NO329201B1 - Substituerte tioacetamider, farmasoytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser som medikament samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom - Google Patents

Substituerte tioacetamider, farmasoytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser som medikament samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO329201B1
NO329201B1 NO20025508A NO20025508A NO329201B1 NO 329201 B1 NO329201 B1 NO 329201B1 NO 20025508 A NO20025508 A NO 20025508A NO 20025508 A NO20025508 A NO 20025508A NO 329201 B1 NO329201 B1 NO 329201B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
compounds
synthesis
acid
substituted
Prior art date
Application number
NO20025508A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20025508D0 (no
NO20025508L (no
Inventor
Edward R Bacon
Matthew S Miller
Jeffrey L Vaught
John P Mallamo
Derek Dunn
Sankar Chatterjee
Original Assignee
Cephalon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon Inc filed Critical Cephalon Inc
Publication of NO20025508D0 publication Critical patent/NO20025508D0/no
Publication of NO20025508L publication Critical patent/NO20025508L/no
Publication of NO329201B1 publication Critical patent/NO329201B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse vedrører kjemiske preparater, fremgangsmåter for fremstillingen derav og anvendelser av preparatet. Spesielt angår foreliggende oppfinnelse preparater som omfatter substituerte tioacetamider og anvendelse av dem ved fremstilling av medikamenter for promotering av våkenhet.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Forbindelsene beskrevet her er beslektet med de biologiske og kjemiske analoger av modafinil. Modafinil, C15H15NO2S også kjent som 2-(benzhydrylsulfinyl)acetamid eller 2-[(difenylmetyl)sulfinyl]acetamid, er et syntetisk acetamid-derivat med våkenhets-forsterkende aktivitet, hvis struktur er som beskrevet i Fransk Patent nr. 78 05 510 og i U.S. Patent nr. 4,177,290 ('290) og som er godkjent av The United States Food and Drug Administration for anvendelse ved behandling av for høy søvnighet om dagen forbundet med narkolepsi. Modafinil er testet for behandling av mange adferdstilstander i kombinasjon med forskjellige midler omfattende apomorfin, amfetamin, reserpin, oksotremorin, hypnotica, yohimbin, 5-hydroksytryptofan og monoaminoksydase-inhibitorer som beskrevet i de siterte patenter. En metode for fremstilling av en racemisk blanding er beskrevet i '290 patentet og en metode for fremstilling av en venstredreiende isomer er beskrevet i U.S. Patent nr. 4,927,855. Den venstredreinde isomer er angitt å være anvendelig for behandling av hypersomni, depresjon, Alzheimer's sykdom og å ha aktivitet mot symptomene på demens og tap av hukommelse, spesielt hos eldre.
Den primære farmakologiske aktiviteten til modafinil er for å fremme våkenhet. Modafinil fremmer våkenhet hos rotter (Touret et al., 1995; Edgar og Seidel, 1997), katter (Lin et al., 1992), hunder (Shelton et al., 1995) og ikke-humane primater (Hernant et al, 1991) så vel som i modeller som etterligner kliniske situasjoner, så som søvnapné (English bulldog sleep disordered breathing model) (Panckeri et al, 1996) og narkolepsi (narkoleptisk hund) (Shelton et al, 1995).
Modafinil er også beskrevet som et middel med aktivitet i sentralnervesystemet og som et anvendelig middel ved behandling av Parkinson's sykdom (U.S. Patent nr. 5,180,745); i beskyttelsen av cerebralt vev fra ischemi (U.S. Patent nr. 5,391,576); ved behandling av urin- og fekal inkontinens (U.S. Patent nr. 5,401,776); og ved behandling av søvnapnér og forstyrrelser av sentral opprinnelse (U.S. Patent nr. 5,612,379). U.S. Patent nr. 5,618,845 beskriver modafinil-preparater med en definert partikkelstørrelse mindre enn ca. 200 mikron. I tillegg kan modafinil anvendes ved behandling av spiseforstyrrelser eller for å fremme vektøkning eller stimulere appetitt hos mennesker eller dyr (US Provisional Patentsøknad No. 60/150,071) eller ved behandling av oppmerksomhetsmangel-hyperaktivitetforstyrrelse (ADHD) eller tretthet, spesielt tretthet forbundet med multippel sklerose (US Provisional Patentsøknad No. 60/149,612).
Mange publiserte patentsøknader beskriver derivatforaier av modafinil og anvendelse av modafinil-derivater ved behandling av forskjellige forstyrrelser. For eksempel beskriver PCT publikasjon WO 99/25329 analoger av modafinil hvor fenylgruppene er substituert med F, Cl, Br, CF3, NO2, NH2, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy eller metylendioksy, og hvor amidet er substituert med OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroksyalkyl eller en Ci-C4-hydrokarbonrest. Disse preparater er angitt å være anvendelige for behandling av medikament-fremkalt søvninghet, spesielt søvnighet forbundet med administrering av morfin til kreftpasienter.
Tilsvarende beskriver U.S. Pat. No. 4,066,686 benzhydrylsulfinyl-derivater omfattende modafinil-derivater med en forlenget alkylkjede mellom sulfinyl- og karbonylgruppene og hvor NR3R4 er NHOH. Disse forbindelser er angitt å være anvendelige ved terapi for behandling av forstyrrelser av sentralnervesystemet.
PCT publikasjon WO 95/01333 beskriver modafinil-derivater som er anvendelige for modifikasjon av matinntak. Modifikasjonene til modafinil beskrevet omfatter en klor-gruppe i 3-stillingen til én av fenylgruppene og et pyridyl istedet for den andre fenyl, én eller to metylgrupper i stedet for hydrogener i 2-karbonstillingen, amid-hydrogenene kan være erstattet av én eller to grupper valgt fra H, pyridyl-metyl eller etylgrupper og videre hvor svovelet ikke kan være oksydert.
PCT publikasjon WO 95/01171 beskriver også modifiserte modafinil-forbindelser som er angitt å være anvendelige for modifikasjon av matinntak. De beskrevne forbindelser omfatter substitusjoner med 4-fluor-, 3-fluor- og 4 klor- i en første fenylgruppe og 4-fluor- eller 3-fluor-substitusjoner i den andre fenyl. Også beskrevet er substitusjoner hvor amidet inneholder substitusjoner med en OH eller isopropylgruppe.
Terauchi, H, et al. beskrev nikotinamid-derivater anvendelige som ATP-ase inhibitorer (Terauchi, H, et al, J. Med. Chem., 1997, 40, 313-321). Spesielt er mange N-alkylsubstituerte 2-(benzhydrylsulfinyl)nikotinamider beskrevet.
U.S. Pat. Nos. 4,980,372 og 4,935,240 beskriver benzoylaminofenoksybutansyre-derivater. Spesielt er sulfidderivater av modafinil inneholdende et fenyl- og substituert fenyl-ledd mellom sulfid og karbonyl og en substituert aryl i den terminale amidstilling beskrevet.
Andre modafinil-derivater er beskrevet hvor de terminale fenylgrupper er innskrenket med en ledd-gruppe. For eksempel er i U.S. Pat. No. 5,563,169 visse xanthenyl- og tiaxanthenyl-derivater som har en substituert aryl i den terminale amidstilling angitt.
Andre xanthenyl- og tiaxanthenyl-derivater er beskrevet i Annis, I; Barany, G. Pept. Proe. Am. Pept. Symp. 15th (Meeting Date 1997) 343-344, 1999 (fremstilling av et xanthenyl-derivat av Ellman's Reagens, anvendelig som et reagens i peptidsyntese); Han, Y.; Barany, G. J. Org. Chem., 1997, 62, 3841-3848 (fremstilling av S-xanthenyl-beskyttete cystein-derivater anvendelige som et reagens i peptidsyntese); og El-Sakka, I.A., et al. Arch. Pharm. ( Weinheim), 1994, 327,133-135 (tiaxanthenol-derivater av tioglykolsyre).
Således er det et behov for nye klasser av forbindelser som har fordelaktige egenskaper. Det har blitt oppdaget at en klasse av forbindelser, referert til her som substituerte tioacetamider, er anvendelige som midler for behandling av eller forhindring av sykdommer eller forstyrrelser, omfattende behandling av søvnighet, forsterkning av våkenhet, behandling av Parkinson's sykdom, cerebral ischemi, slag, søvnapnér, spiseforstyrrelser, stimulering av appetitt og vektøkning, behandling av oppmerksomhetsmangel-hyperaktivitetslidelse, frobedring av funksjon ved forstyrrelser forbundet med hypofunksjonalitet i hjernebarken, omfattende, men ikke begrenset til, depresjon, schizofreni, tretthet, spesielt, tretthet forbundet med neurologisk sykdom, så som multippel sklerose, kronisk tretthetsyndrom og forbedring av kognitiv dysfunksjon.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringer til dels forskjellige nye substituerte tioacetamider. Andre aspekter ved foreliggende oppfinnelse omfatter også deres farmasøytiske preparater, metoder ved deres fremstilling og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter ved behandling av sykdommer.
I ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbindelser med formel
(II-A):
hvor
X er en binding, -CH2CH2-, -O-, -S - eller -CH=CH-;
ringene A og B, sammen med karbonatomene som de er bundet til, er hver fenylen: Ri og R2 er hver H: R3 og R4 er like eller forskjellige og er valgt fra H eller C1-C6 alkyl, eller R3 er H og R4
er en gruppe -CH(R6)-CONH2, der Re er H eller Ci-C6 alkyl, eller R3 og R4 sammen med nitrogenet som de er bundet til, danner en morfolino- eller
pyrrolidinoring;
Y er C1-C4 alkylen, -C(Ri4)(Ris)-, hvor R14 og R15 er uavhengig valgt fra H eller C1-C6
alkyl, -CH=CH- eller en heteroarylgruppe valgt fra oksazolyl og furyl; merO, 1,2 eller 3;
nerO, 1,2 eller 3;
q er 1 eller 2;
eller farmasøytisk akseptable salt derav.
Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe foreliggende forbindelser for anvendelse som farmasøytikum.
En annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe foreliggende forbindelser for fremstilling av medikamenter for promotering av våkenhet.
Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe farmasøytiske preparater omfattende forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor preparatene omfatter ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler og en terapeutisk effektiv mengde av minst én av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Disse og andre mål, trekk og fordeler av de substituerte tioacetamider vil beskrives i den følgende detaljerte beskrivelse av patentgjenstanden.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
FIG. 1 er en kurve for data som indikerer EEG-bestemt våkenhet hos rotter behandlet med referanseforbindelse 1-9 (100 mg/kg, ip; fast stoff linje) eller metylcellulose-konstituent (stiplet linje). Våkenhet blir kvantifisert i 5-minutter kull. N= 13 rotter/gruppe. <*>p<0,05 vs. konstituent behandlet dyr. FIG. 2 er en kurve for data som indikerer EEG-bestemt våkenhet i rotter behandlet med forbindelse 11-23 (100 mg/kg, ip; faststoff triangler) eller metylcellulose-konstituent (åpne sirkler). Hvert punkt representerer den midlere prosent av våken tid for den etterfølgende halve time. <*>p<0,05 vs. Konstituent-behandlete dyr.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I en utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes nye forbindelser med formel
(II-A):
hvor
X er en binding, -CH2CH2-, -O-, -S - eller -CH=CH-;
ringene A og B, sammen med karbonatomene som de er bundet til, er hver fenylen: Ri og R2 er hver H: R3 og R4 er like eller forskjellige og er valgt fra H eller C1-C6 alkyl, eller R3 er H og R4
er en gruppe -CH(R6)-CONH2, der Re er H eller Ci-C6 alkyl, eller R3 og R4 sammen med nitrogenet som de er bundet til, danner en morfolino- eller pyrrolidinoring;
Y er C1-C4 alkylen, -C(Ri4)(Ri5)-, hvor RM og R15 er uavhengig valgt fra H eller C1-C6
alkyl, -CH=CH- eller en heteroarylgruppe valgt fra oksazolyl og furyl;
merO, 1,2 eller 3;
nerO, 1,2 eller 3;
q er 1 eller 2;
eller farmasøytisk akseptable salt derav.
Som ved hvilken som helst gruppe av strukturelt beslektete forbindelser som har en spesiell nytte, er visse grupper og konfigurasjoner foretrukket for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved deres endelige anvendelse.
I visse foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbindelser med formel (II-A) hvor q=l.
Ved en annen utførelsesform av formel (II-A) er X en binding, -CH2CH2-, -O-, eller -CH=CH-, og fortrinnsvis X er en binding.
Ved en annen utførelsesform er Y C1-C4 alkylen. Videre foretrukket er X en binding; og Y er -CH2-.
I visse utførelsesformer med formel (II-A) er Y C(Ri4)(Ris), hvor R14 og R15 er uavhengig H eller C1-C6 alkyl; og m og n = 0.
I en spesielt foretrukket utførelsesform av formel (II-A), tilveiebringes forbindelser som representert i Tabell 1:
Definisjoner
Om ikke på annen måte definert i kravene gjelder følgende definisjoner.
Som anvendt her angir betegnelsen "alkyl" en substituert eller usubstituert,
forgrenet eller rettkjedet hydrokarbonkjede med 1 til 8 karbonatomer som blir dannet ved fjerning av et hydrogenatom. I visse foretrukne utførelsesformer inneholder alkylgruppen fra 1 til 6 karbonatomer. I andre foretrukne utførelsesformer inneholder alkylgruppen fra 1 til 4 karbonatomer. En angivelse så som "C1-C4 alkyl" angir en alkylrest inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer. Eksempler omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl, 2-metylpentyl, heksyl, 2-metylheksyl, 2,3-dimetylheksyl, heptyl, oktyl.
Som anvendt her angir betegnelsen "lavere alkyl," et Ci til C6 mettet lineær, forgrenet eller cyklisk hydrokarbon, som eventuelt er substituert. Lavere alkylgrupper omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, cyklopentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, isoheksyl, cykloheksyl, 3-metylpentyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl.
Som anvendt her angir "alkenyl" en substituert eller usubstituert, lineær eller forgrenet hydrokarbonkjede inneholdende fra 2 til 8 karbonatomer som har én eller flere karbon-karbon-dobbeltbindinger som kan forekomme på hvilket som helst stabilt punkt langs kjeden og som blir dannet ved fjerning av et hydrogenatom. En angivelse "C2-Cg alkenyl" angir en alkenylrest inneholdende fra 2 til 8 karbonatomer. Eksempler omfatter etenyl, propenyl, isopropenyl, 2,4-pentadienyl.
Som anvendt her angir "alkynyl" en substituert eller usubstituert, lineær eller forgrenet hydrokarbonrest inneholdende fra 2 til 8 karbonatomer, som har én eller flere karbon-karbon trippelbindinger som kan forekomme på hvilket som helst stabilt punkt langs kjeden og som blir dannet ved fjerning av et hydrogenatom. En angivelse "C2-C8 alkynyl" angir en alkynylrest inneholdende fra 2 til 8 karbonatomer. Eksempler omfatter etynyl, propynyl, isopropynyl, 3,5-heksadiynyl.
Som anvendt her refererer "karbocyclus" eller "karbocyklisk" til en substituert eller usubstituert, stabil monocyklisk eller bicyklisk hydrokarbonring som er mettet, delvis umettet eller umettet og inneholder fra 3 til 10 karbonatomer. Følgelig kan den karbocykliske gruppe kan være aromatisk eller ikke-aromatisk. Bindingene som forbinder de endocykliske karbonatomer i en karbocyklisk gruppe kan være enkle, doble, triple eller del av en kondensert aromatisk gruppe. Karbocykliske grupper skal omfatte "cykloalkyl" og "aryl" forbindelsene definert her.
Som anvendt her angir betegnelsen "cykloalkyl" en substituert eller usubstituert hydrokarbonring med 3 til 7 karbonatomer dannet ved fjerning av et hydrogenatom. En angivelse så som "C5-C7 cykloalkyl" angir en cykloalkylrest inneholdende fra 5 til 7 karbonatomer. Eksempler omfatter cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl.
Som anvendt her refererer betegnelsene "heterocyklisk gruppe" eller "heterocyklisk" til en substituert eller usubstituert, mettet, delvis umettet eller umettet, stabil 3- til 10-leddet monocyklisk eller bicyklisk ring hvor minst ett element i ringen er et heteroatom. Følgelig kan den heterocykliske gruppen være aromatisk eller ikke-aromatisk. Typisk omfatter heteroatomer oksygen-, nitrogen-, svovel-, selen- og fosforatomer. Foretrukne heteroatomer er oksygen, nitrogen og svovel. Nitrogen- og svovel-heteroatomene kan være eventuelt oksidert, og nitrogenet kan være eventuelt substituert i ikke-aromatiske ringer. Bindingene som forbinder de endocykliske atomer i en heterocyklisk gruppe kan være enkle, doble, triple eller en del av en kondensert aromatisk gruppe. Heterocykliske grupper skal omfatte "heterocyklyl" og "heteroaryl" forbindelser definert her.
Som anvendt her angir "heterocyklyl" en substituert eller usubstituert, mettet eller delvis umettet, stabil 3- til 7-leddet heterocyklisk ring som blir dannet ved fjerning av et hydrogenatom. Eksempler omfatter epoksyetyl, pyrrolidyl, pyrazolidinyl, piperidyl, pyranyl, oksazolinyl, morfolino, morfolinyl, piperazinyl.
Eksempler på heterocykliske grupper omfatter 2-pyrrolidinyl, 2H-pyrrolyl, 4-piperidinyl, 6H-l,2,5-tiadiazinyl, 2//,6//-l,5,2-ditiazinyl, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, isoksazolyl, morfolinyl, oksadiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, oksazolidinyl., oksazolyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, piperidonyl, 4-piperidinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, tetrahydrofuranyl, 6//-l,2,5-tiadiazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tiazolyl, tienyl, tienotiazolyl, tienooksazolyl, tienoimidazolyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl og tetrazol. Egnete heterocykliske grupper er også beskrevet i The Handbook of Chemistry andPhysics, 76nde utgave, CRC Press, Inc., 1995-1996, sidene 2-25 til 2-26.
Foretrukne heterocykliske grupper dannet med et nitrogenatom omfatter pyrrolidinyl, piperidinyl, piperidino, morfolinyl, morfolino, tiomorfolino, N-metylpiperazinyl, indolyl, isoindolyl, imidazol, imidazolin, oksazolin, oksazol, triazol, tiazolin, tiazol, isotiazol, tiadiazoler, triazines, isoksazol, oxindol, indoksyl, pyrazol, pyrazolon, pyrimidin, pyrazin, kinolin, ioskinolin og tetrazol grupper.
Foretrukne heterocykliske grupper dannet med et oksygenatom omfatter furan, tetrahydrofuran, pyran, benzofuraner, isobenzofuraner og tetrahydropyran grupper. Foretrukne heterocykliske grupper dannet med et svovelatom omfatter tiofen, tianaften, tetrahydrotiofen, tetrahydrotiapyran og benzotiofener.
Foretrukne aromatisk heterocykliske grupper omfatter pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, kinolyl, isokinolyl, benzoimidazolyl, tiazolyl, pyrazolyl og benzotiazolylgrupper.
Som anvendt her angir betegnelsen "substituert" erstatning av ett eller flere hydrogenatomer i en angitt gruppe med en valgt gruppe referert til her som en "substituent", forutsatt at det substituerte atom's valens ikke blir overskredet og at substitusjonen resulterer i en stabil forbindelse. En substituert gruppe har 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 3 og mer foretrukket 1, uavhengig valgte substituenter. Foretrukne substituenter omfatter F, Cl, Br, I, OH, OR, NH2, NR2, NHOH, N02, CN, CF3, CF2CF3, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci-C6 alkoksy, C3-C7 cykloalkyl, heterocyklyl, C6-Ci0 aryl, heteroaryl, arylalkyl, C(=0)R, COOH, C02R, 0-C(=0)R, C(=0)NRR', NRC(=0)R', NRC02R\ OC(=0)NRR', -NRC(=0)NRR', -NRC(=S)NRR' og -S02NRR', hvor R og R' er hver uavhengig hydrogen, C1-C6 alkyl eller C6-C10 aryl.
Som anvendt her angir betegnelsen "aryl" en substituert eller usubstituert, aromatisk karbocyklisk ring inneholdende fra 6 til 10 karbonatomer, som blir dannet ved fjerning av et hydrogenatom. Eksempler omfatter fenyl, naftyl, indenyl.
Som anvendt her angir betegnelsen "heteroaryl" en substituert eller usubstituert 5 til 10 leddet aromatisk heterocyklisk ring, som blir dannet ved fjerning av et hydrogenatom. Eksempler omfatter pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tetrazolyl, indolyl, kinolinyl, purinyl, imidazolyl, tienyl, tiazolyl, benzotiazolyl, furanyl, benzofuranyl, 1,2,4-tiadiazolyl, isotiazolyl, triazoyl, tetrazolyl, isokinolyl, benzotienyl, isobenzofuryl, pyrazolyl, karbazolyl, benzimidazolyl, isoksazolyl.
Som anvendt her angir betegnelsen "alkylen" en substituert eller usubstituert, forgrenet eller rettkjedet hydrokarbon med 1 til 8 karbonatomer, som blir dannet ved fjerning av to hydrogenatomer. En angivelse så som "C1-C4 alkylen" angir en alkylen-rest inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer. Eksempler omfatter metylen (-CH2-), propyliden (CH3CH2CH=), 1,2-etandiyl (-CH2CH2-)
Som anvendt herangir betegnelsen "cykloalkylen" substituert eller usubstituert karbocyklisk ring med 3 til 8 karbonatomer, som blir dannet ved fjerning av to hydrogenatomer. En angivelse så som "C3-C8 cykloalkylen" angir en cykloalkylenrest inneholdende fra 3 til 8 karbonatomer. Eksempler omfatter cyklopropylen (-C3H4-), cyklopentylen (-CsHg-), cykloheksylen (-C6H10-).
Som anvendt herangir betegnelsen "heterocyklylen" en substituert eller usubstituert, mettet eller delvis umettet, stabil 3- til 7-leddet heterocyklisk ring, som blir dannet ved fjerning av to hydrogenatomer. Eksempler omfatter epoksyetylen, pyrrolidylen, pyrrolidyliden, pyrazolidinylen, piperidylen, pyranylen, morfolinyliden.
Som anvendt her angir betegnelsen "arylen" en substituert eller usubstituert aromatisk karbocyklisk ring inneholdende fra 6 til 10 karbonatomer, som blir dannet ved fjerning av to hydrogenatomer. Eksempler omfatter fenylen (-C6H4-), naftylen (-C10H6-), etc. "Fenylen" gruppen har den følgende struktur:
Som anvendt her angir betegnelsen "heteroarylen" en substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet aromatisk heterocyklisk ring dannet ved fjerning av to hydrogenatomer. Eksempler omfatter heteroarylengruppene som svarer til de respektive heteroarylforbindelser beskrevet ovenfor, og omfatter spesielt tienylen (-C4H2S-), pyridylen (-C5H3N-), pyrimidinylen (-C3H2N2-), kinolinylen (-C9H5N-), tiazolylen (-C3HNS-), etc. "Tienylen" gruppen har den følgende struktur: "Pyridylen" gruppen har den følgende struktur:
Som anvendt her angir betegnelsen "alkoksy" en oksygenrest substituert med en alkylgruppe. Fortrinnsvis inneholder alkoksy-gruppen fra 1 til 6 karbonatomer. En angivelse så som "C1-C4 alkoksy" angir en alkoksy inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer. Eksempler omfatter metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, t-butoksy.
Som anvendt her angir betegnelsen "arylalkyl" en aryl-substituert alkylgruppe og omfatter benzyl, brombenzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, fenyletyl, difenyletyl.
Som anvendt her angir "C5-C7 monosakkarid" enkle sukkere med formel (CH20)n hvor n=5-7. Monosakkaridene kan være rettkjedete eller ringsystemer og kan omfatte en sakkarose-enhet med formelen -CH(OH)-C(=0)-. Eksempler omfatter erythrose, threose, ribose, arabinose, xylose, lyxose, allose, altrose, glukose, mannose, gulose, idose, galaktose, talose, erythulose, ribulose, xyulose, psicose, fruktose, sorbose, tagatose, erythropentulose, threopentulose, glycerotetrulose, glukopiranose, fructofuranose.
Som anvendt her angir betegnelsen "aminosyre" et molekyl inneholdende både en aminogruppe og en karboksylgruppe. Utførelsesformer av aminosyrer omfatter a-amino, P-amino, y-aminosyrer. a-aminosyrene har en generell formel HOOC-CH(sidekjede)-NH2. Aminosyrene kan foreligge i sine D, L eller racemiske konfigurasjoner. Aminosyrer omfatter naturlig forekommende og ikke-naturlig forekommende grupper. De naturlig forekommende aminosyrer omfatter de standard 20 a-aminosyrer funnet i proteiner, så som glycin, serin, tyrosin, prolin, histidin, glutamin, etc. Naturlig forekommende aminosyrer kan også omfatte ikke-a-aminosyrer (så som P-alanin, y-aminosmørsyre, homocystein, etc), sjeldne (så som 4-hydroksyprolin, 5-hydroksylysin, 3-metylhistidin, etc.) og ikke-protein (så som citrullin, ornithin, canavanin, etc.) aminosyrer. Ikke-naturlig forekommende aminosyrer er velkjente på området og omfatter analoger av naturlige aminosyrer. Se Lehninger, A. L. Biochemistry, 2ndre utg.; Worth Publishers: New York, 1975; 71-77. Ikke-naturlig forekommende aminosyrer omfatter også a-aminosyrer hvor sidekj edene er erstattet med syntetiske derivater. Representative sidekjeder i naturlig forekommende og ikke-naturlig forekommende a-aminosyrer er vist nedenfor i Tabell A.
Som anvendt her angir betegnelsen "individ" et varmblodig dyr så som et pattedyr, fortrinnsvis et menneske eller et menneskebarn, som er rammet av eller har potensial for å rammes av én eller flere sykdommer og tilstander beskrevet her.
Som anvendt her angir en "terapeutisk effektiv mengde" en mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er effektiv ved reduksjon av, fjerning av, behandling av eller kontroll av symptomene på de her beskrevne sykdommer og tilstander. Betegnelsen "kontroll av" skal vise til alle fremgangsmåter hvor det kan være en nedsettelse, avbrudd, opphold eller stopp av progresjonen av sykdommene og tilstanden beskrevet her, men indikerer ikke nødvendigvis en total eliminering av alle sykdoms- og tilstandssymptomer og skal omfatte profylaktisk behandling.
Som anvendt her angir betegnelsen "farmasøytisk akseptable" de forbindelser, materialer, preparater og/eller doseformer som ligger innenfor omfanget av sunn medisinsk bedømmelse, egnet for kontakt med vev hos mennesker og dyr uten for høy toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller andre problematiske komplikasjoner som er i samsvar med et rimelig fordel/risiko-forhold.
Som anvendt her refererer "farmasøytisk akseptable salter" til derivater av de beskrevne forbindelser hvor stamforbindelsen er modifisert ved å lage syre- eller basesalter derav. De farmasøytisk akseptable salter omfatter de konvensjonelle ikke-toksiske salter eller de kvaternære ammoniumsalter dannet av stamforbindelsen, for eksempel fra ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer. For eksempel omfatter slike konvensjonelle ikke-toksiske salter de som er avledet fra uorganiske syrer så som saltsyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre, salpetersyre og lignende; og saltene fremstilt fra organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, glutaminsyre, benzosyre, salisylsyre, toluensulfonsyre, oksalsyre.
De farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres fra stamforbindelsen som inneholder en basisk eller sur gruppe ved konvensjonelle kjemiske metoder. Generelt kan slike salter fremstilles ved omsetning av den frie syren eller baseformer av disse forbindelser med en støkiometrisk mengde av den tilsvarende base eller syre i vann eller i et organisk løsningsmiddel eller i en blanding av de to. Generelt er ikke-vandige medier som eter, etylacetat, etanol, isopropanol eller acetonitril foretrukket. Lister over egnede salter finnes i Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17<nde> utg, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, s. 1418.
Som anvendt her skal "prodrug" omfatte hvilke som helst kovalent bundet bærere som frigjør det aktive stammedikament i henhold til forbindelsene in vivo når slike prodrugs blir administrert til et pattedyr. Siden prodrugs er kjent for å forbedre en rekke ønskelige kvaliteter av farmasøytiske midler (f.eks. oppløselighet, biotilgjengelighet, fremstilling, etc), kan forbindelsene over leveres i prodrug-form. Prodrug av en forbindelse kan fremstilles ved modifikasjon av funksjonelle grupper til stede i forbindelsen på en slik måte at modifikasjonene blir spaltet, enten ved rutinemessig manipulering eller in vivo, til stamforbindelsen. Følgelig omfatter prodrug for eksempel forbindelser hvor en hydroksy-, amino- eller karboksygruppe er bundet til hvilken som helst gruppe som, når dette prodrug blir administrert til et pattedyr, spaltes og danner henholdsvis en fri hydroksyl, fri amino eller karboksylsyre. Eksempler omfatter acetat-, formiat- og benzoatderivater av funksjonelle alkohol- og amingrupper; og alkyl-, cykloalkyl-, aryl- og alkylarylestere så som metyl-, etyl-, cyklopropyl-, fenyl-, benzyl-og fenetylestere.
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en forbindelse som beskrevet over til fremstilling av et medikament for fremskynding av våkenhet.
Identifikasjon av de individer som har behov for behandling ligger godt innenfor evnen og kunnskapen til fagfolk på området. En faglege på området kan lett identifisere ved anvendelse av kliniske tester, fysisk undersøkelse og medisinsk/familie-historie, de individer som har behov for slik behandling.
En terapeutisk effektiv mengde kan lett bestemmes av den aktuelle diagnostiker som fagmann på området ved anvendelse av konvensjonelle teknikker og ved å observere resultater oppnådd under analoge omstendigheter. For bestemmelse av den terapeutisk effektive mengden kommer flere faktorer i betraktning hos den aktuelle diagnostiker, omfattende, men ikke begrenset til: individets art; dets størrelse, alder og generelle helse; den spesifikke sykdom; graden av sykdom eller alvorlighetsgraden av sykdommen; responsen til det individuelle individ; den spesielle forbindelse som blir administrert; administreirngsmetoden; biotilgjengeligheten karakteristisk for preparatet som blir administrert; doseskjemaet som blir valgt; anvendelse av ledsagende medisinering; og andre relevante omstendigheter.
Mengden av en forbindelse med formel (II-A) som er nødvendig for å oppnå den ønskede biologiske effekt vil variere avhengig av flere faktorer, omfattende dosen av medikamentet som skal administreres, de kjemiske karakteristika (f.eks. hydrofobisitet) av forbindelsene som blir anvendt, styrken av forbindelsene, typen sykdom, sykdomstilstanden til pasienten og administreringsveien. Generelt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse gis i en vandig fysiologisk bufferløsning inneholdende ca. 0,1 til 10% vekt/volum forbindelse for parenteral administrering. Typiske doseområder er fra ca. 1 ug/kg til ca. 1 g/kg kroppsvekt pr. dag; et foretrukket doseområde er fra ca. 0,01 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En foretrukket daglig dose for voksne mennesker omfatter ca. 25, 50,100 og 200 mg og en ekvivalent dose for et menneskebarn. Den foretrukne dose av medikament som skal administreres vil sannsynlig avhenge av slike variabler som typen og graden av sykdommen eller lidelsens progresjon, den totale helsestatus for den spesielle pasienten, den relative biologiske effektivitet av forbindelsen som er valgt og formuleringen av - eksipientforbindelsen, og dens administreringsvei.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i enhetsdoseformer, hvor betegnelsen "enhetsdose" betyr en enkel dose som kan administreres til en pasient og som lett kan håndteres og pakkes, hvilket gir en fysisk og kjemisk stabil enhetsdose omfattende enten den aktive forbindelse i seg selv eller som et farmasøytisk akseptabelt preparat, som beskrevet nedenfor. Som sådanne er typiske daglige doseområder er fra ca. 0,1 til 100 mg/kg kroppsvekt. Som en generell rettningslinje ligger enhetsdoser for mennesker fra ca. 0,1 mg til ca. 1000 mg pr. dag. Fortrinnsvis er enhetsdoseområdet fra ca. 1 til ca. 500 mg administrert én til fire ganger pr. dag og enda mer foretrukket fra ca. 10 mg til ca. 300 mg, to ganger pr. dag. I en alternativ metode som beskriver en effektiv dose, er en foretrukket oral enhetsdose én som er nødvendig for å oppnå et blodserumnivå på ca. 0,05 til 20 ug/ml og mer foretrukket på ca. 1 til ca. 20 ug/ml i et individ.
Forbindelser tilveiebrakt her kan formuleres til farmasøytiske preparater ved blanding med ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler. Slike preparater kan fremstilles for anvendelse ved oral administrering, spesielt i form av tabletter eller kapsler; eller parenteral administrering, spesielt i form av flytende løsninger, suspensjoner eller emulsjoner; eller intranasalt, spesielt i form av pulvere, nesedråper eller aerosol-preparater; eller dermalt, for eksempel topisk eller via transdermale plastere.
Preparatene kan hensiktsmessig administreres i enhetsdoseform og kan fremstilles ved hvilken som helst av metodene velkjente på det farmasøytiske området, for eksempel som beskrevet i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20<nde >utg.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. Farmasøytisk kompatible bindemidler og/eller addivtivmaterialer kan inngå som en del av preparatet. Orale preparater vil generelt omfatte en inert fortynningsmiddelbærer eller en spiselig bærer.
Tablettene, pillene, pulverne, kapslene, trachéene og lignende kan inneholde én eller flere av hvilke som helst av de følgende bestanddeler eller forbindelser med en lignende natur: et bindemiddel så som mikrokrystallinsk cellulose eller gummi tragant; et fortynningsmiddel så som stivelse eller laktose; et sprengningsmiddel så som stivelse og cellulosederivater; et smøremiddel så som magnesiumstearat; et glidemiddel så som kolloidalt silisiumdioksid; et søtningsmiddel så som sukrose eller sakkarin; eller et smaksgivende middel så som pepperminte eller metylsalisylat. Kapsler kan foreligge i form av en hard kapsel eller myk kapsel, som generelt er fremstilt fra gelatinblandinger eventuelt blandet med mykningsmidler, så vel som en stivelseskapsel. I tillegg kan doseenhetsformer inneholde forskjellige andre materialer som modifiserer den fysiske formen til dosenenheten, for eksempel belegg av sukker, skjellakk eller enteriske midler. Andre orale doseformer som sirup eller eliksir kan inneholde søtningsmidler, konserveringsmidler, fargemidler, fargestoffer og smaksmidler. I tillegg kan de aktive forbindelser innføres i hurtigoppløsende, modifisert-frigjørings eller forlenget-frigjøringspreparater og preparater og hvor slike forlenget-frigjøringspreparater fortrinnsvis er bi-modale.
Foretrukne preparater omfatter farmasøytiske preparater hvor en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse blir formulert for oral eller parenteral administrering, eller mer foretrukket de hvor en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse blir formulert som en tablett. Foretrukne tabletter inneholder laktose, maisstivelse, magnesiumsilikat, croscarmellose-natrium, povidon, magnesiumstearat eller talkum i hvilken som helst kombinasjon. Det er også et aspekt i foreliggende beskrivelse at en forbindelse kan innføres i et matprodukt eller en væske.
Flytende preparater for administrering omfatter sterile vandige eller ikke-vandige løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Væskepreparatene kan også omfatte bindemidler, buffere, konserveringsmidler, chelaterende midler, søtnings-, smaks- og fargemidler og lignende. Ikke-vandige løsningsmidler omfatter alkoholer, propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer så som olivenolje og organisk estere så som etyloleat. Vandige bærere omfatter blandinger av alkoholer og vann, bufret media og saltvann. Spesielt kan biologisk kompatibel, biologisk nedbrytbar laktid-polymer, laktid/glykolidkopolymer eller polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerer være anvendelige tilsetningsmidler for kontroll av frigjøringen til de aktive forbindelser. Intravenøse konstituenter kan omfatte væskeformig og næringsmiddelpåfyll, elektrolytt-påfyll, så som de basert på Ringer's dekstrose og lignende. Andre potensielt anvendelige parenterale leveringssystemer for disse aktive forbindelser omfatter etylen-vinylacetat-kopolymer-partikler, osmotiske pumper, implanterbare infusjonssystemer og liposomer.
Alternative administreirngsmetoder omfatter preparater for inhalering, som omfatter slike midler som tørt pulver, aerosol eller dråper. De kan være vandige løsninger inneholdende, for eksempel polyoksyetylen-9-lauryleter, glykocholat og deoksycholat eller oljeaktige løsninger for administrering i form av nesedråper eller som en gel som skal appliseres intranasalt. Preparater for bukkal administrering omfatter for eksempel pastiller eller drops og kan også omfatte en smakstilsatt base, så som sukrose eller akasie og andre tilsetningsmidler så som glykocholat. Preparater egnet for rektal administrering blir fortrinnsvis presentert som enhetsdose-suppositorier, med en fast-stoffbasert bærer, så som kakaosmør, og kan omfatte et salisylat. Preparater for topisk påføring på huden er fortrinnsvis i form av en salve, krem, losjon, paste, gel, spray, aerosol eller olje. Bærere som kan anvendes omfatter petroleumgele, lanolin, polyetylenglykoler, alkoholer eller deres kombinasjoner. Preparater egnet for transdermal administrering kan presenteres som atskilte plastre og kan være lipofile emulsjoner eller bufrete, vandige løsninger, oppløst og/eller dispergert i en polymer eller et adhesiv.
Forbindelsene i den foreliggende oppfinnelse kan anvendes som den eneste aktive bestanddel i et farmasøytisk preparat. Alternativt kan de anvendes i kombinasjon eller kombinert med andre farmasøytiske midler forbundet med andre sykdomstilstander. Spesielt kan forbindelsene med formel (II-A) kombineres med midler som er anvendelige for behandling av svekket erkjennelse forbundet med forskjellige sykdomstilstander omfattende alder, traume, stress eller transient svekkelse på grunn av kjemisk ubalanse eller toksisitet, hypersomni, depresjon, Alzheimer's Sykdom, ikke-Alzheimer's demens, omfattende Lewy body demens, vaskulær demens og Binswanger's demens, schizofreni og lignende. Foreliggende forbindelser kan kombineres med eburnane analoger, heterocykliske indusere av tyrosinhydroksylase, 3,4-difenylchromaner, tacrin-metabolitter, azacykliske forbindelser, polyaminforbindelser eller tiamin; ikke-anticholinerge antidepressiva så som benzodiazepiner; fenotiaziner alifatiske så som chlorpromazin; piperidiner så som tioridazin; piperaziner så som trifluoperazin, flufenazin og perfenazin; dibenzoksazepiner så som loxapine; dihydroindoloner så som molindon; tioksanthener så som tiothixen; butyrofenoner så som halogperidol; difenylbutyl-piperidiner så som pimozide; dibenzodiazepin så som clozapin; benzisoksazol så som risperidone; tienobenzodiazepin så som olanzapine; dibenzotiazepin så som quetiapine; imidazolidinon så som sertindole, benzisotiazolyl-piperazin så som ziprasidone.
Følgende tabell gir en oversikt over omtalte referanseforbindelser.
Følgende forbindelser kan også være nevnt som referansefobindelser i beskrivelsen, og er ikke omfattet av kravene.
Syntese
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på flere måter som er velkjent for fagfolk på området. Forbindelsene kan syntetiseres, for eksempel ved metodene beskrevet nedenfor eller variasjoner derav som er klare for fagfolk. De passende modifikasjoner og substitusjoner er lett forståelige og velkjente eller lett oppnåelige fra vitenskapelig litteratur for fagfolk på området.
Det vil forstås at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett eller flere asymmetrisk substituerte karbonatomer og kan isoleres i optisk aktive eller racemiske former. Således er alle chirale, diastereomere, racemiske former og alle geometrisk isomere former av en struktur ment, hvis ikke den spesifikke stereokjemi eller isomere form er spesifikt angitt. Det er velkjent på området hvorledes slike optisk aktive former fremstilles og isoleres. For eksempel kan blandinger av stereoisomerer separeres ved standardteknikker omfattende, men ikke begrenset til, spaltning av racemiske former, normal, reversfase- og chiral kromatografi, preferensiell saltdannelse, omkrystallisering og lignende eller ved chiral syntese enten fra chirale utgangsmaterialer eller ved bevisst syntese av chirale målsentere.
Som det vil være lett å forstå kan funksjonelle grupper til stede i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholde beskyttelsesgrupper under syntesen. For eksempel kan aminosyre-sidekjedesubstituentene i forbindelsene med formel (II-A) være substituert med beskyttelsesgrupper så som benzyloksykarbonyl eller t-butoksykarbonylgrupper. Beskyttelsesgrupper er kjent per se som kjemiske funksjonelle grupper som kan selektivt henges på og fjernes fra funksjonelle grupper, så som hydroksylgrupper og karboksylgrupper. Disse grupper er til stede i en kjemisk forbindelse for å gjøre slik funksjonelle grupper inerte for kjemiske reaksjonsbetingelser som forbindelsen utsettes for. Hvilken som helst av en rekke beskyttelsesgrupper kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse. Foretrukne beskyttelsesgrupper omfatter benzyloksykarbonyl("Cbz")gruppen, tert-butyloksykarbonyl("Boc")gruppen og tosyl(p-toluensulfonyl, "Tos")gruppen. Andre foretrukne beskyttelsesgrupper ifølge oppfinnelsen kan finnes i Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis 2ndre utg., Wiley & Sons, 1991.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som beskrevet i de følgende skjemaer. Reagensene og utgangsmaterialene er kommersielt tilgjengelige eller blir lett syntetisert ved velkjente teknikker av en fagmann på området. Alle substituenter, hvis ikke annet er angitt, er som tidligere definert.
En generell synteseprosedyre er angitt i Skjema A for fremstilling av forbindelsene med formel (I) [hvor Y=C(Ri)(R.2) og m, n=0] eller (I-A):
Skjema A, trinn 1: Syntese av forbindelser med generell struktur c:
I trinn la gjennomgår det tilsvarende arylhalogenid en metallutskiftings- reaksjon med en organometallisk forbindelse, hvilket gir den tilsvarende metalloarylforbindelse. For eksempel blir en tilsvarende halogenaromat eller halogenheteroaromat (forbindelse
a) omsatt med en tilsvarende alkyllitiumforbindelse i et aprotisk løsningsmiddel ved en temperatur på -78 °C. En tilsvarende halogenaromatisk eller halogenheteroaromatisk
forbindelse er én hvor Ari er som definert i sluttproduktet. En tilsvarende alkyllitiumforbindelse er én som bevirker en metall-halogenutskifting.
I trinn lb blir et tilsvarende arylaldehyd b satt til den forut dannete metalloarylforbindelse, hvilket gir ønsket di-arylalkohol c. For eksempel blir et tilsvarende aromatisk aldehyd eller heteroaromatisk aldehyd (forbindelse b) i et aprotisk løsningsmiddel satt til reaksjonsproduktet fra trinn la. Et tilsvarende heteroaromatisk aldehyd er ett hvor Ar2 er som definert i sluttproduktet. Etter fullføring blir reaksjonsblandingen behandlet med et tilsvarende behandlingsmiddel og produktet, forbindelse c, blir isolert ved konvensjonelle metoder vanlig anvendt av fagfolk på området.
For eksempel blir en avkjølt (-70 °C til -78 °C) løsning av en tilsvarende halogenaromat eller halogenheteroaromat (forbindelse a) i tørr eter omsatt med n-butyllitium (1,1 ekv). Etter røring i et ytterligere tidsrom for å oppnå fullførelse av halogen-metall-utskiftingsreaksjon blir neste reaktant, et tilsvarende heteroaromatisk aldehyd (forbindelse b) i eter langsomt satt til reaksjonskolben. Røring fortsetter i ytterligere 2-3 timer ved den lave temperatur. Kjølebadet blir fjernet og reaksjonsblandingen får langsomt komme til omgivelsestemperatur, fulgt av behandling, fortrinnsvis med en mettet NH4Cl-løsning. Blandingen blir ekstrahert over i et organisk løsningsmiddel (eter eller etylacetat). Det organiske sjiktet blir vasket med saltvann, tørket (MgSC«4 eller Na2SC>4) og inndampet, hvilket gir et råprodukt. Rensning blir oppnådd ved anvendelse av kjente renseteknikker (fortrinnsvis ved kolonnekromatografi og/eller omkrystallisering) for å få rene forbindelser c. Metoden er en tilpasning fra en prosedyre tidligere beskrevet av Gronowitz, S.; Eriksson, B. Arkiv Kemi 1963, 335. Alternativt kan denne klassen forbindelser hvor Ari er like som Ar2 dannes ved behandling av to ekvivalenter av en tilsvarende halogenheteroaromat med to ekvivalenter av n-butyllitium, fulgt av én ekvivalent etyl- formiat som beskrevet av Nenajdenko, V. G.; Baraznenok, I. L.; Balenkova, E. S. J. Org. Chem. 1998, 6132.
Skjema A, trinn 2: Syntese av forbindelser med generell struktur d:
I trinn 2a blir alkoholgruppen i forbindelse c omdannet til den tilsvarende tiol. Tiolen i trinn 2b gjennomgår en substitusjonsreaksjon med en tilsvarende halogen-substituert alkylkarboksylsyre med struktur Br-(CH2)ra-Y-(CH2)n-COOH for å danne forbindelsen d. For eksempel blir di-arylalkohol c omsatt med tiourea i nærvær av en syre for å omdanne den til en tiouroniumgruppe som deretter blir hydrolysert i nærvær av en alkalisk base og omsatt med den tilsvarende halogen-substituerte alkylkarboksylsyre for å danne forbindelsen d (trinn 2b). Et tilsvarende syrederivat er ett hvor m, n og Y er som definert i sluttproduktet.
For eksempel blir i trinn 2a en tilsvarende mengde av tiourea tatt opp i 48% HBr og vann. Blandingen oppvarmes (fortrinnsvis til 60 - 70 °C), fulgt av tilsetning av forbindelse c. Temperaturen i reaksjonsblandingen blir øket (fortrinnsvis til 90-95 °C) og røringen fortsetter i et ytterligere tidsrom for fullføring av reaksjonen. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til romtemperatur (i noen tilfeller, kan et isbad være påkrevet) og det utfelte faste stoff bør filtreres og grundig vaskes med vann.
I trinn 2b blir det våte faste stoff fra foregående trinn er tatt opp i ytterligere vann og behandlet med en vandig base, fortrinnsvis natriumhydroksyd-løsning. Blandingen blir oppvarmet (fortrinnsvis til 70 - 80 °C, men i noen tilfeller kan en høyere temperatur være nødvendig) og til den settes en tilsvarende mengde av halogen-substituert alkylkarboksylsyrederivat i vann ( eller i noen tilfeller et alkoholisk løsningsmiddel). Reaksjonsblandingen blir holdt ved en forhøyet temperatur (fortrinnsvis 100 - 110 °C) i et passende tidsrom, avkjølt, tatt opp i vann og vasket med et organisk løsningsmiddel (fortrinnsvis eter). Det basiske vandige sjikt blir surgjort med en uorganisk syreløsning (f.eks. vandig HCl-løsning). Den vandige (sure) løsning blir deretter ekstrahert mange ganger med et organisk løsningsmiddel (f.eks. eter eller etylacetat). De samlede organiske sjikt blir vasket med saltvann, tørket (MgSC«4 eller Na2SC>4) og inndampet, hvilket gir råproduktet som kan anvendes direkte i neste trinn. Imidlertid kan rensning oppnås ved anvendelse av kjente renseteknikker (f.eks. omkrystallisering) for å oppnå ren forbindelse d.
Metoden er en tilpasning av en prosedyre tidligere beskrevet i U.S. Pat. No. 4,177,290.
Skjema A, trinn 3: Syntese av forbindelser med generell struktur e:
I trinn 3 a blir karboksylsyren omdannet til et tilsvarende syrederivat, som deretter blir omsatt med et tilsvarende amin, hvilket gir forbindelsen e. For eksempel kan i trinn 3a forbindelse d omdannes til det tilsvarende syreklorid eller den tilsvarende aktiverte ester. Syrekloridet kan oppnås ved omsetning av forbindelsen d med tionylklorid i et aromatisk hydrokarbonløsningsmiddel ved tilbakeløpsbehandlingsbetingelser. Alternativt kan den aktiverte ester oppnås ved anvendelse av forskjellige midler kjent på området, så som 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat ("TBTU"), #-metylmorfolin ("NMM") og dimetylformamid ("DMF"). I trinn 3b blir produktet fra trinn 3a omsatt med et tilsvarende amin med struktur NHR3R4, hvilket gir den ønskede forbindelsen e. Et tilsvarende amin er én som samsvarer med R3 og R4 som definert i sluttproduktet.
For eksempel blir en løsning av en tilsvarende karboksylsyre (forbindelse d) i enten benzen eller toluen brakt til tilbakeløpstemperatur og til det settes langsomt en tilsvarende mengde tionylklorid. Blandingen blir tilbakeløpskokt inntil utgangsmaterialet forsvinner (som påvist med analytiske teknikker), avkjølt og løsningsmiddel fjernet. Det resulterende residuet blir tatt opp i et tilsvarende organisk løsningsmiddel (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller metylenklorid) og behandlet med ammoniakkgass (eller 28% vandig ammoniumhydroksyd-løsning) eller et tilsvarende amin. Reaksjonsblandingen blir deretter fordelt mellom vann og et organisk løsningsmiddel (fortrinnsvis etylacetat). Det separerte organiske sjikt blir vasket med vann, fortynnet syre, fortynnet base og saltvann, tørket over et tørkemiddel (f.eks. MgSCM eller Na2SC«4) og konsentrert, hvilket gir råproduktet som kan renses ved kolonnekromatografi og/eller omkrystallisering for å oppnå forbindelsen e.
Skjema A, eventualtrinn 4: Syntese av forbindelser med generell struktur f: Forbindelser med struktur e kan eventuelt oksyderes for å danne forbindelser med struktur f. Således blir forbindelsen f fremstilt ved omsetning av forbindelsen e i et passende løsningsmiddel med et passende oksidasjonsmiddel. Et passende oksidasjonsmiddel er ett som oksyderer sulfidgruppen i forbindelsen e. Det tilsvarende produkt blir isolert og renset ved metoder som er velkjent på området.
For eksempel blir det langsomt satt en avkjølt (-15 °C til -25 °C) løsning av forbindelse e i et organisk løsningsmiddel (fortrinnsvis metylenklorid eller kloroform), til et tilsvarende oksidasjonsmiddel (f.eks. m-klorperoksybenzosyre ["w-CPBA"], 1 ekvivalent) i samme løsningsmiddel. Røring fortsetter ved lav temperatur inntil utgangsmaterialet er forsvunnet, som vist ved forskjellige analytiske teknikker. Reaksjonsblandingen blir deretter grundig vasket med henholdsvis en mettet natriumbikarbonat-løsning, vann og saltvann, tørket over et tørkemiddel (f.eks. MgSC«4 eller Na2SC*4) og inndampet. Det ønskede produkt (forbindelse f) blir renset, om nødvendig, ved anvendelse av kjente renseteknikker (fortrinnsvis ved kolonnekromatografi og/eller omkrystallisering). I noen tilfeller blir oksidasjonen utført ved anvendelse av 50% H2C«2 i iseddik som løsningsmiddel.
En generell synteseprosedyre er angitt i Skjema B for fremstilling av forbindelsene med formel (II-A):
Skjema B, trinn 1, 2 og 3: Syntese av forbindelser med generell struktur dd, ee og ff.
Syntesetrinn i Skjema B innbefatter den samme generelle flertrinnsmetode som beskrevet i Skjema A, hvor Skjema B, henholdsvis trinn 1-3 svarer til Skjema A, trinn 2-4.
En generell synteseprosedyre er vist i Skjema C for fremstilling av forbindelsene med formel (I-A), hvor n=0 og Y er
Skjema C, trinn 1 og 2: Syntese av forbindelser med generell struktur ddd og eee.
Syntesetrinnet i Skjema C, trinn 1 og 2 innbefatter samme generelle flertrinnsmetode som beskrevet i Skjema A, henholdsvis trinn 2-3, hvilket gir forbindelser med struktur eee.
Skjema C, trinn 3: Syntese av forbindelser med generell struktur fff.
Amidgruppen i forbindelsen eee blir omdannet til tilsvarende tioamidgruppe fff med et tilsvarende svovel-overføringsreagens. For eksempel blir en blanding av forbindelsen eee og Lawesson's reagens (1,05 ekv) i et egnet løsningsmiddel (dimetoksyetan eller tetrahydrofuran) oppvarmet til tilbakeløp inntil utgangsmaterialet er forsvunnet. Etter avkjøling oppnås det ønskede produkt (forbindelse fff) ved anvendelse av kjente renseteknikker (fortrinnsvis ved kolonnekromatografi og/eller omkrystallisering).
Skjema C, trinn 4: Syntese av forbindelser med generell struktur ggg.
Tioamidgruppen i forbindelsen fff blir cyklisert til den tilsvarende tiazolgruppe. For eksempel blir en blanding av forbindelsen fff og et tilsvarende brommetylketon (1,1 ekv) i et egnet løsningsmiddel (f.eks. etanol) oppvarmet til tilbakeløp inntil utgangsmaterialet er forsvunnet. Etter avkjøling blir det ønskede produkt (forbindelse ggg) oppnådd ved anvendelse av kjente renseteknikker (fortrinnsvis ved kolonnekromatografi og/eller omkrystallisering).
Skjema C, trinn 5-6: Syntese av forbindelser med generell struktur hhh og iii.
Syntesetrinnet i Skjema C, trinn 5 og 6 innbefatter samme generelle flertrinnsmetode som beskrevet i Skjema A, henholdsvis trinn 3 og 4, hvilket gir forbindelser med struktur hhh og iii.
En generell synteseprosedyre er angitt i Skjema D for fremstilling av forbindelsene med formel (II-A), hvor n=0 og Y er
Skjema D, trinn 1-6: Syntese av forbindelser med generell struktur hhhh og iiii. Syntesetrinnet i Skjema D innbefatter samme generelle flertrinnsmetode som beskrevet i Skjema C, hvilket gir forbindelser med struktur hhhh og eventuelt, iiii.
En synteseprosedyre er angitt i Reaksjonsskjema E for fremstilling av forbindelser med formel (I) eller (I-A) hvor Ri eller R2 kan sammen med enten R3 eller R4 danne en 3-7-leddet heterocyklisk ring. Den således dannete ring er representert i Skjema E ved "G". I foreliggende skjema danner Ri sammen med R3 en heterocyklisk ring "G". Det er klart at Ri også med R4 kan danne en ring "G", eller R2 kan sammen med R3 danne en ring "G", eller R2 kan også sammen med R4 danne en ring "G". Reagensene og utgangsmaterialer er kommersielt tilgjengelige eller lette å syntetisere ved velkjente teknikker for en fagmann på området. I Reaksjonsskjema E er alle substituenter, hvis ikke annet er angitt, som tidligere definert.
Skjema E, trinn 1 og 2: Syntese av forbindelser med generell struktur 60, inneholdende forbindelser med formel (I) hvor enten Ri eller R2 sammen med enten R3 eller R4 danner en 3-7-leddet heterocyklisk ring "G'\
I det første trinn blir et tilsvarende merkaptolaktam 59 omsatt med en tilsvarende diarylmetanol, forbindelsen 27, i nærvær av en svak syre, for å bevirke nukleofil fortrengning på metanolkarbonet og danne den tilsvarende tioeter. Det tilsvarende merkaptolaktam 59 og tilsvarende diaryl- eller diheteroarylmetanol, 27 er slike hvor Ari, Ar2, R2 og R4 er som definert i sluttproduktet.
I den andre trinn blir tioeteren dannet i det første trinn eventuelt oksydert med et tilsvarende oksydasjonsmiddel for å oppnå forbindelsen 60. Et tilsvarende oksydasjonsmiddel er ett som oksydirer tioeteren til dens tilsvarende sulfoksyd eller sulfon.
En synteseprosedyre er angitt i Reaksjonsskjema F for fremstilling av forbindelser med formel (II-A), hvor Ri eller R2 sammen med enten R3 eller R4 kan danne en 3-7-leddet heterocyklisk ring. En lignende prosedyre kan anvendes for å fremstille de tilsvarende forbindelser med formel (II-A). Den således dannete ring er representert i Skjema E ved "G'\ I foreliggende skjema danner Ri sammen med R3 en heterocyklisk ring "G". Det er klart at Ri også sammen med R4 kan danne en ring "G" eller R2 kan være også sammen med R3 danne en ring "G", eller R2 kan også sammen med R4 danne en ring "G". Reagensene og utgangsmaterialer er kommersielt tilgjengelige eller lette å syntetisere ved velkjente teknikker for en fagmann på området. I Reaksjonsskjema F er alle substituenter, hvis ikke annet er angitt, som tidligere definert.
Skjema F, trinn 1 og 2: Syntese av forbindelser med generell struktur 62, inneholdende forbindelser med formel (II-A) hvor enten Ri eller R2 sammen med enten R3 eller R4 danner en 3-7-leddet heterocyklisk ring "G".
I det første trinn blir et tilsvarende merkaptolaktam 59 omsatt med en tilsvarende diaryl- eller diheteroarylmetanol, 27a, i nærvær av en svak syre for å bevirke nukleofil fortrengning på metanolkarbonet og danne den tilsvarende tioeter. Det tilsvarende merkaptolaktam 61 og tilsvarende diaryl- eller diheteroarylmetanol, 27a er slike hvor A, X, R2 og R4 er som definert i sluttproduktet.
I den andre trinn blir tioeteren dannet i det første trinn eventuelt oksydert med et passende oksydasjonsmiddel for å oppnå forbindelsen 62. Et tilsvarende oksydasjonsmiddel er ett som oksyderer tioeteren til dens tilsvarende sulfoksyd eller sulfon.
Eksempler
Andre trekk ved foreliggende oppfinnelse vil blir bli klare gjennom de følgende beskrivelser av eksempler på utførelsesformer. Disse eksempler er gitt for illustrasjon ifølge foreliggende oppfinnelse. De følgende Eksempler 1-6 ble syntetisert i henhold til Skjema 1.
Fremstilling av referanseforbindelse C:
Til en kraftig omrørt blanding av tiourea (forbindelse B, 5 g, 0,066 mol), 48% HBr (30 ml) og vann (5 ml) ved 70-75 °C sattes 9-hydroksyfluoren (forbindelse A, 9,28 g, 0,051 mol) i små porsjoner, etterfulgt av en ytterligere mengde av vann (30 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 100-105 °C (badtemperatur), holdt der i 30 min til og avkjølt til romtemperatur. Det utfelte faste stoff ble filtrert, vasket suksessivt med vann og eter, og tørket under vakuum for å oppnå 14 g det tilsvarende tiouroniumsalt som ble anvendt i neste trinn uten noen ytterligere rensning.
Til en kraftig omrørt blanding av ovennevnte tiouroniumsalt (10,47 g,) i 10 N NaOH (10,26 ml) og vann (25 ml) ved 60-65 °C sattes langsomt 3-brompropionsyre (5,24 g, 0,034 mol) i vann (20 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 105-110 °C (badtemperatur), holdt der i 30 min til, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (25 ml) og vasket med eter (3 x 50 ml). Det basiske vandige sjikt ble surgjort (pH 2~3) med kons. HC1 og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket (MgSC^) og inndampet for å oppnå 7,80 g forbindelse C som ble anvendt i neste trinn uten noen ytterligere rensning; <!>H-NMR (CDCI3) 8 7,80 (m, 4H), 7,30 (m, 4H), 4,90 (s, 1H), 2,10 (m, 4H).
Fremstilling av referanseforbindelse D:
Denne forbindelsen ble fremstilt fra forbindelse A etter samme prosedyre som beskrevet ovenfor for syntesen av forbindelse D, bortsett fra at 4-bromsmørsyre ble anvendt istedenfor 3-brompropionsyre i alkyleringstrinnet; 'H-NMR (CDCI3) 8 7,70 (m, 4H), 7,40 (m, 4H), 4,80 (s, 1H), 2,20 (t, 2H), 2,00 (t, 2H), 1,40 (m, 2H).
Fremstilling av referanseforbindelse E:
Til en tilbakeløpskokende løsning av forbindelse C (7,8 g, 0,029 mol) i benzen (40 ml) sattes langsomt tionylklorid (5,3 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer til, den ble avkjølt, filtrert og inndampet under redusert trykk for å oppnå 8 g forbindelse E som ble umiddelbart brakt til neste trinn uten noen ytterligere rensning.
Fremstilling av referanseforbindelse F:
Denne forbindelsen ble fremstilt fra forbindelse D etter samme prosedyre som beskrevet ovenfor for syntesen av forbindelse E fra forbindelse C.
Referanseeksempel 1: Syntese av forbindelse G.
Forbindelse E (8 g) fra tidligere trinn ble oppløst i metylenklorid (20 ml) og satt til en kraftig omrørt, avkjølt (0 °C) 28% NH4OH løsning (50 ml). Is-badet ble fjernet og røring fortsatte i en time til. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert over i metylenklorid (2 x 30 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med vann (2 x 20 ml), 3% NaHC03-løsning (2 x 30 ml), saltvann (1 x 30 ml), tørket (Na2S04) og inndampet, hvilket ga en rest som ble gnidd ut med eter for å oppnå 6,30 g forbindelse G; 'H-NMR (DMSO-de) 8 7,90 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,30 (bred, 1H), 6,80 (bred, 1H), 5,20 (s, 1H), 2,30 (t, 2H), 2,10 (t, 2H).
Referanseeksempel 2: Syntese av forbindelse H.
Denne forbindelsen ble fremstilt fra forbindelse E etter samme prosedyre som beskrevet ovenfor for syntesen av forbindelse G, bortsett fra at dimetylamin ble anvendt istedenfor 28% NH4OH i amineringstrinnet; 'H-NMR (DMSO-de) 8 7,90 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,40 (m, 4H), 5,20 (s, 1H), 2,70 (2 singlets, 6H), 2,20 (m, 4H).
Referanseeksempel 3: Syntese av forbindelse I.
Denne forbindelsen ble fremstilt fra forbindelse F etter samme prosedyre som beskrevet ovenfor for syntesen av forbindelse G fra forbindelse E; 'H-NMR (DMSO-de) 8 7,80 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,10 (bred, 1H), 6,70 (bred, 1H), 5,10 (s, 1H), 2,10 (t, 2H), 2,00 (t, 2H), 1,50 (m, 2H).
Eksempel 4: Syntese av forbindelse II-l.
Til en løsning av forbindelse G (5,15 g, 0,019 mol) i iseddik (20 ml) ved romtemperatur sattes langsomt 50% H2O2 (1,2 ekv). Blandingen ble rørt i 1 time, hellet i is-vann og filtrert. Det utfelte faste stoff ble grundig vasket med vann, fulgt av eter og tørket under høyvakuum for å oppnå 4,42 g forbindelse II-l; hvitt fast stoff; Sm.p. 163-164 °C; R, 7,57 min. 'H-NMR (DMSO-d6) 8 8,10-7,50 (en serie av m, 8H), 7,40 (bred, 1H), 6,90 (bred, 1H), 5,70 (s, 1H), 2,30 (m, 4H).
Eksempel 5: Syntese av forbindelse II-2.
Denne forbindelsen ble fremstilt fra forbindelse H etter samme prosedyre som beskrevet ovenfor for syntesen av forbindelse II-l fra forbindelse G; hvitt fast stoff; Sm.p. 110-112 °C; R, 8,64 min. 'H-NMR (DMSO-de) 8 8,00 (t, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (q, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,60-2,20 (a serie av m, 4H).
Eksempel 6: Syntese av forbindelse II-3.
Denne forbindelsen ble fremstilt fra forbindelse I etter samme prosedyre som beskrevet ovenfor for syntesen av forbindelse II-l fra forbindelse G; hvitt fast stoff; Sm.p. 161-162 °C; R, 7,61 min. 'H-NMR (DMSO-de) 8 8,20-7,60 (a serie av m, 8H), 7,40 (bred, 1H), 6,90 (bred, 1H), 5,80 (s, 1H), 2,30 (m, 4H), 1,80 (m, 2H).
De følgende Eksempler 7-8 ble syntetisert i henhold til Skjema 2.
Referanseeksempel 7: Syntese av forbindelse J.
Til en omrørt løsning av forbindelse C (1,9 g, 0,007 mol) i tørt DMF (20 ml) ved 0 °C ble tilsatt #-metylmorfolin ("NMM")(1,92 ml), fulgt av 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat ("TBTU")(3,38 g. 0,0105 mol). Blandingen ble rørt i 10 min og til den sattes (L)-alaninamid (som hydrokloridsalt) (1,3 g, 0,0105 mol) i tørt DMF (5 ml). Kjølebadet ble fjernet og blandingen ble rørt i 2 timer til. Den ble deretter hellet i kaldt vann (25 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med vann, 2% sitronsyre, 3% natriumbikarbonat, vann og saltvann, suksessivt. Tørking (MgSC^) og løsningsmiddel-inndampning ga en rest som etter utgnidning med kald eter ga 1,93 g forbindelse J; 'H-NMR (DMSO-de) 5 770 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,10 (bred, 1H), 6,80 (bred, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 0,90 (d, 3H).
Eksempel 8: Syntese av forbindelse II-4.
Denne forbindelsen ble fremstilt fra forbindelse J etter samme prosedyre som beskrevet ovenfor for syntesen av forbindelse II-l fra forbindelse G (Skjema 1); hvitt fast stoff (diastereomer blanding); R, 7,16 min. <J>H-NMR (DMSO-d*) 5 8,30 (2 overlappende d, 1H), 8,20-7,60 (a serie av m, 8H), 7,50 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,20 (m 1H), 2,60-2,40 (2 sett på m, 4H), 1,30 (2 overlappende d, 3H).
De følgende referanseeksempler 9-18 ble syntetisert i henhold til Skjema 3.
Fremstilling av referanseforbindelse 33:
Skjema 3, trinn 1: I trinn la ble 3-bromtiofen (10,22 g)(forbindelse 31) i tørr eter ved en temperatur -70° C til -78° C omsatt med n-butyllitium (25 ml 2,5 M, 1,1 ekvivalenter). Etter røring i et ytterligere tidsrom for å oppnå fullførelse av halogen-metall-utskiftingsreaksjonen ble 3-tiofenekarboksaldehyd (6,39 g)(forbindelse 32) i eter langsomt satt til reaksjonskolben. Røring fortsatte i ytterligere 2-3 timer ved den lave temperatur. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen fikk langsomt komme til omgivelsestemperatur, fulgt av behandling, fortrinnsvis med 50% vandig NH4C1-løsning. Blandingen ble ekstrahert over i et organisk løsningsmiddel (eter eller etylacetat). Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket (MgS04 eller Na2S04) og inndampet, hvilket ga et råprodukt. Rensning kan oppnås ved anvendelse av kjente renseteknikker (fortrinnsvis ved kolonnekromatografi og/eller omkrystallisering) for å fa en ren referanseforbindelse 33; 'H-NMR (CDC13) 8 7,40 (d, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,00 (d, 1H), 2,20 (d, 2H). Metoden var en tilpasning av en prosedyre tidligere beskrevet av Gronowitz, S.; Eriksson, B. Arkiv Kemi 1963, 335.
Fremstilling av referanseforbindelse 34:
Skjema 3. trinn 2: I det førstr trinn ble tiourea (5 g, 1,3 ekvivalenter) tatt opp i 48% HBr og vann. Blandingen ble oppvarmet (fortrinnsvis til 60° - 70° C), fulgt av tilsetning av referanseforbindelsen 33 (10 g). Temperaturen i reaksjonsblandingen ble øket (fortrinnsvis til 90° -95° C) og røring fortsatte i et ytterligere tidsrom for fullføring av reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur (i noen tilfeller, kunne et isbad være nødvendig) og det utfelte faste stoff ble filtrert og grundig vasket med vann.
Det våte faste stoff ble deretter tatt opp i ytterligere vann og behandlet med en vandig base, fortrinnsvis natriumhydroksyd-løsning. Blandingen ble oppvarmet (fortrinnsvis til 70° - 80° C, men i noen tilfeller kunne en høyere temperatur være nødvendig) og dertil sattes kloreddiksyre (4,8 g, 1,1 ekvivalenter) i vann. Reaksjonsblandingen ble holdt ved en forhøyet temperatur (fortrinnsvis 100° - 110° C) i et tilsvarende tidsrom, avkjølt, tatt opp i vann og vasket med et organisk løsningsmiddel (fortrinnsvis eter). Det basiske vandige sjikt ble surgjort med en uorganisk syreløsning (f.eks. vandig HCl-løsning). Den vandige (sure) løsning ble deretter ekstrahert mange ganger med et organisk løsningsmiddel (f.eks. eter eller etylacetat). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (MgSC«4 eller Na2SC>4) og inndampet, hvilket ga råproduktet 34 som kan anvendes direkte i neste trinn. Imidlertid kan rensning også oppnås ved anvendelse av kjente renseteknikker (f.eks. omkrystallisering) for å få ren referanseforbindelse 34; <!>H-NMR (CDC13) 5 7,30 (d, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 5,40 (s, 1H), 3,10 (s, 2H).
Metoden er en tilpasning av en prosedyre tidligere beskrevet i US-patent nr. 4,177,290 (utstedt 4. desember, 1979).
Fremstilling av referanseforbindelse 35:
Skjema 3, trinn 3: En løsning av tioacidet 34 (9,0 g) i benzen ble bragt til tilbakeløpstemperatur, og til den sattes langsomt 1,1 ekvivalenter av tionylklorid. Blandingen ble tilbakelopskokt inntil utgangsmaterialet var forsvunnet (som påvist ved analytiske teknikker), avkjølt og løsningsmidlet fjernet, hvilket ga råproduktet 35 som kan anvendes direkte i neste trinn. Imidlertid, rensning kan også oppnås ved anvendelse av kjente renseteknikker (f.eks. omkrystallisering) for å oppnå ren referanseforbindelse 35.
Referanseeksempel 9: Syntese av referanseforbindelse 36.
Skjema 3, trinn 4: Det resulterende tioacidklorid 35 (9,5 g) fra foregående trinn ble tatt opp i et tilsvarende organisk løsningsmiddel (fortrinnsvis tetrahydrofuran eller metylenklorid) og behandlet med ammoniakkgass (eller 28% vandig løsning). Reaksjonsblandingen blir deretter fordelt mellom vann og etylacetat. Det separerte organiske sjikt blir vasket med vann, fortynnet syre og saltvann, tørket over et tørkemiddel (f.eks. MgS04 eller Na2S04) og inndampet for å få 6,40 g referanseforbindelse 36. Analytiske data: hvitt fast stoff; Sm.p. 88,5-89,5° C; Rt 9,61 min. <J>H-NMR (CDCI3) 8 7,40 (d, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,40 (bred, 1H), 5,50 (bred, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,10 (s, 2H).
Referanseeksempel 10: Syntese av referanseforbindelse 37.
I en prosedyre lignende den i referanseeksempel 9, ga behandling av 2,15 g nyfremstilt referanseforbindelse 35 med 2,2 g n-propylamin et rå materiale som ble renset ved flash- kolonnekromatografi (elueringsmiddel: 30% etylacetat i heksaner) for å oppnå 1,71 g referanseforbindelse 37. Analytiske data: viskøs olje, Rt 12,30 min. 'H-NMR (DMSO-d6) 8 7,90 (t, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 5,60 (s, 1H), 3,30 (d, 1H), 3,10 (m, 3H), 1,30 (m, 2H), 0,80 (t, 3H).
Referanseeksempel 11: Syntese av referanseforbindelse 38.
I en prosedyre lignende den i referanseeksempel 9 ga behandling av 2,56 g nyfremstilt referanseforbindelse 35 med dimetylamingass et råmateriale som ble renset ved flash- kolonnekromatografi (elueringsmiddel: 30% etylacetat i heksaner) for å gi I, 96 g referanseforbindelse 38. Analytiske data: hvitt fast stoff; Sm.p. 71-72° C; Rt II, 08 min. 'H-NMR (CDC13) 8 7,30-7,10 (m, 6H), 5,50 (s, 1H), 3,20 (s, 2H), 3,00 og 2,90 (2 sett av s, 6H).
Referanseeksempel 12: Syntese av referanseforbindelse 39.
I en prosedyre lignende den i referanseeksempel 9 ga behandling av 2,15 g nyfremstilt referanseforbindelse 35 med 2,74 g dietylamin et råprodukt som ble renset ved flash- kolonnekromatografi (elueringsmiddel: 25% etylacetat i heksaner) for å oppnå I, 56 g referanseforbindelse 39. Analytiske data: hvitt fast stoff; Sm.p. 83-84° C; Rt 13,37 min. 'H-NMR (CDC13) 8 7,30-7,10 (m, 6H), 5,60 (s, 1H), 3,40 (q, 2H), 3,30 (q, 2H), 3,20 (s, 2H), 1,10 (2 overlappende t, 6H).
Referanseeksempel 13: Syntese av referanseforbindelse 40.
I en prosedyre lignende den i referanseksempel 9 ga behandling av 2,15 g nyfremstilt referanseforbindelse 35 med 4 g morfolin et råprodukt som ble renset ved flash- kolonnekromatografi (elueringsmiddel: 50% etylacetat i heksaner) for å oppnå 2,02 g referanseforbindelse 40. Analytiske data: hvitt fast stoff; Sm.p. 75,5-78° C; Rt II, 21 min. 'H-NMR (CDC13) 8 7,40-7,20 (2 sett på m, 6H), 5,50 (s, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,20 (s, 2H).
Referanseeksempel 14: Syntese av referanseforbindelse 1-9.
Til en avkjølt (-15° C til -25° C) løsning av referanseforbindelse 36 (5,50 g) i enten metylenklorid eller kloroform sattes 1 ekvivalent av oksydasjonsmidlet m-klorperoksybenzosyre (m-CPBA) i samme løsningsmiddel langsomt. Røring fortsatte ved lav temperatur inntil utgangsmaterialet var forsvunnet, som påvist ved forskjellige analytiske teknikker. Reaksjonsblandingen ble deretter grundig vasket med henholdsvis en mettet natriumbikarbonat-løsning, vann og saltvann, tørket over et tørkemiddel (f.eks. MgSCM eller Na2SC«4) og inndampet. Det resulterende materiale ble deretter renset ved kolonnekromatografi og/eller omkrystallisering, hvilket ga referanseforbindelsen 1-9 (5,50 g). Analytiske data: hvitt fast stoff, Sm.p. 131-132° C. <!>H-NMR (CDC13) 5 7,40 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,90 (bred, 1H), 5,60 (bred, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,45 (d, lH),3,10(d, 1H).
Referanseeksempel 15: Syntese av referanseforbindelse 1-10.
I en prosedyre lignende den i referanseksempel 14 ble referanseforbindelsen 37 (1,67 g) oksydert med 1 ekvivalent av oksydasjonsmidlet m-klorperoksybenzosyre (m-CPBA) og deretter renset, hvilket ga referanseforbindelsen 1-10 (1,40 g). Analytiske data: halvfast; Rt 8,95 min. <!>H-NMR (DMSO-d6) 5 8,00 (t, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,10 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 3,20 (d, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,00 (d, 1H), 2,90 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 0,80 (t, 3H).
Referanseeksempel 16: Syntese av referanseforbindelse 1-11.
I en prosedyre lignende den i referanseksempel 14 ble referanseforbindelsen 38 (1,91 g) oksydert med 1 ekvivalent av oksydasjonsmidlet m-klorperoksybenzosyre (m-CPBA) og deretter renset, hvilket ga referanseforbindelsen 1-11 (1,63 g). Analytiske data: hvitt fast stoff; Sm.p. 93-96° C; Rt 7,79 min. 'H-NMR (CDC13) 5 7,50-7,30 (m, 6H), 5,70 (s, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,10 og 2,90 (2 sett av s, 6H).
Referanseeksempel 17: Syntese av referanseforbindelse 1-12.
I en prosedyre lignende den i referanseksempel 14 ble referanseforbindelsen 39 (1,53 g) oksydert med 1 ekvivalent av oksydasjonsmidlet m-klorperoksybenzosyre (m-CPBA) og deretter renset, hvilket ga referanseforbindelsen 1-12 (1,35 g). Analytiske data: hvitt fast stoff; Sm.p. 93-95° C; Rt 9,70 min. <J>H-NMR (CDC13) 5 7,40-7,20 (m, 6H), 5,70 (s, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,30 (d, 1H), 3,20 (m, 2H), 1,20 (t, 3H), 1,10 (t, 3H).
Referanseeksempel 18: Syntese av referanseforbindelse 1-13.
I en prosedyre lignende den i referanseeksempel 14 ble referanseforbindelsen 40 (2,00 g) oksydert med 1 ekvivalent av oksydasjonsmidlet m-klorperoksybenzosyre (m-CPBA) og deretter renset, hvilket ga referanseforbindelsen 1-13 (1,60 g). Analytiske data: hvitt fast stoff; Sm.p. 59-73° C; Rt 8,03 min. 'H-NMR (CDC13) 5 7,40-7,20 (2 sett på m, 6H), 5,60 (s, 1H), 3,80-3,20 (en serie av m, 10H).
Referanseeksempel 19: Syntese av referanseforbindelse 1-22.
referanseforbindelse 1-22 ble fremstilt etter samme generelle flertrinnsmetode som beskrevet i Skjema A ved anvendelse av 3-bromtiofen og benzaldehyd i trinn 1. (M + H) = 280.
Referanseeksempler 20-39: Syntese av referanseforbindelser I-l til 1-7 og 1-26 til 1-38.
Referanseforbindelser I-l til 1-7 og 1-26 til 1-38 ble fremstilt etter samme generelle flertrinnsmetode som beskrevet i Skjema A ved anvendelse av det tilsvarende substituerte amin NHR3R4 i trinn 3b. De analytiske data er representert ved hver forbindelse's massespektrum (M + H) som vist i den følgende Tabell 3.
De følgende referanseeksempler 40-41 ble syntetisert i henhold til Skjema 4.
Fremstilling av referanseforbindelse 43:
En blanding av forbindelse 41 (0,75 g)(Dondoni, A. et. al. J. Org. Chem. 1988, s. 1748-1761), eddiksyreanhydrid (3 ekvivalenter) og vannfritt pyridin (2-3 ml/mmol 5 alkohol) ble rørt natten over ved romtemperatur eller inntil reaksjonen var fullstendig ifølge tynnskiktskromatografi. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i kaldt vann og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). Den samlede organiske fase ble suksessivt vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning, vann, saltvann, tørket (natriumsulfat) og inndampet for å oppnå den ønskede referanseforbindelse 43 (0,84 g). Analytiske data: R/ = 0,6 (2,5% metanol/etylacetat); <!>H-NMR (CDC13) 5 7,72 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,38-7,22 (m, 5H), 7,11 (s, 1H), 2,17 (s, 3H).
Fremstilling av referanseforbindelse 44:
Forbindelse 42 (0,92 g) ble omsatt på en lignende måte den beskrevet ovenfor ved fremstilling av forbindelse 41. Den resulterende rå ester ble renset ved flash-kromatografi (elueringsmiddel: 4:1 heksan/etylacetat), hvilket ga 0,41 g referanseforbindelse 44. Analytiske data: R/ = 0,32 (4:1 heksan/etylacetat); <!>H-NMR (CDC13) 5 7,83 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 2,19 (s, 3H).
Fremstilling av referanseforbindelse 45:
Til en omrørt løsning av forbindelse 43 (0,84 g) og metyltioglykolat (1,2 ekvivalenter) i vannfri diklormetan (4-5 ml/mmol) ved 0 °C under argon sattes trimetylsilyl-trifluormetan (TMS-triflat, 1 ekvivalent). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt inntil den var fullstendig (2-6 h). Den ble deretter fortynnet med diklormetan, vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning, tørket (natriumsulfat), inndampet og tørket under høyvakuum, hvilket ga referanseforbindelsen 45 (1,01 g) som ble anvendt direkte i neste trinn uten noen ytterligere rensning. Analytiske data: R/= 0,62 (2,5% metanol/etylacetat^H-NMR (CDC13) 5 7,75 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,38-7,27 (m, 5H), 5,72 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,25 (q, 2H).
Fremstilling av referanseforbindelse 46:
Forbindelse 44 (0,41 g) ble omsatt på en måte lignende den beskrevet ovenfor ved fremstilling av forbindelse 45, hvilket ga forbindelsen 46 (0,30 g). Analytiske data: R/= 0,62 (2,5% metanol/etylacetat); <J>H NMR (CDC13) 5 7,75 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (bred, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,30 (q, 2H).
Fremstilling av referanseforbindelse 47:
Vannfri ammoniakk ble boblet inn i en omrørt løsning av forbindelse 45 (1,0 g) i metanol (10 ml/mmol) ved 0 °C i 5-10 minutter. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble rørt i ytterligere 5-7 timer, inndampet under redusert trykk og tørket under vakuum. Råproduktet ble renset ved flashkromatrografi (elueringsmiddel: 5% metanol/etylacetat), hvilket ga 0,48 g referanseforbindelse 47. Analytiske data: R/= 0,20 (5% metanol/etylacetat); 'H-NMR (CDC13) 5 7,77 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,44-7,27 (m, 5H), 5,53 (bred, 1H), 3,22 (q, 2H).
Fremstilling av referanseforbindelse 48:
Forbindelsen 46 (0,30 g) ble omsatt på en måte lignende den beskrevet ovenfor ved fremstilling av forbindelsen 47, hvilket ga referanseforbindelsen 48 (0,25 g). Analytiske data: R/ = 0,20 (5% metanol/etylacetat); <!>H-NMR (CDC13): 5 7,72, (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,84 (bred, 1H), 6,11 (bred, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,25 (q, 2H).
Referanseeksempel 40: Syntese av referanseforbindelsen 1-39.
Til en omrørt løsning av forbindelse 47 (0,48) i vannfritt diklormetan (10 ml/mmol) ved
-78 °C sattes tilsatt en løsning av w-CPBA (1,0 ekvivalent) i diklormetan (5-8 ml/mmol). Etter en ytterligere røring i 1 time fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til - 30 til -40°C og ble behandlet med 10% vandig Na2S203-løsning. Den separerte organiske fasen ble suksessivt vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning, vann og saltvann, tørket (natriumsulfat) og inndmpet for å oppnå referanseforbindelsen 1-37 (0,31 g). Analytiske data: R/= 0. 13 (5% metanol/etylacetat); <J>H-NMR (CDC13) hoved-diastereomer: 5 7,92 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 5H), 7,00 (bred, 1H), 5,61 (s,
1H), 3,42 (q, 2H); mindre diastereomer: 5 7,86 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 5H), 6,83 (bred, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,61 (q, 2H).
Referanseeksempel 41: Syntese av referanseforbindelsen 1-40.
Forbindelsen 48 (0,25 g) ble omsatt på en måte lignende den beskrevet ovenfor ved fremstilling av forbindelsen 47, hvilket ga referanseforbindelsen 1-39 (0,105 g)
(diastereomer blanding). Analytiske data: <!>H-NMR (DMSO-<4) hoved-diastereomer: 5 . 8,03 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (bred, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,36 (bred, 1H)), 7,17 (m, 1H),
6,50 (s, 1H), 3,47 (q, 2H); mindre diastereomer: 5 7,97 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (bred, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,36 (bred, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,36 (q, 2H).
Eksempel 42: Syntese av forbindelsen II-9.
Ved å starte med 9-hydroksyfluoren ble denne forbindelsen fremstilt etter samme generelle flertrinnsmetode som beskrevet i Skjema 3 ovenfor og ved anvendelse av L-alanin-NH2 i amineringstrinnet. Analytiske data: hvitt fast stoff (diastereomer blanding); Rt 7,27 min og 7,41 min. 'H-NMR (DMSO-d*) 8 8,40-7,00 (en serie av m og d, 11H), 5,60 og 5,70 (2 sett på s, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,20 og 3,00 (2 sett på dd, 2H), 1,20 (2 overlappende dubletter, 3H).
Eksempel 43: Syntese av forbindelsen 11-23.
Ved å starte med 9-hydroksyfluoren ble denne forbindelsen fremstilt etter samme generelle flertrinnsmetode som beskrevet i Skjema 3 ovenfor og ved anvendelse av 28% vandig ammoniakk i amineringstrinnet. Analytiske data: hvitt fast stoff; Sm.p. 178,5-180° C; Rt 7,48 min. 'H-NMR (CDC13) 5 7,90-7,40 (a serie av m, 8H), 6,60 (bred, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,30 (bred, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,60 (d, 1H).
Eksempel 44: Syntese av forbindelse 11-25.
Ved å starte med dibenzosuberol ble denne forbindelsen fremstilt etter samme
generelle flertrinnsmetode som beskrevet i Skjema 3 ovenfor og ved anvendelse av 28% vandig ammoniakk i amineringstrinnet. Analytiske data: hvitt fast stoff; Sm.p. 182-190° C; Rt 8,43 min. <!>H-NMR (DMSO-de) 5 7,80 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (m, 8H), 5,50 (s, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (d, 1H), 3,40 (d, 1H), 2,90 (m, 2H).
Eksempel 45: Syntese av forbindelsen 11-26.
Ved å starte med dibenzosuberol ble denne forbindelsen fremstilt etter samme generelle flertrinnsmetode som beskrevet i Skjema 3 ovenfor ved anvendelse av dimetylamin i amineringstrinnet. Analytiske data: hvitt fast stoff; Sm.p. 112,5-115° C; Rt 10,36 min. 'H-NMR (DMSO-d6) 5 7,60 (d, 1H), 7,40 (m, 7H), 5,50 (s, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,70 (s, 3H).
Eksempler 46-91: Syntese av forbindelser II-6 til II-8,11-10 til 11-15,11-24,11-27, II-30 til 11-54,11-56 til 11-91. (eksemplene 60, 61, 69, 78 og 80 er referanseeksempler og forbindelsene 11-33,11-34,11-42,11-51 og 11-53 referanseforbindelser)
Forbindelser II-6 til II-8,11-10 til 11-15,11-24,11-27,11-30 til 11-54,11-56 til 11-91 ble fremstilt etter samme generelle flertrinnsmetode som beskrevet i Skjema B, som omfatter de tilsvarende reaktanter for å oppnå det ønskede produkt. De analytiske data er representert ved hver forbindelse's massespektrum (M + H) som vist i den følgende Tabell 4.
Det følgende referanseeksempel 92 ble syntetisert i henhold til Skjema 5.
Fremstilling av referanseorbindelse M:
En blanding av dimetylftalat (forbindelse K, 10 g, 0,51 mol), 3,4-dimetoksyacetofenon (forbindelse L, 9,74 g, 0,054 mol) og pulverisert natriummetoksyd (2,76 g, 0,051 mol) ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over, avkjølt til romtemperatur og inndampet /' vakuum. Den gule oppslemning ble oppslemmet i vann (100 ml), rørt i 10 min, surgjort med 6N HC1 (pH ~ 1-2) og filtrert. Residuet ble plassert i etanol (200 ml), oppvarmet til tilbakeløp i 30 min, avkjølt til romtemperatur og filtrert. Residuet ble vasket med kald etanol og tørket /' vakuum for å oppnå referanseforbindelsen M som et lyst gult dunaktig fast stoff (4,1 g) som ble anvendt uten noen ytterligere rensning. Analytiske data: 'H-NMR (CDC13) 5 3,99 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,99 (d, 1H), 7,68-7,75 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,09 (s, 1H); MS: (M+H)<+> = 311.
Fremstilling av referanseforbindelse N:
En blanding av referanseforbindelsen M (3,37 g, 0,011 mol), hydrazin (0,41 ml, 0,013 mol) og etanol (250 ml) under nitrogen ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer, avkjølt til romtemperatur og filtrert. Residuet ble vasket med etanol og tørket, hvilket ga referanseforbindelsen N som et gult, fast stoff (2,0 g). Analytiske data: <!>H NMR (CDC13) 5 3,85 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,95 (s, 1H); MS: (M+H)<+> = 307.
Fremstilling av referanseforbindelse O:
Til en omrørt løsning av referanseforbindelsen N (0,084 g, 0,27 mmol) i THF/ H2O (3:1, 8 ml) ved romtemperatur under nitrogen sattes fast natriumborhydrid (0,029 g, 0,63 mmol) i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, rørt i 1 time, oppvarmet til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet /' vakuum. Residuet ga etter utgnidning med eter referanseforbindelsen O (0,077 g) som et gult, fast stoff, som ble anvendt uten ytterligere rensning. Analytiske data: 'H NMR (CDCI3) 5 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,53 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,58 (t, 1H); MS: (M+H)<+> = 309.
Fremstilling av referanseforbindelse P:
Til en omrørt løsning av referanseforbindelsen O (1,55 g, 0,005 mol) i CH2CI2 (40 ml) under nitrogen ved 0 °C sattes metyltioglykolat (0,54 ml, 0,006 mmol). Deretter ble trifluoreddiksyreanhydrid (1,42 ml, 0,01 mol) satt dråpevis til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C i 0,5 timer, oppvarmet til romtemperatur, rørt natten over, behandlet med mettet vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann, saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet /' vakuum for å oppnå referanseforbindelse P som et gult, fast stoff (1,75 g) som ble anvendt uten noen ytterligere rensning. Analytiske data: <J>H NMR (CDCI3) 5 2,77 (q, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,00 3H), 4,99 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,23-7,42 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,72 (d, 1H); MS: (M+H)<+> = 397.
Referanseeksempel 92: Syntese av referanseforbindelse 11-66.
Ved å starte fra referanseforbindelsen P ble denne forbindelsen dannet ved å følge metoden som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelse 47 og i referanseeksempel 35 for syntesen av referanseforbindelse 1-37. Således ga 0,050 mg referanseforbindelse P etter behandling med ammoniakk i det første trinn fulgt av oksydasjon med w-CPBA i neste trinn 0,011 g referanseforbindelse 11-66. Analytiske data: <!>H-NMR (CDC13) 5 2,75 (d, 1H), 2,88 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,67 (s, 1H),6,80 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,79 (d, 1H); MS: (M+H)<+> = 420.
Eksempel 93: Demonstrasjon på Wake-frembringende aktivitet av referanseforbindelse 1-9.
Metodikken anvendt er som beskrevet av Edgar og Seidel, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutic Agents, 283:757-769,1997
Dyrekirurgi. Voksne, Wistar hannrotter (275-320 g fra Charles River Laboratories, Wilmington, MA) ble bedøvet (Nembutal, 60 mg/kg, ip) og kirurgisk forsynt med implantater for registrering av kronisk EEG og EMG registrering. EEG implantatene besto av rustfrie stålskruer (2 frontale (+3,9 AP fra bregma, ±2,0 ML) og 3 bak(-6,4 AP, ±5,5 ML). To Teflon-belagte rustfrie stålwire ble plassert under nuchale trapezoid-muskler for EMG registrering. Alle tråder ble loddet til en miniatyr-kobling (Mikrotech, Boothwyn, PA) og gasssterilisert med etylenoksyd før kirurgi. Implantat-sammensetningen ble festet til skallen ved den samlede adhesjon av EEG registreringsskruer, cyanoakrylat påført mellom den hermetisk forseglete implantat forbindelsen og skallen og dental akryl. Et antibiotikum (Gentamycin) ble administrert i 3 til 5 dager etter operasjon. Minst 3 uker ble gitt for postoperativ heling.
Registreringsmiljø. Rotter ble holdt individuelt i spesielt modifiserte Nalgen mikroisolatorbur utstyrt med en lav-dreinings slipp-ring kommutator (Biella Engineering, Irvin, CA) og en tilpasset polykarbonat filter-topp-hever. Disse bur ble isolert i separate, ventilerte kammere av et rustfritt stål søvn-våken registreingskammer. Mat og vann var tilgjengelig ad libitum og omgivelsestemperatur var 24 ±_ 1°C. En 24-h lys-mørke-syklus (lys/mørke 12-12-) ble holdt gjennom hele undersøkelsen med 4-watt fluorescerende pærer lokalisert omtrent 5 cm fra toppen av hvert bur. Lysintensiteten var 30 til 35 lux på midten inne i buret. Dyrene var uforstyrret i 3 dager både før og etter behandlingene.
Automatisert data-samling. Søvn- og våketrinn ble bestemt med SCORE, et mikrocomputer-basert søvn-våke- og fysiologisk overvåkningsystem. SCORE™design trekk, validering i gnagere og nytte ved preklinisk medikament-evaluering er rapportert annet sted (Van Gelder, et al, 1991; Edgar, et al, 1991, 1997; Seidel, et al, 1995). I foreliggende undersøkeøse overvåket systemet amplifisert (X 10,000) EEG (båndpass, 1-30 Hz; digitiseringsgrad, 100 Hz) og integrert EMG (båndpass, 10-100 Hz, rot midlere kvadrat integrering). Oppvåkningstilstander ble klassifisert on-linje som NREM søvn, REM søvn, våke eller teta-dominrt våke hver 1 Os ved anvendelse av EEG-periode og amplitude-trekkekstraksjon og rangert medlemskap, algoritmer. Individuelt lærte EEG-oppvåkningstilstand-templater og EMG-kriterier differensierte REM-søvn fra teta-dominert våkenhet (Welsh, et al, 1985). Datakvalitet ble sikret ved hyppig on-linje-inspeksjon av EEG- og EMG-signalene. Rådata-kvalitet og søvn-våke-scoring ble gransket videre ved en kombinasjon av grafiske og statistiske evalueringer av dataene så vel som visuell undersøkelse av de rå EEG-bølgeformer og fordeling av integrerte EMG-verdier.
Medikament-administrering og undersøkelsesutforming. Forbindelse 1-9 ble oppslemmet i steril 0,25% metylcellulose (pH=6,2; Upjohn Co., Kalamazoo, MI) eller metylcellulose-konstituent alene ble injisert intraperitonealt i et volum på 1 ml/kg. Prøve-størrelse («) var 13 dyr pr. behandlingsgruppe.
EEG-spektralanalyse. Hver 10-s epoke av rått EEG-signal ble digitalisert (100 Hz) i 24 timer og våkenhet ble vurdert som beskrevet tidligere av Edgar og Seidel
(1996).
Data-analyse og statistikk. De viktige variable registrert var minutter pr. time av våkenhet. Behandlingsgrupper ble sammenlignet etter behandling ved gjentatte målinger ANOVA. I nærvær av en betydelig hovedeffekt viste Dunnetfs kontraksjoner ( a = 0,05) forskjeller mellom aktive behandlingsgrupper og konstituent-kontroller, hvis det ikke på annen måte er spesifisert.
Resultater. Figur 1 illustrerer grad av våkenhet hos rotter behandlet på tid null med enten 100 mg/kg, ip av forbindelse 1-9 (trukket linje) eller metylcellulose konstituent (stiplet linje). Forbindelse 1-9 ga våkenhet utover den observerte hos konstituent-behandlete dyr som varte inntil omtrent 110 minutter etter administrering.
Eksempel 94: Demonstrasjon av våke-fremmende aktivitet av forbindelse 11-23.
Metodikken som blir anvendt er basert på den beskrevet av Edgar og Seidel, Journal of Pharmacology and Eksperimental Therapeutic Agents, 283:757-769.
Dyrekirurgi. Voksne, Wistar hannrotter (275-320 g fra Charles River Laboratories, Wilmington, MA) ble bedøvet (Nembutal, 45 mg/kg, ip) og kirurgisk forsynt med implantater for registrering av kronisk EEG og EMG registrering. EEG-implantatene ble laget fra kommersielt tilgjengelige komponenter (Plastics One, Roanoke, VA). EEG'er ble registrert fra rustfrie stålskrue-elektroder (2 i pannen (+3,0 mm AP fra bregma, ±2,0 mm ML) og 2 i bakhodet (-4,0 mm AP, ±2,0 mm ML)). To Teflon-belagte rustfrie stålwire ble plassert under de nuchale trapezoide muskler for EMG-registrering. Alle elektrodeledninger ble innsatt i en forbindelsespidestal og pidestallen, skruene og wirene festet til skallen ved applikasjon av dental akrylsyre. Antibiotikum ble administrert post-kirurgisk og antibiotikakrem ble påført sårkantene for å forhindre infeksjon. Minst 1 uke gikk mellom kirurgi og registrering. Dyr blir testet i omtrent 6-8 uker og deretter avlivet.
Registreringsmiljø. Postkirurgisk ble rotter holdt individuelt i et isolert room. Minst 24 timer før registrering ble de plassert i Nalgen-beholdere (31 x31 x31 cm) med en metalltrådduk-topp og inngang til rommet ble forhindret inntil etter registrering var avsluttet, bortsett fra for dosering. Beholderene ble plassert på en 2-hyllers rack, 4 pr. hylle. Mat og vann var tilgjengelig ad libitum, omgivelsestemperatur var 21°C og fuktigheten var 55%. Hvit-lyd ble gitt i bakgrunnen (68db inne i beholderene) for å maskere omgivelseslyd. Fluorescerende taklys ble satt på en 24 timers lys/mørke-syklus (på 7 AM, av 7 PM). Lysnivåer inne i beholderene var 38 og 25 lux for henholdsvis topp- og bunn-hyller.
Data-opptak. EEG- og EMG-signaler ble førte via kabler til en kommutator (Plastics One) og deretter til for-forsterkere (modell 1700, A-M Systemer, Carlsborg, WA). EEG- og EMG-signaler ble forsterket (10K og IK henholdsvis) og bandpass-filtrert mellom 0,3 og 500 Hz for EEG og mellomlO og 500 Hz for EMG. Disse signaler ble digitalisert på 128 prøver per sekund ved anvendelse av ICELUS søvnforsknings-programvare (M. Opp, U. Texas; se Opp, Physiology and Behavior 63:67-74, 1998 og Imeri, Mancia and Opp, Neuroscience 92:745-749,1999) kjøring under Labview 5.1 programvare og dataopptak-hardware (PCI-MIO-16E-4; National Instruments, Austin, TX). På dagen for dosering ble data registrert fra 11 AM til 6 PM.
Søvn/våke-resultater. Søvn- og våke-trinn ble bestemt manuelt ved anvendelse av ICELUS programvare. Dette program viser EEG- og EMG-data i blokker på 6 sek. sammen med EEG-FFT. Oppvåkningstilstend ble ansett som våken (WAK), rask øye-bevegelse (REM) eller langsom-bølge eller ikke-REM søvn (NREM) i henhold til visuell analyse av EEG-frekvens og amplitude-karakteristika og EMG-aktivitet (Opp and Krueger, American Journal of Physiology 266:R688-95, 1994; Van Gelder, et al, 1991; Edgar, et al, 1991, 1997; Seidel, et al, 1995). I det vesentlige består våken-aktivitet av relativ lav-amplitude EEG-aktivitet med relativt lavere energi i de lavere frekvensbånd fra 0,5 - 6 Hz, ledsaget av moderat til høyt nivå EMG-aktivitet. I en spesiell våken tilstand ("theta-våken") kan EEG-energi være relativt fokusert i 6-9 Hz (theta) området, men betydelig EMG-aktivitet er alltid til stede. NREM-søvn er karakterisert ved relativ høy-amplitude EEG-aktivitet med relativt større energi i lavfrekvensbåndene fra 0,5 - 6 Hz, ledsaget av liten eller ingen EMG-aktivitet. REM-søvn er karakterisert ved moderat og konstant amplitude-EEG fokusert i theta (6-9 Hz område), lignende våken theta, men uten EMG-aktivitet.
Medikament-administrering og undersøkelesutforming. Forbindelser ble evaluert i grupper på 4 eller 8 rotter som ble testet i 2 intervaller med minst 2 dagers mellomrom. Innledende undersøkelser anvendt en crossover-utforming, slik at rotter fikk enten konstituent eller testforbindelse under hvert intervall. Dyr ble pseudo-statistisk inndelt slik at de ikke fikk samme medikament to ganger. Forbindelsen 11-23 ble oppslemmet i steril 0,25% metylcellulose (pH=6,2; Upjohn Co., Kalamazoo, MI) ved 30 mg/ml. Denne undersøkelsen ble utført på 8 rotter som ble testet i 2 intervaller 5 dager fra hverandre (totalt, 7 rotter fikk forbindelsen 11-23 og 6 metylcellulose-konstituent). Dosering ble utført midt på dagen, mens rottene overveiende sov. Hver rotte ble loftet ut av sin beholder, gitt en intraperitoneal injeksjon i et volum på 3,33 ml/kg og satt tilbake. Doseringen tok omtrent 8 minutter.
Data-analyse og statistikk. Hovedresultatmålingen var minutter pr. time av våken tilstand. Det primære måleresultat for formålet bestemmelse av aktivitet i disse forsøk består av den totale integrerte våketid for de første 3 timer etter dosering i forhold til konstituent-kontroll. Således ga konstituent-behandlete dyr typisk i gjennomsnitt 20% våketid i løpet av registreringsperioden eller totalt 0,2 <*> 180 =36 min. En 2-halet, uparret t-test (Statview 5,0, SAS Institute, Inc., Cary, NC) ble utført på våketidverdier for medikament- og konstituent-behandlete dyr, og forbindelser med p<0,05 ble bedømt som betydelig våkenhetsfremmende. Våke-aktivitet ble også evaluert for suksessiv halv-times tidsrom som begynte med doseringstidåunktet og individuelle t-tester utført på hvert tidspunkt for å etablere varigheten av betydelig våkenhetsfremmende aktivitet.
Resultater. Figur 2 illustrerer grad av våkenhet hos rotter behandlet midt på dagen med enten 100 mg/kg, ip. av forbindelse 11-23 (utfylte triangler) eller metylcellulosekonstituent (åpne sirkler). Hvert punkt representerer den midlere prosent av våken tid for den etterfølgende halvtime. Doseringsprosedyren ga en transient (~20 min.) periode av forhøyet våkenhet i begge behandlingsgrupper sammenlignet med for-doseringsgrunnlinje-aktivitet. Forbindelsen 11-23 ga betydelig større våkenhet enn den observert hos konstituent-behandlete dyr (p<0,05).
Referanser. De følgende referanser, i den grad at de gir eksempler på metode eller andre detaljer i tilegg til de som er angitt her:
Touret, et al, Neuroscience Letters, 189:43-46, 1995.
Van Gelder, R.N. et al, Sleep 14:48-55, 1991.
Edgar, DM., J. Pharmacol Exp. Ther. 282:420-429,1997.
Edgar og Seidel, J. Pharmacol Exp. Ther., 283:757-69,1997.
Hernant et al, Psychopharmacologi, 103:28-32,1991.
Linje et al, Brain Forskning, 591:319-326, 1992.
Opp og Krueger, American Journal ofPhysiology 266:R688-95,1994
Panckeri et al, Sleep, 19(8):626-631, 1996.
Seidel, W.F., etal, J. Pharmacol Exp. Ther. 275:263-273, 1995.
Shelton et al, Sleep 18(10):817-826, 1995.
Welsh, D.K., et al, Physiol. Behav. 35:533-538,1985.
Selv om foreliggende oppfinnelse er beskrevet i betraktelig detalj, vil fagfolk på området forstå at en rekke endringer og modifikasjoner kan foretas i utførelsesformene og de foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse og at slike endringer og modifikasjoner kan foretas uten at man går ut over ideen ifølge foreliggende oppfinnelse. Det er derfor tilsiktet at de vedlagte krav skal dekke alle ekvivalente variasjoner som faller innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Claims (10)

  1. hvor X er en binding, -CH2CH2-, -O-, -S - eller -CH=CH-; ringene A og B, sammen med karbonatomene som de er bundet til, er hver fenylen: Ri og R2 er hver H: R3 og R4 er like eller forskjellige og er valgt fra H eller C1-C6 alkyl, eller R3 er H og R4
    er en gruppe -CH(R6)-CONH2, der Re er H eller Ci-C6 alkyl, eller R3 og R4 sammen med nitrogenet som de er bundet til, danner en morfolino- eller pyrrolidinoring; Y er C1-C4 alkylen, -C(Ri4)(Ri5)-, hvor Ri4 og R15 er uavhengig valgt fra H eller C1-C6
    alkyl, -CH=CH- eller en heteroarylgruppe valgt fra oksazolyl og furyl; merO, 1,2 eller 3; nerO, 1,2 eller 3; q er 1 eller 2; eller farmasøytisk akseptable salt derav.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor q=l.
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor X er en binding, -CH2CH2-, -O-eller - CH=CH-.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Y er C1-C4 alkylen.
  5. 5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Y er C(Ri4)(Ri5), hvor Ri4 og R15 er uavhengig H eller Q-C6 alkyl; og m og n = 0.
  6. 6. Forbindelse ifølge krav 4, hvor X er en binding; og Y er -CH2-.
  7. 7. Forbindelse ifølge krav 1 valgt blant:
  8. 8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående for anvendelse som et farmasøytikum.
  9. 9. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav til fremstilling av et medikament for fremskynding av våkenhet.
  10. 10. Farmasøytisk preparat omfattende forbindelser ifølge hvilket som helst av de foregående krav i blanding med ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
NO20025508A 2000-05-16 2002-11-15 Substituerte tioacetamider, farmasoytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser som medikament samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom NO329201B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20478900P 2000-05-16 2000-05-16
US26828301P 2001-02-13 2001-02-13
US09/855,228 US6492396B2 (en) 2000-05-16 2001-05-15 Substituted thioacetamides
PCT/US2001/015752 WO2001087830A2 (en) 2000-05-16 2001-05-16 Substituted thioacetamides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20025508D0 NO20025508D0 (no) 2002-11-15
NO20025508L NO20025508L (no) 2003-01-14
NO329201B1 true NO329201B1 (no) 2010-09-13

Family

ID=27394698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025508A NO329201B1 (no) 2000-05-16 2002-11-15 Substituerte tioacetamider, farmasoytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser som medikament samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6492396B2 (no)
EP (2) EP1292573B1 (no)
JP (1) JP2004515458A (no)
KR (2) KR100839265B1 (no)
CN (1) CN1429210A (no)
AR (1) AR030061A1 (no)
AT (1) ATE493385T1 (no)
AU (2) AU6316501A (no)
BG (1) BG66080B1 (no)
BR (1) BR0111358A (no)
CA (1) CA2409116A1 (no)
CZ (1) CZ20023753A3 (no)
DE (1) DE60143746D1 (no)
EA (1) EA006135B1 (no)
HK (1) HK1054544A1 (no)
HU (1) HUP0302297A3 (no)
IL (1) IL152811A0 (no)
MX (1) MXPA02011288A (no)
NO (1) NO329201B1 (no)
NZ (1) NZ522589A (no)
PL (1) PL207492B1 (no)
SK (1) SK16162002A3 (no)
WO (1) WO2001087830A2 (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US6492396B2 (en) * 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US20080058424A1 (en) * 2002-05-23 2008-03-06 Cephalon, Inc. Novel pharmaceutical formulations of modafinil
IL158959A (en) * 2001-05-25 2010-06-30 Cephalon Inc Solid pharmaceutical formulations comprising modafinil
US7229644B2 (en) * 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US6992219B2 (en) * 2002-08-09 2006-01-31 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
US20040116532A1 (en) * 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
FR2849029B1 (fr) * 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
CA2511992A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Mallinckrodt Inc. Process for preparing benzhydrylthioacetamide
US7943632B2 (en) * 2003-03-17 2011-05-17 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. High potency dopaminergic treatment of neurological impairment associated with brain injury
WO2004082630A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. High potency dopaminergic treatment of neurological impairment associated with brain injury
US20050031688A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Ayala William J. Positive wakeup pharmaceutical sleep system with compatible pre-bedtime administration
CN101972240B (zh) * 2003-09-04 2012-07-25 赛福伦公司 莫达芬尼组合物
AR046410A1 (es) 2003-09-18 2005-12-07 Cephalon Inc Composiciones farmaceuticas para la liberacion modificada de modafinilo
US20050137264A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Patel Ashish A. Modafinil compositions
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
US7449481B2 (en) 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
US7314875B2 (en) * 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
EP1589016A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-26 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
EP1589001A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-26 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
EP1586560A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
EP1586561A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
US7297817B2 (en) * 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
EP1586559A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Biaryl-methanethio-, -sulphinyl- and sulphonyl derivatives
US20050240166A1 (en) * 2004-04-26 2005-10-27 Microsolutions, Inc. Implantable device, formulation and method for anti-psychotic therapy using risperidone
CN101326159A (zh) * 2005-12-09 2008-12-17 马林克罗特公司 制备莫达非尼及其类似物的方法
CN101641090B (zh) * 2006-12-19 2012-12-05 亚勒斯有限公司 莫达非尼在制备治疗多动腿综合征的药物中的应用
CN101903357A (zh) 2007-07-17 2010-12-01 里格尔药品股份有限公司 作为pkc抑制剂的环状胺取代的嘧啶二胺
HUE037616T2 (hu) 2010-12-08 2018-09-28 Codexis Inc Biokatalizátorok és eljárások armodafinil szintéziséhez
CN108349920A (zh) 2015-09-17 2018-07-31 微麦德斯公司 呋喃醛上的氧化化学
CN107522693B (zh) * 2017-08-15 2018-12-04 北京豪思生物科技有限公司 一种6-元芳香环或杂芳香环化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US612379A (en) * 1898-10-11 Claffey and orie p
GB1520812A (en) 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
DE2708449C3 (de) * 1977-02-26 1981-01-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zum gleichmäßigen Färben von bahnförmigen Textilien aus modifizierten Polyesterfasern auf Baumfärbeapparaten
GB1584462A (en) * 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2528041A1 (fr) 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2528038B2 (fr) * 1982-06-04 1985-08-09 Lafon Labor Derives de benzhydrylsulfinylacetamide et leur utilisation en therapeutique
FR2593809B1 (fr) * 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US4965893A (en) * 1986-03-24 1990-10-30 Henkin Melvyn Lane Hydrotherapy massage method and apparatus
US4964893A (en) 1986-04-17 1990-10-23 Monsanto Company Benzhydryl compounds as herbicide antidotes
FR2601673B2 (fr) * 1986-07-21 1989-06-02 Lafon Labor Derives de l'acetamide et medicaments qui en contiennent
DE3872937T2 (de) 1987-05-11 1993-01-21 Ono Pharmaceutical Co Benzoylaminophenoxybuttersaeure-derivate.
EP0294035B1 (en) 1987-06-04 1994-08-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives
US5204358A (en) 1987-11-25 1993-04-20 Merck Frosst Canada, Inc. Hetaryl styryl quinolines as leukotriene inhibitors
NZ233752A (en) * 1989-05-24 1993-05-26 Merck Frosst Canada Inc Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
FR2663225B1 (fr) 1990-06-14 1994-11-04 Lafon Labor Nouvelle utilisation du modafinil.
ES2036926B1 (es) 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
AU661337B2 (en) 1991-09-13 1995-07-20 Sankyo Company Limited 2-(9h-xanthem-9-yl)acetamide and analogues
FR2684875B1 (fr) 1991-12-13 1995-05-24 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique.
FR2697162B1 (fr) 1992-10-23 1995-01-13 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'incontinence urinaire et des troubles sphinctériens urétro vésicaux.
FR2706767B1 (no) 1993-06-22 1995-09-08 Lafon Labor
FR2708201B1 (fr) 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments.
FR2707637B1 (fr) 1993-06-30 1995-10-06 Lafon Labor Nouveaux dérivés d'acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
US5618845A (en) 1994-10-06 1997-04-08 Cephalon, Inc. Acetamide derivative having defined particle size
US5571825A (en) 1995-03-31 1996-11-05 Warner-Lambert Company Method of selectively inhibiting prostaglandin G/H synthase-2
BR9609744A (pt) 1995-07-31 1999-03-02 Shionogi & Co Derivados de pirrolidina tendo atividade inibitória de fosfolipase a2
WO1997032854A1 (en) 1996-03-04 1997-09-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-sulfinylnicotinamide derivatives, intermediate thereof, process for producing 2-sulfinylnicotinamide derivatives, and medicinal composition containing the same as active ingredient
FR2771004B1 (fr) 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
US6492396B2 (en) * 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides

Also Published As

Publication number Publication date
USRE39575E1 (en) 2007-04-17
KR100836300B1 (ko) 2008-06-09
NO20025508D0 (no) 2002-11-15
SK16162002A3 (sk) 2003-06-03
BG107367A (bg) 2003-07-31
AU6316501A (en) 2001-11-26
WO2001087830A2 (en) 2001-11-22
CZ20023753A3 (cs) 2003-11-12
PL365181A1 (en) 2004-12-27
NO20025508L (no) 2003-01-14
AR030061A1 (es) 2003-08-13
ATE493385T1 (de) 2011-01-15
EP2186803A2 (en) 2010-05-19
KR20070073997A (ko) 2007-07-10
AU2001263165B2 (en) 2005-09-22
KR20030029047A (ko) 2003-04-11
CN1429210A (zh) 2003-07-09
EP1292573B1 (en) 2010-12-29
BR0111358A (pt) 2004-06-29
EP1292573A2 (en) 2003-03-19
CA2409116A1 (en) 2001-11-22
HUP0302297A2 (hu) 2003-11-28
EA006135B1 (ru) 2005-10-27
HUP0302297A3 (en) 2007-05-02
US6492396B2 (en) 2002-12-10
HK1054544A1 (zh) 2003-12-05
WO2001087830A3 (en) 2002-04-18
NZ522589A (en) 2004-04-30
KR100839265B1 (ko) 2008-06-17
EA200201214A1 (ru) 2003-06-26
JP2004515458A (ja) 2004-05-27
IL152811A0 (en) 2003-06-24
PL207492B1 (pl) 2010-12-31
US20020045629A1 (en) 2002-04-18
MXPA02011288A (es) 2004-09-10
BG66080B1 (bg) 2011-03-31
EP2186803A3 (en) 2010-12-22
DE60143746D1 (de) 2011-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2001263165B2 (en) Substituted thioacetamides
JP4351533B2 (ja) 置換チオアセトアミド
AU2001263165A1 (en) Substituted thioacetamides
AU2001263165A2 (en) Substituted thioacetamides
AU2002349923A1 (en) Substituted thioacetamides
ZA200209278B (en) Substituted thioacetamides.
HK1143981A (en) Substituted thioacetamides
HK1065784B (en) Substituted thioacetamides
UA74577C2 (en) Substituted thioacetamides, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees