BG106976A

BG106976A - Фармацевтични форми

Info

Publication number: BG106976A
Application number: BG106976A
Authority: BG
Inventors: Laman Alani; Soumojeet Ghosh
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2000-01-19
Filing date: 2002-08-02
Publication date: 2003-05-30
Also published as: DK2269591T3; ATE395049T1; EP1917958A3; CN100536833C; SI2269591T1; CY1120408T1; KR20020082210A; EP2269591B1; CA2395987A1; NO331400B1; BR0011864A; HU229778B1; AU2006235895A1; DK1917958T3; TR201809435T4; HUP0302070A3; CZ20022663A3; ZA200205109B; CZ304118B6; DE60038899D1

Abstract

Изобретението се отнася до подобрени фармацевтични форми, съдържащи едно или повече разтворими съединения, инхибиращи HIV протеаза, с подобрени свойства на разтворимост в мастна киселина с дълга или средна верига, или смес от тях, фармацевтично приемлив алкохол и вода.

Description

Това изобретение се отнася до подобрени фармацевтични състави, съдържащи най-малко едно съединение, инхибиращо HIV протеаза, във фармацевтично приемлив разтвор в среда и/или мастна кеселина с дълга верига, етанол, или пропилен гликол и вода, където посоченото, съдържащо се в тях съединение, инхибиращо HIV протеаза, има подобрени свойства на разтворимост.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Инхибитори на вирусана (HIV) протеаза при човешка имунна недостатъчност са утвърдени за използуване при лечението на HIV инфекция отпреди няколко години. Особено ефективен инхибитор на HIV протеаза е (2S, 3S, 5S)-5-(N-(N-((Nметил-М-((2-изопропил-4-тиазолил)-метил)амино)карбонил)-1_валинил)амино-2-(М-((5-тиазолил)метокси-карбонил)-амино-1,6дифенил-3-хидроксихексан (ритонавир), който се продава в търговската мрежа като НОРВИР® (NORVIR®).

• · • ·

Известно е, че ритонавир се използува за инхибирането на HIV протеаза, за инхибирането на HIV инфекция, и за засилване фармакокинетиката на съединения, които се метаболизират от Р450 монооксигеназа. Ритонавир е особено ефективен за инхибирането на HIV инфекция, когато се използува самостоятелно, или в комбинация с един, или повече инхибитори на транскриптаза и/или един, или повече инхибитори на HIV протеаза.

Съединенията, инхибиращи HIV протеаза, се характеризират с това, че имат слаба орална бионаличност, и има непрекъсната необходимост от развиването на подобрени единични форми за еднократно орално приложение на инхибитори на HIV протеаза, имащи подходящ профил за орална бионаличност, за стабилност, и за странични ефекти.

Ритонавир и методи за неговото получаване се описват в U. S. Patent № 5,541,206, issued July 30, 1996, чието описание е включено тук за справка. Този патент описва методи за получаване на ритонавир, които продуцират кристална полиморфна форма на ритонавир, известен като кристална форма I.

Друг метод за получаване на ритонавир се описват в U. S. Patent № 5,567,823, issued October 22, 1996, чието описание е включено тук за справка. Методът, описан в този патент също продуцира ритонавир като кристална форма I.

Фармацевтични състави, съдържащи ритонавир, или негова фармацевтично приемлива сол, се описват в U. S. Patent Nos. 5,541,206, issued July 30, 1996; 5,484,801, issued July 16, 1996; 5,725,878, issued March 10, 1998; и 5,559,158, issued

September 24, 1996 и в International Application No. WO98/22106, published May 28, 1998 (съатветствуващ на U. S. Patent No.

08/966,495, filed November 7, 1997), като описанието на всички тях са включени тук за справка.

Използуването на ритонавир за инхибиране на HIV инфекция се описва в U. S. Patent Nos. 5,541,206, issued July 30, 1996. Използуването на ритонавир в комбинация с един, или повече инхибитори на обратна транскриптаза, за инхибиране на HIV инфекция се описва в U. S. Patent Nos. 5,635,523, issued June 3, 1997. Използуването на ритонавир в комбинация с един, или повече инхибитори на HIV протеаза, за инхибиране на HIV инфекция се описва в U. S. Patent Nos. 5,674,882, issued October 7, 1997. Използуването на ритонавир за засилване фармакокинетиката на съединения, метаболизирани от цитохром Р450 монооксигеназа се описват в WO 97/01349, published January 16, 1997 (съатветствуващ на U. S. Patent No. 08/687,774, filed June 26, 1996). Описанията на всички тези патентни и заявки за патенти са включени тук за справка.

Примерите за съединения, инхибиращи HIV протеаза включват:

М-(2-(Р)-хидрокси-1(8)-инданил)-2(И)-фенилметил-4(8)хидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)-2(8)-№-(Ебутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-р ентанамид (например, индинавир) и свързани съединения, описани в European Patent Application No. ЕР 541168, published May 12, 1993, и U. S. Patent Nos. 5,413,999, issued May 7, 1995, като и двата са включени тук за справка;

М-трет-бутил-декахидро-2-[2(Р)-хидрокси-4-фенил-3(8)[[М-(2-хинолилкарбонил)-1_-аспарагинил]амино]бутил]-(4а8,

8а8)-изохинолин-3(8)-карбоксамид (например, сахинавир) и свързани съединения, описани в U. S. Patent No. 5,296,438, issued March 23,1993, който е включен тук за справка;

• · · ·

5(8)-Вос-амино-4(5)-хидрокси-6-фенил-2^)-фенилметилхексан оил-(1)-\/а1-(1)-РЬе-морфолин-4-иламид и свързани съединения, описани в European Patent Application No. EP532466, published March 17,1993, който е включен тук за справка; 1-нафтоксиацетил-бета-метилтио-А1а-(25,35)-3-амино-2хидрокси-4-бутаноил

1,3-тиазолидин-4-(1-бутиламид (например, 1-нафтоксиацетил-М1а-(25, 3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu),

5-изохинолиноксиацетил-бета-~нетилтио-А1а-(25,38)-3амино-2-хидрокси-4-бутаноил-1,3-тиазолидин-44-бутиламид, и свърза-ни съединения, описани в European Patent Application No. EP490667, published June 17, 1992, и Chem. Pharm. Bull. 40 (8) 2251, които са включени тук за справка;

[1 S-[1 R-(R-), 2S*]) -N1 [3-[[[(1,1-диметилетил)амино]карбонил](2-метилпропил)амино]-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил]-2-[(2-хинолинилкарбонил)амино]-бутандиамид (например, SC-52151) и свързани съединения, описани в РСТ Patent Application No. W092/08701, published May 29, 1992, и PCT Patent Application No. WO93/23368, published November 25, 1993, като и двете са включени тук за справка;

(например, VX-478) и свързани съединения, описани в РСТ

Patent Application No. WO94/05639, published March 17, 1994, което е включено тук за справка;

··· ·

(например, DMP- 323), или

(например, DMP- 450), и свързани съединения, описани в РСТ Patent Application No. WO93/07128, published April 15, 1993, което е включено тук за справка;

< *

(например, AG1343, (нелфинавир)), описано в РСТ Patent Application No. WO95/09843, published April 13, 1995, и U. S. Patent No. 5,484,926, issued January 16, 1996, като и двете са включени тук за справка;

(например, BMS 186,318), описано в European Patent Application No. EP580402, published January 26, 1994, кайто е включен тук за справка;

(например, SC- 55389а), и свързани съединения, описани в РСТ Patent Application No. WO 9506061, published March 2, 1995, кайто е включен тук за справка, и 2nd National Conference on Human Retroviruses and Related Infections, (Washington, D. C., Jan. 29 - Feb. 2,1995), Session 88; и

• · · ♦ · ·

Чш·*¹ (например, BILA 1096 BS), и свързани съединения, описани в European Patent Application No. EP560268, published September 15,1993, кайто е включен тук за справка; и

(например, U- 140690 трипранавир)), и свързани съединения, описани в РСТ Patent Application No. WO 9530670, published November 16, 1995, и U. S. Patent No. 5,852,195, issued December 22, 1998, като и двете описания са включени тук за справка; или фармацевтично приемливи соли на горните.

Друг пример за съединение, инхибиращо HIV протеаза включва съединение с формула I:

или негова фармацевтично приемлива сол, описани в РСТ Patent Application No. WO 94/14436, published July 7, 1994, и U. S. Patent No. 5,541,206, issued July 30, 1996, като и двете описания са включени тук за справка.

Съединенията с формула I се използуват за инхибиране на HIV инфекции, и, следователно, се използуват за лечението на СПИН.

Друг пример за съединение, инхибиращо HIV протеаза г включва съединение с формула II:

II

и свързани съединения, или негова фармацевтично приемлива сол, както се описва U. S. Patent No. 08/572,226, filed December 13, 1996, и U. S. Patent No. 08/753,201, filed November 21, 1996, и International Patent Application No. WO 97/21685, published June 19, 1997, като и двете описания са включени тук за справка. Предпочитано съединение с формела II е известно като АВТ - 378, и химическото му название е (2S, 3S, 5S)-2-(2,6диметилфеноксиацетил)-амино-3-хидрокси-5-(28-(1-тетрахидропиримид-2-онил)-3-метил-бутаноил)амино-1,6-дифенилхексан, или негова фармацевтично приемлива сол. Получаването на това съединение се описва в U. S. Patent No. 5,914,332, issued June 22,1999, чието описание е включено тук за справка.

Разтворимостта е важен фактор при приготвянето в лекарствени форми на съединения, инхибиращи HIV протеаза. Съединения с формула I характерно имат разтворимост във вода от порядъка на приблизително 6 микрограма на милилитър при pH > 2. Това се смята за изключително малка разтворимост във вода, и, поради това, за съединение с формула I под формата на свободна основа, се очаква да осигури много ниска бионаличност. В същност, твърд продукт от съединение с формула I под формата на свободна основа, приложено като неприготвена под формата на капсула единична форма за еднократно дозиране, се характеризира с бионаличност по-малка от 2 % след орално приложение на доза от 5 mg/kg при кучета.

Кисели присъединителни соли на съединения с формула I (например, бисхидрохлорид, бистозилат, бис-метан сулфонат и други подобни) имат разтворимостта във вода от порядъка на < 0,1 милиграма/милилитър. микрограма на милилитър. Това е само леко подобрение на разтворимостта във вода на свободната основа. Тази ниска разтворимост във вода прави невъз-

·· ·*·· • ·

можно практическото приложение на терапевтични количества от кисела присъединителна сол на съединението с формула I като воден разтвор. Освен това, имайки предвид тази ниска разтворимост във вода, не е изненадващо, че бис-тозилатът на съединение с формула I, приложен като не-приготвена под формата на единична форма за еднократно дозиране капсула, се характеризира с бионаличност по-малка от 2 % след орално приложение на доза от 5 mg/kg при кучета.

С цел да има подходяща единична форма за еднократно орално дозиране на съединение с формула I, оралната бионаличност на съединение с формула I трябва да е най-малко 20 %. За предпочитане, оралната бионаличност на съединение с формула I от формата за дозиране трябва да е по-голяма от приблизително 40 %, по-предпочитано, по-голяма от приблизително 50 %.

Едно измерване на потенциалната полза на единична форма за еднократно орално дозиране на фармацевтично средство, е бионаличността, наблюдавана след орално приложение на единичната форма за еднократно орално дозиране. Различни фактори могат да влияят върху бионаличността на лекарствено средство, което се прилага орално. Тези фактори включват разтворимостта във вода, абсорбиране на лекарственото средство, концентрация на дозирането и ефект от първото приемане. Разтворимостта във вода е един от най-важните от тези фактори. Когато лекарствено средство има малка разтворимост във вода, често се правят опити да се идентифицират соли, или други производни на лекарственото средство, които имат подобрена разтворимост във вода. Когато се идентифицира сол, или друго производно на лекарственото средство, което има подобрена разтворимост във вода, обикновенно се

...... *·.··.,· ·: : .· ·· ···· приема, че лекарствена форма във воден разтвор на тази сол, или производно, осигуряват оптималната оралната бионаличност. Бионаличността на оралната лекарствена форма във воден разтвор на лекарственото средство след това обикновенно се използува като стандартен образец за бионаличност, спрямо която могат да се измерват другите орални единични форми за еднократно дозиране.

Поради много причини, такива като съгласието на пациента, и маскиране на вкуса, твърди единични форми за еднократно дозиране, такива като капсули, обикновенно се предпочитат пред течните единични форми за еднократно дозиране. Обаче, единични форми за еднократно орално дозиране, такива като таблетки, или прахове, и други подобни, от лекарственото средство, осигуряват по-ниска бионаличност, отколкото оралните разтвори на лекарственото средство. Една цел на развиването на подходящи единични форми за еднократно дозиране под формата на капсули е да се получи бионаличност на лекарственото средство, която е възможно най-близко до бионаличността, демонстрирана от лекарствената форма във воден разтвор за орално приложение.

Когато за някои лекарствени средства се очаква да имат добра разнворимост в органични разтворители, не е необходимо да се следи дали оралното приложение на такъв разтвор дава добра бионаличност за лекарственото средство. Установено е, че съединение с формула I има добра разтворимост във фармацевтично приемливи органични разтворители, и че разтворимостта в такива разтворители се засилва в присъствие на фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига. Прилагане на разтвора като затворена в капсула единична форма за еднократно дозиране (меки еластични капсули, или твърди желатинови капсули) осигурява доста висока орална бионаличност, като приблизително 60 %, или повече.

И така, голям принос в областта на техниката е да се осигури подобрен фармацевтичен състав, съдържащ най-малко едно разтворимо съединение, инхибиращо HIV протеаза, имащо подобрени свойства на разтворимост.

Кратко описание на схемите

Фигура 1 илюстрира прахова рентгенова дифрактограма на съществено чиста кристална полиморфна форма I на ритонавир.

Фигура 2 илюстрира прахова рентгенова дифрактограма на съществено чиста кристална полиморфна форма II на ритонавир.

Фигура 3 илюстрира равновесната разтворимост на ритонавир форма II в предварителната смес, предоставена в пример 9.

Фигура 4 илюстрира равновесната разтворимост на ритонавир форма I в предварителната смес, предоставена в пример 9.

Фигура 5 илюстрира ефекта от прибавената вода върху разтворимостта на ритонавир форма II в ковалентна система олеинова киселина + етанол.

Фигура 6 илюстрира профилът на разтваряне на кристали ритонавир форма II в предварителната смес, предоставена в пример 9.

Фигура 7 илюстрира 3D графиките за разтворимостта на ритонавир форма I и II като функция на температурата, на водата и на етанола, в предварителната смес, предоставена в пример 9.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящето изобретение осигурява фармацевтични състави, съдържащи най-малко едно приведено в разтворима форма съединение, инхибиращо HIV протеаза, във фармацевтично приемлив разтвор на среда от и/или мастни киселини с дълга верига, или техни смеси, фармацевтично приемлив алкохол, и вода, където посочените приведени в разтворима форма съединения, инхибиращи HIV протеаза, имат подобрени свойства на разтворимост.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящето изобретение осигурява приведено в разтворима форма съединение, инхибиращо HIV протеаза, или комбинация от приведени в разтворима форма съединения, инхибиращи HIV протеаза, или гехни фармацевтично приемливи соли, във фармацевтично приемлив органичен разтворител, съдържащ смес от най-малко една фармацевтично приемлива среда и/или мастна киселина с дълга верига, фармацевтично приемлив алкохол, и вода.

Състави съгласно настоящето изобретение осигуряват силно подобрена разтворимост за посочените в тях приведени в разтворима форма съединения, инхибиращи HIV протеаза, когато се сравняват с аналогични състави без прибавянето на вода.

Предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, съдържащ (а) съединение в разтворима форма, инхибиращо HIV протеаза, или комбинация от съединения в разтворима форма, инхибиращи HIV протеаза (за предпочитане, съединение с формулите I, или II, • ·

14.

или сакинавир, или нелфинавир, или индинавир, или, попредпочитано, ритонавир, или АВТ - 378, или сакинавир, или нелфинавир, или индинавир, или, най-предпочитано, ритонавир, или АВТ - 378); или комбинации от ритонавир, или нелфинавир и друг инхибитор на HIV протеаза (за предпочитане, АВТ - 378, или сакинавир, или ниндинавир, или нелфинавир, или, по-предпочитано, комбинация от ритонавир, или нелфинавир и друг инхибитор на HIV протеаза (за предпочитане, АВТ - 378, или сакинавир, или ниндинавир, или нелфинавир), или, най-предпочитано, комбинация от ритонавир, и АВТ - 378), в количество от приблизително 1 % до приблизително 40 %; попредпочитано, от приблизително 10 % до приблизително 40 % от теглото на целия разтвор, (Ь) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа (i) фармацевтично приемлива среда и/или мастна киселина с дълга верига, или техни смеси, в количество от приблизително 20 % до приблизително 99 % (за предпочитане, от приблизително 30 % до приблизително 75 % от теглото на целия разтвор, или (Н) смес от (1) фармацевтично приемлива среда и/или мастна киселина с дълга верига, или техни смеси, в количество от приблизително 20 % до приблизително 99 % (за предпочитане, от приблизително 30 % до приблизително 75 % от теглото на целия разтвор; (2) етанол в количество от приблизително 1 % до приблизително 15 % (за предпочитане, от приблизително 3 % до приблизително 12 %) от теглото на целия разтвор, или, алтернативно, пропилен гликол в количество от приблизително 1 % до приблизително 15 % (за предпочитане, от приблизително 5 % до приблизително 10 %); (с) вода в количество от приблизително 0,4 % до приблизително 3,5 %; и по избор, (d) фармацевтично приемливо • · • ·

W»· %ЙВ>· • · Ιό * · • · ♦ · · • · · · · • · · · · ··· · · · · ··· ·· ···· ·· ·· ·· ···· повърхностно активно вещество в количество от приблизително 0 % до приблизително 40 % (за предпочитане, от приблизително 2 % до приблизително 20 % и най-предпочитано, от приблизително 2,5 % до приблизително 15 % от теглото на целия разтвор.

Съгласно предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, разтворът се затваря в мека еластична желатинова капсула (SEC), или в твърда желатинова капсула, или се приема орално след следващо разреждане в подходящ разредител, или вехикулум.

Специфично, предпочитаните съотношения (w/w) на ритонавир към АВТ - 378 са от от приблизително 1:16 до 5:1. Още по-предпочитано е съотношение на ритонавир към АВТ - 378 са от от приблизително 1:8 до 3:1. А още по-предпочитано е съотношение на ритонавир към АВТ - 378 е приблизително 1:4.

Разтвори, както се описани тук, могат да включват мицелни разтвори, които са термодинамично стабилни системи, образувани спонтанно във вода над критичната температура и концентрация. Посочените мицелни разтвори съдържат малки колоидни агрегати (мицели), чиито молекули са в бързо термодинамично равновесие с измерими концентрация и мономери. Мицелните разтвори показват феномен на разтворимост и термодинамична стабилност.

За предпочитане, фармацевтично приемливият органичен разтворител съдържа от приблизително 50 % до приблизително 99 % от теглото на целия разтвор. По-предпочитано, фармацевтично приемливият органичен разтворител, или смес от фармацевтично приемливи органични разтворители съдържа ·· ·· · · ·« IV» ·· ···· · · · · ···· • · · ···· ·· · ·· ···· ·· ·· ·· ···· от приблизително 50 % до приблизително 75 % от теглото на целия разтвор.

Терминът “фармацевтично приемлива среда и/или мастна киселина с дълга верига”, така както се използува тук, се отнася до наситени, или ненаситени мастни киселини с от С₈ до С₂4Предпочитаните мастни киселини са моно-ненаситени мастни киселини с от С₁₆ - С₂₀, които са течности при стайна температура. Най-предпочитана мастна киселина е олеиновата киселина, със, или без допълнителна среда и/или мастни киселини с ₈ дълга верига в сместа. Един подходящ източник на посочената олеинова киселина е Henkel Corporation.

Терминът “фармацевтично приемлив алкохол”, така както се използува тук, се отнася до алкохоли, които са течности при стайна температура, например, етанол, пропилен гликол, 2-2(етоксиетокси)етанол (Transcutol®, Gattefosse, Westwood, NJ), бензилов алкохол, глицерол, полиетилен гликол 200, полиетилен гликол 300, полиетилен гликол 400, и други подобни, или смеси от тях.

Предпочитани фармацевтично приемливи разтворители _w съдържат (1) фармацевтично приемлива среда и/или мастна киселина с дълга верига, в количество от приблизително 40 % до приблизително 75 % от теглото на целия разтвор; (2) етанол, или пропилен гликол в количество от приблизително 1 % до приблизително 15 % от теглото на целия разтвор; и (3) вода в количество от приблизително 0,4 % до приблизително 3,5 % от теглото на целия разтвор. По-предпочитано, фармацевтично приемливи разтворители, съдържащи (1) фармацевтично приемлива среда и/или мастна киселина с дълга верига, от приблизително 40 % до приблизително 75 % от теглото на целия разтвор, (2) етанол, или пропилен гликол в количество от • ·

1.7 ··· ···· · · · • · ···· ·· ·· · · ···· приблизително 3 % до приблизително 12 % от теглото на целия разтвор. Още по-предпочитано, фармацевтично приемливи разтворители, съдържащи (1) олеинова киселина в количество от приблизително 40 % до приблизително 75 % от теглото на целия разтвор, и (2) етанол, или пропилен гликол в количество от приблизително 3 % до приблизително 12 % от теглото на целия разтвор.

Съгласно предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, по-предпочитан състав съгласно изобретението е разтвор, съдържащ (а) ритонавир в разтворима форма, в количество от приблизително 1 % до приблизително 30 %; (за предпочитане, от приблизително 5 % до приблизително 25 %) от теглото на целия разтвор, (Ь) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа (i) фармацевтично приемлива среда и/или мастна киселина с дълга верига, в количество от приблизително 40 % до приблизително 99 % от теглото на целия разтвор, или (ii) смес от (1) фармацевтично приемлива среда и/или мастна киселина с дълга верига, в количество от приблизително 40 % до приблизително 99 % (за предпочитане, от приблизително 30 % до приблизително 75 % от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количество от приблизително 1 % до приблизително 15 % (за предпочитане, от приблизително 3 % до приблизително 12 %) от теглото на целия разтвор, (с) вода в количество от приблизително 0,4 % до приблизително 3,5 %, и (d) фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество в количество от приблизително 0 % до приблизително 20 % (за предпочитане, от приблизително 2,5 % до приблизително 10 % от теглото на целия разтвор.

• · • *

• · · • · · ···· · · · ·· ···· ·· ·· ·· ····

Съгласно по-предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, разтвора се затваря в мека еластична желатинова капсула (SEC), или твърда желатинова капсула.

Съгласно още по-предпочитан състав съгласно изобретението, е разтвор, съдържащ (а) ритонавир в разтворима форма, в количество от приблизително 1 % до приблизително 30 % (за предпочитане, от приблизително 5 % до приблизително 25 %) от теглото на целия разтвор, (Ь) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа (i) олеинова киселина, в количество от приблизително 15 % до приблизително 99 % (за предпочитане, от приблизително 30 % до приблизително 75 % от теглото на целия разтвор, или (ii) смес от (1) олеинова киселина, в количество от приблизително 15 % до приблизително 99 % (за предпочитане, от приблизително 30 % до приблизително 75 % от теглото на целия разтвор и (2) етанол в количеството от приблизително 1 % до приблизително 15 % (за предпочитане, от приблизително 3 % до приблизително 12 %) от теглото на целия разтвор, (с) вода в количество от приблизително 0,4 % до приблизително 3,5 %, и (d) полиоксил 35 рициново масло в количество от приблизително 0 % до приблизително 20 % (за предпочитане, от приблизително 2,5 % до приблизително 10 %) от теглото на целия разтвор.

Съгласно още по-предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, разтвора се затваря в мека еластична желатинова капсула (SEC), или твърда желатинова капсула.

Най-предпочитан състав съгласно изобретението, е разтвор, съдържащ (а) ритонавир в разтворима форма, в количество от приблизително 10 % от теглото на целия разтвор, (Ь) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа смес от (i) олеинова киселина, в количество от »· ·· ·· ·· 1ft ·« • ·· · · ·· · · ·· · • · · ···· ·· · ··· ···· · · · ·· ···· ·· ·· ·· ···· приблизително 70 % до приблизително 75 % от теглото на целия разтвор, и (2) етанол в количеството от приблизително 3 % до приблизително 12 %, за предпочитане приблизително 12 %, от теглото на целия разтвор, (с) вода в количество от приблизително 0,4 % до приблизително 1,5 %, и (d) полиоксил 35 рициново масло в количество от приблизително 6 % от теглото на целия разтвор.

Съгласно най-предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, разтвора се затваря в мека еластична желатинова капсула (SEC), или твърда желатинова капсула, и разтворът също така съдържа антиоксидант (за предпочитане, ВНТ (бутилиран хидрокситолуен)) в количество приблизително 0,025 % от теглото на целия разтвор.

Съгласно един вариант за изпълнение на изобретението, по-предпочитан състав съгласно изобретението, е разтвор, съдържащ (а) комбинация от съединения в разтворима форма, инхибиращи HIV протеаза, които са ритонавир и АВТ - 378, в количество от приблизително 1 % до приблизително 45 %; (за предпочитане, от приблизително 5 % до приблизително 45 %) от теглото на целия разтвор, и (Ь) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа (i) фармацевтично приемлива среда и/или мастна киселина с дълга верига, в количество от приблизително 40 % до приблизително 99 % (за предпочитане, от приблизително 30 % до приблизително 75 % от теглото на целия разтвор, или (ii) смес от (1) фармацевтично приемлива среда и/или мастна киселина с дълга верига, в количество от приблизително 40 % до приблизително 99 % (за предпочитане, от приблизително 30 % до приблизително 75 % от теглото на целия разтвор; (2) пропилен гликол в количеството от приблизително 1 % до приблизително 15 % от теглото • · • · • ·

• · · · · · · ··· ·· ···· ·· ·· · · ···· на целия разтвор, (с) вода в количеството от приблизително 0,4 % до приблизително 3,5 %; и (d) фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество в количество от приблизително 0 % до приблизително 20 % (за предпочитане, от приблизително 2,5 % до приблизително 10 %) от теглото на целия разтвор.

Още един по-предпочитан състав съгласно изобретението, е разтвор, съдържащ (а) комбинация от съединения в разтворима форма, инхибиращи HIV протеаза, които са ритонавир и АВТ - 378, в количество от приблизително 1 % до приблизително 45 % (за предпочитане, от приблизително 5 % до приблизително 45 %) от теглото на целия разтвор, (Ь) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа (i) олеинова киселина, в количеството от приблизително 15 % до приблизително 99 % (за предпочитане, от приблизително 30 % до приблизително 75 % от теглото на целия разтвор, или (Н) смес от (1) олеинова киселина в количеството от приблизително 15 % до приблизително 99 % (за предпочитане, от приблизително 30 % до приблизително 75 % от теглото на целия разтвор и (2) пропилен гликол в количеството от приблизително 1 % до приблизително 8 % от теглото на целия разтвор, (с) вода в количеството от приблизително 0,4 % до приблизително 3,5 %; и (d) полиоксил 35 рициново масло в количеството от приблизително 0 % до приблизително 20 % (за предпочитане, от приблизително 2,5 % до приблизително 10 %) от теглото на целия разтвор.

21.

• · · · · · · ··· ·· ···· ·· ·· ·· ··*·

Най-предпочитан състав съгласно изобретението, е разтвор, съдържащ (а) комбинация от съединения в разтворима форма, инхибиращи HIV протеаза, които са ритонавир и АВТ - 378, в количеството от приблизително 10 % от теглото на целия разтвор, (Ь) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа смес от (1) олеинова киселина, в количеството от приблизително 70 % до приблизително 75 % от теглото на целия разтвор, и (2) пропилен гликол в количеството от приблизително 1 % до приблизително 15 %, за предпочитане, приблизително 6 %, от теглото на целия разтвор, (с) вода в количеството от приблизително 0,4 % до приблизително 1,5 % и (d) полиоксил 35 рициново масло в количеството от приблизително 6 % от теглото на целия разтвор.

Съгласно най-предпочитан вариант за изпълнение на изобретението. разтвора се затваря в мека еластична желатинова капсула (SEC), или твърда желатинова капсула, и разтворът също така съдържа антиоксидант (за предпочитане, ВНТ (бутилиран хидрокситолуен)) в количество приблизително 0,025 % от теглото на целия разтвор.

Количеството на водата, използувана във фармацевтичния състав съгласно изобретението, е от приблизително 0,4 % до приблизително 3,5 % от теглото на целия разтвор. За предпочитане, теглото на вода в целия разтвор е от приблизително 0,4 % до приблизително 2 %; по-за предпочитане, от приблизително 0,4 % до приблизително 1,5 %; и най-предпочитано, е 1 %.

• · • · ·· • · · · · · > ··· ·· ···· ·♦ ·· ·· ····

Допълнително, съставът съгласно изобретението може да съдържа антиоксиданти (например, аскорбинова киселина, ВНА (бутилиран хидроксианизол), ВНТ (бутилиран хидрокситолуен), витамин Е, и други подобни), за химична стабилност.

Терминът “фармацевтично приемлива киселина” така, както се използува тук, се отнася до (i) минерална киселина, такава като солна киселина, бромоводородна киселина, йодоводородна киселина и и други подобни, (ii) органична моно-, ди-, или три- карбоксилна киселина (например, мравчена киселина, оцетна киселина, адипинова киселина, алгинова киселина, лимонена киселина, аскорбинова киселина, аспарагинова киселина, маслена киселина, камфорова киселина, глюконова киселина, глюкуронова киселина, галактаронова киселина, глутаминова киселина, хептанова киселина, хексанова фумарова киселина, млечна киселина, лактобионова киселина, малонова киселина, малеинова киселина, никотинова киселина, оксалова киселина, памоена киселина, пектинова киселина, 3-фенилпропионова киселина, пикринова киселина, пивалинова киселина, пропионова киселина, янтърна киселина, винена киселина, ундеканова киселина, и други подобни), или (iii) сулфонова киселина (например, бензенсулфонова киселина, натриев бисулфат, сярна киселина, камфоросулфонова киселина, додецилсулфонова киселина, етансулфонова киселина, мутансулфонова изетионова киселина, нафталенсулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина, и други подобни).

Терминът “фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество” така, както се използува тук, се отнася до фармацевтично приемливо не-йонно повърхностно активно вещество, например, производни на полиоксиетилен рициново

I масло (например, полиоксиетиленглицеролтририциноолеат, или полиоксил етилен 35 рициново масло (Cremophor® EL, BASF Corp.), или полиоксиетиленглицерол оксистеарат (Cremophor® RH 40 (глицерол полиетиленгликол оксистеарат), или Cremophor® RH 60 (полиетиленгликол 60 хидрогенирано рициново масло), BASF Corp., и други подобни), или блок съполимери на етилен оксид и пропилен оксид, също така известни като полиоксиетилен полиоксипропилен блок съполимери, или полиоксиетиленполипропилен гликол, такива като Роюхатег® 124, Роюхатег® 188, Роюхатег® 237, Роюхатег® 338, Роюхатег® 4-7, и други подобни, (BASF Wyandotte Corp.), или естер на моно мастна киселина с полиоксиетилен (20) сорбитан (например, полиоксиетилен (20) сорбитан моноолеат (Tween® 80), полиоксиетилен (20) сорбитан моностеарат (Tween® 60), полиоксиетилен (20) сорбитан монопалмитат (Tween® 40), полиоксиетилен (20) сорбитан монолаурат (Tween® 20), и и други подобни, или сорбитанов естер на мастна киселина (включително сорбитан лаурат, сорбитан олеат, сорбитан палмитат, сорбитан стеарат, и други подобни). Предпочитани фармацевтично приемливи повърхностно активни вещества са полиоксил 35 рициново масло (Cremophor® EL, BASF Corp.), полиоксиетилен (20) сорбитан монолаурат (Tween® 20), полиоксиетилен (20) сорбитан моноолеат (Tween® 80), или сорбитанов естер на мастна киселина, например, сорбитан олеат. Най-предпочитано фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество е полиоксил 35 рициново масло (Cremophor® EL, BASF Corp.).

Така, както се използува тук, терминът “по същество чист”, когато се използува по отношение на полиморфни форми на ритонавир, се отнася до полиморфните форми на • · »· · · ·· 24 · · • ·· · · ·· · · ·· · • · · ···· £ '· • · · · V ·· · · “ ·· ··· ···· i ·· ·· ···♦ ·· 99 tt 9999 ритонавир, форма I, или форма II, които имат чистота повече от 90 %. Това означава, че полиморфната форма на ритонавир не трябва да съдържа повече от приблизително 10 % каквото и да е друго вещество, и, по-специално, не трябва да съдържа повече от приблизително 10 % каквато и да е друга форма на ритонавир. По-предпочитано, терминът “по същество чист”, се отнася до полиморфните форми на ритонавир, форма I, или форма II, които имат чистота повече от 95 %. Това означава, че полиморфната форма на ритонавир не трябва да съдържа повече от приблизително 5 % каквото и да е друго вещество, и, по-специално, не трябва да съдържа повече от приблизително 5 % каквато и да е друга форма на ритонавир. И още попредпочитано, терминът “по същество чист”, се отнася до полиморфните форми на ритонавир, форма I, или форма II, които имат чистота повече от 97 %. Това означава, че полиморфната форма на ритонавир не трябва да съдържа повече от приблизително 3 % каквото и да е друго вещество, и, по-специално, не трябва да съдържа повече от приблизително 3 % каквато и да е друга форма на ритонавир.

Така, както се използува тук, терминът “по същество чист”, когато се използува по отношение на полиморфни форми на ритонавир, се отнася до полиморфните форми на ритонавир, форма I, или форма II, които имат чистота повече от 90 %. Това означава, че полиморфната форма на ритонавир не трябва да съдържа повече от приблизително 10 % каквото и да е друго вещество, и, по-специално, не трябва да съдържа повече от приблизително 10 % каквато и да е друга форма на ритонавир. По-предпочитано, терминът “по същество чист”, когато се използува по отношение на полиморфни форми на ритонавир, се отнася до полиморфните форми на ритонавир, ·· · ···· · · · ··· ···· ··· ·· ···· ·· ·· ·· ···· които имат чистота повече от 95 %. Това означава, че полиморфната форма на ритонавир не трябва да съдържа повече от приблизително 5 % каквото и да е друго вещество, и, поспециално, не трябва да съдържа повече от приблизително 5 % каквато и да е друга форма на ритонавир. И още по-предпочитано, терминът “по същество чист”, когато се използува по отношение на полиморфни форми на ритонавир, се отнася до полиморфните форми на ритонавир, които имат чистота повече от 97 %. Това означава, че полиморфната форма на ритонавир не трябва да съдържа повече от приблизително 3 % каквото и да е друго вещество, и, по-специално, не трябва да съдържа повече от приблизително 3 % каквато и да е друга форма на ритонавир.

Съставът и получаването на меките еластични желатинови капсули е добре известно в областта на техниката. Съставът на меките еластични желатинови капсули характерно съдържа от приблизително 30 % до приблизително 50 % тегловно желатин NF & ЕР, от приблизително 20 % до приблизително 30 % тегловно пластификатор, и от приблизително 25 % до приблизително 40 % тегловно вода. Пластификаторите, използувани при получаването на меки еластични желатинови капсули са глицерин, сорбитол, или пропилен гликол и и други подобни, или комбинации от тях. Предпочитаните меки еластични желатинови капсули имат състав, съдържащ желатин NF & ЕР, (вид 195) (приблизително 42,6 % тегловно), глицерин (USP) (приблизително 96 % активен; приблизително 13,2 % тегловно), пречистена вода (USP) (приблизително 27,4 % тегловно), специален сорбитол (приблизително 16% тегловно), и титанов диоксид (USP) (приблизително 0,4 % тегловно).

··· · · · · ··· ·· ···· ·· ·· ·· ····

Продуктът за меки еластични желатинови капсули може, също така, да съдържа добавки, такива като консервиращи средства, добавки за усилване на цвета, оцветители, или средства за подобряване на вкуса, и други подобни.

Различни методи могат да се използуват за получаването и пълненето на меките еластични желатинови капсули, например, метод на безшевни капсули, метод на въртене (развит от Scherer), или метод, използуващ апаратура Liner®, или апаратура Accogel®, и други подобни. Също така, могат да се използуват различни производствени апаратури за получаването на капсулите.

Твърди желатинови капсули се купуват от Caosugel, Greenwood, S. С. Капсулите се пълнят ръчно, или посредством пълнещо устройство за капсули. Определеното обем за пълнене/тегло зависи от силата на разтвора за пълнене, в комбинация с желаната концентрация на формата на дозата за еднократно приложение.

Обикновенно, съставите съгласно това изобретение, могат да се получат по следния начин. Фармацевтично приемливата среда и/или мастна киселина с дълга верига и етанол, или пропилен гликол и вода, се смесват при температура от порядъка на 15 - 30°С, заедно с антиоксиданта. Инхибитора на HIV протеаза, или смес от инхибитори на HIV протеаза, се прибавят, и се разбърква до разтваряне. Прибавя се фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество, при разбъркване. Подходящият обем на получената смес трябва да осигурява желаната доза на съединение(я), инхибиращо(и) HIV протеаза, в твърди желатинови капсули, или в меки желатинови капсули.

·· ·· ·· ·· 27 ·· • · · ···· ·· · «·· ···· ··· е* ···· ·· ·· ·· ·*··

Подобно повишаване на разтворимостта на инхибитори на HIV протеаза в орални лекарствени форми като разтвори може да се постигне, като се прибави вода в границите, както се описва тук. Орални лекарствени форми като разтвори се описват в U. S. Patent №. 5,484,801, issued January 16, 1996, чието описание е включено тук за справка.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Следващите примери служат като допълнително илюстриране на настоящето изобретение.

Праховият рентгенструктурен дифрактограмен анализ на пробите се провежда по следния начин. Проби за рентгеноструктурен дифрактограмен анализ се получават, като праховата проба се разпростира (без да се изисква предварително смилане) на тънък слой върху даржателя на проби, и леко се уплътнява пробата с микроскопско предметно стъкло.

Използува се Nicolet 12А/ X-ray Diffraction System, със следните параметри: източник на Х-лъчи: Си-Ксс1; Обхват: 2,00 - 40,00° две тита; скорост на сканиране:

1,00 градус/минута; големина на стъпката: 0,02 градуса; Дължина на вълната: 1,540562 ангщрьома.

Позициите на характерните пикове на праховият рентгеноструктурен дифрактограмен анализ се отнасят за полиморфни форми в смисъла на ъглови позиции (две тита) с допустима вариабилност от порядъка на ± 0,1°. Тази допустима вариабилност е специфична за U. S. Pharmacopeia, pages 1843 - 1844 (1995). Вариабилността от порядъка на ± 0,1° е предназначена да се използува, когато се сравняват две проби от прахов рентгеноструктурен дифрактограмен анализ. На практика, ако пикът на дифрактограмата от едната проба се определя

в обхвата на ъглови позиции (две тита), което е позицията на измерения пик ± 0,1 °, а пикът на дифрактограмата от другата проба се определя в обхвата на ъглови позиции (две тита), което е позицията на измерения пик ± 0,1°, и ако тези обхвати на позициите на пиковете са припокрити пикове, тогава се смята, че двата пика имат една и съща ъглова позиция (две тита). Например, ако пикът на дифрактограмата от едната проба се определя, че има ъглова позиция на пика 5,20°, за целите на сравненията на допустимата вариабилност се допуска, че пикът се определя в позиция в обхвата от порядъка на 5,20°- 5,30°. Ако пикът за сравнение на дифрактограмата от другата проба се определя, че има позиция на пика 5,35°, за целите на сравненията на допустимата вариабилност се допуска, че пикът се определя в позиция в обхвата от порядъка на 5,25°- 5,45°. Тъй като има припокриване на пикове между двата обхвата на пиковите позиции (например, 5,10°- 5,30° и 5,25°- 5,45°), смята се, че двата пика, които се сравняват, имат една и съща ъглова позиция (две тита).

Анализът с ядрено-магнитен резонанс на пробите в твърдо състояние се провежда по следния начин. Използува се устройство Bruker АМХ - 400 MHz със следните параметри: CP - MAS (въртене на кръстосано-поляризиран магически ъгъл); честота на спектрометъра за 13С е 100,627952576 MHz; честота на пулсиране е cp2lev; времето за контакт е 2,5 милисекунди; температурата е 27,0°С; скоростта на въртене е 7000 Hz; задържане на релаксацията е 6,000 секунди; широчината на 1-я импулс е 3,8 микросекунди; широчината на 2-я импулс е 8,6 микросекунди; време на овладяване е 0,034 секунди; широчината на трептене е 30303,0Hz; 2000 сканирания.

FT в съседство с инфрачервен анализ на пробите се ·· ·· 99 ·· 29* ·· • · · · 9 · · · ΊΓ · · · ·· · ··*« · · · • · · · * ·· · · · · · *· ··»· ♦· ·· ·* ···· провежда по следния начин. Пробите се анализират като чисти, неразредени прахове, съдържащи се във флакони от по 1 dram о прозрачно стъкло. Използува се спектометър Nicolet Magna System 750 FT-IR, c устройство IR за оптична проба близо до инфрачервената светлина, със следните параметри: източникът е с бяла светлина; детекторът е PbS; разделителят на лъчите е CaF2; разделителното пространство на пробата е 1,000; цифровия преобразувател е 20 бита. Огледалната скорост е 0,3165; процепът е 50,00; увеличението на пробата е 1,0; филтър с висока пропускателна способност 200,0000; филтър с ниска пропускателна способност 11000,0000; броят на сканираните проби е 64; колекторна дължина 75,9 секунди; разделителната способност е 8,000; броят на сканираните точки е 8480; броят на FFT точки е 8192; честотата на лазера е 15798,0 cm -1; позицията на интерферограмния (пречещ) пик е 4096; аподизирането (apodization) е Happ-Genezel; броят на предишни сканирания е 64 и предишното увеличение на пробата е 1,0.

FT средно инфрачервен анализ на пробите се провежда _w по следния начин. Пробите се анализират като чисти, неразредени прахове. Използува се спектометър Nicolet Magna System 750 FT-IR, c устройство Spectra-Tech InspectIR video microanalysis accessory, и Germanium attenuated total reflectance (Ge ATR) crystal със следните параметри: източник е с инфрачервена светлина; детекторът е МСТ/А; разделителят на лъчите е КВг; разделителното пространство на пробата е 2,000; цифровия преобразувател е 20 бита; огледалната скорост е 1,8988; процепът е 100,00; увеличението на пробата е 1,0; филтър с висока пропускателна способност 200,0000; филтър с ниска пропускателна способност 20000,0000; броят на

3®..

··· · · · · ··· ·· ··«! ·· ·· ·♦ ···· сканираните проби е 128; колекторна дължина 79,9 секунди; разделителната способност е 4,000; броят на сканираните точки е 8480; броят на FFT точки е 8192; честотата на лазера е 15798,0 cm -1; позицията на интерферограмния (пречещ) пик е 4096; аподизирането (apodization) е триъгълно; броят на пр_тедишни сканирания е 128 и предишното увеличение на пробата е 1,0.

Диференциалният сканиращ калориметричен анализ на пробите се провежда по следния начин. Използува се устройството Т. A. Instruments Therminal Analyzer 3100 с Differential Scanning Calorimetry module 2910, заедно c Modulated DSC software version 1.1 А. параметрите на анализа са: Тегло на пробата: 2,28 mg, поставена в покрит немачкаем алуминиев казан; граници на загряване: от стайна температура до 150°С при 5°С/минута в азотна атмосфера.

Пример 1 Получаване на аморфен ритонавир

Форма I полиморфен кристален ритонавир (100 д) се стопява при 125°С, като се загрява форма I. Стопил ката се поддържа при температура 125°С в продължение на 3 часа. Стопилката се охлажда бързо, като контейнера, съдържащ стопилката се поставя в Дюаров съд, съдържащ течен азот. Полученият лед се смила в хаван с ударна мелница, за да се предостави аморфния ритонавир (100 д). Праховата дифрактограма потвърждава, че продуктът е аморфен. Чрез диференциален ска-ниращ калориметричен анализ се определя, че температурната точка на превръщане на леда е от приблизително 45°С до приблизително 49°С. (Начало измерено при 45,4°С, което завършва при 49,8°С, със средна точка при 48,99°С).

• е ·· ·· ·» • · · · ·«·· • · · ···· ··· >· ···· *· ·· ·· ····

Пример 2 Получаване на кристален ритонавир (форма II)

Аморфен ритонавир (40,0 д) се разтваря в кипящ безводен етанол (100 mL). След като този разтвор се остави да се охлади до стайна температура, се получава наситен разтвор. -След като престои в продължение на една нощ при стайна температура, полученият разтвор се изолира от сместа чрез филтриране, и се суши на въздуха, при което се получава форма II (приблизително 24,0 д).

Пример 3

Получаване на (2S)-N-((1S)-1-6eH3nn-2-((4S, 58)-4-бензил-2оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)етил)-2-((((2-изопропил-1,3-тиазол-4ил)метил)амино)карбонил)амино)-3-метилбутанамид Пример За

Получаване на (4S, 55)-5-((28)-2-Ьбутилоксикарбониламино-3фенилпропил)-4-бензил-1,3-оксазолидин-2-он

Сол (2S, 3S, 58)-2-амино-3-хидрокси-54-бутилоксикарбониламино-1,6-дифенилхексан сукцинат (30 д, 63 mmol; U. S. Patent No. 5,654,466), ((5-тиазолил)метил)-(4-нитрофенил)карбонат хидрохлорид (22,2 g; U. S. Patent No. 5,597,926) и натриев бикарбонат (16,2 д) се смесват с 300 mL вода и 300 mL етил ацетат, и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. След това органичния слой се отделя и се нагрява при приблизително 60°С в продължение на 12 часа, и след това се разбърква при 20 - 25°С в продължение на 6 часа. 3 mL амониев хидроксид (29 % амоняк във вода) се прибавят, и сместа се разбърква в продължение на 1,5 час. Получената смес се промива с 4 х 200 mL 10 % воден разтвор на калиев карбонат, и • · · · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ···· органичният слой се отделя и се изпарява във вакуум, при което се получава масло. Маслото се суспендира в приблизително 250 mL хептан. Хептанът се изпарява във вакуум, при което се получава жълт твърд продукт. Жълтият твърд продукт се разтваря в 300 mL THF и се прибавят 25 mL 10 % воден разтвор на натриев хидроксид. След разбъркване в продължение на приблизително 3 часа, сместа се регулира до pH, като се прибява 4N HCI (приблизително 16 mL). THF се изпарява във вакуум, при което оставя воден остатък, към който се прибавят V 300 mL дистилирана вода. След разбъркване на тази смес, се получава финна суспензия от твърди продукти. Твърдият продукт се събира чрез филтриране, и филтрираният твърд продукт се промива с вода (1400 mL) на няколко порции, при което се получава желаният продукт.

Пример ЗЬ

Получаване на (4S, 58)-5-((25)-2-амино-3-фенилпропил)-4бензил-1,3-оксазолидин-2-он

Суровият, влажен продукт от пример За се суспендира в С 1N HCI (192 mL), и суспензията се загрява до 70°С, като се разбърква. След 1 час се прибавя THF (100 mL), и разбъркването продължава при 65°С в продължение на 4 часа. След това сместа се оставя да се охлади до 20 - 25°С, и се разбърква в продължение на една нощ при 20 - 25°С. THF се отстранява чрез изпаряване въвъ вакуум, и остатъчния воден разтвор се охлажда до приблизително 5°С, при което се получава известна утайка. Водната смес се довежда до pH 7, като се прибавя 50 % воден разтвор на натриева основа (приблизително 18,3 д). Получената смес се екстрахира с етил ацетат (2 х 100 mL) при приблизително 15°С. Комбинираните органични екстракти се • · • ·

промиват със 100 mL солна луга, и органичния слой се отделя, и се разбърква с натриев сулфат (5 д). Тази смес се нагрява на

нагорещена плоча от котлон в продължение на 1 час при 45°С. Горещата смес след това се филтрува през пласт от инфузорна пръст, и филтриращата набивка се промива с етил ацетат (100 mL). Филтрата се изпарява във вакуум, при което се получава масло. Маслото се разтваря отново в метилен хлорид (300 mL) и разтвора се изпарява във вакуум, Полученото масло се суши при стайна температура във вакуум, при което се получава желания продукт (18,4 д), под формата на стъкловиден сироп.

Пример Зс

Получаване на (2S)-N-((1S)-1-6eH3nn-2-((4S, 55)-4-бензил-2оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)етил)-2-((((2-изопропил-1,3-тиазол-4ил)метил)амино)карбонил)амино)-3-метилбутанамид М-((М-метил-М((2-изопропил-4-тиазолил)метил)амино)карбонил)<-валин (10,6 д, 33,9 mmol; U. S. Patent No. 5,539,122 и International Patent Application No. W098/00410), продукта от пример 3b (10,0 g, 32,2 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (5,2 g, 34 mmol) се разтварят в THF (200 mL). След това към THF сместа се прибавя 1,3-дициклохексилкарбодиимид (DCC, 7,0 д, 34 mmol), и сместа се разбърква при 22°С в продължение на 4 часа. Прибавя се лимонена киселина (25 mL 10 % воден разтвор), и разбъркването продължава още 30 минути. След това THF се изпарява във вакуум. Остатъка се разтваря в етил ацетат (250 mL), и се промива с 10 % разтвор на лимонена киселина (175 mL). Прибавя се NaCl (5 g), за да се ускори разделянето на слоевете. Органичния слой се промива последователно с 10 % воден разтвор на натриев карбонат (2 х 200 mL) и • · • · • · вода (200 mL). След това органичния слой се суши над натриев сулфат (20 д), филтрира се, и се изпарява във вакуум. Полученият продукт (20,7 g пяна) се разтваря в горещ етил ацетат (150 mL), и след това се прибавя хептан (175 mL). След охлаждане, се прибавят още 75 mL хептан, и сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура, не се образува утайка. Разтворителите се изпаряват във вакуум, и остатъка се разтваря отново в смес от 200 mL етил ацетат/100 mL хептан. Малкото количество неразтворен твърд продукт се отстранява чрез филтриране. Филтрата се изпарява във вакуум, и остатъка се разтваря отново в смес от 100 mL етил ацетат/50 mL хептан, при което се получава бистър разтвор. Разтвора се охлажда до -10 °C, при което се образува бяла утайка. Сместа се оставя да престои при -15°С в продължение на 24 часа. Полученият твърд продукт се събира чрез филтруване, промива се с 1:1 етил ацетат/ хептан (2 х 24 mL), и се суши във вакуум камера при 55 °C, при което се получава желания продукт, под формата на бежов твърд продукт (16,4 д).

Пример 4

Получаване на кристален ритонавир (форма II)

Към разтвор от 1,595 д ритонавир форма I в 10 mL от 200 проба концентрация етанол, се прибавят приблизително 50 микрограма от продукта на пример Зс. Тази смес се оставя да престои при приблизително 5 °C в продължение на 24 часа. Получените кристали се изолират чрез филтруване през 0,45 микрона найлонов филтър, и се сушат на въздуха, при което се получава ритонавир форма II.

/V

··· · · 9 · ··· ·· ···· ·· ·· · · ····

Пример 5 Алтернативно получаване на кристален ритонавир (форма II)

Етил ацетат (6,0 L/kg ритонавир) се прибавя към ритонавир (форма I, или форма II) в реакционен съд. Сместа се разбърква и се нагрява до 70 °C, докато твърдият продукт се разтвори. Разтвора се филтрува (използува се центрофужна помпа и 5x20 инча патронни филтри, имащи порьозност 1,2 микрона), и филтрата се оставя да се охлади до 52°С със скорост 2 - 10°С/на час. Към този разтвор се прибавят зародишни кристали от ритонавир форма II (приблизително 1,25 g зародишни кристали от ритонавир форма ll/kg ритонавир), и сместа се разбърква при 52 °C в продължение най-малко на 1 час при разбъркване от 15 RPM. След това сместа се оставя да се охлади до 40°С със скорост от 10°С/на час. Прибавяа се хептан (2,8 L/kg ритонавир) със скорост от 71_/минута, като се разбърква. Сместа се оставя да се охлади до 25°С със скорост от 10°С/на час, като се разбърква. След това сместа се разбърква в продължение най-малко на 12 часа при 25°С. Продукта се изолира чрез филтруване, като се използува центрофуга от типа Heinkel (работен цикъл приблизително 16 часа). Продукта се суши при 55°С във вакуум (50 mm Hg) в продължение на 16-25 часа, при което се получава кристален ритонавир форма II.

Пример 6

Получаване на аморфен ритонавир

Ритонавир форма I (40 д) се разтваря в метилен хлорид (60 mL). Този разтвор бавно се прибавя в продължение на 15 минути в облодънна колба, оборудвана с окачена висяща бъркалка, и съдържаща хексан (3,5 L). Получената мътилка се • · • · • · .36 разбърква в продължение на 10 минути. Утайката се филтрува и се суши при стайна температура във вакуум камера, при което се получава аморфен ритонавир (40 д).

Пример 7 Получаване на аморфен ритонавир

Ритонавир форма I (5 д) се разтваря в метанол (8 mL). Този разтвор бавно се прибавя в облодънна колба, оборудвана с окачена висяща бъркалка, и съдържаща дестилирана вода (2 L), като вътрешната температура се поддържа близо до 0°С. Получения твърд продукт се филтрува, при което се получава леплив твърд продукт, който се суши във вакуум камера, при което се получава аморфен ритонавир (2,5 д).

Пример 8

Сравняване на разтворимост

Провеждат се опити за разтворимост на ритонавир форма I и форма II в среди на различни състави. Данните са показани на фигури 3-7.

Таблиците 1 и 2, показани тук по-долу илюстрират фармацевтичен състав без вода. Примерите9 и 10 илюстрират фармацевтичен състав с вода.

Таблица 1

Състав на лекарствени форми Т-1 и Т-2.

Съставни части

Т-1

Т-2

	mg/g	mg/капс	mg/g	mg/капс
Ритонавир	200,0	200,0	200,0	200,0
Алкохол,	100,0	100,0	100,0	100,0

дехидратиран, USP • · • · • · · · · · • ···· ·· ··

Съставни части	··· · · ·· ·· ···< Т-1
	mg/g	mg/капс
Олеинова киселина	650,0	650,0
NF
Полиоксил 35	50,0	50,0
рициново масло
(Cremator EL®
ΒΗΤ	0,01	0,01

Т-2

mg/g	mg/капс
600,0	600,0
100,0	100,0
0,01	0,01

Таблица 2

Състав на лекарствени форми Т-1 В.

Съставни части	Т-1 В
mg/g	mg/капс
Ритонавир	200,0	200,0
Алкохол,	120,0	120,0
дехидратиран, USP
Олеинова киселина	619,5	619,5
NF
Полиоксил 35	60,0	60,0

рициново масло (Cremator EL®

ΒΗΤ 0,5 0,5

Пример 9

Получаване на меки желатинови капсули с Norvir® (100 mg)

Следващия протокол се използува при получаването на

1000 меки желатинови капсули:

• · • ·

Название размер (mg/капсула) Q. S.

118,0

2,0

Азот, N. F.

Етанол, дехидратиран, проба 200

0,25

704,75

Количество (9)

Q. S.

USP

118,0

USP

2,0

0,25

Бутилиран хидрокситолуен, NF

Олеинова киселина 704,75

NF

100,0	Ритонавир	100,0
10,0	Вода, пречистена	10,0
	USP (дестилирана)
60,0	Полиоксил 35	60,0
	рициново масло, NF
5,000	Олеинова киселина	5,000

NF

Смесителен резервоар и подходящ контейнер се продухват с азот. Претеглят се 118,0 g етанол, покриват се със слой от азот, и се пазят за следваща употреба. След това се претегля втора аликвотна част от етанол (2 д), и се смесва с 0,25 д бутилиран хидрокситолуен, до избистряне. Сместа се покрива със слой от азот, и се пази за следваща употреба. Главният смесителен резервоар се нагрява до 28°С (да не се преминава над 30°С). След това се прибавят 704,75 g олеинова киселина в смесителния резервоар. След това се прибавят 100,0 g • · • · • ♦ • · ритонавир към олеиновата киселина, при размесване. След това сместа етанол/бутилиран хидрокситолуен се прибавя към смесителния резервоар, а след това и 118,0 g от размесения предварително етанол, и се размесват в продължение на 10 минути. След това в смесителния резервоар се прибавят 10 g вода, и се размесват, докато разтворът стане прозрачен (в продължение на не по-малко от 30 минути). Стените на съда се изстъргват от ритонавир, и се размесва в продължение на не по-малко от още 30 минути. В смесителния резервоар се прибавят 60,0 g полиоксил 35 рициново масло, и се размесва до хомогенизиране. Разтворът се съхранява на склад при 2 - 8 °C, до момента на затваряне в капсули. Във всяка мека желатинова капсула се пълни по 1,0 g от разтвора (матрица: 18 изтеглена [18ВЕ]; желатин:0051.200ХНВ - ЕР; цвят на желатина: бял 920Р). След това меките желатинови капсули се сушат, и се съхранява на склад при 2 - 8 С.

Пример 10

Получаване на АВТ-378/Norvir® (233,3/33,3 mg) меки желатинови капсули

1000 меки желатинови капсули:
размер	Название	Количество
(mg/капсула)		(9)
Q. S.	Азот, N. F.	Q. S.
578,6	Олеинова киселина,	578,6
	NF
33,3	Ритонавир	33,3
64,1	Пропилен гликол,	64,1
	USP

..40 • * • · • · · ···· · · · ·· ···· ·· ·· ·· ····

размер	Название	Количество
(mg/капсула)		(9)
4,3	Вода, пречистена	4,3
	USP (дестилирана)
133,3	АВТ-378	133,3
10,0	Олеинова киселина	10,0
	NF
21,4	Полиоксил 35	21,4
	рициново масло, NF
10,0	Олеинова киселина	10,0

NF

Смесителен резервоар и подходящ контейнер се продухват с азот. След това в смесителния резервоар се поставят 578,6 g олеинова киселина. Смесителния резервоар се нагрява до 28°С (да не се преминава над 30°С), и сместа се разбърква. След това се прибавят 33,3 g ритонавир към олеиновата киселина, при размесване. След това се прибавят пропилен гликол и вода в смесителния резервоар, и се размесват, докато разтворът стане прозрачен. След това в смесителния резервоар се прибавят 133,3 g АВТ-378, и размесването продължава. След това в смесителния резервоар се прибавят 10 g олеинова киселина, и се размесват, докато разтворът стане прозрачен. След това в смесителния резервоар се прибавят 21,4 g полиоксил 35 рициново масло, NF, и размесването продължава, след което се прибавят 10 g олеинова киселина NF. Пробата се събира, и разтворът се съхранява на склад при 2 - 8 °C, до момента на затваряне в капсули. Във всяка мека желатинова капсула се пълни по 0,855 (+/1 3 %) g от разтвора (матрица: 12BF; желатин:1_1. 25DDXHBHM- ЕР; цвят на желатина:

• · · · ·· · · 41 ·« · · • ·· · ···· ···· • · · · · · · ·· · ··· ···· ··· ·· ···· ·· ·· ·· ···· оранжев 419Т - ЕР). След това меките желатинови капсули сепроверяват и се почистват, и се съхранява на склад при 2 - 8°С.

Пример 11

Протокол за орална бионаличност

Кучета (хрътки, смесен пол, тежащи 7-14 kg), без да са хранени в продължение на една нощ преди дозирането, но със свободен достъп до вода. Всяко куче получава 100 pg/kg подкожна доза от хистамин приблизително 30 минути преди дозирането. Всяко куче получава единична форма за еднократно дозиране, съответствуваща на доза от 5 mg/kg от лекарството. След дозирането следва 10 милилитра вода. Кръвни проби се взимат от всяко животно преди прилагането на дозата, и 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часа след прилагането на лекарството. Плазмата се отделя от червените клетки чрез центрофугиране, и се замразява (-30 °C) до момента на анализиране. Концентрации на кучета източници се определят чрез ВЕТХ с обърната фаза с откриване при малка дължина на вълната UV, последвано от екстракция течност - течност на плазмените проби. Ареала на кучета източници под кривата се изчислява чрез трапецоидния метод след завършване на времето на изследването. Абсолютната бионаличност на всеки състав за изследване се изчислява чрез сравняване на ареала под кривата след орално прилагане на дозата, към този, получен от единична интравенозна доза. Всяка капсула, или състав за капсула, се оценява в група, съдържаща най-малко шест кучета; нанесените стойности са средни за всяка група от кучета.

Claims

1. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа:

(a) разтворима форма на съединение, инхибиращо HIV протеаза, или комбинация от разтворими форми на съединения, инхибиращи HIV протеаза, или техни фармацевтично приемливи соли;

(b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа среда и/или мастна киселина с дълга верига, или техни смеси, и пропилен гликол;

(c) вода; и (d) фармацевтично приемливо повърхностно активно вещество.

2. Съставът, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че посоченото съединение, инхибиращо HIV протеаза, е (2S, 3S, 5S)-5-(N-(N-((N-MeTnn-N-((2-H3onponnn-4-Tna3onnn)метил)амино)карбонил)-Ь-валинил)амино-2-(М-((5-тиазолил)метокси-карбонил)-амино-1,6-дифенил-3-хидроксихексан (ритонавир).

3. Съставът, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че посочената комбинация от съединения, инхибиращи HIV протеаза, е (2S, 3S, 55)-5-(М-(М-((М-метил-М-((2-изопропил4-тиазолил)-метил)амино)карбонил)-1_-валинил)амино-2-(М-((5тиазолил)метокси-карбонил)-амино-1,6-дифенил-3-хидроксихексан (ритонавир) и (2S, 3S, 55)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)-амино-3-хидрокси-5-(28-(1-тетра-хидропиримид-2онил)-3-метил-бутаноил)амино-1,6-дифенил-хексан, (АВТ-378).

• · · ···· ··· ·· ···· ·· ·· ·· ····

4. Съставът, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че посоченото съединение, инхибиращо HIV протеаза, или комбинация от съединения, инхибиращи HIV протеаза, се избира от групата, състояща се от:

(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-MeTnn-N-((2-H3onponnn-4-Tna3onnn)метил)амино)карбонил)-1_-валинил)амино-2-(М-((5-тиазолил)метокси-карбонил)-амино-1,6-дифенил-3-хидроксихексан (ритонавир);

(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-MeTnn-N-((2-H3onponnn-4-Tna3onnn)метил)амино)карбонил)амино-1,6-дифенил-3-хидроксихексан (ритонавир) и (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)-амино3-хидрокси-5-(28-(1-тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6-дифенилхексан;

М-(2-(Р)-хидрокси-1(8)-инданил)-2(К)-фенилметил-4(8)хидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)-2(8)-М’-(1-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид (индинавир);

М-трет-бутил-декахидро-2-[2(И)-хидрокси-4-фенил-3(8)[[М-(2-хинолилкарбонил)-1_-аспарагинил]амино]бутил]-(4а8, 8а8)-изохинолин-3(8)-карбоксамид (сахинавир);

5(8)-Вос-амино-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(К)-фенилметилхексаноил-(1-)-\/а1-(1_)-РЬе-морфолин-4-иламид;

1-нафтоксиацетил-бета-метилтио-А1а-(28,38)-3-амино-2хидрокси-4-бутаноил

1,3-тиазолидин-44-бутиламид;

5-изохинолиноксиацетил-бетаметилтио-А1а-(28,38)-3амино-2-хидрокси-4-бутаноил-1,3-тиазолидин-4-Тбутиламид;

[1 S-[1 R-(R-),2S*])-N1 [3-[[[(1,1-диметилетил)амино]карбонил](2-метилпропил)амино]-2-хидрокси-1-(фенилметил)-пропил]-2-[(2-хинолинилкарбонил)амино]-бутандиамид;

VX-478;

..44 • · · · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· ····

DMP - 323;

DMP - 450;

AG1343 (нелфинавир);

BMS 186,318; SC - 55389a;

BILA1096 BS;n

U -140690 (трипранавир), или техни фармацевтично приемливи соли.

5. Съставът, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че посочената среда и/или мастна киселина с дълга верига е олеинова киселина.

6. Съставът, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че посоченото повърхностно активно вещество е полиоксил 35 рициново масло (Cremophor EL®).

7. Съставът, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворът се затваря в твърда желатинова капсула, или в мека желатинова капсула.

8. Съставът, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителят съдържа (1) фармацевтично приемлива мастна киселина с дълга верига в количеството от приблизително 40 % до приблизително 75 % от теглото на целия разтвор; (2) пропилен гликол в количеството от приблизително 3 % до приблизително 12 % от теглото на целия разтвор; и (3) вода в количеството от приблизително 0,4 % до приблизително 1,5 % от теглото на целия разтвор.

9. Съставът, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителят съдържа (1) олеинова киселина в количеството от приблизително 40 % до приблизително 75 % от теглото на целия разтвор; (2) пропилен гликол в количеството от приблизително 3 % до приблизително 12 % от теглото на • ·

..45 ··· · · · · ··· ·· ···· ·* ·· ·· ···· целия разтвор; и (3) вода в количеството от приблизително 0,4 % до приблизително 1,5 % от теглото на целия разтвор.

10. Съставът, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението, инхибиращо HIV протеаза, се избира от групата, състояща се от:

(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-MeTHn-N-((2-H3onponnn-4-Tna3onnn)метил)амино)карбонил)амино-1,6-дифенил-3-хидроксихексан (ритонавир);

(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-MeTHn-N-((2-H3onponnn-4-Tna3onnn)метил)амино)карбонил)амино-1,6-дифенил-3-хидроксихексан (ритонавир) и (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)-амино3-хидрокси-5-[28-(1-тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6-дифенилхексан;

М-(2-(Р)-хидрокси-1(8)-инданил)-2(Р)-фенилметил-4(8)хидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)-2(8)-№-(Ьбутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид (индинавир);

М-трет-бутил-декахидро-2-[2(Р)-хидрокси-4-фенил-3(8)[[М-(2-хинолилкарбонил)-1_-аспарагинил]амино]бутил]-(4а8, 8а8)-изохинолин-3(8)-карбоксамид (сакинавир);

5(8)-Вос-амино-4(8)-хидрокси-6-фенил-2(Р)-фенилметилхексаноил-(1-)-\/а1-(1-)-РЬе-морфолин-4-иламид;

1,3-тиазолидин-4-1-бутиламид;

5-изохинолиноксиацетил-бетаметилтио-А1а-(28,38)-3ам и но-2-хи д рокси-4-бутанои л-1,3-тиазол ид и н-4-Ьбути л ам ид;

[1S-[1R-(R-),2S*]) -N1 [3-[[[(1,1-диметилетил)амино]карбонил](2-метилпропил)амино]-2-хидрокси-1-(фенилметил)-пропил]-2-[(2-хинолинилкарбонил)амино]-бутандиамид;

VX-478;

..46 • · · ···· » · * ·· ···· ·· ·· ·· ····

DMP - 323;

DMP--450;

AG1343 (нелфинавир);

BMS 186,318;

SC - 55389a;

BILA1096 BS; и

11. Съставът, съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че съединението, инхибиращо HIV протеаза, е ритонавир, (2S, 3S, 58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5(28-(1-тетрахидро-пиримид-2-онил)-3-метил-бутаноил)амино1,6-дифенилхексан, индинавир, сакинавир, нелфинавир, или VX-478.

12. Съставът, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението, инхибиращо HIV протеаза, е ритонавир, или комбинация от ритонавир и друго съединение, инхибиращо HIV протеаза.

13. Съставът, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че разтворът се затваря в мека еластична желатинова капсула (SEC).

14. Съставът, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа:

(a) ритонавир и АВТ - 378, в количеството от приблизително 1 % до приблизително 45 % от теглото на целия разтвор;

(b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, който съдържа (i) олеинова киселина в количеството от приблизително 15 % до приблизително 99 % от теглото на целия разтвор, и (2) пропилен гликол в количеството от • · · · ·· 9 9* ' · · · * · « * · · · · 9 9 9*

9 9 9 9 9 99 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9 99 ♦· ··♦· ·· 99 999999 приблизително 1 % до приблизително 15 % от теглото на целия разтвор; и (с) вода в количеството от приблизително 0,4 % до приблизително 1,5 % от теглото на целия разтвор,

15. Съставът, съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че съдържа:

(b) фармацевтично приемлив органичен разтворител, г който съдържа (1) олеинова киселина в количеството от приблизително 70 % до приблизително 75 % от теглото на целия разтвор; и (2) пропилен гликол в количеството от приблизително 1 % до приблизително 8 % от теглото на целия разтвор; и (c) вода в количеството от приблизително 0,4 % до приблизително 1,5 % от теглото на целия разтвор,

16. Съставът, съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че разтворът се затваря в мека еластична желатинова капсула (SEC).