BG107385A - Комбинации от инхибитори на депептидил пептидаза іv и други антидиабетични средства за лечението назахарен диабет - Google Patents
Комбинации от инхибитори на депептидил пептидаза іv и други антидиабетични средства за лечението назахарен диабет Download PDFInfo
- Publication number
- BG107385A BG107385A BG107385A BG10738502A BG107385A BG 107385 A BG107385 A BG 107385A BG 107385 A BG107385 A BG 107385A BG 10738502 A BG10738502 A BG 10738502A BG 107385 A BG107385 A BG 107385A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- inhibitor
- dipeptidyl peptidase
- pharmaceutically acceptable
- antidiabetic agent
- diabetes mellitus
- Prior art date
Links
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 title claims description 19
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 title claims description 19
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 claims description 21
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 claims description 21
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 20
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical group O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 10
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 9
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 7
- -1 glypazide Chemical compound 0.000 claims description 7
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 6
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical group CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims description 4
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims description 4
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical group O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 claims description 3
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical group C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 claims description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 claims description 3
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 claims description 3
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 claims description 3
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 claims description 3
- PDPBIXXIHOWWHA-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CC1=CC=CC=C1 PDPBIXXIHOWWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 2
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 claims description 2
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 claims description 2
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 claims description 2
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000269 emiglitate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N ethyl 4-[2-[(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 2
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 claims description 2
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 claims 1
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 201000000083 maturity-onset diabetes of the young type 1 Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N glisentide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCC2)C=C1 NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950008402 glisentide Drugs 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- ZSOPWZQRZHWYFY-NUXPJIRBSA-N (2s,3s)-2-amino-3-methyl-1-(1,3-thiazolidin-3-yl)pentan-1-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCSC1 ZSOPWZQRZHWYFY-NUXPJIRBSA-N 0.000 description 2
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 125000004060 L-alloisoleucine group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N farglitazar Chemical compound N([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCC=1N=C(OC=1C)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N 0.000 description 2
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 2
- XGNBIYXILDDDQR-DTWKUNHWSA-N (2s)-1-[(2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C#N XGNBIYXILDDDQR-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTDVHCQTKWTQEA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoacetyl)-n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1NC(=O)C1CCCN1C(=O)CN UTDVHCQTKWTQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPMMATZJLLUJKJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SCNC1 DPMMATZJLLUJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZUNHWGQSGFRAR-UHFFFAOYSA-N dodecyl octadecanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCC QZUNHWGQSGFRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 229960001764 glibornuride Drugs 0.000 description 1
- RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N glibornuride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N[C@H]1[C@H](C2(C)C)CC[C@@]2(C)[C@H]1O RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N 0.000 description 1
- GZKDXUIWCNCNBJ-UHFFFAOYSA-N glisolamide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)=N1 GZKDXUIWCNCNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005319 glisolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003236 glisoxepide Drugs 0.000 description 1
- ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N glisoxepide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NN2CCCCCC2)=N1 ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- CYMJPJKHCSDSRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine-3,4-dione Chemical compound O=C1CNNC1=O CYMJPJKHCSDSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Комбинацията от инхибитор на дипептидил пептидаза-IV се използва за лечение на захарен диабет, по-специално захарен диабет тип 2, и състояния, свързани със захарния диабет. Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав, съдържащ инхибитора на DPP-IV и друго антидиабетично средство, и до метод за неговото получаване, използван за лечение на захарен диабет.
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Това изобретение се отнася до комбинация от инхибитор на дипептидил пептидаза IV и друго антидиабетично средство, която комбинация се използва за лечение на захарен диабет, по-специално за лечението на неинсулино зависещ диабет (NIDDM) или диабет Тип 2 и състояния, свързани със захарния диабет и до състави за използване при лечение му.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Дипептидил пептидаза IV (DPP-IV) е пост-пролин/аланин разделяща се серин протеаза, установена в различни тъкани на човешкото тяло, включващи бъбреци, черен дроб и черва.
Известно е, че DPP-IV инхибитори могат да бъдат полезни за лечението на нарушен глюкозен толеранс и захарен диабет (международна патентна заявка, номер на публикация WO 99/6143, Pederson RA. et al.,Diabetes, 1998, Aug; 47(8): 1253-8 и Pauly RP et al., Metabolism, 1999, :Mar; 48(3):385-9). По-специално, WO 99/6143 разкрива DPP-IV инхибитори, съдържащи амино киселина и тиазолидинова или пиролидинова група и техни соли, такива като изолевцил (или изолевцин) тиазолидид и негови соли.
Други DPP-IV инхибитори включват тези, разкрити в САЩ патенти номера 6124305 и 6107317, международни патентни заявки, номера на публикации WO 98/19998, WO 95/15309, и WO 98/18763.
Инхибитор на алфа глюкозидаза антихипергликемични средства (или инхибитори на алфа глюкозидаза) и бигуанид антихипергликемични средства (или бигуаниди) обикновено се използват при лечението на диабет Тип 2. Акарбоза, воглибоза, емиглитат и миглитол са примери на инхибитори на алфа глюкозидаза. 1,1-диметилбигуанидин (или метформин) е специфичен пример на бигуанид.
Инсулинови секретагоги са съединения, които спомагат за увеличаване секрецията на инсулин от бета клетките на панкреаса. Сулфонилкарбамидите са добре известни примери на инсулинови секретагоги.. Сулфонилкарбамидите действат като хипогликемични средства и се използват при лечените на диабет Тип 2. Примери за сулфонилкарбамиди включват глибенкламид (или глибурид), глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид и толбутамид.
Европейства патентна заявка, номер на публикацията 0,306,228 се отнася до определени тиазолидиндионови производни, имащи антихипергликемична и хиполипидимична активност. Специфичен тиазолидиндион, разкрит в ЕР 0306228 е 5-(4-[2-(М-метил-М-(2пиридил)амино)етокси]бензил]-2,4-дион (или 'съединение (I)’). WO 94/05659 разкрива определени соли на съединение (I) включвайки неговата малеатна сол при пример 1.
Съединение (I) е пример на клас анти-хипергликемични средства, известни като “ инсулинови сенсибилизатори”. Поспециално съединение (I) е диазолидиндионов инсулинов сенсибилизатор. Съединение (I) също е рецептор, активиран с пероксизомен пролифератор (PPARy) агонист инсулинов сенсибилизатор.
Европеаски патентни заявки, номера на публикациите 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331,0332332, 0528734, 0508740; международна патентна заявка, номера на публикациите92/18501, 93/02079, 93/22445 и номера на САЩ патенти 5104888, и 5478852 също разкриват определени тиазолидиндионови инсулинови сенсибилизатори.
Други серии съединения, които са разпознати, че притежават инсулинова сенсибилизираща активност, са тези представени от съединенията, разкрити в международни патентни заявки, номера на публикациите WO 93/21166 и WO 94/01420. Тези съединения тук са представени като ациклични инсулинови сенсибилизатори”. Други примери за ациклични инсулинови сенсибилизатори са тези разкрити в САЩ патент № 5232945 и международна патентна заявка, номера на публикациите W) 92/03425 и WO 91/19702.
Примери за други инсулинови сенсабилизатори са тези, разкрити в европейска патентна заявка, номер на публикацията 0533033, японска патентна зявка, номер на публикацията 05271204 и US патент номер 5264451.
Гореспоменатите публикации са въведени тук от литературата.
Сега се посочва, че инхибитори на дипептидил пептидаза IV, такива като съединенията от WO 99/61431, в комбинация с други антидиамбетични средства осигуряват особено блатоприятен ефект върху гликемичния контрол и, че такава комибинация ще бъде особено полезна при лечението на захарен диабет, специално Тип 2 диабет и състояния, свързани със захарния диабет. Такива комбинации ще осигурят подобрено регулиране на глюкозата в кръвта без въвеждането на нежелани старнични ефекти.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩВОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението осигурява инхибитор на дипептидил пептидаза IV и друто антидиабетично средство за използване при метод за лечение на захарен диабет, специално диабет Тип 2 и състояния, свързани със захарен диабет.
Методът се състои или в съвместно прилагане на инхибитор на дипептидил пептидаза IV и друго антидиабетично средство, или последвователното им прилагане.
Съвместното прилагане включва прилагане на рецептура, която съдържа и двете, инхибитор на DPP IV и другото антидиабетично средство или отделното прилагане на отделни състави на всяко средство.
В друг аспект изобретението осигурява използването на инхибитор на дипептидил пептидаза IV и друго антидиабетично средство за използването при производството на състав за лечението на напълняване, захарен диабет, специално диабет Тип 2 и състояния, свързани със захарен диабет.
Другото антидиабетично средство съдържа един или повече, общо един или два инхибитора на алфа глюкозидаза, бигуанид, инсулинов секретагог или инсулинов сенсибилизатор.
Другото антидиабетично средство е избрано от инхибитор на алфа глюкозидаза, бигуанид, инсулинов секретагог, или инсулинов сенсибилизатор.
Друго подходящо антидиабетично средство е инсулин.
Подходящ инхибитор на алфа глюкозидаза е акарбоза.
Други подходящи инхибитори на алфа глюкозидаза са емиглитат и миглитол. Друг подходящ инхибитор на алфа глюкозидаза е воглибоза.
Подходящи бигуаниди включват метформин, буформин или фенформин, специално метформин.
Подходящи инсулинови секретагоги включват сулфонилкарбамиди.
Подходящи сулфонилкарбамиди включват глибенкламид, гликлазид, глимепирид, толазамид, и толбутамид. Други сулфонилкарбамиди включват ацетохексамид, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, глихидон, глисентид, глисоламид, глисоксепид, гликлопиамид и глициламид. Също така е включен г сулфонилкарбамид глипентид.
Друг подходящ инсулинов секретагог е репаглинид.
Допълнителен инсулинов секретагог е натеглинид.
Инсулиновите сенсибилизатори включват инсулинови сенсибилизатори на PPARy агонист включително и съединенията, разкрити в WO 97/31907 и специално метилов естер на 2-(1-карбокси2-{2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-етиламино)бензоена киселина и 2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина.
Инсулинови сенсибилизатори също включват тиазолидиндионови инсулинови сенсибилизатори.
Предпочитан инсулинов сенсибилизатор е съединение (I) или негово производно.
Други подходящи тиазолидиндионови инсулинови сенсибилизатори включват (+) -5-[[4-[(3,4-дихидро-6-хидрокси-2,5,7,8тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4тиазолидиндион (или троглитазон), 5-[4-[(1метилцикпохексил)метокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или циглитазон), 5-[4—[2-(5-етилпиридин-2-ил)етокси]бензил]тиазолидин-
2,4-дион (или пиоглитазон) или 5-[(2-бензил-2,3-дихидробензопиран)-
5-илметил)тиазолидин-2,4-дион (или енглитазон).
Особено предпочитан тиазолидидионов инсулинов сенсибилизатор е 5-[4—[2-(5-етилпиридин-2ил)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон).
Особено предпочитан тиазолидидионов инсулинов сенсибилизатор е (+) -5-[[4-[(3,4-дихидро-6-хидрокси-2,5,7,8тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4тиазолидиндион (или троглитазон).
Специфични инхибитори на DPP- IV включват специфичните примери, разкрити в WO 99/61431, такива като L-трео-изолевцил пиролидид, L-алло-изолевцил тиазолидид, L-алло изолевцил пиролидид и техни соли. Специфичен инхибитор на DPP-IV е изолевцин тиазолидид и неговите соли.
Други инхибитори на DPP-IV включват специфичните примери, разкрити в САЩ патент № 6124305 и САШ патент № 6107317, международни патентни заявки, номера на публикациите WO 9819998, WO 9515309 и WO 9818763; такива като 1[2-[(5-цианопиридин-2ил)аминоетиламино]ацетил-2-циано-(8)-пиролидин и (2S)-1 -[(2S)-2амино-3,3-диметилбутаноил]-2-пиролидинкарбонитрил.
За да се избегне съмнението, примерите, разкрити във всяка от гореспоменатите публикации специално са дадени тук от литературата, като индивидуално разкрити съединения.
Трябва да бъде разбрано, че инхибиторът на DPP-IV и другото антидиабетично средство всяко от тях се прилага във фармацевтично приемлива форма, включително фармацевтично приемливи производни, такива като техни фармацевтично приемливи соли, естери и солвати, като подходящи на релевантното фармацевтично активно средство. В определени случаи тук имената, използвани за другото антидиабетично средство могат да се отнасят към специфична фармацевтична форма на релевантното активно средство. Трябва да бъде разбрано, че всички фармацевтични приемливи форми на активните средства per se се обхващат от това изобретение.
Подходящи фармацевтично приемливи форми на другото антидиабетично средство зависят от специфичното средство, което ще бъде използвано, но включват известни фармацевтично приемливи форми на избраното определено средство. Такива производни се намират или се установяват в стандартни текстове, такива като the British and US Pharmacopoeias, Remington’s Pharmaceutical Science (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra * Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press (например, виж 31в0 издание, страница 341 и страниците, цитирани тук) или гореспоменатите публикации.
Подходящи фармацевтично приемливи форми на инхибитора на DPP-IV включват солевите форми и солватираните форми, включват тези, описани в WO 99/61431, например фумаратната сол.
Инхибиторът на DPP-IV се получава, съгласно публикувани методи, например когато инхибиторът на DPP-IV е съединение от WO 99/61431 или негово производно, като негова фармацевтично приемлива сол, или негов фармацевтично приемлив солват, при което той се получава съгласно методите, описани там. Подобно е за съединенията от САЩ патенти номера 6124305 и САЩ 6107317 и тези от международни патентни заявки, номера на публикациите WO 9819998, WO 9515309 и WO 9818763.
Някои от съединенията, споменати тук, могат да съдържат един или повече хирални въглеродни атома и следователно могат да съществуват в две или повече изомерни форми, всички от които са обхванати от изобретението, или като индивидуални изомери, или като смеси на изомери, включвайки рацемати. Някои от съединенията, споменати тук, по-специално тиазолидиндионите, като съединение (I), могат да съществуват в една от няколко от тавтомерните форми, от които всички са обхванати от изобретението като индивидуални тавтомерни форми или като техни смеси.
Инхибиторът на DPP-IV и другото избрано антидиабетично средство се получава съгласно известни методи, такива методи се намират или се установяват в стандартните текстове, такива като the British and US Pharmacopoeias, Remington’s Pharmaceutical Science (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press (например, виж 31во издание, страница 341 и страниците, цитирани тук) или гореспоменатите публикации.
Когато тук се използва, изразът “състояния, свързани с диабет” се включват тези състояния, свързани с преддиабетно състояние, състояния, свързани със самия захарен диабет и състояния, свързани със захарен диабет.
Когато тук се използва, изразът “състояния, свързани с преддиабетно състояние” включва състояния, такива като инсулинова резистентност, включвайки наследствена инсулинова резистентност, понижен глюкозен толеранс и хиперинсулинемия.
“Състояния, свързани със самия захарен диабет” включват хипергликемия, инсулинова резистентност, влючително придобита инсулинова резистентност и напълняване. Други състояния, свързани със самия захарен диабет включват високо кръвно налягане и кардиоваскуларно заболяване, специално атеросклероза и състояния, свързани с инсулинова резистентност. Състояния, свързани с инсулинова резистентност включват синдром на възпаление на яйчниците и стероидно възбудена инсулинова резистентност и гестативен диабет.
“Състояния, свързани със захарен диабет” включва ренално заболяване, специално ренално заболяване, свързано с диабет Тип 2, нефропатия и ретинопатия.
Ренални заболявания, свързани с диабет Тип 2 включват нефропатия, гломерулонефрит, гломеруларна склероза, нефротичен синдром, хипертензивна нефросклероза и краен стадий на ренално заболяване.
Както се използва тук, изразът “фармацевтично приемлив” обхваща и двете използвания, при човека и ветеринарната медицина: например, изразът “фармацевтично приемлив” обхваща ветеринарно приемливо съединение.
Захарният диабет, за предпочитане е диабет Тип 2.
Специалният благоприятен ефект върху гликемичния контрол, осигурен от третирането на изобретението е подобрено терапевтично съотношение за комбинацията от изобретението отнесена към терапевтичното съотношение за едно съединение от комбинацията, когато се използва самостоятелно и при доза, осигуряваща еквивалентна ефикасност към комбинацията от изобретението.
В предпочитан аспект, специалният благоприятен ефект върху гликемичния контрол, осигурен от третирането на изобретението, е посочен синергичния ефект отнесен към контрола, очакван от ефектите на отделните активни средства.
В друг аспект от изобретението, комбинирайки дози на инхибитора на DPP-IV и другото средство ще се получи по-голям благотворен ефект, отколкото може да се постигне за всяко самостоятелно средство при двойна доза, използвана за това средство в комбинацията.
Гликемичният контрол може да бъде характеризиран, използвайки конвенционални методи, например чрез измерване на типично използван индекс на гликемичен контрол, такъв като плазмена глюкоза при постене или гликозилиран хемоглобин (HbAlc). Такива индекси се определят, използвайки стандартни методологии, например тези, описани в: Tuescher A, Richterich, Р., Schweiz med.
Wschr. 101 (1971), 345 and 390 and Frank P., ‘Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurment’, Clinical Products 1988.
В предпочитан аспект, нивото на дозиране на всяко от активните средства, когато се използва в съответствие с разглеждането на изобретението, ще бъде по-ниско от това, което ще се изисква от чисто присъединителен ефект на гликемичния контрол.
Също се счита, че третирането на изобретението ще постигне подобрение, отнасящо се до индивидуалните средства, в нивата на повишени крайни продукти при гликозилиране (AGEs) и серумни липиди, включващи общ холестерол, HDL-холестерол, LDLхолестерол, включвайки подобрения в неговите съотношения, по специално подобрение в серумни липиди, включвайки общ холестерол, HDL-холестерол, LDL-холестерол, включвайки подобрения в неговите съотношения.
При третирането на изобретението, активните медикаменти, за препоръчване се прилагат във формата на фармацевтичен състав. Както се посочва по-горе такива състави могат да включват два медикамента или само един от медикаментите.
В съответствие с това в един аспект на настоящото изобретение също се осигурява фармацевтичен състав, съдържащ инхибитор на дипептидил пептидаза IV и друго антидиабетично средство и негов фармацевтично приемлив носител.
Така в друг аспект изобретението също осигурява метод за получаване на фармацевтичен състав, съдържащ инхибитор на дипептидил пептидаза IV, друго антидиабетично средство и негов фармацевтично приемлив носител, който метод се състои в смесване на инхибитор на дипептидил пептидаза IV, друго антидиабетично средство и негов фармацевтично приемлив носител.
За предпочитане, съставите са в единица доза в количество подходящо за релевантната дневна доза.
Подходящи дози, включвайки специални единица дози, на инхибитор на дипептидил пептидаза IV, друго антидиабетично средство, включват познатото дозиране, включвайки единица дози за тези съединения, така както се описват или се установяват в стандартните текстове, такива като the British and US Pharmacopoeias, Remington’s Pharmaceutical Science (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press (например, виж 31во издание, страница 341 и страниците, цитирани тук) или гореспоменатите публикации.
Така, подходящи дози за инхибиторите на DPP-IV от WO 99/61431 и включват тези, разкрити там, например 0.01 до 30 mg на ден, или 0.01 до 10 mg за килограм телесно тегло. Също, подходящите дози на другите инхибитори на DPP-IV, споменати тук, включват тези, които са споменати в съответните публикации, указани по-горе.
За инхибитора на алфа глюкозидаза, подходящо количество акарбоза е в гланицата от 25 до 600 mg, включително 50 до 600 mg, например 100 mg или 200 mg.
За бигуанида, подходяща доза метформин е между 100 до 3000 mg, например 250, 500 mg, 850 mg или 1000 mg.
За инсулиновия секретагог, подходящо количество глибенкпамид е в границата от 2.5 до 20 mg, например 10 mg или 20 mg; подходящо количество глипизид е в границата от 2.5 до 40 mg; подходящо количество гликлазид е в границата от 40 до 320 mg; подходящо количество толазамид е в границата от 100 до 1000 mg; подходящо количество толбутамид е в границата от 1000 до 3000 mg; подходящо количество хлорпропамид е в границата от 100 до 500 mg; подходящо количество глихидон е в границата от 15 до 180 mg. Също подходящо количество глимепирид е 1 до 6 mg и подходящо количество глипентид е 2.5 до 20 mg.
Подходящо количество репаглинид е в границата от 0.5 mg до 20 mg, например 16 mg. Също подходящо количество натеглинид е 90 до 360 mg, например 270 mg.
В специфичен аспект, съставът съдържа 2 до 12 mg от съединение (I).
Подходящо, съставът съдържа 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 mg от съединение (I).
По-специално, съставът съдържа 2 до 4, 4 до 8 или 8 до 12 mg от съединение (I).
По-специално, съставът съдържа 2 до 4 mg от съединение (I).
По-специално, съставът съдържа 4 до 8 mg от съединение (I).
По-специално, съставът съдържа 8 до 12 mg от съединение (I).
По-специално, съставът съдържа 2 mg от съединение (I).
По-специално, съставът съдържа 4 mg от съединение (I).
По-специално, съставът съдържа 8 mg от съединение (I).
Подходящи единица дози на други инсулинови сенсибилизатори включват от 100 до 800 mg троглитазон, такива като 200, 400, 600 или 800 mg, или от 5 до 50 mg, включвайки от 10 до 40 mg пиоглитазон, такива като 20, 30 или 40 mg и също включвайки 15, 30 и 45 mg пиоглитазон.
Подходящи дозировки на инсулинови сенсибилизатори на PPARy агонист включват онези, разкрити за съответния агонист в гореспоменатите заявки, например метилов естер на 2-(1-карбокси-2{4-{2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил)}-етиламино)бензоена киселина и 2 (8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина са подходящо дозирани в съответствие с дозите, разкрити в WO 97/31907.
При лечението медикаментите могат да бъдат прилагани от 1 до 6 пъти дневно, но най-добре е 1 или 2 пъти дневно.
Също, дозите на всяко отделно активно средство, в който и да е даден състав може, ако се изисква, да варират в границата на дози, които са известни с оглед на възприети режими на дозиране за това съединение. Дозиране на всяко активно средство също може да се адаптира, ако се изисква, за да се достигнат благотворни ефекти на комбиниране на средствата, така както се споменава тук.
Трябва да бъде разбрано, че инхибиторът на DPP-IV и другото антидиабетично средство са във фармацевтично приемлива форма, включвайки фармацевтично приемливи производни, такива като техни фармацевтично приемливи соли, естери и солвати, които са подходящи за съответно избраното фармацевтично активно средство. В определени случаи, имената използвани за антидиабетичното средство могат да се отнасят до определена фармацевтична форма на съответното активно средство. Трябва да бъде разбрано, че всички фармацевтично приемливи форми на активните средства per se се обхващат от това изобретение.
Настоящото изобретение също осигурява фармацевтичен състав, съдържащ инхибитор на дипептидил пептидаза IV, друго антидиабетично средство и негов фармацевтично приемлив носител за използване като активна терапевтична субстанция.
По-специално, настоящото изобретение осигурява фармацевтичен състав, съдържащ инхибитор на дипептидил пептидаза IV, друго антидиабетично средство и негов фармацевтично приемлив носител за използване при лечението на захарен диабет, специално диабет Тип 2 и състояния, свързани със захарния диабет.
Обикновено съставите са адаптирани за орално прилагане. Обаче, те могат да се адаптират за други начини на прилагане, например парентерално прилагане, прилагане под езика и подкожно прилагане..
Съставите също могат да бъдат във формата на таблетки, капсули, прахове, гранули, малки хапчета, супозитории, възстановяеми прахове или течни рецептури, такива като орални или стерилни парентерални разтвори или суспензии.
За да се получи последователност на прилагане се предпочита съединението от изобретението да е във формата на единица доза.
Единица дозирани форми за орално прилагане могат да бъдат във формата на таблета или капсула и могат, ако е необходимо, да съдържат конвенционални ексципиенти, такива като свързващи средства, пълнители, омазнители, плъзгащи, дезинтегриращи и омокрящи средства.
Твърдите орални състави могат да бъдат приготвени чрез конвенционални методи на смесване, пълнене и таблетиране. Повторни операции на смесване могат да бъдат използвани за разпределяне на активното средство през целите състави, използвайки големи количества пълнители. Такива операции, разбира се, са конвенционални в науката. Таблетките могат да бъдат покрити, съгласно добре известни в обичайната фармацевтична практика методи, по-специално с ентерично покритие.
Орални течни рецептури могат да бъдат във формата, например на емулсии, сиропи или елексири, или могат да бъдат представени като сух продукт за възстановяване с вода или друг подходящ носител, преди употреба. Такива течни рецептури могат да съдържат конвенционални добавки, такива като суспендиращи средства, например сорбитол, сироп, метил целулоза, желатин, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, алуминиево стеаратен гел, хидрогенирани ядливи мазнини, емулгиращи средства, например лецитин, сорбитан моноолеат, или акация; безводни носители (които могат да включват ядливи масла), например бадемово масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери, такива като естери на глицерин, пропилен гликол, или етилов алкохол; консерванти, например метилов или пропилов рхидроксибензоат или сорбинова киселина и, ако се желае конвенционални ароматизиращи или оцветяващи средства.
За парентерално прилагане се приготвят течни единица дозирани форми, използвайки съединението и стерилен носител и зависейки от използваната концентрация, могат да бъдат или t суспендирани, или разтворени в носителя. В приготвените разтвори съединението може да бъде разтворено във вода за инжектиране и стерилизиран филтър преди пълнене в подходящ флакон или ампула и херметизиране. Благоприятно е, че в носитетеля могат да бъдат разтворени добавки, такива като локално анестезиращо, консервиращо и буфериращо средство. За да се повиши стабилността съставът може да бъде замразен след напълване във флакона или ампулата, а водата да се отстани под вакуум. Парентерални суспензии се получават по същия начин, освен че активното съединение се суспендира в носителя вместо да бъде разтворено и стерилизиране не може да бъде осъществено чрез филтриране. Съединението може да бъде стерилизирано чрез подлагане на етиленов оксид преди суспендиране в стерилния носител. Благоприятно е, че повърхностно активното или омокрящо средство се включва в състава, за да се улесни еднаквото разпределение на съединението.
Съставите могат да съдържат от 0.1% до 99% тегловни, за предпочитане от 10-60% тегловни от активното вещество, зависейки от метода на прилагане.
Примери на свързващи средства включват акация, алгинова киселинакарбоксиметилцелулоза, калций, натриева карбоксиметилцелулоза, декстрати, декстрин, декстроза, етилцелулоза, желатин, течна глюкоза, гуар смола, хидроксиетил целулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксипропил метил целулоза, магнезиево алуминиев стеарат, малтодекстрин, метилцелулоза, полиметакрилати, поливинилпиролидон, предварително желатинирано нишесте, натриев алгинат, сорбитол, нишесте, сироп, трагант.
Примери на пълнители включват калциев карбонат, калциев фосфат, калциев сулфат, калциева карбоксиметилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, пресована захар, сладкарска захар, декстрати, декстроза, двуосновен калциев фосфат дихидрат, двуосновен калциев фосфат, фруктоза, глицерил палмитостеарат, глицин, хидрогенирано растително масло-тип 1, каолин, лактоза, царевично нишесте, магнезиев карбонат, магнезиев оксид, малтодекстрин, манитол, микрокристална целулоза, полиметакрилати, калиев хлорид, прахообразна целулоза, предварително желатирано нишесте, натриев хлорид, сорбитол, нишесте, сукроза, захарни сфери, талк, триосновен калциев фосфат, ксилитол.
Примери на омазнители включват калциев стеарат, глицерил моностеарат, глицерилпалмитостеарат, магнезиев стеарат, монокристална целулоза, натриев бензоат, натриев хлорид, натриево лаурил стеарат, стеаринова киселина, натриево стеарил фумарат, талк, цинков стеарат.
Примери на плъзгащи средства включват колоиден силиконов диоксид, прахообразна целулоза, магнезиев трисиликат, силиконов диоксид, талк.
Примери на дезинтегриращи средства включват алгинова киселина, калциева карбоксиметилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, колоиден силиконов диоксид, натриев кроскармелоза, кросповидон, гуарова смола, магнезиево алуминиев силикат, микрокристална целулоза, метил целулоза, поливинилпиролидон, калиев полакрилин, предварително желатирано нишесте, натриев алгинат, натриев лаурил сулфат, натриево нишестен гликолат.
Пример на фармацевтично приемливо омокрящо средство е натриев лаурил сулфат.
Съединениетя се приготвят и формулират, съгласно конвенционални методи, такива разкрити в стандартни еталонни текстове, например the British and US Pharmacopoeias, Remington’s Pharmaceutical Science (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press (например, виж 31во издание, страница 341 и страниците, цитирани тук) или гореспоменатите публикации.
Например, твърдите орални състави могат да бъдат приготвени чрез конвенционални методи на смесване, пълнене или таблетиране. Могат да бъдат използвани повторни операции на смесване, за да се разпредели активното вещество през целите състави, използвайки големи количества пълнители. Разбира се, такива операции са обичайни в науката. Таблетките могат да бъдат покрити съгласно методи, които са добре известни в нормалната фармацевтична практика.
Съставите могат, ако се желае, да бъдат във формата на опаковка, съпроводена с написани или отпечатани инструкции за използване.
Не се очакват никакви странични токсикологични ефекти за съставите или методите от изобретението при гореспоменатите обхвати на дозиране.
Фармакологични данни
Подбрани по възраст и тегло мъжки плъхове ZDF fa/fa (Genetics Models, Inc., Indianopolis IN) индивидуално се прибират при 72°F и 50% относителна влажност при цикъл 12 часа светло/тъмно и захранване PMI 5008 Formulab диета (PMI Nutrition International, Saint Louis, МО).
Животните се дозират орално чрез тръба два пъти дневно по време на тъмния цикъл в продължение на една седмица с носител (0..5 % хидрокси пропилметилцелулоза (HPMI) плюс 0.1 % Tween 80), 100 mg/kg изолевцин тиазолидид (съединение (II)), 5 mg/kg съединение (I) в носител, или 5 mg/kg съединение (I) плюс 100 mg/kg съединение (II) в носител.
За измервания на глюкозния толеранс плъховете се обработват с изпитвано съединение в продължение на 7 дни и се дава чрез инжектиране интраперитонеално глюкозен разтвор във физиологичен разтвор 30 минути след последната доза от изпитваното съединение.
Плъховете се анестезират с изофлуоран за събиране на сърдечната кръв 30 минути след прилагане на глюкозния разтвор. Химически измервания на серум се получават , използвайки автоматичен химически анализатор (ПаЬбОО), Instrument Laboratory, Lexington, МА.).
DPP-IV активност се измерва, използвайки флуорогенен субстрат Gly-Pro-AMC (50 mM), съгласно спецификацията на производителя (Enzyme System Products, Livermore СА). Субстратът се смесва с 50 mM Tris, pH 7.8, в плазма (краен v/v 20%) и пробите се инкубират в продължение на 5-20 минути при 30°С. Активността на DPP-IV се определя чрез измерване на флуоресценция, използвайки цитофлуор спектрофлуорометър с филтрите поставени при 360 nm възбуждане и 460 nm емисия.
Резултатите от всяка група (п=6) се осредняват и се сравняват с носителя на обработените плъхове, за да се определи значението и са дадени в Таблица I.
Следващите данни илюстрират изобретението, но по никакъв начин не го ограничава.
ТАБЛИЦА I
ZDF плъхове, третирани с BID в продължение на 7 дни
| Плазма | %НЬА1с | Плазмена глюкоза |
| DPP-IV активност (7 дневна | (30 мин. GTT) | |
| промяна) |
| Контрола | 5544 ± 485 | 1.63 ± 1.12 | 695 ± 24 |
| Съединение (1) | 41041399* | 0.79 ± 0.54* | 665 ± 40 |
| (5 mg/kg) | |||
| Съединение (II) | 962 ± 53* | 1.81 ± 1.24 | 684 ± 60 |
| (100 mg/kg) | |||
| Комбинация | 703±16* | 0.41 ± 0.28* | 454 ± 52* |
* Р.0.05
Claims (14)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Използване на инхибитор на дипептидил пептидаза IV и друго антидиабетично средство за получаване на фармацевтичен състав за лечение на захарен диабет, специално диабет Тип 2 и състояния, свързани със захарен диабет при млекопитаещо, например човек, състоящо се в прилагане на ефективно, нетоксично и фармацевтично приемливо количество на инхибитор на дипептидил пептидаза IV и друго антидиабетично средство към млекопитаещо, нуждаещо се от това.
- 2. Използване, съгласно претенция 1, където дипептидил пептидазата IV е избрана от L-трео-изолевцил тиазолидид, Lалло-изолевцил пиролидид; и техни соли или 1-[2-[(5цианопиридин-2-ил)аминоетиламино]ацетил-2-циано-(8)пиролидин и (28)-1-[(28)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-2пиролидинкарбонитрил.
- 3. Използване, съгласно претенция 1 или претенция 2, където другото антидиабетично средство съдържа един или повече инхибитори на алфа глюкозидаза, бигуанид, инсулинов секретагог или инсулинов сенсибилизатор.
- 4. Използване, съгласно претенция 3, където инхибиторът на алфа глюкозидаза е избран от акарбоза, емиглитат, миглитол и воглибоза.
- 5. Използване, съгласно претенция 3, където бигуанидът е избран от метформин, буформин и фенформин.
- 6. Използване, съгласно претенция 3, където инсулиновият секретагог е сулфонилкарбамид, избран от: глибенкламид, глипизид, гликпазид, глимепирид, толазамид и толбутамид, ацетохексамид, карбутамид, хлоропропамид, глиборнурид, глихидон, глисентид, глизоламид, глизоксепид, гликлопиамид, глициламид и глипентид.
- 7. Използване, съгласно претенция 3, където инсулиновият секретагог е репаглинид или натеглинид.
- 8. Използване, съгласно претенция 3, къдто инсулиновият сенсибилизатор е тиазолидиндион.
- 9. Използване, съгласно претенция 8, където тиазолидиндионът е избран от: (+)-5-[[4-[(3,4-дихидро-6-хидрокси-2,5,7,8тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4тиазолидиндион (или троглитазон), 5-[4-[(1метилциклохексил)метокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или циглитазон), 5-[4-[2-(5-етилпиридин-2ил)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон) или5-[(2-бензил-2,3-дихидробензопиран)-5-илметил)тиазолидин-2,4-дион (или енглитазон).
- 10. Използване, съгласно претенция 8, където тиазолидиндионът е 5-[4-[2-(Ν-Μβτππ-Ν-(2пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, 5-[4-[2-(5етилпиридин-2-ил)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон), или тяхна фармацевтично приемлива сол.
- 11. Фармацевтичен състав, съдържащ инхибитор на дипептидил пептидаза IV, друго антидиабетично средство и негова фармацевтично приемлива сол.
- 12. Метод за получаване на фармацевтичен състав, съдржащ инхибитор на дипептидил пептидаза IV, друго антидиабетично средство и техен фармацевтично приемлив носител, характеризиращ се с това, че се състои в смесване на инхибитора на дипептидил пептидаза IV, другото антидиабетично средство и фармацевтично приемливия носител.
- 13. Фармацевтичен състав, съдържащ инхибитор на дипептидил пептидаза IV, друго антидиабетично средство и техен фармацевтично приемлив носител за използване като активна терапевтична субстанция.
- 14. Фармацевтичен състав, съдържащ инхибитор на дипептидил пептидаза IV, друго антидиабетично средство и техен фармацевтично приемлив носител за използване при лечението на захарен диабет, специално диабет Тип 2 и състояния, свързани със захарния диабет.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0014969.0A GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-06-19 | Novel method of treatment |
| PCT/GB2001/002696 WO2001097808A1 (en) | 2000-06-19 | 2001-06-19 | Combinations of depeptidyl peptidase iv inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabete mellitus |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107385A true BG107385A (bg) | 2003-09-30 |
Family
ID=9893956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107385A BG107385A (bg) | 2000-06-19 | 2002-12-12 | Комбинации от инхибитори на депептидил пептидаза іv и други антидиабетични средства за лечението назахарен диабет |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7241756B2 (bg) |
| EP (2) | EP2036554A1 (bg) |
| JP (1) | JP2003535898A (bg) |
| KR (1) | KR20030019440A (bg) |
| CN (1) | CN1443068A (bg) |
| AP (1) | AP2002002703A0 (bg) |
| AT (1) | ATE419850T1 (bg) |
| AU (3) | AU2001264148A1 (bg) |
| BG (1) | BG107385A (bg) |
| BR (1) | BR0111800A (bg) |
| CA (1) | CA2413299A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ20024069A3 (bg) |
| DE (1) | DE60137329D1 (bg) |
| DZ (1) | DZ3390A1 (bg) |
| EA (1) | EA200300036A1 (bg) |
| EC (1) | ECSP024397A (bg) |
| GB (1) | GB0014969D0 (bg) |
| HR (1) | HRP20020994A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0301194A3 (bg) |
| IL (2) | IL153529A0 (bg) |
| MA (1) | MA25820A1 (bg) |
| MX (1) | MXPA02012763A (bg) |
| NO (1) | NO20026038L (bg) |
| OA (1) | OA12295A (bg) |
| PL (1) | PL360493A1 (bg) |
| SK (1) | SK17832002A3 (bg) |
| WO (1) | WO2001097808A1 (bg) |
| YU (1) | YU1703A (bg) |
| ZA (1) | ZA200300203B (bg) |
Families Citing this family (111)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19940130A1 (de) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
| GB0014969D0 (en) * | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| US6890905B2 (en) | 2001-04-02 | 2005-05-10 | Prosidion Limited | Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
| GB0109146D0 (en) * | 2001-04-11 | 2001-05-30 | Ferring Bv | Treatment of type 2 diabetes |
| CN1723196A (zh) | 2001-06-27 | 2006-01-18 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷 |
| US7368421B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-05-06 | Probiodrug Ag | Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis |
| US20030130199A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-07-10 | Von Hoersten Stephan | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents |
| ATE385238T1 (de) * | 2001-06-27 | 2008-02-15 | Probiodrug Ag | Verwendung von dpiv-inhibitoren als therapeutika für krankhafte neurologische zustände |
| DE10150203A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Probiodrug Ag | Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV |
| US6844316B2 (en) | 2001-09-06 | 2005-01-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of dipeptidyl peptidase I |
| SK3622004A3 (sk) | 2002-02-28 | 2005-02-04 | Prosidion Limited | Inhibítory DPIV na báze glutaminylu |
| GB0212412D0 (en) * | 2002-05-29 | 2002-07-10 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| AU2007203210B2 (en) * | 2002-05-29 | 2009-10-01 | Novartis Ag | Combination of a DPP IV inhibitor and a cardiovascular compound |
| US6710040B1 (en) | 2002-06-04 | 2004-03-23 | Pfizer Inc. | Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| CN102964347B (zh) * | 2002-08-21 | 2015-11-18 | 勃林格殷格翰制药两合公司 | 8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物，其制备方法及作为药物制剂的用途 |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| EP1543023B1 (en) * | 2002-09-18 | 2010-03-17 | Prosidion Limited | Secondary binding site of dipeptidyl peptidase iv (dp iv) |
| EP1557165A4 (en) * | 2002-09-26 | 2008-12-03 | Eisai R&D Man Co Ltd | COMBINED MEDICINE |
| CA2518465A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-10-14 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP4806628B2 (ja) | 2003-05-05 | 2011-11-02 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤 |
| NZ568459A (en) | 2003-05-05 | 2009-06-26 | Probiodrug Ag | Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases |
| US7638638B2 (en) | 2003-05-14 | 2009-12-29 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CA2530228A1 (en) * | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Compositions comprising balaglitazone and further antidiabetic compounds |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| KR20060041309A (ko) | 2003-08-13 | 2006-05-11 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도 |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2007505121A (ja) | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
| CN1292747C (zh) * | 2003-09-16 | 2007-01-03 | 广东省心血管病研究所 | 一种用于治疗高血压的复方制剂 |
| CA2542419C (en) | 2003-10-15 | 2013-06-04 | Probiodrug Ag | Use of glutamyl cyclase inhibitors in the treatment of familial british dementia and familial danish dementia |
| WO2005041925A2 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Alza Corporation | Compositions and dosage forms for enhanced absorption |
| KR20150132601A (ko) * | 2003-11-17 | 2015-11-25 | 노파르티스 아게 | 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도 |
| RU2385723C2 (ru) * | 2003-11-17 | 2010-04-10 | Новартис Аг | Применение ингибиторов дипептидилпептидазы iv |
| EP3366283B1 (en) | 2004-01-20 | 2021-09-01 | Novartis AG | Direct compression formulation and process |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EA013427B1 (ru) | 2004-03-15 | 2010-04-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Ингибиторы дипептидилпептидазы |
| JP2008501714A (ja) | 2004-06-04 | 2008-01-24 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1782832A4 (en) * | 2004-08-26 | 2009-08-26 | Takeda Pharmaceutical | MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
| EP1807066A1 (en) * | 2004-10-25 | 2007-07-18 | Novartis AG | Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| EP1828192B1 (en) | 2004-12-21 | 2014-12-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
| JP2008115080A (ja) * | 2005-04-22 | 2008-05-22 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 併用医薬 |
| CN102210865A (zh) * | 2005-06-03 | 2011-10-12 | 田边三菱制药株式会社 | 伴随的药物试剂及其用途 |
| GT200600218A (es) * | 2005-06-10 | 2007-03-28 | Formulación y proceso de compresión directa | |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| AU2006290205B2 (en) | 2005-09-14 | 2012-12-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
| CA2622642C (en) | 2005-09-16 | 2013-12-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| KR101368525B1 (ko) * | 2005-09-20 | 2014-03-06 | 노파르티스 아게 | 저혈당 증상을 저하시키기 위한 ｄｐｐ-ⅳ 억제제의 용도 |
| TW200738266A (en) * | 2005-09-29 | 2007-10-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent |
| WO2007078726A2 (en) | 2005-12-16 | 2007-07-12 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin |
| GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
| CN101389339B (zh) * | 2005-12-28 | 2012-09-26 | 武田药品工业株式会社 | 糖尿病治疗剂 |
| JP5094416B2 (ja) * | 2005-12-28 | 2012-12-12 | 武田薬品工業株式会社 | 糖尿病治療剤 |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| CN102838599A (zh) | 2006-05-04 | 2012-12-26 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 多晶型 |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| MY147596A (en) * | 2007-02-01 | 2012-12-31 | Takeda Pharmaceutical | Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US20080064701A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-03-13 | Ramesh Sesha | Anti-diabetic combinations |
| US20070172525A1 (en) * | 2007-03-15 | 2007-07-26 | Ramesh Sesha | Anti-diabetic combinations |
| UA98799C2 (ru) | 2007-07-19 | 2012-06-25 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Твердый препарат, включающий алоглиптин и гидрохлорид метформина |
| PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| US8551524B2 (en) * | 2008-03-14 | 2013-10-08 | Iycus, Llc | Anti-diabetic combinations |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| EP2146210A1 (en) | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
| WO2009128360A1 (ja) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | 大日本住友製薬株式会社 | 糖尿病治療剤 |
| JP4643760B2 (ja) * | 2008-05-14 | 2011-03-02 | 株式会社三和化学研究所 | Ｄｐｐ−ｉｖ阻害薬と他の糖尿病治療薬との併用又は組み合せからなる医薬 |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| BRPI0919288A2 (pt) | 2008-09-10 | 2015-12-15 | Boehring Ingelheim Internat Gmbh | teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas. |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| KR101054911B1 (ko) * | 2008-10-17 | 2011-08-05 | 동아제약주식회사 | 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
| EA022310B1 (ru) | 2008-12-23 | 2015-12-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Солевые формы органического соединения |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| PL2395983T3 (pl) | 2009-02-13 | 2020-09-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania |
| AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| IN2012DN03271A (bg) * | 2009-10-23 | 2015-10-23 | Merck Sharp & Dohme | |
| NZ599298A (en) | 2009-11-27 | 2014-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
| MX2012011631A (es) | 2010-04-06 | 2013-01-18 | Arena Pharm Inc | Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo. |
| WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| NZ603319A (en) | 2010-06-24 | 2015-04-24 | Boehringer Ingelheim Int | Diabetes therapy |
| MX2013003184A (es) | 2010-09-22 | 2013-06-07 | Arena Pharm Inc | Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de transtornos relacionados con el mismo. |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
| WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US20140038889A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| US20140051714A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| CA2841552C (en) | 2011-07-15 | 2020-06-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US20130303554A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis |
| EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| TW201513857A (zh) * | 2013-07-05 | 2015-04-16 | Cadila Healthcare Ltd | 協同性組成物 |
| ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
| HK1249847A1 (zh) | 2015-03-09 | 2018-11-16 | Intekrin Therapeutics, Inc. | 用於治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或脂肪营养不良的方法 |
| WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
| WO2018162722A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke | Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures |
| KR20200036808A (ko) | 2017-04-03 | 2020-04-07 | 코히러스 바이오사이언시스, 인크. | 진행성 핵상 마비 치료를 위한 PPARγ 작용제 |
| CN115109161B (zh) * | 2022-06-28 | 2023-08-11 | 广东赛尔生物科技有限公司 | 含有间充质干细胞的减肥药物组合物 |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| JPS5697277A (en) | 1980-01-07 | 1981-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazolidine derivative |
| JPS6051189A (ja) | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| US4582839A (en) | 1984-03-21 | 1986-04-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2,4-thiazolidinediones |
| CN1003445B (zh) | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| DK173350B1 (da) | 1985-02-26 | 2000-08-07 | Sankyo Co | Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem |
| JPH06779B2 (ja) | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| US4812570A (en) | 1986-07-24 | 1989-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing thiazolidinedione derivatives |
| ATE186724T1 (de) | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| US4791125A (en) | 1987-12-02 | 1988-12-13 | Pfizer Inc. | Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents |
| MX15171A (es) | 1988-03-08 | 1993-05-01 | Pfizer | Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos |
| WO1989008650A1 (en) | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| WO1991007107A1 (en) | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
| US5089514A (en) | 1990-06-14 | 1992-02-18 | Pfizer Inc. | 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents |
| HUT65619A (en) | 1990-07-03 | 1994-07-28 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Process for producing bisheterocyclic compounds and pharmaceutical preparations containing them |
| US5334604A (en) | 1990-08-23 | 1994-08-02 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic hydroxyurea derivatives |
| JPH04210683A (ja) | 1990-12-06 | 1992-07-31 | Terumo Corp | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬 |
| WO1992018501A1 (en) | 1991-04-11 | 1992-10-29 | The Upjohn Company | Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof |
| US5183823A (en) | 1991-04-11 | 1993-02-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents |
| TW222626B (bg) | 1991-07-22 | 1994-04-21 | Pfizer | |
| FR2680512B1 (fr) | 1991-08-20 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5264451A (en) | 1992-04-07 | 1993-11-23 | American Home Products Corporation | Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones |
| AU3959193A (en) | 1992-04-10 | 1993-11-18 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic compounds and their use in the treatment of type II-diabetes |
| WO1993022445A1 (en) | 1992-05-05 | 1993-11-11 | The Upjohn Company | A process for producing pioglitazone metabolite |
| NZ253742A (en) | 1992-07-03 | 1997-06-24 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclylaminoalkoxy substituted phenyl derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5232945A (en) | 1992-07-20 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives |
| GB9218830D0 (en) | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5478852C1 (en) | 1993-09-15 | 2001-03-13 | Sankyo Co | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| IL111785A0 (en) | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9604242D0 (en) | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
| WO1998018763A1 (en) | 1996-10-25 | 1998-05-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
| US6011155A (en) | 1996-11-07 | 2000-01-04 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| US5859037A (en) * | 1997-02-19 | 1999-01-12 | Warner-Lambert Company | Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes |
| DE19823831A1 (de) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
| US6274608B1 (en) * | 1999-04-20 | 2001-08-14 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
| US6107317A (en) | 1999-06-24 | 2000-08-22 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| KR20020063260A (ko) * | 1999-12-23 | 2002-08-01 | 노파르티스 아게 | 당 대사 장애를 치료하기 위한 혈당강하제의 용도 |
| DK1248604T4 (da) * | 2000-01-21 | 2012-05-21 | Novartis Ag | Kombinationer indeholdende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler |
| GB0014969D0 (en) * | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| US7078397B2 (en) * | 2000-06-19 | 2006-07-18 | Smithkline Beecham Corporation | Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus |
-
2000
- 2000-06-19 GB GBGB0014969.0A patent/GB0014969D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-19 WO PCT/GB2001/002696 patent/WO2001097808A1/en not_active Ceased
- 2001-06-19 HU HU0301194A patent/HUP0301194A3/hu unknown
- 2001-06-19 DZ DZ013390A patent/DZ3390A1/xx active
- 2001-06-19 HR HR20020994A patent/HRP20020994A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-06-19 SK SK17832002A patent/SK17832002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-06-19 IL IL15352901A patent/IL153529A0/xx unknown
- 2001-06-19 EP EP08168689A patent/EP2036554A1/en not_active Withdrawn
- 2001-06-19 OA OA1200200388A patent/OA12295A/en unknown
- 2001-06-19 AP APAP/P/2002/002703A patent/AP2002002703A0/en unknown
- 2001-06-19 CN CN01813126A patent/CN1443068A/zh active Pending
- 2001-06-19 PL PL36049301A patent/PL360493A1/xx unknown
- 2001-06-19 KR KR1020027017279A patent/KR20030019440A/ko not_active Ceased
- 2001-06-19 MX MXPA02012763A patent/MXPA02012763A/es active IP Right Grant
- 2001-06-19 AT AT01938472T patent/ATE419850T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-19 DE DE60137329T patent/DE60137329D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-19 CA CA002413299A patent/CA2413299A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-19 YU YU1703A patent/YU1703A/sh unknown
- 2001-06-19 BR BR0111800-5A patent/BR0111800A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-19 AU AU2001264148A patent/AU2001264148A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-19 EP EP01938472A patent/EP1292300B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-19 EA EA200300036A patent/EA200300036A1/ru unknown
- 2001-06-19 CZ CZ20024069A patent/CZ20024069A3/cs unknown
- 2001-06-19 JP JP2002503292A patent/JP2003535898A/ja not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-12-12 BG BG107385A patent/BG107385A/bg unknown
- 2002-12-16 NO NO20026038A patent/NO20026038L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-12-18 MA MA26965A patent/MA25820A1/fr unknown
- 2002-12-19 EC EC2002004397A patent/ECSP024397A/es unknown
-
2003
- 2003-01-08 ZA ZA200300203A patent/ZA200300203B/en unknown
-
2005
- 2005-11-11 AU AU2005232303A patent/AU2005232303A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-06-01 US US11/421,548 patent/US7241756B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-06-05 US US11/758,259 patent/US20070238756A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-27 IL IL188471A patent/IL188471A0/en unknown
-
2008
- 2008-09-08 AU AU2008212061A patent/AU2008212061A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7078397B2 (en) | Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus | |
| US7241756B2 (en) | Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus | |
| KR100671918B1 (ko) | 티아졸리딘디온, 인슐린 분비촉진제 및 디구아니드를사용한 당뇨병의 치료 | |
| KR100680667B1 (ko) | 티아졸리딘디온 및 술포닐우레아를 사용한 당뇨병의 치료 | |
| CN1263467A (zh) | 用噻唑烷二酮、促胰岛素分泌剂和α一葡糖苷酶抑制剂治疗糖尿病 | |
| UA67743C2 (uk) | Фармацевтична композиція, що містить тіазолідиндіон і сульфонілсечовину, для лікування діабету | |
| US20040176420A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
| US20030092750A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor | |
| MXPA00000655A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor | |
| MXPA00000633A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide | |
| MXPA00000631A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |