BG107367A - Заместени тиоацетамиди - Google Patents

Заместени тиоацетамиди Download PDF

Info

Publication number
BG107367A
BG107367A BG107367A BG10736702A BG107367A BG 107367 A BG107367 A BG 107367A BG 107367 A BG107367 A BG 107367A BG 10736702 A BG10736702 A BG 10736702A BG 107367 A BG107367 A BG 107367A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
compound
hydrogen
oxygen
compound according
Prior art date
Application number
BG107367A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66080B1 (bg
Inventor
Edward Bacon
Sankar Chatterjee
Derek Dunn
John MALLAMO
Matthew Miller
Jeffrey VAUGHT
Original Assignee
Cephalon, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon, Inc. filed Critical Cephalon, Inc.
Publication of BG107367A publication Critical patent/BG107367A/bg
Publication of BG66080B1 publication Critical patent/BG66080B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до химични състави, съдържащи заместени тиоацетамиди, до методи за тяхното получаване и до приложението им за лечение на заболявания.

Description

ЗАМЕСТЕНИ ТИОАЦЕТАМИДИ Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до химични състави, методи за тяхното получаване и приложение на съставите. По-специално, настоящото изобретение се отнася до състави, които включват заместени тиоацетамиди, и приложението им при лечение на болести, включващо лечение на сънливост, подпомагане на бдителността, лечение на болестта на Parkinson, на церебрална исхемия, при удар, нарушено дишане при сън, нарушения в храненето, за стимулиране на апетита и повишаване на теглото, лечение на хиперактивно нарушение на недостатъчно внимание (“ADHD”), подобряване на функциите при нарушения, свързани с хипофункционалност на церебралния кортекс, включваща, но без да е ограничение, депресия, шизофрения, умора, по-специално, умора, свързана с неврологична болест, като множествена склерцзге, с}1ндрфм*на;хрвнична умора и подобряване на .2. ·..· · ·* * · ··* когнитивната дисфункция.*................
Предшестващо състояние на техниката
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, се отнасят към биологични и химични аналози на модафинила. Модафинилът, C15H15NO2S, известен също като 2-(бензхидрилсулфинил)ацетамид, или 2[(дифенилметил)сулфинил]ацетамид, е синтетично ацетамидно производно с активност, подпомагаща бдителността, чиято структура е описана в French Patent No. 78 05 510 и в U.S. Patent No. 4,177,290 и, който се предлага от United States Food and Drug Administration за използване при лечение на прекомерна дневна сънливост, свързана с нарколепсия. Модафинилът е изследван за лечение на различни състояния на поведението в комбинация с различни средства, включващи апоморфин, амфетамин, резерпин, оксотреморин, хипнотици, йохимбин, 5-хидрокситриптофан и инхибитори на моноамин оксидазата, както е описано в цитираните патенти. Метод за получаване на рацемични смеси е описан в ‘290 патент, а метод за получаване на леворотаторен изомер е описан в U.S. Patent No. 4,927,855 (и двата дадени за сравнение). Леворотаторният изомер е описан като ефикасен за лечение на хиперсомния, депресия, болестта на Alzheimer и притежаващ активност спрямо симптомите на деменция и загубата на памет, особено при възрастните хора.
Основната фармакологична активност на модафинила е да подпомага бдителността. Модафинилът подпомага бдителността при плъхове (Touret et al., 1995; Edgar and Seidel, 1997), котки (Lin et al., 1992), кучета (Shelton et al., 1995) и примати не-хора (Hernant et al., 1991), както и при модели, наподобяващи клинични ситуации, като нарушено дишане при сън (Модел -
• · · · ф # сън на английски булдсГК й ь$аруш₽но дишане) *(Panckeri et al., 1996) и • · · * · · · ж * * · · · нарколепсия (нарколептично куче) (Sfielldh et at., 1995).
Модафинилът е описан, също така, като средство, активно за централната нервна система и като ефикасно средство при лечение на болестта на Parkinson (U.S. Patent No. 5,180,745); при защитаване на церебралната тъкан от исхемия (U.S. Patent No. 5,391,576); при лечение на пикочна и фекална инконтиненция (U.S. Patent No. 5,401,776); и при лечение на нарушено дишане при сън и нарушения, свързани с централната нервна система (U.S. Patent No. 5,612,379). В U.S. Patent No. 5,618,845 е описано получаване на модафинил с определен размер на частиците, по-малък от около 200 микрона. Още повече, модафинилът може да се прилага при нарушения в храненето или за повишаване на теглото или стимулиране на апетита при хора или животни (U.S. Provisional Patent Application No. 60/150.Д71, даден за сравнение), или при лечение на ADHD, или умора, поспециално, умора, свързана с множествена склероза (U.S. Provisional Patent Application No. 60/149,612, даден за сравнение).
В някои публикувани патентни заявки са описани производни форми на модафинил и приложението на производните на модафинил при лечение на някои нарушения. Например, в РСТ WO 99/25329 са описани аналози на модафинил, в които фениловите групи са заместени с флуор, хлор, бром, трифлуорметил, нитро, амино, СгС4алкил, СгС4алкокси или метилендиокси и, в които, амидът е заместен с хидрокси, СгСдалкил, СгС4хидроксиалкил или СгС4въглеводороден радикал. Тези състави са описани като ефикасни за лечение на сънливост, предизвикана от лекарства, по-специално, сънливост, свързана с администриране на морфин върху пациенти, болни от рак.
Подобно, в US Patent No. 4,066,686 са описани бензхидрилсулфинилови производни, включващи производни на модафинил с удължена алкилова верига между сулфониловата и карбониловата групи и, в които NR3R4 е NHOH. ЧеЗи ЕъедГИнбни^ cji* дгтисрни като ефикасни при ···*··* · ·· · · · ·· лечение на разстройства на централната’нервна бйЬТема.
В РСТ WO 95/01333 са описани производни на модафинила, които са ефикасни при промяна на храненето. Описаните модификати на модафинил включват хлорна група на трета позиция на една от фениловите групи и заместен пиридил вместо вторичен фенил, заместен с една или две метилови групи вместо водородни атоми на 2-въглеродна позиция, амидните въглеродни атоми могат да бъдат заместени с една или две групи, подбрани между водород, пиридил-метил или етилови групи и, където сярата може да не е окислена.
В РСТ WO 95/01171 са описани също модифицирани производни на модафинила, които са ефикасни при промяна на храненето. Описаните съединения включват заместване на 4-флуор-, З-флуор- и 4-хлор- в първата фенилова група и 4-флуор- или З-флуор-заместване във втория фенил. Описани са, също така, замествания, в които амидът съдържа заместители с хидроксилна или изопропилова група.
Terauchi, Н., et al. описват никотинамидни производни, ефикасни като инхибитори на АТР-азата (Terauchi, Н., et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 313-321). По-специално, описани са някои N-алкилзаместени 2-(бензхидрилсулфинил) никотинамиди.
В US Patent Nos. 4,980,372 и 4,935,240 са описани производни на бензоиламинофеноксибутановата киселина. По-специално, описани са сулфидни производни на модафинил, съдържащи фенилов или заместен фенилов линкер между сулфида и карбонила, и заместен арил в крайната амидна позиция.
Описани са и други производни на модафинила, в които крайните фенилови групи са блокирани от свързващи групи. Например, в US Patent N0. 5,563,169 са описани някои ксантенилови и тиаксантенилови производни, съдържащи арил в крайната амидна позиция.
Други ксантениловй Л -факс^нтенрлорйАпрсжзводни са описани в • · · · · * · · »*
Annis, I., Barany, G., Pept. Proc*Am. Pe'pVSymp. 75f (Meeting Date 1997) 343-344, 1999 (получаване на ксантенилово производно на реактив на Ellman, приложимо като реактив в пептидния синтез); Han, Y., Barany, G., J. Org. Chem., 1997, 62, 3841-3848 (получаване на цистеинови производни със защитен S-ксантенил, приложими като реактиви в пептидния синтез); и EISakka, I.A., et al., Arch. Pharm. (Weinheim), 1994, 327, 133-135 (тиаксантенолови производни на тиогликоловата киселина).
Следователно, съществува нужда от нов клас съединения, които притежават благотворни свойства. Установено е, че клас съединения, отнасящи се в настоящото изобретение като заместени тиоацетамиди, са ефикасни за лечение на или предпазване от болести или нарушения, включващи лечение на сънливост, подпомагане на бдителността, лечение на болестта на Parkinson, на церебрална исхемия, при удар, нарушено дишане при сън, нарушения в храненето, за стимулиране на апетита и повишаване на теглото, лечение на хиперактивно нарушение на недостатъчно внимание (“ADHD”), подобряване на функциите при нарушения, свързани с хипофункционалност на церебралния кортекс, включваща, но без да е ограничение, депресия, шизофрения, умора, по-специално, умора, свързана W с неврологична болест, като множествена склероза, синдром на хронична умора и подобряване на когнитивната дисфункция. Настоящото изобретение се отнася до тази, както и до други важни цели.
Техническа същност на изобретението
Един аспект на настоящото изобретение се отнася до, в частност, различни нови заместени тиоацетамиди. Други аспекти на настоящото изобретение се отнасят също и до фармацевтични състави, които ги • · · · · ·· · · ·· ·· ·*·»·*· съдържат, методи за тяхнотй пЬл^чдваре и .гтруирже ние на съединенията при ··’·*..· лечение на болести.
Един аспект на настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (1-А):
(1-А)
Съставните членове и предпочитаните аспекти са дадени подровно по-нататък в настоящото изобретение.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (I):
(I)
Съставните членове и предпочитаните аспекти са дадени подровно по-нататък в настоящото изобретение.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (II-A):
В о
II Λ (CH2)m—Y-(CH2)n-^N4 R4
·· 7 ,, • · · ·
Съставните членове:и предпочитаните «асябкт^ по-нататък в настоящото изобретение.
са дадени подровно
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (II):
Съставните членове и предпочитаните аспекти са дадени подровно по-нататък в настоящото изобретение.
Друг обект на настоящото изобретение се отнася до методи за лечение на или предпазване от болести или нарушения, включващи лечение на сънливост, подпомагане на бдителността, лечение на болестта на Parkinson, на церебрална исхемия, при удар, нарушено дишане при сън, нарушения в храненето, за стимулиране на апетита и повишаване на теглото, лечение на хиперактивно нарушение на недостатъчно внимание (“ADHD”), подобряване на функциите при нарушения, свързани с хипофункционалност на церебралния кортекс, включваща, но без да е ограничение, депресия, шизофрения, умора, по-специално, умора, свързана с неврологична болест, като множествена склероза, синдром на хронична умора и подобряване на когнитмвната дисфункция.
Друг обект на настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави, включващи съединенията, съгласно настоящото изобретение, характеризиращи се с това, че съставите съдържат един или повече фармацевтично приемливи ексципиенти и терапевтично ефективно количество от поне едно от съединенията, съгласно настоящото • · ··· ·· • ·· · ·· φ изобретение, или тяхна {Царм^цевтцчно приемлив» : : : * : .· · : ;
. · · · · · ж ж - * · · · форма.
сол или тяхна естерна
Тези и други обекти, особености и предимства на заместените тиоацетамиди са представени подробно в описанието на настоящото изобретение.
Описание на приложените фигури
На Фигура 1 е представена графика от данни, показващи определената от EEG бдителност при плъхове, третирани със Съединене Ι-9 (100 mg/kg, интраперитонеално, плътна линия) или със среда метилцелулоза (пунктирана линия). Бдителността е определена количествено през интервали от 5 минути. N = 13 плъха/група. *р < 0.05 по отношение на животните, третирани със среда.
На фигура 2 е представена графика от данни, показващи определената от EEG бдителност при плъхове, третирани със Съединене II23 (100 mg/kg, интраперитонеално, черни триъгълници) или със среда метилцелулоза (бели кръгчета). Всяка точка представлява среден процент време в будно състояние за половин час. *р < 0.05 по отношение на W животните, третирани със среда.
Подробно описание на изобретението
В един аспект, настоящото изобретение се отнася до нови съединения с формула (1-А):
в която:
• ·· · · ’ O Ar’ S(CH2) m_Y_(cH2)„_XN^ АГ2 4
(I-A)
Аг, и Аг2 независимо един от друг са подбрани от Сб-Сюарил или хетероарил;
като всеки от Аг, или Дг2 може независимо от другия да бъде възможно заместен с 1-3 заместители, независимо един от друг подбрани между:
а) водород, Сб-Сюарил, хетероарил, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорметил, нитро, хидрокси, -OR7, -0(CH2)pNR9Rio, -OC(=O)R7,
-O(CH2)POR8, -CHiiORe, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NReC(=S)R7;
6)-CH2ORn;
b) -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=S)NR9Rio, -CO2R12i -C(=O)R13,
-C(=0)NR9Rio, -C(=S)NR9Rio, -CH=NOR12, -CH=NR7, -(CH2)pNR9Rw,
-(CH2)pNHRii, -CH=NNRi2Ri2A, -C(=NR8)NR8AR8b -NR8C(=NH)R8A,
-NR8C(=NH)NRaAR8B, /C NH или
r) -S(O)yR7, -(CH2)pS(O)yR7, -CH^OJyR,; и
д) СгС8алкил, Сг-С8алкенил или Сг-Сеалкинил, където:
1) всеки алкил, алкенил или алкинил е незаместен; или
2) всеки алкил, алкенил или алкинил независимо от другите е заместен с от до 3 групи, независимо подбрани между Сб-Сюарил, хетероарил, флуор, хлор, бром, йод, трифлуорметил, циано, нитро, хидрокси, -OR7, -СНгОИв,
-NR9R10, -О(СН2)РОН, -S(CH2)pOH, -Xi(CH2)pOR7, -Xi(CH2)pNR9Rio,
-Х1(СН2)рС(=О)МН9Ню.-Xi(CH2)pC(=S)NR9Rio,-Xi(CH2)pOC(=0)NR9Rio,
-Xi(CH2)pCO2R8, -Xi(CH2)pS(O)yR7, -X1(CH2)pNR8C(=0)NR9Rio> -C(=O)R13,
-CO2R12, -OC(=O)R7, -C7EQ)NPgR/0;-©C^QjbjRf^&A. О-тетрахидро; ; ; · · e· · . . .
пиранил, -C(=S)NR9R10’*-CA = NNA*2H*2a?-CH,= NOR12, -CH=NR7,
-CH = NNHCH(N=NH)NH2i -NR8CO2R7, -NR8C(=O)NR9R10> -NR8C(=S)NR9R1o, NHC(=NH)NH2i -NR8C(=O)R7i -NR8C(=S)R7, -NR8S(=O)2R7i -S(O)yR7, -S(=O)2NRi2Ri2a, -P(=O)(OR8)2, -ORii и С5-С7монозахарид, в който всяка хидроксилна група на монозахарида независимо от другите или не е заместена, или е заменена с водород, С,-С4алкил, СгС4алкокси или -OC(=O)R7;
X, е кислород, сяра или -N(R8)-;
CY е подбран между СгС4алкилен, Сб-Сщарилен, хетероарилен, С3-С8 циклоалкилен, хетероциклилен, кислород, -N(R8)-, -S(O)y, -CR8a=CRsb-,
-СН=CH-CH(R8)-, -CH(R8)-CH=CH- или -C=C-; при условие, че, когато Y е кислород, -N(R8)- или -S(O)y, m и η не могат да бъдат 0;
R3 и R4 са еднакви или различни и всеки се подбира между водород, СгСб алкил, хидрокси и -CH(R6)-CONR8ARgg , при условие, че и двата R3 и R4 не са хидрокси; или R3 и R4 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуватЗ-7-членен хетероцикличен пръстен;
Rs е водород, СтС4алкил или странична верига на а-аминокиселина;
R7 е СгСеалкил, С6-Сюарил или хетероарил;
R8, R8a и R8b независимо един от друг са водород, СгС4алкил или С6-С10арил; R9 и Rw независимо един от друг се подбират между водород, СгС4алкил и С6-С10арил; или R9 и R10 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват3-7-членен хетероцикличен пръстен;
R11 е остатък от аминокиселина след като хидроксилната група на карбоксилната група се отстрани;
R12 и R12a независимо един от друг се подбират между водород, СгС6алкил, циклоалкил, С6-С10арил или хетероарил; или Ri2 и Ri2A заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват 5-7-членен хетероцикличен пръстен;
* * * · · ·
R^e водород, СгСбалкил/^иклс&лкИХ Сб-<5юарип, ^е^ероарил, -C(=O)R7, ···* ί ·’ ' ί I ·
-C(=O)NR9R10 или 4S(=S)NR9Rio; .........* m е 0, 1,2 или 3;
η е 0, 1,2 или 3;
ре от 1, 2,3 или4;
q е 0, 1 или 2;
t е 2, 3 или 4;
у е 0,1 или 2;
при условие, че, когато Art е фенил и Аг2 е фенил или пиридил, тогава Υ не може да бъде СгС4алкилен;
и при още едно условие, че, когато Ari и Аг2 са фенил, q= 1, m и η =0, Υ е
и R3 е водород, тогава R4 не е СгС6алкил;
и техни стереоизомерни форми, смеси на стереоизомерни форми или техни фармацевтично приемливи соли и естерни форми.
В друг аспект, настоящото изобретение се отнася до съединения с
Формула (I):
(I) в която:
Ап и Аг2 са еднакви или различни и всеки се подбира между тиофен, изотиазол, фенил, пиридил, оксазол, изоксазол, тиазол, имидазол и други 5или 6-членни хетероцикли, съставени от 1-3 атоми азот, кислород или сяра, при условие, че и двата Αη и Аг2 не са фенил и, когато Ат, е фенил, Аг2 не е пиридил; Ri - R4 са еднакви или различни и всеки се подбира между • ·· · «» t водород, нисш алкил, хид^оиси} -СН^б)-СРЦР6А88в*>1Ли които и да са от R, • · · >· ·*····· *··***
R4 могат да образуват 3-7-членен карбоциклич^н или хетероцикличен пръстен, при условие, че и двата R3 и R4 не са хидрокси; R6A и Rsb независимо един от друг са водород или нисш алкил; и η е 0, 1 или 2; и в допълнение, всеки от Ап и Агг независимо от другия е възможно да бъде заместен с един или повече заместителя, независимо един от друг подбрани между:
а) водород, арил, хетероциклил, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорметил, нитро, хидрокси, -OR7, -O(CH2)pNR9R10, -OC(=O)R7, -O(CH2)POR8, -CH2OR8, -NR9R10, -NReS(=O)2R7, -NReC(=O)R7 или -NR8C(=S)R7;
б) -CH2ORn, където Rn е остатък от аминокиселина след като хидроксилната група на карбоксилната група се отстрани;
в) -NR8C(=O)NRgR10, -NR8C(=S)NR9R10, -CO2R12, -C(=O)R12, -C(=O)NR9R10, -C( = S)NR9R1o, -CH = NOR12, -CH = NR7, -(CH2)pNR9R10, -(CH2)pNHRn или -CH = NNR12R12A, където R)2 и Ri2Aca еднакви или различни и независимо един от друг се подбират между водород, СгС4алкил, хидрокси или СгС4алкокси, -OC(=O)R7, -OC(^O)NR9R10, -OC(=S)NR3R10, -0(CH2)pNR9Rio, -O(CH2)POR8, заместен или незаместен арилалкил с от 6 до
W 10 въглеродни атома и заместен или незаместен хетероциклилалкил;
г) -S(O)yR12, -(CH2)pS(O)yR7, -CH2S(O)yRii, където у е 0, 1 или 2; и
д) СрСаалкил, Сг-С8алкенил или С2-Свалкинил, където:
1) всеки алкил, алкенил или алкинил е незаместен; или
2) всеки алкил, алкенил или алкинил независимо от другите е заместен с от до 3 групи, независимо подбрани между Сб-С^арил, хетероциклил, арилалкокси, хетероциклоалкокси, хидроксиалкокси, алкоксиалкокси, хидроксиалкилтио, алкоксиалкилтио, флуор, хлор, бром, йод, циано, нитро, хидрокси, -OR7, -X2(CH2)pNR9Rio, -X2(CH2)pC(=O)NR9R10, 13
-х2(сн2)рс(=s)nr9r1 о, -Xj(Gh2jpoci( ^©ϊνρλ’ο,* :X2’Cqh2)pco2r7, • · · · · * * ·
-X2(CH2)pS(O)yR7, -X2(CH2)PNR’8C(=0)f4H9ni0, -0Lf=O)R7, -OC(=O)NHR12, Oтетрахидропиранил, -NR9R10, -NReCO2R7, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=S)NR9R10, NHC(=NH)NH2, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=S)R7, -NR8S(=O)2R7i -S(O)yR7, -CO2R12, -C(=0)NR9Rio, -C( = S)NR9R10i -C(=O)R12, -CH2OR8i -CH = NNR12Ri2A, -CH=NORi2, -CH=NR7i -CH=NNHCH(N=NH)NH2i -S(=O)2NR12Ri2A, -P(=O)(OR8)2, -OR,, и С5-С7монозахарид, като всяка хидроксилна група на монозахарида независимо от другите или не е заместена, или е заменена с водород, СгС4алкил, С2-С5алкилкарбонил£ окси, СгС4алкокси, където Х2 е кислород, сяра или NR8; където
R7 е заместен или незаместен алкил, заместен или незаместен арил, или заместен или незаместен хетероциклил;
R8 е водород или алкил с от 1 до 4 въглеродни атома;
р е от 1 до 4; и където или
1) R9 и R10 независимо един от друг са водород, незаместен алкил с от 1 до въглеродни атома, или заместен алкил; или
2) R9 и R10 заедно образуват свързваща група с формула -(CH2)2-Xi-(CH2)2-, в която Xi се подбира между кислород, сяра и -СНг-, техни стереоизомерни форми, смеси на стереоизомерни форми или техни фармацевтично приемливи соли и естерни форми.
В предпочитан аспект, настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (I), в която Ar-i и Аг2 са еднакви или различни и всеки се подбира между тиофен, изотиазол, фенил, оксазол, изоксазол, тиазол, имидазол и други 5- или 6-членни хетероцикли, съставени от 1-3 атоми азот, кислород или сяра, при условие, че и двата Ап и Аг2 не са фенил; Ri - R4 са еднакви или различни и всеки се подбира между водород, нисш алкил, хидрокси, -CH(R6)-CONR6aR6b, или които и да са от R, - R4 могат да образуват 3-7-членен карбоцикличен или хетероцикличен пръстен, при условие, че и двата R3 и R4 не са хидрокби» R»A и Rfe ВеЗависимо* един от друг са водород • · _ · · ···· · ···*· · · ··· или нисш алкил; и η е 0, 1 или 2* и .............
в допълнение, всеки от Аг, и Аг2 независимо от другия е възможно да бъде заместен с един или повече заместителя, независимо един от друг подбрани между:
а) водород, арил, хетероциклил, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорметил, нитро, хидрокси, -OR7, -O(CH2)pNR9R10, -OC(=O)R7, OC(=0)NR9Rio, -O(CH2)pOR8, -CHaORe, -NR9R10, -NR8S(=O)2R7, -NR8C(=O)R7 или -NR8C(=S)R7;
£ 6) -CH2ORu, където Rn е остатък от аминокиселина след като хидроксилната група на карбоксилната група се отстрани;
в) -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=S)NR9Rio, -CO2R12, -C(=O)Ri2, -C(=O)NR9R10, -C(=S)NR9R1o, -CH = NOR12j -CH=NR71 -(CH2)pNR9R10, -(CH2)pNHRu или -CH=NNR12R12A, където R12 и Ri2Aca еднакви или различни и независимо един от друг се подбират между водород, СгС4алкил, хидрокси или СгС4алкокси, -OC(=O)R7, -OC(^O)NR9R10, -OC(=S)NR9Rio, -O(CH2)pNR9R10, -O(CH2)POR8, заместен или незаместен арилалкил с от 6 до 10 въглеродни атома и заместен или незаместен хетероциклилалкил;
г) -S(O)yRi2, -(CH2)pS(O)yR7, -CH2S(O)yRu, където у е 0, 1 или 2; и
д) СгС8алкил, С2-С8алкенил или С2-Свалкинил, където:
1) всеки алкил, алкенил или алкинил е незаместен; или
2) всеки алкил, алкенил или алкинил независимо от другите е заместен с от 1 до 3 групи, независимо подбрани между С6-С10арил, хетероциклил, арилалкокси, хетероциклоалкокси, хидроксиалкокси, алкоксиалкокси, хидроксиалкилтио, алкоксиалкилтио, флуор, хлор, бром, йод, циано, нитро, хидрокси, -OR7, -X2(CH2)pNR9R10, -X2(CH2)pC(=0)NR9R1o, -X2(CH2)pC( = S)NR9R1o, -X2(CH2)pOC(=O)NR9R10, -X2(CH2)PCO2R7, -X2(CH2)pS(O)yR7, -X2(CH2)pNR8C(=0)NR9Rio, -OC(=O)R7, -OC(=O)NHR12, O- ···· · · ·· ·· тетрахидропиранил, -NRgRio.I-NReCOifb* -HR^Q(=t))Nft9R10, • · · ·· ···
..................
-NReC(=S)NR9R10, NHC(=NH)NH2, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=S)R7i -NR8S(=O)2R7i -SCOJyRy, -CO2R12, -C(=O)NR9R10, -C(=S)NR9Rio, -C(=O)R12, -CHgORe, -CH=NNR12Ri2A, -CH=NORi2, -CH=NR7i -CH=NNHCH(N=NH)NH2, -S(=O)2NRi2Ri2A, -P(=O)(ORe)2, -ORu и С5-С7монозахарид, като всяка хидроксилна група на монозахарида независимо от другите или не е заместена, или е заменена с водород, СгС4алкил, С2-С5алкилкарбонилокси, С1-С4алкокси, където Х2 е кислород, сяра или NRe; където
R? е заместен или незаместен алкил, заместен или незаместен арил, или заместен или незаместен хетероциклил;
Rs е водород или алкил с от 1 до 4 въглеродни атома;
р е от 1 до 4; и където или
1) R9 и R10 независимо един от друг са водород, незаместен алкил с от 1 до въглеродни атома, или заместен алкил; или
2) R9 и Ri0 заедно образуват свързваща група с формула -(СНг)2-Х1-(СН2)г-, в която X, се подбира между кислород, сяра и -СНг-;
техни стереоизомерни форми, смеси на стереоизомерни форми или техни фармацевтично приемливи соли и естерни форми.
В друг аспект, настоящото изобретение се отнася до нови съединения
в която;
X е връзка, -СНгСНг-, кислород, -S(O)y-, -N(Rs)-, -CHN(R8)-, -СН=СН-, -СНг-СН=СН-, С(=0), -C(R8)=N-, -N=C(R8)-, -C(=O)-N(R8)-, или -NR8-C(=O)-;
·: ζ: ’’· ·· .·..··. Пръстени А и В, заедно с;въглеродните 4тоМи,!към* които са свързани, ...... независимо един от друг се подбират между: а) 6-членен ароматен карбоцикличен пръстен, в който от 1 до 3 въглеродни атоми могат да бъдат заменени с хетероатоми, подбрани между кислород, азот и сяра; и б) 5-членен ароматен карбоцикличен пръстен, в който или: i) един въглероден атом може да бъде заменен с кислороден, азотен или серен атом;
ii) два въглеродни атома могат да бъдат заменени със серен и азотен атом, кислороден и азотен атом, или два азотни атома; или iii) три въглеродни атома могат да бъдат заменени с три азотни атома, един кислороден и два азотни атома, или един серен и два азотни атома; R, и R2 независимо един от друг се подбират между: a) водород, Сб-С10арил, хетероарил, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорметил, нитро, хидрокси, -OR7, -OfCHjOpNRgRio. -OC(=O)R7, -OC(=O)NR9R10, -O(CH2)pOR8, -CHzORb, -NR9R1o, -NR8S(=O)2R7, -NReC(=O)R7 или -NR8C(=S)R7; 6) -CH2ORn ; b) -NR8C(=0)NR9Rio, -NR8C(=S)NR9Rio, -CO2Ri2, -C(=O)Ri3, -C(=O)NR9R10i -C(=S)NR9R1o, -CH=NOR12, -CH=NR7, -(CH2)pNR9R10, -(CHaJpNHRn, -CH=NNR12R12a, -C(=NR8)NR8aR8B -NR8C(=NH)R8A, /c'Nrf i, -NR8C(=NH)NR8AR8B, ИЛИ 0 r) -S(O)yR7, -(CH2)pS(O)yR7, -CHaSfOJyRb и д) СгС8алкил, Сг-С8алкенил или С2-Свалкинил, където: 1) всеки алкил, алкенил или алкинил е незаместен; или
2) всеки алкил, алкенил иТф| алкЦнил jiesaijncijMcj от^ругите е заместен с от ··· · · · · · · до 3 групи, независимоТюдбранй между Сб-СГ0‘6Грил, хетероарил, флуор, хлор, бром, йод, трифлуорметил, циано, нитро, хидрокси, -OR?, -CH2ORe, NR9R10, -О(СН2)рОН, -S(CH2)POH, -Xi(CH2)pOR7, -Xi(CH2)pNR9R10, -X,(CH2)PC(=O)N RgRf o, -Xi(CH2)PC(=S)NRgR, 0, -X, (CH2)POC( =O)NR9Ri o, -Xi(CH2)pCO2R8, -Xi(CH2)pS(O)yR7, -X1(CH2)pNR8C(=O)NR9Rw, -C(=O)R13, -CO2R12, -OC(=O)R7i -C(=0)NR9Rio, -OC(=O)NR12R12A, О-тетрахидропиранил, -C(=S)NRgRio, -CH=NNR12R12A, -CH = NOR12, -CH = NR7i -CH=NNHCH(N=NH)NH2, -NR8CO2R7i -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=S)NR9R1o, NHC(=NH)NH2, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=S)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(O)yR7, -S(=O)2NRi2Ri2A, -P(=O)(OR8)2, -ORh и С5-С7монозахарид, като всяка хидроксилна група на монозахарида независимо от другите или не е заместена, или е заменена с водород, СгС4алкил, С,-С4алкокси или -OC(=O)R7;
R3 и R4 са еднакви или различни и всеки се подбира между водород, CrCs алкил, хидрокси и -CHfRgFCONRsAReB , при условие, че и двата R3 и R4 не са хидрокси; или R3 и R4 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват3-7-членен хетероцикличен пръстен;
R6 е водород, СрС4алкил или странична верига на а-аминокиселина;
R7 е СгС6алкил, С6-С10арил или хетероарил;
R8, R8A и R8B независимо един от друг са водород, СгС4алкил или С6-С10арил: R9 и R10 независимо един от друг се подбират между водород, С,-С4алкил и С6-С10арил; или R9 и Rw заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват3-7-членен хетероцикличен пръстен;
R11 е остатък от аминокиселина след като хидроксилната група на карбоксилната група се отстрани;
R12 и Ri2A независимо един от друг се подбират между водород, СгС6алкил, циклоалкил, С6-С10арил или хетероарил; или R12 и R12A заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват 5-7-членен хетероцикличен пръстен;
• ·· ..
•· · · ··· · ф ф
R13 е водород, С,-Овалния, цйювзаАкил, Ce-Cjjapijn, хетероарил, -C(=O)R7, ··· ·· · · ф ······· ·· ···· • · · · ·
C(=0)NRgRio или -C(=S)NRgRi0;
X; е кислород, сяра или -N(R8)-;
Y е подбран между СгСдалкилен, Св-С10арилен, хетероарилен, Сз-Св циклоалкилен, хетероциклилен, кислород, -N(Re)-, -S(O)y, -CR8A=CR8b-,
-CH=CH-CH(R8)-, -CH(R8)-CH=CH- или -C=C-; при условие, че, когато Y е кислород, -N(R8)- или -S(O)y, m и η не могат да бъдат 0; m е 0, 1, 2 или 3;
η е 0, 1, 2 или 3;
р е от 1 до 4;
q е 0, 1 или 2;
геО, 1, 2илиЗ;
s е 0, 1, 2 или 3;
t е 2,3 или 4;
у е 0, 1 или 2;
и техни стереоизомерни форми, смеси на стереоизомерни форми или техни фармацевтично приемливи соли и естерни форми.
В друг аспект, настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (II):
в която:
X е -(CH2)m-, кислород, -S(O)n-, -N(R5)-, -СН=СН- или -СН2-СН=СН-; m е 0, 1, 2 или 3; η е 0, 1 или 2; Ri - FU са еднакви или различни и всеки се подбира между водород, нисш алкил, хидрокси, -CH(R6)-CONR7R8, или които и да са от R, - FU могат да образуват 3-7-членен карбоцикличен или хетероцикличен
1¾ • · · · · · ·**· · * * * * пръстен; R5 е водород, нисиХ аЦккл.илцхидрокои; R? и R8 са водород или ··· ·· ··· «·> · · · ····♦♦· ·· ···· нисш алкил; пръстени А, заедно с въглеродните атоми, към които е свързан, се подбира между:
а) 6-членен карбоцикличен пръстен, в който от 1 до 3 въглеродни атоми могат да бъдат заменени с хетероатоми, подбрани между кислород, азот и сяра;и
б) 5-членен ароматен карбоцикличен пръстен, в който или:
i) един въглероден атом може да бъде заменен с кислороден, азотен или серен атом;
ii) два въглеродни атома могат да бъдат заменени със серен и азотен атом, кислороден и азотен атом, или два азотни атома; или iii) три въглеродни атома могат да бъдат заменени с три азотни атома, един кислороден и два азотни атома, или един серен и два азотни атома;
и техни стереоизомерни форми, смеси на стереоизомерни форми или техни фармацевтично приемливи соли и естерни форми.
Както всяка група структурно свързани съединения, които притежават особена ефикасност, за съединенията, съгласно настоящото изобретение, и тяхното приложение, се предпочитат някои групи и конфигурации.
В някои аспекти на формула (Ι-А) или (II-A), Y= -C(Ri)(R2), където Ri и R2 независимо един от друг се подбират между водород или С1-С6алкил; и е възможно, или Rb или R2 да се свържат или с R3, или с R4 до получаване на 5-7-членен хетероцикличен пръстен. Предпочита се Ri да се свърже с R3, или с R4 до получаване, съответно, на
или
В
·· .**. .·· ·· ··
В някои аспекти на ЗфОрМуоа (t-A), .все^и рт Ат, и Аг2 независимо от ··· ·· ...*
..... ··· ..........
другия се подбира между 5- или 6-членен хетероарил, включващ от 1-3 атоми азот, кислород или сяра. Предпочита се, q да е равно на 1. В предпочитани аспекти, всеки от Ац и Аг2 независимо от другия се подбира между тиенил, изотиазолил, пиридил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и имидазолил и, повече се предпочита, Ап и Аг2 да са тиенил, и в частност, Ап и Дг2 да са 3 тиенил. В други предпочитани аспекти, Y е кислород, -S(O)y- или -N(R8)-. В друг предпочитан аспект, Y е СгСдалкилен. В друг аспект, Y е -CR8a=CR8b-,
-CH=CH-CH(R8)-, -CH(R8)-CH=CH- или -С=С-. В някои предпочитани аспекти,
Y е С6-С10арилен или хетероарилен и се предпочита т=0 или 1 и п=0 или 1.
Повече се предпочита, Y да е
!
I
=N
Хг-Х4 чг х,
'5 където Х2 е -СНГ, кислород, -S(O)y- или -N(R8)-; и всеки Хз, X4 и Х5 независимо от другия да е подбран между -СН- или азотен атом. Най-много се предпочита, Y да е фенилен. В друг по-предпочитан аспект, Y е
В друг аспект, Y е фуранилен. В други предпочитани аспекти, Y е С3-С8 циклоалкилен или хетероциклилен. Предпочита се Y да е
В други аспекти на формула (1-А), Ап е фенил и Аг2 е 5- или 6-членен хетероарил, включващ от 1-3 атоми азот, кислород или сяра. Предпочита се, •ί ·**· fl .··. ·· ·· q да е равно на 1. В други предпочитани асиектй, всеки от Ат, и Аг2 ··· ·· ···* ··· ·· ······· ·· ....
независимо от другия се подбира между фенил, тиенил, изотиазолил, пиридил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и предпочитани аспекти, Ап е фенил и Агг е тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и имидазолил и, имидазолил. В други изотиазолил, пиридил, повече се предпочита,
An да е фенил и Агг да е тиенил, и в частност, Агг да е 3-тиенил. В други предпочитани аспекти, Υ е кислород, -S(O)y- или -N(R8)-. В друг предпочитан аспект, Y е СгС4алкилен. В друг аспект, Y е -CR8A=CR8B-, -CH=CH-CH(R8)-,
-CH(R8)-CH=CH- или -С=С-. В някои предпочитани аспекти, Y е С6-Сюарилен или хетероарилен и се предпочита т=0 или 1 и п=0 или 1. Повече се предпочита, Y да е
ί
=N
Х3ч /Х4 х^ Х3~Х4
Ч Ч х2
*5 · >
където Хг е -СНг-, кислород, -S(O)y- или -N(R8)-; и всеки Хз, Х4 и Х5 независимо от другия да е подбран между -СН- или азотен атом. Най-много се предпочита, Y да е фенилен. В друг по-предпочитан аспект, Y е
В друг аспект, Y е фуранилен. В други предпочитани аспекти, Y е Сз-С8 циклоалкилен или хетероциклилен. Предпочита се Y да е
или
В друг аспект на формула (Ι-А), Ат, и Аг2 са фенил. Предпочита се, q да е равно на 1. В други предпочитани аспекти, Y е кислород, -S(O)y- или -N(Re)-.
•....... . .. .
В друг предпочитан аспект, ^еЗС^алйилеи: В друг аспект, Y е -CR8a=CR8B-, ··· ··
-CH=CH-CH(R8)-, -CH(R8)-CH=CH- или -С=С-. В някои предпочитани аспекти, Y е Сб-С10арилен или хетероарилен и се предпочита т=0 или 1 и п=0 или 1.
Повече се предпочита, Y да е \=Ν 1
co \=Ν » 1
СУ ©г© Хз-Х4
където Х2 е -СНг, кислород, -S(O)y- или -N(R8)-; и всеки Хз, Хд и X5 независимо от другия да е подбран между -СН- или азотен атом. Най-много се предпочита, Y да е фенилен. В друг по-предпочитан аспект, Y е
В друг аспект, Y е фуранилен. В други предпочитани аспекти, Y е С3-С8 циклоалкилен или хетероциклилен. Предпочита се Y да е
-ζί или
В друг аспект на формула (1-А), Υ е кислород, -S(O\- или -N(R8)-, СГС4 алкилен, -CReA=CR8B-, -CH=CH-CH(R8>, -CH(R8)-CH=CH- или -С^С-,
където Х2 е -СНг, кислород, -S(O\- или -N(R8)-; и всеки Хз, Хд и Х5 независимо от другия да е подбран между -СН- или азотен атом. В други предпочитани • ·· · · · · е е аспекти, Y е кислород, -S(O)£ i4nnZ-N(R^-. Вдругщдедпечитан аспект, Y е Сг ··· *··* ··· ···· *,,* *
С4алкилен. В друг аспект, Y е -CR8A=CReB-, -CH=CH-CH*(R8)-, -CH(R8)-CH=CHили -С=С-. В някои предпочитани аспекти, Y е Сб-С10арилен или хетероарилен и се предпочита т=0 или 1 и п=0 или 1. Повече се предпочита, Y да е където Х2 е -СНг, кислород, -S(O)y- или -N(R8)-; и всеки Хз, Х4 и Х5 независимо от другия да е подбран между -СН- или азотен атом. Най-много се предпочита, Y да е фенилен. В друг по-предпочитан аспект, Y е или
В друг аспект, Y е фуранилен. В други предпочитани аспекти, Y е Сз-С8 циклоалкилен или хетероциклилен. Предпочита се Y да е
ИЛИ
0'
В друг аспект на формула (1-А), q= 1.
В друг аспект на формула (1-А), всеки от Art и Аг2 независимо от другия се подбира между фенил и тиенил, и q=1. Предпочита се, всеки от Ап и Аг2 независимо от другия се подбира между фенил и 3-тиенил, и q=1. В други предпочитани аспекти, Y е кислород, -S(O)y- или -N(R8)-. В друг предпочитан аспект, Y е СгСдалкилен. В друг аспект, Y е -CR8a=CR8B-, -CH=CH-CH(Re)-, .: .·. .··.
-CH(R8)-CH=CH- или -С^С-.β рядои П|зедпечит4ниС аспекти, Y е Сб-С10арилен .....
т=0 или 1 и п=0 или 1. Повече се или хетероарилен и се предпочита предпочита, Y да е
I »
—N
Χ,,χΑ
ЧЧ
X
I »
където Х2 е -СНг, кислород, -S(O)y- или -N(R8)-; и всеки Хз, Х4 и Х5 независимо от другия да е подбран между -СН- или азотен атом. Най-много се предпочита, Y да е фенилен. В друг по-предпочитан аспект, Y е
В друг аспект, Y е фуранилен. В други предпочитани аспекти, Y е С3-С8 циклоалкилен или хетероциклилен. Предпочита се Y да е
N—\ ч
Предпочитани аспекти на формула (1-А) са съединения, в които Ат, и Аг2 са еднакви или различни и всеки, независимо от другия се подбира между тиофен, изотиазол, фенил, пиридил, оксазол, изоксазол, тиазол и имидазол, при условие, че и двата Αη и Аг2 не са фенил, и, когато An е фенил, Аг2 не е пиридил.
Предпочитани аспекти на формула (I) са съединения, в които fan и Агг са еднакви или различни и всеки, независимо от другия се подбира между тиофен, изотиазол, фенил, пиридил, оксазол, изоксазол, тиазол и имидазол, при условие, че и двата Ат, и Дг2 не са фенил. В други предпочитани аспекти, Ari и Аг2 независимо един от друг, са заместени.
··· · ··· · · ·· »
Други предпочитани dcifexta на форМуда;(1)ра дадени по-долу:
• · · · · · · * ··· ·· ······« »» ····
1) Съединения, в които Агь Аг2, или и двата са тиофен;
2) Съединения, в които Αη, Аг2, или и двата са изотиазол;
3) Съединения, в които Αη, Аг2, или и двата са пиридил;
4) Съединения, в които Αη, Аг2, или и двата са оксазол;
5) Съединения, в които Αη, Аг2, или и двата са изоксазол;
6) Съединения, в които Αη, Агг, или и двата са тиазол;
7) Съединения, в които Αη, Агг, или и двата са имидазол;
8) Съединения, в които Αη е фенил и Аг2 е тиофен.
Предпочитан аспект на формула (1-А) се отнася до съединенията, представени в Таблица 1:
Таблица 1
No. АП Аг2 Υ m п nr3r4
1-1 З-Тиенил З-Тиенил -СНг- 1 0 NH2
1-2 З-Тиенил З-Тиенил -СН2- 1 0 NMe2
1-3 З-Тиенил З-Тиенил -СН2- 2 1 nh2
М З-Тиенил З-Тиенил -СН2- 1 0 NHCH(CH3)- CONH2
1-5 З-Тиенил З-Тиенил -С(СН3)г- 1 0 nh2
1-6 З-Тиенил З-Тиенил /Е. 1 0 nh2
1-7 Фенил З-Тиенил 1 0 nh2
1-8 1-9 фенил З-Тиенил 3-1у1фчи£1 t ‘ί ί • · · · · · ·· · · · ·····*· · » З-Тиенил -CH2- • · •о · ♦ · • · d··· 1 0 nh2 nh2
1-10 З-Тиенил З-Тиенил -СН2- 0 0 NH(C3H7)
1-11 З-Тиенил З-Тиенил -СН2- 0 0 N(CH3)2
1-12 З-Тиенил З-Тиенил -СН2- 0 0 N(CH2CH3)2
1-13 З-Тиенил З-Тиенил -СН2- 0 0 морфолино
1-14 3-Изотиазолил З-Изотиазолил -СН2- 0 0 nh2
1-15 4-Тиазолил 4-Тиазолил -СН2- 0 0 nh2
1-16 2-Тиазолил 2-Тиазолил -СН2- 0 0 nh2
1-17 З-Изоксазолил 3-Изоксазолил -СНг- 0 0 nh2
1-18 4-Оксазолил 4-Оксазолил -СН2- 0 0 nh2
1-19 2-Оксазолил 2-Оксазолил -СН2- 0 0 nh2
1-20 4-Имидазолил 4-Имидазолил -СНг- 0 0 nh2
1-21 2-Имидазолил 2-Имидазолил -СНг- 0 0 nh2
1-22 Фенил З-Тиенил -СН2- 0 0 nh2
1-23 2-Пиридил 2-Пиридил -СН2- 0 0 nh2
1-24 З-Пиридил З-Пиридил -СН2- 0 0 nh2
1-25 4-Пиридил 4-Пиридил -СН2- 0 0 nh2
1-26 3-Т иенил З-Тиенил -СН2- 0 0 NH(CH2)2OH
1-27 З-Тиенил З-Тиенил -СНг- 0 0 NH(CH2)2N- пиперидил
1-28 З-Тиенил З-Тиенил -СН2- 0 0 NH(CH2)2Nморфолиноил
1-29 3-Т иенил З-Тиенил -СН2- 0 0 NH(CHs)
1-30 З-Тиенил З-Тиенил -СН2- 0 0 NH(CH2-[2пиридил])
1-31 З-Тиенил З-Тиенил -СН2- 0 0 NH(CH2-[3пиридил])
1-32 З-Тиенил
1-33 З-Тиенил
• · · З-Т^енил * · · · • · · е 27 ·: •-ch/'j-V; : . · · · · · 0 NH(CH2-[4-
• · · · ....... пиридил])
З-Тиенил -СН2- 0 0 NH'-·^ ОН
1-34 З-Тиенил
З-Тиенил
-СНг- 0 0
1-35 З-Тиенил
1-36 Фенил З-Тиенил -СНг- 1 0 nh2
1-37 2-Тиазолил Фенил -СН2- 0 0 nh2
1-38 2-Тиазолил 2-Тиенил -СН2- 0 0 nh2
В някои предпочитани аспекти, настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (II) или (Il-Α), където q=1.
В друг аспект на формула (Il-Α), X е връзка, -СН2СН2-, кислороден
атом, -N(CH3)- или -СН=СН-, като за предпочитане, X е връзка.
В някои аспекти на формула (Il-Α), Y е кислороден атом, -S(O)y, -NfRa)-,
СгС4алкилен, -CR8a=CR8b-, -CH=CH-CH(Re)-, -CH(Re)-CH=CH-, -C=C-,
където X2 е -CH2-, кислороден атом, -S(O)y- или -N(Re)-; и всеки Хз, X* и Х5 независимо от другия да е подбран между -СН- или азотен атом. В други • ·· в по ··· · · · т· · <· ·· ··· е 2 · · · · предпочитани аспекти, У £ кислороден atoM, -StOL- или -N(R8)-. В друг ............
предпочитан аспект, Y е С1-С4алкилен. В друг аспект, Y е -CRe^CRee-,
-CH=CH-CH(R8)-, -CH(Ra)-CH=CH- или -C=C-. В някои предпочитани аспекти,
Y е Св-Сщарилен или хетероарилен и се предпочита т=0 или 1 и п=0 или 1.
Повече се предпочита, Υ да е
—N —Х4 г
ν *2 Х2 където Хг е -СН2-, кислороден атом, -S(O)y или -N(R8)-; и всеки Хз, Хд и Xs независимо от другия да е подбран между -СН- или азотен атом. Най-много се предпочита, Υ да е фенилен. В друг по-предпочитан аспект, Υ е
В други предпочитани аспекти, Υ е Сз-С8 циклоалкилен или хетероциклилен.
Предпочита се Υ да е
или
I
В други аспекти на формула (Il-А), пръстените А и В, заедно с въглеродните атоми, към които са свързани, независимо един от друг са подбрани между фенилен, тиенилен, изотиазолилен, пиридилен, оксазолилен, изоксазолилен, тиазолилен и имидазолилен. В предпочитан аспект, пръстен А е фенилен, а повече се предпочита, пръстените А и В да са фенилен. В друг предпочитан аспект, пръстените А и В са тиенилен и, повече се предпочита, пръстените А и В да са 2,3-тиенилен. В предпочитани • ·· · ЗД • · · · ·. *** · · · · ··· · j · · · · аспекти, q=1. В други Предпочитани асяе&оМ, пръстен А да е фенилен, а .............
пръстен В да е 2,3-тиенилен. В други предпочитани аспекти, X е връзка,
СНгСНг-, кислороден атом, -N(CH3)- или -СН=СН-. В по-предпочитан аспект,
Y е кислороден атом, -S(O)y-, -N(R8)-, СГС4 алкилен, -CR8a=CR8b-, -СН=СН
CH(R8)-, -CH(Re)-CH=CH-, -С=С-,
където Хг е -СНг-, кислороден атом, -S(O)y- или -N(Re)-; и всеки Хз, Х4 и Х5 независимо от другия да е подбран между -СН- или азотен атом. В други предпочитани аспекти, Y е кислороден атом, -S(O)y- или -N(R8)-. В друг предпочитан аспект, Y е СгС4алкилен. В друг аспект, Y е -CR^CRbb-,
-CH=CH-CH(R8)-, -CH(R8)-CH=CH- или -С=С-. В някои предпочитани аспекти, Y е С6-С10арилен или хетероарилен и се предпочита т=0 или 1 и п=0 или 1.
Повече се предпочита, Y да е
» CO ’ 1
вг \=N N ?Ч~Х4 Ч У *3-Χ4
където Хг е -СНг-, кислороден атом, -S(O)y- или -N(R8)-; и всеки Хз, Х4 и Х5 независимо от другия да е подбран между -СН- или азотен атом. Най-много се предпочита, Y да е фенилен. В друг по-предпочитан аспект, Y е
• · · · · · · φ ·
В други предпочитани аспекти^ Y d Сз-Св ццклралкмлен или хетероциклилен. ···’···
Предпочита се Y да е
В особено предпочитан аспект, X е връзка и Y е -СНг-, и п=0.
Предпочитани аспекти на формула (II) са съединения, в които пръстен А се подбира между таофен, изотиазол, фенил, пиридил, оксазол, изоксазол, тиазол и имидазол. Други предпочитани аспекти са тези, в които ζ· бензопръстенът и пръстенът А, независимо един от друг, са заместени.
Други предпочитани аспекти на формула (II) са дадени по-долу:
1) Съединения, в които А е бензо и X е връзка, i.e. -(СНг)т-, където т=0;
2) Съединения, в които А е бензо и X е кислороден атом;
3) Съединения, в които А е бензо и X е -NCH3;
4) Съединения, в които А е бензо и X е серен атом; и
5) Съединения, в които R3 и R4, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват морфолинов пръстен.
Особено предпочитан аспект на формула (П-А) се отнася до '-** съединенията, представени в Таблица 2:
Таблица 2
No. A В • · · ·: : : · :х: : · ··· ·· , :γ.···;· : • « • · т- • * η nr3r4
IM Бензо Бензо връзка ····· ·· -СНг- • · · · 1 0 nh2
11-2 Бензо Бензо връзка -СНг- 1 0 NMe2
11-3 Бензо Бензо връзка -СНг- 1 1 nh2
11-4 Бензо Бензо връзка -СНг- 1 0 NHCHfCHa)-
-CONH2
11-5 Бензо Бензо връзка -СНг- 1 0 морфолино
11-6 Бензо Бензо връзка -СНг- 2 1 NHZ
11-7 Бензо Бензо връзка -СНг- 2 1 NMe2
11-8 Бензо Бензо връзка -СН(СНз)- 1 0 nh2
11-9 Бензо Бензо връзка -CHr 0 0 NHCHfCHa)-
11-10 Бензо Бензо връзка 1 0 -CONHa nh2
11-11 Бензо Бензо връзка -С(СН3)Г 1 0 nh2
11-12 Бензо Бензо връзка 1 0 nh2
11-13 Бензо Бензо -СНг-СНг -СНг- 1 0 nh2
11-14 Бензо Бензо -СН2-СН2- -СН(СНз)- 1 0 nh2
11-15 Бензо Бензо връзка N—\ л? 1 0 nh2
11-16 Бензо Бензо връзка N 1 0 nh2
11-17 Бензо Бензо връзка ДХ 1 0 NMe2
11-18 Бензо Бензо -СН=СН- -СНг- 2 1 nh2
11-19 Бензо Бензо -СН=СН- -СН(СНз)г- 1 0 NHz
II-20 Бензо Бензо -0- -СНг- 2 1 nh2
11-21 Бензо • • · Бензо * • · · ·· · • · ·· :-0-. ; • · . • · · · · 32. ‘-сн(сНз£ ·· · · *.. * • · • 1 • • • · · · 0 NHz
II-22 2,3-Тиено 2,3-Тиено връзка -СНг- 0 0 NHz
II-23 Бензо Бензо връзка -СНг- 0 0 NHz
II-24 Бензо Бензо връзка -СНг- 0 0 NHCH(CH3)- -CONMez
11-25 Бензо Бензо -СНг-СНг -СНг- 0 0 NHz
II-26 Бензо Бензо -СНг-СНг- -CHg- 0 0 N(CH3)z
II-27 Бензо Бензо -О- -СНг- 0 0 NHz
11-28 Бензо Бензо -N(CH3)- -СНг- 0 0 NHz
11-29 Бензо Бензо -S- -СНг- 0 0 NHz
11-30 Бензо Бензо връзка -СНг- 0 0 NH(CH3)
1-31 Бензо Бензо връзка -СНг- 0 0 NH(CHzCHz-NH[t-Boc])
1-32 Бензо Бензо връзка -СНг- 0 0 NH(CHz-[2пиридил])
1-33 Бензо Бензо връзка -CHjr 0 0 NH(CH2-[3пиридил])
1-34 Бензо Бензо връзка -СНг 0 0 NH(CHzCH2- -OH
1-35 Бензо Бензо връзка -СНг- 0 0 N(CH3)z
1-36 Бензо Бензо връзка -СНг- 0 0 nO
11-37 Бензо Бензо -СН=СН- -СНг- 0 0 NHz
1-38 Бензо Бензо връзка 1 0 N(CH3)z
1-39 Бензо Бензо връзка -ΟΗρ- 0 0 NHOH
• • · · • ♦ ·· за • · · · • · • а
МО Бензо Бензо • рр>зка : • ·· ·· · -снг: : • · · ···· ·· .0 • • · · · 0 NHCHaCONHa
Ml Бензо Бензо връзка -CHz- 0 0 NHfCHab- -CONH2
1-42 Бензо Бензо връзка -СН2- 0 0 NH(CH2)2-F
1-43 Бензо Бензо връзка -CHz- 0 0 NEt2
1-44 Бензо Бензо връзка -СН2- 0 0 NH-(fl)-CH- -(CH3)CONH2
M5 Бензо Бензо връзка -СНа- 0 0 NH-(fl)-CH- -(CHs)C6H5
M6 Бензо Бензо връзка -СНг 0 0 NH-(S)-CH- -(СНз)СН2ОН
М7 Бензо Бензо връзка -СНг- 0 0 NH-(S)-CH- -(СНз)СО2Ме
1-48 Бензо Бензо връзка -СНг- 0 0 NH-(S)-CH- -(CHsJCONHa
М9 Бензо Бензо връзка -СНг 0 0 NH-(S)-CH- -(СНз)СОШ2
1-50 Бензо Бензо връзка -СНг 0 0 NH-(S)-CH(CH3)CONMe2
1-51 Бензо Бензо връзка -СНг- 0 0 NH-(S)-CH-
-(CHzOH)-CONH2
1-52 Бензо Бензо връзка -СНг- 0 0 NH-(S)-CH-ICH(OH)-CHaJCONHa
1-53 Бензо Бензо връзка -СНг- 0 0 conh2
ϋ • ·
1-54 Бензо Бензо: : връзка· • · · . * -CH(CHS)*” :0 0 nh2
11-55 Бензо ··· ·· ··· Бензо -О- _ * · · · ’-СНг-..... •1 0 nh2
11-56 Бензо Бензо -О- -СНг- 0 0 NfCHab
11-57 Бензо Бензо -О- -СНу 0 0 NH-(S)-CH-
-(CHs)CONH2
11-58 Бензо Бензо -СНг-СНг- -СНг-СНг- 0 0 nh2
11-59 Бензо Бензо -СНг-СНг- -СН(СНз)- 1 0 nh2
1-60 Бензо Бензо връзка 0 0 nh2
11-61 Бензо Бензо -СН=СН- -СН(СНз)- 1 0 NHz
11-62 Бензо Бензо -СНг-СНг- -СНг- 1 0 NHCH-
-(CH3)CONH2
11-63 Бензо Бензо -СН2-СН2- -СНг- 1 0 морфолино
1-64 Бензо Бензо връзка 1 0 nh2
11-65 Бензо Бензо връзка -сн=сн- 0 0 nh2
11-66 Бензо връзка -СНг- 0 0 NHz
Например, съединенията 11-1 и 11-22 са със следните структури:
11-1
II-22
Чг • * · · •а* ·
Определения ’· · · ‘ ; ;·’*;
··· · · * · ·**··.*
Използваният в настоящото изо£>ретение*термин “алкил” се отнася до заместена или незаместена, разклонена или правоверижна въглеводородна верига, съставена от 1 до 8 въглеродни атома, която се получава при отделяне на един водороден атом. В някои предпочитани аспекти, алкиловата група съдържа от 1 до 6 въглеродни атома. В други предпочитани аспекти, алкиловата група съдържа от 1 до 4 въглеродни атома. Означение, като “СгС4алкил”, се отнася до алкилов радикал, съдържащ от I до 4 въглеродни атома. Примерите включват метил, етил, η-пропил, изопропил пбутал, изобутил, sec-бутал, t-бутал, пентил, 2-метилпентил, хексил, 2метилхексил, 2,3-диметилхексил, хептил, октил и т.н.
Използваният в настоящото изобретение термин “нисш алкил” се отнася до от С< до CG наситен правоверижен, разклонен или цикличен въглеводород, който може да е заместен. Нисшите алкилови групи включват, но без ца е ограничение метил, етил, η-пропил, изопропил, пбутал, изобутил, t-бутал, п-пентил, циклопентил. изопентил, неопенгил. пхексил, изохекгип, циклохексил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2.3диметилбутил и други.
Използваният в настоящото изобретение термин “алкенил” се отнася до заместена или незаместена, разклонена или правоверижна въглеводородна верига, съставена от 2 до 8 въглеродни атома, включваща една или повече въглерод-въглеродни двойни връзки в коя да е стабилна точка по веригата, която се получава пои отделяне на един водороден атом Означение, като “С2-С8алкенил”, се отнася до алкенилов радикал, съдържащ от 2 по 8 въглеродни атома. Примерите включват етенил пропенил, изопропенил, 2,4-пентадиенил и т.н.
Използваният в настоящото изобретение термин “апкинил” се отнася до заместена или незаместена, разклонена или празоверижна въглеводородна верига, съставена от 2 до 8 въглеродни атома включваща ·· · · ·· . *r *· една или повече въглфф-ф>глероднг< трОй^г? връзки в коя да е стабилна ···* · .* *' ϊ · *
............
точка по веригата, която се получава при отделяне на един водороден атом. Означение, като С2-С8алкинил”, се отнася до алкинилов радикал, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атома. Примерите включват етинил, пропинил, изопропинил, 3,5-хексадиинил и т н.
Използваният в настоящото изобретение термин ‘карбоцикъл” или карбоцикличен” се отнася до заместен или незаместен, стабилен моноцикличен или бицикличен въглеводороден пръстен, който е наситен, частично ненаситен или ненаситен, и съдържа от 3 до 10 въглеродни атома. Следователно, карбоцикличната група може да бьде аромата или неароматна. Връзките, свързващи ендоцикличните въглеродни атоми »т карбоцикличната група, могат да бьдат единични, двойни, тройни или чаа ог кондензирана ароматна част. Карбоциклите включват “циклоалкипови” и “арилови” съединения, които са дефинирани в настоящото изобретение.
Използваният в настоящото изобретение термин “циклоапкип се отнася до заместен или незаместен въглеводороден пръстен, съдържащ от 3 до 7 въглеродни атома, получен след отделяне на един водороден атом Означение, като :С5-С7циклоалкил”, се отнася до циклоалкилов радикал, съдържащ от 5 до 7 въглеродни атома. Примерите включват цикпопоопип. циклопентил, циклохексил, циклохептил и т.н.
Използваният в настоящото изобретение термин “хетероцикъл5 или “хетероцикличен” се отнася до заместен или незаместен, наситен, частично ненаситен или ненаситен, стабилен от 3- до 10-членен моноцикличен или бицикличен пръстен, в който поне един член на пръстена е хетероатом. Следователно, хетероцикличната група може да бъце ароматна или неароматна. Обикновено хетероатомите включват, но без да е ограничение, кислороден, азотен, серен, селенов и фосфорен агом Предпочитани хетероатоми са кислород, азот и сяра. Азотните и серните атоми могат да бъдат окислени, а азотният атом може да бъде заместен в неаооматните ·· · · * ·· пръстени. Връзките, св>>ррващи еядоцйкл1|ч»41Те ₽томи на хетеропикпичната ··.*?····· ' ‘ ··· ·· ,,, · · · група, могат да ььдаг единични, двоини. трои ни или част от кондензирана ароматна част. Хетероциклите включват хетероциклилови3 и хетероарилови3’ съединения, които са дефинирани в настоящото изобретение
Използваният в настоящото изобретение термин “хетероциклил” се отнася до заместен или незаместен, наситен или частично ненаситен, стабилен, от 3- до 7-членен хетероцикличен пръстен, който се получава след отделяне на един водороден атом. Примерите включват епоксиетил, лиролидил, пиразолидинил, пиперидил, пиранил, оксазолинил, морфолино. морфолинил, пиперазинил и т.н.
Примерите за хетероцикли включват, но без да е ограничение, 2пиролидинил, 2Н-пиролил, 4-пиперидинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н,6Н-1.5,2дигиазинил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазопип, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пиперидонип 4пиперидинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридил, пиримидинил пиропидинил. пиролинил, пиролил, тетрахидрофуранил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1.2.5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазояил, триазинил, 1,2.3-триазопип, 1,2,4-тпиазопип. 1,2,5-тоиазолил, 1,3,4-триазопил и тетразол. Подходящи хетероцикли са описани и в The Handbook of Chemistry and Physics, 76th Edition, CRC Press. Inc., 1995-1996, pages 2-25 to 226, даден в настоящото изобретение за сравнение.
Предпочитаните хетероциклични групи, образувани с участие на азотен атом, включват, но без да е- ограничение, пиролидинил, пиперидинил, пиперидино, морфолинил, морфолино, тиоморфопино, N-метилпиперазйнил,
.. . . .: .·· · индолил, изоиндолил, имидазол. .имитСазсйтир· оисазолин, оксазоч тпия^пл : : : · ; ......
............
тиазолин, тиазол, изотиазол. тиадиазоли, триазини, изоксазол, оксиндол, индоксил, пиразол, пиразолон, пиримидин, пиразин, хинолин. изохинолин и гетразолови |рупи.
Предпочитаните хетероциклични групи, образувани с участие на кислороден атом, включват, но без да е ограничение, фуран. тетрахидрофуран, пиран бен^офурани, изобензофурани и 1етрахидропиранови групи.
Предпочитаните хетероциклични групи, образувани е участмр на серен атом, включват, но без да е ограничение, тиофен, тианафтен. тетрахидротиофен, тетрахидротиапиран и бензотиофени.
Предпочитаните ароматни хетероциклични групи включват, но без да е ограничение, пиридил, пиримидил, пиролил, фурил, тиенил, имидазолил, триазолил, тетразолил, хинолил, изохинолил, бензоимидазолил, гиазолил, пиразолил и бензотиазопипови групи
Използваният в настоящото изобретение термин “заместете се отнася до заменяне на един или повече водородни атоми на дадена група с подбрана група, наричана “заместител е настоящото изобретение, при
условие, че не се надвишава валентността на заменения атом и, че при заместването се получава стабилни оьсдинение. оамсетенаia spyua притежава от 1 до 5, за предпочитане, от 1 до 3, и повече се предпочита, един независимо подбран заместител. Предпочитаните заместители включват, но без да е ограничение, флуор хлор бром, йод хидрокси. OR амино, NR2, NHOH, нитро, циано, трифяуормегил, uF2gF3, с<1*с>ьалкил, Сг-Св алкенил. С?-Сс.апкинил. Ci-Свалкокеи. Сп-Оииклоапкил. хетероциклил, С6 С.о арил, хетероарил, арилалкил, C(==O)R, COOH, CO2R, OC(- O)R, C(=O)NRR’, ,MRC(=O)R', NRCOoR OC(=O)NRR’. -NRC(=O)NRR’ -NRC( = S)NRR и
SO2NRR’, където R и R’ независимо един от друг са водород, С,-С6алкил или
С5-Г.10арил • · · · фβ
Използваният в*на|тойщо/(3 ййофреуецртв термин арип се отччга по • · · * ΐ · · · · · ··· ·· ··* ·«.· · · · заместен или незаместен ароматен карбоцйкЯй^бн пръстен, състоящ се ст 6 до 10 въглеродни атоми, който се образува след отделяне на един водороден атом. Примерите включватфенил, нафшл, инденип и г.н.
Използваният в настоящото изобретение термин хетероарил’ се отнася до заместен или незаместен от 5- до 10-членен ароматен хетероцикличен пръстен, който се образува след отделяне на един водороден атом. Примерите включват пиролил, пиридил, пиримидиннл, пиразинил, тетразолил, индолил, хинолинил пуринил, имидазолил, тиенил, тиазолил, бензотиазолил, фуранил, бензофуранил, 1.2,4-тиадиазолил, изотиазопил триазолил. тетразолил, изохинолил, бензотиенил. изобензофурил, пиразолил, карбазолил, бензимидазолил, изоксазолил и т.н.
Използваният в настоящото изобретение термин алкилен се отнася до заместен или незаместен, разклонен или правоверилтен вь1йеводирцц, съставен от 1 до 8 въглеродни атома, който гр получава при отделяне на два
водородни атома. Означение, как/ Ср^алкилен , се отнася до алкиленов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома Примерите включват метилен (-СН2-), пропилиден (С1цСН2СН = ), 1,2-егандиил (-СНаСНг; и т.н.
Използваният в настоящото изобретение термин циклоапкилен се отнася до заместен или незаместен, карбоцикличен пръстен, съставен ст 3 до 8 въглеродни атома, които се получава при отделяне на два водородни атома. Означение, като “Сз-С8циклоалкилен, се отнася до циклоалкиленсь радикал, съдържащ от 3 до 8 въглеродни атома. Примерите включват циклопропилен (-С3Н4-), циклопентилен (-СзНз-), циклохексилен (-СбНю-) и г.н
Използваният в настоящото изобретение термин ‘хетероциклилен ’ се
1ннася до заместен или незаместен, наситен или частично ненаситен, стабилен от 3- до 7-членен хетероцикличен пръстен, който се получава пои отделяне на два водородни атома. Примерите включват епоксиетилен, • · ·· · φ * ♦· пиролидилен, пиразолидиниДен, пМперядирен, ‘тфанилен, морфолинилиден .....’ ··’······ и т.н.
Използваният в настоящото изобретение термин “арилен” се отнася до заместен или незаместен ароматен карбоцикличен пръстен, състоящ се от 6 до 10 въглеродни атоми, който се образува след отделяне на два водородни атома. Примерите включват фенилен (-СеНд-), нафтмлен (-С10Нб-) и т.н. “фениленовата” група има следната структура:
Използваният в настоящото изобретение термин “хетероарилен” се отнася до заместен или незаместен от 5- до 10-членен ароматен хетероцикличен пръстен, който се образува след отделяне на два водородни атома. Примерите включват хетероариленовите групи, които съответстват
на съответните хетероарилови съединения, описани по-горе, и, в частност, включват тиенилен (-C4H2S-), пиридилен (-C5H3N-), пиримидинилен (-C3H2N2-), хинолинилен (-C9H5N-), тиазолилен (-C3HNS-) и т.н. “Тиениленовата” група има следната структура:
“Пиридиленовата” група има следната структура:
Използваният в настоящото изобретение термин “алкокси’ се отнася до кислороден радикал, заместен с алкилова група. За предпочитане е, алкоксигрупата да съдържа от 1 до 6 въглеродни атома. Означение, като “Сг С4алкокси”, се отнася до алкокси, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома. Примерите включват метокси, етокси, n-пропокси, изопропокси, п-бутокси, изобутокси, зес-бутокси, t-бутокси и т.н.
Използваният в настоящото изобретение термин “арилалкил” се отнася до арил-заместена алкилова група и включва бензил, бромбензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилетил, дифенилетил и т.н.
* ·· · ·» *
Използваният в ‘йайтоЙщотЧ ийобреуецие термин “С5-С7монозахарид” ···* а * · · · · ♦ ·· ·♦ ·ί·< · · · се отнася до прости захари с фор|Л^лй*‘1;СНгО)п, в която п=5-7.
Монозахаридите могат да представляват правоверижни или пръстенни системи и могат да включват захарозно звено с формула -СН(ОН)-С(^0)-. Примерите включват еритроза, треоза, рибоза, арабиноза, ксилоза, ликсоза, алоза, алтроза, глюкоза, маноза, гулоза, идоза, галактоза, талоза, еритулоза, рибулоза, ксиулоза, псикоза, фруктоза, сорбоза, тагатоза, еритропентулоза, треопентулоза, глицеротетрулоза, глюкопираноза, фруктофураноза и т.н.
Използваният в настоящото изобретение термин “аминокиселина” се отнася до молекула, съдържаща както аминогрупа, така и карбоксилна група. Примерите за аминокиселини включват ос-амино-, β-амино- и γаминокиселини. α-Аминокиселините имат обща формула НООССН(странична верига)-МН2. Аминокиселините могат да бъдат в тяхната D, L или рацемична конфигурация. Аминокиселините включват природни и неприродни остатъци. Природните аминокиселини включват стандартните 20 «-аминокиселини, намерени в протеините, като глицин, серин, тирозин, пролин, хистидин, глутамин и т.н. Природните аминокиселини могат да включват, също така, не-а-аминокиселини (като β-аланин, γ-аминобутирова киселина, хомоцистеин и т.н.), редки аминокиселини (като 4хидроксипролин, 5-хидроксилизин, 3-метилхистидин и т.н.) и не-протеинови аминокиселини (като цитрулин, орнитин, канаванин и т.н.). Неприродните аминокиселини са известни на специалистите и включват аналози на природни аминокиселини. Виж Lehninger, A.L., Biochemistry, 2nd ed.; Worth Publishers: New York, 1975; 71-77, даден в настоящото изобретение за сравнение. Неприродните аминокиселини включват, също така, ааминокиселини, в които страничните вериги са заменени със синтетични производни. Примерни странични вериги на природни и неприродни ааминокиселини са показани в Таблица А.
• · ·· · • · · · ·· • · ·· • · · · ·9
ТАБМОД A ·· ····
СН3НО-СН2сбн5-сн2НО-С6Н4-СН2-
но
HS-CH2HO2C-CH(NH2)-CH2-S-S-CH2СН3-СН2CH3-S-CH2-CH2CH3-CH2-S-CH2-CH2НО-СН2-СН2-
СНз-СН(ОН)HO2C-CH2-NHC(=O)-CH2НО2С-СН2-СН2NH2C(=O)-CH2-CH2(СНз)2-СН(С.Нз)2-СН-СН2СНз-СН2-СН2h2n-ch2-ch2-ch2H2N-C(=NH)-NH-CH2-CH2-CH2H2N-C(=O)-NH-CH2-CH2-CH2СНз-СН2-СН(СНз)СНз-СН2-СН2-СН2H2N-CH2-CH2-CH2-CH243
Използваният в я?схо^ддотв«из0бретеКиа*Щрмин 'пациент” се отнася : : : · · · .: : .· ··· ·· « · » до д)илокрьвно животно, като оозащШ, за· предпочитане, човек, или дете.
което страда от или е предразположено към една или повече от описаните в настоящото изобретение болести или болестни състояния.
Използваният д настоящото изобретение термин ‘терапевтично ефективно количество” се отнася до количество съединение, съгласно настоящото изобретение, което е ефективно при облекчаване, елиминиране.
лечение или контролиране на симптомите на описаните в настоящото изобретение болести или болестни състояния Терминът контролиране се отнася до всички процеси, които могат да бъдат забавени, прекъснати, блокирани или прекратени при развитие на описаните е настоящото изобретение болести или болестни състояния, но не е необходимо да осигурява тотално елиминиране на всички симптоми на болестта или болестното състояние, като включва профилактично лечение,
Използваният в настоящото изобретение термин “фармацевтично приемлив” се отнася до тези съединения, материали, състави и/или дозични форми, които са обект на медицинското законодателство, подходящи за контакт с тъканите на човека и животните без прекомерна токсичност, дразнение, алергична реакция или други проблемни усложнения съизмерими със съотношението полза/риск.
Използваният в настоящото изобретение термин “фармацевтично приемливи соли” се отнася до производни на съединенията, съгласно настоящото изобретение, при които изходното съединение се модифицира до получаване на негова киселинна или базична сол. Фармацевтично приемливите соли включват получените конвенционални нетоксични соли или кватернерни амониеви соли на изходното съединение, например, ет нетоксични неорганични или органични киселини. Например, тези конвенционални нетоксични соли включват такива, получени от неорганични киселини, като солна, сярна, сулфаминова, фосфорна азотна и други и “ · * ® · · соли, получени от оргаййчйи Уисетрлни, уат®’онИй<», пропионова • · · * е · * * Ϊ · * винена, лимонена, глутаминова,‘йей^денаУсйДйЦилова, голуег
СУКЦИНСШЯ •(сулфонова.
оксалова и др.
Фармацевтично приемливите соли, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат синтезирани от изходно съединение, което съдържа базична или киселинна част, по конвенционални химични методи. Най-общо, тези соли могат да бъдат получени при взаимодействие на свободна киселинна или базична форма на тези съединения оьс стехиометрично количество подходяща база или киселина във вода или в органичен разтворител, или в смес на двете. Най-общо, предпочита се
неводна среда, като етер, етилацетат, етанол изопропанол млм ацетонитрил. Списък на подходящите соли се намира в ЗстшдМтз Pharmaceutical Sciences, 17th ed. Mack Publishing Company. Easton. 1985. p. 1418, даден в настоящото изобретение за сравнение.
Използваният в настоящото изобретение термин ‘‘прекурсор’ се отнася до ковалентно свързани носители, които освобождавай активното лекарство съгласно съединенията, съгласно настоящото изобретение, in vivo, когато такье прекурсор се администрира върху бозайник. Тьй като прекурсорите са известни, че подобряват редица желани качества на фармацевтичните средства (например, разтворимост, бионаличност, преработва е мост и тн.). съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат получени в прекурсорна форма. Следователно, настоящото изобретение се отнася до поекурсори на съединенията, съгласно настоящото изобретение, до състави, които ги съдържат и до методи за тяхното поставяне Прекурсорите на съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъда г получени при модифициране на присъстващите в съединението функционални групи по такъв начин, че модификатите да се задържат здраво, или по рутинен начин, или in vivo, към изходното съединение. Следователно, прекурсорите включват, например, • · · · · 9 съединенията, съгласнб! tfectoHLUtjro* изобретение, в които хидроксилна, • ·· ·· «···?.. * · · амино или карбоксилна група се свързва ’б Друга група така, че, когато прекурсорът се администрира в бозайника, да се разцепи до получавано, съответно, на свободна хидроксилна, свободна амино или карбонова киселина. Примерите включват, но без да е ограничение, ацетат, формиат и бензоат на алкохолни и аминогрупи; и алкилови, циклоалкилови, арилови и алкиларилови естери като метил етил, циклопропип, фенил, бензин и фенетилови естери, и т.н.
Настоящото изобретение се отнася до метод за лечение нз болести и болестни състояния при пациент, който се нуждае от администриране върху споменатия пациент на терапевтично ефективно количество съединени*3 с формула (I), (1-А), (II) или (Il-Α). Например, съединенията с формула (I), (1-А), (II) или (Il-Α) могат да бъдат използвани при лечение на сънливост, особено сънливост, свързана с нарколепсия, за подпомагане на бдителността, лечение на болестта на Parkinson, на церебрална исхемма при удар нарушено дишане при сън, нарушения в храненето, за предпочитане, при нарушения в храненето свързани с болест в частност, когато болестта е anorexia nervosa, за стимулиране на апетита и повишаване на теглото, лечение на хиперактивно нарушение на недостатъчно внимание (“ADHD”), подобряване на функциите при нарушения, свързани с хипофункционалност на церебралния кортекс включваща но без да е ограничение, депресия, шизофрения, умора, по-специално, умора, свързана с неврологична болест, като множествена склероза, синдром на хронична умора и подобряване на когнитивната дисфункция.
Идентифицирането на такива пациенти които имат нужда от лечение на описаните в настоящото изобретение болести и болестни състояния, може да се извърши от специалистите в областта. Един специалист по болнично лечение може лесно да идентифицира, при използване на клинични тестове, ийглрд^ане·· не*’«физйкаг&·. и медицинска/фамилна : : : · · .·’ · · ·’ ·' обременено^·, пациенти. коЛИ СХГйуждаятоттакова лечение.
Терапевтично ефективното кп.пичество може лесно да бъде определено от диагностик, специалист в областта, при прилагане на конвенционални методи и при обработване на резултатите полудени при аналогични обстоятелства. При определяне на терапевтично ефективното количество, диагностикът трябва да. отчита редица фактори включващи, но без да е ограничение, вида на пациента, неговите размери, възраст и общо здравословно състояние; включеното специфично заболяване; степента на включване или тежестта на заболяването; реакцията на отделния пациент: администрираното съединение начина на администриране; бионаличната характеристика на администрирания състав; избрания дозичен режим; прилагане на съпътстващо лечение и други свързани обстоятелства
Количеството съединение с формула (I). (Ι-А). (II) или (II-A). с което трябва да се постигне желан биологичен ефект, варира в зависимост от редица фактори, включващи дозиране на администрираното лекарство, химичните характеристики (например, хидрофобност) на използваните съединения, силата на съединенията, вида на болестта, болестното състояние на пациента и начина на администриране. Най-общо, съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да се прилагат във воден физиологичен буферен разтвор, съдържащ от около 0.1 до 10% тегл./об. Съединение за парентерално администриране. Обикновено границите на дозата са от около 1 ug/kg до около 1 g/kg телесно тегло дневно, предпочитаните граници на дозата са от около 0.01 mg/kg до 100 mg/kg телесно тегло дневно. Предпочитаната дневна доза за възрастни хора включва около 25, 50, 100 и 200 mg и еквивалентна доза за деге. Предпочитаната доза лекарство, която се администрира, зависи от такива променливи, като вида и степента на развитие на болестта или нарушението, общия здравословен статус на отделния пациент, относите лн ат?, смесванесекс
Г*® - Vr-i-JT ф 'Ί ? · · · ' · • · · · · ф • · · · · £**а!)$1Мшистрира«е.
чоцмронията. съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат администрирани по форма на единични дози, като терминът “единична доза’’ означава еднократна доза, която може да бъде администрирана върху пациента и, която може лесно да се съхранява и пакетира, оставайки физично и *ммично стабилна единична доза, включваща или самото активно съединение, или фармацевтично приемлив състав, който го съдържа. Следователно, обикновено дневната доза варира от около 0,1 до 100 mg/kg
телесни тегло. Най-общо, единичните дози за хора са от около о 1 mg до около 1000 mg дневно Предпочита се, единичната доза да е от около i до
около 500 mg, администрирана от един до четири пъти дневно, като даже повече <~е предпочита, от около 10 до около 300 mg, администрирана два пьти дневно, мри описание на ефективната доза, предпочита се единична орална доза, която е необходимо да достигне ниво в кръвния серум ог около υ.ύΰ ди 20 д.д/ ни, като повече се предпочита, от около 1 до около 20 pg/ml за пациент
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат включени във фармацевтични състави при смесване с един или повече фармацевтично приемливи ексципиента. Тези състави могат да бъдат получени за приложение при орално администриране, по-специални пол формата на таблетки или капсули; или при парентерално администриране, по-специално, поп формата на течни разтвори, суспензии или емулсии- или при интранасално администриране, по-специални, нид форма ι е пралоое, капки за нос или аерозоли, или при «термално администриране, например.
локално или през транедермални пластири.
Съставите могат удобно да бъдат администрирани под форма на единична доза и могат да бъдат получени по известни на фармацевтите методи например, както е описано в Remington: The Science and Practice of
Pharmacy, 20m ed., Genricftt), JNFJ., E-.d·; LsppincetfV^fliUms & Wiikins’ Philadelphia, **··· * · · e
PA, 2000. Като част от състава и30МТ’Да бъдал·‘включени фармацевтично съвместими свързващи агенти и/или добавки. Оралните състави обикновено включват инертен разреждащ носител или годен за ядене носител.
Таблетките, хапчетата, праховете капсулите и др. могат да включват един или повече от следните ингредиенти или съединения с подобна природа свързващо вещество, като микрокристална целулоза или смола трагакант. разредител, като нишесте или лактоза; дизинтегранти, като нишесте или целулозни производни: лубрикант, като магнезиев стеарат: омекчители, като колоиден силициев двуокис; подсладител, като сукроза или захарин или ароматизатор, като мента или метипсалицилат. Капсулите могат да бъдат под формата на твърда капсула или мека капсула, която обикновено се изработва от смеси на желатин с пластификатори, като нишесте. Още повече, дозичните единични форми могат да включва; различни други вещества, които променят физичната форма на дозичната единица, например, покрития от захар, шеллак или вещества, отделящи се в стомаха. Другите орални дозични форми сироп или еликсир могат да съдържат подсладители, консерванти, багрила, оцветители и ароматизатори. Още повече, активните съединения могат да бъдат включени в бързоразтворими, състави или смеси с модифицирано или състави съ. задържано освобождаване, като такива състави със задържано освобождаване са, за предпочитане, бимодални.
Предпочитаните състави включват фармацевтични състави, в които съединение, съгласно настоящото изобретение, влиза в състав за орално или парентерално администриране, или повече се предпочитат такива, в които съединение, съгласно настоящото изобретение, влиза В СЪСндВ 3d таблетка. Предпочитаните таблетки съдържат лактоза, царевично нишесте магнезиев силикат, натриева кроскармелоза, повидон, магнезиев стсарто или талк във всевъзможни комбинации. Също така, аспект на настоящото • ·· · ·· , изобретение е това. ¢(5 Сь^циневие, съгласно”настоящото изобретение ····*···· ···* * · · · ··* може да бъде въведено в хранителеМфбдукГили течност.
Течните състави за администриране включват стерилни водни или неводни разтвори, суспензии и емулсии. Течните състави могат да включват, също така, свързващи вещества, буфери, консерванти, хелатори, подсладители, аромагизатори, оцветители и др. Неводните разтворители включват алкохоли, пропиленгликол полиетипенгликол растителни масла, като зехтин, и органични естери, като етилолеат. Водните носители включват смеси на алкохоли с вода буферирана среда и салин Поспециално. полезен ексципиент за контролиране на освобождаването на активните съединения могат да бъдат биосъвместимите, биоразградими лактидни полимери, лактид-гликолиден съполимер или съполимерите на полиоксиетипен и полиоксипропилен. Интравенозните среди могат да включват течни и хранителни пълнители, електролити, като тези на база декстроза на Ringer и др. Други потенциално ефикасни парентерални системи за тези съединения включват частици на егилен-винилацетатен съполимер, осмотични помпи, имплантируеми инфузионни системи и липозоми.
Алтернативните начини на администриране включват състави за инхалации, които включват сух прах, аерозол или капки. Те могат да бъдат водни разтвори, включващи, например, полиоксиетилен-9-лаурилов егер, гликохолат и деоксихолат или маслени разтвори за администриране под формата на капки за нос, или като гел за прилагане в носа Съставите за букално администриране включват, например, дражета или пастили, като могат да включват и ароматизирана база, като сукроза или акация, и други ексципиенти, като гликохолат. Съставите, подходящи за ректално администриране са, за предпочитане, под формата на свещички с твърд базичен носител, като какаово масло, и могат да включват салицилат. Съставите, подходящи за локално приложение върху кожата, за • ·· ··· предпочитане, са под фЦз^атй на*|леклвм. крем,‘Лосион, паста, гел. спрей.
*··· · · a Z !· • · · · Ф J J· аерозол или масло. Носителите, коиУб*ЙЛ)гат*Да ТУвдат използвани, включват petroleum jelly, ланолин, попиетиленгликоли, алкохоли или техни смеси. Сьсгавите, подходящи за трансдермално администриране, могат да бъдат под формата на отделни пластири и могат да бъдат липофилни емулсии или буферирани водни разтвори, разтворени и/или диспергирани в полимер или адхезив.
Съставите, съгласно настоящото изобретение, могат да се прилагат като единствен активен ингредиент във фармацевтичен състав. Или пък, могат да се използва! в комбинация или смесени с други фармацевтични средства, свързани с други болестни състояния. По-специално, съединенията с формула (I), (1-А), (II) или (И-А) могат да бъдаг смесени с вещества, които са полезни при лечение на понижена познавателна способност, свързани с различни болестни състояния, включващи, но без да е ограничение, възраст, травма, стрес или временно подобрение дължащо се на химичен дисбаланс или токсичност, хиперсомния, депресия, более ч на Alzheimer, деменции включващи телесна деменция на lew. васкупарна деменция и деменция на Binswanger, шизофрения и други. Следователно, настоящото изобретение се отнася до смеси на съединенията, съгласно настоящото изобретение, с аналози на ебурнан, хетероциклични подбудители на тирозинхидроксилазата, 3,4-дифенилхромани, такринови метаболити, азациклични съединения, полиаминни съединения или гиамин, неантихолинергични антидепресанти, като бензодиазепини, алифатни фенотиазини, като хлорпромазин; пиперидини, като тиоридазин, пиперазини, като трифлуоперазин, флуфеназин и перфеназин; дибензоксазепини, като локсалин, дихидроиндолони, като молиндин, тиоксантени, като тиотиксен; бутирофенони, като хапоперидол дифенилбутирилпиперидини, като пимозид; дибекзодиазелин, като клозапин: бензизоксазол, като рисперидон; тиенобензодиазепин. каго 9 * · · · опанзапин; дибензотиЗЬебий. кетиап*ад’:‘. имицазолидинон като ; ’ : : .·* сертиндол , бензизотиазолил’пиперазйМ,*катоЦиггра^идон и др.
Синтез
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат получени по редица начини, известни на специалистите в областта. Съединенията могат да бъдат синтезирани, например, по описаните по-допу методи или техни видоизменения по преценка на специалиста. Подходящите изменения и замествания могат лесно да бъдат постигнати, познавайки научната литература.
Преценено е, че съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да съдържат един или повече асиметрично заместени въглеродни атоми и могат да бъдат изолирани в оптично активни или рацемични форми Следователно, могат да бъдат получени всички хирални, диастереоизомерни рацемични форми и всички геометрични изомерни форми на структурата, освен ако не е показана специфична стереохимия или изомерна форма. На специалистите е известно как да получават и изолират такива оптично активни форми. Например, смеси на стереоизомери могат да бъдат разделени по стандартни методи, включващи, но без да е ограничение, разделяне на рацемични форми, нормално, е обръщане на фазата и хирална хроматография, получаване на желана сол, прекристализация и други, или посредством хирален синтез от хирални изходни вещества, или посредством насочен синтез към хирални центрове.
Както лесно може да се разбере, функционалните групи, съществуващи в съединенията, съгласно настоящото изобретение, през време на синтеза могат да съдържат защитаващи групи. Например, аминокиселинните заместители в страничната верига на съединенията с формула (I), (1-А). (II) или Л1-А) могат да бъдат заместени със защитаващи
^JL·.
*·*··« групи, като бензило^и^адбонияови · и.’ ибутрксикарбонипсзи групи.
• · · * : ,· · j · ·
Защитаващите групи ‘са ‘йзвесШГ^ами^пв^себе си като химични функционални групи, които могат селективно да се присъединяват към и отделят ог функционалносги, като хидроксилни групи или карбоксилни групи. Тези групи придават инертност на тези функционалности в химичното съединение към условията на химично взаимодействие, на което е подложено съединението. Редица защитаващи групи могат да бъдат използвани в настоящото изобретение. Предпочитаните защитаващи групи включват бензилоксикарбонилова група f Cbz”), tert-бутилоксикарбонипова група (“Вос”) и тосил(р-толуенсулфонилова група (“Тоз). Друго предпочитани защитаващи групи, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат намерени в Green, T.W., Wilts, P.O.М., Protective Оюирь in Organic Synthesis, 2nd Ed., Wiley & Sons, 1991.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, moiаг да бьда! получени както е показано на слепващите схеми. Реактивите и изходните вещества са търговски продукти или лесно се синтезираг по известни на специалистите методи Всички заместители, ако не е изрично упоменато друго, са както са дефинирани по-горе.
На Схема А е представен общ синтетичен метод за получаване на съединенията с формула (I), в която ¥ - -C(Ri)(R2) и т, п 0, или на съединенията с формула (1-А).
Схема А, Етап 1: Синтез на съединения с обща структура с.
При етап 1а, подходящият арилхалогенид а се подлага на металообменна реакция с органометално съединение до получаване на съответното ме галоарилово съединение. Например, подходящо халоароматно или халохетероароматно съединение (съединение а) взаимодейства с подходящо алкиллитиево съединение в апротен разтворител при температура -78°С. Подходящо халоароматно или • ® * * · · халохетероароматно съедо^нйе е ^ЬкЬвй съеднненре, в което Ат, е, както е ···* ί .· · · · · • · · ·· ·····»· * дефиниран в крайния продукт. Подходящо* а^Алитиево съединение е такова съединение, което осъществява обмена метал-халоген.
Схема А
Ar—X a Етап 1 ОН Аг2 с Етап 2 .------------------------------------------.--
а) Метален обмен б) Прибавяне на Агг-СНО а) Получаване на тиол б) Заместване
Ь
0
Ar1\/S^(CH2)m_Y_(CH2)n^lLOH
Arf
Етап 3
Амидиране
Възможе н етап 4
Окисление
О (CH2)m—Y-(CH2)n-^
При етап lb, подТфдя^арияелдехид.jS’qq ТГрибавя към предварително ......·.: j · • · · , · ·* * полученото металоаригюво* съедййЬИИе до получаване на желан диарилов алкохол с. Например, подходящ ароматен алдехид или хетероароматен алдехид (съединение Ь) в апротен разтворител се прибавя към реакционния продукт от етап 1а. Подходящ хетероароматен алдехид е такова съединение, в което Аг2 е, както е дефиниран в крайния продукт. След това реакционната смес се фиксира с подходящо фиксиращо средство и продуктът (съединение с) се изолира по конвенционални методи, обичайно използвани от специалистите в областта.
Например, охладен (от -70°С до -78°С) разтвор на подходящо халоароматно или халохетероароматно съединение (съединение а) в сух етер взаимодейства с п-бутиллитий (1.1 еквивалента). След разбъркване в продължение на толкова време, че да може да завърши халоген-метал обменната реакция, към реакционната смес бавно се прибавя следващият реактив, подходящ хетероароматен алдехид (съединение £>) в етер. Разбъркването продължава още 2-3 часа при ниската температура. Охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се оставя бавно да се загрее до стайна температура, последвано от фиксиране, за предпочитане, посредством наситен разтвор на амониев хлорид. Сместа се екстрахира с органичен разтворител (етер или етилацетат). Органичният разтвор се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат или над натриев сулфат и се концентрира до получаване на суров продукт. Пречистването се извършва посредством известни методи за пречистване (за предпочитане, колонна хроматография и/или прекристализация) до получаване на чисто съединение с. Този метод е една адаптация на метода, описан в Gronowitz, S., Eriksson, В.. Arkiv Kemi, 1963, 335, даден за сравнение. Или пък, този клас съединения, в които Аг, е същия като Агг, може да бъде получен при третиране на два еквивалента от подходящо халохетероароматно съединение с два еквивалента п-бутиллитий, • ·· · ·· последвано от един екййвйлфт етфлфоимиат’*:а1<*яз е описано в Nenajdenko,
п., 1988, 6132, даден за сравнение.
Схема А, Етап 2: Синтез на съединения с обща структура d:
При етап 2а, алкохолната част на съединение с се превръща в съответен тиол Тиолът, при етап 2Ь, се подлага на заместителна реакция с подходяща халоген-заместена алкилкарбонова киселина със структура Вг-(СНг)т-У-(СНг)п-СООН, до получаване на съединение d. Например, диарипов алкохол с взаимодейства с тиокарбамид в присъствие на киселина докато се превърне в тиокарбамидна част, която след това се хидролизира в присъствие на алкална база и взаимодейства с подходяща халоген-заместена алкилкарбонова киселина до получаване на съединение d (е тап 2Ь). Продходящо производно на киселина е такова, в което rn, η и Υ са, както са дефинирани в крайния продукт.
Например, при етап 2а, подходящо количество тиокарбамид се поставя в 48% бромоводородна киселина и вода. Сместа се загрява (за предпочитане, до 60-70°С), последвано от прибавяне на съединение а Температурата на реакционната смес се повишава (за предпочитане, до 9095°С) и разбъркването продължава толкова време, че да може да завърши реакцията. Реакционната смес се охлажда до стайна температура (в някои случаи е необходима ледена баня) и утаеното твърдо вещество трябва да се филтрува и хубаво да се промие с вода.
При етап 2Ь, мокрото твърдо вещество, получено в предишния етап, се поставя в още вода и се третира с водна основа, за предпочитане, воден разтвор на натриев хидроксид. Сместа се загрява (за предпочитане, до 7080°С, но в някои случаи може да е необходима по-висока температура) и към нея се прибавя подходящо количество халогензаместена алкилкарбонова киселина във вода (или, в някои случаи, в алкохол). Реакционната смес се държи при повишен^ ^емперс?ту^. (д^·.предпочитане 100-110°С) в ···« · · ·· · продължение на подхбДйиГ*hepnftjf ся·«реме? охлажда се, поставя се във вода и се промива с органичен разтворител (за предпочитане, етер). Основният воден разтвор се подкиселява с разтвор на неорганична киселина (например, водна солна киселина). Водният (кисел) разтвор след това се екстрахира няколко пъти с органичен разтворител (например, етер или етилацетат). Смесеният органичен слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат или над натриев сулфат и се концентрира дс получаване на суров продукт, които може да се използва директно в следващия етап. Пречистването може да се извърши, обаче, посредством известни методи за пречистване (например, прекристализация) до получаване на чисто съединение d.
Методът е адаптация на преди описан метод в US Patent No.4.177,290, даден за сравнение.
Схема А, Етап 3: Синтез на съединения с обща структура е:
При етап За, карбоновата киселина се превръща в подходящо киселинно производно, което след това взаимодейства с подходящ амин до получаване на съединение е. Например, при етап За, съединение d може да бъде превърнато в съответния киселинен хлорид, или в съответния активиран естер. Киселинният хлорид може да бъде получен при взаимодействие на съединение а с тионилхлорид s ароматен въглеводороден разтворител при кипене на обратен хладник. Или пък, активираният естер може да бъде получен при използване на различни, известни на специалистите реактиви, като 2-(1Н-бензотриазоп-1-ил)-1 1.3,3гетраметилурониев тетрафлуорбораг (“ТВТ1Г), N-метилморфолин (“ΝΜΜ”) и диметилформамид (“DMF’). При етап ЗЬ, продуктът, получен в етап За взаимодейства с подходящ амин със структура NHR3R4 до получаване на желаното съединение бТЛадхрдящ^амйке тсГЗм,.£Сц/гго има отношение към R3 ···· I -· · · · ··· * · · · J · * и FU, както са дефинирам в*крайгМЯ ГфТбдукг.·* ····
Например, разтвор на подходяща карбонова киселина (съединение3 или в бензен или в толуен се довежда до температурата на кипене и към него бавно се прибавя подходящо количество тионилхлорид. Сместа се нагрява при кипене на обратен хладник докато изчезне изходното вещество (доказано с аналитични методи), охлажда се и се отделя разтворителят. Полученият остатък се поставя в подходящ органичен разтворител (за предпочитане, тетрахидрофуран или метиленхлорид) и се третира с газообразен амоняк (или 28% воден разтвор на амониев хидроксид) или подходящ амин. След това реакционната смес се разпределя между вода и органичен разтворител (за предпочитане, етилацетат). Отделеният органичен спой се промива с вода, разредена киселина, разредена основа и разсол, суши се над сушител (например, магнезиев сулфат или над натриев сулфат) и се концентрира до получаване на суров продукт, който може да се пречисти посредством колонна хроматография и/или прекристализация до получаване на чисто съединение е.
Схема А, Възможен етап 4 Синтез на съединения с обща формула f
С Съединенията със структура е могат да бъдат окислени до получаване на съединения със структура t. Следователно, съединение f се получава при взаимодействие на съединение е в подходящ разтворител с подходящ окислител. Подходящ окислител е този, който окислява сулфидната група на съединение е. Съответният продукт се изолира и пречиства по известни на специалистите методи.
Например, към охладен (от -15°С до -25°С) разтвор на съединение е в подходящ органичен разтворител (за предпочитане, метиленхлорид или хлороформ) бавно се прибавя подходящ окислител (например, тхлорпероксибензоена киселина [“т-СРВА”], 1 еквивалент) в същия . .. 58 .: . . .: .··. ·· ·· разтворител. Разбъркваните} продължава. прй Ниската температура докато • . · ϊ . · · · · · ··· ·· ··· ·«·· * * · изчезне изходното вещество (доказано с различни аналитични методи). След това реакционната смес добре се промива, съответно, с наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода и разсол, суши се над сушител (например, магнезиев сулфат или над натриев сулфат) и се концентрира. Желаният продукт (съединение /) се пречиства, ако е необходимо, чрез прилагане на известни методи за пречистване (за предпочитане, посредством колонна хроматография и/или прекристализация). В някои случаи, окислението се извършва посредством 50% водороден пероксид в разтворител ледена оцетна киселина.
На Схема В е представен общ синтетичен метод за получаване на съединенията с формула (II), в която пръстен А е фенилен; Y = -C(Ri)(Ra) и т, п, г, s = 0, или на съединенията с формула (II-A):
Схема В
сс
Възможен етапЗ (Rl)r4*
х.
Окисление
Лз >4 ft (R2)i
jil»,·
• · * ,59 ·· · · ·♦,’*, ·' · ·
Схема В, Етапи 1, 2 и 3: Сийтбз 8а, съединените йвщас структура dd, ее и ff.
*··'··'
Синтетичните етапи на Схема В включват същия многоетапен общ метод, описан в Схема А, като при Схема В, етапи 1-3 съответстват на етапи 2-4 от Схема А респективно.
На Схема С е представен общ синтетичен метод за получаване на съединенията с формула (1-А), в която η = 0 и Υ е
Схема С, Етапи 1 и 2: Синтез на съединения с обща структура ddd и еее.
Синтетичните етапи на Схема С, етапи 1 и 2, включват същия многоетапен общ метод, описан в Схема А съответно, етапи 2-3 до получаване на съединения със структура еее.
Схема С, Етап 3. Синтез на съединения с обща структура Iff.
Амидната част в съединение еее се превръща в съответна тмоамидна част с подходящ пренасящ сяра реактив. Например, смес на съединение еее и реактив на Lawesson (1.5 еквивалента) в подходящ разтворител (диметоксиетан или тетрахидрофуран) се нагрява до кипене до изчезване на изходния материал. След охлаждане, желаният продукт (съединение fff) се получава при използване на известни методи на пречистване (например, колонна хроматография и/или прекристализация).
Схема С, Етап 4: Синтез на съединения с обща структура ддд.
Тиоамидната част в съединение fff се циклизира до съответна тиазолна. Например, смес на съединение fff и подходящ бромметилкетон (1.1 еквивалента) в подходящ разтворител (например, етанол) се нагрява до кипене до изчезване на изходния материал. След охлаждане, желаният продукт (съединение ggg) се получава при използване на известни на специалистите методи на пречистване (например, колонна хроматография и/или прекристализация).
• ·
. .. .60.. ·; : : c • · · · · ··· ·· ♦♦····«
Етап 1
а) Получаване на таол
б) Заместване (СН^—соон ddd
Етап 2 ,, Амидиране
Етап 3
Превръщане в тиоамид
Аг,
Аг
соон ggg
Аг1
Аг.
еее
hhh | Възможен етап 6
Окисление
• ·· * »«
Схема С, Етапи 5-6: СигГвеЗ н^ съе^тюн^я (>о&щ5’«труктура hhh и /д ···**· · ·**·»·*
Синтетичните етапи**на с^ем***С. feTafftf’a и о, включват многоетапен общ метод, описан в Схема А, съответно, етапи 3 и 4 до получаване на съединения със структура n'nh и т.
На Схема D е представен общ синтетичен метод за получаване на съединенията с формула (II-А), в която п = 0 и Ye
Схема D, Етапи 1-6: Синтез на съединения с обща структура hhhh и ////.
Синтетичните етапи на Схема D включват същия многоетапен общ метод, описан в Схема С до получаване на съединения със структура hhhn и, по възможност, 1111.
На Реакционна схема Е е представен общ синтетачен метод за получаване на съединенията с формула (I) или (1-А), в която R- или R2, взети заедно с R3 или R4, образуват от 3- до 7-членен хетероцикличен пръстен. Полученият пръстен е представен в Схема Е като “G”. В представената схема, Rb заедно с R3, образуват хетероцикличен пръстен “G”. Ясно е, че R, заедно с R4, може също да образуват пръстен “G”, или R2 заедно с В4. може също да образуват пръстен ‘G’7 Реактивите и изходните вещества са търговски продукти, или лесно могат да бъдат синтезирани по известни методи от специалистите в обласпта. В Реакционна схема Е всички заместители, ако не е споменато друго, са, както са дефинирани по-горе
Схема Е, Етапи 1 и 2: Синтез на съединения с обща структура 60, включващи съединения с формула (I), в която Ri или R2, взети заедно с R3 или R.t, образуват от 3- до 7-членен хетероцикличен пръстен G
В първия етап, подходящ меркаптолактам 59 взаимодейства с подходящ диарилметанол съединение 27, в присъствие на слаба киселина, за да се осъществи нуклеофилно заместване при въглеродния атом на метанола до получаване на съответен тиоетер. Подходящ меркаптолактам
Cxdiia* D;
• ·
nh2
Амидиране
iiii
QxepaE:
. · · · •е · ·
1) Η+
2) [Ο]
и подходящ диарил- или дихетероарилметанол 27 са такива, в които Ап, Аг2, R2 и R4 са, както са дефинирани в крайния продукт.
Във втория етап, полученият в първия етап тиоетер може да бъде окислен с подходящ окислител до получаване на съединение 60. Подходящ окислител е този, който окислява тмоетера до негов съответен сулфоксид или сулфон.
На Реакционна схема F е представен общ синтетичен метод за получаване на съединенията с формула (II-A), в която Rf или R2, взети заедно с R3 или R4, образуват от 3- до 7-членен хетероцикличен пръстен. Същият метод може да бъде използван за получаване на съответните съединения с формула (П-А). Полученият пръстен е представен в Схема Е като “Θ’. В представената схема, Ri, заедно с R3, образуват хетероцикличен пръстен “G”. Ясно е, че Ri заедно с R4, може също да образуват пръстен “G’, или R2
заедно може също да образуват пръстен “G”. Реактивите и изходните вещества са търговски продукти, или лесно могат да бъдат синтезирани по известни методи от специалистите в областта. В Реакционна схема F всички заместители, ако не е споменато друго, са, както са дефинирани по-горе.
Схема F, Етапи 1 и 2: Синтез на съединения с обща структура 62, включващи съединения с формула (П-А), в която Rt или R2, взети заедно с Rs или R4, образуват от 3-до 7-членен хетероцикличен пръстен “G”.
: ·*···; .··. : схема F . .* : ···..*.. ·. ·
1) Н+
2) [Ο]
В първия етап, подходящ меркаптолактам 59 взаимодейства с подходящ диарил- или дихетероарилметанол 27а в присъствие на слаба киселина, за да се осъществи нуклеофилно заместване при въглеродния атом на метанола до получаване на съответен тиоетер. Подходящ меркаптолактам 61 и подходящ диарил- или дихетероарилметанол 27а са такива, в които A, X, R2 и FU са, както са дефинирани в крайния продукт.
Във втория етап, полученият в първия етап тиоетер може да бъде окислен с подходящ окислител до получаване на съединение 62. Подходящ окислител е този, който окислява тиоетера до негов съответен сулфоксид или сулфон.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери се отнасят до други аспекти на настоящото изобретение. Те са представени само за илюстрация, без да ограничават настоящото изобретение. Съединенията в Примери 1-6 са синтезирани съгласно Схема 1.
в
48% НВг, Н20
11-1 η = 2, R3, R4 = Η fl-2 π = 2, R3, R4 = Me
II-3 n = 3, R3, R4 = H
•65 *, ........ •Сх6ма.*1. · · • · · ....... • · • · • • • • · · ·
NaOH Q о \^S—(СН2)„-^Х
Вг-(СН2)ПСООН V С η = 2, Х = ОН У D п = 3, Х = ОН
Е η = 2, X = CI F η = 3, X = Cl
R3R4NH
50% Н2О2 gl. АсОН
G n = 2, R3, R4 = H
Η n = 2, R3, R4 = Me I n = 3, R3, R4 = H
Получаване на Съединение C:
Към енергично разбърквана смес на тиокарбамид (съединение В, 5 д, 0.066 mol), 48% бромоводородна киселина (30 ml) и вода (5 ml), при 70-75°С на малки порции се прибавя 9-хидроксифлуорен (съединение А, 9.28 д, 0.051 mol), последван от допълнително количество вода (30 ml). След това реакционната смес се загрява до 100-105°С (температура на банята), държи се в продължение на 30 минути и се охлажда до стайна температура. Утаеното твърдо вещество се филтрува, промива се добре с вода и етер и се суши под вакуум до получаване на 14 g съответна тиокарбамидна сол, която се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Към енергично разбърквана смес на гореспоменатата тиокарбамидна сол (10.47 д) в 10N натриева основа (10.26 ml), при 60-65°С бавно се прибавя 3-бромпропионова киселина (5.24 д, 0.034 mol) във вода (20 ml). След това реакционната смес се загрява до 100-105°С (температура на банята), държи се в продължение на 30 минути, охлажда се до стайна температура, • * * · · разрежда се с вс-да (25 г«!)ч·’ 4е пг*<5мйвас ·:*”*:
.: · · ’ ι .· · · · .’ слой се подкиселява (pH 2-3) с”конЦент^ра«&
^КСТрЗХИрчЧ С 0ТИЛЯ.Ш2ТЯТ (3 v WO mh СМРГОНИЯТ r»prq ,5'гл на магнезиев сулфат и се концентрира до получаване на 7.80 g съединение С което се използва в следващия етап без допълнително пречистване. ’H-NMR (CDCh). 3 7.80 (m,4H), 7.30 (m,4H), 4.90 (s,1H), 2.10 (m,4H).
Получаване на Съединение D:
Това съединение се получава от съединение А, по същия метод, който е описан по-горе при синтеза на съединение D, с тази разлика, че 4бромбутирова киселина се използва вместо 3-бромпропионова киселина в етапа на алкилиране.
’H-NMR (CDCh)’ Я 7 70 (гп4Н). 7 40 (гп,4Н), 4.80 (в. 1Н). 2 20 (Т2Н). '> по О,?ну 1.40 (т,2Н).
Получаване на Съединение Е:
Към разтвор на съединение С /7.8 g, 0.029 mol) в бензен (40 ml), при кипене оавно се прибавя тионилхлорид (5.3 nil), сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на още 2 часа, охлажда се. филтрува се и се концентрира при понижено налягане до получаване на 8 g от съединение Е, което ведната се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Получаване на Съединение F:
Това съединение се получава от съединение D, по същия метод. *<ойто е описан по-горе при синтеза на съединение Е, от съединение С.
Пример I: Синтез на Съединение G.
Съединение Ε (5ί с$, Гоrr; :»c c гфбдиТйция етап, се разтваря е ··· J · · · · · *···· ·*· · ·· метиленхлорид (20 ml) и се прибавя %*ьм енергично разбъркван, охладен ФсС) ^8°с ppj’ TPQP ма П р, flf ТМ мр р γ ρ В ПГ)/'?' 74' ' ГЛ*Л Пр П Cl-Гр· р П S.· С! Г'-Г1 отстранява и разбъркването продължава в продължение на още един час. Реакционната смес се разрежда е вода (30 ml) и се екстрахира с метиленхлорид (2 х 30 ml). Смесеният органичен слои се промива с вода (2 х 20 ml), 3% разтвор на натриев бикарбонат (2 х 30 ml) и разсол (1 х 30 ml), суши над натриев сулфат и се концентрира до получаване на остатък, който се тритурира с етер до получаване на 6.30 g съединение G.
1H-NMR (DMSO-cfe): δ 7.90 (d,2H), 7.70 (d,2H), 7.40 (m,4H), 7.30 (широк, 1H), 6.80 (широк,IH), 5.20 (s,1H), 2.30 (t,2H), 2.10 (t,2H).
Пример 2 Синтез на Съединение Η.
Това сьединение се получава ог съединение Е, по същия мегод, който е описан по-горе при синтеза на съединение G, с тази разлика, че диметиламин се използва вместо 28% амониев хидроксид в етапа на аминиране.
’H-NMR (DMSO-cfe): δ 7.90 (d,2H), 7.60 (d,2H), 7.40 (m,4H). 5.20 (s.1H), 2.70 (2 синглета.бН), 2.20 (m,4H).
ς Пример 3: Синтез на Съединение I.
Това съединение се получава от съединение F, по същия метод, който е описан по-горе при синтеза на съединение G, от съединение F 1H-NMR (DMSO-de): δ 7.80 (d,2H), 7.60 (d,2H), 7.40 (m,4H), 7.10 (широк.IH), 6 70 (широк,1H), 5.10 (s,1H), 2.10 (t,2H). 2.00 (t,2H), 1.50 (m,2H).
Пример 4. Синтез на Съединение li-1.
Към разтвор на съединение G (5.15 g, 0.019 mol) в ледена оцетна киселина (20 ml), при стайна температура бавно се прибавя 50% водороден • · · · · · пероксид (1.2 еквивалеНггф. фмес^в. се jraafffeps:ft^ в продължени“ ни «·* · * · ·* * * * · * излива се в ледена вода*и се’ф^ТП^ува.··^ нямото твърдо В В ЩЕ' С ί В U L. с промива добре с вода, последвана от етер и се суши под дълбок вакуум до получаване на 4.42 g от Съединение Н-1 като бяло твърдо вещество. Температура на топене: 163-164°C: R? 7.57 минути.
1H-NMR (DMSO-de): δ 8.10-7.50 (а серии от m,8H), 7.40 (широк, 1 Η), 6.90 (широк.1 Η), 5.70 (s,1H), 2.30 (m ,4Η).
Пример 5: Синтез на Съединение II-2.
Това съединение се получава от съединение ίί, по иьщия метод, който е описан по-горе при синтеза на съединение 11-1, от съединение G като бяло твърдо вещество.
Температура на топене: 110-112°С; Fif 8.64 минути.
’H-NMR (DMSO-cfe): δ 8.00 (t,2H), 7.70 (d,1H), 7.60 (d,1H), 7.50 (m,2H), 7.40 (q.2H), 5.60 (s,1H), 2.80 (s,3H), 2.70 (s,3H), 2.60-2.20 (а серии от m,4H).
Пример 6: Синтез на Съединение |1-3.
Това съединение се получава от съединение I, по същия метод, койтс е описан по-горе при синтеза на съединение !И, от съединение G като бяло твърдо вещество.
Температура на топене: 161-162°С’ R; 7.61 минути
Ή-NMR (DMSO-de): δ 8.20-7.60 (а серии от m,8H), 7.40 (широк. 1 Η). G.93 (широк.IH), 5.80 (S,1H), 2.30 (m,4H), 1.80 (m,2H).
Следващите примери 7-8 са синтезирани, съгласно Схема 2.
CONH2
Пример 7: Синтез на Съединение J.
Към разтвор на съединение С (1.9 д, 0.007 mol) в сух диметилформамид (20 ml), при 0°С се прибавя при разбъркване Nметилморфолин (“NMM”) (1.92 ml), последван от 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафлуорборат (TBTU”) (3.38 g, 0.0105 mol). Сместа се разбърква в продължение на 10 минути и към нея се прибавя (L)аланинамид (като хидрохлоридна сол (1.3 g, 0.0105 mol) в сух диметилформамид (5 ml). Охлаждащата баня се отстранява и сместа се Nr разбърква в продължение на още 2 часа. След това се излива в студена вода (25 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 50 ml). Смесеният органичен слой се промива последователно с вода, 2% лимонена киселина, 3% натриев бикарбонат, вода и разсол. След сушене над магнезиев сулфат и изпаряване на разтворителя се получава остатък, който се тритурира със студен етер до получаване на 1.93 g от съединение J.
’H-NMR (DMSO-de): δ 7.70 (m,3H), 7.50 (d,2H), 7.20 (m,4H), 7.10 (широк, 1H), 6.80 (широк,IH), 5.00 (s,1H), 4.00 (m,1H), 2.10 (m,2H), 2.00 (m,2H), 0.90 (d,3H).
При»тер 8: Синтез на СъеммйеФ^е l«-S ·**· ·*..*·.
—1------1— *· · . , j · · . ;
··· ж ····*
........ ·. · · юва съединение се получава ш сьединеПйе· 1, по същия метод, който е описан по-горе при синтеза на съединение !М. от съединени? G (Схема 1) като бяло твърдо вещество (диастщтеомерна смес). R; 7.16 мин··th.
Ή-NMR (DMSO-ds): 8 8.30 (2 припокриващи се d,IH), 8.20-7.60 (а серии or m,8H), 7.50 (d, IH), 7.10 (d, IH), 5.80 (a, IH), 4.20 (m, IH), 2.60-2.40 (2m,4H), :.25 12 припокриващи се d,3H)
Следващите примери 9-ЬЗ са синтезирани, съгласно Схема 3.
Получаване на Съединение 33 схема 3, Е iai ί ί.
При етап 1а. 3-бромтиофен (10.22 д) (съединение 31) в сух етер при температура -70°С взаимодейства с п-бутиллитий (25 mi от 2.5 Μ, !.1 еквивалента) След разбъркване още време за да завърши реакцията на халоген-метал обмена, към реакционната колба бавно се прибавя 3тиофенкарбоксалдехид (6.39 д) (съединение 32) в етер. Разбъркването продължава още Р-з часа при ниската температура, охлаждащата оаня се отстранява и реакционната смес се оставя бавно да се загрее де стамн? температура, последвано от фиксиране, за препоръчване, посредством 501. воден разтвор на амониев хлорид. Сместа се екстрахира с органичен разтворител (егер или етилацетат). Органичният слой се промива с разсол. суши се над магнезиев сулфат или натриев сулфат и се концентрира до получаване на суров продукт. Пречистването може да бъде извършено посредством известни ма специалистите методи за пречистване (за предпочитане, колонна хроматография и/или прекристализация) до получаване на чисто съединение 33 'Η-NMR (СПС-М· 8 7 40 (d.2H). ? 30 (д,2Н). 7.10 (d,2H), 6.00 (d,1H), 2.20 (d,2H). Методът е адаптиран към описания преди ·· · · ·· · o ».>,Г>~Г!Г\ЛПЬ· ‘4 F< · Afi.-i:/ tfArr* 1«'<i='>· ’Λιτ.-'.η r- ...-.,,
........ ; · · ·. ; -* -··'» · . - ν.
• · · - · · · « ..... ···*..·.· изооре гение за сравнение. ···
Получаване на Съединение 34.
Схема 3t Е ran 2:
При първия етап, типкарбамид (5 д, 1.3 еквивалента) се поставя в 48% бромоводородна киселина и вода. Сместа се загрява (за предпочитане, до 60-70°С), след което се прибавя съсдинепис 32 (in д) Тсмпорзт/^с.т? ип реакционната смес се повишава (за предпочитане, до 90-9згС) и разбъркването продължава толкова време, колкото е необходимо за да завърши реакцията. След юва реакционнаia смес се охлажда до е шина температура (в някои случаи е необходима ледена баня) и утаеното твърде вещеешо се филтрува и добре се промива с вода.
Мокрото твърдо вещество се поставя в допълнително количество вода и се третира с водна база, за предпочитане, разтвор на натриев хидроксид. Сместа се загрява (за предпочитане, до 70-80°С. но в някои случаи е необходима по-висока температура) и към нея се прибавя :.порсцетна киселина (4.8 д, 1.1 еквивалента) във вода. Реакционната смес <·« повишена температура ^за предпочитане, 100-Н')г'С) в проявя неподходящо време, охлажда се, поставя се във вода и се промива с органичен разтворител (за предпочитане, етер). Основният воден слой се подкиселява с разтвор на неорганична киселина (например, воден разтвор на солна киселина). Воднияι ((киселинен) разтвор след това се екс фалира няколко пъти с органичен разтворител (например, етер или етипанега.к) Смесеният органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат или натриев сулфат и се концентрира до получаване на счровия продукт 34, който може да бъде използван директно в следващия етап. Обзче. пречистването може да бъде извършено посредством изчестни на
CteMia*# : .· · • · · · ♦ · ·
m-CPBA
CONR^
RgR4NH
R3 = H,R4=H
R3 = H, R4 = (CH^CHa R3 = CH3, R4 = CH3 R3 = C2H5,R4 = C,H5
R,n R. заедно c азотния атом, c който са свързани, образуват морфолинов пръстен
R3 — C,H5, R4 — C2H5 Ra и R<заедно c азотния атом, c
който са свързани, образуват морфолинов пръстен специалистите ’Ό'όπη зе •пс!?-'!!,-,г'*'Хщ*ш j ··· ’..’ * · ·* * ί * ·* получаване на чисто съединение 34**Г*-‘*МВ ό 7.30 (d,2Ti/, ϊ.20 щ,2Н),
Метод-щ t ад<лниран кьм описания преди в US гшеш No. 4,i//,2&u (публикуван на 4 декември 19?° г) метод, даден в настоящото изобретение за сравнение.
Получаване на Съединение 35
Схема 3, Eian о.
Разтвор на тиокиселина 34 (9.0 д) в бензен с₽ нагрява до температурата на кипене и към нея бавно се прибавят (.; еквивалент тиомипхппрмц Сместа се нагрява при кипене на обратен хладник докато се изчерпи изходното вещество (доказано посредством аналитични методи;, охлажда се и разтворителят СР отстранява до получаване на суровия продукт 35, който може да бъде използван директно в следващия ета.з. Обаче пречистдамето може да бъде извършено посредством м^пе^т’·“-’ но специално «ите ме юди за пречистване (например, прекристализация^ до получаване на чисто съединение 35.
Ппимеп 9‘ Синтез на съединение 36
Схема 3, Етап 4: Полученият в предишния етап ляирид гиокипелината 35 (9 5 р) се поставя в подходящ органичен ралмворин-п (за предпочитане, тетрахидрофуран яли метиленхлорид) и се гдегира т газообразен амоняк (или ?я% воден разтвор). След това реакционната т·”'' се разпределя между вода и етилацетат. Отделеният органичен слой се ппомивя с яп.ля. рячпрпоня «си^рпина и рззгпп суши се мад сушител (например, магнезиев сулфат или натриев сулфат) и се концентрира до получаване на 6 40 q от съелиняние 36.
'4
.Л.Н?”мтм«<ми пдчн^ «απρ; $ί>υ1ΡΓΤΒ0* Т^МпЪрет/П.? M? wnpup «»-·..
·· ·* T ···* . * „ ..... ....:.. · · .
89.3'C. Rt 9.61 минути. ......
/-I-MMR (CDC*-'· 7 7 TO 7 ЗЛ Jo Ol-П 7 on OM\ fidO 114, цад, (широк, iH), 5.4G (s, iH.i, G. ίύ (i>,2h).
Пример ίθ. Синтез на съединение 33
Но метода, описан в Пример 9, при третиране на 2.15 η пресно получено съединение 35 с 2.2 g от п-пропиламин, се получава суров продуг.д които се пречиства посредством колонна хроматография поп налягане (елуент: 30% етилацетат в хексани) до получаване на 1.71 g οι съединение 37 аналитични данни: вискозно масло Rt 12.30 минути.
1H-NMR (DMSO-cfe): 7 7.90 (UH), 7.50 (ά2Η). 7Д0 (s,2H), 7.1G (d,2H). 5.60 (S.1H). ч до И iH) 3 10 (rn„3Hl 1.30 (m,2H). 0.80 и.ЗН)
Пример 11 Синтез на съединение зя
По метода, описан в Пример 9, при третиране на 2.56 g от пресно получено съединение 35 с диметиламин, се получава суров продукт, които сн пречиства посредством колонна хромаюграфия под написн. у...;··^.>Η5· 30% етилацетат в хексани) по получаване на 1 96 g от съединение ЗЯ Аналитични данни: бяло твърди вещество, гемнерагура на гилен»., ,· >·.:,·. Rt 11.08 минути.
'H-NMR (CDCi3): 3 7.30-7.1С (rn.Ci I), 5.50 (sJH), 3.20 (s,2l I), 3.00 и 2.30 73.,33/
Пример 12: Синтез на съединение 39.
Но метода, описан в Пример 9 при третиране на 2 15 g от просил получено съединение 35 с 2.74 g диегиламин, се получава суров нродук>. които се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (елуент' 25% етилацетат е хексани) до получаване на 1.56 g е? съединен...
• ··.
СДХ-·' ·. >! ] I -ί <ч.г,
Α,ΤΐΉ. i . · U pi i jjJHi iijf рИЬсАЩТ, i. L ί.ϋ'ί.
: ipe.cep 4. Сне a,., . x съединение 40.
По метода, описан в Пример 9. при третиране на '*д5 п от пг*>снг получена съединение 35 с 4 у морфолин. се получава суров продан. ЛвИ(и се пречиства посредством колонна хроматография под налягаме »ρην«»,τ 50% етилацетат в хексани) до получаване на 2.02 у от съединение 40. Аналитични данни: бяло твърдо вещество' Температура на топене 75 5-7д°с· Rs 11.21 минути.
Ή-NMR (СОСЦ)· ·> 7 40-7.20 (?д.6Н). 5.50 (S.1H). 3 70 (т,4Н), 3.60 (т ?Н) а лп (т,2Н), 3.20 (S.2H).
Пример 14: Синтез на съединение 29.
Към охладен <οι -15’С до -2545) разтвор на съединение 36 ю 4' w метиленхлорид или хлороформ, бавно се прибавя ί еквивален: о· окислител m-хпорперокеибензоена пчелина On-CPRA) в съшия разтвпритев Разбъркването продължава при ниската температура цокате се ио-шрпи ИЗХОПНОТО вешестрл япкязямп плгпрпптдлм яю пмтмвнм вртппи Г.оли тия реакционната сме^ дсоре се промива, съответно, с наситен разтвор па. натриев бикарбонат вода и разг-оп. гуши се мяд сушмтед 'няпоимр·· магнезиев сулфат или натриев сулфаф и се кснчонгрир^. Са,ц 'хе, полученият продукт се пречиства посредством колонна хроматография и/или прекристализация до получаване на съединение I-9 (5,50 д).
Аналитични данни- бяло твърдо вещество: Температура на топене 131 - 13'Λί:: Ή-NMR (CDCT) ’ 40 (пт.ТН), 7.25 (d,1H), 7.15 (d.1H), 6.90 (широк, 1Н), 5.6Q пдирлк.Ж) 5 45 ш Ж) 3 45 (Л Ж). 3 10 id Ж)
10· 1 ·Λΰ··> *** ” ···*··· *»«·.·
ϊΐΡΗΜθ.Ρ.1“.- Синтез на < .ьединение ι-s ν. ···
I io метода описан в Пример 14. съединение 3? f | £i'/ Γΐΐ ро гчкМГ'П*лм.'-т <· t еквивалент окислител т-хлорпероксибензоена киселина (гп-с-гтоА.» и тсва се прелиства до ппп^^аеаме ма съвпинечие 1-10 τι.40 πΐ.
Аналитични данни: полутвърдо вещество. R* 8.95 минути.
Ή-NMR (ΠΜ8Ο-άε): δ 8 00 ft 1Н) 7.40 (m.4H). 7 10 (птЗН), 5.30 (е 1Н). 3 20
id. Ή). 3.10 (mJΗ), 3.00 (dJH), 2.90 (mJ Η), 1.20 (m.2H). 0.80 (t.3H).
Пример I6: Синтез на съединение ι-Ι ι.
По метода, описан в Пример 14. съединение 38 (1.91 п) се окислява ι еквинаяс н ! окисли тел сл-хяорнероксибензоена киселина (rn-CFBA) и след това се пречиства до получаване на съединение М1 (1.63 дт.
Аналитични данни. Ьяди твърдо вещество, Температура на топене. щ.;> Уо
Rf 7 79 минути.
’N-NMR (CDCi3). 3 7.5С-7 X (ιπ,6Η). 5.7G (ό.ΙΗ), 3.60 (d,1H), 3.40 (dJH), 3 10 и ρ 90 /о«йн» ! ι ри ме р 17 Синтез на съединение М?
ίΐο метода, описан в Пример 14, съединение 39 (1.53 у; се окислява с >
еквивалент окислител т-хпопперокгибензоеня киселина /гп-срвд) и рпеп това се пречиства до получаване на съединЕтоие l-it· (>..>.> ду
Аналитични данни' бчпо твърдо вещество. Температура на топене У3-.ч.ъ <
Г u ‘-Х < j КлИНу 1 V’
H-NMR (CD* Л?). 6 7 40-7 20 <гп 6Н) 6 /0 (s 1Н\ 3 60 (d 1Н) 3 40 ίπι,2Н\ 3 30
О гугу то. £.. 'X
•4 /* о.« f\
i.^u v, ♦ J ι . It
Пример 18. c ΉίΗ Γθ3 из съединение M3.
По метода, описан вНрбмвр 14;Зсъедйне0ий4О (2.00 д) се окислява с 1 ···· · · · · · » ··· ·· · · · еквивалент окислител т-хлорперокси^ензоена* киселина (т-СРВА) и след това се пречиства до получаване на съединение 1-13 (1.60 д).
Аналитични данни: бяло твърдо вещество; Температура на топене: 59-73°С; Rt 8.03 минути.
’H-NMR (CDCfe): δ 7.40-7.20 (2m,6Н), 5.60 (s,1H), 3.80-3.20 (а серии от m,10H).
Пример 19: Синтез на съединение 1-22.
Съединение 1-22 се получава съгласно същия многоетапен общ метод, описан на Схема А при използване на 3-бромтиофен и бензалдехид в етап 1. (М+Н)=280.
е
Примери 20-39: Синтез на съединения от 1-1 до I-7 и от 1-26 до 1-38.
Съединения от 1-1 до 1-7 и от 1-26 до 1-38 се получават съгласно същия многоетапен общ метод, описан на Схема А при използване на подходящо заместен амин NHR3R4 в етап ЗЬ. Аналитични данни са представени за масспектъра на всяко съединение (М+Н), както се вижда от Таблица 3.
Таблица 3
Λ·*·
Пример Съединение (М+Н)
20 1-1 300
21 1-2 328
22 1-3 328
23 1-4 371
24 1-5 328
25 1-6 362
26 1-7 356
27 1-26 330
28 1-27 397
29 1-28 399
• • • · 78 .. ф, ·· · · · · · · • · · · е · • · · · · · • · · ····»·· е · • · • · • • · · ·
30 1-29 322 (M + Na)
31 1-30 377
32 1-31 377
33 1-32 377
34 1-33 384
35 1-34 340
36 1-35 355
37 1-36 294
38 . 1-37 376
39 1-38 348
Следващите Примери 40-41 са синтезирани, съгласно Схема 4.
41. R- фенил
42: R-3-тиенил
Схема 4
Ас2О -----—>
пиридин
HSCH2CO2CH
TMS-triflate
CH2CI2
43: R-фенил
44: R-3-тиенил
МСРВА
СН2С12
-78 °C
1-39: R-фенил
1-40: R-3-тиенил
45: R-фенил 46: R-3-тиенил
47: R-фенил 48: R-3-тиенил
Получаване на съединени^ 46**· ·· ·”· • · · · · ···· ·
Смес на съединенй&’4Г(0-75*гЬ (DUndortt A?Vt al., J. Org. Chem., 1988, pp. 1748-1761), оцетен анхидрид (3 еквивалента) и безводен пиридин (2-3 ml/mol алкохол) се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, или докато реакцията завърши, доказано с тънкослойна хроматография. След това реакционната смес се излива в студена вода и се екстрахира с етилацетат (3 х 25 ml). Смесената органична фаза успешно се промева с наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода и разсол, суши се над натриев сулфат и се концентрира до получаване на желания продукт съединение 43 (0.84 д).
Аналитични данни: Ri 0.6 (2.5% метанол/етилацетат).
С 1H-NMR (CDCI3): δ 7.72 (s,1H), 7.47 (m,1H), 7.38-7.22 (m,5H), 7.11 (s,1H), 2.17 (s,3H).
Получаване на съединение 44:
Съединение 42 (0.92 g) взаимодейства по същия начин, както е описано по-горе при получаване на съединение 41. Полученият суров естер се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (елуент: 4:1 хексан/етилацетат) до получаване на 0.41 g от съединение 44.
Аналитични данни: Ri0.32 (4:1 хексан/етилацетат).
1H-NMR (CDCI3). δ 7.83 (s,1H), 7.42 (s,1H), 7.36 (m,1H), 7.17 (m,1H), 7.00 (m,1H), 2.19 (s,3H).
Получаване на съединение 45:
Към разтвор на съединение 43 (0.84 д) и метилтиогликолат (1.2 еквивалента) в безводен дихлорметан (4-5 ml/mmol) при разбъркване, при 0°С и в атмосфера на аргон се прибавя триметилсилилтрифлуорметан (TMSтрифлат, 1 еквивалент). Реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква докато завърши реакцията (2-6 часа). След това реакционната смес се разрежда·® дихлорметан*;промива се с наситен ··· ·♦ · · · разтвор на натриев бикгГрбой&т, суШССб? над* Натриев сулфат, концентрира се и се суши под дълбок вакуум до получаване на съединение 45 (1.01 д), което се използва директно в следващия етап без допълнително пречистване.
Аналитични данни: R< =0.62 (2.5% метанол/етилацетат).
1H-NMR (CDCI3): δ 7.75 (S,1H), 7.5 (d, 1 Η), 7.38-7.27 (m,5H), 5.72 (s,1H), 3.69 (s,3H), 3.25 (q,2H).
Получаване на съединение 46:
Съединение 44 (0.41 g) взаимодейства по същия начин, както е описано по-горе при получаване на съединение 45 до получаване на съединение 46 (0.30 д).
Аналитични данни: R1 =0.62 (2.5% метанол/етилацетат).
’н-NMR (CDCIa): δ 7.75 (S.1H), 7.39 (s,1H), 7.36 (m,1H), 7.17 (широк,1 Η), 6.94 (m,1H), 6.07 (s,1H), 3.72 (s,3H), 3.30 (q,2H).
Получаване на съединение 47:
Безводен амоняк се пропуска да барботира през разтвор на Съединение 45 (1.0 д) в метанол (10 ml/mmol) при разбъркване, при 0°С в продължение на 5-10 минути. Реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура, разбърква се в продължение на още 5-7 часа, концентрира се при понижено налягане и се суши под вакуум. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (елуент: 5% метанол/етилацетат) до получаване на 0.48 g от съединение 47. Аналитични данни: Rf =0.20 (5% метанол/етилацетат).
1H-NMR (CDCI3): δ 7.77 (s,1 Η), 7.47 (d,1 Η), 7.44-7.27 (m,5H), 5.53 (широк, 1 Η), 3.22 (q,2H).
Получаване на съединени^ 4g**; ·· ·”· • ·, · * · ·* * J I .*
Съединение 46 (О.’зб д) взаМйбД^йстЕЙГ iWсъщия начин, както е описано по-горе при получаване на съединение 47 до получаване на съединение 48 (0.25 д).
Аналитични данни: Rf =0.20 (5% метанол/етилацетат).
1H-NMR (CDCI3): δ 7.72 (s,1H), 7.31 (s,1H), 7.28 (m,1H), 7.17 (s,1H), 6.97 (m,1H), 6.84 (широк,1H), 6.11 (широк, 1H), 5.86 (s,1H), 3.25 (q,2H).
Пример 40: Синтез на съединение 1-39.
Към разтвор на съединение 47 (0.8 д) в безводен дихлорметан (10 ml/mmol) при разбъркване, при -78°С се прибавя разтвор на т-СРВА (1.0 еквивалент) в дихлорметан (5-8 ml/mmol). След като реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час, се оставя да се загрее до -30 - -40°С и се фиксира с 10% воден разтвор на Na2S2O3. Отделената органична фаза успешно се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода и разсол, суши се над натриев сулфат и се концентрира до получаване на съединение 1-37 (0.31 д).
Аналитични данни: Rf =0.13 (5% метанол/етилацетат).
’H-NMR (CDCI3) (основен диастереомер): 8 5.61 (s, 1 Η), 3.42 (q,2H). (страничен диастереомер в малко количество): δ 7.86 (s,1H), 7.55 (m,2H), 7.44-7.36 (m,5H), 6.83 (широк,1 Η), 5.55 (s,1H), 3.61 (q,2H).
Пример 41: Синтез на съединение I-40.
Съединение 48 (0.25 д) взаимодейства по същия начин, както е описано по-горе при получаване на съединение 47 до получаване на съединение I-39 (0.105 д) (диастереомерна смес).
1H-NMR (DMSO-cfe) (основен диастереомер): δ 8.03 (s, 1 Η), 7.92 (s,1H), 7.78 (широк, 1 Η), 7.68 (s,1H), 7.36 (широк, 1 Η), 7.17 (m,1H), 6.50 (s,1H), 3.47 (q,2H).
(страничен диастереомер? £ влашко кдличертвф):*£»Л^7 (s,1H), 7.86 (s,1H), 7.78 ···· · · · · · · (широк, 1 Η), 7.72 (s, 1 Η), 7.3*6* (широк, 1 Η)’ 7*22 (т/ТЩ 15.39 (s,1H), 3.36 (q,2H).
Пример 42: Синтез на съединение II-9.
Излизайки от 9-хидроксифлуорен, това съединение се получава по същия многоетапен общ метод, който е описан за Схема 3 по-горе, като в етапа на аминиране се използва 1_-аланин-МН2.
Аналитични данни: бяло твърдо вещество (диастереомерна смес); Rt 7.27 минути и 7.41 минути.
1H-NMR (DMSO-de): δ 8.40-7.00 (а серии от m и d,1 Η), 5.60 и 5.70 (2s, 1 Η), 4.20 (m,1H), 3.20 и 3.00 (2dd,2H), 1.20 (2 припокриващи се дублета,ЗН).
λ·»·
Пример 43: Синтез на съединение II-23.
Излизайки от 9-хидроксифлуорен, това съединение се получава по същия многоетапен общ метод, който е описан за Схема 3 по-горе, като в етапа на аминиране се използва 28% воден разтвор на амоняк.
Аналитични данни: бяло твърдо вещество; Температура на топене: 178.5180°С; Rt 7.48 минути.
1H-NMR (CDCI3): 8 7.90-7.40 (а серии от m,8H), 6.60 (широк, 1Н), 5.40 (s,1H), 5.30 (широк, 1Н), 2.80 (d, 1Н), 2.60 (d,1H).
Пример 44: Синтез на съединение II-25.
Излизайки от дибензосуберол, това съединение се получава по същия многоетапен общ метод, който е описан за Схема 3 по-горе, като в етапа на аминиране се използва 28% воден разтвор на амоняк.
Аналитични данни: бяло твърдо вещество; Температура на топене: 182-190°С; Rt 8.43 минути.
’H-NMR (DMSO-ds): δ 7.80 (d,1H), 7.60 (d,1H), 7.40 (m,8H), 5.50 (s,1H), 3.60 (m,2H), 3.50 (d,1H), 3.40 (d,1H), 2.90 (m,2H).
83
Пример 45: Синтез на съедМтЗйиб 11-26: * ’: :**;·**:
···** * * ···
Излизайки от дибензосуберол, ’това съединение се получава по същия многоетапен общ метод, който е описан за Схема 3 по-горе, като в етапа на аминиране се използва диметиламин.
Аналитични данни: бяло твърдо вещество; Температура на топене: 112.5115°С; Rt 10.36 минути.
Ή-NMR (DMSO-de). δ 7.60 (d,1H), 7.40 (m,7H), 5.50 (s,1H), 4.00 (d,1H), 3.60 (d,1H), 3.50 (m,2H), 2.90 (s,3H), 2.80 (m,2H), 2.70 (s,3H).
Примери 46-91: Синтез на съединения от II-6 до II-8, от 11-10 до 11-15,11-24,11-27, от 11-30 до 11-54, от 11-56 до 11-91.
Съединения от 11-6 до 11-8, от 11-10 до 11-15,11-24,11-27, от 11-30 до 11-54, от II56 до 11-91 се получават по същия многоетапен общ метод, който е описан за Схема В, при използване на подходящи реактиви да получаване на желания продукт. Аналитични данни са представени за мас-спектъра на всяко съединение (М+Н), както се вижда от Таблица 4.
Таблица 4
Пример Съединение (М+Н)
46 П-б 314
47 П-7 342
48 П-8 300
49 П-10 348
50 П-11 314
51 П-12 348
52 П-13 314
53 11-14 328
54 II-15 341
55 П-24 371
• ·· 84. .. ,. • · · · ··· · · • · · · · · ···· · · · · • · · · · · • · • · · • · • · • · • · · ·
56 II-27 288
57 П-30 286
58 II-31 415
59 П-32 363
60 11-33 363
61 II-34 316
62 II-35 300
63 П-З 6 326
64 П-37 298
65 П-З 8 376
66 П-39 288
67 П-40 329
68 П-41 343
69 П-42 318
70 П-43 328
71 П-44 343
72 П-45 376
73 П-46 330
74 П-47 358
75 П-48 343
76 П-49 343
77 П-50 371
78 П-51 359
79 П-52 373
80 П-53 369
81 П-54 286
82 П-56 316
83 П-57 359
84 П-58 314
85 П-59 328
86 П-60 334
• · · ·· ·' ·· • · ···· · · · · • · · · · · · е ·· ·♦ · ,е
87 k «* •tRi”— 114 340
88 Ц-62 385
89 II-63 384
90 11-64 338
91 11-65 384
Съединението, съгласно следващия Пример 92, се синтезира, съгласно Схема 5.
Схема 5
L
К
NaOMe
Толуен кипене
1) NH;
МеОН «С - r.t.
75%
2) mCPBA
СН2С12 -10 <
P nh2nh2
EtOH кипене
TFAA
Ο
CH2C12
0“C
11-66 .OMe
OMe
Получаване на Съединени^ М:
Смес на диметилфталат (съединение** К,***10 д, 0.51 mol), 3,4диметоксиацетофенон (съединение L, 9.74 д, 0.054 mol) и прахообразен натриев метоксид (2.76 д, 0.051 moi) се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на една нощ, охлажда се до стайна температура и се концентрира под вакуум. Получената жълта каша се суспендира във вода (100 ml), разбърква се в продължение на 10 минути, подкиселява се с 6N солна киселина (pH приблизително 1-2) и се филтрува. Остатькьтсе поставя в етанол (200 ml), нагрява се при кипене на обратен хладник в продължение на 30 минути, охлажда се до стайна температура и се филтрува. Остатъкът се промива със студен етанол и се суши под вакуум до получаване на съединение М като светложълто пухкаво твърдо вещество (4.1 д). което се използва без допълнително пречистване.
Аналитични данни: 1H-NMR (CDCI3): 6 3.99 (s,2H), 4.02 (s,3H), 6.99 (d,1H), 7.687.75 (m,2H), 7.85 (m,2H), 8.07 (d,1H), 8.09 (s,1H). MS: (M + H)+=311.
Получаване на Съединение N:
Смес на съединение М (3.37 g, 0.011 mol), хидразин (0.41 ml, 0.013 mol) и етанол (250 ml) се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 6 часа, охлажда се до стайна температура и се филтрува. Остатъкът се промива с етанол и се суши до получаване на съединение N (2.0 д) като жълто твърдо вещество.
Аналитични данни: 1H-NMR (CDCI3): 6 3.85 (s,3H), 3.89 (s,3H), 7.17 (d,1H), 7.387.43 (m,1H), 7.55 (m,2H), 7.60 (d,1H), 7.85 (d,1H), 7.95 (s,1H). MS: (M + H)+=307.
Получаване на съединение Ο:
Към разтвор на съединение N (0.084 д, 0.27 mmol) в тетрахидрофуран/вода (3:1, 8 ml) при стайна температура в азотна атмосфера при разбъркване наведнъж се прибавя твърд натриев борхидрид (0.029 g, 0.63 mmol). РеакЦфорн^га c^ec’cs о^дауда(fC, разбърква се в ···· · · · · · а • · · ·· ··· продължение на 1 час, загрява се до стайна ТекЯПЬ^атура, разрежда се с етилацетат и се промива с вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. От остатъка, при тритуриране с етер, се получава съединение О (0.077 д) като жълто твърдо вещество, което се използва без допълнително пречистване.
Аналитични данни: 'H-NMR (CDCI3): δ 3.86 (s,3H), 3.87 (s,3H), 5.53 (s,3H), 6.79 (d,1H), 7.29 (t,2H), 7.46 (d,1H), 7.50 (s,2H), 7.58 (t,1H). MS: (M + H)+=309.
Получаване на съединение P:
Към разтвор на съединение О (1.55 g, 0.005 mol) в метиленхлорид (40 ml) при 0°С в азотна атмосфера при разбъркване се прибавя метилтиогликолат (0.54 ml, 0.006 mmol). След това към реакционната смес на капки се прибавя трифлуороцетен анхидрид (1.42 ml, 0.01 mol). Реакционната смес се разбърква при 0°С, загрява се до стайна температура, разбърква се в продължение на една нощ, фиксира се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетата (3 х 25 ml). Органичният слой се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на съединение Р (1.75 д) като жълто твърдо вещество, което се използва без допълнително пречистване.
Аналитични данни: 1H-NMR (CDCI3): δ 2.77 (q,2H), 3.33 (s,3H), 3.93 (s,3H), 4.00 (s,3H), 4.99 (s,1H), 6.96 (d,1H), 7.23-7.42 (m,2H), 7.47 (d,1H), 7.49 (d,1H), 7.64 (d,1H), 7.69 (d,1H), 7.72 (d,1H). MS. (M + H)+=397.
Пример 92: Синтез на съединение II-66.
Излизайки от съединение Р, това съединение се получава по същия многоетапен общ метод, който е описан при получаване на съединение 47 и в Пример 35 за синтез на съединение I-37. И така, при третиране на 0.050 mg от съединение Р с амоняк^ порция ечргк/п^следаа+Гоют окисление с гп-СРВА • · · ·· ··· в следващия етап, се получава?0.011*V0Г£ьедй&еМ<е 11-66.
Аналитични данни: 1H-NMR (CDCI3): δ 2.75 (d,1 Η), 2.88 (d,1H), 3.92 (s,3H), 3.96 (s,3H), 5.67 (s,1H), 6.80 (s,1H), 6.94 (d,1H), 7.37 (t,1H), 7.45-7.52 (m,2H), 7.58 (d,1H), 7.64 (s,1H), 7.79 (d,1H). MS: (M + H)+=420.
Пример 93: Демонстриране на активността на съединение I-9 към удължаване на будното състояние.
Използваният метод е описан от Edgar и Seidel, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283: 757-769, 1997, даден в литературата на настоящото изобретение.
Оперативна намеса при животни. Възрастни мъжки Wistar плъхове (275320 g от Charles River Laboratories, Wilmington, МА) се анестезират (нембутал, mg/kg, интравенозно) и оперативно им се поставят импланти за регистриране на постоянни EEG и EMG записи. EEG имплантите се състоят от винтове от неръждаема стомана (2 фронтални (+3.9 АР от шева на черепа, + 2.0 ML) и 3 тилни (-6.4 АР. + 5.5 ML). Два покрити с тефлон проводника от неръждаема стомана се поставят под тилните трапецовидни мускули за запис на EMG. Всички проводници се запояват с миниатюрен С конектор (Microtech, Boothwyn, РА), а газът се стерилизира с етиленов окис преди хирургическата намеса. Имплантите се фиксират към черепа посредством залепване на EEG регистриращите винтове, с цианоакрилат, поставен между херметично запоения имплантен конектор и черепа, и зъбен акрил. Следоперативно се администрира антибиотик (гентамицин) в продължение на от 3 до 5 дни. За следоперативно възстановяване са необходими поне три седмици.
Околна среда. Плъховетр ;жцвеят;отдет1нс>*еу1*1’н. от друг в специално пригодени Nalgene микроизолаторни*’кле?ки, бйаКДбни с превключвател с
цикъл на усукване и нисък въртащ момент (Biella Engineering, Irvine, СА) и търговска поликарбонатна филтърна тръба отгоре. Тези клетки са изолирани в отделни, проветрявани отделения на записваща цикъла сън-безсъние камера от неръждаема стомана. Храна и вода се доставят ad libitum и стайната температура е 24 + 1°С. През време на изследването се поддържа 24-часов цикъл светлина-мрак (светлина/мрак 12-12) посредством флуоресцентни крушки, поставени на приблизително 5 cm от върха на всяка клетка. Интензивността на светлината е от 30 до 35 lux при средно ниво вътре в клетката. Животните не се безпокоят в продължение на 3 дни преди и 3 дни след третирането.
Получаване на автоматични данни. Етапите на сън и безсъние се определят със SCORE, сън-безсъние и физиологична мониторна система на база микрокомпютър. Особеностите на дизайна на SCORE™, валидността му в гризачите и приложението му при оценяване на предклинично лекарство са вече описани (Van Gelder, et al., 1991; Edgar, et al., 1991, 1997; Seidel, et al., 1995, дадени в литературата). В настоящото изобретение, системата контролира усиления (X 10,000) EEG (през бинт, 1-30 Hz; скорост на дигитизиране, 100 Hz) и интегрирания EMG (през бинт, 10-100 Hz; интегриране по средните квадратни корени). Състоянието на събуждане се класифицира като NREM сън, REM сън, събуждане или тета-доминирано събуждане на всеки 10 при използване на алгоритми на EEG период и амплитудна особеност и класифицирано участие. Индивидуално са изучени моделите EEG-събуждане-състояние и EMG диференциран REM сън от тетадоминирано безсъние (Welsh, et al., 1985, даден за сравнение). Качеството на данните се осигурява посредством често инспектиране на EEG и EMG сигналите. Качеството на данните и отчитането на цикъла сън-безсъние внимателно се разглеЯфеСг ; посредством;*гуял^нирана графична и ···· · ···· · ··· ·· ··· статистическа преценка на данните,* ка^го 11*вй5^лно отчитане на EEG вълновите форми и разпределение на интегрираните EMG стойности.
Администриране на лекарство и начин на изследване. Съединение 1-9 се суспендира в стерилна 0.25% метилцелупоза (pH 6.2; Upjohn Co., Kalamazoo, Ml) или само метилцелупоза като среда се инжектира интраперитонеално в обем от 1 ml/kg. Размерът на пробата (п) е 13 животни в група за третиране.
EEG спектрален анализ. Всеки десети период на суров EEG сигнал се дигитизира (100 Hz) в продължение на 24 часа и безсънието се определя, както е описано от Edgar и Seidel (1996), даден за сравнение.
Анализ и статистика на данните. Най-важната регистрирана променлива са минути за час будно състояние. Третираните групи се сравняват след третирането посредством повтарящи се измервания ANOVA. При наличие на значителен основен ефект, контрактите на Dunnett (а = 0.05) оценяват разликите между активно третираните групи и контролните среди, ако не е показано друго.
Резултати. На фигура 1 е показано будното състояние на третирани плъхове при нулево време или със 100 mg/kg съединение 1-9, интраперитонеално (плътна линия), или със среда метилцелупоза (пунктирана линия). Със съединение 1-9 се постига безсъние над това, наблюдавано в животните, третирани със среда, което продължава приблизително 110 минути след администрирането.
Пример 94: Демонстриране*‘pa артивнретуа »ма*·съединение 11-23 към j · · · · ···· ,* ·· * * * · » < · удължаване на будното състояние. ......* ......
Използваният метод е описан от Edgar и Seidel, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283: 757-769, 1997, даден в литературата на настоящото изобретение.
Оперативна намеса при животни. Възрастни мъжки Wistar плъхове (275320 g от Charles River Laboratories, Wilmington, МА) се анестезират (нембутал, 45 mg/kg, интраперитонеално) и оперативно им се поставят импланти за регистриране EEG и EMG с времето. EEG имплантите са изработени от налични в търговската мрежа компоненти (Plastics One, Roanoke, VA). EEG имплантите се състоят от винтове от неръждаема стомана (2 фронтални (+3.0 mm АР от шева на черепа, +. 2.0 mm ML) и 2 тилни (-4.0 mm АР, + 2.0 mm ML). Два покрити с тефлон проводника от неръждаема стомана се поставят под тилните трапецовидни мускули за запис на EMG. Всички електродни проводници са вмъкнати в конекторна поставка и поставката, винтовете и проводниците се фиксират към черепа посредством зъбен акрил. Следоперативно се администрира антибиотик и антибиотиков крем се поставя върху раната за предотвратяване на инфекция. Поне една седмица е необходима между хирургическата намеса и регистрирането. Животните се тестват в продължение на 4-6 седмици и след това се умъртвяват.
Околна среда. Следоперативно, плъховете живеят отделно един от друг в изолирано помещение. Поне 24 часа преди регистрирането, те се поставят в Nalgene контейнери (31 х 31 х 31 cm) с покрив от мрежа и достъпът до помещението е за регистриране и дозиране. Контейнерите се поставят върху полица, по 4 на полица. Храна и вода се доставят ad libitum, стайната температура е 21°С и влажността е 55%. В контейнерите се възпроизвежда • · · · · . . .
шум (68 db) за да £6*пр1!КриЛГТзвуците *на*околната среда. През време на изследването се поддържа 24-часов цикъл светлина-мрак посредством флуоресцентна светлина отгоре на помещението (включва се в 7 часа сутринта и се изключва в 7 часа вечерта). Интензивността на светлината вътре в контейнерите е 38 и 25 lux, съответно за горните и долните полици.
Обработване на данните. EEG и EMG сигналите протичат през кабели до комутатор (пластмасов) и, след това, до усилвател (модел 1700, А-М Systems, Carlsborg, WA). EEG и EMG сигналите се усилват (съответно, 10К и 1К) и бинтът се филтрува между 0.3 и 500 Hz за EEG и между 10 и 500 Hz за EMG. Тези сигнали се дигитализират при 128 проби за секунда при използване на ICELUS софтуер за изследване на съня (М. Opp, U. Texas; виж Орр, Physiology and Behavior 63: 67-74, 1998, и Imeri, Mancia, Opp, Neuroscience 92: 745-749, 1999, дадени за сравнение) под Labview 5.1 софтуер и хардуер за обработка на данните (PCI-MIO-16E-4; National Instruments, Austin, ТХ). В деня на дозиране данните се записват от 11 ч сутринта до 6 часа след обяд.
Резултат от сън-будно състояние. Етапите на сън и безсъние се определят ръчно при използване на ICELUS софтуер. С тази програма се W наблюдават данни за EEG и EMG в блокове от 6 секунди, заедно с EEG-FFT.
Състоянието на събуждане се класифицира като събуждане (WAK), бързо движение на очите (REM) или нисковълнов или не-REM сън (NREM), съгласно визуален анализ на честотата и амплитудните характеристики на EEG и активността на EMG (Opp, Krueger, American Journal of Physiology 266: R688-95, 1994; Van Gelder, et al., 1991; Edgar, et al., 1991, 1997; Seidel, et al., 1995, дадени за сравнение). Най-общо, събуждащата активност се състои от относително нискоамплитудна EEG активност с относително ниска сила с по-ниски честотни ивици от 0.5 до 6 Hz, придружена от EEG активност със
• · · · · · . .
средно до високо нййо. ВГЧЛдепно••състояние на събуждане (“тетасъбуждане”), силата на EEG може относително да се фокусира в интервала
6-9 Hz (тета), но винаги присъства значителна EMG активност. NREM сънят се характеризира с относително високоамплитудна EEG активност с относително по-голяма сила с нискочестотни ивици от 0.5 до 6 Hz, придружена от малка или никаква EMG активност. REM сънят се характеризира със средна и постоянна амплитуда на EEG, фокусирана в интервала 6-9 Hz (тета), подобна на събуждаща тета, но без EMG активност.
Администриране на лекарство и начин на изследване. Съединенията се изпитват върху групи от по 4 или 8 плъха, които се тестват на два етапа с поне два дни интервал. При първоначалните изследвания е бил използван метод на пресичане, така че плъховете да получат или среда или изпитвано съединение през време на всеки етап. Животните се разпределят псевдостатистически, така че те не получават същото лекарство два пъти. Съединение 11-23 се суспендира в стерилна 0.25% метилцелулоза (pH 6.2; Upjohn Co., Kalamazoo, Ml) в концентрация 30 mg/ml. Изследването се провежда върху 8 плъха, които се тестват на два етапа с пет дни интервал (за всички, 7 плъха получават съединение 11-23 и 6 плъха получават среда метилцелулоза). Дозирането се извършва на обяд, докато плъховете обикновено спят. Всеки плъх се изважда от контейнера, поставя му се интраперитонеална инжекция в обем от 3.33 ml/kg и се връща на мястото му. За дозирането са необходими приблизително 8 минути.
Анализ и статистика на данните. Най-важната регистрирана променлива са минути за час будно състояние. Първостепенният резултат за целите на определянето на активността в тези експерименти се състои в общото време за безсъние в продължение на първите 3 часа след дозиране по ··· ·· ··.
отношение на контролната срйДа: Следователно, животните, третирани със среда, обикновено са в будно състояние средно 20% от периода на регистриране, или общо 0.2 * 180 = 36 минути. Върху стойностите на времето за безсъние за животните, третирани с лекарство и със среда, се прилага 1тест (Statview 5.0, SAS Institute, Inc., Cary, NC) като съединенията c p<0.05 ce считат за значително подпомагащи безсънието. Събуждащата активност също се преценява за последователни половинчасови периоди, започващи с времето за дозиране, а индивидуалните t-тестове се извършват във всяка точка от времето за да се установи продължителността на значителната подпомагаща безсънието активност.
Резултати. На фигура 2 е показана степента на будното състояние на плъхове, третирани на обяд или със 100 mg/kg от съединение 11-23, интраперитонеално (плътни триъгълници), или със среда метилцелулоза (празни кръгчета). Всяка точка отговаря на среден процент време за събуждане за следващ половин час. При дозиране се получава временен период (около 20 минути) на повишено безсъние и в двете третирани групи, в сравнение с основната активност преди дозиране. Със съединение 11-23 се постига значително по-голям период на будно състояние в сравнение с този, С наблюдаван при животните, третирани със среда(р<0.05).
Литература
Следващите литературни източници, които дават допълнителни примерни процедурни или други детайли, са дадени за сравнение:
Touret, etal., Neuroscience Letters, 189:43-46,1995.
Van Gelder, R. N.. etal., Sleep 14:48-55, 1991.
Edgar, D. M., Й*а/*У. PhatmatXJl. ExprTherr, 282:420-429, 1997.
Edgar, D. M., Seidel, W. F., J. Pharmacol. Exp. Ther., 283: 757-769, 1997.
Hemant, etal., Psychopharmacology, 103:28-32,1991.
Lin, etal., Brain Research, 591:319-326,1992.
Opp, Krueger, American Journal of Physiology, 266: R688-95,1994.
Panckeri etai., Sleep 19 (8): 626-631, 1996.
Seidel, W. F., etal., J. Pharmacol. Exp. Ther., 275: 263-273,1995.
Shelton etal., Sleep 18 (10): 817-826, 1995.
Welsh, D. K., etal., Phisiol. Behav., 35: 533-538,1985.
f*·.
Въпреки че настоящото изобретение е описано с големи подробности, на специалистите в областта е ясно, че върху аспектите и предпочитаните аспекти на настоящото изобретение могат да бъдат правени редица промени и модификации и, че тези промени и модификации могат да бъдат извършвани без да се напуска духа на настоящото изобретение. Следователно, приложените патентни претенции покриват всички варианти, които попадат в обхвата на настоящото изобретение.

Claims (36)

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦЙИ
1 до 3 групи, независимо подбрани между Св-С^арил, хетероарил, флуор, хлор, бром, йод, трифлуорметил, циано, нитро, хидрокси, -OR7, -CHjjORe, -NRgRio, -О(СН2)рОН, -S(CH2)pOH, -Xi(CH2)pOR7, -Xi(CH2)pNR9R10, -Xi(CH2)pC(=O)NR9R10, -X1(CH2)PC(=S)NR9R1O, -X1(CH2)pOC(=O)NR9R10, -Xi(CH2)pCO2R8, -Xi(CH2)pS(O)yR7, -Xi(CH2)pNR8C(=O)NR9R10, -C(=O)R13, -CO2Ri2, -OC(=O)R7, -C(=0)NR9Rio, -OC(=O)NRi2Ri2a, О-тетрахидропиранил, -C(=S)NR9Rio> CH=NNRi2Ri2a, -CH=NORi2, -CH=NR7i -CH=NNHCH(N=NH)NH2i -NReCOgRr, -NR8C(=O)NR9R10i -NR8C(=S)NR9R1o, NHC(=NH)NH2, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=S)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(O)yR7, -S(-0)2^^126. -P(=O)(ORs)2, -ORn и С5-С7монозахарид, като всяка хидроксилна група на монозахарида независимо от другите или не е заместена, или е заменена с водород, СгС*алкил, СгС4алкокси или -OC(=O)R7;
Из и R4 са еднакви или различни и всеки се подбира между водород, СрСе алкил, хидрокси и -CH(R6)-CONR8aR8b . при условие, че и двата R3 и R4 не са хидрокси; или Rs и R4 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват 3-7-членен хетероцикличен пръстен;
Re е водород, СгС4алкил или странична верига на «-аминокиселина;
R7 е Ci-Сеалкил, Св-Сюарил или хетероарил;
Rs, Rba и Rbb независимо един от друг са водород, СгСцалкил или Св-Сщарил; Rg и R10 независимо един от друг се подбират между водород, СгС4алкил и Св-Сюарил; или Rg и Rw заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват 3-7-членен хетероцикличен пръстен;
103
Rn е остатък от аминокиселина** след * като * хидроксилната група на карбоксилната група се отстрани;
R12 и R12A независимо един от друг се подбират между водород, СрСвалкил, циклоалкил, Се-С^арил или хетероарил; или Ri2 и R12A заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват 5-7-членен хетероцикличен пръстен;
R13 е водород, СгСвалкил, циклоалкил, Сб-С10арил, хетероарил, -C(=O)R7, -C(=O)NR9R10 или -C(=S)NR9R,o;
Xi е кислород, сяра или -N(R0)-;
Y е подбран между СгС4алкилен, Св-С10арилен, хетероарилен, Сз-С8 циклоалкилен, хетероциклилен, кислород, -N(R8)-, -δ(Ο\, -CR^CRee-, -СН=CH-CH(Rb)-, -CH(R8)-CH=CH- или -C=C-; при условие, че, когато Y е кислород, -N(R8)- или -S(O)y, m и η не могат да бъдат 0;
m е 0, 1,2 или 3;
η е 0, 1,2 или 3;
р е от 1 до 4;
q е 0, 1 или 2;
ге 0, 1,2 или 3;
s е 0, 1, 2 или 3;
t е 2, 3 или 4;
у е 0, 1 или 2;
и техни стереоизомерни форми, смеси на стереоизомерни форми или техни фармацевтично приемливи соли и естерни форми.
1) всеки алкил, алкенил или алкинил е незаместен; или
1) R9 и Rio независимо един от друг са водород, незаместен алкил с от 1 до
1 до 3 групи, независимо подбрани между Се-С10арил, хетероциклил, арилалкокси, хетероциклоалкокси, хидроксиалкокси, алкоксиалкокси,
100 , · · ··· хидроксиалкилтио, алкоксйалкилтад* ’флуор, Яйбр, бром, йод, циано, нитро, хидрокси, -OR7, -X2(CH2)pNR9Rio, -X2(CH2)pC(=0)NR9Rio,
-X2(CH2)pC(=S)NR9R1o, -X2(CH2)pOC(=0)NR9Rio, -X2(CH2)PCO2R7, -X2(CH2)pS(O)yR7, -X2(CH2)pNR8C(=0)NR9Rio, -OC(=O)R7, -OC(=O)NHRi2, Oтетрахидропиранил, -NR^io, -NR8CO2R7i -NR8C(=0)NR9Rio,
-NR8C(=S)NR9R1o, NHC(=NH)NH2, -NReC(=O)R7, -NReC(=S)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(O)yR7, -CO2Ri2, -C(=O)NR9R10, -C(=S)NR9Rio, -C(=O)Ri2, -CHaORe, -CH=NNR12Ri2A, -CH=NORi2, -CH=NR7, -CH=NNHCH(N=NH)NH2, -S(=O)2NR12Ri2A, -P(=O)(ORe)2, -ORn и С5-С7монозахарид, като всяка хидроксилна група на монозахарида независимо от другите или не е заместена, или е заменена с водород, СрСталкил, С2-С5алкилкарбонилокси, С!-С4алкокси, където Х2 е кислород, сяра или NR8; където
R7 е заместен или незаместен алкил, заместен или незаместен арил, или заместен или незаместен хетероциклил;
R8 е водород или алкил с от 1 до 4 въглеродни атома;
р е от 1 до 4; и където или
1) всеки алкил, алкенил или алкинил е незаместен; или
1 до 3 групи, независимо подбрани между Св-Сюарил, хетероарил, флуор, хлор, бром, йод, трифлуорметил, циано, нитро, хидрокси, -OR7, -СНгОИв, ' · ···· ·
-NR9R10, -O(CH2)pOR',-S(CH2%OH,”-X1(CH2yp0R7, -Xi(CH2)pNR9Ri0, -Xi(CH2)pC(=0)NR9R1o, -X1(CH2)pC(=S)NR9R10, -Xi(CH2)pOC(=O)NR9Ri0, -Xi(CH2)pCO2R8, -X1(CH2)pS(O)yR7, -X1(CH2)pNR8C(=0)NR9R1oI -C(=O)R13, -CO2Ri2, -OC(=O)R7, -C(=0)NR9Rio, -OC^OJNR^Riija, О-тетрахидропиранил, -C(=S)NR9R10, -CH=NNR12R12Ai -CH=NORi2, -CH=NR7, -CH=NNHCH(N=NH)NH2, -NReCOaRy, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=S)NR9Rio, NHC(=NH)NH2, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=S)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(O)yR7, -S(=O)2NR12Ri2a, -P(=O)(OF^)2, -ORn и Сз-Сумонозахарид, в който всяка хидроксилна група на монозахарида независимо от другите или не е заместена, или е заменена с водород, Ci-Сдал кил, Ci-Сдалкокси или -OC(=O)R7;
Xi е кислород, сяра или -N(Rs)-;
Y е подбран между Ci-Сдалкилен, Сб-С10арилен, хетероарилен, Сз-С8 циклоалкилен, хетероциклилен, кислород, -N(Re)-, -S(O)y, -CR^CR»-, -СН=CH-CH (R8)-, -CH(R8)-CH=CH- или -C^C-; при условие, че, когато Y е кислород, -N(Rs)- или -S(O)y, m и η не могат да бъдат 0;
R3 и R4 са еднакви или различни и всеки се подбира между водород, Ci-Се алкил, хидрокси и -CH(R6)-CONRaAR88 , при условие, че и двата Rs и Ид не са хидрокси; или R3 и R* заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват 3-7-членен хетероцикличен пръстен;
Re е водород, Ci-Сдалкил или странична верига на а-аминокиселина;
R7 е СгСеалкил, Се-С^арил или хетероарил,
Rs, Rba и Rsb независимо един от друг са водород, Ci -Сдал кил или Св-Сюарил; Rs и Rio независимо един от друг се подбират между водород, Ci-Сдалкил и Св-Сюарил; или Rg и R10 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват 3-7-членен хетероцикличен пръстен;
R11 е остатък от аминокиселина след като хидроксилната група на карбоксилната група се отстрани;
R12 и R12A независимо един от друг се подбират между водород, СгСеалкил, циклоалкил, Се-С10арил или хетероарил; или R12 и R12A заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват 5-7-членен хетероцикличен пръстен;
Ri3 е водород, СгСеалкил, циклоалкил, Св-Сюарил, хетероарил, -C(=O)R7, -C(=0)NR9Rio или -C(=S)NR9Ri0;
m е 0, 1,2 или 3;
η е 0, 1, 2 или 3;
ре от 1,2,3 или4;
q е 0, 1 или 2;
t е 2, 3 или 4;
у е 0, 1 или 2;
при условие, че, когато Ат, е фенил и Аг2 е фенил или пиридил, тогава Y не може да бъде СгС4алкилен;
и при още едно условие, че, когато Аг4 и Аг2 са фенил, q= 1, m и п =0, Y е и R3 е водород, тогава R4 не е СгСеалкил;
и техни стереоизомерни форми, смеси на стереоизомерни форми или техни фармацевтично приемливи соли и естерни форми.
1) всеки алкил, алкенил или алкинил е незаместен; или
(1-А) характеризиращо се с това, че:
Αη и Аг2 независимо един от друг са подбрани от Св-Сюарил или хетероарил; като всеки от Ап или Аг2 може независимо от другия да бъде възможно заместен с 1-3 заместители, независимо един от друг подбрани между:
а) водород, Св-Сюарил, хетероарил, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорметил, нитро, хидрокси, -OR7, -O(CH2)pNR9R10, -OC(=O)R7,
-O(CH2)POR8, -CHaORa, -NRgR10, -NRaS(=O)R7, -NRaC(=S)R7;
1. Съединение с формула (1-А):
2) всеки алкил, алкенил или алкинил независимо от другите е заместен с от
2) R9 и Rio заедно образуват свързваща група с формула -(СНг^-ХНСНг)^, в която Xi се подбира между кислород, сяра и -СНг-;
техни стереоизомерни форми, смеси на стереоизомерни форми или техни фармацевтично приемливи соли и естерни форми.
2) всеки алкил, алкенил или алкинил независимо от другите е заместен с от
2. Съединение с формула (I):
0) характеризиращо се с това, че:
Аг4 и Аг2 са еднакви или различни и всеки се подбира между тиофен, изотиазол, фенил, пиридил, оксазол, изоксазол, тиазол, имидазол и други 5или 6-членни хетероцикли, съставени от 1-3 атоми азот, кислород или сяра, ·· ·· · · .
при условие, че и двата’ Άη и W2’fife’ca фенил *и, когато Аг, е фенил, Аг2 не е пиридия, R, - R4 са еднакви или различни и всеки се подбира между водород, нисш алкил, хидрокси, -CH(R6)-CONR6aR6B, или които и да са от Ri R4 могат да образуват 3-7-членен карбоцикличен или хетероцикличен пръстен, при условие, че и двата R3 и R4 не са хидрокси; Rsa и ReB независимо един от друг са водород или нисш алкил; и η е 0,1 или 2; и в допълнение, всеки от Ari и Аг2 независимо от другия е възможно да бъде заместен с един или повече заместителя, независимо един от друг подбрани между:
а) водород, арил, хетероциклил, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорметил, нитро, хидрокси, -OR7, -OCCH^pNRgRw, -OC(=O)R7, -O(CH2)pOR8, -CHzORe, -NR9R10, -NRbS(=O)2R7, -NRbC(=O)R7 или -NR8C(=S)R7;
б) -CH2ORn, където Rn е остатък от аминокиселина след като хидроксилната група на карбоксилната група се отстрани;
в) -NR8C(=0)NFfeRio, -NR8C(=S)NR9R10, -CO2R12, -C(=O)R12,
-C(=0)NRsRio, -C(=S)NR9Rio, -CH=NORi2, -CH=NR7, -(CH2)pNR9Rio, -(CH2)pNHRh или -CH=NNRi2Ri2A, където R12 и Ri2Aca еднакви или различни и независимо един от друг се подбират между водород, СгС4алкил, хидрокси или СрСдалкокси, -OC(=O)R7, -OC(=0)NRsRio, -OC(=S)NRgRio,
-0(CH2)pNR9Rio, -O(CH2)POR8, заместен или незаместен арилалкил с от 6 до
2) всеки алкил, алкенил или алкинил независимо от другите е заместен с от
3. Съединение с формула (II-A):
(II-A)
101 характеризиращо се c това, че:* ·· · · • · · · • · · · • · · • · · • · · • · · · · ·
X е връзка, -СН2СН2-, кислороден атом, -S(O)y-, -N(R8)-, -CHN(Re)-, -СН=СН-, -СН2-СН=СН-, С(=О), -C(R8)=N-, -N=C(Re)-, -C(=O)-N(Re)-, или -NRe-C(=O)-; Пръстени А и В, заедно с въглеродните атоми, към които са свързани, независимо един от друг се подбират между:
а) 6-членен ароматен карбоцикличен пръстен, в който от 1 до 3 въглеродни атоми могат да бъдат заменени с хетероатоми, подбрани между кислород, азот и сяра; и
4. Съединение с формула (II):
CD
104 характеризиращо cb* t -ftfea, чб
X е -(СН2)т-. кислород, -S(O)„-, -N(R5)-, -СН=СН- или -СН2-СН=СН-;
т е 0, 1, 2 илиЗ;
.*·» η е 0,1 или 2;
Ri - Яд са еднакви или различни и всеки се подбира между водород, нисш алкил, хидрокси, -CH(R6>CONR7R8, или които и да са от Rt - R* могат да образуват 3-7-членен карбоцикличен или хетероцикличен пръстен;
Я5 е водород, нисш алкил или хидрокси;
Re, R7 и Re са водород или нисш алкил;
пръстен А, заедно с въглеродните атоми, към които е свързан, се подбира между:
а) 6-членен карбоцикличен пръстен, в който от 1 до 3 въглеродни атоми могат да бъдат заменени с хетероатоми, подбрани между кислород, азот и сяра; и
б) 5-членен ароматен карбоцикличен пръстен, в който или:
i) един въглероден атом може да бъде заменен с кислороден, азотен или серен атом;
ii) два въглеродни атома могат да бъдат заменени със серен и азотен атом, кислороден и азотен атом, или два азотни атома; или iii) три въглеродни атома могат да бъдат заменени с три азотни атома, един кислороден и два азотни атома, или един серен и два азотни атома;
и техни стереоизомерни форми, смеси на стереоизомерни форми или техни фармацевтично приемливи соли и естерни форми.
4 въглеродни атома, или заместен алкил; или
5. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Ari и Аг2 независимо един от друг са подбрани от 5- или 6-членен хетероарил, включващ 1-3 атома азот, кислород или сяра.
105 • · • · • · · • · * · · • · · • · • · • · • · · · ·
6. Съединение, съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че
Аг, и Ar2 са 3-тиенил.
6) 5-членен ароматен карбоцикличен пръстен, в който или:
i) един въглероден атом може да бъде заменен с кислороден, азотен или серен атом;
ii) два въглеродни атома могат да бъдат заменени със серен и азотен атом, кислороден и азотен атом, или два азотни атома; или iii) три въглеродни атома могат да бъдат заменени с три азотни атома, един кислороден и два азотни атома, или един серен и два азотни атома;
Ri и R2 независимо един от друг се подбират между:
а) водород, Св-Сюарил, хетероарил, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорметил, нитро, хидрокси, -OR7, -0(CH2)pNR9Rio, -OC(=O)R7, -OC(=O)NR9R10, -O(CH2)pOR8, -СНгОВз, -NR9R10, -NR8S(=O)2R7, -NReC(=O)R7 или -NR8C(=S)R7;
б) -CH2ORn;
в) -NR8C(=O)NR9Riq, -NR8C(=S)NR9Rio, -CO2Ri2, -C(=O)Ri3,
-C(=0)NR9Rio, -C(=S)NR9Rio, -CH=NORi2, -CH=NR7, -(CH^pNRgRio,
-(CH2)pNHRii, -CH=NNR12R12A, -C(=NR8)NR8aR8B -NR8C(=NH)ReA,
N^CH2)t
-NR8C(=NH)NR8AR8B, или
102
г) -S(O)yR7, -(C^pSibjyRV:-CW^S(o\r7:v·
д) СгС8алкил, Сг-Свалкенил или Сг-Сдалкинил, където:
6) -CHjOR,,;
в) -NR8C(=0)NR9Rio, -NR8C(=S)NR9Rio, -CO2Ri2, -C(=O)Ris,
-C(=0)NR9Rio, -C(=S)NR9R10i -CH=NORi2, -CH=NR7i -(CHaJpNRgRio,
-<CH2)pNHRii, -CH=NNRi2Ri2A, -C(=NR8)NR8AReB -NR8C(=NH)ReA, й <,снл A J
NFUC(=NH)NFU*Re, /c'NH y или ? NH R8
r) -S(O)yR7, -(CH2)pS(O)yR7, -CH^OJyR?; и
д) СгС8алкил, Сг-С8алкенил или Сг-Свалкинил, където:
7-членен хетероцикличен пръстен.
7. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Ari е фенил и Аг2 е 5- или 6-членен хетероарил, включващ 1-3 атома азот, кислород или сяра.
8. Съединение, съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че Art и Аг2 независимо един от друг са подбрани между фенил, тиенил, изотиазолил, пиридил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и имидазолил.
9. Съединение, съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че Ατι и Аг2 са фенил.
10. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Υ е кислороден атом, -S(O)y, или -N(R8)-.
10 въглеродни атома и заместен или незаместен хетероциклилалкил;
г) -S(O)yRi2, -(CH2)pS(O)yR7, -CH^OJyRn, където у е 0, 1 или 2; и
д) СрСвалкил, Сг-С9алкенил или Сг-Сеалкинил, където:
11. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че
Y е -CRsA-CRge-, -CH=CH-CH(R8)-, -CH(Re)-CH=CH- или -С=С-.
12. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че
Y е Сб-С10арилен или хетероарилен.
13. Съединение, съгласно претенция 12, характеризиращо се с това,
14. Съединение, съгласно претенция 12, характеризиращо се с това, че Y е фенилен.
15. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че
Y е С1-С4алкилен.
16. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че
Y е -C(Ri)(R2), където Rt и R2 независимо един от друг са водород или СрСв алкил; и m и η = 0.
106 ·· · · · · ♦
17. СъединенйЬ’ сТйгласАб* претенция 46,· характеризиращо се с това, че или Ri, или R2 могат да се свържат или с R3, или с R4 до получаване на 5-7членен хетероцикличен пръстен.
18. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че q=1.
19. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че An и Аг2 независимо един от друг са подбрани от фенил и 3-тиенил, a q=1.
20. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съединенията се подбират, съгласно Таблица 1.
21. Съединение, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че Ari и Аг2 са еднакви или различни и всеки се подбира между тиофен, изотмазол, фенил, пиридил, оксазол, изоксазол, тиазол и имидазол.
22. Съединение, съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че q=1.
23. Съединение, съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че пръстени А и В, заедно с въглеродните атоми, към които са свързани, независимо един от друг се подбират между фенилен, тиенилен, изотиазолилен, пиридилен, оксазолилен, изоксазолилен, тиазолилен и имидазолилен.
24. Съединение, съгласно претенция 23, характеризиращо се с това, че пръстен А е фенилен.
25. Съединение, съгласно претенция 24, характеризиращо се с това, че пръстен В е фенилен.
26. Съединение, съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X е връзка, -СНгСН2-, кислороден атом, -М(СНз)- или -СН=СН-.
27. Съединение, съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че Y е фенилен.
107 • · · · · · · ·
28. Съединенй^* съгласно претенция 3,· характеризиращо се с това, че
Y е СгС4алкилен.
29. Съединение, съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че
Y е -C(Ri4)(Ri5), където Ri4 и R15 независимо един от друг са водород или Сг Ce алкил; и m и η = 0.
30. Съединение, съгласно претенция 29, характеризиращо се с това, че или Ru, или R15 могат да се свържат или с R3, или с R4 до получаване на 5-
31. Съединение, съгласно претенция 29, характеризиращо се с това, че X е връзка, a Y е -СН2-.
32. Съединение, съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че съединенията се подбират, съгласно Таблица 2.
33. Съединение, съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че пръстен А се подбира между тиофен, изотиазол, фенил, оксазол, изоксазол, тиазол и имидазол.
34. Съединение, съгласно претенции 1, 2,3 или 4, характеризиращо се с това, че се използва като фармацевтично средство.
35. Приложение на съединението, съгласно претенции 1, 2, 3 или 4, за производство на медикамент, характеризиращ се с това, че е предназначен
С* за
а) лечение на сънливост, умора, болест на Parkinson, церебрална исхемия, удар, нарушено дишане при сън, нарушения в храненето, хиперактивно нарушение на недостатъчно внимание (“ADHD”), когнитивна дисфункция, изтощение, депресия, шизофрения и синдром на хроничната умора или нарушения, свързани с хипофункционалност на церебралния кортекс;
б) подпомагане на бдителността; или
108 ·· · · ,,,
в) стимулирай^ Ha’bneitfta йли повишаване на теглото.
36. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение, съгласно претенции 1, 2, 3 или 4 в смес с един или повече фармацевтично приемливи ексципиенти.
BG107367A 2000-05-16 2002-12-10 Заместени тиоацетамиди BG66080B1 (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20478900P 2000-05-16 2000-05-16
US26828301P 2001-02-13 2001-02-13
US09/855,228 US6492396B2 (en) 2000-05-16 2001-05-15 Substituted thioacetamides
PCT/US2001/015752 WO2001087830A2 (en) 2000-05-16 2001-05-16 Substituted thioacetamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107367A true BG107367A (bg) 2003-07-31
BG66080B1 BG66080B1 (bg) 2011-03-31

Family

ID=27394698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107367A BG66080B1 (bg) 2000-05-16 2002-12-10 Заместени тиоацетамиди

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6492396B2 (bg)
EP (2) EP2186803A3 (bg)
JP (1) JP2004515458A (bg)
KR (2) KR100836300B1 (bg)
CN (1) CN1429210A (bg)
AR (1) AR030061A1 (bg)
AT (1) ATE493385T1 (bg)
AU (2) AU2001263165B2 (bg)
BG (1) BG66080B1 (bg)
BR (1) BR0111358A (bg)
CA (1) CA2409116A1 (bg)
CZ (1) CZ20023753A3 (bg)
DE (1) DE60143746D1 (bg)
EA (1) EA006135B1 (bg)
HK (1) HK1054544A1 (bg)
HU (1) HUP0302297A3 (bg)
IL (1) IL152811A0 (bg)
MX (1) MXPA02011288A (bg)
NO (1) NO329201B1 (bg)
NZ (1) NZ522589A (bg)
PL (1) PL207492B1 (bg)
SK (1) SK16162002A3 (bg)
WO (1) WO2001087830A2 (bg)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US6492396B2 (en) * 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US20080058424A1 (en) * 2002-05-23 2008-03-06 Cephalon, Inc. Novel pharmaceutical formulations of modafinil
US7297346B2 (en) * 2001-05-25 2007-11-20 Cephalon Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US7229644B2 (en) * 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US6992219B2 (en) * 2002-08-09 2006-01-31 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
US20040116532A1 (en) 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
FR2849029B1 (fr) * 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
MXPA05008088A (es) * 2003-02-24 2005-09-21 Mallinckrodt Inc Proceso mejorado para preparar benzhidril tioacetamida.
DK1610796T3 (da) * 2003-03-17 2014-07-21 Neurohealing Pharmaceuticals Inc Højpotent dopaminerg behandling af neurologisk svækkelse, som er forbundet med hjerneskade
US7943632B2 (en) * 2003-03-17 2011-05-17 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. High potency dopaminergic treatment of neurological impairment associated with brain injury
US20050031688A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Ayala William J. Positive wakeup pharmaceutical sleep system with compatible pre-bedtime administration
CN101972240B (zh) * 2003-09-04 2012-07-25 赛福伦公司 莫达芬尼组合物
US8153159B2 (en) 2003-09-18 2012-04-10 Cephalon, Inc. Modafinil modified release pharmaceutical compositions
US20050137264A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Patel Ashish A. Modafinil compositions
EP1589001A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-26 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
US7449481B2 (en) 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
US7297817B2 (en) * 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
EP1589016A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-26 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
EP1586561A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
EP1586560A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7314875B2 (en) * 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
EP1586559A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Biaryl-methanethio-, -sulphinyl- and sulphonyl derivatives
US20050240166A1 (en) * 2004-04-26 2005-10-27 Microsolutions, Inc. Implantable device, formulation and method for anti-psychotic therapy using risperidone
WO2007070238A2 (en) * 2005-12-09 2007-06-21 Mallinckrodt Inc. Processes for the preparation of modafinil and analogs thereof
US20100010092A1 (en) * 2006-12-19 2010-01-14 Arless Ltd. Use of modafinil to treat restless leg syndrome
CN101903357A (zh) 2007-07-17 2010-12-01 里格尔药品股份有限公司 作为pkc抑制剂的环状胺取代的嘧啶二胺
EP2649187B1 (en) 2010-12-08 2017-11-22 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil
CN108349920A (zh) 2015-09-17 2018-07-31 微麦德斯公司 呋喃醛上的氧化化学
CN107522693B (zh) * 2017-08-15 2018-12-04 北京豪思生物科技有限公司 一种6-元芳香环或杂芳香环化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US612379A (en) * 1898-10-11 Claffey and orie p
GB1520812A (en) 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
DE2708449C3 (de) * 1977-02-26 1981-01-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zum gleichmäßigen Färben von bahnförmigen Textilien aus modifizierten Polyesterfasern auf Baumfärbeapparaten
GB1584462A (en) 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2528041A1 (fr) 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2528038B2 (fr) * 1982-06-04 1985-08-09 Lafon Labor Derives de benzhydrylsulfinylacetamide et leur utilisation en therapeutique
FR2593809B1 (fr) * 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US4965893A (en) * 1986-03-24 1990-10-30 Henkin Melvyn Lane Hydrotherapy massage method and apparatus
US4964893A (en) 1986-04-17 1990-10-23 Monsanto Company Benzhydryl compounds as herbicide antidotes
FR2601673B2 (fr) * 1986-07-21 1989-06-02 Lafon Labor Derives de l'acetamide et medicaments qui en contiennent
US4980372A (en) 1987-05-11 1990-12-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives
US4935240A (en) 1987-06-04 1990-06-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives
US5204358A (en) 1987-11-25 1993-04-20 Merck Frosst Canada, Inc. Hetaryl styryl quinolines as leukotriene inhibitors
NZ233752A (en) * 1989-05-24 1993-05-26 Merck Frosst Canada Inc Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
FR2663225B1 (fr) 1990-06-14 1994-11-04 Lafon Labor Nouvelle utilisation du modafinil.
ES2036926B1 (es) 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
FI941166A7 (fi) 1991-09-13 1994-03-25 Sankyo Co Trisyklinen heterosyklyyliyhdiste
FR2684875B1 (fr) 1991-12-13 1995-05-24 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique.
FR2697162B1 (fr) 1992-10-23 1995-01-13 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'incontinence urinaire et des troubles sphinctériens urétro vésicaux.
FR2706767B1 (bg) 1993-06-22 1995-09-08 Lafon Labor
FR2708201B1 (fr) 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments.
FR2707637B1 (fr) 1993-06-30 1995-10-06 Lafon Labor Nouveaux dérivés d'acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
US5618845A (en) 1994-10-06 1997-04-08 Cephalon, Inc. Acetamide derivative having defined particle size
US5571825A (en) 1995-03-31 1996-11-05 Warner-Lambert Company Method of selectively inhibiting prostaglandin G/H synthase-2
JP3923079B2 (ja) 1995-07-31 2007-05-30 塩野義製薬株式会社 ホスホリパーゼａ２阻害活性を有するピロリジン誘導体
AU4845196A (en) 1996-03-04 1997-09-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. 2-sulfinylnicotinamide derivatives, intermediate thereof, process for producing 2-sulfinylnicotinamide derivatives, and medicinal composition containing the same as active ingredient
FR2771004B1 (fr) 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
US6492396B2 (en) * 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides

Also Published As

Publication number Publication date
DE60143746D1 (de) 2011-02-10
US6492396B2 (en) 2002-12-10
NZ522589A (en) 2004-04-30
MXPA02011288A (es) 2004-09-10
EA006135B1 (ru) 2005-10-27
BR0111358A (pt) 2004-06-29
EA200201214A1 (ru) 2003-06-26
ATE493385T1 (de) 2011-01-15
WO2001087830A3 (en) 2002-04-18
KR20030029047A (ko) 2003-04-11
HUP0302297A3 (en) 2007-05-02
NO329201B1 (no) 2010-09-13
CN1429210A (zh) 2003-07-09
IL152811A0 (en) 2003-06-24
KR100839265B1 (ko) 2008-06-17
HK1054544A1 (zh) 2003-12-05
JP2004515458A (ja) 2004-05-27
EP1292573A2 (en) 2003-03-19
USRE39575E1 (en) 2007-04-17
AR030061A1 (es) 2003-08-13
PL207492B1 (pl) 2010-12-31
PL365181A1 (en) 2004-12-27
AU2001263165B2 (en) 2005-09-22
CA2409116A1 (en) 2001-11-22
AU6316501A (en) 2001-11-26
WO2001087830A2 (en) 2001-11-22
NO20025508D0 (no) 2002-11-15
EP2186803A3 (en) 2010-12-22
EP1292573B1 (en) 2010-12-29
US20020045629A1 (en) 2002-04-18
EP2186803A2 (en) 2010-05-19
NO20025508L (no) 2003-01-14
BG66080B1 (bg) 2011-03-31
KR20070073997A (ko) 2007-07-10
CZ20023753A3 (cs) 2003-11-12
SK16162002A3 (sk) 2003-06-03
HUP0302297A2 (hu) 2003-11-28
KR100836300B1 (ko) 2008-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107367A (bg) Заместени тиоацетамиди
JP4351533B2 (ja) 置換チオアセトアミド
AU2001263165A2 (en) Substituted thioacetamides
AU2001263165A1 (en) Substituted thioacetamides
AU2002349923A1 (en) Substituted thioacetamides
HK1143981A (en) Substituted thioacetamides
ZA200209278B (en) Substituted thioacetamides.
UA74577C2 (en) Substituted thioacetamides, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of diseases
HK1065784B (en) Substituted thioacetamides