PL207492B1 - Podstawione tioacetamidy, kompozycja zawierająca te związki oraz zastosowanie tych związków - Google Patents

Podstawione tioacetamidy, kompozycja zawierająca te związki oraz zastosowanie tych związków

Info

Publication number
PL207492B1
PL207492B1 PL365181A PL36518101A PL207492B1 PL 207492 B1 PL207492 B1 PL 207492B1 PL 365181 A PL365181 A PL 365181A PL 36518101 A PL36518101 A PL 36518101A PL 207492 B1 PL207492 B1 PL 207492B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzo
compound
bond
compounds
thienyl
Prior art date
Application number
PL365181A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365181A1 (pl
Inventor
Edward R. Bacon
Sankar Chatterjee
Derek Dunn
John P. Mallamo
Matthew S. Miller
Jeffrey L. Vaught
Original Assignee
Cephalon
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon filed Critical Cephalon
Publication of PL365181A1 publication Critical patent/PL365181A1/pl
Publication of PL207492B1 publication Critical patent/PL207492B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są podstawione tioacetamidy, kompozycja zawierająca te związki oraz zastosowanie tych związków. Związki mają szczególne zastosowanie do wydłużania czasu czuwania.
Podstawa wynalazku
Związki według niniejszego wynalazku są pokrewne biologicznym i chemicznym analogom modafinylu. Modafinyl, C15H15NO2S, znany także jako 2-(benzhydrylosulfinylo) acetamid lub 2-[(difenylometylo)sulfinylo]acetamid, jest syntetyczną pochodną acetamidu o aktywności wydłużającej stan czuwania, którego budowę opisano we francuskim zgłoszeniu patentowym nr 7805510 i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4177290 ('290) i który został zatwierdzony przez United States Food and Drug Administration do zastosowania w leczeniu nadmiernej senności dziennej związanej z narkolepsją. Modafinyl był testowany w leczeniu kilku zaburzeń zachowania w połączeniu z różnymi środkami obejmującymi apomorfinę, amfetaminę, rezerpinę, oksotremorynę, środki nasenne, johimbinę, 5-hydroksytryptofan i inhibitory oksydazy monoamin, jak opisano w cytowanych opisach patentowych. Sposób wytwarzania mieszaniny racemicznej opisano w patencie '290, a sposób wytwarzania lewoskrętnego izomeru przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4927855 (oba zamieszczono tu na zasadzie odsyłacza). Lewoskrętny izomer, jak stwierdzono, jest przydatny w leczeniu nadmiernej potrzeby normalnego snu, depresji, choroby Alzheimera i posiada aktywność leczącą objawy otępienia i utraty pamięci, szczególnie u osób w podeszłym wieku.
Podstawową aktywnością farmakologiczną modafinylu jest wydłużanie stanu czuwania. Modafinyl sprzyja utrzymaniu stanu czuwania szczurów (Touret i in., 1995; Edgar i Seidel, 1997), kotów (Lin i in., 1992), psowatych (Shelton i in., 1995) i naczelnych z wyłączeniem człowieka (Hernant i in., 1991) jak również w modelach naśladujących sytuacje kliniczne, takich jak bezdech periodyczny we śnie (model zaburzenia oddychania we śnie u buldoga angielskiego) (Panckeri i in., 1996) i narkolepsja (narkolepsja u psów) (Shelton i in., 1995).
Modafinyl opisano również jako środek o aktywności w ośrodkowym układzie nerwowym i jako środek przydatny w leczeniu choroby Parkinsona (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5180745); w ochronie tkanki mózgowej przed niedokrwieniem (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5391576); w leczeniu nietrzymania moczu i kału (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5401776); i w leczeniu bezdechu periodycznego we śnie i zaburzeniach pochodzenia ośrodkowego (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5612379). Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5618845 przedstawia preparaty modafinylu o określonych wymiarach cząstki poniżej około 200 mikronów. Ponadto, modafinyl można stosować w leczeniu zaburzeń odżywiania lub w celu wspomagania przyrostu masy ciała lub stymulacji apetytu u ludzi lub zwierząt (tymczasowe zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 60/150071, zamieszczone tu na zasadzie odsyłacza) lub w leczeniu nadmiernej aktywności ruchowej związanej z deficytem koncentracji (ADHD) lub zmęczenia, szczególnie zmęczenia związanego ze stwardnieniem rozsianym (tymczasowe zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 60/149612, zamieszczone tu na zasadzie odsyłacza).
Kilka opublikowanych zgłoszeń patentowych opisuje pochodne postacie modafinylu i zastosowanie pochodnych modafinylu w leczeniu różnych zaburzeń. Przykładowo, w zgłoszeniu WO 99/25329 opisano analogi modafinylu, w których grupy fenylowe podstawione są przez F, Cl, Br, CF3, NO2, NH2, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksyl lub metylenodioksyl, i w którym grupa amidowa podstawiona jest przez OH, C1-C4 alkil, C1-C4 hydroksyalkil lub rodnik węglowodorowy C1-C4. Kompozycje te opisano jako przydatne w leczeniu senności wywołanej lekiem, szczególnie senności związanej z podawaniem morfiny pacjentom cierpiącym na nowotwór.
Podobnie, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4066686 przedstawiono pochodne benzhydrylosulfinylu, obejmujące pochodne modafinylu o wydłużony łańcuchu alkilowym pomiędzy sulfinylem i grupami karbonylowymi oraz gdy NR3R4 oznacza NHOH. Związki te opisano jako przydatne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego.
W zgłoszeniu WO 95/01333 przedstawiono pochodne modafinylu przydatne w celu modyfikowania zachowania związanego z odżywianiem. Opisane modyfikacje modafinylu obejmują atom chloru w pozycji 3 jednej spośród grup fenylowych i drugą grupę fenylową podstawioną pirydylem, podstawienie jednej lub dwóch grup metylowych atomów wodoru w pozycji węgla 2, atomy wodoru grupy
PL 207 492 B1 amidowej mogą być podstawione przez jedną lub dwie grupy wybrane spośród grupy H, pirydyl-metyl lub etyl, i innych, w których siarka nie może być utleniona.
W zgł oszeniu WO 95/01171 przedstawiono takż e zmodyfikowane zwią zki modyfinylu, które są przydatne w celu modyfikowania zachowań związanych z odżywianiem. Opisane związki zawierają podstawienia 4-fluoro-, 3-fluoro- i 4-chloro- w pierwszej grupie fenylowej i podstawienia 4-fluoro- lub 3-fluoro- w drugiej grupie fenylowej. Dodatkowo opisano podstawienia, w których grupa amidowa jest podstawiona przez OH lub grupę izopropylową.
Terauchi, H i in. opisali pochodne amidu kwasu nikotynowego przydatne jako inhibitory ATP-azy (Terauchi, H i in., J. Med. Chem., 1997, 40, 313-321). W szczególności opisano kilka N-alkilo podstawionych amidów kwasu 2-(benzhydrylosulfinylo) nikotynowego.
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4980372 i 4935240 przedstawiono pochodne kwasu benzoiloaminofenoksybutanowego. W szczególności, ujawniono pochodne siarczkowe modafinylu zawierające fenyl i podstawiony fenyl łączące siarczek i karbonyl, oraz podstawiony aryl w końcowej pozycji grupy amidowej.
Ujawniono inne pochodne modafinylu, w których końcowe grupy fenylowe zostały związane grupą wiążącą. Przykładowo, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5563169 przedstawiono pewne ksantenylowe i tiaksantenylowe pochodne posiadające podstawiony aryl w końcowej pozycji grupy amidowej.
Inne ksantenylowe i tiaksantenylowe pochodne ujawniono w Annis, I; Barany, G. Pept. Proc. Am. Pept. Symp. 15th (Meeting Dane 1997) 343-344, 1999 (preparation of a xanthenyl derivative of Ellman's Reagent, useful as a reagent in peptide synthesis); Han, Y.; Barany, G. J. Org. Chem., 1997, 62, 3841-3848 (preparation of S-xanthenyl protected cysteine derivatives useful, as a reagent in peptide synthesis); i El-Sakka i .A. i in. Arch. Pharm. (Weinheim), 1994, 327, 133-135 (thiaxanthenol derivatives of thioglycolic acid).
Dlatego też, występuje zapotrzebowanie na nowe klasy związków posiadające korzystne właściwości. Stwierdzono, że klasa związków, opisana tu jako podstawione tioacetamidy, jest przydatna jako środki w wydłużaniu stanu czuwania, poprzez pobudzenie działania kory mózgowej w zaburzeniach związanych z jej niską aktywnością, obejmujące, lecz nie ograniczając się do, depresję, schizofrenię, zmęczenie, w szczególności, zmęczenie związane z chorobą neurologiczną, takie jak stwardnienie rozsiane, zespół przewlekłego zmęczenia i poprawę w zaburzeniach czynności poznawczych.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe podstawione tioacetamidy. Inne aspekty wynalazku obejmują także ich kompozycje farmaceutyczne, oraz zastosowanie związków w leczeniu chorób.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze (II-A):
Elementy składowe i korzystne rozwiązania ujawniono szczegółowo powyżej.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozczynników, oraz związki według niniejszego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, lub jego stereoizomeryczne formy lub mieszaniny stereoizomerycznych form.
Te i inne własności, cechy i zalety podstawionych tioacetamidów ujawnia się w następującym szczegółowym opisie.
Krótki opis rysunków
Figura 1 przedstawia wykres EEG stanu czuwania szczurów potraktowanych związkiem I-9 (100 mg/kg dootrzewnowo; linia ciągła) lub metylocelulozowym rozczynnikiem (linia przerywana). Stan
PL 207 492 B1 czuwania oceniono ilościowo w odstępach pięciominutowych. N = 13 szczurów/grupę. *p<0,05 w porównaniu ze zwierzętami potraktowanymi rozczynnikiem.
Figura 2 przedstawia wykres EEG stanu czuwania szczurów potraktowanych związkiem II-23 (100 mg/kg dootrzewnowo; trójkąty zaczernione) lub metylocelulozowym rozczynnikiem (puste koła). Każdy punkt oznacza średni procent czasu czuwania przez następujące pół godziny. *p<0,05 w porównaniu ze zwierzętami potraktowanymi rozczynnikiem.
Szczegółowy opis wynalazku
Przedmiotem są nowe związki o wzorze (II-A),
w którym
X oznacza wią zanie, -CH2CH2-, -O- lub -CH=CH-; pierścienie A i B, razem z atomami węgla, do których są przyłączone oznaczają fenylen:
R1 i R2 oznaczają atomy wodoru:
NR3R4 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej NH2, NMe2, NHCH(CH3)CONH2, NH(CH2-[3-pirydyl]), NH(CH2CH2OH), N(CH3)2, pirolidynyl, NHCH2CONH2, NH(CH2)2F, NH-CH(CH3) CONH2,
NHCH (CH2OH) CONH2, morfolinyl oraz
Y oznacza -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, furanyl, oraz
grupę o wzorze m oznacza liczbę 0, 1 lub 2; n oznacza liczbę 0 lub 1;
q oznacza liczbę 1; r oznacza liczbę 1; s oznacza liczbę 1;
lub jego stereoizomeryczne formy, mieszaniny stereoizomerycznych form lub farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze (IIA), w którym X oznacza wiązanie, oraz Y oznacza -CH2-CH2-.
PL 207 492 B1
Opracowano również związki o wzorze (I-A) przedstawione w tabeli 1. T a b e l a 1
Ar.
υ-(0Η2)„ΖΖν λ
FL (I-A)
No. _ Ar2 Y m n NR3R4
1-1 3-tienyl 3-tienyl -CHp- 1 0 nh2
1-2 3-tienyl 3-tienyl -ch2- 1 0 NMe2
1-3 3-tienyl 3-tienyl -ch2- 2 1 nh2
1-4 3-tienyl 3-tienyl -ch2- 1 0 NHCH (CH3)-CONH2
1-5 3-tienyl 3-tienyl -C(CH3)2- 1 0 nh2
1-6 3-tienyl 3-tienyl 1 0 nh2
1-7 Ph 3-tienyl XX 1 0 nh2
1-8 Ph 3-tienyl -CH2- 2 1 nh2
1-9 3-tienyl 3-tienyl -ch2- 0 0 nh2
1-10 3-tienyl 3-tienyl -ch2- 0 0 NH(C3H7)
1-11 3-tienyl 3-tienyl -ch2- 0 0 N(CH3)2
1-12 3-tienyl 3-tienyl -ch2- 0 0 N(CH2CH3)2
PL 207 492 B1
No. Ar-] Ar? Y m n NR3R4
1-13 3-tienyl 3-tienyl -CH?- 0 0 morfolino
1-14 3-izotia- zolil 3-izotia- zolil -ch2- 0 0 nh2
1-15 4-tiazolil 4-tiazolil -ch2- 0 0 nh2
1-16 2-tiazolil 2-tiazolil -ch2- 0 0 nh2
1-17 3-izoksa- zolil 3-izoksa- zolil -ch2- 0 0 nh2
1-18 4-oksazolil 4-oksazolil -ch2- 0 0 nh2
1-19 2-oksazolil 2-oksazolil -ch2- 0 0 nh2
1-20 4-imida- zolil 4-imida- zolil -ch2- 0 0 nh2
1-21 2-imida- zolil 2-imida- zolil -ch2- 0 0 nh2
1-22 fenyl 3-tienyl -ch2- 0 0 nh2
1-23 2-pirydyl 2-pirydyl -ch2- 0 0 nh2
1-24 3-pirydyl 3-pirydyl -ch2- 0 0 nh2
1-25 4-pirydyl 4-pirydyl -ch2- 0 0 nh2
1-26 3-tienyl 3-tienyl -ch2- 0 0 NH(CH2)2OH
1-27 3-tienyl 3-tienyl -ch2- 0 0 NH(CH2)2-n- piperydyl
1-28 3-tienyl 3-tienyl -ch2- 0 0 NH(CH2)2-N- morfolinoil
1-29 3-tienyl 3-tienyl -ch2- 0 0 NH (CH3)
1-30 3-tienyl 3-tienyl -ch2- 0 0 NH(CH2-[2-pirydyl] )
1-31 3-tienyl 3-tienyl -ch2- 0 0 NH(CH2-[3-pirydyl])
1-32 3-tienyl 3-tienyl -ch2- 0 0 NH(CH2-[4-pirydyl])
PL 207 492 B1
No. Ar η Ar? Y m n NR3R4
1-33 3-tienyl 3-tienyl -ch2— 0 0 NH»·^ OH
1-34 3-tienyl 3-tienyl -ch2- 0 0 <3
1-35 3-tienyl 3-tienyl at- 1 0 nh2
1-36 fenyl 3-tienyl -ch2- 1 0 nh2
1-37 2-tiazolil fenyl -ch2- 0 0 nh2
1-38 2-tiazolil 2-tienyl -CH2- 0 0 nh2
Korzystne są związki o wzorze (II-A) wybrane z tabeli 2.
No. A B X Y m n NR3R4
II-l benzo benzo wiązanie -ch2- 1 0 NH2
II-2 benzo benzo wiązanie -ch2- 1 0 NMe2
II-3 benzo benzo wiązanie -ch2- 1 1 NH2
II-4 benzo benzo wiązanie —ch2— 1 0 NHCH(CH3)- CONH2
II-5 benzo benzo wiązanie —ch2— 1 0 morfolino
II-6 benzo benzo wiązanie -ch2- 2 1 nh2
II-7 benzo benzo wiązanie -ch2- 2 1 NMe2
II-8 benzo benzo wiązanie -CH(CH3)- 1 0 nh2
PL 207 492 B1
No. A B X Y m n nr3r4
II-9 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 NHCH(CH3)- conh2
11-10 benzo benzo wiązanie 1 0 nh2
11-11 benzo benzo wiązanie -C(CH3)2- 1 0 nh2
11-12 benzo benzo wiązanie XX 1 0 nh2
11-13 benzo benzo -ch2ch2- -ch2- 1 0 nh2
11-14 benzo benzo -ch2ch2- -CH(CH3)- 1 0 nh2
11-15 benzo benzo wiązanie N—< P 1 0 nh2
11-16 benzo benzo wiązanie 1 0 nh2
11-17 benzo benzo wiązanie XX 1 0 NMe2
11-18 benzo benzo -CH=CH- -ch2- 2 1 nh2
11-19 benzo benzo -CH=CH- -C(CH3)2- 1 0 nh2
11-20 benzo benzo -0- -ch2- 2 1 nh2
11-21 benzo benzo -0- -CH(CH3)- 1 0 nh2
11-22 2,3- tieno 2,3- tieno wiązanie -CH2- 0 0 nh2
11-23 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 nh2
11-24 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 NHCH(CH3)- CONMe?
11-25 benzo benzo -CH2CH2- -ch2- 0 0 NH?
11-26 benzo benzo -ch2ch2- -ch2- 0 0 N(CH3) 2
11-27 benzo benzo -0- -ch2- 0 0 NH2
11-28 benzo benzo -N(CH3)- -ch2- 0 0 nh2
PL 207 492 B1
No . A B X Y m n NR3R4
11-29 benzo benzo -S- -CH?- 0 0 NH?
11-30 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 ΝΗ(CH3)
11-31 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 ΝΗ(CH2CH2- NH [t-Boc])
11-32 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 NH(CH2-[2- pirydyl])
11-33 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 NH(CH?-[3- pirydyl])
11-34 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 NH(CH?CH?OH)
11-35 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 N(CH3) ?
11-36 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 nO
11-37 benzo benzo -CH=CH- -ch2- 0 0 NH2
11-38 benzo benzo wiązanie ja 1 0 N(CH3)2
11-39 benzo benzo wiązanie -CH?- 0 0 NHOH
11-40 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 NHCH?CONH?
11-41 benzo benzo wiązanie -ch?- 0 0 NH(CH?)?CONH?
11-42 benzo benzo wiązanie -ch?- 0 0 NH(CH?)?F
11-43 benzo benzo wiązanie -ch?- 0 0 NEt?
11-44 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 NH-(R)- CH(CH?)CONH?
11-45 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 NH-(R)CH- (CH3)C6H5
11-46 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 NH-(S)CH- (CH?)CH?OH
11-47 benzo benzo wiązanie -ch?- 0 0 NH- (S)CH-
PL 207 492 B1
No. Ά B X Y Id n NR3R4
(CH3)CO2Me
11-48 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 NH-(S)CH- (CH3)CONHp
11-49 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 NH-(S)CH- (CH3)CONH?
11-50 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 NH-(S)CH- (CH3)CONMe?
11-51 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 NH-(S)CH- (CH?OH)CONH?
11-52 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 NH-(s) - CH[CH(OH)- CH3]CONH?
11-53 benzo benzo wiązanie -ch2- 0 0 CONH, ó
11-54 benzo benzo wiązanie -CH(CH3)- 0 0 nh2
11-55 benzo benzo -0- -ch2- 1 0 nh2
11-56 benzo benzo -0- -ch2- 0 0 N(CH3)2
11-57 benzo benzo -0- -ch2- 0 0 NH-(S)- CH(CH3)CONH?
11-58 benzo benzo -CH2CH2- -ch2ch2- 0 0 nh2
11-59 benzo benzo -ch2ch2- -CH(CH3)- 1 0 nh2
11-60 benzo benzo wiązanie XX 0 0 nh2
11-61 benzo benzo -CH=CH- -C(CH3)2- 1 0 nh2
11-62 benzo benzo -CH2CH2- -ch2- 1 0 NH-CH(CH3)- CONH?
PL 207 492 B1
No. A B X Y m n NR3R4
11-63 benzo benzo -ch2ch2- -ch2- 1 0 morfolino
11-64 benzo benzo wiązanie 1 0 nh2
11-65 benzo benzo wiązanie -CH=CH- 0 0 nh2
11-66 °”e NiP^oHe benzo wiązanie -ch2- 0 0 nh2
Szczególnie korzystne są związki o wzorze (II-A) wybrane z poniższej tabeli.
No. A B X Ϋ rn n nr3r4
U-l Benzo Benzo bond -CHr 1 0 nh2
II-2 Benzo Benzo bond -CHj- 1 0 ŃMc2
II-3 Benzo Benzo bond -Oh- 1 1 nh2
II-4 Benzo Benzo bond -CH2- 1 0 NHCH(CH3)- conh2
11-6 Benzo Benzo bond -CH2- 2 1 nh2
Π-7 Benzo Benzo bond -ch2- 2 1 NMe2
a-9 Benzo Benzo bond -ch2- 0 0 NHCH(CH3)- conh2
11-15 Benzo Benzo bond Ν—/ 0 1 0 ΝΗϊ
Π-23 Benzo Benzo bond -CHr 0 0 nh2
Π-27 Benzo Benzo -0- -CHr 0 0 nh2
Π-33 Benzo Benzo bond -CHr 0 0 NH(CHH3- pyridyl])
PL 207 492 B1
No. Α B X Y m n NR3R4
ί Ιί-34 Benzo Benzo bond -ch2- 0 0 NH(CH2CH2 OH)
11-35 Benzo Benzo bond -ćh2- 0 0 N(CH3)2
11-36 Benzo Benzo bond -ch2- 0 0 Ό
ΙΪ-37 Benzo Benzo -CH=CH- -ch2- 0 0 nh2
ΙΙ-40 Benzo Benzo bond -CHr 0 0 nhch2con h2
11-42 Benzo Benzo bond -ch2- 0 0 NH(CH2)2F
11-44 Benzo Benzo bond -ch2- 0 0 NH-U)- CH(CHi)CO nh2
11-48 Benzo Benzo bond -ch2- 0 0 NH-(i)- CH(CH3)CO nh2
ΙΙ-49 Benzo Benzo bond -ch2- 0 0 NH-O)- CH(CHj)CO nh2
11-51 Benzo Benzo bond -ch2- 0 0 nh-g)- CH(CH2OH) CONHi
Π-53 Benzo Benzo bond -ch2 0 0 ĆONHj ó
Π-54 Benzo Ben2o bond -CH(CH3)- 0 0 nh2
Π-57 Benzo Benzo -O- -ch2- 0 0 NH-(j)- CH(CH3)CO nh2
ΙΙ-61 Benzo Benzo -CH=CH- C(CHj)2- 1 0 nh2
PL 207 492 B1
No. A B X Y m n NROŁ,
Π-62 Benzo Benzo -cm2ch2- -ch2- l 0 NH- CH(CHj)C.O nh2
H-63 Bonzo Benzo -ĆHjCHi- ch3- 1 0 moipholino
ΙΙ-64 Benzo Benzo Bond XX o ł 0 NHj
Π-65 Benzo Benzo bónd -CIfcCH- 0 0 nh2
Stosowany tu termin „terapeutycznie skuteczna ilość” odnosi się do ilości związku według niniejszego wynalazku, która działa skutecznie w leczeniu lub regulacji objawów opisanych tu chorób i stanów. Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalny” odnosi się do tych związków, substancji, kompozycji i/lub postaci dawkowania, które są, w zakresie medycznej oceny, odpowiednie do kontaktu z tkankami człowieka i zwierząt, bez powodowania nadmiernej toksycznoś ci, podraż nienia, reakcji alergicznej lub innych kłopotliwych powikłań, zgodnie z rozsądną oceną zależności korzyść/ryzyko.
Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalne sole” odnosi się do pochodnych ujawnionych związków, w których macierzysty związek jest zmodyfikowany przez wytworzenie jego soli z kwasem lub zasadą. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują typowe nietoksyczne sole lub czwartorzędowe sole amoniowe macierzystego związku, utworzone np. z nietoksycznymi nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Np. takie typowe nietoksyczne sole obejmują sole pochodzące od kwasów nieorganicznych, takich jak chlorowodorowy, siarkowy, amidosulfonowy, fosforowy, azotowy itp.; oraz sole wytworzone z kwasów organicznych, takich jak octowy, propionowy, bursztynowy, winowy, cytrynowy, glutaminowy, benzoesowy, salicylowy, toluenosulfonowy, szczawiowy, itp.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole według niniejszego wynalazku można syntetyzować typowymi sposobami chemicznymi z macierzystego związku, zawierającego grupę zasadową lub kwasową. Na ogół, sole te można wytworzyć poprzez poddanie związków w formie wolnych kwasów lub zasad reakcji ze stechiometryczną ilością odpowiedniej zasady lub kwasu w wodzie lub w rozpuszczalniku organicznym lub w ich mieszaninie. Na ogół korzystne jest środowisko niewodne jak eter, octan etylu, etanol, izopropanol lub acetonitryl. Listę odpowiednich soli zamieszczono w Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 17, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, 1418, które załączone są tu na zasadzie odsyłacza.
Stosowany tu termin, „prolek” w zamierzeniu obejmuje dowolnie kowalencyjnie związane nośniki, które uwalniają aktywny macierzysty lek będący związkiem według niniejszego wynalazku in vivo, gdy taki prolek podaje ssakowi. Ponieważ proleki znane są ze wzmacniania licznych pożądanych cech środków farmaceutycznych (np. rozpuszczalność, dostępność biologiczna, wytwarzalność itp.), związki według niniejszego wynalazku można dostarczać w formie proleku. Zatem, przedmiotem niniejszego wynalazku są proleki związków objętych zakresem zastrzeżeń patentowych, kompozycje je zawierające i sposoby ich dostarczania. Proleki związku według niniejszego wynalazku można wytworzyć modyfikując grupy funkcyjne występujące w związku, w ten sposób, że modyfikacje prowadzą, typowymi procedurami lub in vivo, do związku macierzystego. Zgodnie z powyższym, proleki obejmują, np. związki według niniejszego wynalazku przy czym grupa hydroksylowa, aminowa lub karboksylowa związana jest z dowolną grupą, która po podaniu proleku ssakowi, rozkłada się odpowiednio do wolnej grupy hydroksylowej, aminowej lub wolnego kwasu karboksylowego. Przykłady obejmują między innymi octanowe, mrówczanowe i benzoesanowe pochodne alkoholu i aminowe grupy funkcyjne; oraz estry alkilowe, cykloalkilowe, arylowe i alkiloarylowe, takie jak estry metylowe, etylowe, cyklopropylowe, fenylowe, benzylowe i fenyloetylowe itp.
Lekarz prowadzący, będąc fachowcem w tej dziedzinie, może z łatwością ustalić terapeutycznie skuteczną ilość, stosując typowe techniki i obserwując wyniki otrzymane w analogicznych okolicznościach. Przy określaniu ilości terapeutycznie skutecznej, lekarz prowadzący powinien wziąć pod uwagę kilka czynników, obejmujących, lecz nie ograniczając się do nich: gatunek; wymiary, wiek i ogólny
PL 207 492 B1 stan zdrowia; specyficzny typ choroby; czas trwania lub stan zaawansowania choroby; reakcję na leki; konkretny podawany związek; sposób podawania; dostępność biologiczną charakterystyczną dla podawanego preparatu; wybrany reżim dawkowania; zastosowanie leku towarzyszącego; i inne stosowne okoliczności.
Ilość związku, która jest wymagana w celu osiągnięcia pożądanego efektu biologicznego będzie się zmieniać zależnie od wielu czynników, obejmujących dawkowanie leku, właściwości chemiczne (np. hydrofobowość) stosowanych związków, moc związków, typ choroby, stan pacjenta i sposób podawania. Na ogół, związki według wynalazku można przygotować w wodnym roztworze buforu fizjologicznego zawierającego od około 0,1 do 10% stężenia wagowo-objętościowego związku do podawania pozajelitowego. Typowa dawka mieści się w zakresie od około 1 μg/kg do około 1 g/kg masy ciała na dzień; korzystnie dawka mieści się w zakresie od około 0,01 mg/kg do 100 mg/kg masy ciała na dzień. Korzystna dawka dzienna dla ludzi dorosłych obejmuje około 25, 50, 100 i 200 mg i równoważne dawki w przypadku dzieci. Korzystna dawka leku do podawania prawdopodobnie zależy od takich zmiennych jak typ i zakres postępów choroby lub zaburzenia, ogólny stan zdrowia konkretnego pacjenta, względna skuteczność biologiczna wybranego związku i przygotowanie rozczynnika związku i jego sposób podawania.
Związki według niniejszego wynalazku można podawać w postaci dawki jednostkowej, przy czym termin „dawka jednostkowa” oznacza dawkę pojedynczą, którą można podawać pacjentowi, i którą można łatwo stosować i pakować, zachowując fizycznie i chemicznie trwałą dawkę jednostkową zawierającą samą substancję czynną lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej kompozycji, jak opisano poniżej. Jako takie, typowo dawka dzienna mieści się w zakresie od około 0,1 do 100 mg/kg masy ciała. Przeciętnie stosowane dawki jednostkowe dla ludzi mieszczą się w zakresie od 0,1 mg do około 1000 mg na dzień. Korzystnie zakres dawki jednostkowej wynosi od około 1 do około 500 mg przy podawaniu od jednego do sześciu razy dziennie, a nawet korzystniej od około 10 mg do około 300 mg, dwa razy dziennie. Alternatywnie, korzystna dawka jednostkowa podawana doustnie jest taka by jej poziom w osoczu krwi pacjenta koniecznie osiągał zakres od około 0,05 do 20 pg/ml i korzystniej, od około 1 do około 20 μg/ml.
Związki według wynalazku można włączać do kompozycji farmaceutycznych przez zmieszanie z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami. Takie kompozycje można wytworzyć w celu zastosowania do podawania doustnego, szczególnie w postaci tabletek lub kapsułek; lub podawania pozajelitowego, szczególnie w postaci ciekłych roztworów, zawiesin lub emulsji; lub do podawania donosowego, szczególnie w postaci proszków, kropli donosowych lub aerozoli; lub podawania doskórnego, np. miejscowo lub przez opatrunki przezskórne.
Kompozycje można dogodnie podawać w jednostkowej postaci dawkowania i można je wytworzyć dowolnymi sposobami dobrze znanymi w farmaceutyce, np. jak to opisano w Remington: The Science and Pracitice of Pharmacy, wydanie 20.; Gennaro, A. R., wydane przez; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. Kompozycja może zawierać farmaceutycznie kompatybilne środki wiążące i/lub środki wspomagające. Kompozycje doustne zawierają na ogół obojętny rozcieńczalnik lub nośnik.
Tabletki, pigułki, proszki, kapsułki, kołaczyki itp. mogą zawierać jeden lub więcej dowolnych z następujących składników lub związków o podobnych własnościach: spoiwo takie jak mikrokrystaliczna celuloza lub guma tragakantowa; rozcieńczalnik taki jak skrobia lub laktoza; substancje dezintegrujące takie jak pochodne skrobi i celulozy; lubrikant taki jak stearynian magnezu; środek poślizgowy taki jak koloidalny ditlenek krzemu; środki słodzące takie jak sacharoza lub sacharyna; lub środki smakowe takie jak mięta pieprzowa lub salicylan metylu. Kapsułki mogą być w postaci twardych lub miękkich kapsułek, które na ogół wykonane są z mieszanki żelatyn ewentualnie z dodatkiem plastyfikatorów, także jako kapsułki skrobiowe. Ponadto, jednostkowa postać dawkowania może zawierać różne inne substancje modyfikujące postać fizyczną, np. otoczki cukrowe, szelakowe lub dojelitowe. Inne doustne postacie dawkowania w postaci syropu lub eliksiru mogą zawierać środki słodzące, środki konserwujące, barwniki, środki barwiące i środki smakowe. Ponadto, substancje czynne można wprowadzić do preparatu o natychmiastowym, zmodyfikowanym lub przedłużonym uwalnianiu i preparatów, w których takie przedłużone uwalnianie jest korzystnie dwukierunkowe.
Korzystne preparaty obejmują kompozycje farmaceutyczne, w których związek według niniejszego wynalazku jest skomponowany do podawania doustnego lub pozajelitowego lub korzystniej, kiedy związek według niniejszego wynalazku jest w postaci tabletki. Korzystne tabletki zawierają laktozę, skrobię kukurydzianą, krzemian magnezu, kroskarmelozę sodu, powidon, stearynian magnezu lub talk, w dowolnej kombinacji. Aspektem niniejszego wynalazku jest także zastosowanie związku według niniejszego wynalazku w produkcie żywnościowym lub płynem spożywczym.
PL 207 492 B1
Preparaty ciekłe do podawania obejmują sterylne wodne lub niewodne roztwory, zawiesiny i emulsje. Kompozycje ciekłe mogą także zawierać spoiwa, bufory, środki konserwujące, środki chelatujące, słodzące, smakowe i środki barwiące itp. Rozpuszczalniki niewodne obejmują alkohole, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne takie jak oliwa z oliwek i estry organiczne takie jak oleinian etylu. Nośniki wodne obejmują mieszaniny alkoholowe i wodę, buforowane media i solankę. W szczególności, do kontroli uwalniania substancji czynnych mogą być przydatne rozczynniki takie jak biokompatybilny, biodegradowalny polimer laktydowy, kopolimer laktyd/glikolid lub kopolimery polioksyetylenpolioksypropylen. Rozczynniki do podawania dożylnego mogą obejmować środki uzupełniające płyny i środki odżywcze, środki uzupełniające elektrolity, takie jak te na bazie dekstrozy Ringera itp. Inne potencjalnie przydatne układy do podawania pozajelitowego danych substancji czynnych obejmują cząstki kopolimeru etylen - octan winylu, pompy osmotyczne, wszczepialne układy infuzyjne i liposomy.
Alternatywne sposoby podawania obejmują preparaty do inhalacji, takie jak suchy proszek, aerozol lub krople. Mogą to być również roztwory wodne zawierające, np. eter polioksyetylen-9-laurylowy, glikocholan i deoksycholan lub oleiste roztwory do podawania w postaci kropli do nosa lub żelu do nosa. Preparaty do podawania podpoliczkowego obejmują np. pastylki do ssania lub pastylki zwykłe i mogą także zawierać aromatyzowaną bazę, taką jak sacharoza lub guma arabska i inne rozczynniki takie jak glikocholan. Preparaty odpowiednie do podawania doodbytniczego występują korzystnie w postaci czopków, z nośnikiem w postaci stałej, takim jak masło kakaowe i mogą zawierać salicylan. Korzystne preparaty do dodawania miejscowego na skórę występują w postaci maści, kremu, lotionu, pasty, żelu, sprayu, aerozolu lub oleju. Nośniki, które można stosować obejmują wazelinę, lanolinę, glikole polietylenowe, alkohole lub ich kombinacje. Preparaty odpowiednie do podawania przezskórnego mogą występować w postaci oddzielnych opatrunków i liofilizowanych emulsji lub buforowanych roztworów wodnych rozpuszczonych i/lub rozproszonych w polimerze lub spoiwie.
Synteza
Związki według niniejszego wynalazku można wytworzyć licznymi sposobami, dobrze znanymi fachowcom w dziedzinie. Związki można syntetyzować np. opisanymi poniżej sposobami, wraz z modyfikacjami oczywistymi dla fachowca. Odpowiednie modyfikacje i podstawienia są oczywiste i dobrze znane lub łatwo osiągalne dla fachowców w dziedzinie z literatury naukowej.
Należy rozumieć, że związki według niniejszego wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej asymetrycznie podstawionych atomów węgla, i można je wydzielić w optycznie czynnych formach lub jako racematy. Tak więc, wynalazek obejmuje wszystkie chiralne, diastereomeryczne, racemiczne formy oraz wszystkie geometryczne formy izomeryczne, o ile nie wskazano specyficznej stereochemicznej lub izomerycznej formy. Wiadomo w dziedzinie jak przygotować i wydzielić takie optycznie czynne formy. Np. mieszaniny stereoizomerów można rozdzielać standardowymi technikami obejmującymi, lecz nie ograniczając do nich, rozdzielanie racemicznych form, w normalnym i odwróconym układzie faz, oraz metodą chromatografii chiralnej, korzystnie przez utworzenie soli, krystalizację, itp., lub metodą syntezy chiralnej albo z chiralnych substancji wyjściowych lub przez rozważną syntezę docelowych centrów chiralnych.
Zrozumiałe jest, że grupy funkcyjne występujące w związkach według niniejszego wynalazku mogą w trakcie syntezy zawierać grupy zabezpieczające, takie jak grupy benzyloksykarbonylowa lub t-butoksykarbonylowa. Grupy zabezpieczające są znane per se jako grupy chemiczne, które można selektywnie wprowadzać i usuwać z grup funkcyjnych, takich jak grupy hydroksylowe i karboksylowe. Te grupy występują w związku chemicznym w celu nadania takiej grupie funkcyjnej obojętnego charakteru na warunki reakcji chemicznej, na które związek jest narażony. Według wynalazku można stosować dowolną z rozmaitych grup zabezpieczających. Korzystne grupy zabezpieczające obejmują grupę benzyloksykarbonylowa („Cbz”), tert-butyloksykarbonylową („Boc”) i tosylo(p-toluensulfonylową („Tos”). Inne korzystne grupy zabezpieczające według wynalazku można znaleźć w publikacji Greene, T.W. i Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthezis, wyd. 2, Wiley & Sons, 1991.
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać jak przedstawiono na następujących schematach. Reagenty i substancje wyjściowe są dostępne na rynku lub łatwo je zsyntetyzować dobrze znanymi fachowcom technikami. Wszystkie podstawniki, jeśli nie wskazano tego inaczej, mają uprzednio określone znaczenia.
PL 207 492 B1
Ogólną procedurę syntezy przedstawiono na Schemacie A wytwarzania związków o wzorze (I-A): Schemat A
Etap
Amidowanie (CH
Etap 2
-->.
a) Tworzenie tiolu
b) Podstawienie
Ewentualny etap 4
Utlenianie
Ar—X
Etap 1
a) Wymiana metalu
b) Dodanie A^CHO
Schemat A, etap 1
Synteza związków o ogólnej budowie c
Według etapu 1a, odpowiedni halogenek arylu podlega reakcji wymiany metalu ze związkiem metaloorganicznym z wytworzeniem odpowiedniego związku metaloarylowego. Np., odpowiedni związek haloaromatyczny lub haloheteroaromatyczny (związek a) poddaje się reakcji z odpowiednim alkilolitem w aprotonowym rozpuszczalniku w temperaturze -78°C. Odpowiednim związkiem haloaromatycznym lub haloheteroaromatycznym jest taki, w którym Ar1 ma znaczenie określone w końcowym produkcie. Odpowiednim alkilolitem jest związek, który prowadzi do wymiany metal-fluorowiec.
Według etapu 1b, odpowiedni aldehyd arylowy b dodaje się do uprzednio utworzonego związku metaloarylowego z wytworzeniem pożądanego alkoholu di-arylowego c. Np. odpowiedni aromatyczny aldehyd lub heteroaromatyczny aldehyd (związek b) w aprotonowym rozpuszczalniku, dodaje się do produktu reakcji etapu 1a. Odpowiednim heteroaromatycznym aldehydem jest związek, w którym Ar2 ma znaczenie zdefiniowane dla końcowego produktu. Po zakończeniu, reakcję zatrzymuje się odpowiednim środkiem i produkt, związek c, wydziela się typowymi metodami powszechnie stosowanymi w dziedzinie.
PL 207 492 B1
Np. ochłodzony (-70°C do -78°C) roztwór odpowiedniego związku haloaromatycznego lub haloheteroaromatycznego (związek a) w suchym eterze, poddaje się reakcji z n-butylolitem (1,1 równoważnika). Po wymieszaniu jeszcze przez pewien okres czasu w celu umożliwienia zakończenia reakcji wymiany fluorowiec-metal, następny reagent, odpowiedni heteroaromatyczny aldehyd (związek b) w eterze powoli dodaje się do kolby z mieszaniną reakcyjną. Miesza się jeszcze przez 2-3 godziny w niskiej temperaturze. Łaźnię chłodzącą usuwa się i mieszaninę reakcyjną pozostawia się aby powoli osiągnęła temperaturę otoczenia, po czym w celu zatrzymania reakcji, dodaje się nasycony roztwór NH4CI. Mieszaninę ekstrahuje się organicznym rozpuszczalnikiem (eter lub octan etylu). Warstwę organiczną przemywa się solanką, osusza (MgSO4 lub Na2SO4) i zatęża uzyskując surowy produkt. Oczyszcza się znanymi technikami (korzystnie metodą kolumnowej chromatografii i/lub rekrystalizacji) uzyskując czyste związki c. Metoda ta jest adaptacją procedury opisanej uprzednio przez Gronowitza, S.; Erikssona, B. Arkiv Kemi 1963, 335, załączonej tu w całości na zasadzie odsyłacza. Alternatywnie, tę klasę związków, w których Ar1 ma takie samo znaczenie jak Ar2, można wytwarzać traktując dwa równoważniki odpowiedniego związku haloheteroaromatycznego dwoma równoważnikami n-butylolitu, a następnie jednym równoważnikiem mrówczanu etylu, jak to opisał Nenajdenko, V. G.; Baraznenok, I. L.; Balenkova, E. S. J. Org. Chem. 1998, 6132, co załączono tu w całości na zasadzie odsyłacza.
Schemat A, etap 2
Synteza związków o ogólnej budowie d
Według etapu 2a, grupę alkoholową związku c przekształca się do odpowiedniego tiolu. Tiol, według etapu 2b, ulega reakcji podstawienia z zastosowaniem odpowiedniego, podstawionego kwasu alkilokarboksylowego z atomem fluorowca o budowie Br-(CH2)m-Y-(CH2)n-COOH, do związku d. Np. alkohol di-arylowy c poddaje się reakcji z tiomocznikiem w obecności kwasu w celu konwersji do grupy tiouroniowej, którą później hydralizuje się w obecności alkalicznej zasady i poddaje reakcji z odpowiednio podstawionym kwasem alkilokarboksylowym z atomem fluorowca w celu wytworzenia związku d (etap 2b). Odpowiednia pochodna kwasu jest taka, w której m, N-Y mają znaczenia zdefiniowane dla końcowego produktu.
Np. według etapu 2a, odpowiednią ilość tiomocznika rozpuszcza się w 48% HBr i wodzie. Mieszaninę ogrzewa się (korzystnie do 60-70°C), następnie dodaje się związek c. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej podwyższa się (korzystnie do 90-95°C) i miesza się jeszcze przez pewien okres czasu do zakończenia reakcji. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej (w pewnych przypadkach może być potrzebna łaźnia lodowa) i stały osad odsącza się i starannie przemywa wodą.
Według etapu 2b, wilgotne ciało stałe uzyskane według poprzedniego etapu rozpuszcza się w dodatkowej ilości wody i traktuje wodnym roztworem zasady, korzystnie roztworem wodorotlenku sodu. Mieszaninę ogrzewa się (korzystnie do temperatury 70-80°C, lecz w pewnych przypadkach może być wymagana wyższa temperatura) i dodaje się odpowiednią ilość pochodnej kwasu alkilokarboksylowego podstawionego atomem fluorowca, w wodzie (lub w pewnych przypadkach, w alkoholowym rozpuszczalniku). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w podwyższonej temperaturze (korzystnie 100-110°C) przez odpowiedni okres czasu, ochładza, wylewa do wody i przemywa organicznym rozpuszczalnikiem (korzystnie eterem). Zasadową warstwę wodną zakwasza się roztworem kwasu nieorganicznego (np. wodnym roztworem HCl). Wodny (kwasowy) roztwór ekstrahuje się następnie kilka razy organicznym rozpuszczalnikiem (np. eterem lub octanem etylu). Połączoną warstwę organiczną przemywa się solanką, osusza (MgSO4 lub Na2SO4) i zatęża uzyskując surowy produkt, który można stosować bezpośrednio w następnym etapie. Można go jednak oczyszczać stosując znane techniki oczyszczania (np. rekrystalizacja) z wytworzeniem czystego związku d.
Ta metoda jest adaptacją procedury opisanej uprzednio w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4177290, załączonym tu w całości na zasadzie odsyłacza.
Schemat A, etap 3
Synteza związków o ogólnej budowie e
Według etapu 3 a, kwas karboksylowy przekształca się do odpowiedniej pochodnej kwasu, którą następnie poddaje się reakcji z odpowiednią aminą z wytworzeniem związku e. Np. według etapu 3 a, związek d można przekształcić w odpowiedni chlorek kwasowy lub odpowiedni ester aktywowany. Chlorek kwasowy można otrzymać przez poddanie związku d reakcji z chlorkiem tionylu w aromatycznym rozpuszczalniku węglowodorowym w temperaturze wrzenia. Alternatywnie, aktywowany ester moż18
PL 207 492 B1 na otrzymać stosując różne środki znane w dziedzinie, takie jak tetrafluoroboran 2-(1H-benzotriazol-1-ylo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy („TBTU”), N-metylomorfolinę („NMM”) i dimetyloformamid („DMF”). Według etapu 3b, produkt etapu 3a poddaje się reakcji z odpowiednią aminą o budowie NHR3R4 z wytworzeniem pożądanego związku e. Odpowiednia jest ta amina, której R3 i R4 korelują z ich definicją dla końcowego produktu.
Np. roztwór odpowiedniego kwasu karboksylowego (związek d) w benzenie albo w toluenie ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i powoli dodaje się odpowiednią ilość chlorku tionylu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do zniknięcia substancji wyjściowej (co potwierdzają techniki analityczne), chłodzi się i rozpuszczalnik usuwa się. Uzyskaną pozostałość rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym (korzystnie tetrahydrofuranie lub chlorkiem metylenu) i traktuje gazowym amoniakiem (lub 28% wodnym roztworem wodorotlenku amonu) lub odpowiednią aminą. Mieszaninę reakcyjną rozdziela się następnie pomiędzy wodę i organiczny rozpuszczalnik (korzystnie octan etylu). Oddzieloną warstwę organiczną przemywa się wodą, rozcieńczonym kwasem, rozcieńczoną zasadą i solanką, osusza nad środkiem osuszającym (np. MgSO4 lub Na2SO4) i zatęża uzyskując surowy produkt, który można oczyszczać metodą chromatografii kolumnowej i/lub rekrystalizacji w celu wytworzenia związku e.
Schemat A, ewentualny etap 4
Synteza związków o ogólnej budowie f
Związki o budowie można ewentualnie utleniać w celu wytworzenia w związkach o budowie f. Tak więc, związek f wytwarza się poprzez poddanie związku e reakcji w odpowiednim rozpuszczalniku z zastosowaniem odpowiedniego środka utleniającego. Odpowiednim środkiem utleniającym jest tu taki, który utlenia grupę siarczkową związku e. Odpowiedni produkt wydziela się i oczyszcza metodami dobrze znanymi w dziedzinie.
Np. do ochłodzonego (-15°C do -25°C) roztworu związku e w organicznym rozpuszczalniku (korzystnie chlorek metylenu lub chloroform) powoli dodaje się odpowiedni środek utleniający (np. kwas m-chloroperoksybenzoesowy [„m-CPBA”], 1 równoważnik) w takim samym rozpuszczalniku. Miesza się jeszcze w niskiej temperaturze aż do zniknięcia substancji wyjściowej, co potwierdzają różne techniki analityczne. Mieszaninę reakcyjną przemywa się następnie starannie odpowiednio nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, osusza nad środkiem suszącym (np. MgSO4 lub Na2SO4) i zatęża. Pożądany produkt (związek f) oczyszcza się, jeśli to potrzebne, stosując znane techniki oczyszczania (korzystnie metodą chromatografii kolumnowej i/lub rekrystalizacji). W pewnych przypadkach, utlenianie przeprowadza się stosując 50% H2O2 w lodowatym kwasie octowym jako rozpuszczalniku.
Na Schemacie B przedstawiono ogólną procedurę syntezy dla wytwarzania związków o wzorze (II-A):
PL 207 492 B1
Schemat B
Amidowanie (CH2)
a)
b)
Etap
Tworzenie tiolu
Podstawienie
Ewentualny etap 3 Utenianie
Schemat B, etapy 1, 2, i 3
Synteza związków o ogólnej budowie dd, ee i ff
Etapy syntezy wskazane na Schemacie B wymagają takiej samej wielostopniowej metody ogólnej jak przedstawiona na Schemacie A, przy czym na Schemacie B, etapy 1-3 odpowiadają etapom 2-4 na Schemacie A.
PL 207 492 B1
P r z y k ł a d y
Związki wskazane w następujących przykładach 1-6 zsyntetyzowano według Schematu 1.
Schemat 1 s-<ch2v-“-Χ
NaOH
MCH^COOH
50% HĄ gl. AcOH
G n = 2,R3,R4«H H n 2, R3, R4 = Me I n 3, Rj, R4 » H
11-1 n = 2, Rj,R4«H ll-2 n = 2, Rj, R4»Me (1-3 n 3, R3, R4 - H r3r4nh
C n = 2, X=OH D n = 3,X = OH
48% HBr, H2O
Wytwarzanie związku C
Do energicznie mieszanej mieszaniny tiomocznika (związek B, 5 g, 0,066 mola), 48% HBr (30 ml) i wody (5 ml) w temperaturze 70-75°C dodano mał ymi porcjami 9-hydroksyfluoren (zwi ą zek A, 9,28 g, 0,051 mola), następnie dodano jeszcze wodę (30 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano następnie do temperatury 100-105°C (temperatura łaźni), którą utrzymywano w czasie 30 minut, po czym mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej. Wytrącone ciało stałe odsączono, przemyto kolejno wodą i eterem, osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 14 g odpowiedniej soli tiouroniowej, której użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Do energicznie mieszanej mieszaniny powyżej wymienionej soli tiouroniowej (10,47 g) w 10 N NaOH (10,26 ml) i wody (25 ml) w temperaturze 60-65°C powoli dodano kwas 3-bromopropionowy (5,24 g, 0,034 mola) w wodzie (20 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano następnie do temperatury 105-110°C (temperatura łaźni), którą utrzymywano w czasie 30 minut, po czym mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (25 ml), i przemyto eterem (3 x 50 ml). Zasadową warstwę wodną zakwaszono (pH 2~3) stężonym HCl i ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono, uzyskując 7,80 g związku C, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania; 1H-NMR (CDCI3) δ 7,80 (m, 4H), 7,30 (m, 4H), 4,90 (s, 1H), 2,10 (m, 4H).
Wytwarzanie związku D
Ten związek wytworzono ze związku A, taką samą procedurą jak opisano w powyższej syntezie związku D, z tym wyjątkiem, że na etapie alkilowania użyto kwas 4-bromomasłowy zamiast kwasu 3-bromopropionowego; 1H-NMR (CDCI3) δ 7,70 (m, 4H), 7,40 (m, 4H), 4,80 (s, 1H), 2,20 (t, 2H), 2,00 (t, 2H), 1,40 (m, 2H).
Wytwarzanie związku E
Do ogrzewanego w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną roztworu związku C (7,8 g, 0,029 mola) w benzenie (40 ml) powoli dodano chlorek tionylu (5,3 ml). Mieszaninę ogrzewano w temPL 207 492 B1 peraturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, po czym ochłodzono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 8 g związku E, który bezpośrednio użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Wytwarzanie związku F
Ten związek wytworzono ze związku D, taką samą procedurą jak opisano w powyższej syntezie związku E ze związku C.
P r z y k ł a d 1
Synteza związku G
Związek E (8 g) z poprzedniego etapu rozpuszczono w chlorku metylenu (20 ml) i dodano do energicznie mieszanego, ochłodzonego do temperatury 0°C 28% roztworu NH4OH (50 ml). Łaźnię lodową usunięto i mieszanie kontynuowano przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (30 ml) i ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 20 ml), 3% roztworem NaHCO3 (2 x 30 ml), solanką (1 x 30 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono, uzyskaną pozostałość roztarto z eterem, uzyskując 6,30 g związku G; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,90 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,30 (szeroki, 1H), 6,80 (szeroki, 1H), 5,20 (s, 1H), 2,30 (t, 2H), 2,10 (t, 2H).
P r z y k ł a d 2
Synteza związku H
Ten związek wytworzono ze związku E, taką samą procedurą jak opisano w powyższej syntezie związku G, z tym wyjątkiem, że na etapie aminowania użyto dimetyloaminy zamiast 28% NH4OH; 1H NMR (DMS0-d6) δ 7,90 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,40 (m, 4H), 5,20 (s, 1H), 2,70 (2 singlety, 6H), 2,20 (m, 4H).
P r z y k ł a d 3
Synteza związku I
Ten związek wytworzono ze związku F, taką samą procedurą jak opisano w powyższej syntezie związku G ze związku E; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,80 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,10 (szeroki, 1H), 6,70 (szeroki, 1H), 5,10 (s, 1H), 2,10 (t, 2H), 2,00 (t, 2H), 1,50 (m, 2H).
P r z y k ł a d 4
Synteza związku II-1
Do roztworu związku G (5,15 g, 0,019 mola) w lodowatym kwasie octowym (20 ml) w temperaturze pokojowej powoli dodano 50% H2O2 (1,2 równoważnika). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, wylano do wody z lodem i przesączono. Wytrącone ciało stałe starannie przemyto wodą, następnie eterem i osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4,42 g związku II-1; białe ciało stałe; temperatura topnienia 163-164°C; Rt 7,57 minuty. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,10-7,50 (serie m, 8H), 7,40 (szeroki, 1H), 6,90 (szeroki, 1H), 5,70 (s, 1H), 2,30 (m, 4H).
P r z y k ł a d 5
Synteza związku II-2
Ten związek wytworzono ze związku H taką samą procedurą jak opisana w powyższej syntezie związku II-1 ze związku G; białe ciało stałe; temperatura topnienia 110-112°C; Rt 8,64 minuty. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,00 (t, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (d,1 IH), 7,50 (m, 2H), 7,40 (q, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,60-2,20 (serie m, 4H).
P r z y k ł a d 6
Synteza związku II-3
Ten związek wytworzono ze związku I, taką samą procedurą jak opisano w powyższej syntezie związku II-1 ze związku G; białe ciało stałe; temperatura topnienia 161-162°C; Rt 7,61 minuty. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,20-7,60 (serie m, 8H), 7,40 (szeroki, 1H), 6,90 (szeroki, 1H), 5,80 (s, 1H), 2,30 (m, 4H), 1,80 (m, 2H).
PL 207 492 B1
Związki wskazane w następujących przykładach 7-8 zsyntetyzowano według Schematu 2. Schemat 2
C
Λ.
h2n conh2
TBTU/ΝΜΜ iDMF
s.
'ΏΓ i
50% H2O2 gł. AcOH
IM
P r z y k ł a d 7
Synteza związku J
Do mieszanego roztworu związku C (1,9 g, 0,007 mola) w suchym DMF (20 ml) w temperaturze 0°C dodano N-metylomorfolinę („NMM”) (1,92 ml), następnie dodano tetrafluoroboran 2-(1H-benzotriazo-1-ylo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy („TBTU”) (3,38 g, 0,0105 mola). Mieszaninę mieszano przez 10 minut i dodano (L)-alaninamid (w postaci chlorowodorku) (1,3 g, 0,0105 mola) w suchym DMF (5 ml). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano przez 2 godziny, po czym wylano do zimnej wody (25 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto kolejno wodą, 2% kwasem cytrynowym, 3% roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką. Osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano, otrzymaną pozostałość roztarto z zimnym eterem, otrzymując 1,93 g związku J; 1H-NMR (DMSO-d6) 6 7,70 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,10 (szeroki, 1H), 6,80 (szeroki, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 0,90 (d, 3H).
P r z y k ł a d 8
Synteza związku II-4
Ten związek wytworzono ze związku J, taką samą procedurą jak opisano w powyższej syntezie związku II-1 ze związku G (Schemat 1); białe ciało stałe (mieszanina diastereomeryczna); Rt 7,16 minuty. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,30 (2 nakładające się d, 1H), 8,20-7,60 (serie m, 8H), 7,50 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,20 (m 1H), 2,60-2,40 (2 zestawy m, 4H), 1,30 (2 nakładające się d, 3H).
PL 207 492 B1
Związki wskazane w następujących przykładach 9-18 zsyntetyzowano według Schematu 3. Schemat 3
Wytwarzanie związku 33
Schemat 3, etap 1: Według etapu 1a, 3-bromotiofen (10,22 g) (związek 31) w suchym eterze w temperaturze od -70°C do -78°C poddano reakcji z n-butylolitem (25 ml 2,5 M, 1,1 równoważ nika). Mieszanie kontynuowano jeszcze przez pewien czas, umożliwiając zakończenie reakcji wymiany fluorowiec-metal, do kolby z mieszaniną reakcyjną powoli dodano 3-tiofenokarboaldehyd (6,39 g) (związek 32) w eterze. Mieszanie kontynuowano jeszcze przez 2-3 godziny w niskiej temperaturze. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną powoli pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia, następnie reakcję zatrzymano stosując 50% wodny roztwór NH4CI. Mieszaninę ekstrahowano
PL 207 492 B1 organicznym rozpuszczalnikiem (eter lub octan etylu). Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSO4 lub Na2SO4) i zatężono uzyskując surowy produkt. Produkt może być oczyszczony znanymi technikami (korzystnie metodą chromatografii kolumnowej i/lub krystalizacji), otrzymano czysty związek 33; 1H-NMR (CDCI3) δ 7,40 (d, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,00 (d, 1H), 2,20 (d, 2H). Metoda jest adaptacją sposobu, który opisali uprzednio Gronowitz, S.; Eriksson, B. Arkiv Kemi 1963, 335; publikacja wprowadzona tu w całości na zasadzie odsyłacza.
Wytwarzanie związku 34
Schemat 3, etap 2
W pierwszym etapie, tiomocznik (5 g, 1,3 równoważ nika) dodano do 48% HBr i wody. Mieszaninę ogrzano (korzystnie do temperatury 60°-70°C), następnie dodano związek 33 (10 g). Temperaturę mieszaniny reakcyjnej podwyższono (korzystnie do temperatury 90°-95°C) i mieszanie kontynuowano jeszcze przez pewien czas w celu zakończenia reakcji. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do temperatury pokojowej (w pewnych przypadkach może być wymagane użycie łaźni lodowej) i wytrącone ciało stałe odsączono i starannie przemyto wodą.
Wilgotne ciało stałe rozpuszczono w wodzie w dodatkowej objętości i potraktowano wodną zasadą, korzystnie roztworem wodorotlenku sodu. Mieszaninę ogrzano (korzystnie do temperatury 70°-80°C, ale w pewnych przypadkach może być wymagana wyższa temperatura) i dodano kwas chlorooctowy (4,8 g, 1,1 równoważnika) w wodzie. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w podwyższonej temperaturze (korzystnie 100°-110°C) przez wymagany czas, po czym mieszaninę ochłodzono, dodano do wody i przemyto organicznym rozpuszczalnikiem (korzystnie eterem). Zasadową warstwę wodną zakwaszono roztworem nieorganicznego kwasu (np. wodnym roztworem HCl). Wodny (kwasowy) roztwór ekstrahowano następnie kilka razy organicznym rozpuszczalnikiem (np. eterem lub octanem etylu). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono (MgSO4 lub Na2SO4) i zatężono uzyskując surowy produkt 34, który można stosować bezpośrednio w następnym etapie. Jednakże, produkt może być oczyszczony znanymi technikami (np. krystalizacji) z wytworzeniem czystego związku 34; 1H-NMR (CDCI3) δ 7,30 (d, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 5,40 (s, 1H), 3,10 (s, 2H).
Metoda jest adaptacją procedury uprzednio wskazanej w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4177290 (opublikowanym 4 grudnia, 1979), który załącza się tu w całości na zasadzie odsyłacza.
Wytwarzanie związku 35
Schemat 3, etap 3
Roztwór tiokwasu 34 (9,0 g) w benzenie ogrzano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną i powoli dodano 1,1 równoważnika chlorku tionylu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do zniknięcia substancji wyjściowej (co potwierdzają techniki analityczne), ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto, otrzymując surowy produkt 35, który można stosować bezpośrednio w następnym etapie. Jednakże, produkt może być oczyszczony znanymi technikami (np. krystalizacji) z wytworzeniem czystego związku 35.
P r z y k ł a d 9
Synteza związku 36
Schemat 3, etap 4
Uzyskany chlorek tiokwasu 35 (9,5 g) z poprzedniego etapu rozpuszczono w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku (korzystnie tetrahydrofuran lub chlorek metylenu) i potraktowano gazowym amoniakiem (lub 28% wodnym roztworem). Mieszaninę reakcyjną podzielono następnie pomiędzy wodę i octan etylu. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto wodą, rozcieńczono kwasem i solanką, osuszono nad środkiem osuszającym (np. MgSO4 lub Na2SO4) i zatężono, uzyskując 6,40 g związku 36. Dane analityczne: białe ciało stałe; temperatura topnienia 88,5-89,5°C; Rt 9,61 minuty. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,40 (d, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,40 (szeroki, 1H), 5,50 (szeroki, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,10 (s, 2H).
P r z y k ł a d 10
Synteza związku 37
Według procedury podobnej do przedstawionej w przykładzie 9, 2,15 g świeżo wytworzonego związku 35 potraktowano 2,2 g n-propyloaminy, otrzymując surową substancję, którą oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (eluent: 30% octan etylu w heksanach, uzyskując 1,71 g związku 37. Dane analityczne: lepki olej, Rt 12,30 minuty. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,90 (t, 1H), 7,50 (d, 2H),
7,40 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 5,60 (s, 1H), 3,30 (d, 1H), 3,10 (m, 3H), 1,30 (m, 2H), 0,80 (t, 3H).
PL 207 492 B1
P r z y k ł a d 11
Synteza związku 38
Według procedury podobnej do przedstawionej w przykładzie 9, 2,56 g świeżo wytworzonego związku 35 potraktowano gazową dimetyloaminą. Wytworzoną surową substancję oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (eluent: 30% octan etylu w heksanach, uzyskując 1,96 g związku 38. Dane analityczne: białe ciało stałe; temperatura topnienia 71-72°C; Rt 11,08 minuty. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,30-7,10 (m, 6H), 5,50 (s, 1H), 3,20 (s, 2H), 3,00 i 2,90 (2 zestawy s, 6H).
P r z y k ł a d 12
Synteza związku 39
Według procedury podobnej do przedstawionej w przykładzie 9, 2,15 g świeżo wytworzonego związku 35 potraktowano 2,74 g dietyloaminy. Otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (eluent: 25% octan etylu w heksanach, uzyskując 1,56 g związku 39. Dane analityczne: białe ciało stałe; temperatura topnienia 83-84°C; Rt 13,37 minuty. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,30-7,10 (m, 6H), 5,60 (s, 1H), 3,40 (q, 2H), 3,30 (q, 2H), 3,20 (s, 2H), 1,10 (2 nakładające się t, 6H).
P r z y k ł a d 13
Synteza związku 40
Według procedury podobnej do przedstawionej w przykładzie 9, 2,15 g świeżo wytworzonego związku 35 potraktowano 4 g morfoliny. Otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (eluent: 50% octan etylu w heksanach, uzyskując 2,02 g związku 40. Dane analityczne: białe ciało stałe; temperatura topnienia 75,5-78°C; Rt 11,21 minuty. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,40-7,20 (2 zestawy m, 6H), 5,50 (s, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,20 (s, 2H) .
P r z y k ł a d 14
Synteza związku I-9
Do ochłodzonego (do temperatury -15°C do -25°C) roztworu związku 36 (5,50 g) w chlorku metylenu lub chloroformie, powoli dodano 1 równoważnik środka utleniającego, tj. kwas m-chloroperoksybenzoesowy (m-CPBA) w takim samym rozpuszczalniku. Mieszanie kontynuowano w niskiej temperaturze aż do zniknięcia substancji wyjściowej, co potwierdzają różnymi techniki analityczne. Następnie mieszaninę reakcyjną starannie przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, odpowiednio wodą i solanką, osuszono nad środkiem osuszającym (np. MgSO4 lub Na2SO4) i zatężono. Uzyskaną substancję oczyszczono następnie metodą chromatografii kolumnowej i/lub krystalizacji, otrzymując związek I-9 (5,50 g). Dane analityczne: białe ciało stałe, temperatura topnienia 131-132°C. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,40 (m, 4R), 7,25 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,90 (szeroki, 1H), 5,60 (szeroki, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,10 (d, 1H).
P r z y k ł a d 15
Synteza związku I-10
Według procedury podobnej do przedstawionej w przykładzie 14, związek 37 (1,67 g) utleniono stosując 1 równoważnik środka utleniającego, tj. kwas m-chloroperoksybenzoesowy (m-CPBA), i następnie oczyszczono, uzyskując związek I-10 (1,40 g). Dane analityczne: ciało półstałe; 8,95 minuty. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,00 (t, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,10 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 3,20 (d, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,00 (d, 1H), 2,90 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 0,80 (t, 3H).
P r z y k ł a d 16
Synteza związku I-11
Według procedury podobnej do przedstawionej w przykładzie 14, związek 38 (1,91 g) utleniono stosując 1 równoważnik środka utleniającego, tj. kwas m-chloroperoksybenzoesowy (m-CPBA), i następnie oczyszczono, uzyskując związek I-11 (1,63 g). Dane analityczne: białe ciało stałe; temperatura topnienia 93-96°C; Rt 7,79 minuty. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,50-7,30 (m, 6H), 5,70 (s, 1H), 3,60 (d, 1H),
3,40 (d, 1H), 3,10 i 2,90 (2 zestawy s, 6H).
P r z y k ł a d 17
Synteza związku 1-12
Według procedury podobnej do przedstawionej w przykładzie 14, związek 39 (1,53 g) utleniono stosując 1 równoważnik środka utleniającego tj. kwas m-chloroperoksybenzoesowy (m-CPBA), i następnie oczyszczono, uzyskując związek I-12 (1,35 g). Dane analityczne: białe ciało stałe; temperatura topnienia 93-95°C; Rt 9,70 minuty. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,40-7,20 (m, 6H), 5,70 (s, 1H), 3,60 (d, 1H),
3,40 (m, 2H), 3,30 (d, 1H), 3,20 (m, 2H), 1,20 (t, 3H), 1,10 (t, 3H).
PL 207 492 B1
P r z y k ł a d 18
Synteza związku I-13
Według procedury podobnej do przedstawionej w przykładzie 14, związek 40 (2,00 g) utleniono stosując 1 równoważnik środka utleniającego, tj, kwas m-chloroperoksybenzoesowy (m-CPBA), i następnie oczyszczono, uzyskując związek I-13 (1,60 g). Dane analityczne: białe ciało stałe; temperatura topnienia 59-73°C; Rt 8,03 minuty. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,40-7, 20 (2 zestawy m, 6H), 5,60 (s, 1H), 3,80-3, 20 (serie m, 10H).
P r z y k ł a d 19
Synteza związku I-22
Związek I-22 wytworzono według takiej samej wieloetapowej ogólnej metody jak wskazano na Schemacie A, wykorzystując 3-bromotiofen i benzaldehyd w etapie 1. (M+H)=280.
P r z y k ł a d y 20-39
Synteza związków I-1 poprzez I-7 i I-26 poprzez I-38
Związki I-1 poprzez I-7 i I-26 poprzez I-38 wytworzono według takiej samej wieloetapowej ogólnej metody jak wskazano na Schemacie A, wykorzystując w etapie 3b odpowiednio podstawioną aminę NHR3R4. Dane analityczne przedstawiają widmo masowe (M+H) każdego związku, jak pokazano w tabeli 3.
T a b e l a 3
Przykład Związek (M + H)
20 I-1 300
21 I-2 328
22 I-3 328
23 I-4 371
24 I-5 328
25 I-6 362
26 I-7 356
27 I-26 330
28 I-27 397
29 I-28 399
30 I-29 322 (M+Na)
31 I-30 377
32 I-31 377
33 I-32 377
34 I-33 384
35 I-34 340
36 I-35 355
37 I-36 294
38 I-37 376
39 I-38 348
PL 207 492 B1
Związki wskazane w następujących przykładach 40-41 zsyntetyzowano według Schematu 4.
Wytwarzanie związku 43
Mieszaninę związku 41 (0,75 g) (Dondoni, A. i in. J. Org. Chem. 1988, str. 1748-1761), bezwodnika octowego (3 równoważniki) i bezwodnej pirydyny (2-3 ml/mmol alkoholu) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej lub aż do zakończenia reakcji, co wykazano metodą chromatografii cienkowarstwowej. Mieszaninę reakcyjną wylano następnie do zimnej wody i ekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Połączone fazy organiczne przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą, solanką, osuszono (siarczan sodu) i zatężono, uzyskując pożądany produkt, tj. związek 43 (0,84 g). Dane analityczne: Rf = 0,6 (2,5% metanol/octan etylu); 1H-NMR (CDCI3) δ 7,72 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,38-7,22 (m, 5H), 7,11(s, 1H), 2,17(s, 3H).
Wytwarzanie związku 44
Związek 42 (0,92 g) poddano reakcji jak w opisanym powyżej sposobie wytwarzania związku 41. Uzyskany surowy ester oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluant: 4:1 heksan/octan etylu), uzyskując 0,41 g związku 44.
Dane analityczne: Rf = 0,32 (4:1 heksan/octan etylu); 1H-NMR (CDCI3) δ 7,83 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 2,19 (s, 3H).
Wytwarzanie związku 45
Do mieszanego roztworu związku 43 (0,84 g) i tioglikolanu metyl (1,2 równoważnika) w bezwodnym dichlorometanie (4-5 ml/mmol) w temperaturze 0°C w atmosferze argonu dodano trimetylosililotrifluorometanu (TMS-trifluorometanosulfonian, 1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano aż do zakończenia reakcji (2-6 godzin). Mieszaninę rozcieńczono następnie dichlorometanem, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (siarczan sodu), zatężono i osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek 45 (1,01 g), który użyto bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Dane analityczne: Rf = 0,62 (2,5% metanol/octan etylu); 1H-NMR (CDCI3) δ 7,75 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,38-7,27 (m, 5H), 5,72 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,25 (q, 2H).
Wytwarzanie związku 46
Związek 44 (0,41 g) poddano reakcji jak w opisanym powyżej sposobie wytwarzania związku 45, uzyskując związek 46 (0,30 g). Dane analityczne: Rf = 0,62 (2,5% metanol/octan etylu); 1H NMR (CDCI3) δ 7,75 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (szeroki, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,30 (q, 2H).
PL 207 492 B1
Wytwarzanie związku 47
Bezwodny amoniak barbotowano przez mieszany roztwór związku 45 (1,0 g) w metanolu (10 ml/mmoli) w temperaturze 0°C przez 5-10 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, następnie mieszano przez dodatkowe 5-7 godzin, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (eluant: 5% metanol/octan etylu), uzyskując 0,48 g związku 47. Dane analityczne: Rf = 0,20 (5% metanol/octan etylu); 1H-NMR (CDCI3) δ 7,77 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,44-7,27 (m, 5H), 5,53 (szeroki, 1H), 3,22 (q, 2H).
Wytwarzanie związku 48
Związek 46 (0,30 g) poddano reakcji jak w opisanym powyżej sposobie wytwarzania związku 47, uzyskując związek 48 (0,25 g). Dane analityczne: Rf = 0,20 (5% metanol/octan etylu); 1H NMR (CDCI3): δ 7,72, (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,84 (szeroki, 1H), 6,11 (szeroki, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,25 (q, 2H).
P r z y k ł a d 40
Synteza związku I-39
Do mieszanego roztworu związku 47 (0,48) w bezwodnym dichlorometanie (10 ml/mmoli) w temperaturze -78°C dodano roztwór m-CPBA (1,0 równoważnik) w dichlorometanie (5-8 ml/mmola). Roztwór mieszano przez 1 godzinę, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury od -30 do -40°C i reakcję zatrzymano 10% wodnym roztworem Na2S2O3. Oddzieloną fazę organiczną przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, osuszono (siarczan sodu), i zatężono, uzyskując związek I-37 (0,31 g). Dane analityczne: Rf = 0,13 (5% metanol/octan etylu); 1H-NMR (CDCI3) główny diastereomer: δ 7,92 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 5H), 7,00 (szeroki, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,42 (q, 2H); drugorzędny diastereomer: δ 7,86 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 5H), 6,83 (szeroki, 1H), 5,55 (s,1IH), 3,61 (q, 2H).
P r z y k ł a d 41
Synteza związku I-40
Związek 48 (0,25 g) poddano reakcji jak w opisanym powyżej sposobie wytwarzania związku 47, uzyskując związek I-39 (0,105 g) (diastereomeryczna mieszanina). Dane analityczne: 1H-NMR (DMSO-d6) główny diastereomer: δ 8,03 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (szeroki, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,36 (szeroki, 1H)), 7,17 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,47 (q, 2H); drugorzędny diastereomer: δ 7,97 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (szeroki, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,36 (szeroki, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,36 (q, 2H).
P r z y k ł a d 42
Synteza związku II-9
Wychodząc z 9-hydroksyfluorenu, związek ten wytworzono według takiej samej wieloetapowej ogólnej metody jak powyżej wskazano na Schemacie 3, i wykorzystując L-alaninę-NH2 na etapie aminowania. Dane analityczne: białe ciało stałe (diastereomeryczna mieszanina); Rf 7,27 minuty i 7,41 minuty.1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,40-7,00 (serie m i d, 11H), 5,60 i 5,70 (2 zestawy s, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,20 i 3,00 (2 zestawy dd, 2H), 1,20 (2 nakładające się dublety, 3H).
P r z y k ł a d 43
Synteza związku II-23
Wychodząc z 9-hydroksyfluorenu, związek ten wytworzono według takiej samej wieloetapowej ogólnej metody jak powyżej wskazano na Schemacie 3, i wykorzystując 28% wodny roztwór amoniaku na etapie aminowania. Dane analityczne: białe ciało stałe; temperatura topnienia 178,5-180°C; 7,48 minuty. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,90-7,40 (serie m, 8H), 6,60 (szeroki, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,30 (szeroki, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,60 (d, 1H).
P r z y k ł a d 44
Synteza związku II-25
Wychodząc z dibenzosuberolu, związek ten wytworzono według takiej samej wieloetapowej ogólnej metody jak powyżej wskazano na Schemacie 3, i wykorzystując 28% wodny roztwór amoniaku na etapie aminowania. Dane analityczne: białe ciało stałe; temperatura topnienia 182-190°C; Rf 8,43 minuty. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,80 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (m, 8H), 5,50 (s, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (d, 1H), 3,40 (d, 1H), 2,90 (m, 2H).
P r z y k ł a d 45
Synteza związku II-26
Wychodząc z dibenzosuberolu, związek ten wytworzono według takiej samej wieloetapowej ogólnej metody jak powyżej wskazano na Schemacie 3, wykorzystując dimetyloaminę na etapie aminowaPL 207 492 B1 nia. Dane analityczne: białe ciało stałe; temperatura topnienia 112,5-115°C; Rt 10,36 minuty. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,60 (d, 1H), 7,40 (m, 7H), 5,50 (s, 1H), 4,002 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,70 (s, 3H).
P r z y k ł a d y 46-91
Synteza związków II-6 poprzez II-8, II-10 poprzez II-15, II-24, II-27, II-30 poprzez II-54, II-56 poprzez II-65.
Związki II-6 poprzez II-8, II-10 poprzez II-15, II-24, II-27, II-30 poprzez 11-54, 11-56 poprzez II-65 wytworzono według takiej samej wieloetapowej ogólnej metody jak wskazano na Schemacie B stosując odpowiednie reagenty w celu otrzymania pożądanego produktu. Dane analityczne przedstawiają widmo masowe (M+H) każdego związku, jak pokazano w tabeli 4.
T a b e l a 4
Przykład Związek (M + H)
1 2 3
46 II-6 314
47 II-7 342
48 II-8 300
49 II-10 348
50 II-11 314
51 II-12 348
52 II-13 314
53 II-14 328
54 II-15 341
55 II-24 371
56 II-27 288
57 II-30 286
58 II-31 415
59 II-32 363
60 II-33 363
61 II-34 316
62 II-35 300
63 II-36 326
64 II-37 298
65 II-38 376
66 II-39 288
67 II-40 329
68 II -41 343
69 II-42 318
70 II-43 328
71 II-44 343
72 II-45 376
73 II-46 330
PL 207 492 B1 cd. tabeli 4
1 2 3
74 II-47 358
75 II-48 343
76 II-49 343
77 II-50 371
78 II-51 359
79 II-52 373
80 II-53 369
81 II-54 286
82 II-56 316
83 II-57 359
84 II-58 314
85 II-59 328
86 II-60 334
87 II-61 340
88 II-62 385
89 II-63 384
90 II-64 338
91 II-65 284
Związki wskazane w przykładzie 92 zsyntetyzowano według Schematu 5.
Schemat 5
PL 207 492 B1
Wytwarzanie związku M
Mieszaninę ftalanu dimetylu (związek K, 10 g, 0,51 mola), 3,4-dimetoksyacetofenonu (związek L, 9,74 g, 0,054 mola) i sproszkowanego metanolanu sodu (2,76 g, 0,051 mola) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc, ochłodzono do temperatury pokojowej, i zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Żółtą zawiesinę zawieszono w wodzie (100 ml), mieszano przez 10 minut, dodano 6 N HCl (pH ~ 1-2) i przesączono. Pozostałość umieszczono w etanolu (200 ml), ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut, ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Pozostałość przemyto zimnym etanolem i osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek M w postaci jasno żółtego, puszystego ciała stałego (4,1 g), które użyto bez dalszego oczyszczania. Dane analityczne: 1H-NMR (CDCI3) δ 3,99 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,99 (d, 1H), 7,68-7,75 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,09 (s, 1H); MS: (M+H)+ = 311.
Wytwarzanie związku N
Mieszaninę związku M (3,37 g, 0,011 mola), hydrazyny (0,41 ml, 0,013 mola) i etanolu (250 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 6 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Pozostałość przemyto w etanolu i osuszono, uzyskując związek N w postaci ż ó ł tego ciał a stał ego (2,0 g). Dane analityczne: 1H NMR (CDCI3) δ 3,85 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,95 (s, 1H); MS: (M+H)+ = 307.
Wytwarzanie związku O
Do mieszanego roztworu związku N (0,084 g, 0,27 mmola) w THF/H2O (3:1,8 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu dodano jednorazowo stały borowodorek sodu (0,029 g, 0,63 mmola). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C, mieszano przez 1 godzinę, ogrzano do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu) i zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość, roztarto z eterem, uzyskując związek O (0,077 g) w postaci żółtego ciała stałego, które użyto bez dalszego oczyszczania. Dane analityczne: 1H NMR (CDCI3) δ 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,53 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,58 (t, 1H); MS: (M+H)+ = 309.
Wytwarzanie związku P
Do mieszanego roztworu związku O (1,55 g, 0,005 mola) w CH2CI2 (40 ml) w atmosferze azotu w temperaturze 0°C dodano tioglikolan metylu (0,54 ml, 0,006 mmola). Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami bezwodnik trifluorooctowy (1,42 ml, 0,01 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny, po czym ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Reakcję zatrzymano nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (siarczan magnezu), i zatężono pod silnie zmniejszonym, uzyskując związek P w postaci żółtego ciała stałego (1,75 g), które użyto bez dalszego oczyszczania. Dane analityczne: 1H NMR (CDCI3) δ 2,77 (q, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,00 3H), 4,99 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,23-7,42 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,72 (d, 1H); MS: (M+H)+ = 397.
P r z y k ł a d 92
Synteza związku II-66
Wychodząc ze związku P, związek ten wytworzono według procedury opisanej powyżej dla otrzymywania związku 47, i w przykładzie 35 w syntezie związku I-37, Tak więc, 0,050 mg związku P, potraktowano amoniakiem w pierwszym etapie, następnie utleniano, stosując m-CPBA w następnym etapie. Otrzymano 0,011 g związku II-66. Dane analityczne: 1H-NMR (CDCI3) δ 2,75 (d, 1H), 2,88 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,67 (s,1H), 6,80 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,79 (d, 1H); MS: (M+H)+ = 420.
P r z y k ł a d 93
Wykazanie wydłużającej stan czuwania aktywność związku I-9
Stosowaną tu metodologię opisał Edgar i Seidel, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283: 757-769, 1997, zamieszczony tu w całości na zasadzie odsyłacza.
Zabieg operacyjny na zwierzęciu
Dorosłe samce szczurów Wistar (275-320 g zakupione z firmy Charles River Laboratories, Wilmington, MA) znieczulono (Nembutal, 60 mg/kg dootrzewnowo) i operacyjnie zaopatrzono w implanty w celu dł ugotrwałej rejestracji EEG i EMG. Implanty do rejestracji EEG zbudowane są ze ś rub ze stali nierdzewnej (2 czołowo (+3,9 AP od ciemienia dużego, ± 2,0 ML) i 3 potylicznie (-6,4 AP, ± 5,5 ML). W celu rejestracji EMG, dwa pokryte teflonem druty ze stali nierdzewnej umieszczono pod mięśniami czworobocznymi karku. Wszystkie przewody przylutowano do miniaturowego łącznika (Mikrotech,
PL 207 492 B1
Boothwyn, PA) i przed zabiegiem operacyjnym jałowiono tlenkiem etylenu. Zestaw implantów przymocowano do czaszki z zastosowaniem połączenia śrub do rejestracji EEG, cyjanoakrylanu nakładanego pomiędzy hermetycznie zamkniętym łącznikiem implantów i czaszką oraz akrylem dentystycznym. Antybiotyk (gentamycyna) podawano przez 3 do 5 dni po operacji. Zwierzęta pozostawiono na co najmniej 3 tygodnie do rekonwalescencji.
Środowisko rejestracji
Szczury umieszczono pojedynczo w specjalnie zmodyfikowanych mikroizolowanych klatkach Nalgene wyposażonych w komutator z pierścieniem poślizgowym o małym momencie obrotowym (Biella Engineering, Irvine, CA) i zwykły filtr poliwęglanowy na szczycie. Klatki te umieszczono oddzielnie, w wentylowanych przedziałach komory zbudowanej ze stali nierdzewnej służącej do rejestracji snu-stanu czuwania. Pożywienie i woda dostępne były bez ograniczeń, a temperaturę otoczenia utrzymywano na poziomie 24 ±1°C. Podczas badania utrzymywano cykl 24-godzinny światło-ciemność (światło/ciemność 12-12) stosując 4-watowe świetlówki umieszczone w przybliżeniu 5 cm od góry każdej klatki. W środku klatki intensywność oświetlenia wynosiła od 30 do 35 luksów. Zwierzęta pozostawiono nie niepokojone przez 3 dni zarówno przed jak i po traktowaniu.
Automatyczne zbieranie danych
Stan snu i czuwania określono przy zastosowaniu SCORE, systemu monitorującego stan snu i czuwania oraz stan fizjologiczny, na bazie mikroprocesora. Cechy rozwią zania SCORE™, ocena na modelu gryzoni i użyteczność w przedklinicznej ocenie leku opisano w innych publikacjach (Van Gelder i in., 1991; Edgar i in., 1991, 1997; Seidel i in., 1995, załączonych tu w całości na zasadzie odsyłacza). W niniejszym badaniu stosowano wzmocnienie układu monitoringu (X 10000) EEG (zakres częstotliwości 1-30 Hz; szybkość digitalizacji, 100 Hz) i zintegrowany EMG (wzmacniacz środkowo-przepustowy, 10-100 Hz, średnia kwadrantowa integracja). Stany rozbudzenia klasyfikowano w trybie on-line jako fazę snu NREM, fazę snu REM, stan czuwania lub stan czuwania, w którym przeważały fale teta co 10 sekund rejestrowano stosując okres EEG i algorytmy wybierania amplitudy (amplitudę feature extraction) i przypadkowego udziału (ranked membership). Indywidualnie wykonane matryce EEG stanu rozbudzenia i kryteria EMG odróżniały fazę REM snu od stanu czuwania, w którym przeważały fale teta (Welsh i in., 1985, załączono tu w całości na zasadzie odsyłacza). Jakość danych oszacowano przez częste sprawdzanie sygnałów EEG i EMG w trybie on-line. Nieobrobione dane jakościowe i rejestracje stanu snu i czuwania badano następnie dokładnie metodą kombinowanej graficznej i statystycznej oceny danych jak również wizualnego badania form nieobrobionych fal EEG i rozkładu integrowanych wartości EMG.
Podawanie leku i projekt badania
Związek I-9 zawieszony w sterylnej 0,25% metylocelulozie (pH = 6,2; Upjohn Co., Kalamazoo, MI) lub sam rozczynnik metylocelulozowy wstrzykiwano dootrzewnowe w objętości 1 ml/kg. Liczebność grupy (n) wynosiła 13 zwierząt w traktowanej grupie.
Analizy widmowe EEG
Każdy 10-sekundowy fragment nieobrobionego sygnału EEG digitalizowano (100 Hz) przez 24 godziny i rejestrowano stan czuwania w sposób opisany uprzednio przez Edgar'a i Seidel'a (1996), co załączono tu w całości na zasadzie odsyłacza.
Analiza danych i statystyka
Główną rejestrowaną zmienną były minuty na godzinę stanu czuwania. Grupy doświadczalne, po potraktowaniu danym związkiem, porównano metodą powtarzalnych pomiarów ANOVA, Dla znaczącego głównego efektu, przy zastosowaniu testu Dunnetta (a = 0,05), oszacowano różnice pomiędzy aktywnymi grupami potraktowanymi danym związkiem i próbami kontrolnymi z rozczynnikiem, jeśli nie stwierdzono inaczej.
Wyniki
Figura 1 przedstawia poziom stanu czuwania szczurów potraktowanych dootrzewnowe w czasie zero albo dawką 100 mg/kg związku I-9 (linia ciągła) lub metylocelulozowym rozczynnikiem (linia przerywana). Związek I-9 powodował dłuższy stan czuwania niż w przypadku zwierząt potraktowanych rozczynnikiem - trwającym aż do około 110 minut po podaniu.
P r z y k ł a d 94
Wykazanie wydłużającej stan czuwania aktywności związku II-23
Stosowaną tu metodologię opisał Edgar i Seidel, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283: 757-769, 1997, zamieszczony tu w całości na zasadzie odsyłacza.
PL 207 492 B1
Zabieg operacyjny na zwierzęciu
Dorosłe samce szczurów Wistar (275-320 g zakupione z firmy Charles River Laboratories, Wilmington, MA) znieczulono (Nembutal, 45 mg/kg dootrzewnowo) i operacyjnie zaopatrzono w implanty w celu rejestracji długotrwałej rejestracji EEG i EMG. Implanty do rejestracji EEG wykonano z elementów dostępnych w handlu (Plastics One, Roanoke, VA). EEG rejestrowano przy pomocy elektrod zbudowanych ze śrub ze stali nierdzewnej (2 czołowo (+3,0 AP od ciemienia dużego, ±2,0 ML) i 3 potylicznie (-4,0 AP, ±2,0 ML). W celu rejestracji EMG, dwa pokryte teflonem druty ze stali nierdzewnej umieszczono pod mięśniami czworobocznymi karku. Wszystkie przewody elektrod wprowadzono do podstawy łącznika, po czym tę podstawę, śruby i druty przymocowano do czaszki przy pomocy akrylu dentystycznego. Po operacji, zwierzętom podawano antybiotyk, przy czym krem antybiotykowy w celu uniknięcia infekcji aplikowano na brzegi rany. Między zabiegiem operacyjnym, a rejestracją upłynął co najmniej 1 tydzień. Zwierzęta badano przez około 6-8 tygodni po czym uśmiercono.
Środowisko rejestracji
Po operacji, szczury umieszczono pojedynczo w izolowanym pomieszczeniu. Na co najmniej 24 godziny przed rejestrowaniem, zwierzęta umieszczono w klatkach Nalgene (31x31x31 cm) ze szczytem zbudowanym z drucianej siatki przy czym do czasu zakończenia rejestrowania, z wyjątkiem chwili podawania leku, wejście do pomieszczenia było zabronione. Klatki umieszczono na stojaku składającym się z dwóch półek, 4 klatki na półkę. Pożywienie i woda były dostępne bez ograniczeń, temperatura otoczenia wynosiła 21°C, a wilgotność 55%. W tyle pomieszczenia utrzymywano biały szum (68 db wewnątrz klatek) w celu zagłuszenia dźwięków otoczenia. Umieszczone nad głową świetlówki ustawiono na 24 godzinny cykl światło/ciemność (zapalenie światła godz. 7.00, zgaszenie światła godz. 19.00). Natężenie światła wewnątrz klatek wynosiło odpowiednio 38 i 25 luksów dla szczytu i podstawy półek.
Zbieranie danych
Sygnały EEG i EMG doprowadzano kablami do komutatora (Plastics One), a następnie do wstępnych wzmacniaczy (model 1700, A-M Systems, Carlsborg, WA). Sygnały EEG i EMG wzmacniano (odpowiednio 10 K i 1 K) i częstotliwości z zakresu filtrowano pomiędzy 0,3 i 500 Hz dla EEG i pomiędzy 10 i 500 Hz dla EMG. Sygnały te digitizowano, 128 próbek na sekundę stosując program do badania snu ICELUS (M. Opp, U. Texas; patrz Opp, Physiology and Behavior 63: 67-74, 1998 i Imeri, Mancia i Opp, Neuroscience 92: 745-749, 1999, załączone tu w całości na zasadzie odsyłacza) we współpracy z programem Labview 5,1 i urządzeniem do zbierania danych (PCIMIO-16E-4; National Instruments, Austin, TX). W dniu podawania dawki, dane rejestrowano pomiędzy godziną 11.00 i 18.00.
Rejestracja stanu snu/czuwania
Stany snu i czuwania określono ręcznie stosując program ICELUS. Program ten przedstawia dane EEG i EMG w blokach 6-sekundowych wraz z EEG-FFT. Stan rozbudzenie rejestrowano jako stan czuwania (WAK), fazę gwałtownych ruchów gałek ocznych (REM) lub fazę snu o opóźnionych falach lub fazę nie-REM (NREM) określano analizując obserwowaną częstotliwość EEG, właściwości amplitudy oraz aktywność EMG (Opp i Krueger, American Journal of Physiology 266:R688-95, 1994; Van Gelder, i in., 1991; Edgar i in., 1991, 1997; Seidel i in., 1995, załączono tu w całości na zasadzie odsyłacza). W istocie, aktywność podczas czuwania składa się z aktywności EEG o względnie niskiej amplitudzie z względnie niską mocą w pasmach o niższej częstotliwości miedzy 0,5-6 Hz, czemu towarzyszy średni do wysokiego poziom aktywności EMG. W szczególnym stanie czuwania („stan czuwania teta”), moc EEG może się względnie koncentrować w zakresie (teta) 6-9 Hz, ale zawsze występuje znacząca aktywność EMG. NREM snu charakteryzuje się aktywność EEG o względnie wysokiej amplitudzie i względnie większej mocy w paśmie niskiej częstotliwości 0,5-6 Hz, czemu towarzyszy mała lub żadna aktywność EMG. Faza snu REM charakteryzuje się średnią i stałą amplitudą EEG skupioną w zakresie teta (6-9 Hz), podobne jak przy stanie aktywności teta, lecz bez aktywności EMG.
Podawanie leku i projekt badania
Działanie związków testowano na grupach 4 lub 8 szczurów, które badano w 2 sesjach z przerwą co najmniej 2 dni. W początkowych badania zastosowano tryb krzyżowy tak, aby szczury otrzymały podczas każdej sesji albo rozczynnik lub testowany związek. Zwierzęta podzielono pseudolosowo tak, aby nie otrzymywały tego samego leku dwukrotnie. Związek II-23 zawieszono w jałowej 0,25% metylocelulozie (pH = 6,2; Upjohn Co., Kalamazoo, MI) do stężenia 30 mg/ml. Badanie to prowadzono na 8 szczurach, które badano w 2 sesjach co 5 dni (ogólnie, związek II-23 otrzymało 7 szczurów, a rozczynnik - metylocelulozę, 6). Dawkowanie przeprowadzono w południe, w czasie gdy większość szczu34
PL 207 492 B1 rów spała. Każdego szczura was wyjęto z klatki, podano dootrzewnowo objętość 3,33 ml/kg i z powrotem umieszczono w klatce. Czas podawania dawki trwał w przybliżeniu 8 minut.
Analiza danych i statystyka
Główną rejestrowaną zmienną były minuty na godzinę stanu czuwania. Główna rejestrowana zmienna określająca w tych doświadczeniach aktywność składa się z całkowitego zintegrowanego czasu stanu czuwania przez pierwsze 3 godziny po podaniu dawki w stosunku do próby kontrolnej z rozczynnikiem. Zatem, czas stanu czuwania zwierząt potraktowanych rozczynnikiem stanowił średnio 20% czasu rejestrowanego lub ogółem 0,2 * 180 = 36 minut. Na wartościach czasowych stanu czuwania dla zwierząt potraktowanych lekiem i rozczynnikiem przeprowadzono dwuparametryczny niesparowany test t-Studenta (Statview 5,0, SAS Institute, Inc., Cary, NC) przy czym związki o wartościach p<0,05 znacznie wydłużały stan czuwania. Aktywność czuwania oszacowano również w kolejnych półgodzinnych okresach rozpoczynających się wraz z dawkowaniem i dla każdego punktu czasowego przeprowadzono oddzielne testy t w celu ustalenia czasu trwania znaczącej aktywności wydłużającej stan czuwania.
Wyniki
Figura 2 przedstawia poziom stanu czuwania szczurów potraktowanych dootrzewnowo w południe dawką 100 mg/kg związku II-23 (trójkąty zaczernione) lub metylocelulozowym rozczynnikiem (koła otwarte). Każdy punkt oznacza średni procent czasu stanu czuwania przez następne pół godziny. Procedura dawkowania spowodowała przejściowy (~20 minut) okres wydłużonego stanu czuwania w obu grupach doświadczalnych w porównaniu z linią odniesienia aktywności przed podaniem dawki. Związek II-23 wywoływał znacznie dłuższy stan czuwania niż w przypadku zwierząt potraktowanych rozczynnikiem (p<0,05).
Odsyłacze literaturowe
Następujące publikacje, w zakresie, w którym stanowią przykładowe procedury lub inne szczegółowe uzupełnienie przedstawionego tu opisu, wprowadza się w całości na zasadzie odsyłacza:
Touret, i in., Neuroscience Letters, 189:43-46, 1995.
Van Gelder, R.N. i in., Sleep 14:48-55, 1991.
Edgar, D.M., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282: 420-429, 1997.
Edgar i Seidel, J. Pharmacol. Exp. Ther., 283:757-69, 1997.
Hernant i in., Psychopharmacology, 103: 28-32, 1991.
Lin i in., Brain Research, 591: 319-326, 1992.
Opp i Krueger, American Journal of Physiology 266: R688-95, 1994.
Panckeri i in., Sleep, 19 (8): 626-631, 1996.
Seidel, W.F. i in., J. Pharmacol. Exp. Ther. 275:263-273, 1995.
Shelton i in., Sleep, 18 (10): 817-826, 1995.
Welsh, D.K., i in., Physiol. Behav. 35:533-538,1985.
Chociaż niniejszy wynalazek opisano szczegółowo, to fachowcy w dziedzinie docenią, że w rozwiązaniach i korzystnych rozwiązaniach wynalazku można dokonać licznych zmian i modyfikacji oraz, że takie zmiany i modyfikacje można zrealizować bez odchodzenia od myśli przewodniej wynalazku. Zgodnie z zamiarem załączone zastrzeżenia patentowe obejmują zatem wszystkie równoważne odmiany jako mieszczące się w zakresie według wynalazku.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze (II-A) w którym
    PL 207 492 B1
    X oznacza wiązanie, -CH2CH2-, -O- lub -CH=CH-; pierścienie A i B, razem z atomami węgla, do których są przyłączone oznaczają fenylen:
    R1 i R2 oznaczają atomy wodoru,
    NR3R4 ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej NH2, NMe2 NHCH(CH3)CONH2, NH(CH2-[3-pirydyl]), NH(CH2CH2OH), N(CH3)2, pirolidynyl, NHCH2CONH2, NH(CH2)2F, NH-CH(CH3)CONH2, conh2
    NHCH(CH2OH)CONH2, morfolinyl oraz
    Y oznacza -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, furanyl, oraz grupę o wzorze m oznacza liczbę 0, 1 lub 2; n oznacza liczbę 0 lub 1; q oznacza liczbę 1; r oznacza liczbę 1; s oznacza liczbę 1;
    lub jego stereoizomeryczne formy, mieszaniny stereoizomerycznych form lub farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza wiązanie, oraz Y oznacza -CH2-CH2-.
    wybrany z tabeli;
    No. A B X ¥ m n NR3R4 Π-1 Benzo Benzo bond -CH2- 1 0 nh2 II-2 Benzo Benzo bond CHr 1 0 NMc2 Π-3 ! Benzo Benzo bond -CHr 1 1 nh2 II-4 Benzo Benzo bond -CH2- 1 0 NHCH(CH3)- conh2 H-ó Benzo Benzo bond -CHj- 2 1 NHZ Π-7 Benzo Benzo bond ch2- 2 1 NMe2
    PL 207 492 B1 No. A Ił X Y m n nr3r, tt-9 Benzo Benzo bond -ch2- 0 0 NHCH(CH3)- conh2 11-15 Benzo Benzo bond 1 0 NHi 11-23 Benzo Benzo bond -CHr 0 0 nh2 11-27 Benzo Benzo -0- -CHr 0 0 nh3 Π-33 Benzo Benzo bond -CHr 0 0 NH(CHrl3- pyridylj) Π-34 Benzo Benzo bond -CH2- 0 0 NH(CH2CH2 OH) 11-35 Benzo Benzo bond -ch2- 0 0 N(CHj)2 11-36 Benzo Benzo bond -CHr 0 0 TT ΙΙ-37 Benzo Benzo -CH=CH- -CHr 0 0 nh2 11-40 Benzo Benzo bond -CHr 0 0 NHCH.CON h2 U-42 Benzo Benzo bond -CH2- 0 0 NH(CH2)2F 11-44 Benzo Benzo bond -CH2- 0 0 NH-to- CH(CHj)CO nh2 11-48 Benzo Benzo bond ‘CHr 0 0 NH-(s)- CH(CHj)CO nh2 1149 Benzo Benzo bond -ch2> 0 0 NH-G)- CH(CHj)C0 nh2
    PL 207 492 B1 No. Α B X Y m n NRjR, 0-51 Benzo Benzo hond 0 0 ΝΗ-ω- CH(ClhOH) CONHa ΙΪ-53 Benzo Benzo bond -CH2- 0 0 GONH* 0 Π-54 Benzo Benzo bond -CH(CH3)~ 0 0 nh2 Π-57 Benzo Benzo -O- -ĆHj- 0 0 NH-(s)- CH(CH3)CO NH2 ΙΙ-61 Benzo Benzo -CH=CH- •C(CH3)r 1 0 nh2 Π-62 Benzo Benzo -CWCHr -CHr 1 0 NH- CH(CH,)CO NH2 Π-63 Benzo Benzo -CH2CHr -CHa- 1 0 morphohno Π-64 Benzo Benzo bond 1 0 Nil?
    Π-65 Benzo Benzo bond -CH=CH- 0 0 NHa
  3. 4. Związek według dowolnego poprzedniego zastrzeżenia, do zastosowania jako środek farmaceutyczny.
  4. 5. Zastosowanie związku z dowolnego poprzedniego zastrzeżenia, do wytwarzania leku znajdującego zastosowanie w leczeniu bezsenności.
  5. 6. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca farmaceutycznie akceptowalną zaróbkę oraz aktywną substancję, znamienna tym, że jako aktywną substancję zawiera związek określony w zastrz. 1.
PL365181A 2000-05-16 2001-05-16 Podstawione tioacetamidy, kompozycja zawierająca te związki oraz zastosowanie tych związków PL207492B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20478900P 2000-05-16 2000-05-16
US26828301P 2001-02-13 2001-02-13
US09/855,228 US6492396B2 (en) 2000-05-16 2001-05-15 Substituted thioacetamides
PCT/US2001/015752 WO2001087830A2 (en) 2000-05-16 2001-05-16 Substituted thioacetamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365181A1 PL365181A1 (pl) 2004-12-27
PL207492B1 true PL207492B1 (pl) 2010-12-31

Family

ID=27394698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365181A PL207492B1 (pl) 2000-05-16 2001-05-16 Podstawione tioacetamidy, kompozycja zawierająca te związki oraz zastosowanie tych związków

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6492396B2 (pl)
EP (2) EP2186803A3 (pl)
JP (1) JP2004515458A (pl)
KR (2) KR100839265B1 (pl)
CN (1) CN1429210A (pl)
AR (1) AR030061A1 (pl)
AT (1) ATE493385T1 (pl)
AU (2) AU6316501A (pl)
BG (1) BG66080B1 (pl)
BR (1) BR0111358A (pl)
CA (1) CA2409116A1 (pl)
CZ (1) CZ20023753A3 (pl)
DE (1) DE60143746D1 (pl)
EA (1) EA006135B1 (pl)
HK (1) HK1054544A1 (pl)
HU (1) HUP0302297A3 (pl)
IL (1) IL152811A0 (pl)
MX (1) MXPA02011288A (pl)
NO (1) NO329201B1 (pl)
NZ (1) NZ522589A (pl)
PL (1) PL207492B1 (pl)
SK (1) SK16162002A3 (pl)
WO (1) WO2001087830A2 (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US6492396B2 (en) * 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US20080058424A1 (en) * 2002-05-23 2008-03-06 Cephalon, Inc. Novel pharmaceutical formulations of modafinil
KR100911779B1 (ko) * 2001-05-25 2009-08-12 세파론, 인코포레이티드 모다피닐을 포함하는 고형 제약 제제
US7229644B2 (en) * 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US6992219B2 (en) * 2002-08-09 2006-01-31 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
US20040116532A1 (en) * 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
FR2849029B1 (fr) * 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
WO2004075841A2 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Mallinckrodt Inc. Process for preparing benzhydrylthioacetamide
CA2519117C (en) * 2003-03-17 2010-03-02 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. High potency dopaminergic treatment of neurological impairment associated with brain injury
US7943632B2 (en) * 2003-03-17 2011-05-17 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. High potency dopaminergic treatment of neurological impairment associated with brain injury
US20050031688A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Ayala William J. Positive wakeup pharmaceutical sleep system with compatible pre-bedtime administration
CN101972240B (zh) * 2003-09-04 2012-07-25 赛福伦公司 莫达芬尼组合物
AR046410A1 (es) 2003-09-18 2005-12-07 Cephalon Inc Composiciones farmaceuticas para la liberacion modificada de modafinilo
US20050137264A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Patel Ashish A. Modafinil compositions
US7297817B2 (en) * 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
EP1586560A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
US7314875B2 (en) * 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
EP1589001A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-26 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
EP1586561A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
EP1589016A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-26 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
EP1586559A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Biaryl-methanethio-, -sulphinyl- and sulphonyl derivatives
US20050240166A1 (en) * 2004-04-26 2005-10-27 Microsolutions, Inc. Implantable device, formulation and method for anti-psychotic therapy using risperidone
JP2009518398A (ja) * 2005-12-09 2009-05-07 マリンクロッド・インコーポレイテッド モダフィニルおよびその類似体の製造方法
CN101641090B (zh) * 2006-12-19 2012-12-05 亚勒斯有限公司 莫达非尼在制备治疗多动腿综合征的药物中的应用
AU2008275918B2 (en) 2007-07-17 2014-01-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as PKC inhibitors
US9267159B2 (en) 2010-12-08 2016-02-23 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil
WO2017049211A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Micromidas, Inc. Oxidation chemistry on furan aldehydes
CN107522693B (zh) * 2017-08-15 2018-12-04 北京豪思生物科技有限公司 一种6-元芳香环或杂芳香环化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US612379A (en) * 1898-10-11 Claffey and orie p
GB1520812A (en) 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
DE2708449C3 (de) * 1977-02-26 1981-01-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zum gleichmäßigen Färben von bahnförmigen Textilien aus modifizierten Polyesterfasern auf Baumfärbeapparaten
GB1584462A (en) 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2528041A1 (fr) 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2528038B2 (fr) * 1982-06-04 1985-08-09 Lafon Labor Derives de benzhydrylsulfinylacetamide et leur utilisation en therapeutique
FR2593809B1 (fr) 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US4965893A (en) * 1986-03-24 1990-10-30 Henkin Melvyn Lane Hydrotherapy massage method and apparatus
US4964893A (en) 1986-04-17 1990-10-23 Monsanto Company Benzhydryl compounds as herbicide antidotes
FR2601673B2 (fr) * 1986-07-21 1989-06-02 Lafon Labor Derives de l'acetamide et medicaments qui en contiennent
US4980372A (en) 1987-05-11 1990-12-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives
ES2063756T3 (es) 1987-06-04 1995-01-16 Ono Pharmaceutical Co Derivados de acido benzoilaminofenoxibutanoico.
US5204358A (en) 1987-11-25 1993-04-20 Merck Frosst Canada, Inc. Hetaryl styryl quinolines as leukotriene inhibitors
NZ233752A (en) * 1989-05-24 1993-05-26 Merck Frosst Canada Inc Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
FR2663225B1 (fr) 1990-06-14 1994-11-04 Lafon Labor Nouvelle utilisation du modafinil.
ES2036926B1 (es) 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
US5563169A (en) 1991-09-13 1996-10-08 Sankyo Company, Limited Tricyclic heterocyclic compound
FR2684875B1 (fr) 1991-12-13 1995-05-24 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique.
FR2697162B1 (fr) 1992-10-23 1995-01-13 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'incontinence urinaire et des troubles sphinctériens urétro vésicaux.
FR2706767B1 (pl) 1993-06-22 1995-09-08 Lafon Labor
FR2708201B1 (fr) 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments.
FR2707637B1 (fr) 1993-06-30 1995-10-06 Lafon Labor Nouveaux dérivés d'acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
US5618845A (en) 1994-10-06 1997-04-08 Cephalon, Inc. Acetamide derivative having defined particle size
US5571825A (en) 1995-03-31 1996-11-05 Warner-Lambert Company Method of selectively inhibiting prostaglandin G/H synthase-2
EP0848004B1 (en) 1995-07-31 2003-04-02 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives having phospholipase a2 inhibitory activity
WO1997032854A1 (en) 1996-03-04 1997-09-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-sulfinylnicotinamide derivatives, intermediate thereof, process for producing 2-sulfinylnicotinamide derivatives, and medicinal composition containing the same as active ingredient
FR2771004B1 (fr) 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
US6492396B2 (en) * 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides

Also Published As

Publication number Publication date
SK16162002A3 (sk) 2003-06-03
WO2001087830A3 (en) 2002-04-18
AU2001263165B2 (en) 2005-09-22
JP2004515458A (ja) 2004-05-27
WO2001087830A2 (en) 2001-11-22
EA200201214A1 (ru) 2003-06-26
EP2186803A3 (en) 2010-12-22
BG107367A (bg) 2003-07-31
KR20030029047A (ko) 2003-04-11
KR100839265B1 (ko) 2008-06-17
CN1429210A (zh) 2003-07-09
AR030061A1 (es) 2003-08-13
ATE493385T1 (de) 2011-01-15
AU6316501A (en) 2001-11-26
NO20025508L (no) 2003-01-14
EP2186803A2 (en) 2010-05-19
HK1054544A1 (zh) 2003-12-05
EP1292573A2 (en) 2003-03-19
US20020045629A1 (en) 2002-04-18
MXPA02011288A (es) 2004-09-10
US6492396B2 (en) 2002-12-10
HUP0302297A3 (en) 2007-05-02
PL365181A1 (pl) 2004-12-27
EA006135B1 (ru) 2005-10-27
KR20070073997A (ko) 2007-07-10
DE60143746D1 (de) 2011-02-10
CZ20023753A3 (cs) 2003-11-12
IL152811A0 (en) 2003-06-24
NO20025508D0 (no) 2002-11-15
USRE39575E1 (en) 2007-04-17
EP1292573B1 (en) 2010-12-29
BR0111358A (pt) 2004-06-29
BG66080B1 (bg) 2011-03-31
NZ522589A (en) 2004-04-30
NO329201B1 (no) 2010-09-13
HUP0302297A2 (hu) 2003-11-28
CA2409116A1 (en) 2001-11-22
KR100836300B1 (ko) 2008-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207492B1 (pl) Podstawione tioacetamidy, kompozycja zawierająca te związki oraz zastosowanie tych związków
US7268132B2 (en) Substituted thioacetamides
KR100699390B1 (ko) 9-치환된 미노사이클린 화합물
EP2322501B1 (en) 4-dedimethylamino tetracycline compounds
KR100396738B1 (ko) 피페라진 유도체 및 그 제조방법
IL234755A (en) Tetracycline derivatives for the treatment of bacterial, viral and parasitic infections
KR20030017608A (ko) 7-치환 테트라사이클린 화합물
AU2001263165A2 (en) Substituted thioacetamides
AU2001263165A1 (en) Substituted thioacetamides
JP2009502809A (ja) １０−置換テトラサイクリンおよびその使用方法
CN101365461A (zh) 舒林酸（sulindac）衍生物、其用途和其制备
HK1143981A (en) Substituted thioacetamides
ZA200209278B (en) Substituted thioacetamides.
UA74577C2 (en) Substituted thioacetamides, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of diseases

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110516