JPH04210683A - チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１１

【産業上の利用分野］本発明は、白内障、網膜症、神経
障害、腎障害等における各種合併症の治療に有効なアル
ドースリダクターゼ阻害作用および血糖降下作用を併せ
持つ新規なチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体に関す
る。 ［０００２］ 【従来の技術および問題点】白内障、網膜症、神経障害
、腎障害等の糖尿病による合併症の発症には、インシュ
リン作用の不足が招く諸代謝の複合異常の関与は無視し
えないが、その中でもポリオール経路の占める比重は大
きく、かつその関与は極めて論理的であると考えられて
いる。このポリオール経路は、グルコース、ガラクトー
ス等のアルドースが、ソルビトール、ガラクチトール等
のポリオールを経て、フルクトース等のケトースに代謝
される経路である。 ［０００３］糖糖尿病者においては、このポリオール経
路が亢進状態にあり、細胞内ソルビトールの蓄積が問題
視されている。ポリオール経路の第１段階であるアルド
ース・ポリオール間の変換を触媒する酵素をアルドース
レダクターゼといい、これがこの経路の律速酵素である
と考えられている。このアルドースレダクターゼの作用
を阻害し、ソルビトールの産生や蓄積を低下させること
が、糖尿病における各種合併症の治療に有効であること
が報告され、そのためアルドースレダクターゼの作用を
阻害する薬剤の開発が広く行われている。 ［０００４］Ｌかしながら、現在知られているアルドー
スレダクターゼ阻害剤は、ソルビトールの産生や蓄積は
低下させるものの、糖尿病合併症の根本原因である高血
糖状態を是正する作用はもっていない。そのため、ポリ
オール経路の関与が大きいと考えられる白内障や神経障
害にはその効果は大きいが、一元的にその成因を論する
ことが難しい腎障害や網膜症に対しては、顕著な効果を
有するものではない。従って、アルドースレダクターゼ
阻害作用と、血糖低下作用を併せ持ち、各種合併症に広
く効果を発揮する薬剤の開発が切望されていた。 ［０００５］

【発明が解決しようとする課題】本発明は、アルドース
レダクターゼ阻害作用と、血糖低下作用を併せ持ち、各
種合併症に広く効果を発揮する薬剤を提供することを目
的とする。 ［０００６］

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決する本
発明は、下記に示す化１で示されるチアゾリジン−２゜
４−ジオン誘導体である。

【化１】 （ただし、式中Ｒは、水素原子またはメチル基を表す。 ）［０００７］また、本発明は、前記のチアゾリジン−
２，４−ジオン誘導体を含有する糖尿病合併症治療薬を
示すものである。 ［０００８１以下、本発明の詳細な説明する。 ［０００９１本発明の化１で示されるチアゾリジン−２
，４−ジオン誘導体は、化２で示される化合物と、

【化
２］ 化３で示されるベンズアルデヒドを溶媒に添加し、【化
３】 （ただし、式中Ｒはメチル基またはメトキシメチル基を
表す。）塩基の存在下に反応させ、得られた生成物から
メトキシメチル基を脱保護することによって得られる。 使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等を用いることができる。また、使用される溶媒
としては、メチルアルコール、エチルアルコール等を用
いることができる。反応は、室温にて５〜２４時間撹拌
することにより行い、反応終了後、得られた生成物は常
法に従って反応混合物中から採取される。得られた生成
物は、塩酸等の酸の存在下において、メトキシメチル基
を常法に従い脱保護することにより、化１で示されるチ
アゾリジン−２，４−ジオン誘導体を得ることができる
。 ［００１０１本発明のチアゾリジン−２，４−ジオン誘
導体は、白内障、網膜症、神経障害、腎障害等の糖尿病
における各種合併症の治療に有効であり、投与量は症状
により異なるが、一般に成人１日あたり１〜１００ｍｇ
、好ましくは５〜５０ｍｇとされ、症状に応じて必要に
より１〜３回に分けて投与するのが望ましい。投与方法
は、投与に適した任意の形態をとることができ、特に経
口投与が望ましいが静注も可能である。 ［００１１］本発明の糖尿病合併症治療薬は、前記のチ
アゾリジン−２，４−ジオン誘導体を含有することを特
徴とするものである。 ［００１２］本発明の糖尿病合併症治療薬は、前記のチ
アゾリジン−２，４−ジオン誘導体に有効成分もしくは
有効成分の一つとして単独または通常の方法で製剤担体
あるいは賦形剤等に添加、混合され、錠剤、糖衣錠、散
剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製
剤化された種々の形態で適用できる。担体あるいは賦形
剤の例としては、炭酸カルシウム、りン酸カルシウム、
でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸
、マンニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム等
があげられる。 ［００１３１次に、実施例を示して本発明をさらに詳細
に説明する。 ［００１４］

【実施例】　［実施例１１ ｐ−アミノアセトフェノン１５ｇをアセトン３００ｍ１
に溶解し、水７０ｒｎｌ、１２Ｎ塩酸３１ｍ１を加え、
５℃にて亜硝酸ナトリウム１０．１１ｇ水溶液２１ｍ１
を滴下し、３０分間撹拌した。この反応液にアクリル酸
エチル８７．６ｍｌを滴下し、４０℃にて酸化鋼（Ｉ）
１．５９ｇを少量ずつ加え、１．５時間撹拌した後、水
を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水
酢酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：　１０）溶出画分より
、目的のエチル２−クロロ−３（４−アセチルフェニル
）プロピオネート２１．３５ｇを得た。 ［００１５］得られたエチル２−クロロ−３（４−アセ
チルフェニル）プロピオネート１１．１６ｇをエタノー
ル１９０ｍ１に溶解し、チオ尿素３．　３４ｇ、酢酸ナ
トＪウム３．６０ｇを加え、−昼夜加熱還流した。溶媒
を減圧留去して得られた残渣に水を加え、濾過し、水で
洗浄後、得られた残渣に２Ｎ塩酸を加え、２．５時間加
熱還流した後、水冷下で炭酸水素ナトリウムで中和し、
酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を、水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去して得られた残渣を、フラッシュカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（
１：　２）溶出画分より目的の５−（４−アセチルベン
ジル）チアゾリジン−２，４−ジオンを５．４６ｇ得た
。５−（４−アセチルベンジル）チアゾリジン−２゜４
−ジオン５．　４４ｇ、３．４−ジメトキシメトキシベ
ンズアルデヒド５．８９ｇを１０％水酸化カリウム−メ
タノール溶液１０６ｍ１に溶解し、室温にて一昼夜撹拌
した。水冷下、６Ｎ塩酸で中和し、メタノールを減圧留
去して得られる残渣に水を加え、これより酢酸エチルに
て抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：　２）溶出画分より、
５（４−［３−（３，４−ジメトキシメトキシフェニル
）−１−オキソ−２−プロペニル〕フェニルメチル）チ
アゾリジン−２，４−ジオン４．４７ｇを得た。この５
−　（４−（３−（３，４−ジメトキシメトキシフェニ
ル）−１−オキソ−２−プロペニル〕フェニルメチル）
チアゾリジン−２，４−ジオン４．４７ｇをメタノール
３０ｍ１、テトラヒドロフラン３０ｍ１に溶解し、６Ｎ
塩酸３０ｍ１を加え、６０℃にて３時間撹拌した。水冷
下、炭酸水素ナトリウムで中和し、溶媒を減圧留去して
得られた残渣にメタノールを加え、濾過した。濾液を減
圧濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（２０：１
）溶出画分より目的の５−　（４−［３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル〕
フェニルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合
物１）１．５５ｇを得た。このもののＮＭＲデータは化
４の構造を支持する。 ［００１６］　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＤＭＳＯｄａ　、
ＴＭＳ）　　；　ＣＦ　　（ｐｐｍ）３．０５〜３．５
２　　（２Ｈ。 ｍ）、４．５７　　（ＬＨ，ｄｏｕｂｌｅ　　ｄ、Ｊ＝
９　　ａｎｄ　　４Ｈｚ）、６．６８〜８．１２　　（
９Ｈ、ｍ）［００１７］

【化４】 ［００１８］　　［実施例２１ ５−（４−アセチルベンジル）チアゾリジン−２，４−
ジオン５ｇと、３−メトキシメトキシベンズアルデヒド
４．７２ｇより、実施例１と同様にして５−　（４−（
３−（３，４−メトキシメトキシフェニル）−１−オキ
ソ−２−プロペニル〕フェニルメチル）チアゾリジン−
２，４−ジオン６．２０ｇを製し、これを実施例１と同
様の反応に付し、５−　（４−Ｃ３−（３−メトキシ−
４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニ
ル〕フェニルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（
化合物２）３．７４ｇを得た。このもののＮＭＲデータ
は化５の構造を支持する。 ［００１９］　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＤＭＳＯｄａ　、
ＴＭＳ）　　；　（７（１）ｐｍ）　　３．　０５〜３
．　５２　　（２Ｈ。 ｍ）　、　　４．　５７　　（ＬＨ，ｄｏｕｂｌｅ　　
ｄ、　　Ｊ＝９　　ａｎｄ　　４Ｈｚ）、６．６８〜８
．１２　（９Ｈ、ｍ）［００２０１

【化５］ ［００２１１［試験例１］ 〈アルドースリダクターゼ阻害活性の測定〉［００２２
１５週齢のウィメター系雄性ラットをエーテル麻酔下に
致死し、直ちに水晶体を摘出した。 ［００２３］水晶体からハイマン（ｈｙｍａｎ）らの方
法［Ｊ、　Ｂｉｏ　１．　Ｃｈｅｍ、　２４０．８７７
−８８２（１９６５）］に準じ、アルドースリダクター
ゼを調整した。 ［００２４］アルドースリダクターゼ活性の測定は、デ
ュフラン（Ｄｕｆｒａｎｅ）らの方法［Ｂｉｏｃｈｅｍ
、ｍｅｄ、３２．９９−１０５　　（１９８４）］によ
り行った。 ［００２５］すなわち、１００ｍＭ硫酸リチウム、０゜
０３ｍＭ　　ＮＡＤＰＨ（還元型ｎ　１ｃｏｔ　ｉｎａ
ｍｉｄａｄｅｎｉｎｅ　　ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　
　ｐｈ。 ５ｈａｔｅ）、および基質として０．１ｍＭ　　ＤＬ−
グリセドアルデヒドを含むよう調整した１３５ｍＭナト
リウム−カリウム−リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）４００
μｌに、上記アルドースリダクターゼ５０μｌ、および
各種濃度の検体（化合物１および２をエタノールに溶解
したもの）５０μｌを加え、３０℃にて３０分間反応さ
せた。次に、０．５Ｎ塩酸０．１５ｍ１を加えて反応を
停止させ、１０ｍＭイミダゾールを含む６Ｎ水酸化ナト
リウム０．５ｍｌを添加することにより、前記反応によ
って生じたＮＡＤＰ　（酸化型ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄ
　　ａｄｅｎｉｎｅ　　ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　　
ｐｈｏｓｈａ　ｔ　ｅ）を蛍光物質に変換して、６０分
間後にその蛍光強度を測定した。蛍光強度は、室温でＭ
ＴＰ−１００Ｆコロナマイクロプレートリーダ（コロナ
電機株式会社製）を用いて、励起波長３６０ｎｍ、蛍光
波長４６０ｎｍの条件で測定した。なお、検体を加える
代わりに、エタノールを加える以外は上記と同様に反応
させて測定した蛍光強度をコントロール値とした。検体
のアルドースリダクターゼ阻害活性は、蛍光強度の減少
によりアルドースリダクターゼ活性を５０％阻害するの
に必要な濃度（すなわち５０％阻害濃度：ＩＣ５ｏ値）
として求めた。その結果を表１に示す。 ［００２６］ 【表１】 化合物Ｎｏ　　　　５Ｑ％阻害濃度ＣＭ）１　　　　　
　　５．２Ｘ１０−丁 ２　　　　　　　４．２Ｘ１０−’ ［００２７］　　［試験例２］ 〈赤血球ソルビトール蓄積抑制作用〉 ［００２８］実験には、３週齢のウィスター系雄性ラッ
トを１群５匹として用いた。ストレプトシトシン（ｓｔ
ｒｅｐ　ｔｏｚｏ　ｔｏｃ　ｉｎ）６５ｍｇ／ｋｇを尾
静脈から投与し、投与１週間後の血糖値が２５０〜６５
０ｍｇ／ｄｉのものを糖尿病ラットとした。対照薬剤と
しては、化６に示す化合物３を用いた。 ［００２９］

【化６】 ［００３０１測定対象は、非処置糖尿病群、対照薬剤（
５０ｍｇ／ｋｇＸ２／ｄａｙ）投与群、検体（１００ｍ
ｇ／　ｋ　ｇ／　ｄ　ａ　ｙ）投与群、および正常対象
群の５群とし、薬剤は５％アラビアゴムに懸濁して、糖
尿病発症後２週間目より４日間連続経口投与した。なお
、非処置糖尿病群および正常対照群には、５％アラビア
ゴム溶液を１０ｍ１／ｋｇの割合で投与し、投与後３時
間に尾静脈（血糖値測定用）、ならびに腹部大動脈より
ヘパリン採血した。 ［００３１１ヘパリン採血後、これより赤血球を分離し
、この赤血球部分を４℃の生理食塩水で３回洗浄し、洗
浄赤血球（ＰＲＣ：ｐａｃｋｅｄ　　ｒｅｄ　　ｃｅｌ
■）を得た。 ［００３２］このＰＲＣを用い、マーロン（Ｍａｌ。 ｎ）らの方法［Ｄｉａｂｅ　ｔｅｓ、２９，８６１−８
６４　（１９８０）］に準じ、ソルビトール含有量を測
定した。また、血糖値の測定は、アルコーズーオキシダ
ーゼ（ａｌｕｃｏｓｅ−ｏｘｉｄａｓｅ）法にて行った
。 ［００３３］血糖降下率およびソルビトール蓄積抑制率
は、数１および数２より求めた。その結果を表２に示す
。 ［００３４］

【数１】 血糖隆下率（％）； （１−（（検体粛たは対照薬剤投与群の平均血槍愉−工
常対照群の平均皿装置）＋（＃！処置Ｗｘ病群の平均皿
Ｍ−正冨対照群の平均血糖値）月ｘｉｏ。 ［００３５］

【数２】 ソルビトール蓄積抑制＊　ＣＭン一 （１−［”（検体または対照薬剤投与群の平均ソルビト
ール値−正常対＊＊の平均ソルビトール値）＋〔庫処置
轄ｉｉＩ病群の平絢ソルビトール値−正常対照群の平均
ソルビトール値）））Ｘ１００ ［００３６］

【表２】 化合物Ｎｏ− 血糖降下率（％） ソルビトール蓄積抑制率（％）− ４６，８ ７９，１ ６０，５ ９３，８ ７，２ ９０，３ ［００３７］　　［試験例３］ く急性毒性＞ＩＣＲ系雄性マウス（５週齢）を用いて、
経口投与による急性毒性試験を行った。本発明の化合物
１および２のＬＤｓｏ値は、いずれも２０００ｍｇ／ｋ
ｇ以上であり、有効量に比べて高い安全性が確認された
。 ［００３８］

【発明の効果】本発明に係るチアゾリジン−２，４−ジ
オン誘導体は、アルドースレダクターゼ阻害作用と、血
糖低下作用を併せ持つので、白内障、神経障害、腎障害
、および網膜症等の各種糖尿病合併症に広く効果を発揮
するものである。 フロントページの続き （７２）発明者 佐藤　博子 神奈川県足柄上郡中井町井ノロ１５００番地テルモ株式
会社内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記に示す化１で示されるチアゾリジン−
   ２，４−ジオン誘導体。 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、式中Ｒは、水素原子またはメチル基を表す。 ）
2. 【請求項２】請求項１記載のチアゾリジン−２，４−ジ
   オン誘導体を含有する糖尿病合併症治療薬。