BG107635A

BG107635A - METHOD FOR PREPARING N-Aryl-ANTANILIC ACIDS AND THEIR DERIVATIVES

Info

Publication number: BG107635A
Application number: BG107635A
Authority: BG
Inventors: Michael H. Chen; Mark E. Davis; Javier Magano; Thomas N. Nanninga; Derick D. Winkle
Original assignee: Warner-Lambert Company Llc
Priority date: 2000-08-25
Filing date: 2003-03-13
Publication date: 2004-09-30
Also published as: JP2004507518A; YU14303A; NO20030844D0; PA8526501A1; BR0113520A; TNSN01127A1; HUP0300828A2; WO2002018319A1; HN2001000216A; PL360699A1; PY0120841A; CN1458921A; KR20030059115A; ZA200301182B; AU2001277044A1; CZ2003477A3; SK2072003A3; EP1313694A1; GT200100174A; DOP2001000238A

Abstract

The present invention relates to a process for the preparation of N-aryl anthranilic acids, and a process for the preparation of N-aryl anthranilic esters, amides and hydroxamic esters. 90 claims

Description

МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА N-АРИЛ-АНТРАНИЛОВИ КИСЕЛИНИ И ТЕХНИ ПРОИЗВОДНИMETHOD OF PREPARATION OF N-aryl-anthranilic acids and their derivatives

Област на техникатаTechnical field

Настоящето изобретение се отнася до метод за получаване на Nарил-антранилови киселини, които са полезни фармацевтични средства и например са известни противовъзпалителни средства. Освен това N-арил-антраниловите киселини могат да служат като междинни средства при получаване на N-арил-антранилови амиди, N-арил-антранилхидроксамови киселини и естери на N-арилантранилхидроксамови киселини. Някои N-арил-антранилхидроксамови киселини и естери на N-арил-антранилхидроксамови киселини инхибират известни киназни ензими с двойствена специфичност, които са замесени в пролиферативни болести като рак и рестеноза.The present invention relates to a process for the preparation of Naryl-anthranilic acids, which are useful pharmaceutical agents and are, for example, known anti-inflammatory agents. In addition, N-aryl-anthranilic acids can serve as intermediates in the preparation of N-aryl-anthranilic amides, N-aryl-anthranylhydroxamic acids, and N-arylantranylhydroxamic acids esters. Some N-aryl-anthranilhydroxamic acids and N-aryl-anthranilhydroxamic acids esters inhibit known dual-specific kinase enzymes that are implicated in proliferative diseases such as cancer and restenosis.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Пролиферативните болести се предизвикват от дефект във вътреклетъчната сигнална система или в механизма на предаване на сигнали на някои протеини. Ракът например обикновено се причинява от редица дефекти в тези сигнални протеини в резултат на изменение или в тяхната основна активност, или в клетъчните им концентрации. Една клетка например може да произведе растежен фактор, който се свързва към нейните собствени рецептори, което • · · · • · · · • · · ·Proliferative diseases are caused by a defect in the intracellular signaling system or in the signaling mechanism of some proteins. Cancer, for example, is usually caused by a number of defects in these signaling proteins as a result of a change in either their core activity or their cellular concentrations. For example, a cell can produce a growth factor that binds to its own receptors, which,

води до получаване на автокринна бримка, която стимулира непрекъснато пролиферацията. Мутациите или свръхекспресията на вътреклетъчни сигнални протеини, като Ras, могат да доведат до фалшиви митогенни сигнали вътре в клетката. Някои от найобикновените мутации се срещат в гени, кодиращи за Ras, който е Gпротеин и се намира в активно състояние, когато е свързан с GTP, и в неактивно състояние, когато е свързан с GDP. В нормалните клетки активирането и дезактивирането на Ras е регулирано.leads to an autocrine loop that continuously stimulates proliferation. Mutations or overexpression of intracellular signaling proteins, such as Ras, can lead to false mitogenic signals within the cell. Some of the most common mutations are found in genes encoding for Ras, which is a Gprotein and is in the active state when bound to GTP and in the inactive state when linked to GDP. In normal cells, activation and deactivation of Ras is regulated.

Споменатите по-горе рецептори на растежния фактор и много други митогенни рецептори, когато са активирани, водят до а преминаване на Ras от GDP-свързано състояние в GTP-свързано състояние. Счита се, че този сигнал е абсолютно необходимо условие за пролиферацията в повечето типове клетки. Дефекти в тази сигнална система и особено в дезактивирането на комплекса Ras GTP са обичайни при рака и водят до хронично активиране на сигнална каскада с нисходяща ориентация от Ras.The aforementioned growth factor receptors and many other mitogenic receptors, when activated, result in the transition of Ras from a GDP-bound state to a GTP-bound state. This signal is considered to be an indispensable condition for proliferation in most cell types. Defects in this signaling system, and in particular in the deactivation of the Ras GTP complex, are common in cancer and lead to the chronic activation of a downstream Ras signaling cascade.

Активираният Ras на свой ред води до активирането на каскада от серин/треонин кинази. Една от групите кинази, известна с това, че изисква активен Ras GTP за своето собствено активиране, е фамилията кинази Raf. Raf киназите на свой ред активират митогенактивирана протеин киназа (MAP киназа или МАРК)/ извънклетъчна сигнал-регулирана киназа (ERK), известна също като MAP/ERK киназа, (МЕК), която след това активира една от най-малко трите известни MAP кинази, а именно ERK. Активирането на MAP киназа от митогени се явява основно за пролиферацията и частичното активиране на тази киназа се счита достатъчно да предизвика клетъчна трансформация. Блокирането на на сшгнализирането надолу от Ras, например чрез използване на преобладаващо отрицателен Raf-Ι протеин, може изцяло да инхибира митогенезата, индуцирана или от рецептори на повърхността на клетката или от онкогенни Ras мутанти.Activated Ras in turn leads to activation of the serine / threonine kinase cascade. One of the kinase groups known to require active Ras GTP for its own activation is the Raf kinase family. Raf kinases in turn activate mitogen-activated protein kinase (MAP kinase or MAPK) / extracellular signal-regulated kinase (ERK), also known as MAP / ERK kinase, (MEK), which then activates one of at least three known MAP kinases , namely ERK. Activation of MAP kinase by mitogens is mainly for proliferation and partial activation of this kinase is considered sufficient to induce cellular transformation. Blocking downstream signaling by Ras, for example, by using predominantly negative Raf-Ι protein, can completely inhibit mitogenesis induced either by cell surface receptors or by oncogenic Ras mutants.

• · · ·• · · ·

Въпреки че Ras сам по себе си не е протеин киназа, той участва съответно в активирането на Raf и други кинази. Това участие найвероятно става по фосфорилиращ механизъм. Например известно е, че веднаж активирани, Raf и други кинази фосфорилират МЕК върху м Л ° · о 977 два близки съседни серинови остатъка, а именно S и S - в случая с МЕК-1, което е необходимо условие за активиране на МЕК като киназа. фосфорилираната МЕК на свой ред фосфорилира MAP 185 183 киназа върху тирозин Y и треонин Т . Това двойно фосфорилиране активира MAP киназа най-малко 100-кратно и води до активиране на катализираното от MAP киназа фосфорилиране на голям брой протеини, в това число на различни транкрипционни фактори и други кинази. Много от тези фосфорилирания на MAP киназа са митогенно активиращи за прицелния протеин, независимо дали прицелният протеин е друга киназа, транскрипционен фактор или друг клетъчен протеин.Although Ras is not itself a protein kinase, it is involved in the activation of Raf and other kinases, respectively. This involvement is most likely via a phosphorylation mechanism. For example, once activated, Raf and other kinases are known to phosphorylate MEK on m L ° 977 two close adjacent serine residues, namely S and S - in the case of MEK-1, which is a necessary condition for the activation of MEK as a kinase . phosphorylated MEK in turn phosphorylates MAP 185 183 kinase on tyrosine Y and threonine T. This double phosphorylation activates the MAP kinase at least 100-fold and results in the activation of MAP kinase-catalyzed phosphorylation of a large number of proteins, including various transcription factors and other kinases. Many of these MAP kinase phosphorylations are mitogenically activating for the target protein, whether the target protein is another kinase, a transcription factor, or another cellular protein.

МЕК се активира също така от някои кинази, различни от Raf1, в това число самата МЕК, която се явява интегрираща сигналите киназа. Доколкото сега е известно, МЕК е силно специфична по отношение на фосфорилирането на MAP киназа. фактически до момента не е демонстриран субстрат за МЕК, различен от MAP киназа и МЕК не фосфорилира пептиди на базата на фосфорилираща последователност на MAP киназа или дори фосфорилира денатурирана MAP киназа. Също така МЕК изглежда се свързва здраво с MAP киназа преди да я фосфорилира, което предполага, че фосфорилирането на MAP киназа от МЕК може да изисква предварително силно взаимодействие между двата протеина. Съответно се счита, че от значение са селективни инхибитори на МЕК, по възможност действащи повече по алостерични механизми, отколкото чрез обичайното блокиране на местата на свързване на АТР.MEK is also activated by some kinases other than Raf1, including MEK itself, which is a kinase integrator. To the best of my knowledge, MEK is highly specific for the phosphorylation of MAP kinase. in fact, no substrate for MEK other than MAP kinase has been demonstrated to date, and MEK does not phosphorylate peptides based on the phosphorylating sequence of MAP kinase or even phosphorylate denatured MAP kinase. MEK also seems to bind tightly to MAP kinase before phosphorylating it, suggesting that phosphorylation of MAP kinase by MEK may require a pre-strong interaction between the two proteins. Accordingly, selective IEC inhibitors, possibly acting more by allosteric mechanisms than by the usual blocking of ATP binding sites, are considered to be important.

• «• «

Изобретението предоставя методи за получаване на съединения, които са силно специфични инхибитори на киназната активност на МЕК. Както в ензимните анализи, така и в целите клетки съединенията, получени по методите от това изобретение, инхибират фосфорилирането на MAP киназа от МЕК, като по този начин предотвратяват активирането на MAP киназа в клетки, в които е активирана Ras каскада. Един резултат от това ензимно инхибиране е реверсирането на трансформиран фенотип на някои клетъчни типове, което се определя както по способността на трансформираните клетки да се разрастват по закотвящо независим начин, така и по способността на някои трансформирани клетъчни линии да се разрастват независимо от външни митогени.The invention provides methods for the preparation of compounds that are highly specific inhibitors of MEK kinase activity. In both enzyme assays and whole cells, compounds prepared by the methods of this invention inhibit the phosphorylation of MAP kinase by MEK, thereby preventing the activation of MAP kinase in cells in which the Ras cascade is activated. One result of this enzyme inhibition is the reversal of the transformed phenotype of some cell types, which is determined both by the ability of the transformed cells to grow in an anchorage-independent manner and by the ability of some transformed cell lines to grow independently of external mitogens.

И така, желателен би бил метод за синтезиране на Nарилантранилови киселини, който дава по-високи добиви и намалява количеството на необходимия изходен анилин, който често е скъп, труден за синтезиране или труден за отстраняване (на нереагиралия излишък от анилин от реакционната смес след завършване на реакцията). Такъв метод би осигурил сполучливо производство на Nарилантраниловите киселини в промишлен мащаб.Thus, a method for synthesizing Narylanthranilic acids is desirable, which yields higher yields and reduces the amount of starting aniline required, which is often expensive, difficult to synthesize or difficult to remove (the unreacted aniline excess from the reaction mixture after completion reaction). Such a method would ensure the successful production of narylanthranilic acids on an industrial scale.

Настоящето изобретение неочаквано предоставя методи ,за получаване с висок добив на N-арилантранилови киселини и техни производни, включващи свързване на около 1 молеквивалент анилин с около 1 молеквивалент орто-халобензоена киселина. Например противно на закона за действие на масите добивът от продукт, предоставен от настоящия метод, е неочаквано по-висок от добива от продукт, предоставен от метод, който използва 2 молеквивалента анилин. В допълнение, изобретеният меод позволява успешно производство в промишлен мащаб на Nарилантраниловите киселини и техни производни. Това и дути предимства на това изобретение ще бъдат описани по-пълно в следващия текст.The present invention unexpectedly provides methods for the preparation in high yield of N-arylanthranilic acids and derivatives thereof involving the coupling of about 1 moleq of aniline with about 1 moleq of ortho-halobenzoic acid. For example, contrary to the law of mass action, the yield of a product provided by this method is unexpectedly higher than the yield of a product provided by a method that uses 2 moleq of aniline. In addition, the invented meod allows successful industrial-scale production of Narylantranilic acids and their derivatives. These and other advantages of this invention will be further described in the following text.

• · · ·• · · ·

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Едно изпълнение на настоящето изобретение е метод, наричан оттук нататък метод изпълнение 1, за синтез на съединение с формула IAn embodiment of the present invention is a method, hereinafter referred to as embodiment 1, for the synthesis of a compound of formula I

R⁶ R ⁶ R 1 R 1 Ζ Ζ r⁷\r ⁷ \ /Ч / H Γ^Ί Γ ^ Ί <^R2 I R³ < ^R2 I R ³ _r8x^ _r 8x ^ т t \_r!0 _r5x^\ _r ! 0 _r 5x ^ τ τ R⁹ R ⁹ R⁴ R ⁴ или негова фармацевтично приемлива сол, където: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R¹ е водород, алкил, алкокси или арил;R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от: водород, хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently selected from: hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro,

CN,CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹ или- (O) _m - (CH ₂ ) _n -R ¹¹ or

1111

-[^N(^H)lm-(CH₂)_n-R , където т, η и R са както са дефинирани по-горе,- [ ^N ( ^H ) 1m- (CH ₂ ) _n -R, where m, η and R are as defined above,

О Д С £. 2 Q или всеки два заместителя, избрани otR,R,R,R,R,R,R,O D C £. 2 Q or any two substituents selected from R, R, R, R, R, R, R,

R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите ···· • · · · съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо, или R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния аток1, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към който R⁶ е прикачен, образувайки 5членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен w пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;R ⁹ and R ¹⁰ , which are attached to adjacent ring carbon atoms, may be taken together with the adjacent ring carbon atoms themselves, forming an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl having from 4 to 7 rings the atom in general, or R ¹ and R ⁶ may be taken together with the nitrogen atom ¹ to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached, and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached, and said carbon atom to which R ⁶ is attached, forming a 5 membered or 6 membered aromatic or a dihydroaromatic w ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R¹¹ е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R¹²)R¹³,R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R ¹² ) R ¹³ ,

13 12 1313 12 13

R и R са поотделно независимо водород или алкил или R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;R and R are each independently hydrogen or alkyl or R and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m е цяло число 0 или 1;m is an integer 0 or 1;

*** η е цяло число, избрано от 0,1, 2, 3, 4; и*** η is an integer selected from 0,1, 2, 3, 4; and

Ζ е СООН, СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷,Ζ is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ ,

-C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където-C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where

M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа,M is a metal cation of group I or a metal cation of group II,

R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена групаR ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group

17 18 19 и R , R , R и R са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил, или17 18 19 and R, R, R and R are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or

1717

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са • · · · • · прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероцикленаR and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic

група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;a group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

който се състои във взаимодействие на съединение с формула (А)which consists in reacting a compound of formula (A)

(А) в която R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (В)(A) wherein R ¹ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above with a compound of formula (B)

(В) в която Ζ, R², R³ R⁴ и R⁵ са както са дефинирани по-горе и X е хало или О-LG, където LG е SO2R²⁰ или P(=O)(OR²⁰)2, където R²⁰ е алкил или арил, евентуално в разтворител и в присъствието на от около 1 молеквивалент до около 10 молеквивалента база, където базата е избрана от:(B) wherein Ζ, R ² , R ³ R ⁴ and R ⁵ are as defined above and X is halo or O-LG, where LG is SO ² R ²⁰ or P (= O) (OR ²⁰ ) 2, wherein R ²⁰ is alkyl or aryl, optionally in a solvent and in the presence of from about 1 moleq to about 10 moleq, where the base is selected from:

хидрид на метален катион от I група или хидрид на метален катион от II група, в това число литиев хидрид, натриев хидрид, калиев хидрид и калциев хидрид, диалкиламид на метален катион от I група или диалкиламид на метален катион от II група, в това число литиев диизопропиламид, • · · · · ·Group I metal cation hydride or Group II metal cation hydride, including lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, Group I metal cation dialide or Group II metal cation dialkylamide lithium diisopropylamide, • · · · · ·

амид на метален катион от I група или амид на метален катион от II група, в това число литиев амид, натриев амид, калиев амид и алкоксид на метален катион от I група или алкоксид на метален катион от II група, в това число натриев етоксид, калиев rnpem-бутоксид и магнезиев етоксид, за време и при температура, достатъчни да се получи съединение с формула I.Group I metal cation amide or Group II metal cation amide, including lithium amide, sodium amide, potassium amide and group cation metal alkoxide or group II metal cation alkoxide, including sodium ethoxide, potassium rnpem-butoxide and magnesium ethoxide, at a time and at a temperature sufficient to give a compound of formula I.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където базата е избрана от: литиев диизопропиламид, литиев хидрид, натриев хидрид, калиев хидрид, литиев амид, натриев амид, калиев амид, натриев метоксид, натриев етоксид и калиев mpem-бутоксид.Another embodiment of the present invention is a method according to embodiment 1, wherein the base is selected from: lithium diisopropylamide, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium amide, sodium amide, potassium amide, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където базата е избрана от литиев хидрид, натриев хидрид и калиев хидрид.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein the base is selected from lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където базата е литиев хидрид.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein the base is lithium hydride.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където базата е избрана от литиев амид, натриев амид и калиев амид.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein the base is selected from lithium amide, sodium amide and potassium amide.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където базата е литиев амид.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein the base is lithium amide.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където базата е литиев диизопропиламид.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein the base is lithium diisopropylamide.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където базата е избрана от натриев метоксид, натриев етоксид и калиев mpem-бутоксид.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein the base is selected from sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium mpem-butoxide.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където първоначално се използват от 1 до 5 • · · · • · · ·Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, where 1 to 5 are initially used.

молеквивалента база и към реакционната смес след известно време евентуално се прибавят от 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база, където споменатите 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база се прибавят на една порция или се прибавят последователно на неравни или равни порции през неравни или равни интервали от време.the molecular weight base and to the reaction mixture are optionally added from 0.5 to 4 additional molecular weight base over time, where said 0.5 to 4 additional molecular weight base is added in one portion or added in successive or equal or equal portions at irregular or equal intervals.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където споменатите 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база се прибавят последователно към реакционната смес на неравни намаляващи по размер порции.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein said 0.5 to 4 additional molar equivalents are added sequentially to the reaction mixture in unequal decreasing portions.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където в съединението с формула (В), Z е СООН и първоначално се използват 2 молеквивалента база или Z е СООМ и първоначално се използва 1 молеквивалент база и споменатите 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база се прибавят последователно към реакционната смес на неравни намаляващи по размер порции, както следва: около 0.5 молеквивалента, последвани от около 0.25 молеквивалента, последвани от около 0.13 молеквивалента, последвани от около 0.06 молеквивалента, евентуално последвани от около 0.03 молеквивалента, последвани от около 0.015 молеквивалента.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein in the compound of formula (B), Z is COOH and 2 moleq bases are initially used or Z is COOM and 1 moleq base is initially used and said 0.5 to 4 additional molequivalent base are added sequentially to the reaction mixture in unequal decreasing portions as follows: about 0.5 moleq, followed by about 0.25 moleq, followed by about 0.13 moleq, followed by about 0.06 moleq, optionally last is from about 0.03 mol equivalents, followed by about 0.015 molar equivalents.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където R¹ е водород.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein R ¹ is hydrogen.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където X е флуоро.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein X is fluoro.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където X е О-LG, където LG е SO₂CF₃ или Р(=О)(ОСН₂СН₃)₂.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein X is O-LG, wherein LG is SO ₂ CF ₃ or P (= O) (OCH ₂ CH ₃ ) ₂ .

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където X е О-LG, където LG е SO₂CF₃ или • · ·· • · · · · · • 9 · ·Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein X is O-LG, wherein LG is SO ₂ CF ₃ or 9 · ·

Р(=О)(ОСН₂СН₃)2, допълнително включващ органопаладиев катализатор.P (= O) (OCH ₂ CH ₃ ) 2 further comprising an organopalladium catalyst.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където R², R³, R⁴ и R⁵ са поотделно независимо' · избрани от водород, алкокси, флуоро, хлоро, бромо и йодо.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are independently independently selected from hydrogen, alkoxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно А 7 R Q 1Л метод изпълнение 1, където R, R, R, R и R са поотделно независимо избрани от водород, алкил, флуоро, хлоро, бромо и йодо.Another embodiment of the present invention is a method according to A 7 R Q 1L method embodiment 1, wherein R, R, R, R and R are each independently selected from hydrogen, alkyl, fluoro, chloro, bromo and iodo.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно ^w метод изпълнение 1, където Z е СООН или СООМ.Another embodiment of the present invention is a method according to ^w embodiment 1, wherein Z is COOH or COOM.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където R¹ е водород, X е флуоро, R², R³, R⁴ и R⁵са поотделно независимо избрани от водород, алкокси, флуоро, хлоро, бромо и йодо, R,R,R,R и Rea поотделно независимо избрани от водород, метил, флуоро, хлоро, бромо и йодо и Z е СООН или СООМ.Another embodiment of the present invention is a method according to embodiment 1, wherein R ¹ is hydrogen, X is fluoro, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are independently independently selected from hydrogen, alkoxy, fluoro, chloro, bromo and iodo, R, R, R, R and Rea are each independently selected from hydrogen, methyl, fluoro, chloro, bromo and iodo and Z is COOH or COOM.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където участва разтворител, като разтворителят включва ацетонитрил, тетрахидрофуран, 1,2-диетоксиетан, 2,2диметоксипропан, 1,2-диметоксипропан, диетилетер, диоксан или метил шретп-бутилетер.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein a solvent is involved, the solvent comprising acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethane, 2,2dimethoxypropane, 1,2-dimethoxypropane, diethyl ether, dioxane or methyl shrep-butylether.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където участва разтворител, като разтворителят включва тетрахидрофуран или ацетонитрил.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein a solvent is involved, the solvent comprising tetrahydrofuran or acetonitrile.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където участва разтворител, като разтворителят включва смес от около 1 обемна част ацетонитрил и около 1 обемна част тетрахидрофуран до около 5 обемни части ацетонитрил и около 1 обемна част тетрахидрофуран.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein a solvent is involved, the solvent comprising a mixture of about 1 volume part of acetonitrile and about 1 volume part of tetrahydrofuran to about 5 volume parts of acetonitrile and about 1 volume part of tetrahydrofuran.

·9·9 • ♦ ·♦ · · ·«··· 9 · 9 • · · · · · · ·

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където при прибавяне на базата реакционната смес е при температура от -78°С до 150°С.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein when the base is added, the reaction mixture is at a temperature of -78 ° C to 150 ° C.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1 или всяко друго от горните изпълнения на метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението е формула I е съединение е формулаAnother embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1 or any of the above embodiments of a method according to method implementation 1, wherein the compound is formula I is a compound is formula

или негова фармацевтично приемлива сол.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1 или всяко друго от горните изпълнения на метод съгласно метод изпълнение 1 с изключение на непосредствено предхождащото, където съединението с формула I е съединение с формулаAnother embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1 or any of the above embodiments of method according to method implementation 1 except immediately preceding, wherein the compound of formula I is a compound of formula

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението е формула I е съединение с формула 1аAnother embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein the compound is formula I is a compound of formula 1a

R⁶ ZR ⁶ Z

F или негова фармацевтично приемлива сол, където R⁶ е хало или метил, R⁸ е бромо или йодо и Z е СООН, СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, къдетоF or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ⁶ is halo or methyl, R ⁸ is bromo or iodo and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where

R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група иR ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

17 18 1917 18 19

R ,R‘',R^1ohR^w са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или ζ -| ^{R, R '', R 1o} hR w are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or ζ - |

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.R and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение с формула lbAnother embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein the compound of formula I is a compound of formula 1b

1Ь или негова фармацевтично приемлива сол,1b or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

А Я където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е СООН, ···· «'· ···· ·· · · · · • · · · · *· • · · · · »· • « · · · · · ·· ·· ········ • 9 «>· ·· · · ··A is where R is halo or methyl, R is bromo or iodo and Z is COOH, · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · • «· · · · · · · · · ········ • 9«> · · · · · · ·

COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, къдетоCOOM, COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where

M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, ·> ·’ * ·M is a metal cation of group I or a metal cation of group II, ·> · '* ·

R е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група иR is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или < 17R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl or <17

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение с формула IclAnother embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein the compound of formula I is a compound of formula Icl

F или негова фармацевтично приемлива сол, £ Q където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е СООН,F or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Q Q where R is halo or methyl, R is bromo or iodo and Z is COOH,

COOM, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹,COOM, COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ ,

NO₂ или CN, къдетоNO ₂ or CN, where

R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и г 12 ι о 1QR ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and r 12 is 1Q

R , R , R и R са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или £ 17R, R, R and R are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, • · · · образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О,R and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O,

S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.S and NR ¹⁴ , wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съдласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение с формула 1с2Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein the compound of formula I is a compound of formula Ic2

или негова фармацевтично приемлива сол, г о където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е СООН, СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, къдетоor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R is halo or methyl, R is bromo or iodo and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where

1А 17 1Я 1Q1A 17 1Y 1Q

R , R , R и R са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил илиR, R, R and R are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or

R¹⁶ и R¹⁷ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.R ¹⁶ and R ¹⁷ are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение с формула IdAnother embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein the compound of formula I is a compound of formula Id

Id или негова фармацевтично приемлива сол, г о където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е СООН, СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, къдетоId or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R is halo or methyl, R is bromo or iodo and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸hR¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил илиR ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or

1717

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение с формулаAnother embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein the compound of formula I is a compound of formula

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение с • · · · ♦ · • · · · • · · · формулаAnother embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein the compound of formula I is a compound of formula

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1, където съединението с формула I е съединение е формула • · · · • · · · • · · ·Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1, wherein the compound of formula I is a compound of formula

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод, оттук нататък отнасян като метод изпълнение 1А, за синтез на съединение с формула IAnother embodiment of the present invention is a method, hereinafter referred to as embodiment 1A, for the synthesis of a compound of formula I

или негова фармацевтично приемлива сол, където:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от:R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently selected from:

водород, хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro,

CN,CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-Rⁿ или- (O) _m - (CH ₂ ) _n -R ⁿ or

-[NiHJLXCHjVR¹¹, където m, n и R¹¹ са както са дефинирани по-горе,- [NiHJLXCHjVR ¹¹ , where m, n and R ¹¹ are as defined above,

Q А · X (L 9 *7 ^с о или всеки два заместителя избрани от R , R , R , R , R , R , R , R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо, или R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към който R⁶ е прикачен, образувайки 5-членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;Q A · X (L 9 * 7 ^with o or any two substituents selected from R, R, R, R, R, R, R, R ⁹ and R ¹⁰ , which are bonded to adjacent ring carbon atoms, may be taken together with the adjacent ring carbon atoms, forming an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl having from 4 to 7 ring atoms in total, or R ¹ and R ⁶ may be taken together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached, and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached, and said carbon atom to which R ⁶ is pr. ancillary, forming a 5-membered or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R¹² и R¹³ са поотделно независимо водород или алкил или R¹²и R¹³ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl or R ¹² and R ¹³ are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms, selected from O, S and NR ¹⁴ , wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m е цяло число 0 или 1;m is an integer 0 or 1;

η е цяло число, избрано от 0,1,2,3,4; иη is an integer selected from 0,1,2,3,4; and

Ζ е СООН, СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, • · • · * · · · · · · · · • · · · · · ··· · · · · · • · ·· ·· ·· -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO2 или CN, където M метален катион от група I или подгрупа П, R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, Злкйл, алкенил, фенил и бензил илиΖ is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , · · · · · · · · · · · · · -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO2 or CN, where M is a metal cation of group I or subgroup P, R ¹⁵ is alkyl, alkenyl, an alkynyl, aryl or heterocyclic group and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or

1717

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и С NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;R and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and C NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

(А) където R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (В)(A) wherein R ¹ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above with a compound of formula (B)

ΖΖ

където Ζ е COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN и R²-R⁵ и R¹⁵-R¹⁹ са както са дефинирани по-горе и X е хало или О-LG, където LG е SO₂R ?О 90 или P(=O)(OR )₂, където R е алкил или арил, евентуално вwhere Ζ is COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN and R ² -R ⁵ and R ¹⁵ -R ¹⁹ are as defined above and X is halo or O-LG, where LG is SO ₂ R? O 90 or P (= O) (OR) ₂ , where R is alkyl or aryl, optionally in

^κ>· разтворител и в присъствието на от около 1 молеквивалент до около 10 молеквивалента база, където базата е избрана от: бис(триалкилсилил)амид на метален катион от I група или бис(триал кил силил) амид на метален катион от група II, в това число литиев бис(триметил силил) амид, натриев бис(триметилсилил) амид или калиев бис(триметилсилил)амид, за време и при температура, достатъчни да се получи съединение е формула I.solvent and in the presence of from about 1 moleq to about 10 moleq base, where the base is selected from: Group I bis (trialkylsilyl) amide metal cation or Group II metal cation bis (trialkyl silyl) amide. , including lithium bis (trimethyl silyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethylsilyl) amide, for a time and at a temperature sufficient to give a compound of formula I.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където базата е избрана от: литиев бис(триметилсилил)амид, натриев бис(триметилсилил)амид и калиев бис(триметилсилил) амид.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein the base is selected from: lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide and potassium bis (trimethylsilyl) amide.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където базата е литиев бис(триметилсилил)амид.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein the base is lithium bis (trimethylsilyl) amide.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където първоначално се използват от 1 до 5 молеквивалента база и след известно време към реакционната смес се прибавят евентуално от 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база, където споменатите 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база се прибавят на една порция или се прибавят последователно на неравни или равни порции през неравни или равни интервали от време.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein from 1 to 5 molar equivalents are initially used and after a while, from 0.5 to 4 additional molar equivalents are added to the reaction mixture, where said 0.5 to 4 additional molar equivalents are added per serving, or are added successively in uneven or equal portions at irregular or equal time intervals.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където споменатите 0.5 до 4 допълнителни молеквивалента база се прибавят последователно към реакционната смес на неравни намаляващи по размер порции.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein said 0.5 to 4 additional molar equivalents are added sequentially to the reaction mixture in unequal decreasing portions.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където R¹ е водород.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein R ¹ is hydrogen.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където X е флуоро.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein X is fluoro.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където X е О-LG, където LG е SO₂CF₃ или Р(=О)(ОСН₂СН₃)₂.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein X is O-LG, wherein LG is SO ₂ CF ₃ or P (= O) (OCH ₂ CH ₃ ) ₂ .

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където X е О-LG, където LG е SO₂CF₃ или Р(=О)(ОСН₂СН₃)₂, допълнително включващ органопаладиев катализатор.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein X is O-LG, wherein LG is SO ₂ CF ₃ or P (= O) (OCH ₂ CH ₃ ) ₂ , further comprising an organopalladium catalyst.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където R², R³, R⁴ и R⁵ са поотделно независимо избрани от водород, алкокси, флуоро, хлоро, бромо и йодо.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, alkoxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където R , R , R , R и R са поотделно независимо избрани от водород, алкил, флуоро, хлоро, бромо и йодо.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein R, R, R, R and R are each independently selected from hydrogen, alkyl, fluoro, chloro, bromo and iodo.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където Z е -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, където R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein Z is -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , wherein R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където R¹ е водород, X е флуоро, R², R³, R⁴ и R⁵ са поотделно независимо избрани от водород, алкокси, флуоро, хлоро, бромо и йодо, R , R , R , R и R са поотделно независимо избрани от водород, метил, флуоро, хлоро, бромо и йодо и Z еAnother embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein R ¹ is hydrogen, X is fluoro, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, alkoxy, fluoro, chloro, bromo and iodo, R, R, R, R and R are each independently selected from hydrogen, methyl, fluoro, chloro, bromo and iodo and Z is

1 Q IO 1 Q1 Q IO 1 Q

-C(O)N(R )OR , където R и R са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил.-C (O) N (R) OR, wherein R and R are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където участва разтворител и разтворителят включва ацетонитрил, тетрахидрофуран, 1,2-диетоксиетан, 2,2диметоксипропан, 1,2-диметоксипропан, диетилетер, диоксан или • · « · · · · • · · · · · · · · • ···· ···· • ·· · · · · · · метил т/?е/и-бутилетер.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein a solvent is involved and the solvent includes acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethane, 2,2dimethoxypropane, 1,2-dimethoxypropane, diethyl ether, dioxane, or • · · · · · · · · • ···· ···· • · · · · · · · methyl t /? E / and-butyl ether.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където участва разтворител и разтворителят включва тетрахидрофуран или ацетонитрил.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein a solvent is involved and the solvent includes tetrahydrofuran or acetonitrile.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където участва разтворител и разтворителят включва смес от около 1 обемна част ацетонитрил и около 1 обемна част тетрахидрофуран до около 5 обемни части ацетонитрил и около 1 обемна част тетрахидрофуран.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein a solvent is involved and the solvent includes a mixture of about 1 volume part of acetonitrile and about 1 volume part of tetrahydrofuran to about 5 volume parts of acetonitrile and about 1 volume part of tetrahydrofuran.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където при прибавяне на базата реакционната смес е при температура от -78°С до 150°С.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, where upon addition of the base, the reaction mixture is at a temperature of -78 ° C to 150 ° C.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А или всяко друго от горните изпълнения на метод съгласно метод изпълнение 1А, където съединението с формула I е съединение с формулаAnother embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A or any of the above embodiments of a method according to method implementation 1A, wherein the compound of formula I is a compound of formula

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където съединението с формула I е съединение с формула 1а • · · · • · · ·Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein the compound of formula I is a compound of formula 1a

1а λτ) или негова фармацевтично приемлива сол,1a λτ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

A R където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Ζ е СООН,A R where R is halo or methyl, R is bromo or iodo and is COOH,

СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹,COOM, COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ ,

NO₂ или CN, къдетоNO ₂ or CN, where

M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, г>15M is a metal cation of group I or a metal cation of group II, r> 15

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил илиR ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or

1А 171A 17

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където съединението с формула I е съединение с формула lbAnother embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein the compound of formula I is a compound of formula 1b

lb или негова фармацевтично приемлива сол,lb or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

NO₂ или CN, къдетоNO ₂ or CN, where

M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена гр^па и '' ir 17 12 1QM is a metal cation of group I or a metal cation of group II, R ¹⁵ is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and ir 17 12 1Q

R^1D, R , R и R са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил, илиR ^1D , R, R and R are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or

1717

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където съединението с формула I е съединение с формула 1с1Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein the compound of formula I is a compound of formula Ic1

или негова фармацевтично приемлива сол,or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

Q където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е СООН,Q where R is halo or methyl, R is bromo or iodo and Z is COOH,

NO₂ или CN, къдетоNO ₂ or CN, where

1А 171A 17

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, • · · · образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил.R and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно *<> »·* * « метод изпълнение 1А, където съединението с формула I е съединение с формула 1с2Another embodiment of the present invention is a method according to embodiment 1A, wherein the compound of formula I is a compound of formula Ic2

или негова фармацевтично приемлива сол, където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е СООН, СООМ, COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, къдетоor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R is halo or methyl, R is bromo or iodo and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , - C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where

17 18 1917 18 19

1А 171A 17

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, където съединението с формула I е съединение с формула IdlAnother embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, wherein the compound of formula I is a compound of formula Idl

IdlIdl

4«) или негова фармацевтично приемлива сол,4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

8 където R е хало или метил, R е бромо или йодо и Z е СООН,8 where R is halo or methyl, R is bromo or iodo and Z is COOH,

NO₂ или CN, къдетоNO ₂ or CN, where

M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил илиM is a metal cation of group I or a metal cation of group II, R ¹⁵ is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are independently independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl or

1717

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А, допълнително включващ хидролизиране на съединението с формула I, където Ζ е COOR¹⁵, където R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група до получаване на съединението с формула Id2Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A, further comprising hydrolyzing the compound of formula I, wherein Ζ is COOR ¹⁵ , where R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group to obtain the compound of formula Id 2

Id2 • · · ·Id2 • · · ·

CN,CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R^u, или- (O) _m - (CH ₂ ) _n -R ^u , or

-[N(H)]_m-(CH2)_n-R , където m, η и R¹¹ са както са дефинирани по-долу, или всеки два заместителя избрани от R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо или- [N (H)] _m - (CH 2) _n -R where m, η and R ¹¹ are as defined below, or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ , which are attached to adjacent ring carbon atoms, may be taken together with the adjacent ring carbon atoms, forming an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl having from 4 to 7 rings atoms total or

R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към който R⁶ еR ¹ and R ⁶ may be taken together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached, and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached, and said a carbon atom to which R ⁶ is

• · · • · прикачен, образувайки• · · • · attached, forming

5-членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;A 5-membered or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R¹¹ е водород, хидрокси, -СО2Н или N(R¹²)R¹³V,R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO 2 H or N (R ¹² ) R ¹³ V,

12131213

R и R са поотделно независимо водород или алкил илиR and R are each independently hydrogen or alkyl or

12131213

R и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;R and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m е цяло число 0 или 1; и η е цяло число, избрано от 0, 1, 2, 3, 4. Оттук нататък този метод се споменава като метод изпълнение 1А1.m is an integer 0 or 1; and η is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4. Henceforth, this method is referred to as implementation method 1A1.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А1, където съединението с формула I е съединение с формула • · ·· • ·Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A1, wherein the compound of formula I is a compound of formula

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А1, където съединението с формула I е съединение с формулаAnother embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A1, wherein the compound of formula I is a compound of formula

С1 СН₃ или негова фармацевтично приемлива сол.Cl CH ₃ or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А1, където съединението с формула I е съединение с формула ···· • · ···· • · * ·Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A1, wherein the compound of formula I is a compound of formula: · · · · · ·

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 1А1, където съединението с формула I е съединение с формула ···· • · · · » · ·· ··Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 1A1, wherein the compound of formula I is a compound of formula: · · · · · · · · · ·

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод, оттук • · · · нататък отнасян като метод изпълнение 2, за синтез на съединение с формула 1еAnother embodiment of the present invention is a method, henceforth referred to as Method 2, for the synthesis of a compound of formula Ie

w R¹ е водород, алкил, алкокси или арил;w R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимо избрани от: водород, хало, алкил, арил, хетероциклена група, халоалкил, алкокси, _г нитро, * CN,R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently selected from: hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, _g nitro, * CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R¹¹,or- (O) _m - (CH ₂ ) _n -R ¹¹ , or

-[N(H)]_m-(CH₂)_n-Rⁿ, където m, η и R¹¹ са както са дефинирани по-горе или всеки два заместителя избрани от R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо, или R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен и ^мспоменатия въглероден атом, към който R⁶ е прикачен, образувайки 5-членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;- [N (H)] _m - (CH ₂ ) _n -R ⁿ , where m, η and R ¹¹ are as defined above or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ , which are attached to adjacent ring carbon atoms, may be taken together with the adjacent ring carbon atoms themselves, forming an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl of from 4 to 7 ring atoms in general, or R ¹ and R ⁶ may be taken together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached, and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ e rikachen and ^m said carbon atom to which R ⁶ is attached to form a 5-membered or 6-membered aromatic or dihidroaromaten ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

17 1^17 1 ^

R е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R )R ,R is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R) R,

R¹² и R¹³ са поотделно независимо водород или алкил или R¹² и R¹³са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl or R ¹² and R ¹³ are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms, selected from O, S and NR ¹⁴ , wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m е цяло число 0 или 1;m is an integer 0 or 1;

η е цяло число, избрано от 0,1, 2,3,4; иη is an integer selected from 0.1, 2.3.4; and

Ζ е COOR¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ или -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, където R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил или ir 17CO is COOR ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ or -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , where R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl or ir 17

включващ свързване на съединение с формула Ifcomprising coupling a compound of formula If

If където Z е СООН или COOM, където M е метален катион от I групаIf where Z is COOH or COOM, where M is a group I metal cation

Ο О /1С£*7О или метален катион от II подгрупа и R , R , R , R , R , R , R , R ,Ο O / 1C £ * 7O or a metal cation of subgroup II and R, R, R, R, R, R, R, R,

R⁹ и R¹⁰ са както са дефинирани по-горе или когато Z е СООМ,R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above or when Z is COOM,

R¹ е евентуално метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, със съединение с формула IIR ¹ is optionally a metal cation of group I or a metal cation of group II, with a compound of formula II

HOR¹⁵И където R¹⁵ е както е дефиниран по-горе или негова фармацевтично приемлива сол или със съединение с формула IIIHOR ¹⁵ And wherein R ¹⁵ is as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof or with a compound of formula III

HN(R¹⁶)R¹⁷Ш ζ17 или негова фармацевтично приемлива сол, където R и R са както са дефинирани по-горе или със съединение с формула IVHN (R ¹⁶ ) R ¹⁷ III-17 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R and R are as defined above or with a compound of formula IV

HN(R¹⁸)OR¹⁹IVHN (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ IV

1819 или негова фармацевтично приемлива сол, където R andR са както са дефинирани по-горе.1819 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R and R are as defined above.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2, където R е водород и R е избран от метил, етил, пропил, изопропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-проп-1-ил, 1,1диметилетил, 1-бутен-1-ил, 1-бутен-2-ил, 1-бутен-З-ил, 1-бутен-4-ил,Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 2, wherein R is hydrogen and R is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-prop-1-yl, 1,1 dimethylethyl , 1-buten-1-yl, 1-buten-2-yl, 1-buten-3-yl, 1-buten-4-yl,

2-бутен-1-ил, 2-бутен-2-ил, 1-метилциклопропил, 2метилциклопропил, 1-метилциклобутил, 2-метилциклобутил, 3метилциклобутил, 1-метилциклопентил, 2-метилциклопентил, 3- метилциклопентил, 1-метилциклохексил, 2-метилциклохексил, 3метилциклохексил, 4-метилциклохексил, циклопропилметил, циклопропилдифлуорометил, циклопропилдифлуорометил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, фенил и бензил.2-buten-1-yl, 2-buten-2-yl, 1-methylcyclopropyl, 2methylcyclopropyl, 1-methylcyclobutyl, 2-methylcyclobutyl, 3methylcyclobutyl, 1-methylcyclopentyl, 2-methylcyclopentyl, 3-methylcyclopentyl, 1-methylcyclohexyl methylcyclohexyl, 3methylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopropyldifluoromethyl, cyclopropyldifluoromethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, phenyl and benzyl.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласноAnother embodiment of the present invention is a method according to

19 метод изпълнение 2, където R е водород и R е циклопропилметил.19 is embodiment 2 wherein R is hydrogen and R is cyclopropylmethyl.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2 или всяко друго от горните изпълнения на метод съгласно метод изпълнение 2, където съединението е формула I е съединение е формулаAnother embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 2 or any of the above embodiments of a method according to method implementation 2, wherein the compound is formula I is a compound is formula

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение циклопропилметил, циклобутилетил, циклохексилметил,Another embodiment of the present invention is a method according to a method of performing cyclopropylmethyl, cyclobutylethyl, cyclohexylmethyl,

2, където R¹⁶ е2, where R ¹⁶ is

2-циклопропилетил, циклопентилметил,2-cyclopropylethyl, cyclopentylmethyl,

2-циклохексилетил, водород и R¹⁷ е циклобутилметил, 2-2-cyclohexylethyl, hydrogen and R ¹⁷ is cyclobutylmethyl, 2-

2-циклопентилетил, циклопропилдифлуоро- метил или 2-циклопропил-1,1-дифлуороетил.2-cyclopentylethyl, cyclopropyldifluoromethyl or 2-cyclopropyl-1,1-difluoroethyl.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2, който оттук нататък се споменава като метод от изпълнение 2а, за синтез на съединение с формула IgAnother embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 2, which is hereinafter referred to as method of embodiment 2a, for the synthesis of a compound of formula Ig

или негова фармацевтично приемлива сол, или съединение с формула Ihor a pharmaceutically acceptable salt or compound of formula Ih

или негова фармацевтично приемлива сол или съединение с формула Пor a pharmaceutically acceptable salt or compound of Formula II thereof

CN,CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-Rⁿ, или- (O) _m - (CH ₂ ) _n -R ⁿ , or

-[N(H)]_m-(CH₂)_n-Rⁿ, където т, η и R¹¹ са както са дефинирани по-горе или всеки два заместителя избрани от R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо;- [N (H)] _m - (CH ₂ ) _n -R ⁿ where m, η and R ¹¹ are as defined above or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ , which are attached to adjacent ring carbon atoms, may be taken together with the adjacent ring carbon atoms themselves, forming an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl of from 4 to 7 ring atoms total;

19 1319 13

m е цяло число 0 или 1;m is an integer 0 or 1;

R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група,R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group,

R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил, илиR ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or

R¹⁶ и R¹⁷ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил, който се състои във взаимодействие на киселина, избрана от трифлуорооцетна киселина, трихлорооцетна киселина, минерална киселина, алкилсулфонова киселина и арилсулфонова киселина, със съединение с формула IjR ¹⁶ and R ¹⁷ are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, which consists in the reaction of an acid selected from trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, mineral acid, alkylsulfonic acid and arylsulfonic acid, with a compound of formula Ij

където R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са както са дефинирани погоре,wherein R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above,

М и М^а са поотделно независимо метален катион от I група или метален катион от II подгрупа;M and M ^a are independently a metal cation of group I or a metal cation of group II;

прибавяне на активиращ карбоксилната киселина реагент към сместа от етап (а) и взаимодействие за време и при температура, достатъчни за получаване на съответното активирано карбоксикиселинно междинно съединение; и прибавяне, евентуално в присъствието на до 10 молеквивалента третичен органичен амин, на реагент, който е избран от: съединение с формула IIadding a carboxylic acid activating reagent to the mixture of step (a) and reacting for a time and at a temperature sufficient to obtain the corresponding activated carboxylic acid intermediate; and the addition, optionally in the presence of up to 10 moleq, of a tertiary organic amine, to a reagent selected from: a compound of formula II

HOR¹⁵ П или негова фармацевтично приемлива сол, където R¹⁵ е както е дефиниран по-горе или съединение с формула IIIHOR ¹⁵ II or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹⁵ is as defined above or a compound of formula III

HN(R¹⁶)R¹⁷ IIIHN (R ¹⁶ ) R ¹⁷ III

17 или негова фармацевтично приемлива сол, където R и R са както • · · · • · · · са дефинирани по-горе или съединение с формула IV17 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R and R are as defined above or a compound of formula IV

HN(R¹⁸)OR¹⁹ HN (R ¹⁸ ) OR ¹⁹

IV или негова фармацевтично приемлива сол, където R¹⁸ и R¹⁹ са както са дефинирани по-горе и взаимодействие за време й’ при температура, достатъчни да се получи съединение с формула съответно Ig, Ih или Ii.IV or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹⁸ and R ¹⁹ are as defined above and react for a time at a temperature sufficient to give a compound of formula Ig, Ih or Ii, respectively.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2а, където М^а е избран от литиев катион, натриев катион и калиев катион.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 2a, wherein M ^a is selected from lithium cation, sodium cation and potassium cation.

метод изпълнение 2а, където М^а е литиев катион.embodiment 2a, wherein M ^a is a lithium cation.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2а, където в етап (а) използваната киселина е трифлуорооцетна киселина, трихлорооцетна киселина, минерална киселина, избрана от НС1, НВг или H₂SO₄, алкилсулфонова киселина, избрана от CH₃SO₃H и CF₃SO₃H или арилсулфонова киселина, избрана от фенил-8О₃Н и норд-толуенсулфонова киселина.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 2a, wherein in step (a) the acid used is trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, a mineral acid selected from HCl, HBr or H ₂ SO ₄ , alkylsulfonic acid selected from CH ₃ SO ₃ H and CF ₃ SO ₃ H or arylsulfonic acid selected from phenyl-8O ₃ H and nord-toluenesulfonic acid.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2а, където в етап (а) използваната киселина е CH3SO3H.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 2a, wherein in step (a) the acid used is CH3SO3H.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2а, където използваният активиращ карбоксилната киселина реагент в етап (Ь) е избран от: (СОС1)₂, S(O)C1₂, S(O)₂C1₂, Р(О)С1₃, (фенил)₂Р(=О)С1, ί,Γ-карбонилдиимидазол, трифенилфосфин/диетилазодикарбоксилат, EDC, EDCI и Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 2a, wherein the carboxylic acid activating reagent used in step (b) is selected from: (COCl) ₂ , S (O) C1 ₂ , S (O) ₂ C1 ₂ , P (O) ) C1 ₃ , (phenyl) ₂ P (= O) C1, ί, N-carbonyldiimidazole, triphenylphosphine / diethylazodicarboxylate, EDC, EDCI and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2а, където използваният активиращ карбоксилната киселина реагент в етап (b) е S(O)C1₂.Another embodiment of the present invention is a method according to Method 2a, wherein the carboxylic acid activator reagent used in step (b) is S (O) C1 ₂ .

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2а, където използваният активиращ карбоксилната киселина реагент в етап (Ь) е (фенил)₂Р(=О)С1. _w Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 2a, wherein the carboxylic acid activator reagent used in step (b) is (phenyl) ₂ P (= O) Cl. _w

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2а или всяко едно от другите описани по-горе изпълнения на метода съгласно метод изпълнение 2а, където реактивът, прибавен в етап (с) е (О-циклопропилметилхидроксиламин или негова фармацевтично приемлива сол с киселина.Another embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 2a or any of the other embodiments described above according to method embodiment 2a, wherein the reagent added in step (c) is (O-cyclopropylmethylhydroxylamine or a pharmaceutically acceptable acid salt thereof.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод съгласно метод изпълнение 2а или всяко едно от другите описани по-горе изпълнения на метода съгласно метод изпълнение 2а, където съединението с формула I е съединение с формулаAnother embodiment of the present invention is a method according to method embodiment 2a or any of the other embodiments described above according to method embodiment 2a, wherein the compound of formula I is a compound of formula

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод, оттук нататък отнасян като метод изпълнение 3, за синтез на съединение с формула Ik ···· ·· ···· «Γ ···· • · · · · · · • · · · · · · ··· · ··· · ·Another embodiment of the present invention is a method, hereinafter referred to as embodiment 3, for the synthesis of a compound of formula Ik · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

R² R ²

Ik л · .Ik l ·.

R³ или негова фармацевтично приемлива сол, където:R ³ or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

CN,CN,

-(O)_n-(CH₂)_B-R^u, или с -[N(H)]_m-(CH₂)_n-Rⁿ, където m, η и R¹¹ са както са дефинирани по-горе или- (O) _n - (CH ₂ ) _B -R ^u , or c - [N (H)] _m - (CH ₂ ) _n -R ⁿ , where m, η and R ¹¹ are as defined above or

23456789 всеки два заместителя избрани otR,R,R,R,R,R,R,R и23456789 any two substituents selected from R, R, R, R, R, R, R, R and

R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо, илиR ¹⁰ which are attached to adjacent ring carbon atoms may be taken together with the adjacent ring carbon atoms themselves, forming an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl having from 4 to 7 ring atoms in total, or

R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ еR ¹ and R ⁶ may be taken together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is

• · · · · · · • · · · · · • · · · ···· · • · · · · · · · · • · »* »· ·♦ прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към който R⁶ е прикачен, образувайки 5членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен. пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;The carbon atom adjacent to said nitrogen atom is attached, and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom is attached. , to which R ¹ is attached, and said carbon atom to which R ⁶ is attached, forming a 5 membered or 6 membered aromatic or dihydroaromatic. a ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R¹² и R¹³ са поотделно независимо водород или алкил илиR ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl or

R¹² и R¹³ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;R ¹² and R ¹³ are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

ш е цяло число 0 или 1;y is an integer 0 or 1;

Z е COOR , където R е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група;Z is COOR, where R is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group;

където Z е СООН или СООМ, където М е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа иwhere Z is COOH or COOM, where M is a metal cation of group I or a metal cation of group II and

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са както са дефинирани по-горе ··♦· • ··· · · ···· · • · · » · · · • · · · « · · ··· · · · » · · • · · · » ·· fr · *4 или когато Z е COOM, R¹ е евентуално метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, със съединение с формула IIR ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Fr · * 4 or when Z is COOM, R ¹ is possibly a metal cation of Group I or a metal cation of subgroup II with a compound of formula II

HOR¹⁵ или негова фармацевтично приемлива сол, където R¹⁵ е както е дефиниран по-горе, евентуално в присъствието на киселинен катализатор; или със съединение с формула HiHOR ¹⁵ or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹⁵ is as defined above, optionally in the presence of an acid catalyst; or with a compound of formula Hi

L-R¹⁵ Hi или негова фармацевтично приемлива сол, където R¹⁵ е както е дефиниран по-горе и L е отцепваща се група, избрана от бромо, хлоро, йодо, алкилсулфонилокси и арилсулфонилокси, ацилокси, евентуално в присъствието на ненуклеофилна база. Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод, оттук нататък отнасян като метод изпълнение 4, за синтез на съединение с формула ILR ¹⁵ Hi or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹⁵ is as defined above and L is a leaving group selected from bromo, chloro, iodo, alkylsulfonyloxy and arylsulfonyloxy, acyloxy, optionally in the presence of a non-nucleophilic base. Another embodiment of the present invention is a method, hereinafter referred to as method embodiment 4, for the synthesis of a compound of formula I

CN,CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-RH₃ или- (O) _m - (CH ₂ ) _n -RH ₃ or

-[N^Jm-CCH^n-R¹¹, където m, η и R¹¹ са както са дефинирани по-горе, или- [N ^ Jm-CCH ^ nR ¹¹ , where m, η and R ¹¹ are as defined above, or

R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към койтоR ¹ and R ⁶ may be taken together with the nitrogen atom to which

R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, л към който R⁶ е прикачен, образувайки 5-членен или 6членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached, and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached, and said carbon atom, to which R ⁶ is attached, forming a 5-membered or A 6 membered aromatic or dihydroaromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

···· ·· · · · · ·· • · · · · · • · · · · · · ··· ♦ ··· · •· ·· ·· ·· ·· m е цяло число 0 или 1;· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · M is an integer 0 or 1 ;

η е цяло число, избрано от 0, 1, 2, 3, 4; иη is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4; and

-C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ или CN, където - ·’ ^e ·-C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where - · ' ^e ·

M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, R¹⁵ е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероциклена група и R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил, илиM is a metal cation of group I or a metal cation of group II, R ¹⁵ is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are independently independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or

Z 1 пZ 1 p

R^iD и R са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил, включващ:R ^iD and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, including:

(а) етап на взаимодействие на съединение с формула (А)(a) step of reacting a compound of formula (A)

(В) където Z, R², R³, R⁴ и R⁵ са както са дефинирани по-горе и X е хало ··· ·♦·· ♦ ····· ·· ·· · <(B) where Z, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined above and X is halo ··· · ♦ ·· ♦ ········· <

или О-LG, където LG е SO₂R²⁰ или P(=O)(OR²⁰)₂, където R²⁰ е алкил или арил, в присъствието на от около 1 молеквивалент до около 10 молеквивалента база, където базата е избрана от: хидрид на метален катион от I група или хидрид ла метален катион от II група, в това число литиев хидрид, натриев хидрид, калиев хидрид и калциев хидрид, диалкиламид на метален катион от I група или диалкиламид на метален катион от II група, в това число литиев диизопропиламид, амид на метален катион от I група или амид на метален катион от II група, в това число литиев амид, натриев амид, калиев амид и алкоксид на метален катион от I група или алкоксид на метален катион от II група, в това число натриев етоксид, калиев mpem-бутоксид и магнезиев етоксид и за време и при температура, достатъчни за получаване на съединение с формула I; и (Ь) пречистване на съединението с формула I, получено в етап (а).or O-LG, where LG is SO ₂ R ²⁰ or P (= O) (OR ²⁰ ) ₂ , where R ²⁰ is alkyl or aryl, in the presence of from about 1 moleq to about 10 moleq base, where the base is selected from : Group I metal cation hydride or Group II metal cation hydride, including lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, Group I metal cation dialysis or Group II metal cation dialkylamide a number of lithium diisopropylamide, a group cation metal amide of group I, or a group cation metal amide of group II, including lithium amide, sodium amide , potassium amide and a metal cation alkoxide of group I or a metal cation alkoxide of group II, including sodium ethoxide, potassium mpem-butoxide and magnesium ethoxide, both for a time and temperature sufficient to produce a compound of formula I; and (b) purification of the compound of formula I obtained in step (a).

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод, оттукAnother embodiment of the present invention is a method, hence

V нататък отнасян като метод изпълнение 5, за синтез на съединение с формула IHereinafter referred to as embodiment 5 for the synthesis of a compound of formula I

или негова фармацевтично приемлива сол, където: R¹ е водород, алкил, алкокси или арил;or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

• · · · • · · · • ♦ · ♦ ♦ · « · ··· · · · · · ····· ·· · ·• · · · • · · · • ♦ · ♦ ♦ · «· · · · · · · · · · · · · · · ·

CN,CN,

-(О)_га-(СН₂)_П-И^и,или- (O) _ha - (CH ₂ ) _N -I ^and or

1111

-[N(H)]_m-(CH₂)_n-R , където т, η и R са както са дефинирани по-долу, или всеки два заместителя избрани от R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо, или- [N (H)] _m - (CH ₂ ) _n -R, where m, η and R are as defined below, or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ , which are attached to adjacent ring carbon atoms, may be taken together with the adjacent ring carbon atoms, forming an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl having from 4 to 7 rings atoms total, or

R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към 1 с които R е прикачен, въглеродния атом, към който R е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към който R⁶ е прикачен, образувайки 5членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;R ¹ and R ⁶ may be taken together with the nitrogen atom to which R 1 is attached, the carbon atom to which R is attached, and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached, and said a carbon atom to which R ⁶ is attached, forming a 5 membered or 6 membered aromatic or dihydroaromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R¹¹ е водород, хидрокси, -СО₂Н или N(R¹²)R¹³, • · · · • · · ♦R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R ¹² ) R ¹³ , · · · · • · · ♦

R¹² и R¹³ са поотделно независимо водород или алкил или R¹²и R са взети заедно с азотния атом, към които са прикачени, образувайки 3- до 10-членна хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl or R ¹² and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected of O, S and NR ¹⁴ , wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m е цяло число 0 или 1;m is an integer 0 or 1;

Ζ е COOR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷, -C(O)N(R¹⁸)OR¹⁹, NO₂ илиΖ is COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or

CN, къдетоCN where

1А 171A 17

включващ:including:

RR

NHNH

R (А) където R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (В)R (A) wherein R ¹ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above with a compound of formula (B)

(В)(IN)

L)L)

където Z, R², R³, R⁴ и R⁵ са както са дефинирани по-горе и X е хало или О-LG, където LG е SO2R²⁰ или P(=O)(OR²⁰)2, където R²⁰ е алкил или арил, в присъствието на от около 1 молеквивалент до около 10 молеквивалента база, където базата е метален катион от I група бис(триалкилсилил)амид или метален катион от група II бис(триал кил силил) амид, в това число литиев бис(триметилсилил) амид, натриев бис(триметилсилил) амид или калиев бис(триметилсилил)амид и за време и при температура, достатъчни да се получи съединение с формула I; и (Ь) пречистване на съединението с формула I, получено в етап (а).where Z, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined above and X is halo or O-LG, where LG is SO ² R ²⁰ or P (= O) (OR ²⁰ ) 2, where R ²⁰ is alkyl or aryl, in the presence of from about 1 moleq to about 10 moleq base, where the base is a metal cation of group I bis (trialkylsilyl) amide or a metal cation of group II bis (trialyl silyl) amide, including lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethylsilyl) amide both for a time and at a temperature sufficient to give a compound of formula I; and (b) purification of the compound of formula I obtained in step (a).

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод, оттук нататък отнасян като метод изпълнение 6, за синтез на съединение с формула IAnother embodiment of the present invention is a method, hereinafter referred to as embodiment 6, for the synthesis of a compound of formula I

R¹ е алкил, алкокси или арил;R ¹ is alkyl, alkoxy or aryl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ са поотделно независимоR ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently

избрани от: водород, хало, алкил, арил, ^и хетероциклена група, халоалкил, алкокси, нитро,selected from: hydrogen, halo, alkyl, aryl, ^and heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro,

CN,CN,

-(O)_m-(CH₂)_n-R^u, или- (O) _m - (CH ₂ ) _n -R ^u , or

-[N(H)]_m-(CH₂)_n-R^u, където m, η и R¹¹ са както са дефинирани по-долу, или всеки два заместителя избрани от R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, които са свързани със съседни пръстенни въглеродни атоми, могат да бъдат взети заедно със самите съседни пръстенни въглеродни атоми, образувайки арил, хетероарил, хетероциклена група или циклоалкил с от 4 до 7 пръстенни атома общо или- [N (H)] _m - (CH ₂ ) _n -R ^u where m, η and R ¹¹ are as defined below, or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ which are attached to adjacent ring carbon atoms may be taken together with the adjacent ring carbon atoms themselves, forming an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl of from 4 to 7 ring atoms total or

R¹ и R⁶ могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който R¹ е прикачен, въглеродния атом, към който R⁶ е прикачен, и въглеродния атом, съседен на споменатия азотен атом, към който R¹ е прикачен, и споменатия въглероден атом, към който R⁶ е прикачен, образувайки 5-членен или 6-членен ароматен или дихидроароматен пръстен, съдържащ въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома;R ¹ and R ⁶ may be taken together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached, and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached, and said a carbon atom to which R ⁶ is attached, forming a 5-membered or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

• · · ·• · · ·

• ·* · · · ·· · • · · · · · • · · · · • · · · · · · · • · · ·· ·• · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

171^171 ^

R¹² и R¹³ са поотделно независимо водород или алкил или R¹² и R¹³ са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 3- до- 10-членйа хетероциклена група, съдържаща въглеродни атоми и един, два или три хетероатома, избрани от О, S и NR¹⁴, където R¹⁴ е водород или алкил;R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl or R ¹² and R ¹³ are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m е цяло число 0 или 1;m is an integer 0 or 1;

Ζ е СООН или СООМ;Ζ is COOH or COOH;

(В) където Z, R², R³, R⁴ и R⁵ са както са дефинирани по-горе и X е хало или О-LG, където LG е SO2R²⁰ или P(=O)(OR²⁰)2, където R²⁰ е алкил или арил, евентуално в разтворител и в присъствието на от около 1 молеквивалент до около 10 молеквивалента база, • · · · • · · · • · · · където базата е метален катион от I група бис(триалкилсилил)амид или метален катион от група II бис(триалкилсилил)амид, в това число литиев бис(триметилсилил)амид, натриев бис(триметилсилил)амид или калиев бис(триметилсилил)амид, за време и*’ при температура, достатъчни да се получи съединение с формула I.(B) where Z, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined above and X is halo or O-LG, where LG is SO ² R ²⁰ or P (= O) (OR ²⁰ ) 2, wherein R ²⁰ is alkyl or aryl, optionally in a solvent and in the presence of from about 1 molar equivalent to about 10 molar equivalents, where the base is a metal cation of Group I bis (trialkylsilyl) amide or a Group II metal cation of bis (trialkylsilyl) amide, including lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethylsilyl) amide, for a time and * 'at a temperature sufficient to give a compound with for Ulla I.

Друго изпълнение на настоящето изобретение е метод, оттук нататък отнасян като метод изпълнение 7, където методът е метод съгласно всеки един метод от изпълнения 1, 1 А, 2, 3, 4, 5 или 6, който се провежда в промишлен мащаб.Another embodiment of the present invention is hereinafter referred to as embodiment 7, wherein the method is a method according to any one of embodiments 1, 1 A, 2, 3, 4, 5 or 6, which is carried out on an industrial scale.

Подробно описание на изобретениетоDetailed description of the invention

Настоящето изобретение представлява методи за синтез на съединение с формула IThe present invention is a method of synthesizing a compound of formula I

или негова фармацевтично приемлива сол, където R¹, R², R³, R⁴, R⁵,or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ ,

7 8 9 10 r°, r^/,r°,r;r.^1uhz са както са дефинирани по-горе.7 8 9 10 r °, r ^/ , r °, r; r. ^1u hz are as defined above.

Както е използван тук, терминът алкил означава (i) въглеводородна група с права или с разклонена верига, притежаваща от 1 до 20 въглеродни атома, (ii) циклична въглеводородна група, притежаваща от 3 до 20 въглеродни атома, известна също като циклоалкилова група, (iii) циклична въглеводородна група, свързана посредством въглеводородна група с права или с разклонена верига, известна също като циклоалкилалкиленова група, където общият брой на въглеродните атоми е от 4 до 20 и ·· ···· • · · · • ···· ··· • · · ···· · ····· ·· · · ·· където алкилен е както е дефиниран по-долу или (iv) алкилова група, свързана посредством цикличен алкилен, известна също като алкилциклоалкиленова група, където общият брой на въглеродните атоми е от 4 до 20 и където циклоалкилен е както е дефиниран по-долу. Алкиловите групи могат да бъдат незаместени или заместени с от Г до 4 заместителя, както е описано по-долу. Предпочитаните правоверижни или разклоненоверижни алкилови групи притежават от 1 до 8 въглеродни атома. Предпочитаните циклоалкилови групи притежават от 3 до 8 въглеродни атома. Други предпочитани алкилови групи притежават от 4 до 8 въглеродни атома. Q-Cg алкил означава въглеводородна група с права или с разклонена верига, притежаваща от 1 до 6 въглеродни атома. Сз-С₆ циклоалкил означава циклична въглеводородна група, притежаваща от 3 до 6 въглеродни атома. Типични примери за правоверижни или разклоненоверижни незаместени алкилови групи включват метил, етил, 1-пропил, 2пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2,2-диметилетил, 1-пентил, 2-пентил, 2,2диметилпропил, 1-хексил, 1-хептил, 4-хептил, 2-октил, 2-метил-хепт-As used herein, the term alkyl means (i) a straight or branched chain hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms, (ii) a cyclic hydrocarbon group having from 3 to 20 carbon atoms, also known as a cycloalkyl group, ( (iii) a cyclic hydrocarbon group linked via a straight or branched chain hydrocarbon group, also known as a cycloalkylalkylene group, where the total number of carbon atoms is from 4 to 20 and ············ ··· · · · ···· · ····· ·· · ··· where alkylene is as is e Finishing below or (iv) an alkyl group bonded through a cyclic alkylene, also known as alkiltsikloalkilenova group wherein the total number of carbon atoms is from 4 to 20 and wherein cycloalkyl is as defined below. The alkyl groups may be unsubstituted or substituted with from 1 to 4 substituents as described below. Preferred straight or branched chain alkyl groups have from 1 to 8 carbon atoms. Preferred cycloalkyl groups have from 3 to 8 carbon atoms. Other preferred alkyl groups have from 4 to 8 carbon atoms. C1-C8 alkyl means a straight or branched chain hydrocarbon group having from 1 to 6 carbon atoms. C-C ₆ cycloalkyl means a cyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms. Typical examples of straight or branched chain unsubstituted alkyl groups include methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2,2-dimethylethyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 2,2dimethylpropyl, 1-hexyl, 1-heptyl, 4-heptyl, 2-octyl, 2-methyl-heptyl

2-ил, 1-нонил, 1-децил, 1-ундецил, 1-додецил, 2-додецил, 2,4-диметил-2-yl, 1-nonyl, 1-decyl, 1-undecyl, 1-dodecyl, 2-dodecyl, 2,4-dimethyl-

2-децил, 2-(1-метилетил)- 1-нонил, 2-хексадецил и 1-тетрадецил. Пояснителни примери за незаместени циклоалкилови групи са циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, циклохексадецил и циклотетрадецил. Пояснителните примери за циклоалкил-алкиленови групи включват циклопропилметил, 3циклопентилхексил и 2-циклопентилдецил. Пояснителните примери за алкил-циклоалкиленови групи включват 1-метил-циклопропил, 3хексил-циклопентил и 2-(дец-3-ил)-циклопентил. Заместен алкил е описан и обяснен с примери по-долу.2-decyl, 2- (1-methylethyl) -1-nonyl, 2-hexadecyl and 1-tetradecyl. Illustrative examples of unsubstituted cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, cyclohexadecyl and cyclotetradecyl. Illustrative examples of cycloalkylalkylene groups include cyclopropylmethyl, 3cyclopentylhexyl and 2-cyclopentyldecyl. Illustrative examples of alkyl-cycloalkylene groups include 1-methyl-cyclopropyl, 3-hexyl-cyclopentyl and 2- (dec-3-yl) -cyclopentyl. Substituted alkyl is described and explained by the examples below.

Терминът алкенил означава моно- или диненаситена въглеводородна група с права или с разклонена верига, притежаваща от 2 до 20 въглеродни атома, или циклична мононенаситена • *·· • · · · • « · · · · ····· ·· · · ·· въглеводородна група, притежаваща от 3 до 20 въглеродни атома, известна също като циклоалкенилова група. Алкениловите групи могат да бъдат незаместени или заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу. Предпочитаните правоверижни или разклоненоверижни алкенилови групи притежават от 2 'йо 8 въглеродни атома. Предпочитаните циклоалкенилови групи притежават от 5 до 8 въглеродни атоми. Типичните примери за незаместени алкенилови групи с права или с разклонена верига включват етенил, 1-пропен-1-ил, 1-пропен-2-ил, 2-пропен-1-ил, 1бутен-3-ил, 1-бутадиенил, 2-пентен-2-ил, 1-хексен-6-ил, 1-хептен-Зил, З-хептен-1-ил, 2-октен-6-ил, 2-метил-хепт-2-ен-4-ил, 1-нонен-8 ил, 1-децен-1-ил, 1-ундецен-5-ил, СН₃-(СН₂)₁₀-С(Н)=С(Н)С(Н)=С(Н)- и 2,4-диметил-2-децен-1-ил. Пояснителни примери за незаместени циклоалкенилови групи са 1-циклопропенил, 2циклобутенил, 2-циклопентенил, 4-циклохексенил, 1-циклохептенил,The term alkenyl means a straight or branched mono- or di-unsaturated hydrocarbon group having from 2 to 20 carbon atoms or a cyclic monounsaturated hydrocarbon group. A hydrocarbon group having from 3 to 20 carbon atoms, also known as a cycloalkenyl group. The alkenyl groups may be unsubstituted or substituted with from 1 to 4 substituents as described below. Preferred straight or branched alkenyl groups have 2 'or 8 carbon atoms. Preferred cycloalkenyl groups have from 5 to 8 carbon atoms. Typical examples of straight or branched chain unsubstituted alkenyl groups include ethenyl, 1-propen-1-yl, 1-propen-2-yl, 2-propen-1-yl, 1-buten-3-yl, 1-butadienyl, 2 -penten-2-yl, 1-hexen-6-yl, 1-hepten-Zyl, 3-hepten-1-yl, 2-octen-6-yl, 2-methyl-hept-2-en-4-yl , 1-nonen-8 yl, 1-decen-1-yl, 1-undecene-5-yl, CH ₃ - (CH ₂ ) ₁₀ -C (H) = C (H) C (H) = C (H ) - and 2,4-dimethyl-2-decen-1-yl. Illustrative examples of unsubstituted cycloalkenyl groups are 1-cyclopropenyl, 2cyclobutenyl, 2-cyclopentenyl, 4-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl,

5- циклооктенил, 5-циклононенил и 6-циклотетрадеценил.5-cyclooctenyl, 5-cyclononenyl and 6-cyclotetradecenyl.

Заместеният алкенил е описан и обяснен с примери по-долу.Substituted alkenyl is described and explained by the examples below.

Терминът алкинил означава моно- или диненаситена въглеводородна група с права или с разклонена верига, притежаваща от 2 до 20 въглеродни атома, или циклична мононенаситена въглеводородна група, притежаваща от 12 до 20 въглеродни атома, известна също като циклоалкинилова група. Алкиниловите групи могат да бъдат незаместени или заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу. Предпочитаните алкинилови групи с права или с разклонена верига притежават от 2 до 8 въглеродни атома. Предпочитаните циклоалкинилови групи притежават от 12 до 14 въглеродни атома. Типичните примери за незаместени алкинилови групи с права или с разклонена верига включват етинил, 1-пропин-1ил, 1-пропин-З-ил, 2-пропин-1-ил, 1-бутин-З-ил, 1-бутадиинил, 2пентин-5-ил, 1-хексин-6-ил, 1-хептин-З-ил, З-хептин-1-ил, 2-октин-The term alkynyl means a straight or branched mono- or di-unsaturated hydrocarbon group having from 2 to 20 carbon atoms, or a cyclic monounsaturated hydrocarbon group having from 12 to 20 carbon atoms, also known as a cycloalkynyl group. Alkynyl groups may be unsubstituted or substituted with from 1 to 4 substituents as described below. The preferred straight or branched chain alkynyl groups have from 2 to 8 carbon atoms. Preferred cycloalkynyl groups have from 12 to 14 carbon atoms. Typical examples of straight or branched chain unsubstituted alkynyl groups include ethynyl, 1-propin-1-yl, 1-propin-3-yl, 2-propin-1-yl, 1-butin-3-yl, 1-butadiinyl, 2pentine -5-yl, 1-hexin-6-yl, 1-heptin-3-yl, 3-heptin-1-yl, 2-octin-

6- ил, хепт-2-ин-4-ил и 4,4-диметил-2-децин-1-ил. Пояснителен • · · • * · · ··· ·· ·· · · · · пример за незаместени циклоалкинилови групи е 6циклотетрадецинил. Заместеният алкинил е описан и обяснен с примери по-долу.6-yl, hept-2-yn-4-yl and 4,4-dimethyl-2-decin-1-yl. Explanatory Example of unsubstituted cycloalkynyl groups is 6cyclotetradecinyl. Substituted alkynyl is described and explained by the examples below.

Обяснимо е, че диненаситените алкенилои и алкинилови групи с л ^е · права или с разклонена верига могат да притежават като второ място на ненаситеност съответно С С или С=С връзка.It is evident that dinenasitenite alkeniloi and alkynyl groups L ^is · a linear or branched chain may have as the second site of unsaturation respectively C C or C = C bond.

Терминът алкокси означава алкилова група, свързана посредством кислороден атом, който е алкил-Ο-, където алкил е както е дефиниран по-горе. Пояснителните примери за незаместени алкокси включват метокси, изопропокси, 2-хексилокси, циклопропилокси, циклопентилокси и циклохексилокси. Пояснителните примери за заместен алкокси са дадени по-долу.The term alkoxy means an alkyl group bonded via an oxygen atom which is alkyl-N-, wherein alkyl is as defined above. Illustrative examples of unsubstituted alkoxy include methoxy, isopropoxy, 2-hexyloxy, cyclopropyloxy, cyclopentyloxy and cyclohexyloxy. Explanatory examples of substituted alkoxy are given below.

Терминът ацил означава R_r-C(O), където R_r е водород, алкил, алкенил, алкинил - всичките както са дефинирани по-горе, или арил (в това число хетероарил), както е дефиниран по-долу. Пояснителните примери за ацил включват ацетил, бензоил, 2тиенилкарбонил и циклопентилкарбонил. Пояснителните примери за заместен ацил включват хидроксиацетил, 3,5-дихлоро-4нитробензоил, (2-метилфенил)пропилкарбонил и 3-хидроксициклопентилкарбонил.The term acyl means R _r -C (O), where R _r is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl - all as defined above, or aryl (including heteroaryl) as defined below. Illustrative examples of acyl include acetyl, benzoyl, 2-thienylcarbonyl and cyclopentylcarbonyl. Illustrative examples of substituted acyl include hydroxyacetyl, 3,5-dichloro-4nitrobenzoyl, (2-methylphenyl) propylcarbonyl and 3-hydroxycyclopentylcarbonyl.

Терминът ацилокси означава R_r-C(O)-O, където R_r е водород, алкил, алкенил, алкинил - всичките както са дефинирани по-горе, или арил (в това число хетероарил), както е дефиниран подолу. Пояснителните примери за ацилокси включват ацетилокси, бензоилокси, 2-тиенилкарбонилокси и циклопентилкарбонилокси. Пояснителните примери за заместен ацилокси включват хидроксиацетилокси, трифлуороацетилокси, 3,5-дихлоро-4-нитробензоилокси, (2-метилфенил)пропилкарбонилокси и 3-хидроксициклопентилкарбонилокси.The term acyloxy means R _r -C (O) -O, where R _r is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl - all as defined above, or aryl (including heteroaryl) as defined below. Illustrative examples of acyloxy include acetyloxy, benzyloxy, 2-thienylcarbonyloxy and cyclopentylcarbonyloxy. Illustrative examples of substituted acyloxy include hydroxyacetyloxy, trifluoroacetyloxy, 3,5-dichloro-4-nitrobenzyloxy, (2-methylphenyl) propylcarbonyloxy and 3-hydroxycyclopentylcarbonyloxy.

Терминът халоалкил означава халоген свързан посредством • · ♦ · • · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·· алкилен, който е халоалкиленова група, където хало и алкилен са както са дефинирани по-горе.The term haloalkyl means halogen bonded via an alkylene which is a haloalkylene group where halo and alkylene are as defined above.

Термините хало и халоген могат да бъдат използвани взаимнозаменяеми и означават флуоро, хлоро, бромо или йодо.The terms halo and halogen may be used interchangeably to mean fluoro, chloro, bromo or iodo.

i.» ^с -i. » ^c -

Изразите хидроксамов естер и естер на хидроксамова киселина са синоними и означават хидроксамова киселина, която е заместена при кислородния атом, който е свързан с азотния атом със заместителите, описани по горе за групата R¹⁹.The terms hydroxamic ester and hydroxamic acid ester are synonymous and mean hydroxamic acid, which is substituted at the oxygen atom which is bonded to the nitrogen atom with the substituents described above for the group R ¹⁹ .

Терминът алкилен означава двувалентна въглеводородна група с права или с разклонена верига, притежаваща от 1 до 20 въглеродни атома или двувалентна циклична въглеводородна група, притежаваща от 3 до 20 въглеродни атома, всеки от които може да бъде незаместен или заместен с от 1 до 4 заместителя. Пояснителните примери за незаместена алкиленова група включват -СН₂-, -СН₂СН₂-,The term alkylene means a straight or branched-chain divalent hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms or a divalent cyclic hydrocarbon group having from 3 to 20 carbon atoms, each of which may be unsubstituted or substituted with from 1 to 4 substituents. Illustrative examples of an unsubstituted alkylene group include -CH ₂ -, -CH ₂ CH ₂ -,

-СН₂СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂-, -С(СН₃)₂-СН₂-С(Н)СН₃-(СН₂)₁₂-, -СН(СН₃)СН₂СН₂-, 1,4-циклобутилен, 1,3-циклохексилен и 1,2циклохептадецилен. Пояснителните примери за заместен алкилен са дадени по-долу.-CH ₂ CH ₂ CH ₂ -, -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ -, -C (CH ₃ ) ₂ -CH ₂ -C (H) CH ₃ - (CH ₂ ) ₁₂ -, -CH (CH ₃ CH ₂ CH ₂ -, 1,4-cyclobutylene, 1,3-cyclohexylene and 1,2-cycloheptadecylene. Explanatory examples of substituted alkylene are given below.

Терминът алкилсулфонова киселина означава алкилова група, свързана със SO₃H група, известна също като алкил-8О₃Н група, където алкилът е незаместен алкил, както е описан по-горе, или е флуоро-заместен алкил. Пояснителните примери за незаместени алкилсулфонови; киселини включват CH₃SO₃H, етансулфонова киселина, mpem-бутилсулфонова киселина и циклохексилсулфонова киселина. Пояснителните примери за флуоро-заместена алкилсулфонова киселина включват CH₂FSO₃H, CF₂HSO₃H, CF₃SO₃H и CH₃CF₂SO₃H.The term alkylsulfonic acid means an alkyl group attached to an SO ₃ H group, also known as an alkyl-8 O ₃ H group, where alkyl is unsubstituted alkyl as described above or is fluoro-substituted alkyl. Illustrative Examples of unsubstituted alkylsulfones; acids include CH ₃ SO ₃ H, ethanesulfonic acid, mpem-butylsulfonic acid and cyclohexylsulfonic acid. Illustrative examples of fluoro-substituted alkylsulfonic acid include CH ₂ FSO ₃ H, CF ₂ HSO ₃ H, CF ₃ SO ₃ H and CH ₃ CF ₂ SO ₃ H.

Терминът арилсулфонова киселина означава арилова група, свързана със SO₃H група, известна също като apim-SO₃H група, където арил е незаместени арил или арил, заместен с хало или незаместен алкил, където хало и незаместен алкил са както са дефинирани по-горе.The term arylsulfonic acid means an aryl group attached to a SO ₃ H group, also known as an apim-SO ₃ H group, wherein aryl is unsubstituted aryl or aryl substituted with halo or unsubstituted alkyl, where halo and unsubstituted alkyl are as defined below. above.

Терминът алкилсулфонилокси означава алкилова група, свързана със SO3 група, известна също като алкил-БОз група, където алкил е незаместен алкил, както е описан по-горе, или е флуорозаместен алкил. Пояснителните примери за незаместени алкилсулфонови киселини включват CH3SO3, етансулфонилокси, трети-бутилсулфонилокси и циклохексилсулфонилокси. Пояснителните примери за флуоро-заместен алкилсулфонилокси с включват CH2FSO3, CF₂HSO₃, CF3SO3 и CH₃CF₂SO₃.The term alkylsulfonyloxy means an alkyl group attached to an SO3 group, also known as an alkyl-BO3 group, where alkyl is unsubstituted alkyl, as described above, or is fluoro substituted alkyl. Illustrative examples of unsubstituted alkylsulfonic acids include CH3SO3, ethanesulfonyloxy, tert-butylsulfonyloxy and cyclohexylsulfonyloxy. Illustrative examples of fluoro-substituted alkylsulfonyloxy having include CH2FSO3, CF ₂ HSO _3, CF3SO3, and CH ₃ CF ₂ SO _3.

Терминът арилсулфонилокси означава арилова група, свързана с SO₃ група, известна също като арил-8О₃ група, където арил е незаместен арил или е арил, заместен с хало, или незаместен алкил, където хало и незаместен алкил са както са дефинирани погоре.The term arylsulfonyloxy means an aryl group attached to an SO ₃ group, also known as an aryl-8O ₃ group, where aryl is unsubstituted aryl or aryl substituted with halo, or unsubstituted alkyl, where halo and unsubstituted alkyl are as defined above.

Както са описани по-горе, алкил, алкенил, алкинил, алкилен, алкокси и ацил могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя. Заместителите са независимо избрани от:As described above, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, alkoxy and acyl may be substituted with from 1 to 4 substituents. The substituents are independently selected from:

С фенил, фенил заместен с от 1 до 3 заместителя, избрани от СрС/, алкил, хало, OH, O-Cj-Cg алкил, 1,2-метилендиокси, CN, NO₂, N3, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH₃, OC(O)-C_rC₆ алкил, C(O)-H, CO₂H, СО₂-(С_гСб алкил), C(O)N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, S-C_rC₆ алкил, CYCH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH, cf₂-oh,With phenyl, phenyl substituted with from 1 to 3 substituents selected from C 1 -C 8, alkyl, halo, OH, O-C 1 -C 8 alkyl, 1,2-methylenedioxy, CN, NO ₂ , N 3, NH ₂ , N (H) CH ₃ , N (CH ₃ ) ₂ , C (O) CH ₃ , OC (O) -C _r C ₆ alkyl, C (O) -H, CO ₂ H, CO ₂ - (C ₂ -C 6 alkyl), C (O) N (H) OH, C (O) NH ₂ , C (O) NHMe, C (O) N (Me) ₂ , NHC (O) CH ₃ , N (H) C (O) NH ₂ , SH, SC _r C ₆ alkyl, CYCH, C (= NOH) -H, C (= NOH) -CH ₃ , CH ₂ OH, CH ₂ NH ₂ , CH ₂ N (H) CH ₃ , CH ₂ N (CH ₃ ) ₂ , C (H) F-OH, cf ₂ -oh,

• · · · · · ··· 9 tit · • · · · · 9 9• · · · · · ··· 9 tit · • · · · · 9 9

S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ или NHS(O)₂CH₃, бензил, бензил заместен c от 1 до 3 заместителя, избрани of оксо '(само при метиленов въглерод), С_ГС₆ алкил, хало, ОН, О-С_гС₆ алкил, 1,2-метилендиокси, CN, NO₂, N₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH₃, OC(O)-C_rC₆ алкил, C(O)H, CO₂H, CO₂-(C_rC₆ алкил), C(O)-N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, S-C_rC₆ алкил, OCH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)FOH, CF₂-OH, S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ или NHS(O)₂CH₃, хетероарил, където хетероарил е както е дефиниран по-долу, хетероциклена група, където хетероциклената група е както е дефинирана по-долу, оксо,S (O) ₂ NH ₂ , S (O) ₂ N (H) CH ₃ , S (O) ₂ N (CH ₃ ) ₂ , S (O) -CH ₃ , S (O) ₂ CH ₃ , S ( O) ₂ CF ₃ or NHS (O) ₂ CH ₃ , benzyl, benzyl substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo '(methylene carbon only), C ₁ -C ₆ alkyl, halo, OH, O-C ₂ C ₆ alkyl, 1,2-methylenedioxy, CN, NO ₂ , N ₃ , NH ₂ , N (H) CH ₃ , N (CH ₃ ) ₂ , C (O) CH ₃ , OC (O) -C _r C ₆ alkyl, C (O) H, CO ₂ H, CO ₂ - (C _r C ₆ alkyl), C (O) -N (H) OH, C (O) NH ₂ , C (O) NHMe, C ( O) N (Me) ₂ , NHC (O) CH ₃ , N (H) C (O) NH ₂ , SH, SC _r C ₆ alkyl, OCH, C (= NOH) -H, C (= NOH) - CH ₃ , CH ₂ OH, CH ₂ NH ₂ , CH ₂ N (H) CH ₃ , CH ₂ N (CH ₃ ) ₂ , C (H) FOH, CF ₂ -OH, S (O) ₂ NH ₂ , S (O) ₂ N (H) CH ₃ , S (O) ₂ N (CH ₃ ) ₂ , S (O) -CH ₃ , S (O) ₂ CH ₃ , S (O) ₂ CF ₃ or NHS (O ) ₂ CH _3, heteroaryl, wherein heteroaryl is as defined below, a heterocyclic group, wherein heterotsi weighted group is as defined below, oxo,

O-R_z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 3 заместителя, както е описано по-долу,OR _z , wherein R _z is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, phenyl or benzyl, where the phenyl and benzyl can be substituted with from 1 to 3 substituents as described below,

S-R_z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу,SR _z , where R _z is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, phenyl or benzyl, where the phenyl and benzyl can be substituted with from 1 to 4 substituents as described below,

C(O)-R_Z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат даC (O) -R _Z , where R _z is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl and benzyl may

ΥΥ

Си, бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу,Si, are replaced by from 1 to 4 substituents as described below,

CO₂R_z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът моват да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу,CO ₂ R _z , where R _z is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, phenyl or benzyl, where the phenyl and benzyl may be substituted with from 1 to 4 substituents as described below,

C(O)-N(H)OR_Z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил,C (O) -N (H) OR _Z , where R _z is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl,

C(=NOR_Z)-H, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил,C (= NOR _Z ) -H, where R _z is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl,

C(=NOR_Z)-CH₃, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил,C (= NOR _Z ) -CH ₃ , where R _z is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl,

C(H)F-OH,C (H) F-OH,

CF₂-OH,CF ₂ -OH,

O-C(O)-R_Z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, С₃-С₆циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу,OC (O) -R _Z , where R _z is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, phenyl or benzyl, where the phenyl and benzyl can be substituted with from 1 to 4 substituents as described by -down,

C(O)-N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆алкил, С₃-С₆ циклоалкил, фенилът или бензилът, където фенил и бензил могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу, или R_z и R_y са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5-членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе,C (O) -N (R _z ) R _y where R _z and R _y are independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, phenyl or benzyl, where phenyl and benzyl may be substituted by from 1 to 4 substituents as described below, or R _z and R _y are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 5 membered saturated heterocycle having 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms or 6 membered saturated heterocycle a ring of formula (Z) wherein (Z) is as defined above,

N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆ алкил, ·♦♦· ·« ···· · ··· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · • ♦· · · ·· ·· ·· φ βN (R _z ) R _y , where R _z and R _y are independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · • ♦ · · · · · · · · · φ β

С₃-С₆ циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу, или R_z и R_y са взети заедно с азотния атом, към който са «.· прикачени, образувайки 5-членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома, или 6членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе,C ₃ -C ₆ cycloalkyl, phenyl or benzyl, where the phenyl and benzyl can be substituted with from 1 to 4 substituents as described below, or R _z and R _y are taken together with the nitrogen atom to which they are attached. · Attached, forming a 5-membered saturated heterocyclic ring having 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms, or a 6-membered saturated heterocyclic ring of formula (Z), where (Z) is as defined above,

'У*'Y *

N(R_z)-C(O)-R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆алкил, С₃-Сб циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу,N (R _z ) -C (O) -R _y where R _z and R _y are independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, where the phenyl and benzyl can be substituted by from 1 to 4 substituents as described below,

N(H)-C(O)-N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_гС₆ алкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу, или R_z и R_y са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5-членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе,N (H) -C (O) -N (R _z ) R _y where R _z and R _y are independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl, where the phenyl and benzyl can be substituted by from 1 to The 4 substituents as described below or R _z and R _y are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 5-membered saturated heterocycle having 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms or 6-membered saturated heterocycle a ring of formula (Z) wherein (Z) is as defined above,

N(H)-C(O)-OR_Z, където R_z е независимо водород, С_ГС₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу,N (H) -C (O) -OR _Z , where R _z is independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, phenyl or benzyl, where the phenyl and benzyl can be substituted by from 1 to 4 the substituent as described below,

O-C(O)-N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆ алкил, C₃-Cg циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 4OC (O) -N (R _z ) R _y where R _z and R _y are independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C 8 cycloalkyl, phenyl or benzyl, where the phenyl and benzyl can be substituted by from 1 to 4

»· ft··· · ··· • · ft · · • · ft ft ft ft • ♦ ft · ft · ·· ·· ·· ·« заместителя, както е описано по-долу, или R_z и R_y са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5-членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома иути .6членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе,»· Ft ··· · ··· • · ft · · • · ft ft ft ft • ♦ ft · ft · · · · · · · · the substituent as described below, or R _z and R _y are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 5-membered saturated heterocyclic ring having 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms. 6 membered saturated heterocyclic ring of formula (Z), where (Z) is as defined above above,

NO₂,NO ₂ ,

N3,N3,

N(H)-C(NR_x)-N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу, или R_{z и} R_y са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5-членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе и R_x е водород, хидрокси, метокси или CN,N (H) -C (NR _x ) -N (R _z ) R _y where R _z and R _y are independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl, where the phenyl and benzyl can be substituted by from 1 to 4 substituents as described below, or R _{z and} R _y are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 5-membered saturated heterocyclic ring having 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6-membered saturated heterocycle ring of formula (Z), wherein (Z) is as defined above and R _x is hydrogen, hydroxy, methoxy or CN,

CN, хало,CN, hello,

S(O)-(C_rC₆ алкил), S(O)₂-(C_rC₆ алкил), S(O)₂-N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆алкил, С₃-С₆ циклоалкил, фенил или бензил, където фенилът и бензилът могат да бъдат заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу, или R_z и Ry са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5-членен наситен хетероциклен пръстен, • ··♦· ·· ···· » ·· 9 » 9999 • 9 9 9 9 9 99 • 9 9 9 9 9 9 99S (O) - (C _r C ₆ alkyl), S (O) ₂ - (C _r C ₆ alkyl), S (O) ₂ -N (R _z ) R _y , where R _z and R _y are independently hydrogen , C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, phenyl or benzyl, where the phenyl and benzyl may be substituted with from 1 to 4 substituents as described below, or R _z and Ry are taken together with the nitrogen the atom to which they are attached, forming a 5-membered saturated heterocyclic ring, • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 99 99 9 9 9 9 9 99 9

999 99 99 9 999 99 притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе и999 99 99 9 999 99 having 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6 membered saturated heterocycle of formula (Z) wherein (Z) is as defined above and

N(H)-S(O)₂-(C_rC₆ алкил);* при условие, че алкенилът или алкинилът не са заместени с оксо при ненаситени въглеродни атоми.N (H) -S (O) ₂ - (C ₁ -C ₆ alkyl); * provided that alkenyl or alkynyl are not substituted by oxo at unsaturated carbon atoms.

Пояснителните примери за заместени с права или с разклонена верига алкилови групи включват СН₂ОН, CF₂OH, СН₂С(СН₃)₂СО₂СН₃, CF₃, C(O)CF₃, С(О)СН₃, (CH₂)₄-S-CH₃, CH(CO₂H)CH₂CH₂C(O)NMe₂, (CH₂)₅NH-C(O)-NH₂, CH₂-CH₂-C(H)(4-флуорофенил), СН(ОСН₃)СН₂СН₃, (СН₂)₉-(морфолин-4-ил), CH₂SO₂NH₂ и СН(СН₃)СН₂СН₂ОС(О)СН₃.Illustrative examples of straight or branched-chain alkyl groups include CH ₂ OH, CF ₂ OH, CH ₂ C (CH ₃ ) ₂ CO ₂ CH ₃ , CF ₃ , C (O) CF ₃ , C (O) CH ₃ , (CH ₂ ) ₄ -S-CH ₃ , CH (CO ₂ H) CH ₂ CH ₂ C (O) NMe ₂ , (CH ₂ ) ₅ NH-C (O) -NH ₂ , CH ₂ -CH ₂ - C (H) (4-fluorophenyl), CH (OCH ₃ ) CH ₂ CH ₃ , (CH ₂ ) ₉ - (morpholin-4-yl), CH ₂ SO ₂ NH ₂ and CH (CH ₃ ) CH ₂ CH ₂ OS (O) CH ₃ .

Пояснителните примери за заместен циклоалкилови групи включват 1-хидроксициклопропил, циклобутанон-3-ил, 3-(3-фенилуреидо)-циклопент-1-ил, 4-карбокси-циклохексил и 9-трифлуорометил-циклододеканил. Пояснителните примери за заместени циклоалкил-алкиленови групи включват циклопропил-дифлуорометил, 2-циклопропил-1,1-дифлуороетил, циклопропил(метил)метил, З-циклопентил-2-оксо-хексил и 2-циклопентил-1,1,1трифлуородецил. Пояснителните примери за заместени алкилциклоалкилен групи включват 1-трифлуорометил-циклопропил, 3хексил-1-хидрокси-циклопентил и 2-(2-циано-дец-3-ил)-циклопентил. Заместеният алкил е описан и обяснен с примери по-долу.Illustrative examples of substituted cycloalkyl groups include 1-hydroxycyclopropyl, cyclobutanon-3-yl, 3- (3-phenylureido) -cyclopent-1-yl, 4-carboxy-cyclohexyl and 9-trifluoromethyl-cyclododecanyl. Illustrative examples of substituted cycloalkyl-alkylene groups include cyclopropyl-difluoromethyl, 2-cyclopropyl-1,1-difluoroethyl, cyclopropyl (methyl) methyl, 3-cyclopentyl-2-oxo-hexyl and 2-cyclopentyl-1,1,1-trifluorodecyl. Illustrative examples of substituted alkylcycloalkylene groups include 1-trifluoromethyl-cyclopropyl, 3-hexyl-1-hydroxy-cyclopentyl and 2- (2-cyano-dec-3-yl) -cyclopentyl. Substituted alkyl is described and explained by the examples below.

Пояснителните примери за заместени с права или с разклонена верига алкенилови групи включват С(Н)=С(Н)СН₂ОН, CH=CF₂, CH₂C(H)=C(H)-(CH₂)₂CF₂OH, СН₂С(=СН₂)СО₂СН₃,Explanatory examples of straight or branched-chain alkenyl groups include C (H) = C (H) CH ₂ OH, CH = CF ₂ , CH ₂ C (H) = C (H) - (CH ₂ ) ₂ CF ₂ OH, CH ₂ C (= CH ₂ ) CO ₂ CH ₃ ,

C(H)=C(H)-CF₃, СН₂-СН₂-С(Н)=С(Н)-С(О)-СН₃, C(H)=C(CH₃)-SСН₃, С(Н)=С(Н)-С(Н)=С(СН₃)-СО₂Ме, (СН₂) ₁₂-С(Н)=С(Н)• ···C (H) = C (H) -CF ₃ , CH ₂ -CH ₂ -C (H) = C (H) -C (O) -CH ₃ , C (H) = C (CH ₃ ) -CH ₃ , C (H) = C (H) -C (H) = C (CH ₃ ) -CO ₂ Me, (CH ₂ ) ₁₂ -C (H) = C (H) • ···

ί>·ί> ·

С(Н)=С(Н)-фенил, CH₃-OC-CH₂-CH₂-C(H)=C(H)- и С(Н)=С=C (H) = C (H) -phenyl, CH ₃ -OC-CH ₂ -CH ₂ -C (H) = C (H) - and C (H) = C =

С(Н)ОС(О)СН₃.C (H) OC (O) CH ₃ .

Пояснителните примери за заместени циклоалкенилови групи включват 1-хидрокси-циклопропенил, З-оксо-циклобутен-1-ил’ и 9трифлуорометил-циклододецен- 1-ил.Illustrative examples of substituted cycloalkenyl groups include 1-hydroxy-cyclopropenyl, 3-oxo-cyclobuten-1-yl 'and 9-trifluoromethyl-cyclododecen-1-yl.

Пояснителните примери за заместени с права или с разклонена верига алкинилови групи включват С=ССН₂ОН, OCF, СН₂С=С(CH₂)₂CF₂OH, OC-CF₃, СН₂-СН₂-С=С-С(О)-СН₃, OC-CH₂-S-CH₃, С=С(СН₂)₈-СО₂Ме, (СН₂)₁₂-С=С-фенил, СН₃-ОС-СН₂-СН₂С(Н)=С(Н)- и ОС-СН₂ОС(0)СН₃. Пояснителните примери за заместени циклоалкинилови групи включват 4-трифлуорометилциклододецин-4-ил.Illustrative examples of straight or branched chain alkynyl groups include C = CH ₂ OH, OCF, CH ₂ C = C (CH ₂ ) ₂ CF ₂ OH, OC-CF ₃ , CH ₂ -CH ₂ -C = C- C (O) -CH ₃ , OC-CH ₂ -S-CH ₃ , C = C (CH ₂ ) ₈ -CO ₂ Me, (CH ₂ ) ₁₂ -C = C-phenyl, CH ₃ -OC-CH ₂ -CH ₂ C (H) = C (H) - and OC-CH ₂ OC (O) CH ₃ . Illustrative examples of substituted cycloalkynyl groups include 4-trifluoromethylcyclododecin-4-yl.

Пояснителните примери за заместен алкокси включват трифлуорометокси, 2-карбокси-изопропокси, З-оксо-2-хексилокси, (±)-2-метил-циклопропилокси, (±)-3-амино-циклопентилокси и 1циано-циклохексилокси.Illustrative examples of substituted alkoxy include trifluoromethoxy, 2-carboxy-isopropoxy, 3-oxo-2-hexyloxy, (±) -2-methyl-cyclopropyloxy, (±) -3-amino-cyclopentyloxy and 1-cyano-cyclohexyloxy.

Пояснителните примери за заместен алкилен включват хидроксиметилен, 2-диметиламинобутилен, 2-флуоро-2-хексилпропилен и 2,4-циклобутанон-диил.Illustrative examples of substituted alkylene include hydroxymethylene, 2-dimethylaminobutylene, 2-fluoro-2-hexylpropylene and 2,4-cyclobutanone-diyl.

Терминът арил означава фенил, заместен фенил, 1-нафтил, заместен 1-нафтил, 2-нафтил, заместен 2-нафтил или хетероарил, където хетероарил е както е дефиниран по-долу. Заместените фенилови, заместените 1-нафтилови и заместените 2-нафтилови групи са заместени с от 1 до 4 заместителя, както е описано по-долу. Пояснителните примери за заместен фенил, заместен 1-нафтил и заместен 2-нафтил са дадени по-долу.The term aryl means phenyl, substituted phenyl, 1-naphthyl, substituted 1-naphthyl, 2-naphthyl, substituted 2-naphthyl or heteroaryl, wherein heteroaryl is as defined below. The substituted phenyl, substituted 1-naphthyl and substituted 2-naphthyl groups are substituted with from 1 to 4 substituents, as described below. Explanatory examples of substituted phenyl, substituted 1-naphthyl and substituted 2-naphthyl are given below.

Терминът хетероарил означава 5-членен моноциклен хетероарил, 6-членен моноциклен хетероарил или 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероарил, както са дефинирани по-горе, • · ·· • * · · ·>·The term heteroaryl means a 5-membered monocyclic heteroaryl, a 6-membered monocyclic heteroaryl, or a 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl as defined above, · · · · · · · · ·

всеки от които може да бъде незаместен или заместен, както е описано по-долу.each of which may be unsubstituted or substituted as described below.

Изразът 5-членен моноциклен хетероарил означава незаместена или заместена. 5-членна моноциклена ароматна пръстенна група, притежаваща въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от N, О и S, при условие, че присъства не повече от 1 хетероатом, който е О или S. Пояснителните примери за незаместен 5-членен моноциклен хетероарил включват тиофен-2-ил, фуран-2-ил, пирол-3-ил, пирол-1-ил, имидазол-4-ил, изоксазол-3-ил, оксазол-2-ил, тиазол-4-ил, тетразол-1-ил, 1,2,4-охадиазол-З-ил,The term 5-membered monocyclic heteroaryl means unsubstituted or substituted. A 5-membered monocyclic aromatic ring group having carbon atoms and from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, provided that no more than 1 heteroatom is present which is O or S. Explanatory Examples of an unsubstituted 5-membered monocyclic heteroaryl include thiophen-2-yl, furan-2-yl, pyrrol-3-yl, pyrrol-1-yl, imidazol-4-yl, isoxazol-3-yl, oxazol-2-yl, thiazol-4-yl , tetrazol-1-yl, 1,2,4-ochadiazol-3-yl,

1,2,4-триазол-1-ил и пиразол-3-ил. Заместеният 5-членен моноциклен хетероарил е описан по-долу.1,2,4-triazol-1-yl and pyrazol-3-yl. The substituted 5-membered monocyclic heteroaryl is described below.

Изразът 6-членен моноциклен хетероарил означава незаместена или заместена 6-членна моноциклена ароматна пръстенна група, притежаваща въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома. Пояснителните примери за незаместен 6-членен моноциклен хетероарил включват пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиридазин-4-ил и пиразин-2-ил. Заместеният 6-членен моноциклен хетероарил е описан по-долу.The term 6-membered monocyclic heteroaryl means an unsubstituted or substituted 6-membered monocyclic aromatic ring group having carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms. Illustrative examples of unsubstituted 6-membered monocyclic heteroaryl include pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyridazin-4-yl and pyrazin-2-yl. The substituted 6-membered monocyclic heteroaryl is described below.

Изразът 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероарил означава незаместена или заместена 9-членна или 10-членна кондензирана бициклена ароматна пръстенна група, притежаваща въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от N, О и S, при условие, че присъстват не повече от 2 хетероатома, които са кислородни атоми или серни атоми и освен това, че когато присъстват 2 хетероатома, които са О и/или S, О и/или S атомите не са свързани помежду си. Пояснителните примери за незаместен 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероарил включват индол-2-ил, индол-6-ил, изо-индол-2-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-1-ил, бензтриазол-1-ил, бензтриазол-5-ил, хинолин-2-ил, изохинолин-7-ил, бензопиримидин-2-ил, бензоксазол-2-ил, бензотиофен-5-ил и бензофуран-3-ил. Заместеният 9- или 10-членен бициклен хетероарил • · · ·The term 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl means an unsubstituted or substituted 9-membered or 10-membered fused bicyclic aromatic ring group having carbon atoms and from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, provided they are present not more than 2 heteroatoms which are oxygen atoms or sulfur atoms and furthermore that when 2 heteroatoms are present which are O and / or S, O and / or S atoms are not interconnected. Explanatory examples of unsubstituted 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl include indol-2-yl, indol-6-yl, iso-indol-2-yl, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-1-yl, benztriazol-1- yl, benztriazol-5-yl, quinolin-2-yl, isoquinolin-7-yl, benzopyrimidin-2-yl, benzoxazol-2-yl, benzothiophen-5-yl and benzofuran-3-yl. Substituted 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl • · · ·

е описан по-долу.is described below.

Изразът заместен 5-членен моноциклен хетероарил означава 5членна моноциклена ароматна пръстенна група, притежаваща въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от N, О и S, която е заместена с 1 или 2 заместителя, както е дефинирано по-долу, при условие, че присъства не повече от 1 хетероатом, който е О или S и освен това, че всеки заместител не е свързан с кислороден атом или със серен атом. Пояснителните примери за заместен 5-членен моноциклен хетероарил са дадени по-долу.The term substituted 5-membered monocyclic heteroaryl means a 5 membered monocyclic aromatic ring group having carbon atoms and from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, which is substituted by 1 or 2 substituents as defined below, provided that no more than 1 heteroatom is present that is O or S and further that each substituent is not bonded to an oxygen atom or to a sulfur atom. Explanatory examples of substituted 5-membered monocyclic heteroaryl are given below.

Изразът заместен 6-членен моноциклен хетероарил означава 6 членна моноциклена ароматна пръстенна група, притежаваща въглеродни атоми и 1 или 2 азотни атома, която е заместена с 1 или 2 заместителя, както е дефинирано по-долу, при условие, че всеки заместител не е свързан с азотен атом. Пояснителните примери за заместен 6-членен моноциклен хетероарил са дадени по-долу.The term substituted 6-membered monocyclic heteroaryl means a 6 membered monocyclic aromatic ring group having carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms, which is substituted by 1 or 2 substituents, as defined below, provided that each substituent is unbound with a nitrogen atom. Explanatory examples of substituted 6-membered monocyclic heteroaryl are given below.

Изразът заместен 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероарил означава 9-членна или 10-членна кондензирана бициклена ароматна пръстенна група, притежаваща въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от N, О и S, която е заместена с от 1 до 3 заместителя, както е дефинирано по-долу, при условие, че присъстват не повече от 2 хетероатома, които са О и/или S, и освен това, че когато присъстват 2 хетероатома, които са О и/или S атоми, О и/или S атомите не са свързани помежду си и освен това, че всеки заместител не е свързан с кислороден атом или със серен атом. Пояснителните примери за заместен 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероарил са дадени по-долу.The term substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl means a 9-membered or 10-membered fused bicyclic aromatic ring group having carbon atoms and from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, which is substituted by 1 to 3 substituents as defined below, provided that no more than 2 heteroatoms which are O and / or S are present, and furthermore that when 2 heteroatoms which are O and / or S atoms are present, O and / or S atoms are not bonded to each other and furthermore that each substituent is not bonded to an oxygen atom or to a sulfur atom Vol. Explanatory examples of substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl are given below.

Изразът хетероциклена група означава, освен където е отбелязано друго, хетероарил, където хетероарил е както е дефиниран по-горе или наситен или отчасти ненаситен 3- до 14-членен моноциклен, бициклен или трициклен пръстен, притежаващ • · • · · · • · · · въглеродни атоми и от 1 до 5 хетероатома, избрани от N, О и S, който пръстен може да бъде незаместен или заместен, както е дефинирано по-долу. Пръстенният азотен атом(и) може да бъде незащитен или защитен с подходяща азот-защитна група. Предпочитани са 5-членен моноциклен хетероциклоалкил, 6-членен моноциклен хетероциклоалкил или 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероциклоалкил, които могат да бъдат незаместени или заместени и са според дефинираното по-горе. Примерите за полезни хетероциклени групи включват незаместен или заместен акридинил, азиридинил, бензатиазолинил, бензимидазолил, бензофуранил, имидазолил, 1Я-индолил, 1Я-индазолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, N-метил-пиперазинил, морфолинил, оксазолил, 1,2,4-охадиазолил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиперидинил, пиперазинил, птеридинил, пуренил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пиролил, пиролидинил, хиназолинил, хиналинил, хиноксалинил, тиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиофенил, 1,3,5триазинил, 1,2,3-триазолил и др.The term heterocyclic group means, unless otherwise noted, heteroaryl, wherein heteroaryl is as defined above or a saturated or partially unsaturated 3- to 14-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic ring having a · · · · · · · · · · Carbon atoms and from 1 to 5 heteroatoms selected from N, O and S, which ring may be unsubstituted or substituted, as defined below. The ring nitrogen atom (s) may be unprotected or protected with a suitable nitrogen protecting group. Preferred are 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, 6-membered monocyclic heterocycloalkyl, or 9- or 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, which may be unsubstituted or substituted and as defined above. Examples of useful heterocyclic groups include unsubstituted or substituted acridinyl, aziridinyl, benzathiazolinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, imidazolyl, lH-indolyl, lH-indazolyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, morpholinyl, N -thiazolyl, 4H -oadiazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, pteridinyl, purenyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidine, pyrrolidine , 1,3,5triazine l, 1,2,3-triazolyl, and the like.

Изразът 5-членен моноциклен хетероциклоалкил означава 5 членна моноциклена неароматна пръстенна група, притежаваща въглеродни атоми и от 1 до 3 хетероатома, избрани от азот, кислород и сяра и евентуално 1 двойна връзка и е евентуално заместена с 1 или 2 заместителя, както е дефинирано по-долу, при условие, че присъстват не повече от 2 хетероатома, които са О и/или S атоми, и освен това, когато присъстват 2 хетероатома, които са О и/или S атоми, О и/или S атомите не са свързани помежду си. Предпочитаните 5членни моноциклени хетероциклоалкилови групи не притежават двойни връзки. Пояснителните примери за незаместен 5-членен моноциклен хетероциклоалкил включват 2,3-дихидрофуран-2-ил, тетрахидрофуран-3-ил и тетрахидроимидазол-1-ил. Заместеният 5членен моноциклен хетероциклоалкил е описан и обяснен с примери • · · · * a • · · ·The term 5-membered monocyclic heterocycloalkyl means a 5-membered monocyclic non-aromatic ring group having carbon atoms and from 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally 1 double bond and optionally substituted by 1 or 2 substituents, as optionally substituted by 1 or 2 substituents below, provided that no more than 2 heteroatoms are present which are O and / or S atoms, and furthermore, when 2 heteroatoms which are O and / or S atoms are present, the O and / or S atoms are not linked with each other. Preferred 5 membered monocyclic heterocycloalkyl groups do not have double bonds. Illustrative examples of unsubstituted 5-membered monocyclic heterocycloalkyl include 2,3-dihydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl and tetrahydroimidazol-1-yl. The substituted 5-membered monocyclic heterocycloalkyl is described and explained with examples.

по-долу.below.

Изразът 6-членен моноциклен хетероциклоалкил означава 6членна моноциклена неароматна пръстенна група, притежаваща въглеродни атоми и от 1 до 3 хетероатома, избрани от азоу, кисдород и сяра, и евентуално 1 или 2 двойни връзки и е евентуално заместена с 1 или 2 заместителя, както е дефиниран по-долу, при условие, че присъстват не повече от 2 хетероатома, които са О и/или S атоми, и освен това, когато присъстват 2 хетероатома, които са О и/или S атоми, О и/или S атомите не са свързани помежду си. Предпочитаните 6членни моноциклени хетероциклоалкилови групи не притежават двойни връзки. Пояснителните примери за незаместен 6-членен моноциклен хетероциклоалкил включват 1,2,5,6-тетрахидропиридин-The term 6-membered monocyclic heterocycloalkyl means a 6 membered monocyclic non-aromatic ring group having carbon atoms and from 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and optionally 1 or 2 double bonds and optionally substituted with 1 or 2 substituted as defined below, provided that no more than 2 heteroatoms are present which are O and / or S atoms, and furthermore when 2 heteroatoms which are O and / or S atoms are present, the O and / or S atoms are not are interconnected. Preferred 6 membered monocyclic heterocycloalkyl groups do not have double bonds. Illustrative examples of unsubstituted 6-membered monocyclic heterocycloalkyl include 1,2,5,6-tetrahydropyridine-

2-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-1-ил и тиоморфолин-2-ил.2-yl, piperidin-4-yl, piperazin-1-yl, morpholin-1-yl and thiomorpholin-2-yl.

Изразът 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероциклоалкил означава 9- или 10-членна кондензирана бициклена пръстенна група, притежаваща въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от азот, кислород и сяра, където кондензираният бициклен пръстен има първи пръстен и втори пръстен, където първият пръстен е 5- или 6-членен ароматен пръстен, притежаващ въглеродни атоми и от 0 до 2 хетероатома, избрани от азот, кислород и сяра, а вторият пръстен е 5- или 6-членен неароматен пръстен, притежаващ въглеродни атоми и 1 или 2 хетероатома, избрани от азот, кислород и сяра и където първият пръстен и вторият пръстен са кондензирани посредством 1 обща двойна връзка, (т.е. вторият пръстен е дихидроароматен пръстен) и е евентуално заместен с от 1 до 3 заместителя, както е дефиниран подолу, при условие, че присъстват не повече от 3 хетероатома, които са О и/или S атоми и освен това, че когато присъстват 2 или 3 хетероатома, които са О и/или S атоми, О и/или S атомите не са свързани помежду си. Предпочитаните 9- или 10-членни кондензирани ···· • · · · 4 · бициклени хетероциклоалкилови групи притежават 6-членен пръстен,The term 9- or 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl means a 9- or 10-membered fused bicyclic ring group having carbon atoms and from 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, where the fused bicyclic ring has a first ring and , wherein the first ring is a 5- or 6-membered aromatic ring having carbon atoms and from 0 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and the second ring is a 5- or 6-membered non-aromatic ring having carbon atoms and 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen , oxygen and sulfur, and wherein the first ring and the second ring are fused by 1 common double bond (i.e., the second ring is a dihydroaromatic ring) and is optionally substituted with from 1 to 3 substituents, as defined below, provided that no more than 3 heteroatoms which are O and / or S atoms are present, and furthermore that when 2 or 3 heteroatoms which are O and / or S atoms are present, the O and / or S atoms are not interconnected. Preferred 9 or 10 membered fused bicyclic heterocycloalkyl groups have a 6 membered ring,

кондензиран към 5-членен пръстен. Пояснителните примери за незаместени 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероциклоалкил включват 2,3-дихидро-бензофуран-2-ил и 2,3дихидро-индол-5-ил.fused to a 5 membered ring. Illustrative examples of unsubstituted 9- or 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl include 2,3-dihydro-benzofuran-2-yl and 2,3-dihydro-indol-5-yl.

Заместителите за заместения арил, който както е показан погоре означава заместен фенил, заместен 1-нафтил, заместен 2-нафтил, за заместения хетероарил, който както е показан по-горе означава заместен 5-членен моноциклен хетероарил, за заместения 6-членен моноциклен хетероарил или заместен 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероарил или за заместения хетероциклоалкил, който както е показан по-горе означава заместен 5-членен моноциклен хетероциклоалкил, заместен 6-членен моноциклен хетероциклоалкил или заместен 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероциклоалкил, са независимо избрани от:Substitutes for the substituted aryl, which as shown above means substituted phenyl, substituted 1-naphthyl, substituted 2-naphthyl, for the substituted heteroaryl, which, as shown above, means a substituted 5-membered monocyclic heteroaryl, for the substituted 6-membered monocyclic heteroaryl or substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl or for substituted heterocycloalkyl, which as shown above means a substituted 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, substituted 6-membered monocyclic heterocycloalkyl, or substituted 9 or 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl are independently selected from:

Q-Сбалкил,Q-Calkyl,

С₂-С₆ алкенил,With ₂ -C ₆ alkenyl,

С₂-С₆ алкинил,With ₂ -C ₆ alkynyl,

С₃-С₆ циклоалкил, фенил, фенил, заместен с от 1 до 3 заместителя, избрани от С_ГС₆алкил, хало, ОН, О-С_ГС₆ алкил, 1,2-метилендиокси, CN, no₂, n₃, nh₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH₃, OC(O)-C_rC₆ алкил, C(O)-H, CO₂H, СО₂-(С_ГС₆ алкил), C(O)N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, S-C_rC₆ алкил, OCH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH, cf₂-oh,C ₃ -C ₆ cycloalkyl, phenyl, phenyl substituted with from 1 to 3 substituents selected from C ₁ -C ₆ alkyl, halo, OH, O-C ₁ -C ₆ alkyl, 1,2-methylenedioxy, CN, no ₂ , n ₃ , nh ₂ , N (H) CH ₃ , N (CH ₃ ) ₂ , C (O) CH ₃ , OC (O) -C _r C ₆ alkyl, C (O) -H, CO ₂ H, CO ₂ - (C ₁ -C ₆ alkyl), C (O) N (H) OH, C (O) NH ₂ , C (O) NHMe, C (O) N (Me) ₂ , NHC (O) CH ₃ , N (H) C (O) NH ₂ SH, SC _r C ₆ alkyl, OCH, C (= NOH) -H, C (= NOH) -CH ₃ , CH ₂ OH, CH ₂ NH ₂ , CH ₂ N (H) CH ₃ , CH ₂ N (CH ₃ ) ₂ , C (H) F-OH, cf ₂ -oh,

S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂₎ S(O)-CH₃,S (O) ₂ NH ₂ , S (O) ₂ N (H) CH ₃ , S (O) ₂ N (CH ₃ ) ₂₎ S (O) -CH ₃ ,

S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ или NHS(O)₂CH₃, бензил, бензил заместен c от 1 до 3 заместителя, избрани от оксо (само при метиленов въглерод), С_ГС₆ алкил, хало, ОН, О-С_ГС₆алкил, 1,2-метилендиокси, CN, NO₂, N₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH₃, OC(O)-C_rC₆ алкил, C(O)-H, CO₂H, CO₂-(C_rC₆ алкил), C(O)-N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, S-C_rC₆алкил, OCH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH, CF₂OH, S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)-CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ или NHS(O)₂CH₃, (СН₂)₂.₄-(фенил), (СН₂)₂.₄-(заместен фенил), където заместеният фенил е както е дефиниран непосредствено по-горе,S (O) ₂ CH ₃ , S (O) ₂ CF ₃ or NHS (O) ₂ CH ₃ , benzyl, benzyl substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo (methylene carbon only), C ₁ -C ₆ alkyl , halo, OH, O-C ₁ -C ₆ alkyl, 1,2-methylenedioxy, CN, NO ₂ , N ₃ , NH ₂ , N (H) CH ₃ , N (CH ₃ ) ₂ , C (O) CH ₃ , OC (O) -C _r C ₆ alkyl, C (O) -H, CO ₂ H, CO ₂ - (C _r C ₆ alkyl), C (O) -N (H) OH, C (O) NH ₂ , C (O) NHMe, C (O) N (Me) ₂ , NHC (O) CH ₃ , N (H) C (O) NH ₂ , SH, SC _r C ₆ alkyl, OCH, C (= NOH) ) -H, C (= NOH) -CH ₃ , CH ₂ OH, CH ₂ NH ₂ , CH ₂ N (H) CH ₃ , CH ₂ N (CH ₃ ) ₂ , C (H) F-OH, CF ₂ OH, S (O) ₂ NH ₂ , S (O) ₂ N (H) CH ₃ , S (O) ₂ N (CH ₃ ) ₂ , S (O) -CH ₃ , S (O) ₂ CH ₃ , S (O) ₂ CF ₃ or NHS (O) ₂ CH ₃ , (CH ₂ ) ₂ . ₄ - (phenyl), (CH ₂ ) ₂ . ₄ - (substituted phenyl), wherein the substituted phenyl is as defined immediately above,

O-R_z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил,OR _z , wherein R _z is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl,

S-R_z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил, 1,2метилендиокси,SR _z , where R _z is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl, 1,2methylenedioxy,

C(O)-R_Z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил, CO₂R_z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил, C(O)-N(H)OR_Z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил,C (O) -R _Z , where R _z is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl, CO ₂ R _z , where R _z is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl, C (O) - N (H) OR _Z , where R _z is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl,

CH₂OR_Z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил,CH ₂ OR _Z , where R _z is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl,

CH₂N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил или R_z и R_v са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5-членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе,CH ₂ N (R _z ) R _y , where R _z and R _y are independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl or R _z and R _v are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming 5- a membered saturated heterocyclic ring having 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6-membered saturated heterocyclic ring of formula (Z), wherein (Z) is as defined above,

C(H)F-OH,C (H) F-OH,

CF₂-OH,CF ₂ -OH,

O-C(O)-R_Z, където R_z е водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил,OC (O) -R _Z , where R _z is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl,

C(O)-N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆алкил, фенил или бензил или R_z и R_y са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе,C (O) -N (R _z ) R _y , where R _z and R _y are independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl or R _z and R _y are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 5 membered saturated heterocyclic ring having 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6 membered saturated heterocyclic ring of formula (Z) wherein (Z) is as defined above,

N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил или R_z и R_y са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5-членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе,N (R _z ) R _y where R _z and R _y are independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl or R _z and R _y are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 5-membered saturated a heterocyclic ring having 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6-membered saturated heterocyclic ring of formula (Z), wherein (Z) is as defined above,

N(R_z)-C(O)-R_y, където R_z и R_y са независимо водород, C_rC₆алкил, фенил или бензил, _{N (R z) -C (O} ) -R y, wherein R _z and R _y are independently hydrogen, C _r C ₆ alkyl, phenyl or benzyl,

N(H)-C(O)-N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_гС₆ алкил, фенил или бензил или R_z и R_y са взети заедно с. азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе,N (H) -C (O) -N (R z) R y, wherein R _z and R _y are independently hydrogen, _{_Cl-C6} alkyl, phenyl or benzyl, or R _z and R _y are taken together with the. Nitrogen atom to which they are attached, forming a 5 membered saturated heterocyclic ring having 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6 membered saturated heterocyclic ring of formula (Z), wherein (Z) is as defined above,

N(H)-C(O)-OR_Z, където R_z е независимо водород, С_ГС₆ алкил, фенил или бензил,N (H) -C (O) -OR _Z , wherein R _z is independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl,

N(H)-S(O)₂-(C₁-C₆ алкил),N (H) -S (O) ₂ - (C ₁ -C ₆ alkyl),

O-C(O)-N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆алкил, фенил или бензил или R_z и R_y са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе,OC (O) -N (R _z ) R _y , where R _z and R _y are independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl or R _z and R _y are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 5 membered saturated heterocyclic ring having 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6 membered saturated heterocyclic ring of formula (Z) wherein (Z) is as defined above,

NO₂,NO ₂ ,

N3,N3,

N(H)-C(NRx)-N(R_z)R_y, където R_z и R_y са независимо водород, CpQ алкил, фенил или бензил или R_z и R_y са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5-членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе и R_x е водород, • « · · · ·N (H) -C (NRx) -N (R _z ) R _y where R _z and R _y are independently hydrogen, C p Q alkyl, phenyl or benzyl or R _z and R _y are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 5-membered saturated heterocyclic ring having 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6-membered saturated heterocyclic ring of formula (Z) wherein (Z) is as defined above and R _x is hydrogen, • · · · · ·

73 хидрокси, метокси или CN, 73 hydroxy, methoxy or CN, CN, CN, хало, hello, 8(О)-(С_ГС₆ алкил),8 (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl), S(O)₂-(C_rC₆ алкил),S (O) ₂ - (C ₁ -C ₆ alkyl),

S(O)₂-N(R_z)-(R_y), където R_z и R_y са независимо водород, С_ГС₆алкил, фенил или бензил или R_z и R_y са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5членен наситен хетероциклен пръстен, притежаващ 1 азотен атом и 4 въглеродни атома или 6-членен наситен хетероциклен пръстен с формула (Z), където (Z) е както е дефиниран по-горе иS (O) ₂ -N (R _z ) - (R _y ), where R _z and R _y are independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl or benzyl or R _z and R _y are taken together with the nitrogen atom to which are attached to form a 5 membered saturated heterocyclic ring having 1 nitrogen atom and 4 carbon atoms or a 6 membered saturated heterocyclic ring of formula (Z), wherein (Z) is as defined above and

S(O)₂CF₃.S (O) ₂ CF ₃ .

Предпочитани заместители за заместения арил и предпочитани заместители при въглеродни атоми за заместения 5-членен моноциклен хетероарил, заместения 6-членен моноциклен хетероарил, заместения 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероарил, заместения 5-членен моноциклен хетероциклоалкил, заместения 6членен моноциклен хетероциклоалкил и заместения 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероциклоалкил са С_ГС₆ алкил, хало, ОН, О-С_ГС₆ алкил, 1,2-метилендиокси, CN, NO₂, N₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)CH₃, OC(O)-C_rC₆ алкил, C(O)-H, CO₂H, СО₂-(С_ГС₆алкил), C(O)-N(H)OH, C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)N(Me)₂, NHC(O)CH₃, N(H)C(O)NH₂, SH, S-C_rC₆ алкил, OCH, C(=NOH)H, C(=NOH)-CH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, C(H)F-OH, CF₂-OH, S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂, S(O)CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃ или NHS(O)₂CH₃.Preferred substituents for substituted aryl and preferred substituents for carbon atoms for substituted 5-membered monocyclic heteroaryl, substituted 6-membered monocyclic heteroaryl, substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl, substituted 5-membered monocyclic heterocyclic heterocyclyl substituted heterocyclic heterocyclic heterocyclic heterocyclic heterocyclyl The 9- or 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl are C ₁ -C ₆ alkyl, halo, OH, O-C ₁ -C ₆ alkyl, 1,2-methylenedioxy, CN, NO ₂ , N ₃ , NH ₂ , N (H) CH ₃ , N (CH ₃ ) ₂ , C (O) CH ₃ , OC (O) -C _r C ₆ alkyl, C (O) -H, CO ₂ H, CO ₂ - (C ₁ -C ₆ alkyl), C (O) -N (H) OH, C (O ) NH ₂ , C (O) NHMe, C (O) N (Me) ₂ , NHC (O) CH ₃ , N (H) C (O) NH ₂ , SH, SC _r C ₆ alkyl, OCH, C ( = NOH) H, C (= NOH) -CH ₃ , CH ₂ OH, CH ₂ NH ₂ , CH ₂ N (H) CH ₃ , CH ₂ N (CH ₃ ) ₂ , C (H) F-OH, CF ₂ -OH, S (O) ₂ NH ₂ , S (O) ₂ N (H) CH ₃ , S (O) ₂ N (CH ₃ ) ₂ , S (O) CH ₃ , S (O) ₂ CH ₃ , S (O) ₂ CF ₃ or NHS (O) ₂ CH ₃ .

···· • « ···· ^w ·· ·· ··· · · · · · · · · ^W · · · · ·

Освен това, както е показано по-горе, заместеният 5-членен моноциклен хетероарил, заместеният 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероарил, заместеният 5-членен моноциклен хетероциклоалкил, заместеният 6-членен моноциклен хетероциклоалкил и заместеният 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероциклоалкил могат евентуално да бъдат заместени при азотния атом вместо при въглероден атом с 1 от известните заместители на споменатите 1 или 2 заместителя. Заместването при азотен атом е възможно, когато присъства пръстен -N(H)-. Заместителят замества водородния атом в дирадикала -N(H)- и е избран от:In addition, as shown above, the substituted 5-membered monocyclic heteroaryl, the substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl, the substituted 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, the substituted 6-membered monocyclic heterocycloalkyl, and the substituted 9-membered condensed 10-or 10-membered bicyclic heterocycloalkyl may optionally be substituted at the nitrogen atom instead of the carbon atom by 1 of the known substituents of said 1 or 2 substituents. Substitution with a nitrogen atom is possible when a -N (H) - ring is present. The substituent replaces the hydrogen atom in the diradical -N (H) - and is selected from:

С_ГС₆ алкил, който може да бъде прав или разклонен,C ₁ -C ₆ alkyl, which may be straight or branched,

С₂-С₆ алкенил, който може да бъде прав или разклонен,With ₂ -C ₆ alkenyl, which may be straight or branched,

С₂-С₅ алкинил, който може да бъде прав или разклонен,With ₂ -C ₅ alkynyl, which may be straight or branched,

С₃-С₆ циклоалкил иC ₃ -C ₆ cycloalkyl and

CN.CN.

И освен това заместеният 5-членен моноциклен хетероциклоалкил, заместеният 6-членен моноциклен хетероциклоалкил и заместеният 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероциклоалкил могат да бъдат заместени при наситен въглероден атом с оксо (=0), образувайки С=0.In addition, the substituted 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, the substituted 6-membered monocyclic heterocycloalkyl and the substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl may be substituted on a saturated carbon atom by oxo (= 0) to form C = O.

Както е описано по-горе, заместен арил означава заместен фенил, заместен 1-нафтил или заместен 2-нафтил. Пояснителните примери за:As described above, substituted aryl means substituted phenyl, substituted 1-naphthyl or substituted 2-naphthyl. Explanatory examples of:

(i) заместен фенил включват 4-метоксифенил, 2,6-дифлуоро- фенил, З-хидрокси-4-метилфенил, 2-хидроксиметил-3,4дихлорофенил, 1,3-бензоксазол-5-ил и 2-метокси-4-нитрофенил;(i) substituted phenyl include 4-methoxyphenyl, 2,6-difluoro-phenyl, 3-hydroxy-4-methylphenyl, 2-hydroxymethyl-3,4-dichlorophenyl, 1,3-benzoxazol-5-yl and 2-methoxy-4- nitrophenyl;

(п) заместен 1-нафтил включват 5-трифлуорометансулфониламинонафт-1-ил и 2-(>1-хидрокси-карбоксамидо)-нафт-1-ил; и • ··· л л ж __ (iii) заместен(n) substituted 1-naphthyl include 5-trifluoromethanesulfonylamino naphth-1-yl and 2 - (> 1-hydroxy-carboxamido) -naphth-1-yl; and • ··· l l w __ (iii) substituted

2-нафтил включват 5-трифлуорометансулфонил752-naphthyl include 5-trifluoromethanesulfonyl75

аминонафт-2-ил и 1-(ЬГ-хидрокси-карбоксамидо)-нафт-2-ил.aminonaphth-2-yl and 1- (LH-hydroxy-carboxamido) -naphth-2-yl.

Както е описано по-горе, заместен хетероарил означава заместен 5-членен моноциклен хетероарил, заместен 6-членен моноциклен i*) Л · хетероарил или заместен 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероарил. Пояснителните примери за:As described above, substituted heteroaryl means a substituted 5-membered monocyclic heteroaryl, a substituted 6-membered monocyclic i * 1 L · heteroaryl, or a substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl. Explanatory examples of:

(i) заместен 5-членен моноциклен хетероарил включват 3-хлоротиофен-2-ил, 5-хексил-фуран-2-ил, 1-метил-пирол-З-ил, 2карбокси-пирол-1-ил, 1,2-диметил-имидазол-4-ил, 5-(4карбоетокси-7-флуоро-хептил)-изоксазол-3-ил, 4-трифлуорометил-оксазол-2-ил, 2-хидрокси-тиазол-4-ил, 5-ацетиламинотетразол-1-ил, 5-(цгредг-бутил)-1,2,4-охадиазол-3-ил, 3-циано-(i) Substituted 5-membered monocyclic heteroaryl include 3-chlorothiophen-2-yl, 5-hexyl-furan-2-yl, 1-methyl-pyrrol-3-yl, 2-carboxy-pyrrol-1-yl, 1,2- dimethyl-imidazol-4-yl, 5- (4-carboethoxy-7-fluoro-heptyl) -isoxazol-3-yl, 4-trifluoromethyl-oxazol-2-yl, 2-hydroxy-thiazol-4-yl, 5-acetylaminotetrazole- 1-yl, 5- (tert -butyl) -1,2,4-ochadiazol-3-yl, 3-cyano-

1,2,4-триазол-1-ил и 5-ацетил-пиразол-З-ил;1,2,4-triazol-1-yl and 5-acetyl-pyrazol-3-yl;

(ii) заместен 6-членен моноциклен хетероарил включват 4,6дифлуоро-пиридин-2-ил, 2-метил-пиридин-4-ил, 4-азидопиримидин-2-ил, 6-уреидо-пиридазин-4-ил и 5-метилтиопиразин-2-ил; и (iii) 9- или 10-членен бициклен хетероарил включват 6,7- диметокси-индол-2-ил, 1-пропил-индол-6-ил, 7-нитроизоиндол-2-ил, 1-бензил-бензимидазол-2-ил, 4-хлоробензимидазол-1-ил, 7-(2-пропил)-бензтриазол-1-ил, 1-(2хидроксиетил)-бензтриазол-5-ил, 4-йодо-хинолин-2-ил, 1нитро-изохинолин-7-ил, 4-циано^бензопиримидин-2-ил, 4,5,6трифлуоро-бензоксазол-2-ил, 2-карбокси-бензотиофен-5-ил и 4-метилсулфинил-бензофуран-З -ил.(ii) substituted 6-membered monocyclic heteroaryl include 4,6difluoro-pyridin-2-yl, 2-methyl-pyridin-4-yl, 4-azidopyrimidin-2-yl, 6-ureido-pyridazin-4-yl and 5- methylthiopyrazin-2-yl; and (iii) 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl include 6,7-dimethoxy-indol-2-yl, 1-propyl-indol-6-yl, 7-nitroisoindol-2-yl, 1-benzyl-benzimidazol-2 -yl, 4-chlorobenzimidazol-1-yl, 7- (2-propyl) -benzotriazol-1-yl, 1- (2-hydroxyethyl) -benzotriazol-5-yl, 4-iodo-quinolin-2-yl, 1-nitro-isoquinoline -7-yl, 4-cyano-benzopyrimidin-2-yl, 4,5,6trifluoro-benzoxazol-2-yl, 2-carboxy-benzothiophen-5-yl and 4-methylsulfinyl-benzofuran-3-yl.

Както е описано по-горе, заместен хетероциклоалкил означава заместен 5-членен моноциклен хетероциклоалкил, заместен 6-членен моноциклен хетероциклоалкил или заместен 9- или 10-членен кондензиран бициклен хетероциклоалкил. Пояснителните примери за:As described above, substituted heterocycloalkyl means substituted 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, substituted 6-membered monocyclic heterocycloalkyl or substituted 9- or 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl. Explanatory examples of:

(i) заместен 5-членен моноциклен хетероциклоалкил включват 5хлоро-2,3-дихидрофуран-2-ил, 2,2-диметил-тетрахидрофуран-Зил, 1-(3,4-дихлоро-фенил)-2,5-дихидро- 1Н-пирол-3,4-диил (например 1-заместен, 2,5-дихидро-пирол бензо-кондензиран на 3,4-позиции) и 2-оксо-тетрахидроимидазол-1-ил;(i) Substituted 5-membered monocyclic heterocycloalkyl include 5chloro-2,3-dihydrofuran-2-yl, 2,2-dimethyl-tetrahydrofuran-3yl, 1- (3,4-dichloro-phenyl) -2,5-dihydro- 1H-pyrrole-3,4-diyl (e.g. 1-substituted, 2,5-dihydro-pyrrole benzo fused to 3,4-positions) and 2-oxo-tetrahydroimidazol-1-yl;

(ii) заместен 6-членен моноциклен хетероциклоалкил включват 4ацетил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-2-ил, 1-метил-пиперидин4-ил, 4-бензил-пиперазин-1-ил, З-флуоро-морфолин-1-ил и 2метил-тиоморфолин-2-ил; и (iii) 9- или 10-членен бициклен хетероциклоалкил включват 4нитро-2,3-дихидро-бензофуран-2-ил, 1,3-бензоксазол-5-ил и 2оксо-2,3-дихидро-индол-5-ил.(ii) substituted 6-membered monocyclic heterocycloalkyl include 4-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-yl, 1-methyl-piperidin-4-yl, 4-benzyl-piperazin-1-yl, 3-fluoro-morpholine- 1-yl and 2-methyl-thiomorpholin-2-yl; and (iii) 9- or 10-membered bicyclic heterocycloalkyl include 4-nitro-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl, 1,3-benzoxazol-5-yl and 2oox-2,3-dihydro-indol-5-yl .

Терминът хетероатом означава N, О или S, освен когато е отбелязано друго.The term heteroatom means N, O or S, unless otherwise indicated.

Терминът оксо означава =0. Оксо, заедно с въглеродния атом, към който е прикачен, образува карбонилна група (т.е. С=0).The term oxo means = 0. The oxo, together with the carbon atom to which it is attached, forms a carbonyl group (i.e. C = 0).

Терминът амино означава NH₂.The term amino means NH ₂ .

Изразът метален катион от I група означава Li⁺, Na⁺, К⁺, Rb⁺, Cs⁺ или Fr⁺. Изразът метален катион от II група означава Ве⁺², Mg⁺², Са⁺², Sr⁺², Ва⁺² или Ra⁺².The term Group I metal cation means Li ⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , Rb ⁺ , Cs ⁺ or Fr ⁺ . The term Group II metal cation means Be ⁺² , Mg ⁺² , Ca ⁺² , Sr ⁺² , Ba ⁺² or Ra ⁺² .

Изразът амид на метален катион от I група означава база, която включва NH₂‘ и катион, който е Li⁺, Na⁺, К⁺, Rb⁺, Cs⁺ или Fr⁺.The expression of Group I metal cation amide means a base that includes NH ₂ 'and a cation that is Li ⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , Rb ⁺ , Cs ⁺ or Fr ⁺ .

Изразът амид на метален катион от II група означава база, която включва NH₂‘ и катион, който е Ве⁺², Mg⁺², Са⁺², Sr⁺², Ва⁺² или Ra⁺².The expression of Group II metal cation amide means a base that includes NH ₂ 'and a cation that is Be ⁺² , Mg ⁺² , Ca ⁺² , Sr ⁺² , Ba ⁺² or Ra ⁺² .

Изразът диалкиламид на метален катион от I група означава база, която включва две независими алкилови групи, всяка свързана с ···· ····The term Group I metal cation dialkylamide means a base that includes two independent alkyl groups, each linked to a ···· ····

Ν' група, която е алкил-М(’)-алкилова група, където алкилът е незаместен алкил, както е описан по-горе, и катион, който е Li⁺, Na⁺, К⁺, Rb⁺, Cs⁺ или Fr⁺. Пояснителните примери за диалкиламид на метален катион от I група включват литиевдиизопропиламид (LDA). Изразът диалкиламид на метален катион от II група означава база, която включва две независими алкилови групи, всяка свързана с И група, която е алкил-1Ч(’)-алкил група, където алкилът е незаместен алкил, както е описан по-горе, и катион, който е Ве⁺², Mg⁺², Са⁺², Sr⁺², Ва⁺² или Ra⁺². Пояснителните примери за диалкиламид на метален катион от II група включват магнезиев бис(диизопропиламид).Ν 'group which is alkyl-N (') - alkyl group wherein alkyl is unsubstituted alkyl as described above and a cation which is Li ⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , Rb ⁺ , Cs ⁺ or Fr ⁺ . Illustrative examples of Group I metal cation dialkylamide include lithium diisopropylamide (LDA). The term Group II metal cation dialkylamide means a base that includes two independent alkyl groups, each linked to a group I, which is an alkyl-N (') - alkyl group, where alkyl is unsubstituted alkyl, as described above, and a cation that is Be ⁺² , Mg ⁺² , Ca ⁺² , Sr ⁺² , Ba ⁺² or Ra ⁺² . Illustrative examples of Group II metal cation dialkylamide include magnesium bis (diisopropylamide).

Изразът бис(триалкилсилил)амид на метален катион от I група означава база, която включва две независими триалкилсилилови групи, всяка свързана с Ν' група, която е (алкил)₃81-^’)-81(алкил)₃ група, където всеки алкил е независимо незаместен алкил, както е описан по-горе, и катион, който е Li⁺, Na⁺, К⁺, Rb⁺, Cs⁺ или Fr⁺. Пояснителните примери за бис(триалкилсилил)амид на метален катион от I група включват литиев бис(триметилсилил)амид (LiHDMS или литиев хексаметилдисил азан).The term bis (trialkylsilyl) amide of a metal cation of group I means a base that includes two independent trialkylsilyl groups, each linked to a Ν ′ group, which is (alkyl) ₃ 81 - ^ ') - 81 (alkyl) ₃ group, where each alkyl is independently unsubstituted alkyl as described above, and a cation that is Li ⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , Rb ⁺ , Cs ⁺ or Fr ⁺ . Illustrative examples of Group I metal cationic bis (trialkylsilyl) amide include lithium bis (trimethylsilyl) amide (LiHDMS or lithium hexamethyldisil azane).

Изразът бис(триалкилсилил)амид на метален катион от II група означава база, която включва две независими триалкилсилилови групи, всяка свързана с N група, която е (алкил)з81^(')-81(алкил)з група, където всеки алкил е независимо незаместен алкил, както е описан по-горе, и катион, който е Ве⁺², I 0 J· 0The expression group II group metal cation bis (trialkylsilyl) amide means a base that includes two independent trialkylsilyl groups, each linked to an N group, which is a (alkyl) 3-8 (') - 81 (alkyl) 3 group, where each alkyl is independently unsubstituted alkyl as described above and a cation that is B ^{2 +} , I 0 J · 0

Mg , Са , Sr , Ba или Ra . Пояснителните примери за бис(триалкилсилил)амид на метален катион от II група включват магнезиев ди[бис(триметилсилил)амид].Mg, Ca, Sr, Ba or Ra. Explanatory examples of Group II cationic bis (trialkylsilyl) amide include magnesium di [bis (trimethylsilyl) amide].

• · · · ·· ·*♦·• · · · · · · ♦ ·

Изразът алкоксид на метален катион от I група означава база, която включва алкил, свързан с O' група, която е алкил-O’ група, където алкил е незаместен алкил, както е описан по-горе, и катион, който е Li⁺, Na⁺, К⁺, Rb⁺, Cs⁺ или Fr⁺. Пояснителните примери за алкоксид на метален катион от I група включват литиев метоксид, натриев етоксид и калиев mpem-бутоксид.The term Group I cation metal alkoxide means a base that includes an alkyl linked to an O 'group which is an alkyl-O' group, where alkyl is unsubstituted alkyl as described above, and a cation which is Li ⁺ . Na ⁺ , K ⁺ , Rb ⁺ , Cs ⁺ or Fr ⁺ . Illustrative examples of Group I metal cation alkoxide include lithium methoxide, sodium ethoxide and potassium mpem-butoxide.

Изразът алкоксид на метален катион от II група означава база, която включва алкил, свързан с O’ група, която е алкил-О група, където алкил е незаместен алкил, както е описан по-горе, и катион който е Be , Mg , Са , Sr , Ва или Ra . Пояснителните примери за алкоксид на метален катион от II група включват магнезиев бисметоксид и калциев бисетоксид.The term Group II metal cation expression means a base that includes an alkyl bonded to an O 'group which is an alkyl-O group, where alkyl is unsubstituted alkyl as described above, and a cation which is Be, Mg, Ca , Sr, Ba or Ra. Illustrative examples of Group II metal cation alkoxide include magnesium bismethoxide and calcium bisethoxide.

От споменатите по-горе бази предпочитани са базите, които се състоят от сол на метален катион от I група. Повече предпочитани са базите, които се състоят от сол на Li⁺, Na⁺, К⁺. Още повече предпочитани са базите, които се състоят от сол на Li⁺. Всяка база, обаче, за която спретнатата киселина има рКа > 16 ще действа в метода от изобретението.Of the bases mentioned above, bases consisting of a salt of a metal cation of group I are preferred. More preferred are bases consisting of a salt of Li ⁺ , Na ⁺ , K ⁺ . Even more preferred are bases consisting of a salt of Li ⁺ . However, any base for which the tartaric acid has a pKa> 16 will act in the process of the invention.

Терминът включващ който е синоним на термините в това число, съдържащ или характеризиращ се с, е включващ или неограничен и не изключва от обхвата на изобретението допълнителни, нецитирани елементи или етапи на метода, който е описан след термина.The term including, which is synonymous with the terms including, comprising or characterized, is including or unlimited and does not exclude from the scope of the invention additional, unmentioned elements or steps of the method described after the term.

Изразът се състои от е ограничен и изключва каквито и да е елементи, етапи, или съставки, неспецифирани в описанието на изобретението, което следва след израза.The expression consists of being limited and excluding any elements, steps or ingredients not specified in the description of the invention that follows the expression.

Изразът състои се основно от ограничава обхвата на изобретението, който следва, до специфираните елементи, етапи или съставки и тези допълнителни елементи, етапи или съставки, които не повлияват съществено основните и нови характеристики на a ft ft ·The term consists essentially of limiting the scope of the invention that follows, to the specified elements, steps or ingredients, and to those additional elements, steps or ingredients that do not substantially affect the essential and novel characteristics of a ft ft ·

изобретението.the invention.

Изразът активиращ карбоксилната киселина реагент означава реагент, който активира -С(=О)ОН група или съответната спрегната база (т.е. -С(=О)О'), по отношение на реакцията на свързване, която включва изместване съответно на ОН или O’. Пояснителните примери за активиращи карбоксилната киселина реагенти включват липазни ензими, минерални киселини, в това число НС1 и сярна киселина, борен трифлуорид етерат, 2,4,6-трихлоро-1,3,5-триазин, 3нитро-2-пиридинсулфенилхлорид, трифлуорооцетен апхидрид, мезилхлорид, S(O)C1₂, S(O)₂C1₂, Р(О)С1₃, оксалилхлорид, (фенил)₂Р(=О)С1 (DPPC1), 1,Г-карбонилдиимидазол (CDI), трифенилфосфин/диетилазодикарбоксилат, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид (DCC), водоразтворими карбодиимиди, в това числоThe expression carboxylic acid-activating reagent means a reagent that activates a -C (= O) OH group or a corresponding conjugated base (i.e. -C (= O) O ') with respect to a coupling reaction that involves displacement of OH, respectively. or O '. Illustrative examples of carboxylic acid-activating reagents include lipase enzymes, mineral acids, including HCl and sulfuric acid, boron trifluoride etherate, 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine, 3 nitro-2-pyridinesulfenyl chloride, trifluoroacetate , mesyl chloride, S (O) C1 ₂ , S (O) ₂ C1 ₂ , P (O) C1 ₃ , oxalyl chloride, (phenyl) ₂ P (= O) C1 (DPPC1), 1, 1-carbonyldiimidazole (CDI), triphenylphosphine / diethylazodicarboxylate, Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), water-soluble carbodiimides, including

1- (3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид метиодид,1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide methiodide,

2- етокси-1-етоксикарбонил-1,2-дихидрохинолин (EEDQ), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)-фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР) и бромо-трис(пиролидино)-фосфониев хексафлуорофосфат (РуВгОР). Допълнителни активиращи карбоксилната киселина реагенти могат да бъдат намерени в Comprehensive Organic Transformations, от Richard С. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989.2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (BOP), and bromo-tris (pyrrolidino) -phosphonium hexafluorophosphorofluorophosphorous Additional carboxylic acid activating reagents can be found in Comprehensive Organic Transformations, by Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1989.

Предпочитаните активиращи карбоксилната киселина реагенти са избрани от: (СОС1)₂, S(O)C1₂, S(O)₂C1₂, Р(О)С1₃, (фенил)₂Р(=О)С1, 1, Г-карбонилдиимидазол, трифенилфосфин/диетилазодикарбоксилат, EDC, EDCI и Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид.Preferred carboxylic acid activating reagents are selected from: (COCl) ₂ , S (O) C1 ₂ , S (O) ₂ C1 ₂ , P (O) Cl ₃ , (phenyl) ₂ P (= O) Cl, 1, 1 -carbonyldiimidazole, triphenylphosphine / diethylazodicarboxylate, EDC, EDCI and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide.

Изразът органопаладиев катализатор означава катализатор, съдържащ паладий и органичен лиганд. Пояснителните примери за органопаладиеви катализатори включват паладиев ацетат, паладиев • ··· ·· ···· тетракис(трифенилфосфин) и паладиев дихлорид (бис(дифенилфосфино)фероцен]. Известни са и други органопаладиеви катализатори и могат да бъдат намерени в Comprehensive Organic Transformations, от Richard С. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989. 'The term organopalladium catalyst means a catalyst containing palladium and an organic ligand. Explanatory examples of organopalladium catalysts include palladium acetate, palladium tetrakis (triphenylphosphine) and palladium dichloride (bis (diphenylphosphino) ferrocene]. Other organopalladium catalysts are known and Comp Organs may be found and Comp can be found Organic , by Richard S. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1989. '

Изразът реактивна функционална група означава група, за която се очаква да взаимодейства с някои разтворители, реагенти, катализатори, изходни за реакцията вещества, реакционни междинни продукти или реакционни продукти в определените използвани реакционни условия. Примерите за реактивни функционални групи W включват, но без да се ограничават до тях, NH₂, OH, SH, СО₂Н,The term reactive functional group means a group that is expected to interact with certain solvents, reagents, catalysts, reaction starting substances, reaction intermediates or reaction products under the particular reaction conditions used. Examples of reactive functional groups W include, but are not limited to, NH ₂ , OH, SH, CO ₂ H,

N=C=O, С(О)С1идр.N = C = O, C (O) Cl.

Изразът ненуклеофилна база означава база, която е слаба, за да действа като нуклеофил в реакция на заместване, например като нуклеофилна ароматна заместителна реакция. Примерите за ненуклеофилни бази включват третични органични амини, които са дефинирани по-долу, хидриди на метални катиони от I група, хидриди на метални катиони от II група, диалкиламиди на метални катиони от I група, диалкиламиди на метални катиони от II група, бис(триал кил силил )амиди на метални катиони от I група, j»».The term non-nucleophilic base means a base that is weak to act as a nucleophile in a substitution reaction, for example as a nucleophilic aromatic substitution reaction. Examples of non-nucleophilic bases include tertiary organic amines as defined below, Group I metal cation hydrides, Group II metal cation hydrides, Group I metal cation dialides, Group II dialysis cations, trial kiln silyl) amides of metal cations of group I, j »».

бис(триалкилсилил)амиди на метални катиони от II група, треталкоксиди на метални катиони от I група и т/?ет-алкоксиди на метални катиони от II група.’bis (trialkylsilyl) amides of Group II metal cations, Group I metal cations and tertiary alkoxides of Group II metal cations. '

Изразът киселинен катализатор означава киселина на Bronsted или киселина на Lewis, които могат да бъдат представени в каталитични, стехиометрични или по-големи от стехиометричните количества.The term acid catalyst means Bronsted acid or Lewis acid, which may be represented in catalytic, stoichiometric or greater than stoichiometric amounts.

Изразът непротонен разтворител означава разтворител, който не отделя протон (т.е. действа като киселина на Bronsted) в определените използвани условия. Това означава, че рКа (спрямо вода ···· ···« ···· или, евентуално, DMSO) на непротонния разтворител е по-голяма от рКа на спретнатата киселина на най-силната използвана база. Типични непротонни разтворители с високи стойности за рКа (т.е. >30) включват диетилетер, тетрахидрофуран, диоксан, диметилсулфоксид, хексан, хептан, диметилформамид,'’ толуен и бензен. Типични непротонни разтворители с ниски стойности за рКа (т.е. 19<рКа<30) включват етилацетат, ацетон и ацетонитрил. Разтворители със стойности за рКа по-ниски от 19, например като /ире/л-бутилалкохол, обикновено не са непротонни, въпреки че нитрометанът е непротонен разтворител. Разтворители, които съдържат функционална група, избрана от OH, NH и SH, обикновеноне са непротонни.The term non-protic solvent means a solvent which does not release a proton (ie acts as Bronsted acid) under the conditions used. This means that the pKa (relative to water ···· ··· · ···· or possibly DMSO) of the aprotic solvent is greater than the pKa of the tartaric acid on the strongest base used. Typical aprotic solvents with high pKa values (i.e.> 30) include diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, hexane, heptane, dimethylformamide, toluene and benzene. Typical aprotic solvents with low pKa values (i.e. 19 <pKa <30) include ethyl acetate, acetone, and acetonitrile. Solvents with pKa values lower than 19, such as (ire / l-butyl alcohol) are generally not aprotic, although nitromethane is a nonprotonic solvent. Solvents containing a functional group selected from OH, NH, and SH are generally not aprotic.

Изразите протонен разтворител или протонно онечистване означава съответно разтворител или онечистване, което в определените използвани условия отделя протони.The terms proton solvent or proton impurity means, respectively, a solvent or impurity which, under the conditions used, releases protons.

Изразът третичен органичен амин означава тризаместена азотна група, където трите заместителя са независимо избрани от С_гС₁₂ алкил, С₃-С₁₂ циклоалкил и бензил или където два от трите заместителя са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 5-членен или 6-членен моноциклен хетероцикъл, съдържащ един азотен атом и въглеродни атоми, а третият заместител е избран от С_ГС₁₂ алкил, С₃-С₁₂ циклоалкил и бензил или където трите заместителя са взети заедно с азотния атом, към който са прикачени, образувайки 7-членен до 12-членен бициклен хетероцикъл, съдържащ 1 или 2 азотни атома общо и въглеродни атоми и евентуално носещ въглерод-азот двойна връзка (C=N), когато присъстват 2 азотни атома. Пояснителните примери за третичен органичен амин включват триетиламин, диизопропилетиламин, бензилдиетиламин, дициклохексилметиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,4-диазабицикло82 ··*· · · ···· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · · · • · ···· ···· •·· ·· ·· · · ♦ · · · [2.2.2]октан (TED) и 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен.The term tertiary organic amine means a tri-substituted nitrogen group where the three substituents are independently selected from C ₁ -C ₁₂ alkyl, C ₃ -C ₁₂ cycloalkyl and benzyl, or where two of the three substituents are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming 5 a membered or 6 membered monocyclic heterocycle containing one nitrogen atom and carbon atoms, and the third substituent is selected from C ₁ -C ₁₂ alkyl, C ₃ -C ₁₂ cycloalkyl and benzyl or where the three substituents are taken together with the nitrogen atom to which are attached, forming a 7-member to 12-member battle an acrylic heterocycle containing 1 or 2 nitrogen atoms total and carbon atoms and optionally a carbon-nitrogen double bond (C = N) when 2 nitrogen atoms are present. Illustrative examples of tertiary organic amine include triethylamine, diisopropylethylamine, benzyldiethylamine, dicyclohexylmethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,4-diazabicyclo82 ·· * · · ···· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ♦ · · · [2.2.2] octane (TED) and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene.

Терминът пречистване на означава отделяне на желаното съединение от нежеланите съединения от сместта, която съдържа едните и другите, по методи, които включват дестилация, ** ^в · хроматография, в това число колонна хроматография, тънкослойна хроматография, хроматография, хроматография, нормалнофазова хроматография, обратнофазова газофазова хроматография и йонообменна утаяване, екстракция, ротационно изпаряване, химическо улавяне посредством взаимодействие с несъвместима функционална група, в това число дезактивиране с полимер-свързани дезактивиращи средства, филтруване, центрофугиране, физическо разделяне и фракционна прекристализация.The term purification means the separation of the desired compound from the unwanted compounds from the mixture containing both, by methods including distillation, ** ⁱⁿ chromatography, including column chromatography, thin layer chromatography, chromatography, chromatography, normal phase chromatography, reverse phase gas-phase chromatography and ion exchange precipitation, extraction, rotary evaporation, chemical capture by interaction with an incompatible functional group, including deactivation by polymer-bonding and deactivating means, filtration, centrifugation, physical separation, and fractional crystallization.

Изразът провеждане в промишлен мащаб означава метод, който използва повече от 1 килограм от съединение с формула (А) или съединение с формула (В), където съединение с формула (А) и съединение с формула (В) са както са дефинирани по-горе.The term industrial scale conduct means a method that uses more than 1 kilogram of compound of formula (A) or compound of formula (B), wherein the compound of formula (A) and compound of formula (B) are as defined above .

Някои от съединенията, получени съгласно метод от настоящето изобретение могат по-нататък да образуват фармацевтично приемливи соли, в това число, но без да се ограничават до тях, присъединителни соли с киселини и/или с основи. Присъединителни соли с киселини се получават от базични съединения, докато присъединителни соли с основи се получават от кисели съединения. Вкичките тези форми са в обхвата, на съединенията, получен по метода от настоящето изобретение.Some of the compounds prepared according to the method of the present invention may further form pharmaceutically acceptable salts, including, but not limited to, acid and / or base addition salts. Acid addition salts are obtained from basic compounds, while base addition salts are obtained from acidic compounds. References to these forms are within the scope of the compounds prepared by the method of the present invention.

фармацевтично приемливите присъединителни соли с киселини на базичните съединения, получени съгласно метода от настоящето изобретение, включват нетоксични соли, получени от неорганични киселини като солна, азотна, фосфорна, сярна, бромоводородна, йодоводородна, флуороводородна, фосфориста и др., както и солите, получени от нетоксични органични киселини като алифатни моно• · · · и дикарбоксилни киселини, фенилзаместени алканови киселини, хидроксиалканови киселини, алкандиови киселини, ароматни киселини, алифатни и ароматни сулфонови киселини и др. Такива соли включват сулфатни, пиросулфатни, бисулфатни, сулфитни,the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic compounds prepared according to the method of the present invention include non-toxic salts derived from inorganic acids such as hydrochloric, nitric, phosphoric, sulfuric, hydrobromic, hydrofluoric, phosphorous, etc., of non-toxic organic acids such as aliphatic mono-and-dicarboxylic acids, phenyl substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanedioic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids selines and more. Such salts include sulfate, pyrosulphate, bisulfate, sulfite,

И * · бисулфитни, нитратни, фосфатни, монохидрогенфосфатни, дихидрогенфосфатни, метафосфатни, пирофосфатни, хлоридни, бромидни, йодидни, ацетатни, трифлуороацетатни, пропионатни, каприлатни, изобутиратни, оксалатни, малонатни, сукцинатни, субератни, себацатни, фумаратни, малеатни, манделатни, бензоатни, хлоробензоатни, метилбензоатни, динитробензоатни, фталатни, бензенсулфонатни, толуенсулфонатни, фенилацетатни, цитратни, лактатни, малеатни, тартаратни, метансулфонатни и др. Обсъждани са също така соли на аминокиселини като аргинат и др. и глюконат, галактуронат (виж например Berge S. М. et al., Pharmaceutical Salts Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19).Bisulfite, nitrate, phosphate, dihydrogen phosphate, methacrylate , chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, phthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, phenylacetate, citrate, lactate, maleate, tartrate, methanesulfonate and the like. Also discussed are salts of amino acids such as arginate and the like. and gluconate, galacturonate (see, e.g., Berge S.M. et al., Pharmaceutical Salts Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19).

Киселинно присъединителна сол на базично съединение, получено съгласно метода от настоящето изобретение, се получава чрез взаимодействие на свободната базична форма с достатъчно количество от желаната киселина до получаване на нетоксична сол по конвенционален път. Свободната базична форма на съединението може да бъде регенерирана чрез взаимодействие на така получената киселинно присъединителна сол с база и изолиране на свободната база на съединението по конвенционален път. Свободните базични форми на съединения, получени съгласно метода от настоящето изобретение, се различават в известна степен от съответните форми на присъединителни соли с киселина по някои физични свойства като разтворимост, кристална структура, хигроскопичност и др., но от друга страна свободните базични форми на съединенията и техните съответни форми на присъединителни соли с киселина са равностойни за целите на настоящето изобретение.The acid addition salt of a basic compound prepared according to the method of the present invention is prepared by reacting the free basic form with a sufficient amount of the desired acid to give a non-toxic salt by conventional means. The free base form of the compound can be regenerated by reacting the acid addition salt thus obtained with a base and isolating the free base of the compound in a conventional manner. The free basic forms of the compounds obtained according to the method of the present invention differ to some extent from the corresponding forms of acid addition salts in some physical properties such as solubility, crystalline structure, hygroscopicity, etc., but on the other hand the free basic forms of the compounds and their corresponding forms of acid addition salts are equivalent for the purposes of the present invention.

фармацевтично приемлива базично присъединителна сол наa pharmaceutically acceptable base addition salt of

киселинно съединение, получено съгласно метода от настоящето изобретение, може да бъде получена чрез взаимодействие на свободна киселинна фома на съединението с нетоксичен метален катион като алкален или алкалоземен метален катион или амин и по-специално е органичен амин. Примерите за подходящи метални катиони включват натриев катион (Na⁺), калиев катион (К⁺), магнезиев катион (Mg⁺²), калциев катион (Са⁺²) и др. Примерите за подходящи амини са Ν,Ν'-дибензилетилендиамин, хлоропрокаин, холин, диетаноламин, дициклохексиламин, етилендиамин, Nметилглюкамин и прокаин (виж например, Berge, пак там, 1977).an acid compound prepared according to the method of the present invention can be prepared by reacting a free acidic form of the compound with a non-toxic metal cation such as an alkali or alkaline earth metal cation or amine, and in particular an organic amine. Examples of suitable metal cations include sodium cation (Na ⁺ ), potassium cation (K ⁺ ), magnesium cation (Mg ⁺² ), calcium cation (Ca ⁺² ), and the like. Examples of suitable amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, dicyclohexylamine, ethylenediamine, Nmethylglucamine and procaine (see, e.g., Berge, ibid, 1977).

Базично присъединителна сол на киселинно съединение, получено съгласно метода от настоящето изобретение, може да бъде получена чрез взаимодействие на свободната киселинна форма на съединението с достатъчно количество от желаната база до получаване на нетоксична сол по конвенционален път. Свободната киселинна форма на съединението може да бъде регенерирана чрез взаимодействие на така получената базично присъединителна сол с киселина и изолиране на свободната киселина на съединението по конвенционален път. Свободните киселинни форми на съединения, получени съгласно метода от настоящето изобретение, се различават в известна степен от съответните форми на присъединителни соли с бази по някои физични свойства като разтворимост, кристална структура, хигроскопичност и др., но от друга страна солите са равностойни на съответстващата им свободна киселина за целите на настоящето изобретение.The base addition salt of an acid compound prepared according to the method of the present invention can be prepared by reacting the free acid form of the compound with a sufficient amount of the desired base to give a non-toxic salt by conventional means. The free acid form of the compound can be regenerated by reacting the base acid addition salt thus obtained with an acid and isolating the free acid of the compound by conventional means. The free acid forms of compounds obtained according to the method of the present invention differ to some extent from the corresponding forms of base addition salts by some physical properties such as solubility, crystalline structure, hygroscopicity, etc., but on the other hand the salts are equivalent to the corresponding free acid for the purposes of the present invention.

Някои от съединенията, получени съгласно метода от настоящето изобретение, могат да съществуват в несолватирана форма, както и в солватирана, в това число хидратирана форма. Общо взето солватираните форми, в това число хидратираните форми, са равностойни на несолватираните форми и се има предвид • · · · • · · · · ·· ···· • · · · · · • · · · · • · · · · · ····· · · ·· · · ·· включването им в обхвата на настоящето изобретение.Some of the compounds prepared according to the method of the present invention may exist in unsolvated form as well as in solvated, including hydrated form. Generally, solvated forms, including hydrated forms, are equivalent to unsolvated forms and are considered to be solvated forms. It is encompassed to include them within the scope of the present invention.

Някои от съединенията, получени съгласно метода от настоящето изобретение, притежават един или повече хирални центрове и всеки център може да се явява в R или S конфигурация. По метода от настоящето изобретение се получават всичките диастереомерни, енантиомерни и епимерни форми на съединенията, както и смеси от тях.Some of the compounds prepared according to the method of the present invention have one or more chiral centers and each center may occur in the R or S configuration. By the method of the present invention all diastereomeric, enantiomeric and epimeric forms of the compounds as well as mixtures thereof are obtained.

В допълнение, някои съединения, получени съгласно метода от настоящето изобретение, могат да съществуват като геометрични изомери, такива като entgegen (Е) и zusammen (Z) изомерите на алкениловите групи. По метода от настоящето изобретение се получават всичките цис-, транс-, син-, анти- и entgegen (Е) и zusammen (Z) изомери, както и смеси от тях.In addition, certain compounds prepared according to the method of the present invention may exist as geometric isomers, such as entgegen (E) and zusammen (Z) isomers of alkenyl groups. By the method of the present invention, all cis-, trans-, syn-, anti- and entgegen (E) and zusammen (Z) isomers and mixtures thereof are obtained.

Някои съединения, получени съгласно метода от настоящето изобретение, могат да съществуват като две или повече тавтомерни форми. Тавтомерните форми на съединенията могат да се сменят, например посредством енолиза/деенолиза и др. По метода от настоящето изобретение се получават всичките тавтомерни форми на съединенията с формула I.Certain compounds prepared according to the method of the present invention may exist as two or more tautomeric forms. The tautomeric forms of the compounds can be altered, for example by enolysis / deenolysis, etc. By the method of the present invention all tautomeric forms of the compounds of formula I are obtained.

Междинните съединения за синтеза на съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли, могат да бъдат получени от специалист в тази област на органичната химия чрез адаптиране на различни методи за синтез, известни в областта на органичната химия. Тези методи за синтез могат да бъдат намерени в литературата, например Reagents for Organic Synthesis, Fieser and Fieser, John Wiley & Sons, Inc, New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989; серията Compendium of Organic Synthetic Methods (1989), WileyInterscience; Advanced Organic Chemistry, 4 edition, Jerry March, WileyInterscience, New York (1992); или The Handbook of Heterocyclic • · · · · · · ··· · ··· · · • ···· · · · · • ·· ·· ·· ··The intermediates for the synthesis of the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be prepared by one of ordinary skill in the art of organic chemistry by adapting various methods of synthesis known in the field of organic chemistry. These synthesis methods can be found in the literature, for example, Reagents for Organic Synthesis, Fieser and Fieser, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; the Compendium of Organic Synthetic Methods series (1989), WileyInterscience; Advanced Organic Chemistry, 4 edition, Jerry March, WileyInterscience, New York (1992); or The Handbook of Heterocyclic • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Chemistry, Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, London, 1985, to name a few. От друга страна добрият специалист може да намери в химическата литература методи, приложими за получаване на междинните съединения чрез търсене в наличните бази данни, например като тези, предоставяни от Chemical Abstracts Service,' Columbus, Ohio, или MDL Information Systems GmbH (по-рано Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Germany.Chemistry, Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, London, 1985, to name a few. On the other hand, a person skilled in the art may find in the chemical literature methods applicable to the preparation of intermediates by searching available databases, such as those provided by the Chemical Abstracts Service, 'Columbus, Ohio, or MDL Information Systems GmbH (previously Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Germany.

За получаването на съединенията от настоящето изобретение могат да се използват изходни вещества, реактиви, разтворители и катализатори, които могат да бъдат закупени от търговски източници или могат да бъдат получени лесно чрез адаптиране на методи от цитиранията или от източниците, цитирани по-горе. Търговски източници на изходни вещества, реактиви, разтворители и катализатори, полезни при получаване на съединенията от изобретението включват например The Aldrich Chemical Company и други филиали на Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Switzerland или Lancaster Synthesis Ltd, United Kingdom.For the preparation of the compounds of the present invention, starting materials, reagents, solvents and catalysts may be used, which may be purchased commercially or may be readily obtained by adapting methods from the quotations or from the sources cited above. Commercial sources of starting materials, reagents, solvents and catalysts useful in the preparation of the compounds of the invention include, for example, The Aldrich Chemical Company and other subsidiaries of Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Switzerland or Lancaster Synthesis Ltd, United Kingdom.

Синтезът на някои съединения от настоящето изобретение може да използва изходни вещества, междинни съединения или реакционни продукти, които съдържат реактивна функционална група. По време на химичните реакции реактивната функционална група може да бъдат защитена като се използват защитни групи, които правят реактивната функционална група практически инертна в използваните реакционните условия. Защитната група се въвежда в изходното вещество преди провеждането на етапа на реакцията, за който е необходима защитна група. Щом като защитната група не е повече необходима, тя може да бъде отстранена. В практиката е добре да се въведат защитни групи по време на синтеза на съединение с формула I и след това, по-късно, да бъдат отстранени. Методите за въвеждане и отстраняване на защитни групи са известни и цитирани • · · · например в Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd ed., Greene T.W. and Wuts P.G., John Wiley & Sons, New York: New York, 1991, който e източник е включен тук за позоваване. Така например защитни групи като следващите могат да бъдат използвани за защита на амино, хидроксил и други групи: карбоксилни ацилови групи като формил, ацетил и трифлуороацетил; алкоксикарбонилови групи като етоксикарбонил, щре/п-бутоксикарбонил (ВОС), β,β,β-трихлороетоксикарбонил (ТСЕС) и β-йодоетоксикарбонил; аралкилоксикарбонилови групи като бензилоксикарбонил (CBZ), параметоксибензилоксикарбонил и 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC); триалкилсилилови групи като триметилсилил (TMS) и трет-бутил диметил силил (TBDMS); и други групи като трифенилметил (тритил), тетрахидропиранил, винилоксикарбонил, орто-нитрофенилсулфенил, дифенилфосфинил, ηαρα-толуенсулфонил (Ts), мезил, трифлуорометансулфонил и бензил. Примерите за методи за отстраняване на защитни групи включват хидрогенолиза на CBZ групи с използване например на водороден газ с налягане 50 psi в присъствието на хидрогениращ катализатор като 10% паладий върху въглен, ацидолиза на ВОС групи с използване например на солна киселина в дихлорометан, трифлуорооцетна киселина (TFA) в дихлорометан и др., взаимодействие на силилови групи с флуоридни йони и редукционно отцепване на ТСЕС групи с метален цинк.The synthesis of certain compounds of the present invention may use starting materials, intermediates or reaction products that contain a reactive functional group. During chemical reactions, the reactive functional group can be protected using protecting groups that make the reactive functional group virtually inert under the reaction conditions used. The protecting group is introduced into the starting material prior to the reaction step requiring a protecting group. Once the protecting group is no longer needed, it can be removed. In practice, it is advantageous to introduce protecting groups during the synthesis of a compound of Formula I and subsequently to remove them. Methods for introducing and removing protecting groups are known and cited, for example, in Protective Groups in Organic Synthesis, 2 ^nd ed., Greene TW and Wuts PG, John Wiley & Sons, New York: New York, 1991, which a source is included here for reference. For example, protecting groups such as the following can be used to protect amino, hydroxyl, and other groups: carboxyl acyl groups such as formyl, acetyl, and trifluoroacetyl; alkoxycarbonyl groups such as ethoxycarbonyl, N, N-butoxycarbonyl (BOC), β, β, β-trichloroethoxycarbonyl (TECES) and β-iodoethoxycarbonyl; aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl (CBZ), paramethoxybenzyloxycarbonyl and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC); trialkylsilyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl dimethyl silyl (TBDMS); and other groups such as triphenylmethyl (trityl), tetrahydropyranyl, vinyloxycarbonyl, ortho-nitrophenylsulfenyl, diphenylphosphinyl, ηαρα-toluenesulfonyl (Ts), mesyl, trifluoromethanesulfonyl and benzyl. Examples of methods for removing protecting groups include hydrogenolysis of CBZ groups using, for example, hydrogen gas with a pressure of 50 psi in the presence of a hydrogenation catalyst such as 10% palladium on carbon, acidification of BOC groups using, for example, hydrochloric acid in dichloromethane, trifluoroacetic acid (TFA) in dichloromethane, etc., interaction of silyl groups with fluoride ions and reduction of cleavage of TECES groups with zinc metal.

Общите методи от изобретението са илюстрирани на дадените по-долу схеми.The general methods of the invention are illustrated by the schemes below.

Методът от настоящето изобретение за синтез на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол посредством подпомогнато от база взаимодействие на съединение с формула (А) със съединение с формула (В), където R¹ до R¹⁰, X и Z са както са дефинирани по-горе, е даден по-долу на Схема 1.The method of the present invention for the synthesis of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof by the base-assisted reaction of a compound of formula (A) with a compound of formula (B), wherein R ¹ to R ¹⁰ , X and Z are as defined above, is given below in Scheme 1.

Ha Схема 1 броят на молеквивалентите (mol eq.) база, използвани в метода от настоящето изобретение, сравнен с наймалкия брой молове от съединение с формула (А) или от съединение с формула (В), използвани в настоящето изобретение е за предпочитане по-голям от около 2, повече предпочитано по-голям от около 2.5, още повече предпочитано по-голям от около 2.75 и найпредпочитано между 3 и 3.5. Намалението на броя на еквивалентите под 3 намалява добива освен в случаите, когато като изходно вещество е използвано съединение с формула (В), в която Z е СООМ, където М е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа. В тези случаи предпочитаното количество прибавена база е между 2 и 2.5 еквивалента. Използването на повече от 3.5 еквивалента база повишава добива от реакцията в случаите, когато реагентите съдържат протонен разтворител или протонно онечистване (виж Таблица I, позиции 1-4 по-долу).In Scheme 1, the number of molar equivalents (mol eq.) Base used in the method of the present invention, compared to the smallest number of moles of a compound of formula (A) or of a compound of formula (B), is preferably more greater than about 2, more preferably greater than about 2.5, even more preferably greater than about 2.75, and most preferably between 3 and 3.5. Reducing the number of equivalents below 3 reduces yields unless a compound of formula (B) is used as starting material, in which Z is COOM, where M is a metal cation of group I or a metal cation of subgroup II. In these cases, the preferred amount of base added is between 2 and 2.5 equivalents. The use of more than 3.5 equivalents of base increases the yield of the reaction when the reagents contain a protic solvent or a proton impurity (see Table I, positions 1-4 below).

• · · ·• · · ·

Най-общо реакцията от настоящето изобретение се извършва чрез смесване на съединение с формула (А) със съединение с формула (В), за предпочитане в непротонен разтворител, който разтворител е за предпочитане тетрахидрофуран или ацетонитрил, наред с база. Реакцията обикновено се извършва при температура от около -78°С до около 150°С (за предпочитане от около -70°С до около 120°С) и завършва нормално за около 2 часа до около 4 дни. Съединение с формула I, получено по метода от настоящето изобретение може да бъде изолирано чрез отстраняване на разтворителя, например посредством ротационен изпарител при понижено налягане и допълнително пречистване, ако е необходимо, по стандартните методи като хроматография, прекристализация или дестилация. Погоре са цитирани и други стандартни методи за пречистване.In general, the reaction of the present invention is carried out by mixing a compound of formula (A) with a compound of formula (B), preferably in a non-protic solvent, which solvent is preferably tetrahydrofuran or acetonitrile, together with a base. The reaction is usually carried out at a temperature from about -78 ° C to about 150 ° C (preferably from about -70 ° C to about 120 ° C) and ends normally in about 2 hours to about 4 days. A compound of formula I prepared by the method of the present invention can be isolated by removing the solvent, for example by means of a rotary evaporator under reduced pressure and further purification, if necessary, by standard methods such as chromatography, recrystallization or distillation. Other standard purification methods are cited above.

Използваната база в метода от настоящето изобретение може да бъде прибавена към реакционната смес по няколко начина. По-долу са описани четири метода, а именно методи A-D.The base used in the process of the present invention can be added to the reaction mixture in several ways. Four methods are described below, namely methods A-D.

Метод А - Базата може да бъде прибавена при процедура в два съда, където в първата колба базата се прибавя към разтвор или суспензия на съединение с формула (В) (—1 mol eq.); във втората колба базата се прибавя към разтвор или суспензия на съединение с формула (А) (~1 mol eq.). Съдържанието на двете колби може да бъде смесено и получената смес да се затопли, ако е необходимо или желателно, за да реагира.Method A - The base may be added by a two-pot procedure, where in the first flask the base is added to a solution or suspension of a compound of formula (B) (-1 mol eq.); in the second flask, the base is added to a solution or suspension of a compound of formula (A) (~ 1 mol eq.). The contents of the two flasks may be mixed and the resulting mixture warmed, if necessary or desirable, to react.

Метод В - Базата може да бъде прибавена при процедура в един съд, където двете съединения с формулав (А) и (В) се разтварят или суспендират в разтворител и се охлаждат. Прибавя се базата и сместа се затопля, ако е необходимо или желателно, за да реагира.Method B - The base may be added by a one-pot procedure where the two compounds of formula (A) and (B) are dissolved or suspended in a solvent and cooled. The base is added and the mixture is warmed, if necessary or desirable, to react.

Метод С - Базата може да бъде прибавена при алтернативна процедура в два съда, където в първата колба е разтвор или суспензия на съединение с формула (В) (~1 mol eq.); във втората • ···· ·· ···· »« ··♦· ·· »·· ··· · • · · · ♦ ··· • · · · · · · · · · • » · ···· · · · · ····« ·# · · · · ·· колба се смесват базата и съединение с формула А (—1 eq.). Съдържанието на първата колба се прехвърля във втората колба или, евентуално, съдържанието на втората колба се прехвърля в първата колба и получената смес се затопля, ако е необходимо или желателно, < ^вза да реагира.Method C - The base may be added in an alternative two-vessel procedure, wherein in the first flask is a solution or suspension of a compound of formula (B) (~ 1 mol eq.); in the second • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Mix the base and compound of formula A (-1 eq.). The contents of the first flask were transferred into the second flask and, optionally, the contents of the second flask was transferred to the first flask and the resulting mixture was warmed, if necessary or desirable, ^<in order to react.

Метод D - Приготвя се разтвор или суспензия на съединение с формула (В) (~1 eq.) и съединение с формула (А) (~1 eq.) и съдържанието се прехвърля в колба, съдържаща базата или, евентуално, съдържанието на колбата, съдържаща базата се прехвърля в колбата, съдържаща съединения с формули (А) и (В). Получената смес се затопля, ако е необходимо или желателно, за да реагира.Method D - Prepare a solution or suspension of a compound of formula (B) (~ 1 eq.) And a compound of formula (A) (~ 1 eq.) And transfer the contents to a flask containing the base or, optionally, the contents of the flask containing the base is transferred to a flask containing compounds of formulas (A) and (B). The resulting mixture was warmed, if necessary or desirable, to react.

Когато Z е -СООН, съединение с формула I може да бъде приведено във взаимодействие с алкохол (евентуално в присъствието на свързващо средство) до получаване на естер.When Z is -COOH, a compound of formula I may be reacted with alcohol (optionally in the presence of a binder) to form an ester.

Когато Z е -СООН или -СООМ, съединение с формула I може да бъде приведено във взаимодействие с NH₃, първичен или вторичен амин, хидроксиламин или О-заместен хидроксиламин, образувайки амид, хидроксамова киселина или хидроксамов естер.When Z is -COOH or -COOOM, a compound of formula I may be reacted with NH ₃ , a primary or secondary amine, hydroxylamine or O-substituted hydroxylamine to form an amide, hydroxamic acid or hydroxamic ester.

Когато се има предвид съединение с формула I допълнително да бъде приведено във взаимодействие с алкохол, амин или хидроксиламинно производно, за да се получи фармацевтичен естер, амид (като този, описан в WO 99/01421 и WO 99/01426) или хидроксамова киселина или хидроксамов естер, тогава е уместно да се активира съединение с формула I, в която Z е СООН или СООМ, където М е както е дефиниран по-горе, по начин, по който да се избегне необходимостта от изолиране. В тези случаи е подходящо да се използва метода, показан по-долу на Схема 2:When considering a compound of formula I, it is further reacted with an alcohol, amine or hydroxylamine derivative to form a pharmaceutical ester, amide (such as that described in WO 99/01421 and WO 99/01426) or hydroxamic acid or hydroxamic ester, it is then appropriate to activate a compound of formula I wherein Z is COOH or COOM, where M is as defined above, in such a way as to avoid the need for isolation. In these cases, it is appropriate to use the method shown below in Scheme 2:

• · · · ·· ···· • · ··· · ♦ · · · ··· ·· ·· · ·• · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Схема 2Scheme 2

10 където M и R до R са както е описано по-горе; и10 wherein M and R to R are as described above; and

Z е COOR₅, C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ или C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, където R¹⁵ до R¹⁹ са както са дефинирани по-горе.Z is COOR ₅ , C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ or C (O) N (R ¹⁸ ) R ¹⁹ , where R ¹⁵ to R ¹⁹ are as defined above.

В етап (а) от Схема 2, 1 mol eq. от киселина като MeSO₃H се прибавя при температура и време, достатъчни за монопротониране на съединение с формула I до получаване на междинна карбоксилатна сол. Обикновено температурата е около -78°С до около 0°С (за предпочитане около -20°С) и реакцията се извършва за около 30 минути.In step (a) of Scheme 2, 1 mol eq. from an acid such as MeSO ₃ H is added at a temperature and time sufficient to monoprotonate a compound of formula I to form an intermediate carboxylate salt. Typically, the temperature is about -78 ° C to about 0 ° C (preferably about -20 ° C) and the reaction is carried out in about 30 minutes.

*** След това в етап (Ь) междинната карбоксилатна сол се превръща с реагент като тионилхлорид (SOC1₂) в съответния междинен киселинен хлорид. Впоследствие междинният киселинен хлорид се привежда във взаимодействие с алкохол, амин или хидроксиламинно производно до получаване на естер, амид или хидроксамова киселина или хидроксамов естер, където Z е както е дефиниран непосредствено по-горе.*** Then, in step (b), the intermediate carboxylate salt is converted with a reagent such as thionyl chloride (SOCl ₂ ) into the corresponding intermediate acid chloride. Subsequently, the acidic acid chloride is reacted with an alcohol, amine or hydroxylamine derivative to give an ester, amide or hydroxamic acid or hydroxamic ester, wherein Z is as defined immediately above.

В друго изпълнение на настоящето изобретение по-високи добиви на съединение с формула I, получено при взаимодействие на съединение с формула (А) със съединение с формула (В), могат да • · · · · · · · · · ··· ···· ···· ····· ·· ·· · · ·· бъдат постигнати чрез последователно прибавяне на споменатата база. При едно такова последователно прибавяне процедурата включва:In another embodiment of the present invention, higher yields of a compound of formula I obtained by reacting a compound of formula (A) with a compound of formula (B) may ··· ···· ············ are achieved by successive addition of said base. With such a consistent addition, the procedure involves:

(a) разтваряне или суспендиране на съединение с формула (А) и л ^е · съединение с формула (В) в разтворител, за предпочитане непротонен разтворител;(a) dissolving or suspending a compound of formula (A) and l ^{is a} compound of formula (B) in a solvent, preferably a non-protic solvent;

(b) прибавяне на база към сместа от етап (а), която смес е за предпочитане при температура от около -70°С до около ЗО°С и оставяне съединение с формула (А) и съединение с формула (В) да взаимодействат за време, достатъчно за нарастване на количеството от съединение с формула I;(b) adding a base to the mixture of step (a), which mixture is preferably at a temperature of about -70 ° C to about 30 ° C and leaving a compound of formula (A) and a compound of formula (B) to react a time sufficient to increase the amount of a compound of formula I;

(c) евентуално загряване на реакционната смес от етап (Ь) за време, достатъчно за нарастване на количеството от съединение с формула I или за намаляване на времето необходимо за получаване на количество от съединение с формула I;(c) optionally heating the reaction mixture of step (b) for a time sufficient to increase the amount of a compound of formula I or to reduce the time required to obtain an amount of a compound of formula I;

(d) прибавяне на база към сместа от етап (Ь), която смес е за предпочитане при температура от около -70°С до около 30°С и оставяне да реагира за време, достатъчно за нарастване на количеството от съединение с формула I; или охлаждане на сместа от етап (с) до температура от около -70°С до около 30°С, прибавяне на база към охладената смес и оставяне да реагира за време, достатъчно за нарастване на количеството от съединение с формула I;(d) adding a base to the mixture of step (b), which mixture is preferably at a temperature of from about -70 ° C to about 30 ° C and allowed to react for a time sufficient to increase the amount of a compound of formula I; or cooling the mixture of step (c) to a temperature of about -70 ° C to about 30 ° C, adding a base to the cooled mixture and allowing it to react for a time sufficient to increase the amount of a compound of formula I;

(e) евентуално загряване реакционната смес от етап (d) и оставяне да реагира за време, достатъчно за нарастване на количеството от съединение с формула I; и (f) евентуално повтаряне на етапи (d) и (е).(e) optionally heating the reaction mixture of step (d) and allowing it to react for a time sufficient to increase the amount of a compound of formula I; and (f) optionally repeating steps (d) and (e).

Броят на повтарянията съгласно Етап (f) на Етап (d) или Етапи (d) и (е) е за предпочитане по-малък от 10 и е най-предпочитано от 0 • ♦ · · до 7.The number of repetitions according to Step (f) of Step (d) or Step (d) and (e) is preferably less than 10 and most preferably 0 to 7.

Количеството база, прибавено в етап (Ь) е за предпочитане около 2 молеквивалента, освен в случаите, когато се използва съединение с формула (В), в която Z е СООМ, където М е както е дефиниран по-горе. Тогава количеството база е за предпочйтане около' 1 молеквивалент.The amount of base added in step (b) is preferably about 2 molar equivalents, unless a compound of formula (B) is used in which Z is COOM, where M is as defined above. Then the amount of base is preferably about '1 moleq.

Количеството база, прибавено в Етап (d) е за предпочитане около 0.5 молеквивалента. Ако Етап (d) бива повторен, броят молеквивалента база трябва да бъде намален с около 50% в сравнение с броя молеквивалента, използвани преди това.The amount of base added in Step (d) is preferably about 0.5 mV. If Step (d) is repeated, the number of molecular equivalents of the base should be reduced by about 50% compared to the number of molecular equivalents used previously.

Базата, използвана в Етапи (Ь) и (d) по-горе може да бъде еднаква или различна. Подходящите бази включват литиев диизопропиламид (LDA), литиев хидрид, литиев амид, литиев диетиламид, литиев бис(триметилсилил)амид, натриев бис(триметилсилил)амид или калиев бис(триметилсилил) амид.The base used in Steps (b) and (d) above may be the same or different. Suitable bases include lithium diisopropylamide (LDA), lithium hydride, lithium amide, lithium diethylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethylsilyl) amide.

LDA се използва за предпочитане в метода от настоящето изобретение в промишлени (т.е. голям мащаб) условия, но повече предпочитани бази са LiHMDS, LiH или LiNH₂.LDA is preferably used in the process of the present invention under industrial (i.e. large scale) conditions, but more preferred bases are LiHMDS, LiH or LiNH ₂ .

Очевидно е, че методът от настоящето изобретение може да бъде проведен в съд или реактор с какъвто и да е размер.It is obvious that the method of the present invention can be carried out in a vessel or reactor of any size.

Следващите примери са дадени само за допълнително пояснение на изобретението. Обхватът на изобретението не се ограничава от включването на следващите примери.The following examples are given for further explanation of the invention. The scope of the invention is not limited by the inclusion of the following examples.

Пимери за изпълнение на изобретениетоExamples of the invention

ПРИМЕР 1EXAMPLE 1

2-(2-Хлоро-4-йодофениламино)-3,4-дифАуоробензоена киселина Процедура на последователно прибавяне с използване на литиев диизопропиламид (LDA) като база2- (2-Chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difAborobenzoic acid Sequential addition procedure using lithium diisopropylamide (LDA) as a base

Метод ВMethod B

В 3-литрова колба, снабдена с механична бъркалка се прибавятA 3 liter flask fitted with a mechanical stirrer is added

• · · · · ·· · · ·· ·· g (0.33 mol) 2,3,4-трифлуоробензоена киселина, 76 g (0.30 mol) 2хлоро-4-йодоанилин и 500 mL THF. Сместа се охлажда до около -20°С и се прибавят 400 mL 1.5 М разтвор на литиев диизопропиламид (LDA) в хексан/THF. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продълженйе на¹най-малко 1 час. След това реакционната смес се охлажда до около -20°С и се прибавят 100 mL 1.5 М разтвор на LDA в хексан/THF. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на най-малко 1 час. След това реакционната смес се охлажда до около -20°С и се прибавят 50 mL 1.5 М разтвор на LDA в хексан/THF. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на най-малко 1 час. След това реакционната смес се охлажда до около -20°С и се прибавят 25 mL 1.5 М разтвор на LDA в хексан/THF. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на най-малко 1 час. След това реакционната смес се охлажда до около ~20°С и се прибавят 12 mL 1.5 М разтвор на LDA в хексан/THF. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на най-малко 1 час. След това реакционната смес се охлажда до около -20°С и се прибавят 6 mLG (0.33 mol) of 2,3,4-trifluorobenzoic acid, 76 g (0.30 mol) of 2-chloro-4-iodoaniline and 500 mL of THF. The mixture was cooled to about -20 ° C and 400 mL of a 1.5 M solution of lithium diisopropylamide (LDA) in hexane / THF was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for ¹ prodalzhenye at least 1 hour. The reaction mixture was then cooled to about -20 ° C and 100 mL of a 1.5 M solution of LDA in hexane / THF was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for at least 1 hour. The reaction mixture was then cooled to about -20 ° C and 50 mL of a 1.5 M solution of LDA in hexane / THF was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for at least 1 hour. The reaction mixture was then cooled to about -20 ° C and 25 mL of a 1.5 M solution of LDA in hexane / THF was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for at least 1 hour. The reaction mixture was then cooled to about ~ 20 ° C and 12 mL of a 1.5 M solution of LDA in hexane / THF was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for at least 1 hour. The reaction mixture was then cooled to about -20 ° C and 6 mL was added

1.5 М разтвор на LDA в хексан/THF. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на най-малко 1 час. След това реакционната смес се охлажда до около -40°С и се прибавят 600 mL 4 М воден разтвор на НС1. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на най-малко 10 минути и се оставя да се разделят фазите в продължение на най-малко 1 час. Долният слой се изхвърля, а горният се концентрира чрез вакуумна дестилация до получаване на каша. Кашата се разтваря в горещ ацетон и разтворът се разрежда с вода и се охлажда, за да кристализира. Полученият продукт се изолира чрез филтруване и изсушаване във вакуумна сушилня, • ···· · · ···· ·· ···· ·· ··· ··· · давайки 96 g (78%) 2-(2-хлоро-4-йодофеншйМийорЗ,4-Т1ифлуоро-..^: бензоена киселина под формата на белезникаво твърдо вещество.1.5 M solution of LDA in hexane / THF. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for at least 1 hour. The reaction mixture was then cooled to about -40 ° C and 600 mL of 4 M aqueous HCl was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for at least 10 minutes and allowed to separate the phases for at least 1 hour. The lower layer was discarded and the upper layer was concentrated by vacuum distillation to give a slurry. The slurry was dissolved in hot acetone and the solution was diluted with water and cooled to crystallize. The resulting product was isolated by filtration and dried in a vacuum oven, yielding 96 g (78%) of 2- (2 - 2). chloro-4-yodofenshyMiyorZ, 4-T1ifluoro- ^..: benzoic acid as an off white solid.

Таблица 1 по-долу представя резултатите от течна хроматография с висока разрешаваща способност (HPLC), получени по време на процеса на получаването, описано в Пример 1. Плошдащ проценти за количеството на 2-(2-хлоро-4-йодофенил-амино)-3,4дифлуоробензоена киселина, е показана както е определена с използване на ултравиолетов (UV) детектор.Table 1 below presents the results of high-performance liquid chromatography (HPLC) obtained during the preparation process described in Example 1. Percentage percentages on the amount of 2- (2-chloro-4-iodophenyl-amino) - 3,4difluorobenzoic acid is shown as determined using an ultraviolet (UV) detector.

Таблица 1Table 1

Моларни еквивалента LDA Molar Equivalents of LDA 2 eq 2 eq 0.5 eq 0.5 eq 0.25 eq 0.25 eq 0.13 eq 0.13 eq 0.06 eq 0.06 eq 0.03 eq 0.03 eq 0.015 eq 0.015 eq Процента площ - продукт Percentage area - product 40% 40% 66% 66% 82% 82% 89% 89% 9% 9% 96% 96% 97% 97%

В Таблица 2 по-долу са показани допълнителните примери 210, означени с номер на примера в колоната с надпис Пр. No.. Резултатите са дадени като добив в проценти за съединение с формула I в колоната с надпис Добив (%). Реагентите са съединение с формула (А) и съединение с формула (В), които са показани в колоните с надписи съответно (А) и (B). Базата и използваният метод са показани в колоните с надписи съответноTable 2 below shows additional examples 210, denoted by the example number in the column labeled Ex. No .. The results are given as percent yields of a compound of formula I in the column labeled Yield (%). The reagents are a compound of formula (A) and a compound of formula (B), which are shown in the columns labeled (A) and (B) respectively. The base and the method used are shown in the caption columns respectively

База и Метод. Ако не е посочено друго, са използвани три (3) молеквивалента база.Base and Method. Unless otherwise stated, three (3) molecular equivalents were used.

Таблица 2Table 2

Пр. (В)Etc. (IN)

No.No.

(А) База(A) Base

LiHMDSLiHMDS

Метод Добив (%)Method of Production (%)

А 33A 33

COOEtCOOEt

OCH₃ зOCH _{3 of}

LiHMDSLiHMDS

Както вAs in

Пр. 8Etc. 8

Както вAs in

LiHMDSLiHMDS

Пр. 8 • · · · · · • ·· • · • «· •· • · вEtc. 8 • · · · · · • ·· • · • «· • · • · d

• · ··• · ··

А^с And ^with

ND^b ND ^b

(a) Наблюдава се получаване на амид (b) ND означава количество опродукт, което не е определено (c) Използвани са 1.3 еквивалента от съединение с формула (А)(a) Obtaining amide is observed (b) ND stands for unspecified amount of product (c) 1.3 equivalents of a compound of formula (A) are used

ПРИМЕР 11EXAMPLE 11

Процедура на последователно прибавяне с използване на литиев амид като база (прибавяне в твърдо състояние)Consecutive addition procedure using lithium amide as base (solid addition)

Процедура е литиев амид за получаване на 2-(2-хлоро-4йодофениламино) -3,4-дифлуоробензоена киселинаThe procedure is lithium amide to obtain 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid

В колба с инертен газ, снабдена с бъркалка, се прибавят 8 g (31.6 mmol) 2-хлоро-4-йодоанилин, 6 g (34 mmol) 2,3,4трифлуоробензоена киселина и 50 mL ацетонитрил. При стайна температура на порции за 2 дни се прибавят 2.7 g (117 mmol) литиев амид. Реакционната смес се загрява до 60°С в продължение на около 1 час, след което се охлажда до стайна температура и се гаси чрез прибавяне на воден разтвор на солна киселина. След охлаждане от 0°С до -15°С реакционната смес се филтрува и утайката се промива със смес ацетонитрил/вода. Мократа утайка се изсушава във вакуумна сушилня, давайки 12.8 g (98%) 2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-3,4дифлуоробензоена киселина (CIPFA).To a stirred inert flask was added 8 g (31.6 mmol) of 2-chloro-4-iodoaniline, 6 g (34 mmol) of 2,3,4trifluorobenzoic acid and 50 mL of acetonitrile. At room temperature, 2.7 g (117 mmol) of lithium amide are added portionwise over 2 days. The reaction mixture was heated to 60 ° C for about 1 hour, then cooled to room temperature and quenched by the addition of aqueous hydrochloric acid. After cooling from 0 ° C to -15 ° C, the reaction mixture was filtered and the precipitate was washed with acetonitrile / water. The wet precipitate was dried in a vacuum oven to give 12.8 g (98%) of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4 difluorobenzoic acid (CIPFA).

ПРИМЕР 12EXAMPLE 12

Процедура с литиев амид за получаване на 2-(2-хлоро-4йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина с използване на натриевата сол на 2,3,4-трифлуоробензоена киселинаLithium amide procedure for the preparation of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid using the 2,3,4-trifluorobenzoic acid sodium salt

В колба с инертен газ, снабдена с бъркалка, се прибавят 5 g (20 ····· ·· · · · · · · mmol) 2-хлоро-4-йодоанилин, 4.3 g (22 mmol) натриева сол на 2,3,4трифлуоробензоена киселина, 2.0 g прахообразен литиев амид и 50 mL ацетонитрил. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа, след което се прибавят 35 mL воден разтвор на солна киселина и гъстата суспензия се ОхлажДа до -5°С. Полученият продукт се изолира чрез филтруване и изсушаване във вакуумна сушилня, давайки 7.5 g (93%) 2-(2-хлоро-4йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина (CIPFA).In an inert gas flask equipped with a stirrer was added 5 g (20 ····· ·· · · · · · mmol) of 2-chloro-4-iodoaniline, 4.3 g (22 mmol) of sodium salt per 2, 3.4 Trifluorobenzoic acid, 2.0 g of lithium amide powder and 50 mL of acetonitrile. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, then 35 mL of aqueous hydrochloric acid were added and the slurry was cooled to -5 ° C. The resulting product was isolated by filtration and dried in a vacuum oven to give 7.5 g (93%) of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid (CIPFA).

Процедури на редуващо се прибавяне на литиев хидрид и/или литиев амидAlternative lithium hydride and / or lithium amide addition procedures

ПРИМЕР 13EXAMPLE 13

Процедура на свързване с литиев хидрид за получаване на 2-(2хлоро-4-йодофениламино) -3.4-дифлуоробензоена киселинаLithium hydride coupling procedure to obtain 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid

В 22 L трнгърла колба с инертен газ, снабдена с хладник, механична бъркалка, термодвойка и делителна фуния, се прибавят 85 g (10.6 mol) литиев хидрид, 823 g (3.25 mol) 2-хлоро-4-йодоанилин и 6 L ацетонитрил. Прибавя се разтвор на 630 g (3.58 mol) 2,3,4трифлуоробензоена киселина в 7 L ацетонитрил, което предизвиква повишаване на температурата до около 60°С. Суспензията се разбърква при 60°С до 70°С в продължение на 44 часа, за което време се получава разтвор. Към него се прибавя смес от 1.75 L (21 mol) 37% воден разтвор на солна киселина и 4.5 L вода. Получената суспензия се охлажда от 0°С до -15°С и след около 1 час разбъркване продуктът се изолира чрез филтруване и утайката на филтъра се промива с 8 L смес 1:1 ацетонитрил/вода. Мократа утайка се изсушава във вакуум, давайки 1.2 Kg (90%) 2-(2-хлоро-4йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина.85 g (10.6 mol) of lithium hydride, 823 g (3.25 mol) of 2-chloro-4-iodoaniline and 6 L of acetonitrile were added to a 22 L inert gas flask equipped with a refrigerator, mechanical stirrer, thermocouple and separating funnel. A solution of 630 g (3.58 mol) of 2,3,4trifluorobenzoic acid in 7 L of acetonitrile was added, causing the temperature to rise to about 60 ° C. The suspension was stirred at 60 ° C to 70 ° C for 44 hours, during which time a solution was obtained. A mixture of 1.75 L (21 mol) of 37% aqueous hydrochloric acid and 4.5 L of water was added thereto. The resulting suspension was cooled from 0 ° C to -15 ° C and after about 1 hour of stirring, the product was isolated by filtration and the filter cake was washed with 8 L of a 1: 1 mixture of acetonitrile / water. The wet precipitate was dried in vacuo to give 1.2 Kg (90%) of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid.

ПРИМЕР 14EXAMPLE 14

Процедура на свързване с литиев хидрид за получаване на 2-(2хлоро-4-йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина с ·♦·· ·* ·♦·· *r···· • · · · · ·· ···· ····· ·· ···· 9 9 99 • · ·· · · ·· ·· използване на натриевата сол на 2,3,4-трифлуоробензоена киселинаProcedure for coupling with lithium hydride to obtain 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid with · · · · · · · · · · · · · 9 9 99 Using the sodium salt of 2,3,4-trifluorobenzoic acid

В 12 L колба с инертен газ, снабдена с механична бъркалка, се поставят 580 g (23 mol) 2-хлоро-4-йодоанилин, 500 g (2.53 mol) натриева сол на 2,3,4-трифлуоробензоена киселина, 50 g прахообразен литиев хидрид (30 меша) и 6 L безводен ацетонитрил. Реакционната смес се загрява до 57°С и се разбърква в продължение на 16 часа, след което се охлажда до около 40°С и се прибавят 3.5 L 12% воден разтвор на солна киселина (екзотермично загряване до 55°С). Суспензията се охлажда до 0°С и полученият продукт се изолира чрез филтруване. Утайката на филтъра се промива с воден ацетонитрил и се изсушава във вакуумна сушилня, давайки 860 g (91%) 2-(2-хлоро-4йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина.Place 580 g (23 mol) of 2-chloro-4-iodoaniline, 500 g (2.53 mol) of sodium salt of 2,3,4-trifluorobenzoic acid, 50 g of powder in a 12 L inert gas flask equipped with a mechanical stirrer. lithium hydride (30 mesh) and 6 L anhydrous acetonitrile. The reaction mixture was heated to 57 ° C and stirred for 16 hours, then cooled to about 40 ° C and 3.5 L of a 12% aqueous hydrochloric acid solution was added (exothermic heating to 55 ° C). The suspension was cooled to 0 ° C and the resulting product was isolated by filtration. The filter cake was washed with aqueous acetonitrile and dried in a vacuum oven to give 860 g (91%) of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid.

ПРИМЕР 15EXAMPLE 15

Получаване на съединение (1) с използване на киселинен хлорид и хидрохлориднаша сол на амин с воден натриев хидроксидPreparation of compound (1) using acid chloride and hydrochloride salt of amine with aqueous sodium hydroxide

В 2-литров съд под налягане се прибавят 2-(2-хлоро-4йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина (CIPFA) (70 g, 171 mmol), диметилформамид (DMF) (0.66 mL, 8.6 mmol) и толуен (560 mL). Реакционната колба се затваря херметически и се прилага вакуум —50 mm Hg. Прибавя се тионилхлорид (15.0 mL, 205 mmol) чрез вакуумно прибавяне, последвано от промиване с толуен (10 mL).2- (2-Chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid (CIPFA) (70 g, 171 mmol), dimethylformamide (DMF) (0.66 mL, 8.6 mmol) and toluene (2 g) were added to a 2-liter pressure vessel. 560 mL). The reaction flask was sealed and a vacuum of 50 mm Hg was applied. Thionyl chloride (15.0 mL, 205 mmol) was added by vacuum addition followed by washing with toluene (10 mL).

100100

Гъстата реакционна смес се разбърква и се загрява постепенно до 60°С. За около 4 часа реакционната смес се превръща от белезникава каша в жълт разтвор и налягането в съда нараства от около —50 mm Hg до около 12 psi. Толуеновият разтвор се промива със студена вода (250 mL) и органичният слой се използва направо в следвафия етйп.The thick reaction mixture was stirred and gradually warmed to 60 ° C. In about 4 hours the reaction mixture turns from an off-white slurry into a yellow solution and the pressure in the vessel increases from about -50 mm Hg to about 12 psi. The toluene solution was washed with cold water (250 mL) and the organic layer was used directly in the next step.

В 1000-милилитрова тригърла облодънна колба се прибавят Оциклопропилметилхидроксиламин хидрохлорид CPMONHC1 (25.4 g, 205 mmol) и 5 М NaOH (164 mL, 820 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура, докато се разтвори CPMONHC1. Към този енергично разбъркван разтвор на капки се прибавя полученият погоре разтвор на киселинния хлорид на 2-(2-хлоро-4йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина (171 mmol, 0.3 М в толуен), като температурата се поддържа под 35°С. По време на прибавянето се получава бяла суспензия. Последната се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура и се гаси с концентриран разтвор на НС1 (35 mL), EtOAc (400 mL) и вода (150 mL). Тази смес се загрява до 45°С за разтваряне на твърдите вещества и долният воден слой се отстранява. Органичният слой се промива с вода при 40°С до 45°С (2 х 250 mL). След отдестилиране на около 400 mL разтворител органичният слой се оставя една нощ да кристализира. Суспензията се охлажда на баня лед/ацетон в продължение на около 2 часа и след това се филтрува под вакуум. Утайката се промива с толуен (2 х 100 mL) и вода (100 mL) и се изсушава във вакуумна сушилня. Остават 71.3 g бяло твърдо вещество (87% добив, 99.8% чистота от % площ на HPLC).Ocyclopropylmethylhydroxylamine hydrochloride CPMONHC1 (25.4 g, 205 mmol) and 5 M NaOH (164 mL, 820 mmol) were added to a 1000 ml three-round round bottom flask. The mixture was stirred at room temperature until CPMONHC1 was dissolved. To this vigorously stirred solution was added dropwise the above solution of the acid chloride of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid (171 mmol, 0.3 M in toluene), while maintaining the temperature below 35 ° C. . A white suspension was obtained during the addition. The latter was stirred for 1 hour at room temperature and quenched with concentrated HCl (35 mL), EtOAc (400 mL) and water (150 mL). This mixture was heated to 45 ° C to dissolve the solids and the lower aqueous layer was removed. The organic layer was washed with water at 40 ° C to 45 ° C (2 x 250 mL). After distilling off about 400 mL of solvent, the organic layer was allowed to crystallize overnight. The suspension was cooled in an ice / acetone bath for about 2 hours and then filtered under vacuum. The precipitate was washed with toluene (2 x 100 mL) and water (100 mL) and dried in a vacuum oven. 71.3 g of a white solid remained (87% yield, 99.8% purity by% area of HPLC).

ПРИМЕР 16EXAMPLE 16

ПолучаВане на съединение (1) с използване на монопротониране на дианион, последвано от Взаимодействие с тионилхлорид и аминна свободна базаPreparation of compound (1) using monoprotonation of dianion followed by reaction with thionyl chloride and amine free base

Към разтвор на 8 g 2-хлоро-4-йодоанилин и 6 g 2,3,4101 трифлуоробензоена киселина в 50 mL THF на* порции ‘за* 2 дни* се** прибавят 2.3 g литиев амид. Реакционната смес се разбърква при 20°С до 40°С в продължение на още 16 часа, след което се загрява до кипене и се оставя да се охлади до стайна температура.To a solution of 8 g of 2-chloro-4-iodoaniline and 6 g of 2,3,4101 trifluorobenzoic acid in 50 mL of THF in * portions for * 2 days * was added 2.3 g of lithium amide. The reaction mixture was stirred at 20 ° C to 40 ° C for a further 16 hours, then heated to reflux and allowed to cool to room temperature.

Горният разтвор на дианион (31 mmol) се охлажда До 0°С и се‘ прибавя метансулфонова киселина (3.0 g, 31 mmol). Разтворът се разбърква в продължение на 30 минути при 0°С. Прибавя се тионилхлорид (7.3 g, 62 mmol) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавя о-циклопропилС, метилхидроксиламин (5.9 g, 68 mmol), последван от триетиламин (9,4 g, 93 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. След прибавяне на 50 mL вода сместа се подкислява до pH около 1 и се екстрахира с етилацетат. След три промивания с вода органичният слой се изпарява до сухо, след което се прекристализира в толуен, давайки 12.0 g от съединение (1) (81%).The above dianion solution (31 mmol) was cooled to 0 ° C and methanesulfonic acid (3.0 g, 31 mmol) was added. The solution was stirred for 30 minutes at 0 ° C. Thionyl chloride (7.3 g, 62 mmol) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and o-cyclopropylC, methylhydroxylamine (5.9 g, 68 mmol) was added followed by triethylamine (9.4 g, 93 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. After the addition of 50 mL of water, the mixture was acidified to pH about 1 and extracted with ethyl acetate. After three washes with water, the organic layer was evaporated to dryness and then recrystallized from toluene to give 12.0 g of compound (1) (81%).

ПРИМЕР 17EXAMPLE 17

Получаване на съединение (1) посредством киселинен хлоридPreparation of compound (1) by acid chloride

В 250-милилитрова тригърла облодънна колба се прибавят 2*** (2-хлоро-4-йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина (6.0 g,2 *** (2-Chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid (6.0 g, was added to a 250 ml three-round round bottom flask.

14.6 mmol) и колбата се продухва с N₂. Прибавя се толуен (70 mL), последван от DMF (3 капки) и гъстата суспензия се загрява до 60°С в слаб поток от N₂. Прибавя се бавно тионилхлорид (1.6 mL, 22.1 mmol) и температурата се поддържа на 60°С в продължение на 4 часа. В този момент реакционната смес ее превръща в хомогенен разтвор. След охлаждане до около 30°С съдържанието на колбата се дестилира под вакуум до обем от около 50 mL. Вземат се мерки да се осигури поддържане на температурата на колбата под 55°С. Реакционната смес се охлажда до -5°С и към този оранжев разтвор се прибавят оциклопропилметилхидроксиламин (1.5 g, 16.9 mmol) и триетиламин14.6 mmol) and purge the flask with N ₂ . Toluene (70 mL) was added followed by DMF (3 drops) and the thick slurry was heated to 60 ° C in a low flow of N ₂ . Thionyl chloride (1.6 mL, 22.1 mmol) was added slowly and the temperature was maintained at 60 ° C for 4 hours. At this point, the ee reaction mixture becomes a homogeneous solution. After cooling to about 30 ° C, the contents of the flask were distilled in vacuo to a volume of about 50 mL. Care shall be taken to maintain the temperature of the flask below 55 ° C. The reaction mixture was cooled to -5 ° C and to this orange solution was added cyclopropylmethylhydroxylamine (1.5 g, 16.9 mmol) and triethylamine

102 ···» (4.5 g, 44.1 mmol), като температурата се поддържа под 10°С. След като завърши прибавянето съдържанието на колбата се разбърква при -5°С в продължение на 30 минути и след това се затопля до м Л '^в стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се гаси чрез прибавяне на етилацетат (40 mL), вода (25 mL) и концентриран разтвор на НС1 (7 mL). Сместа се загрява при 40°С до 45°С в продължение на 15 минути и се спира разбъркването. Долният воден слой се отстранява и органичният слой се промива двукратно с вода (25 mL) при 40°С до 45°С. Органичният слой се дестилира до обем от около 50 mL и се оставя да се охлади бавно до стайна температура. След охлаждане в продължение на 2 часа в баня лед/ацетон утайката се филтрува под вакуум и се промива двукратно с толуен (10 mL) и еднократно с вода (10 mL). След изсушаване във вакуумна сушилня се получава съединение (1) под формата на белезникаво твърдо вещество (6.2 g, 88%).102 ··· (4.5 g, 44.1 mmol) while maintaining the temperature below 10 ° C. After the addition was complete, the contents of the flask were stirred at -5 ° C for 30 minutes and then warmed to m 1 ' ^at room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was quenched by the addition of ethyl acetate (40 mL), water (25 mL) and concentrated HCl (7 mL). The mixture was heated at 40 ° C to 45 ° C for 15 minutes and stopped stirring. The lower aqueous layer was removed and the organic layer was washed twice with water (25 mL) at 40 ° C to 45 ° C. The organic layer was distilled to a volume of about 50 mL and allowed to cool slowly to room temperature. After cooling for 2 hours in an ice / acetone bath, the precipitate was filtered under vacuum and washed twice with toluene (10 mL) and once with water (10 mL). After drying in a vacuum oven, compound (1) was obtained as an off-white solid (6.2 g, 88%).

ПРИМЕР 18EXAMPLE 18

Получаване на съединение (1) с използване на Ν,Ν-карбонилдиимидазолPreparation of compound (1) using N, N -carbonyldiimidazole

В 50-литров стъклен реактор се прибавят 2.75 kg 2-(2-хлоро-4йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина и 1.25 kg Ν,Νкарбонилдиимидазол, последвани от 18 L безводен ацетонитрил. След разбъркване при стайна температура в продължение на 90 минути се прибавят 0.7 kg о-циклопропилметилхидроксиламин и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Суспензията се загрява до 65°С до повторно разтваряне, след което се филтрува през фуния от синтеровано стъкло и се разрежда с 3 L гореща вода. Получената утайка се охлажда до -15°С и продуктът се изолира чрез филтруване, промива се с 14 L смес ацетонитрил и вода и се изсушава във вакуумна сушилня, давайки 2.72 kg (86%) от съединение (1).2.75 kg of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid and 1.25 kg Ν, кисеcarbonyldiimidazole were added to a 50 liter glass reactor, followed by 18 L of anhydrous acetonitrile. After stirring at room temperature for 90 minutes, 0.7 kg of o-cyclopropylmethylhydroxylamine was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The suspension was heated to 65 ° C until redissolved, then filtered through a sintered glass funnel and diluted with 3 L of hot water. The resulting precipitate was cooled to -15 ° C and the product was isolated by filtration, washed with a 14 L mixture of acetonitrile and water and dried in a vacuum oven to give 2.72 kg (86%) of compound (1).

103103

ПРИМЕР 19EXAMPLE 19

ПолучаВане на съединение (1) с използВане на бензошриазол-1илокси-трис(диметиламино) -фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР)Preparation of compound (1) using benzosriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (BOP)

W» Л ® ·W »L ® ·

Към суспензия от 2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-3,4дифлуоробензоена киселина (25.1 g, 61.3 mmol) в THF (300 mL) и СН₂С1₂ (300 mL) се прибавя О-циклопропилметилхидроксиламин хидрохлорид (9.1 g, 73.5 mmol), след което сместа се охлажда на ледена баня. Прибавя се диизопропилетиламин (37.4 mL, 0.214 mol), последвани от бавно прибавяне на бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР, 32.5 g, 73.54 mmol). Разтворът се разбърква при температурата на околната среда в продължение на една нощ (20 часа). Сместа се концентрира и се разделя между mpem-BuOMe и IN НС1. Органичният слой се промива с IN НС1, с луга и с наситен разтвор на NaHCO₃ и се изсушава (MgSO₄). Суровият продукт се прекристализира в хептанацетон, давайки съединение (1) под формата на бяло твърдо веществоTo a suspension of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -3,4difluorobenzoic acid (25.1 g, 61.3 mmol) in THF (300 mL) and CH ₂ Cl ₂ (300 mL) was added O-cyclopropylmethylhydroxylamine hydrochloride (9.1 g , 73.5 mmol), after which the mixture was cooled in an ice bath. Diisopropylethylamine (37.4 mL, 0.214 mol) was added, followed by slow addition of benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP, 32.5 g, 73.54 mmol). The solution was stirred at ambient temperature overnight (20 hours). The mixture was concentrated and partitioned between mpem-BuOMe and IN HCl. The organic layer was washed with 1 N HCl, brine and saturated NaHCO ₃ solution and dried (MgSO ₄ ). The crude product was recrystallized from heptanacetone to give compound (1) as a white solid

26.4 g, 90.2%, температура на топене 177.5-178.5°С.26.4 g, 90.2%, mp 177.5-178.5 ° C.

ПРИМЕР 20EXAMPLE 20

Получаване на съединение (2) с използване на литиев амид, последван от 1,Г-карбонилдиимидазол (CDI)Preparation of Compound (2) Using Lithium Amide, followed by 1,1'-Carbonyldiimidazole (CDI)

VV

В колба с инертен газ, съдържаща разтвор на 24 g (95 mmol) 2104In an inert gas flask containing a solution of 24 g (95 mmol) 2104

• ·♦·· • · · • · · · · • · · •· «ft* • · · • · «ft * • · · » · · · · • · · »· · · · • · · • · ·· · · · • · · · · · • · · · · *♦ · · • · · · · * ♦ · · • · · »· ·· • · · »· ··

хлоро-4-йодоанилин и 15 g (95 mmol) 2,4-дифлуоробензоена киселина в 150 mL ацетонитрил на порции за 4 дни се прибавят 7.6 g (330 mmol) литиев амид. Реакционната смес се разбърква допълнително още 1 ден при стайна температура, след което се гаси чрез прибавяне на 100 mL ω ** воден разтвор на НС1. Получената суспензия се охлажда до 5°С и продуктът се изолира чрез филтруване, промива се със смес ацетонитрил/вода и се изсушава във вакуумна сушилня, давайки 29 g (78%) от киселинния продукт.chloro-4-iodoaniline and 15 g (95 mmol) of 2,4-difluorobenzoic acid in 150 mL of acetonitrile in portions over 4 days were added 7.6 g (330 mmol) of lithium amide. The reaction mixture was stirred for an additional 1 day at room temperature, then quenched by the addition of 100 mL ω ** aqueous HCl. The resulting suspension was cooled to 5 ° C and the product was isolated by filtration, washed with acetonitrile / water and dried in a vacuum oven to give 29 g (78%) of the acidic product.

В съклена колба се прибавят 21.2 g 2-(2-хлоро-4йодофениламино)-4-флуоробензоена киселина и 10 g Ν,Νкарбонилдиимидазол, последвани от 170 mL безводен ацетонитрил. След разбъркване при стайна температура в продължение на 60 минути се прибавят 8 g О-циклопропилметилхидроксиламин и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. Разтворът се разрежда с 15 mL вода, получената суспензия се охлажда до -5°С и продуктът се изолира чрез филтруване, промива се със смес от ацетонитрил и вода и се изсушава във вакуумна сушилня, давайки 13.5 g (55%) от съединение (2)·21.2 g of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -4-fluorobenzoic acid and 10 g of Ν, carbonyl diimidazole were added to a glass flask, followed by 170 mL of anhydrous acetonitrile. After stirring at room temperature for 60 minutes, 8 g of O-cyclopropylmethylhydroxylamine are added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 20 hours. The solution was diluted with 15 mL of water, the resulting suspension was cooled to -5 ° C and the product was isolated by filtration, washed with a mixture of acetonitrile and water and dried in a vacuum oven to give 13.5 g (55%) of compound (2 ) ·

ПРИМЕР 21EXAMPLE 21

Получаване на съединение (2) с използване на литиев амид в THFPreparation of compound (2) using lithium amide in THF

Към разтвор на 2,4-дифлуоробензоена киселина (0.69 g, 4.34 mmol, 1.1 екв.) и 2-хлоро-4-йодо-анилин (1.0 g, 3.95 mmol) в сух THF (60 mL) при температурата на околната среда се прибавя LiNH₂(0.32 g, 13.81 mmol, 3.5 екв.). Сместа се разбърква при температурата на околната среда в продължение на една нощ (18 часа). THF се изпарява ротационно. Остатъкът се разтваря в mpem-BuOMe, промива се с 2N НС1, Н₂О (2х) и с луга и се изсушава над MgSO₄. Изпаряването дава кафяво твърдо вещество, което се разбърква в продължение на 30 минути в хексан-СН₂С1₂ (4:1). Твърдото веществоTo a solution of 2,4-difluorobenzoic acid (0.69 g, 4.34 mmol, 1.1 eq) and 2-chloro-4-iodo-aniline (1.0 g, 3.95 mmol) in dry THF (60 mL) at ambient temperature LiNH ₂ (0.32 g, 13.81 mmol, 3.5 eq) was added. The mixture was stirred at ambient temperature overnight (18 hours). The THF was evaporated rotationally. The residue was dissolved in mpem-BuOMe, washed with 2N HCl, H ₂ O (2x) and brine and dried over MgSO ₄ . Evaporation gave a brown solid which was stirred for 30 minutes in hexane-CH ₂ Cl ₂ (4: 1). The solid

105 се филтрува, промива се с хексан и се изсушава при 40°С под вакуум в продължение на една нощ, давайки 2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-4флуоробензоена киселина, 1.46 g, 85.9%, температура на топене 238105 was filtered, washed with hexane and dried at 40 ° C in vacuo overnight to give 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -4fluorobenzoic acid, 1.46 g, 85.9%, mp 238

239°С.239 ° C.

Към разтвор на 2-(2-хлоро-4-йодофениламино)-4флуоробензоена киселина (1.0 g, 2.55 mmol) в сух THF (40 mL), охладен на ледена баня, се прибавят N-метилморфолин (0.7 mL, 6.38 mmol) последвани от дифенилфосфонов хлорид (0.78 g, 3.32 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 30 минути и се прибавя Оциклопропилметилхидроксиламин (0.31 g, 3.58 mmol). Ледената баня се отстранява и сместа се разбърква при температурата на околната среда в продължение на една нощ (18 часа). Сместа се концентрира и се прибавя трет-ВиОМе. Органичният разтвор се промива с наситен разтвор на NaHCO₃ и с вода и се изсушава над MgSO₄. Суровото твърдо вещество се разпрашава с хексан-СН₂С1₂ (4:1), давайки съединение (2) под формата на белезникаво твърдо вещество, 1.14 g (97%), температура на топене 141-142°С.To a solution of 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -4fluorobenzoic acid (1.0 g, 2.55 mmol) in dry THF (40 mL) cooled in an ice bath was added N-methylmorpholine (0.7 mL, 6.38 mmol) followed. of diphenylphosphonic chloride (0.78 g, 3.32 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes and Cyclopropylmethylhydroxylamine (0.31 g, 3.58 mmol) was added. The ice bath was removed and the mixture was stirred at ambient temperature overnight (18 hours). The mixture was concentrated and tert-ViOMe was added. The organic solution was washed with saturated NaHCO ₃ solution and water and dried over MgSO ₄ . The crude solid was triturated with hexane-CH ₂ Cl ₂ (4: 1) to give compound (2) as an off-white solid, 1.14 g (97%), mp 141-142 ° C.

ПРИМЕР 22EXAMPLE 22

Получаване на съединение (3) с използване на литиев амидPreparation of compound (3) using lithium amide

Етап (а). В продухана с инертен газ тригърла облодънна колба, снабдена с термометър и фуния за добавяне на прахове се разтварятStep (a). In an inert gas-purged three-necked round-bottom flask fitted with a thermometer and a powder funnel, dissolve

2,3,4,5-тетрафлуоробензоена киселина (30.00 g, 154.6 mmol, 1 екв.) и 4106 ···· ·· ···· ·· ···· • · · · · ·* • · · · « ·· • · · · ··· ·· ·· ········ ·· ·· ·· ·· · · йодо-2-метиланилин (36.15 g, 154.6 mmol, 1 екв.) в смес THF (220 mL) и ацетонитрил (220 mL). Колбата се поставя на водна баня и към разтвора за 20 минути се прибавя LiNH₂ (11.1 g, 479.2 mmol, 3.1 екв.). По време на прибавянето температурата на разтвора се поддържа под 30°С. След 30 минути на една порция се прибавя 1.79 g (0.5 екв.) LiNH₂ и същата операция се повтаря след 10 минути, за да бъде доведена реакцията до край. Получената тъмнозелена смес се гаси с IN НС1, докато pH стане кисело и сместа се екстрахира с диетилетер (Зх). Смесените органични екстракти се промиват с луга и се изсушават над MgSO₄. Разтворителят се отстранява под вакуум и така полученото сурово твърдо вещество се разпрашава в СН₂С1₂, давайки 34.33 g (54% добив, температура на топене 206-210°С) 2-(4-йодо-2метилфениламино)-3,4,5-трифлуоробензоена киселина под формата на яркозелено твърдо вещество.2,3,4,5-Tetrafluorobenzoic acid (30.00 g, 154.6 mmol, 1 eq.) And 4106 ··············· Iodine-2-methylaniline (36.15 g, 154.6 mmol, 1 eq.) In the mixture THF (220 mL) and acetonitrile (220 mL). The flask was placed in a water bath and LiNH ₂ (11.1 g, 479.2 mmol, 3.1 eq) was added to the solution for 20 minutes. The temperature of the solution was maintained below 30 ° C during the addition. After 30 minutes, 1.79 g (0.5 eq.) Of LiNH ₂ was added in one portion and the same operation was repeated after 10 minutes to bring the reaction to an end. The resulting dark green mixture was quenched with 1N HCl until the pH was acidic and the mixture was extracted with diethyl ether (3x). The combined organic extracts were washed with brine and dried over MgSO ₄ . The solvent was removed in vacuo and the crude solid thus obtained was triturated in CH ₂ Cl ₂ to give 34.33 g (54% yield, mp 206-210 ° C) of 2- (4-iodo-2-methylphenylamino) -3,4. 5-Trifluorobenzoic acid as a bright green solid.

Етап (Ь). В продухана с инертен газ тригърла облодънна колба, съдържаща разтвор на 2-(4-йодо-2-метилфениламино)-3,4,5трифлуоробензоена киселина (30.00 g, 73.7 mmol, 1 екв.) в сух THF (150 mL) се прибавя 4-метилморфолин (20.3 mL, 184.2 mmol, 2.5 екв.). След охлаждане на сместа до -20°С през тръбичка се прибавя w разтвор на дифенилфосфонов хлорид (18.3 mL, 95.8 mmol, 1.3 екв.) в сух THF (30 mL), охладен до -20°С. Получената смес се разбърква при тази температура в продължение на 30 минути и след това през тръбичка се добавя разтвор на (о-циклопропилметилхидроксиламин (8.99 g, 103.2 mmol, 1.4 екв.) в сух THF (30 mL), охладен до -20°С. Сместа се разбърква при -20°С в продължение на 1.5 часа, след което се оставя да се затопли до температурата на околната среда в продължение на една нощ (20 часа). Реакционната смес се концентрира при понижено налягане до паста и пастата се разтваря в етилацетат. Органичният слой се промива с луга, с 1 М KHSO₄ (2х), с наситен воден NaHCO₃ (2х) и с луга и се изсушава над MgSO₄.Step (b). In an inert gas purged three-necked round bottom flask containing a solution of 2- (4-iodo-2-methylphenylamino) -3,4,5trifluorobenzoic acid (30.00 g, 73.7 mmol, 1 eq) in dry THF (150 mL) was added. 4-methyl-morpholine (20.3 mL, 184.2 mmol, 2.5 eq). After cooling the mixture to -20 ° C, a solution of diphenylphosphonic chloride (18.3 mL, 95.8 mmol, 1.3 eq) in dry THF (30 mL) cooled to -20 ° C was added through a tube. The resulting mixture was stirred at this temperature for 30 minutes and then a solution of (o-cyclopropylmethylhydroxylamine (8.99 g, 103.2 mmol, 1.4 eq) in dry THF (30 mL) cooled to -20 ° C was added through a tube. The mixture was stirred at -20 ° C for 1.5 hours, then allowed to warm to ambient temperature overnight (20 hours) .The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to a paste and the paste was dissolved The organic layer was washed with brine, with 1 M KHSO ₄ (2x), saturated aqueous NaHCO ₃ (2x), and brine and washed with brine. dried over MgSO ₄ .

Разтворителят се отстранява под вакуум, давайки пенест продукт,The solvent was removed in vacuo to give a foamy product,

107 който се прекарва през слой от силикагел с СН₂С1₂ като елуент, давайки 31.68 g (90% добив, температура на топене 137-139°С) от съединение (3) под формата на белезникаво твърдо вещество.107 which was passed through a pad of silica gel with CH ₂ Cl ₂ as eluent to give 31.68 g (90% yield, mp 137-139 ° C) of compound (3) as an off-white solid.

¹ ύ> л ПРИМЕР 23 ¹ ύ> l EXAMPLE 23

Получаване на съединение (4) с използване на литиев хидридPreparation of compound (4) using lithium hydride

Съединение (4)Compound (4)

В 100-милилитрова колба се прибавят 3 g 2-флуоробензоена киселина, 4 g 2,6-дихлоро-З-метиланилин, 0.5 g литиев хидрид и 35 mL диетоксиетан. Сместа се загрява до 80°С в продължение на 130 часа, се оставя да се охлади до 45°С и се разрежда с 20 mL 20% воден разтвор на НС1. След охлаждане до -10°С продуктът се изолира чрез филтруване, промива се с воден ацетонитрил и се изсушава във вакуумна сушилня, давайки 4 g от белезникавия продукт 2-(2,6дихлоро-3-метилфениламино)бензоена киселина, съединение (4).To a 100 ml flask was added 3 g of 2-fluorobenzoic acid, 4 g of 2,6-dichloro-3-methylaniline, 0.5 g of lithium hydride and 35 mL of diethoxyethane. The mixture was heated to 80 ° C for 130 hours, allowed to cool to 45 ° C and diluted with 20 mL of a 20% aqueous HCl solution. After cooling to -10 ° C, the product was isolated by filtration, washed with aqueous acetonitrile and dried in a vacuum oven to give 4 g of the offal product 2- (2,6-dichloro-3-methylphenylamino) benzoic acid, compound (4).

ПРИМЕР 24EXAMPLE 24

Получаване на 2-{4-[2-(3,4-дихлорофенил)-етиА]-фениламино}бензоена киселина—Съединение (5)Preparation of 2- {4- [2- (3,4-dichlorophenyl) -ethylA] -phenylamino} benzoic acid — Compound (5)

Съединение (5)Compound (5)

Продухана с инертен газ колба се зарежда с прах от литиев амид (9.4 g) и 25 mL тетрахидрофуран. Към получената суспензия се « · · · прибавя разтвор, съдържащ 4-[2-(3,4-дихлорофенил)-етил]бензенамин (22 g), 2-флуоробензоена киселина (11.5 g) и тетрахидрофуран (75 mL). Сместа се загрява до (50-65°С) в продължение на няколко часа и се проследява (HPLC) за изразходване на изходните вещества. При завършване на реакцията реакционната смес се гаси чрез прибавяне на воден разтвор на НС1, водният слой се изхвърля, а органичният слой се промива с вода. Органичният слой се обработва с въглен, филтрува се и продуктът се утаява чрез прибавяне на 150 mL метанол, последван от 20 mL вода. Гъстата утайка се охлажда в продължение на една нощ до 0°С и веществото се изолира чрез филтруване, промива се с 100 mL смес 80:20 метанол/вода и след това се изсушава във вакуумна сушилня, давайки 22.7 g (71.4%) от съединение (5) под формата на бледожълто твърдо вещество.The inert gas-flushed flask was charged with lithium amide powder (9.4 g) and 25 mL tetrahydrofuran. A solution containing 4- [2- (3,4-dichlorophenyl) -ethyl] benzenamine (22 g), 2-fluorobenzoic acid (11.5 g) and tetrahydrofuran (75 mL) was added to the resulting suspension. The mixture was heated to (50-65 ° C) for several hours and monitored (HPLC) for the starting materials consumed. At the completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by the addition of aqueous HCl, the aqueous layer was discarded, and the organic layer was washed with water. The organic layer was treated with charcoal, filtered and the product precipitated by the addition of 150 mL of methanol followed by 20 mL of water. The thick precipitate was cooled overnight to 0 ° C and the substance was isolated by filtration, washed with 100 mL of a 80:20 methanol / water mixture and then dried in a vacuum oven to give 22.7 g (71.4%) of compound (5) in the form of a pale yellow solid.

ПРИМЕР 25EXAMPLE 25

Получаване на 2-(индолин-1-ил)бензоена киселинаPreparation of 2- (indolin-1-yl) benzoic acid

В 250-милилитрова колба се прибавят индолин (5 g, 42.0 mmol), 2-флуоробензоена киселина (6.2 g, 44.1 mmol) и THF (140 mL). Към получения разтвор на две порции за 5 минути се прибавя литиев амид (2.0 g, 88.2 mmol). Сместа се загрява до 50°С под азот в продължение на около 4 часа, след което се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се гаси с вода (25 mL), концентрирана НС1 (10 mL) и mpem-BuOMe (25 mL). Водният слой се отстранява, а органичният слой се промива с вода (25 mL). След отстраняване на разтворителя във вакуум полученото жълто твърдо вещество се разтваря в изопропилалкохол (40 mL) при 65°С и се прибавя бавно вода (48Indoline (5 g, 42.0 mmol), 2-fluorobenzoic acid (6.2 g, 44.1 mmol) and THF (140 mL) were added to a 250 ml flask. To the resulting solution in two portions over 5 minutes was added lithium amide (2.0 g, 88.2 mmol). The mixture was heated to 50 ° C under nitrogen for about 4 hours, then cooled to room temperature. The reaction mixture was quenched with water (25 mL), concentrated HCl (10 mL) and mpem-BuOMe (25 mL). The aqueous layer was removed and the organic layer was washed with water (25 mL). After removal of the solvent in vacuo, the yellow solid obtained was dissolved in isopropyl alcohol (40 mL) at 65 ° C and water was slowly added (48

109 • ft · ·109 • ft · ·

mL). След бавно охлаждане до 3°С продуктът се филтрува и се промива с 40% изопропил алкохол във вода (2x10 mL). Белезникавото твърдо вещество се изсушава във вакуумна сушилня при около 50°С, давайки 7.9 g (79% добив) 2-(индолин-1-ил)бензоена киселина.mL). After cooling slowly to 3 ° C, the product was filtered off and washed with 40% isopropyl alcohol in water (2x10 mL). The off-white solid was dried in a vacuum oven at about 50 ° C to give 7.9 g (79% yield) of 2- (indolin-1-yl) benzoic acid.

ПРИМЕР 26EXAMPLE 26

Получаване на 2-(дифениламино)бензоена киселинаPreparation of 2- (diphenylamino) benzoic acid

В 250-милилитрова колба се прибавят дифениламин (5 g, 29.5 mmol), 2-флуоробензоена киселина (4.3 g, 30.7 mmol) и THF (100 mL). Към този разтвор на две порции за 5 минути се прибавя литиев амид (1.4 g, 61.0 mmol). Получената смес се загрява до 60°С под азот в продължение на около 72 часа, след което се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се гаси с вода (25 mL), концентрирана HCI (5 mL) и mpe/u-BuOMe (25 mL). Водният слой се отстранява, а органичният слой се промива с вода (25 mL). След отстраняване на разтворителя във вакуум полученият продукт се разтваря в етилацетат (100 mL) и оставащият воден слой се отделя. Разтворителят се отстранява във вакуум и мокрото твърдо вещество се разтваря при 70°С в изопропилалкохол (70 mL). След бавно охлаждане до -10°С продуктът се филтрува и се промива с изопропилалкохол (10 mL). Светложълтото твърдо вещество се изсушава във вакуумна сушилня при около 50°С, давайки 5.8 g (68% добив) 2-(дифениламино)бензоена киселина.Diphenylamine (5 g, 29.5 mmol), 2-fluorobenzoic acid (4.3 g, 30.7 mmol) and THF (100 mL) were added to a 250 ml flask. To this solution was added lithium amide (1.4 g, 61.0 mmol) in two portions over 5 minutes. The resulting mixture was heated to 60 ° C under nitrogen for about 72 hours, then cooled to room temperature. The reaction mixture was quenched with water (25 mL), concentrated HCl (5 mL) and mpe / u-BuOMe (25 mL). The aqueous layer was removed and the organic layer was washed with water (25 mL). After removal of the solvent in vacuo, the resulting product was dissolved in ethyl acetate (100 mL) and the remaining aqueous layer was separated. The solvent was removed in vacuo and the wet solid was dissolved at 70 ° C in isopropyl alcohol (70 mL). After slow cooling to -10 ° C, the product was filtered and washed with isopropyl alcohol (10 mL). The light yellow solid was dried in a vacuum oven at about 50 ° C to give 5.8 g (68% yield) of 2- (diphenylamino) benzoic acid.

ПРИМЕР 27EXAMPLE 27

Получаване на М-циклопропилметилокси-2-(4-йодо-2-мешилфенил110 ···· · · ·· · · ·· • · · · · · · • · · · · · · ··· · ··· · · ·· ···· ···· • · · · ·· *· · · амино)-3,4,5-трифлуоробензамидPreparation of M-cyclopropylmethyloxy-2- (4-iodo-2-methylphenyl110 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · (Amino) -3,4,5-trifluorobenzamide

.nh₂ облодънна колба, снабдена тригърла.nh ₂ round bottom flask fitted with triangles

Ph₂POCl NMM, THFPh ₂ POCl NMM, THF

бъркалка и сagitator and with

нискотемпературен термометър, в азотна атмосфера се разтваря 2-(4йодо-2-метиламино)-3,4,5-трифлуоробензоена киселина (2.00 g, 4.91 mmol) в сух THF (10 mL). Прибавя се N-метилморфолин (NMM,low temperature thermometer, dissolved 2- N (4 iodo-2-methylamino) -3,4,5-trifluorobenzoic acid (2.00 g, 4.91 mmol) in dry THF (10 mL) in a nitrogen atmosphere. N-methylmorpholine (NMM,

1.1 mL, 9.82 mmol) и съдържанието на колбата се охлажда до -20°С.1.1 mL, 9.82 mmol) and the contents of the flask were cooled to -20 ° C.

Във втора облодънна колба, снабдена с бъркалка и нискотемпературен термометър, в азотна атмосфера се получава разтвор на дифенилфосфонов хлорид (DPPC1, 1.03 mL, 5.40 mmol) в сух THF (2 mL), охлажда се до -20°С и през тръбичка се прехвърля в първата колба. Сместа се оставя на разбъркване при тази температура в продължение на 15 минути и след това се прибавя разтвор на Оциклопропилметилхидроксиламин (0.47 g, 5.40 mmol) в сух THF (2 mL). Сместа се разбърква в продължение на 1.5 часа при -20°С и се оставя да се затопли до температурата на околната среда в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява под вакуум, а остатъкът се смесва с етилацетат (50 mL). Органичната фаза се промива с луга (20 mL), с 1 М воден разтвор на KHSO₄ (20 mL), с наситен воден разтвор на NaHCO₃ (2 х 20 mL) и с луга (20 mL) и се изсушава над MgSO₄. Разтворителят се отстранява под вакуум, а остатъкът се хроматографира върху силикагел (елуент: СН₂С1₂), давайки 2.15 g (92%) М-циклопропилметилокси-2-(4-йодо-2метилфенил-амино)-3,4,5-трифлуоробензамид под формата на жълто твърдо вещество.In a second round-bottom flask equipped with a stirrer and a low temperature thermometer, a solution of diphenylphosphonium chloride (DPPC1, 1.03 mL, 5.40 mmol) in dry THF (2 mL) was obtained under nitrogen atmosphere, cooled to -20 ° C and transferred through a tube. in the first flask. The mixture was stirred at this temperature for 15 minutes and then a solution of Cyclopropylmethylhydroxylamine (0.47 g, 5.40 mmol) in dry THF (2 mL) was added. The mixture was stirred for 1.5 hours at -20 ° C and allowed to warm to ambient temperature overnight. The solvent was removed in vacuo and the residue was taken up in ethyl acetate (50 mL). The organic phase was washed with brine (20 mL), 1 M aqueous KHSO ₄ (20 mL), saturated aqueous NaHCO ₃ (2 x 20 mL) and brine (20 mL) and dried over MgSO _4. . The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH ₂ Cl ₂ ) to give 2.15 g (92%) of N-cyclopropylmethyloxy-2- (4-iodo-2methylphenyl-amino) -3,4,5- trifluorobenzamide as a yellow solid.

Ill • · · · · · ···· ·· • · · · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · ·Ill • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

ПРИМЕР 28EXAMPLE 28

2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина2- (2-Fluoro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid

В продухана с инертен газ тригърла облодънна колба, снабдена с механична бъркалка и обратен хладник, се разтварят ДЗД-. трифлуоробензоена киселина (37.57 g, 213.4 mmol) и 2-флуоро-4йодоанилин (50.57 g, 213.4 mmol) в сух ацетонитрил (740 mL). След това на малки порции за 15 минути се прибавя литиев амид (19.59 g, 853.46 mmol) и получената суспензия се загрява при кипене в продължение на 1 час, през което време цветът преминава от сиворозов в тъмнозелен. Колбата се поставя на ледено-водна баня и реакционната смес се гаси с концентрирана НС1 до pH 1. Прибавя се вода (2 L) и полученото твърдо вещество се филтрува, промива се с вода (2 х500 mL) и се изсушава във вакуумна сушилня за 18 часа при 50°С. Така полученото твърдо вещество се разпрашава с СН₂С1₂ (500 mL), филтрува се, промива се с пресен СН₂С1₂ (2 х 100 mL) и се изсушава във вакуумна сушилня при 50°С за 24 часа, давайки 55.8 g (66%) 2-(2-флуоро-4-йодофениламино)-3,4-дифлуоробензоена киселина под формата на светлокафяво твърдо вещество; температура на топене 199-201°С.DZD- is dissolved in an inert gas purged three-necked round bottom flask fitted with a mechanical stirrer and reflux condenser. trifluorobenzoic acid (37.57 g, 213.4 mmol) and 2-fluoro-4 iodoaniline (50.57 g, 213.4 mmol) in dry acetonitrile (740 mL). Lithium amide (19.59 g, 853.46 mmol) was then added in small portions over 15 minutes and the resulting suspension heated at reflux for 1 hour, during which time the color changed from grayish to dark green. The flask was placed in an ice-water bath and the reaction mixture was quenched with concentrated HCl to pH 1. Water (2 L) was added and the resulting solid was filtered, washed with water (2 x 500 mL) and dried in a vacuum oven 18 hours at 50 ° C. The solid thus obtained was triturated with CH ₂ Cl ₂ (500 mL), filtered, washed with fresh CH ₂ Cl ₂ (2 x 100 mL) and dried in a vacuum oven at 50 ° C for 24 hours to give 55.8 g (66%) 2- (2-fluoro-4-iodophenylamino) -3,4-difluorobenzoic acid as a light brown solid; mp 199-201 ° C.

Резултатите от примери 11-28, изразени като добиви в проценти, се намират в самите примери.The results of Examples 11-28, expressed as percentages of yield, are found in the examples themselves.

За получаването на съединенията от примери 25-39 и подготовки 3-8 са използвани три допълнителни изпълнения на Метод А, Метод В или Метод С, а именно Метод А1, Методи В1 и В2 и Метод С1 съответно. При Метод А1 - процедура в два съда, в първата колба към разтвор на съединение с формула (В), където Z е СООН (1 молеквивалент) в непротонен разтворител, например тетрахидрофуран (THF) при около -78°С се прибавя база (1 молеквивалент). Във втората колба базата (2 молеквивалента) се прибавя към разтвор на съединение с формула (А) (1 молеквивалент)For the preparation of the compounds of Examples 25-39 and Preparations 3-8, three additional embodiments of Method A, Method B or Method C were used, namely Method A1, Methods B1 and B2 and Method C1, respectively. In Method A1, a two-vessel procedure, in the first flask, to a solution of a compound of formula (B), wherein Z is COOH (1 moleq) in a non-protic solvent, for example tetrahydrofuran (THF) at about -78 ° C is added a base (1 moleq). In the second flask, the base (2 moleq) is added to a solution of a compound of formula (A) (1 moleq)

112 • · · · · • · · · · · · • · · · · в непротонен разтворител, например THF при около -78°С. Съдържанието на първата колба се прехвърля във втората колба и получената смес се оставя да се затопли или се затопля в продължение на една нощ до температура, например като температурата на околната среда, за да се даде възможност на реакцията да се развие подходящо преди да бъде обработена реакционната смес.112 In a non-protic solvent, for example THF at about -78 ° C. The contents of the first flask are transferred to the second flask and the resulting mixture allowed to warm or warm overnight to a temperature, such as ambient temperature, to allow the reaction to develop properly before being treated. the reaction mixture.

При Метод В1 - процедура в един съд, двете съединения съединение с формула (В), в което Ζ е СООН (1 молеквивалент) и съединение с формула (А) (1 молеквивалент) се разтварят в непротонен разтворител, например като THF, сместа се охлажда до около -78°С и се прибавя база. Сместа се оставя да се затопли или се затопля в продължение на една нощ до температура, например като температурата на околната среда, за да се даде възможност на реакцията да се развие подходящо преди да бъде обработена реакционната смес.In Method B1, a one-pot procedure, both compounds of a compound of formula (B) in which COOH (1 moleq) and a compound of formula (A) (1 moleq) are dissolved in a non-protic solvent, such as THF, the mixture is cooled to about -78 ° C and base was added. The mixture is allowed to warm or warm overnight to a temperature, such as ambient temperature, to allow the reaction to develop appropriately before the reaction mixture is treated.

При Метод В2 двете съединения - съединение с формула (В), в което Ζ е СООН (1 молеквивалент) и съединение с формула (А) (1 молеквивалент) се разтварят в непротонен разтворител, например като THF, сместа се охлажда от около -20°С до около 0°С и се прибавя база (3 молеквивалента). Сместа се затопля в продължение на една нощ до температура например 40°С-50°С, за да се даде възможност на реакцията да се развие подходящо преди да бъде обработена реакционната смес.In Method B2, the two compounds - a compound of formula (B) in which COOH (1 moleq) and a compound of formula (A) (1 moleq) are dissolved in a non-protic solvent, such as THF, the mixture is cooled by about -20 ° C to about 0 ° C and base (3 moleq) was added. The mixture was warmed overnight to a temperature of, for example, 40 ° C-50 ° C to allow the reaction to develop properly before the reaction mixture was treated.

При Метод С1, който също е процедура в два съда, в първата колба се приготвя разтвор на съединение с формула (В), където Ζ е СООН (1 молеквивалент) в непротонен разтворител, например тетрахидрофуран (THF) при около -78°С. Във втората колба към разтвор на съединение с формула (А) (1 молеквивалент) в непротонен разтворител, например THF при около -78°С се прибавя база (3 молеквивалента). Съдържанието на първата колба се прехвърля въвIn Method C1, which is also a two-vessel procedure, a solution of a compound of formula (B) is prepared in the first flask, where Ζ is COOH (1 moleq) in a non-protic solvent, for example tetrahydrofuran (THF) at about -78 ° C. In the second flask, to the solution of a compound of formula (A) (1 moleq) in a non-protic solvent, for example THF at about -78 ° C, is added a base (3 moleq). Transferring the contents of the first flask to

113 • · · · · · ♦ ···· ···· · • ···· ···· • · · · · · · ·* втората колба и получената смес се оставя да се затопли или се затопля в продължение на една нощ до температура, например като температурата на околната среда, за да се даде възможност на реакцията да се развие подходящо преди да бъде обработена ω л *” реакционната смес.113 • The second flask and the resulting mixture is allowed to warm or warm for a while. overnight to a temperature, such as ambient temperature, to allow the reaction to develop appropriately before the ω l * ”reaction mixture is treated.

В Таблица 3 по-долу са показани допълнителни примери 29 и 30, означени с номерата на примерите в колоната с надпис Пр. No. В колоната с надпис Добив (%) са показани резултатите като добив от съединение с формула I в проценти. Реагентите са съединение с формула (А) и съединение с формула (В), които са показани в колоните с надписи съответно (А) и (B). Базата и използваният метод са показани в колоните с надписи съответно База и Метод. Ако не е отбелязано друго, са използвани три (3) молеквивалента база.Table 3 below shows additional examples 29 and 30, indicated by the example numbers in the column labeled Ex. No. The column labeled Yield (%) shows the results as a percentage yield of the compound of formula I. The reagents are a compound of formula (A) and a compound of formula (B), which are shown in the columns labeled (A) and (B) respectively. The base and the method used are shown in the columns labeled Base and Method respectively. Unless otherwise noted, three (3) molecular equivalents were used.

Таблица 3Table 3

(А)(A)

СООНUNC

FF

База Base Метод Method Добив (%) Yield (%) LDA LDA В1 B1 28 28 NaH NaH В1 B1 ND(f) ND (f)

ПРИМЕР 31EXAMPLE 31

XXXX

СН₃ СООН tS ххCH ₃ COOH tS xx

2- (N-MemuA-N-фениламино) -бензоена киселина2- (N-MemuA-N-phenylamino) -benzoic acid

В 250-милилитрова колба се прибавят N-метиланилин (3.75g,In a 250 ml flask was added N-methylaniline (3.75g,

114 ···· ·· ···· ·β ···· • · · · · · · • · · · · · · ···· · · · · · • · ·· ·· · * · ·114 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

35.0 mmol), 2-флуоробензоена киселина (5.1g, 36.8 mmol) и THF (115 mL). Към този разтвор на две порции за 5 минути се прибавя литиев амид (1.7g, 73.5 mmol). Сместа се загрява до 50°С под азот в продължение на около 3.5 часа, след което се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се гаси с вода (25 mL), с конц. НС1 (10 mL) и МТВЕ (25 mL). Водният слой се отстранява и органичният слой се промива с вода (25 mL). След отстраняване на разтворителя във вакуум, полученият продукт се разтваря при 70°С в изопропилалкохол (25 mL). Прибавя се вода (10 mL) и след бавно охлаждане до -10°С полученият продукт се филтрува и се промива със смес 4:6 изопропилалкохол:вода (10 mL). Полученото жълто твърдо вещество се изсушава във вакуумна сушилня при около 50°С, давайки 6.9 g (87% добив) 2-(М-метил-Г<-фениламино)-бензоена киселина; температура на топене 105-106°С.35.0 mmol), 2-fluorobenzoic acid (5.1g, 36.8 mmol) and THF (115 mL). To this solution was added lithium amide (1.7g, 73.5 mmol) in two portions over 5 minutes. The mixture was heated to 50 ° C under nitrogen for about 3.5 hours and then cooled to room temperature. The reaction mixture was quenched with water (25 mL), conc. HCl (10 mL) and MTBE (25 mL). The aqueous layer was removed and the organic layer was washed with water (25 mL). After removal of the solvent in vacuo, the resulting product was dissolved at 70 ° C in isopropyl alcohol (25 mL). Water (10 mL) was added and, after slow cooling to -10 ° C, the resulting product was filtered and washed with a 4: 6 mixture of isopropyl alcohol: water (10 mL). The yellow solid obtained was dried in a vacuum oven at about 50 ° C to give 6.9 g (87% yield) of 2- (N-methyl-N-phenylamino) -benzoic acid; mp 105-106 ° C.

ПРИМЕР 32EXAMPLE 32

2- {4- [3- (3,4-Дихлорофенил) -пропил] -фениламино } -бензоена киселина2- {4- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -propyl] -phenylamino} -benzoic acid

В продухана с инертен газ колба, съдържаща 7.1 g (25 mmol) 4-[3-(3,4-дихлорофенил)пропил]анилин, 3.6 g (26 mmol) 2флуоробензоена киселина и 70 mL THF се прибавят 2.0 g (87 mmol) прахообразен литиев амид. Реакционната смес се загрява при 55°С в продължение на 6 часа, след което се охлажда до стайна температура и се гаси чрез прибавяне на вода и воден разтвор на солна киселина. Слоевете се разделят, горният слой се концентрира във вакуум и твърдото вещество изкристализира от ацетон и вода. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване, утайката на филтъра се промива със смес ацетон/вода и се изсушава във вакуумна сушилня, давайки 7 • · ··An inert gas-purged flask containing 7.1 g (25 mmol) of 4- [3- (3,4-dichlorophenyl) propyl] aniline, 3.6 g (26 mmol) 2fluorobenzoic acid and 70 mL of THF was added 2.0 g (87 mmol) lithium amide powder. The reaction mixture was heated at 55 ° C for 6 hours, then cooled to room temperature and quenched by the addition of water and aqueous hydrochloric acid. The layers were separated, the upper layer was concentrated in vacuo and the solid crystallized from acetone and water. The solid was separated by filtration, the filter cake was washed with acetone / water and dried in a vacuum oven to give 7 · · ··

115 g (70% добив) 2-{(4-[3-(3,4-дихлорофенил)-пропил]-фениламино}бензоена киселина под формата на светложълто твърдо вещество; температура на топене 133°С.115 g (70% yield) 2 - {(4- [3- (3,4-dichlorophenyl) -propyl] -phenylamino} benzoic acid as a light yellow solid; mp 133 ° C.

В Таблица 4 по-долу са показани допълнителни примери 30-35, означени с номерата на примерите в колоната с надпис Пр. No. В колоната с надпис Добив (%) са показани резултатите като добив от съединение с формула I в проценти. Реагентите са съединение с формула (А) и съединение с формула (В), които са показани в колоните с надписи съответно (А) и (B). Базата и използваният метод са показани в колоните с надписи съответно База и Метод. Ако не е отбелязано друго, са използвани три (3) молеквивалента база.Table 4 below shows additional examples 30-35, denoted by the example numbers in the column labeled Ex. No. The column labeled Yield (%) shows the results as a percentage yield of the compound of formula I. The reagents are a compound of formula (A) and a compound of formula (B), which are shown in the columns labeled (A) and (B) respectively. The base and the method used are shown in the columns labeled Base and Method respectively. Unless otherwise noted, three (3) molecular equivalents were used.

Таблица 4Table 4

Пр. № (А) Etc. No. (A) (В) (IN) База Base Метод Method Добив Yield 33 h₂n33 h ₂ n СООН I COOH I LiHMDS LiHMDS В2 B2 76^с 76 ^p

LiHMDSLiHMDS

СООН нUNC

В2 • ·B2 • ·

116 ····116 ····

LiHMDSLiHMDS

Cl 99^d Cl 99 ^d

Данните в Таблици 1-4 са взети от неоптимизирани експерименти. Очаква се при оптимизиране на условията количеството на продукта да нарастне. Записът ND означава, че не се открива продукт. Това не означава, че при използване на метода от настоящето изобретение не може да се получи продукт. По-скоро такъв запис означава, че при използваните специфични реакционни условия количеството на продукта е по-малко от границите за откриване или просто не е определено.The data in Tables 1-4 were taken from non-optimized experiments. As the conditions are optimized, the quantity of the product is expected to increase. An ND record means no product is being detected. This does not mean that no product can be obtained using the method of the present invention. Rather, such a record means that, under the specific reaction conditions used, the amount of product is less than the detection limit or is simply undetermined.

С горните примери е показано, че последователното прилагане на метода от пример 1 и използването на литиевия амид от примери 11 и 12 по-горе учудващо повишава добива на метода от изобретението.The above examples show that the consistent application of the method of Example 1 and the use of lithium amide of Examples 11 and 12 above surprisingly increase the yield of the method of the invention.

Въпреки че методът от настоящето изобретение обикновено предлага висока селективност за орто-присъединяване пред параприсъединяване, получаването на 2-(4-йодо-2-метилфениламино)-Although the method of the present invention generally offers high selectivity for ortho-accession before para-addition, the preparation of 2- (4-iodo-2-methylphenylamino) -

3.4.5- трифлуоробензоена киселина от 4-йодо-2-метиланилин и3.4.5-Trifluorobenzoic acid of 4-iodo-2-methylaniline and

2.3.4.5- тетрафлуоробензоена киселина в THF обикновено дава смеси от желаното съединение и пара-заместения региоизомер, а именно 4(4-йодо-2-метилфениламино)-2,3,5-трифлуоробензоена киселина. Смесите са трудни за разделяне. Както е показано в пример 22, етап (а) използването на смес от около 1 част THF и около 1 част ацетонитрил дава желания opmo-заместен продукт без онечистване от2.3.4.5-Tetrafluorobenzoic acid in THF typically provides mixtures of the desired compound and the para-substituted regioisomer, namely 4 (4-iodo-2-methylphenylamino) -2,3,5-trifluorobenzoic acid. Mixtures are difficult to separate. As shown in Example 22, step (a) using a mixture of about 1 part THF and about 1 part acetonitrile gives the desired op-substituted product without contaminating it

117 ···· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · · ·«·· ···· · ·· · · · · ···· • · · · · · ·· ·· съответния иярл-заместен региоизомер.117 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · The corresponding aryl-substituted regioisomer.

В метода от настоящето изобретение хидрид на метален катион от I група и амид на метален катион от I група пред бис(триалкилсилил)амиди на метален катион от I група и метален катион от II група са предпочитани бази за получаването на съединение с формула I, в която съединението с формула I е както е дефинирано по-горе с това изключение, че Ζ е СООН или СООМ, където М е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа. За постигане на най-добри резултати базите като литиев хексаметилдисилазид трябва да бъдат предварително подготвени, тъй като с времето базите бавно се разлагат и достъпните по търговски път материали обикновено не са чисти. Още по-важно, бази като литиев хексаметилдисилазид трябва да бъдат прибавяни постепенно, за да се избегне образуването на реактивно бензеново междинно съединение. Споменатото бензеново междинно съединение се наблюдава например когато 3 молеквивалента LiHMDS се прибавят наведнъж към реакционната смес от метода на изобретението.In the method of the present invention, Group I metal cation hydride and Group I metal cation amide over Group I bis and trialkylsilyl amides and Group II metal cation are preferred bases for the preparation of a compound of formula I, in which compound of formula I is as defined above with the exception that it is COOH or COOM, where M is a metal cation of group I or a metal cation of group II. For best results, bases such as lithium hexamethyldisilazide must be pre-prepared, as over time the bases decompose slowly and the commercially available materials are usually not clean. More importantly, bases such as lithium hexamethyldisilazide should be added gradually to avoid the formation of a reactive benzene intermediate. Said benzene intermediate is observed, for example, when 3 molar equivalents of LiHMDS are added at a time to the reaction mixture of the method of the invention.

Базите хидрид на метален катион от I група и амид на метален катион от I група са твърди вещества, които могат да бъдат прибавени към реакционната смес наведнъж и въпреки това да дадат добри резултати. Тъй като базите са твърди, количеството база в контакт с реагентите се контролира по скоростта на разтваряне на базата и/или ограничената повърхностна площ на контакт на реагентите с твърдите частички на базата. Освен това хидридите на метален катион от I група и амидите на метален катион от I група не трябва да бъдат предварително подготвени преди употреба. Предимствата на базите хидрид на метален катион от I група и амид на метален катион от I група пред бис(триалкилсилил)амидите на метален катион от I група и метален катион от II група при получаването на съединение с формула I, в която съединението с формула I е както е дефинирано по-горе с това изключение, че Z еGroup I metal cation hydride bases and Group I metal cation amide are solids that can be added to the reaction mixture at once and still produce good results. Because the bases are solid, the amount of base in contact with the reagents is controlled by the rate of dissolution of the base and / or the limited surface area of contact of the reagents with the solid particles of the base. Furthermore, Group I metal cation hydrides and Group I metal cation amides should not be pre-prepared before use. Advantages of the bases Hydride of metal cation of group I and amide of metal cation of group I over bis (trialkylsilyl) amides of metal cation of group I and metal cation of group II in the preparation of a compound of formula I, in which the compound of formula I is as defined above with the exception that Z is

II · · · ·II · · · ·

118118

COOH или COOM, където M е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа са важни за задоволителното производство в промишлен машаб.COOH or COOM, where M is a group I metal cation or a subgroup metal cation are important for satisfactory industrial scale production.

Друго предимство на метода от настоящето изобрдтение_ллежи в откриването на качествени активиращи карбоксилната киселина реагенти за свързването на съединение с формула I, както е описано по-горе, с това изключение, че Ζ е СООН или СООМ, където М е метален катион от I група или метален катион от II подгрупа, със съединение с формула II, III или IV, всяко както е описано по-горе, давайки продукт, който е съединение с формула I, където Ζ е COOR¹⁵, -C(O)N(R¹⁶)R¹⁷ или -C(O)N(R¹⁸)R¹⁹, където R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ са както са дефинирани по-горе. Свързването, за което се използва бромо-трис(пиролидино)фосфониев хексафлуорофосфат (РуВгОР) обикновено дава продукти с ниски добиви и пречистването на получения продукт е трудно. Методът от настоящето изобретение използва активиращи карбоксилната киселина реагенти, по-специално като тионилхлорид, DPPC1 или EDC. Тези реагенти дават продукт с висок добив. Освен това получените продукти обикновено са лесни за пречистване. Още повече, цената на активиращите карбоксилната киселина реагенти, използвани в настоящето изобретение обикновено е по-ниска от цената на бромо-трис(пиролидино)фосфониевия хексафлуорофосфат (РуВгОР). Тези предимства са важни за задоволителното производство в промишлен машаб.Another advantage of the method of the present izobrdtenie _l lies in the discovery of high quality carboxylic acid activating reagents for the coupling of a compound of formula I, as described above, with the exception that Ζ is COOH or COOM, wherein M is a metal cation of I a group or metal cation of subgroup II, with a compound of formula II, III or IV, each as described above, yielding a product that is a compound of formula I, where Ζ is COOR ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ or -C (O) N (R ¹⁸ ) R ¹⁹ , wherein R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are as defined above. The bonding for which bromo-tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (RuBrOP) is used usually yields low yield products and the purification of the resulting product is difficult. The method of the present invention utilizes carboxylic acid activating reagents, in particular such as thionyl chloride, DPPC1 or EDC. These reagents give a high yield product. In addition, the products obtained are generally easy to purify. Moreover, the cost of the carboxylic acid activating reagents used in the present invention is generally lower than the price of bromo-tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBrOP). These advantages are important for the satisfactory production on an industrial scale.

Claims

Patent Claims

A method for the synthesis of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently selected from: hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

- (O) _m - (CH ₂ ) _n -R ¹¹ or

- [N (H)] _m - (CH 2) _n -R ⁿ , where m, η and R ¹¹ are as defined above, or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , 7 8 9 10

R, R, R and R which are attached to adjacent ring carbon atoms may be taken together with the adjacent ring carbon atoms themselves to form aryl, heteroaryl,

120 j,: ·::. : ·:

A heterocyclic group or cycloalkyl having from 4 to 7 ring atoms in total, or R ¹ and R ⁶ can be taken together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom? to which R ⁶ is attached, and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached, and said carbon atom to which R ⁶ is attached, forming a 5-membered or 6-membered aromatic or dihydroaromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R ¹² ) R ¹³ ,

12 13

R and R are each independently hydrogen or alkyl or 12 13

R and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m is an integer 0 or 1;

η is an integer selected from 0.1, 2, 3.4; and

Ζ is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ ,

-C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where

M is a metal cation of group I or a metal cation of group II, π 15

R is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or

16 17

R and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms, selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is

121 hydrogen or alkyl;

characterized in that it consists in reacting a compound of formula (A) (A)

1 6 7 8 9 10 in which R ¹ , R °, R ^/ , R °, R ^> hR ^1u are as defined above, with a compound of formula (B) (B) in which Z, R ² , R ³ , R ⁴ hR ⁵ are as defined above and X is halo or O-LG, where LG is SO ² R ²⁰ or P (= O) (OR ²⁰ ) 2, d '20 where R is alkyl or aryl, optionally in a solvent and in the presence of from about 1 moleq to about 10 moleq base, where the base is selected from: Group I metal cation hydride or Group II metal cation hydride, including lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, Group I metal cation dialkylamide or ···· * * · Is a dialkylamide of a group II metal cation, including lithium diisopropylamide, an amide of a group I metal cation, or Group II metal cation amide, including lithium amide, sodium amide, potassium amide, and group cation metal alkoxide or group II metal cation alkoxide, including sodium ethoxide, potassium / µl / esh-butoxide, and magnesium ethoxide, for a time and at a temperature sufficient to give a compound of formula I.

A method according to claim 1, characterized in that the base is selected from: lithium diisopropylamide, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium amide, sodium amide, potassium amide, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium.

Method according to claim 1, characterized in that the base is selected from lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride.

4. The method of claim 1, wherein the base is lithium hydride.

5. The method according to claim 1, wherein the base is selected from lithium amide, sodium amide and potassium amide.

The method of claim 1, wherein the base is lithium amide.

The method according to claim 1, wherein the base is lithium diisopropylamide.

8. The method of claim 1, wherein the base is selected from sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.

• · · ·

123

A method according to claim 1, characterized in that from 1 to 5 molar equivalents are initially used, and from 0.5 to 4 additional molar equivalents may be added to the reaction mixture over time, where said 0.5 to 4 additional molar equivalents are added per serving, or are added successively in uneven or equal portions at irregular or equal time intervals.

A method according to claim 9, characterized in that said 0.5 to 4 additional molar equivalents are added sequentially to the reaction mixture in unequal decreasing portions.

A method according to claim 10, characterized in that in the compound of formula (B) Z is COOH and 2 moleq bases are initially used or Z is COOM and 1 moleq base is initially used and said 0.5 to 4 additional moleq base is used. is added sequentially to the reaction mixture in unequal decreasing portions as follows: about 0.5 moleq, followed by about 0.25 moleq, followed by about 0.13 moleq, followed by about 0.06 moleq, optionally followed by about 0.03 moleq Valente followed by about 0.015 mol equivalents.

The method of claim 1, wherein R ¹ is hydrogen.

13. The method of claim 1, wherein X is fluoro.

A method according to claim 1, wherein X is O-LG, wherein LG is SO ₂ CF ₃ or P (= O) (OCH ₂ CH ₃ ) ₂ .

15. The method of claim 1, wherein R, R,

124 ···· ·· ···· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· ·· ·· ·· tt

R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, alkoxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.

A method according to claim 1, wherein R ⁶ ,

7 RQ 1Ω <* ⁱⁿ

R, R °, R and R are each independently selected from hydrogen, alkyl, fluoro, chloro, bromo and iodo.

17. The method of claim 1, wherein Z is COOH or COOM.

A method according to claim 1, wherein R ¹ is hydrogen, X is fluoro, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, alkoxy, fluoro, chloro, bromo and iodo, R ⁶ , R, R, R and R are each independently selected from hydrogen, methyl, fluoro, chloro, bromo and iodo and Z is COOH or COOM.

A method according to claim 1, characterized in that a solvent is involved and the solvent includes acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethane, 2,2-dimethoxypropane, 1,2 dimethoxypropane, diethyl ether, dioxane or methyl tert-butylether.

20. The method of claim 1, wherein a solvent is involved and the solvent includes tetrahydrofuran or acetonitrile.

21. The method of claim 1, wherein a solvent is involved and the solvent comprises a mixture of about 1 volume part of acetonitrile and about 1 volume part of tetrahydrofuran to about 5 volume parts of acetonitrile and about 1 volume part of tetrahydrofuran.

22. The method of claim 1, wherein, at the addition of the base, the reaction mixture is at a temperature of -78 ° C to 150 ° C.

23. The method of claim 1, wherein the compound of formula I is a compound of formula Ia

125 la or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

A o where R is halo or methyl, R is bromo or iodo and is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where

M is a metal cation of group I or a metal cation of group II,

R ^b is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or

R and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl.

24. The method of claim 1, wherein the compound of formula I is a compound of formula lb

126 or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

6 where R is halo or methyl, R is bromo or iodo and Z is COOH,

COOM, COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where

M is a metal cation of group I or a metal cation of group II,

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

16 17

The method of claim 1, wherein the compound of formula I is a compound of formula Id

R ⁶ Ζ

F • · · · · · · · ·

127 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Q Q where R is halo or methyl, R is bromo or iodo and Z is COOH,

COOM, COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ ,

-C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where ^ω · ''

M is a metal cation of group I or a metal cation of group II,

R is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

A method according to claim 1, wherein the compound of formula I is a compound of formula Ic2

C1

F

1c2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

6 R where R is halo or methyl, R is bromo or iodo and is COOH,

M is a metal cation of group I or a metal cation of group II, • · · ·

128

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

1 £ 1 * 7

R ⁶ Z

F or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R is halo or methyl, R is bromo or iodo and Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where

M is a metal cation of group I or a metal cation of group II,

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

1A 17

R and R are taken together with the nitrogen atom to which they are • · · ·

129 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · , two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl.

A method according to claim 1, wherein the compound of formula I is a compound of formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

29. The method of claim 1, wherein the compound of formula I is a compound of formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

30. A method according to claim 1, wherein the compound of formula I is a compound of formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A method according to any one of claims 1 to 22, characterized in that the compound of formula I is a compound of formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The method of claim 1, wherein the compound of formula I is a compound of formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

33. The method of claim 1, wherein the compound of formula I is a compound of formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A method according to any one of claims 1 to 22, characterized in that the compound of formula I is a compound of formula

131 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

36. The method of claim 1, wherein the compound is formula I is a compound is formula

CO ₂ N _tt I ² n rY ^N / ΓΊ '~~ N Cl

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A method according to claim 1, characterized in that the compound of formula I is a compound of formula

132 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

38. A method for the synthesis of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently selected from:

hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

133

- (O) _m - (CH ₂ ) _n -R ^u or

- [bKH ^ CHA-R ¹¹ , wherein m, n and R ¹¹ are as defined below, or any two substituents selected from R ² , R ³ , R 4, R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ which are attached to adjacent ring carbon atoms may be taken together with the adjacent ring carbon atoms themselves, forming an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl having from 4 to 7 ring atoms in total, or R ¹ and R ⁶ may be taken together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached, and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached n, and said carbon atom to which R ⁶ is attached, forming a 5-membered or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R ¹² ) R ¹³ , R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl 12 13 or R and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming A 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

y is an integer 0 or 1;

η is an integer selected from 0,1,2,3,4; and • * »·

Z is COOH, COOM, COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where M is a metal cation of group I or subgroup II, R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R · ^1,8 and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl or

1 g 17

characterized in that it consists in reacting a compound of formula (A) (A) wherein R ¹ and R ⁶ - R ¹⁰ are as defined above with a compound of formula (B)

Z where Z is COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ ,

-C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN and R ² -R ⁵ and R ¹⁵ -R ¹⁹ are as follows

20 defined above and X is halo or O-LG, where LG is SO ₂ R or P (= O) (OR ²⁰ ) ₂ , where R ²⁰ is alkyl or aryl, optionally in a solvent and in the presence of about 1 moleq to about 10 moleq base where the base is selected from: group I bis (trialkylsilyl) metal cation amide or group II bis (trialkylsilyl) metal cation amide, including lithium bis (trimethyl silyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethylsilyl) amide, for a time and at a temperature sufficient to give a compound of formula I.

The process according to claim 38, wherein the base is selected from: lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide and potassium bis (trimethylsilyl) amide.

A process according to claim 38, wherein the base is lithium bis (trimethylsilyl) amide.

41. A method according to claim 38, characterized in that from 1 to 5 molar equivalents are initially used and after some time, from 0.5 to 4 additional molar equivalents are added to the reaction mixture, wherein said 0.5 to 4 additional molar equivalents are are added in one portion or are added successively in uneven or equal portions at irregular or equal intervals.

42. The method of claim 41, wherein said 0.5 to 4 additional molar equivalents are added sequentially to the reaction mixture in unequal decreasing portions.

A method according to claim 38, wherein R ¹ is hydrogen.

44. A method according to claim 38, wherein X is 6. ·; · · · · · · Fluoro.

A method according to claim 38, wherein X is O-LG, wherein LG is SO ₂ CF ₃ or P (= O) (OCH ₂ CH ₃ ) ₂ .

The method of claim 38, wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, alkoxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.

6 7 R Q 1H

The method of claim 38, wherein R, R, R, R and R are each independently selected from hydrogen, alkyl, fluoro, chloro, bromo and iodo.

The method of claim 38, wherein Z is -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , wherein R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl.

The method of claim 38, wherein R ¹ is hydrogen, X is fluoro, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently selected from hydrogen, alkoxy, fluoro, chloro, bromo and iodo, R ⁶ , R, R, R and R are each independently selected from hydrogen, methyl, fluoro, chloro, bromo and iodo and Z is -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , where R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl.

50. The method of claim 38, wherein a solvent is involved and the solvent includes acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2-diethoxyethane, 2,2-dimethoxypropane, 1,2 dimethoxypropane, diethyl ether, dioxane or methyl tert-butylether.

51. A method according to claim 38, wherein a solvent is involved and the solvent includes tetrahydrofuran or acetonitrile.

• · · · ·

52. A method according to claim 38, wherein a solvent is involved and the solvent comprises a mixture of about 1 volume part of acetonitrile and about 1 volume part of tetrahydrofuran to about 5 volume parts of acetonitrile and about 1 volume part of tetrahydrofuran.

53. The method of claim 38, wherein, at the addition of the base, the reaction mixture is at a temperature of -78 ° C to 150 ° C.

54. The method of claim 38, wherein the compound of formula I is a compound of formula Ia

1a or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 15 where R is halo or methyl, R is bromo or iodo and Z is COOR,

-C (O) R ¹⁵ , -C (O.) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where

R is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

1A 17

R and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and • ft ·

133.

• · · · · · · · · · · · ·

NR ¹⁴ where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl.

55. The method of claim 38, wherein the compound of formula I is a compound of formula Ib or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

A is 15 where R is halo or methyl, R is bromo or iodo and Z is COOR,

-C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

1A 17

R and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl. ·

56. The method of claim 38, wherein the compound of formula I is a compound of formula Icl

F or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

6 8 where R is halo or methyl, R is bromo or iodo and Z is COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO _{2 or} CN, where

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

16 17 1819

R, R, R and R are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or

1617

A method according to claim 38, wherein the compound of formula I is a compound of formula Ic2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R is halo or methyl, R is bromo or iodo and Z is COOR ¹⁵ , -C (O ) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl.

1A17

R and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon a-mois and one, two or three heteroatoms selected from O, S and

NR ¹⁴ where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl.

58. The method of claim 38, wherein the compound of formula I is a compound of formula Id.

140 *. .

··· ·· ···· *,. * · * · · • ·· ♦ · a a

OR

F or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

AQ where R is halo or methyl, R is bromo or iodo and Z is COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ , -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ or CN, where

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

16 17 18 19

R, R, R and R ¹ 'are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl or

1A 17

A method according to any one of claims 38 to 53, characterized in that the compound of formula I is a compound of formula ········· or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The method of claim 38, further comprising hydrolyzing a compound of formula I wherein Z is COOR ¹⁵ , wherein R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group to obtain a compound of formula Id 2

Id2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

'R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

hydrogen, halo, alkyl, aryl,

• · · · · · · ;; ·? ···· ·. ·· ,, 142 ·. . • · · • · · · · · * ·· · · · * · * ·· ··· ···· · _l · · · · · · ···· ·· ·· ·· heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro, CN, LA - (OVtCfyVR ¹¹ , or - [N (H)] _m - (CH ₂ ) _n -R ¹ ', where m, η and R ¹¹ are as they are

defined below or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , 7 8 9 10

R, R, R and R which are attached to adjacent ring carbon atoms may be taken together with the adjacent ring carbon atoms, forming an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl having from 4 to 7 ring atoms in total, or R ¹ and R ⁶ may be taken together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached, and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached, and said carbon atom to which R ⁶ is attached to form a 5-membered or 6-membered aromatic or dihidroar Matin ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R ¹² ) R ¹³ ,

12 13

R and R are each independently hydrogen or alkyl or R and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms, selected from O, S and NR ¹⁴ , wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m is an integer 0 or 1; and η is an integer selected from 0,1,2,3,4. _b,. · '

The method of claim 60, wherein the compound of formula Id 2 is a compound of formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

62. The method of claim 60, wherein the compound of formula Id2 is a compound of formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

63. The method of claim 60, wherein the compound of formula Id2 is a compound of formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

64. The method of claim 60, wherein the compound of formula Id2 is a compound of formula <EMI ID = 0.0> or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

65. The method of claim 60, wherein the compound of formula Id2 is a compound of formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

66. The method of claim 60, wherein the compound of formula Id2 is a compound of formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

67. The method of claim 60, wherein the compound of formula Id2 is a compound of formula (ir) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

68. The method of claim 60, wherein the compound of formula Id2 is a compound of formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

69. The method of claim 60, wherein the compound of formula Id2 is a compound of formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A method according to claim 60, wherein the compound of formula Id 2 is a compound of formula ·· ♦ · or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

71. A method for the synthesis of a compound of formula Ie or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

- (COH-CCHWn-R ¹¹ , or

- [N (H)] _m - (CH 2) _n -R ⁿ where m, n and R ¹¹ are as defined below or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ which

147 are attached to adjacent ring carbon atoms, can be taken together with the adjacent ring carbon atoms, forming an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl having from 4 to 7 ring atoms in total, or

R ¹ and R ⁶ may be taken together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached, and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached, and said a carbon atom to which R ⁶ is attached, forming a 5-membered or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

11 17 11

R is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R) R,

R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl or R ¹² and R ¹³ are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms, selected from O, S and NR ¹⁴ , wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m is an integer 0 or 1;

η is an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4; and

Ζ is COOR ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ or -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , where

R ¹⁵ is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heterocyclic · · · · · · · · · · ·

148 group and

16 17

characterized in that it involves coupling a compound of formula If

R ^!

If where Z is COOH or COOM, where M is a metal cation of group I or a metal cation of group II and R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ ,

6 7 8 9 10

R, R, R, R and R are as defined above or when Z is COOM, R ¹ is optionally a metal cation of group I or a metal cation of group II, with a compound of formula II

HOR ¹⁵

II wherein R ¹⁵ is as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof or with a compound of formula III

HN (R ¹⁶ ) R ¹⁷

III

149 * · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

1-12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R and R are as defined above or with a compound of formula IV

HN (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ IV .. or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹⁸ and R ¹⁹ are as defined above.

1O

72. The method of claim 71, wherein R is hydrogen and R ¹⁹ is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-prop-1-yl, 1,1- dimethylethyl, 1-buten-1-yl, 1-buten-2-yl, 1-buten-3-yl, 1-buten-4-yl, 2-buten-1-yl, 2-buten-2-yl, 1-methylcyclopropyl, Cyclohexylpyrrolidone (Dilantin) ethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, phenyl and benzyl.

1 i

73. The method of claim 72, wherein R is hydrogen and R is cyclopropylmethyl.

74. A method according to any one of claims 71 to 73, wherein the compound of formula I is a compound of formula

150 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

75. The method of claim 71, wherein

16 17

R is hydrogen and R is cyclopropylmethyl, 2-cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, 2-cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, 2cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, cyclopropyldifluoromethyl or 2-cyclopropyl-1,1-dimethyl.

76. The method of claim 71 for the synthesis of a compound of formula Ig or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound of formula Ih

151, or a pharmaceutically acceptable salt or a compound of formula I ¹ 18 N CY / N-R ⁸ R ⁶ IY or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

- (O) _m - (CH ₂ ) _n -R ^u , or

- [NOTk-fCH ^ -R ¹¹ where m, η and R ¹¹ are as they are

The 152 defined below or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ , which are bonded to adjacent ring carbon atoms, may be taken together with the adjacent ring carbon atoms, forming an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl having from 4 to 7 ring atoms in total; R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R ¹² ) R ¹³ ,

R and R are each independently hydrogen or alkyl or R ¹² and R ¹³ are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m is an integer 0 or 1;

η is an integer selected from 0.1, 2, 3, 4; and r »15

R is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group,

16 17 18 19

_R, _Ri /, R w _{and R} iy are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, phenyl and benzyl, or

R and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, characterized in that it comprises (a) an acid reaction selected from trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, mineral acid, alkylsulfonic acid.

153 acid and arylsulfonic acid with a compound of formula Ij

Ij where R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above,

M and M ^a are independently a metal cation of group I or a metal cation of group II;

(b) adding a carboxylic acid activating reagent to the mixture of step (a) and reacting for a time and at a temperature sufficient to obtain the corresponding activated carboxylic acid intermediate; and (c) adding, if possible, in the presence of up to 10 moleq equivalents of tertiary organic amine, to a reagent selected from:

a compound of formula II

HOR ¹⁵ II or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹⁵ is as defined above or a compound of formula III

HN (R ¹⁶ ) R ¹⁷ III or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹⁶ and R ¹⁷ are as defined above or a compound of formula IV

154

HN (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ IV or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹⁸ and R ¹⁹ are as defined above and reacted at a time and at a temperature sufficient to give the compound 'formula of Ig, Ih or Ii, respectively.

77. The method of claim 76, wherein M ^a is selected from lithium cation, sodium cation and potassium cation.

78. The method of claim 76, wherein M ^a is a lithium cation.

79. The method of claim 76, wherein in step (a) the acid used is trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, a mineral acid selected from HCl, HBr or H ₂ SO ₄ , alkylsulfonic acid selected from CH3SO3H and CF3SO3H or arylsulfonic acid selected from phenyl-BO3H and ηαρα-toluenesulfonic acid.

80. The method of claim 76, wherein in step (a) the acid used is CH3SO3H.

81. The method of claim 76, wherein the carboxylic acid activating reagent used in step (b) is selected from: (COCl) ₂ , S (O) C1 ₂ , S (O) ₂ C1 ₂ , P (O) ) C1 ₃ , (phenyl) ₂ R (= O) C1,1, N-carbonyldiimidazole, triphenylphosphine / diethylazodicarboxylate, EDC, EDCI and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide.

82. The method of claim 76, wherein the carboxylic acid activating reagent used in step (b) is S (O) C1 ₂ .

83. The method of claim 76, wherein the carboxylic acid-activating reagent is used in the step

155 (b) is (phenyl) ₂ P (= O) C1.

84. A method according to claim 76, wherein the reagent added in step (c) is O-cyclopropylmethylhydroxylamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. acid.

85. A method according to any one of claims 76 to 84, wherein the compound of formula I is a compound of formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

86. A method for the synthesis of a compound of formula Ik or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

hydrogen,

156 halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro,

CN, - (OViCH ^ -R ¹¹ , or

- [NfHJla-iCiy-R ¹¹ where m, η and R ¹¹ are as defined below or

2 3 4 5 6 7 8 any two substituents selected from R, R, R, R, R, R, R,

R ⁹ and R ¹⁰ which are attached to adjacent ring carbon atoms may be taken together with the adjacent ring carbon atoms themselves, forming an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl having from 4 to 7 ring atoms in total or

R ¹ and R ⁶ may be taken together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached, and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached, and said a carbon atom to which R is attached, forming a 5-membered or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H, or N (R ¹² ) R ¹³ ,

R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl or R ¹² and R ¹³ are taken together with the nitrogen atom to which

157 are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and

NR ¹⁴ , wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl; _w 'm is an integer 0 or 1;

η is an integer selected from 0.1, 2, 3.4; and

CO is COOR ¹⁵ , where R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group;

comprising linking a compound of formula If in which Z is COOH or COOM, where M is a metal cation of group I or a metal cation of group II and R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , 6 7 8 9 10

HOR ¹⁵ II or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹⁵ is as defined above, optionally in the presence of an acid catalyst;

or with a compound of formula Hi

LR ¹⁵

Hi

158 • or its pharmaceutically acceptable drug. salt, wherein R ¹⁵ is as defined above and L is a leaving group selected from bromo, chloro, iodo, alkylsulfonyloxy and arylsulfonyloxy, acyloxy, optionally in the presence of a non-nucleophilic base.

87. A method for the synthesis of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

CN,

- (O) _m - (CH ₂ ) _n -R ^u , or [N (H)] _m - (CH ₂ ) _n -R, where m, and and R ¹¹ are as defined below or any two substituents ,

159 selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ , which are attached to adjacent ring carbon atoms, may be taken together with the adjacent ring carbon atoms themselves , forming an aria, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl having from 4 to 7 ring atoms in general, or R ¹ and R ⁶ may be taken together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached , and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached, and said carbon atom to which R 1 is attached, forming a 5-membered il and a 6-membered, aromatic or dihydro-aromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

11 1713

R is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R) R,

R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen or alkyl or R ¹² and R ¹³ are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , wherein R ¹⁴ is hydrogen or alkyl;

m is an integer 0 or 1;

η is an integer selected from 0,1,2,3,4; and

Ζ is COOH, COOM, COOR ^15, -C (O) R ^15, -C (O) N (R W) R ^17, -C (O) N (R ¹⁸⁾ OR ^19, NO ₂ or CN, where

M is a metal cation of group I or a metal cation of group II,

160

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

16 17

R and R are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, characterized in that it includes:

(a) a step of reacting a compound of formula (A) wherein R ¹ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ hR ¹⁰ are as defined above with a compound of formula (B) above and X is halo or O-LG, where LG is SO ₂ R

161 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · or P (= O) (OR ²⁰ ) ₂ , where R ²⁰ is alkyl or aryl, in the presence of from about 1 moleq to about 10 moleq, where the base is selected from:.

Group I metal cation hydride or Group II metal cation hydride, including lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, Group I metal cation dialide or Group II metal cation dialkylamide lithium diisopropylamide, Group I metal cation amide or Group II metal cation amide, including lithium amide, sodium amide, potassium amide and Group I metal cation alkoxide or Group II metal cation alkoxide sodium ethoxide, potassium mpem-butoxide and magnesium ethoxide, for a time and temperature sufficient to provide a compound of formula I; and (b) purification of the compound of formula I obtained in step (a)

88. A method for the synthesis of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

162

R ¹ is hydrogen, alkyl, alkoxy or aryl;

hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro,

CN,

- (O) _m - (CH ₂ ) '- R ^u , or where m, η and R ¹¹ are as defined below or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ which are attached to adjacent ring carbon atoms may be taken together with the adjacent ring carbon atoms themselves, forming an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl having from 4 to 7 rings the atom in general, or R ¹ and R ⁶ may be taken together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom to which R ⁶ is attached, and the carbon atom adjacent to said nitrogen atom to which R ¹ is attached, and said carbon atom to which R ⁶ is attached, forming a 5-membered or 6-membered aromatic or dihydro-aromatic ring containing

163 • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

R ¹¹ is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R ¹² ) R ¹³ ,

m is an integer 0 or 1;

η is an integer selected from 0.1, 2, 3, 4; and

Ζ is COOR ¹⁵ , -C (O) R ¹⁵ , -C (O) N (R ¹⁶ ) R ¹⁷ -C (O) N (R ¹⁸ ) OR ¹⁹ , NO ₂ , or CN, where

R ¹⁵ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heterocyclic group and

R ¹⁶ and R ¹⁷ are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 3- to 10-membered heterocyclic group containing carbon atoms and one, two or three heteroatoms selected from O, S and NR ¹⁴ , where R ¹⁴ is hydrogen or alkyl, characterized in that it includes:

a step of reacting a compound of formula (A) wherein R ¹ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above with a compound of formula (B) (B) in which Z, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined above and

X is halo or O-LG, where LG is SO ₂ R or

70 20

P (= O) (OR) ₂ , where R is alkyl or aryl, in the presence of from about 1 moleq to about 10 moleq base, where the base is a metal cation of group I bis (trialkylsilyl) amide or a metal cation of group II bis (trialyl silyl) amide, including lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethylsilyl) amide, for a time and temperature sufficient to give a compound of formula I; and (b) purification of the compound of formula I obtained in step (a).

89. A method for the synthesis of a compound of formula I

165 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R ¹ is alkyl, alkoxy or aryl;

hydrogen, halo, alkyl, aryl, heterocyclic group, haloalkyl, alkoxy, nitro,

CN, ^W - (OMCHjVRAor

- [N (H)] _m - (CH ₂ ) _n -R ⁿ , where m, a and R ¹¹ are as defined below, or any two substituents selected from R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , 8 9 10

R, R and R which are attached to adjacent ring carbon atoms may be taken together with the adjacent ring carbon atoms themselves to form an aryl, heteroaryl, heterocyclic group or cycloalkyl having from 4 to 7 ring atoms in total,

166 or R ¹ and R ⁶ can be taken together with the nitrogen atom to which R ¹ is attached, the carbon atom, to £

which R is attached, and the carbon atom adjacent ί ω ί '*' · of said nitrogen atom to which R is attached, and said carbon atom to which R ⁶ is attached, forming a 5-membered or 6-membered aromatic or a dihydroaromatic ring containing carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms;

11 17 1Y

R is hydrogen, hydroxy, -CO ₂ H or N (R) R,

m is an integer 0 or 1;

η is an integer selected from 0.1, 2, 3.4; and

Ζ is COOH or COOH;

comprising reacting a compound of formula (A) (A) wherein R ¹ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above with a compound of formula (B) (B) wherein Z, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined above and X is halo or O-LG, where LG is SO ² R ²⁰ or P (= O) ( OR ²⁰ ) 2, where 20

R is alkyl or aryl, optionally in a solvent and in the presence of from about 1 moleq to about 10w moleq base, where the base is a metal cation of group I bis (trialkylsilyl) amide or a metal cation of group II bis (trialkylsilyl) amide, in such amount of lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethyl silyl) amide, for a time and temperature sufficient to give a compound of formula

I.

A method according to any one of claims 1, 38, 71, 86, 87, 88 or 89, characterized in that it is carried out on an industrial scale.