BG107528A - Индолови производни използвани за лечение на заболявания на централната нервна система - Google Patents

Индолови производни използвани за лечение на заболявания на централната нервна система Download PDF

Info

Publication number
BG107528A
BG107528A BG107528A BG10752803A BG107528A BG 107528 A BG107528 A BG 107528A BG 107528 A BG107528 A BG 107528A BG 10752803 A BG10752803 A BG 10752803A BG 107528 A BG107528 A BG 107528A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
indole
ethyl
piperidin
chloro
phenyl
Prior art date
Application number
BG107528A
Other languages
English (en)
Inventor
Jakob Felding
Benny Bang-Andersen
Garrick Smith
Kim Andersen
Original Assignee
H.Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H.Lundbeck A/S filed Critical H.Lundbeck A/S
Publication of BG107528A publication Critical patent/BG107528A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до допамин и серотонин рецепторни лиганди с обща формула и значения на заместителите, посочени в описанието. Съединенията са приложими при лечение на някои психиатрични и неврологични разстройства като шизофрения, други психози, разстройства, причиняващи безпокойство, депресия, мигрена, наследствени разстройства, ADHP, както и за подобряване на съня.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови индолови прозводни, които имат афинитет към допамин D4 рецептор. Съединенията имат антагонистичен ефект към допамин D4 рецептор и затова се използват за лечение на някои психиатрични и неврологични болести, по-специално психози. Някои от съединенията имат също афинитет към 5-НТ2А и/или 5-НТ2С рецептор, а други от съединенията са инхибитори на усвояването отново на серотонин.
Предшестващо състояние на техниката ’Че»*
АТ 332401 описва съединения с обща формула
в която R е водород или алкил, и R2 са водород или алкил, р е число 2 или 3 и Xi е водород, флуоро. хлоро и бромо. Посочва се, че съединенията се използват като невролептични средства. Патентът не включва никакви експериментални данни.
• · ·· · · ···· • · · · · · • · · · · • · · · · · ······ ·· ··
WO 95/11680 се отнася до обширен клас съединения, които имат антипсихотично действие. Една група съединения с патентна защита са съединенията, които имат формула
Aik—W5
(R)m
в която Χ·| e O, S, ΝΗ или NR2, Aik е алкилен, Wi е CH2, O, S или NH и R е водород, алкил, алкокси, хидроксилна група, халогенен атом, амино група, алкиламино, диалкиламино, нитро група, алкилтио, трифлуорометокси, циано група, ациламино, трифлуороацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил и т.н. Описанието не трябва да обеснява механизма на действие, но се счита се съединенията, но
Ήμ,γ·' съединенията се счита, че имат намалена сквонност да предизвикват екстрап и рами делни странични ефекти.
Допамин D4 рецепторите принадлежат към подгрупата рецептори допамин D2, които се считат за причинители на антипсихотичния ефект на невролептиците. Известно е, че страничните ефекти на невролептичните лекарства, които проявяват своето въздействие главно чрез антагонизма на D2 рецептори, се дължат на антагонизма на D2 рецептор в стриаталните области на мозъка. Обаче допамин D4 рецепторите са главно разположени в области на мозъка различни от стриаталното тяло, подсказващо че на селективните антагонисти на допамин О4 рецептора не са присъщи екстрап и рами да лните странични ефекти. Това се илюстрира от антипсихотичния клозапин, който проявява по-голям афинитет към D4, отколкото към D4 рецептори и не проявява екстрапирамидални странични ефекти (Van Tol et al. Nature 1991, 350, 610; Hadley Medicinal Research ·· ·· · ·· ···· ·· ··
Reviews 1996,16, 507-526 and Sanner Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393.
Много D4 лиганди, за които се счита, че са селективни антагонисти D4 рецептори (L-745,879 и U-101958) са показали, че притежават антипсихотичен потенциал (Mansbac et al. Psychopharmacology 1998,135,194-200. Обаче напоследък има информация, че тези съединения са частично D4 рецептори агонисти при различни опити извършени in vitro (Gazi et al. Br. J. Pharmacol, 1998,124, 889-896 and Gazi et al. Br. J. Pharmacol, 1999, 128, 613-620. Освен това се посочва, че клозапин, който е ефикасен антипсихотично средство, е негласно D4 антагонист (Gazi et al. Br. J. Pharmacol, 1999,128, 613-620).
Следователно D4 легендите, които са отчасти D4 рецептори антагонисти или антантагонисти могат да имат полезен ефект протав психози.
Допамин О4 антагонисти могат да се използват за лечение на наследствени дефицити (Jentsch et al. Psychopharmacology 1999, 142, 78-84).
Освен това очевидната генетична връзка между “първично неочаквания” подтип на очакван дефицит на хиперактивно разстройство (ADHD) и тандемно удвоеният полиморфизъм при генното разкодиране на допамин D4 рецептора е публикувано IMcCracken еу al. Mol. Osychiatry 2000, 5, 531-536). Това показва ясно връзката между допамин D4 рецептора и ADHD и лигандите въздействащи на този рецептор могат да бъдат използвани за лечение на това специфично заболяване.
Различни ефекти са известни по отношение на съединенията, които са лиганди при различни серотонин рецепторни подтипове. По отношение на 5-НТ2А рецептор, който преди е означаван като 5НТ2 рецептор, са посочени например следните ефекти:
·· ··· ·· ···· ·· ··
Антидепресивно действие и подобряване качеството на съня (IVIeert et al. Drug. Rev. Res. 1989,18,119), намаляване на негатините симптоми на шизофрения и а екстрапирамидалните странични ефекти, причинени при лечение с класически невролептични средства при болни от шизофрения (Gelders British J. Psychiastry 1989,155 (suppl. 5), 33). Освен това селективните 5-НТгд антагонисти могат да бъдат ефективни при профилактика и лечение на мигрена (Script Report; “Migraine- Current trends in research and treatment”; PJB publications Ltd.; 1991) и при лечение на безпокойство (Colpart et al. Psychopharmacology 1985, 86,303-305 and Perreegaard et al. Curreny Oppinionin Therapeutic Patients 1993, 1, 101-128).
Някои клинични изследвания насочват към това, че 5-НТ2 рецепторният подтип има агресивно поведение. Освен това нетипични серототин-допамин антагонисти невролептични средства имат 5-НТ2 рецепторно антагонистично действие, освен техните допамин блокиращи свойства, и сепосочва, че притежават анти-агресивно поведение (Connor et al., Exp. Oin. Thet. Patens 1998, 8 (4), 350-351).
Получените напоследък данни подкрепят направените w предположения, че селективни 5-НТ2А антагонисти са полезни като лекарства за лечение на позитивни симптоми на психоза (Leysen et al. Current Parmaceutical Desin 1997, 3, 367-390 amd Carlson Current Opinion in CPNS Investigation Drugs 2000, 2(1), 22-24).
Съединенията, които се инхибитори на 5-НТ усвояване отново са добре известни лекарства антидепресанти. Установено е, че 5-НТ2с лигандите увеличават ефекта инхибитори 5-НТ на усвояване отново при микродиализни изследвания при опитни животни и съединенията имащи 5-НТ инхибиращ ефектна усвояване отново, комбинирано с афинитет към 5-НТ2С рецептор ·· · · · · · · ·· · · ···· ··· · · · · · · « ····· · · · ·· ♦ • · · · · · · ♦ · ♦ ·· · · · ·· ···· ·· ·· могат следователно да бъдат особено полезни за лечение на депресия и други заболявания реагиращи на инхибитори на усвояване отново на серотонин (РСТ заявка NO.PCT/DK00/00671).
Следователно допамин D4 рецептор лиганди са потенциални лекарства за лечение на шизофрения и на други психози, и съединения с комбиниран ефект към 5-НТ транспортер могат да бъдат допълнително полезни за подобряване ефекта при позитивни и негативни симптоми на шизофрения и полезен ефект за потискане симптомите на безпокойство.
По-специално съединенията съгласно настоящото изобретение се считат полезни при лечение на позитивни и негативни симптоми на шизофрения без да включват екстрепирамидални странични ефекти.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединения, които са частично агонисти или антагонисти на допамин D4 рецептори и такива съединения с комбиниран ефект към допамин D4 рецептор,
5-НТгд рецептор, 5-НТ2С и/или 5-НТ транспортер.
* Следователно настоящото изобретение се отнася до нови 'w съединения с формула I
в която R1 е водород или Сг6 алкил, С2 е алкенил, С2 6 алкинил, С3_8 циклоалкил, Сзциклоалкил-С16 алкил, всеки от които може да бъде заменен един или много пъти със заместители, израни от групата съставена от водород, циано група, амино група, хидроксилна група, тиол, См алкокси, Ον6 алкилтио трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и С16 алкилсулфонил, или R1 е арил, арил-С^е алкил, хетероарил, х©тероарил-С16 алкил, където арилната и хетероарилната групи може да бъдат заместени един или повече пъти със заместители, избрани от халоген, циано група, амино група, С^б алкил, Cve алкокси, Ον6 алкилтио, хидроксилна група, тиол, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и Ci.e алкилсулфонил, или R1 е -NR’R”, където R’ и R”, всеки независимо един от друг е избран от водород и Сг6 алкил, арил, арил-С^б алкил, хетероарил и хетероарил-С16 -алкил, всеки един от които може да бъде заместен един или повече пъти със заместители, избрани отхалоген, циано група, амино група, С1е алкил, Cv6 алкокси, CV6 алкилтио, хидроксилна група, тиол, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и Сг6 алкилсулфонил, или R1 е е наситен или частично наситен 5 до 6 членен пръстен, съдържащ един, два или три хетероатома, избрани от О, S и група N-R9, където R9 е водород или CV6 алкил, по избор заместен със заместители, избрани от халоген, циано група, амино група, Ον6 алкокси, С^в алкилтио, хидроксилна група, тиол, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и алкилсулфонил;
W е връзка или W е О, S, CO, CS, SO или SO2 група;
η е число от 0 до 6, те число от 0 до 6 и n+m е 0-6; при условие, че когато W е О или S, п>2 и когато W е, CO, CS, SO или SO2 n>1;
X е С, СН или N и пунктирната линия, водеща началото си от X включва връзка, когато X е С и не е връзка, когато X е N или СН;
R2 е Ci-6 алкил;
R3-R7 са избрани от водород, халоген, циано група, нитро група, амино група, Ci_6 алкил, С2.е алкенил, С2.6 алкинил, С3-е ·· ···· ·· ·· «· ···· ··· ···· ·· · ····· · · · · · · • · ···· ···· · • · · ··· ···· • · ··· ·· ···· · · · · циклоалкил, С3.8 циклоалкил-С^б алкил, Ον6 алкокси, С^б алкилтио, хидроксилна група, тиол, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и С16 алкилсулфонил;
R8 е водород или Cv6 алкил, С2.6 алкенил, С2.6 алкинил, С3.8 циклоалкил, С3.8циклоалкил-С16 алкил, арил, арил-СГ6 алкил, ацил, тиоацил, Cv6 алкилсулфонил, трифлуорометилсулфонил или арилсулфонил, или негова фармацевтично приемлива присъединена сол на киселина.
В едно специфично изпълнение настоящото изобретение се отнася до съединение , в което индолът е свързан към X чрез позиция 3 на индола.
При друго изпълнение изобретението се отнася до такива съединения, в които W е връзка. По-спциално настоящото изобретение се отнася до съединения, в които n+m е 2.
При друго изпълнение настоящбто изобретени се отнася до такива съединения, в които R2 е метилова група.
При друго изпълнение настоящото изобретени се отнася до такива съединения, в които групата -NH-CO-R1 е свързана към фенилна група на позиция пара към позицията на група R2.
По-специално настоящото изобретение се отнася до такива съединения, в които R1 е Сгб алкил, С3 8 циклоалкил, С3.8 циклоалкил-0,.6 алкил, фенил, фенил-С16 алкил, фуранил, тиенил, пиридил, пиролил, пиримидил, където фенилните групи могат да бъдат заместени един или повечи пъти със заместители, избрани отхалоген, циано група, нитро група, амино група, Ομ6 алкил,Cv6 алкокси, Ci_6 алкилтио, хидроксилна група, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и С16 алкилсулфонил; или R1 e-MR’R”, където R’ и R” е водород или другият R’ и R” е избран от Сг6 алкил, фенил и фенил-С16 алки, където фенилните групи могат да бъдат заместени един или повече пъти със заместители, избрани ·· · · · · 4· ·· « · ···· ··· ···· ·· · • · · · · ·· · ·· · • · · · · · · · · · от халоген, циано група, нитро група, амино група, Ον6 алкил, Сь6 алкокси, Ove алкилтио, хидроксилна група, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и Cv6 алкилсулфонил, или R1 е тетрахидропиранил или морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пиперазино или КЦхидрокси- С16 алкил)пиперазинил група.
При специално изпълнение настоящото изобретение се отнася да съединение, избрано от
3-(1-{2-[5-(ацетиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-6хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(циклобутилметаноиламино)-2- !*·· метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-5-флуоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(ацетиламино)-2-метилфенил]етмл}пиперидин-4-ил)-5флуоро-1 Н-индол;
3-(1 -{2-[2-метил-5-(тиофен-2илметаноиламино)фенил]етил}пиперидин-4-ил)-5-хлоро-1 Н-индол;
3- (1-{2-[2-метил-5-(3-метоксибензоиламино)фенил]етил}пиперидин-
4- ил)-5-хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(циклопропилметаноиламино)-2метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-5-флуоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(тиофен-2- W илметаноиламино)фенил]етил}пиперидин-4-ил)-5-флуоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(изобутаноиламино)-2-метилфенил]етмл}пиперидин-4-ил)-
5- флуоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(пивалоиламино)фенил]етил}пиперидин-4-ил)-5флуоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(хексаноиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-5флуоро-1 Н-индол;
3- (1-{2-[5-(4-флуоробензоиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-
4- ил)-5-флуоро-1 Н-индол;
«4 4444 44 ·« 4« 4 44 4
444 4444 444
44444 44 4 444
4 4444444
44 4 44 44 44 4444
3- (1-{2-[5-(3-метоксибензоиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-
4- ил)-5-флуоро-1 Н-индол;
3-(1 -{2-[2-мети л-5-(пиридин-3- илметаноиламино)ф©нил]етил}пип©ридин-4-ил)-5-флуоро-1 Н-индол;
3-(1 -{2-[2-метил-5-(3фенилпропаноиламино)фенил]етил}пиперидин-4-ил)-5-флуоро-1Ниндол;
3-(1-{2-[2-м©тил-5-(4-м©тилбензоиламино)фенил]©тил}пиперидин-4- ил)-5-флуоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[2-м©тил-5-(3-м©тил-3-ф©нилур©идо)ф©нил]©тил}пип©ридин- w 4-ил)-6-хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(циклопропилметаноиламино)-2метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-6-хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(тиофен-2- илметаноиламино)фенил]етил}пиперидин-4-ил)-6-хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(изобутаноиламино)-2-м©тилфенил]©тил}пип©ридин-4-ил)-
6-хлоро-1 Н-индол;
3- (1-{2-[5-(3-метоксибензоиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-
4- ил)-6-хлоро-1 Н-индол;
3-(1 -{2-[2-метил-5-(пиридин-3- w илметаноиламино)фенил]етил}пиперидин-4-ил)-6-хлоро-1Н-индол;
3-[1-(2-{5-[2-(4-м©токсиф©нил)©таноиламино]-2- метмлфенил}етил)пиперидин-4-ил)-6-хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[2-м©тил-5-(4-м©тилб©нзоиламино)фенил]©тил}пип©ридин-4- ил)-6-хлоро-1 Н-индол;
3-[1-(2-{5-[(циклопентилментаноил)амино]-2- м©тилф©нил}етил)пип©ридин-4-ил)-6-хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(морфолин-4- илметаноиламино)фенил]етил}пиперидин-4-ил)-5-флуоро-1 Н-индол;
• · ···· ·· ·· « · ···· ··· · · · · · · · ····· ·· · ·· · • · · · · · ···· ·· ··· ·· ···· ·· ··
3-[1-(2-{5-[3-(4-флуорофенил)уреидо]-2- метилфенил}етил)пиперидин-4-ил)-5-флуоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(хаксаноиламино)-2-метилфенил]етил}пипаридин-4-ил)-7хлоро-1 Н-индол;
3- (1 -{ 2-[ 2-м ети л-5- (тетрахи дроп и ран-4илметаноиламино)фенил]етил}пиперидин-4-ил)-5-флуоро-1Н-индол;
3-(1-{2-[5-(4-хлоробензоиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-4ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(3-циклохексилпропаноиламино)-2- м ©тил фан и л ]©ти л} п и пари дин -4-и л )-5-ф луоро-1 Н-индол;
3-[ 1 -(2-{5-[ (3-фени лпропанои л)амино]-2- метилфенил}етил)пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
3- [1-(2-{5-[(2-фенилетаноил)амино]-2-метилфенил}етил)пиперидин-
4- ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
3- (1-{2-[2-метил-5-(4-метилбензаноиламино)фенил]етмл}пиперидин-
4- ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(циклопролметаноиламино)-2метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
3-[ 1 -(2-{5-[2-(4-флуорофенил)етаноиламино]-2- метилфенил}етил)пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1Н-индол;
3-[1-(2-{5-[2-(4-метоксифенил)етаноиламино]-2метилфанил}атил)пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
3-[ 1 - (2-{ 5-[ (циклобутилметаноил)амино]-2- метилфенил}е™л)пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(бензоиламино)-2-метилфенил]ету|л}пиперидин-4-ил)-7хлоро-1i Н-индол;
3- (1-{2-[5-(4-флуоробензоиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-
4- ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
3- (1-{2-[5-(4-метоксибензоиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-
4- ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
·· ···· ·· ·· «4···· • · · · · · · · ·· ····· · · · ··· ·· · · · · · · · ·· ·· · · · · · · ··
3-( 1 -(2-{2-метил- 5-[ (пйридин-3-.........
илметаноил)амино]фенил}етмл)пиперидин-4-ил]-7-хлоро-1Н-индолГ
3-(1-(2-{2-метил- 5-[(пиридин-4илметаноил)амино]фенил}етил)пиперидин-4-ил]-7-хлоро-1Н-индол;
3-(1-(2-{2-метмл- 5-[(тиофен -2- илметаноил)амино]фенил}етил)пиперидин-4-ил]-7-хлоро-1Н-индол;
3-{1-(2-{2-метил- 5-[(тиофен -3- илметаноил)амино]фенил}етил)пиперидин-4-ил]-7-хлоро-1Н-индол;
3-( 1 -(2-{2-метил- 5-((1-( 1,2,3]тиадиазол-5илметаноил)амино]фенил}етил)пиперидин-4-ил]-7-хлоро-/Н-индол;
С 3-{1-[2-(5-ацетиламино-2-метилфенил)-етил]-3,б-дихидро-2Нпиридин-4-ил}-5-флуоро-1Н-индол:
3-(1-(2-{2-метил- 5-((1 пиридин-3-илметаноил)-амино]фенил}-етил)-
3,6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил}-5-флуоро-/Н-индол;
3-(1-(2-(5-( (4-флуорофени лметанои л)-амино]-2-метилфени л}-етил)-
3.6- дихидро-2Н-пиридин-4-ил}-5-флуоро-/Н-индол;
3-{1-[2-(5-ацетмламино-2-метилфенил)-етил]-3,6-дихидро-2Нпиридин-4-ил}-7-хлоро-7Н-индол;
3-( 1 -(2-(2-мети л- 5-( (1 пиридин-3-илметаноил)-амино]-фенил}-етил)-
3.6- дихидро-2/7-пиридин-4-ил]-7-хлоро-/Н-индол;
3-(1-(2-(5-( (4-флуорофенилметаноил)-амино]-2-метилфенил}-етил)-
3.6- дихи дро-2/7-п и ри ди н-4-и л ]-7-х л оро-1 Н-и н до л;
Съединенията съгласно настоящото изобретение частично са агонисти или антагонисти към допамин D4 рецептори. Много от съединения имат комбиниран ефект към допамин D4 рецептори и 5НТ2А рецептор, 5-НТ2С рецептор и/или 5-НТ инхибиращ ефект на усвояване отново.
Следователно съединенията от изобретението се считат полезни при лечение на позитивни или негативни симптоми на шизофрения, други психози, разстройства на безпокойство като генерализирано безпокойство, паническо разстройство и маниакално натрапчиви разстройства, ADHD и подобряване на съня.
По-специално съединенията съгласно изобретението се считат полезни при лечение на позитивни и негативни симптоми на шизофрения без да включва екстрапирамидални странични ефекти.
Съгласно друг аспект настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ поне едно съединение с формула I, както е дефинирано по-горе, или негова фармацевтично приемлива присъединителна сол на киселина в терапевтично ефективно количество и в комбинация с един или повече фармацевтично приемливи носители или разредители.
Съгласно друг аспект настоящото изобретение се отнася до използване на съединение с формула I, както е дефинирано погоре, или негова присъединителна сол на киселина за получаване на фармацевтичен препарат за лечение на споменатите по-горе заболявания.
Подробно описание на изобретението
Съединенията с обща формула I могат да съществуват като негови оптични изомери и такива оптични изомери са също включени в обхвата на изобретението.
Понятието С^в-алкил се означава алкилна група с разклонена или неразклонена верига, която има от един до шест въглеродни атома включително, като метил, етил, 1-пропил, 2пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил или 2-метил-1-пропил.
Подобно С2 6-алкенил и съответно С2.б-алкинил, означават такива групи, които имат от два до шест въглеродни атома, включващи една двойна връзка и съответно една тройна връзка, ·· ···· ·· ·· ·« ···· • · · ···· ··· ····· ·· · ··· ·· ···· · · · ·· • · · 9 9 9 9 9 9· ··· ·· ···· ···· като например етенил, пропенил, бутенил, етинил, пропинил и бутинил.
Понятията Сб-б-алкокси, С^е-алкилтио, С^-алкилсулфонил, Cv e-алкиламино, С16-ал кил карбон и л и подобни, означават такива групи, в които алкидната група е С^-алкил, както е дефинирана погоре.
Понятието С3.8-циклоалкил означава моноциклен или бициклен карбоцикъл, който има три до осем С-атома, като например циклопропил, циклопентил, циклохексил и т.н.
Халоген означава флуоро, хлоро, бромо или йодо.
Както се използва тук, понятието ацил се отнася за формил, С^б-алкилкарбонил, арилкарбонил, арил-С16-алкилкарбонил, С3.8циклоалкилкарбонил или С^-циклоалкил-Сгв-алкил-карбонилна група и понятието тиоацил съответства на ацилна група, в която карбонилната група е заместена с тиокарбонилна група.
Понятието арил се отнася за карбоциклена ароматна група, като например фенил или нафтил, по-специално фенил.
Понятието хетероарил се отнася за 5 членни моноциклени пръстени като например 1Н-тетразолил, ЗН-1,2,3-оксатиазолил, ЗН-
1.2.4- оксатиазолил, ЗН-1,2,5-оксатиазолил, 1,3,2-оксатиазолил,
1.3.4- оксатиазолил, 1,4,2-оксатиазолил, ЗН-1,2,4-диоксазолил, 1,3,2диоксазолил, 1,4,2-диоксазолил, ЗН-1,2,3-дитиазолил, ЗН-1,2,4дитиазолил, 1,3,2-дитиазолил, 1,4,2-дитиазолил, 1,2,3-оксадиазолил,
1.2.4- оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4тиадиазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 1Н-1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, 1Н-имидазолил, 1Н-пиразолил, 1Н-пиролил, фуранил, тиенил, 1Н-пентазол, 6-членни моноциклени пръстени като например 1,2,3-оксатиазинил, 1,2.4-оксатиазинил, 1,2,5оксатиазинил, 4Н-1,3,5-оксатиазинил, 1,4,2-оксатиазинил, 1,4,3- ·· ···· ·· ·· ·« ··«· · « ···· ··· ····· · · 9 · ·· • t 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9999 9999 оксатиазинил, 1,2,3-диоксазинил, 1,2,4-диоксазинил, 4/7-1,3,2диоксазинил, 47-1,3,5-диоксазинил, 1,4,2-диоксазинил, 27-1,5,2диоксазинил, 1,2,3-дитиазинил, 1,2,4-дитиазинил, 47-1,3,2дитиазинил, 47-1,3,5-дитиазинил, 1,4,2-дитиазинил, 27-1,5,2дитиазинил, 27-1,2,3-оксадиазинил, 27-1,2,4-оксадиазинил, 27-
1,2,5-оксадиазинил, 27-1,2,6-оксадиазинил, 27-1,3,4-оксадиазинил, 27-1,3,5-оксадиазинил, 27-1,2,3-тиадиазинил, 27-1,2,4-тиадиазинил, 27-1,2,5-тиадиазинил, 27-1,2,6-тиадиазинил, 27-1,3,4-тиадиазинил, 27-1,3,5-тиадиазинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5триазинил, 27-1,2-оксазинил, 27-1,3-оксазинил, 27-1,4-оксазинил, 27-1,2-тиазинил, 27-1,3-тиазинил, 27-1,4-тиазинил, пиразинил, пиридазинил, пиридил, 27-пиранил, 27-тиинил, или бициклини пръстени като 37-1,2,3-бензоксатиазолил, 1,2,3-бензодиоксазолил, 37-1,2,3-бензодитиазолил, 1,3,2-бензодитиазолил, бензфуразинил,
1,2,3-бензоксадиазолил, 1,2,3-бензотиадиазолил, 2,1,3бензотиадиазолил, 17-бензотриазолил, 1,2-бензизоксазолил, 2,1бензизоксазолил, бензоксазолил, 1,2-бензизотиазолил, 2,1бензизотиазолил, бензотиазолил, 17-бензимидазолил, 17индазолил, 37-1,2-бензоксатиолил, 1,3-бензоксатиолил, 37-2,1бензоксатиолил, 37-1,2-бензодиоксолил, 1,3-бензодиоксолил, 37-
1,2-бензодитиолил, 1,3-бензодитиолил, 17-индолил, 27-изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, 1-бензотиенил, 2-бензотиенил, 17-2,1-бензоксазинил, 17-2,3-бензоксазинил, 27-1,2бензоксазинил, 27-1,3-бензоксазинил, 27-1,4-бензоксазинил, 27-
3,1-бензоксазинил, 17-2,1-бензотиазинил, 17-2,3-бензотиазинил, 27-1,2-бензотиазинил, 27-1,3-бензотиазинил, 27-1,4-бензотиазинил, 27-3,1-бензотиазинил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил,изохинолил, хинолил, 17-2-бензопиранил, 27-1бензопиранил, 17-2-бензотиопиранил или 27-1-бензотиопиранил.
R1
• ·
означава наситен или частично наситен 5- до 6-членен пръстен, съдържащ един или два хетероатома, избрани отО, S или група N- R9 включва групи, в които R1 е група -CRaRb и групи, където R1 е -NRaRb, където Ra и Rb заедно образуват 5- до 6-членен наситен или частично наситен пръстен по избор съдържащ допълнителна Ν-R9 група или кислороден или серен атом, например групи като пиперидинил, пиперазинил, Щхидрокси-С,^алкил)-пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиролидинил, тетрахидропиридинил, тетрахидропиранил, тетрахидропиранил и
т.н.
w Присъединителните соли на киселина на съединенията от изобретението са фармацевтично приемливи соли, облазувани с нетоксични киселини. Примери на такива органични соли са тези с малеинова, фумаринова, бензоена, аскорбинова, янтарна, оксалова, бис-метиленсалицилова, метансулфонова, етандисулфонова, оцетна, пропионова, винена, салицилова, лимонена, глюконова, млечна, ябълчна, бадемова, канелена, цитраконова, аспартинова, стеаринова, итаконова, гликолова, раминобензоена, глутаминова, бензенсулфонова и теофилин оцетна киселини, както и 8-халотеофилини, например 8-бромотеофилин. Примери на такива неорганични соли са тези с солна, бромоводородна, сярна, фосфорна и азотна киселини.
фармацевтични състав съгласно настоящото изобретение или такива, които са получени съгласно настоящото изобретение могат да бъдат прилагани по всеки подходящ начин, например орално под формата на таблетки, капсули, прахове, сиропи и т.н. или парентерално под формата на разтвори за инжектиране. За получаване на такива състави могат да бъдат използвани методи добре известни в тази област на техниката и могат да бъдат използвани всякакви фармацевтично приемливите носители, разредители, екципиенти или други добавки, които обикновено се използват в тази област на техниката.
Подходящо съединенията съгласно настоящото изобретение се прилага в единична дозирана форма, съдържаща споменатото съединение в количество около 0.01 до 100 мг.
Общата дневна доза е обикновено в границите от около 0.05 до 500 мг, повече за предпочитане около 0.1 до 50 мг активно съединение съгласно изобретението.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат получени както следва:
1). Алкилиране на пиперазин, пиперидин или тетрахидропиридин с формула II с алкиларащо производно с формула III:
R'
NH
R‘
NHCOR (U) (ΠΙ) в които R1-R8, X, W, n, m и пунктираната линия, както са дефинирани по-горе и L е отцепваща група като например халоген, мезилатили тозилат;
2) Редукциращо алкилиране на амин с фдрмула II с реагент с формула IV:
R'
NH
NHCOR1 (П) (IV) • · ·♦·· • « • · · · ♦ · · • · · · · « • · · · · · • · · · · · · 4 · * • · ··· · · ···· 4 > ·· в които R1-R8, X, W, n, m и пунктирната линия са дефинирани погоре и Е е алдехид или активирана карбоксилна киселина;
3.) Редуциране на двойната връзка в тетрахидропириди- ниловия пръстен в производни с формула V:
в които R1-Ra, W, η и m са дефинирани по-горе.
4) Алкилиране на амин с формула VI
в която R1-R8, X, W, η, m и пунктираната линия са дефинирани погоре, като се използва карбоксилна киселина и блокиращ реагент, активиран естер, хлоранхидрид на киселина, изоцианат, карбамоил хлорид или по методика в два етапа се обработва с фосген, последвано от добавяне на амин;
5) Като се отцепва полимерната връзка на дериват с
• · ···· • · • · · ·
9 9 9 9 99 ·· 9 9 99 • · · 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 9999 в която R1-R7, X, W, п и m, както са дефинирани по-горе, и ROH е хидроксиетил или хидроксиметил полистирен, полимер Wang или аналогични полиетилен гликол полистирен полимери; след което съединението с формула I се изолира като свободна основа или нейна фармацевтично приемлива присъединена сол на киселина.
Алкилирането съгласно метод 1 се извършва подходящо в инертен органичен разтворител като алкохол или кетон при подходящо кипене, за предпочитане в органична или неорганична основа (калиев карбонат, диизопропилетиленамин или триетиленамин) при температура на обратен хладник. Алтернативно, алкилирането може да бъде извършено при фиксирана температура, която е различна от точката на кипене, в един от споменатите по-горе разтворители или в диметил формамид (DMF), диметилсулфоксид (DMSO) или Nметилпиролидин-2-он (NMP), за предпочитане в присъствие на алкално съединение. Синтезирането на амините с формула II, 3(пиперидин-4-ил)-1 Н-индоли и 3-(3,6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил)-1 Ниндоли е описано в литературата (виж ЕР-А1-465398).
Алкилираните производни с формула III се получават чрез нитриране на алкил-заместени фенилоцетни киселини, последвано от редукция на нитро групата, например с калаен(И) хлорид и функционализиране на получената амино група. Карбоксилната киселина последователно се редуцира до съответен алкохол, например като се обработва с боран, последвано от превръщане на алкохола в отцепваща група, например обработване с метан сулфонил хлорид или тионил бромид.
Алкилирането чрез редукция съгласно метод 2) се извършва по стандартни методи от литературата. Реакцията може да бъде проведена на два етапа, например свързване на амини с формула II с реагент с формула IV по стандартни методи чрез хлорид на ·· ···· карбоксилна киселина, активирани естери или с използване на карбоксилни киселини в комбинация с куплиращ реагент като например дициклохексил карбодиимид, последвано от редуциране на получения амидс литий алуминиев хидрид или алан.
Карбоксилната киселина с формула IV се получава чрез нитриране на алкил-заместена фенилоцетна киселина, последвано от редуциране на нитро групата, например с калаен(И)хлорид и окончателно функционизиране на получената амино група.
Реакцията може също да бъде прповедена по стандартен процес в едно съоръжение, например като се използва редуциращо аминиране на амини с формула II и алдехиди с формула IV. Алдехидите с формула IV се получават чрез редукция на споменатата по-горе финкционализирана (аминофенил)оцетна киселина като се обработва с редуциращо средство като например боран. Полученият алкохол се превръща в съответния алдехид чрез стандартни методи на оксидиране, например пиридин хлорохромат.
Редуцирането на двойната връзка съгласно метод 3) обикновено се извършва чрез катализно хидрогениране при ниско налягане (<3 атм) в апаратура Parr или като се използват редуциращи средства като диборан или бороводородни производни като произведени in cito от NaBH4 в трифлуороцетна киселина в инертен разтворител като например тетрахидрофуран (THF), диоксан или диетил етер.
Ацилирането съгласно метод 4) се извършва подходящо по стандартни методи посредством хлорид на карбоксилната киселина, активирани естери или чрез използване на карбоксилни киселини в комбинация с свързващи реагенти като напримр дициклохексил карбодиимид. Когато при ацилирането се получават производни на карбамид, ацилиращото средсто е ·· ···· · · ·· ·· ···· • · · · · · · · · A ····· ·· · ·· · • · · ··· ···· ·· ··· ·· ···· ·· ·· карбамоил хлориди, изоцианати или дву-етапен процес, състоящ се от обработване с фосген, пбследвано от добавяне на амин.
Междинните съединения с формула VI се получават както е описано в методи 1) и 2).
Производни със структурна формула VII се получават чрез последователна твърдофазова синтеза, както е описано обобщено по-долу. Крайният продукт се отцепва от полимер съобразно метод 5) като се използва разреден разтвор на натриев метоксид в смес метанол/тетрахидрофуран при температура на околна среда. Първият изграждащ блок VIII, получен чрез блокиране като с третбутоксикарбонил се блокират съединения с формула II, които са получени по методи познати на специалист от тази област на техниката (виж също ЕР-А1 -465398), обикновено се свързват към полимер (например полистирен свързан етил 4-нитрофенил карбонат) като се използва алкално съединение , например Ν,Νметиламинопиридин и Ν,Ν-диизопропилетиламин при повишена температура (например 50-100°С) в апротонен разтворител (например DMF или DMSO). След деблокиране на съединение IX чрез трифлуороцетна киселина, вторият разнообразяващ изграждащ блок се вкарва чрез алкилиране на съединение X и по този начин се образува съединение XI. Алкилиращият реагент се получава чрез нитриране на алкилзаместена фенилоцетна киселина по стандартни методики за нитриране, последвано от редуциране на карбоксилната киселина, например чрез обработване с боран в тетрахидрофуран и накрая превръщане на получения алкохол в отцепваща група, например чрез обработване с метанулфонил хлорид в дихлорометан и триетиламин. Алкилирането се провежда при повишена температура (50-100°С) в апротонен разтворител като DMF, ацетон или ацетонитрил, което довежда до полимер XI. След редуциране на нитро групата, • · ···· ·· ·· ·· ···· • · · ···· ·· · ····· ·· · · · · • · · ··· ···· ·· ··· ·· ···· ·· ·· например чрез обработване с калаен(П) хлорид в DMF, третият разнообразяващ изграждащ блок се вкарва чрез стандартни методи на ацилиране, например добавяне на хлоранипдрид на киселина, изоцианат или карбамоил хлорид и основа при ниска температура в DMF, дихлорометан или ацетонитрил.
VIII: R= ВОС, R* = Н
IX: R - ВОС, R = C(O)0(CH2)2(PS)
X: Rm = Н, R = C(O)O(CH2)2(PS)
1) SnClj 2Н2О
------------►-
2) R’COCl
XI:R = (CH2)n-W-(CH2)m
, R=C(O)O(CH2)2(PS) no2 #*·
R”=C(O)O(CH2)2(PS)s Рв=полимер Wang, R1, R7.. X, W, n и m са дефинирани по-горе.
• ·
Експериментален раздел
Точките на стапяно се определят на апаратура Buchi SMP-20 и са непоправени. Аналитичните LC-MS данни са получени на РЕ Sciex API 150ЕХ апарат, съоръжен с източник на йно-разпръскване и система Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. LC условията (С18 колона 4.6x30 мм с размер на частиците 3.5 им) са линейно градиентно елюиране с вода/ацетонитил/трифлуороцетна киселина (90:10:0.05) до вода/ацетонитил/трифлуороцетна киселина (10:90:0.03) в продължение на 4 минути по 2 мл/мин. Чистотата се определя интегриране на UV частта (254 nm). Времето на задържане Rt е изразено в минути.
Масспектьрът се получава алтернативен метод на сканиране, за да се получи информация за молекулното тегло. Молекулният йон, МН+, се получава при нисък волтаж (5-20 V) и фрагментиране при голям волтаж (100-200 V).
Подготвителното LC-MS-разделяне се извършва на същата апаратура. LC условията (С18 колона 420x50 мм с размер на частиците 3.5 цм) са линейно градиентно елюиране с вода/ацетонитил/трифлуороцетна киселина (80:20:0.05) до вода/ацетонитил/трифлуороцетна киселина (5:95:0.03) в продължение на 7 минути при 22.7 мл/мин. фракционното натрупване се извършва чрез разделно-поточно MS определяне.
1Н NMR спектрите се записват при 500.13 MHz на апарат Bruker Avance DRX500 или при 250.13 MHz на апарат Bruker АС 250. Като разтворители се използват деутериран хлороформ (99.8%D) или диметил сулфоксид (99-9%D). TMS се използва като вътрешеИ справочен стандарт. Стойностите на химичното отместване са изразени в ppm-стойности. Използват се следните съкращение за множеството NMR знаци: s-синглет, t-триплет, q-квартет, quiквинтет, h-хептет, dd-дублет дублет, dt-дублет три плет, dq-дублет квартет, tt-триплетоттриплети, m-мултиплет. NMR знаците отговарящи на киселинните протони обикновено са пропуснати. Съдържанието на вода в кристалните съединения се определя чрез Karl Fischer титруване. При хроматография на колона се използва силикагел тип Kieselgel 60, 40-60 меша по ASTM (0.25 мм, 0.425-0.25 мм). При не-обменна хроматография (SCX, 1 г, Varian Mega Bond Flut®, Chrompack cat. no. 220776). Преди използване на SCX-колоните предварително се кондиционирате 10% разтвор на оцетна киселина в етанол (3 мл).
Примери
Получаване на междинни съединения
А. Ацилиращи реагенти (2-метил-5-нитрофенил)оцетна киселина
1-л облодънна колба се зарежда с концентрирана сярна киселина (500 мл) и се изстудява до -12°С (етиленгликол-сух лед). (2-метилфенил)оцетна киселина (35.4 г, 0.24 мол), разтворена в дихлорометан (120 мл) се добавя в продължение на 10 минути и след това сместа се обработва на капки в продължение на два часа с предварително изстуден (етиленгликол-сух лед) разтвор на концентрирна сярна киселина (100 мл) и 100% азотна киселина (10 мл). Реакционната смес се бърка в продължение на един час при -12°С и след това се излива в лед. Водната фаза се екстрахира с етил ацетат (3x1 л). Обединените органични фази се промиват със солеви разтвор (2х 1л) и вода (2х 1 л), обезводнява (натриев сулфат) и концентрира in vacuo до получаване на 38.1 г сурова смес (38 г).
·· ···· · ♦ ·· · · · · · · ··· ···· ·· · ····· ·· · · · · ·· · ··· ···· ·· ··· ·· ···· ·· ·· 1Н-ММН-анализът показва 70:30 смес от съединението от заглавието и (2-метил-3-нитрофенил)оцетна киселина; съединението от заглавието се пречиства чрез пулверизиране с диетил етер.
В. Алкилиращи реагенти
2-(2-метансулФонилоксиетил)-1-метил-4-нитробензен
500 мл облодънна колба се зарежда с (2-метил-5нитрофенил)оцетна киселина (15 г, 77 ммол) и безводен THF (300 мл). Сместа се охлажда на лед-вода обработване на капки с боранf’ тетрахидрофуран комплекс (90 мл, 1М в THF, 90 ммол) в продължение на един час. Реакционната смес се бърка в продължение на два часа при стайна температура и след това се излива в лед. Водната фаза се екстрахира с етил ацетат (3x600 мл). Обединените органични фази се промиват със солеви разтвор (2х 1 л) и вода (2х 1 л), обезводняват (натриев сулфат) и концентрират in vacuo. Остатъкът се разтваря отново в дихлорометан (200 мл) и триетиламин (10.8 мл, 78 ммол). Сместа се охлажда на лед-вода и на капки в продължение на 20 минути се добавя смес от метансулфонил хлорид (6.05 мл, 78 ммол), разтворен в дихлорометан (100 мл). Реакционната смес се бърка в продължение на 2 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира in vacuo. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (елюант: етил ацетат/хептан 2:3) и се получава съединението от заглавието (7.8 г).
1H-NMR (CDCI3): 2.45 (S, ЗН); 2.96 (S, ЗН); 3.15 (t, 2Н); 4.45 (t, 2Н); 7.33 (d, 1Н); 7.98-8.11 (m, 2Н).
2-(2-бромоетилМ-метил-4-нитробечзен
'W • 99 9 9 9 · «9♦
99999 99 · ···
9999 99999 · 9999999 ·9· 9 9 9999 9 99 9
Смес на 2-(2-метансулфонилоксиетил)-1-метил-4-нитробензен (4.0 г) и литиев бромид (6.6 г) в ацетон (250 мл) кипят под обратен хладник в продължение на 3.5 часа. Получената смес се охлажда и филтрира. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (елюант: етил ацетат/хептан 1:2) и се получава съединението от заглавието (3.7г).
1H-NMR (DMSO-de): 3.25 (t, 2Н); 3.80 (t, 2Н); 3.80 (t, 2Н); 7.50 (d, 1Н); 8.05 (dd, 1Н); 8.15 (d,1H).
Получаване на твърди поддържащи междинни съединения
Получаване на 4-нитрофенилоксикарбонилоксиетил полистирен
2-л облодънна колба се зарежда с хидроксиетил полистирен (62.9 г, 83 ммол), търговски продукт от Rapp Polymere cai.no. НА 1 400 00), N-метил-морфолин (20 мл, 183 ммол) и безводен дихлорометан (900 мл). Суспензията се охлажда на ледена баня, последвано от добавяне в продължение на 5 минути на 4нитрофенил хлороформиат, разтвори в безводен дихлорометан (400 мл). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. Полимерът се отфилтрова и се промива с безводен дихлорометан (5x200 мл). Полимрътсе обезводнява in vacuo (20°С, 72 часа) и се добива полимерът от заглавието (79.6 г).
Получаване на полемер свързан 3-{1-[2-(5-амино-2метилфенил(етил]пиперидин-4-ил}-5-(Ьлуоро-1 Н-индол:
100-мл облодънна колба се зарежда с 4-нитрофенилоксикарбонилоксиетил полистирен (6.6 г, 7.1 ммол), 5-флуоро-3-(1-третбутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-1Н-индол (2.7 г, 8.1 ммол), диизопропилетиламин (6.2 мл, 35.6 ммол), 4-диметиламинопиридин (0.87 г, 7.1 ммол) и безводен диметил формамид (85 мл). Сместа се ·· ···· ·· ·· · ···· ··· ···· ··· ····· · · · · ·· ·· ···· ····· ·· · ··· · · ·· ·· ··· ·· · · · · ·· ·· бърка при 90°С в продължение на 20 часа. След охлаждане до стайна температура, полимеръгсе отфултрова и се промива с безводен диметил формамид (3x25 мл), безводен ацетонитрил (3x25 мл) и безводен дихлорометан (3x25 мл). Полимератсе премества в 250-мл стъклен цилиндър с фрита и трикратни спойки на дъното. След това полимерът се обработва в продължение на 20 минути с 80 мл смес 1:1 дихлорометан и трифлуороцетна киселина , съдържаща анизол (2% т/т) и метионин (0.2% т/т), като се използва струя азот за разбъркване на полимера (внимание: образува се въглероден двуокис). Полимерът се отфултрова и се промива с безводен дихлорометан (25 мл), смес 1:1 дихлорометан:триетиламин (3x25 мл) и безводен дихлорометан (3x25 мл). Полимерът се премества в 250-мл облодънна колба. Добавя се ацетонитрил (70 мл), диизопропилетиламин (5.2 мл, 30 ммол) и 2-(2-метансулфонилоксиетил)-1-метил-4-нитробензен (3.67 г, 14 ммол). Реакционната смес се нагрява до 70°С в продължение на 18 часа. След охлаждане до стайна температура, полимерът се отфилтрова и промива с безводен ацетонитрил (3x25 мл) и безводен дихлорометан (3x25 мл). Полимерът се премества в 250мл облодънна колба и се обработва с калаен (II) хлорид дихидрат (60 мл, 0.5М разтвор в DMF). Реационната смес се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура. Полимерът са отфилтрова и промива с безводен диметил формамид (3x25 мл) и безводен ацетонитрил (3x25 мл) и безводен дихлорометан (3x25 мл). Полимерът се обезводнява in vacuo (20°С, 20 часа) до получаване на съединението от заглавието (6.3 г).
По подобен начин се получават следните полимерно свързани съединения:
3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)етил]пиперидини-4-ил}-5-хлоро-1Ниндол, ·· ···· ·· ·· ·« ···· ··· · · · · ·· · ····· · · · ·· · ·· · ··· ···· ·· ··· ·· ···· ·· ··
3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)етил]пиперидини-4-ил}-6-хлоро-1Ниндол,
3-{ 1 -[ 2- (5-ам и но-2-м ети лфен и л )ети л ] п и п ери ди н и -4-и л } -7 -х л оро-1 Ниндол.
Получаване на съединенията от изобретението
Пример 1 а, 3-(1 -{2-[5-(ацетиламино)-2-метил(Ьенил1етил}пиперидин-4-ил)хлоро-1 Н-индол, фумарат
Смес от (2-метил-5-нитрофенил)оцетна киселина (47 г) и w тионил хлорид (62 мл) в дихлорометан (400 мл) кипи под обратен хладник в продължение на 5 часа и се концентрира in vacuo. Малко количество от остатъка (5 г) се разтваря в тетрахидрофуран (100 мл) и се добавя на капки в 6-хлоро-(3,6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил)1/7-индол (6.0 г) и триетиламин (5 мл) в тетрахидрофуран (250 мл) при 0°С в продължение на 10 минути. Сместа се концентрира in vacuo, добавя се водна 2М натриева основа (400 мл) и етил ацетат (400 мл), като по този начин се утаява 6-хлоро-3-{1-[2-(2-метил-5нитрофенил)-1-оксоетил]-3,6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил}-1 Н-индол и се отделя чрез филтриране (3.7 г). Органичната фаза се изолира, промива се със солеви разтвор, обезводнява се (натриев сулфат), филтрира и концентрира in vacuo. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (елюант: етил ацетат/хептан 2:1) и се получава друга партида 6-хлоро-3-{1-[2-(2-метил-5нитрофенил)-1 -оксоетил]-3,6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил}-1 Н-индол (2.2 г). Смес от 6-хлоро-3-{1-[2-(2-метил-5-нитрофенил)-1-оксоетил]-
3,6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил}-1 Н-индол (5.3 г) в тетрахидрофуран (100 мл) и калаен(П) хлорид дихидрат (14.5 г) в етанол (150 мл) кипи под обратен хладник в продължение на 2 часа и разтворителят се намалява до около 100 мл in уасиоДобавя се амонячна вода и органичната фаза се отстранява in vacuo. Водната фаза се екстрахира с етил ацетат и обединените органични фази се промиват със солеви разтвор, обезводняват (натриев сулфат), филтрират и концентрират in vacuo до получаване на 6-хлоро-3-{1[2-(5-амино-2-метилфенил)-1-оксоетил]-3,6-дихидро-2Н-пиридин-4ил}-1 Н-индол (5.1 г). Това съединение се разтваря в тетрахидрофуран (200 мл) и се добавя на капки към суспензия на литий алумениев хидрид (1.5 г) в тетрахидрофуран (100 мл) при 0°С в продължение на 15 минути. Получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа и се подлага на стандартна довършителна обработка до получаване на 6-хлоро-3-{ 1-(2-(5амино-2-метилфенил)етил]-3,6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил}-1 Н-индол (7.5 г, включва тетрахидрофуран). Непречистеното съединение (4.0
г) се разтваря в оцетна киселина (100 мл), последвано от добавянето на платинов оксид (400 мг) и получената смес се разклаща при 3 атмосфери налягане от водород в продължение на 6 часа при стайна температура. Сместа се филтрира и се добавя вода (400 мл), последвано от добавяне на амонячна вода до алкално pH. Водната фаза се екстрахира с етил ацетат и обединената органична фаза се промива със солеви разтвор, обезводнява се (натриев сулфат), филтрира и концентрира in vacuo до получаване на 6-хлоро-3-{1-[2-(5-амино-2метилфенил)етил]пиперидин-4-ил}-1 Н-индол (2.4 г). Съединението се разтваря в тетрахидрофуран (200 мл) и триетиламин (1 л) и сместа се охлажда до 0°С, след което се добавя на капки ацетил хлорид (0.5 мл) в дихлорометан (30 мл). Получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа, филтрира и концентрира in vacuo. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (елюант: етилацетат/етанол/триетиламин 80:20:4) и се получава сурово ·· ··♦· ·· ·· ·· ···· • · · ···« ·· · ····· · · · ·· · ·· · ··· ···· ·· ··· ·· ···· ·· ·· съединени от заглавието, което се отделя като сол фумарат от етанол (0.7 г). Т.т. 164-166°С. 1H-NMR (DMSO-d6): 1.85-2.10 (m, 4Н);
2.25 (s, ЗН); 2.65-3.00 (m, 7Н); 3.30-3.45 (m, 2Н); 6.60 (s, ЗН(фумарат)); 7.00 (dd, 1Н); 7.10 (d, 1Н); 7.20 (d, 1Н); 7.30-7.45 (m, ЗН); 7.65 (d, 1Н);
9.85 (s, 1 Η), 11.05 (s, 1Η). MS m/z: 410 (ΜΗ+), 259, 247, 176.
Пример 2
2а, 3-(1-42-[5-(циклобутилметаноиламино)-2метилфенил1етил}пиперидин-4-ил)-5-флуооо-1 Н-индол, оксалат
Смес от 5-флуоро-4-(пиперидин-4-ил)-1 Н-индол (2.7 г) в диметилформамид (75 мл), 2-(2-бромоетил)-1-метил-1-нитробензен (3.7 г) в бутанон (200 мл) и триетиламин (9.3 мл) кипи под обратен хладник в продължение на 20 часа и получената смес се концентрира in vacuo. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (елюант: етил ацетат/триетиламин 100:4) и се получава 5-флуоро-3-{1-[2-(2-метил-5нитрофенил)етил]пиперидин-4-ил}-1 Н-индол (3.6 г), който последователно се разтваря в оцетна киселина (25 мл), последвано от добавяне на етанол (75 мл) и платинов оксид (50 мл). Получената смес се тръска под налягане от водород 3 атмосфери в продължение на 3 часа при стайна температура. Сместа се редуцира in vacuo (50 мл), излива се в смес лед/вода, последвано от добавяне на амонячна вода до алкално pH. Водната фаза се екстрахира със смес етил ацетат/тетрахидрофуран и обединената водна фаза се промива със солеви разтвор, обезводнява се (магнезиев сулфат), филтрира и концентрира in vacuo. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (елюант: етил ацетат/етанол/триетиламин 100:4:4) до получаване на 3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)етил]пиперидин-4ил}-5-флуоро-1 Н-индол (1.0 г), който последователно се разтваря в
Чш'1 ·· · · · · ·· · · л ···· ··· · · · · · · · ····· ·· · · · · ·· · ··· «··· ·· ··· ·· ···· ·· ·* тетрахидрофуран (45 мл) и триетиламин (1.3 мл) при 5°С, последвано от добавяне на циклобутанкарбонил хлорид (0.3 г) в тетрахидрофуран (15 мл). Получената смес се бърка при 5°С в продължение на 1 час, филтрира и концентрира in vacuo. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (елюант: етил ацетат/етанол/три етил амин 100:4:4) до получаване на суров продукт, който се изолира като сол оксалат от етил ацетат като бяло кристално съединение (0.7 г). Т.т. 116-125°С. 1H-NMR (DMSOd6): 1.75-1.85 (m, 1Н); 1.85-2.05 (m, ЗН); 2.05-2.25 (m, 6Н); 2.30 (s, ЗН); 2.90-3.25 (m, 8Н); 3.65 (d, 2Н); 6.85-6.95 (m, 1Н); 7.10 (d, 1Н); 7.25 (s, 1Н); 7.30-7.40 (m, 2Н); 7.40 (d, 1Н), 7.55 (s, 1Н), 9.65 (s, 1Н), 11.00 (s, 1Н), MS m/z 434 (MH+).
Пример 3
За, 3-(1-{2-[5-(ацетиламино)-2-метилф0нил1етил}пип9ридин-4-ил)-5флуоро-1 Н-индол:
Полимерно свързан 3-(1-{2-[5-(амино-2метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-5-флуоро-1 Н-индол (100 мг, 100 цмол), триетиламин (90 ил) и диметиламино пиридин (0.50 мл, 0.2М разтвор в безводен ацетонитрил) се смесват в тръбен реактор. Сместа се охлажда до 0°С и се обработва с ацетил хлорид (0.50 мл 1М разтвор в безводен ацетонитрил). Реакционната смес се оставя при 0°С в продължение на 2 часа. Полимерът се отфилтрова и промива с безводен ацетонитрил (3x1 мл). Полимерът се обработва в продължение на 1 час с 1 мл смес на натриев метоксид (2 мл, 5N натриев метоксид в метанол), метанол (50 мл) и тетрахидрофуран (50 мл). След филтриране полимерът се промива с метанол (1 мл). Обединените филтрати се зареждат в предварително кондиционирана йоно-обменна колона (500 MrSCX колона, търговски продукт от Analytical Instruments, part. no. 121031 ·· ···· »* ·· · ···· ··· · · · < ·· ф ····· · · * · ф ф ·· · · · · ···· ·· ··· ·· ···· ·· φ·
2040), промива се с ацетонитрил (1мл) и метанол (1 мл). Продуктът се отмива с 4М амоняк в метанол. Изпаряването на летливите разтворители води до получаване на съединението от заглавието като жълто масло (6 мг, 15 цмол). LG/MS (m/z) 394 (МН+), RT=1.98, чистота: 88%.
Следните съединения се получават по подобен начин. Когато се получава карбамид, съответният карбамоил хлорид се използва на мястото на хлоранхидрид на киселина. Съединенията се пречистват чрез подготвителна обратно-фазова HPLC хроматография ако UV линията (254 nm) показва чистота на изследваната маса по-малко от 70%. Полученият разтвор се зарежда след това в предварително кондиционирана йонообменна колона промита с ацетонитрил (1 мл) и метанол (1 мл). Продуктът се отмива с 4М амоняк в метанол и разтворът се концентрира in vacuo до получаване на крайния продукт.
ЗЬ, 3-(1 -{2-[2-метил-5-(тиофен-2илметаноиламино)фенил1етил}пиперидин-4-ил)-5-хлоро-1Н-индол: LC/MS (m/z) 478 (МН+), RT=2.45, чистота: 74%.
Зс, 3-(1 -{2-[2-метил-5-(3метоксибензоиламино)фенил]етил}пипаридин-4-ил)-5-хлоро-1Ниндол; LC/MS (m/z) 502 (МН+), RT=2.51, чистота: 86%.
3d, 3-(1-/2-[5-(3-циклопропилмечаноиламимо)-2метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-5-флуоро-1Н-индол: LC/MS (m/z) 420 (МН+), RT=2.16, чистота: 97%.
3®, 3-(1 -{2-12-метил-5-(тиофен-2илметаноиламино)Фвнил]етил}пипеоидин-4-ил)-5-флуоро-1Н-индол: LC/MS (m/z) 462 (МН+), RT=2.33, чистота: 91%.
3f, 3-(1-{2-(5-(изобутаноиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-4ил)-5-флуоро-1 Н-индол: LC/MS (m/z) 422 (МН+), RT=2.20, чистота: 93%.
·· ···· ·· ·♦ · ··♦· ··· ···« · ·· ····· ·· · · ·· ·· · · · ® · · · ·· • ♦ · ♦ · ····· ·· ··· ·· ·*·· ·· ··
3ab, 3-(1 -{2-15-(4-хлоробензоиламино)-2метилФенил]втил}пиперидин-4-илГ-7-хлоро-1Н-индол: LC/MS (m/z) 506 (МН+), RT=2.62, чистота: 87%.
Зае, 3-(1 -/2-{5-(3-циклохексипропаноиламино)-2метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-5-флуоро-1 Н-индол. LC/MS (m/z) 490 (МН+), RT=2.76, чистота: 95%.
3ad, З-П -(2-/5-[(3-фенилпропаноил)амино1-2метилфенил1етил}пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1Н-индол: LC/MS (m/z) 500 (ΜΗ+), RT=2.56, чистота: 91%.
Зае, З-П -(2-{5-1(2-фенилетачоил)амино1-2метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1Н-индол: LC/MS (m/z) 486 (МН+), RT=2.48, чистота: 92%.
3af, 3-(1-/2-!2-метил-5-(4метилбензоиламино)Фенил1етил}пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1Н-индол: LC/MS (m/z) 486 (МН+), RT=2.54, чистота: 89%.
Зад. 3-(1 -{2-(5-(циклопропилметаноиламино)-2метилФенил]етил}пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1Н-индол'. LC/MS (m/z) 436 (МН+), RT=2.26, чистота: 93%.
Пример 4
4а, З-П -(2-/5-(2-(4-флуорофенил)етаноиламино1-2метилФенил]етил}пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1Н-индол‘.
Смес на (2-метил-нитрофенил)оцетна киселина (2.5 г) и 1,1’карбонилдиимидазол (2.1 г) в диметил формамид (50 мл) се бърка при стайна температура в продължение на 15 минути и последващо добавяне на разтвор на 7-хлоро-3-(пиперидин-4-ил)1Н-ИНДОЛ (3.0 г) в диметил формамид (50 мл). Получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 1 час и се излива в смес лед/вода. Съединението се изолира чрез филтриране и се разтваря в тетрахидрофуран. Органичната фаза се промива със ·· ···· ·· ·· · ···· • · » ······· • · »·· ·· · · * · «· ·«·· «··· · • · · ··· «·»« ,, ,,, е· ·· *· ·· ·· солеви разтвор, обзводнява се (магнезиев сулфат), филтрира и концентрира in vacuo до получаване на 7-хлоро-3-{1-[2-(2-метил-5нитрофенил)-1-оксоетил]-пиперидин-4-ил}-1 Н-индол (4.7 г). Смес на
7-хлоро-3-{1-[2-(2-метил-5-нитрофенил)-1-оксоетил]-пиперидин-4ил}-1 Н-индол (16.6 г) и етанол (500 мл) се нагрява до температура на кипене под обратен хладник и последващо добавяне на концентрирана HCI (22 мл) и желязо на прах (11.3 г) в продължение на 30 минути. Получената смес кипи под обратен хладник допълнително в продължение на 90 минути, филтрира се на горещо и се концентрира in vacuo. Остатьктсе разтваря в тетрахидрофуран и органичната фаза се промива със солеви разтвор, обезводнява се (магнезиев сулфат), филтрира и концентрира in vacuo до получаване на 7-хлоро-3-[1-[2-(-5-амино-2метилфенил)-1-оксоетил]-пиперидин-4-ил}-1 Н-индол (14.3 г). Суспензия от литий алуминиев хидрид (6.4 г) в тетрахидрофуран (250 мл) се охлажда (5°С) и след това се добавя смес на 7-хлоро-З{1 -[2-(5-амино-2-метилфенил)-1 -оксоетил]-пиперидин-4-ил}-1 Н- индол (16.0 г) в тетрахидрофуран (250 мл). Полученета смес кипи под обратен хладник в продължение на 90 минути, охлажда се до 5°С и се охлажда чрез добавяне на вода. Сместа се обезводнява (магнезиев сулфат), бърка се в продължение на 10 минути, филтрира и концентрира in vacuo до получаване на 7-хлоро-3-{1-[2(5-амино-2-метилфенил)етил]пиперидин-4-ил}-1 Н-индол (12.4). Разтвор на 7-хлоро-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)етмл]пиперидин-
4-и л}-1 Н-индол (1.0) и N-етилди изопропил ами но (0.7 г) в тетрахидрофуран (25 мл) се охлажда (5°С) и след това се добавя разтвор на (4-флуорофенил)ацетил хлорид в тетрахидрофуран (25 мл). Получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 1 час и след това се излива в солеви разтвор. Водната фаза се екстрахира с тетрахидрофуран; обединените • · 4444 4 4 ·· 4 44 4 4 * · · ft·» 4 4· · · ·4 4 4 · 4 94 • · 4 4 4 4 4 4 44 >·4 44 ·444 4444 органични фази се обезводняват (магнезиев сулфат), филтрират се и концентират in vacuo. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (елюант: етил ацетат/хептан/триетиламин 70:30:5) до получаване на продукта (0.81 г). LC/MS (m/z) 504 (МН+), RT=2.45, чистота: 62%.
Следните съединения се получават по подобен начин
4Ь. 3-11 -(2-{5-(2-(4-метоксифенил)етаноиламино]-2метилФенил]етил}пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1 Н-индол: от 7-хлоро-3-{ 1 -[2-(5-амино-2-мети лфенил)ети л]пиперидин-4-ил}-1 Ниндол и (4-метоксифенил)ацетил хлорид. LC/MS (m/z) 516 (МН+), RT=2.35, чистота: 61 %.
4с. З-П -(2-{54(4-циклобутилметаноил)амино]-2метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1 Н-индол:
от 7-хлоро-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)ету|л]пиперидин-4-ил}-1/-/индол и циклобутанкарбонил хлорид. LC/MS (m/z) 450 (МН+), RT=2.19, чистота: 62%.
4d. 3-/1 -{2-[5-(4-бензоиламино1-2-метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)7-ХЛОРО-1 Н-индол:
от7-хлоро-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)етил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол и бензоил хлорид. LC/MS (m/z) 472 (МН+), RT=2.47, чистота: 94%.
4о. 3-(1 -{2-!5-(4-флуоробензоиламино]-2метилфенил]етил}пигеридин-4-ил)-7-хлоро-1 Н-индол: от7-хлоро-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)етил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол и 4-флуоробензоил хлорид. LC/MS (m/z) 490 (МН+), RT=2.40, чистота: 74%.
4f. 3-(1 -{2-[5-(4-метоксибензоиламино1-2метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1 Н-индол:
•4 ···· ·· 99 ····· • · 4 · · · · · ·· • 4 ··· · · « · ·· ·« · · · · · · ·· »· ··· ·· ··*· ·· ·· солеви разтвор, обзводнява се (магнезиев сулфат), филтрира и концентрира in vacuo до получаване на 7-хлоро’3-[1-[2-(2-метил-5нитрофенил)-1-оксоетил]-пиперидин-4-ил}-1/7-индол (4.7 г). Смес на 7-хлоро-3-{1-[2-(2-метил-5-нитрофенил)-1-оксоетил]-пиперидин-4ил}-1Н-индол (16.6 г) и етанол (500 мл) се нагрява до температура на кипене под обратен хладник и последващо добавяне на концентрирана HCI (22 мл) и желязо на прах (11.3 г) в продължение на 30 минути. Получената смес кипи под обратен хладник допълнително в продължение на 90 минути, филтрира се на горещо и се концентрира in vacuo. Остатъктсе разтваря в тетрахидрофуран и органичната фаза се промива със солеви разтвор, обезводнява се (магнезиев сулфат), филтрира и концентрира in vacuo до получаване на 7-хлоро-3-{1-[2-(-5-амино-2метилфенил)-1-оксоетил]-пиперидин-4-ил}-1Н-индол (14.3 г). Суспензия от литий алуминиев хидрид (6.4 г) в тетрахидрофуран (250 мл) се охлажда (5°С) и след това се добавя смес на 7-хлоро-З{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)-1-оксоетил]-пиперидин-4-ил}-1Ниндол (16.0 г) в тетрахидрофуран (250 мл). Полученета смес кипи под обратен хладник в продължение на 90 минути, охлажда се до 5°С и се охлажда чрез добавяне на вода. Сместа се обезводнява (магнезиев сулфат), бърка се в продължение на 10 минути, филтрира и концентрира in vacuo до получаване на 7-хлоро-3-{1-[2(5-амино-2-метилфенил)етил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол (12.4). Разтвор на 7-хлоро-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)етил]пиперидин-
4-ил}-1Н-индол (1.0) и N-етилдиизопропиламино (0.7 г) в тетрахидрофуран (25 мл) се охлажда (5°С) и след това се добавя разтвор на (4-флуорофенил)ацетил хлорид в тетрахидрофуран (25 мл). Получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 1 час и след това се излива в солеви разтвор. Водната фаза се екстрахира с тетрахидрофуран; обединените
• ♦ · · · · · · ·· «· ···· • · · ···· ·· · ····· ·· · ·· · ·· · ··· * · · · ·· ··· ·· ···· ·· ·· органични фази се обезводняват (магнезиев сулфат), филтрират се и концентират in vacuo. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (елюант: етил ацетат/хептан/триетиламин 70:30:5) до получаване на продукта (0.81 г). LC/MS (m/z) 504 (МН+), RT=2.45, чистота: 62%.
Следните съединения се получават по подобен начин
4Ь. З-П -(2-[5-[2-(4-метоксифенил)етаноиламино1-2метилфенил1етил}пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1 Н-индол: от7-хлоро-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)етил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол и (4-метоксифенил)ацетмл хлорид. LC/MS (m/z) 516 (МН+), RT=2.35, чистота: 61%.
4с. З-П -(2-{5-1(4-ииклобутилметаноил)амино]-2метилфенил!етил}пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1 Н-индол:
от 7-хлоро-3-{ 1 -[2-(5-амино-2-метилфенил)етил]пиперидин-4-ил}-1 Ниндол и циклобутанкарбонил хлорид. LC/MS (m/z) 450 (MH4-), RT=2.19, чистота: 62%.
4d. 3-(1-{2-15-(4-бензоиламино]-2-метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)7-ΧΛΟΡΟ-1 Н-индол:
от 7-хлоро-3-{1 -[2-(5-амино-2-метилфенил)ети л]пиперидин-4-ил}-1 Ниндол и бензоил хлорид. LC/MS (m/z) 472 (МН+), RT=2.47, чистота: 94%.
4о. З-П-{2-15-(4-4>луоробРНЗоиламино]-2метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1 Н-индол: от 7-хлоро-3-{ 1 -[2-(5-амино-2-мети лфенил)етил]пиперидин-4-и л}-1 Ниндол и 4-флуоробензоил хлорид. LC/MS (m/z) 490 (МН+), RT=2.40, чистота: 74%.
4f. З-П -{2-[5-(4-метоксибензоиламино1-2метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1 Н-индол:
·· ···· ·· ·· ·· ···· ··· · · · · ·· · ····· ·· · · · · • · · · · · ···· ·· ··· ·· · · · · ·· ·· от 7-хлоро-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)етил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол и 4-метоксибензоил хлорид. LC/MS (m/z) 502 (МН+), RT=2.39, чистота: 85%.
4q, 341 -(2-[2-метил-5-[(пиридин-3илметаноил)амино]фенил}етил)пиперидин-4-ил]-7-хлоро-1 Н-индол: от7-хлоро-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)етил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол и никотиноил хлорид. LC/MS (m/z) 473 (МН+), RT=1.85, чистота: 75%.
4h, З-П -(2Ч2-метил-5-Ппиридин-4илметаноил)амино1Фенил}етил)пиперидин-4-ил1-7-хлоро-1 Н-индол: от7-хлоро-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)етил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол и изоникотиноил хлорид. LC/MS (m/z) 473 (МН+), RT=1.84, чистота: 80%.
4i. З-П -(2-{2-метил-54(тиоФен -2илметаноил)амино]Фенил}етил)пиперидин-4-ил]-7-хлоро-1 Н-индол:
от 7-хлоро-3-{1-[2-(5-амино-2-м©тилфенил)етил]пип©ридин-4-ил}-1Ниндол и тиофен-2-карбонил хлорид. LC/MS (m/z) 478 (МН+), RT=2.34, чистота: 95%.
4i. З-П-(2-42-метил-54(тиофен -3илметаноил}амино1Фенил}етил)пиперидин-4-ил]-7-хлоро-1 Н-индол: от7-хлоро-3-{1-[2-(5-амино-2-м©тилфенил)етил]пип©ридин-4-ил}-1Ниндол и тиофен-З-карбонил хлорид. LC/MS (m/z) 478 (МН+). RT=2.31, чистота: 77%.
4к. З-П-(2-42-метил-54(1 -П ,2,3]тиадиазол-5илметаноил)амино!Фенил}етил)пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1 Н-индол: от7-хлоро-3-{1-[2-(5-амино-2-метилф©нил)етил]пип©ридин-4-ил}-1Ниндол и [1;2,3]тиадиазол -5-карбонил хлорид. LC/MS (m/z) 480 (МН+), RT=2.24, чистота: 69%.
·· · · · · · · · « «4 ··*· • · · ···· ·· · ····· ·· · ·· · • · · «·· · · · « • · ··· ·· ···· ·· · · фармакологично изследване
Съединенията от настоящото изобретение са изследвани чрез добре познати и надеждни тестове. Тестовете са както следва:
Инхибиране свързването на [3H]YM-09151-2 към човешки D4 рецептори
По този метод инхибирането чрез лекарства на свързването [3H]YM-09151-2 (0.06 пМ) към мембрани на човешки клонирани допамин D4 2 рецептори експресирани в СНО-клетки се определя in vitro. Методът е модифициран от NEN Life Science Products, Inc, technical data certificate PC2533-10/96. В долната таблица 1 са дадени резултатите от теста.
Съедине- % ИНХИ- Съедине- % ИНХИ- Съедине- % инхи-
ние биране ние биране ние биране
За 83 3q 97 Зад- 95
3b 86 3r 88 4а 23а
Зс 68 3s 92 4Ь 16а
3d 89 St 75 4с 5°
Зе 89 3u 86 4d 48
3f 96 3v 95 4е 44
3g 86 3x 90 4f 48
3h 83 3y 83 4д 6а
3j 90 3z 91 4h 73
3k 91 3aa 96 4I 85
! Sab 79
4j
--1
3m 81 Зае 97 4k 67
3n J 76 i Sad j 83 j • · · · ·« ···· · · « · · • · · · ·
Зо • · · 99 »· · · ···« Зае • · ·· 89
Зр 92 3af 90 -
Таблица 1: Данни за свързване (% инхибиране на свързването при 50пМ). а1С50 стойност.
Установено е, че съединенията съгласно изобретението са ефикасни инхибитори на свързването на тритирован (заместен атом водород с атом тритий) YM-09151-2 към допамин D4 рецептори.
Съединенията също са изследвани при функционално изследване, описано от Gazi et al. in Br. J. Pharmacol 1999,128, 613629. При този тест съединенията показват, че са частично агонисти или антагонисти към допамин D4 рецептори.
Съединенията съгласно настоящото изобретение са изследвани при следните тестове:
Инхибиране свързването на pHlSnnnepoH към D? рецептори
Съединенията са изследване по отношение афинитета на допамин D2 рецептор чрез пределяне способността му да инхибира свързването на [3H]SnnnepoH към D2 рецептори по метода на Huttel et al. J. Neurochem, 1985, 44,1615.
Инхибиране усвояването отново на [3Н1серотонин в цели мозъчни синаптозоми на плъх
Съединенията са изследвани по отношение на инхибиращия им ефект към усвояването отново на 5-НТ чрез измерване способността им да инхибират усвояването отново на [3Н]серотонин в цели мозъчни синаптозоми на плъх in vitro. Изследването е проведено както е описано от Hyttel Psyhopharmacology 1978, 60, 13.
·· ···· ·· ·♦ ·· ···· ··· ···· · · · • · · · · ·· · ·· · ·· · · · · ···· · ·· · ··· · · · · • · ··· ·· ···· · · · ·
Инхибиране свързването на [3Н1кетансерин към 5-НТ?а рецептори
Съединенията са изследвани по отношение на афинитета им към б-НТгд рецептори чрез определяне способността им да инхибират свързването на [3Н]кетансерин (0.50 пМ) към мембрани от мозък (кора на главния мозък) от плъх in vitro. Методът е описан в Sanchez et al. Drug. Dev. Res. 1991, 22, 239-250.
Ефикасност на 5-НТ?д рецептор съгласно флуорометрично определяне
Съединенията са изследвани по отношение ефикасността им към 5-НТ2д рецептор-експресиращ СНО-клетки, определена чрез анализ на флуорометрично изобразяващо пластинково четящо устройство (FLIPR). Този опит се провежда съгласно Molecular Devices Inc. instructions for their FLIPR Calcium Assay Kit и както е модифициран от Porter et al. Br. J. Pharmacol, 1999,128,13.
Установено е, че съединенията по същество нямат или имат слаб афинитет към допамин D2 рецептор. Установено е също, че много от съединенията имат афинитет към 5-НТ2А рецептори и активност да инхибират усвояването отново на серотонин.
Счита се, че съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни при лечение на позитивни и негативни симптоми на шизофрения, други психози, безпокойства такива като генерализирано безпокойство, паническо разстройство, маниакално натрапчиво разстройство, депресия, странични ефекти , индуцирани от традиционни антипсихотични средства, мигрена и за подобряване на съня. По-специално съединенията съгласно изобретениета се считат полезни за лечението на позитивни и негативни симптоми на шизофрения без включване на екстрапирамидални странични ефекти.
·· · · ·· ·· · » · · ···· ··· ···· · · · ····· ·· · ·· · • · 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9999 99 99
Примери за получаване на прапарати
Фармацевтичните препарати съгласно изобретените може да бъдат получени по традиционни методи от тази област на техниката.
Например таблетки може да бъдат получени като активен инградиент се смеси с обичайни добавки и/или разредители и последващо пресоване на сместа в традиционна таблетираща машина. Примерите на добавки или разредители включват: царевично нишесте, картофено нишесте, талк, магнезиев стеарат, желатин, лактоза, дъвки и подобни. Могат да бъдат използвани всякакви други добавки при условие, че те са съвместими с активните инградиенти.
Разтвори за инжектиране могат да бъдат получени чрез разтваряне на активния инградиент и възможните добавки като не се взема предвид разтворителя за инжектиране, за предпочитане стерилна вода, довеждащи разтвора до желания обем, стерилизиране на разтвора и напълването в подходящи ампули или флакони. Може да бъде добавена всяка една подходяща добавка, използвана в тази област на техниката, като например тонизиращи средства, консерванти, антиоксиданти и т.н.
Типични примери на рецепти за препарат съгласно изобретението са следните:
Таблетки съдържащи 5.0 мг от съединението съгласно изобретението, изчислено като свободна осново:
Съединение 5.0 мг
Лактоза 60 мг
Царевично нишесте 30 мг
Хидроксипропил целулоза 2.4 мг
Микрокристална целулоза
19.2 мг
Кроскармелоза натриев Тип A 2.4 мг
Магнезиев стеарат 0.84 мг
Таблетки съдържащи 0.5 мг от съединението съгласно изобретението, изчислено като свободна основа:
Съединение 0.5 мг
Лактоза 46.9 мг
Царевично нишесте 23.5 мг
Повидон 1.8 мг
Микрокристална целулоза 14.4 мг
Кроскармелоза натриев Тип А 1.8 мг
Магнезиев стеарат 0.63 мг
3. Сироп, съдържащ в един милилитър:
Съединение 25 мг .
Сорбит 500 мг
Хидроксипропил целулоза 15 мг
Глицерол 50 мг
Метил-парабен 1 мг
Пропил-парабен 0.1 мг
Етанол 0.005 мл
Аромати затор 0.05 мг
Натриев захарин 0.5 мг
Вода до 1 мл
• ···
4. Разтвор за инжектиране, съдържащ в един милилитър:
Съединение 0.5 мг
Сорбит 5.1 мг
Оцетна киселина 0.05 мг
Захарин натриев 0.5 мг
Вода до 1 мл

Claims (11)

1. Заместено индолово производно с формула I в която R1 е водород или алкил, С2.6 алкенил, С2.6 алкинил, С3.8 циклоалкил, Сзциклоалкил-С^е алкил, всеки от които може да бъде заменен един или много пъти със заместители, израни от групата съставена от водород, циано група, амино група, хидроксилна група, тиол, 0,.6 алкокси, С^б алкилтио трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и Ον6 алкилсулфонил, или R1 е арил, арил-С^е алкил, хетероарил, хетероарил-С^б алкил, където арилната и хетероарилната групи може да бъдат заместени един или повече пъти със заместители, избрани отхалоген, циано група, амино група, алкил, 0,.6 алкокси, 0,_6 алкилтио, хидроксилна група, тиол, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и 0,.6 алкилсулфонил, или R1 е -NR’R”, където R’ и R”, всеки независимо един от друг е избран от водород и С,.6 алкил, арил, арил-С16 алкил, хетероарил и хетероарил-С,^ -алкил, всеки един от които може да бъде заместен един или повече пъти със заместители, избрани отхалоген, циано група, амино група, Ο,.θ алкил, С16 алкокси, С,.6 алкилтио, хидроксилна група, тиол, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и С16 алкилсулфонил, или R1 е е наситен или частично наситен 5 до 6 членен пръстен, съдържащ един, два или три хетероатома, избрани от О, S и група N-Rs, където R9 е водород или С16 алкил, по избор заместен със заместители, избрани от халоген, циано група, амино група, Ον6 алкокси, Сг6 алкилтио, хидроксилна група, тиол, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и С16 алкилсулфонил;
W е връзка или W е О, S, CO, CS, SO или SO2 група;
η е число от 0 до 6, те число от 0 до 6 и п+т е 0-6; при условие, че когато W е О или S, п>2 и когато W е, CO, CS, SO или SO2 n>1;
X е С, СН или N и пунктирната линия, водеща началото си от X включва връзка, когато X е С и не е връзка, когато X е N или СН;
R2 е С^е алкил;
R3-R7 са избрани от водород, халоген, циано група, нитро група, амино група, Съе алкил, С2.6 алкенил, С2.6 алкинил, С3.8 циклоалкил, С3.8 циклоалкил-С^ алкил, Сг6 алкокси, Сг6 алкилтио, хидроксилна група, тиол, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и С,.6 алкилсулфонил;
R8 е водород или С^б алкил, С2 е алкенил, С2.6 алкинил, С3.8 циклоалкил, С38циклоалкил-С16 алкил, арил, арил-С16 алкил, ацил, тиоацил, Cv6 алкилсулфонил, трифлуорометилсулфонил или арилсулфонил, или негова фармацевтично приемлива присъединена сол на киселина.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което индилъте свързан с X чрез позиция 3 на индола.
3. Съединение съгласно претенция 1-2, в което W е връзка.
4. Съединение съгласно претенция 3, в което n+m е 2.
5. Съединение съгласно претенция 1-4, в което R2 е метилова група.
6. Съединение съгласно претенция 1 или 5, в което групата -NH-CO-R1 е свързана към фенилната група в позиция пара по отношение позицията на R2 групата.
4ο ·· ···♦ ·· ·· »4 ···· ··· · · · · ·· · ····· ·· · ·· · • · · · · · ···· • · ··· ·· ···· ·· ··
7. Съединение съгласно претенция 1 или 6, в което R1 е С^ алкил, С3.8 циклоалкил, С3.8 циклоалкил-С16 алкил, фенил, фенилCV6 алкил, фуранил, тиенил, пиридил, пиролил, пиримидил, където фенилните групи могат да бъдат заместени един или повени пъти със заместители, избрани от халоген, циано група, нитро група, амино група, Α6 алкил,Cv6 алкокси, С,.е алкилтио, хидроксилна група, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и С^ алкилсулфонил; или R1 е -MR’R”, където R’ и R е водород или другият R’ и R” е избран от Cve алкил, фенил и фенил-Сгб алки, където фенилните групи могат да бъдат заместени един или повече пъти със заместители, избрани отхалоген, циано група, нитро група, амино група, Сь6 алкил, С,.6 алкокси, С,_6 алкилтио, хидроксилна група, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и Сг6 алкилсулфонил, или R1 е тетрахидропиранил или морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пиперазино или Щхидрокси- Cv6 алкил)пиперазинил група.
8. Съединение съгласно претенция 11 избрано от
3-(1-{2-[5-(ацетиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-6хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(циклобутилметаноиламино)-2метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-5-флуоро-1Н-индол;
3-(1-{2-[5-(ацетиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-5флуоро-1 Н-индол;
3-(1 -{2-[2-мети л-5-(тиофен-2илметаноиламино)фенил]етил}пиперидин-4-ил)-5-хлоро-1 Н-индол;
3- (1-{2-[2-метил-5-(3-метокси6ензоиламино)фенил]етил}пиперидин-
4- ил)-5-хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(циклопропилметаноиламино)-2метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-5-флуоро-1 Н-индол;
·· ···* ·· ·· ·· ···· ··· · · · · · · · ····· ·· · · · · • · · ··· ···· ·· ··· ·· ···· ·· ··
3-(1 -{2-[2-метил-5-(тиофен-2- илмвтаноиламино)фвнил]етил}пипвридин-4-ил)-5-флуоро-1Н-индол;
3-(1-{2-[5-(изобутаноиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-
5- флуоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(пивалоиламино)фенил]етил}пиперидин-4-ил)-5флуоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(хексаноиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-5флуоро-1 Н-индол;
3- (1-{2-[5-(4-флуоробензоиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-
4- ил)-5-флуоро-1 Н-индол;
3- (1-{2-[5-(3-метоксибензоиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-
4- ил)-5-флуоро-1 Н-индол;
3-(1 -{2-[2-метил-5-(пиридин-3- илметаноиламино)фенил]втил}пиперидин-4-ил)-5-флуоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(3фвнилпропаноиламино)фенил]етил}пипвридин-4-ил)-5-флуоро-1Ниндол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(4-метилбензоиламино)фенил]етил}пиперидин-4ил)-5-флуоро-1 Н-индол;
3- (1-{2-[2-метил-5-(3-метил-3-фвнилуреидо)фенил]етил}пиперидин-
4- ил)-6-хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(циклопропилметаноиламино)-2- мети л фен и л ]ети л}пиперидин -4-и л )-6-хл оро-1Н -и н дол;
3-(1 -{2-[2-мвтил-5-(тиофвн-2- илметаноиламино)фенил]етил}пиперидин-4-ил)-6-хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(изобутаноиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-
6- хлоро-1 Н-индол;
3- (1-{2-[5-(3-метоксибензоиламино)-2-метилфвнил]етил}пиперидин-
4- ил)-6-хлоро-1 Н-индол;
44 4444 44 44 44444
444 4444 444
44444 44 4 44 4
44 4 4444444
44 444 44 444444 44
3-(1 -{2-[2-метил-5-(пиридин-3- илметаноиламино)фенил]етил}пиперидин-4-ил)-6-хлоро-1Н-индол;
3-[1-(2-{5-[2-(4-метоксифенил)етаноиламино]-2- метилфенил}етил)пиперидин-4-ил)-6-хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(4-метилбензоиламино)фенил]етил}пиперидин-4- ил)-6-хлоро-1 Н-индол;
3-[1-(2-{5-[(циклопентилментаноил)амино]-2- метилфенил}етил)пиперидин-4-ил)-6-хлоро-1 Н-индол;
3-(1 -{2-[2-мети л-5-(морфолин-4- илметаноиламино)фенил]етил}пип©ридин-4-ил)-5-флуоро-1Н-индол;
3-[ 1 - (2-{ 5-[ 3- (4-ф луорофен и л )уреи до] -2метилфенил}етил)пиперидин-4-ил)-5-флуоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(хексаноиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-7хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(тетрахидропиран-4илметаноиламино)фенил]етил}пиперидин-4-ил)-5-флуоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(4-хлоробензоиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-4- ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(3-циклохексилпропаноиламино)-2- метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-5-флуоро-1 Н-индол;
3-[ 1 -(2-{5-[ (3-фени лпропаноил)амино]-2метилфенил}©тил)пип©ридин-4-ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
3- [1-(2-{5-[(2-фенилетаноил)амино]-2-метилфенил}етил)пиперидин-
4- ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
3- (1-{2-[2-метил-5-(4-метилбензаноиламино)фенил]етил}пиперидин-
4- ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(циклопролметаноиламино)-2метилфанил]етил}пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
3-[ 1 -(2-{5-[2-(4-флуорофенил)етаноиламино]-2метилфенил}етил)пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
• · · · · · • · • « · * • · • · · · · ·· 9 9 · ···· • · · · · ·· • · · · *· • · · 9 · ··
9 9 9 9 9 99
--- ·· ··♦··· ··
3-[1-(2-{5-[2-(4-метоксифенил)етаноиламино]-2метилфенил}етмл)пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
3-[ 1 -(2-{5-[ (циклобутм лметанои л)амино]-2- метилфенил}етил)пиперидин-4-ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(бензоиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-4-ил)-7хлоро-1 Н-индол;
3- (1-{2-[5-(4-флуоробензоиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-
4- ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
3- (1-{2-[5-(4-метоксибензоиламино)-2-метилфенил]етил}пиперидин-
4- ил)-7-хлоро-1 Н-индол;
3-[1-(2-{2-метил- 5-[(пиридин-3- илметаноил)амино]фенил}етил)пип0ридин-4-ил]-7-хлоро-1 Н-индол;
3-[1-(2-{2-метил- 5-[ (пиридин-4- илметаноил)амино]фенил}етил)пиперидин-4-ил]-7-хлоро-1 Н-индол;
3-[1-(2-{2-метил- 5-[(тиофен -2- илм©таноил)амино]фенил}етил)пиперидин-4-ил]-7-хлоро-1 Н-индол;
3-[ 1 -(2-{2-метил- 5-[ (тиофен -3- илметаноил)амино]фенил}етил)пиперидин-4-ил]-7-хлоро-1 Н-индол;
3-[ 1 -(2-{2-мети л- 5-[ (1 -[ 1,2,3]тиадиазол-5илм©таноил)амино]фенил}етил)пиперидин-4-ил]-7-хлоро-7 Н-индол;
3-{1-[2-(5-ацетиламино-2-метилфенил)-етил]-3,6-дихидро-2Н- п и ри ди н-4-и л} -5-флуоро-1 Н-\а н до л;
3-[1-(2-{2-метил- 5-[(1пиридин-3-илметаноил)-амино]фенил}-етил)3г6-дихи дро-2Н-п и риди н-4-и л } -5-флуоро-1 Н-индол;
3-[1-(2-{5-[(4-флуорофенилметаноил)-амино]-2-метилфенил}-етил)-
3,6-дихи дро-2Н-п и ри ди н-4-и л }-5-флуоро-1 Н-индол;
3-{1-[2-(5-ацетиламино-2-мвтилфенил)-етил]-3,6-дихидро-2Нпиридин-4-ил}-7-хлоро-/Н-индол;
3-[1-(2-{2-метил- 5-[(1пиридин-3-илметаноил)-амино]-фенил}-етил)-
3:6-дихидро-2Н-пиридин-4-ил]-7-хлоро-7Н-индол;
·· ···· ·· ·· * ··«· • · w · · · · ··· • · · · · · · ··« · • · · · · ····· • · ··· ♦· ···· · · ··
3-[1-(2-{5-[(4-флуорофенилметаноил)-амино]-2-метилфенил}-етил)-
3,6-дихидро-27-пиридин-4-ил]-7-хлоро-77-индол;
9. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва което и да е от съединенията от претенции от 1 до 8 в терапевтично ефекивно количество, заедно с един или повече терапевтично приемливи носители или разредители.
10. Използване на съединение от която и да е от претенции от 1 до 8 за получаване на лекарство полезно при лечение на позитивни или негативни симптоми на шизофрения, други психози, безспокойства такива като генерализирано безсопкойство, w
паническо безпокойство и маниакално натрапчиво разстройство, депресия, агресия, странични ефекти индуцирани от традиционни антипсихотични средства, мигрена, наследствени разстройства, ADHP и при подобряване на съня.
11. Метод за получаване на лекарствени средства за лечение на позитивни или негативни симптоми на шизофрения, други психози, безспокойства такива като генерализирано безсопкойство, паническо безпокойство и маниакално натрапчиво разстройство, депресия, агресия, странични ефекти индуцирани w от традиционни антипсихотични средства, мигрена, наследствени разстройства, ADHP и при подобряване на съня, който се характеризира с използване на терапевтично приемливо количество от съединение съгласно която и да е от претенции от 1 до 8 и приемлива за медицинската практика добавка.
BG107528A 2000-07-21 2003-02-05 Индолови производни използвани за лечение на заболявания на централната нервна система BG107528A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001123 2000-07-21
PCT/DK2001/000507 WO2002008223A1 (en) 2000-07-21 2001-07-17 Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107528A true BG107528A (bg) 2003-10-31

Family

ID=8159625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107528A BG107528A (bg) 2000-07-21 2003-02-05 Индолови производни използвани за лечение на заболявания на централната нервна система

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6743809B2 (bg)
EP (1) EP1305307B1 (bg)
JP (1) JP2004504396A (bg)
KR (1) KR100851793B1 (bg)
CN (1) CN1264838C (bg)
AR (1) AR029858A1 (bg)
AT (1) ATE266024T1 (bg)
AU (2) AU2001281738B2 (bg)
BG (1) BG107528A (bg)
BR (1) BR0112998A (bg)
CA (1) CA2416212C (bg)
CZ (1) CZ301114B6 (bg)
DE (1) DE60103162T2 (bg)
EA (1) EA004749B1 (bg)
ES (1) ES2219554T3 (bg)
HR (1) HRP20030015A2 (bg)
HU (1) HUP0302820A3 (bg)
IL (2) IL153605A0 (bg)
IS (1) IS2172B (bg)
MX (1) MXPA02012927A (bg)
NO (1) NO323799B1 (bg)
NZ (1) NZ523436A (bg)
PT (1) PT1305307E (bg)
SK (1) SK286701B6 (bg)
TR (1) TR200401488T4 (bg)
UA (1) UA73995C2 (bg)
WO (1) WO2002008223A1 (bg)
ZA (1) ZA200300287B (bg)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005049559A2 (en) 2003-11-17 2005-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidine-substituted indoles- or hetero-derivatives thereof and their use as modulators of chemokine receptor (ccr-3)
TWI391387B (zh) * 2004-05-12 2013-04-01 Eisai R&D Man Co Ltd 具有哌啶環之吲哚衍生物
JP5080450B2 (ja) 2005-04-30 2012-11-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規なピペリジン置換インドール
WO2008049874A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidyl-propane-thiol ccr3 modulators
CN101486654B (zh) * 2009-03-04 2012-10-10 西安近代化学研究所 2-甲基-3-硝基苯乙酸合成方法
CN110041318B (zh) * 2018-01-17 2022-07-29 中国科学院上海药物研究所 一类多巴胺d5受体激动剂及其制备和应用
CN110498789B (zh) * 2018-05-17 2022-04-05 上海医药工业研究院 芳烷哌啶类衍生物及其在多靶点抗抑郁症中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
AT332401B (de) * 1973-11-26 1976-09-27 Roussel Uclaf Verfahren zur herstellung von neuen (4'-(3''-indolyl)-piperidino)-alkylarylketonderivaten
EP0303507B1 (en) * 1987-08-13 1993-07-28 Glaxo Group Limited Indole derivatives
GB8719167D0 (en) 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU675964B2 (en) * 1992-08-05 1997-02-27 John Wyeth & Brother Limited Amide derivatives
ATE144773T1 (de) * 1993-04-22 1996-11-15 Pfizer Res & Dev Indol-derivate als 5-ht1-ähnliche antagonisten zur behandlung von migräne
ES2063700B1 (es) * 1993-04-28 1995-07-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contengan.
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
GB9718712D0 (en) * 1997-09-03 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Theraputic Agents

Also Published As

Publication number Publication date
HK1059782A1 (en) 2004-07-16
IL153605A0 (en) 2003-07-06
HUP0302820A3 (en) 2006-04-28
ES2219554T3 (es) 2004-12-01
NO323799B1 (no) 2007-07-09
IL153605A (en) 2008-07-08
ATE266024T1 (de) 2004-05-15
AU2001281738B2 (en) 2006-12-21
EA200300179A1 (ru) 2003-06-26
NO20030127L (no) 2003-01-10
US20030166664A1 (en) 2003-09-04
EP1305307A1 (en) 2003-05-02
AU8173801A (en) 2002-02-05
NZ523436A (en) 2004-07-30
MXPA02012927A (es) 2003-05-15
ZA200300287B (en) 2004-03-02
NO20030127D0 (no) 2003-01-10
DE60103162D1 (de) 2004-06-09
CN1264838C (zh) 2006-07-19
EA004749B1 (ru) 2004-08-26
CN1451002A (zh) 2003-10-22
WO2002008223A1 (en) 2002-01-31
TR200401488T4 (tr) 2004-08-23
CA2416212C (en) 2007-10-30
PT1305307E (pt) 2004-09-30
BR0112998A (pt) 2003-06-24
CZ2003196A3 (cs) 2003-05-14
CA2416212A1 (en) 2002-01-31
IS2172B (is) 2006-11-15
SK2032003A3 (en) 2003-06-03
AR029858A1 (es) 2003-07-16
US6743809B2 (en) 2004-06-01
EP1305307B1 (en) 2004-05-06
HRP20030015A2 (en) 2005-02-28
JP2004504396A (ja) 2004-02-12
KR20030017643A (ko) 2003-03-03
SK286701B6 (sk) 2009-03-05
KR100851793B1 (ko) 2008-08-13
HUP0302820A2 (hu) 2003-12-29
UA73995C2 (en) 2005-10-17
PL359157A1 (en) 2004-08-23
DE60103162T2 (de) 2005-05-04
CZ301114B6 (cs) 2009-11-11
IS6663A (is) 2002-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7105543B2 (en) 4-, 5-, 6- and 7-indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
KR100851793B1 (ko) Ｃｎｓ 장애의 치료에 유용한 인돌 유도체
AU2001279611A1 (en) 4-, 5-, 6- and 7-indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
AU2001281738A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
JP2005518378A (ja) ３，４−ジヒドロ−ｉｈ−イソキノリン−２−イル誘導体
AU2001273881A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
JP2004503550A (ja) Ｃｎｓ障害の治療に有用なインドール誘導体
EP1468996B1 (en) Indole derivatives for the treatment of CNS disorders
PL203538B1 (pl) Podstawiona pochodna indolu i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
IL153234A (en) Indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of cns disorders