q’ с реактив с формула IX чрез стандартни методи, посредством хлорид на карбоксилна киселина, активирани естери, или посредством използуване на карбоксилни киселини в комбинация с присъединяващи реактиви, такива като, например, дициклохексил карбодиимид.
Катализирано от киселина на Люис конвертиране на естер до амид съгласно метод f) може да се осъществи стандартни литературни методи (Barn et al. Tet. Lett. 1996, 37, 3213 - 3216). Свързаният чрез смола естер X може по този начин да се синтезира съгласно литературата (виж, например, Barn et al. Tet. Lett 1996, 37, 3213 - 3216).
Редуцирането на двойната връзка съгласно метод д) обикновенно се осъществява чрез каталитично хидрогениране при ниско налягане (< 3atm.) в апаратура Parr, или използувайки редуциращи средства, такива като диборан, или хидроборни производни, получени in situ от NaBH4 в трифлуороцетна киселина в инертни разтворители, такива като тетрахидрофуран (THF), диоксан, или диетилов етер.
Експериментална част
Точките на топене се определят с апаратура Buchi SMP535 и не са приведени към нормална температура. Мас спектрограмите се получават със система Quatro MS-MS от VG Biotech, Fisons Instruments, или Sciex API 150EX от Perkin Elmer. Спектрите се получават в две редици от операционни условия, използувайки или йонизиране с електроспрей, или ACPI: Една редица за да се получи информация за молекулното тегло, и другата редица за да се посочи частта от образците. 1Н NMR спектрите се регистрират при 250,13 MHz с устройство Bruker АС 250, или при 500,13 MHz с устройство Bruker DRX 500. Като разтворители се използуват деутеризиран хлороформ с (99,8 % D), или диметилсулфоксид (99,9 % D), където се използуват като разтворители. TMS се използува като вътрешен стандартен образец. Стойностите за химичните размествания се изразяват в ppm стойности. Следващите съкращения се използуват за размножаване на NMR сигнали: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, qv = кинтет, h =хептет, dd = двоен дублет, dt = двоен триплет, dq = двоен квартет, tt = триплет от триплети, m = мултиплет, b = широк. NMR сигнали, съответствуващи на киселинни протони са пропуснати за някои степени. Съдържанието на вода в кристалните съединения се определя посредством Karl Fischer титруване. За колонна хроматография се използува силика гел от вида Kiesrlgel 60, 40 - 60 меша ASTM.
Получаване на междинни съединения
А. Апкилиращи реактиви
3- хлоро-1 -(2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)пропан-1 -он
Смес от 2,3-дихидро-1Н-индол (50 д), триетиламин (132 д), и тетрахидрофуран (1000 mL) се охлаждат до температура под 10°С, след което се прибавя (в продължение на период от 60 минути) разтвор на 3-хлорпропаноил хлорид (55 д) в тетрахидрофуран (400 mL). Сместа се филтрува, и оставащата част от разтвора се изпарява във вакуум до сухо. Остатъка се пречиства чрез хроматография (елуент:етил ацетат/хептан 1:3), при което се получава съединението съгласно заглавието, под формата на кристален бял продукт (31 д).
Следващите съединения се получават по подобен начин.
4- хлоро-1 -(2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)бутан-1 -он от 2,3-дихидро-1 Н-индол и 4-хлорбутаноил хлорид.
5- бромо-1 -(2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)пентан-1 -он от 2,3-дихидро-1 Н-индол и 5-бромопентаноил хлорид.
Следващите две съединения се получават по както е описано в Benghiat et al. J. Med. Chem. 1983, 26,1470 - 1477.
3-(3-бромпропил)-1 Н-индол
3-(4-бромпропил)-1 Н-индол
3-(3-хлорпропил)-5-флуоро-1 Н-индол
Съединението 5-хлорпентан-1-ол (16,2 mL) се разтваря в студен 5 тМ 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-илокси (tempo) в дихлорметан (240 mL) и охлаждане до под 0°С с ледена баня. Прибавя се калиев бромид (0,5 М във вода, 24 mL), последвано от прибавяне (в една порция при 5°С при енергично разбъркване) на разтвор от кисел натриев карбонат (24 д)във воден хипохлорид (0,3 М, 500 mL). Получената смес се разбърква при 5°C в продължение на 20 минути, и фазите се разделят. Водната
фаза се екстрахира с дихлорметан (200 mL), и комбинираните органични фази се изпаряват във вакуум, при което се получава 5-хлорпентанал, под формата на безцветно масло (16 д). След това, 5-хлорпентанал се суспендира във вода (100 mL), след което се прибавят 4-флуорфенилхидразин хидрохлорид (19,5 д) и толуен (800 mL), и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути. Прибавя се фосфорна киселина (85 %, 100 mL), и сместа се кипи под обратен хладник в продължение на 2 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и фазите се разделят. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат, суши се (MgSO4), и се изпарява във вакуум, при което се получава оранжево масло. Суровият продукт се пречиства посредством флаш хроматография със силика гел (елуент: етилацетат/хептан 1:4), при което се получава съединението съгласно заглавието, под формата на оранжево масло (14 д).
Следващите съединения се получават по подобен начин. 3-(4-хлорбутил)-5-флуоро-1 Н-индол от 6-хлорхексан-1-ол и 4-флуорфенилхидразин хидрохлорид
6-хлоро-3-(3-йодпропил)-1 Н-индол
Алкохол 2-(6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)етанол (25 д, получен аналогично на съединения, описани в Demerson et al. J. Med. Chem. 1976, 19, 391 - 395 от 6-хлоро-1 Н-индол и оксалил хлорид), се разтваря в тетрахидрофуран (300 mL), след което се прибавя триетиламин (17,7 mL). Получената смес се охлажда до 5 - 6°С, след което се прибавя разтвор на хлорид на метансулфонова киселина (14,6 д),в тетрахидрофуран (100 mL). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, филтрува се и се изпарява във вакуум до сухо. Остатъка се разтваря в ацетон, след което се прибавя натриев йодид (96,2 g), и получената смес се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 4 часа. Сместа се излива в солна луга и водната фаза се екстрахира с етил ацетат. Комбинираните органични фази се сушат (MgSO4), филтруват се и се концентрират във вакуум (38,2 д). Остатъка (30 д) се разтваря в диметилсулфоксид (DMSO, 200 mL), и се прибавя на капки към суспензия от NaCN (15 g) и DMSO (250 mL) при 80°С . Получената смес се разбърква при 100°С в продължение на 1 час, охлажда се до под стайна температура и се излива в солна луга. Водната фаза се екстрахира с диетилов етер, и комбинираната органична фаза се суши (MgSO4), филтрува се и се концентрира във вакуум, при което се получава суровото междинно съединение (22,5 д). Остатъка се разтваря в метанол (750 mL) и се прибавя смес от HCI/ метанол, от което се получава комбиниран разтвор от приблизително 1 М HCI в метанол. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа, след което се нагрява при 40°С в продължение на още 3 часа допълнително. Разтворителят се изпарява във вакуум, а остатъка се разтваря в смес от диетилов етер и вода. Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути, и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира допълнително още два пъти с диетилов етер, и комбинираната органична фаза се промива със солна луга, суши се (MgSO4), филтрира се, и се концентрира във вакуум (18,2 д). Остатъка се разтваря в тетрахидрофуран (300 mL) и се прибавя на капки към суспензия от LiAIH4 (11,6 g) в тетрахидрофуран (1000 mL). Получената смес се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 3 часа, охлажда се до под 10 °C, и се обработва, използувайки еквивалентно количество вода. Органичната фаза се суши (MgSO4), филтрира се, и се концентрира във вакуум (16,6 д). Остатъка (8 д) се разтваря в тетрахидрофуран (100 mL) и триетиламин (3,9 д), и се охлажда до под 10°С, след което се прибавя разтвор на хлорид на метансулфонова киселина (14,4 д) в тетрахидрофуран (50 mL). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, и след това се изпарява до сухо във вакуум. Остатъка се разтваря в ацетон, след което се прибавя Nal (28,6 g), и получената смес се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 3 часа. Сместа се излива в солна луга, и водната фаза се екстрахира с тетрахидрофуран. Комбинираната органична фаза се суши (MgSO4), фелтрува се и се концентрира във вакуум (17,4 д).
Следващото съединение се получава по подобен начин 4-(индан-1-ил)бутил метансулфонат от 4-(индан-1-ил)маслена киселина, получена както се описва от Mukhopadhyay et al. J. Indian.Chem. Soc. 1985, 62, 690 - 692.
-(4-бромлутил)-3,4-дихидрохинолин-2(1 Н)-он
Суспензия от натриев хидрид (6,8 д, 60 % дисперсия в минерално масло) и диметил формамид (200 mL) се държи при 20 - 30°С, след което се прибавя разтвор от 3,4- дихидрохинолин-2(1 Н)-он (25 д) в диметил формамид (100 mL). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути, след което се прибавя разтвор от 1,4-дибромбутан (184 д) в диметил формамид (200 mL) при температура от 20 - 40°С. Реакционната смес се разбърква при при стайна температура в продължение на 30 минути, и се изпарява във вакуум. Оставащото масло се излива върху ледена вода, и се екстрахира с етил ацетат. Комбинираните органични фази се промиват със солна луга, действува им се с активен въглен, сушат се (MgSO4), и се изпаряват във вакуум. Оставащото масло се пречиства посредством флаш хроматография (елуент:етил ацетат/хептан 1:1), при което се получава съединението съгласно заглавието, под формата на червено масло (36 д).
В. Активирани реактиви (6-хлоро-1 Н-индол-3-илсулфанил)оцетна киселина
Съединението 6-хлоро-1 Н-индол (15,1 д) и тиокарбамид (7,6 д) се разтварят в метанол (150 mL), след което се прибавя разтвор на йод/калиев йодид (1 М, 100 mL) при разбъркване. Разтвора се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, и след това се изпарява във вакуум, при което се получава масло. Прибавя се натриева основа (1,5 М, 200 mL), и разтвора се нагрява при 90°С в продължение на 90 минути. Този разтвор се охлажда до стайна температура и се екстрахира с диетилов етер (разграждане). Към водната фаза се прибавя диетилов етер (100 mL) и етил хлорацетат (10 mL), и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Фазите се разделят, и водната фаза се екстрахира с диетилов етер. Комбинираните органични фази се събират и се сушат (MgSO4). Суспензията се филтрува, органичната фаза се изпарява до сухо, при което се получава кафяво масло (18,1 д). Маслото се разтваря в етанол (50 mL), след което се прибавя вода (50 mL), и калиева основа (4,0 д). Получената смес се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа, и се охлажда до стайна температура. РН на сместа се регулира на 3 - 4, като се прибавя солна киселина (1 М). Прибавя се вода (100 mL), и водната фаза се екстрахира с етил ацетат. Комбинираните органични фази се сушат (MgSO4), филтруват се, и се изпаряват във вакуум, при което се получава съединението съгласно заглавието, под формата на масло (12,3 д).
Получаване на съединенията съгласно изобретението
Пример 1 а, 3-[4-(2,3-дихидрофенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3дихидро-1 Н-индол-1 -ил)пропан-1 -он
Смес от 1-(2,3-дихидрофенил)пиперазин, хидрохлорид (8,0 д) и калиев карбонат (15 д) в смес от бутанон (50 mL) и диметил формамид (5 mL) се нагрява до 50°С, след което се прибавя З-хлоро-1 -(2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)пропан-1 -он (6,0 д). Получената смес се се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 40 часа, и се филтрува гореща. Оставщата органична фаза се оставя да изкристализира, и белия кристален продукт се събира чрез филтруване, и се промива с ацетон (8,5 g). Т. т. 157 - 158°С. 1Н NMR (DMSO-de): 2,60 (s, 4Н); 2,60 - 2,80 (m, 4Н); 3,00 (s, 4Н); 3,15 (t, 2Н); 4,10 (t, 2Н); 6,95 (t, 2Н); 7,10 - 7,15 (m, 2Н); 7,20 (d, 1Н); 7,25-7,35 (m, 2Н); 8,10 (d, 2Н). MS m/z: 404 (МН+), 243.
b, 4-(4-(2,3-дихидрофенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3дихидро-1 Н-индол-1 -ил)бутан-1 -он
Смес от 1-(2,3-дихидрофенил)пиперазин, хидрохлорид (8,0 д) и диизопропилетиламин (10 mL) в диметил формамид (50 mL) се нагрява до 45°С, след което се прибавя 4-хлоро-1(2,3-дихидро-1 Н-индол-1-ил)бутан-1-он (6,7 д). Получената смес се се нагрява при 100°С в продължение на 6 часа, охлажда се до стайна температура, и се излива във вода. Водната фаза се екстрахира с диетилов етер, и комбинираните органични фази се сушат (MgSO4), филтруват се и се изпаряват във вакуум, при което се получава черно масло (14,2 д). Маслото изкристализира из ацетон, и образуваните кристали се прекристализират из етанол, при което се получава бял кристален продукт (3,8 д). Т. т. 134 - 136°С. 1Н NMR (CDCI3): 1,90 - 2,05 15 (m, 2Н); 2,45 2,60 (m, 4Н); 2,65 (s, 4Н); 3,00 (s, 4Н); 3,20 (t, 2Н); 4,10 (t, 2Н); 6,90 (d, 1Н); 7,00 (t, 1Н); 7,05 - 7 - 25 (m, 4Н); 8,25 (d, 1Н). MS m/z: 418 (МН+), 299, 228, 188.
с, 5-(4-(2,3-дихидрофенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3дихидро-1 Н-индол-1 -ил)пентан-1 -он
Смес от 1-(2,3-дихидрофенил)пиперазин хидрохлорид (8,0 д) и диизопропилетиламин (15 mL) в бутанон (50 mL) се нагрява до 45°С, след което се прибавя 5-бромо-1-(2,3-дихидро-1Ниндол-1-ил)пентан-1-он (5,4 д). Получената смес се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 40 часа, и се филтрува гореща. Оставащата органична фаза се оставя да изкристализира, и белия кристален продукт се събира чрез филтруване, и се промива с ацетон (3,8 д).
Т. т. 121 - 123°С. 1Н NMR (DMSO-d6): 1,50 - 1,70 (m, 4Н); 2,30 -
2,65 (m, 8Н); 3,00 (s, 4Н); 3,15 (t, 2Н); 4,10 (t, 2Н); 6,95 (t, 1Н); 7,10 - 7,15 (m, 2Н); 7,20 (d, 1Н); 7,25 - 7,35 (m, 2Н); 8,10 (d, 1Н). MS m/z: 432 (МН+), 315, 202.
Следващите съединения се получават по подобен начин d, 4-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3-дихидро-1 Ниндол-1 -ил)бутан-1 -он от 1-(2-хлорфенил)пиперазин, хидрохлорид и 4-хлоро-1(2,3-дихидро-1 Н-индол-1-ил)бутан-1-он. Т. т. 119 - 12ГС.
1Н NMR (DMSO-d6): 1,75 - 1,85 (m, 2Н); 2,35 - 2,50 (m, 4Н); 2,55 (S, 4Н); 3,95 (s, 4Н); 3,15 (t, 2Н); 4,10 (t, 2Н); 6,95 (t, 1Н); 7,05 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 8,10 (d, 1H). MS m/z: 384 (MH+), 265, 188.
е, 4-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3-дихидро-1 Hиндол-1 -ил)бутан-1 -он от 1-(3-хлорфенил)пиперазин, дихидрохлорид и 4-хлоро1-(2,3-дихидро-1Н-индол-1-ил)бутан-1-он. Т. т. 102 - 107°С.
1Н NMR (DMSO-d6): 1,75 - 1,85 (m, 2Н); 2,35 (t, 2Н); 2,45 -
2,55 (m, 6Н); 3,10 - 3,20 (m, 6Н); 4,10 (t, 2Н); 6,75 (d, 1Н); 6,85 (d, 1Н); 6,90 (s, 1Н); 6,95 (t, 1Н); 7,10 (t, 1Н); 7,15 - 7,25 (m, 2Н); 8,10 (d, 1Н). MS m/z: 384 (МН+), 265, 188.
с
Чйй*
Пример 2
2а, 1-{3-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-2,3дихидро-1Н-индол, хидрохлорид
Литиево алуминиев хидрид (1,8 д) се суспендира в тетрахидрофуран (30 mL) при 0°С, и в суспензията се прибавя разтвор от алуминиев трихлорид (1,8 д) в тетрахидрофуран (30 mL) при 0 - 5°С, в продължение на 15 минути. Към сместа се прибавя разтвор на 1а, 3-[4-(2,3-дихидрофенил)пиперазин-1ил]-1-(2,3-дихидро-1Н-индол-1-ил)пропан-1-он (5 д) в тетрахидрофуран (50 mL) при температура 0 - 10°С. получената смес се разбърква в продължение на 30 минути при 5°С, и след това в продължение на 2 часа при стайна температура. Реакционната смес се погасява с вода и натриева основа (28 %), и се филтрува. Органичната фаза се изпарява до сухо във вакуум, и съединението съгласно заглавието се утаява под формата на хидрохлоридна сол, и се прекристализира из етанол (3,8 g). Т. т. 214 - 226°С. Ή NMR (DMSO-d6): 2,05 - 2,20 (m, 2H);
2,95 (t, 2H); 3,10 - 3,35 (m, 8H); 3,35 - 3,50 (m, 4H); 3,60 (d, 2H);
6,70 (b s, 2H); 7,05 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 7,40 (m, 2H); 11,45 (b s). MS m/z: 390 (MH+), 271, 132.
Следващите съзединения се получават по подобен начин
2Ь, 1 -{4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]бутил}-2,3дихидро-1 Н-индол, оксалат от 1Ь, 4-[4-(2,3-дихидрофенил)пиперазин-1-ил]-1-(2,3дихидро-1Н-индол-1-ил)бутан-1-он. Т. т. 157 - 160°С. 1Н NMR (DMSO-de): 1,55 - 1,65 (m, 2Н); 1,65 - 1,75 (m, 2Н); 2,90 (t, 2Н);
2,95 (t, 2Н); 3,05 (t, 2Н); 3,05 - 3,25 (m, 8Н); 3,30 (t, 2Н); 6,50 (d, 1Н); 6,55 (t, 1Н); 6,95 (t, 1Н); 7,00 (d, 1Н); 7,20 (d, 1Н); 7,30 7,40 (m, 2Н). MS m/z: 404 (МН+), 285, 174, 132.
2с, 1 -{5-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]пентил}-2,3дихидро-1 Н-индол, хидрохлорид от 1 с, 5-[4-(2,3-дихидрофенил)пиперазин-1-ил]-1-(2,3-дихидро-1Н-индол-1-ил)пентан-1-он. Т. т. 219 - 228°С. 1Н NMR (DMSO-d6): 1,35 - 1,45 (m, 2Н); 1,60 - 1,70 (m, 2Н); 1,80 - 1,90 (m, 2Н); 2,95 - 3,05 (m, 2Н); 3,10 - 3,30 (m, 8Н); 3,40 - 3,65 (m, 6Н); 6,85 (b s, 2Н); 7,05 - 7,25 (т, ЗН); 7,30 - 7,40 (т, 2Н). 11,20 (b s). MS m/z: 418 (МН+), 299, 188.
2d, 1 -{4-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]бутил}-2,3дихидро-1 Н-индол, оксалат от 1d, 4-[4-(2-хидрофенил)пиперазин-1-ил]-1-(2,3-дихидро1Н-индол-1-ил)бутан-1-он. Т. т. 146 - 148°С. 1Н NMR (DMSO-d6):
1,55 - 1,60 (m, 2Н); 1,65 - 1,75 (m, 2Н); 2,90 (t, 2Н); 3,00 (t, 2Н); 3,05 (t, 2Н); 3,15 (b s, 8Н); 3,30 (t, 2Н); 6,50 (d, 1Н); 6,55 (t, 1Н); 7,00 (t, 1Н); 7,05 (d, 1Н); 7,10 (t, 1Н); 7,20 (d, 1Н); 7,35 (t, 1Н); 7,45 (d, 1Н). MS m/z: 370 (МН+), 251, 174.
2е, 1 -{4-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]бутил}-2,3дихидро-1 Н-индол, оксалат от 1е, 4-[4-(3-хидрофенил)пиперазин-1-ил]-1-(2,3-дихидро1Н-индол-1-ил)бутан-1-он. Т. т. 172 - 176°С. 1Н NMR (DMSO-d6):
1,55 - 1,60 (m, 2Н); 1,65 - 1,75 (m, 2Н); 2,85 (t, 2Н); 2,95 (t, 2Н); 3,00 - 3,20 (m, 6Н); 3,30 (t, 2Н); 3,40 (b s, 4Н); 6,50 (d, 1Н); 6,55 (t, 1Н); 6,85 (d, 1Н); 6,90 - 7,05 (m, 4Н); 7,25 (t, 1Н); MS m/z: 370 (МН+), 251, 174.
Пример 3
3,1 -(2,3-дихлорфенил)-4-[4-(индан-1 -ил)бутил]пиперазин, оксалат
Смес от 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазин, хидрохлорид (3,5 д) и диизопропилетиламин в смес от метилизобутил кетон (50 mL) и диметил формамид (5 mL) се нагрява до 60°С, след което се прибавя 4-(индан-1-ил)бутил метансулфонат (3,5 д) в метил изобутил кетон (10 mL). Получената смес се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 5 часа и се редуцира във вакуум. Продукта се пречиства посредством флаш хроматография със силика гел (елуент етил ацетат), при което се получава суровия продукт, който след това се утаява като оксалатна сол (0,7 g). Т. т. 171 - 176°С.
1Н NMR (DMSO-de): 1,35 - 1,45 (m, ЗН); 1,55 - 1,75 (m, ЗН); 1,80 - 1,90 (m, 1Н); 2,20 - 2,30 (m, 2Н); 2,75 - 2,90 (m, 2Н); 2,95 (t, 1Н); 3,10 (t, 1Н); 3,20 (b s, 8Н); 7,10-7,15 (m, 2Н); 7,15-7,25 (т, ЗН); 7,30 - 7,40 (т, 2Н); MS m/z: 403 (МН+).
Пример 4
4, 6-хлоро-3-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил}-1Н-индол, оксалат
Към разтвор на (6-хлоро-1Н-индол-3-илсулфанил)оцетна киселина (1,75 д) в тетрахидрофуран (30 mL) се прибавя карбонилдиимидазол (1,2 д), разбърква се при стайна температура в продължение на 30 минути, и се охлажда до 5°С. Към тази смес се прибавя 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазин (1,8 д), разтворен в тетрахидрофуран (20 mL), и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Сместа се излива във вода, и водната фаза се екстрахира с етил ацетат. Комбинираната органична фаза се суши (MgSO4), филтрува се и се изпарява във вакуум, при което се получава масло (3,6 д). Маслото се подлага на същите реакционни условия (редуциране с алан), каквито са описани в пример 2, и продукта се пречиства посредством флаш хроматография със силика гел (елуент: етил ацетат/хептан 5:1), при което се получава масло. Съединението съгласно заглавието се изолира под формата на оксалатна сол (0,8 g). Т. т. 137 - 141°С. 1Н NMR (DMSO-de): 2,75 - 2,95 (m, 8Н); 2,95 - 3,15 (m, 4Н); 7,10 - 7,20 (m, 2Н); 7,25 - 7,35 (m, 2Н); 7,50 (s, 1Н); 7,60 - 7,70 (m, 2Н); 11,60 b s, 1Н). MS m/z: 442 (МН+), 291, 182.
Пример 5
5а, 3-{3-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1 Ниндол,хидрохлорид
Смес от 3-(3-бромпропил-1 Н-индол (1,19 д), калиев карбонат (1,4 д) и 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазин (1,27 д) в безводен ацетонитрил (10 mL) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 5 часа и се охлажда до стайна температура. Към сместа се прибавя силика гел (7 д), и разтворителят се изпарява във вакуум. Съединението се пречиства посредством флаш хроматография със силика гел (елуент: етил ацетат/хептан/триетиламин 49: 49: 2). Фракции, съдържащи съединението се комбинират, и се изпаряват във вакуум. След прекристализиране из ацетонитрил се получава съединението съгласно заглавието, под формата на бял кристален продукт, съединението се утаява под формата на хидрохлоридна сол (1 g). Т. т. 241 - 242°С. 1Н NMR (DMSOd6): 2,10 - 2,25 (m, 2Н); 2,75 (t, 2Н); 3,10 - 3,30 (m, 6Н); 3,40 (t, 2Н); 3,60 (d, 2Н); 7,00 (t, 1Н); 7,05 (t, 1Н); 7,15 (d, 1Н); 7,25 (s, 1Н); 7,30 - 7,40 (т, ЗН); 7,55 (d, 1Н); 10,90 (b s, 1Н); 11,40 (b s, 1Н). MS m/z: 388 (МН+).
Следващите съединения се получават по подобен начин 5Ь, 3-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1 Ниндол,хидрохлорид от 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазин и 3-(4-бромбутил)-1 Ниндол. Т. т. 121 - 122°С. 1Н NMR (DMSO-d6): 1,45 - 1,55 (m, 2Н);
1,65 - 1,75 (m, 2Н); 2,35 (t, 2Н); 2,50 (b S, 1Н); 2,70 (t, 2Н); 2,95 (b S, 1Н); 6,95 (t, 1Н); 7,05 (t, 1Н); 7,10 - 7,15 (m, 2Н); 7,25 - 7,30 (т, 2Н); 7,35 (d, 1Н); 7,50 (d, 1Н); 10,75 (b s, 1Н); MS m/z: 402 (МН+).
5с, 3-{3-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]пропил}-5флуоро-1Н-индол от 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазин и 3-(3-хлорпропил)-5флуоро-1 Н-индол. Т. т. 147 - 148°С. 1Н NMR (DMSO-d6): 1,75 1,85 (m, 2Н); 2,30 - 2,45 (t, 2Н); 2,45 - 2,60 (m, 2Н); 2,70 (t, 2Н); 3,00 (b s, 4Н); 3,35 (b s, 2Н); 6,85 - 6,95 (m, 1Н); 7,05 - 7,15 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,20 7,35 (m, 4H); 10,85 (b s, 1H); MS m/z: 406 (MH+).
5d, 3-(4-(4-(2,З-д ихлорфенил)пиперазин-1 -ил]бутил}-5флуоро-1 Н-индол от 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазин и 3-(4-хлорбутил)-5флуоро-1 Н-индол. Т. т. 147 - 148°С. 1Н NMR (DMSO-d6): 1,45 -
1,55 (m, 2Н); 1,60 - 1,70 (m, 2Н); 2,35 (t, 2Н); 2,50 (b s, 4Н); 2,65 (t, 2Н); 2,95 (b s, 4Н); 6,85 - 6,95 (m, 1Н); 7,10 - 7,15 (т, 1Н); 7,20 (s, 1Н); 7,25 - 7,35 (т, 4Н); 10,85 (b s, 1Н); MS m/z: 420 (МН+).
5е, 6-хлоро-3-{3-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 ил]пропил}-1 Н-индол от 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазин и 6-хлоро 3-(3-йодпропил)-1 Н-индол. 1Н NMR (CDCI3): 1,95 (t, 2Н); 2,55 (t, 2Н); 2,65 (b s, 4Н); 2,80 (t, 2Н); 3,10 (b s, 4Н); 6,95 - 7,05 - 7,15 (т, 2Н); 7,10 (d, 1Н);7,10 - 7,20 (т, 2Н); 7,35 (s, 1Н); 7,55 (d, 1Н); 7,95 (b s, 1Н); MS m/z: 422 (МН+), 424
Пример 6
6, 1 -(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]бутил}-3,4дихидрохинолин-2(1 Н)-он
Свободна основа от 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазин, хидрохлорид (6,0 д) се освобождава, използувайки етил ацетат и воден амоняк. Оставащото масло се разтваря в бутанон (500 mL), след което се прибавя калиев карбонат (9,7 д), и сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник. Към тази смес се прибавя разтвор от 1-(4-бромбутил)3,4-дихидрохинолин-2(1Н)-он (7,9 д) в бутанон (150 mL), и получената смес се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 10 часа. Сместа се филтрува на горещо, и се пречиства посредством флаш хроматография (елуент: етил ацетат/триетиламин 100:4), при което се получава съединението съгласно заглавието, което се утаява под формата на хидрохлорид (2,5 g). Т. т. 234 - 235°С. 1Н NMR (DMSO-d6):
1,55 - 1,65 (m, 2Н); 1,75 - 1,85 (m, 2Н); 2,55 (t, 2Н); 2,85 - 2,90 (m, 2Н); 3,05 - 3,20 (m, 4Н); 3,25 (t, 2Н); 3,40 (d, 2Н); 3,55 (d, 2Н);
3,95 (t, 2Н); 7,00 (t, 1Н); 7,15 (d, 1Н); 7,20 - 7,30 (т, ЗН); 7,30 7,40 (т, 2Н); 11,35 (b s); MS m/z: 432 (МН+).
Пример 7
7а, 3-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(5-флуоро-
2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)пропан-1 -он
3-бромпропанол хлорид (1 g в 10 ml сух дихлорметан) се прибавя при разбъркване при 0 °C към суспензия от 1 g смола на Wang (Rapp полимер, товар 0,95 mmol/g) в 10 mL сух дихлорметан, съдържащ 5 еквивалента диизопропилетил амин. Сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, филтрува се и се промива със сух дихлорметан (6 х 100 mL). Към изсушената смола се прибавя разтвор на 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазин (2,5 еквивалента) в сух ацетонитрил, съдържащ диизопропилетил амин (5 еквивалента), и сместа се нагрява до 70°С в продължение на 4 часа. Сместа се охлажда до стайна температура, и смолата се промива със сух ацетонитрил и дихлорметан и се суши. Към смолата се прибавя разтвор на AICI3 (1,1 еквивалента) в сух ацетонитрил (5 mL), след това и разтвор на 5-флуоро-2,3-дихидро-1 Н-индол (3 еквивалента) в сух ацетонитрил (5 mL), и сместа се разбърква в продължение на 3 часа. Реакцията се погасява, като се прибави 2N NaOH (1,2еквивалента), филтрува се, и продукта се пречиства посредством йонообменна хроматография в твърда фаза (Varian SCX колони), използувайки Gilson ASPEC 232 XL. Следващо пречистване се осъществява с апаратура РЕ Sciex API 150ЕХ, оборудвана с lonSoray източник и Shimadxu LC8A/SLC-10A LC система. Условията LC 50 х 20 mm YMC ODA-A с 5 pm големина на частичките) са линеен градиент елуиране с вода/ацетонитрил/трифлуороцетна киселин (80:20:0,05) до вода/ацетонитрил/трифлуороцетна киселин (10:90:0,03) в 7 минути при 22,7 mL/min. Осъществява се фракционно събиране чрез устройство за разделяне на потока (split-flow) MS detection. Чистотата се определя чрез интегриране на UV следи (254 пт). Времената на задържане RT се изразяват в минути.
LC/MS (m/z) 422, (МН+), RT = 2,49, чистота: 70,57 %
Следващите съединения се получават по подобен начин 7Ь, 4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(5-флуоро-
2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)бутан-1 -он:
LC/MS (m/z) 436, (МН+), RT = 2,58, чистота: 96,23 %
7с, 5-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(5-флуоро-
2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)пентан-1 -он:
LC/MS (m/z) 450, (МН+), RT = 2,56, чистота: 81,68 %
7d, 3-(4-(2,З-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(3,4-дихидро1 Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-он:
LC/MS (m/z) 418, (МН+), RT = 2,43, чистота: 72,99 %
7е, 4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(3,4-дихидро1 Н-изохинолин-2-ил)-бутан-1 -он:
LC/MS (m/z) 432, (МН+), RT = 2,49, чистота: 81,86 %
7f, 5-(4-(2,3-дихлоро-фенил)-пиперазин-1 -ил]-1 -(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-пентан-1 -он:
LC/MS (m/z) 446, (МН+), RT = 2,49 чистота: 98,39 %
8а, 3-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-(2,3-дихидро-1 Ниндол-1 -ил)пропан-1 -он:
LC/MS (m/z) 370, (МН+), RT = 2,29, чистота: 92,49 %
8Ь, 5-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-(2,3-дихидро-1 Ниндол-1 -ил)пентан-1 -он:
LC/MS (m/z) 398, (МН+), RT = 2,37, чистота: 70,1 %
8с, 3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-(2,3-дихидро-1 Ниндол-1 -ил)пропан-1 -он:
LC/MS (m/z) 370, (МН+), RT = 2,33, чистота: 81,15 %
8d, 5-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3-дихидро-1 Ниндол-1 -ил)пентан-1 -он:
LC/MS (m/z) 398, (МН+), RT = 2,41, чистота: 96,58 %
8е, 3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(5-флуоро-2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)пропан-1 -он:
LC/MS (m/z) 388, (МН+), RT = 2,37, чистота: 92,8 %
8f, 5-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(5-флуоро-2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)пентан-1 -он:
LC/MS (m/z) 416, (МН+), RT = 2,45, чистота: 96,43 %
8g, 3-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(5-флуоро-2,3дихидро-1 Н-индол-1 -ил)пропан-1 -он:
LC/MS (m/z) 388, (МН+), RT = 2,33, чистота: 93,11 %
8h, 4-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(5-флуоро-2,3дихидро-1 Н-индол-1 -ил)бутан-1 -он:
LC/MS (m/z) 402, (МН+), RT = 2,43, чистота: 89,76 %
8i, 3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-(3,4-дихидро-1 Низохинолин-2-ил)-пропан-1 -он:
LC/MS (m/z) 384, (МН+), RT = 2,31, чистота: 92,21 %
8j, 5-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-(3,4-дихидро-1 Низохинолин-2-ил)-пентан-1 -он:
LC/MS (m/z) 412, (МН+), RT = 2,37, чистота: 95,37 %
8к, 3-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-(3,4-дихидро-1 Низохинолин-2-ил)-пропан-1 -он:
LC/MS (m/z) 384, (МН+), RT = 2,27, чистота: 91,51 %
8I, 4-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-(3,4-дихидро-1 Низохинолин-2-ил)-бутан-1 -он:
LC/MS (m/z) 398, (МН+), RT = 2,35, чистота: 97,56 %
9а, 1 -(2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)-3-[4-(2-флуоро-фенил)пиперазин-1 -ил]-гтропан-1 -он:
LC/MS (m/z) 354, (МН+), RT = 2,14, чистота: 91,64 %
9Ь, 1 -(2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)-4-[4-(2-флуоро-фенил)пиперазин-1 -ил]-бутан-1 -он:
LC/MS (m/z) 368, (МН+), RT = 2,24, чистота: 76,25 %
9с, 1 -(2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)-5-[4-(2-флуоро-фенил)пиперазин-1 -ил]-пентан-1 -он:
LC/MS (m/z) 382, (МН+), RT = 2,22, чистота: 87,9 %
9d, 1 -(5-флуоро-2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)-3-[4-(2флуоро-фенил)-пиперазин-1 -ил]-пропан-1 -он:
LC/MS (m/z) 372, (МН+), RT = 2,22, чистота: 76,87 %
9е, 1 -(5-флуоро-2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)-4-[4-(2флуоро-фенил)-пиперазин-1 -ил]-бутан-1 -он:
LC/MS (m/z) 386, (МН+), RT = 2,31, чистота: 86,01 %
9f, 1 -(5-флуоро-2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)-5-[4-(2флуоро-фенил)-пиперазин-1 -ил]-пентан-1 -он:
LC/MS (m/z) 400, (МН+), RT = 2,31, чистота: 97,52 %
9g, 3-(4-(2,4-дифлуоро-фенил)-пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3-дихидро-1 Н-индол-1-ил)пропан -1-он:
LC/MS (m/z) 372, (МН+), RT = 2,2, чистота: 94,79 %
9h, 4-(4-(2,4-дифлуоро-фенил)-пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)бутан -1 -он:
LC/MS (m/z) 386, (МН+), RT = 2,29, чистота: 79,75 %
9i, 5-(4-(2,4-дифлуоро-фенил)-пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)пропан -1 -он:
LC/MS (m/z) 400, (МН+), RT = 2,29, чистота: 99,06 %
9j, 3-(4-(2,4-дифлуоро -фенил)-пиперазин-1-ил]-1-(2,3-дихидро-1 Н-индол-1-ил)пропан -1-он:
LC/MS (m/z) 372, (МН+), RT = 2,2, чистота: 94,79 %
9к, 1-(3,4- дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-4-(4-(2-флуорофенил)-пиперазин-1 -ил]-бутан-1 -он:
LC/MS (m/z) 382, (МН+), RT = 2,22, чистота: 87,75 %
9I, 1-(3,4- дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-5-[4-(2-флуорофенил)-пиперазин-1 -ил]-пентан-1 -он:
LC/MS (m/z) 396, (МН+), RT = 2,22, чистота: 85,52 %
9m, 3-(4-(2,4-дифлуоро-фенил)-пиперазин-1-ил]-1-(3,4- дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-пропан-1 -он:
LC/MS (m/z) 385, (МН+), RT = 2,22, чистота: 87,01 %
9п, 5-[4-(2,4-дифлуоро-фенил)-пиперазин-1-ил]-1-(3,4- дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-пентан-1 -он:
LC/MS (m/z) 414, (МН+), RT = 2,31, чистота: 87,84 %
10а, 3-(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)пропан-1 -он:
LC/MS (m/z) 404, (МН+), RT = 2,47, чистота: 76,03 %
10b, 4-(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)бутан-1 -он:
LC/MS (m/z) 418, (МН+), RT = 2,58, чистота: 99,32 %
10c, 3-(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(5-флуоро2,3-дихидро-1 Н-индол-1 -ил)пропан-1 -он:
LC/MS (m/z) 422, (МН+), RT = 2,52, чистота: 80,99 %
10d, 3-(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-пропан-1 -он:
LC/MS (m/z) 418, (МН+), RT = 2,45, чистота: 83,31 %
10e, 5-(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1 -(3,4дихидро-1Н- изохинолин -2-ил)-пентан-1-он:
LC/MS (m/z) 446, (МН+), RT = 2,52, чистота: 98,79 %
Фармакологично изследване
Съединенията съгласно изобретението се изследват, като се използуват добре познати и сигурни методи. Изследванията са както следва:
Инхибиране на свързването на (3Н]УМ-09151-2 към човешки рецептори на допамин D4
Чрез този метод инхибирането чрез лекарства на свързването на [3H]YM-09151-2 (0,06 пМ) към мембрани на човешки клонирани рецептори на допамин D42) експресирани в СНО-клетки се определя in vitro. Модифициран метод от NEN Life Science Products, Inc., technical data certificate PC2533-10/96. Резултатите са представени в следващата таблица 1 като стойности 1С50.
Инхибиране на свързването на [3Н]спиперон към човешки рецептори на допамин D4
Чрез този метод инхибирането чрез лекарства на свързването на [3Н]спиперон (0,3 пМ) към мембрани на човешки клонирани рецептори на допамин D3, експресирани в СНО-клетки се определя in vitro. Модифициран метод от MacKenezie et al. Eur. J. Pharm. - Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79-85. Резултатите са представени в следващата таблица 1.
Инхибиране на свързването на [3Н]празозин към алфа-1 рецептори на плъх
Чрез този метод инхибирането чрез лекарства на свързването на [3Н]празозин (0,25 пМ) към алфа-1 рецептори на плъх се определя in vitro. Модифициран метод от Hyttel et al. J. Neurochem. 1985, 44, 1615 - 1622. Резултатите са представени в следващата таблица 1.
Съед. № О4-свързв. Оз-свързв. Алфа-1
1а 3,3 100 59
1Ь 2,8 3,0 1100
1с 39 10 160
1d 0,92 20 97
1е 2,1 50 17
2а 1,8 31 68
2Ь 12 3,1 10%
2с 18 22 190
2d 1,2 4,0 31
2е 1,6 17 40
3 11 6,8 -3%
4 500 40 4800
5а 2,2 2,8 410
5Ь 14 1,1 570
5с 3,9 6,8 960
5d 8,6 1,0 720
5е 27 93% 470
6 16 1,8 43
7а 25 73% 38%
7Ь 53 65% 6%
7с 61 92% 45%
7d 6,0 85% 44%
7е 10 94% 31 %
7f 26 95% 34%
Съед. № -Взрсвързв. Оз-свързв. Алфа-1
8к 8,0 73% 92%
8I 4,0 88% 74%
9к 9,0 92% 69 %
Таблица 1: Данни за сварзване (стойности 1С5о в пМ, или % инхибиране на сварзване при 50 пМ)
Съединенията също така се тестват и в следващото изследване:
Инхибиране на свързването на [3Н]спироперидол към рецептори на D2
Съединенията се изследват по отношение на афинитет за рецептора на допамин D21 чрез определяне на способността им да инхибират свързването на [3Н]-спироперидол към рецептори на D2 чрез метода на Hyttel et al. J. Neuroche. 1985,44,1615.
По принцип, за съединенията съгласно изобретението е установено, че имат голям афинитет за рецептори на допамин D4, и за рецептори на допамин D2. Съединенията имат само седмица, или нямат афинитет към рецептори на допамин D2.
Един от важните ефекти на блокадата на адренергичния алфа-1-рецептор е ортостатична хипотензия, в резултат на спадане на централното венозно налягането, дължащо се на разширение на съдовете с малка вместимост. Този ефект също така може да се придружава от понижаване на сърдечния капацитет. Някои съединения съгласно изобретението имат допълнителното преимущество, че имат само много слаб ефект върху адренергични алфа-1-рецептори, което означава ниска склонност да предизвикват ортостатична хипотензия.
Някои от съединенията взаимодействуват с централни серотонергични рецептори, такива като 5-НТ1А и/или 5-НТ2д рецепторите, и/или те действуват като инхибитори на повторното извличане на 5-НТ.
Съгласно всичко това, съединенията съгласно изобретението се смятат полезни при лечението на психоза, включително позитивните и негативните симптоми на шизофрения, маниакално депресивни разстройства, такива като генерализирано разстройство за безспокойство, паническо разстройство, натрапчиво обхващащо разстройство, депресия, агресия, познавателни разстройства и дискинезия, индуцирана от лечение съдържащо L-допа.
Фармацевтичните състави съгласно това изобретение, или такива, които се получават в съответствие с това изобретение, могат да се прилагат посредством който и да е подходящ начин, например, орално под формата на таблетки, капсули, прахове, сиропи, и т. н., или парентерално под формата на инжекционни разтвори. За получаване на такива състави, могат да се използуват методи, добре познати в областта на техниката, и каквито и да са фармецевтично приемливи носители, разредители, инертни пълнители, или други допълващи средства, които обикновенно се използуват в областта на техниката.
Подходящо, съединенията съгласно изобретението се прилагат като единични форми за еднократно дозиране, съдържащи посочените съединения в количество от приблизително от 0,01 до 100 mg.
Общата дневна доза обикновенно е в границите от приблизително от 0,05 - 500 mg, и най-предпочитано приблизително от 0,1 до 50 mg от активното съединение съгласно изобрете нието.
Примери за лекарствени форми
Фармацевтичните лекарствени форми съгласно изобретението могат да се получат посредством конвенционални методи в областта на техниката.
Например: Таблетки могат да се получат чрез смесване на активна съставна част с обикновени помощни средства и/или разредители, и следващо пресоване на сместа в конвенционална апаратура за таблетки. Примерите за помощни средства или разредители съдържат: царевично нишесте, картофено нишесте, талк, магнезиев стеарат, желатин, лактоза, смоли, и други подобни. Каквито и да са други помощни средства или допълващи средства, които обикновенно се използуват за тези цели, такива като оцветители, подобрители на вкуса, консерванти и т. н., могат да се използуват, при условие, че те са съвместими с активните съставни части.
Разтвори за инжектиране могат да се получат чрез разтваряне на активна съставна част и възможни допълващи средства в част от инжекционния разтвор, за предпочитане стерилна вода, регулирайки разтвора до желания обем, стерилизиране на разтвора и пълнене в подходящи ампули, или флакони. Каквото и да е допълващо средство, конвенционално използувано в областта на техниката, може да се прибави, такива като подобряващи тонуса средства, консерванти, антиоксиданти, и т. н.
Характерни примери на рецепти за лекарствената форма на изобретението са както следва:
1) Таблетки, съдържащи 5,0 mg активно съединение, изчислено като свободна основа:
Активно съединение 5,0 mg
Лактоза 60 mg
Царевично нишесте 30 mg
Хидроксипропилцелулоза 2,4 mg
Микрокристална целулоза 19,2 mg
Натриева кроскарамелоза 2,4 mg
вид А
Магнезиев стеарат 0,84 mg
2) Таблетки, съдържащи 0,5 mg от активното съединение, изчислено като свободна основа:
Съединение c формула I 0,5 mg
Лактоза 46,9 mg
Царевично нишесте 23,5 mg
Повидон 1,8 mg
Микрокристална целулоза 14,4 mg
Натриева кроскарамелоза 1,8 mg
вид А
Магнезиев стеарат 0,63 mg
3) сиропи, съдържащи на милилитър:
Съединение c формула i 25 mg
Сорбитол 500 mg
Хидроксипропилцелулоза 15 mg
Глицерол 50 mg
Метил-парабен 1 mg
Пропил-парабен 0,1 mg
Етанол 0,005 mg
Подобрител на вкуса 0,05 mg
Натриев захарин 0,5 mg
Вода до 1 ml
4) Разтвор за инжектиране, съдържащ на милилитър:
Съединение c формула I 0,5 mg
Сорбитол 5,1 mg
Оцетна киселина 0,05 mg
Натриев захарат 0,5 mg
Вода до 1 ml

Claims (20)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Халогено заместено производно на 4-фенил-1пиперазинил с формула I където W е С, СН, или N, а пунктираната линия, излизаща от W показва връзка, когато W е С, и че няма връзка, когато W е N, или СН;
    R1 и R2 се избират независимо от групата, състояща се от водород и халоген, при условие, че поне единият от R1 и R2 е халогенен атом;
    R3 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, С^б-алкил, С2-б-алкенил, С2.6-алкинил, трифлуарметил, Сч-б-алкокси, арилокси, аралкокси, хидрокси, амино, Сч-б-алкиламино, ди(С1-б-алкил)амино, нитро и циано η е 2, 3, 4, или 5;
    X е СН2, 0, S, CO, CS, SO, или SO2; a
    Q е група с формула където Z е верига от 3 до 4 членове на веригата, където членовете на веригата се избират от групата, състояща се от С, СН, СН2, CO, N и NH, при условие, че само един от членовете на веригата може да бъде N, или NH, и посоченият Z по избор съдържащ една, или две двойни връзки;
    R4, R5, R6, R7, R8, и R9 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, трифлуорметила, нитро, циано, С^-алкил, С2.6-алкенил, С2_6-алкинил, C-i-б-алкокси, Ci-eалкилтио, Ci-6-алкилсулфонил, хидрокси, хидрокси-С^-алкилова, амино, С^-алкиламино, ди-(С1_б-алкил)амино, ацило, аминокарбонил, С^-алкиламинокарбонил и ди-(С1_6-алкил)аминокарбонил;
    при условие, че X не е 0, или S, когато групата Q е прикрепена посредством N атом;
    и каквито и да са от техните енантиомери и кисели присъединителни соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че и двата, и R1, и R2, са халогени.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че и двата, и R1, и R2, са хлоро.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че и единият от R1 и R2 е халоген, а другият е водород.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че R2 е халоген.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че R1 е халоген.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 и R2 се избират независимо от групата, състояща се от водород и хлор.
  8. 8. Съединение съгласно претенции от 1 - 7, характеризиращо се с това, че W е N.
  9. 9. Съединение съгласно претенции от 1 до 8, характеризиращо се с това, че X е CO, или СН2.
  10. 10. Съединение съгласно претенции 1 - 9, характеризиращо се с това, че Z е верига от 3 до 4 членове на веригата, където членовете на веригата се избират от групата, състояща се от С, СН, СН2, N и NH, при условие, че само един от членовете на веригата може да бъде N, или NH.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че Q е по избор заместен 1-индолил.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че Q е по избор заместен 3-индолил.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че Q е по избор заместен 1-инданил.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че Q е по избор заместен 2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолинил.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че Q е по избор заместен 1,2,3,4-тетрахидроизохинолинил.
  16. 16. Съединение съгласно претенции от 9 до 15, характеризиращо се с това, че Q е незаместен, или заместен с халоген.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R3 е водород, или R3 е прикрепен в пара позиция на фениловия пръстен.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 17, характеризиращо се с това, че R3 е халоген.
  19. 19. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че той съдържа съединение съгласно която и да е от претенциите от 1 ο 18 в терапевтично активно количество, заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители или разредители.
  20. 20. Използване на съединение съгласно която и да е от претенции от 1 до 18 за получаване на лекарствено средство за лечението на психоза, включително позитивните и негативните симптоми на шизофрения, маниакални разстройства, такива като генерализирано разстройство за безпокойство, паническо разстройство и натрапчиво обхващащо разстройство, депресия, агресия, познавателни разстройства и дискинезия, индуцирано от лечение съдържащо L-допа.
BG106960A 1999-12-30 2002-07-26 Производни на 4-фенил-1-пиперазинил,- пиперидинили -тетрахидропиридил BG106960A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199901887 1999-12-30
PCT/DK2000/000728 WO2001049679A1 (en) 1999-12-30 2000-12-22 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106960A true BG106960A (bg) 2003-04-30

Family

ID=8108820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106960A BG106960A (bg) 1999-12-30 2002-07-26 Производни на 4-фенил-1-пиперазинил,- пиперидинили -тетрахидропиридил

Country Status (31)

Country Link
US (2) US7074796B2 (bg)
EP (2) EP1246817B1 (bg)
JP (1) JP2003519225A (bg)
KR (2) KR100729536B1 (bg)
CN (2) CN1244577C (bg)
AR (1) AR029461A1 (bg)
AT (2) ATE395333T1 (bg)
AU (2) AU783786B2 (bg)
BG (1) BG106960A (bg)
BR (1) BR0016953A (bg)
CA (1) CA2395869C (bg)
CZ (1) CZ20022603A3 (bg)
DE (2) DE60011817T2 (bg)
DK (2) DK1464641T3 (bg)
EA (2) EA005013B1 (bg)
ES (2) ES2223628T3 (bg)
HR (1) HRP20020567A2 (bg)
HU (1) HUP0203839A3 (bg)
IL (3) IL150366A0 (bg)
IS (1) IS6432A (bg)
MX (1) MXPA02006590A (bg)
NO (2) NO323401B1 (bg)
NZ (2) NZ519740A (bg)
PL (1) PL355502A1 (bg)
PT (2) PT1246817E (bg)
SG (1) SG152900A1 (bg)
SK (1) SK11072002A3 (bg)
TR (2) TR200201690T2 (bg)
UA (1) UA73756C2 (bg)
WO (1) WO2001049679A1 (bg)
ZA (1) ZA200205019B (bg)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1272187B1 (de) * 2000-03-27 2008-07-30 Abbott GmbH & Co. KG Dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von sucht
GB0117577D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
FR2831166B1 (fr) 2001-10-18 2004-02-27 Sanofi Synthelabo Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
NZ533566A (en) 2001-12-28 2007-03-30 Acadia Pharm Inc Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
US7550459B2 (en) * 2001-12-28 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
RS50589B (sr) 2003-12-23 2010-05-07 H. Lundbeck A/S. 2-(1h-indolilsulfanil)-benzil amin derivati kao ssri
DE102004027358A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
FR2878524B1 (fr) * 2004-12-01 2007-01-19 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
EP1870405A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-26 Bioprojet Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
WO2015014256A1 (en) 2013-07-29 2015-02-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
EP3083589B1 (en) 2013-12-20 2019-12-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
CN106243088B (zh) 2015-06-03 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB944443A (bg) * 1959-09-25 1900-01-01
US3468882A (en) 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
DE2138865A1 (de) * 1970-08-15 1973-02-22 Sumitomo Chemical Co 3-indolylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
FR2635104B1 (fr) * 1988-08-03 1992-04-30 Synthelabo Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique
US4950664A (en) * 1988-09-16 1990-08-21 Rugby-Darby Group Companies, Inc. Nasal administration of benzodiazepine hypnotics
DE4101686A1 (de) 1991-01-22 1992-07-23 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US5556857A (en) * 1991-05-08 1996-09-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Disturbance-of-consciousness improving agent
IT1255178B (it) * 1992-06-26 1995-10-20 Pierrel Spa N(eter0)-aril-n(etero)-tetralinalchil piperazine aventi attivita' serotoninergica,dopaminergica e adrenergica
WO1994024105A1 (en) * 1993-04-15 1994-10-27 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
ES2304041T3 (es) * 1993-06-28 2008-09-01 Wyeth Nuevos tratamientos que utilizan derivados de fenetilamina.
WO1996017831A1 (de) * 1994-12-07 1996-06-13 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Uracilderivate
WO1998008816A1 (en) * 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Oxindole derivatives and psychotropic drugs
CN1265660A (zh) * 1997-08-15 2000-09-06 辉瑞产品公司 2－(4－芳基或杂芳基－哌嗪－1－基甲基)－1h－吲哚衍生物
US6355644B1 (en) * 1999-06-14 2002-03-12 Neurogen Corporation Benzylpiperazinyl-indolinylethanones
US6376514B1 (en) * 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
TW580446B (en) * 2003-05-15 2004-03-21 Benq Corp Color electrode array printer

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006201000A1 (en) 2006-04-06
DK1246817T3 (da) 2004-10-18
ES2302992T3 (es) 2008-08-01
MXPA02006590A (es) 2002-12-13
IL150366A (en) 2008-06-05
CN1244577C (zh) 2006-03-08
EP1464641B1 (en) 2008-05-14
US7223765B2 (en) 2007-05-29
HUP0203839A2 (hu) 2003-02-28
HK1055960A1 (en) 2004-01-30
AR029461A1 (es) 2003-07-02
ES2223628T3 (es) 2005-03-01
DE60038911D1 (de) 2008-06-26
US20030027832A1 (en) 2003-02-06
HRP20020567A2 (en) 2005-04-30
ATE395333T1 (de) 2008-05-15
ZA200205019B (en) 2003-09-22
EA200400641A1 (ru) 2004-10-28
WO2001049679A1 (en) 2001-07-12
SG152900A1 (en) 2009-06-29
PT1464641E (pt) 2008-07-01
TR200402408T4 (tr) 2004-12-21
KR20070014234A (ko) 2007-01-31
NO20023151D0 (no) 2002-06-28
CZ20022603A3 (cs) 2002-10-16
PT1246817E (pt) 2004-11-30
NO323401B1 (no) 2007-04-23
EP1246817A1 (en) 2002-10-09
TR200201690T2 (tr) 2002-11-21
DK1464641T3 (da) 2008-08-18
EP1246817B1 (en) 2004-06-23
NZ519740A (en) 2004-03-26
CA2395869C (en) 2006-07-25
AU783786B2 (en) 2005-12-08
SK11072002A3 (sk) 2003-03-04
AU2152701A (en) 2001-07-16
CN1434819A (zh) 2003-08-06
US7074796B2 (en) 2006-07-11
DE60011817T2 (de) 2005-07-14
EA005013B1 (ru) 2004-10-28
NO20065681L (no) 2002-08-02
KR20020063285A (ko) 2002-08-01
JP2003519225A (ja) 2003-06-17
IS6432A (is) 2002-06-19
IL150366A0 (en) 2002-12-01
HUP0203839A3 (en) 2004-07-28
PL355502A1 (en) 2004-05-04
EP1464641A1 (en) 2004-10-06
ATE269857T1 (de) 2004-07-15
KR100729536B1 (ko) 2007-06-18
KR100792186B1 (ko) 2008-01-08
EA008627B1 (ru) 2007-06-29
IL186954A0 (en) 2009-02-11
DE60011817D1 (de) 2004-07-29
CA2395869A1 (en) 2001-07-12
UA73756C2 (en) 2005-09-15
CN1803784A (zh) 2006-07-19
NZ530137A (en) 2005-09-30
BR0016953A (pt) 2003-02-25
EA200200729A1 (ru) 2002-12-26
NO20023151L (no) 2002-08-02
US20060148815A1 (en) 2006-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100729536B1 (ko) 4-페닐-1-피페라지닐,-피페리디닐 및 -테트라히드로피리딜유도체
SK11062002A3 (sk) Fenylpiperazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
CN1437597A (zh) 取代的苯基－哌嗪衍生物及其制备和用途
BG107449A (bg) Индолови производни за лечение разстройства на централната нервна система
AU2001273881A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
NZ540801A (en) 4-Phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives
MXPA02012149A (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
HK1059086A1 (zh) 用於治疗cns疾病的吲哚衍生物
HK1059086B (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders