UA73995C2 - Indole derivatives being useful for the treatment of cns disorders,, a pharmaceutical composition and a method for treatment - Google Patents

Indole derivatives being useful for the treatment of cns disorders,, a pharmaceutical composition and a method for treatment Download PDF

Info

Publication number
UA73995C2
UA73995C2 UA2003010167A UA2003010167A UA73995C2 UA 73995 C2 UA73995 C2 UA 73995C2 UA 2003010167 A UA2003010167 A UA 2003010167A UA 2003010167 A UA2003010167 A UA 2003010167A UA 73995 C2 UA73995 C2 UA 73995C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
indole
ethyl
piperidin
chloro
methylphenyl
Prior art date
Application number
UA2003010167A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of UA73995C2 publication Critical patent/UA73995C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід відноситься до нового класу похідних індолу, що мають спорідненість до О /-дофамінового 2 рецептора. Ці сполуки справляють антагоністичний вплив на О /-дофаміновий рецептор і, таким чином, є придатними для лікування певних психіатричних і неврологічних розладів, зокрема, психозів. Деякі з цих сполук виявляють також спорідненість до 5-НТ од-рецептора та/або 5-НТос-рецептора, а деякі з цих сполук є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.
У публікації АТ 332401 описані сполуки загальної формули в-- 1 -и ї пов ве де К являє собою водень або алкіл, К 4 і Ко являють собою водень або алкіл; р дорівнює 2 або 3, і Х. являє собою водень, фтор, хлор або бром. Сполуки, як зазначено, можуть бути використані як нейролептики. Патент не містить будь-яких експериментальних даних.
Публікація МУО 95/11680 відноситься до широкого класу сполук, що справляють антипсихотичну дію. Одна з с 29 груп заявлених сполук має формулу Го) зо о Б.Я шу Ід де Хі являє собою О, 5, МН або МК», АїІк являє собою алкілен, МУ являє собою СН», О, 5 або МН, а К являє ї- собою водень, алкіл, алкокси, гідроксигрупу, карбоксил, галоген, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, нітро, алкілтіо, трифторметокси, ціано, ациламіногрупу, трифторацетил, амінокарбоніл, моноалкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл тощо. У заявці не надано будь-якого пояснення механізму дії, але сполуки, як зазначено, мають знижену здатність викликати екстрапірамідні побічні ефекти. «
О/-дофамінові рецептори відносяться до підродини ОО о-дофамінових рецепторів, які, як вважається, шщ с відповідальні за антипсихотичну дію нейролептиків. Побічні ефекти нейролептичних лікарських засобів, які, й насамперед, діють через антагонізм стосовно Ю»ог-рецепторів, обумовлені, як відомо, антагонізмом у "» відношенні Юо-рецептора в отріарних (стріатних) ділянках головного мозку. Проте, О /-дофамінові рецептори розташовані, головним чином, не в отріарних, а в інших ділянках мозку, що підтверджує той факт, що селективні антагоністи О/-дофамінових рецепторів будуть вільні від екстрапірамідних побічних ефектів. Це є наочним з -І антипсихотичної дії клозапіну, який виявляє більш високу спорідненість до ОО у-, ніж до Юо-рецепторів, і не викликає екстрапірамідних побічних ефектів (Мап То! ей аЇ. Маїшге 1991, 350,610; Надієу Медісіпа! Кезеагсп о Кеміемув 1996, 16, 507-526 і Заппег Ехр. Оріп. Тег. Райепів 1998, 8, 383-393). (Те) Було показано, що ряд лігандів О 4, які, як заявлялося, є селективними антагоністами ОО //-рецепторів (І--745,879 і 0О-101958), виявляють антипсихотичну активність |Мапегбасі еї а!., Рзуспорпагтасоіоду, 1998, 135, о 194-200). Проте, нещодавно повідомлялося, що ці сполуки у різних дослідженнях визначення ефективності іп с міго виявляють себе частковими агоністами О /-рецепторів |Са?лі еї аїІ. Вг. У. Рпаптасої. 1998, 124, 889-896 і
Са?і еї а. Вг. У. Ріпагтасої. 1999, 128, 613-620). Крім того, було показано, що клозапін, який являє собою ефективний антипсихотичний засіб, є також прихованим антагоністом ОО; |Са?і еї а. Вг. 9). Рпаптасої. 1999, 128, 613-620).
Таким чином, ліганди ОО, що є частковими агоністами або антагоністами О.,-рецепторів, можуть мати іФ) позитивний ефект у відношенні психозів. ко Антагоністи дофамінових ОО; також можуть бути придатними для лікування порушень пізнавальної здатності
Мепівсі еї аі., Рвуспорпаптасоїоду, 1999, 142, 78-84). во Крім того, опубліковано підтвердження генетичного зв'язку між підтипом "первинної неуважності" дефіциту уваги при гіперактивності (АОНО) та поліморфізмом тандемних дуплікацій у гені, що кодує О,-дофаміновий рецептор |МесСтасКеп еї а). Мої. Ревуспіайу 2000, 5, 531-536). Це ясно вказує на наявність зв'язку між
О/-дофаміновим рецептором і АСНО, і ліганди, що діють на цей рецептор, можуть бути придатними для лікування цього специфічного розладу. 65 Відомі різноманітні ефекти сполук, які є лігандами різних підтипів рецептора серотоніну. Стосовно 5-НТод-рецептора, який раніше вказувався як 5-НТ о-рецептор, відомі наступні ефекти, наприклад:
антидепресивний ефект і поліпшення якості сну |Меетгі еї ам. ЮОгид. Юем. Кев. 1989, 18, 119), ослаблення негативних симптомів шизофренії та екстрапірамідних побічних ефектів, викликаних застосуванням класичних нейролептиків пацієнтами із шизофренією |Сеїдеге Вгйізй 3. Реуспіайу 1989, 155 (зиррі. 5), 33). Крім того, селективні антагоністи 5-НТод можуть бути ефективними для профілактики й лікування мігрені |Зсгір Керогі; "Мідгаіпе-Сигттепі (гепаз іп гезеагспй апа ігеайтепі"; РОВ Рибіїсайопе а. Мау 1991) і для лікування стану тривоги |СоіІрагй ей а). Рвеуспорпагтасоіоду 1985, 86, 303-305 і Регтедаага ей а). Ситепі Оріпіоп іп
Тпегареціїс Рай(епівз 1993, 1, 101-128.
Деякі клінічні дослідження розглядають участь підтипу 5-НТ о-рецептора в агресивному поводженні. Більш 7/0 того, атипічні серотонін-дофамінові антагоністи- нейролептики справляють антагоністичну дію у відношенні 5-НТо-рецептора на додаток до блокувальних властивостей стосовно дофаміну і, як описано, мають анти-агресивну поведінку (Соппог еї аі. Ехр. Оріп. ТНег. Рай(епів. 1998, 8(4), 350-3511.
Нещодавно також накопичилися докази, які обгрунтовують доцільність застосування селективних антагоністів 5-НТод в якості препаратів, придатних для лікування позитивних симптомів психозу (І еузеп еї аїЇ. Ситепі 7/5 Рпагтасеціїса! Оевідп 1997, З, 367-390 і Сагізвоп Сшитепі Оріпіоп іп СРМЗ Іпмевіїданопа! Огодз 2000, 2(1), 22-24).
Сполуки, що є інгібіторами зворотного захоплення 5-НТ, добре відомі як антидепресанти.
Ліганди 5-НТос, як було встановлено, підсилюють дію інгібіторів зворотного захоплення 5-НТ в експериментах з мікродіалізом і на експериментах з тваринами, а сполуки, що виявляють інгібувальний ефект стосовно зворотного захоплення 5-НТ у поєднанні зі спорідненістю у відношенні 5-НТ ос-рецептора, можуть, го отже, бути особливо придатними для лікування депресії й інших розладів, які піддаються лікуванню інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (міжнародна заявка РСТ/ОКОО0/00671).
Отже, ліганди О)-дофамінового рецептора є потенційними лікарськими засобами для лікування шизофренії та інших психозів, а сполуки з комбінованими ефектами у відношенні транспортера 5-НТ можуть мати додаткові переваги у відношенні поліпшеного впливу на депресивні й негативні симптоми у пацієнтів, що страждають на сч ов шизофренію. Сполуки з комбінованим впливом на О)-дофаміновий рецептор і 5-НТод-рецептор можуть мати додаткові переваги у відношенні поліпшеного впливу на позитивні й негативні симптоми шизофренії й додаткові (8) переваги у відношенні впливу на симптоми депресії та тривоги.
Зокрема, сполуки винаходу вважаються придатними для лікування позитивних і негативних симптомів шизофренії без екстрапірамідних побічних ефектів. ю зо Метою цього винаходу є одержання сполук, які є частковими агоністами або антагоністами О)-дофамінового рецептора, й таких сполук з комбінованою дією на О/-дофаміновий рецептор, 5-НТод-рецептор, 5-НТ»ос-рецептор Ме та/або 5-НТ-переносника. Ге!
Відповідно, цей винахід відноситься до нових сполук формули со « «г ї- шити МАН ОН вч - с 40 я: т Мале ва Ме ; х. | ї ве со-нї шщ хз» я" І, її де К' являє собою водень або С 1-6-алкіл, Сов-алкеніл, Сзв-алкініл, Сзв-циклоалкіл або
С. в-циклоалкіл-С, 5-алкіл, які можуть бути заміщеними одним або більше замісниками, обраними з галогену, їх ціано, нітро, аміно, сгідроксигрупи, тіольної групи, С.-в-алкокси, С. в-алкілтіогрупи, трифторметилу, о трифторметилсульфонілу і С. в-алкілсульфонілу, або В' являє собою арил, арил-С 4 в-алкіл, гетероарил або со гетероарил-С..6-алкіл, де арильна або гетероарильна групи можуть бути заміщеними одним або більше замісниками, обраними з галогену, ціано, нітро, аміногрупи, С..в-алкілу, Сі -в-алкокси, С. в-алкілтіогрупи, ік гідроксигрупи, тіольної групи, трифторметилу, трифторметилсульфонілу і С. в-алкілсульфонілу, або ВК! являє сп собою -МА'К", де К і К" є незалежно обраними з водню і С..6-алкілу, арилу, арил-С.і в-алкілу, гетероарилу і гетероарил-С ..6-алкілу, які можуть бути заміщеними одним або більше замісниками, обраними з галогену, ціано, нітро, аміногрупи, С. в-алкілу, Сі 6-алкокси, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, тіольної групи, трифторметилу, в трифторметилсульфонілу і С. в-алкілсульфонілу, або К' являє собою насичений або частково насичений 5-в8-членний цикл, який містить один, два або три гетероатоми, обрані з О або 5 і групи М-КУ, де КУ являє собою
ІФ) водень або С.і.в6-алкіл, необов'язково заміщений замісниками, обраними з галогену, ціано, нітро, аміногрупи, іме) Сі в-алкокси, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, тіольної групи, трифторметилу, трифторметилсульфонілу і
С) в-алкілсульфонілу; 60 МУ являє собою зв'язок або УУ являє собою О, 5, СО, С5, 5О або 50 5 групу; п дорівнює 0-6, т дорівнює 0-6 і пт дорівнює 0-6; за умови, що, коли МУ являє собою О або 5, тоді п»2, а коли УМ являє собою СО, С5, 5О або 505, тоді п»1;
Х являє собою С, СН або М, а пунктирна лінія, що відходить від Х, являє собою зв'язок, коли Х являє собою
С, і не є зв'язком, коли Х являє собою М або СН; бо В? являє собою С. в-алкіл;
238 є обраними з водню, галогену, ціано, нітро, аміногрупи, С.-в-алкілу, Со в-алкенілу, С» в-алкінілу,
С. в-циклоалкілу, Сз в-циклоалкіл-С. в-алкілу, Сі в-алкокси, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, тіольної групи, трифторметилу, трифторметилсульфонілу і С. в-алкілсульфонілу;
ВЗ являє собою водень, С 4.6-алкіл, Со в-алкеніл, Со в-алкініл, Сз в-циклоалкіл, Сз в-циклоалкіл-С. в-алкіл, арил, арил-С. в-алкіл, ацил, тіосацил, С..6-алкілсульфоніл, трифторметилсульфоніл або арилсульфоніл, або їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей.
В одному з конкретних варіантів здійснення винаходу цей винахід відноситься до сполук, де індол є зв'язаним з Х по З положенню індолу.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук, у яких МУ являє собою зв'язок. Зокрема, цей винахід відноситься до сполук, де пт дорівнює 2.
У ще одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до сполук, де ВЕ? являє собою метильну групу.
У ще одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до сполук, де група -МН-СО-К 1 є приєднаною до фенільної групи в пара-положенні стосовно положення групи Б. то Зокрема цей винахід відноситься до сполук, де К 7 являє собою С 1-6-алкіл, Сзв-циклоалкіл,
С. д-циклоалкіл-С 4 в-алкіл, феніл, феніл-С. в-алкіл, фураніл, тієніл, піридил, піроліл, піримідил, де фенільні групи можуть бути заміщеними одним або більше замісниками, обраними з галогену, ціано, нітро, аміногрупи, С. в-алкілу, С. в-алкокси, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, трифторметилсульфонілу і С. в-алкілсульфонілу; або К' являє собою -МЕ'В", де один із Бі ЕК" є обраним з водню, а інший з К' і К" є обраним із С..6-алкілу, фенілу і фенілу-С. в-алкілу, де фенільні групи можуть бути заміщеними одним або більше замісниками, обраними з галогену, ціано, нітро, аміногрупи, С..в-алкілу,
Сі в-алкокси, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифтормєтилу, трифторметилсульфонілу і
С. в-алкілсульфонілу; або БК' являє собою тетрагідропіранільну, морфоліно, тіоморфоліно, піперидино, с піперазино або М-(гідрокси-С. в-алкіл)піперазиногрупу. о
У конкретному варіанті здійснення цей винахід відноситься до сполук, обраних із: 3-(1-2-(5-(ацетиламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-6-хлор-1Н-індолу; 3-(1-42-(ІЗ-(циклобутилметаноїламіно)-2-метилфеніл|іетил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1--2-(5-(ацетиламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; ІС о) 3-(1-42-(2-метил-5-(тіофен-2-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-хлор-1Н-індолу; 3-(1-42-(2-метил-5-(3З-метоксибензоїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-хлор-1Н-індолу; Ф 3-(1-42-(5-(циклопропілметаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; (о) 3-(1-4-2-(2-метил-5-(тіофен-2-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1-42-І5-(ізобутаноїламіно)-2-метилфеніл|іетил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; о 3-(1--2-(2-метил-5-(півалоїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; ї- 3-(1-2-(5-(гексаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1-42-І5-(4-фторбензоїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1-42-І5-(3-метоксибензоїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; « 3-(1-442-(2-метил-5-(піридин-3-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1--2-(2-метил-5-(3-фенілпропаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; - с 3-(1-42-(2-метил-5-(4-метилбензоїламіно)феніл|етил)іпіперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; а 3-(1-42-(2-метил-5-(3-метил-З-фенілуреїдо)феніл|етил)піперидин-4-іл)-6-хлор-1Н-індолу; "» 3-(1-42-(5-(циклопропілметаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-6-хлор-1Н-індолу; 3-(1-42-(2-метил-5-(тіофен-2-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-6-хлор-1Н-індолу; 3-(1-42-І5-(ізобутаноїламіно)-2-метилфеніл|іетил)піперидин-4-іл)-6-хлор-1Н-індолу; -і 3-(1-42-І5-(3-метоксибензоїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-б-хлор-1Н-індолу; с 3-(1--2-(2-метил-5-(піридин-3-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-6-хлор-1Н-індолу; 3-(1-(2-15-(2-(4-метоксифеніл)етаноїламіно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл)-б-хлор-1Н-індолу; (Се) 3-(1-42-(2-метил-5-(4-метилбензоїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-6-хлор-1Н-індолу; со 50 3-(11--2-45-((циклопентилметаноїл)аміно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-б-хлор-1Н-індолу; 3-(1--2-(2-метил-5-(морфолін-4-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; сл 3-(1-(2-15-І3-(4-фторфеніл)уреїдо|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1--2-(5-(гексаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1-442-(2-метил-5-(тетрагідропіран-4-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1-42-І5-(4-хлорбензоїламіно)-2-метилфеніл|іетил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1--2-І5-(3-циклогексилпропаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; о 3-(1-(2-45-(З-фенілпропаноїл)аміно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; іме) 3-(11-(2-45-(2-фенілетаноїл)аміно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1-42-(2-метил-5-(4-метилбензоїламіно)феніл|етил)іпіперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індолу; 60 3-(1-42-(5-(циклопропілметаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1-(2-15-(2-(4-фторфеніл)етаноїламіно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1-(2-15-(2-(4-метоксифеніл)етаноїламіно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; 3-11--2-45-Кциклобутилметаноїл)аміно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1-42-І5-(бензоїламіно)-2-метилфеніл|іетил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індолу; 65 3-(1-42-І5-(4-фторбензоїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1-42-І5-(4-метоксибензоїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індолу;
3-(1-(-2-42-метил-5-(піридин-3-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1-(-2-42-метил-5-(піридин-4-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1-(-2-42-метил-5-(тіофен-2-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1-(-2-42-метил-5-(тіофен-3-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1-(2-42-метил-5-(1-(1,2,3)тіадіазол-5-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; 3-11-(2-(5-ацетиламіно-2-метилфеніл)етил!/|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1-(-2-42-метил-5-(піридин-3-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл|-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1-(-2--5-К4-фторфенілметаноїл)аміно|-2-метилфеніл)етил)-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл|-5-фтор-1Н-індолу; 70 3-11-(2-(5-ацетиламіно-2-метилфеніл)етил/|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1-(-2-42-метил-5-(піридин-3-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу і 3-(1-(-2--5-(4-фторфенілметаноїл)аміно|-2-метилфеніл)етил)-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу або їх фармацевтично прийнятних солей.
Сполуки цього винаходу є частковими агоністами або антагоністами О/-дофамінових рецепторів. Багато 7/5 бполук справляють комбіновану дію на О /-дофаміновий рецептор і 5-НТод-рецептор, 5-НТос-рецептор і/або інгібувальну дію стосовно зворотного захоплення 5-НТ.
Таким чином, сполуки за винаходом вважаються придатними для лікування позитивних і негативних симптомів шизофренії, інших психозів, розладів, пов'язаних із тривожним станом, таких як стан генералізованої тривоги, панічний розлад й обсесивно-компульсивний розлад, депресії, агресії, побічних ефектів, викликаних звичайними антипсихотичними агентами, мігрені, когнітивних розладів, дефіциту уваги, пов'язаного з гіперактивністю (АСНО), а також для поліпшення сну.
Зокрема, сполуки цього винаходу вважаються придатними для лікування позитивних і негативних симптомів шизофренії без викликання екстрапірамідних побічних ефектів.
Відповідно до іншого аспекту цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить, сч принаймні, одну сполуку формули І, як визначено вище, або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль у терапевтично ефективній кількості та у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями і) або розріджувачами.
Відповідно до ще одного аспекту цей винахід відноситься до застосування сполуки формули І, як визначено вище, або її кислотно-адитивної солі для виробництва фармацевтичного препарату для лікування згаданих вище ю зо захворювань.
Сполуки загальної формули | можуть існувати у виді оптичних ізомерів, і такі оптичні ізомери також Ме включені в обсяг цього винаходу. б
Термін "С. .в-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, яка має від одного до шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і і) 2-метил-1-пропіл. ї-
Подібним чином, терміни "Со в-алкеніл" і "Со в-алкініл", відповідно, позначають такі групи, що мають від двох до шести атомів вуглецю, що включають один подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, відповідно, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл і бутиніл.
Терміни "С. в-алкокси", "С. в-алкілтіо", "С..в-алкілсульфоніл", "С. в-алкіламіно", "С. в-алкілкарбоніл" тощо « позначають такі групи, у яких алкільна група являє собою С. .в-алкіл, як визначено вище. в с Термін "Сз.8-циклоалкіл" позначає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, який має від трьох до восьми
С-атомів, такий як циклопропіл, циклопентил, циклогексил тощо. ;» Галоген означає фтор, хлор, бром або йод.
Застосовуваний тут термін "ацил" відноситься до формільної, С 4 в-алкілкарбонільної, арилкарбонільної, арил-С. в-алкілкарбонільної, Сз-в-циклоалкілкарбонільної або Сзв-циклоалкіл-С. в6-алкілкарбонільної групи, а -І термін "тіосацил" позначає відповідну ацильну групу, у якій карбонільна група заміщена тіокарбонільною групою.
Термін "арил" відноситься до карбоциклічної ароматичної групи, такої як феніл або нафтил, особливо феніл. о Термін "гетероарил" відноситься до 5-ч-ленних моноциклічних циклів, таких як 1Н-тетразоліл,
Ге) ЗН-1,2,3-оксатіазоліл, ЗН-1,2,4-оксатіазоліл, ЗН-1,2,5-оксатіазоліл, 1,3,2-оксатіазоліл, 1,3,4-оксатіазоліл, 1,4,2-оксатіазоліл, ЗН-1,2,4-діоксазоліл, 1,3,2-діоксазоліл, 1,4,2-діоксазоліл, ЗН-1,2,3-дитіазоліл, се) ЗН-1,2,4-дитіазоліл, 1,93,2-дитіазоліл, 1,4,2-дитіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, сп 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1Н-1,2,3-триазоліл, 1Н-1,2,4-триазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, 1Н-імідазоліл, 1Н-піразоліл, 1Н-піроліл, фураніл, тієніл, 1Н-пентазол; до б-членних моноциклічних циклів, дво таких як 1,2,3-оксатіазиніл, 1,2,4-оксатіазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл, АН-1,3,5-оксатіазиніл, 1,4,2-оксатіазиніл, 1,4,3-оксатіазиніл, 1,2,3-діоксазиніл, 1,2,4-діоксазиніл, АН-1,3,2-діоксазиніл, (Ф) АН-1,3,5-діоксазиніл, 1,4,2-діоксазиніл, 2Н-1,5,2-діоксазиніл, 1,2,3-дитіазиніл, 1,2,4-дитіазиніл, ка АН-1,3,2-дитіазиніл, АН-1,3,5-дитіазиніл, 1,4,2-дитіазиніл, 2Н-1,5,2-дитіазиніл, 2Н-1,2,3-оксадіазиніл, 2Н-1,2,4-оксадіазиніл, 2Н-1,2,5-оксадіазиніл, 2Н-1,2,6-оксадіазиніл, 2Н-1,3,4-оксадіазиніл, во 2Н-1,3,5-оксадіазиніл, 2Н-1,2,3-тіадіазиніл, 2Н-1,2,4-тіадіазиніл, 2Н-1,2,5-тіадіазиніл, 2Н-1,2,6-тіадіазиніл, 2Н-1,3,4-тіадіазиніл, 2Н-1,3,5-тіадіазиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,3,5-триазиніл, 2Н-1,2-оксазиніл, 2Н-1,3-оксазиніл, 2Н-1,4-оксазиніл, 2Н-1,2-тіазиніл, /-2Н-1,3-тіазиніл, 21Н-1,4-тіазиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідил, піридил, 2Н-піраніл, 2Н-тіїніл; або до біциклічних циклів, таких як ЗН-1,2,3-бензоксатіазоліл, 1,3,2-бензодіоксазоліл, ЗН-1,2,3-бензодитіазоліл, 65 1,3,2-бензодитіазоліл, бензофуразаніл, 1,2,3-бензоксадіазоліл, 1,2,3-бензотіадіазоліл, 2,1,3-бензотіадіазоліл, 1Н-бензотриазоліл, 1,2-бензизоксазоліл, 2,1-бензизоксазоліл, бензоксазоліл,
1,2-бензизотіазоліл, 2,1-бензизотіазоліл, бензотіазоліл, 1Н-бензимідазоліл, 1Н-індазоліл,
ЗН-1,2-бензоксатіоліл, 1,3-бензоксатіоліл, ЗІН-2,1-бензоксатіоліл, ЗН-1,2-бензодіоксоліл, 1,3-бензодіоксоліл,
ЗН-1,2-бензодитіоліл, 1,3-бензодитіоліл, 1Н-індоліл, 2Н-ізоіндоліл, бензофураніл, ізобензофураніл, 1-бензотієніл, 2-бензотієніл, 1нН-2,1-бензоксазиніл, 1Н-2,3-бензоксазиніл, 28-1,2-бензоксазиніл, 28-1,3-бензоксазиніл, 2Н-1,4-бензоксазиніл, 2Н-3,1-бензоксазиніл, 1Н-2,1-бензотіазиніл, 1Н-2,3-бензотіазиніл, 2Н-1,2-бензотіазиніл, 2Н-1,3-бензотіазиніл, 2Н-1,4-бензотіазиніл, 2Н-3,1-бензотіазиніл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, ізохіноліл, хіноліл, 1нН-2-бензо-піраніл, 2Н-1-бензопіраніл, 1нН-2-бензотіопіраніл або 2Н-1-бензотіопіраніл.
В", що означає насичений або частково насичений 5-б--ленний цикл, який містить один, два або три гетероатоми, обрані з О, 5 або групи М-КУ, включає групи, у яких КЕ" являє собою -СВ 2, і групи, у яких В! являє собою -МЕ ЗР, де Ва і 2? разом утворюють 5-б--ленний насичений або частково насичений цикл, який необов'язково містить додаткову групу М-К З або атом О або 5, наприклад, групи, такі як піперидиніл, піперазиніл, М-(гідрокси-С. в-алкіл)піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піролідиніл, тетрагідропіридил, 72 тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл тощо.
Кислотно-адитивними солями сполук за цим винаходом є фармацевтично прийнятні солі, одержані при взаємодії з нетоксичними кислотами. Прикладами таких органічних солей є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, 20 мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, р-амінобензойної, глутамінової, бензолсульфонової та теофіліноцтової кислот, а також утворені з 8-галогентеофілінами, наприклад, 8-бромотеофіліном. Прикладами таких неорганічних солей є солі хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної та азотної кислот.
Фармацевтичні композиції цього винаходу або композиції, одержані згідно з цим винаходом, можуть ЄМ 25 уводитися будь-яким придатним шляхом, наприклад, перорально у виді таблеток, капсул, порошків, сиропів о тощо або парентерально у виді розчину для ін'єкцій. Для одержання подібних композицій можуть застосовуватися добре відомі в даній галузі способи, і можуть застосовуватися будь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, наповнювачі й інші добавки, які звичайно застосовуються в даній галузі.
Сполуки згідно з винаходом зручно вводити в одиничній дозованій формі, що містить зазначені сполуки в о 30 кількості приблизно від 0,01 до 10Омг. Фо
Сумарна денна доза звичайно складає від приблизно 0,05 до 50Омг, і найбільш переважно вона складає приблизно від 0,1 до 5Омг активної сполуки за винаходом. (22)
Сполуки за винаходом можуть бути одержані наступним чином: со 1) алкілуванням піперазину, піперидину або тетрагідропіридину формули ІІ за допомогою алкілувального
Зо похідного формули І: ї- є ее. в 0 М. « с 7 те ї мно 0 -С---- (Оу Х ді З я ! ш і-й «пу ау - ! г. де К"-88, Х, М, п, т і пунктирна лінія є такими, як визначено вище, а І являє собою групу, що о видаляється, таку як галоген, мезилат або тозилат; о 2) відновним алкілуванням аміну формули ІІ реагентом формули ІМ: со 2 -е й
Як. в: сл і М, - МН тс М (СН Х ой о вили В Кк М й внноовю ю СИ бо у СУХУ. де К!-68, Х, М, п, т і пунктирна лінія є такими, як визначено вище, а Е являє собою альдегід або активовану карбонову кислоту;
З) відновленням подвійного зв'язку в тетрагідропіридинільному кільці в похідних формули М: б5 во . . іга се. -3 х в. А, я й вит й -У / "ннеов' т ІК
Те де К!-К8, МУ, п і т є такими, як визначено вище; 4) адилюванням аміну формули МІ: о ве я в Ж т Ах ! - 00 Мена ов
І МИХ ил о ХУ ружа рад урн ОМ, У "нь « і
Сл) (8) де В"-88, Х, М, п, т і пунктирна лінія є такими, як визначено вище, шляхом використання карбонової кислоти і сполучального реагенту, активованого складного ефіру, хлорангідриду кислоти, ізоціанату, карбамоїлхлориду, або за допомогою двоступінчастої обробки фосгеном з наступним додаванням аміну; 5) відщіпленням зв'язаного з полімером похідного формули МІЇ: о те о т Ф в? і ві й А х, М-(СНау у (сно о й обов (М не с ч» де В'!-В/, Х, ММ, п і т є такими, як визначено вище, а КОН являє собою гідроксиетил- або " гідроксиметилполістирол, смолу Ванга або аналогічні поліетиленгліколь-полістиролові смоли; після чого сполуку формули І! виділяють у виді вільної основи або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.
Алкілування за методом 1) звичайно проводять в інертному органічному розчиннику, такому як відповідним - чином киплячий спирт або кетон, переважно в присутності органічної або неорганічної основи (карбонат калію, о діізопропілетиламін або триетиламін) при температурі дефлегмації. Альтернативно, алкілування може бути проведено при фіксованій температурі, яка відрізняється від температури кипіння, в одному з вищезазначених іс), розчинників або у диметилформаміді (ДМФА), диметилсульфоксиді (ДМСО) або М-метилпіролідин-2-оні (ММП), о 20 переважно в присутності основи. Синтез амінів формули ЇЇ, З-(піперидин-4-іл)-1Н-індолів ( 3-(3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індолів, описаний у літературі (див. публікацію ЕР-А1-465398). сл Алкілувальні похідні формули Ії одержують нітруванням алкілзаміщених фенілоцтових кислот з наступним відновленням нітрогрупи, наприклад, за допомогою хлориду оловайії), і функціоналізацією одержаної аміногрупи.
Карбонову кислоту потім відновлюють до відповідного спирту, наприклад, обробкою бораном, з наступним перетворенням спирту в групу, що видаляється, наприклад, обробкою метансульфонілхлоридом або тіонілбромідом. є. оніпоромі
Відновне алкілування за способом 2) проводять за стандартними методами, описаними в літературі. Реакція де може бути проведена в дві стадії, наприклад, сполученням амінів формули ІІ з реагентами формули ІМ за стандартними методами через хлорангідрид карбонової кислоти, активовані складні ефіри або з використанням 60 карбонових кислот у комбінації зі сполучальним реагентом, таким як, наприклад, дициклогексилкарбодіїмід, з наступним відновленням одержаного аміду алюмогідридом літію або аланом. Карбонову кислоту формули ІМ одержують нітруванням алкіл-заміщеної фенілоцтової кислоти з наступним відновленням нітрогрупи, наприклад, за допомогою хлориду оловакії), а потім функціоналізацією одержаної аміногрупи.
Реакція також може бути проведена за стандартною методикою в одній судині, наприклад, з використанням б5 відновного амінування амінів формули І! і альдегідів формули ІМ. Альдегіди формули ІМ одержують відновленням раніше згаданої функціоналізованої (амінофеніл)уоцтової кислоти обробкою відновлювальним агентом, таким як боран. Одержаний спирт перетворюють у відповідний альдегід за допомогою стандартних методів окиснювання, наприклад, хлорхроматом піридинію.
Відновлення подвійного зв'язку відповідно до способу 3) звичайно проводять шляхом каталітичного гідрування при низькому тиску (менше ніж З атмосфери) в апараті Пара або за допомогою відновлювальних агентів, таких як диборан або бромоводневі похідні, які одержані іп зйи з МавнН ; у трифторооцтовій кислоті, в інертних розчинниках, таких як тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан або діетиловий ефір.
Ацилювання у відповідності зі способом 4) звичайно проводять за стандартними методами Через хлорангідрид карбонової кислоти, активовані складні ефіри або за рахунок використання карбонової кислоти в 70 комбінації зі сполучальними реагентами, такими як дициклогексилкарбодіїмід. Коли ацилювання дає похідні сечовини, адилювальними реагентами є карбамоїлхлориди або ізоціанати, або здійснюється двоступінчаста обробка, яка включає обробку фосгеном з наступним додаванням аміну.
Проміжні сполуки формули МІ одержують так, як описано в способах 1) і 2).
Похідні структури МІ одержують за допомогою твердофазного синтезу, описаного нижче. Кінцевий продукт 7/5 Відщеплюють від смоли у відповідності зі способом 5) з використанням розведеного метоксиду натрію в суміші метанол/тетрагідрофуран при температурі навколишнього середовища. Перший будівельний блок МІ, одержаний захистом трет-бутоксикарбонілом сполуки формули ІЇ, яку одержують за способами, очевидними для кваліфікованого хіміка |див. також ЕР-А1-465398), звичайно приєднують до смоли (наприклад, етил-4-нітрофенілкарбонат, зв'язаний з полістиролом) з використанням основи, наприклад, М,М-диметиламінопіридину і М,М-діїзопропілетиламіну, при підвищеній температурі (наприклад, 50-10022) в апротонному розчиннику (наприклад, у ДМФА або ДМСО). Після зняття захисту зі сполуки ЇХ за допомогою трифторооцтової кислоти вводять другий диверсифікувальний будівельний блок алкілуванням сполуки Х, у результаті чого одержують сполуку Хі. Алкілувальний реагент одержують нітруванням алкілзаміщеної фенілоцтової кислоти за стандартними методиками нітрування, з наступним відновленням карбонової кислоти, с наприклад, обробкою бораном у тетрагідрофурані, і, нарешті, перетворенням одержаного спирту в групу, що видаляється, наприклад, обробкою метансульфонілхлоридом у дихлорометані і триетиламіні. Алкілування о проводять при підвищеній температурі (50-1002С) в апротонному розчиннику, такому як ДМФА, ацетоні або ацетонітрилі, що дає смолу ХІ. Після відновлення нітрогрупи, наприклад, обробкою хлоридом олова(ІІ) у ДМФА, третій диверсифікувальний будівельний блок уводять за допомогою стандартної методики ацилювання, ю наприклад, додаванням хлорангідриду кислоти, ізоціанату або карбамоїлхлориду і основи при низькій температурі в ДМФА, дихлорометані або ацетонітрилі. о тк (22) ото Ї о их - й ЩЕ 1)Б5исЬ2Н50 т Їж шин ї- сви ке т ИН ззк'сосі
Тем я М " 1 « - с ГГ Мп: вос, ен "з ; 5. " ) пе уже ВО, з СОЮ(СНІКР)
Г Щи : тм тя перуки -1 о х:ви- Н.В СОЮ(СНІКР).
ОО ВЕ в ре) З | х т со 0 Її ши пе, й х куди ши Хе 0 (СН іСНо нд з КОЮ (РУ сл Хтеь/ "мо, й о в я о нн я Ї рних, Зулиття 6о -й. ча ф-т (бнаде- ми (сні » в в
Оу бо де К"А:С(О)О(СНО)Д(РІ), Ре-:смола Ванга, 2, 87, Х, МУ, п і т є такими, як визначено вище.
Температури плавлення були визначені на приладі Виспі ЗМР-20 і не корегувалися. Аналітичні дані РХ-МС одержані на приладі РЕ Зсіех АРІ 150ЕХ, обладнаним джерелом іонного розпилення і РХ системою Зпітадги
І С-8А/5І С-10А. Умови РХ (колонка С18 4,6хЗ3Омм із розміром часток З,5мкм) являли собою елюювання з лінійним градієнтом сумішшю вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота (градієнт від 90:10:0,05 до 10:90:0,03) протягом 4 хвилин при 2мл/хв. Чистота визначалася інтеграцією УФ сліду (254нм). Час затримки К, виражали в хвилинах.
Мас-спектр одержують методом почергового сканування з одержанням інформації про молекулярні маси.
Молекулярний іон, МН, одержують при низькій напрузі на діафрагмі (5-208), а фрагментацію здійснюють при 70 високій напрузі на діафрагмі (100-2008).
Препаративне РХ-МС-розподілення проводили на тому ж приладі Умови РХ (колонка С18 20 Х50мм із розміром часток бмкм) являли собою елюювання з лінійним градієнтом сумішшю вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота (градієнт від 80:20:0,05 до 5:95:0,03) протягом 7 хвилин при 22,7мл/хв. Збір фракцій проводили за допомогою МСОС-детектування розгалуженого потоку.
Спектри "Н ЯМР записані при 500,13МГц на приладі Вгикег Амапсе ОБЕХ5О0 або при 250,13МГц на приладі
ВгиКег АС 250. У якості розчинників використовували дейтеровані хлороформ (99,895 Ю) або диметилсульфоксид (99,995 2). Як внутрішній стандарт використовують ТМС. Величини хімічних зсувів виражали в м.ч. (млн). Для позначення різних ЯМР сигналів використовували наступні абревіатури: с -синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, квін - квінтет, г - гептет, дд - подвійний дублет, дт - подвійний триплет, дкв - дублет квартетів, тт - триплет триплетів, м - мультиплет. ЯМР сигналами, що відповідають кислотним протонам, звичайно зневажали. Вміст води в кристалічних сполуках визначали титруванням за Карлом Фішером. Для хроматографії на колонках використовували силікагель типу Кіезеде! 60, 40-6ббмеш за АЗТМ. Для іонообмінної хроматографії використовували 5СХ-колонки, 1г Магіап Меда Вопа ЕїшШке, Спготраск номер за каталогом 220776. Перед використанням ЗСХ-колонки попередньо кондиціювали 1095 розчином оцтової кислоти в метанолі (Змл). с
Приклади о
Одержання проміжних сполук
А. Ацилювальний реагент (2-Метил-5-нітрофеніл)оцтова кислота
У круглодонну колбу об'ємом 1їл завантажують концентровану сірчану кислоту (500мл) і охолоджують до М -129С (етиленгліколь - сухий лід). Протягом 10 хвилин додають (2-метилфеніл)оцтову кислоту (35,4г, 0,24моль), б розчинену в дихлорометані (120мл), і потім суміш протягом 2 годин обробляють по краплях попередньо охолодженим (етиленгліколь-сухой лід) розчином концентрованої сірчаної (100мл) і 10095 азотної (1Омл) кислот. іа
Потім реакційну суміш перемішують протягом однієї години при -12 2С і виливають на лід. Водну фазу «93 екстрагують етилацетатом (Зх1л). Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином (2 х1л) і водою (2х1л), висушують (Ма»50О)) і концентрують у вакуумі, одержуючи 38,1г неочищеної суміші (38г). Спектр "Н ЯМР - показує, що продукт являє собою суміш зазначеної сполуки і (2-метил-З-нітрофеніл)оцтової кислоти при співвідношенні 70:30, і зазначену в заголовку сполуку очищають розтиранням з діетиловим ефіром.
В. Алкілувальний реагент « 20 2-(2-Метансульфонілоксиетил)-1-метил-4-нітробензол -в
У круглодонну колбу об'ємом 500мл завантажують (2-метил-5-нітрофеніл)оцтову кислоту (15г, 77ммоль) і с сухий ТГФ (З0Омл). Суміш охолоджують водою з льодом і протягом 1 години по краплях обробляють комплексом :з» боран-тетрагідрофуран (9Омл, 1М розчин у ТГФ, 9Оммоль). Реакційну суміш перемішують протягом однієї години при кімнатній температурі й потім виливають на лід. Водну фазу екстрагують етилацетатом (ЗхбООмл).
Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином (2 х!7л) і водою (2х1л), висушують (Ма»зо),) і -І концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у дихлорометані (200мл) і триетиламіні (10,8мл, 7вммоль). Суміш охолоджують водою з льодом і протягом 20 хвилин по краплях додають суміш метансульфонілхлориду (6,05мл, і 7вммоль), розчиненої в дихлорометані (100мл). Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній со температурі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан, 2:3), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (7,8Гг). ТН ЯМР (СОСІв): 2,45 (с, іш ЗН); 2,96 (с, ЗН); 3,15 (т, 2Н); 4,45 (т, 2Н); 7,33 (д, 1Н); 7,98-8,11 (м, 2Н). с 2-(2-Бромоетил)-1-метил-4-нітробензол
Суміш 2-(2-метансульфонілоксиетил)-1-метил-4-нітробензолу (4,0г) і броміду літію (6б,бг) в ацетоні (250мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 3,5 годин. Одержану суміш охолоджують і фільтрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан, 1:2), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (3,7г). ТН яЯМР (ДМСО-ав): 2,45 (с, ЗН); 3,25 (т, 2Н); 3,80 (т, 2Н); 7,50 (д, 1Н); 8,05 о (дд, 1Н); 8,15 (д, 1Н). іме) Одержання проміжних сполук на твердій основі
Одержання 4-нітрофенілоксикарбонілоксиетилполістиролу 60 У круглодонну колбу ємністю 2л завантажують гідроксиетилполістирол (62,9г, ВЗммоль, комерційний продукт фірми Карр Роїутеге, номер за каталогом НА 140000), М-метилморфолін (2О0мл, 18Зммоль) і сухий дихлорометан (90Омл). Суспензію охолоджують на льодяній бані, потім додають протягом 5 хвилин 4-нітрофенілхлороформіат, розчинений у сухому дихлорометані (400мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Смолу відфільтровують і промивають сухим дихлорометаном (5х200Омл). Смолу 65 висушують у вакуумі (202С, 72 години), одержуючи зазначену в заголовку смолу (79,6г).
Одержання зв'язаного з полімером 3-11-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)етилі|-піперидин-4-ілу-5-фтор-1Н-індолу
У круглодонну колбу ємністю 100мл завантажують 4-нітрофенілоксикарбонілоксиетилполістирол (6,6г, 7,ммоль), 5-фтор-3-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-іл)-1Н-індол (2,7г, 8,ммоль), діїзопропілетиламін (б2мл, 35,бммоль), 4-диметиламінопіридин (0,87г, 7,!ммоль) і сухий диметилформамід (8бмл). Суміш перемішують при 902С протягом 20 годин. Після охолодження до кімнатної температури смолу відфільтровують і промивають сухим диметилформамідом (Зх25мл), сухим ацетонітрилом (Зх25мл) і сухим дихлорометаном (Зх25мл). Смолу переносять у скляний циліндр ємністю 25О0мл із фритою та потрійним перехідником на дні.
Смолу обробляють протягом 20 хвилин 8Омл суміші дихлорометану і трифторооцтової кислоти (1:1), що містить анізол (295 мас./мас.) і метіонін (0,295 мас./мас.) з використанням азоту для перемішування смоли 70 (попередження: виділення діоксиду вуглецю). Смолу відфільтровують і промивають сухим дихлорометаном (25мл), сумішшю дихлорометан:триетиламін, 1:1 (Зх25мл) і сухим дихлорометаном (Зх25мл). Смолу переносять у круглодонну колбу об'ємом 250мл. Додають ацетонітрил (7Омл), діззопропілетиламін (5,2мл, ЗОммоль) і 2-(2-метансульфонілоксиетил)-1-метил-4-нітробензол (3,67г, 14ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 702С протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури смолу відфільтровують і промивають сухим ацетонітрилом (Зх25мл) і сухим дихлорометаном (Зх25мл). Смолу переносять у круглодонну колбу ємністю 25О0мл і обробляють дигідратом хлориду олова(Ії) (бОмл О,5М розчин в ДМФ). Реакційну суміш перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі. Смолу відфільтровують і промивають сухим диметилформамідом (Зх25мл), сухим ацетонітрилом (Зх25мл) і сухим дихлорометаном (Зх25мл). Смолу висушують у вакуумі (202С, годин), одержуючи зазначену в заголовку смолу (6,Зг). 20 За аналогічною методикою одержують наступні зв'язані з полімером сполуки: 3-11-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)етил|піперидин-4-іл)-5-хлор-1Н-індол 3-11-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)етил|піперидин-4-іл)-б-хлор-1Н-індол 3-11-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)етил|піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індол
Одержання сполук цього винаходу с
Приклад 1 о 1а. Фумарат 3-(1-2-(5-(ацетиламіно)-2-метилфеніл|іетил)піперидин-4-іл)-6-хлор-1Н-індолу
Суміш (2-метил-5-нітрофеніл)уоцтової кислоти (47г) і тіонілхлориду (б2мл) у дихлорометані (4О0Омл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 годин і концентрують у вакуумі. Невелику кількість залишку (5г) розчиняють у тетрагідрофурані (10Омл) і протягом 10 хвилин при 0 С по краплях додають до суміші юю б-хлор-3-(3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індолу (6б,0г) і триетиламіну (мл) у тетрагідрофурані (25О0мл). Фд)
Суміш концентрують у вакуумі, додають 2М водний розчин гідроксиду натрію (400мл) і етилацетат (400Омл), у результаті випадає осад о б-хлор-3-11-І(2-(2-метил-5-нітрофеніл)-1-оксоетил/|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індолу, який со відфільтровують (3,7г). Органічні фази відокремлюють, промивають соляним розчином, висушують (Ма 2504), 3о фільтрують і концентрують у вакуумі Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі в (елюент:етилацетат/гептан, 2:1), одержуючи ще одну порцію б-хлор-3-11-(2-(2-метил-5-нітрофеніл)-1-оксоетил/|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індолу (2,20). Суміш б-хлор-3-11-(2-(2-метил-5-нітрофеніл)-1-оксоетил/|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індолу (5,Зг) у « тетрагідрофурані (10Омл) і дигідрату хлориду олова(ІІ) (14,5г) у етанолі (15Омл) кип'ятять зі зворотним З холодильником протягом 2 годин, об'єм розчинників зменшують у вакуумі приблизно до 100мл. Додають водний с розчин аміаку й органічну фазу видаляють у вакуумі. Водну фазу екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні
Із» фази промивають соляним розчином, висушують (Ма»зО)), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи б-хлор-3-11-І(2-(5-аміно-2-метилфеніл)-1-оксоетил|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індол (5,1г). Цю сполуку розчиняють у тетрагідрофурані (20О0мл) і протягом 15 хвилин при 10 «С по краплях додають до суспензії 15 алюмогідриду літію (1,5г) у тетрагідрофурані (100мл). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі - протягом 16 годин і піддають стандартній процедурі обробки, одержуючи сирий (4) б-хлор-3-11-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)етил/|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індол (7,5г, містить тетрагідрофуран). Сиру сполуку (4,0г) розчиняють в оцтовій кислоті (10О0мл), після чого додають оксид платини ї-о (400мг), одержану суміш струшують в атмосфері водню під тиском в З атмосфери протягом 6 годин при кімнатній (Се) 50 температурі. Суміш фільтрують, додають воду (400мл), потім додають водний розчин гідроксиду амонію до лужного значення рН. Водну фазу екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні фази промивають соляним сл розчином, висушують (Ма»ЗО,), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи б-хлор-3-11-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)етил|піперидин-4-іл)-1Н-індол (2,405). Сполуку розчиняють у тетрагідрофурані (200мл) і триетиламіні (їмл) і суміш охолоджують до 02С, після чого додають по краплях ацетилхлорид (0,5мл) у дихлорометані (ЗОмл). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі
ГФ) протягом 2 годин, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі 7 (елюент: етилацетат/етанол/триетиламін, 80:20:4), одержуючи неочищену зазначену в заголовку сполуку, яку виділяють з етанолу у виді солі фумаровой кислоти (0,7г). Т. пл. 164-1662С. "Н ЯМР (ДМСО-дв): 1,85-2,10 (м, во 4Н); 2,25 (с, ЗН); 2,65-3,00 (м, 7Н); 3,30-3,45 (м, 2Н); 6,60 (с, ЗН (фумарат)); 7,00 (дд, 1Н); 7,10 (д, 1); 7,20 (д, 1Н); 7,30-7,45 (м, ЗН); 7,65 (д, 1Н); 9,85(с, 1Н); 11,05 (с, 1Н). МБ т/:: 410 (МН), 259, 247, 176.
Приклад 2 2а, Оксалат 3-(1-2-(5-(циклобутилметаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)-піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу
Суміш 5-фтор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу (2,7) у диметилформаміді (7Бмл), 65 2-(2-бромоетил)-1-метил-4-нітробензолу (3,7г) у бутаноні (200мл) і триетиламіну (9,Змл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 20 годин, одержану суміш концентрують у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/триетиламін, 100:4), одержуючи
Б-фтор-3-11-(2-(2-метил-5-нітрофеніл)етил|піперидин-4-іл)-1Н-індол (3,бг), який далі розчиняють в оцтовій кислоті (25мл), потім додають етанол (75мл) і оксид платини (5О0мг). Одержану суміш струшують при тиску водню
В З атмосфери протягом З годин при кімнатній температурі. Об'єм суміші зменшують у вакуумі (до БОмл), виливають у суміш лід/вода з наступним додаванням водного аміаку до лужного значення рН. Водну фазу екстрагують сумішшю етилацетат/гтетрагідрофуран і об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, висушують (Ма5О)), фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/етанол/триетиламін, 100:4:4), одержуючи 70... 3-11-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)-етил|піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індол (1,0Гг), який потім розчиняють у тетрагідрофурані (45мл) і триетиламіні (1,3мл) при 52С, після чого додають циклобутанкарбонілхлорид (0,3г) у тетрагідрофурані (15мл). Одержану суміш перемішують при 52С протягом 1 години, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/етанол/триетиламін, 100:4:4), одержуючи неочищений продукт, який виділяють з етилацетату у виді оксалату, білої кристалічної 75 речовини (0,7г). Т. пл. 116-125. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,75-1,85 (м, 1Н); 1,85-2,05 (м, ЗН); 2,05-2,25 (м, 6Н); 2,30 (с, ЗН); 2,90-3,25 (м, 8Н); 3,65 (д, 2Н); 6,85-6,95 (м, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,30-7 40 (м, 2Н); 7,40 (д, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 9,65 (с, 1Н); 11,00 (с, 1Н). М5 т/2: 434 (МН).
За, 3-(1--2-(5--Ацетиламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу
Зв'язаний з полімером /3-(1-(2--5-аміно-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-б-фтор-1Н-індол (10Омг, 100мкмоль), триетиламін (9Омкл) і диметиламінопіридин (0,50мл 0,2М розчину в сухому ацетонітрилі) змішують у пробірці. Суміш охолоджують до 02С і обробляють ацетилхлоридом (0,50мл 1М розчину в сухому ацетонітрилі).
Реакційну суміш залишають при 02С на 2 години. Смолу відфільтровують і промивають сухим ацетонітрилом (Зх1мл). Смолу обробляють протягом 1 години 1мл суміші метилату натрію (2мл, 5М розчину метилату натрію в метанолі), метанолу (5Омл) і тетрагідрофурану (5Омл). Після фільтрування смолу промивають метанолом (мл). с
Об'єднані фільтрати завантажують у попередньо підготовлену іонообмінну колонку (ЗСХ-колонка 50Омг, г) поставляється фірмою Апаїуїїса| Іпвігитепів, номер 1210-2040), промивають ацетонітрилом (мл) і метанолом (Імл). Продукт елюють 4М розчином аміаку в метанолі. Після випарювання летких розчинників одержують зазначену в заголовку сполуку у вигляді жовтої олії (бмг, 15мкмоль). РХ-МС (т/2): 394 (МНяю), КТ-1,98, чистота 88. о
Аналогічним способом одержують наступні сполуки. При одержанні сечовин замість хлорангідриду Ге! використовують відповідний карбамоїлхлорид. Сполуки очищають ВЕРХ з оберненою фазою, якщо за допомогою УФ (254нм) виявляється чистота менш ніж 7090 від очікуваної маси. Одержаний розчин потім Ме поміщають у попередньо підготовлену іонообмінну колонку, промиту ацетонітрилом (мл) і метанолом (мл). с
Продукт елюють 4М розчином аміаку в метанолі, розчин концентрують у вакуумі, одержуючи кінцевий продукт.
Зо ЗВ, 3-(1-2-(2-метил-5-(тіофен-2-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-хлор-1Н-індол: РХ-МС (т/пх): ї- 478 (МН), КТ-2,45, чистота: 74906.
Зс, 3-(1-42-(2-метил-5-(3З-метоксибензоїламіно)феніл|Іетил)піперидин-4-іл)-б-хлор-1Н-індол РХ-МС /((ті/зг): 502 (МН), КТ-2,51, чистота: 8690. « за, 3-(1-2-(5-(циклопропілметаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індол: РХ-МС (п/з): 420 (МНЮ, ВТ-2,16, чистота: 97965. в) с Зе, /3-(1-22-(2-метил-5-(тіофен-2-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індол: РХ-МС (ті/пз): "» 462 (МН), КТ-2,33, чистота: 91906. " ЗО 3-(1-2-(5-(ізобутаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індол РХ-МС (т/27):; 422 (МН), КТ-2,20, чистота: 93905.
За, 3-(1-42-(2-метил-5-(півалоїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індол: РХ-МС (пт/лг): 436 (МН), - КтТ-2,33, чистота: 95965. 2) Зп, /3-(1-42-(5-(гексаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індол: РХ-МС (т/2): 450 (МН), КТ-2,48, чистота: 95905. ік Зі, 3-(1-22-І5-(4-фторбензоїламіно)-2-метилфеніл|Іетил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індол: РХ-МС (т/2): 474 со 050 (МНя, вТ-4,02, чистота: 9596.
Зі, 0/0 3-(1-2-(5-(3-метоксибензоїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індол. РХ-МС /((т/лх): сл 486 (МН), КТ-2,41, чистота: 91965.
ЗК, 3-(1-442-(2-метил-5-(піридин-3-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індол: РХ-МС (т/2): 457 (МН), КТ-1,90, чистота: 80905. 59 ЗІ, 0 3-(1-442-(2-метил-5-(3-фенілпропаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індол: РХ-МС /((т/х):
ГФ) 484 (МН), КТ-2,47, чистота: 96905.
Зт, 3-(1-22-(2-метил-5-(4-метилбензоїламіно)феніл|Іетил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індол: РХ-МС (т/г): 470 де (МН, ВТ-2,47, чистота: 9095.
Зп, 3-(1-42-(2-метил-5-(3З-метил-3-фенілуреїдо)феніл|етил)піперидин-4-іл)-б-хлор-1Н-індол. РХ-МС /((т/пх) 60 501 (МНЮ, ЕТ-2,51, чистота: 8795.
Зо, 3-(1--2-(З-(циклопропілметаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-6-хлор-1Н-індол: РХ-МС (п/з): 436 (МН), КТ-2,30, чистота: 96905.
Зр, 3-(1-2-(2-метил-5-(тіофен-2-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-б-хлор-1Н-індол: РХ-МС (т/пх): 478 (МН), КТ-2,44, чистота: 93906. бо За, /3-(1-2-І5-(ізобутаноїламіно)-2-метилфеніліетил)піперидин-4-іл)-б6-хлор-1Н-індол: РХ-МС (т/27): 438
(МН), КТ-2,33, чистота: 96905.
З, 3-(1-2-(5-(3-метрксибеюоїлдміно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-б6-хлор-1Н-індол: РХ-МС (т/г2): 502 (МН), КТ-2,51, чистота: 93905. 38, 3-(1-42-(2-метил-5-(піридин-3-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-6-хлор-1Н-індол: РХ-МС (т/2): 473 (МН), КТ-2,03, чистота: 8890.
ЗО 3-(1-(2-15-(2-(4-метоксифеніл)етаноїламіно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-6-хлор-1Н-індол: РХ-МС (т/2): 516 (МН), КТ-2,52, чистота: 9490.
Зи, 3-(1-2-(2-метил-5-(4-метилбензоїламіно)феніл|іетил)піперидин-4-іл)-б6-хлор-1Н-індол: РХ-МС (т/;): 486 70 (МН), КТ-2,58, чистота: 93905.
ЗМ, 3-(1--2-45-((циклопентилметаноїл)аміно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-б-хлор-1Н-індол: РХ-МС (т/2): 465 (МН), КТ-2,49, чистота: 9590.
Зх, 3-(1-42-(2-метил-5-(морфолін-4-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індол: РХ-МС (т/2): 465 (МН), КТ-3,27, чистота: 9190.
Зу, /3-(1-(2-15-ІЗ3-(4-фторфеніл)уреїдо|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-5-фтор-1Н-індол: РХ-МС /((т/х): 504 (МН), КТ-2,52, чистота: 9296. 32, 3-(1-42-(5-(гексаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індол: РХ-МС (т/г2): 466 (МН), КТ-2,55, чистота: 88905.
Заа, 3-(1-2-(2-метил-5-(тетрагідропіран-4-ілметаноїламіно)феніл|етил)-піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індол: 20. РХ-МС (т/х): 464 (МНяю), КТ-2,05, чистота: 9690.
Зав. 3-(1-2-(5-(4-хлорбензоїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індол. РХ-МС (т/г27): 506 (МН), КТ-2,62, чистота: 87905.
Зас, /3-(1-42-І(5-"3-циклогексилпропаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індол: РХ-МС (т/2): 490 (МН), КТ-2,76, чистота: 9590. с
Зай, 3-(1--2--5-КЗ-фенілпропаноїл)аміно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолі РХ-МС (п/з): 500 (МН), КТ-2,56, чистота: 9196. о
Заеє, /3-1-(2-15-(2-фенілетаноїл)аміно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індол: РХ-МС /((т/х): 486 (МН), КТ-2,48, чистота: 9296.
За 3-(1-2-(2-метил-5-(4-метилбензоїламіно)феніл|етил)іпіперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індол: РХ-МС (т/г): 486 ю зо (МН), КТ-2,54, чистота: 89905.
Зад, 3-(1--2-(5-(циклопропілметаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індол: РХ-МС Ф (т/2): 436 (МН), КТ-2,26, чистота: 9390. б
Приклад 4 да. 3-І(1-(2-45-(2-(4-Фторфеніл)етаноїламіно|-2-метилфеніл) етил )піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індол ме)
Суміш (2-метил-5-нітрофеніл)оцтової кислоти (2,5г) і 1,1-карбонілдіїімідазолу (2,1г) у диметилформаміді ї- (БОмл) перемішують при кімнатній температурі 15 хвилин і потім додають розчин 7-хлор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу (3,0г) у диметилформаміді (5Омл). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години і виливають у суміш лід/вода. Сполуки відфільтровують і розчиняють у тетрагідрофурані. Органічну фазу промивають соляним розчином, висушують (Мо5О /), фільтрують і « Концентрують у вакуумі, одержуючи 7-хлор-3-11-(2-(2-метил-5-нітрофеніл)-1-оксоетил|піперидин-4-іл)-1Н-їндол Ше) с (4,7. Суміш /7-хлор-3-11-(2-(-2-метил-5-нітрофеніл)-1-оксоетил|піперидин-4-іл)-1Н-індолу (16,6г) і етанолу . (50Омл) кип'ятять зі зворотним холодильником і потім до суміші протягом ЗО хвилин додають концентровану НСІ и?» (22мл) і порошок заліза (11,3г). Одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником ще 90 хвилин, фільтрують гарячою і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у тетрагідрофурані й органічну фазу промивають соляним розчином, висушують (МозО 4), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи -І 7-хлор-3-11-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)-1-оксоетил|піперидин-4-іл)я1Н-індол и (14,3г). Суспензію алюмогідриду літію (6,4г) у тетрагідрофурані (25Омл) охолоджують (52С) і потім додають суміш о 7-хлор-3-11-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)-1-оксоетил|піперидин-4-іл)-1Н-індолу (16,Ог) у тетрагідрофурані
Те) (25О0мл). Одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником 90 хвилин, охолоджують до 5 2 і реакцію со 50 Зупиняють додаванням води. Суміш висушують (МаЗО /), перемішують протягом 10 хвилин, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи 7-хлор-3-11-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)етил|піперидин-4-іл)-1Н-індол (12,4г). сл Розчин /7-хлор-3-11-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)етил|піперидин-4-іл)-1їН-індолу (1,0г) і М-етилдіїззопропіламіну (0,7г) у тетрагідрофурані (25мл) охолоджують (522) і потім додають розчин (4-фторофеніл)ацетилхлориду в тетрагідрофурані (25мл). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години й потім виливають у соляний розчин.
Водну фазу екстрагують тетрагідрофураном і об'єднані органічні фази висушують (М950,), фільтрують і о концентрують у вакуумі Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: іме) етилацетат/гептан/триетиламін, 70:30:5), одержуючи продукт (0,81г). РХ-МС (т/2): 504 (МН), КТ-2,45, чистота: 6290. бо За аналогічною методикою одержують наступні сполуки: 46, 3-(11-(2-15-(2-(4-метоксифеніл)етаноїламіно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індол з 7-хлор-3-71-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)етил|піперидин-4-іл)я1їН-індолу і (4-метоксифеніл)ацетилхлориду.
РХ-МС (ті/л): 516 (МНК), КТ-2,35, чистота: 6190. 4с, 3-11--2-45-(циклобутилметаноїл)аміно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індол 6Е з 7-хлор-3-11-І2-(5-аміно-2-метилфеніл)етил|піперидин-4-іл)-1Н-індолу і циклобутанкарбонілхлориду. РХ-МС (т/2): 450 (МН), КТ-2,19, чистота: 6290.
да, 3-(1-22-І5-(бензоїламіно)-2-метилфеніл|іетил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індол з 7-хлор-3-11-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)етил|піперидин-4-іл)-1Н-індолу і бензоїлхлориду. РХ-МС (т/г2): 472 (МН), КТ-2,47, чистота: 94905. 4е, 3-(1-2-(5-(4-фторбензоїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індол з 7-хлор-3-11-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)етил|піперидин-4-іл)-1Н-індолу і 4-фторбензоїлхлориду. РХ-МС (т/2): 490 (МН), КТ-2,40, чистота: 7490. 4 3-(1-2-І5-(4-метоксибензоїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індол з 7-хлор-3-71-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)етил|піперидин-4-іл)-1Н-індолу і 4-метоксибензоїлхлориду. РХ-МС 70. (т/2): 502 (МН), КТ-2,39, чистота: 85905. 49, 3-11-(2-42-метил-5-(піридин-3-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індол з 7-хлор-3-11-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)етил|піперидин-4-іл)я1Н-індолу і нікотиноїлхлориду. РХ-МС (п/з): 473 (МН), КТ-1,85, чистота: 75905. 4, 3-(1-(-2-42-метил-5-(піридин-4-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індол з 7-хлор-3-11-І2-(5-аміно-2-метилфеніл)етил|піперидин-4-іл)уя1Н-індолу і ізонікотиноїлхлориду. РХ-МС (т/2): 473 (МН), КТ-1,84, чистота: 80905. ді, 3-(1--2--2-метил-5-Ктіофен-2-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індол з 7-хлор-3-11-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)етил|піперидин-4-іл)-1їН-індолу і тіофен-2-карбонілхлориду. РХ-МС (т/2): 478 (МН), КТ-2,34, чистота: 9590. 4), 3-(1--2--2-метил-5-Ктіофен-3-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індол з 7-хлор-3-11-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)етил|піперидин-4-іл)-1їН-індолу і тіофен-З-карбонілхлориду. РХ-МС (т/2): 478 (МН), КТ-2,31, чистота: 7790. ак, 3-11-(2-4-2-метил-5-((1-(1,2,3)тіадіазол-5-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)-піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індол з 7-хлор-3-11-(2-(5-аміно-2-метилфеніл)етил|піперидин-4-іл)-1Н-індолу і сч (1,2,3)тіадіазол-5-карбонілхлориду. РХ-МС (т/2): 480 (МНяю), КТ-2,24, чистота: 6996.
Фармакологічні тестування і)
Сполуки цього винаходу випробовували за добре відомими і відтворними способами. Тести були наступними.
Інгібування зв'язування |"НТІУМ-09151-2 з Ю;-дофаміновими рецепторами людини
За допомогою цього методу в умовах іп міго визначають інгібування лікарськими засобами зв'язування ІС о) зо ІЗНІУМ-09151-2 (0,06нМ) з мембранами клонованих О)»о-дофамінових рецепторів людини, експресованих у
СНоО-клітинах. Модифікований метод від МЕМ ійе Зсіепсе Ргодисів, Іпс., сертифікат технічних даних Ф
РОС2533-10/96. Результати представлені нижче в таблиці. (о) о зв к-
ПЕН лИМ НЕ с НИ НЕ ЕН « 58153190
ПЕ тиИн тИ Е т НИ ПО НЯ ? с б» їз» ПЕ иИ СНИ ШОЕ НО ПОН НН ' бю 1в61ж ою вв 47 аю жі яв жк вв о
Фо й я 1610010
Ф бю | зв з! в 1 1 сл шини ши ин 59 Сполуки за цим винаходом, як було встановлено, сильно інгібують зв'язування міченого тритієм УМ-09151-2 з
ГФ) О/-дофаміновими рецепторами. 7 Сполуки також оцінювали у функціональному тесті, описаному балі еї а). в Вг. У. РІіаптсої, 1999, 128, 613-629. В цьому тесті було показано, що сполуки є частковими агоністами або антагоністами О,-дофамінових рецепторів. бо Сполуки за цим винаходом також випробовували в наступних тестах.
Інгібування зв'язування ("НіІспіперону з Оо-рецепторами
Сполуки за цим винаходом вивчали на предмет спорідненості у відношенні Оо-дофамінового рецептора за допомогою визначення їхньої здатності інгібувати зв'язування | ЗНіспіперону з Оо-рецепторами за способом, 65 описаним Нучнеї! ег аї. У. Меигоспет. 1985, 44, 1615.
Інгібування захоплення |"НіІсеротоніну синаптосомами інтактного головного мозку щура
Сполуки випробували на предмет їх інігбуючего ефекту стосовно зворотного захоплення 5-НТ за допомогою вимірювання їхньої здатності інгібувати захоплення | ЗНІсеротоніну синаптосомами інтактного головного мозку щура в умовах іп міго. Даний аналіз виконували, як описано Нуйцеї у Рзуспорпапгтасоїіоду 1978, 60, 13.
Інгібування зв'язування |"НІкетансерину з 5-НТод-рецепторами
Сполуки оцінювали у відношенні їх афінності до 5-Н Тод-рецепторів за допомогою визначення їхньої здатності інгібувати зв'язування | ЗНІкетансерину (0,50нМ) з мембранами мозку (кора) щура іп мйго. Метод описаний у зЗапспе? еї аІ. Огид Оемум. Кез. 1991, 22, 239-250.
Ефективність у відношенні 5-Н Тос-рецепторів за результатами флюорометрії
Сполуки вивчали на предмет їх ефективності у відношенні клітин СНО, експресуючих 5-НТ»ос-рецептори, з використанням аналізу за допомогою флюорометричного візуального планшет-ридера (Р ІРК). Це дослідження виконували згідно з інструкцією Моіесціаг ЮОемісез Іпс. для їхнього набору РІІРК Саїсішт Авзау КИ Її з модифікацією за Рогіег еї аї. ВгйівА доигпа! ої Рпаптасої|оду 1999, 128, 13.
Було встановлено, що ці сполуки мають несуттєву або дуже слабку спорідненість у відношенні
Во-дофамінового рецептора. Багато сполук, як також встановлено, мають спорідненість до 5-НТ од-рецепторів і інгібувальну активність стосовно зворотного захоплення серотоніну.
Таким чином, сполуки за цим винаходом вважаються придатними для лікування позитивних і негативних симптомів шизофренії, інших психозів, розладів, пов'язаних із тривожним станом, таких як генералізований тривожний розлад, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад, депресії, побічних ефектів, викликаних звичайними антипсихотичними агентами, мігрені, а також для поліпшення сну. Зокрема, сполуки за цим винаходом вважаються придатними для лікування позитивних і негативних симптомів шизофренії без викликання екстрапірамідних побічних ефектів.
Приклади фармацевтичних форм
Фармацевтичні препарати за цим винаходом можна одержати за способами, звичайно застосовуваними в цій СМ галузі. о
Наприклад, таблетки можна одержати, змішуючи активний інгредієнт зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами, з наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камеді й подібні речовини. Можна використовувати будь-які інші ад'юванти або добавки, які звичайно ів) застосовують для таких цілей, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо, за умови, що вони сумісні з Фо активними інгредієнтами.
Розчини для ін'єкцій можна одержати, розчиняючи активний інгредієнт і можливі добавки в частині (о) розчинника для ін'єкцій, переважно в стерильній воді, після чого розчин доводять до необхідного об'єму, со стерилізують і вводять у ампули або пляшечки. Можна використовувати будь-які прийнятні добавки, які звичайно застосовуються в цій галузі, такі як засоби для досягнення ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо. -
Типові приклади прописів для складів за цим винаходом є наступними. 1) Таблетки, що містять 5,Омг сполуки за цим винаходом в розрахунку на вільну основу:
Сполука Б,.Омг «
Лактоза бомг - с Кукурудзяний крохмаль ЗОмг ч Гідроксипропілцелюлоза 2,АмМг "» Мікрокристалічна целюлоза 19,2мг
Натрієва сіль кроскармелози типу А 2,4мМг
Стеарат магнію О,вАмг -І с 2) Таблетки, що містять 0,5мг сполуки за цим винаходом в розрахунку на вільну основу: (Се) Сполука О,Бмг
Лактоза 4б, УМГ і, 29 Кукурудзяний крохмаль 23,5Мг сл Повідон 1,вмг
Мікрокристалічна целюлоза 14 4мМг
Натрієва сіль кроскармелози типу А 1,8мМг
Стеарат магнію О,бЗмг (Ф, З) Сироп, що містить на мілілітр: ко
Сполука 25Мг во Сорбіт БООмг
Гідроксипропілцелюлоза 1Бмг
Гліцерин Бомг
Метилпарабен 1мг
Пропілпарабен О мг 65 Етанол О,бо5мл
Ароматизатор О,Оо5мг
Натрієва сіль сахарину О,Бмг
Вода до мл 4) Розчин для ін'єкцій, що містить на мілілітр:
Сполука О,Бмг
Сорбіт Б1мг
Оцтова кислота О,ОБмг
Натрієва сіль сахарину 0О,Бмг
Вода до мл

Claims (8)

Формула винаходу
1. Похідні заміщеного індолу формули ве щ а) НЕ 300 ее. Я Т пд се шоу і шк а о ве си в ННЯ в с де К' являє собою водень або С 1-6-алкіл, Сов-алкеніл, Со в-алкініл, Сзв-циклоалкіл або
С. в-циклоалкіл-С, 5-алкіл, які можуть бути заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з галогену, і) ціано, нітро, аміно, сгідроксигрупи, тіольної групи, С.-в-алкокси, С. в-алкілтіогрупи, трифторметилу, трифторметилсульфонілу і Сі в-алкілсульфонілу, або К' являє собою арил, арил-С /6-алкіл, гетероарил, гетероарил-С..в-алкіл, де арильна або гетероарильна групи можуть бути заміщеними одним або більше М замісниками, вибраними з галогену, ціано, нітро, аміногрупи, С..в-алкілу, С.-.в-алкокси, С..в-алкілтіогрупи, б» гідроксигрупи, тіольної групи, трифторметилу, трифторметилсульфонілу і С. в-алкілсульфонілу, або ВК! являє собою -МЕ"В", де ЕК і В" є незалежно вибраними з водню і С. в-алкілу, арилу, арил-Сі в-алкілу, гетероарилу і ФІ) гетероарил-С. в-алкілу, які можуть бути заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з галогену, со ціано, нітро, аміногрупи, С. в-алкілу, С. в-алкокси, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, тіольної групи, трифторметилу, трифторметилсульфонілу і С. в-алкілсульфонілу, або К" являє собою насичений або частково ї- насичений 5-6--ленний цикл, який містить один, два або три гетероатоми, вибрані з О, 5 і групи М-К 9, де ВЗ являє собою водень або С 4 в-алкіл, необов'язково заміщений замісниками, вибраними з галогену, ціано, нітро, аміногрупи, Сі в-алкокси, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, тіольної групи, трифторметилу, « трифторметилсульфонілу і С. д-алкілсульфонілу; МУ являє собою зв'язок або О, 5, СО, С5, 5О або 50-групу; не) с п дорівнює 0-6, т дорівнює 0-6 і пят дорівнює 0-6; за умови, що, коли МУ являє собою О або 5, тоді п 75, а Із» коли МУ являє собою СО, С5, 50 або 505, тоді п 1; Х являє собою С, СН або М, а пунктирна лінія, що відходить від Х, являє собою зв'язок, коли Х являє собою С, і не є зв'язком, коли Х являє собою М або СН; - 15 В? являє собою С. в-алкіл; 238 є вибраними з водню, галогену, ціано, нітро, аміногрупи, С..в-алкілу, Со в-алкенілу, С»ов-алкінілу,
о С. д-циклоалкілу, Сз-в-циклоалкіл-С.--в-алкілу, Сі-в-алкокси, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, тіольної групи, Ге) трифторметилу, трифторметилсульфонілу і С. в-алкілсульфонілу; ВЗ являє собою водень, С /4.в-алкіл, Сов-алкеніл, Сов-алкініл, Сз в-циклоалкіл, Сз в-циклоалкіл-С. в-алкіл, іш арил, арил-С. в-алкіл, ацил, тіосацил, С..6-алкілсульфоніл, трифторметилсульфоніл або арилсульфоніл, або їх сл фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.
2. Сполука за п. 1, де індол є зв'язаним з Х по З положенню індолу.
3. Сполука за пп. 1-2, де МУ являє собою зв'язок.
4. Сполука за п. З, де пт дорівнює 2.
о 5. Сполука за пп. 1-4, де КЕ? являє собою метильну групу.
6. Сполука за пп. 1 або 5, де група -МН-СО-К! є приєднаною до фенільної групи в пара-положенні стосовно о положення групи К7.
7. Сполука за пп. 1 або 6, де В! являє собою С 4 .в-алкіл, Сз в-циклоалкіл, Сз в-циклоалкіл-С 4 в-алкіл, феніл, 60 феніл-С..в-алкіл, фураніл, тієніл, піридил, піроліл, піримідил, де фенільні групи можуть бути заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ціано, нітро, аміногрупи, С..в-алкілу, С. в-алкокси,
С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, трифторметилсульфонілу і Сі в-алкілсульфонілу; або В! являє собою -МА'К", де один з К' і К" являє собою водень, а інший з К' і К" є вибраним із С 4.6-алкілу, фенілу і феніл-С..в-алкілу, де фенільні групи можуть бути заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з бо галогену, ціано, нітро, аміногрупи, С..в-алкілу, Сі в-алкокси, С. в-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу,
трифторметилсульфонілу і С. в-алкілсульфонілу; або Б' являє собою тетрагідропіранільну, морфоліно, тіоморфоліно, піперидино, піперазино або М-(гідроксі-С.4 в-алкіл)/піперазинільну групу.
8. Сполука за п. 1, яка є вибраною з: 3-(1-2-(5-(ацетиламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-6-хлор-1Н-індолу; 3-(1-42-(ІЗ-(циклобутилметаноїламіно)-2-метилфеніл|іетил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1--2-(5-(ацетиламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1-42-(2-метил-5-(тіофен-2-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-хлор-1Н-індолу; 3-(1-42-(2-метил-5-(3З-метоксибензоїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-хлор-1Н-індолу; 70 3-(1-42-(5-(циклопропілметаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1-4-2-(2-метил-5-(тіофен-2-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1-42-І5-(ізобутаноїламіно)-2-метилфеніл|іетил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1--2-(2-метил-5-(півалоїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1-2-(5-(гексаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1-42-І5-(4-фторбензоїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1-42-І5-(3-метоксибензоїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1-442-(2-метил-5-(піридин-3-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1--2-(2-метил-5-(3-фенілпропаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1-42-(2-метил-5-(4-метилбензоїламіно)феніл|етил)іпіперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1-42-(2-метил-5-(3-метил-З-фенілуреїдо)феніл|етил)піперидин-4-іл)-6-хлор-1Н-індолу; 3-(1-42-(5-(циклопропілметаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-6-хлор-1Н-індолу; 3-(1-42-(2-метил-5-(тіофен-2-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-6-хлор-1Н-індолу; 3-(1-42-І5-(ізобутаноїламіно)-2-метилфеніл|іетил)піперидин-4-іл)-6-хлор-1Н-індолу; 3-(1-42-І5-(3-метоксибензоїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-6-хлор-1Н-індолу; Га 3-(1--2-(2-метил-5-(піридин-3-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-6-хлор-1Н-індолу; 3-(1-(2-15-(2-(4-метоксифеніл)етаноїламіно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-6-хлор-1Н-індолу; і9) 3-(1-42-(2-метил-5-(4-метилбензоїламіно)феніл|етил)іпіперидин-4-іл)-б-хлор-1Н-індолу; 3-(11--2-45-((циклопентилметаноїл)аміно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-б-хлор-1Н-індолу; 3-(1--2-(2-метил-5-(морфолін-4-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; ю 3-(1-(2-15-І(3-(4-фторфеніл)уреїдо|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-5-фтор-1Н-індолу; 3-(1--2-(5-(гексаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індолу; о 3-(1-442-(2-метил-5-(тетрагідропіран-4-ілметаноїламіно)феніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; Ге»! 3-(1-42-І5-(4-хлорбензоїламіно)-2-метилфеніл|іетил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1--2-І5-(3-циклогексилпропаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; о 3-(1-(2-45-(З-фенілпропаноїл)аміно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; - 3-(11-(2-45-(2-фенілетаноїл)аміно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1-42-(2-метил-5-(4-метилбензоїламіно)феніл|етил)іпіперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1-42-(5-(циклопропілметаноїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індолу; « 3-(1-(2-15-(2-(4-фторфеніл)етаноїламіно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1-(2-15-(2-(4-метоксифеніл)етаноїламіно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; - с 3-11--2-45-Кциклобутилметаноїл)аміно|-2-метилфеніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; ц 3-(1-42-І5-(бензоїламіно)-2-метилфеніл|іетил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індолу; "» 3-(1-42-І5-(4-фторбензоїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1-42-І5-(4-метоксибензоїламіно)-2-метилфеніл|етил)піперидин-4-іл)-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1-(-2-42-метил-5-(піридин-3-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; -І 3-(1-(-2-42-метил-5-(піридин-4-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1-(-2-42-метил-5-(тіофен-2-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; о 3-(1-(-2-42-метил-5-(тіофен-3-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; (Се) 3-(1-(2-42-метил-5-(1-(1,2,3)тіадіазол-5-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)піперидин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу; 3-11-(2-(5-ацетиламіно-2-метилфеніл)етил!/|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-5-фтор-1Н-індолу; іш 3-(1-(-2-42-метил-5-(піридин-3-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл|-5-фтор-1Н-індолу; сл 3-(1-(-2--5-К4-фторфенілметаноїл)аміно|-2-метилфеніл)етил)-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл|-5-фтор-1Н-індолу; 3-11-(2-(5-ацетиламіно-2-метилфеніл)етил/|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-7-хлор-1Н-індолу; 3-(1-(-2-42-метил-5-(піридин-3-ілметаноїл)аміно|феніл)етил)-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу і 3-(1-(-2--5-(4-фторфенілметаноїл)аміно|-2-метилфеніл)етил)-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл|-7-хлор-1Н-індолу або їх фармацевтично прийнятних солей. Ф, 9. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить сполуку за будь-яким з пп. 1-8 у ко терапевтично ефективній кількості разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами. во 10. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-8 для виробництва медикаменту, придатного для лікування позитивних і негативних симптомів шизофренії, інших психозів, розладів, пов'язаних із тривожним станом, таких як стан генералізованої тривоги, панічний розлад й обсесивно-компульсивний розлад, депресії, агресії, побічних ефектів, викликаних звичайними антипсихотичними агентами, мігрені, когнітивних розладів, АСНО, а також для поліпшення сну. 65 11. Спосіб лікування позитивних і негативних симптомів шизофренії, інших психозів, розладів, пов'язаних із тривожним станом, таких як стан генералізованої тривоги, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад,
депресії, агресії, побічних ефектів, викликаних звичайними антипсихотичними агентами, мігрені, когнітивних розладів, АСНО, а також для поліпшення сну, який включає введення терапевтично прийнятної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-8.
5 . Кк К-4 . . . нов Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 10, 15.10.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. се що о І в) Ге) Ге) Ге) - -
с . а -І (95) (се) (се) сл ко бо б5
UA2003010167A 2000-07-21 2001-07-17 Indole derivatives being useful for the treatment of cns disorders,, a pharmaceutical composition and a method for treatment UA73995C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001123 2000-07-21
PCT/DK2001/000507 WO2002008223A1 (en) 2000-07-21 2001-07-17 Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73995C2 true UA73995C2 (en) 2005-10-17

Family

ID=8159625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003010167A UA73995C2 (en) 2000-07-21 2001-07-17 Indole derivatives being useful for the treatment of cns disorders,, a pharmaceutical composition and a method for treatment

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6743809B2 (uk)
EP (1) EP1305307B1 (uk)
JP (1) JP2004504396A (uk)
KR (1) KR100851793B1 (uk)
CN (1) CN1264838C (uk)
AR (1) AR029858A1 (uk)
AT (1) ATE266024T1 (uk)
AU (2) AU8173801A (uk)
BG (1) BG107528A (uk)
BR (1) BR0112998A (uk)
CA (1) CA2416212C (uk)
CZ (1) CZ301114B6 (uk)
DE (1) DE60103162T2 (uk)
EA (1) EA004749B1 (uk)
ES (1) ES2219554T3 (uk)
HR (1) HRP20030015A2 (uk)
HU (1) HUP0302820A3 (uk)
IL (2) IL153605A0 (uk)
IS (1) IS2172B (uk)
MX (1) MXPA02012927A (uk)
NO (1) NO323799B1 (uk)
NZ (1) NZ523436A (uk)
PT (1) PT1305307E (uk)
SK (1) SK286701B6 (uk)
TR (1) TR200401488T4 (uk)
UA (1) UA73995C2 (uk)
WO (1) WO2002008223A1 (uk)
ZA (1) ZA200300287B (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06004626A (es) 2003-11-17 2006-06-27 Boehringer Ingelheim Int Indoles sustituidos con piperidina o sus heteroderivados y su uso como moduladores del receptor de quemocina (ccr3).
TWI391387B (zh) * 2004-05-12 2013-04-01 Eisai R&D Man Co Ltd 具有哌啶環之吲哚衍生物
WO2006117314A2 (en) 2005-04-30 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidin- substituted indoles and their use as ccr-3 modulators
ATE537166T1 (de) 2006-10-27 2011-12-15 Boehringer Ingelheim Int Piperidylpropanthiole als ccr3-modulatoren
CN101486654B (zh) * 2009-03-04 2012-10-10 西安近代化学研究所 2-甲基-3-硝基苯乙酸合成方法
CN110041318B (zh) * 2018-01-17 2022-07-29 中国科学院上海药物研究所 一类多巴胺d5受体激动剂及其制备和应用
CN110498789B (zh) * 2018-05-17 2022-04-05 上海医药工业研究院 芳烷哌啶类衍生物及其在多靶点抗抑郁症中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
AT332401B (de) * 1973-11-26 1976-09-27 Roussel Uclaf Verfahren zur herstellung von neuen (4'-(3''-indolyl)-piperidino)-alkylarylketonderivaten
GB8719167D0 (en) 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PH24976A (en) * 1987-08-13 1990-12-26 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
AU675964B2 (en) * 1992-08-05 1997-02-27 John Wyeth & Brother Limited Amide derivatives
KR960701865A (ko) * 1993-04-22 1996-03-28 데이비드 존. 우드 편두통에 사용하는 5-HT1 유사 효능제인 인돌 유도체(Indole Derivatives as 5-HT, -Like Agonists for Use in Migraine)
ES2063700B1 (es) * 1993-04-28 1995-07-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contengan.
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
GB9718712D0 (en) * 1997-09-03 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Theraputic Agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL153605A (en) 2008-07-08
SK286701B6 (sk) 2009-03-05
CA2416212C (en) 2007-10-30
IS2172B (is) 2006-11-15
CA2416212A1 (en) 2002-01-31
IS6663A (is) 2002-12-23
BR0112998A (pt) 2003-06-24
NO20030127D0 (no) 2003-01-10
US20030166664A1 (en) 2003-09-04
HUP0302820A2 (hu) 2003-12-29
ES2219554T3 (es) 2004-12-01
US6743809B2 (en) 2004-06-01
NO323799B1 (no) 2007-07-09
KR20030017643A (ko) 2003-03-03
EP1305307A1 (en) 2003-05-02
HUP0302820A3 (en) 2006-04-28
TR200401488T4 (tr) 2004-08-23
PT1305307E (pt) 2004-09-30
CZ301114B6 (cs) 2009-11-11
EA004749B1 (ru) 2004-08-26
AU2001281738B2 (en) 2006-12-21
HK1059782A1 (en) 2004-07-16
IL153605A0 (en) 2003-07-06
HRP20030015A2 (en) 2005-02-28
CN1264838C (zh) 2006-07-19
BG107528A (bg) 2003-10-31
CZ2003196A3 (cs) 2003-05-14
EP1305307B1 (en) 2004-05-06
WO2002008223A1 (en) 2002-01-31
CN1451002A (zh) 2003-10-22
DE60103162T2 (de) 2005-05-04
NZ523436A (en) 2004-07-30
KR100851793B1 (ko) 2008-08-13
AU8173801A (en) 2002-02-05
AR029858A1 (es) 2003-07-16
MXPA02012927A (es) 2003-05-15
PL359157A1 (en) 2004-08-23
JP2004504396A (ja) 2004-02-12
NO20030127L (no) 2003-01-10
SK2032003A3 (en) 2003-06-03
ZA200300287B (en) 2004-03-02
ATE266024T1 (de) 2004-05-15
EA200300179A1 (ru) 2003-06-26
DE60103162D1 (de) 2004-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3164202A1 (en) Novel chroman derivatives having estrogen receptor degradation activity and uses thereof
US20020132853A1 (en) Capsaicin receptor ligands
EP4089083A1 (en) Piperidine-2,6-dione substituted isoindoles in the preparation of substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives having androgen receptor degradation activity and uses thereof
CN108727363B (zh) 一种新型细胞周期蛋白依赖性激酶cdk9抑制剂
KR20070043998A (ko) 히스타민 ｈ3 수용체 리간드로서의 피페리딘 유도체
US7105543B2 (en) 4-, 5-, 6- and 7-indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
EA029313B1 (ru) Производные пиперазина и их применение в качестве лекарственного средства
KR100851793B1 (ko) Ｃｎｓ 장애의 치료에 유용한 인돌 유도체
CZ2004156A3 (cs) Název neuveden
EP3105207B1 (en) Gpr142 agonist compounds
JP2003040887A (ja) 抗炎症／鎮痛剤としてのスルホニルヘテロアリールトリアゾール
AU2001281738A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
PL203538B1 (pl) Podstawiona pochodna indolu i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna