ES2302992T3 - Derivados de 4-fenil-piperazinil, -piperidinil y tetrahidropiridil como antagonistas de dopamina d4. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de 4-fenil-1-piperazinilo sustituido de halógeno de fórmula I: (Ver fórmula) * en la que W es C, CH o N y la línea de puntos que sale de W indica un enlace cuando W es C y no hay enlace cuando W es N o CH; R1 y R2 son ambos un átomo de halógeno; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, trifluorometilo, alcoxi C1-6, ariloxi, aralcoxi, hidroxi, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, nitro y ciano, n es 2, 3, 4 ó 5; X es CO y Q es un grupo de fórmula: (Ver fórmula) * en la que R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, acilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilo y cualquiera de sus enantiómeros y sales de adición de ácido de los mismos.
Description
Derivados de
4-fenil-piperazinil, -piperidinil y
tetrahidropiridil como antagonistas de dopamina D_{4}.
La presente invención se refiere a una nueva
clase de derivados de
4-fenil-1-piperazinilo,
-piperidinilo y -tetrahidro-
piridilo sustituidos de halógeno, con afinidad por receptores D_{4} y receptores D_{3} de dopamina. Los compuestos de la invención se consideran útiles en el tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos y neurológicos, incluyendo la psicosis.
piridilo sustituidos de halógeno, con afinidad por receptores D_{4} y receptores D_{3} de dopamina. Los compuestos de la invención se consideran útiles en el tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos y neurológicos, incluyendo la psicosis.
La patente estadounidense Nº 3.188.313 se
refiere a ciertas 1-(1-, 2- y
3-indolilalquil)piperazinas, que se dice que
tienen efecto depresor y tranquilizante sobre el sistema nervioso
central.
Se conocen en la técnica otros compuestos
relacionados con los compuestos de la invención, que se dice que
interactúan con el sistema de la dopamina y/o de la serotonina.
De ese modo, la patente
EP-B1-496.222 reivindica compuestos
que tienen la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ar es un grupo fenilo,
que puede estar sustituido con: halógeno, alquilo, ciano, hidroxi,
etc., e Ind es 3-indolilo, que puede estar
sustituido con: ciano, aminocarbonilo y aminocarbonilamino. Se dice
que los compuestos descritos en la patente
EP-B1-496.222 son antagonistas y
agonistas de la serotonina. También se menciona que los compuestos
tienen efecto sobre la acumulación de la dopamina en el cuerpo
estriado y la acumulación de 5-HTP en N. Raphe. Se
dice que los compuestos son útiles como ansiolíticos,
antidepresivos, neurolépticos y
antihipertónicos.
La patente WO 99/09025 reivindica ciertos
derivados de
2-(4-arilpiperazin-1-il)metil-1
H-indol. Se dice que los compuestos son agonistas
del receptor D_{4} de dopamina. Además, la patente WO 94/24105 se
refiere a derivados de
2-(2-(4-arilpiperazin-1-il)etil-1
H-indol, que se dice que tienen afinidad selectiva
por el subtipo del receptor D_{4} de dopamina.
La patente
EP-B1-354 094 se refiere a ciertos
oxindoles con la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es hidrógeno,
halógeno o alquilo, R^{2} es hidrógeno o alquilo, R^{3} es
hidrógeno, alquilo o -S-alquilo y Ar puede ser
clorofenilo y otros grupos arilo sustituidos. Los compuestos se unen
al receptor 5-HT_{1A} y se dice que son
agonistas, agonistas parciales o antagonistas a este receptor. Se
dice que algunos de los compuestos poseen actividad en los
receptores
5-HT_{2}.
La patente internacional WO 98/08816 también
describe oxindoles, que se dice que son psicofármacos y la solicitud
contiene datos que muestran la actividad de algunos de los
compuestos en el receptor D_{4}.
Pharmazie, 1.997, 52, 423-428
describe derivados de
N-[3-(4-aril-1-piperazinil)alquilo]
de indolin-2(1H)-ona,
quinolin-2(1H)-ona e
isoquinolin-1(2H)-ona y sus
afinidades de receptor en el receptor 5-HT_{1A} y
el 5-HT_{2A}. El compuesto
1-(3-(4-fenil-1-piperazinil)propil)indolin-2(1H)-ona
se describe como un antagonista 5-HT_{2A} con
propiedades agonistas 5-HT_{1A} débiles. Se
sugiere que el compuesto es un agente antidepresivo y/o ansiolítico
potencial.
Subramanian et al., Heterocyclic
Communications 1.999, 5, 63-68 describe ciertas
piperazinil indolil propanonas que se reivindica que muestran
antagonismo en los receptores D_{1}/D_{2} de dopamina.
Además, Böttcher et al., J. Med. Chem.
1.992, 35, 4.020-4.026, describe ciertos
3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-piridilalquil)indoles
que tienen actividad dopaminérgica.
Finalmente, Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1.984, 36,
697-703 describe que el compuesto
1-(3-(4-(3-clorofenil)-1-piperazinil)propil)indano
tiene propiedades de la serotonina.
Los receptores D_{4} de dopamina pertenecen a
la subfamilia de los receptores D_{2} de dopamina, que se
considera que es responsable de los efectos antipsicóticos de los
neurolépticos. Se sabe que los efectos secundarios de los fármacos
neurolépticos, que principalmente ejercen su efecto por medio del
antagonismo de los receptores D_{2}, se deben al antagonismo del
receptor D_{2} en las regiones del cuerpo estriado del cerebro.
Sin embargo, los receptores D_{4} de dopamina están situados
principalmente en áreas del cerebro distintas de las del cuerpo
estriado, sugiriendo que los antagonistas del receptor D_{4} de
dopamina no tendrían efectos secundarios extrapiramidales. Esto se
ilustra por la clozapina antipsicótica, que ejerce una mayor
afinidad por los receptores D_{4} que por los D_{2} y que
carece de efectos secundarios extrapiramidales (Van Tol et
al, Nature 1.991, 350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews,
1.996, 16, 507-526 y Sanner Exp. Opin. Ther.
Patents 1.998, 8, 383-393).
Una serie de ligandos D_{4}, que se postuló
que eran antagonistas selectivos del receptor D_{4}
(L-745.879 y U-101958) han
demostrado que poseen potencial antipsicótico (Mansbach et
al, Psychopharmacology 1.998, 135, 194-200).
Sin embargo, recientemente se ha informado de que estos compuestos
son agonistas parciales del receptor D_{4} en varios ensayos de
eficacia in vitro (Gazi et al. Br. J. Pharmacol.
1.998, 124, 889-896 y Gazi et al. Br. J.
Pharmacol. 1.999, 128, 613-620). Además, se demostró
que la clozapina, que es un antipsicótico eficaz, es un antagonista
imperceptible (Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1.999, 128,
613-620).
Por consiguiente, los ligandos D_{4}, que son
agonistas o antagonistas parciales del receptor D_{4}, pueden
tener efectos beneficiosos contra la psicosis.
Los antagonistas D_{4} de dopamina también
pueden ser útiles para el tratamiento de déficit cognoscitivos
(Jentsch et al., Psychopharmacology 1.999, 142,
78-84.
También se ha sugerido que los antagonistas
D_{4} de dopamina pueden ser útiles para reducir la discinesia
que tiene lugar como resultado del tratamiento de la enfermedad de
Parkinson con L-dopa (Tahar et al., Eur. J.
Pharmacol. 2.000, 399, 183-186).
Los receptores D_{3} de dopamina también
pertenecen a la subfamilia D_{2} de receptores, de dopamina y
preferentemente están situados en regiones límbicas del cerebro
(Sokoloff et al., Nature 1.990, 347,
146-151), tales como el nucleus accumbens, donde el
bloqueo del receptor de dopamina se ha asociado con la actividad
antipsicótica (Willner Int. Clinical Psychopharmacology 1.997, 12,
297-308). Además, se ha informado de una elevación
del nivel de receptores D_{3} en la parte límbica de los cerebros
esquizofrénicos (Gurevich et al., Arch. Gen. Psychiatry
1.997, 54, 225-32). Por lo tanto, los antagonistas
de los receptores D_{3} pueden ofrecer el potencial para una
terapia antipsicótica eficaz, sin los efectos secundarios
extrapiramidales de los fármacos antipsicóticos clásicos, que
principalmente ejercen su efecto por bloqueo de los receptores
D_{2} (Shafer et al, Psychopharmacology 1.998, 135,
1-16; Schwartz et al., Brain Research Reviews
2.000, 31, 277-287).
Por otra parte, el bloqueo del receptor D_{3}
da como resultado una leve estimulación en el cortex prefrontal
(Merchant et al. Cerebral Cortex 1.996, 6,
561-570), que podía ser beneficioso contra los
síntomas negativos y déficit cognoscitivos asociados con la
esquizofrenia. Además, los antagonistas D_{3} de dopamina pueden
invertir el EPS (por sus siglas en inglés) inducido por el
antagonista D_{2} (Millan et al., Eur. J. Pharmacol.
1.997, 321, R7-R9) y no causan cambios en la
prolactina (Reavill et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2.000,
294, 1.154-1.165). Por consiguiente, las
propiedades antagonistas D_{3} de un fármaco antipsicótico podían
reducir los síntomas negativos y déficit cognoscitivos y dar como
resultado un perfil de efectos secundarios mejorado con respecto a
EPS y a cambios hormonales.
También se han considerado relevantes los
agonistas D_{3} de dopamina en el tratamiento de la esquizofrenia
(Wustow et al. Current Pharmaceutical Design 1.997, 3,
391-404).
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una nueva clase de ligandos del receptor D_{4} de
dopamina. La mayoría de los compuestos de la invención también
tiene una alta afinidad por el receptor D_{3} de dopamina y como
se mencionó anteriormente, las propiedades antagonistas D_{3} de
dopamina de un fármaco antipsicótico pueden reducir los síntomas
negativos y déficit cognoscitivos de la esquizofrenia y dar como
resultado un perfil mejorado de efectos secundarios.
Por otra parte, ciertos compuestos de la
invención tienen la ventaja adicional de tener sólo un efecto muy
débil en los receptores alfa-1 adrenérgicos, que
implica una propensión baja a causar hipotensión ortoestática.
\newpage
De acuerdo con esto, la presente invención se
refiere a los nuevos compuestos de fórmula I:
en la que W es C, CH o N y la línea
de puntos que sale de W indica un enlace cuando W es C y no hay
enlace cuando W es CH o N; R^{1} y R^{2} son ambos un átomo de
halógeno; R^{3} se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, trifluorometilo, alcoxi
C_{1-6}, ariloxi, aralcoxi, hidroxi, amino,
alquilamino C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino, nitro y ciano, n es 2, 3, 4
ó 5; X es CO y Q es un grupo de
fórmula:
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente de: hidrógeno,
halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
alquilsulfonilo C_{1-6}, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1-6}, amino, alquilamino
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6},)amino, acilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo C_{1-6} y di(alquil
C_{1-6})aminocarbonilo y cualquiera de sus
enantiómeros y sales de adición de ácido de los
mismos.
De acuerdo con una realización preferida de la
invención, R^{1} y R^{2} son ambos halógeno, en particular
cloro.
En otra realización particular de la invención W
es N.
En particular, Q está no sustituido o sustituido
con halógeno.
R^{3} es preferiblemente, hidrógeno o halógeno
y si R^{3} es halógeno, se une preferiblemente en la posición
para sobre el anillo de fenilo.
Se ha encontrado que los compuestos de la
invención muestran una afinidad alta por los receptores D_{4} de
dopamina y los receptores D_{3} de dopamina, en ciertos casos,
unido con un efecto muy bajo en los receptores
alfa-1 adrenérgicos.
Los compuestos de la invención se consideran,
por lo tanto, útiles para el tratamiento de la psicosis, incluyendo
los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.
Por otra parte, ciertos compuestos tienen la
ventaja adicional de tener sólo un efecto muy débil en los
receptores alfa-1 adrenérgicos, que implica una
baja propensión a causar hipotensión ortoestática.
Algunos de los compuestos interactúan con los
receptores serotonérgicos centrales, por ej., los receptores
5-HT_{1A} o 5-HT_{2A} y/o actúan
como inhibidores de la reabsorción de 5-HT.
Estos compuestos de la invención pueden, por lo
tanto, ser útiles también para el tratamiento de trastornos
causados por desequilibrios en el sistema serotonérgico incluyendo
trastornos afectivos tales como: trastorno de ansiedad
generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo,
depresión y agresión.
En particular, los compuestos con efectos
combinados en los receptores D_{4} y 5-HT de
dopamina y/o el transportador 5-HT pueden tener el
beneficio de un efecto mejorado sobre otros síntomas psiquiátricos
asociados con la esquizofrenia, tales como síntomas depresivos y de
ansiedad.
De ese modo, en otro aspecto, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de la Fórmula I como se definió anteriormente o
una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la
misma, en asociación con uno o más vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables.
\newpage
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento
útil en el tratamiento de la psicosis, incluyendo los síntomas
positivos y negativos de la esquizofrenia, trastornos afectivos
tales como: trastorno generalizado por ansiedad, trastorno de pánico
y trastorno obsesivo compulsivo, depresión, agresión, trastornos
cognoscitivos y discinesia inducida por el tratamiento con
L-dopa.
Algunos de los compuestos de la Fórmula general
I existen como isómeros ópticos de los mismos y tales isómeros
ópticos también están incluidos en la invención.
La terminología alquilo
C_{1-6} se refiere a un grupo alquilo ramificado o
no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, inclusive,
tales como: metilo, etilo, 1-propilo,
2-propilo, 1-butilo,
2-butilo,
2-metil-2-propilo y
2-metil-1-propilo.
Las terminologías: alcoxi
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
alquilamino C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino, etc., designan grupos tales
en que el grupo alquilo es alquilo C_{1-6}, como
se definió anteriormente.
La terminología arilo se refiere a un grupo
aromático carbocíclico, tal como fenilo, naftilo, en particular
fenilo, incluyendo naftilo metilsustituido o fenilo.
La terminología aralquilo quiere decir
aril(alquilo C_{1-6}), en la que arilo y
alquilo C_{1-6} es como se definió
anteriormente.
Las terminologías aralcoxi y ariloxi quieren
decir aril(alquil
C_{1-6})-O- y
aril-O- en que arilo y alquilo
C_{1-6} son como se definió anteriormente.
Halógeno quiere decir: fluoro, cloro, bromo o
yodo.
Los compuestos preferidos de la invención son
los compuestos seleccionados de:
3-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)propan-1-ona,
4-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)butan-1-ona,
5-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(3,4-dihidro-1H-
isoquinolin-2-il)pentan-1-ona
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de la invención pueden ser sales farmacéuticamente aceptables
formadas con ácidos no tóxicos. Los ejemplos de tales sales
orgánicas son aquéllas con ácidos: maleico, fumárico, benzoico,
ascórbico, succínico, oxálico,
bis-metilensalicílico, metanosulfónico,
etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico,
cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico,
citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y
teofilina acético, así como las 8-haloteofilinas,
por ejemplo, 8-bromoteofilina. Los ejemplos de tales
sales inorgánicas son aquéllas con ácidos: clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar como sigue:
a) Reduciendo el grupo carbonilo de un compuesto
de la fórmula III:
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en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, W, n, Q y la línea de puntos son como se definió
previamente;
\newpage
b) alquilando una amina de la fórmula IV con un
reactivo de la fórmula V:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, X, W, n, Q y la línea de puntos son como se definió
previamente y G es un grupo saliente adecuado tal como: halógeno,
mesilato o
tosilato;
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c) alquilación reductora de una amina de la
fórmula IV con un reactivo de la fórmula VII:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, X, n, W, Q y la línea de puntos son como se definió
previamente y E es bien un aldehído o un grupo de ácido carboxílico
activado;
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d) reduciendo el grupo amida de un compuesto de
la fórmula VIII:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, X, n, W, Q y la línea de puntos son como se definió
previamente;
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e) acilación o alquilación reductora de una
amina de la fórmula II':
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que Z' es una cadena de 3 a 4
miembros de cadena, en la que los miembros de la cadena se
seleccionan de C, CH, CH_{2}, CO y NH, siempre que uno de los
miembros de la cadena sea NH y conteniendo opcionalmente dicha
cadena uno o dos dobles enlaces, con un reactivo de la fórmula
IX:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, n, W y la línea de puntos son como se definió previamente y
E es bien un aldehído o un grupo de ácido carboxílico
activado,
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f) escisión catalizada de ácido Lewis de un
éster unido a resina de la fórmula X por una amina de la fórmula
Q':
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en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, Q', W, n y la línea de puntos son como se definió
previamente
o
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g) reducción del doble enlace en un compuesto de
la fórmula XI:
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en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, n, X y Q son como se definió previamente, después de lo
cual se aísla el compuesto de la fórmula I, como base libre o una
sal de adición de ácido de la
misma.
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción de acuerdo con el método a), se
lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico inerte tal
como dietil éter o tetrahidrofurano en presencia de alano o hidruro
de litio y aluminio desde 0ºC a la temperatura de reflujo. Se puede
usar el método b) para preparar materiales de partida de la fórmula
III.
La alquilación de acuerdo con el método b) se
lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico inerte tal
como un alcohol o cetona adecuadamente en ebullición,
preferiblemente en presencia de una base orgánica o inorgánica
(carbonato de potasio, diisopropiletilamina o trietilamina) a
temperatura de reflujo. Alternativamente, la alquilación se puede
llevar a cabo a una temperatura fijada, que es diferente del punto
de ebullición, en uno de los disolventes mencionados o en
dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) o
N-metilpirrolidin-2-ona
(NMP), preferiblemente en presencia de una base.
Las aminas de la fórmula IV bien están
comercialmente disponibles o son conocidas de la bibliografía (por
ej., Oshiro et al., J. Med. Chem., 1.991, 34,
2.014-2.023, Oshiro et al, J. Med. Chem.,
1.998, 41, 658-667 y Oshiro et al., J. Med.
Chem. 2.000, 43, 177-189). Los reactivos alquilantes
de la fórmula V se conocen de la bibliografía o se pueden preparar
por métodos obvios para un químico experto en la materia por una
secuencia sintética análoga. De ese modo, los compuestos
intermedios claves tales como
halo-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)alcan-1-ona
se preparan por adición de un cloruro de haloalcanoílo a un
2,3-dihidro-1H-indol
en presencia de base. Similarmente, la
halo-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)alcan-1-ona
se puede preparar a partir de un cloruro de haloalcanoílo y una 3,
4-dihidro-1H-isoquinolina.
Los
2,3-dihidro-1H-indoles
bien están comercialmente disponibles o se preparan a partir de los
correspondientes 1H-indoles por reducción del
1H-indol con, por ej., cianoborohidruro de sodio en
ácido acético o en ácido trifluoroacético mientras las
3,4-dihidro-1H-isoquinolinas
están comercialmente disponibles o se describen en la bibliografía.
Los haloalquil-1H-indoles de
alquilación se prepararon por métodos de la bibliografía (Benghiat
et al. J. Med. Chem. 1.983, 26, 1.470-1.477)
o análogos a métodos descritos en la bibliografía (Brodfuehrer
et al. J. Org. Chem. 1.997, 62, 9.192 y la patente
internacional WO 00/35872). Los 3-haloalquilindanos
de alquilación u otros tipos de alquilindanos de alquilación se
pueden preparar a partir de ácidos indanilalcancarboxílicos
conocidos (Mukhopadhyay et al. J. Indian Chem. Soc. 1.985,
62, 690-692 y Tanaka et al. J. Med. Chem.
1.994, 37, 2.071-2.078) por procedimientos bien
conocidos. La
1-(haloalquil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
de alquilación se puede preparar como se describe en la patente
europea EP-B1-512525.
La alquilación reductora de acuerdo con los
métodos c) y e) se puede llevar a cabo en dos etapas, por ej.,
acoplando las aminas de la fórmula VI/II' con un reactivo de la
fórmula VII/IX por métodos clásicos por medio del cloruro de ácido
carboxílico, ésteres activados o por uso de ácidos carboxílicos en
asociación con reactivos de acoplamiento tales como, por ej.,
diciclohexilcarbodiimida seguido por la reducción de la amida
resultante con hidruro de litio y aluminio o alano. La reacción
también se puede llevar a cabo por un procedimiento clásico de un
recipiente, por ej., por el uso de la aminación reductora de aminas
de la fórmula VI/II' con aldehídos de la fórmula VII/IX. Los ácidos
carboxílicos o aldehídos de la fórmula VII bien están comercialmente
disponibles o se describen en la bibliografía. De ese modo, se han
descrito compuestos intermedios en la bibliografía tales como
ácidos indanilalcancarboxílicos (Mukhopadhyay et al. J.
Indian Chem. Soc. 1.985, 62, 690-692 y Tanaka et
al. J. Med. Chem. 1.994, 37, 2.071-2.078),
ácidos
3-(1-H-indol-3-il)propiónicos
sustituidos (Carbonnelle et al. Tetrahedron 1.998, 39,
4.471-4.472) y ácidos
(2,3-dihidro-1H-indol)alcancarboxílicos
(patente internacional WO 98/28293 y Ly et al., Tetrahedron
Letts., 1.999, 40, 2.533-2.536). Otros ácidos
(1H-indol-3-il)alcancarboxílicos
sustituidos se pueden preparar por elongación de la cadena de
cloruros de 3-indolglioxililo fácilmente accesibles
(Speeter et al. J. Am. Chem. Soc. 1.954, 76,
6.208-6.210) y Nichols et al. Synthesis
1.999, 6, 935-938). Los cloruros de
3-indolglioxililo se pueden preparar a partir de
1H-indoles comercialmente disponibles. Divesrtos
ácidos
(1H-indol-3-ilsulfanil)alcancarboxílicos
sustituidos se pueden preparar de una manera análoga como se
describe para
aminoalquilsulfanil-1H-indoles
(Zelesko et al. J. Med. Chem. 1.983, 26,
230-237 o la patente internacional WO 91/04973) por
alquilación in situ de 3-indoliltiolato de
sodio sustituido con haloalcanoatos de alquilo e hidrólisis
posterior del grupo éster.
La reducción de grupos amida de acuerdo con el
método d) se lleva a cabo lo más convenientemente con hidruro de
litio y aluminio o alano, en un disolvente orgánico inerte tal como,
por ej., tetrahidrofurano o dietil éter desde 0ºC a la temperatura
de reflujo.
Se puede llevar a cabo acilación de acuerdo con
el método e) por métodos clásicos de la bibliografía, por ej.,
acoplamiento de aminas de la fórmula Q' con reactivo de la fórmula
IX por métodos clásicos por medio del cloruro de ácido carboxílico,
los ésteres activados o por uso de ácidos carboxílicos en asociación
con reactivos de acoplamiento tales como, por ej.,
diciclohexilcarbodiimida.
La conversión catalizada de ácido Lewis de un
éster a una amida de acuerdo con el método f) se puede llevar a
cabo por métodos clásicos de la bibliografía (Barn et al.
Tet. Lett., 1.996, 37, 3.213-3.216). El éster X
unido a la Resina se puede sintetizar igualmente de acuerdo con la
bibliografía (véase por ej., Barn et al. Tet. Lett. 1.996,
37, 3.213-3.216).
La reducción del doble enlace de acuerdo con el
método g) generalmente se lleva a cabo por hidrogenación catalítica
a baja presión (< 3 atm) en un aparato Parr o por uso de agentes
reductores tales como diborano o derivados hidrobóricos cuando se
producen in situ a partir de NaBH_{4} en ácido
trifluoroacético, en disolventes inertes tales como:
tetrahidrofurano (THF), dioxano o dietil éter.
\vskip1.000000\baselineskip
Los puntos de fusión se determinaron en un
aparato Büchi B-535 y no se corrigieron. Se
obtuvieron espectros de masa en un sistema Quattro
MS-MS de VG Biotech, Fisons Instruments o en un
Sciex API 150EX de Perkin Elmer. Se obtuvieron espectros en dos
series de condiciones operativas por el uso de bien ionización por
electroatomización o ACPI (por sus siglas en inglés): una serie
para obtener información del peso molecular y la otra serie para
inducir modelos de fragmentación. Se registraron espectros de
^{1}H RMN a 250,13 MHz en un Bruker AC 250 o a 500,13 MHz en un
Bruker DRX 500. Se usaron cloroformo deuterado (D al 99,8%) o
dimetilsulfóxido (D al 99,9%) como disolventes. Se usó TMS como
patrón de referencia interna. Los desplazamientos químicos se
expresaron como valores ppm. Se usaron las siguientes abreviaturas
para la multiplicidad de señales de RMN: s = singlete, d = doblete,
t = triplete, c = cuartete, q = quintete, h = heptete, dd = doble
doblete, dt = doble triplete, dc = doble cuartete, tt = triplete de
tripletes, m = multiplete, a = amplio. Las señales de RMN
correspondientes a protones ácidos se omitieron hasta cierto punto.
El contenido de agua en los compuestos cristalinos se determinó por
valoración de Karl Fischer. Se usó gel de sílice de tipo Kieselgel
60, ASTM de malla 40-60, para la cromatografía de
columna.
3-Cloro-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona
Se dejó enfriar a 10ºC una mezcla de
2,3-dihidro-1H-indol
(50 g), trietilamina (132 g) y tetrahidrofurano (1.000 ml) seguido
por la adición (durante un período de 60 min) de una disolución de
cloruro de 3-cloropropanoílo (55 g) en
tetrahidrofurano (400 ml). La mezcla se filtró y se evaporó la
disolución restante a vacío a sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía por desorción súbita (eluyente: acetato de
etilo/heptano 1:3) dando el compuesto del título como un material
blanco cristalino (31 g).
Los siguientes compuestos se prepararon de una
manera similar:
4-Cloro-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona
a partir de
2,3-dihidro-1H-indol
y cloruro de 4-clorobutanoílo.
5-Bromo-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)pentan-1-ona
a partir de
2,3-dihidro-1H-indol
y cloruro de 5-bromopentanoílo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes dos compuestos se prepararon como
se describe en Benghiat et al. J. Med. Chem. 1.983, 26,
1.470-1.477
3-(3-Bromopropil)-1H-indol
3-(4-Bromobutil-1H-indol
3-(3-Cloropropil)-5-fluoro-1H-indol
Se disolvió el compuesto
5-cloropentan-1-ol
(16,2 ml) en
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-iloxi
(tempo), 5 mM, frío, en diclorometano (240 ml) y se dejó enfriar a
0ºC con un baño de hielo. Se añadió bromuro de potasio (0,5 M en
agua, 24 ml) y esto fue seguido por la adición (en una porción a
5ºC con agitación vigorosa) de una disolución de hidrogenocarbonato
de sodio (24 g) en hipoclorito de sodio acuoso (0,3 M; 500 ml). La
mezcla resultante se agitó a 5ºC durante 20 min y se separaron las
fases. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (200 ml) y se
evaporaron las fases orgánicas combinadas a vacío dando
5-cloropentanal como un aceite claro (16 g). Con
posterioridad, se suspendió 5-cloropentanal en agua
(100 ml) seguido por la adición de hidrocloruro de
4-fluorofenilhidrazina (19,5 g) y tolueno (800 ml) y
se agitó la mezcla a temperatura ambiente, durante 15 min. Se
añadió ácido fosfórico (85%; 100 ml) y se calentó la mezcla para
hacerla hervir a reflujo durante 2 h. Se dejó enfriar la mezcla a
temperatura ambiente y se separaron las fases. Se lavó la fase
orgánica con hidrogenocarbonato de sodio, acuoso, saturado, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para producir un aceite naranja.
El producto bruto se purificó por cromatografía por desorción súbita
sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:4) para
dar el compuesto del título como un aceite naranja (14 g).
El siguiente compuesto se preparó de una manera
similar:
3-(4-Clorobutil)-5-fluoro-1H-indol
a partir de
6-clorohexan-1-ol e
hidrocloruro de 4-fluorofenilhidrazina
\vskip1.000000\baselineskip
6-Cloro-3-(3-iodopropil)-1H-indol
El alcohol
2-(6-cloro-1H-indol-3-il)etanol
(25 g, preparados análogos a compuestos descritos en Demerson et
al. J. Med. Chem. 1.976, 19, 391-395 a partir de
6-cloro-1-H-indol
y cloruro de oxalilo) se disolvió en tetrahidrofurano (300 ml)
seguido por la adición de trietilamina (17,7 ml). Se dejó enfriar la
mezcla resultante a 5-6ºC, seguido por la adición
de una disolución de cloruro de ácido metanosulfónico (14,6 g) en
tetrahidrofurano (100 ml). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 2 h, se filtró y se evaporó a sequedad a vacío. El
residuo se disolvió en acetona seguido por la adición de ioduro de
sodio (96,2 g) y se hizo hervir a reflujo la mezcla resultante,
durante 4 h. Se vertió la mezcla sobre salmuera y se extrajo la fase
acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío (38,2 g). Se
disolvió el residuo (30 g) en dimetilsulfóxido (DMSO, 200 ml) y se
añadió gota a gota a una suspensión de NaCN (15 g) y DMSO (250 ml)
a 80ºC. Se agitó la mezcla resultante a 100ºC, durante 1 h, se dejó
enfriar a temperatura ambiente y se vertió sobre salmuera. Se
extrajo la fase acuosa con dietil éter y se secó la fase orgánica
combinada (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para
producir compuesto intermedio bruto (22,5 g). Se disolvió el
residuo en metanol (750 ml) y se añadió una mezcla de HCl/metanol
dando como resultado una disolución combinada de HCl
aproximadamente 1M en metanol. Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente, durante 24 h, seguido por calentamiento a 40ºC, durante
unas 3 h adicionales. El disolvente se eliminó a vacío y se
disolvió el residuo en una mezcla de dietil éter y agua. Se agitó la
mezcla resultante a temperatura ambiente, durante 30 min y se
separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa unas dos veces
adicionales con dietil éter y se lavó la fase orgánica combinada
con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío
(18,2 g). Se disolvió el residuo en tetrahidrofurano (300 ml) y se
añadió gota a gota a una suspensión de LiAlH_{4} (11,6 g) en
tertahidrofurano (1.000 ml). Se hizo hervir a reflujo la mezcla
resultante, durante 3 h, se dejó enfriar a 10ºC y se dio
tratamiento final por el uso de una cantidad equivalente de agua. Se
secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a
vacío (16,6 g). El residuo (8 g) se disolvió en tetrahidrofurano
(100 ml) y trietilamina (3,9 g) y se dejó enfriar a 10ºC seguido por
la adición de una disolución de cloruro de ácido metanosulfónico
(4,4 g) en tetrahidrofurano (50 ml). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 h y después se evaporó a sequedad a
vacío. Se disolvió el residuo en acetona seguido por la adición de
NaI (28,6 g) y se hizo hervir a reflujo la mezcla resultante durante
3 h. Se vertió la mezcla sobre salmuera y se extrajo la fase acuosa
con tetrahidrofurano. Se secó la fase orgánica combinada
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío (17,4 g).
El siguiente compuesto se preparó de una manera
similar:
Metanosulfonato de
4-(indan-1-il)butilo
a partir de ácido
4-(indan-1-il)butanoico
preparado como se describe por Mukhopadhyay et al. J. Indian
Chem. Soc. 1.985, 62, 690-692.
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-Bromobutil)-3A-dihidroquinolin-2(1H)-ona
Se mantuvo una suspensión de hidruro de sodio
(6,8 g; dispersión al 60% en aceite de parafina) y dimetilformamida
(200 ml) a 20-30ºC, seguido por la adición de una
disolución de
3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
(25 g) en dimetilformamida (100 ml). Se agitó la mezcla resultante
a temperatura ambiente, durante 30 min, seguido por la adición de
una disolución de 1,4-dibromobutano (184 g) en
dimetilformamida (200 ml) a una temperatura de
20-40ºC. Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, durante 30 min y se evaporó a vacío. El aceite
restante se vertió en agua de hielo y se extrajo con acetato de
etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y
salmuera, se trató con carbón vegetal, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a vacío. Se purificó el aceite restante por cromatografía
por desorción súbita (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:1) dando
el compuesto del título como un aceite rojo (36 g).
Ácido
(6-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)acético
Los compuestos
6-cloro-1H-indol
(15,1 g) y tiourea (7,6 g) se disolvieron en metanol (150 ml),
seguido por la adición de una disolución de iodo/ioduro de potasio
(1 M; 100 ml) con agitación. Se agitó la disolución a temperatura
ambiente, durante 2 h y después se evaporó a vacío para dar un
aceite. Se añadió hidróxido de sodio (1,5 M; 200 ml) y se calentó
la disolución a 90ºC, durante 90 min. Se enfrió esta disolución a
temperatura ambiente y se extrajo con dietil éter (desechado). Se
añadió dietil éter (100 ml) a la fase acuosa y cloroacetato de
etilo (10 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente, durante 16 h. Se separaron las fases y se extrajo la fase
acuosa con dietil éter. Se recogieron las fases orgánicas combinadas
y se secó (MgSO_{4}). Se filtró la suspensión y se evaporó la
fase orgánica a sequedad para dar una aceite pardo (18,1 g). Se
disolvió el aceite en etanol (50 ml) seguido por la adición de una
disolución de agua (50 ml) e hidróxido de potasio (4,0 g). Se
hirvió a reflujo la mezcla resultante, durante 2 h y se dejó enfriar
a temperatura ambiente. El pH de la mezcla se ajustó a
3-4 por la adición de ácido clorhídrico (1 M). Se
añadió agua (100 ml) y se extrajo la fase acuosa con acetato de
etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó a vacío para dar el compuesto del título como
un aceite (12,3 g).
- 7a,
- 3-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona (Este compuesto no es parte de la invención).
Se añadió cloruro de
3-bromopropanoílo (1 g en 10 ml de diclorometano
seco) con agitación, a 0ºC, a una suspensión de 1 g de resina Wang
(polímero Rapp, carga 0,95 mmoles/g) en 10 ml de diclorometano seco
que contenía 5 equivalentes de diisopropiletilamina. Se agitó la
mezcla durante la noche, a temperatura ambiente, se filtró y se lavó
con diclorometano seco (6 x 100 ml). Se añadió una disolución de
1-(2,3-diclorofenil)piperazina (2,5
equivalentes) en acetonitrilo seco que contenía
diisopropiletilamina (5 equivalentes) a la resina seca y se calentó
la mezcla, a 70ºC, durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla a
temperatura ambiente y se lavó la resina con acetonitrilo seco y
diclorometano y se secó. Se añadió una disolución de AICI_{3} (1,1
equivalentes) en acetonitrilo seco (5 ml) a la resina, seguido por
una disolución de
5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol
(3 equivalentes) en acetonitrilo seco (5 ml) y se agitó la mezcla
durante 3 horas. Se enfrió rápidamente la reacción por adición de
NaOH 2N (1,2 equivalentes), se filtró y se purificó el producto por
cromatografía de intercambio iónico de fase sólida (columnas Varian
SCX) usando Gilson ASPEC 232 XL. Se llevó a cabo purificación
adicional en un instrumento PE Sciex API 150 EX equipado con una
fuente de atomización de iones y sistema LC Shimadzu
LC-BA/SLC-10A. Las condiciones LC
(50 x 20 mm YMC ODS-A con un tamaño de partícula de
5 \mum) fueron una elución de gradiente lineal con agua/
acetonitrilo/ácido trifluoroacético (80:20:0,05) a
agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03), en 7
minutos, a 22,7 ml/min. La recolección de la fracción se llevó a
cabo por detección MS de varios flujos. La pureza se determinó por
integración de la traza de UV (254 nm). Los tiempos de retención TR
a temperatura ambiente se expresaron en minutos. LC/MS (m/z) 422
(MH+), TR = 2,49; pureza: 70,57%.
Los siguientes compuestos se prepararon de una
manera similar:
- 7d,
- 3-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)propan-1-ona: LC/MS (m/z) 418 (MH+), TR = 2,43; pureza: 72,99%.
- 7e,
- 4-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)butan-1-ona: LC/MS (m/z) 432 (MH+), TR = 2,49; pureza: 81,86%.
- 7f,
- 5-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)pentan-1-ona: LC/MS (m/z) 446 (MH+), TR = 2,49; pureza: 98,39%.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se ensayaron por
el uso de métodos muy reconocidos y fiables. Los ensayos fueron
como sigue:
Por este método se determinó in vitro la
inhibición por fármacos de la unión de
[^{3}H]YM-09151-2 (0,06
nM) a las membranas de los receptores D_{4,2} de dopamina,
clonados, humanos, expresados en células CHO. El método modificado
de NEN Life Science Products, Inc., certificado de datos técnicos
PC2533-10/96. Los resultados se dan en la Tabla 1
siguiente como valores IC_{50}.
Por este método se determinó in vitro la
inhibición por fármacos de la unión de [^{3}H]espiperona
(0,3 nM) a las membranas de receptores D_{3} de dopamina,
clonados, humanos, expresados en células CHO. El método modificado
de MacKenzie et al., Eur. J. Pharm. Mol. Pharm. Sec. 1.994,
266, 79-85. Los resultados se dan en la Tabla 1
siguiente.
Por este método se determinó in vitro la
inhibición por fármacos de la unión de [^{3}H]Prazosina
(0,25 nM) a receptores alfa-1 en membranas de
cerebro de rata. El método modificado de Hyttel et al., J.
Neurochem. 1.985, 44, 1.615-1.622. Los resultados
se dan en la Tabla 1 siguiente.
Los compuestos también se ensayaron en el
siguiente ensayo:
Los compuestos se ensayaron con respecto a su
afinidad por el receptor D_{2} de dopamina por determinación de
su capacidad para inhibir la unión de
[^{3}H]-espiroperidol a los receptores D_{2} por
el método de Hyttel et al. J. Neuroche. 1.985, 44,
1.615.
En general, se ha encontrado que los compuestos
de la invención tienen una afinidad alta por los receptores D_{4}
de dopamina y los receptores D_{3} de dopamina. Los compuestos
tienen sólo una afinidad débil o ninguna por el receptor D_{2} de
dopamina.
Un efecto importante del bloqueo del receptor
alfa-1 adrenérgico es la hipotensión postural que da
como resultado una caída en la presión venosa central debido a la
dilatación de los vasos de pequeña capacidad. Este efecto además
puede estar acompañado por una disminución en la salida cardíaca.
Ciertos compuestos de la invención tienen la ventaja adicional de
tener sólo un efecto muy débil en los receptores
alfa-1 adrenérgicos, que implica una baja
propensión a causar hipotensión ortoestática.
Ciertos compuestos interactúan con los
receptores serotonérgicos centrales, tales como los receptores
5-HT_{1A} y/o los 5-HT_{2A} y/o
actúan como inhibidores de la reabsorción de
5-HT.
De acuerdo con esto, los compuestos de la
invención se consideran útiles en el tratamiento de la psicosis
incluyendo los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia,
trastornos afectivos tales como: trastorno de ansiedad
generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo,
depresión, agresión, trastornos cognoscitivos y discinesia inducida
por el tratamiento que comprende L-dopa.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención o aquéllas que se fabrican de acuerdo con esta invención
se pueden administrar por cualquier ruta adecuada, por ejemplo, por
vía oral en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes,
etc., o parenteralmente, en la forma de disoluciones para inyección.
Para preparar tales composiciones, se pueden usar métodos bien
conocidos en la técnica y cualquier vehículo, diluyente, excipiente
u otros aditivos, farmacéuticamente aceptables, normalmente usados
en la técnica.
Convenientemente, los compuestos de la invención
se administran en forma de dosis unitaria que contiene dichos
compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 100 mg.
La dosis diaria total está normalmente en el
intervalo de aproximadamente 0,05 - 500 mg y lo más preferiblemente
aproximadamente 0,1 a 50 mg del compuesto activo de la
invención.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica.
Por ejemplo: Se pueden preparar comprimidos
mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes
ordinarios y, con posterioridad comprimiendo la mezcla en una
máquina para formar comprimidos, convencional. Los ejemplos de
adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de
patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y
similares. Se puede usar cualquier otro adyuvante o aditivo
normalmente usado para tales propósitos tales como: colorantes,
saborizantes, conservantes etc., siempre que sea compatible con los
ingredientes activos.
Las disoluciones para inyección se pueden
preparar disolviendo el ingrediente activo y posibles aditivos en
una parte del disolvente para inyección, preferiblemente agua
estéril, ajustando la disolución a un volumen deseado,
esterilización de la disolución y rellenando en ampollas o viales
adecuados. Se puede añadir cualquier aditivo adecuado
convencionalmente usado en la técnica, tales como agentes para la
tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc.
Los ejemplos típicos de recetas para la
formulación de la invención son como sigue:
1) Comprimidos que contienen 5,0 mg
del compuesto activo, calculado como base libre:
- Compuesto de la fórmula I
- 5,0 mg
- Lactosa
- 60 mg
- Almidón de maíz
- 30 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 2,4 mg
- Celulosa microcristalina
- 19,2 mg
- Croscarmelosa Sódica Tipo A
- 2,4 mg
- Estearato de magnesio
- 0,84 mg
\newpage
2) Comprimidos que contienen 0,5 mg
de compuesto activo, calculado como la base libre:
- Compuesto de la fórmula I
- 0,5 mg
- Lactosa
- 46,9 mg
- Almidón de maíz
- 23,5 mg
- Povidona
- 1,8 mg
- Celulosa microcristalina
- 14,4 mg
- Croscarmelosa Sódica Tipo A
- 1,8 mg
- Estearato de magnesio
- 0,63 mg
\vskip1.000000\baselineskip
3) Jarabe que contiene por
mililitro:
- Compuesto de la Fórmula I
- 25 mg
- Sorbitol
- 500 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 15 mg
- Glicerol
- 50 mg
- Metilparabén
- 1 mg
- Propilparabén
- 0,1 mg
- Etanol
- 0,005 ml
- Sabor
- 0,05 mg
- Sacarina de sodio
- 0,5 mg
- Agua
- ad 1 ml
\vskip1.000000\baselineskip
4) Disolución para inyección que
contiene por mililitro:
- Compuesto de la fórmula I
- 0,5 mg
- Sorbitol
- 5,1 mg
- Ácido Acético
- 0,05 mg
- Sacarina de sodio
- 0,5 mg
- Agua
- ad 1 ml
Claims (7)
1. Un derivado de
4-fenil-1-piperazinilo
sustituido de halógeno de fórmula I:
en la que W es C, CH o N y la línea
de puntos que sale de W indica un enlace cuando W es C y no hay
enlace cuando W es N o CH; R^{1} y R^{2} son ambos un átomo de
halógeno; R^{3} se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, trifluorometilo, alcoxi
C_{1-6}, ariloxi, aralcoxi, hidroxi, amino,
alquilamino C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino, nitro y ciano, n es 2, 3, 4
ó 5; X es CO y Q es un grupo de
fórmula:
en la que R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, nitro,
ciano, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, alquiltio
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1-6}, amino, alquilamino
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino, acilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo C_{1-6} y di(alquil
C_{1-6})aminocarbonilo y cualquiera de sus
enantiómeros y sales de adición de ácido de los
mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} y R^{2} son ambos cloro.
3. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-2, en el que W es N.
4. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3, en el que Q está no sustituido o sustituido
con halógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado de:
3-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)propan-1-ona;
4-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)butan-1-ona
y
5-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(3,4-dihidro-1H-
isoquinolin-2-il)pentan-1-ona
6. Una composición farmacéutica
caracterizada porque comprende un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en una cantidad terapéuticamente
eficaz, junto con uno o más vehículos o diluyentes,
farmacéuticamente aceptables.
7. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento útil
en el tratamiento de la psicosis, incluyendo los síntomas positivos
y negativos de la esquizofrenia, trastornos afectivos tales como:
trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno
obsesivo compulsivo, depresión, agresión, trastornos cognoscitivos
y discinesia inducida por tratamiento con
L-dopa.
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