BG108012A - Заместени алкиламинови производни и методи за използването им - Google Patents

Заместени алкиламинови производни и методи за използването им Download PDF

Info

Publication number
BG108012A
BG108012A BG108012A BG10801203A BG108012A BG 108012 A BG108012 A BG 108012A BG 108012 A BG108012 A BG 108012A BG 10801203 A BG10801203 A BG 10801203A BG 108012 A BG108012 A BG 108012A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
amino
substituted
pyridyl
phenyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
BG108012A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66160B1 (bg
Inventor
Guoqing Chen
Jeffrey Adams
Jean Bemis
Shon Booker
Guolin Cai
Michael Croghan
Lucian Dipietro
Celia Dominguez
Daniel Elbaum
Julie Germain
Stephanie Geuns-Meyer
Michael Handley
Qi Huang
Joseph Kim
Tae-Seong Kim
Alexander Kiselyov
Xiaohu Ouyang
Vinod Patel
Leon Smith
Markian Stec
Andrew Tasker
Ning Xi
Shimin Xu
Chester Yuan
Original Assignee
Amgen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc. filed Critical Amgen Inc.
Publication of BG108012A publication Critical patent/BG108012A/bg
Publication of BG66160B1 publication Critical patent/BG66160B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови съединения с формула, до аналози и пролекарствени средства, до техни фармацевтично приемливи производни, до фармацевтични състави и методи за профилактика, както и до лечение на ангиогенезисно медиирани заболявания, включително ракови и сходни с тях. Изобретението се отнася и до процеси за получаване на съединенията, както и на междинни съединения, полезни при тях. а

Description

Изобретението е в областта на фармацевтичните агенти и се отнася по-специално до съединения, състави, употреби и методи за лечение на ракови заболявания и смущения, свързани с нарушения на ангиогенезата.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Киназите представляват голям клас протеини, които играят централна роля в регулирането на голямо разнообразие от клетъчни процеси, като поддържат контрол над клетъчните функции. Един частичен
Вх. № 108012/21.07.03 списък на такива кинази включва ab1, Atk, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, cmet, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF1R, INS-R, Jak, KDR, Lek, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes и Zap70. Инхибирането на такива кинази се е превърнало във важна терапевтична цел.
Известно е, че определени заболявания са свързани с дерегулирана ангиогенеза, например очна неоваскуларизация, като ретинопатии (включително диабетична ретинопатия), макуларна дегенерация вследствие на стареене, псориазис, хемангиобластома, хемангиома, артериосклероза, възпалителни заболявания, като ревматоидни или ревматоидни възпалителни заболявания, и по-специално артрит (включително ревматоиден артрит), или други хронични възпаления, като хронична асма, артериална или пострансплантационна атеросклероза, ендометриоза, и неопластични заболявания, например така наречените твърди тумори и течни тумори (като левкемия).
В центъра на мрежата, която регулира растежа и диференциацията на съдовата система и нейните компоненти, както по време на ембрионалното развитие, така и при нормалния растеж и при голям брой патологични аномалии и заболявания, лежи ангиогенният фактор, известен като „растежен фактор на съдовия ендотел“ (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF; първоначално наричан „фактор на съдовата пропускливост“, Vascular Permeability Factor - VPF), заедно c неговите клетъчни рецептори (виж G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6, 454-6 (1996)).
VEGF е димерен дисулфидно-свързан 46-kDa гликопротиен, свързан c „растежен фактор, произлизащ от тромбоцитите“ (Platelet-Derived Growth Factor - PDGF); произвежда се от нормални клетъчни линии и от туморни клетъчни линии; той е ендотелен клетъчно-специфичен мито
Вх. № 108012/21.07.03 ген; показва ангиогенна активност в in vivo тестови системи (например заешка роговица); той е хемотаксичен към ендотелните клетки и моноцитите; и индуцира плазминогенни активатори в ентодетелните клетки, които участват в протеолитичната деградация на извънклетъчния матрикс при образуването на капиляри. Известни са много на брой изоформи на VEGF, които показват сравнима биологична активност, но се различават по типа клетки, които ги секретират, и по капацитета си да се свързват с хепарина. Освен това съществуват други членове от семейството на VEGF, като „фактор на плацентния растеж“ (Placenta Growth Factor-PIGF) и VEGF-C.
VEGF-рецепторите (VEGFR) са трансмембранни рецепторни тирозин кинази. Те се характеризират чрез извънклетъчен домен със седем имуноглуболин-подобни домена и вътрешноклетъчен домен на тирозин кинази. Известни са различни видове VEGF-рецептори, например VEGFR-1 (известен също и като flt-1), VEGFR-2 (известен също и като KDR) и VEGFR-3.
Голям бой човешки тумори, и по-специално глиомите и карциномите, експресират високи нива от VEGF и неговите рецептори. Това е довело до хипотезата, че VEGF, отделян от туморните клетки, стимулира растежа на кръвоносни капиляри и пролиферацията на туморен ендотел по паракринен път и чрез подобреното кръвоснабдяване ускоряват растежа на тумора. Повишената експресия на VEGF може да обясни появата на церебрален едем при пациенти с глиома. Преки доказателства за ролята на VEGF като фактор за туморна ангиогенеза in vivo са показани в изследвания, при които е инхибирана VEGF експресията или VEGF активността. Това е постигнато с анти-VEGF антитела с доминантно-негативни VEGR-2 мутанти, които инхибират сигналната трансдукция, и чрез антисенс-VEGF RNA техники. Всички подходи са довели до намаляване на растежа на глиомните клетъчни линии и на клетъчните
Вх. № 108012 /21.07.03 линии на други тумори in vivo, като резултат от инхибирането на туморната ангиогенеза.
Ангиогенезата се разглежда като абсолютна предпоставка за тумори, които израстват над диаметър от 1-2 mm; до тази граница кислородът и хранителните вещества могат да се доставят до туморните клетки чрез дифузия. По този начин всеки тумор, независимо от произхода му и причината за появата му, след като достигне определена големина, е зависим по отношение на растежа си от ангиогенезата.
Три принципни механизма играят важна роля в активността на ангиогенните инхибитори против туморите: 1) Инхибиране на съдовия растеж, и по-специално на капиляри; в аваскуларни тумори в покой, в резултат на което няма нетен туморен растеж благодарение на постигнатия баланс между клетъчна смърт и пролиферация; 2) Превенция на миграцията на туморни клетки благодарение на отсъствието на кръвен поток към и от туморите; 3) Инхибиране на пролиферацията на ендотелни клетки, като така се избягва паракринният растежно-стимулиращ ефект, оказван върху околните тъкани от ендотелните клетки, които нормално покриват съдовете. Виж R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114 (2001).
VEGF са уникални c това, че те са единствените ангиогенни растежни фактори, за които е известно, че способстват за съдова хиперпропускливост и образуването на едем. Действително съдова хиперпропускливост и едем, които се дължат на експресия или прилагане на много други растежни фактори, могат да се медиират чрез производството на VEGF.
Възпалителните цитокини стимулират производството на VEGF. Хипоксията води до подчертано повишаващо регулиране на VEGF в множество тъкани, от което следва, че ситуациите, включващи инфаркт, окпузия, исхемия, анемия или циркулаторни разстройства, предизвикват VEGF/ VPF-медиирани реакции. Съдовата хиперпропускливост, асо
Вх. № 108012/21.07.03 циирана с едем, увреден трансендотелен обмен и макромолекулна екстравазация, често придружавана от диапедеза, може да доведе до прекомерно натрупване на матрикс, разстроена стромна пролиферация, фиброза и т. н. Следователно VEGF-медиираната хиперпропускливост може значително да допринесе за смущения с тези етиологични характеристики. Като такива, регулаторите на ангиогенезата са станали важна терапевтична цел.
Schipper US патент 3 226 394, публикуван на 28 декември 1965, описва антраниламиди като CNS депресанти. Японски патент JP 2000 256358 описва производни на пиразол, които блокират калциевия канал с активирано отделяне на калций. ЕР заявка 9475000, публикувана на 6 октомври 1999, описва съединения като PGE2 антагонисти. РСТ публикация WO96/41795, публикувана на 27 декември 1996, описва бензамиди като вазопресин антагонисти. W001/29009 описва аминопиридини като KDR инхибитори. W001/30745 описва антранилови киселини като инхибитори на CGMP фосфодиестераза. WO00/02851, публикуван на 20 януари 2000, описва арилсулфониламиноарил амиди като активатори на гванилат циклаза. WO98/45268 описва производни на никотинамид като PDE4 инхибитори. WO98/24771 описва бензамиди като антагонисти на вазопресин.
US патент № 5 532 358, публикуван на 2 юли 1996, описва препарат от 2-(циклопропиламино) -1Ч-(2-метокси-4-метил-3-пиридинил) -3-пиридинкарбоксамид като интермедиатор за HIV инхибитори. Триазин-заместени амини са описани с тяхната агрегатираща способност (J. Amer. Chem. Soc., 115, 905-16 (1963)). Заместени имидазолини са тествани за антидепресантната им активност в Ind. J. Het. Chem., 2, 129-32 (1992). И-(4-пиридил)антранилови амиди са описани в Chem. Abstr. 97:109837 (1981). РСТ публикация WO99/32477, публикувана на 1 юли 1999, описва антраниламиди като антикоагуланти. US патент 6 140 351 описва антраниламиди като антикоагуланти. РСТ публикация WO 99/ 62885, пуб
Вх. № 108012/21.07.03 ликувана на 9 декември 1999, описва 1-(4-аминофенил)пиразоли като противовъзпалители. РСТ публикация WOOO/39111, публикувана на 6 юли 2000, описва амиди като инхибитори на фактор Ха. РСТ публикация WOOO/39117, публикувана на 6 юли 2000, описва хетероароматни амиди като инхибитори на фактор Ха. РСТ публикация WO 00/ 27819, публикувана на 18 май 2000, описва амиди на антранилова киселина като VEGF инхибитори. РСТ публикация WO00/27820, публикувана на 18 май 2000, описва амиди на N-арил антранилова киселина като VEGF инхибитори. 7-хлорохинолиниламини са описани във FR 2168227 като противовъзпалители. WO01/55114, публикувана на 2 август 2001, описва никотинамиди за лечение на ракови заболявания. WO 01/55115, публикувана на 2 август 2001, описва никотинамиди като индуктори на апоптоза. WO01/85715, публикувана на 15 ноември 2001, описва заместени пиридини и пирамидини като антиангиогенезни агенти. РСТ публикация WO01/85691, публикувана на 15 ноември 2001, описва антранилови амиди като VEGF инхибитори. РСТ публикация WO01/85671, публикувана на 15 ноември 2001, описва антранилови амиди като VEGF инхибитори. РСТ публикация WO01/ 81311, публикувана на 1 ноември 2001, описва антранилови амиди като VEGF инхибитори. Въпреки това съединенията от настоящото изобретение не са били описвани като инхибитори на ангиогенеза, например за лечение на ракови заболявания.
Вх. № 108012/21.07.03
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Клас от съединения, полезни за лечението на рак и ангиогенеза, дефинирани с формула I
в която всяко А1 и А2 е независимо С, СН, или N;
пръстен А е подбран от
a) 5- или 6-членен частично наситен хетероциклил, за предпочитане дихидропиран, дихидротиенил, дихидрофурил, оксо-дихидрофурил, пиролинил, дихидротиазолил, дихидро-оксазолил, дихидроизотиазолил, дихидро-изоксазолил, имидазолинил и пиразолинил,
b) 5- или 6-членен хетероарил, за предпочитане
I) 5-членен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, триазолил и изотиазолил, дори повече за предпочитане 5-членен хетероарил, подбран от
Вх. № 108012/21.07.03
по-специално
Вх. № 108012 /21.07.03
С)
II) за предпочитане 6-членен хетероарил, подбран от пиридил, пиразинил, пирамидинил, пиридазинил и триазинил, дори повече за предпочитане 6-членен хетероарил, подбран от
с) 9-, 10- или 11-членен кондензиран частично наситен хетероциклил, за предпочитане тетрахидрохинолинил,
d) 9- или 10-членен кондензиран хетероарил, за предпочитане
Вх.№ 108012/21.07.03
i) кондензиран 9-членен кондензиран хетероарил, подбран от бензотиенил, бензотиазолил, идолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензофурил, индазолил и изоиндолил,и
Н) кондензиран 10-членен хетероарил, подбран от хинолил, изохинолил, нафтпиридинил, хиноксалинил и хиназолинил,
e) нафтил, и
f) 4-, 5- или 6-членен циклоалкенил, за предпочитане 5-членен циклоалкенил, повече за предпочитане циклопентадиенил или цикпопентенил;
X е подбрано от z Z
за предпочитане X е подбрано от
повече за предпочитане X е
Z е кислород или сяра;
Βχ. №108012/21.07.03
за предпочитане Y е подбрано от
повече за предпочитане Y е подбрано от
дори още повече за предпочитане Y е -NH-CH2-;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, циано и С^-алкил, заместен с R2, или Ra и Rb заедно образуват С3-С4 циклоалкил, за предпочитане Н, хало, циано и С1_2-алкил, заместен с R2, или Ra и Rb заедно образуват С3-С4 циклоалкил, повече за предпочитане Н, хало и С^Сз-алкил, дори още повече за предпочитане Н;
Вх. № 108012 /21.07.03
R2 е подбрано от С1-С4алкиленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или едно -NH-, за предпочитане С^Сгалкиленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или едно -NH-, повече за предпочитане СгС2алкиленил;
Rd е циклоалкил;
за предпочитане С3-С6 циклоалкил;
R е подбрано от
a) заместен или незаместен 5-6-членен хетероциклил, за предпочитане заместен или незаместен 5-6-членен хетероарил, съдържащ един или повече азотни атоми, повече за предпочитане 4-пиразолил, триазолил, 4-пиридил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 4-пиридазинил или 6-пиридазинил, дори повече за предпочитане 4-пиридил, 4-пиримидинил и 4-пиридазинил, дори повече за предпочитане 4-пиридил, и
b) заместен или незаместен кондензиран 9-, 10- или 11-членен хетероциклил, за предпочитане заместен или незаместен 9-10-членен кондензиран хетероарил, съдържащ един или повече азотни атоми, повече за предпочитане индазолил, хинолинил, изохинолинил или хиназолинил, дори повече за предпочитане индазолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил или 6-изохинолил, заместеното R е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3,
Вх. № 108012/21.07.03
-NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, нисш алкил, заместен с R2, циано, нитро, нисш алкенил и нисш алкинил; за предпочитане хало, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, -NR3C(O)NR3R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^г-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, нитро и С-^-халоалкил;
R1 е подбрано от
а) заместен или незаместен 6-10-членен арил, за предпочитане фенил, нафтил, инденил или тетрахидронафтил, повече за предпочитане фенил,
Ь) заместен или незаместен 5-6-членен хетероциклил, за предпочитане 5-6-членен хетероарил, повече за предпочитане тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, фурил или пиролил,
с) заместен или незаместен 9-10-членен кондензиран хетероциклил, за предпочитане 9-10-членен кондензиран хетероарил, повече за предпочитане индазолил, индолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, изохинолил, хинолил, тетрахидрохинолил, бензодиоксанил или хиназолинил,
d) циклоалкил, и
e) циклоалкенил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани отхало, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(C1-C4 an^eHnnR14),
Вх. № 108012/21.07.03
-SO2R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, нисш алкил, заместен с R2, циано, нитро, нисш алкенил и нисш алкинил, за предпочитане R1 е незаместено или заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3,-NH(CrC2 алкиленил R3), -(C.i-C2 anKnneHnn)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С,^алкиленил, по избор заместен 5-6-членен хетероцикпил-С^Сг-алкиленил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, нитро или С^-халоалкил, повече за предпочитане R1 е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, бромо, метокси, фенилокси, бензил, метилтио, метил, етил, трифлуорометил, дифлуорометил, пентафлуороетил, хидроксиметил, циано, карбокси, аминокарбонил, метилкарбонил, амино, метиламино, циклопропил, циклохексил, пиперидинил, морфолинил, N-метилпиперазинил, N-етилпиперазинил, морфолинилметил, метилпипердинилметил, метилпиперазинилметил, метиламинотиокарбонил, N-метиламинометиленил, по избор заместен
Вх. № 108012/21.07.03 фенил, Ν,Ν-диетиламино или Ν,Ν-диметиламино;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, -OR3, оксо, -SR3, -CO2R3, -COR3, -CONR3R3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен фенилалкиленил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен хетероарилалкиленил, по избор заместен фенил, нисш алкил, циано, нисш хидроксиалкил, нисш карбоксиалкил, нитро, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш аминоалкил, нисш алкиламиноалкил и нисш халоалкил, за предпочитане R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, -OR3, оксо, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, С^з-карбоксиалкил, нитро, С2.3-алкенил, С2.3-алкинил и С^г-халоалкил;
R3 е подбрано от Н, нисш алкил, фенил, 5-6-членен хетероциклил, С3-С6 циклоалкил и нисш халоалкил, за предпочитане Н, С^-алкил, фенил, С3-С6 циклоалкил и
СГС2 халоалкил, повече за предпочитане Н, метил, фенил, циклопропил, циклохексил и трифлуорометил;
R4 е независимо подбрано от С2.4-алкиленил, С2.4-алкениленил и С2.4-алкиниленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или с едно -NH-, за предпочитане С2.3-алкиленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или с едно -NH-, повече за предпочитане С2-С3алкиленил;
R5 е подбрано от Н, нисш алкил, фенил и нисш аралкил,
Вх.№ 108012/21.07.03 за предпочитане Н, метил или етил;
R6 е подбрано от Н или С^-алкил, за предпочитане Н или С^алкил; и
Rc е подбрано от Н, метил и по избор заместен фенил;
R14 е подбрано от Н, фенил, 5-6-членен хетероциклил и
С3-С6 циклоалкил;
р е от 0 до 2, за предпочитане р е 2;
и фармацевтично приемливи техни соли;
при условие, че А не е нафтил, когато X е -C(O)NH- и R1 е фенил, когато Y е -NHCH2- и когато R е 4-пиридил; още при условие, че А не е пиридил, когато X е -C(O)NH- и когато R1 е
4- [3,5-бис(трифлуорометил) -1Н-пиразол-1-ил]фенил, когато Y е N(CH3) - и когато R е 4-метилпиперидинил; още при условие, че А не е пиридил, когато X е -C(O)NH- и когато Y е -NHCH2- и когато R е 4-пиридилпиперидин-4-ил, 1-трет.-бутилпиперидин-4-ил, 1-изопропилпиперидин-4-ил или 1-циклоалкилпиперидин-4-ил; още при условие, че А не е пиридил, когато X е -C(O)NH- и когато R1 е 4- [3- (3-пиридил) -5- (трифлуорометил) -1Н-пиразол-1-ил]фенил, когато Y е -NHCH2- и когато R е 4-пиридил; и още при условие, че R не е незаместен 2-тиенил, 2-пиридил или 3-пиридил.
Изобретението се отнася също до съединения с формула II
в която Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, С^-алкил и -N(R6)2, за предпочитане Н;
η е 0-2;
Вх. № 108012/21.07.03 за предпочитане 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил, и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотосъдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, пиримидинил, триазолил, пиридазинил, индолил,изоиндолил,индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил или хинозалинил,
Re заместено седин или повече заместители, подбрани отхало, амино, хидрокси, C^g-алкил, С^-халоалкил и С^д-алкокси, за предпочитане заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, 5-6-членен хетероарил и 9-10-членен кондензиран хетероарил, за предпочитане незаместен или заместен фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил,пиридазинил, индолил,изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^д-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил С^-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6членен хетероцикил-С^Сг-алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С^-халоалкил, и С1.6-алкокси,
Вх. №° 108012 / 21.07.03 за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпипердинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорлометил, фенилокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало,
С^д-алкил,
С^б-халоалкил,
С^е-алкокси,
С^б-халоалкокси,
Сч-б-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил;
за предпочитане един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; и R6 е Н или С^г-алкил;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Изобретението се отнася също до съединения с формула III
Вх. № 108012 /21.07.03 в която Ra и Rb са подбрани независимо от Н, хало, С^-алкил и -N(R6)2, за предпочитане Н;
η е 0-2;
за предпочитане 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил, и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотосъдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил,индазолил,хинолил,изохинолил, нафтиридинил или хинозалинил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, С^-халоалкил и С^е-алкокси, за предпочитане заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, 5-6-членен ' хетероарил и 9-10-членен кондензиран хетероарил, за предпочитане незаместен или заместен фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил,изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, С^-халоалкокси, по избор
Вх. № 108012/21.07.03 е*’ заместен фенилокси, бензил, по избор заместен
5-6-членен хетероцикил-С^-Сз-алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С^-халоалкил, и С^-алкокси, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпипердинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало,
С^е-алкил,
С^е-халоалкил,
СЦд-алкокси,
С^б-халоалкокси,
C^g-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил;
за предпочитане един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; и Rs е Н или С^-алкил;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Вх.№ 108012/21.07.03
Изобретението се отнася също до съединения с формула IV
в която А3 е подбрано от CR2 и N;
А4 е подбрано от CR2 и N; при условие, че едно от А3 и А4 не е CR2;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, С^-алкил и -N(R6)2, за предпочитане Н;
η е 0-2;
за предпочитане 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил, и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотосъдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил,индазолил, хинолил,изохинолил, нафтиридинил или хинозалинил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, С^-халоалкил и С^е-алкокси, за предпочитане заместено с един или повече заместители, подбрани отхлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, 5-6-членен хетероарил и 9-10-членен кондензиран хетероарил,
Вх. № 108012/21.07.03 за предпочитане незаместен или заместен фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил,пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, С^-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероцикил-СгС2-алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С^-халоалкил, и U.g-алкокси, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпипердинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, C^g-алкил, С^-халоалкил, С^-алкокси,
С^е-халоалкокси, С^е-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил; за предпочитане един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси,
Вх. № 108012/21.07.03 метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; и R6 е Н или С^з-алкил;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Изобретението се отнася също до съединения с формула V
Н V в която А5 е подбрано от S, О и NRS;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, С^-алкил и -N(R6)2, за предпочитане Н;
η е 0-2;
за предпочитане 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил, и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотосъдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил или хинозалинил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, C^g-халоалкил и С^-алкокси,
Вх. № 108012 /21.07.03 за предпочитане заместено с един или повече заместители, подбрани отхлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, 5-6-членен хетероарил и 9-10-членен кондензиран хетероарил, за предпочитане незаместен или заместен фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, С^-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероцикил-С1-С2-алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С^-халоалкил, и С^-алкокси, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпипердинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало,
C^g-алкил, C^g-халоалкил, C^g-алкокси, С^-халоалкокси,
Вх. № 108012/21.07.03
С^-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил;
за предпочитане един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; и R6 е Н или С^-алкил;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Изобретението се отнася също до съединения с формула VI
в която А5 е подбрано от S, О и NR6;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, С^-алкил и -N(RS)2, за предпочитане Н;
η е 0-2;
за предпочитане 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил,и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотосъдържащ хетероарил,
Вх. № 108012/21.07.03 за предпочитане 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил,изоиндолил,индазолил,хинолил,изохинолил, нафтиридинил или хинозалинил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, С^е-халоалкил и С^-алкокси, за предпочитане заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, 5-6-членен хетероарил и 9-10-членен кондензиран хетероарил, за предпочитане незаместен или заместен фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, С^е-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероцикил-С^Сг-алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С^-халоалкил, и С^е-алкокси, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпипердинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н,
Вх. № 108012 /21.07.03 хало,
С ^б-алкил,
Сфб-халоалкил,
С^б-алкокси,
Сфв-халоалкокси,
С^б-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил;
за предпочитане един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; и R6 е Н или С^-алкил;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Изобретението се отнася също до съединения с формула VII
Vila
О
Н
Vllb VII в която А5 е подбрано от S, О и NR6;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, С^-алкил и -N(R6)2, за предпочитане Н;
η е 0-2;
за предпочитане 1-2;
R е подбрано от
Вх. № 108012 /21.07.03
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил,и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотосъдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил,изоиндолил,индазолил,хинолил,изохинолил, нафтиридинил или хинозалинил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, Ο^θ-алкил, С^-халоалкил и С^-алкокси, за предпочитане заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, 5-6-членен хетероарил и 9-10-членен кондензиран хетероарил, за предпочитане незаместен или заместен фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^е-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, С^-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6членен хетероцикил-Ст-Сг-алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С^е-халоалкил, и С^-алкокси, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпипердинилметил, метилпиперазинилметил,
Вх. № 108012/21.07.03 етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало,
С^-алкил,
С^д-халоалкил,
С^д-алкокси,
С^д-халоалкокси,
С^д-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил;
за предпочитане един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; и
R6 е Н или С^-алкил;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Изобретението се отнася също до съединения с формула VIII
о
R2
Vlllb в която А5 е подбрано от S, 0 и NR6;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, С^-алкил и -N(R6)2, за предпочитане Н;
Вх. № 108012/21.07.03 η е 0-2;
за предпочитане 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил,и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотосъдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил или хинозалинил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, С^-халоалкил и С^-алкокси, за предпочитане заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, 5-6-членен хетероарил и 9-10-членен кондензиран хетероарил, за предпочитане незаместен или заместен фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил,пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, Cvg-алкил, по избор заместен С3.в-цикпоалкил, по избор заместен фенил, С^-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6членен хетероцикил-С^Сг-алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С^е-халоалкил, и С^-алкокси,
Вх. № 108012/21.07.03 за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, цикпохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпипердинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало,
С^-алкил,
С^е-халоалкил,
С^е-алкокси,
С^е-халоалкокси,
С^е-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил;
за предпочитане с един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; и R6 е Н или С^-алкил;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Изобретението се отнася също до съединения с формула IX
Вх. № 108012/21.07.03 в която А5 е подбрано от S, О и NR6;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, С^-алкил и -N(R6)2, за предпочитане Н;
η е 0-2;
за предпочитане 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил, и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотосъдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил или хинозалинил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, С^-халоалкил и С^-алкокси, за предпочитане заместено с един или повече заместители, подбрани отхлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, 5-6-членен хетероарил и 9-10-членен кондензиран хетероарил, за предпочитане незаместен или заместен фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил,пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, C^g-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, С^-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-632
Вх.№ 108012/21.07.03 членен хетероцикил-С^Сг-алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С^-халоалкил, и С^-алкокси, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, цикпохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпипердинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало,
С^-алкил,
С^-халоалкил,
С^-алкокси,
С^-халоалкокси,
С^-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил;
за предпочитане един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; и R6 е Н или С^г-алкил;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Вх. № 108012/21.07.03
Изобретението се отнася също до съединения с формула X
в която А5 е подбрано от S, О и NR6;
А6 е подбрано от N и CR2;
*** Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, Сф4-алкил и -N(R6)2, за предпочитане Н;
η е 0-2;
за предпочитане 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил,и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотосъдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил или хинозалинил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, Сф6-алкил, Сф6-халоалкил и Сф6-алкокси, за предпочитане заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, 5-6-членен хетероарил и 9-10-членен кондензиран хетероарил,
Вх. № 108012/21.07.03 за предпочитане незаместен или заместен фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, С^-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6членен хетероцикил-Ц-С^-алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С^-халоалкил, и С^-алкокси, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпипердинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, С^-алкил,
С^е-халоалкил, С^е-алкокси, C^g-халоалкокси, C^g-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил; за предпочитане един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси,
Вх. № 108012/21.07.03 метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенел, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
·*·»>·
а)
, R11 е , R12 е Н
Ь)
R1° и R13 е Н; или (CRaRb)n
н
Вх. № 108012/21.07.03
f)
R
H (CRaRb)n
R10 e H, R11 е Н, R12 е
R6 е H или С^-алкил;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Изобретението се отнася също до съединения с формула 11'
II' в която R е подбрано от
а) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил, и за предпочитане 4-пиридил, 3-пиридил, 2-пиридил, пиримидинил, триазолил и пиридазинил, повече за предпочитане 4-пиридил, и
Ь) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран хетероциклил, за предпочитане индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, бензотриазолил, 2,3-трихидробензофурил,
2-оксо-1,2-дихидрохинол-7-ил, нафтиридинил и хинозалинил, заместеното R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, оксо, С^-алкил, С^е-халоалкил, С^-алкокси, по избор заместен хетероциклил
Вх. № 108012/21.07.03
С^-алкокси, по избор заместен хетероциклил-С^алкиламино, по избор заместен хетероциклил-С^-алкил, С1.6-алкиламино-С2.4-алкинил, С^-алкиламино-С^-алкокси, С^-алкиламино-С^-алкокси-С^-алкокси, и по избор заместен хетероциклил-С2.4- алкинил, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, диметиламинопропинил, метилпипердинилметокси, диметиламиноетоксиетокси, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, за предпочитане фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил и нафтил, циклоалкил, за предпочитане циклохексил,
5-6-членен хетероарил, за предпочитане изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил,и
9-10-членен бицикличен и 13-14-членен трицикпичен хетероциклил, за предпочитане 1,2-дихидрохинолил, 1,2,3,4тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2,3-дихидро-1Н-индолил, нафтиридиннил, хинозалинил, бензо[д]изотиазолил, 2,3,4,4а,9,9а-хексахидро1 Н-З-аза-флуоренил, 5,6,7-трихидро-1,2,4-триазоло[3,4а]изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2,1,3бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, дихидро-бензимидазолил, бензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазолил;
заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^-алкил, по избор заместен С^-циклоалкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^С^алкиленил,
Вх. № 108012/21.07.03
С^-халоалкоси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-СгС4алкиленил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С2-С4алкениленил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилСЦд-алкилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилсулфонил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклиламино, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор заместен
4-6-членен хетероциклил- С^-ал кил карбон ил С^з-халоалкил, аминоалкил, нитро, амино, -NHC(O)NH2, алкилкарбониламино, хидрокси, оксо, циано, аминосулфонил СЦз-алкилсулфонил, халосулфонил, С^-алкилкарбонил, СЦз- алкиламино-СЦз-алкил, С^з-алкиламино-С^з-алкокси, СЦз-алкиламино-СЦз-алкокси-СЦзалкокси, С^-алкоксикарбонил, С^-алкоксикарбониламино-С^алкил, С1.4-хидроксиалкил и С^-алкокси за предпочитане бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4-метилпиперазинилсулфонил, цикпохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, 1-метилпиперазин-4илметил, 1-метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропил, пиперидин-1-илметил, 1-метилпиперидин-4-илметил, 2-метил2-(1-метилпиперидин-4-ил)етил, морфолинилетил, 1-(4-морфолинил) -2,2-диметилпропил, пиперидин-4-илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Воспиперидин-4-илетил, пиперидин-4-илметил, 1-Вос-пиперидин4-илметил, пиперидин-4-илпропил, 1-Вос-пиперидин-439
Вх. № 108012/21.07.03 илпропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2 -илпропил, 1-Вос-пиролидин-2-илпропил, пиролидин-1-илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Воспиролидин-2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонил, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилетил, метоксикарбонил, аминометилкарбонил, диметиламинометилкарбонил,
3- етоксикарбонил-2-метил-фур-5-ил, 4-метилпиперазин-1-ил,
4- метил-1-пиперидил, 1-Вос-4-пиперидил, пиперидин-4-ил,
1-метил пиперидин-4-ил, 1-метил-(1,2,3,6-тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуорометил-1-пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, mpem.-бутил, emop.-бутил, трифлуорометил, пентафлуороетил, нонафлуоробутил, диметиламинопропил, 1,1 -ди(трифлуорометил) -1 -хидроксиметил, 1,1-ди(трифлуорометил) -1-(пиперидинилетокси)метил, 1,1-ди(трифлуорометил) -1- (метоксиетоксиетокси)метил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуорометокси,
1- аминоетил, 2-аминоетил, 1-(М-изопропиламино)етил,
2- (М-изопропиламино)етил, диметиламиноетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3-илметокси,
1- Вос-азетидин-З-илметокси, пирол-2-илметокси, 1-Вос-пирол-
2- илметокси, пирол-1-илметокси, 1-метил-пирол-2-ил метокси, 1-изопропил-пирол-2-илметокси, 1-Вос-пиперсНп-4-илметокси, пипердин-4-илметокси, 1-метилпипердин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало,
Вх. № 108012/21.07.03 хидрокси, амино,
С^-алкил,
С^-халоалкил, Сфб-алкокси,
С^-алкиламино, аминосулфонил, С3.6-циклоалкил, циано,
С^-хидроксиалкил, нитро,
С2.3-алкенил,
С2.3-алкинил,
С^-халоалкоси,
С^б-карбоксиалкил,
5-6-членен хетероциклил-С^-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероциклил;
за предпочитане Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазилил и пиразолил;
R4 е подбрано от директна връзка, С^-алкил, и
НО
Вх. № 108012/21.07.03
за предпочитане директна връзка, етил, бутил, и
Rz е подбрано от Сф2-алкил, С2.6-разклонен алкил, С2.4-разклонен халоалкил, амино-Сф4-алкил и Сф2-алкиламино-Сф2-алкил,
за предпочитане метиленил, етиленил, - и аминоетиленил;
Ra и Rb са заместители, независимо подбрани от Н и Сф2-халоалкил, за предпочитане трифлуорометил; и
R7 е подбрано от Н, Сф3-алкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-Сф3-алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-Сф-Сф алкил, Сф.з-алкиламино-Сф.з-алкил, Сф.3-алкокси-Сф2-алкил и Сф.з-алкокси-Сфз-алкокси-Сфз-алкил;
при условие, че R2 не е Н, или при условие, че R1 не е хетероарил или арил или при условие, че R е заместен с по избор заместен хетероциклил-Сф4-алкокси, по избор заместен хетероциклил-Сф6алкиламино, по избор заместен хетероциклил-Сф6-алкил, Сф6-алкиламино-Сф4-алкинил, Сф5-алкиламино-Сф6-алкокси, Сф6-алкиламино-Сфв-алкокси-Сф6-алкокси, или по избор заместен хетероциклил-С2.4-алкинил, или R1 е заместен с по избор заместен фенилокси, по избор заместен 5-6-членен хетероциклилокси, по избор заместен 5-6-членен хетероцикпилсулфонил, по избор заместен 5-6-членен хетероцикпиламино, по избор заместен
5-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-Сф4-алкилкарбонил, Сф3-алкиламино-Сфз-алкокси,
Вх. № 108012/21.07.03 или С^з-алкиламино-С^-алкокси-С^з-алкокси; още при условие, че
R не е 3-пиридил, когато Rz е СН2;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Изобретението се отнася също до съединения с формула XI
в която R е подбрано от
а) незаместен или заместен 5- или 6-членен азот-съдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, 3-пиридил, 2-пиридил, пиримидинил, триазолил и пиридазинил, повече за предпочитане 4-пиридил, и
Ь) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран хетероарил за предпочитане индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, бензотриазолил, нафтиридинил и хинозалинил, заместеното R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, С^-халоалкил, C^g-алкокси, по избор заместен хетероциклил-С^-алкокси, по избор заместен хетероциклил-С^-алкиламино, по избор заместен хетероциклил-С^-алкил, C^g-алкиламиноС2.4-алкинил, С^-алкиламино-С^-алкокси, С^-алкиламино-С.,. е-алкокси-С^е-алкокси и по избор заместен хетероциклил-С2.4 алкинил,
Вх. № 108012/21.07.03 за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, диметил аминопропинил,
1-метилпипердинилметокси, диметиламиноетоксиетокси, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, циклоалкил,
5-6-членен хетероарил и
9-10-членен бицикличен и 13-14-членен трицикличен хетероциклил, за предпочитане фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил, нафтил, циклохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1-2-дихидрохинолил, 1,2,3,4-тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2,3-дихидро-1Ниндолил, нафтиридинил, хинозалинил, бензо[д]изотиазолил, 2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1 Н-З-аза-флуоренил, 5,6,7-трихидро1,2,4-триазоло[3,4-а] изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, дихидро-бензимидазолил, бензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазолил, и по-специално 4-6-членен наситен или частично ненаситен моноцикличен хетероциклил,
9-10-членен наситен или частично ненаситен бицикличен хетероциклил,и
13-14-членен наситен или частично ненаситен трицикличен хетероциклил, и още по-специално 1,2-дихидрохинолил, 1-2,3,4тетрахидро-изохинолил, 2,3-дихидро-1 Н-индолил, бензо[д]изотиазолил, дихидро-бензимидазолил,
Вх. № 108012 /21.07.03
2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1 Н-З-аза-флуоренил, 5,6,7трихидро-1,2, 4-триазоло[3,4-а]изохинолил и тетрахидрохинолинил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^е-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^С^алкиленил, С^-халоалкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилС^Сд-алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С2-С4алкенил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилС^-Сд-алкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилсулфонил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклиламино, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор заместен 5-6-членен хетероцикпил-С^д-алкилкарбонил, С^-халоалкил, С^д-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, оксо, циано, аминосулфонил, СЬ2-алкилсулфонил, халосулфонил, С^д-алкилкарбонил, С^з-алкиламино-С^з-алкил, С^-алкиламино-С^з-алкокси, С! _3-а л кил а м и н о-С 1 _3-а л ко кси-С 1 _3-ал ко кси, С! _4-ал кокси карон и л, С^д-алкоксикарбониламино-С^д-алкил,
См-хидроксиалкил,
и С^д-алкокси, за предпочитане бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил,
4-метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, 1-метилпиперазин-4илметил, 1-метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропил, пиперидин-1-илметил, 1-метилпиперидин-4-илметил, 2-метил45
Вх.№ 108012/21.07.03
2- (1 -метилпиперидин-4-ил)етил, морфолинилетил, 1-(4-морфолинил) -2,2-диметилпропил, пиперидин-4-илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Воспиперидин-4-илетил, пиперидин-4-илметил, 1-Вос-пиперидин4-илметил, пиперидин-4-илпропил, 1-Вос-пиперидин-4илпропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2-ил пропил, 1-Вос-пиролидин-2-илпропил, пиролидин-1-илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Воспиролидин-2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонил, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилетил, метоксикарбонил, аминометилкарбонил, диметиламинометилкарбонил,
3- етоксикарбонил-2-метил4иг-5-ил, 4-метилпиперазин-1-ил,
4- метил-1-пиперидил, 1-Вос-4-пиперидил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-метил-(1,2-3-6-тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуорометил-1-пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, mpem.-бутил, emop.-бутил, трифлуорометил, пентафлуороетил, нонафлуоробутил, диметиламинопропил,
1,1-ди(трифлуорометил) -1- хидроксиметил,
1.1- ди(трифлуорометил) -1-(пиперидинилетокси)метил.
1.1- ди[трифлуорометил) -1-(метоксиетоксиетокси)метил, 1хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуорометокси,
1- аминоетил, 2-аминоетил, 1-(М-изопропиламино)етил,
2- (М-изопропиламино)етил, диметиламиноетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3-илметокси, 1-Восазетидин-3-илметокси, пирол-2-илметокси, 1-Вос-пирол-2илметокси, пирол-1-илметокси, 1-метил-пирол-2-илметокси, 1-изопропил-пирол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4
Вх. № 108012/21.07.03 илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4илокси, изопропокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало, хидрокси, амино,
С^е-алкил,
С^-халоалкил,
C^g-алкокси,
С^-алкиламино, аминосулфонил, С^-циклоалкил, циано,
С^г-хидроксиалкил, нитро,
С2.3-алкенил,
С2_3-алкинил,
С^-халоалкокси,
С^-карбоксиалкил,
5-6-членен хетероциклил-СЪ6-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероциклил, за предпочитане Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от
Вх. № 108012/21.07.03 тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил, по-специално хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, цикпопропил, циано,хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
R4 е подбрано от директна връзка, С^-алкил и
• но
за предпочитане директна връзка, етил, бутил и
Rz е подбрано от С-^-алкил, С2.6-разклонен алкил, С2.4-разклонен халоалкил, амино-С^-алкил и С1.2-алкиламино-С1.2-алкил, за предпочитане метиленил, етиленил,
аминоетиленил;
Re и Rf са независимо подбрани от Н и С^-халоалкил, за предпочитане трифлуорометил; и
R7 е подбрано от Н, С^-алкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^-алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпил-Ц-Сзалкил, Сфз-алкокси-С-^-алкил и С^з-алкокси-С^з-алкокси-Сфз-алкил;
при условие, че R1 е заместено с по избор заместен фенилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилокси, по избор заместен
4-6-членен хетероцикпил-С^-алкокси, по избор заместен 4-6- членен хетероцикпилсулфонил, по избор заместен 4-6-членен
Вх. № 108012/21.07.03 хетероциклиламино, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-См-алкилкарбонил, С^з-алкиламино-С^-алкокси или С^з-алкиламино-С^з-алкокси-С^з-алкокси; още при условие, че R не е 3-пиридил, когато R5 е СН2;
и негови фармацевтично приемливи изомери и производни.
Изобретението се отнася още до съединения с формула XII
в която R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, за предпочитане фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил, и нафтил, циклоалкил, за предпочитане циклохексил,
5-6-членен хетероарил, за предпочитане изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил,и
9-10-членен бицикпичен и 13-14-членен трицикличен хетероциклил, за предпочитане 1,2-дихидрохинолил, 1,2,3,4тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2,3-дихидро-1Н-индолил, нафтиридинил, хинозалинил, бензо[д]изотиазолил, 2,3,4,4а,9,9а-хексахидро
Вх. № 108012/21.07.03
Н-З-аза-флуоренил, 5,6,7-трихидро-1,2,4-триазоло[3,4а]изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2,1,3бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бинзоксазолил и бензтиазолил;
заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^е-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-СгС4-алкиленил, С1.2-халоалкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилС^-Сд-алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С2-С4алкенил, по избор заместен 4-6 membered хетероциклил, по избор заместен фенилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилСгС4-алкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилсулфонил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклиламино, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилкарбонил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С1.4-алкилкарбонил, С^-халоалкил, С^-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, оксо, циано, аминосулфонил,
С^г-алкилсулфонил, халосулфонил, С^-алкилкарбонил,
С^з-алкиламино-С^з-алкил, С^з-алкиламино-С^з-алкокси,
С^з-алкиламино-С^з-алкокси-С^з-алкокси, С^4-алкоксикарбонил,
С^-алкоксикарбониламино-С^-алкил,
С^-хидроксиалкил,
и С1.4-алкокси, за предпочитане бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4-метилпиперазинилсулфонил, цикпохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, 1-метилпиперазин-4-илметил,
1-метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропил, пиперидин-1илметил, 1-метилпиперидин-4-илметил, 2-метил-2-(1
Вх. № 108012/21.07.03 метилпиперидин-4-ил)етил, морфолинилетил, 1-(4-морфолинил) 2,2-диметилпропил, пиперидин-4-илетил, 1-Вос-пиперидин-4илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-4-илметил, 1-Вос-пиперидин-4-илметил, пиперидин-4илпропил, 1-Вос-пиперидин-4-илпропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2-илпропил, 1-Вос-пиролидин-2илпропил, пиролидин-1-илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Воспиролидин-2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонил, 4-метилпиперазин-1 -илкарбонилетил, метоксикарбонил, аминометилкарбонил, диметиламинометилкарбонил, 3-етоксикарбонил-2-метил-Тиг-5-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4метил-1-пиперидил, 1-Вос-4-пиперидил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-метил-(1,2,3,6-тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуорометил-1-пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, трет.-бутил, втор.-бутил, трифлуорометил, пентафлуороетил, нонафлуоробутил, диметиламинопропил, 1,1-ди(трифлуорометил) -1 -хидроксиметил, 1,1 -ди(трифлуорометил) -1 (пиперидинилетокси)метил, 1,1-ди(трифлуорометил) -1(метоксиетоксиетокси)метил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуорометокси, 1-аминоетил, 2-аминоетил, 1-(М-изопропиламино)етил, 2-(М-изопропиламино)етил, диметиламиноетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3илметокси, 1-Вос-азетидин-З-илметокси, пирол-2-илметокси, 1-Вос-пирол-2-илметокси, пирол-1-илметокси, 1-метил-пирол-2ил метокси, 1-изопропил-пирол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси;
Вх.№ 108012 /21.07.03
R2 е един или повече заместители независимо подбрани от
Н, хало, хидрокси, амино,
С^-алкил,
С1и6-халоалкил, С^д-алкокси, С^з-алкиламино, аминосулфонил, С3.6-циклоалкил, циано,
С^з-хидроксиалкил, нитро,
С2.3-алкенил, С2.3-алкинил, С^д-халоалкокси,
С -1 _6-ка рбо кси а л кил,
5-6-членен хетероциклил-С^-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероциклил, за предпочитане Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано,хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фурил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
Re и Rf са независимо подбрани от Н и С^-халоалкил,
Вх. № 108012/21.07.03 за предпочитане трифлуорометил;
R7 е подбрано от Н, С^-алкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^-алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-СгС3алкил, С^-алкокси-С^-алкил и С^з-алкокси-С^-алкокси-С^-алкил; и
R20 е един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, Cve-халоалкил, С^-алкокси, по избор заместен хетероциклил-С^-алкокси-по избор заместен хетероциклил-С^алкиламино, по избор заместен хетероциклил-С^-алкил, С 4 _6-а л кил амин о-С2 4-а л ки н и л, _6-а л ки л а м и но-С 1 _6-а л ко кси,
С^-алкиламино-С^-алкокси-С^-алкокси, и по избор заместен хетероци кп и л-С2.4-а л ки н и л, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, диметиламинопропинил, 1-метилпипердинилметокси, диметиламиноетоксиетокси, метокси и етокси;
и негови фармацевтично приемливи изомери и производни.
Семейство от специфични съединения от осебен интерес в рамките на формула I се състои от съединения и техни фармацевтично приемливи производни, както следва:
Ν- (4-Изопропилфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- [3- (Изопропил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил} амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- [З-Изохинолил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- [4-Изопропилфенил] {2- [ (2- (3-пиридил) етил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Вх. № 108012/21.07.03
N- [4- (трет.-Бутил)фенил] {2- [ (2- (3-пиридил) етил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (Метилпропил) фенил] {2- [ (2- (3-пиридил) етил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
{2- [ (2- (З-Пиридил) етил)амино] (3-пиридил)} -N- [3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид;
{2- [ (4-Пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N- {4- [2,2,2- трифлуоро-1хидрокси-1- (трифлуорометил) етил] фенил) карбоксамид;
N- [б-(трет.-Бутил) изоксазол-3-ил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [5- (трет.-Бутил) -1-метилпиразол-3-ил] {2- [ [4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (трет.-Бутил) (1,3-триазол-2-ил) ] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [5- (трет.-Бутил) (1,3,4-тиадиазол-2-ил) ] (2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (4-Хидроксибутил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)}карбоксамид;
N- [2- (4-Хлорофенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3пиридил) карбоксамид;
б-Бромо-N- [2- (4-хлорофенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2-(4-Феноксифенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (4-Метоксифенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (3,4-Диметоксифенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (4-Хидрокси-З-етоксифенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
Вх.№ 108012 /21.07.03
N- [2- (4-Флуорофенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3пиридил) карбоксамид;
N- [2- (4-(трет.-Бутил) фенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (З-Флуорофенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2-(3-Хлорофенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (3- (Трифлуорометил) фенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (З-Етоксифенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (3,4-Диметилфенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3 -пиридил) карбоксамид;
N- [2- (1,3-Бензодиоксол-5-ил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (4-Метилфенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (4-Хидроксифенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (3,4-Диметоксифенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (4-Бромофенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3пиридил) карбоксамид;
N- [2- (3,4-Дихлорофенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (4-(Флуоросулфонил) фенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (3,5-(Диметокси) фенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
Вх. № 108012/21.07.03
N- [2- (2,4-Дихлорофенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (2-Флуорофенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (2-Хлорофенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3 -пиридил) карбоксамид;
N- [2- (4-(Аминосулфонил) фенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (2-Тиенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3пиридил) карбоксамид;
N- [2- (Пиридин-2-ил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- [2- (Пиридин-З-ил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3пиридил) карбоксамид;
N- [2-(Пиридин-4-ил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3пиридил) карбоксамид;
N- (4-Фенилбутил) -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3пиридил) карбоксамид;
N- (2-Хидрокси-З-феноксипропил) -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
{6-Хлоро-5-флуоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N[4- (изопропил) фенил] карбоксамид;
{5-Флуоро-2- [ (4-пиридилметил) амино ] (3-пиридил)} -N- [4(изопропил) фенил] карбоксамид;
2- [ (Пиридин-4-илметил) амино] -N- [4-трет.-бутил -3- (1,2,3,6тетрахидропиридин-4-ил) фенил] (3-пиридил) карбоксамид;
N- (3,4-Дихлорофенил) {6- [ (2-морфолин-4-илетил) амино] -2[ (4-пиридилметил] амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4-(Морфолин-4-илметил} фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Вх. № 108012/21.07.03
N- (4- {2- [ (трет.-Бутокси) карбониламино] етил} фенил) {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (2-Аминоетил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (трет.-Бутил) -3-нитрофенил] {2- [ {2пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [ 3-Амино-4-(трет.-бутил) фенил] {2- [ [2пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (Изопропил) фенил] {2- [ (2-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (З-Аминосулфонил-4-хлорофенил) {2- [ {4пиридилметил)амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- {3- [ (4-Метилпиперазинил) сулфонилфенил}) {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (1,1,2,2,2-Пентафлуороетил) фенил] (2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (1,1,2,2,3,3,4,4,4-Нонафлуоробутил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (Изопропил) фенил] {2- [ (2- (1,2,4триазолил) етил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
[2- {[2- (2-Пиридиламино) етил) амино} (3-пиридил)) -N- [3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид;
{2- [ (1- (2-Пиридил) пиролидин-3-ил} амино] (3-пиридил)} -N- [3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид;
2- [ (Пиридин-4-илметил] -амино] -N- (3-трифлуорометил-фенил) никотинамид;
{ 2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N- (8хинолил) карбоксамид хидрохлорид;
N- [4- (4-Хлорофенокси) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
Вх. №108012/21.07.03 (2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N- (2,3,4трифлуорофенил) карбоксамид хидрохлорид;
N- (2-Нафтил) (2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (2-Феноксифенил) {2- [ (4-пиридилметил} амино] -3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
{2- [ (4-Пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N- (5,6,7,8тетрахидронафтил) карбоксамид хидрохлорид;
N- (2Н-Бензо[3,4-б]1,3-диоксолен-5-ил) {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- Нафтил {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- [З-Бензилфенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (Цикпохексилетил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (Циклохексилетил) { 2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- Индан-2-ил (2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- [4- {трет.-Бутил} фенил] (2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (4-втор.-Бутил-фенил) -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] никотинамид;
N- (4-Метилфенил) (2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
(2- [ (4-Пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N- [4трифлуорометокси) фенил] карбоксамид;
N- (4- Етилфенил) (2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Вх. № 108012/21.07.03
N- (4-Бутилфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- (4-Йодофенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [3- (Хидроксиетил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (З-Етилфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] ( 3-пиридил)} карбоксамид;
Етил 2-метил -5- [3- ({2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбониламино) фенил] фуран-3-карбоксилат;
N- [З-Фенилфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- [4-Бензилфенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- (6-Етил (2-пиридил)) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (6-Пропил (2-пиридил)) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- [4-(трет.-Бутил) (2-пиридил) ] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (З-Хидроксифенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4-(Метилетил) (2-пиридил) ] {2- [ ( 4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- [3,5-бис (Трифлуорометил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- [4-Хлоро-З- (трифлуорометил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (З-Хлорофенил) {2- [ (2- (4-пиридил) етил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
Вх. № 108012/21.07.03
N- (4-Феноксифенил) {2- [ (2- (2-пиридил) етил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
2- [ (Бензо[Ь]тиофен-3-илметил) амино] (3-пиридил)} -N- (4феноксифенил) карбоксамид;
N- [4-Феноксифенил) {2- [ (2- (3-пиридил) етил) амино] (3пиридил)}карбоксамид;
N- [4-(Метилсулфонил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (1-Ацетилиндолин-6-ил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- Индолин-6-ил {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- Индол-6-ил {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- Индол-5-ил {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- Индол-7-ил {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [3- (трет.-Бутил) пиразол-5-ил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (З-Фенилпиразол-5-ил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- {2- [2-(диметиламино) етокси] -5- (трет.-бутил) фенил} {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (трет.-Бутил) -3- (4-метилпиперазинил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [3- (4-Метилпиперазинил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (4-Метилпиперазинил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)) формамид;
N- [1-(1-Метил- (4-пиперидил)) индолин-6-ил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Вх. № 108012/21.07.03
Ν- [1- (1-Метил- (4 -пиперидил)) индолин-6-ил] {2- [ (2- (3пиридил) етил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- [1- (2-Пиперидилетил) индолин-6-ил] {2- [ (4пиридилметил) амино] {3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- [1- (2-Пиперидилацетил) индолин-6-ил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- [3,3-Диметил-1- (1-метил (4-пиперидил)) индолин-6-ил] {2[ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)) карбоксамид;
Ν- (3,3-Диметилиндолин-б-ил) {2- [ [4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- [3- (1-Метил- (4-пиперидил)) индол-5-ил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- [4- (1,1-Диметил-3-морфолин-4-илпропил) фенил) {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- [4- (трет.-Бутил) фенил] {2- [ ({2- [ (1-метил (4-пиперидил)) метокси] (4-пиридил)} метил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- (4-Бромо-2-флуорофенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- [4- (трет.-Бутил) фенил] (2- { [ (2-хлоро (4пиридил)) метил] амино) [3-пиридил)) карбоксамид;
{2- [ ({2- [3- {Диметиламино) проп-1-инил] (4пиридил)} метил) амино] (3-пиридил)} -Ν- [4- [трет,бутил) фенил] карбоксамид;
(2- {[ (2-Метокси (4-пиридил)) метил] амино) (3-пиридил)) -Ν- [4{метилетил) фенил) карбоксамид;
Ν- {3- [3- (Диметиламино) пропил] -5- {трифлуорометил) фенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- [4- (трет.-Бутил) -3- (З-пиперид-1-илпропил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Вх. № 108012/21.07.03
Ν- [4- (трет.-Бутил) -3- (3-пиролидин -1- илпропил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- [3- (1Е) -4- Пиролидин -1- илбут-1-енил) -4- (трет.-бутил) фенил] {2[ (4-пиридилметил) амино] (3- пиридил)} карбоксамид;
Ν- [4- (трет.-Бутил) -3- (З-морфолин-4-илпропил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- [1-(2-Морфолин-4-илетил) индол-6-ил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- [4-(трет.-Бутил) фенил] {2- [ (пиримидин-4-илметил) амино] {3пиридил)} карбоксамид;
Ν- (4-Хлорофенил) {2- [ (пиримидин-4-илметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
[2- [ (Пиримидин-4-илметил) амино] (3-пиридил)} -Ν- [3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид;
Ν- [4- (Изопропил) фенил] {4- [ (4-пиридилметил) амино] пиримидин5-ил} карбоксамид;
(2- { [ (2- {2- [2- (Диметиламино) етокси] етокси} (4-пиридил)) метил] амино} (3-пиридил)) -Ν- [4- (трет.-бутил) фенил] карбоксамид;
{2- [ (4- Пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -Ν- {4- [2,2,2трифлуоро -1- (2-пиперидилетокси) -1(трифлуорометил) етил] фенил } карбоксамид;
(2- {[ (2- {2- [2- (Диметиламино) етокси] етокси} (4пиридил)) метил] амино} -6-флуоро (3-пиридил)) -Ν- [3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид;
Ν- [4- (mpem.-Бутил) фенил] {6-флуоро-2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
{6- Флуоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -Ν- [4(изопропил) фенил] карбоксамид;
{6-Флуоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -Ν- [3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид;
Вх. № 108012 /21.07.03
N- (1-Бромо (3-изохинолил)) {6-флуоро-2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -карбоксамид;
N- (4-Феноксифенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (4-Фенилфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (З-Феноксифенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (4-Циклохексилфенил) {2- [ (4-пиридилметил)амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (4-Имидазол-1-илфенил) {2- [ [4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (4-Морфолин-4-илфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] 3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (4-Цианонафтил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
{2- [ (4-Пиридилметил)амино] (3-пиридил) } -N- [4(трифлуорометил)фенил] карбоксамид хидрохлорид;
Метил-4- ({2- [ (4-пиридилметил) амино] -3пиридил} карбониламино) бензоат хидрохлорид;
N- [4- (Изопропил)фенил] {2- [ (4-хинолилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (трет.-Бутил) фенил] { 2- [ (6-хинолиллметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
{2- [ (б-Хинолилметил)амино] (3-пиридил)} -N- [3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) { 3- [ (4-пиридилметил) амино] (2тиенил)} карбоксамид;
N-фенил {3- [ (4-пиридилметил) амино] (2-тиенил)) карбоксамид;
Вх. № 108012/21.07.03
N- (4-хлорофенил) -3- [ (4-пиридинилметилен) амино] -4пиридинкарбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (3, 4-дихлорофенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} -карбоксамид;
N- (3-хлорофенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- [4-хлорофенил) {3- [ (4-пиридилметил) амино] (2пиридил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {3- [ (6-хинолилметил) амино] (2пиридил)} карбоксамид;
N- (3,4-дихлорофенил) {2- [ (6-хинолиллметил) амино] (3пиридил)} -карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {6-метил-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (3,4-дихлорофенил) {6-метил-2- [ (4 пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- (З-флуоро-4-метилфенил) {6-метил-2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- (3,4-дихлорофенил) {6-хлоро-2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {6-хлоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
{6-хлоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N- (3флуорофенил) карбоксамид;
ЩЗ-хлорофенил) {6-хлоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (4 -хлорофенил) (3- [ (4-пиридилметил) амино] (4пиридил)} карбоксамид;
Вх. № 108012/21.07.03
N- (З-флуоро-4-метилфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {2- [ (4-хинолилметил)амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {2- [ (5-хинолилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {2- [ (4-пиридилетил) амино] -5- (3-тиенил) (3-пиридил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) { 5- (4-метоксифенил) -2- [ (4пиридилметил) амино] - (3-пиридил)} карбоксамид; и N- (4-хлорофенил) {5-бромо-2- [ (4-пиридилгаетил) амино] -(3пиридил)} карбоксамид.
Семейство от специфични съединения от особен интерес в рамките на формула 11' се състои от съединения и техни фармацевтично приемливи соли, както следва:
2- {[2- (1-Изопропил-азетидин-З-илметокси) -пиридин-4илметил] -амино} -N- (4-трифлуорометил-фенил) - никотинамид; N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2-(1-изопропил-азетидин-3илметокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
2- [ (2, З-Дихидро-бензофуран-5-илметил) -амино] -N- {4- [1метил-1-(1-метил-пиперидин-4-ил) -етил] -фенил} -никотинамид;
N- (1-Ацетил-З, 3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- [ (2,3дихидро-бензофуран-5-илметил) -амино] -никотинамид;
2- [ (2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил) -амино] -N- [3,3диметил-1 -(1 -Вос-пиперидин-4-илметил) -2,3-дихидро1 Н-индол-6-ил] -никотинамид;
2- [ (2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил) -амино] -N- [3,3диметил-1- (1-метилпиперидин-4-илметил) -2, 3-дихидро1 Н-индол-6-ил] -никотинамид;
Вх. № 108012/21.07.03
N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- ({2[2- (1-метил-пиперидин-4-ил) -етокси] -пиридин-4илметил} -амино) -никотинамид;
2- ({2- [2- (1-Метил-пиперидин-4-ил) -етокси] -пиридин-4илметил} -амино) -N- (3-трифлуорометил-фенил) никотинамид;
N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[ 2-етилпиридин-4-илметил] амино} -никотинамид;
N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2 -({2- [2-(1-метил-пиролидин-2-ил) г етокси] -пиридин-4-илметил } -амино) -никотинамид;
2- ({2- [2- (1-Метил-пиролидин-2-ил) -етокси] -пиридин-4илметил} -амино) -N- (4-пентафлуороетил-фенил) никотинамид;
N- (4-Пентафлуороетил-фенил) -2- {[2- (2-пиролидин-1-илетокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (2-пиролидин-1-ил-етокси) пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
N- [3- (4-Вос-пиперазин-1-илметил) -5-трифлуорометил-фенил] 2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- [3- (4-Вос-пиперазин-1-карбонил) -5-трифлуорометилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- [3- (4-Вос-пиперазин-1-карбонил) -5-трифлуорометилфенил] -2- (2-пиридин-4-ил-етиламино) -никотинамид;
N- [3- (4-Метил-пиперазин-1-илметил) -4-пентафлуороетилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- [3- (4-Вос-пиперазин-1-илметил) -4-пентафлуороетилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-илметил ] амино} -N- (4-трифлуорометил-фенил) -никотинамид;
Вх. № 108012/21.07.03
N- {4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (1-метил-пиперидин-4илметокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
2- ({2- [3- (1-Метил-пиперидин-4-ил) -пропокси] -пиридин-4илметил} -амино) -N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид;
N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н- индол-6-ил) -2- [ (2метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- [3,3-Диметил-1- (1-метил-пиперидин-4-ил) -2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] никотинамид;
N- (1-Вос-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н- индол-6-ил) -2- [ (2метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- [3, З-Диметил-1- (1-Вос-пиперидин-4-илметил) -2, 3-дихидро1 Н-индол-6-ил ] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) амино] -никотинамид;
N - [3,З-Диметил-1- (1-метил-пиперидин-4-ил) -2,3-дихидро-1Ниндол -6-ил ] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] никотинамид;
N- [1- (2-Диметиламино-ацетил) -3,3-диметил-2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] никотинамид;
N- [1- (2-Диметиламино-ацетил) -3,3-диметил-2,3-дихидро-1 Ниндол-6-ил ] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3-(1-Воспиперидин-4-илметокси) -5-трифлуорометил-фенил] никотинамид;
N- [3,3-Диметил-1-(1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -2,3дихидро-1Н- индол-6-ил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4илметил) -амино ] -никотинамид;
N- [3,З-Диметил-1- (2-Вос-амино-ацетил) -2,3-дихидро-1Н- индол6-ил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
Вх.№ 108012/21.07.03
N- [3,3-Диметил-1- (2-Вос-амино-ацетил) -2,3-дихидро-1Н- индол6-ил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3- (1-метилпиролидин-2-илметокси) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3-(1-Вос-пиперидин-4илметил) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3- (4-Вос-пиперазин-1илметил) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
2- {[2- (З-Морфолин-4-ил-пропокси ) -пиридин-4-илетил] -амино} N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид;
(S) 2- {[2- (1-Метил-пиролидин-2-илметокси) -пиридин-4-илметил] амино} -N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид;
N- (З-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил) -2- {[2- (З-морфолин-4-илпропокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[2(З-морфолин-4-ил-пропиламино) -пиридин-4-илметил] амино} -никотинамид;
N- (4-трет.-Бутил-фенил ) -2- {[2- (З-морфолин-4-ил-пропокси) пиридин-4-илметил] -амино} никотинамид;
N- [4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[ 2- (2-морфолин-4-ил-етокси) пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
2- {[2- (2-Морфолин-4-ил-етокси) -пиридин-4-илметил] -амино} N- (4-трифлуорометил-фенил) -никотинамид;
2- { [2- (2-Морфолин-4-ил-етокси) -пиридин-4-илметил] -амино} N- (3-трифлуорометил-фенил) -никотинамид;
2- { [2-(2-Морфолин-4-ил-етокси) -пиридин-4-илметил] -амино} N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид;
N- (З-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил) -2- {[2- (2-морфолин-4-илетокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
Вх. № 108012/21.07.03
N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[2(2-морфолин-4-ил-етокси) -пиридин-4-илметил] -амино} никотинамид;
N- (1-Ацетил-3-3-диметил-2,3-дихидро-1Н- индол-6-ил) -2- {[2(1-метил-пиперидин-4-илокси) -пиридин-4-илметил] амино} -никотинамид;
2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илокси) -пиридин-4-илметил] амино } -N- (4-трифлуорометил-фенил) -никотинамид;
2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илокси) -пиридин-4-илметил] амино} - N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид;
2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илокси) -пиридин-4-илметил] амино} -N- (4-трет.-бутил-фенил) -никотинамид;
(R) N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (1-метил-пиролидин-2илметокси) -придин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
(R) N- [3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -5-трифлуорометилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
(R) N- [3- (1-Метил-пиролидин-З-илметокси) -5трифлуорометил-фенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] -никотинамид;
N- [3- (1-Метил-пиперидин-4-илокси) -5-трифлуорометил-фенил] 2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- [3- [1-Метил-пиперидин-4-илметил) -5-трифлуорометилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- [3-трет.-Бутил-4-(1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -фенил] -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- (3,3-Диметил-2,3-дихидро-бензофуран-6-ил) -2- {[2- (1метил-пиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-илметил] амино} -никотинамид;
2- {(2- [3- (1-Метил-пиперидин-4-ил) -пропокси] -пиридин-4илметил) -амино) -N- (4-трифлуорометил-фенил) -никотинамид;
Вх. № 108012/21.07.03
2- ({2- [3- (1-Метил-пиперидин-4-ил) -пропокси] -пиридин-4илметил} -амино) -N- (3-трифлуорометил-фенил) никотинамид;
2- ({2- [3- (1-Метил-пиперидин-4-ил) -пропокси] -пиридин-4илметил} -амино) -N- (4-трет.-бутил-фенил) -никотинамид;
2- ({2- [3- (1-Метил-пиперидин-4-ил) -пропокси] -пиридин-4илметил} -амино) -N- (З-трет.-бутил-изоксазол-5-ил) -никотинамид;
N- (3,3-Диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- ({2- [3- (1метил-пиперидин-4-ил) -пропокси] -пиридин-4-илметил} амино) -никотинамид;
2- [ (Пиридин-4-илметил) -амино) -N- (3,9,9-триметил2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1 Н-3-аза-флуорен-6-ил) -никотинамид;
N- [3,3-Диметил-1-(1-Вос-пиперидин-4-илметил) -2,3-дихидро1 Н-индол-6-ил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- (4-Имидазол-1-илфенил) {2- [ (4-пидидилметил)амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- [3,3-Диметил-1-(1-метил-пиперидин-4-илметил) -2,3-дихидро1 Н-индол-6-ил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-илметил] амино] -N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид;
N- (З-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил) -2- {[2- (1-метил-пиперидин-4илметокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2-{ [2-(1-метилпиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-илметил] -амино} никотинамид;
N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (З-морфолин-4-илпропиламино) -пиримидин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
2- {[2- (З-Морфолин-4-ил-пропиламино) -пиримидин-4-илметил] амино} -N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид;
Вх. № 108012/21.07.03
2- {[2- (З-Морфолин-4-ил-пропиламино) -пиримидин-4-илметил] амино} -N- (3-трифлуорометил-фенил) -никотинамид;
N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- ({2- [2- (1-метил-пиролидин-2-ил) етиламино] -пиримидин-4-илметил} -амино) -никотинамид;
N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- ({2[2- (1-метил-пиролидин-2-ил) -етиламино] -пиримидин-4илметил} -амино) -никотинамид;
N- (4-Феноксифенил) {2- [ (4-пиридилметил)амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-илметил] амино} -N- [3- (1-метил-пиперидин-4-ил) -5трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
N- (З-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил) -2- {[2-(1-метил-пиперидин-4илметокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
N- [3- (1- Вос-азетидин-З-илметокси) -5-трифлуорометил-фенил] 2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3- (1-Вос-азетидин-Зилметокси) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
N- (3,3-Диметилиндолин-6-ил) {2- [ (4-пиридилметил)амино] (3пиридил)} карбоксамид фосфатна сол;
N-( 4-Морфолин-4-илфенил) {2- [ (4-пиридилметил)амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N -(4-Цианонафтил) {2- [ (4-пиридилметил)амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
{2- [ (4-Пиридилметил)амино] (3-пиридил)} -N- [4(трифлуорометил)фенил] карбоксамид хидрохлорид;
Метил- ((2- [ (4-пиридилметил] -) амино] -3пиридил} карбониламино)бензоат, хидрохлорид;
2- [ (Пиридин-4-илметил) -амино] -N- (2,2,4-триметил-3,4дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил) -никотинамид;
Вх. № 108012/21.07.03
N- (4-Ацетил-2,2-диметил-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6ил) -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- (2,2-Диметил-3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил) 2- [ (пиридин-4-илметил) амино] -никотинамид;
2- {[2- (1-Бензхидрил-азетидин-З-илокси) -пиридин-4-илметил] амино} -N- (4-трет.-бутил-фенил) -никотинамид;
N- (4,4-Диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолил-7-ил) 2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- ({2- [2- (1-метил-пиперидин-4-ил) етокси] -пиридин-4-илметил) -амино) -никотинамид;
N- (З-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил) -2- ({2- [2- (1-метил -пиперидин4-ил) -етокси] -пиридин-4-илметил) -амино) -никотинамид;
N- (3-трифлуорометилфенил) -2- ({2- [2- (1-метил-пиперидин-4ил) -етокси] -пиридин-4-илметил} -амино) -никотинамид;
2- [ (2,3-Дихидро-бензофуран-6-илметил) -амино] -N- [3- (1-Воспиролидин-2-илметокси) -4-пентафлуороетил-фенил] никотинамид;
N- [3- (1-Метил-пиперидин-4-илметокси) -4-пентафлуороетилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид хидрохлорид;
(R) N- [3-(2-Хидрокси-3-пиролидин-1-ил-пропокси) -4пентафлуороетил-фенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] -никотинамид;
(S) N- [3- (2-Хидрокси-3-пиролидин-1-ил-пропокси) -4пентафлуороетил-фенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] -никотинамид;
N- [4-трет.-Бутил-3-(1-метил-пиперидин-4-илметокси) -фенил] 2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- [3-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси) -4-пентафлуороетилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
Вх. № 108012/21.07.03
N- [4-Пентафлуороетил -3- (2-пиперидин-1-ил-етокси) -фенил] -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
2- [ (Пиридин-4-илметил) -амино] -N- (3-трифлуорометил-фенил) никотинамид хидрохлорид;
N- (4-Имидазолил-1-илфенил) {2- [ (4-пиридилметил)амино ] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (3,3-Диметил-2,3-дихидро-бензофуран-6-ил) -2- [ (пиридин-4илметил) -амино] -никотинамид хидрохлорид;
2- [ (Пиридин-4-илметил) -амино] -N- (4-трет.-бутил-фенил) никотинамид хидрохлорид;
N- [4-Трифлуорометил -3- (2-пиперидин-1-ил-етокси) -фенил] -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
(S) N- [3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -4-пентафлуороетилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
(R) N- [3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -4-трифлуорометилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
(R) N- [3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -4-пентафлуороетилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (1-метил-пиперидин-4-илокси) пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
N- (З-Трифлуорометил-фенил) -2- {[2- (1-метил-пиперидин-4илокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
N- (З-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил) -2- {[2- (1-метил-пиперидин-4илокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
N- [3- (З-Пиперидин-1-ил-пропил) -5-трифлуорометил-фенил] -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- [3-(3-Морфолин-4-ил-пропил) -5-трифлуорометил-фенил] -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3- (1-Воспиперидин-4-илокси) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
Вх. № 108012 /21.07.03
N- (3,3-Диметилиндолин-6-ил) {2- [ (4-пиридилметил)амино] (3пиридил)} карбоксамид едисилат;
Ν- {4-трет.-Бутил-3- [2- (1-Вос-пиперидин-4-ил) -етил] -фенил) 2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
Ν- (4-трет.-Бутил-3-(1-метил-азетидинЗ-илметокси) -фенил] -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
Ν- (3,3-Диметил-1,1 -диоксо-2,3-дихидро-1 Н-1 λбензо[д]изотиазол-6-ил) -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] -никотинамид;
Ν- [1,1,4,4-Тетраметил-1,2,3,4-тетрахидро-нафт-6-ил] -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
Ν- {4- [1-Метил-1-(1-метил-пиперидин-4-ил) -етил] -фенил} -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -Ν- (4- [1-метил-1(1-метил-пиперидин-4-ил) -етил ] -фенил) -никотинамид;
Ν- (3, 3 -Диметил-2,3-дихидро-бензофуран-6-ил) -2- [ (пиридин-4илметил) -амино] -никотинамид;
Ν- (3,3-Диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- ({2- [2- (1метил-пиперидин-4-ил) -етокси] -пиридин-4-илметил } амино) -никотинамид;
2- [ (Пиридин-4-илметил) -амино] -Ν- [3- (2-пиролидин-1-илетокси) -4-трифлуорометил-фенил] -никотинамид хидрохлорид;
Ν- (2,2-Диметил-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил) -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
Ν- (4,4-Диметил-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил) -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
Ν- (3,3-Диметил-2,3-дихидро-1Н- индол-6-ил) -2- {[ 2- (1-метилпиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-илметил] -амино) никотинамид;
Вх. № 108012/21.07.03
N- (3,3-Диметилиндорин-6-ил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (3,3-Диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) 2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- (3-3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- ({2- [ 2- (1метил-пиролидин-2-ил) -етиламино] -пиримидин-4илметил} -амино) -никотинамид;
N- (3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- [ (2-метоксипиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- [3, 3-Диметил-1-(пиперидин-4-илметил) -2, 3-дихидро-1Ниндол-6-ил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] никотинамид;
N- (3,3-Диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) 2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3- (пиперидин-4илметокси) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
N- [3,3-Диметил-1-(пиролидин-2-илметокси) -2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3-(пиперазин-1илметил) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
N- (3,3-диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил ] -2- {[2- (2морфолин-4-ил-етокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
N- (3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[ 2- (2морфолин-4-ил-пропиламино) -пиридин-4-илметил] амино) -никотинамид хидрохлорид;
N- (3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[ (2- (1-метилпиперидин-4-илокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
N- (3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[2- (2-морфолин-4-илпропокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
Вх. № 108012 /21.07.03
N- (4-Пентафлуороетил-фенил) -2- [ (пиримидин-4-илметил) амино] -никотинамид;
2- {[2- (Азетидин-З-илокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -N- (4трет.-бутил-фенил) никотинамид;
N- (2,3,3-Триметил-1,1-диоксо-2,3-дихидро-1Н-1Хбензо[д]изотиазол-6-ил) -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] -бензамид;
N- (4, 4-Диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил) 2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид хидрохлорид;
N-[3,3-Диметил-1,1-диоксо-2-(2-пиперидин-1-ил-етил)-2,3дихидро-1Н-1Х'-бензо[д]изотиазол-6-ил] -2- [ (пиридин-4илметил) -амино] -никотинамид; и
N- [2-(2-Диметиламино-етил) -3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3дихидро-1Н-1Х'-бензо[д]изотиазол-6-ил] -2 - [ (пиридин-4илметил) -амино] -никотинамид.
Индикации
Съединенията от настоящото изобретение ще бъдат полезни, без да се ограничават до това, за превенция или лечение на свързани с ангиогенезата заболявания. Съединенията от изобретението имат кинази инхибиторна активност, каквато е VEGFR/KDR инхибиторната активност. Съединенията съгласно изобретението са полезни при лечение като антинеоплазийни агенти или за да минимизират вредните ефекти от VEGF.
Съединенията съгласно изобретението биха били полезни за лечението на неоплазия, включително рак и метастази, обхващащи, но без да се ограничават до тях: карцинома, като рак на пикочния мехур, гърдата, дебелото черво, бъбрек, черния дроб, белия дроб (включително дребнокпетъчен белодробен рак), хранопровода, жлъчния мехур, яйчник, панкреаса, стомаха, маточната шийка, щитовидната жлеза, прос
Вх. № 108012/21.07.03 татната жлеза и кожата (включително карцинома на сквамозните клетки); хемопоезни тумори с лимфен произход (включително левкимия, остра лимфоцитна левкимия, остра лимфобластна левкимия, В-клетъчна лимфома, Т-клетъчна лимфома, лимфома на Ходжкинс, не-Ходжкинова лимфома, ресничесто-кпетъчна лимфома и лимфома на Бъркет); хемопоезни тумори с костно-мозъчен произход (включително остри и хронични миологенозни левкимии, миелодиспластичен синдром и промиелоцитна левкимия); тумори с мезенхимален произход (включително фибросаркома и рабдомиосаркома, и други саркоми, примерно на мека тъкан и кост); тумори на централната и периферната нервна система (включително астроцитома, невробластома, глиома и шваноми); и други тумори (включително меланома, семинома, тератокарцинома, остеосаркома, ксенодерма пигментосум, кератоктантома, рак на фоликулите на щитовидната жлеза и саркома на Капоси).
За предпочитане съединенията са полезни за лечението на неоплазия, подбрана от рак на белия дроб, рак на дебелото черво и рак на гърдата.
Съединенията също биха били полезни за лечение на офталмологични състояния, като отхвърляне на присадена роговица, очна неоваскуларизация, ретинна неоваскуларизация, включително неоваскуларизация вследствие на нараняване или инфекция, диабетична ретинопатия, ретнолентна фиброплазия и неоваскуларна глиома; исхемия на ретината; кръвоизлив в стъкловидното тяло; язвени заболявания, като гастритна язва; патологични, но не злокачествени, състояния като хемангиоми, включително детски хемангиоми, ангиофиброма на назофаринкса и аваскуларна некроза на костта; и разстройства на женската репродуктивна система, като ендометриоза. Съединенията са също полезни за лечение на отоци и състояния на съдова хиперпропускливост.
Съединенията съгласно изобретението са полезни при терапия на пролиферативни заболявания. Тези съединения могат да бъдат използ
Вх. № 108012 /21.07.03 вани за лечението на възпалителни ревматоидни или ревматични болести, и по-специално такива с прояви в двигателния апарат, примерно различни възпалителни ревматоидни заболявания, и по-специално хроничен полиартрит, включително ревматоиден артрит, ювенилен артрит или артропатичен псориазис; паранеопластичен синдром или туморнопредизвикани възпалителни заболявания, нечисти ефузии, колагеноза, като системна лупусна еритематоза, полимиозит, дерматомиозит, системна скперодермия или смесена колагеноза; постинфекционен артрит (когато по или в засегнатата част на тялото не се откриват живи патогенни организми), серонегативен спондилоартрит, като анкилозиращ спондилит; васкулит, саркоидози или артрози; както и всяка комбинация от тях. Пример за смущение, свързано с възпаление, е синовиално възпаление, примерно синовит, включително всички отделни форми на синовит, и по-специално синовит на бурсата и пурулентен синовит, доколкото той не е индуциран от кристали. Такова синовиално възпаление може да бъде последица от или във връзка с някакво заболяване, примерно артрит, примерно остеоартрит, ревматоиден артрит или артрит деформанс. Настоящото изобретение е освен това приложимо към системното лечение на възпаления, например възпалителни заболявания или състояния на ставите или двигателния апарат в зоната на захващане на сухожилията към костта и на сухожилните обвивки. Такова възпаление може да бъде например последица от или във връзка със заболяване или освен това (в по-широкия смисъл на изобретението) с хирургическа интервенция, включващи по-специално ендопатийна инсерция, миофасциален синдром и тендомиоза. Настоящото изобретение е освен това специално приложимо за лечението на възпаление, например възпалително заболяване или състояние на съединителните тъкани, включително дермотомиозит и миозит.
Съединенията съгласно изобретението са полезни при терапия на пролиферативни заболявания. Тези съединения могат да бъдат използ
Вх. № 108012/21.07.03 вани за лечението на възпалителни ревматоидни или ревматични болести, и по-специално такива с прояви в двигателния апарат, примерно различни възпалителни ревматоидни заболявания, и по-специално хроничен полиартрит, включително ревматоиден артрит, ювенилен артрит или артропатичен псориазис; паранеопластичен синдром или туморнопредизвикани възпалителни заболявания, нечисти ефузии, колагеноза, като системна лупусна еритематоза, полимиозит, дерматомиозит, системна скперодермия или смесена колагеноза; постинфекционен артрит (когато по или в засегнатата част на тялото не се откриват живи патогенни организми), серонегативен спондилоартрит, като анкилозиращ спондилит; васкулит, саркоидози или артрози; както и всяка комбинация от тях. Пример за смущение, свързано с възпаление, е синовиално възпаление, примерно синовит, включително всички отделни форми на синовит, и по-специално синовит на бурсата и пурулентен синовит, доколкото той не е индуциран от кристали. Такова синовиално възпаление може да бъде последица от или във връзка с някакво заболяване, примерно артрит, примерно остеоартрит, ревматоиден артрит или артрит деформанс. Настоящото изобретение е освен това приложимо към системното лечение на възпаления, например възпалителни заболявания или състояния на ставите или двигателния апарат в зоната на захващане на сухожилията към костта и на сухожилните обвивки. Такова възпаление може да бъде например последица от или във връзка със заболяване или освен това (в по-широкия смисъл на изобретението) с хирургическа интервенция, включващи по-специално ендопатийна инсерция, миофасциален синдром и тендомиоза. Настоящото изобретение е освен това специално приложимо за лечението на възпаление, например възпалително заболяване или състояние на съединителните тъкани, включително дермотомиозит и миозит.
Освен това някои от тези съединения могат да бъдат използвани като активни агенти срещу изгаряния, хронично белодробно заболява79
Вх. № 108012/21.07.03 не, удар, полипи, анафилаксия, хронично и алергично възпаление, синдром на хиперстимулация на яйчниците, церебрален оток, асоцииран с мозъчен тумор, голяма надморска височина, церебрален или пулмонален едем, индуциран от травма или хипоксия, очен и макуларен оток, асцит и други заболявания, чиито прояви включват съдова хиперпропускпивост, ефузии, ексудати, протеинова екстравазация или оток. Съединенията ще са полезни също при лечение на смущения, при които протеиновата екстравазация води до натрупване на фибрин и извънклетъчен матрикс, промоциращи стромна пролиферация (например фибро' за, цирхоза и тунелен китков синдром).
Съединенията от настоящото изобретение са също полезни при лечението на язви, включително бактериални, гъбични, язви на Моогеп и язвен колит.
Съединенията от настоящото изобретение са също полезни при лечението на състояния, когато нежелана ангиогенеза, едем или стромни натрупвания настъпват при вирусни инфекции, като херпес симплекс, херпес зостер, СПИН, саркома на Капоси, протозойни инфекции и токсоплазмози, посттравматично състояние, облъчване, удар, ендометриоза, синдром на хиперстимулация на яйчниците, системен лупус, саркоидоза, синовит, болест на Crohn, сърповидна анемия, лаймска болест, ч... пемфигоид, болест на Paget, хипервискозитетен синдром, болест на
Osier-Weber-Rendu, хронично възпаление, хронично оклузивно пулмонално заболяване, астма и възпалителни ревматоидни или ревматични заболявания. Съединенията са също полезни за намаляването на подкожните мазнини и за лечението на затлъстяване.
Съединенията от настоящото изобретение са също полезни при лечение на очни състояния, като очен и макуларен оток, очно неоваскуларно заболяване, склерит, радиална кератотомия, увеит, витрит, миопия, оптични ями, хронично отлепване на ретината, постлазерни услож
Вх. № 108012/21.07.03 нения, глаукома, конюнктивит, болест на Stargardt и болест на Eale, в допълнение към ретонапатия и макуларна дегенерация.
Съединенията от настоящото изобретение са също полезни при лечението на сърдечно-съдови състояния, като атеросклероза, рестеноза, артериосклероза, съдови окпузии и запушване на каротидната артерия.
Съединенията от настоящото изобретение са също полезни при лечението на свързани с рак индикации, като твърди тумори, саркоми (и по-специално саркома на Ewing и остеосаркома), ретинобластома, рабдомиосаркома, невробластома, хемопоезна злокачественост, включително левкимия и лимфома, предизвикани от тумори плеврални или перикардиални ефузии и злокачествен асцит.
Съединенията от настоящото изобретение са също полезни при лечението на диабетични състояния като диабетична ретинопатия и микроангиопатия.
Съединенията от това изобретение могат също да действат като инхибитори на други протеин кинази, примерно р38, EGFR, CDK-2, CDK5, IKK, JNK3, и така да бъдат полезни при лечението на заболявания, свързани с други протеин кинази.
Освен че са полезни за лечение на хора, тези съединения са също полезни за ветеринарно лечение на домашни животни, екзотични животни и селскостопански животни, включително бозайници, гризачи и други подобни. Сред повече предпочитаните животни са конете, кучетата и котките.
Както се използват тук, съединенията съгласно настоящото изобретение включват техни фармацевтично приемливи производни.
Дефиниции
Терминът „лечение“ включва терапевтично лечение, както и профилактично лечение (или превеция на началото на смущения изцяло,
Вх. № 108012/21.07.03 или забавяне на началото на предклинично очевидния стадий на болестта у индивидите).
Терминът „превенция“ включва или предотвратяване на началото на смущения изцяло, или забавяне на началото на предклинично очевидния стадий на болестта у индивидите. Това включва профилактично лечение на онези, за които съществува риск да развият заболяване, като например рак; „профилактика“ е друг термин за превенция.
„Фармацевтично приемливи производни“ означава всяка сол, естер на съединение от настоящото изобретение или всяко друго съединение, които при прилагане на пациент са способни да осигурят (пряко или непряко) съединение от това изобретение, метаболит или остатък от него, характеризиращи се със способността да инхибират ангиогенезата.
Фразата „терапевтично ефективно“ е предназначена да определи количеството от всеки агент, което ще постигне целта да се подобри тежестта на заболяването и честотата на разпространението му, при лечение с всеки агент сам за себе си, като се избегнат неблагоприятни странични ефекти, обикновено свързани с алтернативни терапии. Например ефективните неопластични терапевтични агенти удължават периода, за който пациентът издържа болестта, инхибират бързопролифериращия клетъчен растеж, който се асоциира с неоплазмата, или повлияват регресия на неоплазмата.
Терминът „Н“ означава единичен водороден атом. Този радикал може да бъде присъединен например към един кислороден атом, за да образува хидроксилен радикал.
Там, където е използван терминът „алкил“, както самостоятелно, така и в състава на други термини като „халоалкил“ и „алкиламино“, той обхваща линейни или разклонени радикали, които имат един до около дванадесет въглеродни атома. Повече предпочитани алкил радикали са „нисш алкил“ радикалите, които имат един до около шест въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват метил, етил, п-пропил,
Вх. № 108012/21.07.03 изопропил, n-бутил, изобутил, emop.-бутил, трет.-бутил, пентил, изоамил, хексил и други подобни. Дори още повече предпочитани са нисш алкил радикалите, които имат един или два въглеродни атома. Терминът „алкиленил“ обхваща мостови двувалентни алкил радикали, като метиленил и етиленил. Терминът „нисш алкил, заместен с R2“ не включва ацетал част.
Терминът „алкенил“ обхваща линейни или разклонени радикали, които имат поне една двойна връзка въглерод-въглерод и са с два до около дванадесет въглеродни атома. Повече предпочитани алкенил радикали са „нисш алкенил“ радикалите, които имат два до около шест въглеродни атома. Най-предпочитани нисш алкенил радикали са радикалите, които имат два до около четири въглеродни атома. Примерите за алкенил радикали включват етенил, пропенил, алил, пропенил, бутенил и 4-метилбутенил. Термините „алкенил“ и „нисш алкенил“ обхващат радикали, които имат „цис“ и „транс“ ориентация, или алтернативно NE“ и „Z“ ориентация.
Терминът „алкинил“ означава линейни или разклонени радикали, които имат поне една тройна връзка въглерод-въглерод и два до около дванадесет въглеродни атома. Повече предпочитани алкинил радикали са „нисш алкинил“ радикалите, които имат два до около шест въглеродни атома. Най-предпочитани са нисш алкинил радикалите, които имат два до около четири въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват пропаргил, бутинил и други подобни.
Терминът „хало“ означава халогени като флуорни, хлорни, бромни или йодни атоми.
Терминът „халоалкил“ обхваща радикали, в които всеки един или повече от алкил въглеродните атоми е заместен с хало, както е дефинирано по-горе. Специално обхванати са монохалоалкил, дихалоалкил и полихалоалкил радикали, включително перхалоалкил. Един монохалоалкил радикал може да има например йодо, бромо, хлоро или флуоро
Вх. № 108012/21.07.03 атом. Дихало и полихалоалкил радикалите могат да имат два или повече еднакви халоатома или комбинация от различни хало радикали. „Нисш халоалкил“ обхваща радикали, които имат 1-6 въглеродни атома. Дори още повече предпочитани са нисш халоалкил радикалите, които имат един до три въглеродни атома. Примерите за халоалкил радикали включват флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, хлорометил, дихлорометил, трихлорометил, пентафлуороетил, хептафлуоропропил, дифлуорохлорометил, дихлорофлуорометил, дифлуороетил, флуоропропил, дихлороетил и дихлоропропил. „Перфлуороалкил“ означава алкил радикали, в които всички водородни атоми са заменени с флуоро атоми. Примерите включват трифлуорометил и пентафлуороетил.
Терминът „хидроксиалкил“ обхваща линейни или разклонени алкил радикали, които имат един до около десет въглеродни атома, всеки от които може да бъде заместен с един или повече хидроксилни радикала. Повече предпочитаните хидроксиалкилни радикали са „нисш хидроксиалкил“ радикалите, които имат един до шест въглеродни атома и един или повече хидроксил радикала. Примерите за такива радикали включват хидроксиметил, хидроксиетил, хидроксипропил, хидроксибутил и хидроксихексил. Дори повече предпочитани са нисш хидроксиалкил радикалите, които имат един до три въглеродни атома.
Терминът „алкокси“ обхваща линейни или разклонени окси-съдържащи радикали, всеки от които има алкил участъци с един до около десет въглеродни атома. Повече предпочитани алкокси радикали са „нисш алкокси“ радикалите, които имат един до шест въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват метокси, етокси, пропокси, бутокси и трет.-бутокси. Дори повече предпочитани са нисш алкокси радикалите, които имат един до три въглеродни атома. Алкокси радикали могат да бъдат по-нататък заместени с един или повече халоатома, например флуоро, хлоро или бромо, за да се получат „халоалкоси“ радикали. Дори още повече предпочитани са нисш халоалкоси радикалите, които
Вх. № 108012/21.07.03
Че* имат един до три въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват флуорометокси, хлорометокси, трифлуорометокси, трифлуороетокси, флуороетокси и флуоропропокси.
Терминът „арил“, самостоятелно или в комбинация, означава карбоцикпична ароматна система, съдържаща един или два пръстена, в която такива пръстени могат да бъдат свързани заедно чрез кондензиране. Терминът „арил“ обхваща ароматни радикали, като фенил, нафтил, инденил, тетрахидронафтил и инданил. Повече предпочитан арил е фенилът. Споменатата „арил“ група може да има един до три заместители, като нисш алкил, хидроксил, хало, халоалкил, нитро, циано, алкокси и нисш алкиламино. Фенил, заместен с -О-СН2-О-, образува арил бензодиоксолил заместител.
Терминът „хетероциклил“ обхваща наситени, частично наситени и ненаситени хетероатом-съдържащи пръстеновидни радикали, където хетероатомите могат да бъдат подбрани от азот, сяра и кислород. Терминът не включва пръстени, съдържащи -О-О-, -О-S- или -S-S- участъци. Споменатата „хетероциклил“ група може да има 1 до 3 заместители, като хидроксил, Вос, хало, халоалкил, циано, нисш алкил, нисш аралкил, оксо, нисш алкокси, амино и нисш алкиламино.
Примерите за наситени хетероциклични радикали включват наситени 3- до 6-членни хетеромоноциклични групи, съдържащи 1 до 4 азотни атома [примерно пиролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиролинил, пиперазинил]; наситена 3- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща 1 до 2 кислородни атома и 1 до 3 азотни атома [примерно морфолинил]; наситена 3- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща 1 до 2 серни атома и 1 до 3 азотни атома [примерно тиазолидинил]. Примерите за частично наситени хетероциклил радикали включват дихидротиенил, дихидропиранил, дихидрофурил и дихидротиазолил.
Вх. № 108012 /21.07.03
Примерите за ненаситени хетероцикличени радикали, наричани още „хетероарил“ радикали, включват ненаситена 5- до 6-членна хетеромоноциклил група, съдържаща 1 до 4 азотни атома, например пиролил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил [примерно 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил]; ненаситена 5- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща един кислороден атом, например пиранил, 2-фурил, 3-фурил и т. н.; ненаситена 5- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща серен атом, например 2-тиенил, 3-тиенил и т. н.; ненаситена 5- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща 1 до 2 кислородни атома и 1 до 3 азотни атома, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил [примерно 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил]; ненаситена 5- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща 1 до 3 серни атома и 1 до 3 азотни атома, например тиазолил, тиадиазолил [примерно 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил].
Терминът обхваща също радикали, където хетероцикличните радикали са кондензирани с арил радикали: ненаситена кондензирана хетероцикпична група, съдържаща един 1 до пет азотни атома, например индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил [примерно тетразоло [1,5-Ь]пиридазинил]; ненаситена кондензирана хетероциклична група, съдържаща 1 до 2 кислорони атома и 1 до 3 азотни атома [примерно бензоксазолил, бензоксадиазолил]; ненаситена кондензирана хетероциклична група, съдържаща 1 до 2 серни атома и 1 до 3 азотни атома [примерно бензотиазолил, бензотиадиазолил]; и наситена, частично ненаситена и ненаситена кондензирана хетероциклична група, съдържаща 1 до 2 кислородни или серни атома [примерно бензофурил, бензотиенил, 2,3-дихидро-бензо[1,4]диоксинил и дихидробензофурил]. Предпочитаните хетероциклични радикали включват пет- до десетчлен86 •_s..Α .'тт.-дчиак.
Вх. № 108012/21.07.03 ни кондензирани или некондензирани радикали. Повече предпочитаните примери за хетероарил радикали включват хинолил, изохинолил, имидазолил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил и пиразинил. Други предпочитани хетероарил радикали са 5- или 6-членен хетероарил, съдържащ един или два хетероатома, подбрани от сяра, азот и кислород, подбрани от тиенил, фурил, пиролил, индазолил, пиразолил, оксазолил, триазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил,пиридил, пиперидинил и пиразинил.
Особените примери за не-азот-съдържащ хетероарил включват пиринил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиенил, и други подобни.
Особените примери за частично наситен и наситен хетероциклил включват пиролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиролинил, пиразолидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрахидропиранил, тиазолидинил, дихидротиенил, 2,3-дихидро-бензо [1,4]диоксанил, индолил, изоиндолил, дихидробензотиенил, дихидробензофурил, изохроманил, хроманил, 1,2-дихидрохинолил, 1,2,3,4-тетрахидро-изохинолил, 1,2,3,4-тетрахидро-хинолил, 2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1 Н-З-аза-флуоренил, 5,6,7трихидро-1,2,4-триазоло[3,4-а] изохинолил, 3,4-ди-хидро-2Н-бензо [1,4] оксазинил, бензо[1,4]диоксанил, 2,3-дихидро-1 Н-1 λ'-6βΗ3θ[Α]Η3θΤΗ33θπ6-ил, дихидропиранил, дихидрофурил и дихидротиазолил и други подобни.
Терминът „сулфонил“, използван самостоятелно или в състава на други термини, като алкилсулфонил, означава съответно двувалентни радикали -SO2-.
Термините „сулфамил“, „аминосулфонил“ и „сулфонамидил“ означават сулфонил радикал, заместен с амин радикал, за образуване на сулфонамид (-SO2NH2).
Терминът „алкиламиносулфонил“ включва „N-алкиламиносулфонил“, където сулфамил радикали са независимо заместени с един или
Вх. № 108012/21.07.03 два алкил радикал(а). Повече предпочитани алкиламиносулфонил радикали са „нисш алкиламиносулфонил“ радикалите, които имат един до шест въглеродни атома. Дори още повече предпочитани са нисш алкиламиносулфонил радикалите, които имат един до три въглеродни атома. Примерите за такива нисш алкиламиносулфонил радикали включват Nметиламиносулфонил, и N-етиламиносулфонил.
Термините „карбокси“ или „карбоксил“, използвани самостоятелно или с други термини, като „карбоксиалкил“, означават -СО2Н.
Терминът „карбонил“, използван самостоятелно или с други термини, като „аминокарбонил“, означава -(С=0)-.
Терминът „аминокарбонил“ означава амидна група с формула -C(=O)NH2.
Термините „N-алкиламинокарбонил“ и „Ν,Ν-диалкиламинокарбонил“ означават аминокарбонил радикали, независимо заместени съответно с един или два алкил радикала. Повече предпочитани са „нисш алкиламинокарбонил“, които имат нисш алкил радикали, присъединени към аминокарбонил радикал, както е описано по-горе.
Термините „N-ариламинокарбонил“ и „М-алкил-М-ариламинокарбонил“ означават аминокарбонил радикали, заместени съответно с един арил радикал или един алкил и един арил радикал.
Терминът „хетероцикпилалкиленил“ обхваща хетероциклични-заместени алкил радикали. Повече предпочитани хетероцикпилалкиленил радикали са Е5- или 6-членен хетероарилалкиленил“ радикалите, които имат алкил участъци с един до шест въглеродни атома и 5- или 6-членен хетероарил радикал. Дори още повече предпочитани са нисш хетероарилалкиленил радикалите, които имат алкил участъци с един до три въглеродни атома. Примерите включват такива радикали като пиридилметил и тиенилметил.
Терминът „аралкил обхваща арил-заместен алкил радикали. Предпочитани аралкил радикали са „нисш аралкил“ радикалите, които
Вх. № 108012/21.07.03 имат арил радикали, присъединени към алкил радикали, които имат един до шест въглеродни атома. Дори още повече предпочитани са „фенилалкиленил“, присъединени към алкил участъци с един до три въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват бензил, дифенилметил и фенилетил. Арилът в споменатия аралкил може да бъде допълнително заместен с хало, алкил, алкокси, халкоалкил и халоалкоси.
Терминът „алкилтио“ обхваща радикали, съдържащи линеен или разклонен алкил радикал с един до десет въглеродни атома, прикрепени към двувалентен серен атом. Дори още повече предпочитани са нисш алкилтио радикалите, които имат един до три въглеродни атома. Пример за „алкилтио“ е метилтио (CH3S-).
Терминът „халоалкилтио“ обхваща радикали, съдържащи халоалкил радикал с един до десет въглеродни атома, присъединен към двувалентен серен атом. Дори още повече предпочитани са нисш халоалкилтио радикалите, които имат един до три въглеродни атома. Пример за „халоалкилтио“ е трифлуорометилтио.
Терминът „алкиламино“ обхваща „N-алкиламино“ и „Ν,Ν-диалкиламино“, където аминогрупи са заместени съответно с един алкил радикал и с два независими алкил радикала. Повече предпочитани алкиламино радикали са „нисш алкиламино“ радикалите, които имат един или два алкил радикала с един до шест въглеродни атома, присъединени към азотен атом. Дори още повече предпочитани са нисш алкиламино радикалите, които имат един до три въглеродни атома. Подходящи алкиламино радикали могат да бъдат моно- или диалкиламино, като N-метиламино, N-етиламино, Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диетиламино и други подобни.
Терминът „ариламино“ означава аминогрупи, които са били заместени с един или два арил радикала, като N-фениламино. Ариеамино ра
Вх. № 108012/21.07.03 дикалите могат да бъдат по-нататък заместени в участъка на арил пръстена на радикала.
Терминът „хетероариламино“ означава аминогрупи, които са били заместени с един или два хетероарил радикала, като N-тиениламино. „Хетероариламино“ радикалите могат да бъдат по-нататък заместени в участъка на хетероарил пръстена на радикала.
Терминът ;)аралкиламино“ означава аминогрупи, които са били заместени с един или два аралкил радикала. Повече предпочитани са фенил-СгС3-алкиламино радикалите, като N-бензиламино. Аралкиламино радикалите могат да бъдат по-нататък заместени в участъка на арил пръстена.
Термините „М-алкил-И-ариламино“ и „М-аралкил-1Ч-алкиламино“ означават аминогрупи, които са били заместени съответно с един аралкил и един алкил радикал или с един арил и един алкил радикал в една аминогрупа.
Терминът „аминоалкил“ обхваща линейни или разклонени алкил радикали, които имат един до около десет въглеродни атома, всеки един от които може да бъде заместен с един или повече амино радикала. Повече предпочитани аминоалкил радикали са „нисш аминоалкил“ радикалите, които имат един до шест въглеродни атома и един или повече амино радикала. Примерите за такива радикали включват аминометил, аминоетил, аминопропил, аминобутил и аминохексил. Дори още повече предпочитани са нисш аминоалкил радикалите, които имат един до три въглеродни атома.
Терминът „алкиламиноалкил“ обхваща алкил радикали, заместени с алкиламино радикали. Повече предпочитани алкиламиноалкил радикали са „нисш алкиламиноалкил“ радикалите, които имат алкил радикали с един до шест въглеродни атома. Дори още повече предпочитани са нисш алкиламиноалкил радикалите, които имат алкил радикали с един до три въглеродни атома. Подходящи алкиламиноалкил радикали могат
Вх. № 108012 /21.07.03 да бъдат моно- или диалкил заместените, като N-метиламинометил, NN-диметил-аминоетил, Ν,Ν-диетиламинометил и други подобни.
Терминът „алкиламиноалкокси“ обхваща алкокси радикали, заместени с алкиламино радикали. Повече предпочитани алкиламиноалкокси радикали са „нисш алкиламиноалкокси“ радикалите, които имат алкокси радикали с един до шест въглеродни атома. Дори още повече предпочитани са нисш алкиламиноалкокси радикалите, които имат алкил радикали с един до три въглеродни атома. Подходящи алкиламиноалкокси радикали могат да бъдат моно- или диалкил заместените, като N-метиламиноетокси, Ν,Ν-диметиламиноетокси, Ν,Ν-диетиламиноетокси и други подобни.
Терминът „алкиламиноалкоксиалкокси“ обхваща алкокси радикали, заместени с алкиламиноалкокси радикали. Повече предпочитани алкиламиноалкоксиалкокси радикали са „нисш алкиламиноалкоксиалкокси“ радикалите, които имат алкокси радикали с един до шест въглеродни атома. Дори още повече предпочитани са нисш алкиламиноалкоксиалкокси радикалите, които имат алкил радикали с един до три въглеродни атома. Подходящи алкиламиноалкоксиалкокси радикали могат да бъдат моно- или диалкил заместените, като N-метиламиноетоксиетокси, Ν,Νдиметиламиноетоксиетокси, Ν,Ν-диетиламинометоксиметокси и други подобни.
Терминът „карбоксиалкил“ обхваща линейни или разклонени алкил радикали, които имат един до около десет въглеродни атома, всеки от които може да бъде заместен с един или повече карбокси радикала. Повече предпочитани карбоксиалкил радикали са „нисш карбоксиалкил“ радикалите, които имат един до шест въглеродни атома и един карбокси радикал. Примерите за такива радикали включват карбоксиметил, карбоксипропил и други подобни. Дори още повече предпочитани са нисш карбоксиалкил радикалите, които имат една до три СН2 групи.
Вх. № 108012/21.07.03
Терминът „халосулфонил“ обхваща сулфонил радикали, заместени с халогенен радикал. Примерите за такива халосулфонил радикали включват хлоросулфонил и флуоросулфонил.
Терминът „арилтио“ обхваща арил радикали с шест до десет въглеродни атома, присъединени към двувалентен серен атом. Пример за „арилтио“ е фенилтио.
Терминът „аралкилтио“ обхваща аралкил радикали, присъединени към двувалентен серен атом, както е описано по-горе. Повече предпочитани са фенил-С^Сз-алкилтио радикалите. Пример за „аралкилтио“ е бензилтио.
Терминът „арилокси“ обхваща по избор заместен арил радикали, както е дефинирано по-горе, присъединен към един кислороден атом. Примерите за такива радикали включват фенокси.
Терминът „аралкокси“ обхваща окси-съдържащи аралкил радикали, присъединени през един кислороден атом към други радикали. Повече предпочитани аралкокси радикали са „нисш аралкокси“ радикалите, които имат по избор заместен фенил радикали, присъединени към нисш алкокси радикал, както е описано по-горе.
Терминът „хетероарилокси“ обхваща по избор заместени хетероарил радикали, присъединени към един кислороден атом, както е дефинирано по-горе.
Терминът „хетероарилалкокси“ обхваща окси-съдържащи хетероарилалкил радикали, присъединени през един кислороден атом към други радикали. Повече предпочитани хетероарилалкокси радикали са „нисш хетероарилалкокси“ радикалите, които имат по избор заместени хетероарил радикали, присъединени към нисш алкокси радикал, както е описано по-горе.
Терминът „циклоалкил“ включва наситена карбоциклична групи. Предпочитаните циклоалкил групи включват С3-С6 пръстени. Повече
Вх. № 108012/21.07.03 предпочитаните съединения включват циклопентил, циклопропил и циклохексил.
Терминът „циклоалкенил“ включва карбоцикпични групи, които имат един или повече двойни връзки въглерод-въглерод, включително „циклоалкилдиенил“ съединенията. Предпочитаните циклоалкенил групи включват С3-С6 пръстени. Повече предпочитаните съединения включват например цикпопентенил, цикпопентадиенил, циклохексенил и циклохептадиенил.
Терминът „съдържащ“ означава да бъде с отворен край, включвайки посочения компонент, но без да се изключват другите елементи.
Фразата „формула Ι-ΧΙΓ включва подформули като ΙΓ.
Съединенията съгласно изобретението се отличават с кинази инхибиторна активност, каквато е KDR инхибиторната активност.
Настоящото изобретение включва също използването на съединение от изобретението или негова фармацевтично приемлива сол в произвеждането на медикамент за лечението на остро или хронично ангиогенеза-медиирано болестно състояние, включително описаните преди. Съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни при произвеждането на противораков медикамент. Съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни също за произвеждането на медикамент за смекчаване или предпазване от заболявания чрез инхибиране на KDR.
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ терапевтично ефективно количество от съединение с формули I-XII заедно с поне един фармацевтично приемлив носител, помощно вещество или разредител.
Настоящото изобретение също съдържа метод за лечение на свързани с ангиогенезата смущения при субекти, които имат такива разстройства или са податливи към тях, чрез метод включващ лечение с терапевтично ефективно количество от съединение с формула I
Вх. № 108012/21.07.03
в която всяко А1 и А3 е независимо С, СН или N; пръстен А е подбран от
a) 5- или 6-членен частично наситен хетероциклил,
b) 5- или 6-членен хетероарил,
c) 9-, 10- или 11-членен кондензиран частично наситен хетероциклил,
d) 9-, 10- или 11-членен кондензиран хетероарил;
e) нафтил, и
f) 4-, 5- или 6-членен цикпоалкенил;
z
Хе
Z е кислород или сяра;
Вх. № 108012 /21.07.03
X
I
Ν
ιι (0)ρ
R5 ^rz'nX
II (0)ρ в която ρ е 0 до 2;
Ra и Rb са заместители, независимо подбрани от Н, хало, циано, -NHR6 и Сфд-алкил, заместен с R2, или Ra и Rb заедно образуват С3-С6 циклоалкил;
Rz е подбрано от С2-С6-алкиленил, където една от СН2 групите може да бъде заменена с един кислороден атом или едно -NH;
една от СН2 групите може да бъде заместена с един или два радикала, подбрани от хало, циано, -NHR6 и С^-алкил, заместен с R2;
Rd е циклоалкил;
R е подбрано от
a) заместен или незаместен 5-6-членен хетероциклил,
b) заместен арил, и
c) заместен или незаместен кондензиран 9-14-членен двуцикличен или трицикпичен хетероциклил;
заместеното R е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, нитро, алкиламиноалкоксиалкокси, циано, алкиламиноалкокси, нисш алкил, заместен с R2, нисш алкенил, заместен с R2, и нисш алкинил, заместен с R2;
R1 е подбрано от
а) заместен или незаместен 6-10-членен арил,
Вх. № 108012/21.07.03
b) заместен или незаместен 5-6-членен хетероциклил,
c) заместен или незаместен 9-14-членен бицикпичен или трицикличен хетероциклил,
d) циклоалкил, и
e) циклоалкенил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани отхало,-OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(CrC4 anKnneHnnR14), -SO2R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, no избор заместен циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, халосулфонил, циано, алкиламиноалкокси, алкиламиноалкоксиалкокси, нитро, нисш алкил, заместен с R2, нисш алкенил, заместен с R2, и нисш алкинил, заместен с R2;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, -OR3, оксо, -SR3, -CO2R3, -COR3, -CONR3R3, -NR3R3,-SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен фенилалкиленил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен хетероарилалкиленил, по избор заместен фенил, нисш алкил, циано, нисш хидроксиалкил, нисш карбоксиалкил, нитро, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш аминоалкил, нисш алкиламиноалкил и нисш халоалкил;
R3 е подбрано от Н, нисш алкил, фенил, хетероциклил,
С3-С6-цикпоалкил, фенилалкил, хетероциклилалкил,
СГС6 циклоалкилалкил и нисш халоалкил;
R4 е подбрано от директна връзка, С2.4-алкиленил, С2.4-алкениленил и С2.4-алкиниленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с един кислороден атом или едно -NH-, където R4 е по избор заместен с хидрокси;
Вх. № 108012/21.07.03
R5 е подбрано от Н, нисш алкил, фенил и нисш аралкил; Rs е подбрано от Н, нисш алкил, фенил и нисш аралкил; R6 е подбрано от Н или Ο^θ-алкил; и R14 е подбрано от Н, фенил, 5-6-членен хетероциклил и С3-С6 циклоалкил;
и техни фармацевтично приемниви производни;
при условие, че А не е нафтил, когато X е -C(O)NH- и когато R1 е фенил когато Y е -NCH2- и когато R е 4-пиридил; и още при условие, че R не е незаместен 2-тиенил, 2-пиридил или 3-пиридил когато Y е -NHCH2-.
Комбинации
Същевременно с това, че съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани като единствения активен фармацевтичен агент, те могат също да се използват в комбинации с едно или повече съединения съгласно изобретението или с други агенти. Когато се прилагат като комбинация, терапевтичните агент могат да бъдат формулирани като отделни състави, които се прилагат по едно и също време или последователно в различно време, или терапевтичните агенти могат да бъдат давани като единствен състав.
’ Фразата „ко-терапия“ (или „комбинирана терапия), при дефиниране на използване на съединение съгласно настоящото изобретение и друг фармацевтичен агент, е предназначена да обхване прилагането на всеки агент по последователен начин в режим, който ще осигури благоприятен ефект от лекарствената комбинация, и освен това е предназначена да обхване комбинираното прилагане на тези агенти по действително едновременен начин, като например в единствена капсула, имаща фиксирано съотношение на тези активни агенти, или в няколко отделни капсули за всеки агент.
По-специално прилагането на съединения съгласно настоящото изобретение може да бъде в съчетание с допълнителни терапии, из
Вх. № 108012/21.07.03 вестни на тези, които са запознати с въпросите на превенцията или лечението на неоплазия, като например с облъчване или с цитостатични или цитотоксични агенти.
Ако са формулирани като фиксирана доза, такива комбинирани продукти използват съединенията от изобретението в рамките на възприетата дозировка. Съединения с формула I могат също така да бъдат прилагани последователно с известни противоракови или цитотоксични агенти, когато комбинирането е неподходящо. Изобретението няма ограничения по отношение на последователността на прилагане: съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани или преди, или същевременно със, или сред прилагането на известен противораков или цитотоксичен агент.
Понастоящем стандартното лечение на първични тумори се състои от хирургическо отстраняване, последвано или от облъчване, или от IV приложена хемотерапия. Типичният хемотерапевтичен режим се състои или от DNA алкилиращи агенти, DNA вмъкващи агенти, CDK инхибитори или микротубулни отрови. Използваните хемотерапевтични дози са точно под максималната допустима доза и следователно дължащите се на граничната дозировка токсичност типично включва гадене, повръщане, диария, падане на косата, неутропения и други подобни.
Съществуват голям брой антинеопластични агенти, достъпни на пазара, в процес на клинично оценяване и на предклинично разработване, които да се подберат за лечение на неоплазия чрез комбинирана лекарствена хемотерапия. Такива антинеопластични агенти попадат в няколко главни категории, а именно: антибиотиков тип агенти, алкилиращи агенти, антиметаболитни агенти, хормонални агенти, имунологични агенти, интерферонен тип агенти и категорията на разни други агенти.
Първо семейство от антинеопластични агенти, които могат да бъдат използвани в комбинация със съединения съгласно настоящото изобретение, се състои от антиметаболитен тип / тиамидилат синтаз ин
Вх.№ 108012/21.07.03 хибиторни антинеопластични агенти. Подходящи антиметаболитни антинеопластични агенти могат да бъдат избрани, без да се ограничават до нея, от групата, състояща се от 5-Ри-фибриноген, акантифолиева киселина, аминотиадиазол, Бреквинар натрий, кармофур, Ciba-Geigy CGP-30694, циклопентил цитосин, циторабин фосфат стеарат, цитарабинови конюгати, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, дезагванин, дидеоксицитидин, дидеоксигваносин, дидокс, Yoshitomi DMDC, доксифлуридин, Wellcome EHNA, Merck & Co. ЕХ-015, фазарабин, флоксуридин, флударабин фосфат, 5-флуороурацил, N- (2' -фуранидил) -5-флуороурацил, Daiichi Seiyaku FO-152, изопропил пиролизин, Lilly LY-188011, Lilly LY264618, метобензаприм, метотрексат, Wellcome MZPES, норспермидин, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, пентостатин, пиритрексим, пликамицин, Asahi Chemical PL-АС, Takeda TAC-788, тиогванин, тиазофурин, Erbamont TIF, триметрексат, инхибитори на тирозин киназа, Taiho UFT и урицитин.
Второ семейство от антинеопластични агент, които могат да бъдат използвани в комбинация със съединения съгласно настоящото изобретение, се състои от алкилиращ тип антинеопластични агенти. Подходящи алкилиращ тип антинеопластични агенти могат да бъдат подбрани, без да се ограничават до нея, от групата, състояща се от Shionogi 254S, алдо-фосфамидови аналози, алтретамин, анаксирон, Boehringer Mannheim BBR-2207, бестрабуцил, будотитан, Wakunaga СА-102, карбоплатин, кармустин, Chinoin-139, Chinoin-153, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, циплатат, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, дифенилспиромустин, диплатинов цитостатик, Erba дистамицинови производни, Chugai DWA2114R, ITI E09, елмустин, Erbamont FCE-24517, естрамустин фосфат натрий, фотемустин, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, хепсул-фам, ифосфамид, ипроплатин, ломустин, мафосфамин, митолактол, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, оксалиплатин,
Вх. № 108012/21.07.03
Upjohn PCNU, преднимустин, Proter PTT-119, ранимустин, семустин, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, спиромустин, Tanabe Seiyaku TA-077, тауромустин, темозоломид, тероксирон, тетраплатин и тримеламол.
Трето семейство от антинеопластични агенти, които могат да бъдат използвани в комбинация със съединения съгласно настоящото изобретение, се състои от антибиотиков тип антинеопластични агенти. Подходящи антибиотиков тип антинеопластични агенти могат да бъдат подбрани, без да се ограничават до нея, от групата, състояща се от Taiho 4181-А, акларубицин, актиномицин D, актинопланон, Erbamont ADR-456, аероплисининови производни, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda анисомицини, антрациклин, азино-мицин-А, бисукаберин, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, BristolMyers BHY-28438, блеомицин сулфат, бриостатин-1, Taiho C-1027, калихемицин, хромоксимицин, дактиномицин, даунорубицин, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A- Kyowa Hakko DC89A1, Kyowa Hakko DC92-B, дитрисарубицин B, Shionogi DOB-41, доксорубицин, сюксорубицин-фибриноген, елсамицин-А, епирубицин, ербстатин, есорубицин, есперамицин-А1, есперамицин-А1Ь, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, фостреицин, Fujisawa FR-900482, глидобактин, грегатин-А, гринкамицин, хербимицин, идарубицин, илудинс, казусамицин, кесариродинс, Kyowa Hakko КМ-5539- Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, меногарил, митомицин, митоксантрон, SmithKline M-TAG, неоенактин, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, оксализин, оксауномицин, пепломицин, пилатин, пирарубицин, поротрамицин, пиринданицин A, Tobishi RA-I, рапамицин, ризоксин, родорубицин, сибаномицин, сивенмицин, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07,
100
Вх. № 108012 /21.07.03 сорангицин-А, спарсомицин, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, стифимицин В, Taiho 4181-2, талисомицин, Takeda TAN-868A, терпентецин, тразин, трикрозарин A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF3405, Yoshitomi Y-25024 и зорубицин.
Четвърто семейство от антинеопластични агенти, които могат да бъдат използвани в комбинация със съединения съгласно настоящото изобретение, се състои от семейството разни антинеопластични агенти, включващо тубулин взаимодействащи агенти, топоизомераза II инхибитори, топоизомераза I инхибитори и хормонални агенти, подбрани, без да се ограничават до нея, от групата, състояща се от а-каротен, а-дифлуорометил-аргинин, ацитретин, Biotec AD-5, Kyorin АНС-52, алстонин, амонафид, амфетинил, амсакрин, ангиостат, анкиномицин, анти-неопластон А10, антинеопластон А2, антинеопластон АЗ, антинеопластон А5, антинеопластон AS2-1, Henkel APD, афидиколин глисинат, аспарагиназа, Avarol, бацхарин, батрацилин, бенфлурон, бензотрипт, IpsenBeaufour BIM-23015, бисантрен, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron10, бромофосфамид, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, карацемид, карметизил хидрохлорид, Ajinomoto CDAF, хлорсулфахиноксалон, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, WarnerLambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, кланфенур, клавириденон, ICH съединение 1259, ICN съединение 4711, Контракан, Yakult Honsha СРТ-11, криснатол, курадерм, цитохалазин В, цитарабин, цитоцитин, Merz D-609, DABIS малеат, дакарбазин, дателиптиниум, дидемнин-В, дихематопорфирин етер, дихидроленперон, диналин, дистимицин, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, доцетаксел елипрабин, елиптинов ацетат, Tsumura ЕРМТС, епотилоните, ерготамин, етопосид, етретинат, фенретинид, Fujisawa FR-57704, галиев нитрат, генквадафин, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, грифолан NMF-5N, хексадецилфосфохлорид, Green Cross
101
Вх. № 108012/21.07.03
НО-221, хомохарингтонин, хидроксиуреа, BTG ICRF-187, илмофосин, изоглутамин, изотретиноин, Otsuka JI-36, Ramot К-477, Otsuak К76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, левкорегулин, лонидамин, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY186641, NCI (US) MAP, марицин, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR340, мербарон, мероцианин производни, метиланилиноакридин, Molecular Genetics MGI-136, минактивин, митонафид, нитокуидон мопидамол, мотретинид, Zenyaku Kogyo MST-16, И-(ретинол)амино киселини, Nisshin Flour Milling N-021, М-ацилатирани-дехидроаланини, нафазатром, Taisho NCU-190, производно на нокодазол, Normosang, NCI NSC145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, окреотид, Ono ONO-112, окуизаноцин, Akzo Org-10172, пакпитаксел, панкратистатин, пазелиптин, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT пептид D, пироксантрон, полихематопорфирин, полипреинова киселина, Ефамол порфирин, пробиман, прокарбазин, проглумид, Ивитрон протийз нексин I, Tobishi RA-700, лазоксан, Sapporo Breweries RBS, рестриктинР, ретелиптин, ретинова киселина, Rhone-Poulenc RP-49532, RhonePoulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, спатол, спироциклопропан производни, *u. спирогерманий, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, стриполдинон, Стиполдинон, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, супероксид дисмутаза, Toyama T-506, Toyama T-680, таксол, Teijin TEI-0303, тенипосид, талибластин, Eastman Kodak TJB-29, токотреинол, топотекан, Топостин, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCH-1028, украин, Eastman Kodak USB-006, винбластин сулфат, винкристин, виндезин, винестрамид, винорелбин, винтриптол, винзолидин, уитанолиди и Yamanouchi YM-534.
Алтернативно настоящите съединения могат също да се използват в ко-терапия с други антинеопластични агенти, като ацеманан, аклару
102
Вх. № 108012/21.07.03 бицин, алдеслевкин, алемтузумаб, алитретиноин, алтретамин, амифостин, аминолевулинова киселина, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, ANCER, ансестим, ARGLABIN, арсениев триоксид, ВАМ 002 (Novelos), бексаротен, бикалутамид, броксуридин, капецитабин, целмолевкин, цетрореликс, кпадрибин, клотримазол, цитарабин окфосфат, DA 3030 (Dong-A), даклизумаб, денилевкин дифтритокс, деслорелин, дексразоксан, дилазеп, доцетаксел, докосанол, доксеркалциферол, доксифлуридин, доксорубицин, бромокриптин, кармустин, цитарабин, флуороурацил, HIT дикпофенак, интерферон алфа, даунорубацин, доксорубацин, третиноин, еделфосин, едреколомаб, ефлорнитин, емитефур, епирубицин, епоетин бета, етопосид фосфат, екземестан, ексисулинд, фадрозол, филграстим, финастерид, флударабин фосфат, форместан, фотемустин, галиев нитрат, гемцитабин, гемтузумаб зогамицин, гимерацил/отерацил/тегафур комбинация, гликопин, госерелин, хептаплатин, човешки хорион гонадотропин, човешки ембрионален алфа фетопротеин, ибандронова киселина, идарубицин, (имикуимод, интерферон алфа, интерферон алфа - естествен, интерферон алфа-2, интерферон алфа2а, интерферон алфа-2Ь, интерферон алфа-NI, интерферон алфа-пЗ, интерферон алфакон-1, интерферон alpha - естествен, интерферон бета, интерферон бета-1а, интерферон бета-1Ь, интерферон гама, естествен интерферон гама-1а, интерферон гама-1Ь, интерлевкин-1 бета, йобенгван, иринотекан, ирсогладин, ланреотид, LC 9018 (Yaktilt), лефлумонид, ленограстим, лентинан сулфат, летрозол, левкоцит алфа интерферон, лепропелин, левамизол + флуороурацил, лиарозол, лобаплатин, лонидамин, ловастатин, масопрокол, меларсопрол, метоклопрамид, мифепристон, милтефозин, миримустин, несъответстващи двойно-нишковидни RNA, митогвазон, митолактол, митоксантрон, молграмостим, нафарелин, налоксон + пентазоцин, нартограстим, недаплатин, нилутамид, носкапин, нов еритропоеза-стимулиращ протеин, NSC 631570 октреотид, опрелвекин, осатерон, оксалиплатин, паклитаксел, памидроно103
Вх. № 108012 /21.07.03 ва киселина, пегаспаргас, пегинтерферон алфа-2Ь, пентосан полисулфид натрий, пентостатин, пицибанил, пирарубицин, заешки антитимоцит поликлонални антитела, полиетилен гликол интерферон алфа-2а, порфимер натрий, ралоксифен, ралтитрексед, расбурикас, рениум Re 186 етидронат, RII ретинамид, ритуксимаб, ромуртид, самарий (153 Sm) лексидронам, сарграмостим, сизофирин, собузоксан, сонермин, стронций-89 хлорид, сурамин, тасонермин, тазоротен, тегафур, темопорфин, темосоломид, тенипосид, тетрахлородекаоксид, талидомид, тималфасин, тиротропин алфа, топотекан, торемифен, тоситумомаб-йод 131, трастузумаб, треосулфан, третиноин, трилостан, триметрексат, трипторелин, тумур некрозен фактор алфа - натурален, убенимекс, ваксина против рак на пикочния мехур, ваксина на Haruyama, лисат ваксина против меланома, валрубицин, вертепрофин, винорелбин, VIRULIZIN, зиностатин стималамер или золедронова киселина; абареликс; АЕ 941 (Aeterna), амтоамустин, антисенс олигонуклеотид, bcl-2 (Genta), АРС 8015 (Dendreon), цетуксимаб, децитабин, дексминоглутетимид, диазикуон, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), енилурацил, етанидазол, фенритинид, филграстим SD01 (Amgen), фулвестрант, галоцитабин, гастрин 17 имуноген, HLA-B7 генна терапия (Vical), фактор стимулиращ гранулоцит микрофаг колония, хистамин дихидрохлорид, ибитумомаб тиоксетан, иломастат, IM 862 (Cytran), интерлевкин-2, ипроксифен, LDI 200 (Milkhaus), лиридистим, линтузимаб, СА 125 MAb (Biomira), рак МАЬ (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 и Fc MAb (Medarex), идиотипичен 105AD7 MAb (CRC Technology), идиотипичен CEA MAb (Trilex), LYM-1-йод 131 MAb (Techniclone), полиморфен епителен муцинитрий 90 MAb (Antisoma), маримастат, меногарил, митумомаб, мотексафин гадолиниум, MX 6 (Galderma), неларабин, нолатрексед, Р 30 протеин, пегвистомант, пеметраксед, порфиромицин, приномастат, RL 0903 (Shire), рубитекан, сатраплатин, натриев фенилацетат, спарфосиева киселина, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), ТА 077 (Tanabe), тетратиомо
104
Вх. № 108012/21.07.03 либдат, талибластин, тромбопоетин, тин етил етипурпурин, тирапазамин, ракова ваксина (Biomira), меланомова ваксина (New York University), меланомова ваксина (Sloan Kettering Institute), меланомова онколисат ваксина (New York Medical College), ваксина срещу вирусни меланомно клетъчни лисати (Royal Newcastle Hospital) или валспордан.
Алтернативно настоящите съединения могат да бъдат използвани също в ко-терация с други антинеопластични агенти, като инхибитори на други кинази, включително р38 инхибитори и CDK инхибитори, TNF инхибитори, металоматрикс протийз инхибитори (ММР), СОХ-2 инхибитори, включително целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, валдекоксиб и еторикоксиб, SOD мимикс на NSAID или avE3 инхибитори.
Настоящото изобретение включва процеси за получаване на съединение с формули I-XII.
В семейството на съединенията с формула I-XII са включени и техни фармацевтично приемливи соли. Терминът „фармацевтично приемливи соли” обхваща солите, използвани обикновено за образуване на соли на алкални метали и за образуване на добавъчни соли на свободни киселини и свободни основи. Естеството на солта не е от критично значение, при условие, че тя е фармацевтично приемлива. Подходящи фармацевтично приемливи киселинни добавъчни соли на съединения с формула I-XII могат да бъдат получени от неорганична киселина или от органична киселина. Примери за такива неорганични киселини са солна, бромоводородна, йодоводородна, азотна, въглеродна, сярна и фосфорна киселина. Подходящи органични киселини могат да бъдат подбрани от алифатния, циклоалифатния, ароматния, арилалифатния, хетероцикличния, карбоксилния и серния клас на органичните киселини, примери за които са мравчена, оцетна, адипинова, маслена, пропионова, янтарна, гликолова, глюконова, млечна, ябълчена, винена, лимонена, аскорбинова, глюкоронова, малеинова, фумарова, пирогроздена, аспартинова, глутаминова, бензолова, антранилна, месилова, 4-хидроксибензое
105
Вх. № 108012/21.07.03 на, фенилоцетна, бадемена, ембоена (памоена), метансярна, етансярна, етанпиросярна, бензенсярна, пантотенова, 2-хидроксиетансярна, толуенсярна, сулфанилова, циклохексиламиносярна, камфорова, камфоровосярна, диглюконова, цикпопентанпропионова, додецилсярна, глюкохептаноева, глуцерофосфорна, хептаноена, хексаноена, 2-хидроксиетансярна, никотинова, 2-нафталенсярна, оксалова, палмитинова, пектинова, пероксидсярна, 2-фенилпропеинова, пикринова, пивалинова пропионова, янтарна, винена, тиоцианова, месилова, ундекандеинова, стеаринова, алгинова, β-хидроксибутанова, салицилова, галактарова и галактуронова киселина. Подходящите фармацевтично приемливи основни добавъчни соли на съединения с формула I-XII включват метални соли, като например соли, получени от алуминий, калций, литий, магнезий, калий, натрий и цинк, или соли, получени от органични основи, включително първични, вторични и третични амини, заместени амини, включително циклични амини, като кофеин, аргинин, диетиламин, Nетил пиперидин, аистидин, глукамин, изопропиламин, лидин, морфолин, N-етил морфолин, пиперазин, пиперидин. триетиламин, триметиламин. Всички тези соли могат да бъдат получени чрез конвенционални средства от съответстващото съединение съгласно изобретението, посредством реакция примерно на подходящата киселина или основа със съединение с формула I-XII.
Освен това основните азот-съдържащи групи могат да бъдат учетворени с такива агенти като нисш алкил халогениди, примерно метил, етил, пропил и бутил хлорид, бромиди и йодиди; диалкални сулфати като диметил, диетил, дибутил и диамил сулфати, халогениди с дълга верига като децил, лаурил, миристрил и стеарил хлориди, бромиди и йодиди, аралкил халогениди като бензил и фенетил бромиди и други. По този начин се получават продукти, които са разтворими във вода или масло или се подават на диспергиране.
106
Вх. № 108012/21.07.03
Примерите за киселини, които могат да се използват за образуването на фармацевтично приемливи киселинни добавъчни соли, включват такива неорганични киселини като солна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина и такива неорганични киселини като оксалова киселина, малеинова киселина, янтарна киселина и лимонена киселина. Други примери включват соли на алкални метали или алкалоземни метали, като натрий, калий, калций или магнезий, или на органични основи. Предпочитаните соли включват хидрохлорид, фосфат и едисилат.
Допълнителни примери за такива соли могат да бъдат намерени в Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977).
ОБЩИ СИНТЕЗНИ ПРОЦЕДУРИ
Съединенията съгласно изобретението мога да бъдат синтезирани в съответствие със следните процедури от схеми 1-48, в които заместителите са както е дефинирано по-горе за формули I-XII, освен където е отбелязано друго.
107
Вх. № 108012/21.07.03
Схема 1
1. TFA
-<------------
NaCNBH3
Ο
ΝΗ
Boc
Циклични амиди могат да бъдат получени по метода, изобразен на Схема 1. Аминогрупата на съединение 1 (където R° е алкил, арил и други подобни) се протектира, примерно с Вос анхидрид, след което следва третиране за отстраняване на естера, примерно с основа, при което се получава протектираната амин-несъдържаща киселина 2. Като алтернатива могат да бъдат използвани други амино протектиращи групи, известни на специалистите. Заместените амини се куплират със свободна киселина, примерно с EDC, при което се получава протектираният амин/амид 3. Протектираната амин част се депротектира, примерно с киселина, и се подлага на едностъпково редукционно алкилиране с карбонил-съдържащи съединения (където R' е Н, хало, циано, -NHR6 и См алкил), при което се образуват 1-амидо-2заместено амино-съединения 4. За предпочитане аминирането е в
108
Bx. Ns 108012 /21.07.03 алкохол, примерно MeOH, EtOH или пропанол, и при температура в приблизителни граници 0-50°С, примерно при стайна температура (СТ). Алдехиди или кетони са предпочитаните карбонил-съдържащи съединения. Алтернативни карбонил-съдържащи съединения са например бисулфитните адукти или полуацетали, ацетали, полукетали или кетали на съединения с алкохоли, например нисш хидроксиалкил съединения; или тиоацетали или тиокетали на съединения с меркаптани, например нисш алкилтио съединения. Редуциращото алкилиране за предпочитане се провежда с хидрогениране в присъствието на катализатор, примерно платина или по-специално паладий, който за предпочитане е свързан към носещ материал, като например въглерод, или катализатор от тежък метал, примерно Реней никел, при нормално налягане или при налягане от 0,1 до 10 мегапаскала (МРа), или с редукция посредством комплексни хидриди, примерно борохидриди, и по-специално цианоборохидриди на алкални метали, примерно натриев цианоборохидрид, в присъствието на подходяща киселина, за предпочитане сравнително слаби киселини, като нисш алкил карбоксилни киселини, по-специално оцетна киселина, или сярна киселина, примерно р-толуоенсярна киселина; в обичайни разтворители, например алкохоли, каквито са МеОН или EtOH, или етери, например циклични етери, като THF, в присъствието или в отсъствието на вода.
109
Вх. № 108012/21.07.03
Схема 2
Като алтернатива съединения 4 могат да бъдат получени от смесен състав киселина/амини 5, както е показано на Схема 2. Заместените амини се куплират със състава киселина/амини 5, като например чрез куплиращ реагент, примерно EDC, за да се образува смесеният състав амин/амид 6. Заместените карбонилни съединения, като кисели халогениди, анхидриди, карбоксилни киселини, естери, кетони, алдехиди и други подобни, се прибавят към смесения състав амин/амид 6 и след последващата редукция се получават заместен амид/заместен амин съединения 4.
110
Вх. № 108012/21.07.03
Схема 3
Имино съединения 7 могат да бъдат образувани от смесен състав амин/амиди 6, примерно чрез реагиране със заместено карбонилно съединение.
Схема 4
Заместени циклични карбоксамиди могат да бъдат получени от съответните имино аналози чрез процеса, изобразен на Схема 4. Третирането на имино съединение 7 с редуциращ агент дава съединение 4. Реагентите, които могат да се използват за добавяне на водород към имин двойна връзка, включват боран в THF, LiAIH4, NaBH4, натрий в ЕЮН и водород в присъствието на катализатор и други.
111
Вх. № 108012/21.07.03
Схема 5
Ο
S
Ο
Заместени карбоксамиди 4 могат да бъдат получени от съответните хало аналози 8 чрез процеса, изобразен на Схема 5. Заместените аминокиселини 9 се получават от съответните хлоро съединения 8, примерно чрез реагиране с амин при подходяща температура, например около 80°С. Киселината 9 се куплира с амин, за *** предпочитане в присъствието на куплиращ агент, примерно EDC, при което се образува съответният амид 4.
Процесът на аминиране може да се проведе като Улманов тип реакция с използване на меден катализатор, като например съединение на мед [0] или мед [1], каквито са меден [1] оксид, меден [1] бромид или меден [1] йодид в присъствието на подходяща основа (като метален карбонат, например К2СО3), която да неутрализира получената при реакцията киселина. Тази реакция е разгледана в Houben-Weyl „Methoden der Organischen Chemie“, Band 11/1, c. 32-33, 1958, в Organic Reactions, 14, c. 19-24, 1965, и от J. Lindley (1984) в TeTpahedron, 40, c.
112
Вх. № 108012/21.07.03
1433-1456. Количеството на катализатора обикновено е в границите от 1 до 20 молпроцента. Реакцията се провежда в инертен, апротонен разтворител, като етер (например диметоксиетан или диоксан) или амид (например диметилформамид или Л/-метилпиролидон), в инертна атмосфера в температурен диапазон 60-180°С.
Един алтернативен процес на аминиране включва използване на елемент от Група VIII, където металното ядро на катализатора трябва да е нулевовалентен преходен метал, като например паладий или никел, които притежават способността да бъдат подложени на окислително добавяне към връзката арил-халоген. Състоянието на нулева валентност на метала може да бъде създадена в situ от състоянието М [II]. Катализаторните комплекси могат да включват хелатни лиганди, като например алкил, арил или хетероарил производни на фосфини или бифосфини, имини или арсини. Предпочитаните катализатори съдържат паладий или никел. Примерите за такива катализатори включват паладий [II] хлорид, паладий [II] ацетат, тетракис (трифенил-фосфин) паладий [0] и никел I [II] ацетилацетонат. Металният катализатор обикновено е в диапазона от 0,1 до 10 молпроцента. Хелатните лиганди могат да бъдат или монодентат, както в случая за примера с триалкилфосфини, като например трибутилфосфин, триарилфосфини, като три- (орто-толил) фосфин, и трихетероарил фосфини, като три-2-фурилфосфин; или те могат да бъдат бидентат, както в случая за 2,2'-bis (дифенилфосфино) 1,1' бинафтил, 1,2-bis (дифенилфосфино) етан, 1,1' -bis (дифенилфосфино) фероцен, и 1- (А/,Л/-диметил-амино) -Г(дицикпохексилфосфино) бифенил. Поддържащият лиганд може да бъде включен в състава на металния център под формата на метален комплекс, преди да бъде добавен към реакционната смес, или може да бъде добавен към реакционната смес като отделно съединение. Поддържащият лиганд обикновено присъства в диапазона от 0,01 до 20
113
Вх. № 108012 /21.07.03 молпроцента. Често е необходимо към реакционната смес да се добави подходяща основа, като триалкиламин (например DIEA или 1,5диазабицикло [5,4,0] удек-5-ин), алкоксид на алкален метал от Група I (например калиев mpem.-бутоксид) или карбонат (например цезиев карбонат) или калиев фосфат. Обикновено реакцията се извършва в инертен апротонен разтворител, като етер (например диметоксиетан или диоксан) или амид (например DMF или /V-метилпиролидон), в инертна атмосфера, в температурен диапазон 60-180°С.
За предпочитане аминирането се извършва в инертен апротонен, за предпочитане безводен разтворител или разтворителна смес, например в амид на карбоксилна киселина, примерно DMF или диметилацетамид, цикличен етер, например THF или диоксан, или нитрил, например CH3CN, или в смес от изброените, при подходяща температура, например в температурен диапазон от около 40°С до около 180°С, и, ако е необходимо, в атмосфера на инертен газ, например азотна или аргонова атмосфера.
Схема 6 о
EDC h2n—r4r1
Ο
Ο
114
Вх. № 108012/21.07.03
Заместени карбоксамиди 4 могат да бъдат получени от съответстващите хало аналози 8 чрез процеса, изобразен на Схема 6. Хлоро киселината 8 се куплира с амин, за предпочитане в присъствието на куплиращ агент, примерно EDC, при което се образува съответният хлоро амид 10. Заместени амино-амиди 4 се получават от съответните хлоро съединения 10, примерно реагират с амин при подходяща температура, примерно около 80°С. Реакцията на аминиране може да се проведе в присъствието на подходящ катализатор, примерно паладиев катализатор в присъствието на апротонна основа, примерно натриев f-бутоксид или цезиев карбонат, или никелов катализатор, или меден катализатор.
Схема 7
0 Вг’х/~'А1'^Х'ОН 11 h2n—r4r1 Ο Rr iJk ^r4r1 Вг\<~ Γ . I! N
EDC 12 Cl
R2B(OH)2
·<-----------R-Rz-NH2
Заместени карбоксамиди 4 могат да бъдат получени от съответните бромо/хлоро аналози 11 чрез процеса, изобразен на Схема 7. Бромо/хлоро киселината 11 се куплира с амин, за предпочитане в присъствието на куплиращ агент, примерно EDC, при което се образува
115
Вх. № 108012 /21.07.03 съответният бромо заместен амид 12. След Сузуки куплиране с бромо амида 12 и подходящи борни киселини се образува заместеният амид 10. Заместени амино-амиди 4 се получават от съответните хлоро съединения 10, както е описано на Схема 6.
Схема 8
Заместени тиофени 16 могат да бъдат получени чрез метода от Схема 8. Свободната аминогрупа на естер на З-амино-2-тиофенкарбоксилна киселина 13 може да бъде протектиран, примерно чрез добавяне на Вос20 в подходящ разтворител, примерно СН2С12 и DMAP. Естерът се отстранява, примерно с основа, при което се образува свободната киселина 14. Тиофен амидът 15 се образува от киселината 14, примерно чрез куплиране със заместен амин в присъствието на DIEA, EDC и HOBt. 2-протектиран-амино-тиофен амид 15 се депротектира, примерно с 25 % TFA/CH2CI2. Свободният амин се алкилира, примерно със заместен карбоксалдехид или подобно активно карбонилно съединение, в присъствието на редуциращ агент NaCNBH3 и подобни, при което се образуват съединения 16.
116
Вх. № 108012/21.07.03
Схема 9
Заместени пиридини могат да бъдат получени примерно чрез метода, представен на Схема 9. 2-Аминоникотинова киселина 17 се куплира със заместен амин при подходяща температура, непротонов разтворител, примерно СН2С12 примерно с EDC и HOBt, при което се образува никотинамидът 18. Никотинамидът 18 се подлага на редуциращо алкилира, примерно с 4-пиридинкарбоксалдехид и NaBH(OAc)3, при което се получават 2-заместен амино-пиридил карбоксамиди 19.
117
Вх. № 108012/21.07.03
Схема 10
Заместени пиридини могат да бъдат получени посредством метода, изобразен на Схема 10. 2-Хлоро-никотинова киселина 20 се куплира с амин 21 при подходяща температура, примерно температура над около 100°С, при което се получава 2-заместена амино-никотинова киселина 22. 2-заместената амино-никотинова киселина 22 се подлага на реакция със заместен амин в присъствието на куплиращ реагент, примерно ΒΟΡ-CI и основа, примерно TEA, при което се образува 2заместен амино-никотинамид 19.
Като друга възможност 2-хлоро-никотиноил хлорид (LG е CI) първо се куплира с R1-NH2, примерно в присъствието на основа, например NaHCO3, в подходящ разтворител, примерно СН2С12, за да се образува амид 20А, и след това се куплира с пиридилметиламин, за да даде 3заместен амино-никотинамид 19.
118
Вх. № 108012/21.07.03
Схема 11
Имино-заместени пиридини могат да бъдат получен по метода, w представен на Схема 11. (2-Амино- (4-пиридил)) -карбоксамид 23 се подлага на реакция с 4-пиридин-карбоксалдехид, примерно в присъствието на монохидрат на р-толуенсярна киселина, за да даде имино съединение 24.
Схема 12
Заместени пиридини могат алтернативно да бъдат получени посредством метода, изобразен на Схема 12. Имино съединението 24 се редуцира, примерно с NaBH4, при което се образува заместеният амин 25.
119
Вх. № 108012 /21.07.03
Схема 13
DMF
Br2
5N NaOH, 50°С
R4 >(0Н)2
Pd(OAc)2
К2СО3
Заместени пиридини могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 13. Приготвя се пресен разтвор от натриев хипобромид, прибавя се към 2-хидроксиникотинова киселина 26 и се нагрява, за предпочитане при температура около 50°С. Може да бъде необходим допълнителен натриев хипобромид, за да се образува бромо съединението 27. 5-бромо-2-хидроксиникотиновата киселина 27 се подлага на реакция стионил хлорид, за предпочитане при температура, по-висока от СТ, повече за предпочитане при около 80°С, при което се
120
Вх. № 108012/21.07.03 образува аналог на 2-хлоро-никотинова киселина 28. Киселината се куплира с амин, за предпочитане в присъствието на EDC, НОВТ и DIEA, за да се образуват съответния заместен амид 29. След Сузуки куплиране с бромо амида и подходящи борни киселини се получава заместеният никотинамид 30. 2-Амино-никотинамиди 31 се получават от съответните хлоро съединения 30, примерно чрез реагиране със заместени амини при подходяща температура, примерно около 80°С.
Схема 14
Сулфонамиди 32 могат да бъдат получени от амини 6, както е показано на Схема 14. Заместени сулфонилни съединения, примерно сулфонил халогениди, за предпочитане хлоро или бромо, серни киселини, активиран естер или реактивен анхидрид, или под формата на цикличен амид, и други подобни, се добавят към амин 6, за да се получат сулфонамидни съединения 32.
Реакцията се провежда в подходящ разтворител, примерно СН2С12, при температура от около стайна температура до около температурата на кипене с обратен хладник на разтворителя, в присъствието на подходяща основа, примерно DIEA или DMAP.
Аминогрупата на съединения 6 е за предпочитане в свободна форма, и по-специално когато сулфонилната група, която реагира с тях, присъства в реактивна форма. Самата аминогрупа може да бъде производно, например от реакция с фосфит, примерно диетилхлорофосфит, 1,2-фенилен хлорофосфит, етилдихлорофосфит,
121
Вх. № 108012/21.07.03 етилен хлорофосфит или тетраетилпирофосфит. Производно на такова съединение с аминогрупа може да бъде също халогенид на карбаминова киселина или изоцианад.
Кондензирането на активирани серни естери, реактивни анхидриди или реактивни циклични амиди със съответните амини обичайно се провежда в присъствено на неорганична основа, примерно водороден карбонат на алкален метал от карбонат, или по-специално органична основа, например прости нисш (алкил)3-амини, примерно TEA или трибутиламин, или една от гореспоменатите органични основи. По желание може допълнително да се използва кондензиращ агент, примерно както е описано за свободни карбоксилни киселини.
Кондензацията за предпочитане се провежда в инертен, апротонен, за предпочитане безводен разтворител или разтворителна смес, например в амид на карбоксилна киселина, примерно формамид или DMF, халогениран въглеводород, например СН2С12, СС14 или хлоробензен, кетон, например ацетон, цикличен етер, например THF или диоксан, естер, примерно EtOAc, или нитрил, например CH3CN, или в смес от изброените, подходящо понижена или повишена температура, например в температурен диапазон от около -40°С до около +100°С, за предпочитане от около -10°С до около 70°С, а когато се използват арилсулфонилни естери, също при температури в диапазона около 1030°С, и, ако е необходимо, в атмосфера на инертен газ, например азотна или аргонова атмосфера.
Могат да бъдат използвани също алкохолни разтворители, например ЕЮН, или ароматни разтворители, например бензен или толуен. Когато хидроокисите на алкални метали присъстват като основи, може да бъде добавен ацетон, където е подходящо.
122
Вх. № 108012/21.07.03
Схема 15
Заместени пиридини могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 15. 2-Хлороникотинова киселина 33 и заместен амин се куплират при условия, подобни на описаните в предишните схеми, за да се получи амид 34. 6-Хлоро-2-аминопиридини 35 се получават от амид 34, примерно чрез реакция със заместени амини при подходяща температура, примерно над около 80°С, за предпочитане над около 100°С, повече за предпочитане около 130°С, в чист вид. 6Хлоро-2-аминопиридини 35 се дехлорират, примерно чрез хидрогениране, например чрез третиране с Н2, в присъствието на Pd/C, за да се добият други съединения съгласно настоящото изобретение 36.
123
Вх. № 108012 /21.07.03
Схема 16
Pd(0)(PPh3)4
CsjCOj
NaBHj
MeOH
Mel
EtOH
1,2,3,6-Тетрахидро-пиридил заместени анилини се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 16 (където Rx е заместител, подбран от наличните за заместеното R1). Нитробензени 37 се бромират, примерно с бром в присъствието на киселина, например H2SO4, или с NBS, за да се получи 3-бромо производното 38. След Сузуки куплиране на бромо-производното 38 и заместена пиридилборна киселина в подходящ разтворител, примерно толуен, примерно при температура над СТ, за предпочитане над около 50°С, и повече за предпочитане около 80°С, се получава пиридил производно 39. След алкилиране на нитрофенил-пиридин 39, примерно чрез третиране с йодометан, за предпочитане при над около 50°С, и повече за предпочитане при около 80°С, се получава пиридиново съединение 40, което при редуциране, примерно с NaBH4, образува тетрахидропиридин 41.
124
Вх. № 108012/21.07.03
Схема 17
6-Амино заместени пиридини се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 17. Подобно на метода от Схема 13, хлоропиридин 42 реагира с амин, за предпочитане при над около 50°С, и повече за предпочитане при около 80°С, за да даде 6аминопиридините 43.
Схема 18
1, (ВОС)2О --------->
2, Fe, NH4C1
EtOH, Н2О
Η
2, Fe, NH4C1 EtOH, H2O
125
Вх. № 108012/21.07.03
Серия от заместени анилини се получава примерно чрез процедурата, описана на Схема 18. Нитробензил бромид 44 се куплира с морфолин, примерно при температура около СТ, за да даде хетероцикпилметил нитробензен производно. След редуциране на нитро съединението, примерно с железен прах, за предпочитане при над около 50°С, и повече за предпочитане при около 80°С, се получава хетероцикпилметил заместен анилин 45.
Заместени анилини с протектиран алкиламин могат да се получат от нитро свободни амини 46, примерно с помощта на стандартни протектиращи агенти и известна на специалистите химия, примерно ВОС химия. Редукцията на протектираното нитро съединение, примерно с железен прах, за предпочитане при над около 50°С, и повече за предпочитане при около 80°С, води до образуване на анилин 47.
Сулфонамид заместени анилини могат да бъдат получени от нитробензенсулфонил хлориди 48. Куплирането на нитробезенсулфонил хлориди 48 с реактивни хетероцикпични съединения, примерно заместени пиперазини, пиперидини и други подобни, в апротонен разтворител, примерно EtOH, примерно при температура около СТ, дава нитробезенсулфонамиди 48. Редуцирането на нитро безенсулфонамидите, примерно с железен прах, за предпочитане при над около 50°С, и повече за предпочитане при около 80°С, дава анилин 49.
Схема 19
Fe, NH4C1
-----►
EtOH, Н2О
80'С
Серия от перхалоалкил-заместени анилини 52, където Ry представлява перхалоалкил радикали, се получава примерно чрез
126
Вх. № 108012/21.07.03 процедурата, описана на Схема 19. 1-Нитро-4- (перфлуороетил) бензен може да бъде синтезиран чрез метода, описан в справочника [John N. Freskos, Synthetic Communications, 18 (9), 965-972 (1988) ]. Като друга възможност 1-Нитро-4- (перфлуороалкил) бензен може да бъде синтезиран от нитро съединението, където Ха е отцепваща се група, примерно йодо, чрез метода, описан от W. A. Gregory, et al., [J. Med. Chem., 1990, 33, 2569-2578].
Редуцирането на нитробензени 51, примерно с железен прах, при температура над около 50°С, и за предпочитане при около 80°С, дава анилин 52. Възможно е също хидрогениране, примерно с Н2 в присъствието на катализатор, примерно Pd/C.
Схема 20
В*
1.
2. KNO3/H2SO4
HNRyRy
DEAD,
PPh3
HO-RY
(С1СН2СН2) 2NRy
Ry
I
Допълнителна серия от заместени анилини се получава примерно чрез процедурите, описани на Схема 20 (където Rxe заместител, подбран от онези, които са налични за заместеното R1). 2-Алкокси заместени анилини 55 се получават от съответните фенолови
127
Вх. № 108012 /21.07.03 съединения 53, примерно чрез реакцията на Митсунобу, включваща третиране с Ν,Ν-диалкилетаноламин и PPh3, и DEAD, за да се получи съответното нитро съединение 54, последвано от хидрогениране, примерно с Н2 за да се получа анилинът 55.
Като алтернатива, пиперазинил заместени анилини 58 могат да бъдат получени чрез третирането на анилин 56 с N-3aMecTeH-bis (2хлороетил) амин, основа, примерно К2СО3 и Nal, при температура над около 50°С, за предпочитане над около 100°С, и повече за предпочитане при около 170°С, за да даде пиперазинилбензен съединението 57. Нитрирането, примерно с H2SO4 и HNO3, при ·*- температура над 0°С, и за предпочитане при около СТ, последвано от хидрогениране, примерно в Н2 атмосфера, дава заместения анилин 58.
Като друга възможност, пиперазинил заместени анилини 61 могат да бъдат получени чрез третирането на флуоро-нитро-заместен арил съединения 59. Флуоро-нитро-заместен арил съединения 59 и 1заместени пиперазини се нагряват, за предпочитане в чист вид, при температура над около 50°С, и за предпочитане при около 90°С, при което се получават пиперазинил-нитроарил съединенията 60. Хидрогениране, примерно в Н2 атмосфера в присъствието на катализатор, примерно 10 % Pd/C, дава заместения анилин 61.
128
Вх. № 108012/21.07.03
Схема 21
Заместени индолини се получават примерно чрез процедурите, описани на Схема 21. Заместени амино-индолини 64 се получават от нитроиндолин 62 и кетон в присъствието на NaHB(OAc)3, които образуват 1-заместен индолин 63. Нитроиндолинът 63 се хидрогенира, примерно с Н2 в присъствието на катализатор, примерно Pd/C, за да се получи амино-индолин 64.
Като алтернатива, заместени амино-индолини 67 се получават от нитроиндолин 62. Нитроиндолин 62 реагира с киселинен хлорид, за да се образува амид. По-нататъшното третиране с първичен или вторичен амин, за предпочитане с вторичен амин, примерно в присъствието на Nal, при температура над около 50°С, и за предпочитане при около 70°С, дава нитроиндолин 65. Нитро съединението 65 се хидрогенира, примерно с Н2в присъствието на катализатор, примерно Pd/C, за да даде амино-индолин 66. Карбонилът се редуцира, примерно с BH3-THF, при което се получават 1-аминоалкил-индолини 67.
129
Вх. № 108012/21.07.03
Схема 22
o2n
reduction
71а
Заместени индолини се получават примерно чрез процедурите, описани на Схема 22. Заместени ацетамиди 69 се получават от ацилирането на хало-5-нитроанилини 68 (където LG е бромо или хлоро, за предпочитане хлоро) с ацилиращ агент, примерно ацетил хлорид или оцетен анхидрид, в съответствие със стандартната куплираща химия, примерно с DIEA и DMAP, при температура около СТ, в подходящ разтворител, примерно CH2CI2 DMF и/или DMAC. N- (2-метилпроп-2енил) ацетамид 70 се получава от ацетамид 69, примерно чрез третирането с основа, примерно NaH в безводен DMF и З-хало-2метилпропен, примерно З-бромо-З-метилпропен или З-хлоро-2метилпропен, при температура между около 0°С и СТ, и за предпочитане при около СТ; или с CsCO3npn температура над СТ, за предпочитане над около 50°С, и повече за предпочитане над около 60°С. Циклизирането на N- (2-метилпроп-2-енил) ацетамид 70,
130
Вх. № 108012 /21.07.03 примерно чрез Неск тип реакцията (третиране с Pd(OAc)2 в присъствието на основа, например тетраетил-амониев хлорид, натриев формиат и NaOAc) при температура над около 50°С, и за предпочитане при около 80°С, дава протектирания (3,3-диметил-2,3-дихидро-индол-1ил) етанон 71. Депротектирането, примерно със силна киселина, като АсОН върху HCI, при температура над около 50°С, и за предпочитане при около 70-80°С, дава 3,3-диметил-6-нитро-2,3-дихидро-индол-1-ил 72. Като алтернатива, протектираният дихидро-6-нитро индолин 71 може да бъде редуциран, примерно с Fe или с 10 % Pd/C в «·· присъствието на излишък от NH4CO2H, или с Н2 в присъствието на катализатор, при което се образува протектираният дихидро-6-амино индолин 71а.
Схема 23
НС1
МеОН
1) ТРАР, NM0
2) РРЬ3СН2ОМе,
3) Н+
NaBH(OAc)3 THF
Заместени анилини се получават примерно чрез процедурите, описани на Схема 23. Нитрофенил естери 74 се образуват от киселината 73, примерно чрез третиране с МеОН и киселина. Апкилирането на естера 74, примерно чрез третиране с основа, последвана от алкил халогенид, дава разклонените алкил съединения 75. Редукцията на естера 75, примерно с ВН3 дава алкохола 76.
131
Вх. № 108012/21.07.03
Алдехидът 77 се получава от алкохола 76 примерно чрез третиране с ТРАР в присъствието на N-метилморфолин -N-оксид. Последващото третиране с метоксиметилтрифенилфосфониев хлорид и KHMDS дава 77. Куплирането на алдехида 77 с морфолин, примерно с NaBH(OAc)3 дава третичния амин 78. Редукцията на нитро съединението, примерно с киселина, например АсОН, и цинк дава анилин 79.
/·.....Шит
CHjO, АсОН
NaCNBH3
2. NaH
CN
Схема 24
Заместени аминометил съединения се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 24. Пиперидинметанол 80 реагира с формалдехид и NaCNBH3. След това с основа, примерно натриев хидрид, и хало заместен цикличен нитрил, което дава етер 81. Хидрогенирането на 81 при гореописаните условия предоставя аминометил съединението 82.
Схема 25
Вг
80%
PdCl, (РРЩ) ?
Cui TEA, 100 °
I
132
Вх. № 108012/21.07.03
Заместени анилин съединения се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 25 (където Rx е заместител, подбран от онези, които са налични за заместеното R1, за предпочитане халоалкил или алкил). Алкинил-анилин 84, получен подобно на описаното на Схема 46, се хидрогенира, примерно с Нг в присъствието на катализатор, примерно Pd(OH)2, за да даде заместения алкил 85.
Схема 26
Заместени бромофенил съединения се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 36. Добавя се бром към по избор заместен нитробензен 86, сребърен (II) сулфат и киселина, примерно H2SO4, за да се осигури бромо производното 87.
Схема 27
Amine
Ο
CH2CI2
133
Вх. № 108012/21.07.03
Заместени анилини се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 27 (където Rf и Rv са алкил или заедно с азотния атом образуват 4-6-членен хетероцикпичен пръстен). На акрилоил хлорид 88 се въздейства с амин, за предпочитане с вторичен амин, примерно при температура между около 0°С и около СТ, при което се образува амидът 89. На бромо-нитробензен 87 се въздейства с амид 89, примерно в присъствието на основа, например TEA, заедно с Pd(OAc)2 и Pd(PPh3)4> при температура над около 50°С, и за предпочитане при около 120°С, примерно в запечатан контейнер, при което се образува заместеният алкен 90. Хидрогенирането на алкен 90, примерно с Н2 в присъствието на катализатор, например Pd/C катализатор, дава заместения анилин 91. Редукцията на амида 91, примерно с LiAIH4, при температура над около 50°С, и за предпочитане около 80°С, дава анилин 92.
Схема 28
4-(2-chloroethyl)morpholine'HCI,
K2CO3, CH3CN, reflux_____
Заместени индоли се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 28. Нитроиндол 93 се куплира с хало съединение в присъствието на основа, примерно К2СОз. Нагряването при температура над около 50°С, и за предпочитане при около кипене с обратен хладник, дава заместен-нитро-1Н-индол 94. Хидрогениране при
134
Вх. № 108012/21.07.03 подобни на гореописаните условия води до получаване на амино производно 95.
Схема 29
MeS
OEt
EtOH, 70°C
MeS
OEt
NaOH aq. EtOH
Raney-Ni
100
EtOH,
r^nh, ch2ci2 HATU, TEA
RT
OH
N^VX) MeS^N NH
Заместени пиримидини се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 29. 2-Метилтио-5-пиримидил киселини 98 се получават от съответните естери 96 по подобни на гореописаните процедури. Амидите 99 се образуват от киселини 98 чрез куплиране с амин, примерно в присъствието на HATU и основа, TEA например. Метилтио групата може да бъде отстранена, примерно с Реней-Ni, и при нагряване, за предпочитане около температурата на кипене с обратен хладник, се образува пиримидин 100.
Схема 30
DMF
I
I
102
Н
Н2, Pd-C
EtOH, TEA
I
103
101
135
Вх. № 108012/21.07.03
Заместени аминометил съединения се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 30 (където LG е отцепваща се група, примерно CI). Силна основа, примерно NaH, се прибавя към алкохол и при нагряване при около 50°С се образува натриевият алкоксид, който се прибавя към хало съединение, примерно 2-хлоро-4-цианопиридин, и след нагряване при температура над около 50°С, и за предпочитане около 70°С, се образува етерът 102. Чрез хидрогениране се получава аминометил производно 103.
Схема 31
Заместени анилини се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 31. Третирането на халоалкил алкохола 104 с алкохол, примерно в присъствието на DEAD и PPh3. дава етер 105 или 106.
107
Схема 32 lda/co2
------>
108
109
Функционизирани пиридини се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 32. 2-Флуоропиридин 107 се третира с основа, примерно LDA, при температура под около 0°С, и за
136
Bx. As 108012/21.07.03 предпочитане около -78°С, и се охлажда рязко със струя сух СО2, при което се образува никотиновата киселина 108. Друга възможност е да се използва СО2 в твърдо състояние (сух лед), за предпочитане подсушен с N2 преди използването. Киселината 108 се преобразува в киселинен халогенид 109, примерно чрез третиране с тионил хлорид и нагряване при температура над около 50°С, и за предпочитане около температурата на кипене с обратен хладник.
Схема 33
о
CI-'U'O·
R1
NHZ
Хлоро-заместени пиридини 110 се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 33. 2-Хлороникотинова киселина се активира с етил хлороформиат, в присъствието на основа, примерно TEA, при температура около СТ. Реакцията с амин дава амид 110. Друга възможност е аминът да се куплира с киселинен хлорид 111, примерно с полимерно-поддържан DIPEA, при което се образува амид 110. Излишният киселинен хлорид се отстранява чрез третиране на реакционната смес с полимерно-поддържана трисаминова смола.
137
Вх. № 108012 /21.07.03
Схема 34
н
112
I
NaOMe
114
113
Амино-заместени индоли 110 се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 34. На нитроиндолин 112 се въздейства с И-метил-4-пиперидон в присъствието на NaOMe при температура над около 50°С, и за предпочитане около кипенето с обратен хладник, при което се образува 3-заместен индол 113. Хидрогенирането, както вече беше обсъдено, дава амино индол 114.
Схема 35
Алкилирани индазоли могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 35. Към разтвор на 6-нитроиндазол 115 в разтворител, примерно THF, се добавя силна основа, примерно NaH, при температура под СТ, за предпочитане при около 0°С. Добавят се алкилхалогениди, примерно в които R е метил, и вследствие на реакцията при температура около СТ, се образува 1-алкил-6-нитро-1Ниндазол 116. Нитро индазолът 116 се хидрогенира, примерно в Н2 атмосфера в присъствието на катализатор, примерно Pd/C, за да даде 1 -заместен-6-амино-1 Н-индазол 117.
138
Вх. № 108012/21.07.03
Схема 36
Бромирани индазоли могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 36. NBS се прибавя бавно към киселинен разтвор, примерно смес от TFA : H2SO4 (5 : 1) и трет.-бутил-Д-нитробензен 118 при температура около СТ, за да се получи броминираното съединение 119.
Схема 37
no2
0
Заместени анилини могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 38. Смес от 1-(заместен)-2-бромо-4-нитробензен
120 (където Rx е заместител, подбран от онези, които са налични за заместеното R1) и N-метилпиперазин се нагрява, примерно със или без разтворител, за предпочитане без разтворител, при температура над СТ, за предпочитане при температура над около 100°С, и повече за предпочитане при температура около 130°С, за да се получи 1- [5(заместен)-2-нитрофенил]-4-метилпиперазин 121. Нитро съединението
121 се хидрогенира, примерно в Н2 атмосфера в присъствието на катализатор, примерно Pd/C, за да се осигури 4-(заместен) -2- (4метилпиперазинил) фениламин 122.
139
Вх. № 108012 / 21.07.03
Схема 38
Трицикпични хетероцикпили могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 38. 7-Нитро-2,3-4-трихидроизохинолин-1он 123 се нагрява в РОС13 при температура над СТ, за предпочитане при температура, достатъчна за кипене с обратен хладник, при което се образува 1-хлоро-7-нитро-3, 4-дихидроизохинолин 124. 1-хлоро-7-нитро3,4-дихидроизохинолинът 124 се разтваря в разтворител, примерно THF, и се прибавя H2NNH2. Реакцията се изпарява до утайка, след това се нагрява с HC(OEt)3 при температура над СТ, за предпочитане при температура над около 75°С, и повече за предпочитане при температура около 115°С, за да се получи нитро-заместен троен пръстен. Хидрогениране, примерно в Н2 атмосфера в присъствието на катализатор, примерно Pd/C, дава 2-амино-5,6,7-трихидро-1,2,4триазоло [3,4-а] изохинолин 125.
140
Вх. № 108012/21.07.03
Схема 39
1) Вос2
2) Ph-,Ρ/ΡΕΑΡ, RXOH
3) Н2
127
Индазолил етери могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 39. 6-Нитро-1Н-2-хидроиндазол-3-он 126 се протектрира, примерно с Вос2О и DMAP в СН2С12 при температура около СТ, за да даде протектиран 6-нитро-2-хидроиндазол-3-он. На протектирания 6нитро-2-хидроиндазол-З-он се въздейства с алкохол (където Rx е подходящ заместител, избран от възможните заместители за R) и Ph3P в разтворител, примерно THF, и DEAD, при температура около СТ, за да се получи протектираният 6-нитро (индазол-3-ил) етер. Междинното нитро съединение се хидрогенира, примерно в Н2 атмосфера в присъствието на катализатор, примерно Pd/C, за да даде протектиран 6-амино (индазол-3-ил) етер 127. Аминът 127 се куплира с 2-хлороникотинова киселина в разтворител, примерно алкохол, за предпочитане пентанол, при температура над СТ, за предпочитане при температура над около 75°С, и повече за предпочитане при температура около 130°С, за да се получи куплираното депротектирано съединение 128.
141
Вх. № 108012 /21.07.03
Схема 40
130
129
Deprotection
V
Индолинил заместени карбокамиди могат да бъдат получени от съответния нитро индолин 129 чрез процеса, изобразен на Схема 40. Например 3,3-диметил-6-нитроиндолин 129 се алкилира, примерно с Nпротектиран-4-формилпиперидин в присъствието of NaHB(OAc)3 и киселина, примерно ледена АсОН, и разтворител, примерно дихлорометан, при температура около СТ, за да се получи алкилпраният индан 130. Хидрогенирането на алкилпрания индан 130, примерно в Н2 атмосфера в присъствието на катализатор, примерно Pd/C, в присъствието на разтворител, примерно алкохол, за предпочитане МеОН, дава междинно амино съединение 131. Като
142
Вх. № 108012/21.07.03 алтернатива могат да бъдат използвани други методи за хидрогениране, примерно Fe прах с NH4CI. Куплирането на амин 131, примерно с 2-хлороникотинова киселина и DIEA, HOBt и EDC, в разтворител, примерно СН2С12, при температура около СТ, осигурява протектиран карбоксамид 132, който след депротекция и алкилиране дава други съединения съгласно изобретението, съответно 133 и 134. Друга възможносте е на амин 131 да се въздейства с 2флуороникотиноил хлорид, при което се образува 2флуороникотинамид, който може да бъде алкилиран, примерно както е показано на Схема 10.
Схема 41
PdCl2dppf, dppf
136
Rx
PdCl2dppf, K2CO3
I
Заместени анилини могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 41. 1-Метил-4-пиперидинон 135 се добавя към разтвор на силна основа, примерно LiHMDS, в разтворител, примерно
143
Вх. № 108012 /21.07.03
THF, при температура, по-ниска от СТ, за предпочитане по-ниска от 50°С, повече за предпочитане около -78°С. Tf2NPh се подлага на реакция с енолат при температура около СТ, за да даде 1-метил-4(1,2,5,6-тетрахидро)пиридил- (трифлуорометил) сулфонат. Смес от междинното трифлатно съединение, bis (пинаколато) диборон, калиев ацетат, PdCI2dppf, и dppf в разтворител, примерно диоксан, се нагрява при температура около СТ, за предпочитане при температура над около 50°С, и повече за предпочитане при температура около 80°С, за да си получи 4,4,5,5-тетраметил-2- (1-метил (4,1,2,5,6 -тетрахидропиридил)) 1,3,2-диоксоборолан 136. Заместеният анилин 137 се образува от 1,3,2диоксаборолан 136 примерно чрез третиране с амин в присъствието на 1,1' -bis (дифенилфосфино) фероцен-паладиев дихлорид и основа, примерно К2СО3, в разтворител, примерно DMF, при температура над СТ, за предпочитане при температура над около 50°С, и повече за предпочитане при температура около 80°С.
Схема 42
Заместени анилини могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 42. 4-Циано-4-фенилпиперидин хидрохлорид 138 се третира с основа, примерно КОН, при температура над СТ, за предпочитане при температура над около 100°С, и повече за предпочи
144
Вх. № 108012/21.07.03 тане при температура около 160°С, за да се осигури фенил пиперидин 139. Алкилирането на фенил пиперидина 139, примерно с формалдехид и NaCNBH3 в разтворител, примерно CH3CN, с достатъчно киселина за поддържане на pH на реакцията близо до 7, осигурява алкилирания пиперидин 140. Нитрирането на фенилпиперидина 140, примерно с H2SO4 и димяща HNO3, при температура под СТ, и за предпочитане около 0°С, дава междинното нитро съединение 141. Хидрогенирането на междинното нитро съединение 141, примерно в Н2 атмосфера в присъствието на катализатор, примерно Pd/C, в присъствието на разтворител, примерно алкохол, за предпочитане МеОН, дава междинното амино съединение 142.
Схема 43
Заместени амиди могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 43. З-Нитроканелена киселина 143 се куплира с 1метилпиперазин в присъствието на EDC и разтворител, примерно СН2С12, при температура около СТ, за да даде карбоксамид 144.
145
Вх. № 108012 /21.07.03
Схема 44
protection
Р
NH
146
Заместени бензиламини могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 44. Заместен бромобензиламин 145, където R1a е заместител, описан за R1, се протектира, примерно с Вос20, в присъствието на основа, примерно TEA, в подходящ разтворител, примерно СН2С12. Протектираният бромобензиламин 148 се алкилира, примерно с 1-диметиламино-2-пропин, в присъствието на катализатор, примерно PdCI2(PPh3)2 и Cui, в присъствието на основа, примерно TEA, при температура над СТ, за предпочитане при температура над около 50°С, и повече за предпочитане при температура около 100°С, примерно в запечатана епруветка, при което се образува пропинилбензиламинът 147. Пропинилбензиламинът се хидрогенира, примерно с Н2 в присъствието на Pd(OH)2 и МеОН, за да се осигури пропилбензиламин 148. Депротекцията, примерно със силна киселина (като TFA), за отстраняване на Вос протектиращата група, дава пропилбензиламина 149.
146
Вх. № 108012/21.07.03
Cui, PdCyPPfbk propargylaicctd
146
Схема 45
Заместени бензиламини могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 45. Протектираният бромобензиламин 146 се алкилира, примерно с пропаргил алкохол, в присъствието на катализатор, примерно PdCI2(PPh3), и Cui, в присъствието на основа, примерно TEA, при температура над СТ, за предпочитане при температура над около 50°С, и повече за предпочитане при температура около 100°С, примерно в запечатана епруветка, при което се образува протектиран хидроксипропинилбензиламин 150. Протектираният хидроксипропинилбензиламин се третира с Nметилморфолин оксид в присъствието на катализатор, примерно тетрапропиламониев перутенат, при което се образува междинно алдехидно съединение. Редуциращото аминиране, примерно чрез добавяне на морфолин и NaBH(OAc)3, осигурява морфолинил производното. Депротектирането, например със силна киселина, примерно TFA, за отстраняване на Вос протектиращата група, дава пропилбензиламина 151.
Схема 46
147
Вх. № 108012/21.07.03
Заместени аминометил съединения се получават примерно чрез процедурата, изобразена на Схема 46. Хало съединение 152 се подлага на реакция с алкин, в присъствието на PdCI2(PPh3)2 и Cui, и заедно с основа се нагрява при температура над около 50°С, и за предпочитане около 100°С, примерно в запечатан контейнер, за да се осигури заместеният алкин 153.
Схема 47
158
155
Заместени хетероцикпи могат да бъдат получени чрез метода, показан на Схема 47. Хлоро-хетероцикпи 154 (където LG е ОН) се куплират с амин 155 при подходяща температура, примерно температура над около 100°С, за да дадат 2-заместена аминоникотинова киселина 156. На 2-заместената амино-никотинова киселина 156 се въздейства със заместен амин в присъствието на куплиращ реагент, примерно ΒΟΡ-CI, и основа, примерно TEA, при което се образува 2-заместеният амино-никотинамид 157.
Като алтернатива, 2-хлоро-никотиноил хлорид 154 (където LG е CI) се куплира първоначално с R2-NH2, примерно в присъствието на основа, примерно NaHCO3, в разтворител, примерно IpOH или СН2С12, при което
148
Вх. №108012/21.07.03 се образува амидът 158, след това се куплира с амин 155, за да даде 2заместения амино-никотинамид 157. Там, където А е богат на piелектрони хетероциклил, при образуването на 157 от 158 допълнително може да се използва KF, примерно 40 % KF върху алумина в IpOH, при температура над около 100°С, за предпочитане около 160°С.
Схема 48
161
163
EtOH н2, Pd-C
2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1Н-3-аза-флуорен-6-иламин може да бъде получен чрез метода, представен на Схема 48. Нитробензилпиридини 159 се алкилират, примерно с Mel, в присъствието на TBAI и основа, при което се образува пиридиново съединение 160. Пиридиновите съединения 160 се халогинират, примерно като се бромират с NBS, при което се образуват броминат пиридинови съединения 161, които се редуцират, примерно с NaBH4, за да образуват тетрахидро-пиридини
149
Вх. № 108012/21.07.03
162. При интрамолекулярно Heck куплиране, катализирано с паладий, и последващо хидрогениране се образуват хексахидро-флуорени 164.
Началните съединения, дефинирани на Схеми 1-48, могат, ако е необходимо, да присъстват с функционални групи в протектирана форма и/или под формата на соли, при условие, че присъства сол-образуваща група и реакцията във формата на сол е възможна. По желание едно съединение с формули I-XII може да бъде преобразувано в друго съединение с формули I-XII или негов N-оксид; съединение с формули I-XII може да бъде преобразувано в сол; сол на съединение с формули I-XII може да бъде преобразувана в свободно съединение или друга сол; и/или смес от изомерни съединения с формули I-XII може да бъде сепарирана на отделни изомери.
N-Оксиди могат да се получат по познати начини, като на съединение с формули 1-XII се въздейства с водороден пероксид или перацид, например 3-хлороперокси-бензоена киселина, в инертен разтворител, примерно дихлорометан, при температура между около -10-35°С, примерно около 0°С - СТ.
Ако една или повече други функционални групи, например карбокси, хидрокси, амино или меркапто, са протектирани или е необходимо да се протектират в съединение с формули I-XII или при синтеза на съединение с формули I-XII, защото няма да вземат участие в реакцията, това са такива групи, които обикновено се използват при синтеза на пептидни съединения и също на цефалоспорини и пеницилини, както и производни на нуклеинова киселина и захари.
Възможно е също така протектиращите групи вече да присъстват в прекурсори и да протектират обсъжданите функционални групи от нежелани вторични реакции, примерно ацилатиране, етерификация, естерификация, оксидиране, солволиза и подобни реакции. За протектиращите групи е характерно, че те се поддават лесно, т.е. без нежелани
150
Вх. № 108012/21.07.03 вторични реакции, на отстраняване, обикновено чрез солволиза, редукция, фотолиза или също чрез ензимна активност, например при условия, аналогични на физиологичните условия, и че те не присъстват в крайните продукти. На специалиста е известно или може лесно да установи, кои протектиращи групи са подходящи за реакциите, споменати по-горе и оттук нататък.
Протектирането на такива функционални групи чрез такива протектиращи групи, самите протектиращи групи и реакциите за тяхното отстраняване са описани например в стандартните справочиници, като J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenum Press, London and New York 1973, в T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley, New York 1981, в „The Peptides“, том 3 (редактори: Е. Gross и J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, в. „Methoden der organischen Chemie“ (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, том 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, в H. -D. Jakubke and H. Jescheit, „Aminosaeuren, Peptide, Proteine“ (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basel 1962, и в Jochen Lehmann, „Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate“ (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
В допълнителните обработващи стъпки, провеждани по желание, функционални групи на началните съединения, които няма да вземат участие в реакцията, могат да присъстват в непротектирана форма или могат да бъдат протектирани например чрез една или повече от протектиращите групи, споменати по-горе като „протектиращи групи“. Протектиращите групи след това се отстраняват изцяло или частично в съответствие с един от описаните тук методи.
• Соли на съединение с формули I-XII със сол-образуваща група могат да се получат по лично познат, собствен начин. По такъв начин киселинни добавъчни соли на съединения с формули I-XII могат бъдат полу151
Вх. № 108012/21.07.03 чени чрез третиране с киселина или с подходящ реагент за анионен обмен. Сол с две киселинни молекули (примерно дихалогенид на съединение с формули I-XII) може също така да бъде преобразувана в сол с по една киселинна молекула на съединение (например монохалогенид); това може да се извърши чрез нагряване до стопилка или например чрез нагряване като твърдо тяло във висок вакуум при повишена температура, например от около 130°С до около 170°С, като се отстранява по една молекула от киселината на молекула от съединение с формули IXII.
Солите могат обикновено да се преобразуват в свободни съединения, примерно чрез третиране с подходящи основни агенти, например с карбонати на алкални метали, водородни карбонати на алкални метали или хидроксиди на алкални метали, обикновено калиев карбонат или натриев хидроксид.
Съединение с формули I-XII, в което Z е кислород, може да бъде преобразувано в съответното съединение, в което Z е сяра, примерно чрез използване на подходящо сярно съединение, например като се използва реакция с реагент на Lawesson (2,4-bis- (4-метоксифенил) -1,3дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисулфид) в халогениран въглеводород, примерно СН2С12, или апротонен разтворител, примерно толуен или ксилен, при температури от около 30°С до кипене с обратен хладник.
Всички преработващи стъпки, описани тук, могат да се провеждат при познати реакционни условия, за предпочитане при специално посочените условия, в отсъствието или обикновено в присъствието на разтворители или разредители, за предпочитане такива, които са инертни към използваните реагенти и способни да ги разтворят, в отсъствието или в присъствието на катализатори, кондензиращи агенти или неутрализиращи агенти, например йонни обменители, обикновено катионни обменители, например в Н+ форма, в зависимост от типа на реакцията и/или реагиращите вещества при понижена, нормална или повишена
152
Вх. № 108012/21.07.03 температура, например в диапазона от около -100°С до около 190°С, за предпочитане от около -80°С до около 150°С, например от около -80°С до около 60°С, при СТ, от около -20°С до около 40°С или при точката на кипене на използвания разтвор, при атмосферно налягане или в затворен съд, когато е подходящо под налягане, и/или в инертна атмосфера, например аргонова или азотна.
Соли могат да присъстват във всички начални съединения и преходни съединения, ако те съдържат сол-образуващи групи. Соли могат да присъстват и по време на реакцията между такива съединения, при условие, че реакцията не се нарушава от това.
В някои случаи, обикновено при процесите на хидрогениране, е възможно да се постигнат стереоселективни реакции, позволяващи например по-лесно възстановяване на отделните изомери.
Разтворителите, от които може да се избират тези, които са подходящи за въпросната реакция, включват например вода, естери, обикновено нисш алкил-нисши алканоати, примерно етилов ацетат, етери, обикновено алифатни етери, примерно диетилетер, или циклични етери, примерно THF, течни ароматни въглеводороди,обикновено бензен или толуен, алкохоли, обикновено МеОН, ЕЮН или 1-пропанол, IPOH, нитрили, обикновено CH3CN, халогинирани въглеводороди, обикновено СН2С12, киселинни амиди, обикновено DMF, основи, обикновено хетероциклични азотни основи, примерно пиридин, карбоксилни киселини, обикновено нисши алканкарбоксилни киселини, примерно АсОН, анхидриди на карбоксилна киселина, обикновено анхидриди на нисша алкан киселина, примерно оцетен анхидрид, циклични, линейни или разклонени въглеводороди, обикновено циклохексан, хексан или изопентан или смес от тези разтворители, примерно водни разтвори, освен ако в описанието на процеса е посочено друго. Такива смеси от разтворители могат да бъдат използвани също в обработването, например за хроматографията.
153
Вх. № 108012/21.07.03
Изобретението се отнася също до тези форми на процеса, в които се започва от съединение, което може да се получи на някой етап като преходно, и липсващите стъпки се провеждат или процесът се прекъсва на някой етап, или се образува начален материал при реакционните условия, или се използва споменатият начален материал под формата на реакционно производно или сол, или се произвежда съединение, което може да се добие посредством процес съгласно изобретението и споменатото съединение се обработва in situ. В предпочитания вариант се започва от онези начални материали, които водят до съединенията, описани по-горе като предпочитани.
Съединенията с формули I-XII, включително техни соли, които могат бъдат получени и под формата на хидрати, или техни кристали, могат да включват например разтворителя, използван за кристализиране (присъстващи като сол вати).
Нови начални материали и/или междинни съединения, както и процесите за тяхното получаване са също обект на това изобретение. В предпочитания вариант са използвани такива начални материали и реакционните условия са така избрани, че да се осигури получаването на предпочитаните съединения.
Началните материали съгласно изобретението са познати, те са търговски достъпни или могат да бъдат синтезирани по аналогия със или посредством методи, които са познати на специалистите.
Например амин 1 може да бъде получен чрез редукция на съответното нитро. Редукцията за предпочитане протича в присъствието на подходящ редуциращ агент, примерно калай (II) хлорид или водород в присъствието на подходящ катализатор, примерно Реней никел (освен това за предпочитане водородът се използва под налягане, примерно между 2 и 20 bar) или РЮ2, в подходящ разтворител, примерно алкохол, като МеОН. Реакционната температура е за предпочитане между около 0°С и около 80°С, и по-специално от около 15°С до около 30°С.
154
Вх. № 108012/21.07.03
Възможно е също да се редуцира азотното съединение след образуване на амидното съединение при реакционни условия, аналогични на тези за редукцията на азотните съединения, описани по-горе. Това елиминира необходимостта да се протектира свободната аминогрупа, както е описано на Схема 1.
При получаването на началните материали съществуващите функционални групи, които не участват в реакцията, трябва, ако е необходимо, да бъдат протектирани. Предпочитаните протектиращи групи, тяхното въвеждане и отстраняването им са описани по-горе или в примерите.
Всички останали начални материали са известни, могат да бъдат получени съгласно известни процеси или са търговски достъпни; по-специално те могат да бъдат получени посредством използване на описаните в примерите процеси.
Съединения от настоящото изобретение могат да притежават изобщо един или повече асиметрични въглеродни атома и затова са способни да съществуват под формата на оптични изомери, както и под формата на рацемични или не-рацемични техни смеси. Оптичните изомери могат да бъдат получени чрез повторно разтваряне на рацемични смеси с помощта на конвенционални процеси, примерно чрез образуване на диастереоизомерни соли, чрез третиране с оптично активна киселина или основа. Примери за подходяща киселини са винена, диацетилвинена, дибензил-винена, дитолуен-винена и камофорсярна киселина. След това сместа се сепарира от диастереоизомери чрез кристализация, последвана от освобождаване на оптично активните основи от тези соли. Един различен процес на сепариране на оптични изомери включва използването на хирална хроматографска колона, оптимално избрана да максимализира сепарирането на енантиомерите. Друг достъпен метод включва синтезиране на ковалентни диастереоизомерни молекули чрез реагиране на съединенията съгласно изобретението с оптично
155
Вх. № 108012 /21.07.03 чиста киселина в активирана форма или оптично чист изоцианат. Синтезираните дистереоизомери могат да бъдат сепарирани чрез конвенционални средства, примерно хроматография, дестилация, кристализация или сублимация, и след това хидролизирани, за да дадат енантиомерно чистото съединение. Оптично активните съединения съгласно изобретението могат освен това да се получат чрез използване на оптично активно начални материали. Тези изомери могат да бъдат във формата на свободна киселина, свободна основа, естер или сол.
Съединенията съгласно изобретението могат да съдържат един или повече асиметрични центрове и по този начин да се явят като рацимати и рацемични смеси, скалемичи смеси, единични енантиомери, отделни диастереомери и диастереомерни смеси. Всички такива изомерни форми на тези съединения са изрично включени в настоящото изобретение.
Съединенията съгласно изобретението могат също да бъдат представени в множествени тавтомерни форми, например както е илюстрирано по-долу:
Изобретението изрично включва всички тавтомерни форми на съединенията описани в него.
Съединенията могат да се срещнат също в цис- или транс- или Еили Z- двойна връзка изомерни форми. Всички такива изомерни форми на такива съединения са изрично включени в настоящото изобретение. Всички кристални форми на тук описаните съединенията са изрично включени в настоящото изобретение.
156
Вх. № 108012 /21.07.03
Заместители в частта на пръстена (примерно фенил, тиенил и т.н.) могат да бъдат присъединени към специфични атоми, посредством което се предвижда да бъдат фиксирани към този атом, или те могат да бъдат изтеглени неприсъединени към специфичен атом, посредством което се предвижда да бъдат присъединени към някакъв наличен атом, който още не е заместен от атом, различен от Н (водород).
Съединенията съгласно изобретението могат да съдържат система от хетероцикпични пръстени, присъединена към друга система от пръстени. Такива системи от хетероцикпични пръстени могат да бъдат присъединени през един въглероден атом или хетероатом в системата от пръстени.
Друга възможност е съединение с коя да е от тук очертаните формули да бъде синтезирано чрез кой да е от тук очертаните процеси. В тук очертаните процеси стъпките могат да бъдат извършени в променен ред и могат да бъдат предшествани или последвани от стъпки за допълнително протектиране/депротектиране според необходимостта. Процесите могат освен това да включват използване на подходяща реакционни условия, включително инертни разтворители, допълнителни реагенти, примерно основи (например LDA, DIEA, пиридин, К2СО3, и други подобни), катализатори и соли на изброените. Междинните съединения могат да бъдат изолирани или да продължат in situ с или без пречистване. Методите за пречистване са познати на специалистите и включват например кристализация, хроматография (течна и газова фаза, симулирано „подвижно легло“ („SMB“)), екстракция, дестилация, разпрашаване, обратно фазова HPLC и други подобни. Реакционните условия като температура, продължителност, налягане и атмосфера (инертен газ/среда) са познати на специалистите и могат да бъдат установени, както е уместно за реакцията.
За специалиста е понятно, че гореописаните синтезни схеми не са предназначени да дадат изчерпателен списък на всички средства, чрез
157
Вх. № 108012/21.07.03 които могат да бъдат синтезирани съединенията, които са описани и са обект на претенциите в тази заявка. И други методи ще бъдат очевидни за онези, които притежават стандартни познания в областта. В допълнение различни стъпки от синтеза, описани по-горе, могат да бъдат изпълнени в променена последователност или ред, за да се получат желаните съединения. Синтезни химически трансформации и методологии на протектиращите групи (протектиране и депротектиране), полезни за синтезирането на тук описаните инхибиторни съединения, са познати в областта и включват например такива, като описаните в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky and A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed. (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd Ed., Wiley-VCH, 1997; and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат модифицирани, като им се прибави подходяща функционалност, за да се разширят селективните биологични свойства. Такива модификации за познати в областта и включват онези, които увеличават биологичното проникване в дадено биологично отделение (например кръв, лимфна система, централна нервна система), разширяват възможността да се приемат орално, повишават разтворимостта, с което се позволява прилагането чрез инжектиране, променят метаболизма и променят скоростта на изхвърляне.
Следващите примери съдържат подробни описания на методите за получаване на съединения с формули I-XII. Тези детайлни описания
158
Вх. № 108012/21.07.03 са изцяло в обхвата и служат да онагледят гореописаните общи синтезни процедури, които съставляват част от изобретението. Тези подробни описания са представени само с илюстративна цел и не са предназначени да ограничат обхвата на изобретението.
Освен ако е посочено друго, всички материали бяха доставени от търговски доставчици и използвани без по-нататъшно пречистване. Безводни разтворители, като DMF, THF, СН2С12 и толуен, бяха доставени от Aldrich Chemical Company. Всички реакции, в които участват въздухоили влагочувствителни съединения, бяха проведени в азотна атмосфера. Флеш хроматография беше извършена с използване на силикагел на Aldrich Chemical Company (200-400 mesh, 60A) или предварително пакетирана колона на Biotage. Тънкопластова хроматография (ТПХ) беше извършена с Analtech gel TLC подложки (250 μ). Подготвителна ТПХ беше извършена със силикагел подложки на Analtech (1000-2000 μ). Подготвителна високоефективна течна хроматография HPLC беше проведена с Beckman или Waters HPLC система с 0,1 % TFA/H20 и 0,1 % TFA/CH3CN като мобилна фаза. Дебитът беше 20 ml/min и беше използван градиентен метод. 1Н NMR спектри бяха определени със свръхпроводими FT NMR спектрометри, работещи с 400 MHz, или с апарат Varian 300 MHz. Химичните отмествани са изразени в ppm (parts per million - милионна част) по отношение на вътрешен стандартен тетраметилсилан. Всички съединения показаха NMR спектри, съвместими с определените им структури. Масспектри (MS) бяха определени с помощта на електроспрей масспектрометър Perkin Elmer - SCIEX API 165 (положителен и/или отрицателен) или HP 1100 MSD LC-MS с електроспрей йонизация и четворна детекция. Всички части са тегловни и температурите са градуси по Целзий, освен ако е посочено друго.
159
Вх. № 108012/21.07.03
Използвани са следните съкращения:
AIBNАгAgSO4 ATPВН3Вос Вос2О BOP-CI Вг2 w bsa _ t-BuOH CANCH3CN, AcCN CH2CI2 CH3I, MelCCI4CCI3CO2Cs2CO3 DIEACulDCE DEADDIEAdppfDMAP DMACDMFDMSO2,2'-азобисизобутиронитрил аргон сребърен сулфат аденозин трифосфат боран (бороводород) трет.-бутилоксикарбонил
Вос анхидрид бис (2-оксо-З-оксазолидинил) фосфин хлорид бром говежди серум албумин трет.-бутанол амониев цериев (IV) нитрат ацетонитрил дихлорометан йодометан, метил йодид въглероден тетрахлорид хлороформ въглерод диоксид цезиев карбонат диизопропилетиламин меден йодид 1,2-дихлороетан диетил азодикарбоксилат диизопропилетиламин 1,1-дифенилфосфенофероцен 4- (диметиламино) пиридин Ν,Ν-диметилацетамид диметилформамид диметилсулфоксид
160
Вх. № 108012/21.07.03
DTT - дитиотреитол
EDC, EDAC- 1- (3-диметиламинопропил) -3- карбодиамид хидрохлорид
EGTA- етилен гликол-bis (β-аминоетил етер)- Ν,Ν,Ν', Ν'-тетраоцетна киселина
EtOAc - етил ацетат
EtOH- етанол
Et2O - диетилов етер
Fe- желязо
грам час
HATU - 0- (7-азабензотриазол-1-ил) -Ν,Ν,Η',Ν'тетраметилурониев хексафлуорофосфат
Н2- водород
Н2О- вода
HCI- хлороводородна (солна)киселина
H2SO4 - сярна киселина
h2nnh2- хидразин
нс (ОВ)з- триетилортоформиат
нсно, Н2СО - формалдехид
HCO2Na - натриев формиат
НОАс, АсОН - оцетна киселина
HOAt- 1 -хидрокси-7-азабензотриазол
HOBt- хидроксибензотриазол
IpOH - изопропанол
К2СО3 - калиев карбонат
KHMDS- калиев хексаметилсилазан
KNO3- калиев нитрат
KOAc- калиев ацетат
KOH- калиев хидроксид
161
Вх. № 108012 /21.07.03
LAH, LiAIH4 - литий-алуминиев хидрид
LDA- литиев диизопропиламид
LiCI - литиев хлорид
□HMDS - литиев хексаметилдисилазид
MeOH- метанол
MgCI2- магнезиев хлорид
MgSO4 - магнезиев сулфат
mg - милиграм
ml- милилитър
MnCI2- манганов хлорид
NBS- N-бромосукцинимид
NMO- 4-метилморфолин, N-оксид
NMP- N-метилпиролидон
Na2SO4 - натриев сулфат
Na2S2O5 - натриев метабисулфит
NaHCO3 - натриев бикарбонат
Na2CO3 - натриев карбонат
NaCI- натриев хлорид
NaH - натриев хидрид
Nal- натриев йодид
NaOH- натриев хидроксид
NaOMe- натриев метоксид
NaCNBH3- натриев цианоборохидрид
NaBH4- натриев борохидрид
NaNO2- натриев нитрат
NaBH(OAc)3 - натриев триацетоксиборохидрид
NH4CI - амониев хлорид
n2- азот
Pd/C- паладий върху въглерод
PdCI2(PPh3) 2 - паладиев хлорид bis (трифенилфосфин)
162
Вх. № 108012/21.07.03
PdCI2(dppf)Pd(PPh3)4Pd(OH)2 Pd(OAc)2 PMBPOCI3 PPh3PtO2CTSiO2SOCI2TBAI TEATf2NPh TFATHF TPAPTris-HCI Zn 1,1-bis (дифенилфосфино) фероцен паладиев хлорид паладиев тетракис трифенилфосфин паладиев хидроксид паладиев ацетат пара метоксибензил фосфорен оксихлорид трифенилфосфин платиниев оксид стайна температура кварц тионил хлорид тетрабутиламониев йодид триетиламин
N-фенилтрифлуорометансулфонимид трифлуороцетна киселина тетрахидрофуран тетрапропиламониев перутенат
Tris (хидроксиметил) аминометан хидрохлоридна сол цинк
Получаване I: З-нитро-5-трифлуорометил-фенол
1-Метокси-3-нитро-5-трифлуорометил-бензен (10 g, Aldrich) и пиридин-HCI (41,8 g, Aldrich) бяха смесени заедно и нагрявани в чист вид при 210°С в открита колба. След 2,5 h сместа беше охладена до СТ и разделена между 1N HCI и EtOAc. EtOAc фракцията беше промита с 1N HCI (4х), солен разтвор (1х), подсушена с Na2SO4, филтрирана и концентрирана във вакуум, при което се образува З-нитро-5трифлуорометил-фенол във вид на белезникаво твърдо тяло.
163
Вх. № 108012/21.07.03
Получаване II: 1-Вос-4- (З-нитро-5-трифлуорометил-фенокси) пиперидин
З-Нитро-5-трифлуорометил-фенол (8,81 д) беше разтворен в THF (76 ml). След прибавяне на 1-Вос-4-хидрокси-пиперидин (8,81 g, Aldrich) и Ph3P (11,15 д) разтворът беше охладен до -20°С. Разтвор на DEAD (6,8 ml, Aldrich) в THF (36 ml) беше прибавен на капки, като температурата беше поддържана между -20 и -10°С. Реакцията беше затоплена до СТ и разбърквана до следващия ден. Реакцията беше концентрирана във вакуум и разпрашена с хексан. Жълтото твърдо тяло беше отстранено чрез филтриране и промито с Et2O (25 ml) и хексан. Белият филтрат беше промит с 1N NaOH (2х), солен разтвор (1х) и хексановият пласт беше подсушен над Na2SO4, филтриран и концентриран във вакуум. Суровият материал беше пречистен посредством флеш хроматография (SiO2, 5-10 % ЕЮАс/хексан), при което се получи 1-Вос-4- (З-нитро-5-трифлуорометил-фенокси) пиперидин.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) (S) -1-Вос- [2- (5-нитро-2-трифлуорометилфеноксиметил] - пиролидин.
b) (R) -1-Вос- [2- (5-нитро-2-трифлуорометилфеноксиметил] - пиролидин.
c) (R) 1-Вос-2- (З-Нитро-5-трифлуорометил-феноксиметил) - пиролидин.
d) 4- (2-трет.-Бутил-5-нитро-феноксиметил) -1-метил-пиперидин.
e) (S) 1-Вос-2- (З-Нитро-5-трифлуорометил-феноксиметил) - пиролидин.
f) 1-Вос-З- (5-нитро-2-пентафлуороетил-феноксиметил) -азетидин.
g) N- Вос- [2- (5-нитро-2-пентафлуороетил-фенокси) -етил] амин.
164
Вх. № 108012/21.07.03
h) (R) 3- (2-трет.-Бутил-5-нитро-феноксиметил) -1-Вос-пиролидин.
i) 3- (2-трет.-Бутил-5-нитро-феноксиметил) -1-Вос-азетидин.
j) (S) -1-Вос- [2- (5-нитро-2-трет.-бутилфеноксиметил] -пиролидин.
k) (S) 3- (2-трет.-Бутил-5-нитро-феноксиметил) -1-Вос-пиролидин.
l) (R) -1-Вос- [2- (5-нитро-2-трет.-бутилфеноксиметил] -пиролидин.
Получаване III: 1-Вос-4- (З-амино-5-трифлуорометил-фенокси) пиперидин
1-Вос-4- (З-нитро-5-трифлуорометил-фенокси) -пиперидин (470 mg) - беше разтворен в МеОН (12 ml) и беше прибавен Pd/C (10 mg). След кратко напръскване с Н2 сместа беше разбърквана под Н2 в продължение на 6 h. Катализаторът беше отстранен чрез филтриране и МеОН разтворът беше концентриран във вакуум, при което се получи 1Вос-4- (З-амино-5-трифлуорометил-фенокси) -пиперидин във вид на белезникава пяна.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) 1-Вос-2- (З-Амино-5-трифлуорометил-феноксиметил) -пиролидин.
b) 2- (З-Амино-5-флуорометил-феноксиметил) -1-метил-пиролидин.
c) [2- (1-Метилпиперидин-4-илокси) -пиридин-4-ил] метиламин.
ESI (М+Н) = 222.
d) [2- (2-Морфолин-4-ил-етокси) -пиридин-4-ил] метиламин.
e) [2- [2-Морфолин-4-ил-пропокси) -пиридин-4-ил ] метиламин.
f) [2- (1-Метил-пиролидин-2-илметокси) -пиридин-4-ил] метиламин.
ESI MS: (М+Н) = 222.
д) (4-Аминометил-пиридин-2-ил) - (З-морфолин-4-ил-пропил) -амин.
ESI MS : (М+Н) = 251.
h) 4-трет.-Бутил-3- (1-метил-пиперидин-4-илметокси) -фениламин.
i) 4-трет.-Бутил-3- (2-пиперидин-1-ил-етокси) -фениламин.
165
Вх. № 108012/21.07.03
j) 3- (1-Метил-пиперидин-4-илметокси) -4-пентафлуороетилфениламин.
k) 3- (1-Изопропил-пиперидин-4-ил метокси) -4-пентафлуороетилфениламин.
l) (S) З-Оксиранилметокси-4-пентафлуороетил-фениламин.
т) 3- (2-Пиролидин-1-ил-етокси) -4-трифлуорометил-фениламин.
п) 3- (2-Пиперидин-1-ил-етокси) -4-трифлуорометил-фениламин.
о) (S) 3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -4-пентафлуороетилфениламин.
р) (R) 3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -4-пентафлуороетилфениламин.
q) (R) 3- (1-Метил-пиролидин-2-илметокси) -5-трифлуорометилфениламин.
г) (S) 3- (1-Метил-пиролидин-2-илметокси) -5-трифлуорометилфениламин.
s) (R) З-Оксиранилметокси-4-пентафлуороетил-фениламин.
t) (R) 2- (5-Амино-2-пентафлуороетил-фенокси) -1-пиролидин-1 -плета нол.
и) 3- (1-Вос-азетидин-З-илметокси) -4-пентафлуороетил-фениламин.
v) 3- (2- (Вос-амино) етокси) -4-пентафлуороетил-фениламин.
w) 6-Амино-2,2-диметил-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он.
М+Н 193,2. Изчислено 192,1.
x) 2,2,4-Триметил-3,4-дихидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-иламин.
у) 1- (6-Амино-2,2-диметил-2,3-дихидро-бензо [1,4] оксазин-4-ил) етанон. М+Н 221,4. Изчислено 220,3.
z) [2- (1-Бензхидрил-азетидин-З-илокси) -пиридин-4-ил] -метиламин.
aa) [2- (1-Метил-пиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-ил] -метиламин. М+Н 236,3. Изчислено 235,2.
ab) 3- (4-Вос-пиперазин-1-илметил) -5-трифлуорометил-фениламин. М+Н 360,3.
166
Вх. № 108012/21.07.03 ac) 2-Вос-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-иламин.
ad) 3-Морфолин-4-илметил-4-пентафлуороетил-фениламин.
ae) 3- (4-Метил-пиперазин-1-илметил) -4-пентафлуороетилфениламин. М+Н 410,3. Изчислено 409,4.
af) 7-Амино-2- [4-метокси-бензил) -4,4-диметил-3,4-дихидро-2Низохинолин-1-он. М+Н 311,1.
ад) 7-Амино-4,4-диметил-3,4-дихидро-2Н-изохинолин-1-он.
ah) (З-Амино-5-трифлуорометил-фенил) - (4-Вос-пиперазин-1-ил) метанон. М+Н 374,3. Изчислено 373.
ai) 3- (4-Вос-Пиперазин-1-ил метил) -5-трифлуорометил-фениламин.
aj) 1- (7-Амино-4,4-диметил-3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил) -етанон. М+Н 219,2.
ak) {2- [2- (1-Метилпиперидин-4-ил) етокси] -пиридин-4-ил} -метиламин.
al) {2- [2- (1-Пиролидинил) етокси] -пиридин-4-ил} -метиламин.
ат) {2- [2- (1-Метилпиролин-2-ил) етокси] -пиридин-4-ил} -метиламин.
an) (2-Хлоро-пиримидин-4-ил) -метиламин.
ao) 3- (1-Вос-азетидин-З-илметокси) -5-трифлуорометил-фениламин.
ap) 4-трет.-Бутил-3- (1-Вос-пиролидин-З-илметокси) -фениламин. М+Н 385.
aq) 4-трет.-Бутил-3- (1-Вос-азетидин-З-илметокси) -фениламин. M+Na 357.
ar) (S) 4-трет.-Бутил-3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -фениламин. M+Na 371.
as) 3-трет.-Бутил-4- (4-Вос-пиперазин-1-ил) -фениламин.
as) 3- (1-Метил-пиперидин-4-ил) -5-трифлуорометил-фениламин.
аи) 3,3-Диметил-2,3-дихидро-бензофуран-6-иламин.
av) 3,9,9-Триметил-2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1Н-3-аза-флуорен-6иламин.
aw) 4- [1-Метил-1- (1-метил-пиперидин-4-ил) -етил] -фениламин беше получен с използване на EtOH като разтворител.
167
Вх. № 108012/21.07.03 ax) 4-трет.-Бутил-3- (4-пиролидин-1-ил-бут-1-енил) -фениламин.
ay) (R) 3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -5-трифлуорометилфениламин.
az) (S) 3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -5-трифлуорометилфениламин.
Получаване IV: 1-Вос-4- {3- [ (2-флуоро-пиридин-З-карбонил) амино] -5-трифлуорометил-фенокси) -пиперидин
1-Вос-4- (З-амино-5-трифлуорометил-фенокси) -пиперидин {4,37 д) беше разтворен в СН2С12 (100 ml) и беше прибавен NaHCO3 {2,4 д, Baker). След добавяне на 2-Флуоропиридин-З-карбонил хлорид (2,12 д) реакцията беше разбърквана при СТ в продължение на 2,5 h. Реакцията беше филтрирана и концентрирана във вакуум, при което се получи жълта пяна. След добавяне на (30 %) ЕЮАс/Хексан, 1-Вос-4- {3- [ (2флуоро-пиридин-3-карбонил) -амино] -5-трифлуорометил-фенокси} пиперидин преципитира във вид на белезникаво твърдо тяло.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) 2- Флуоро-N- [3- (З-пиперидин-1-ил-пропил) -5-трифлуорометилфенил-никотинамид.
b) N - [4-трет.-Бутил-3- [2-пиперидин-1-ил-етокси) -фенил] -2-флуороникотинамид.
c) N- [3,3-Диметил-1- (1-метил-пиперидин-4-илметил) -2,3-дихидро-1Н- индол-6-ил] -2-флуоро-никотинамид.
d) N- [1- (2-Диметиламино-ацетил) -3,3-диметил-2,3-дихидро-1 Ниндол-6-ил] -2-флуоро-никотинамид.
e) N- [3,3-Диметил-1- (2- (Вос-амино) ацетил) -2,3-дихидро-1Н-индол-
6-ил] -2-флуоро-никотинамид.
168
Вх. № 108012/21.07.03
f) N- (4-Ацетил-2,2-диметил-3, 4-дихидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-ил) -2-флуоро-никотинамид. М+Н 344,5. Изчислено 343,4.
д) 2-Флуоро-1\1- (2,2,4-триметил-3,4-дихидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6ил) -никотинамид, М+Н 316,2. Изчислено 315,1.
h) N- (2,2-Диметил-З-оксо-З, 4-дихидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-ил) 2-флуоро-никотинамид. М+Н 316,1. Изчислено 315,10.
i) 2-Флуоро-И- [3- (4-метил-пиперазин-1-илметил) -5трифлуорометил-фенил] -никотинамид. М+Н 481. Изчислено 480.
j) 2-Флуоро-И- (2-Вос-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7ил) -никотинамид. М+Н 400.
k) 2- Флуоро -N- (3- [4-метил-пиперазин-1-илметил]) -4пентафлуороетил-фенил] -никотинамид. М+Н 447,0. Изчислено 446.
l) 2- Флуоро -N- (3-морфолин-4-илметил-4-пентафлуороетил-фенил) никотинамид.
т) 2-Флуоро-1Ч- [ 4-йодофенил] -никотинамид.
п) 2-Флуоро-И- (4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин -7ил) -никотинамид. М+Н 314,0. Изчислено 311.
о) 2-Флуоро-1\1- [3- (4-Вос-пиперазин-1-карбонил] -5-трифлуорометилфенил] -никотинамид. М+Н 495.
р) 2-Флуоро-1\1- [3- (4-Вос-пиперазин-1-илметил) -5-трифлуорометилфенил] -никотинамид. М+Н 483,3. Изчислено 482.
q) N- (2-Ацетил-4, 4-диметил-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил) -2флуоро-никотинамид. М+Н 430,0.
r) N- [3, З-Диметил-1- (1-метил-пиперидин -4-ил) -2,3-дихидро1 Н-индол-6-ил] -2-флуоро-никотинамид. М+Н 383,2. Изчислено 382,5.
s) N- (4-трет.-Бутилфенил) -2- флуороникотинамид.
t) N- (4-Трифлуорометилфенил) -2-флуороникотинамид.
169
Вх. № 108012/21.07.03
u) 2-Флуоро-И- [3- (1-Вос-азетидин-З-илметокси) -5-трифлуорометилфенил] -никотинамид. М-Н 468,2. Изчислено 469,16.
ν) 2-Флуоро-И- [3- (1-Вос-азетидин-З-илметокси) -4-трет.-бутилфенил] -никотинамид.
w) (S) Ν- [4-трет.-Бутил-3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -фенил] -2флуоро-никотинамид. M+Na 494.
x) N- [3- (1-Метил-пиперидин-4-ил) -5-трифлуорометил-фенил] -2флуоро-никотинамид беше получен с К2СО3 вместо с NaHCO3.
y) N- (З-Бромо-5-трифлуорометил-фенил) -2-флуоро-никотинамид.
z) 2- Флуоро-N- (3,9,9-триметил-2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1 Н-З-азафлуорен-6-ил) -никотинамид.
aa) 2-Флуоро-М- {4- [1-метил-1- (1-метил-пиперидин-4-ил) -етил] фенил} -никотинамид.
ab) N- [3,3-Диметил-1- (1-Вос-пиперидин-4-илметил) -2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил] -2-флуоро-никотинамид.
Получаване V: 1-Вос-4- {3- [ (2-хлоро-пиридин-З-карбонил) амино] -5-трифлуорометил-фенокси} -пиперидин
1-Вос-4- {3- [ (2-хлоро-пиридин-З-карбонил) -амино] -5трифлуорометил-фенокси) -пиперидин беше получен от 1-Вос-4- (3амино-5-трифлуорометил-фенокси) -пиперидин и 2-хлоропиридин-Зкарбонил хлорид чрез процедура, подобна на тази, описана за получаването на 1-Вос-4- {3- [ (2-флуоро-пиридин-З-карбонил) -амино] 5-трифлуорометил-фенокси) -пиперидин.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) N- (4- трет.-Бутил-З-нитро-фенил) -2-хлоро-никотинамид.
b) 2-Χπορο-Ν- [3- (З-пиперидин-1-ил-пропил) -5-трифлуорометил- фенил] -никотинамид.
170
Вх. № 108012/21.07.03
c) 2-Χπορο-Ν- [3- (З-морфолин-4-ил-пропил) -5-трифлуорометилфенил] -никотинамид.
d) 2-Xnopo-N- [3- (1 -метилпиперидин-4-ил) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид.
e) 2-Χπορο-Ν- [3- (1-метил-пиперидин-4-илметокси) -4пентафлуороетил-фенил] -никотинамид.
f) 2-Χπορο-Ν- [3- (1-изопропил-пиперидин-4-илметокси) -4пентафлуороетил-фенил] -никотинамид.
g) (S) 2-Хлоро-М- [4- (оксиранилметокси) -3-пентафлуороетил-фенил]
- никотинамид.
h) 2-Хлоро-М- [3- (2-пиролидин-1-ил-етокси) -4-трифлуорометилфенил] -никотинамид.
i) 2-Хлоро-М- [3- (2-пиперидин-1-ил-етокси) -4-пентафлуороетилфенил] -никотинамид.
j) (R) 2-Хлоро-М- [3- (1-Вос-пиролидин-2-ил метокси) -4пентафлуороетил-фенил] -никотинамид.
k) (S) 2-Χπορο-Ν- [3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -4пентафлуороетил-фенил] -никотинамид.
l) (R) 2-Хлоро-М- [3- (1-метил-пиролидин-2-илметокси) -5трифлуорометил-фенил] -никотинамид.
m) (S) 2-Χπορο-Ν- [3- (1-метил-пиролидин-2-илметокси) -5трифлуорометил-фенил] -никотинамид.
n) (R) 2-Χπορο-Ν- [4- (оксиранилметокси) -3-пентафлуороетил-фенил] -никотинамид.
o) (R) 2- {5- [ (2-хлоро-пиридин-З-карбонил) -амино] -2пентафлуороетил-фенокси} -1-пиролидин-1-ил-етил естер на оцетна киселина.
p) 2-Χπορο-Ν- [3- (4-метил-пиперазин-1-илметил) -5-трифлуорометилфенил] -никотинамид.
171
Вх. № 108012/21.07.03
q) 2-Χπορο-Ν- [2- (4-метокси-бензил) -4,4-диметил-1 -оксо-1,2,3,4тетрахидро-изохинолин-7-ил] -никотинамид. М+Н 450,2. Изчислено 449.
г) 2-Xnopo-N- (4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7ил) -никотинамид. М+Н 330,1. Изчислено 329.
s) 2-Χπορο-Ν- [3- (4-Вос-пиперазин-1-илметил) -5-трифлуорометилфенил] -никотинамид.
t) 2- {3- [ (2-Хлоро-пиридин-З-карбонил) -амино] -фенил} -2-метилметилов естер на пропионова киселина. М+Н 405.
u) N- {4-трет.-Бутил-3- [2- (1-Вос-пиперидин-4-ил) -етил] -фенил} -2хлоро-никотинамид. M+Na 524. Изчислено 501,1.
v) N- [3,3-Диметил-1,1-диоксо-2,3-дихидро -1Н-бензо [д] изотиазол-6ил]- 2-хлоро-никотинамид.
w) N-[1,1,4,4-Тетраметил-1,2,3,4-тетрахидро-нафт-6-ил] -2-хлороникотинамид.
x) 2- Хлоро -N- [3,3-диметил-2,3-дихидро-бензофуран-6-ил] -2-хлороникотинамид.
y) 2- Хлоро -N- [3- (1-Вос-пиперидин-4-илокси) -5-трифлуорометилфенил] -никотинамид.
ζ) 2- Хлоро -Ν- [3- (1-метил-пиперидин-4-илметил) -5трифлуорометил-фенил] - никотинамид.
aa) 2- Хлоро -Ν- [3- (З-пиперидин-1-ил-пропил) -5-трифлуорометилфенил] -никотинамид.
ab) Ν- [4-трет.-Бутил-3- (4-пиролидин-1-ил-бут-1-енил) -фенил] -2хлоро-никотинамид.
ac) (R) 2- Хлоро -Ν- [3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -5трифлуорометил-фенил] -никотинамид.
ad) (S) 2- Хлоро -N- [3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -5трифлуорометил-фенил] -никотинамид.
172
Вх. № 108012/21.07.03
Получаване VI: 1-Вос-2- {3- [ (2-флуоро-пиридин-З-карбонил) амино] -5-трифлуорометил-феноксиметил} -пиролидин 1-Вос-2- {3- [ (2-Флуоро-пиридин-З-карбонил) -амино] -5трифлуорометил-феноксиметил} -пиролидин беше получен от 1-Вос-2(З-амино-5-трифлуорометил-феноксиметил) -пиролидин чрез процедура, подобна на тази, описана за получаването на 1-Вос- 4- {3[ (2-флуоро-пиридин-З-карбонил) -амино] -5-трифлуорометил-фенокси}пиперидин.
Получаване VII: 2- (З-нитро-5-трифлуорометил-феноксиметил)пиролидин
1- Вос-2- (З-нитро-5-трифлуорометил-феноксиметил) -пиролидин (2,35 д) беше разтворен в СН2С12 (60 ml) и беше прибавен TFA (20 ml). След разбъркване в продължение на 1 h при СТ сместа беше концентрирана във вакуум, при което се получи 2- (З-нитро-5трифлуорометил-феноксиметил) -пиролидин във вид на масло, което след престой се втвърди. Материалът беше използван така, както е, без по-нататъшно пречистване.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на *· гореописаната процедура:
a) (4-Аминометил-пиримидин-2-ил) - (З-морфолин-4-ил-пропил) -амин.
b) (4-Аминометил-пиримидин-2-ил) - [2- (1-метил-пиролидин-2-ил) етил] -амин.
Получаване VIII: 1-метил-2- (З-нитро-5-трифлуорометилфенилметил) -пиролидин
2- (З-Нитро-5-трифлуорометил-феноксиметил) -пиролидин (6 mmol) беше разтворен в CH3CN (20 ml) и беше прибавен формалдехид (2,4 ml, 37 % воден). След добавяне на NaBH3CN (607 mg) беше наблюдаван
173
Вх. № 108012 /21.07.03 екзотермичен процес. Стойността на pH беше следена на всеки 15 min и доведена до стойност ~7 с АсОН. След 45 min сместа беше концентрирана във вакуум и остатъкът беше разтворен в EtOAc, промит с 6N NaOH, 1N NaOH и 2N HCI (Зх). Киселинните отмивки бяха събрани заедно, стойността на тяхното pH беше доведена до ~10 с Na2CO3 в твърдо състояние, след което бяха екстрахирани с EtOAc (2х). EtOAc фракциите бяха събрани заедно, подсушени с Na2SO4 и пречистени посредством флеш хроматография (SiO2, 95:5: 0,5 CH2CI2: МеОН : NH4OH), при което се получи 1-метил-2- (З-нитро-5-трифлуорометилфеноксиметил) -пиролидин.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) 2- (1-Метилпиперидин-4-ил) -етанол.
b) 2- {3- [ (2-Флуоро-пиридин-З-карбонил) -амино] - 5трифлуорометил-феноксиметил}-1-метил пиролидин.
Получаване IX: 4-трет.-бутил-3-нитро-фениламин
Смес от 1,3-динитро-4-трет.-бутилбензен (10,0 д) в Н2О (56 ml) беше нагрята до кипене с обратен хладник. През допълнителна фуния в рамките на един час беше прибавена смес от Na2S (21,42 g) и сяра (2,85 д) в Н2О (34 ml). Реакцията беше поддържана в процес на кипене с обратен хладник в продължение на 1,5 h, след това охладена до СТ и екстрахирана с EtOAc. Органичните екстракти бяха събрани заедно и промити с Н2О и със солен разтвор, подсушени над MgSO4 и концентрирани във вакуум, при което се получи 4-трет.-бутил-3-нитрофениламин, който беше използван така, както е, без по-нататъшно пречистване.
174
Вх. № 108012/21.07.03
Получаване X: N- (З-бромо-5-трифлуорометил-фенил) -ацетамид
З-Бромо-5- (трифлуорометил) фениламин (5 g, Alfa-Aesar) беше разтворен в АсОН (140 ml) и беше добавен Ас2О (5,9 ml, Aldrich). Реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден. Сместа беше прибавена бавно към Н2О (~700 ml), при което се образува бял преципитат. Твърдата фаза беше изолирана чрез филтриране, промита с Н2О и подсушена във вакуум, за да даде N- (З-бромо-5трифлуорометил-фенил) -ацетамид.
Получаване XI: N- [3- (З-пиперидин-1-ил-пропил) -5трифлуорометил-фенил] -ацетамид
Алилпиперидин (1,96 g, Lancaster) беше дегазиран във вакуум, разтворен в 0,5 Μ 9-ВВН в THF (31,2 ml, Aldrich) и нагряван до кипене с обратен хладник в продължение на 1 h, след това охладен до СТ. PD(dppf) CI2/CH2CI2 бяха прибавени към дегазирана смес от N- (3-бромо5-трифлуорометил-фенил) -ацетамид, К2СО3 (9,8 g), DMF (32,1 ml) и Н2О (3 ml). Беше прибавен и алил пиперидин разтворът и сместа беше нагрявана при 60°С в продължение на 3 h. След охлаждане до СТ и повторно нагряване до 60°С в продължение на 6 h сместа беше охладена до СТ и изсипана в Н2О. Сместа беше екстрахирана с ЕЮАс (2х) и ЕЮАс частта беше промита с 2N HCI (2х) и солен разтвор. Водните фази бяха събрани заедно и pH беше доведено до стойност ~11 с NaOH (15 %), при което се образува мътна суспензия. Мътната суспензия беше екстрахирана с ЕЮАс (2х) и ЕЮАс частта беше подсушена с Na2SO4, филтрирана и концентрирана във вакуум. Суровият материал беше пречистен посредством флеш хроматография (SiO2, 95:5: 0,5 CH2CI2: MeOH : NH4OH), при което се получи N- [3- (3пиперидин-1-ил-пропил) -5-трифлуорометил-фенил] -ацетамид във вид на кафяво масло, което се втвърди във вакуум.
175
Вх. № 108012 /21.07.03
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на горепоказаната процедура:
a) N- (3-Морфолин-4-илпропил-5-трифлуорометил-фенил) -ацетамид от 4-алил-морфолин.
b) N- (3- (1-метилпипердин-4-илметил-5-трифлуорометил-фенил) ацетамид от 1-Метил-4-метилен-пиперидин.
Получаване XII: 3- (З-пиперидин-1-ил-пропил) -5- трифлуорометилфениламин
N- [3- (З-Пиперидин-1-ил-пропил) -5-трифлуорометил-фенил] ацетамид (1,33 д) беше разтворен в ЕЮН (40 ml) и беше прибавена 12 N HCI (40 ml). След разбъркване до следващия ден при 70°С и СТ сместа беше концентрирана във вакуум, при което се образува 3- (3пиперидин-1-ил-пропил) -5-трифлуорометил-фениламин във вид на кафяво масло.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) 3,3-Диметил-6-нитро-2,3-дихидро-1Н-индол. М+Н 193,1. Изчислено 192,2.
b) 3- (1-Метил-пиперидин-4-илметил) -5-трифлуорометил-фениламин.
c) 3-Морфолин-4-илметил-5-трифлуорометил-фениламин.
Получаване XIII: 3,3-Диметил-6-нитро-1-пиперидин-4-илметил-2,3дихидро-1 Н-индол
3,3-Диметил-1 - (1 -Вос-пиперидин-4-илметил) -6-нитро-2,3-дихидро-
Н-индол беше разтворен в HCI/ЕЮАс и разбъркван в продължение на
h. Сместа беше концентрирана във вакуум и разделена между 1,2дихлороетан и 1N NaOH. Органичният пласт беше отстранен, промит
176
Вх. № 108012 /21.07.03 със солен разтвор, подсушен (Na2SO4) и филтриран. Материалът беше използван без по-нататъшно пречистване.
Получаване XIV: N- [3- (З-морфолин-4-ил-пропил) -5трифлуорометил-фенил] -ацетамид
N- [3- (З-Морфолин-4-ил-пропил) -5-трифлуорометил-фенил] ацетамид беше получен от алил морфолин и N- (З-бромо-5трифлуорометил-фенил) -ацетамид по начин, подобен на описания за получаването на N- [3- (З-пиперидин-1-ил- пропил) -5-трифлуорометилфенил] -ацетамид.
Получаване XV: 3- (З-морфолин-4-ил-пропил) -5-трифлуорометил фениламин
3- (З-Морфолин-4-ил-пропил) -5-трифлуорометил-фениламин беше получен от N- [3- (З-морфолин-4-ил-пропил) -5-трифлуорометил-фенил] -ацетамид по начин, подобен на този, описан за получаването на 3- (3пиперидин-1-ил-пропил) -5- трифлуорометил-фениламин.
Получаване XVI: 1-метил-4-метилен-пиперидин
Ph3PCH3l (50 g, Aldrich) беше суспензиран в Et20 (20 ml) и беше добавен на капки бутил литий (77,3 ml, 1,6 М в хексани, Aldrich). Реакцията беше разбърквана в продължение на 2 h при СТ, след това беше прибавен бавно 1-метилпиперидон (12,3 ml, Aldrich). Сместа беше разбърквана при СТ до следващия ден. Твърдата фаза беше отстранена чрез филтриране, обемът беше намален на -400 ml и допълнителното твърдо вещество беше отстранено чрез филтриране. Et2O беше промит с Н2О (2х) и 2N HCI (4х), pH на киселинните отмивки беше доведено до стойност -11 с 6N NaOH, след това те бяха екстрахирани с СН2С12 (4х). Промитият с СН2С12 остатък беше подсушен
177
Вх. №108012/21.07.03 над Na2SO4 и концентриран студен във вакуум, при което се получи 1метил-4-метилен-пиперидин, който беше използван както е.
Получаване XVII: N- [3- (1-метилпиперидин-4-ил) -5трифлуорометил-фенил] -ацетамид
N- [3-(1-Метилпиперидин-4-ил) -5-трифлуорометил-фенил!] ацетамид беше получен от 1-метил-4-метилен-пиперидин и N- (3-бромо5-трифлуорометил-фенил) -ацетамид подобно на описаното получаване на N- [3- (З-пиперидин-1-ил-пропил) -5-трифлуорометил-фенил] ацетамид.
Получаване XVIII: 3- (1-метилпиперидин-4-ил)-5-трифлуорометил фениламин
3- (1-Метилпиперидин-4-ил) -5-трифлуорометил-фениламин беше получен от N- [3- (1-метилпиперидин-4-ил) -5-трифлуорометил-фенил]ацетамид чрез процедура, подобна на описаната за получаването на 3(З-пиперидин-1 -ил-пропил) -5-трифлуорометил-фениламин.
Получаване XIX: 2-(1-метилпиперидин-4-илокси) -4пиридилкарбонитрил
4- Хидрокси-1-метилпиперидин (25,4 д) беше разтворен в THF (50 ml) в 100-милилитрова облодънна колба. Смес NaH/минерално масло (9,56 д) беше прибавена бавно в колбата и разбърквана в продължение на 20 min. 2-Хлоро-4-цианопиридин беше прибавен към сместа и разбъркван при СТ до завършване на реакцията. Сместа, беше разредена с EtOAc и охладена рязко, като беше добавена Н2О, след това съдържанието беше прехвърлено в сепарационна фуния. Органичната фаза беше събрана, докато водната фаза беше промита двукратно с EtOAc. Комбинираната органика беше подсушена над Na2SO4, филтрирана, след това концентрирана във вакуум. След това
178
Вх. № 108012/21.07.03 сместа беше повторно разтворена в СН2С12, беше добавена 10 % HCI (300 ml) и сместа беше прехвърлена в сепарационна фуния. Органиката беше екстрахирана, като в сепарационната фуния беше прибавен ЕЮАс заедно с 300 ml 5N NaOH. Органичните фази бяха събрани, подсушени над Na2SO4, филтрирани и концентрирани във вакуум, при което се получи 2-(1-метилпиперидин-4-илокси) -4-пиридилкарбонитрил във вид на кафяво твърдо тяло. ESI (М+Н) = 218.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) 2- (1-метилпиперидин-4-илметокси) -4- пиридилкарбонитрил.
М+Н 232,1. Изчислено 231,1.
b) 2- (1-Бензхидрил-азетидин-З-илокси) -4-пиридилкарбонитрил.
М+Н 342,2. Изчислено 341,2.
c) 2- (1-метилпиперидин-4-илетокси) -4-пиридилкарбонитрил.
d) 2- (1-пиролидинилетокси) -4- пиридилкарбонитрил.
e) 2- (1-метилпиролин-2-илетокси) -4-пиридилкарбонитрил.
f) 2- [2- (1-Вос-азетидин-З-ил) -етокси] -4-пиридилкарбонитрил.
Получаване XX: [2- (1-метилпиперидин-4-илокси) -пиридин-4-ил] метил] амин bis хидрохлорид [2- (1-Метилпиперидин-4-илокси) -пиридин-4-ил] метиламин беше разреден с Et2O (50 ml) и беше прибавен 1М HCI/Et2O (47 ml). Съдът беше разклащан, докато се образува преципитат.
Получаване XXI: 2- (2-морфолин-4-ил-етокси) -4пиридилкарбонитрил
2- (2-Морфолин-4-ил-етокси) -4-пиридилкарбонитрил беше получен от 2-хлоро-4-цианопиридин и 2-морфолин-4-ил-етанол чрез процедура, подобна на тази, описана за получаването на 2- (1-метилпиперидин-4
179
Вх. № 108012/21.07.03 илокси) -4- пиридилкарбонитрил. Хидрохлоридната сол беше получена подобна на описаното получаване на [2- (1-метилпиперидин-1 илокси) пиридин-4-ил] метиламин bis хидрохлорид.
Получаване XXII: 2-морфолин-4-ил-пропанол
В колба, поместена в N2 атмосфера, беше поставен LAH прах (1,6 д) и незабавно след това беше прибавен THF (50 ml). Сместа беше изстудена до 0°С. Метил 2-морфолин-4-ил-пропионат (5 д) беше прибавен на капки към реакционната смес и тя беше разбърквана при 0°С. След 1 h сместа беше обработена, като бяха прибавени Н2О (44 ml), 2N NaOH (44 ml) и след това Н2О (44 ml, Зх). След 30-минутно разбъркване сместа беше филтрирана през Celite® и органичната част беше концентрирана във вакуум, при което се получи 2-морфолин-4-илпропанол във вид на безцветно масло.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
а) (1-Метил-пиперидин-4-ил)-метанол. М+Н 130,2.. Изчислено 129,1.
Получаване XXIII: 2- (2-морфолин-4-ил-пропокси) -4пиридилкарбонитрил
2- (2-Морфолин-4-ил-пропокси) -4-пиридилкарбонитрил беше получен от 2-хлоро-4-цианопиридин и 2-морфолин-4-ил-пропанол чрез процедура, подобна на тази, описана за получаването на 2- (1метилпиперидин-4-илокси) -4-пиридилкарбонитрил.
Получаване XXIV: 2- (1-Метил-пиролидин-2-илметокси) -4пиридилкарбонитрил
2- (1-Метил-пиролидин-2-илметокси) -4-пиридилкарбонитрил беше получен от 2-хлоро-4-цианопиридин и 1-метил-пиролидин-2-илметанол
180
Вх. № 108012/21.07.03 чрез процедура, подобна на описаната за получаването на 2- (1-метилпиперидин-4-илокси) -4-пиридилкарбонитрил. ESI MS : (М+Н) = 218.
Получаване XXV: 2- (З-морфолин-4-ил-пропиламино) -4пиридилкарбонитрил
В колба, заредена с 2-хлоро-4-цианопиридин (2,0 д), беше прибавен аминопропил морфолин (2,11 ml). Сместа беше нагрвана до 79°С в продължение на 5 h и разбърквана. След 5 h реакцията не беше приключила. Тогава сместа беше нагрявана при 60°С до следващия ден. Суровото съединение беше пречистено върху силикагел (1-5 % МеОН/СН2С12 градиент). ESI MS : (М+Н) = 247, (М-Н) = 245.
Получаване XXVI: 5-Нитро-2-пентафлуороетилфенол
2-метокси-4-нитро-1-пентафлуороетилбензен (9,35 д) и пиридин хидрохлорид бяха събрани заедно в облодънна колба и нагрявани при 210°С в продължение на 1 h, след това охладени до СТ. Сместа беше разредена с EtOAc и 2N HCI (>500 ml), докато се разтвори цялата утайка. Органичният пласт беше отстранен, промит с 2N HCI (2х) и концентриран във вакуум. Остатъкът беше разтворен в хексани и Et2O, промит с 2N HCI, след това със солен разтвор. Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4, филтриран, концентриран във вакуум и подсушен във висок вакуум, при което се получи 5-нитро-2пентафлуорометилфенол.
Получаване XXVII: 2-трет.-Бутил-5-нитро-анилин
Към H2SO4 (98 %, 389 ml) в 500-милилитрова колба с три гърла беше прибавен 2-трет.-бутил анилин (40,6 ml). Реакцията беше охладена до -10°С и беше прибавен KNO3 на аликвоти от 3,89 g на всеки 6 min до достигане на общо 10 аликвоти. Беше положено старание температурата да се поддържа от -5°С до -10°С. След
181
Вх. № 108012 / 21.07.03 последното добавяне на KNO3 реакцията беше разбърквана в продължение на 5 min и след това беше изсипана върху лед (50 д). Черният състав беше разреден с Н2О и екстрахиран с EtOAc. Водният пласт беше обработен бавно с основа NaOH в твърдо състояние, след това екстрахиран с EtOAc (2х). Събраните заедно органични пластове бяха промити с 6N NaOH и след това със смес от 6N NaOH и солен разтвор, подсушени над Na2SO4, филтрирани и концентрирани във вакуум, при което се получи суров 2-трет.-бутил-5-нитро-анилин във вид на тъмночервеникаво-черно масло, което се втвърди след престой при СТ. Суровият материал беше разпрашен с около 130 ml хексани. След отливане на хексаните материалът беше подсушен, при което се получи тъмночервеникаво-черно твърдо тяло.
Получаване XXVIII: 2-трет.-Бутил-5-нитрофенол
В 250-милилитрова облодънна колба към 2-трет.-бутил-5-нитроанилин (7,15 д) бяха прибавени 20 ml концентрирана H2SO4 на 5милилитрови аликвоти от киселината, като с цел ускоряване на процеса от време на време сместа беше нагряване, докато всичкият анилин се разтвори. При непрекъснато разбъркване беше добавена Н2О (34 ml), след което реакцията беше охладена до 0°С, при което се образува жълто-оранжева суспензия. Разтвор от NaNO2 (2,792 g) в Н2О (11,2 ml) беше прибавен на капки към суспензията и беше разбърквано в продължение на 5 min. Излишъкът от NaNO2 беше неутрализиран с уреа, след това мътният разтвор беше прехвърлен в 500-милилитрова облодънна колба с три гърла, към него бяха прибавени 17 ml разтвор от H2SO4: Н2О в съотношение 1 : 2 и беше нагрявано при кипене с обратен хладник. Докато се поддържаше кипене с обратен хладник бяха добавени две допълнителни 5 ml аликвоти от разтвора H2SO4: Н2О в съотношение 1 : 2, една 7 ml аликвота от разтвора H2SO4: Н2О в съотношение 1 : 2 и 10 ml от разтвора H2SO4: Н2О в съотношение 1 : 2.
182
Вх. № 108012 /21.07.03
Сместа беше охладена до СТ, при което се образува черен пласт, плуващ над водния пласт. Черният пласт беше разреден с EtOAc (300 ml) и отделен. Органичният пласт беше промит с Н2О, после със солен разтвор, подсушен над Na2SO4 и концентриран във вакуум. Суровото масло беше пречистено върху силикагел колона с 8 % EtOAc/Хексани. След подсушаване във вакуум 2-трет.-бутил-5-нитрофенол беше изолиран във вид на кафяво твърдо тяло.
Получаване XXIX: Етил естер на 1-метилпиперидин-4-карбоксилна киселина
Етил естер на пиперидин-4-карбоксилна киселина (78 д) беше разтворен в МеОН (1,2 I) при СТ, след това бяха добавени формалдехид (37 %, 90 ml) и оцетна киселина (42 ml) и беше разбърквано в продължение на 2 h. Сместа беше охладена до 0°С, беше прибавен NaCHBH3 (70 g) и сместа беше разбърквана в продължение на 20 min при 0°С, а после до следващия ден при СТ. Сместа беше охладена до 0°С, след това изстудена рязко с 6N NaOH. Сместа беше концентрирана във вакуум до воден пласт, който беше екстрахиран с EtOAc (4х), промит със солен разтвор, подсушен над Na2SO4 и концентриран във вакуум, при което се получи етил естер на 1 -метилпиперидин-4-карбоксилна киселина.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
а) (1-Метил-пиперидин-4-ил)-метанол. М+Н 130,2. Изчислено 129,1.
Получаване XXX: N- [4-трет.-Бутил-3- (1-метил-пиперидин-4илметокси) -фенил] -2-хлоро-никотинамид
N- [4-трет.-Бутил-3- (1-метил-пиперидин-4-илметокси) -фенил] -2хлоро-никотинамид беше получен от 4-трет.-бутил-3- (1-метил
183
Вх. № 108012/21.07.03 пиперидин-4-илметокси) -фениламин чрез процедура, подобна на тази, описана за получаването на 1-Вос-4- {3- [ (2-хлоро-пиридин-З-карбонил) -амино] -5-трифлуорометил-фенокси} -пиперидин.
Получаване XXXI: 1- [2- {2-трет.-Бутил-5-нитро-фенокси) -етил] пиперидин
Към 2-трет.-бутил-5-нитрофенол (1,01 д) и К2СО3 (1,72 д) бяха прибавени ацетон (35 ml) и Н2О (10,5 ml), а след това 1- (2-хлороетил) пиперидин HCI (1,909 д) и TBAI (153 mg). Сместа беше разбърквана при кипене с обратен хладник до следващия ден. Бяха добавени още К2СО3 (850 mg) и 1- (2-хлороетил) -пиперидин HCI (950 mg) и сместа беше нагрявана при кипене с обратен хладник в продължение на 6 h. Сместа беше концентрирана във вакуум до воден пласт, който беше обработен с киселина 2N HCI и извлечен с EtOAc. Водният пласт беше обработен с основа с 6N NaOH и промит с СН2С12 (Зх). Събраните заедно органични пластове бяха промити със солен разтвор/IN NaOH и подсушени над Na2SO4. EtOAc пластът беше промит с 2N NaOH/солен разтвор и подсушен над Na2SO4. Суровият материал беше пречистен посредством силикагел колонна хроматография с 15 % EtOAc/Хексани, при което се получи 1- [2- (2-трет.-бутил-5-нитро-фенокси) -етил] -пиперидин във вид на светлооцветено твърдо тяло. (М+1) =307,3.
Получаване XXXII: Етил естер на 1-Вос-Пиперидин-4-карбоксилна киселина
Към разтвор от етил естер на пиперидин-4-карбоксилна киселина (23,5 д) в EtOAc (118 ml) при 0°С при постоянно разбъркване беше прибавен на капки Вос2О в EtOAc (60 ml). Реакцията беше затоплена до СТ и разбърквана до следващия ден. Реакцията беше промита с Н2О, 0,1 HCI, Н2О, NaHCO3 и солен разтвор. Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4, филтриран и концентриран във вакуум.
184
Вх. № 108012/21.07.03
Течността беше изсушена във вакуум, при което се получи етил естер на 1-Вос-пиперидин-4-карбоксилна киселина.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) N-Boc- (2-хлоропиримидин-4-ил) -метиламин.
b) 1- (2-трет.-Бутил-4-нитрофенил) -4-Вос-пиперазин.
c) 1-Вос-азетидин-З-карбоксилна киселина.
d) 1-Вос-4-Хидроксиметил-пиперидин с използване на TEA.
Получаване XXXIII: 1-Вос-4-хидроксиметил-пиперидин
1-Вос-4-Хидроксиметил-пиперидин беше получен от етил естер на 1-Вос-пиперидин-4-карбоксилна киселина чрез процедура, подобна на описаната за получаване на 2-морфолин-4-ил-пропанол.
Получаване XXXIV: 1-Вос-4-Метилсулфонилоксиметил-пиперидин
1-Вос-4-хидроксиметил-пиперидин беше разтворен в безводен СН2С12 (50 ml) и TEA (4,5 ml) и охладен до 0°С. Беше добавен месил хлорид (840 μΙ) и сместа беше разбърквана в продължение на 15 min и после при СТ в продължение на 45 min. Сместа беше промита със солен разтвор /1N HCI, после със солен разтвор, подсушена над Na2SO4, концентрирана във вакуум и изсушена под висок вакуум, за да се осигури 1-Вос-4-метилсулфонилоксиметил-пиперидин във вид на жълто-оранжево гъсто масло.
Следните съединения бяха получени чрез процедура, подобна на изобразената по-горе:
а) 1-Вос -3- метилсулфонилоксиметил-азетидин.
185
Вх. № 108012/21.07.03
Получаване XXXV: 1-Вос-4- (З-нитро-6-пентафлуороетилфеноксиметил) -пиперидин
Към каша от суспензия на 60 % NaH в DMF (30 ml) при СТ беше добавен разтвор от 5-нитро-2-пентафлуороетил-фенол (3,6 д) в 5 ml DMF. Тъмночервената смес беше разбърквана при СТ в продължение на 10 min, след което беше добавен разтвор от 1-Вос-4метилсулфонилоксиметил- пиперидин (3,1 д) в 5 ml DMF. Реакцията беше разбърквана при 60°С и при 95°С. След 1 h бяха добавени 2,94 g К2СО3 и разбъркването продължи при 105°С до следващия ден. След охлаждане до СТ реакцията беше разредена с хексани и 1N NaOH. Пластовете бяха сепарирани и органичният пласт беше промит с 1N NaOH и със солен разтвор, подсушен над Na2SO4, филтриран и концентриран във вакуум. Пречистването посредством силикагел колонна хроматография с 8 % EtOAc/Хексани даде 1-Вос-4- (З-нитро-6пентафлуороетил-феноксиметил) -пиперидин във вид на светложълто гъсто масло.
Получаване XXXVI: 4- (З-нитро-6-пентафлуороетил-феноксиметил) пиперидин
4- (З-Нитро-6-пентафлуороетил-феноксиметил) -пиперидин беше получен от 1-Вос-4-(3-нитро-6-пентафлуороетил-феноксиметил) пиперидин чрез процедура, подобна на тази, описана за получаването на 2- (З-нитро-5-трифлуорометил-феноксиметил) -пиролидин.
Получаване XXXVII: 1-метил-4- (З-Нитро-6-пентафлуороетилфеноксиметил) -пиперидин
4- (З-Нитро-6-пентафлуороетил-феноксиметил) -пиперидин (316,5 mg) беше разтворен в 2,7 ml ацетонитрил, след това бяха добавени 37 % формалдехид/Н2О (360 ul) и след това NaBH3CN (90 mg). При добавянето на NaCNBH3 реакцията беше слабо екзотермична.
186
Вх. № 108012/21.07.03
Реакцията беше разбърквана при СТ и pH беше поддържано на стойност ~7 чрез добавяне на капки ледена оцетна киселина. След около 1 h сместа беше концентрирана във вакуум, третирана с 8 ml 2N КОН и двукратно екстрахирана с 10 ml Et2O, Органичните слоеве бяха промити с 0,5 N КОН и след това комбинираните органични пластове бяха двукратно екстрахирани с 1N HCI. Водният пласт беше обработен с основа КОН в твърдо състояние и двукратно екстрахиран с Et2O. Този органичен пласт беше след това промит със солен разтвор/IN NaOH, подсушен над Na2SO4, филтриран, концентриран във вакуум и подсушен във висок вакуум, за да се получи чисто съединение.
Получаване XXXVIII: 1-Изопропил-4- (5-нитро-2- пентафлуороетилфеноксиметил) -пиперидин
4- (5-нитро-2-пентафлуороетил-феноксиметил) -пиперидин (646 mg) беше разтворен в 1,2-дихлороетан (6,4 ml), след това бяха добавени ацетон (136 ul), NaBH (ОАс)3 (541 mg) и накрая оцетна киселина (105 ul). Мътният жълт разтвор беше разбъркван под N2 при СТ до следващия ден. Бяха добавени допълнително 130 ul ацетон и разбъркването продължи до началото на следващата седмица при СТ. Реакцията беше охладена рязко с 30 ml N NaOH/H2O и разбърквана 10 min. Извлечения с Et2O органичен пласт беше промит със солен разтвор, подсушен над Na2SO4, филтриран и концентриран във вакуум. След подсушаване във висок вакуум в продължение на няколко часа се получи 1-изопропил-4- (5-нитро-2-пентафлуороетил-феноксиметил)пиперидин във вид на жълто-оранжево твърдо тяло.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
187
Вх. №108012/21.07.03
a) 3,3-Диметил-1-{1-метил-пиперидин-4-ил) -6-нитро-2,3-дихидро-1 hlиндол беше получен с използване на 1-метил-пиперидин 4-он. М+Н 290. Изчислено 289,4.
b) 3,3-Диметил-1- (1-Вос-пиперидин-4-илметил) -6-нитро-2,3-дихидро1Н-индол с използване на 1-Вос-4-формил-пиперидин.
Получаване XXXIX: 3,3-Диметил-1- (1-метил-пиперидин-4-ил метил) 6-нитро-2,3-дихидро-1 Н-индол
3,3-Диметил-1-пиперидин-4-илметил-6-нитро-2,3-дихидро-1Н-индол беше третиран с прекомерно количество формалдехид и NaBH (ОАс)3 и разбъркван до следващия ден при СТ. Реакцията беше охладена рязко с МеОН и концентрирана във вакуум. Остатъкът беше разделен между ЕЮАс и 1N NaOH. Органичният пласт беше отстранен, промит със солен разтвор, подсушен (Na2SO4), филтриран и концентриран, при което се получи съединението.
Получаване XL: (S) 2- (5-Нитро-2-пентафлуороетил-феноксиметил) оксиран
5-нитро-2-пентафлуорометилфенол (2,69 g), DMF (25 ml) К2СО3 (3,03 д) и (S) оксиранил-метил естер на толуен-4-сярна киселина (2,27 д) бяха събрани заедно и сместа беше разбърквана при 90°С. След около 4 h сместа беше охладена, разредена с EtOAc, промита с Н2О, 1N NaOH (2х), 1N HCI и след това със солен разтвор. Подсушена над Na2SO4, филтрирана и концентрирана във вакуум. Суровият материал беше пречистен на силикагел колона с 5 % EtOAc/хексан и подсушен във висок вакуум, при което се получи (S) -2- (5-нитро-2пентафлуороетил-феноксиметил) -оксиран.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
188
Вх. № 108012/21.07.03
a) (R) -2- (5-Нитро-2-пентафлуороетил-феноксиметил) -оксиран.
Получаване XLI: (S) 2-Хлоро-1Ч- [3- (2-хидрокси-3-пиролидин-1-илпропокси) -4-пентафлуороетил-фенил] -никотинамид
Към (S) 2-Χπορο-Ν- [4- (2-оксиранилметокси-) -3-пентафлуороетилфенил] -никотинамид (1,11 д) в запушена епруветка беше прибавен пиролидин (285 μΙ). След запушване на епруветката беше разбърквано при 60°С. След 12 h сместа беше концентрирана във вакуум и пречистена в силикагел колона (5 : 95 : 0,5 MeOH : CH2CI2: NH4OH - 8 : 92:1, MeOH : CH2CI2: NH4OH). Концентрирана във вакуум и подсушена във висок вакуум, при което получи чисто съединение.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) (R) 1- (5-Нитро-2-пентафлуороетил-фенокси) -З-пиролидин-1-илпропан-2-ол.
Получаване XLII: 5-нитро-2-трифлуорометиланизол
140 ml пиридин бяха охладени в голям затваряем съд до -40°С. През него беше продухан трифлуорометил йодид от газов цилиндър, което беше държан във фризер цялата предишна нощ. След като в продължение на 20 min беше добавян на ICF3, бяха прибавени 2-йодо-5нитроанизол (24,63 д) и меден прах (67,25 д). Съдът беше затворен херметически и съдържанието разбърквано енергично в продължение на 22 h при 140°С. След охлаждане до -50°С реакционният съд беше отворен внимателно и изсипан върху лед и Et2O. Реакцията беше многократно промита с Et2O и Н2О. Сместа nefl-Et2O беше оставена да се затопли до СТ. Пластовете бяха сепарирани, органичният пласт беше промит с 1N HCI (Зх), след това със солен разтвор, подсушен над Na2SO4, филтриран и концентриран във вакуум. Материалът беше
189
Вх. № 108012 /21.07.03 прекаран през силикагел пробка (4,5 : 1, Хексани : СН2С12), за да се осигури 5-нитро-2-трифлуорометиланизол.
Получаване XLIII: 1- [2- (5-нитро-2-трифлуорометилфенокси) етил] пиролидин
1- [2- (5- Нитро-2-трифлуорометилфенокси) етил] -пиролидин беше получен от 5-нитро-З-трифлуорометил-фенол и 1- (2-хлороетил) пиролидин чрез процедура, подобна на тази, която беше описана за получаването на 1- [2- (2-трет.-бутил-5-нитро-фенокси) -етил] пиперидин.
Получаване XLIV: 1- [2- (5-Нитро-2-пентафлуоротил-фенокси) -етил]пиперидин
1- [2- (5-Нитро-2-пентафлуороетил-фенокси) -етил] -пиперидин беше получен от 5-нитро-2-пентафлуороетилфенол и 1- (2-хлороетил) пиперидин чрез процедура, подобна на тази, описана за получаването на 1- [2- (2-трет.-бутил-5-нитро-фенокси) -етил] -пиперидин.
Получаване XLV: 3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -4пентафлуороетил-фениламин
3- (2-Пиролидин-1-ил-метокси) -4-трифлуорометил-фениламин беше получен от 1- [2- (5-нитро-2-трифлуорометилфенокси) метил] пиролидин чрез процедура, подобна на тази, описана за получаването на 1-Вос-4- (З-амино-5-трифлуорометил-фенокси) -пиперидин.
Получаване XLVI: 2-Хлоро-М- [3- (2-пиролидин-1-ил-етокси) -4трифлуорометил-фенил] -никотинамид
2- Хлоро -N- [3- (2-пиролидин-1-ил-етокси) -4-трифлуорометилфенил] -никотинамид беше получен от 3- (2-пиролидин-1-ил-етокси) -4трифлуорометил-фениламин и 2-хлоропиридин-З-карбонил хлорид чрез
190
Вх. № Ю8012 /21.07.03 процедура, подобна на тази, описана за получаването на 1-Вос-4- {3[ (2-хлоро-пиридин-З-карбонил) -амино] -5-трифлуорометил-фенокси) пиперидин.
Получаване XLVII: (R) 2- (5-нитро-2-пентафлуороетил-фенокси) -1пиролидин-1-илметил-етил естер на оцетна киселина
1- (5-нитро-2-пентафлуороетил-фенокси) -З-пиролидин-1-илпропан-2-ол (3,5 д) беше разтворен в СН2С12 (15 ml), беше добавен TEA (2,55 ml) и разтворът беше охладен до 0°С. Беше прибавен на капки ацетил хлорид (781,3 μΙ), образувайки суспензия. Сместа беше затоплена до СТ и разбърквана в продължение на 1,5 h. Беше добавен допълнително ацетил хлорид (200 μΙ) и сместа беше разбърквана в продължение на още 1 h. Сместа беше разредена с СН2С12 и промита с наситен NaHCO3. Органичният пласт беше отстранен, промит със солен разтвор и екстрахиран обратно с СН2С12. Събраните заедно органични пластове бяха подсушени над Na2SO4, филтрирани и концентрирани във вакуум. Остатъкът беше пречистен в силикагел колона (5 : 94,5 :0,5; MeOH : CH2CI2: NH4OH), за да се осигури 2- (5-нитро-2пентафлуороетил-фенокси) -1-пиролидин-1-илметил-етил естер на оцетна киселина във вид на жълто-кафяво масло.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) (R) 2- (5-амино-2-пентафлуороетил-фенокси) -1-пиролидин-1-илметил-етил естер на оцетна киселина.
b) 1- (2,2-Диметил-6-нитро-2,3-дихидро-бензо [1,4] оксазин-4-ил) етанон. M-NO2 206,4. Изчислено 250,1.
191
Вх. № 108012/21.07.03
Получаване XLVIII: (R) 2-Хлоро -N- [3- (2-хидрокси-2-пиролидин-1-илпропокси) -4-пентафлуороетил-фенил] -никотинамид (R) 2- {5- [ (2-хлоро-пиридин-З-карбонил} -амино] -3пентафлуороетил-фенокси} -1-пиролидин-1-ил-етил естер на оцетна киселина (408 mg) беше разтворен в МеОН (15 ml) и беше добавен NH4OH (6 ml) и сместа беше разбърквана при СТ в продължение на 6 h. Реакцията беше концентрирана във вакуум и подсушена във висок вакуум. Остатъкът беше пречистен в силикагел колона (8 : 92 : 0,6 ; МеОН : CH2CI2: NH4OH). Пречистените фракции бяха концентрирани във вакуум и отново подсушени, при което се получи (R) -2-хлоро-М- [3(2-хидрокси-2-пиролидин-1 -ил-етокси) -4-пентафлуороетил-фенил] никотинамид във вид на бяла пяна.
Получаване XLIX: 2-Диметиламино-1- (3,3-диметил-6-нитро-2,3дихидро-индол-1 -ил)-етанон
3,3-Диметил-6-нитро-2,3-дихидро-1 Н-индол (5 д) беше разтворен в DMF (100 ml) и HOAt (3,89 д) диметиламино-оцетна киселина (5,83 д) и беше добавен EDC (3,89 д). Реакцията беше разбърквана до следващия ден. Сместа беше разредена с СН2С12 (1 I) и промита с наситен NaHCO3 (3x200 ml). Органичният пласт беше промит със солен разтвор, подсушен над Na2SO4, филтриран и концентриран във вакуум. Остатъкът беше пречистен посредством флеш хроматография (SiO2, EtOAc до 5 % МеОН/EtOAc), при което се получи съединението с горното название.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
а) 1- (3,3-Диметил-6-нитро-2,3-дихидро-индол-1-ил) -2- (N-Bocамино) -етанон.
192
Вх. № 108012/21.07.03
Получаване L: 1- (6-Амино-3,3-диметил-2,3-дихидро-индол-1-ил) -2(N-Вос-амино) -етанон
1- (3,3-Диметил-6-нитро-2,3-дихидро-индол-1-ил) -2- (N-Вос-амино) -етанон (3,9 д) беше разтворен в ЕЮН (30 ml) и бяха добавени Fe прах (3,1 g) NH4CI (299 mg) и Н2О (5 ml). Реакцията беше разбърквана при 80°С до следващия ден. Реакцията беше филтрирана през Celite® и МеОН беше изпарен. Остатъкът беше разделен между СН2С12 и наситен NaHCO3. Органичният пласт беше отстранен, промит със солен разтвор, подсушен над Na2SO4, филтриран и концентриран във вакуум. Остатъкът беше пречистен чрез флеш хроматография (SiO2, 25 % w EtOAc/хексан). Пречистените фракции бяха концентрирани във вакуум, при което съединението се получи във вид на бял прах.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) 1- (6-Амино-3,3-диметил-2,3-дихидро-индол-1-ил) -2диметиламино-етанон.
b) 3,3-Диметил-1- (1-метил-пиперидин-4-илметил) -2,3-дихидро-1Ниндол-6-иламин.
c) 3- (4-Метил-пиперазин-1-илметил) -4-пентафлуороетилфениламин. М+Н 324,2. Изчислено 323.
d) 3,3-Диметил-1-(1-метил-пиперидин-4-ил) -2,3-дихидро-1Н-индол-6иламин. М+Н 259,6. Изчислено 259,3.
e) 3,3-Диметил-1,1-диоксо-2,3-дихидро-1Н-116-бензо [д] изотиазол-6иламин.
f) 1,1,4,4-Тетраметил-1,2,3,4-тетрахидро-нафт-6-иламин.
д) 3,3-Диметил-1- (1-Вос-пиперидин-4-илметил) -2,3-дихидро-1Ниндол-6-иламин.
193
Вх. № 108012/21.07.03
Получаване LI: 2-Вос-4,4-диметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
4,4-Диметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин (150 mg) беше разтворен с СН2С12 (3 ml) DIEA (100 ul) DMAP (208 mg) и Boc2O (204 mg) и сместа беше разбърквана в продължение на 6 h при СТ. Реакцията беше разредена с СН2С12, промита с наситен NaHCO3 и подсушена над MgSO4, филтрирана и концентрирана, при което се получи съединението, което беше използвано без по-нататъшно пречистване.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура, замествайки Ас2О:
а) 1- (4,4-Диметил-7-нитро-3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2-ил) -етанон. М+Н 249,3.
Получаване LII: 2-BpoMO-N- (4-метокси-бензил) -5-нитро- бензамид
РМВ-амин (5,35 ml) в СН2С12 (130 ml) беше прибавен бавно към 2бромо-5-нитр.о-бензоил хлорид (10,55 д) и NaHCO3 (9,6 д) и сместа беше разбърквана при СТ в продължение на 1 h. Сместа беше разредена с СН2С12 (1 I), филтрирана, промита с разредена HCI, подсушена, отново филтрирана, концентрирана и подсушена във вакуум, при което съединението се получи във вид на бяло твърдо тяло. М+Н 367. Изчислено 366.
Получаване LIII: 2-BpoMO-N- (4-метокси-бензил) -N- ( 2-метил-алил) 5-нитро-бензамид
Към суспензия от NaH (1,22 g) в DMF (130 ml) беше прибавен 2бромо-N- (4-метокси-бензил) -5-нитро-бензамид (6,2 д) в DMF (60 ml) при -78°С. Сместа беше затоплена до 0°С, беше прибавен З-бромо-2метил-пропен (4,57 д) и сместа беше разбърквана в продължение на 2 h при 0°С. Реакцията беше изсипана в ледена вода, екстрахирана с
194
Вх. № 108012/21.07.03
EtOAc (2x400 ml), подсушена над MgSO4, филтрирана и концентрирана до DMF разтвор, който беше използван без по-нататъшно пречистване.
Получаване LIV: 2- (4-Метокси-бензил) -4,4-диметил-7-нитро-3,4дихидро-2Н-изохинол ин-1 -он
2-BpoMo-N- (4-метокси-бензил) -N- (2-метил-алил) -5-нитробензамид (23,4 mmol) беше разтворен в DMF (150 ml) и бяха добавени Et4CI (4,25 g), HCO2Na (1,75 g) и NaOAc (4,99 g). N2 беше барбутиран през разтвора в продължение на 10 min, след това беше добавен Pd(OAc)2 (490 mg) и сместа беше разбърквана до следващия ден при - 70°С. Сместа беше екстрахирана с EtOAc, промита с наситен NH4CI, подсушена над MgSO4, филтрирана и концентрирана, докато съединението преципитира във вид на бяло твърдо тяло.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) 3,3-Диметил-6-нитро-2,3-дихидро-бензофурон беше получен от 1бромо-2- (2-метил-алилокси) -4-нитро-бензен.
b) 3,9,9-Триметил-6-нитро-4,9-дихидро-ЗН-3-аза-флуорен беше получен от 4- [1- (2-бромо-4-нитро-фенил) -1-метил-етил] -1-метил1,2,3,6-тетрахидро-пиридин.
*
Получаване LV: 4,4-Диметил-7-нитро-3,4-дихидро-2Н-изохинолин-1он
2- (4-Метокси-бензил) -4,4-диметил-7-нитро-3,4-дихидро-2Низохинолин-1-он (2,0 д) беше разтворен в CH3CN (100 ml) и Н2О (50 ml) и охладен до 0°С. Беше добавен CAN (9,64 g) и реакцията беше разбърквана при 0°С в продължение на 30 min, после затоплена до СТ и разбърквана в продължение на 6 h. Сместа беше екстрахирана с СН2С12 (2x300 ml), промита с наситен NH4CI, подсушена над MgSO4,
195
Вх. № 108012/21.07.03 филтрирана и концентрирана. Суровият материал беше рекристализиран в СН2С12/ЕЮАс (1 : 1), при което се получи 4,4диметил-7-нитро-3,4-дихидро-2Н-изохинолин-1-он във вид на бяло твърдо тяло.
Получаване LVI: 4,4-Диметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
4,4-Диметил-7-нитро-3,4-дихидро-2Н-изохинолин-1-он (230 mg) беше разтворен в THF (10 ml) и към него беше прибавен BH3Me2S (400 ul). Реакцията беше разбърквана до следващия ден при СТ. Реакцията беше охладена рязко с МеОН (10 ml) и NaOH (200 mg) и нагрявана до кипене с обратен хладник в продължение на 20 min. Сместа беше екстрахирана с ЕЮАс, промита с наситен NH4CI, екстрахирана с 10 % HCI (20 ml). Киселинният разтвор беше третиран с 5N NaOH (15 ml), екстрахиран с EtOAc (30 ml), подсушен, филтриран и изпарен, при което съединението се получи във вид на жълто твърдо тяло. М+Н 207,2. Изчислено 206.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
а) 4-Вос-2,2-диметил-6-нитро-3,4-дихидро-2Н-бензо [1,4] оксазин.
Получаване LVII: 2-Бромометил-4-нитро-1-пентафлуороетил-бензен
2-Метил -4-нитро-1-пентафлуороетил-бензен (2,55 д) беше разтворен в СС14 (30 ml) и бяха добавени AIBN (164 mg) и NBS (1,96 д). Реакцията беше нагрявана при кипене с обратен хладник и разбърквана в продължение на 24 h. Сместа беше разредена с СН2С12, промита с наситен NaHCO3, подсушена над MgSO4 и концентрирана, при което съединението се получи във вид на масло, което беше използвано без по-нататъшно пречистване.
196
Вх. № 108012/21.07.03
Получаване LVIII: 1-Метил-4- (5-нитро-2-пентафлуороетил-бензил) пиперазин
2-Бромометил-4-нитро-1-пентафлуороетил-бензен (2,6 д) беше прибавен към N-метилпиперазин (5 ml) и разбъркван при СТ в продължение на 3 h. Сместа беше филтрирана и филтратът беше третиран с 1-хлоробутан, екстрахирана с 2N HCI (100 ml). Киселинният разтвор беше третиран с 5N NaOH (6 ml), след това екстрахиран с ЕЮАс. Органичният пласт беше отстранен, подсушен над MgSO4 и концентриран, при което съединението се получи във вид на масло.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
а) 4- (5-Нитро-2-пентафлуороетил-бензил) -морфолин.
Получаване LIX: 1-Вос-4- (5-нитро-2-пентафлуороетил-бензил) пиперазин
2-Бромометил-4-нитро-1-пентафлуороетил-бензен (2,5 д) беше разтворен в СН2С12 и прибавен към N-Вос-пиперазин (2,5 д) и NaHCO3 (1 д) и беше разбърквано при СТ до следващия ден. Сместа беше разредена с СН2С12 (100 ml), промита с наситен NH4CI, подсушена над MgSO4, филтрирана и концентрирана. Остатъкът беше пречистен чрез хроматография върху силикагел (хексан, СН2С12: хексан 2 :8), при което съединението се получи във вид на жълто твърдо тяло.
Получаване LX: (4-Вос-пиперазин-1-ил) - (З-нитро-5-трифлуороетилфенил) -метанон
Смес от З-нитро-5-трифлуорометил-бензоена киселина (4,13 д), 4Вос-пиперазин (2,97 д), EDC (3,88 д), HOBt (2,74 д), DIEA (3,33 ml) в СН2С12 (120 ml) беше разбърквана при СТ в продължение на 3 h. Сместа беше разредена с СН2С12 (100 ml), промита с наситен NH4CI, подсушена
197
Вх. № 108012/21.07.03 над MgSO4, филтрирана и концентрирана. Остатъкът беше пречистен посредством силикагел хроматография (хексан, СН2С12: хексан, 1 : 2), при което съединението се получи във вид на бяло твърдо тяло.
Получаване LXI: 1-Вос-4- (З-нитро-5-трифлуорометил-бензил) пиперазин (4-Вос-пиперазин-1-ил) - (З-нитро-5-трифлуорометил-фенил) метанон (403 mg) беше разтворен в THF (6 mi), беше прибавен BH3Me2S (300 μΙ) и реакцията беше разбърквана в продължение на 3 h при 60°С и 2 h при СТ. Реакцията беше охладена рязко с МеОН (5 ml) и NaOH (100 mg) и разбърквана при СТ в продължение на 1 h. Сместа беше концентрирана и разтворена в СН2С12, промита с наситен NH4CI/NaHCO3, подсушена (MgSO4), филтрирана и изпарена, при което съединението се получи във вид на масло. М+Н 390,3.
Получаване LXII: 2-Етил-4-аминометил пиридин
Към разтвор от 2-етил-4-тиопиридиламид (10 д) в МеОН (250 ml) беше прибавен Реней 2800 никел (5 д, Aldrich) като еднократна порция. Сместа беше разбърквана при СТ в продължение на 2 дни, след това при 60°С в продължение на 16 h. Сместа беше филтрирана и концентрирана, при което беше получено желаното съединение.
Получаване LXIII: N-Boc- [2- (4-морфолин-4-ил-бутил) -пиримидин-4илметил] -амин
N- Вос- (2-хлоропиримидин) -метиламин (663 mg) и 4(аминопропил) морфолин (766 mg) бяха разтворени в МеОН и концентрирани във вакуум. Остатъкът беше нагряван при 100°С в продължение на 15 min, образувайки твърдо тяло, което беше разтворено в СН2С12/МеОН, след това отново концентрирано и нагрявано още 15 min. След това беше концентрирано във вакуум и
198
Вх. № 108012 / 21.07.03 подсушено във висок вакуум. Беше разпрашено с малко количество [рОН и оставено да улегне до следващата седмица. Накрая беше филтрирано и изплакнато с малко количество 1рОН, при което съединението се получи във вид на бяло твърдо тяло.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
а) (4-Вос-аминометил-пиримидин-2-ил) - [2- (1-метил-пиролидин-2-ил) -етил] -амин. М+Н 336,5. Изчислено 335,45.
w Получаване LXIV: 2 - флуороникотинова киселина
В подсушена на пламък облодънна колба с три гърла, снабдена с капкова фуния и термометър, под N2, беше прибавен THF (250 ml) посредством канюла. Беше прибавен LDA (2М в циклохексан, 54 ml) посредством канюла, като колбата беше охладена до -78°С. При -78°С 2-флуоропиридин (8,87 ml) беше прибавен на капки за 10 min. Реакцията беше разбърквана в продължение на 3 h. Кондензатът беше издухан (с N2) под формата на няколко кубчета твърд СО2 и те бяха прибавени към сместа. След като разтворът стана жълт на цвят, сместа беше затоплена до СТ и беше разбърквана до следващия ден. Реакцията беше охладена до 0°С и pH беше доведено до стойност —2,5 W с 5N HCI. Сместа беше концентрирана във вакуум и екстрахирана с
EtOAc, EtOAc слоят беше промит със солен разтвор, подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран до пълно изсушаване. Полученото твърдо тяло беше разбъркано на каша в EtOAc (100 ml), филтрирано, промито със студен EtOAc и подсушавано при 50°С в продължение на 1 h, при което се получи 2-флуороникотинова киселина. М+Н 142,1. Изчислено 141,0.
199
Вх. № 108012/21.07.03
Получаване LXV: 4-циано-2-метилоксипиридин
Под струя от N2h при непрекъснато охлаждане Na метал (2,7 д) беше прибавен към МеОН (36 ml), като процесът показа значителна екзотермичност. След като Na се разтвори, разтвор от 2-хлоро-4цианопиридин (15 д) в диоксан : МеОН (1 : 1, 110 ml) беше прибавян през капкова фуния в течение на период от 10 min. Реакцията беше нагрявана за поддържане на кипене с обратен хладник в продължение на 3,5 h, след това охладена на -10°С до следващия ден. Твърдите частици бяха отфилтрирани и твърдата фаза беше промита с МеОН. Филтратът беше концентриран до -60 ml и беше добавена Н2О (60 ml) w за повторно разтваряне на преципитата. При по-нататъшното концентриране се образува преципитат, който беше промит с Н2О. При по-нататъшното концентриране се получиха още твърди частици. Твърдите частици бяха събрани и сушени във вакуум до следващия ден при 35°С, при което се получи 4-циано-2-метоксипиридин, който беше използван както е.
Получаване LXVI: (2-метоксипиридин-4-ил) метиламин
4-Циано-2-метоксипиридин (1,7 д) беше разтворен в МеОН (50 ml) и беше прибавена концентрирана HCI (4,96 ml). Бяха прибавени Pd/C (10 %) и Н2 и оставени да престоят до следващия ден. Твърдите частици бяха филтрирани през Celite® и филтърната утайка беше промита с МеОН (-250 ml). При концентриране във вакуум беше получено масло, което беше разтворено в МеОН (-20 ml). Беше прибавен Et2O (200 ml) и разбъркван в продължение на 1 h. Полученият преципитат беше филтриран и промит с Et2O, при което се получи (2метоксипиридин-4-ил) метиламин (хидрохлоридна сол) във вид на белезникаво твърдо тяло.
200
Вх. № 108012 /21.07.03
Получаване LXVII: Метил естер на 2- (4-Амино-фенил) -2-метилпропионова киселина
Метил естер на 2-Метил-2- (4-нитро-фенил) -пропионова киселина (2,1 д) беше разтворен в THF (70 ml) и бяха добавени оцетна киселина (5 ml) и Zn (10 g). Сместа беше разбърквана в продължение на 1 h и филтриран през Celite®. Филтратът беше изплакнат с EtOAc и органиката бяха изпарена до получаване на утайка, която беше пречистена посредством силикагел хроматография (40 % EtOAc/хексани), при което желаното съединение се получи във вид на жълто масло. М+Н 194.
Получаване LXVIII: 1- (2-трет.-Бутил-фенил) -4-метил-пиперазин
2- трет.-Бутил-фениламин и bis- (2-хлоро-етил) -метиламин бяха смесени заедно с К2СО3 (25 g), Nal (10 д) и диглем (250 ml) и нагрявани при 170°С в продължение на 8 h. След охлаждане и филтриране на твърдите частици разтворителят беше изпарен. Последваха разреждане с EtOAc, промиване с NaHCO3 разтвор, екстрахиране още два пъти с EtOAc, промиване със солен разтвор, подсушаване над Na2SO4 и изпаряване, при което съединението се получи във вид на тъмно твърдо тяло.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
а) 1-Бромо-2- (2-метил-алилокси) -4-нитро-бензен беше получен от металил бромид.
Получаване LXIX: 3- (1-метил-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин-4-ил) -5трифлуорометил-фениламин
3- (5,5-Диметил- [1,3,2] диоксаборинан-2-ил) -5-трифлуорометилфениламин (8,8 g, 0,032 mol) беше прибавен към 1-метил-1,1,3,6
201
Вх. № 108012 /21.07.03
тетрахидро-пиридин-4-ил естер на трифлуоро-метансулфонова киселина (7,91 g, 0,032 mol) и 2N Na2CO3 воден разтвор (25 ml) беше барбутиран през N2 в продължение на 5 min. Беше прибавен Pd (PPh3)4 (3,7 g, 3,2 mmol) и реакцията беше нагрявана до 80°С в продължение на 16 h. Реакцията беше охладена до СТ и разредена с Et2O (100 ml). Сместа беше филтрирана през Celite® и филтратът беше промит с воден разтвор на NaHCO3 (25 ml) и после със солен разтвор (25 ml). Органичната фаза беше подсушена над Na2SO4 и концентрирана във вакуум. Желаният продукт беше изолиран чрез прекарване през силикагел колонна хроматография (ЕЮАс, след това (2М NH3) в МеОН/EtOAc), при което се получи жълто масло.
Получаване LXX: 3,3-Диметил-6-нитро-2,3-дихидро-бензо [д] изотиазол 1,1-диоксид
3,3-Диметил-2,3-дихидро-бензо [д] изотиазол 1,1-диоксид беше прибавен към KNO3 в H2SO4, охладен до 0°С и разбъркван в продължение на 15 min. Реакцията беше затоплена до СТ и разбърквана до следващия ден. Сместа беше излята в лед и екстрахирана с ЕЮАс (Зх), промита с Н2О и солен разтвор, подсушена и изпарена, при което се получи продуктът, който беше използван без понататъшно пречистване.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
а) 1,4,4-Тетраметил-6-нитро-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален.
Получаване LXXI: 3- (1-Метил-1,2,3,4-тетрахидро-пиридин-4-ил) -5трифлуорометил-фениламин
3- (5,5-Диметил- [1,3,2] диоксаборинан-2-ил) -5-трифлуорометилфениламин (1,2 д) беше прибавен към 1-метил-1,2,3,6-тетрахидро
202
Вх. № 108012 / 21.07.03 пиридин-4-ил естер на трифлуоро-метансулфонова киселина (1,0 д), LiCI (500 mg, Aldrich), PPh3 (300 mg, Aldrich) и 2M воден разтвор на Na2CO3 (6 ml) и беше барбутиран с N2 в продължение на 5 min. Беше прибавен Pd(PPh3)4 (300 mg, Aldrich) и реакцията беше нагрявана до 80°С в продължение на 16 h. Реакцията беше охладена до СТ и разредена с Et2O (100 ml). Сместа беше филтрирана през Celite® и филтратът беше промит с воден разтвор от NaHCO3 (25 ml) и после със солен разтвор (25 ml). Органичната фаза беше подсушена над Na2SO4 и концентрирана във вакуум. Желаното съединение беше изолирано чрез силикагел колонна хроматография (ЕЮАс 10 % (2М NH3) в ‘w MeOH/EtOAc), при което се получи жълто масло. М+Н 257,2. Изчислено
256,1.
Получаване LXXII: 1-метил-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин-4с1-ил естер на трифлуорометилсулфонова киселина
В облодънна колба с три гърла, снабдена с термометър и допълнителна фуния, бяха поставени безводен THF (200 ml) и 2М LDA (82,8 ml). Разтворът беше охладен до -78°С и към него беше прибавен на капки разтвор от 1-метил-пиперидин-4-он (20 ml) в безводен THF (70 ml). Реакцията беше затоплена до -10°С в продължение 30 min и отново охладена до -78°С. Tf2NPh (54,32 g) в 200 ml безводен THF беше прибавен през допълнителната фуния за 30 min и за изплакване на фунията беше добавен безводен THF (30 ml). Реакцията беше затоплена до СТ и реакционният разтвор беше концентриран във вакуум. Утайката беше разтворена в Et2O, пречистена посредством неутрална А12О3 колонна хроматография (Et2O като елутант). Продуктът беше добит във вид на оранжево масло (20 д).
203
Вх. № 108012 /21.07.03
Получаване LXXIII: 3- (5,5-Диметил- [1,3,2] диоксаборинан-2-ил) -5трифлуорометил-фениламин
N2 беше барбутиран през разтвор от З-бромо-5-трифлуорометилфениламин (2,38 д), 5,5,5',5'-тетраметил- [2,2' ] би [ [1,3,2] диоксаборинанил] (2,24 g, Frontier Scientific) и КОАс (2,92 д), dppf (165 mg, Aldrich) в безводен диоксан (50 ml) в продължение на 2 min. Беше добавен PdCI2 (dppf) (243 mg, Aldrich) и реакцията беше нагрявана до 80°С в продължение на 4 h. След охлаждане до СТ сместа беше разредена с 50 ml Et2O, филтрирана през Celite® и филтратът беше концентриран във вакуум. Утайката беше разтворена в Et2O (100 ml), промита с наситен воден разтвор на NaHCO3 (50 ml) и накрая със солен разтвор (50 ml). Органичната фаза беше подсушена над Na2SO4 и концентрирана във вакуум. Утайката беше разтворена в 3 : 2, Et2O/XeKcaH (100 ml), филтрирана през Celite® и филтратът беше концентриран във вакуум, при което се получи тъмнокафяво полутвърдо тяло.
Получаване LXXIV: 1-Вос-З-Хидрометил-азетидин
Разтвор от 1-Вос-азетидин-З-карбоксилна киселина (1,6 д) и Et3N (2 ml) в безводен THF (60 ml) беше охладен до 0°С. Бавно, посредством спринцовка, беше прибавен изопропил хлороформиат (1,3 д), при което почти мигновено се образува бял преципитат. Реакцията беше разбърквана в продължение на 1 h при 0°С и преципитатът беше отфилтриран. Филтратът беше отново охладен до 0°С и посредством пипета беше прибавен воден разтвор от NaBH4 (900 mg, 5 ml) и разбъркван в продължение на 1 h. Реакцията беше охладена рязко с разтвор от NaHCO3 (50 ml) и продуктът беше екстрахиран с EtOAc (200 ml). Органичната фаза беше промита със солен разтвор (50 ml), подсушена над Na2SO4 и концентрирана във вакуум. Утайката беше разтворена в EtOAc и прекарана през къса силикагел подложка. След
204
Вх. № 108012/21.07.03 концентриране на филтрата във вакуум съединението се получи във вид на светложълто масло.
Получаване LXXV: 1-Вос-З- (З-нитро-5-трифлуорометилфеноксиметил) -азетидин
Смес от 1-Вос-З-метилсулфонилоксиметил-азетидин (1,47 д), 3нитро-5-трифлуорометил-фенол (1,15 д) и К2СО3 (1,15 д) в DMF (20 ml) при 80°С беше разбърквана до следващия ден. Реакцията беше охладена до СТ и разредена с 25 ml наситен NaHCO3 и 50 ml EtOAc. Органичната фаза беше отделена и промита със солен разтвор (25 ml), подсушен над Na2SO4 и концентрирана във вакуум. Суровото съединение беше пречистено посредством колонна хроматография (50 % ЕЮАс/хексан).
Получаване LXXVI: 2,2-Диметил-6-нитро-3,4-дихидро-2Н-бензо [1^4J оксазин
2,2-Диметил-6-нитро-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он беше прибавен към BH3-THF състав (Aldrich) в THF при охлаждане с лед. Сместа беше нагрявана при кипене с обратен хладник в продължение на 2 h, след това внимателно разредена с 12 ml МеОН и нагрявана при кипене с обратен хладник в продължение на още 1 h. Беше добавена концентрирана HCI (12 ml) и нагрявана до кипене с обратен хладник в продължение на 1 h. Сместа беше концентрирана и полученото твърдо тяло беше суспензирано в разреден воден разтвор от NaOH (1 М) и екстрахирано с EtOAc (100 ml х 4). Органичните слоеве бяха промити с Н2О и подсушени над MgSO4. След изпаряването на разтворителя се получи жълто твърдо тяло.
205
Вх. № 108012/21.07.03
Получаване LXXVII: 2, 2, 4-Триметил-6-нитро-4Н-бензо [1,4] оксазин3-он
2,2-Диметил-6-нитро-4Н-бензо [1, 4] оксазин-3-он (1,1 д) беше размесен с Mel (850 mg, Aldrich), К2СО3 (1,38 д, Aldrich) и DMF (30 ml, Aldrich) при 40°C в продължение на 48 h. DMF беше отстранен във вакуум и утайката беше разредена с EtOAc (80 ml). Органичната фаза беше промита с Н2О (50 ml), воден разтвор от Na2SO4 (50 ml) и солен разтвор (50 ml). Полученият разтвор беше подсушен (MgSO4) и концентриран, при което се получи съединението, което беше използвано както е.
Получаване LXXVIII: 2-BpoMO-N- (2-хидрокси-5-нитро-фенил) - 2метил-пропионамид
2-Амино-4-нитро-фенол (3,08 g, Aldrich) беше разбъркан с THF (30 ml, Aldrich) в ледена баня. Бавно, посредством спринцовка, бяха добавени 2-Бромо-2-метил- пропионил бромид (2,47 ml, Aldrich) и Et3N (2,0 g, Aldrich). Сместа беше разбърквана в продължение на 45 min, след това излята в лед. Водната фаза беше извлечена чрез EtOAc (50 ml х 4). Органичният пласт беше подсушен и концентриран. Желаният продукт беше кристализиран от EtOAc. (Chem. Pharm. Bull. 1996, 44(1) w 103-114).
Получаване LXXIX: 2,2-Диметил-6-нитро-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он
2-BpoMO-N- (2-хидрокси-5-нитро-фенил) -2-метил-пропионамид беше смесен с К2СО3 в 20 ml DMF и разбъркван до следващия ден при 50°С. Реакционната смес беше излята в ледена вода. Преципитатът беше събран чрез филтриране и промит с Н2О. Суровото съединение беше рекристализирано от EtOH.
206
Вх. № 108012/21.07.03
Получаване LXXX: 4- [1- (2-Бромо-4-нитро-фенил) -1-метил- етил] -1метил-пиридинов йодид
1-Метил-4- [1-метил-1- (4-нитро-фенил) -етил] -пиридиниум (8 д) беше разтворен в ледена НОАс (10 ml), след това разреден с H2SO4 (50 ml), след това беше прибавен NBS (3,8 д). След 1 h беше прибавен допълнителен NBS (1,2 д), 30 min по-късно още 0,5 д NBS, след това 15 min по-късно нови 200 mg NBS. След 1 h сместа беше неутрализирана с NH4OH (концентриран) при изстудяване в ледена баня. Неутрализираната смес беше след това концентрирана и използвана както е.
Получаване LXXXI: 4- [1- (2-Бромо-4-нитро-фенил) -1-метил-етил] -1метил-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин
4- [1- (2-Бромо-4-нитро-фенил) -1-метил-етил] -1-метил-пиридинов йодид беше смесен с МеОН (400 ml) и СН2С12 (200 ml), после третиран с NaBH4 (2,5 g) на порции. След разбъркване при СТ в продължение на 2 h сместа беше екстрахирана с СН2С12 (300 ml х 3). СН2С12 пластът беше промит със солен разтвор, подсушен над Na2SO4 и концентриран във вакуум, при което се получи желаният продукт.
w Получаване LXXXII: 1-Метил-4- [1-метил-1- (4-нитро-фенил) -етил] пиридинов йодид
4- (4-нитробензил) пиридин (64 д, 300 mmol) и Bu4NI (6 д, 16,2 mmol) бяха разтворени в СН2С12 (500 ml) и разтворът беше суспензиран с NaOH (воден, 5N, 450 ml). При енергично разбъркване беше добавен Mel (213 g, 1500 mmol). Резултантният разтвор беше поставен в N2 атмосфера и разбъркван енергично при СТ в продължение на 60 h до изчезването на синия цвят. (MS; М+= 257). Реакционната смес беше използвана в следващата стъпка без никакво по-нататъшно пречистване.
207
Вх. № 108012/21.07.03
Получаване LXXXIII: 1-Метил-4- (4-нитробензил) -1,2,3,6-тетрахидро пиридин
1-Метил -4- [1-метил-1- (4-нитро-фенил) -етил] -пиридиниум беше третиран с DEA (100 ml) в МеОН (300 ml) в продължение на 2 h. На малки порции беше добавен NaBH4 (19 g, 500 mmol). Резултантната смес беше разбърквана в продължение на 30 min при СТ, после разделена между СН2С12/Н2О (500 ml/500 ml). Долният пласт (органичният) беше събран, а горният пласт беше промит с СН2С12 (300 ml х 3), Комбинираният органичен пласт беше промит със солен разтвор, после концентриран във вакуум. Утайката беше пречистена посредством кварцова промивна колона (7 % TEA в EtOAc). Желаните фракции бяха събрани заедно и концентрирани във вакуум, при което желаното съединение се получи във вид на тъмносиво твърдо тяло. (MS : М+1 =261).
Получаване LXXXIV: 1-Вос-4-формилпиперидин
4А зеолит беше нагрят до 100°С и беше приложен вакуум. След охлаждане до СТ беше продухан с N2. Бяха добавени СН2С12 (420 ml) и CH3CN (40 ml), NMO (40 g) и 1-Вос-4-хидроксиметилпиперидин (50 g) и сместа беше разбърквана в продължение на 5 min, после охладена до 15°С. Беше прибавен ТРАР (4,1 д), при което беше наблюдаван екзотермичен процес. Чрез външно охлаждане беше поддържана стайна температура на реакцията. Реакцията беше разбърквана при СТ в продължение на 3 h, филтрирана, концентрирана, разредена с 50 % ЕЮАс/хексани и пречистена през силикагел пробка (50 % EtOAc/хексани). Отмитите фракции бяха концентрирани, при което се получи жълто масло.
208
Вх. № 108012/21.07.03
Получаване LXXXV: 2-Хлоро-4-цианопиридин
2-Хлоро-4-цианопиридин беше получен подобно на метода, описан от Daves et al., J. Het. Chem., 1, 130-32 (1964).
Получаване LXXXVI: 4- (2-трет.-Бутил-5-нитро-фенил) -бут-З-ен-1 -ол
Смес от 1- (трет.-бутил) -2-бромо-4-нитробензен (3,652 g), TEA (5,92 ml), З-бутен-1-ол (5,48 ml), Pd(OAc)2 (32 mg), Pd(PPh3)4 (327 mg) и толуен (40 ml) беше дегазирани c азот и нагрявани в херметически затворен съд в продължение на 16 h при 120°С. На следващия ден реакционната смес беше охладена до СТ, филтрирана и концентрирана във вакуум. Суровото вещество беше отмито върху силикагел колона с 15 % до 22 % ЕЮАс/хексани с градиентна система, при което се получи жълто-кафяво масло.
Получаване LXXXVII: 4- (2-трет.-Бутил-5-нитро-фенил) -бут-3-енал
4-(2-трет.-Бутил-5-нитро-фенил) -бут-З-ен-1-ол (1,024 д) беше разтворен в 10 ml CH2CI2 и прибавен на капки в течение на 5 min към смес от оксалил хлорид (0,645 ml), DMSO (0,583 ml) и 10 ml CH2CI2 с температура -78°С. Реакцията беше разбърквана при -78°С в продължение на 1 h, после третирана с разтвор от TEA (1,52 ml) в 7 ml w CH2CI2 и разбърквана при -78°С в продължение на допълнителни 25 min, после затоплена до -30°С в продължение на 35 min. Реакцията беше третирана с 50 ml наситен воден разтвор на NH4CI, разредена с Н2О и екстрахирана с ЕЮАс. Органичният пласт беше промит със солен разтвор, подсушен над Na2SO41 филтриран и концентриран във вакуум, при което се получи жълто масло.
209
Вх. № 108012/21.07.03
Получаване LXXXVIII: 1- [4- (З-трет.-Бутил-5-нитро-фенил) -бут-3енил] -пиролидин
4- (2-трет.-Бутил-5-нитро-фенил) -бут -3-енал (895 mg) беше разтворен в 40 ml THF и към разтвора беше добавен пиролидин (0,317 ml). Към тъмно оранжевия разтвор беше добавен NaBH(OAc)3 (1,151 д) и ледена АсОН (0,207 ml). Реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден, после третирана с наситен воден разтвор на NaHCO3 и разредена с Et2O и малко 1N NaOH. Пластовете бяха разделени и органичният пласт беше екстрахиран с воден разтвор на 2N HCI. Киселинният воден пласт беше обработен с основа до рН>12 с 6N NaOH, екстрахиран с Et2O, промит със солен разтвор, подсушен над Na2SO4, филтриран и концентриран във вакуум, при което се получи 1[4- (2-трет.-бутил-5-нитро-фенил) -бут-3-енил] -пиролидин във вид на оранжево-кафяво масло.
Получаване LXXXIX: N- Вос- (2-хлоропиримидин-4-ил) -метиламин
Към 2-хлоропиримидин-4-карбонитрил [3,5 д, получен чрез процедурата на Daves et. al. (J. Het. Chem. 1964, 1, 130-132) ] в EtOH (250 ml) под N2 беше добавен Boc20 (7,3 g). После сместа беше поставена за кратко във висок вакуум и обилно облята със силна струя с N2. Беше добавен 10 % Pd/C (219 mg). При непрекъснато разбъркване в продължение на 4,2 h при СТ през сместа беше барбутиран Н2 (като беше използван балон под налягане с иглен изпускателен отвор). След филтриране през Celite®, допълнително добавяне на 1,0 g Вос2О и концентриране утайката беше пречистена посредством хроматография върху силикагел (5 : 1 -> 4 : 1, хексани/ EtOAc), при което се получи NВос- (2-хлоропиримидин-4-ил) -метиламин.
210
Вх. № 108012/21.07.03
Получаване ХС: 1-Вос-азетидин-З-илметил етер на метансярна киселина
Към разтвор от (1-Вос-азетидин-З-ил) -метанол (1,06 д, 5,7 mmol), TEA (1,18 ml, 8,52 mmol) в CH2CI2 при 0°С през спринцовка беше прибавен MeSO^CI (0,53 ml, 6,82 mmol). Реакцията беше затоплена до СТ за 2 h и разбъркването продължи при СТ в продължение на 2 h. Полученото бяло твърдо вещество беше отстранено чрез филтриране и филтратът беше промит с 25 ml Н2О. Органичната фаза беше подсушена над Na2SO4 и концентрирана във вакуум, при което се получи жълто масло.
Получаване XCI: 3,9,9-Триметил-6-нитро-4,9-дихидро-ЗН-3-азафлуорен
4- [1- (2-Бромо-4-нитро-фенил) -1-метил-етил] -1-метил-1,2,3,6тетрахидро-пиридин (9 g), Pd(OAc)2 (900 mg) и DIEA (15 ml) бяха разтворени в DMF (300 ml) и нагрявани до 80°С до следващия ден. Разтворителите бяха отстранени вакуумно. Утайката беше разделена между CH2CI2/NaHCO3 (наситен, воден). СН2С12 пластът беше промит със солен разтвор, изсушен над Na2SO4 и концентриран във вакуум. Утайката беше пречистена чрез флеш хроматография върху силикагел, при което се получи желаното съединение (MS : М+Н =257).
Получаване LCII: 3,9,9-Триметил-2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1Н-3-азафлуорен-6-иламин (156)
3,9,9-Триметил-6-нитро-4,9-дихидро-ЗН-3-аза-флуорен (700 mg) беше разтворен в ЕЮН (20 ml) с воден разтвор на HCI (1N, 5 ml) и суспензиран с Pd/C (10 %, 100 mg). Гърлото на колбата беше затворено с балон, пълен с Н2. Реакцията приключи за 6 h при СТ. Реакционната смес беше филтрирана през пласт от Celite® с МеОН. Комбинираният
211
Вх. № 108012/21.07.03 филтрат беше концентриран, за да даде желаното съединение. (MS: М+Н = 231).
Пример 1
CI
N- (4-Хлорофенил) {3- [ (4-пиридилметил) амино] (2- тиенил) } карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 3- ί (трет.-бутокси) карбониламино] тиофен-2карбоксилна киселина
Към смес от метил З-амино-2-тиофенкарбоксилат (8 д, 51 mmol) и Вос2О (11 д, 50 mmol) в СН2С12 (400 ml) беше прибавен 4(диметиламино)пиридин (1 д, 8,1 mmol).
Реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден и промита с 1N HCI (100 ml), после с вода и със солен разтвор. Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4 и изпарен при понижено налягане и използван в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване. Към утайката (2 g, ~7 mmol) в ЕЮН (50 ml) беше прибавен 1N NaOH (25 ml), реакцията беше разбърквана при СТ в продължение на 1 h и разтворителят беше изпарен при понижено налягане. Беше добавена вода (5 ml) и разтворът беше обработен с киселина НОАс.
212
Вх. № 108012/21.07.03
Преципитатът беше филтриран и използван в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване. MS (ES-): 242 (М-Н)“.
Стъпка В: Получаване на (3- [ (трет.-бутокси) карбониламино] (2тиенил)} -N- (4-хлорофенил) карбоксамид
Към смес от тиенил карбоксилната киселина от Стъпка А (300 mg, 1,23 mmol) и 4-хлороанилин (160 mg, 1,25 mmol) и DIEA (300 μΙ, 1,6 mmol) беше добавен EDC (300 mg, 1,6 mmol) и HOBt (170 mg, 1,25 mmol) в CH2CI2. Реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден. Разтворът беше промит с 1N HCI и наситен разтвор на NaHCO3, а после с Н2О и солен разтвор. Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4 изпарен при понижено налягане и пречистен с подготвителна тънкопластова хроматография, за да даде амид. MS (ES+): 353 (М+Н)+ ; (ES-): 351 (М-Н)'.
Стъпка С: Получаване на N- (4-хлорофенил) {3- [ (4-пиридилметил) амино] (2-тиенил)} карбоксамид
Амидът от Стъпка В беше смесен с 25 % TFA/CH2CI2 и разбъркван при СТ в продължение на 1 h (при наблюдение чрез високоефективна течна хроматография). Разтворителят беше изпарен при понижено налягане и остатъкът беше смесен с 4-пиридин карбоксалдехид (260 mg, 2,5 mmol) и NaCNBH3 (160 mg, 2,5 mmol) в MeOH (40 ml). Реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден и изпарена при понижено налягане. Крайният продукт беше пречистен чрез подготвителна високоефективна течна хроматография като сол на TFA. MS (ES+) : 344 (М+Н)+ ; (ES-): 342 (М-Н)'. Изчислено за C17H14CIN3OS : 343, 84.
213
Вх. № 108012/21.07.03
N- Фенил- {3- [ (4-пиридилметил) амино] (2-тиенил) } карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 1. Крайният продукт беше пречистен чрез подготвителна високоефективна течна хроматография като сол на TFA сол. MS (ES+): 310 (М+Н)+ ; (ES-) : 308 (М-Н)'. Изчислено за C17H15N3OS : 309,4.
,·
N- (4-Хлорофенил) {2- [ (4-пиридилметил ) амино] (3- пиридил) } карбоксамид
214
Вх. № 108012/21.07.03
Стъпка А: Получаване на (2-амино (3-пиридил)) -N- (4-хлорофенил) карбоксамид
Към смес от 2-аминоникотинова киселина (5,3 д, 35 mmol) и 4хлороанилин (4,9 д, 38 mmol) и DIEA (9 ml, 48 mmol) при 0°С в СН2С12 беше прибавен EDC (9,5 д, 48 mmol) и HOBt (5,1 д, 38 mmol), реакцията беше затоплена до СТ и разбърквана до следващия ден. Разтворителят беше изпарен при понижено налягане и реакцията беше охладена рязко с разтвор на 2N NaOH (60 ml) и беше разбърквана в продължение на 20 min. Преципитатът беше филтриран, при което се получи съединението с горното название. MS (ES+): 248 {М+Н)+; (ES-) : 246 (М-Н).
Стъпка В: Получаване на N- (4-хлорофенил) (2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
Към смес от пиридил карбоксамида (400 mg, 1,6 mmol) от Стъпка А и 4-пиридинкарбоксалдехид (200 μΙ, 2 mmol) и НОАс (200 μΙ) в СН2С12 беше прибавен NaBH(OAc)3 (600 mg, 2,8 mmol) и реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден. Реакционната смес беше промита с Н2О и със солен разтвор и подсушена над Na2SO4. Разтворът беше изпарен и пречистен посредством чрез подготвителна тънкопластова хроматография, за да даде съединението с горното название. MS (ES+): 339 (М+Н)+; (ES-): 337 (М-Н)'. Изчислено за C18H15CIN4O : 338,796.
215
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 4
N- (3,4-Дихлорофенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3- пиридил) } карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 3. MS (ES+): 373 (М+Н)+ ; (ES-): 370,9 (М-Н)'. Изчислено за C18H14CI2N4O : 373,24.
216
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 5
N- (З-Хлорофенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 3. MS (ES+): 339 (М+Н)+ ; (ES-): 337 (М-Н)'. Изчислено за C18H15CIN4O : 338,1.
Пример 6
N- (4-Хлорофенил) {3- [ (4-пиридилметил) амино] (2-пиридил) } карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 3. MS (ES+): 339 (М+Н)+ ; (ES-): 337 (М-Н) . Изчислено за C18H15CIN4O : 338,3.
217
Вх. № 108012 /21.07.03
Пример 7
N- (4-Хлорофенил) {3- [ (6-хинолилметил) амино] (2-пиридил) } карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 3. MS (ES+) : 389 (М+Н)+ ; (ES-): 387 (М-Н) ’. Изчислено за C22H17CIN4O : 388,86.
Пример 8
N- (3,4-Дихлорофенил) {2- [ (6-хинолилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 3. MS (ES+) : 423 (М+Н) + ; (ES-) : 421 (М-Н) ’. Изчислено за C22H16CI2N4O : 423,30.
218
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 9
N- (4-Хлорофенил) {6-метил-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)}карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 6-метил-2- [ (4-пиридилметил) амино1 пиридин-3-карбоксилна киселина
Сместа от 2-хлоро-6-метил-никотинова киселина (1,0 еквивалент) и 4-аминометил-пиридин (2,0 еквивалента) беше разбърквана в херметически затворена епруветка при 130°С до следващия ден. Резултантната смес беше охладена до СТ, разредена с СН2С12 и филтрирана, при което беше събрано кафяво твърдо тяло. Кафявото твърдо тяло беше рекристализирано в етанол, за да даде заместения амин като светло кафяво твърдо вещество. MS (ES+) : 244 (М+Н)+ .
Стъпка В: Получаване на N- (4- хлорофенил) (б-метил-2- [ (4пиридилметил) амино! (3-пиридил)] -карбоксамид
Към сместа от заместен амин от Стъпка А (1,0 еквивалент) и 4хлороанилин (2,0 еквивалента) в СН2С12 беше прибавен bis (2-оксо-Зоксазолидинил) фосфиниев хлорид (1,1 еквивалента) и TEA (1,1 еквивалента). Сместа беше разбърквана до следващия ден, разредена с СН2С12, промита с наситен разтвор от NH4CI, подсушена над Na2SO4, филтрирана и концентрирана, пречистена посредством флеш хроматография (4 % МеОН/СН2С12), за да даде съединението с
219
Вх. № 108012/21.07.03 горепосоченото название във вид на бяло твърдо тяло. MS (ES+): 353 (М+Н); (ES-): 351 (М-Н). Изчислено за C19H17CIN4O : 352,82.
Пример 10
N- (3,4-Дихлорофенил) {6-метил-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 9. MS (ES+): 387 (М+Н); (ES-): 385 (М-Н). Изчислено за C19H16CI2N4O : 387,27.
Пример 11
F
N- (З-Флуоро-4-метилфенил) {6-метил-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 9. MS (ES+): 351 (М+Н); (ES-): 349 (М-Н). Изчислено за C20H19FN4O : 350,39.
220
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 12
{6-Хлоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил) } -N- (4пиридилметил) карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 9. MS (ES+) : 354 (М+Н); (ES-) : 352 (М-Н). Изчислено за C18H16CIN5O : 353,81.
Пример 13
N- (3,4-Дихлорофенил) {6-хлоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 9. MS (ES+): 409 (М+Н). Изчислено за C18H13CI3N4O : 407,7.
221
Вх. № 108012 /21.07.03
Пример 14
N- (4-Хлорофенил) {6-хлоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 9. MS (ES+): 374 (М+Н); (ES-): 372 (М-Н). Изчислено за C18H14CI2N4O : 373,24.
Пример 15
{6-Хлоро-2- [ (4-пиридилметил) амино) (3-пиридил) }-N- (3флуорофенил) карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 9. M3 (ES+) : 357 (М+Н) ; (ES-) : 355 (М-Н). Изчислено за C18H19FN4OCI : 356,5.
222
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 16
N- (3-Хпорофенил) {6-хлоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 9. MS (ES+) : 374 (М+Н) ; (ES-) : 372 (М-Н). Изчислено за C18H14CI2N4O : 373,24.
Пример 17
N- (4-Хлорофенил) {3- [ ( 4-пиридилметилен) амино] (4-пиридин) карбоксамид
Смес от (2-амино(4-пиридил)) -N- (4-хлорофенил) карбоксамид (350 mg, 1,4 mmol) (подобна процедурата от Пример 3, Стъпка А) и 4пиридин карбоксалдехид (200 pl, 2 mmol) и монохидрат на 4толуенсярна киселина (50 mg) в ЕЮН (50 ml) бяха нагрявани при кипене с обратен хладник до следващия ден. Разтворителят беше изпарен и
223
Вх. № 108012/21.07.03 утайката беше пречистена чрез подготвителна тънкопластова хроматография. MS (ES+): 337 (М+Н)+; (ES-): 335 (М-Н)'. Изчислено за C18H13CIN4O : 336,8.
Пример 18
N- (4-Хлорофенил) {3- [ (4-пиридилметил) амино] (4-пиридил) } карбоксамид
Съединението от Пример 17 беше размесено с NaBH4 (100 mg) в ЕЮН (20 ml) и нагрявано до кипене с обратен хладник в продължение на 5 min. Разтворителят беше изпарен при понижено налягане и утайката беше пречистена чрез подготвителна тънкопластова хроматография, при което се получи съединение с горното название. MS (ES+) : 339 (М+Н)+; (ES-): 337 (М-Н). Изчислено за C18H15CIN4O : 338,8.
224
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 19
N- (З-Флуоро-4-метилфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3 пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично на метода от Примери 17-18. MS (ES-): 337 (М-Н)’. Изчислено за C18H17FN4O : 336,37.
Пример 20
N- (1-Хлорофенил) {2- [ (4-хинолилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Примери 17-18. MS (ES+): 389 (М+Н)+ ; (ES-): 387 (М-Н)'. Изчислено за C22H17CIN4O : 388,86.
225
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 21
N- (4 -Хлорофенил) {2- [ (6-хинолилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Примери 17-18. MS (ES+): 389 (М+Н)+ ; (ES-): 387 (ΜΗ)’. Изчислено за C22H17CIN4O : 388,86.
Пример 22
N- (4-Хлорофенил) {2- [ (4-пиридилетил) амино] -5- (3-тиенил) - (3 пиридил)}карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 5-бромо-2-хидроникотинова киселина
Беше направен разтвор от натриев хипобромид чрез бавно добавяне в течение на период от 5 min на Br2 (1,01 ml, 39,5 mmol, 1,1 еквивалента) към NaOH (5N, 40 ml), който беше предварително охладен
226
Вх. № 108012/21.07.03 до 0°С в ледена баня. Разтворът беше разбъркван в продължение на 10 min, преди да бъде прибавена 2-хидроксиникотинова киселина (5,0 д, 35,9 mmol), после беше поставен в маслена баня с температура 50°С и разбъркван. Същевременно във втори съд беше направен разтвор от натриев хипобромид чрез бавно прибавяне на Вг2 (1,01 ml, 39,5 mmol, 1,1 еквивалента) към разтвор от NaOH (5N, 40 ml) в ледена баня. Вторият съд с натриев хипобромид беше прибавен към разтвора от 2хидроксиникотинова киселина след 24-часово нагряване и последващо разбъркване в продължение на още 24 h. Разтворът беше охладен до СТ, поставен в ледена баня и обработен с киселина - концентрирана HCI, докато беше разбъркван. Преципитатът, който се образува, беше филтриран, промит и подсушен, при което желаното съединение се получи във вид на белезникаво твърдо тяло.
Стъпка В: Получаване на 5-бромо-2-хлороникотинова киселина
Разтвор от 5-бромо-2-хидроксиникотиновата киселина от Стъпка А (8,3 д, 38,1 mmol) и SOCI2 (40 ml), налят в 150-милилитрова облодънна колба, беше поставен в маслена баня с температура 80°С и разбъркван, докато бяха прибавени 10 ml DMF. Разтворът беше нагряван при кипене с обратен хладник в продължение на 4 h при 80°С, преди да бъде охладен до СТ. Излишъкът от SOCI2 беше премахнат при понижено налягане, при което се образува жълто-кафява утайка. Жълто-кафявата утайка беше поставена в ледена баня и охладена до 0°С. Остатъчният SOCI2 беше неутрализиран и хлоро съединението беше приципитирано, като беше добавяна на капки вода. Преципитатът беше филтриран, промит и подсушен, при което се получи желаното хлоро съединение във вид на светложълто твърдо тяло.
227
Вх. № 108012/21.07.03
Стъпка С: Получаване на 5-бромо-2-хлоро -N- (4-хлорофенил) никотинамид
Към смес от 4-хлороанилин (594 mg, 4,7 mmol, 1 еквивалент), EDC (1,62 g, 8,5 mmol, 2 еквивалента), HOBt (572 mg, 4,2 mmol, 1 еквивалент) и DIEA (1,1 ml, 6,3 mmol, 1,5 еквивалента) в CH2CI2 (50 ml) беше прибавена 5-бромо-2-хлороникотиновата киселина от Стъпка В (1,0 д, 4,2 mmol). Реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден. Разтворът беше охладен рязко с вода и органичният пласт беше пречистен чрез хроматография (50 % ЕЮАс в хексан), при което се получи светложълто съединение. MS (ES+): 347,0, 349,0 (М+Н)+ ; (ES-) : 345,0, 347,0 (М-Н)’.
Стъпка D: Получаване на 5- (3-тиофен) -2-хлоро-А/- (4-хлорофенил) никотинамид
3- Тиофен борова киселина (204 mg, 1,6 mmol, 1,1 еквивалента), Pd(OAc)2 (33 mg, 0,2 mmol, 0,2 еквивалента) и К2СО3 (505 mg, 4,3 mmol, 3 еквивалента) бяха прибавени към разтвор от 5-бромо-2-хлоро-М- (4хлорофенил) никотинамида от Стъпка С (500 mg, 1,4 mmol) в DMF (20 ml). Реакцията беше поставена в маслена баня с температура 50°С и разбърквана до следващия ден. Реакцията беше филтрирана и пречистена посредством хроматография със средно налягане (30 % EtOAc в хексан), при което желаното тиенил съединение се получи във вид на бяло твърдо тяло.
Стъпка Е: Получаване на N- (4-хлорофенил) {2- Г (4-пиридилетил) амино] -5- (3-тиенил) - (3-пиридил)} карбоксамид
4- (Аминоетил) пиридин (10 ml) беше прибавен към 25милилитрова облодънна колба, съдържаща 5- (3-тиофен) -2-хлоро-Л/(4-хлорофенил) никотинамида от Стъпка D (200 mg, 0,6 mmol). Разтворът беше поставен в маслена баня с температура 80°С и
228
Вх. № 108012 /21.07.03 разбъркван до следващия ден. Реакцията беше охладена до СТ и след обработване с вода беше пречистена чрез хроматография със средно налягане (80 % EtOAc в хексан), при което се получи съединението с посоченото за примера название във вид на светложълто твърдо тяло. MS : (ES+) 435,1 (М+Н); (ES-) 432,8 (М-Н). Изчислено за C23H19CIN4OS : 434,95.
Пример 23
N- (4-Хлорофенил) {5- (4-метоксифенил) -2- [ (4-пиридилметил) амино] - (3-пиридил) } карбоксамид
Съединението с това название беше получен аналогично на Пример 22. MS : (ES+) 445,1 (М+Н). Изчислено за C25H21CIN4O : 444,92.
Пример 24
N- (4-Хлорофенил) {5-бромо-2- [ (4-пиридилметил) амино] - (3пиридил)} -карбоксамид
229
Вх. № 108012/21.07.03
Съединението с това название беше получен аналогично на
Пример 22, Стъпки А, В, С и Е. MS : (ES+) 419 (М+Н); (ES-) 417 (М-Н).
Изчислено за C18H14BrCIN4O : 417,69.
Пример 25
N- (4-Изопропилфенил) {2- [ (4 -пиридилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
Стъпка А: Получаване на (2-хлоро-З-пиридил) -N- (4изопропилфенил) карбоксамид
Към смес от 2-хлороникотинова киселина (6,3 д) и 4изопропиланилин (5,26 ml) и DIEA (10 ml) в CH2CI2(200 ml) бяха добавени EDC (10 д) и HOBt (5,4 д). Реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден и промита с 2 N NaOH (100 ml), Н2О (250 ml) и солен разтвор (100 ml). Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4 и изпарен, за да даде (2-хлоро-З-пиридил) -N- (4-изопропилфенил) карбоксамид.
Стъпка В: Получаване на N- [4- (изопропил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид
Смес от (2-хлоро (3-пиридил)) -N- (4- изопропилфенил) карбоксамид (1,5 д, от Стъпка А) и 4-аминометилпиридин (0,71 ml) беше нагрявана при 130°С без разтворител в продължение на 3 h. Реакцията
230
Вх. № 108012/21.07.03 беше охладена и разредена с СН2С12 и двукратно промита с Н2О, а после със солен разтвор. Органичният пласт беше подсушен с Na2SO4 и изпарен при понижено налягане. Утайката беше пречистена посредством колонна хроматография с EtOAc и после смесена с МеОН и 1 N HCI/Et2O (2 ml). Разтворът беше изпарен, при което беше осигурено съединението с горното название. MS (ES+): 347 (М+Н)+ ; (ES-): 345 (М-Н). Изчислено за C21H22N4O : 346,18.
Следните съединения (Примери 26-81) бяха синтезирани чрез метода, описан в Пример 25, освен ако специално не е описано друго. Включени са и детайлизирани междинни получавания.
231
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 1 о
* Y R1 R2 M+H Изчислено
26 -nh-ch2- H 347 346,2
27 nh-ch2- H 356 355,1
28 nh-ch2- F F F-Y OH I H 471 470,1
29 nh-ch2- H 352 351,4
30 nh-ch2- H 365 364,2
232
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 1 (продължение)
NH-СНг-
NH-CH2-
NH-CH239 NH-CH240 NH-CH2-
425,0
363.2
393/2
393.2
350,8
424,5
362.4
392.4
392/4
350.4
233
Вх.№> 108012/21.07.03
Таблица 1 (продължение)
NH-CH2-
NH-CH2-
NH-CH2-
377,2
361,4
377,1
376.,5
360.4
376.4
NH-CH2-
NH-CH2-
NH-CH2-
347,1 346,,4
349,1 348,4
393,2 392,4
234
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 1 (продължение)
NH-CH2-
NH-CH256
NH-CH2-
NH-CH2-
NH-CH2-
NH-CH2-
393,2
403,2
351,0
392,4
401,3
350,4
369,1 366,8
412,3 411,5
338,8 338,4
235
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 1 (продължение)
NH-CH2-
NH-CH2-
NH-CH2-
NH-CH2-
NH-CH2-
NH-CH266 NH-CH2-
m+h Изчислено
334.1
333,6
333,6
361.1
379,0
399
333,4
333,4
333.4
360.4
378.4
398,9
H 522,3 521
236
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 67
(5-Флуоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил) } -N- [4(изопропил) фенил] карбоксамид [6-Хлоро-5-флуоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N[4- (метилетил) фенил] карбоксамид (50 mg, 0,125 mmol, от Пример 66) беше разтворен в ЕЮН (10 ml) с TEA (0,5 ml) и суспензиран с Pd/C (10 %, 5 mg). Сместа беше разбърквана при СТ под балон с Н2 в продължение на 45 min. Сместа беше филтрирана през пласт от Celite® и филтратът беше концентриран във вакуум. Утайката беше разделена между СН2С12 и воден разтвор от NaHCO3 (наситен.). Органичният *· разтвор беше подсушен над Na2SO4 и концентриран във вакуум, за да даде съединението с горепосоченото название. MS : 365 (М+1). Изчислено за C21H21FN4O : 364,42.
237
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 68
2- [ (Пиридин-4-илметил) амино] -N- [4-трет.-бутил-3- (1,2,3,6тетрахидропиридин-4 -ил) фенил ] (3 -пиридил) карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 2-бромо-1-трет.-бутил-4-нитробензен
NBS (125,0 g, 697,5 mmol) беше прибавен бавно към разтвор от TFA : H2SO4 (5:1, 750 ml) и трет.-бутил-4-нитробензен (100,0 д, 558,0 mmol) при СТ. Разтворът беше разбъркван в продължение на 24 h, после изсипан върху 5 kg лед. Резултантната суспензия беше филтрирана и промита с разтвор от МеОН : Н2О в съотношение 1 : 1 (200 ml) и подсушена във вакуумна пещ. MS (ES+) : 258,1, 260,1 (М+Н)+. Изчислено за C10H12BrNO2: 257,01.
'W·*·
Стъпка В: Получаване на 4- (2-трет.-бутил-5-нитрофенил) пиридин
Към разтвор от 2-бромо-1-трет.-бутил-4-нитробензен (8,6 д, 33,3 mmol) и толуен (70 ml) в 150-милилитрова облодънна колба бяха прибавени 4-пиридилборна киселина (4,5 д, 36,6 mmol), Pd (PPh3)4 (3,8 д, 3,3 mmol) и К2СО3 (13,8 д, 99,9 mmol). Разтворът беше разбъркван в продължение на 24 h при 80°С, преди да бъде охладен до СТ. Разтворът беше филтриран през подложка от Celite® и пречистен посредством флеш хроматография върху силикагел (30 % ЕЮАс/Хексани). Това доведе до получаване на желаното съединение
238
Вх. № 108012/21.07.03 във вид на жълто твърдо тяло. MS (ES+): 257,2 (М+Н)+ ; (ES-) : 255,2 (М-Н) ’. Изчислено за C15H16N2O2 : 256,12.
Стъпка С: Получаване на 4- (2-трет.-бутил-5-нитрофенил) -1метилпиридиниум
4- (2-П7ре/77.-Бутил-5-нитрофенил) пиридин (2,0 д, 7,8 mmol, Стъпка В) беше сложен в облодънна колба и разтворен в EtOH (10 ml). Беше добавен Mel (30 ml) и колбата беше поставена в пясъчна баня с температура 80°С и нагрявана до кипене с обратен хладник. След 6 h разтворът беше охладен до СТ и излишъкът от Mel и EtOH беше концентриран във вакуум, в резултат на което желаното съединение се получи във вид на светлокафяво твърдо тяло. MS (ES+): 271,2 (М+Н)+ ; (ES-): 269,2 (М-Н) ’. Изчислено за C16H19N2O2: 271,14.
Стъпка D: Получаване на 4-трет.-бутил-3- (1-метил-1,2,3,6тетрахидропиридин-4-ил) анилин
4- (2-трет.-Бутил-5-нитрофенил) -1-метилпиридиниум (2,1 д, 7,8 mmol, Стъпка С) беше сложен в 100-милилитрова облодънна колба и разтворен в смес 10 % Н2О/ЕЮН. В колбата бяха добавени железен прах (1,31 д, 23,4 mmol) и NH4CI (460 mg, 8,6 mmol). Колбата беше поставена в пясъчна баня с температура 100°С и нагрявана при кипене с обратен хладник. След 2 h разтворът беше охладен до СТ и филтриран през подложка от Celite®. Резултантният разтвор беше концентриран във вакуум до получаване на жълто твърдо тяло, което отново беше разтворено в МеОН (20 ml, безводен). Разтворът беше охладен до 0°С чрез поставянето му в ледена баня и бавно прибавяне на NaBH4 (450 mg, 11,7 mmol). След добавянето на NaBH4 разтворът беше охладен до СТ и разбъркван в продължение на 30 min. Разтворителят беше концентриран във вакуум и твърдото тяло беше повторно разтворено в СН2С12 и филтрирано. Разтворът беше
239
Вх. № 108012/21.07.03 концентриран във вакуум отново, за да се получи аморфно ярко жълто твърдо тяло. MS (ES+): 245,2 (М+Н)+ . Изчислено за C16H24N2: 244,19.
Стъпка Е: Получаване на 2- [ (пиридин-4-илметил) амино] -N- \4-mpemбутил-З- (1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил) фенил] (3-пиридил) карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 4-трет.-бутил-3(1-метил-1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил) анилин (Стъпка D) чрез метода, описан в Пример 25. MS : (ES+) 456,3 (М+Н); (ES-) 454,4 (М-Н). Изчислено за C28H33N5O : 455,59.
Пример 69
CI
N- (3,4-Дихлорофенил) {6- [ (2-морфолин-4-илетил) амино] -2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
Смес от N- (3,4-дихлорофенил) {6-хлоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид (18 mg, 0,044 mmol, приготвен от 2,6дихлороникотинова киселина) и 2-морфолин-4-илетиламин (300 μΙ) беше разбърквана при 80°С в продължение на 20 h. Реакционната смес беше пречистена чрез хроматография върху силикагел, при което се получи N- (3,4-дихлорофенил) {6- [ (2-морфолин-4-илетил) амино] -2- [ (4-пиридилметил) -амино] (3-пиридил)} карбоксамид. MS (ES+): 501 (М+Н)+ ; (ES-): 499 (М-Н)'. Изчислено за C24H26CI2N6O2: 500,15.
240
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 70
N- [4- (Морфолин-4-илметил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 4- [ (4-нитрофенил) метил] морфолин
Смес от нитробензил бромид (648 mg, 3,0 mmol) и морфолин (522 mg, 6,0 mmol) в СН2С12 беше разбърквана в продължение на 5 h при СТ. Чрез филтриране бяха отстрани белите твърди частици и филтратът беше концентриран, за да даде 4- [ (4-нитрофенил) -метил] морфолин във вид на твърдо тяло, което беше използвано в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Стъпка В: Получаване на 4- (морфолин-4-илметил) фениламин
Смес от 4- [ (4-нитрофенил) метил] морфолин (220 mg, 1,0 mmol, Стъпка А), железен прах (279 mg, 5,0 mmol) и NH4CI (39 mg, 0,7 mmol) в EtOH (3 ml) и H2O (3 ml) беше разбърквана в продължение на 4 h при 80°С. След филтриране и концентриране се получи суров 4- (морфолин4-илметил) -фениламин, който беше използван в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
241
Вх. № 108012/21.07.03
Стъпка С: Получаване на N- [4- (морфолин-4-илметил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 4- (морфолин-4илметил) фениламин (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 25. MS (ES+) : 404 (М+Н) ; (ES-): 402 (М-Н). Изчислено за C22H24N4O2: 403,20.
Пример 71
Ν- (4- {2- [ (трет.-Бутокси) карбониламино] етил } фенил) {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
Стъпка А: Получаване на (трет.-бутокси) -Ν- [2- (4-нитрофенил) етил! карбоксамид
Смес от 2- (4-нитрофенил) етиламин (1,01 д, 5,0 mmol) и ди-трет,бутил дикарбонат (1,09 д, 5,0 mmol) в СН2С12 (20 ml) и 1N NaOH (20 ml) беше разбърквана в продължение на 20 h при СТ. Сместа беше екстрахирана с СН2С12, промита със солен разтвор и подсушена с MgSO4. След филтриране и концентриране се получи (трет.-бутокси) -N[2- (4-нитрофенил) етил] карбоксамид, който беше използван в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
242
Вх. № 108012/21.07.03
Стъпка В: Получаване на N- [2- (4-аминофенил) етил] (трет.-бутокси) карбоксамид
Смес от (трет.-бутокси) -N- [2- (4-нитрофенил) етил] -карбоксамид (570 mg, 2,15 mmol, Стъпка А), железен прах (602 mg, 10,75 mmol) и NH4CI (82 mg, 1,5 mmol) в EtOH (6 ml) и H2O (6 ml) беше разбърквана в продължение на 4 h при 80°С. След филтриране и концентриране се получи сурово съединение, което беше използвано в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Стъпка С: Получаване на N- [4- (морфолин-4-илметил) фенил] {2- f (4пиридилметил) амино! (3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено το N- [2- (4аминофенил) етил] (трит.-бутокси) карбоксамид (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 25. MS (ES+): 448 (М+Н); (ES-): 446 (М-Н). Изчислено за C25H29N5O3: 447,23.
Пример 72
N- [4- (2-Аминоетил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид
Към разтвора от N- (4- {2- [ (трет,- бутокси) карбониламино] -етил} фенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид (96 mg, 0,22 mmol, Пример 71) в СН2С12 (3 ml) беше добавена TFA (3 ml). Сместа беше разбърквана в продължение на 3 h при СТ. Реакционната смес
243
Вх. № 108012/21.07.03 беше концентрирана и подсушена във вакуум, при което се получи N- [4(2-аминоетил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) -амино] (3-пиридил)} карбоксамид. MS (ES+): 348 (М+Н); (ES-): 346 (М-Н). Изчислено за C20H22N5O : 347,17.
Следните съединения (Пример а-m) бяха синтезирани чрез гореописания метод, освен ако специално не е описано друго.
a) N- [3- (азетидин-3-илметокси) -5-трифлуорометил-фенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид.
b) 2- [ (2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил) -амино] -N- [3,3-диметил-
1- (пиперидин-4-илметил) -2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил] никотинамид. М+Н 512,3. Изчислено 511,7.
c) N- [3- (пиперазин-1-карбонил) -5-трифлуорометил-фенил] -
2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 485,3.
d) N- [3- (пиперазин-1-метил) -4-пентафлуороетил-фенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 521,4.
c) N- [3- (пиперазин-1-метил) -5-трифлуорометил-фенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 471,2. Изчислено 470.
d) N- [1- (2-Амино-ацетил) -3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил] -
2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] никотинамид. М+Н 461,1.
e) N- [1- (2-Амино-ацетил) -3,3-диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил] 2-[ (пиридин-4-илметил) -амино] никотинамид. М+Н 431,4.
f) (S) N- [ 3- (пиролидин-2-ил-метокси) -4-пентафлуороетил-фенил] -
2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 522,6. Изчислено 521,5.
244
Вх. № 108012/21.07.03
g) (R) N- [3- (пиролидин-2-ил-метокси) -4-трифлуорометил- фенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 472,6. Изчислено 471,5.
h) (R) N- [3- (пиролидин-2-ил-метокси) -4-пентафлуороетил-фенил] -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 522,3. Изчислено
521.5.
i) (S) N- [3- (пиролидин-2-ил-метокси) -5-трифлуорометил-фенил] -2- [ (пиридин-4-ил-метил) -амино] -никотинамид. М+Н 472. Изчислено
471.5.
j) (S) N- [3- (4-пипердинилокси) -5-трифлуорометил-фенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 472. Изчислено
471,5.
k) 2- [ (2-Метокси-пиридин-4-ил-метил) -амино] -N- [3- (пиперидин-4илокси) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид.
l) N- {4-трет.-Бутил-3- [2- (пиперидин-4-ил) -метокси] -фенил} -
2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 474.
m) N- [4-трет.-Бутил-3- (пиролидин-2-илметокси) -фенил] -
2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 460.
п) 2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3- (пиролидин-2илметокси) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид.
ο) N- (3,3-Диметил-1-пиролидин-2-илметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6ил) -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид.
245
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 73
N- [4- (трет.-Бутил) -3-нитрофенил] {2- [ (2-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
MS (ES+) : 406 (М+Н) ; (ES-) : 405 (М-Н). Изчислено за C22H23N5O3: 405,18.
Пример 74
N- [З-Амино-4- (трет.-бутил) фенил] {2- [ (2- пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
Смес от N- [4- (трет.-бутил) -3-нитрофенил] {2- [ (2-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид (100 mg, 0,25 mmol, Пример 73), железен прах (69 mg, 1,25 mmol) и NH4CI (10 mg, 0,17 mmol) в EtOH (0,5 ml) и H2O (0,5 ml) беше разбърквана в продължение на 4 h при 80°С. Реакционната смес беше филтрирана, концентрирана и пречистена посредством колонна хроматография, за да даде продукта. MS (ES+): 376 (М+Н) ; (ES-): 374 (М-Н). Изчислено за C22H25N5O: 375,21.
246
A. 1
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 75
N- [4- (Изопропил) фенил] {2- [ (2-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
MS (ES+): 347 (М+Н) ; (ES-) : 345 (М-Н). Изчислено за C21H22N4O : 346,18.
Пример 76
N- (З-Аминосулфонил-4-хлорофенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
MS (ES+) : 418 (М+Н) ; (ES-) : 416 (М-Н). Изчислено за C18H16N5O3S : 417,07.
247
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 77
N- {3- [ (4-Метилпиперазинил) сулфонил] фенил} {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 3- [ (4-метилпиперазинил) сулфонил! -1нитробензен
Смес от 3-нитробезенсулфонил хлорид (664 mg, 3,0 mmol) и метилпиперазин (600 mg, 6,0 mmol) в EtOH беше разбърквана в продължение на 2 h при СТ. Реакцията беше концентрирана и разпрашена в Et2O, при което се получи жълтеникаво твърдо тяло, 3- [ (4-метилпиперазинил) сулфонил] -1-нитробензен, което беше използвано в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Стъпка В: Получаване на 3- f (4- метилпиперазинил) сулфонил!
фениламин
3- [ (4-Метилпиперазинил) сулфонил] фениламин беше синтезиран аналогично от 3- [ (4-метилпиперазинил) сулфонил] -1-нитробензен (Стъпка А) чрез метода, описан в Пример 74, и беше използван в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване. MS (ES+): 256 (М+Н). Изчислено за CnH17N3O2S : 255,10.
248
Вх. № 108012/21.07.03
Стъпка С: Получаване на N- [4- (морфолин-4-илметил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 3- [ (4метилпиперазинил) сулфонил] фениламин (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 25. MS (ES+): 467 (М+Н); (ES-): 465 (М-Н). Изчислено за C23H26N6O3S : 466,18.
Пример 78
N- [4- (1,1,2,2,2-Пентафлуороетил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 4- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) фениламин 1-Нитро-4- (1,1,2,2,2 -пентафлуороетил) бензен беше синтезиран чрез метода, описан в справочника [John N. Freskos, Synthetic Communications, 18 (9), 965-972 (1988)]. Той беше редуциран с Fe по начин, подобен на описания в Пример 74. Беше използван в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Стъпка В: Получаване на N- [4- (1,1,2,2,2-Пентафлуороетил) фенил! (2- [ (4-пиридилметил) амино! (3-пиридил)} карбоксамид Съединението с това название беше получено от 4- (1,1,2,2,2пентафлуороетил) фениламин (Стъпка А) чрез метода, описан в
249
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 25. MS (ES+): 423 (М+Н) ; (ES-): 421 (М-Н). Изчислено за C20H15FN4O : 422,12.
Пример 79
N- [4- (1,1,2,2,3,3,4,4,4-Нонафлуоробутил) фенил] (2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 4- (Ц^.г.З.ЗААА-нонафлуоробутил) фениламин
Междинното съединение с това название беше синтезирано аналогично на метода, описан от W. A. Gregory, et al., [J. Med. Chem., 1990, 33, 2569-2573]. 1-нитро-4- (1,1,2,2,3,3,4,4-монофлуоробутил) бензен беше редуциран с Fe, както е описано в Пример 68, Стъпка D, и беше използван в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Стъпка В: Получаване на N- [4- (1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафлуоробутил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид Съединението с това название беше получено от 4(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафлуоробутил) фениламин (Стъпка А) чрез метода, описан в Пример 25. MS (ES+): 523 (М+Н); (ES-) : 521 (М-Н). Изчислено за C22H15F9N4O : 522,37.
250
Вх. № 108012/21.07.03
N- [4- (Изопропил) фенил] {2-[ (2- (1,2,4-триазолил) етил) амино] (3пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 2- (1,2,4-триазолил) етиламин
Смес от (трет.-бутокси) -N- (2-хлороетил) -карбоксамид (900 mg, 5 mmol), 1,2,4-триазол (690 mg, 10 mmol) и Na2CO3 (1,06 g, 10 mmol) в DMF (3 ml) беше разбърквана до следващия ден при 100°С. Сместа беше филтрирана и концентрирана, за да даде масло. Маслото беше третирано с TFA (10 ml) и разбърквано в продължение на 3 h. Реакцията беше концентрирана, при което се получи междинното съединение с това название, което беше използвано в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Стъпка В: Получаване на N- [4- (метилетил) фенил] {2- Г (2- (1,2, 4триазолил) етил) амино! (3-пиридил)} карбоксамид Съединението с това название беше получено от 2- (1,2,4триазолил) етиламин (Стъпка А) чрез метода, описан в Пример 25. MS (ES+): 351 (М+Н); (ES-): 349 (М-Н). Изчислено за C19H22N6O : 350,19.
251
Вх. № 108012 /21.07.03
Пример 81
(2- {[2- (2-пиридиламино) етил] амино} (3-пиридил)) -N- [3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 2 - (2-пиридиламино) етиламин
Етилендиамин (6 д, 0,1 mol) и 2-флуоропиридин (10 д, 0,1 mol) бяха нагрявани без разтворител при 120°С до следващия ден. Реакцията беше охладена и утайката беше използвана в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Стъпка В: Получаване на (2- {[2- (2-пиридиламино) етил] амино] - (3пиридил)) -N- (3- (трифлуорометил ) фенил] карбоксамид Съединението с това название беше получено от 2- (2пиридиламино) етиламин (Стъпка А) чрез метода, описан в Пример 25. MS (ES+): 402 (М+Н); (ES-) : 400 (М-Н). Изчислено за C20H18F3N5O : 401,15.
252
Вх. № 108012 /21.07.03
2- [ (Пиридин-4-илметил) -амино] -N- ( 3-трифлуорометил-фенил) никотинамид
Стъпка А: Получаване на (2-хлоро (3-пиридил)) -N- (3трифлуорометилфенил) карбоксамид 2-Хлоропиридин-З-карбонил хлорид (18,02 g, 0,102 mol) в СН2С12 (100 ml) беше добавен на капки (посредством допълнителна фуния) към разбъркван разтвор от 3- (трифлуорометил) -анилин (15,00 g, 0,093 mol) и DIEA (24,39 ml, 0,14 mol) в CH2CI2 (500 ml) при 0°С. Сместа постепенно беше затоплена до СТ. Реакцията продължи в течение на 18 h, преди да бъде промита няколко пъти съответно с наситен воден разтвор на NaHCO3 и солен разтвор. Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4 и изпарен. Резултантното масло беше пречистено над силикагел с ЕЮАс/хексан (2:1) като елуант, при което амидът остана като бяло твърдо тяло (26,08 g). MS : (ES+) 301 (М +1)+ ; (ES-) : 299 (М 1) ’. Изчислено за C13H8CIF3N2O : 300,03.
Стъпка В: Получаване на N- [3- трифлуорометилфенил) фенил! (2- [ (4пиридилметил) амино! (3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид Амидът (10,0 g, 0,033 mol, Стъпка А) и 4-аминометилпиридин (10,81 д, 0,10 mol) бяха сърбани заедно и нагрявани при 120°С в
253
Вх. № 108012/21.07.03 продължение на 4 h. След охлаждане до СТ остатъкът беше разтворен в EtOAc и промит няколко пъти съответно с наситен воден разтвор на NaHCO3 и солен разтвор. Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4 и изпарен. Суровото жълто масло беше пречистено върху силикагел с EtOAc като елуант, за да остане кехлибарено на цвят масло (10,9 д). Свободната основа беше разтворена в МеОН (20 ml) и третирана с етерен разтвор на HCI (1,0 еквивалент). Разтворителят беше изпарен, при което солта остана като бяло твърдо вещество. Солта на HCI беше подсушена във вакуум при 30°С в продължение на 24 h. MS : (ES+) 373 (Μ + 1)+; (ES-): 371 (Μ -1)’. Изчислено за C19H15F3N4O: 372,12.
Следните съединения (Примери 83-138) бяха синтезирани аналогично по метода, описан в Пример 82, освен ако специално не е описано друго. Включени са детайлизирани междини получавания.
254
Вх. № 108012 /21.07.03
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CH2-
Таблица 2
M+H
356
431
359
355
359
349
355
395
Изчислено
355.14
430,12
358,1
354.15
358.18
348,128
354,15
394.18
255
Вх. № 108012 /21.07.03
Таблица 2 (продължение)
R1
Изчислено
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CH2-
H 339 338,12
H 339 338,12
H 345 344,16
H 361 360,20
H 361 360,20
H 319 318,5
389 388,11
333 332,16
256
Вх. № 108012/21.07.03
Ч·»·' # Y
-NH-CH2-
100 -nh-ch2-
101 -nh-ch2-
102 -NH-CH2-
103 -nh-ch2-
104 -NH-CH2-
105 -NH-CH2-
106 -nh-ch2-
107 -NH-CH2-
Таблица 2 (продължение)
M+H
361
431
349
333
457
381
395
334
348
Изчислено
360,2
430
348.16
332.16
456.18
380.16
394.18
333.16
347.17
257
Вх. № 108012/21.07.03
108 -NH-CH2109 -NH-CH2110 -NH-CH2111 -nh-ch2112 -NH-CH2113 -nh-ch2114 -NH-CH2Таблица 2 (продължение)
R2 M+H
H 362
H 321
H 348
H 441
H 407
H 353
H 383
Изчислено
361,19
320,13
347,17
440,11
406,08
352,11
382,11
258
Вх. № 108012/21.07.03
115 -NH-CH2116 -nh-ch2117 -NH-CH2118 -NH-CH2-
119 -NH-CH2-
120 -NH-CH2-
121 -NH-CH2-
Таблица 2 (продължение)
R1
Ra M+H
H 388
H 346
H 344
H 344
H344
H351
H371
Изчислено
387,43
345,00
343,38
343,38
343,38
350.43
370.43
259
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 122
N- (4-Феноксифенил) {2- [ {2- (2-пиридил) етил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
MS : 411 (М+1); 409 (М-1). Изчислено за C25H22N4O2: 410,17.
Пример 123
{2- [ (Бензо [Ь] тиофен-3-илметил) амино] (3-пиридил)} -N- (4феноксифенил) карбоксамид
MS : (ES+) 452 (М + 1)+ ; (ES-) : 450 (М -1)'. Изчислено за C27H21N3O2S : 451,14.
260
Вх.№ 108012 /21.07.03
Пример 124
N- {2- [2- (Диметиламино) етокси] -5- (трет.-бутил) фенил} {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
Стъпка А: Получаване на (2- [2- (трет.-бутил) -2-нитрофенокси] -етил } диметиламин
Към смес от 2-нитро-4-трет.-бутилфенол (2 д) и Ν,Νдиметилетаноламин (1,3 д) и PPh3 (4 д) в THF (50 ml) беше прибавен DEAD (2,6 ml). Реакцията беше разбърквана при СТ в продължение на 1 h, разредена с EtOAc (50 ml) и промита с 1N HCI двукратно. Водният пласт беше обработен с NaHCO3, екстрахиран двукратно с EtOAc и промит с Н2О и със солен разтвор. Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4 и изпарен, за да даде [2- [4- (трет.-бутил) -2-нитрофенокси) етил} диметиламин, използван в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Стъпка В: Получаване на [2- [4- (трет.-бутил) -2-аминофенокси1 -етил} диметиламин {2- [4- (трет.-Бутил) -2-нитрофенокси] -етил} диметиламин (Стъпка А) беше хидрогениран в Н2 атмосфера, за да даде {2- [4- (трет.-бутил) 2-аминофенокси] -етил } диметиламин, използван в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
261
Вх. № 108012/21.07.03
Стъпка С: Получаване на N- {2- [2- (диметиламино) етокси] -5- (трет.бутил) фенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от {2- [4- (трет.бутил) -2-аминофенокси] -етил} диметиламин (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 82. MS (ES+): 448 (М+Н); (ES-): 446 (М-Н). Изчислено за C26H33N5O2:447,26.
N- [4- (трет.-Бутил) -3- (4-метилпиперазинил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид w Стъпка А: Получаване на 1- [2- (трет.-бутилфенил] -4-метилпиперазин
Смес от 2-трет.-бутиланилин (5,4 д) и N-метилбис (2-хлороетил) амин хидрохлорид (7 д) и К2СО3 (5 д) в Nal (2 д) в диглим (150 ml) беше нагрявана при 170°С в продължение на 8 h. Реакцията беше филтрирана и филтратът беше изпарен във висок вакуум. Остатъкът беше размесен с EtOAc (200 ml) и Н2О (200 ml) и двукратно екстрахиран с EtOAc. Комбинираният органичен пласт беше промит със солен разтвор, подсушен над Na2SO4 и изпарен, за да даде суров 1- [2- (трет.бутилфенил] -4-метил-пиперазин, който беше използван в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване. '
262
Вх. № 108012 /21.07.03
Стъпка В: Получаване на 1- [2- (трет.-бутил) -5-аминофенил] -4метилпиперазин
Суровият 1- [2- (трет.-бутилфенил] -4-метилпиперазин (260 mg, Стъпка А) беше разбъркван с H2SO4 (3 ml) при 0°С и HNO3 (1,2 ml) беше добавен бавно към реакцията. Реакцията беше затоплена до СТ, разбърквана в продължение на 30 min, изсипана върху лед и бавно обработена с основа - К2СО3. Разтворът беше екстрахиран три пъти с EtOAc, промит с Н2О, после със солен разтвор, подсушен над Na2SO4 и изпарен при понижено налягане. Остатъкът беше пречистен чрез колонна хроматография, при което се получи 1- [2- (трет.-бутил) -5нитрофенил] -4-метилпиперазин (260 mg), който беше хидрогениран в Н2 атмосфера, за да даде 1- [2- (трет.-бутил) -5-аминофенил] -4метилпиперазин.
Стъпка С: Получаване на N- [4- (трет.-Бутил) -3- (4-метилпиперазинил) фенил) (2- [ (4-пиридилметил) амино! (3-пиридил)} карбоксамид Съединението с това название беше получено от 1- [2- (трет.бутил) -5-аминофенил) -4-метилпиперазин (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 82. MS (ES+) : 459 (М+Н) ; (ES-) : 457 (М-Н). Изчислено за C27H34N6O : 458,28.
263
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 126
N- [3- (4-Метилпиперазинил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 3- (4-метилпиперазинил) фениламин
Междинното съединение беше синтезирано аналогично от 3нитроанилин чрез метода, описан в Пример 130.
Стъпка В: Получаване на N- [3- (4-метилпиперазинил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино! (3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 3- (4метилпиперазинил) фениламин (Стъпка А) чрез метода, описан в Пример 82. MS (ES+) : 403 (М+Н) ; (ES-) : 401 (М-Н). Изчислено за C23H26N6O : 402,22.
264
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 127
N- [4- (4-Метилпиперазинил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} формамид
Стъпка А: Получаване на 4 -метил -1 - (4-нитрофенил) пиперазин 1-Флуоро-4-нитробензен (3,0 g, 0,021 mmol) и 1-метилпиперазин (6,98 ml, 0,63 mol) бяха комбинирани и нагрявани без разтворител при 90°С в продължение на 48 h. След охлаждане до СТ резултантното кафяво масло се втвърди. Суровият материал беше пречистен чрез рекристализиране от смеси EtOAc/Хексан, за да остане съединението с горепосоченото название като оранжево твърдо тяло (3,59 g). MS : (ES+) 222 (М + 1)+; (ES-) : 220 (М - 1)’. Изчислено за С^Н^О,: 221,12.
Стъпка В: Получаване на 4-метил-1- (4-аминофенил) пиперазин
4-Метил-1- (4-нитрофенил) пиперазин (2,0 д, 9 mmol, Стъпка А) и 10 % Pd/C (200 mg) бяха прибавени към ЕЮН/МеОН (1:1) (50 ml) при СТ. Реакцията беше разбърквана в Н2 атмосфера (с помощта на балон) до следващия ден. Сместа беше филтрирана през пробка от Celite® и филтратът беше концентриран при понижено налягане, при което желаното съединение остана във вид на светложълто масло. Материалът беше използван в следващата реакция без пречистване. MS : (ES+) 192 (М + 1)+; (ES-): 190 (М -1)’. Изчислено за C^H^I^ : 191,14.
265
Вх. № 108012/21.07.03
Стъпка С: Получаване на N- [4- (4-метилпиперазинил) фенил] (2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)) формамид
Съединението с това название беше получено от 4-метил-1- (4аминофенил) пиперазин (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 82 MS (ES+): 403 (М+Н); (ES-): 401 (М-Н).- Изчислено за C23H26N6O :
402,22.
Пример 128
N- [1- (1-Метил- (4-пиперидил)) индолин-6-ил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 1- (1-метил (4-пиперидил)) -6-нитроиндолин
6-Нитроиндолин (5 д) беше разтворен в 200 ml дихлороетан, към сместа беше прибавен М-метил-4-пиперидон (5 g), а след това 12 g NaBH(OAc)3 и 1 ml ледена АсОН. Сместа беше разбърквана при СТ до следващия ден. Към реакционната смес беше прибавен наситен разтвор на NaHCO3 (200 ml) и тя беше разбърквана в продължение на 1 h. Резултантната смес беше сепарирана чрез сепарационна фуния, органичният пласт беше екстрахиран веднъж с наситен разтвор NaHCO3 и веднъж със солен разтвор. Резултантният органичен пласт беше подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран във вакуум. Суровият материал беше пречистен чрез флеш хроматография върху силикагел с 2:1, EtOAc : МеОН, при което се получи оранжево масло. MS : 262 (М+1). Изчислено за C14H19N3O2: 261,32.
266
Вх. № 108012/21.07.03
Стъпка В: Получаване на 1- (1-метил-4-пиперидил) индолин-6-иламин
1- (1-Метил (4-пиперидил)) -6-нитроиндолин (3 д, Стъпка А) беше разтворен в 100 ml МеОН и сместа беше барбутирана с N2 в продължение на 10 min. Беше прибавен 10 % Pd/C (200 mg) и сместа беше разбърквана под Н2 до следващия ден. Сместа беше филтрирана през Celite® и концентрирана във вакуум, при което се получи светложълто масло. MS : 232 (М+1). Изчислено за C14H21N3: 231,34.
Стъпка С: Получаване на N- [1- (1-метил (4-пиперидил)) индолин-6-ил] (2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 1- (1-метил-4пиперидил) индолин-6-иламин (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 82. MS : 443 (М+1). Изчислено за C26H30N6O : 442,56.
Пример 129
N- [1- (1-Метил- (4-пиперидил)) индолин-6-ил] {2- [ (2- (3-пиридил) етил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
MS: 457 (М+1). Изчислено за C27H32N6O: 456,58.
267
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 130
N- [1- (2-Пиперидилетил) индолин-6-ил] {2- [ (4-пиридилетил) амино] - (3 -пиридил) } карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 1- (6-нитроиндолинил) -2-пиперидилетан-1-он
6-Нитроиндолин (2,5 д) беше разтворен в 200 ml CH2CI2, и веднага след това беше прибавен DIEA (2,5 g). Сместа беше охладена до 0°С в ледена баня. Хлороацетил хлорид (1,7 д) в 20 ml CH2CI2 беше добавен на капки към сместа в течение на 10 min и сместа беше разбърквана при СТ до следващия ден. Сместа беше екстрахирана веднъж с наситен разтвор на NaHCO3 и веднъж със солен разтвор, резултантният органичен пласт беше подсушен над MgSO4. филтриран и концентриран във вакуум. Суровият материал беше пречистен чрез флеш хроматография върху силикагел с 3 : 2 Хексан : EtOAc, при което се получи жълто масло (1,4 д), което беше прибавено към пиперидин (5 ml), след което беше прибавен и Nal (100 mg). Сместа беше нагрявана при 70°С до следващия ден, после концентрирана във вакуум и екстрахирана между ЕЮАс и наситен разтвор на NaHCO3, органичният пласт беше промит със солен разтвор, резултантният органичен пласт беше подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран във вакуум. Суровият материал беше пречистен чрез флеш хроматография върху силикагел с 9 : 1 ЕЮАс : МеОН, при което се получи жълто масло. MS : 290 (М+1). Изчислено за C15H19N3O3: 289,33.
268
Вх. № 108012/21.07.03
Стъпка В: Получаване на 1- (2-пиперидилетил) индолин-6-иламин
1- (6-Нитроиндолинил) -2-пиперидилетан-1-он (1,6 д, Стъпка А) беше разтворен в 100 ml МеОН, сместа беше барбутирана с N2 в продължение на 10 min. Беше добавен 10 % Pd/C (200 mg) и сместа беше разбърквана под Н2 до следващия ден. Сместа беше филтрирана през Celite® и концентрирана във вакуум, при което се получи жълто твърдо тяло. 400 mg бяха разтворени в 20 ml безводен THF, на капки бяха добавени 5 ml разтвор боран-THF (1 М) и сместа беше разбърквана при СТ до следващия ден. Сместа беше охладена рязко с МеОН, бяха добавени 100 mg NaOH и беше нагрявано при 70°С в продължение на 30 min. Резултантната смес беше концентрирана във вакуум и екстрахирана между EtOAc и наситен разтвор на NaHCO3, органичният пласт беше промит със солен разтвор, резултантният органичен пласт беше подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран във вакуум, при което се получи жълто масло. MS : 246 (М+1). Изчислено за C15H23N3: 246,36.
Стъпка С: Получаване на N- [1- (2-пиперидилетил} индолин-6-ил! {2- Г (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 1- (2пиперидилетил) индолин-6-иламин (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 82. MS : 457 (М+1). Изчислено за C27H32N6O : 456,58.
269
Вх. № 108012 /21.07.03
Пример 131
N- [1- (2-пиперидилацетил) индолин-6-ил] {2-[ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
MS : 471 (М+1). Изчислено за C27H30N6O2: 470, 57.
Пример 132
N- [3,3-Диметил-1- (1-метил (пиперид-4-ил) индолин-6-ил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
Стъпка А: Получаване на N- (2-бромо-5-нитрофенил) ацетамид
2-Бромо-5-нитроанилин (10 д) беше разтворен в 500 ml CH2CI2, към сместа беше добавен DIEA (6,6 g), а после и DMAP (100 mg). Сместа беше охладена до 0°С в ледена баня. Към реакционната смес беше добавен на капки ацетил хлорид (4 g в 50 ml CH2CI2), след което сместа беше разбърквана при СТ в течение на 3 h, екстрахирана веднъж с наситен разтвор на NaHCO3 и веднъж със солен разтвор, резултантният
270
Вх. № 108012/21.07.03 органичен пласт беше подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран във вакуум. Суровият материал беше пречистен посредством флеш хроматография върху силикагел с 1 : 1 EtOAc : Хексан до 100 % ЕЮАс, при което се получи N- (2-бромо-5-нитрофенил) ацетамид във вид на бяло твърдо тяло. MS: 258 (М-1). Изчислено за C8H7BrN2O3: 259,06.
Стъпка В: Получаване на N- (2-бромо-5-нитрофенил) -N- (2-метилпроп2-енил) ацетамид
Суспензия от 2 g NaH (95 % на прах) в безводен DMF (100 ml) беше охладена до -78°С, N- (2-бромо-5-нитрофенил) ацетамид (7 д, Стъпка А) в сух DMF (50 ml) беше прибавен към сместа в N2 атмосфера. След това сместа беше затоплена до 0°С и към нея беше прибавен 3-бромо2-метилпропен (7,3 g в 20 сух DMF). Сместа беше разбърквана при СТ до следващия ден. На следващата сутрин сместа беше пресипана в контейнер с лед и екстрахирана между наситен разтвор на NaHCO3 и EtOAc. Резултантният органичен пласт беше подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран във вакуум. Суровият материал беше пречистен чрез флеш хроматография върху силикагел с 7 : 2 Хексан : EtOAc, при което съединението с това название се получи във вид на жълта гума. MS: 314 (М+1). Изчислено за C12H13BrN2O3: 313,15.
Стъпка С: Получаване на 1- (3,3-диметил-6-нитро-2,3-дихидро-индол-1ил)етанон
N- (2-Бромо-5-нитрофенил) -N- (2-метилпроп-2-енил) ацетамид (4,5 д, Стъпка В) беше разтворен в безводен DMF (50 ml), бяха добавени тетраетил-амониев хлорид (2,5 д), натриев формиат (1,2 д), NaOAc (3 д) и резултантната смес беше барбутирана с N2 газ в продължение на 10 min. Беше добавен Pd(OAc)2 (350 mg) и сместа беше нагрявана при 80°С в N2 атмосфера до следващия ден. След като сместа беше концентрирана във вакуум, тя беше разделена между наситен разтвор
271
Вх. № 108012 / 21.07.03 на NaHCO3 и ЕЮАс, резултантният органичен пласт беше подсушен над
MgSO4, филтриран и концентриран във вакуум. Суровият материал беше пречистен чрез флеш хроматография върху силикагел с 2 : 1
Хексан : ЕЮАс, при което съединението с това название се получи като жълта гума. MS : 235 (М+1). Изчислено за C12H14N2O3: 234,25.
Стъпка D: Получаване на 3,3- диметил-6-нитроиндолин
1- (3,3-Диметил-6-нитро-2,3-дихидро-индол-1-ил) етанон (1,8 д, Стъпка С) беше разтворен в ЕЮН (50 ml), беше добавена 12N HCI (50 ml) и резултантната смес беше нагрявана при 70°С до следващия ден. След като сместа беше концентрирана във вакуум, тя беше разделена между наситен разтвор на NaHCO3 и ЕЮАс, резултантният органичен пласт беше подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран във вакуум, при което се получи жълто твърдо тяло. MS : 193 (М+1). Изчислено за C10H12N2O2: 192,21.
Стъпка Е: Получаване на 3,3-диметил-1-(1-метил-пиперидин-4-ил) -6нитро-2,3-дихидро-1 Н-индол
3,3-Диметил-6-нитроиндолин (0,8 д) беше разтворен в СН2С1_2 (50 ml), към сместа беше добавен 1\1-метил-4-п иперидон (1 g), а след това 2,5 g NaBH(OAc)3 и ледена АсОН (1 ml). Сместа беше разбърквана при СТ до следващия ден. Към реакционната смес беше добавен наситен разтвор на NaHCO3 (50 ml) и тя беше разбърквана в продължение на 1 h. Резултантната смес беше сепарирана чрез сепарационна фуния, органичният пласт беше екстрахиран веднъж с наситен разтвор на NaHCO3 и веднъж със солен разтвор, резултантният органичен пласт беше подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран във вакуум. Суровият материал беше пречистен чрез флеш хроматография върху силикагел с 9 : 1 ЕЮАс : МеОН, при което съединението с
272
Вх. № 108012/21.07.03 горепосоченото название се получи като оранжево на цвят масло. MS : 290 (М+1). Изчислено за C16H23N3O2:289,37.
Стъпка F: Получаване на 3,3-диметил-1- (1-метил (4-пиперидил)) индолин-6-иламин
3,3-Диметил-1- (1-метил-пиперидин-4-ил) -6-нитро-2,3-дихидро-1Ниндол (600 mg, Стъпка Е) беше разтворен в МеОН (20 ml), сместа беше барбутирана с Н2 в продължение на 10 min. Беше прибавен 10 % Pd/C (100 mg) и сместа беше разбърквана под Н2 до следващия ден. Сместа беше филтрирана през Celite® и концентрирана във вакуум, при което съединението с горното название се получи във вид на масло. MS : 260 (М+1). Изчислено за C16H25N3: 259,39.
Стъпка G: Получаване на N- [3,3-диметил-1- (1-метил (4-пиперидил)) индолин-6-ил! {2- [ (4-пиридилметил) амино! (3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 3,3-диметил-1(1-метил (4-пиперидил)) индолин-6-иламин (Стъпка Е) чрез метода, описан в Пример 82. MS : 471 (М+1). Изчислено за C28H34N60: 470,61.
273
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 133
N- (3,3-Диметилиндолин-6-ил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 1-ацетил-6-амино-3,3-диметилиндолин
1-Ацетил-3,3-диметил-6-нитроиндолин (250 mg) беше разтворен в МеОН (20 ml), сместа беше барбутирана с Н2 в продължение на 10 min. Беше добавен 10 % Pd/C (50 mg) и сместа беше разбърквана под Н2 до следващия ден. Сместа беше филтрирана през Celite® и концентрирана във вакуум. Суровият материал беше пречистен чрез флеш хроматография върху силикагел с 1 : 1 EtOAc/CH2CI2, при което съединението с горното название се получи във вид на бял кристален материал. MS : 205 (М+1). Изчислено за C12H16N2O : 204,27.
Стъпка В: Получаване на N- (1-ацетил- 3,3-диметилиндолин-6-ил) {2- [ (4-пиридилметил) амино! (3-пиридил)} карбоксамид Съединението с това название беше получено от 1-ацетил-6амино-3,3-диметилиндолин (Стъпка А) чрез метода, описан в Пример 82.
274
Вх. № 108012/21.07.03
Стъпка С: Получаване на N- (3,3-диметилиндолин-6-ил) (2- Г (4пиридилметил) амино! (3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от N- (1-ацетил- 3,3диметилиндолин-6-ил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид (Стъпка В) чрез метода за деацилиране, описан в Пример 993. MS : 374 (М+1). Изчислено за C22H23N5O : 373,45.
Пример 134 н
N- [3- (1-Метил- (4-пиперидил)) индол-5-ил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 3- (1-метил-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин-4-ил) 5-нитро-1Н-индол
5-Нитроиндол (2,6 д) беше разтворен в безводен МеОН (100 ml) и веднага след това бяха прибавени М-метил-4-пиперидон (5 д) и NaOMe на прах (5 д). Сместа беше нагрявана до кипене с обратен хладник под N2 до следващия ден. Сместа беше концентрирана във вакуум. Суровият материал беше разделен между наситен разтвор на NaHCO3 и EtOAc, резултантният органичен пласт беше подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран във вакуум, при което се получи жълто твърдо тяло. То беше промито с EtOAc (5 ml) и МеОН (2 ml), при което съединението с горното название се получи във вид на яркожълто твърдо тяло. MS: 258 (М+1). Изчислено за C14H16N3O2: 257,29.
275
Вх. № 108012/21.07.03
Стъпка В: Получаване на 3- (1-метил-4-пиперидил) индол-5-иламин
3- (1-Метил-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин-4-ил) -5-нитро-1Н-индол (2,7 д. Стъпка А) беше разтворен в МеОН (50 ml), сместа беше барбутирана с Н2 в продължение на 10 min. Беше прибавен 10 % Pd/C (150 mg) и сместа беше разбърквана под Н2 до следващия ден. Сместа беше филтрирана през Celite®, концентрирана във вакуум, при което се получи 3- (1-метил-4-пиперидил) индол-5-иламин във вид на жълто масло. MS : 230 (М+1). Изчислено за C14H19N3: 229,32.
Стъпка С: Получаване на N- ГЗ- (1-метил- (4-пиперидил)) индол-5-ил] (2Г (4-пиридилметил) амино! (3-пиридил)} карбоксамид Съединението с това название беше получено от 3- (1-метил-4пиперидил) индол-5-иламин (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 82. MS : 441 (М+1). Изчислено за C26H28N6O : 440,54.
Пример 135
N- (4- (1,1-Диметил-3-морфолин-4-илпропил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
Стъпка А: Получаване на метил 2-метил-2- (4-нитрофенил) пропионат
Към разбъркван разтвор от 2- (4-нитрофенил) -пропионова киселина (9 д, 46 mmol) в МеОН (300 ml) беше прибавена HCI (4М в диоксан. 11,5 ml, 46 mmol). Сместа беше разбърквана при СТ до следващия ден и охладена рязко с воден NaHCO3. Сместа беше
276
Вх. № 108012/21.07.03 екстрахирана с ЕЮАс. Органичният пласт беше подсушен над MgSO4, изпарен при понижено налягане и към частичната утайка в THF (100 ml) при 0°С беше прибавен NaH (1,66 g, 41,5 mmol). Сместа беше разбърквана при СТ в продължение на 1 h и беше прибавен Mel (2,58 g, 41,5 mmol). Реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден и беше охладена рязко с Н2О. Сместа беше екстрахирана с EtOAc, органичният пласт беше подсушен над MgSO4, изпарен при понижено налягане, за да даде съединение с горното название, което беше използвано в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване. Изчислено за C11H13NO4: 223,08.
Стъпка В: Получаване на 2-метил-2- (4-нитро-фенил) -пропан-1-ол
Към разбъркван разтвор от метил 2-метил-2- (4- нитрофенил) пропионат (5,32 д, 23,8 mmol, Стъпка А) в THF (200 ml) при 0°С беше добавен разтвор от ВН31М в THF (25,8 ml, 45,8 mmol). Реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден и охладена рязко с MeOH. THF беше изпарен при понижено налягане и остатъкът беше разреден в EtOAc и беше добавен воден 1М HCI. Сместа беше екстрахирана с EtOAc, органичният пласт беше подсушен над MgSO4 и изпарен при понижено налягане. Продуктът беше пречистен посредством флеш хроматография с използване на 40 % ЕЮАс/хексан, за да даде съединението с горното название във вид на жълто твърдо тяло.
Стъпка С: Получаване на 2-метил-2- (4-нитро-фенил) -пропионалдехид
Към разбъркван разтвор от алкохол (2,08 д, 10,8 mmol, Стъпка В) при 0°С в СН2С12 бяха прибавени NMO (1,9 д, 16,1 mmol), зеолит 4А и ТРАР (76 mg, 0,2 mmol). Реакцията беше разбърквана в продължение на 1 h и беше филтрирана върху силикагел подложка. Разтворителят беше изпарен при понижено налягане. Суровият алдехид беше използван без по-нататъшно пречистване в следващата стъпка.
277
Вх. № 108012/21.07.03
Стъпка D: Получаване на З-метил-З- (4-нитрофенил) бутан-1-алдехид
Към суспензия от метоксиметилтрифенил-фосфониев хлорид (6,4 д. 18,6 mmol) в THF (150 ml) беше прибавен разтвор от KHMDS 0,5 М в толуен (37 ml, 18,5 mmol). Сместа беше разбърквана в продължение на 30 min и беше добавен суровият алдехид (Стъпка С). Реакцията беше разбърквана при СТ в продължение на 1 h и охладена рязко с Н2О. Сместа беше екстрахирана с ЕЮАс, подсушена и изпарена при понижено налягане. Беше добавен Et2O и образувалият се преципитат беше филтриран върху силикагел подложка (изплакнат с 40 % EtOAcхексан). Разтворителят беше отстранен и суровият продукт беше разтворен в СН2С12. Беше добавен разтвор от TFA-H2O (1 : 1, 10 ml) и реакцията беше разбърквана в продължение на 2 h при СТ. Беше прибавян воден NaHCO3 докато стойността на pH беше доведена до 7 и остатъкът беше екстрахиран с СН2С12. Органичният пласт беше подсушен, филтриран и изпарен. Суровото съединение беше пречистено чрез флеш хроматография (40 % ЕЮАс-хексан), при което съединението с горното название се получи във вид на жълто масло. Изчислено за CnH13NO3 : 207,09.
Стъпка Е: Получаване на 4- [З-метил-З- (4-нитро-фенил) -бутил] морфолин
Към разбъркван разтвор от З-метил-З- (4-нитрофенил) бутан-1 алдехид (509 mg, 2,4 mmol, Стъпка D) и морфолин (0,21 ml, 2,4 mmol) в THF (30 ml) беше прибавен NaBH(OAc)3 (0,73 g, 3,4 mmol). Сместа беше разбърквана при СТ до следващия ден и промита с 1М HCI. Беше добавен СН2С12 и пластовете бяха разделени. Водният пласт беше обработен с основа до достигане на pH 9 с използване на 1М NaOH и екстрахиран с СН2С12 Този органичен пласт беше подсушен и изпарен, при което се получи морфолино съединението. Изчислено за C15H22N2O3 : 278,16.
278
Вх. № 108012 /21.07.03
Стъпка F: Получаване на 4- (1,1-диметил-3-морфолин-4-илпропил) фениламин
Към разтвор от 4- [З-метил-З- (4-нитро-фенил) -бутил] -морфолин (0,50д, 1,8 mmol, Стъпка Е) в THF (40 ml) беше добавен АсОН (1,97 mmol, 34,5 mmol), а веднага след това цинк (9,1 д, 137 mmol). Сместа беше разбърквана в продължение на 1 h и филтрирана през Celite®. Сместа беше разредена с Н2О и воден NaHCO3 и THF беше изпарен. Утайката беше екстрахирана с EtOAc, подсушена и изпарена, за да даде междинното съединение с това название. Изчислено за C15H24N2O : 248,19.
Стъпка G: Получаване на N- [4- (1,1-диметил-3-морфолин-4-илпропил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино! (3-пиридил)} карбоксамид Съединението с това название беше получено от 4- (1,1-диметилЗ-морфолин-4-илпропил) фениламин (Стъпка F) чрез метода, описан в Пример 82. MS : 460,0 (М+1). Изчислено за C27H33N5O5: 459,60.
Пример 136
N- [4- (трет.-Бутил) фенил] {2- [ ( {2- [ (1-метил (4-пиперидил)) метокси] (4-пиридил)} метил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
279
Вх. № 108012 /21.07.03
Стъпка А: Получаване на 4-хидроксиметил-1-метилпиперидин
Към разтвор от 4-пиперидилметанол (1,0 д, 8,7 mmol) и НСНО (2 ml, 25 mmol, 37 % в Н2О) в CH3CN беше добавен NaCNBH3 (0,5 g, 12,5 mmol). Резултантната смес беше разбърквана в продължение на 1 h и филтрирана. Филтратът беше концентриран и остатъкът беше дестилиран (105°С, 40 torr), за да даде междинното съединение с това название.
Стъпка В: Получаване на {2- Г (1-метил-4-пиперидил) метокси! -4пиридил}метиламин
Към суспензия от NaH (0,44 g, 12,7 mmol, 60 % в минерално масло) в DMF (25 ml) беше прибавен разтвор от алкохол (1,1 д, 8,5 mmol, Стъпка А) в 3 ml DMF. След 20 min беше прибавен разтвор от 2-хлоро-4цианопиридин (1,2 д, 8,5 mmol) в 2 ml DMF. Резултантната смес беше разбърквана в продължение на 2 h, разредена с СН2С12 и промита двукратно с Н2О. Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4 и концентриран, за да даде 2- [ (1-метил-4-пиперидил) метокси-(пиридин4-карбонитрил, който беше хидрогениран при нормални условия, при което се получи междинното съединение с горното название. MS (ES+): 236 (М+Н)+. Изчислено C13H21N3O : 235,33.
Стъпка С: Получаване на N- [4- (трет.-бутил) фенил! (2- [ ((2- [ (1-метил (4-пиперидил)) -метокси! (4-пиридил)} метил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от {2- [ (1-метил-4пиперидил) метокси] -4-пиридил} метиламин (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 82. MS (ES+): 488 (М+Н)+ ; (ES-): 486 (М-Н). Изчислено C29H37N5O2: 487,64.
280
Вх. № 108012 / 21.07.03
Пример 137
N- (4-Брмо-2-флуорофенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид
MS (ES+) : 402 (М+Н)+ ; (ES-) : 400. Изчислено C18H14BrFN4O : 401,238.
Пример 138
N- [4- (трет.-Бутил) фенил] (2- { [ (2-хлоро (4-пиридил)) метил] амино} (3-пиридил)) карбоксамид
MS (ES+): 395 (М+Н)+ ; (ES-) : 393 (М-Н)’. C22H23CIN4O : 394,90.
281
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 139
{2- [ ( {2- [3- (Диметиламино) проп-1-инил] (4-пиридил) } метил) амино] (3-пиридил) }-N- [4- (трет.-бутил) фенил] карбоксамид
Смес от N- [4- (трет.-бутил) фенил] (2- {[ (2-хлоро (4-пиридил)) метил] амино} (3-пиридил)) карбоксамид (0,15 д, 0,38 mmol, Пример 139), 1-диметиламино-2-пропин (62 mg, 0,76 mmol), PdCI2 (PPh3)2 (13 mg, 0,0019 mmol) и Cui (7 mg, 0,019 mmol) в 1 ml TEA беше нагряван при 100°C в херметически затворена епруветка в продължение на 3 h. Резултантната смес беше филтрирана над Celite®. Филтратът беше концентриран и утайката беше пречистена чрез подготвителна високоефективна течна хроматография (обратна фаза), за да даде съединението с горепосоченото название. MS (ES+): 442 (М+Н)+ ; (ES-) : 440 (М-Н)’. Изчислено C27H32N5O : 441,58.
282
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 140
(2- { [ (2-Метокси (4-пиридил)) метил] амино} (3-пиридил )) -N- [4w (метилетил) фенил ] карбоксамид
Стъпка А: Получаване на (2-метокси-4-пиридил) метиламин
Разтвор от 2-метоксиизоникотинилкарбоксамид (1,0 д, 6,5 mmol) и BH3-THF комплекс (35 mmol) в 35 ml THF беше разбърквана при СТ в продължение на 16 h. Реакцията беше охладена рязко чрез прибавяне на МеОН и резултантната смес беше концентрирана. Остатъкът беше разреден с 1N воден NaOH и СН2С12. Органичният пласт беше сепариран, подсушен над Na2SO4 и концентриран.
> Стъпка В: Получаване на (2- {[ (2-метокси (4-пиридил)) метил] -амино] (3-пиридил)) -N- [4- (метилетил) фенил] карбоксамид Съединението с това название беше получено от (2-метокси-4пиридил) метиламин (Стъпка А) чрез метода, описан в Пример 82. MS (ES+) : 377 (М+Н)+ ; (ES-) : 375 (М-Н). Изчислено C22H24N4O2: 376,46.
283
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 141
г’·
N- {3- [3- (Диметиламино) пропил] -5- (трифлуорометил) фенил} - {2[ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
Стъпка А: Получаване на {3- [З-амино-5- (трифлуорометил) фенил] пропин-2-ил) диметиламин
Смес от З-бромо-5-трифлуорометиланилин (1,4 д, 5,9 mmol), 1диметиламино-2-пропин (1,3 ml, 0,76 mmol), PdCI2 (PPh3)2 (0,26 g, 0,29 mmol) и Cui (114 mg, 0,60 mmol) в 10 ml TEA беше нагряван при 100°C в херметически затворена епруветка в продължение на 3 h. Резултантната смес беше филтрирана над Celite®. Филтратът беше концентриран и утайката беше пречистена чрез подготвителна високоефективна течна хроматография (обратна фаза), при което се получи съединение с горното название. MS (ES+) : 243 (М+Н) + ; (ES-) : 241 (М-Н)'. Изчислено C12H13F3N2: 242,24.
Стъпка В: Получаване на (3- [З-амино-5- (трифлуорометил) фенил! пропил)диметиламин
Смес от пропинил-анилина (7 д, 29 mmol, Стъпка А) и Pd (ОН)2 (0,5 д) в МеОН (250 ml) беше разбърквана под 50 psi Н2. След 2 h резултантната смес беше филтрирана над Celite®. Филтратът беше
284
Вх. № 108012/21.07.03 концентриран и утайката беше разредена с воден 1N HCI. Водният пласт беше промит с Et2O, направен основен с воден разтвор на 5N NaOH и екстрахиран с СН2С12. Органичният разтвор беше подсушен над NaSO4 и концентриран, при което се получи съединението с горното название. MS (ES+): 386 (М+Н)+ ; (ES-): 384 (М-Н). Изчислено C18H19CIF3O : 385,81.
Стъпка С: Получаване на N- {3- [3- (диметиламино) пропил! -5(трифлуорометил) фенил} - (2- [ (4-пиридилметил) амино! (3пиридил)}карбоксамид
Съединението с това название беше получено чрез метода, описан в Пример 82. MS (ES+): 458 (М+Н)+ ; (ES-): 456 (Μ- Н) ’. Изчислено C24H26F3N5O : 457,497.
Пример 142
N- [4- (трет.-Бутил) -3- (3-пиперидилпропил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 1-пиперидилпроп-2-ен-1-он
Към разтвор с температура 0°С от акрилоил хлорид (4,576 д, 50,558 mmol) в 50 ml CH2CI2 беше добавен на капки и много внимателно пиперидин (4,305 g, 50,558 mmol). Реакционната колба беше вентилирана по време на екзотермичното добавяне. След като
285
Вх. № 108012/21.07.03 добавянето приключи, бялата каша беше разбърквана при 0°С в продължение на 40 min и при СТ в продължение на 1 h. Реакцията беше разредена със 70 ml CH2CL2 и промита първо с около 60 ml 2N HCI и после с около 60 ml смес от 2N NaOH и солен разтвор. Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4. Разтворът беше изпарен, като беше нагряван във водна баня при 60°С без вакуум. Чак след като поголямата част от разтворителя беше изпарена, разтворът беше изсушен по-нататък до бистро масло във висок вакуум при СТ в продължение на 30 min.
Стъпка В: Получаване на 1-бромо-2- (трет.- бутил)-5-нитрофенил
Br2 (17,4 ml) беше прибавен на капки в продължение 40 min към разбърквана смес от 4-трет.-бутилнитробензен (59,5 д, 332 mmol), AgSO4 (56,5 д, 181 mmol), H2SO4 (300 ml) и H2O (33 ml) при СТ. Сместа беше разбърквана в продължение на 3 h, после изсипана върху 0,1 М Na2SO4/H2O (1 I). Твърдите частици бяха филтрирани, промити с Н2О, Et2O и СН2С12. Филтрираните пластове бяха сепарирани. Водната фракция беше екстрахирана с Et2O. Комбинираните органични пластове бяха събрани заедно, подсушени над Na2SO4 и концентрирани във вакуум. Жълтото твърдо вещество беше разпрашено с хексани, за да даде бледожълто кристално твърдо тяло.
Стъпка С: Получаване на (2Е) -3- [2- (трет.-бутил) -5-нитрофенил1 -1пиперидилпроп-2-ен-1-он
1-(трет.-бутил) -2-бромо-4-нитробензен (6,885 g, 26,674 mmol, Стъпка В), 1-пиперидилпроп-2-ен-1-он (4,827 g, 34,677 mmol, Стъпка А) и TEA (7,44 ml, 53,35 mmol) бяха разтворени в толуен (70 ml). Към този разтвор бяха добавени Pd (ОАс)2 (60 mg, 0,267 mmol) и Pd(PPh3)4 (617 mg, 0,5335 mmol). Сместа беше дегазирана с N2 и нагрявана в херметически затворен съд при 120°С в продължение на 15 h.
286
Вх. № 108012/21.07.03
Реакционната смес беше охладена до СТ, филтрирана и концентрирана във вакуум. Тъмното сурово масло беше прокарано през силикагел колона с 15 % до 22 % EtOAc/хексани, градиентна система, при което междинното съединение с това название се получи във вид на гъсто кехлибарено масло.
Стъпка D: Получаване на (2Е)-3- [2- (трет.-бутил) -5-аминофенил] -1пиперидил проп-2-ен-1 -он (2Е) -3- [2- (трет.-Бутил) -5-нитрофенил] -1-пиперидилпроп-2-ен-1он (3,22 g, 10,177 mmol, Стъпка С) беше разтворен в диоксан (20 ml) и IpOH (40 ml). Към №2-дегазиран разтвор бяха прибавени 10 % тегловни Pd/C катализатор (2 д). Сместа беше поставена в Рагг хидрогенератор и разбърквана в продължение на 18 h под 60 psi Н2. Реакцията не беше приключила на следващия ден, затова беше продължена допълнително още 20 h с пресен катализатор. Сместа беше филтрирана през Celite® и концентрирана във вакуум, при което се получи пенливо масло.
Стъпка Е: Получаване на 4- (трет.-бутил) -3- (3-пиперидилпропил) фениламин (2Е) -3- [2- (трет.-Бутил) -5-аминофенил] -1-пиперидилпроп-2-ен-1он (2,312 g, 7,619 mmol, Стъпка D) беше разтворен в THF (100 ml) при СТ. Към този разтвор беше добавен LiAIH4 (434 mg, 11,43 mmol). След като реакционната смес престана да отделя топлина, тя беше нагрявана при кипене с обратен хладник при около 80°С в продължение на 4 h. Реакцията беше охладена до 0°С и третирана чрез капково добавяне съответно на 0,458 ml Н2О, 0,730 ml 10 % водна NaOH и 1,19 ml Н2О. Сместа беше разбърквана при СТ в продължение на 40 min. Беше добавен Na2SO4 (3 g) и сместа беше разбърквана в продължение на 20 min. Сместа беше филтрирана през Celite® и концентрирана във вакуум. Суровият материал беше прокаран през силикагел колона с
287
Вх. № 108012/21.07.03 градиентна система от 95 : 5 до 90 : 10 СН2С12: МеОН, при което съединението с това название се получи във вид на гъсто кехлибарено масло.
Стъпка F: Получаване на N- [4 (трет.-бутил) -3- (3-пиперидилпропил) фенил] (2- [ (4-пиридилметил) амино! (3-пиридил)) карбоксамид Съединението с това название беше получено от 4- (трет.-бутил) -
3- (3-пиперидилпропил) фениламин (Стъпка Е) подобно на метода, описан в Пример 82. MS : 486,2 (М+1). Изчислено за C30H39N5O : 485,68.
Пример 143
N- [4- (трет.-Бутил) -3- (3-пиролидинпропил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
MS : 472,5 (М+1). Изчислено за C29H37N5O : 471,65.
288
Вх. № 108012 /21.07.03
Пример 144
N- [3- ((1Е) -4-Пиролидинилбут-1-енил) -4- (трет.-бутил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
MS : 484,0 (М+1). Изчислено за C30H37N5O : 483,66.
Пример 145
N- [4- (трет.-Бутил) -3- (З-морфолин-4-илпропил) фенил] {2- [4пиридилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
MS : 488,4 (М+1). Изчислено за C29H37N5O2: 487,65.
289
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 146
N- [1- (2-Морфолин-4-илетил) индол-6-ил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 1- (2-морфолин-4-илетил) индол-6-иламин
К2СО3 (5,08 g, 36,726 mmol) беше прибавен към суспензия от 6нитроиндол (1,985 g, 12,242 mmol), 4- (2-хлороетил) морфолин хидрохлорид (2,278 д, 12,2 43 mmol) и CH3CN (100 ml). Сместа беше нагрявана при кипене с обратен хладник в продължение на 18 h, след това охладена до СТ, филтрирана и концентрирана във вакуум. Суровият продукт беше прекаран през силикагел колона с градиент от 3 : 97 до 5 : 96 и накрая 8 : 92 MeOH : СН2С12 и след подсушаване се получи 1- (2-морфолин-4-ил-етил) -6-нитро-1Н-индол, който беше хидрогениран при нормалните, вече описани условия, за да се добие w съединението с горепосоченото название.
Стъпка В: Получаване на N- [1- (2-морфолин-4-илетил) индол-6-ил1 {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид Съединението с това название беше получено от 1- (2-морфолин-
4-илетил) индол-6-иламино (Стъпка А) подобно на метода, описан в Пример 82. MS : 457,3 (М+1). Изчислено за C26H28N6O2: 456,55.
290
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 147
N- [4- (трет.-Бутил) фенил] {2- [пиримидин-4-илметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на пиримидин-4-ил формалдехид Пиримидин-4-ил формалдехид беше получен от 4-метил пиримидин в съответствие с обясненията, описани в М. С. Liu et al., J. Med. Chem., 1995, 38 (21), 4234-4243.
Стъпка В: Получаване на Ν- [4- (трет.-бутил) фенил! {2- [ (пиримидин-4илметил) амино! (3-пиридил) У-карбоксамид
Съединението с това название беше получено от пиримидин-4-ил формалдехид (Стъпка А) подобно на метода, описан в Пример 82. MS (ES+) : 362 (М+Н) ; (ES-) : 360 (М-Н). Изчислено за C21H23N5O : 361,19.
291
Вх. № 108012 /21.07.03
Пример 148
N- (4-Хлорофенил) {2- [ (пиримидин-4-илметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
MS (ES+): 340 (М+Н); (ES-): 338 (М-Н). Изчислено за C17H14CIN5O :
339,09.
Пример 149
{2- [ (Пиримидин-4-илметил) амино] (3-пиридил) -N- [3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид
MS (ES+): 374 (М+Н); (ES-): 372 (М-Н). Изчислено за C18H14F3N5O : 373,12.
292
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 150
N- [4- (Изопропил) фенил] {4- [ (4-пиридилметил) амино] пиримидин5 -ил} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на етил 2-метилтио-4- Гбензиламино] пиримидин-
5-карбоксилат
Разтвор от етил 4-хлоро-2-метилтио-пиримидин-5-карбоксилат (2,8 д, 12,2 mmol) и 4-аминометилпиридин (1,24 ml, 12,2 mmol) в EtOH (20 ml) беше нагряван при 70°С в продължение на 2 h. Резултантната суспензия беше концентрирана и остатъкът беше пречистен чрез SiO2 хроматография, при което се получи етил 2-метилтио-4- [бензиламино] пиримидин-5-карбоксилат. MS (ES+): 305 (М+Н)+ ; (ES-): 303 (М-Н). Изчислено C15H17N3O2S : 303,38.
Стъпка В: Получаване на N- [4- (изопропил) фенил! (2-метилтио-4- [ (4пиридилметил) амино! пиримидин-5-ил) карбоксамид
Към разтвор от етил 2-метилтио-4-[бензиламино] -пиримидин-5карбоксилат (0,1 д, 0,3 mmol, Стъпка А) в EtOH (3 ml) беше добавен 1 ml от воден разтвор на 1N NaOH. Резултантната смес беше разбърквана при 45°С в продължение на 2 h. Резултантната смес беше неутрализирана с воден 1N HCI и концентрирана. Към остатъка в 3 ml CH2CI2 бяха добавени 4-изопропиланилин (90 mg, 0,66 mmol), HATU
293
Вх. № 108012/21.07.03 (0,18 g, 0,45 mmol) и 0,5 ml TEA (0,36 g, 3,5 mmol). Резултантната смес беше разбърквана при СТ в продължение на 4 h и разредена с СН2С12. Органичният разтвор беше промит с Н2О, подсушен над Na2SO4 и концентриран. Утайката беше пречистена чрез SiO2 хроматография, за да даде N- [4- (изопропил) фенил] {2-метилтио-4- [ (4-пиридилметил) амино] пиримидин-5-ил} карбоксамид. MS (ES+): 394 (М+Н)+ ; (ES-): 392 (М-Н)'. Изчислено C21H23N5OS : 393,51.
Стъпка С: Получаване на N- [4-(изопропил) фенил 1 (4- [ (4пиридилметил) амино] пиримидин-5-ил) карбоксамид
Смес от N- (4- (изопропил) фенил] {2-метилтио-4- [ (4пиридилметил) амино] пиримидин-5-ил} карбоксамид (50 mg, 0,13 mmol, Стъпка В) и Реней-Ni в EtOH (10 ml) беше нагрявана при кипене с обратен хладник в продължение на 2 h. Резултантната смес беше филтрирана и филтратът беше концентриран, при което се получи съединението с горното название. MS (ES+): 348 (М+Н)+ ; (ES-) : 346 (М-Н)'. Изчислено за C20H21N5O : 347,2.
Пример 151
N (2 {[ (2- {2- [2- (Диметиламино) етокси] етокси} (4-пиридил)) метил] амино} (3-пиридил)) -N- [4- (трет.-бутил) фенил] карбоксамид
294
Вх. № 108012 /21.07.03
Стъпка А: Получаване на 2- (2- [2- (диметиламино) етокси] етокси} пиридин-4-карбонитрил
Към DMF (30 ml) разтвор от 2- [2- (диметиламино) етокси] етан-1-ол (3,33 д, 25 mmol) беше прибавен NaH (60 % в минерално масло, 900 mg, 22,5 mmol, промит с хексан) и беше нагрявано при 50°С в продължение на 2 h. Топлият натриев алкоксиден разтвор беше прибавен към 2хлоро-4-цианопиридин (3,12 д, 22,5 mmol) в DMF (10 ml). След прибавянето реакционната смес беше нагрявана до 70°С в продължение на 2 h, после DMF беше отстранен във вакуум. Остатъкът беше разделен между СН2С12/Н2О. Органичният пласт беше промит със Ч* солен разтвор, подсушен над Na2SO4 и концентриран във вакуум, за да даде светложълто масло (5,6 g). MS : 236 (М+1). Изчислено за C12H17N3C2: 235,29.
Стъпка В: Получаване на (2- {2- Г 4- (аминометил] (2-пиридилокси) 1 етокси} етокси) диметиламин
2- (2- [2- (Диметиламино) етокси] етокси} пиридин-4-карбонитрил (330 mg, 1,4 mmol, Стъпка А) беше разтворен в ЕЮН (10 ml) заедно с TEA (2 ml) и разтворът беше суспензиран с Pd/C (10 %, 40 mg). Реакционната смес беше разбърквана до следващия ден при СТ под балон, пълнен с Н2. След махането на балона реакционната суспензия беше филтрирана през пласт от Celite®. Celite® пластът беше изплакнат с МеОН. Комбинираният филтрат беше концентриран във вакуум, при което се получи светложълто масло. MS : 240 (М+1). Изчислено за C12H21N3O2: 239,32.
Стъпка С: Синтез на 2-флуоропиридин-З-карбоксилна киселина
Към разтвор от 2-флуоропиридин (10 д, 100 mmol) в THF (150 ml) при -78°С беше прибавен на капки LDA разтвор (2М в xemraH/THF/етилбензен, 60 ml). Сместа беше разбърквана при -78°С в
295
Вх. № 108012 /21.07.03 продължение на 3 h след добавянето на LDA, после охладена рязко с СО2 в твърдо състояние, подсушен с N2. След затопляне до СТ реакцията беше разделена между EtOAc (100 ml) и Н2О (200 ml). Водения пласт беше обработен с киселина до установяване на pH на стойност между 3 и 4 и екстрахиран с EtOAc. Органичният разтвор беше събран и промит със солен разтвор и подсушен над Na2SO4. След отстраняването на разтворителя във вакуум желаното съединение беше получено във вид на кафяво масло. MS : 140 (М-Н). Изчислено за C6H4FNO2: 141,10.
Стъпка D: Синтез на 2-флуоропиридин-З-карбонил хлорид 2-Флуоропиридин-З-карбоксилна киселина (7 д, Стъпка С) беше суспензирана в SOCI2 (100 ml). След нагряване при кипене с обратен хладник в продължение на 2 h сместа стана хомогенна. Излишъкът от SOCI2 беше отстранен във вакуум, при което желаният продукт се получи като кафяво твърдо тяло.
Стъпка Е: Синтез на N- [4- (трет. -бутил) фенил! 2-флуоропиридин-Зкарбоксамид
Към суспензия от 2-флуоропиридин-З-карбонил хлорид (3,2 д, 20 mmol. Стъпка D) и NaHCO3 (4 д, 48 mmol) в СН2С12 беше прибавен на капки разтвор от 4-трет.-бутиланилин (3,0 д, 20 mmol). След добавянето суспензията беше разбърквана при СТ в продължение на 5 h. Твърдите неорганични соли бяха отстранени посредством филтриране. Филтратът беше концентриран, при което желаното съединение се получи като кафяво твърдо тяло. MS : 273 (М+Н). Изчислено за C16H17FN2O : 272,33.
296
Вх.№ 108012/21.07.03
Стъпка F: Синтез на {2- [ ({2- [2 (2-М,М-диметиламинометокси) етокси] 4-пиридил} метил) амино] (3-пиридил)} -N- (4-трет.-бутилфенил) карбоксамид
N- [4- (mpem.-Бутил) фенил] 2-флуоропиридин-З-карбоксамид (544 mg, 2 mmol, Стъпка Е) беше разтворен в пиридин (5 ml) заедно с (2- {2[4- (аминометил) (2-пиридилокси) ] етокси} етокси) диметиламин (570 mg, 2,38 mmol, Стъпка А). Реакцията беше нагрявана до 85°С в продължение на 48 h. След отстраняването на пиридина във вакуум остатъкът беше разтворен в СН2С12 и промит с NaHCO3 (наситен воден разтвор), после със солен разтвор. След подсушаване над Na2SO2
СН2С12 разтворът беше концентриран във вакуум и пречистен посредством подготвителна високоефективна течна хроматография (H2O/CH3CN : 5 %-95 % градиент), за да даде продуктът с горното название. MS : 492 (М+1). Изчислено за C28H37N5O3: 491,63
Следните съединения (Примери 152-157) бяха синтезирани аналогично чрез метода, описан в Пример 151, освен ако специално не е описано друго. Включени са детайлизирани междинни получавания.
Пример 152 {2- [ (4-Пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N- {4- [2,2,2-трифлуоро1- (2-пиперидилетокси) -1- (трифлуорометил) етил ] фенил} карбоксамид
297
Вх. № 108012/21.07.03
Стъпка А: Получаване на 4- [2,2,2-трифлуоро-1- (2-пиперидин-1-илетокси) -1-трифлуорометил-етил1 -фениламин
DEAD (366 mg, 2,1 mmol) беше прибавен на капки към разтвора от 2- (4-аминофенил) -1,1,1,3,3,3-хексафлуоропропан-2-ол (520 mg, 2 mmol), 2-пиперидилетан-1-ол (260 mg, 2 mmol) и PPh3 (550 mg, 2,1 mmol) в THF (10 ml). Сместа беше разбърквана в продължение на 2 h. Реакцията беше разделена между EtOAc и воден разтвор на NaHCO3 и органичната фаза беше промита със солен разтвор. След концентриране във вакуум органичният остатък беше пречистен чрез флеш хроматография върху силикагел, за да даде междинното съединение с това название.
Стъпка В: Получаване на (2- [ (4-пиридилметил) амино! (3-пиридил)) -N{4- [2,2,2-трифлуоро-1- (2-пиперидилетокси) -1- (трифлуорометил) етил! фенил) карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирани чрез метода, описан в Пример 151. MS : 582 (М+1). Изчислено за C28H29F6N5O2: 581,56.
Пример 153
(2- { [ (2- {2- [2- (Диметиламино) етокси] етокси} (4-пиридил)) метил] амино} -6-флуоро (3-пиридил)) -N- [3- (трифлуорометил) фенил] карбоксамид
298
Вх. № 108012/21.07.03
Стъпка А: Получаване на 2,6-дифлуоропиридин-З-карбонилхлорид Съединението с това название беше получен подобно на описанието в Пример 151, Стъпка D.
Стъпка В: Получаване на (2- {[ (2- (2- [2- (диметиламино) -етокси! етокси} (4-пиридил)) метил] амино} -6-флуоро (3-пиридил)) -N- [3(трифлуорометил) фенил! карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано чрез метода, описан в Пример 151. MS : 522 (М+1). Изчислено за C25H27F4N5O3:
521,51.
Пример 154
N- [4- (mpem.-Бутил) фенил] {6-флуоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на N- (4-трет.-бутил-фенил) -2,6-дифлуороникотинамид
Разтвор от 2, 6-дифлуоропиридин-З-карбоксилна киселина (3,2 д, 20 mmol), ί-бутиланилин (3,0 д, 20 mmol), HOBt (2,6 д, 20 mmol), EDAC (8 д, 40 mmol) и DIEA (8 ml) в CH2CI2 (80 ml) беше разбъркван при СТ в продължение на 1 h. Сместа беше промита с воден NaHCO3 и солен
299
Вх. № 108012/21.07.03 разтвор. Органичният разтвор беше подсушен над Na2SO4 и концентриран във вакуум. Утайката беше пречистена посредством флеш хроматография върху силикагел (Хексан : ЕЮАс = 4 : 1), за да даде желания продукт под формата на светложълт люспест кристал.
Стъпка В: Получаване на N- [4- (трет.-бутил) фенил! (6-флуоро-2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид Съединението с това название беше синтезирани подобно на описанието в Пример 151, с изключение на това, че то беше синтезирано при СТ. MS : 379 (М+1). Изчислено за C22H23FN4O : 378,45.
Следните съединения бяха синтезирани аналогично чрез метода, описан в Пример 154. Описани са детайлизирани междинни получавания.
Пример 155 {6-Флуоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил) } -N- [4(изопропил) фенил] карбоксамид
MS : 365 (М+1). Изчислено за C21H21FN4O : 364,42.
300
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 156
(б-Флуоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил) } -N- [3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид
MS : 391 (М+1). Изчислено за C19H14F4N4O : 390,34.
Пример 157
N- (1-Бромо (3-изохинолил)) {6-флуоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -карбоксамид
MS: 452/454 (М+1). Изчислено за C21H15BrFN5O : 452,29.
301
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 158
w N- (4-Феноксифенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
Стъпка А: Получаване на (2-хлоро (3-пиридил)) -N- (4-фенокси-фенил) карбоксамид
2-Хлороникотинова киселина (0,78 д, 5,0 mmol) и TEA (1,6 ml, 10,0 mmol) бяха прибавен към безводен THF (50 ml) в N2 атмосфера при 0°С. След разбъркване в продължение на 5 min беше добавен на капки етил хлороформиат (0,54 д, 5,0 mmol) и сместа постепенно достигна до СТ в течение на период от 1 h. Беше добавен 4-Феноксианилин (0,83 д, 5,0 mmol) и сместа беше разбърквана в продължение на 14 h. Сместа беше разделена между Н2О и EtOAc. Водният пласт беше екстрахиран още два пъти с EtOAc (50 ml). Събраните органични пластове бяха после промити със солен разтвор, подсушени над Na2SO4 и изпарени. Резултантното кафяво масло беше използвано направо в следващата реакция без по-нататъшно пречистване. MS m/z : 325 (Μ + 1). Изчислено за C18H13CIN2O2: 324,07.
302
Вх. № 108012 /21.07.03
Стъпка В : Получаване на N- (4-феноксифенил) [2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид
Амидът (0,500 д, 1,5 mmol, Стъпка А) и 4-аминометилпиридин (0,486 д, 4,5 mmol) бяха комбинирани и нагрявани без разтворител при 90°С в продължение на 48 h. След охлаждане до СТ сместа беше изсипана в наситен разтвор на NaHCO3 и екстрахирана с EtOAc. Комбинираните органични пластове бяха промити със солен разтвор, подсушени над Na2SO4 и изпарени. Резултантното кафяво масло беше пречистено посредством колонна хроматография с EtOAc/хексани (2:1) * като елуант, при което остана N- (4-феноксифенил) {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} формамид във вид на бистро масло. Този материал беше преобразуван директно в сол на HCI чрез разтваряне в МеОН (5 ml). След третиране с 3 еквивалента от етерен разтвор на HCI и изпаряване на разтворителя съединението с горното название остана във вид на светложълто твърдо тяло. MS (ES+): 397 (М+Н)+; (ES-): 395 (М-Н). Изчислено за C24H20N4O2: 396,16.
Следните съединения (Примери 159-161) бяха получени подобно на метода, описан в Пример 158.
303
Вх. № 108012/21.07.03
N- (4-Бифенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
MS : 381 (М+1); 379 (М-1). Изчислено за C24H20N4O : 380,16.
Пример 160
N- (З-Феноксифенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид
MS : 397 (М+1); 395 (М-1). Изчислено за C24H20N4O2: 396,16.
304
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 161
N- (4-Циклохексилфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид
MS : 387 (М+1) ; 385 (М-1). Изчислено за C24H26N4O : 386,21.
Пример 162
N- (4-Имидазолил-1-илфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид
305
Вх. № 108012 /21.07.03
Стъпка А : Получаване на (2-Хлоро (3-пиридил)) -N- (4имидазолилфенил) карбоксамид
Суспензия на 4-имидазолилфениламин (15,9 mg, 0,100 mmol), полимерно-поддържан DIPEA (0,100 g, 0,362 mmol, 3,62 mmol/g концентрация) в CH2CI2 (2 ml) беше третиран с разтвор от 2хлоропиридин-3-карбонил хлорид (0,10 М, 0,200 mmol, 2,0 ml, 2,0 еквивалента) в СН2С12. Сместа беше вортексирана при СТ в продължение на 14 h. Впоследствие излишъкът от киселинен хлорид беше отстранен чрез третиране на реакционната смес с полимерподдържана трисаминова смола (0,100 g, 0,375 mmol, 3,75 mmol/g концентрация). Кашата беше разклащана при СТ в продължение на допълнителни 18 h. Реакционната смес беше филтрирана, изплакната с СН2С12 (1 ml) и филтратът беше концентриран при понижено налягане. Резултантното кафяво масло беше използвано направо в следващата реакция.
Стъпка В : Синтез на N- (4-имидазолилфенил) (2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид (2-Хлоро- (3-пиридил)) -N- (4-имидазолилфенил) -карбоксамид беше третиран с 4-аминометилпиридин (0,100 д, 0,93 mmol) и нагряван без разтворител при 120°С в продължение на 18 h. След охлаждане до СТ материалът беше пречистен посредством подготвителна високоефективна течна хроматография. Крайният продукт беше преобразуван в сол на HCI чрез разтваряне в минимално количество МеОН, третиране с етерен разтвор на HCI и изпаряване на разтворителя. MS : (ES+) 371 (М + 1)+ ; (ES-) : 369 (М -1)’. Изчислено за C21H18N6O : 370,15.
Следните съединения (Примери 163-166) бяха синтезирани аналогично чрез метода, описан в Пример 162.
306
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 163
N- (4-Морфолин-4-илфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)}карбоксамид
Съединението с това название беше изолирано като сол на HCI. MS : 390 (М+1); 388 (М-1). Изчислено за C22H23N5O2: 389,19.
Пример 164
N- (4 -Цианонафтил) { 2 - [ (4 -пиридилметил) амино] (3 -пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше изолирано като сол на HCI.
MS: 380 (М-1); 378 (М-1). Изчислено за C23H17N5O : 379,14.
307
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 165
{2- [ (4-Пиридилметил) амино] (3-пиридил) } -N- [4-(трифлуорометил)
Maw фенил] карбоксамид
Съединението с това название беше изолирано като сол на HCI.
MS : 373 (М+1); 371 (М-1). Изчислено за C19H15F3N4O : 372,12.
Пример 166
Метил- ( {2- [ (4-пиридилметил) амино] -3-пиридил } карбониламино) бензоат
Съединението стова название беше изолирано като сол на HCI.
MS : 363 (М+1) ; 361 (М-1). Изчислено за C20H18N4O3: 362,14.
308
Вх. № 108012/21.07.03
Следните съединения бяха синтезирани чрез процедура, подобна на метода, описан в Пример 3, като беше използван алдехид, за да реагира с аминопиридиновото ядро чрез редукционно аминиране.
Пример 167
N- [4- (Изопропил) фенил] {2- [ (4-хинолилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид
MS : (ES+) 397 (М+Н); (ES-) 395 (М-Н). Изчислено за C25H24N4O : 396,20.
Пример 168
N- [4- (трет.-Бутил) фенил] {2- [ (6-хинолилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид
309
Вх. № 108012/21.07.03
MS (ES+): 411 (М+Н) ; (ES-): 409 (М-Н). Изчислено за C26H26N4O :
410,51.
Пример 169 {2- [ (6-Хинолилметил) амино] (3-пиридил)} -N- [3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид
MS (ES+): 423 (М+Н); (ES-): 421 (М-Н). Изчислено за C23H17F3N4O: 422,14.
Други съединения, включени в това изобретение, са показани понататък в Таблици 3-9.
310
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 3
# R1 R2 η
170. 2-хлорофенил Н 1
171. 4-бензимидазолил Н 1
172. 5-бензимидазолил н 1
173. 7-бензимидазолил н 1
174. 2-хлорофенил 5-Вг 1
175. 3-изохинолинил 5-Вг 1
176. 2-хинолинил 5-Вг 1
177. 2-бензтиазолил 5-Вг 1
178. 2- бензимидазолил 5-Вг 1
179. 4-бензимидазолил 5-Вг 1
180. 5-бензимидазолил 5-Вг 1
181. 6-бензимидазолил 5-Вг 1
182. 7-бензимидазолил 5-Вг 1
183. 4- хлорофенил Н 3
184. 4-хлорофенил 3-пиридил 1
185. 4-пиридил Н 1
186. 4-пиридил 6-СН3 1
187. 4-хлорофенил- 5-CI 1
188. 3,4-дихлорофенил- 5-Вг 1
189. 4-флуорофенил 6-СН3 1
190. 3-хлорофенил 6-СН3 1
191. 3-флуорофенил 6-СН3 1
192. З-флуоро-4-метоксифенил 6-СН3 1
193. З-флуоро-4-метилфенил 6-СН3 1
311
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 3 ( продължение)
#R]
194. 4-феноксифенил
195. 3-феноксифенил
Ч* 196. 4-бифенил
197. 4-циклохексилфенил
198. 2-хинолил
199. 3-изохинолил
200. 3-хинолил
201. 1-изохинолил
202. 5-хинолил
203. 5-изохинолил
204. 6-хинолил
205. 6-изохинолил
206. 7-хинолил
207. 7-изохинолил
208. 4-хинолил
209. 4-изохинолил
210. 4-пиридил
211. 4-пиримидинил
212. 2-пиримидинил
213. 6-пиримидинил
214. 4-пиридазинил
215. 6-пиридазинил
216. 4-индолил
217. 5-изоиндолил
R2
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
312
Вх. № 108012 / 21.07.03
Таблица 3 (продължение)
# R1 R2 η
218. 5-нафтиридинил Н 1
219. 6-хинозалинил Н 1
220. 6-изохинолил н 1
221. 4-нафтиридинил н 1
222. 5-хинозалинил н 1
223. 4-нафтиридинил н 1
224. 7-тетрахидрохинолинил н 1
225. 6-индазолил н 1
226. 6-изоиндолил н 1
227. 5-индазолил н 1
228. 5-изоиндолил н 1
229. 6-бензотиенил н 1
230. 6-бензофурил н 1
231. 5-бензотиенил н 1
232. 5-бензофурил н 1
233. 2-бензимидазолил н 1
234. 2-бензоксазолил н 1
235- 2-бензтиазолил н 1
236. 6-бензимидазолил н 1
237. 6-бензоксазолил н 1
238. 6-бензтиазолил н 1
239. 2-хиназолинил н 1
240. 3- (фенокси) -6-пиридил н 1
241. 4- (фенилкарбонил) фенил н 1
313
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 3 (продължение)
# R1 R2 η
242. 4- (фениламино) фенил Н 1
* 243. 4-циклохексилоксифенил Н 1
244. 4-(3-тиенил) фенил н 1
245. 4- (пиразол-3-ил) фенил н 1
246. 4-хлорофенил 6-F 2
247. 4-пиридил 6-CI 1
248. 3-метоксифенил 6-F 1
249, А-хидроксифенил 6-CI 1
250. 3-хидроксифенил Н 1
251, 2-хидроксифенил Н 1
252. 4-хлорофенил 6-F 1
253. 4-феноксифенил 6-F 1
254. 4-бифенил 6-фенил 1
255. 4-хидроксифенил 6-фенил 1
256. 4-циклохексилфенил 6-F 1
257. 3-изохинолил 6-фенил 1
258. 4 -пиперидинилметилфенил Н 1
259. 4-морфолинилметилфенил Н 1
314
Вх. № 108012 /21.07.03
Таблица 4а
#R1
260. 4-хлорофенил
261. 3, 4-дихлорофенил
262. 4-феноксифенил
263. 4-бифенил
264. 4-циклохексилфенил
265. 3-изохинолил
Таблица 4Ь
#R]
266. 4-хлорофенил
267. 3,4-дихлорофенил
268. 4-феноксифенил
269. 4-бифенил
270. 4-циклохексилфенил
271. 3-изохинолил
315
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 4с
# R1 А5
272. 4-хлорофенил NH
273. 3,4-дихлорофенил NH
274. 4-феноксифенил NH
275. 4-бифенил NH
276. 4-циклохексилфенил NH
277. 3-ИЗОХИНОЛИЛ NH
278. 4-хлорофенил 0
279. 3,4-дихлорофенил 0
280. 4-феноксифенил 0
281. 4-бифенил 0
282. 4-циклохексилфенил 0
283. 3-ИЗОХИНОЛИЛ 0
284. 3-4-дихлорофенил S
285. 4-феноксифенил S
286. 4-бифенил S
287. 4-циклохексилфенил S
288. 3-ИЗОХИНОЛИЛ S
316
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 4d
# R1 А5
289. 4-хлорофенил NH
290. 3,4-дихлорофенил NH
291. 4-феноксифенил NH
292. 4-бифенил NH
293. 4-циклохексилфенил NH
294. 3-изохинолил NH
295. 4-хлорофенил 0
296. 3,4-дихлорофенил 0
297. 4-феноксифенил 0
298. 4-бифенил 0
299. 4-циклохексилфенил 0
300. 3-изохинолил 0
301. 3,4-дихлорофенил S
302. 4-феноксифенил S
303. 4-бифенил S
304. 4-циклохексилфенил S
305. 3-изохинолил S
317
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 4е
# R1 А5
306. 4-хлорофенил NH
307. 3,4-дихлорофенил NH
308. 4-феноксифенил NH
309. 4-бифенил NH
310. 4-циклохексилфенил NH
311. 3-изохинолил NH
312. 4-хлорофенил 0
313. 3,4-дихлорофенил 0
314. 4-феноксифенил 0
315. 4-бифенил 0
316. 4-циклохексилфенил 0
317. 3-изохинолил 0
318. 3,4-дихлорофенил S
319. 4-феноксифенил S
320. 4-бифенил S
321. 4-циклохексилфенил S
322. 3-изохинолил S
318
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 4f
#R1 A!
323. 4-хлорофенил NH
324. 3,4-дихлорофенил NH
325. 4-феноксифенил NH
326. 4-бифенил NH
327. 4-циклохексилфенил NH
328. 3-изохинолил NH
329. 4-хлорофенил 0
330. 3,4-дихлорофенил 0
331. 4-феноксифенил 0
332. 4-бифенил 0
333. 4-циклохексилфенил 0
334. 3-изохинолил 0
335. 3,4-дихлорофенил S
336. 4-феноксифенил S
337. 4-бифенил S
338. 4-циклохексилфенил S
339. 3-изохинолил S
319
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 4g
# R1 А5
340. 4-хлорофенил NH
341. 3,4-дихлорофенил NH
342. 4-феноксифенил NH
343. 4-бифенил NH
344. 4-циклохексилфенил NH
345. 3-ИЗОХИНОЛИЛ NH
346. 4-хлорофенил 0
347. 3,4-дихлорофенил 0
348. 4-феноксифенил 0
349. 4-бифенил 0
350. 4-циклохексилфенил 0
351. 3-изохинолил 0
320
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 4h
#R?
352. 4-хлорофенил * 353. 3,4-дихлорофенил
354. 4-феноксифенил
365. 4-бифенил
356. 4-циклохексилфенил
357. 4-трет.-бутилфенил
358. 4-хлорофенил
359. 3,4-дихлорофенил
360. 4-феноксифенил
361. 4-бифенил
362. 4-циклохексилфенил
А5
NCH3
NCH3
NCH3
NH
NH
NCH3
O
O
O
O
O
M+H
364
363. 3-изохинолил
321
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 5
# R У R1 R2
364. 4-пиридил -nhso2- 4-хлорофенил Н
365. 4-пиридил -nhso2- 4-хлорофенил 5-Вг
366. 4-пиридил -nhso2- 3-хлорофенил Н
367. 4-пиридил -nhso2- 3-хлорофенил 5-Вг
368. 4-пиридил -nhso2- 4-феноксифенил Н
369. 4-пиридил -nhso2- 4-бифенил Н
370. 4-пиридил -nhso2- 3-ИЗОХИНОЛИЛ Н
371. 4-пиридил -nhso2- 3-ИЗОХИНОЛИЛ 5-Вг
372. 5-хинолил -nhso2- 4-хлорофенил Н
373. 5-хинолил -nhso2- 4-хлорофенил 5-Вг
374. 5-хинолил -nhso2- 3-хлорофенил Н
375. 5-хинолил -nhso2- 3-хлорофенил 5-Вг
376. 5-хинолил -nhso2- 4-феноксифенил Н
377. 6-хинолил -nhso2- 4-бифенил Н
378. 5-хинолил -nhso2- 3-изохинолил Н
379. 6-хинолил -nhso2- 3-изохинолил 5-Вг
380. 4-пиридил -nhch2- F il fDf F Н
322
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 5 (продължение)
383.
-NHCH2384.
-NHCH2-
-NHCH2-NHCH24-СЕ3-фенил
-nhch2-
-nhch2-
-nhch23-cf3- фенил
-nhch2-
323
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 5 (продължение)
392. ό. <n'ch3 I -nhch2- 4-CF3- фенил
393 . Ί Ί L-'N-'CHj 1 -nhch2- -rA VN
394. ιΑ ^ΝΈΗ3 -nhch2- ^A HNn
395. ”1 ^n'ch3 -nhch2- F i| F ГТ /A F
-nhch2-
-NHCH2397.
-nhch23-cf3-фенил
324
Вх. № 108012 /21.07.03
Таблица 5 (продължение)
-nhch24-cf3-фенил
HNW
-nhch2-
402 .
403 .
404.
-NHCH2-nhch2-
-nhch2-
-nhch23-cf3-фенил
407 .
406.
-NHCH2-nhch24-CF3- фенил
325
Вх. № 108012 / 21.07.03
Таблица 5 (продължение)
# R Y R1 R2
А- АА-^у^ 408. А®>® -nhch2- aA HN'N F Η
An 409. А№е -nhch2- ίι ίΓ F (A /АА F Η
A 410. k^NMO -nhch2- 3-cf3- фенил Η
|An 411. A® -nhch2- Η
A- 412. Α·™θ I -nhch2- HjC CH H Η
A N 413 . A·“® -nhch2- 4-CF3- фенил Η
414. 4-pyridyl -nhch2- A Η Η
415. 4-pyridyl -nhch2- A Η
416. 4-pyridyl -nhch2- Η
326
Вх. № 108012/21.07.03 .«
417. 4-пиридил
418. 4-пиридил
419. 4-пиридил
Таблица 5 (продължение)
Y R1
-NHCH2-nhch2-nhch2420. 4-пиримидинил -NHCH2421. 4-пиримидинил -NHCH2422. 4-пиримидинил
-NHCH2-
423. 4-пиримидинил
-NHCH2-
н
327
Вх. № 108012/21.07.03
Че»
424. 4-пиримидинил
425. 4-пиримидинил
426. 4-пиримидинил
427. 4-пиримидинил
428. 4-пиримидинил
429. 3-пиридил
430. 3-пиридил
Таблица 5 (продължение)
Y
-NHCH2-NHCH2-NHCH2-NHCH2-NHCH2-NH(CH2)2-NH(CH2)2R1
н
328
Вх. № 108012/21.07.03
431. 3-пиридил
432. 3-пиридил
433. 3-пиридил
434. 3-пиридил
435. 3-пиридил
436. 3-пиридил
437. 3-пиридил
Таблица 5 (продължение)
-NH(CH2)2-NH(CH2)2-NH(CH2)2-NH(CH2)2-NH(CH2)2-NH(CH2)2-NH(CH2)2-
χΔ,ο
H
329
Вх. № 108012 /21.07.03
Таблица 5 (продължение)
-nhch2-NHCH2-NHCH2-NHCH2-nhch2-nhch2-nhch2-
330
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 5 (продължение)
445 .
446.
447.
448.
449 .
450.
451.
R Y R1 R2
хг -nhch2- H
ΌΓ -nhch2- дД сн3 H
хг -nhch2- χχίΓο H
ХГ -nhch2- xxYo H H
хг -nhch2- ,αΥο H
хг -nhch2- χΔ,θ H
хг -nhch2- L ch3 H
ХГ -nhch2- aX^,q H
452 .
331
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 5 (продължение)
455.
-NHCH2-
456. -nhch2- лА, CH3
457 . Ύ^Ν(0Η3)2 -nhch2-
458. X^X^N(CH3)2 -nhch2- XvjO H
459. Ύ^χΝ(ΟΗ3)2 -nhch2- XiT-O
460. -nhch2- xiAq
332
Bx. Ns 108012 /21.07.03
Таблица 5 (продължение)
462. 4-пиридил -nhch2- τχς сн3 H
-nhch2- /ZSf xCF2CF3 H
463. 4-пиридил
464. 4-пиридил
-NHCH2-
465. 4-пиридил
-NHCH2-
466. 4-пиридил
-nhch2-
467. 4-пиридил
-nhch2468. 4-пиридил
-nhch2-
333
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 5 (продължение)
# R Y
469. 4-пиридил -nhch2-
470. 3-пиридил -NH(CH2)2-
471. 3-пиридил -NH(CH2)2-
472. 3-пиридил -NH(CH2)2-
473. 3-пиридил -NH(CH2)2-
474. 3-пиридил -NH(CH2)2-
475. 3-пиридил -NH(CH2)2-
476. 3-пиридил -NH(CH2)2-
R1
477. 3-пиридил -NH(CH2)2-
334
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 5 (продължение)
# R Y R1 R2
478. 3-пиридил -NH(CH2)2- xc I—NH H
479. 4-пиримидинил -nhch2- XX L—NH H
480. 4-пиримидинил -nhch2- -^>CF2CF3 OU CH3 H
481. 4-пиримидинил -nhch2- OCU U%H3 H
482. 4-пиримидинил -nhch2- H
483. 4-пиримидинил -nhch2- ^-%!%_^cf2cf:! ΛΑχθ-χ H
484. 4-пиримидинил -nhch2- xxuo H
485. 4-пиримидинил -nhch2- H
486. 4-пиримидинил -nhch2- H
335
Вх. № 108012/21.07.03
487. 4-пиримидинил
488. 4-пиримидинил
489. 4-пиримидинил
490. 4-пиримидинил
491.
492.
493.
494.
495.
-NHCH2-nhch2Таблица 5 (продължение)
R1
-NHCH2-NHCH2-NHCH2-NHCH2-NHCH2-NHCH2-NHCH2-
H
H
H
H
H
H
H
H
H
336
Вх. № 108012/21.07.03
497.
496.
N(CH3)2
504.
Таблица 5 (продължение)
γ
R1
R2
N(CH3)2
-nhch2-nhch2498.
499.
500.
501.
502 .
503.
-nhch2-nhch2-nhch2-nhch2-nhch2-nhch2-nhch2-
337
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 5 (продължение)
-nhch2-NHCH2-nhch2-
512 .
511.
-nhch2-nhch2513 .
-nhch2-nhch2-nhch2-
338
Вх. № 108012 /21.07.03
Таблица 5 (продължение)
ОМе
-NHCH2-
517 .
-nhch2-nhch2518.
-nhch2520.
-NHCH2522.
521.
-nhch2-nhch2-
H
H
H
H
H
339
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 5 (продължение)
Y
R1
R2
525. 4-пиридил
526. 4-пиридил
527. 4-пиридил
528. 4-пиридил
529. 4-пиридил
530. 4-пиридил
-NHCH2-nhch2-nhch2-NHCH2-NHCH2-NHCH2-NHCH2-NHCH2-
340
Вх. № 108012/21.07.03
531. 4-пиридил
532. 4-пиридил
533. 4-пиридил
534. 3-пиридил
535. 3-пиридил
536. 3-пиридил
Таблица 5 (продължение)
Y
-NHCH2-nhch2-nhch2-NH(CH2)2-NH(CH2)2-NH(CH2)2-
341
Вх. № 108012/21.07.03
537. 3-пиридил
538. 3-пиридил
539. 4-пиридил
540. 4-пиримидинил
541. 4-пиримидинил
542. 4-пиримидинил
543. 4-пиримидинил
Таблица 5 (продължение)
Y R1
-NH(CH2)2-NH(CH2)2-NHCH2-NHCH2-NHCH2-NHCH2-NHCH2R2
342
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 5 (продължение)
544. 4-пиримидинил
Y R1
R2
-NHCH2-
545. 4-пиримидинил -NHCH2546.4-пиримидинил -NHCH2-
547. 4-пиримидинил
-NHCH2548.4-пиримидинил -NHCH2549. 4-пиримидинил -NHCH2-
-NHCH23-СР3-фенил
343
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 5 (продължение)
Y R1
553 .
554.
555.
-nhch2-
556.
-nhch2-NHCH2-NHCH2-NHCH2-NHCH2-nhch2-
3-сРз-фенил h
344
Вх. № 108012 /21.07.03
Таблица 5 (продължение)
558.
559.
560
-nhch2~МНСН2-nhch2-
561.
-nhch2-nhch2-
-nhch2-
nhch2 3-CF3- фенил
345
Вх. № 108012 /21.07.03
Таблица 5 (продължение)
#R γ
565. -nhch2-
568. ΌΓ -nhch2-
569. ΌΓ -nhch2-
570 . ГГ -nhch2-
346
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 5 (продължение)
Y R1
-nhch2-nhch2-nhch2-NHCHz-nhch2-nhch2-
347
Вх. №108012/21.07.03
Таблица 5 (продължение)
577.
578.
-NHCH2-nhch2579.
-NHCH2-
580.
-NH СН2-
581. 4-пиримидинил
-NH(CH2)2-
582. 4-пиримидинил
-NH(CH2)2583. 4-пиримидинил
-NH(CH2)2CHj
Η
348
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 5 (продължение)
584.
585.
586.
-nhch2-
Y R1
R2
-NHCH2-NHCH2-NHCH2-nhch2-nhch2-
\ CH3
H
H
349
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 5 (продължение)
# R______________Y__________R1
R2
-nhch2-nhch2-nhch2-nhch2-nhch2-nhch2-
H
350
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 5 (продължение)
-nhch2-
601.
602.
-NHCH2-nhch2-nhch2-nhch2-nhch2-
-nhch2- 3-cf3- фенил
-nhch2- 4-сг3-фенил
H
351
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 5 (продължение)
Y R1
R2
604. 4ζ0 -nhch2-
605. <χθ -nhch2-
Α
606. -nhch2-
Η'
607. -nhch2-
3-cf3- фенил
'ν'Χ
609. </0 -nhch2-
-nhch2-nhch24-cf3- фенил
352
Вх. № 108012/21.07.03
613 .
615.
617 .
618 .
Таблица 5 (продължение)
F'·* 612 .
-nhch2- 3-CF3-фенил
-nhch2- 4-cf3-: фенил
614.
616.
-nhch2-nhch2-nhch2-nhch2-
-nhch2- 3-cf3-фенил
353
Вх.№ 108012/21.07.03
619 .
с
620.
621.
624.
Таблица 5 (продължение)
-nhch2-
-nhch24-cf3-фенил
622 .
-nhch2-
623 .
-nhch23-cf3- фенил
-nhch24-CF,-фенил
354
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 5 (продължение)
Y
R1
R2
625. 4-: пиридил -nhch2-
626. (kxr -nhch2-
A
627 . <-N-CH3 -nhch2-
628. NCH, -nhch2-
Χ^γ0Μθ
629. -nhch2-
631.
630.
-nhch2-nhch2-
355
Вх. № 108012/21.07.03
632.
633. 3-пиридил
634. 4-пиримидинил
635. 4-пиридил
Таблица 5 (продължение)
-NHCH2-NH(CH2)2-NHCH2-NHCH2-
356
Вх. № 108012 /21.07.03
Таблица 6
# R1 η R2
636. 4-хлорофенил 1 6-F
637. 3,4-дихлорофени 1 Н
W·* 638. 4-флуорофенил 1 Н
639. 3-хлорофенил 1 Н
640. 3-флуорофенил 1 Н
641. З-флуоро-4-метоксифенил 1 н
642. З-флуоро-4-метилфенил 2 н
643. 4-феноксифенил 1 н
644. 3-феноксифенил 1 н
645. 4-бифенил 1 н
646. 4-циклохексилфенил 1 н
647. 2-хинолил 1 н
.. 648. 3-изохинолил 1 н
649. 3-хинолил 1 н
650. 1-изохинолил 1 н
651. 5-хинолил 1 н
652. 5-изохинолил 1 н
653. 6-хинолил 1 н
654. 6-изохинолил 1 н
655. 7-хинолил 1 н
656. 7-изохинолил 1 н
657. 4-хинолил 1 н
357
Вх. № 108012/21.07.03 'Чек’·
Таблица 8 (продължение)
#R}η
658. 4-изохинолил1
659. 4-пиридил1
660. 4-пиримидинил1
661. 2-пиримидинил1
662. 6-пиримидинил1
663. 4-пиридазинил1
664. 5-пиридазинил1
665. 4-индолил1
666. 5-изоиндолил1
667. 5-нафтиридинил1
668. 6-хинозалинил1
669. 6-изохинолил1
670. 4-нафтиридинил1
671. 5-хинозалинил1
672. 4-нафтиридинил1
673. тетрахидрохинолинил1
674. 6-индазолил1
675. 6-изоиндолил1
676. 5-индазолил1
677. 5-изоиндолил1
678. 6-бензотиенил1
679. 6-бензофурил1
680. 5-бензотиенил1
681. 5-бензофурил1
R2
Н
6-F
Н Н Н Н н н н н н н н н н н н н н н н н н н
358
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 6 (продължение)
# R1 η R2
682. 2-бензимидазолил 1 н
683. 2-бензоксазолил 1 н
684. 2-бензтиазолил 1 н
685. 6-бензимидазол 1 н
686. 6-бензоксазолил 1 н
687. 6-бензотиазолил 1 н
688. 2-хиназолинил 1 н
689. 3- (фенокси) -6-пиридил 1 н
690. 4- (фенилкарбонил) фенил 1 н
691. 4- (фениламино) фенил 1 н
692. циклохексилоксифенил 1 н
693. 4-(3-тиенил) фенил 1 н
694. 4-{пиразол-3-ил) фенил 1 6-СН
359
Вх. № 108012 /21.07.03
Таблица 7
# R1 η R2
695. 4-хлорофенил 1 6-CI
696. 3,4-дихлорофенил 1 5-CI
697. 4-флуорофенил 1 н
698. 3-хлорофенил 1 н
699. 3-флуорофенил 1 н
700. З-флуоро-4-метоксифенил 1 н
701. З-флуоро-4-метилфенил 1 н
702. 4-феноксифенил 1 н
703. 3-феноксифенил 1 н
704. 4-бифенил 1 н
705. 4-циклохексилфенил 1 н
706. 2-хинолил 1 н
707. 3-изохинолил 1 н
4-:.:,.. · 708. 3-хинолил 1 н
709. 1-изохинолил 1 н
710. 5-хинолил 1 н
711. 5-изохинолил 1 н
712. 6-хинолил 1 н
713. 6-изохинолил 1 н
714. 7-хинолил 1 н
715. 7-изохинолил 1 н
716. 4-хинолил 1 н
717. 4-изохинолил 1 н
360
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 7 (продължение)
# R1 η R2
718. 4-пиридил 1 н
719. 4-пиримидинил 1 н
720. 2-пиримидини 1 н
721. 6-пиримидинил 1 н
722. 4-пиридазинил 1 н
723. 5-пиридазинил 1 н
724. 2-индолил 1 н
725. 5-изоиндолил 1 н
726. 5-нафтиридинил 1 н
727. 6-хинозалинил 1 н
728. 6-изохинолил 1 н
729. 4-нафтиридинил 1 н
730. 5-хинозалинил 1 н
731. 4-нафтиридинил 1 н
732. тетрахидрохинолинил 1 н
733. 6-индазолил 1 н
734. 6-изоиндолил 1 н
735. 5-индазолил 1 н
736. 5-изоиндолил 1 н
737. 6-бензотиенил 1 н
738. 6-бензофурил 1 н
739. 5-бензотиенил 1 н
740. 5-бензофурил 1 н
361
Bx. Ns 108012/21.07.03
Таблица 8
#r!
R2
741. 2-бензимидазолил
742. 2-бензоксазолил
743. 2-бензтиазолил
744. 6-бензимидазолил
745. 6-бензоксазолил
H
746. 6-бензтиазолил 6-бензоксазолил 1 н
747. 2-хиназолинил 6-бензоксазолил 1 н
748. 3- (фенокси) -6-пиридил 1 н
749. 4- (фенилкарбонил) фенил 1 н
750. 4- (фениламино) фенил 1 н
751. циклохексилоксифенил 1 н
752. 4- (3-тиенил) фенил 1 н
753. 4- (пиразол-3-ил) фенил 1 н
754. 4-хлорофенил 1 Eto2'
755. 4-хлорофенил 1 5-Вг
=CH362
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 8 (продължение)
# R1 η R2
756. 4-пиридил 1 н
757. 4-пиридил 1 н
758. 4-хлорофенил 1 6-F
759. 3,4-дихлорофенил- 1 6-СН
760. 4-флуорофенил 1 н
761. 3-хлорофенил 1 н
762. 3-флуорофенил 1 н
763. З-флуоро-4-метоксифенил 1 н
764. З-флуоро-4-метилфенил 1 н
765. 4-феноксифенил 1 н
766. 3-феноксифенил 1 н
767. 4-бифенил 1 н
768. 4-циклохексилфенил 1 н
769. 2-хинолил 1 н
770. 3-изохинолил 1 н
771. 3-хинолил 1 н
772. 1-изохинолил 1 н
773. 5-хинолил 1 н
774. 5-изохинолил 1 н
775. 6-хинолил 1 н
776. 6-изохинолил 1 н
777. 7-хинолил 1 н
778. 7-изохинолил 1 н
363
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 8 (продължение)
#R1 η
779. 4-хинолил1
780. 4-изохинолил1
781. 4-пиридил1
782. 4-пиримидинил1
783. 2-пиримидинил1
784. 6-пиримидинил1
785. 4-пиридазинил1
786. 5-пиридазинил1
787. 4-индолил1
788. 5-изоиндолил1
789. 5-нафтиридинил1
790. 6-хинозалинил1
791. 6-изохинолил1
792. 4-нафтиридинил1
793. 5-хинозалинил1
794. 4-нафтиридинил1
795. 7-тетрахидрохинолинил1
796. 6-индазолил1
797. 6-изоиндолил1
798. 5-индазолил1
799. 5-изоиндолил1
800. 6-бензотиенил1
801. 6-бензофурил1
R2
Н
Н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н
364
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 8 (продължение)
#R]η
802. 5-бензотиенил1
803. 5-бензофурил1
804. 2-бензимидазолил1
805. 2-бензоксазолил1
806. 2-бензтиазолил1
807. 6-бензимидазолил1
808. 6-бензоксазолил1
809. 6-бензтиазолил1
810. 2-хиназолинил1
811. 3- (фенокси) -6-пиридил1
812. 4-(фенилкарбонил) фенил1
813. 4- (фениламино) фенил1
814. 4-циклохексилоксифенил1
815. 4- (3-тиенил) фенил1
816. 4-(пиразол-3-ил) фенил1
817. 3,4-дихлорофенил1
R2
Н
Н н н н н н н н н н н н н н н
365
Вх. № 108012/21.07.03
N- [4- (трет.-Бутил) фенил] {2- [ (2,3-дихидробензо [Ь] фуран-5илметил) амино] (3-пиридил) } карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 2,3дихидробензо[Ь] фуран-5-илметиламин чрез метода, описан в Пример
25. MS : (ES+) 402 (М+1)+ ; (ES-): 400 (М-1)'. Изчислено за C25H27N3O2: 401,21.
Пример 827
{2- [ (2,3-Дихидробензо [Ь] фуран-5-илметил} амино] (3-пиридил) } N- [3- (трифлуорометил) фенил] карбоксамид
367
Вх. № 108012/21.07.03
Съединението с това название беше получено от 2,3дихидробензо[Ь] фуран-5-илметиламин чрез метода, описан в Пример
26. MS : (ES+) 414 (М+1)+ ; (ES-) : 412 (М-1)'. Изчислено за C22H18F3N3O2 : 413,14.
Следните съединения (Примери 828-864) бяха синтезирани чрез метода, описан в Пример 25 или Пример 82, освен ако специално не е описано друго.
Таблица 10
# Y
828. -ин(сн2)2-
829. -nh(Ch2)2-
830. -nh(ch2)2-
831. -nh(ch2)2-
832. -nh(CH2)2-
м+н Изчислено
375374,2
375374,2
411410,2
387386,1
361360,2
368
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 10 (продължение)
R1
M+H
Изчислено
833. -nh(CH2)2-
834. -nh(CH2)2-
835. -nh(CH2)2-
836. -nh(Ch2)2-
837. -nh(ch2)2-
838. -nh(CH2)2- \ CH3
\
CH3
H
457
437
485 ,3
388.3
485.3
486
456,6
436.4
484,7
387.5
484.6
485.5
369
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 10 (продължение)
М+Н
839 . -nh(ch2)2840. -nh(ch2)2-
586,4
564
841. -NH(CH2)2-
580
843 . -NH(CH2)2-
499,2
844. -NH(CH2)2-
512,1
845.
846.
Изчислено
585.6
563.6
579.6
563.6
498,7
511.6
497.6
521,5
370
Вх. № 108012/21.07.03 де*·'
847. -nh(CH2)2848. -nh(CH2)2849. -nh(CH2)2850. -nh(CH2)2851. -nh(ch2)2852. -nh(CH2)2853. -nh(CH2)2Таблица 10 (продължение)
М+Н Изчислено
Ach3
514 513,6
548,6
484,1 483,2
438 437
430,2 429,5
429 428,6
498 ,5
371
Вх. № 108012/21.07.03
854. -NH(CH2)2855. -nh(CH2)2856. -nh(ch2)2857. -nh(ch2)2858. -NH(CH2)2859. -nh(ch2)2860. -nh(ch2)2Таблица 10 (продължение)
H
M+H
599
471,3
458
418,1
402
4453 9
432 ,1
Изчислено
598,6
470,7
457,3
417,2
401,1
445,5
431,5
372
Вх. № 108012/21.07.03
Таблица 10 (продължение)
863 .
864 .
м+н Изчислено
-NH(CH2)2-NH(CH2)2-
472,0
471,2
416.3 >
415,2
403,1
402,1
472,1
471,2
373
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 865
2- { [2- (1-Изопропил-азетидин-З-илметокси) -пиридин-4-илметил] амино) -N- (4-трифлуорометил-фенил) -никотинамид
Разтвор от 2-φπγορο-Ν- (4-трифлуорометил-фенил) -никотинамид (107 mg) и [2- (1-изопропил-азетидин-З-илметокси) -пиридин-4-ил] метиламин (89 mg) и NaHCO3 (95 mg) беше разтворен в IpOH (10 ml) и нагряван при 80°С в продължение на 18 h. След охлаждане до СТ сместа беше разредена с EtOAc (50 ml), при което се образува преципитат, който беше филтриран. Филтратът беше концентриран във вакуум. Остатъкът беше пречистен посредством силикагел колонна хроматография (20 % (12 N NH3/ MeOH) / ЕЮАс), за да даде продукта във вид на жълто масло. М+Н 500,1. Изчислено 499,2.
Следните съединения (Примери 866-939) бяха синтезирани чрез гореописания метод.
866) N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (1-изопропил-азетидин-З- илметокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид. М+Н 488,1. Изчислено 487,3.
374
Вх. № 108012 /21.07.03
867) 2- [ (2, З-Дихидро-бензофуран-5-илметил) -амино] -N- {4- [1-метил-
1- (1-метил-пиперидин-4-ил) -етил] -фенил} -никотинамид. М+Н
485,3. Изчислено 484,6.
868) N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- [ (2,3дихидро-бензофуран-5-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 457,1. Изчислено 456,5.
869) 2- [ (2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил) -амино] -N- [3,3-диметил-
1- (1-Вос-пиперидин-4-илметил) -2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил] никотинамид. М+Н 612,6. Изчислено 611,8.
870) 2- [ (2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил) -амино] -N- [3,3-диметил-
ч. 1- (1-метилпиперидин-4-илметил) -2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил] никотинамид. М+Н 526,3. Изчислено 525,7.
871) N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[2- [2(1-метил-пиперидин-4-ил) -етокси] -пиридин-4-илметил} -амино) никотинамид. М+Н Изчислено 556.
872) 2-( {2- [2- (1-Метил-пиперидин-4-ил) -етокси] -пиридин-4-илметил) амино} -N- (3-трифлуорометил-фенил) -никотинамид. М+Н Изчислено 513.
873) N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2-етилпиридин-4-илметил] -амино} никотинамид.
874) N- (4-трет.-Бутил-фенил)-2- ({2- [2- (1-метил-пиролидин-2-ил) етокси] -пиридин-4-илметил} -амино) -никотинамид. М+Н Изчислено 487.
875) 2- ({2- [2- (1-Метил-пиролидин-2-ил) -етокси] -пиридин-4-илметил} амино) -N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид. М+Н Изчислено 549.
876) N- (4-Пентафлуороетил-фенил) -2- {[2- (2-пиролидин-1-ил-етокси) пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид. М+Н Изчислено 535.
877) N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (2-пиролидин-1-ил-етокси) пиридин-4-илметил ] -амино} -никотинамид. М+Н Изчислено 473.
375
Вх. № 108012/21.07.03
878) N- [3- (4-Вос-пиперазин-1-илметил) -5-трифлуорометил-фенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 571,4. Изчислено
570,3.
879) N- [3- (4-Вос-пиперазин-1-карбонил) -5-трифлуорометил-фенил] -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н Изчислено 584.
880) N- [3- (4-Вос-пиперазин-1-карбонил) -5-трифлуорометил-фенил] -2(2-пиридин-4-ил-етиламино) -никотинамид. М+Н Изчислено 598.
881) N- [3- (4-Метил-пиперазин-1-илметил) -4-пентафлуороетил-фенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н. Изчислено 534.
882) Ν- [3- (4-Вос-пиперазин-1-илметил) -4-пентафлуороетил-фенил] -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 621,4. Изчислено 620.
883) 2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-илметил] амино} -Ν- (4-трифлуорометил-фенил) -никотинамид.
884) Ν- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (1-метил-пиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид.
885) 2- ({2- [3- (1-Метил-пиперидин-4-ил) -пропокси] -пиридин-4илметил} -амино) -Ν- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид, М+Н 578,3. Изчислено 577,2.
886) Ν- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- [ (2[метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид.
887) Ν- [3,3-Диметил-1- (1-метил-пиперидин-4-ил) -2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил) -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] никотинамид. М+Н 501,2. Изчислено 500,3.
888) Ν- (1-Вос-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- [ (2-метоксипиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид.
889) Ν- [3,3-Диметил-1- (1-Вос-пиперидин-4-илметил) -2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] никотинамид. М+Н 601,6. Изчислено 600,34.
376
Вх. № 108012/21.07.03
890) N- [3,З-Диметил-1- (1-метил-пиперидин-4-ил) -2,3- дихидро-1Ниндол-6-ил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид.
891) N- [1- (2-Диметиламино-ацетил) -3,3-диметил-2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] никотинамид.
892) N- [1- (2-Диметиламино-ацетил) -3,3-диметил-2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид.
893) 2- [ (2-Метокси-пиридин-4-ил метил) -амино] -N- [3- (1-Воспиперидин-4-илметокси) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид.
894) N- [3, З-Диметил-1- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -2, 3-дихидро-
Н-индол-б-ил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] никотинамид.
895) N- [3,3-Диметил -1- (2-Вос-амино-ацетил) -2,З-дихидро-1 Н-индол-бил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид.
896) N- [3,З-Диметил-1- (2-Вос-амино-ацетил) -2,3-дихидро-1 Н-индол-бил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид.
897) 2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3- (1-метилпиролидин-2-илметокси) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид. М+Н 516,1.
898) 2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3- (1-Воспиперидин-4-илметил) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид. М+Н 501,3.
899) 2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3- (4-Воспиперазин-1-илметил) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид.
900) 2- {[2- (З-Морфолин-4-ил-пропокси) -пиридин-4-илметил]-амино) N- (4-пентафлуороетил-фенил] -никотинамид. М+Н 566.
901) (S) 2- {[2- (1-Метил-пиролидин-2-илметокси) -пиридин-4-илметил] амино} -N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид. М+Н 536.
377
Вх. № 108012/21.07.03
902) N- (З-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил) -2- {[2- (З-морфолин-4-илпропокси) -пиридин-4-илметил] - амино} -никотинамид. М+Н 495. Изчислено 494.
903) N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[2- (3морфолин-4-ил-пропиламино) -пиридин-4-илметил] -амино} никотинамид. М+Н 558. Изчислено 557.
904) N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (З-морфолин-4-ил-пропокси) пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид. М+Н 504. Изчислено 503.
905) N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {(2- (2-морфолин-4-ил-етокси) пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид. М+Н 409. Изчислено 489.
906) 2- {[2- (2-Морфолин-4-ил-етокси) -пиридин-41_-илметил] -амино} -N(4-трифлуорометил-фенил) -никотинамид. М+Н 502. Изчислено 501.
907) 2- {[2- (2-Морфолин-4-ил-етокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -N(3-трифлуорометил-фенил) -никотинамид. М+Н 502. Изчислено 501.
908) 2- {[2- (2-Морфолин-4-ил-етокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -N(4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид. М+Н 552. Изчислено 551.
909) N- (З-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил) -2- {[2- (2-морфолин-4-ил-етокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид. М+Н 481. Изчислено 480.
910) N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[2- (2морфолин-4-ил-етокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид. М+Н 545. Изчислено 544.
911) N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[2- (1 метил -пиперидин-4-илокси) -пиридин-4-илметил] -амино] никотинамид.
378
Вх. № 108012/21.07.03
912) 2- {(2- (1-Метил-пиперидин-4-илокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -N- (4-трифлуорометил-фенил) -никотинамид.
913) 2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид.
914) 2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илокси) -пиридин-4-илметил] -амино) -N- (4-трет.-бутил-фенил) -никотинамид.
915) (R) N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {(2- (1-метил-пиролидин-2илметокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид. М+Н 474. Изчислено 473.
916) (R) N- [3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -5-трифлуорометилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид.
917) (R) N- [3- (1-Метил-пиролидин-2-илметокси) -5-трифлуорометилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 486. Изчислено 485,5.
918) N- [3- (1-Метил-пиперидин-4-илокси) -5-трифлуорометил-фенил] 2- [ ( пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид.
919) N- [3- (1-Метил-пиперидин-4-илметил) -5-трифлуорометил-фенил] -
2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид.
920) N- [4-трет.-Бутил-3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -фенил] -
2- [ (пиридин-4-илметил) -амино]-никотинамид. М+Н 560. Изчислено 559.
921) N- (3,3-Диметил-2,3-дихидро-бензофуран-6-ил) -2- {[2- (1-метилпиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-илметил] -амино} никотинамид.
922) 2- {(2- [3- (1-Метил-пиперидин-4-ил) -пропокси] -пиридин-4илметил} -амино) -N- (4-трифлуорометил-фенил) -никотинамид.
923) 2- ({2- [3- (1-Метил-пиперидин-4-ил) -пропокси]-пиридин-4илметил} -амино) -N- (3-трифлуорометил-фенил) -никотинамид.
924) 2- ({2- [3- (1-Метил-пиперидин-4-ил) -пропокси] -пиридин-4илметил} -амино) -N- (4-трет.-бутил-фенил) -никотинамид.
379
Вх. № 108012 /21.07.03
925) 2- {[2- [3- (1-Метил-пиперидин-4-ил) -пропокси] -пиридин-4илметил} -амино) -N- (З-трет.-бутил-изоксазол-5-ил) -никотинамид.
926) N- (3,3-Диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- ({2- [3- (1-метилпиперидин-4-ил) -пропокси] -пиридин-4-илметил} -амино) никотинамид.
927) 2- [ (Пиридин-4-илметил) -амино] -N- (3,9,9-триметил-2,3,4,4а,9,9ахексахидро-1 Н-3-аза-флуорен-6-ил) -никотинамид.
928) N- [3,3-Диметил-1- (1-Вос-пиперидин-4-илметил) -2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид.
929) N- [3,3-Диметил-1- (1-метил-пиперидин-4-илметил) -2,3-дихидро-
Н-индол-6-ил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н
485,3. Изчислено 484,6.
Следните съединения (Примери 930-937) бяха синтезирани по гореописания метод, като К2СО3 беше заместено с NaHCO3.
930) 2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-илметил] амино} -N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид. М+Н 550,2. Изчислено 549,2.
932) N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[2- (1метил-пиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-илметил] -амино} никотинамид. М-Н 543,4. Изчислено 542,3.
933) N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (З-морфолин-4-ил-пропиламино) пиримидин-4-илметил) -амино} -никотинамид. М+Н 504,3. Изчислено 503,6.
934) 2- {[2- (З-Морфолин-4-ил-пропиламино) -пиримидин-4-илметил] амино} -N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид. М+Н 566,3. Изчислено 565,55.
380
Вх. № 108012 /21.07.03
935) 2- {[2- (З-Морфолин-4-ил-пропиламино) -пиримидин-4-илметил] амино} -N- (3-трифлуорометил-фенил) -никотинамид. М+Н 516,0. Изчислено 515,5.
936) N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- ({2- [2- (1-метил-пиролидин-2-ил) етиламино] -пиримидин-4-илметил} -амино) -никотинамид. М+Н Изчислено 487,6.
937) N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- ({2- [2(1-метил-пиролидин-2-ил) -етиламино] -пиримидин-4-илметил}амино) -никотинамид. М+Н Изчислено 542,69.
Следните съединения (Примери 938-939) бяха синтезирани чрез гореописания метод, като Cs2CO3 беше заместено с NaHCO3.
938) 2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-илметил] амино} -N- [3- (1-метил-пиперидин-4-ил) -5-трифлуорометилфенил] -никотинамид. Μ Н 597,0. Изчислено 596,7.
939) N- (З-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил) -2- {[2- (1-метил-пиперидин-4илметокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид. М+Н 479. Изчислено 478,3.
Следните съединения (Примери 940-945) бяха синтезирани чрез гореописания метод, като t-BuOH беше заместено с IpOH.
940) N- [3- (1-Вос-азетидин-З-илметокси) -5-трифлуорометил- фенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 558,1. Изчислено 557,6.
941) 2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3- (1-Восазетидин-3-илметокси) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид. М+Н 588,1. Изчислено 587,2.
381
Вх. № 108012/21.07.03
942) 2- [ (Пиридин-4-илметил) -амино] -N- (2,2,4-триметил-3,4-дихидро2Н-бензо [1,4] оксазин-6-ил) -никотинамид. М+Н 404,5. Изчислено
403,2.
943) N- (4-Ацетил-2,2-диметил-3,4-дихидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-ил) -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 432,1. Изчислено 431,5.
944) N- (2,2-Диметил-3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-ил) -
2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 404,5. Изчислено 403,2.
945) 2- {[2- (1-Бензхидрил-азетидин-З-илокси) -пиридин-4-илметил] амино} -N- (4-трет.-бутил-фенил) -никотинамид. М+Н 598,4. Изчислено 597,3.
Следните съединения (Примери 946-993) бяха синтезирани чрез гореописания метод, освен ако специално не е описано друго.
946) N- (4, 4-Диметил-1-оксо-1,2,3, 4-тетрахидро-изохинолин-7-ил)-2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид беше получен с МеОН като разтврител при 110°С. М+Н 402,3.
947) N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- ((2- [2- (1-метил-пиперидин-4-ил) етокси] -пиридин-4-илметил} -амино) -никотинамид беше получен с пентанол при 95°С. М+Н Изчислено 501.
948) N- (З-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил) -2- {(2- [2- (1-метил-пиперидин-4ил) -етокси] -пиридин-4-илметил} -амино) -никотинамид беше получен с пиридин при 95°С. М+Н Изчислено 492.
949) N- (3-трифлуорометилфенил) -2- ({2- [2- (1-метил-пиперидин-4-ил) -етокси] -пиридин-4-илметил} амино) -никотинамид беше получен с пиридин при 95°С. М+Н Изчислено 513.
382
Вх. № 108012/21.07.03
950) 2- [ (2,3-Дихидро-бензофуран-б-илметил) -амино] -N- [3- (1-Воспиролидин-2-илметокси) -4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид беше получен с DIEA при 120°С. М+Н 663,4. Изчислено 662,6.
951) (R) N- [3- (2-Хидрокси-3-пиролидин-1-ил-пропокси) -4пентафлуороетил-фенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] никотинамид беше получен с IpOH като разтврител при 135°С. М+Н 566,5. Изчислено 565,5.
952) (S) N- [3- (2-Хидрокси-3-пиролидин-1-ил-пропокси) -4пентафлуороетил-фенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] никотинамид беше получен с IpOH като разтврител при 135°С. М+Н 566,5. Изчислено 565,5.
953) N- [4-трет.-Бутил-3- (1-метил-пиперидин-4-илметокси)-фенил]-
2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид беше получен с IpOH като разтврител при 130°С. М+Н 488,3. Изчислено 487,6.
954) N- [3- (1-Метил-пиперидин-4-илметокси) -4-пентафлуороетилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид беше получен с IpOH като разтврител при 135°С. М+Н 550,2. Изчислено 549,5.
955) N- [4-Пентафлуороетил-З- (2-пиперидин-1-ил-етокси) -фенил] -
2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид беше получен с IpOH като разтврител при 130°С. М+Н 550,1. Изчислено 549,5.
956) N- [4-Трифлуорометил-З- (2-пиперидин-1-ил-етокси) -фенил] -
2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид беше получен с IpOH като разтврител при 130°С. М+Н 486,3. Изчислено 485,5.
957) (S) N- [3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -4-пентафлуороетилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид беше получен с DIEA при 135°С. М+Н 572. Изчислено 571,6.
958) (R) N- [3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -4-трифлуорометилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид беше получен с DIEA при 130°С. М+Н 622. Изчислено 621,6.
383
Вх. № 108012/21.07.03
959) (R) N- [3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -4-пентафлуороетилфенил) -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид беше получен с DIEA при 130°С. М+Н 622,4. Изчислено 621,6.
960) N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (1-метил-пиперидин-4-илокси) пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид беше получен с пиридин и TEA при 90°С. М+Н 474.
961) N- (З-Трифлуорометил-фенил) -2- {[2- (1-метил-пиперидин-4илокси) -пиридин-4-илметил) -амино) -никотинамид беше получен с пиридин и TEA при 90°С. М+Н 486.
962) N- (З-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил) -2-{ [2- (1-метил-пиперидин-4илокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид беше получен с пиридин и TEA при 90°С. М+Н 465.
963) N- [3- (З-Пиперидин-1-ил-пропил) -5-трифлуорометил-фенил] -
2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид беше получен с пиридин при 90°С. М+Н 498. Изчислено 497,6.
964) N- [3- (З-Морфолин-4-ил-пропил) -5-трифлуорометил-фенил] -
2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид беше получен при 130°С без разтворител. М+Н 500. Изчислено 499,2.
965) 2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3- (1-Воспиперидин-4-илокси) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид беше получен при 130°С без разтворител. М+Н 602. Изчислено за : 601,6.
967) N- (4-трет.-Бутил-3- [2- (1-Вос-пиперидин-4-ил) -етокси] -фенил} -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид беше получен с DIEA и [рОН при 130°С. М+Н 574,6.
968) N- [4-трет.-Бутил-3- (1-метил-азетидин-З-илметокси) -фенил] -
2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид беше получен с IpOH и DIEA при 130°С. М+Н 546.
969) N- (3, 3-Диметил-1,1-диоксо-2,3-дихидро-1Н-1Х-бензо [д] изотиазол-6-ил) -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид
384
Вх. № 108012/21.07.03 беше получен без разтворител при 130°С. М+Н 424. Изчислено 423.
970) Ν- [1,1,4,4-Тетраметил-1,2,3,4-тетрахидро-нафт-6-ил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид беше получен без разтворител при 130°С. М+Н 415. Изчислено 414.
971) Ν- {4- [1-Метил-1- (1-метил-пиперидин-4-ил) -етил] -фенил} -
2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид беше получен с пиридин. М+Н 444. Изчислено 443,27.
972) 2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -Ν- {4- [1-метил-1- (1метил-пиперидин-4-ил) -етил] -фенил} -никотинамид беше получен с пиридин и NaHCO3 при 110°С. MS: 473 (М+Н). Изчислено за C28H35N5O2: 472,6.
973) N- (3,3-Диметил-2,3-дихидро-бензофуран-6-ил) -2- [ (пиридин-4илметил) -амино] -никотинамид беше получен с IpOH при 120°С. М+Н 375. Изчислено за C27H32N6O : 374.
974) 2- {[2- (З-Диметиламино-пропокси) -пиридин-4-илметил] -амино} N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид. М+Н 524. Изчислено
523,2.
975) N- [3- (1-Метил-пиперидин-4-ил) -5-трифлуорометил-фенил] -
2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 470,4. Изчислено 469,21.
976) 2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-илметил] амино } -N- [3- (1-метил-пиперидин-4-ил) -5-трифлуорометил фенил] -никотинамид. М+Н 597,0. Изчислено 596,31.
977) N- [3- (азетидин-3-илметокси) - 5-трифлуорометил-фенил] -
2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 458,1. Изчислено 457,2.
978) N- (З-Хидрокси-5-трифлуорометил-фенил) -2- [ (пиридин-4илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 388,9. Изчислено 388,11.
385
Вх. № 108012/21.07.03
979) N- (2-Ацетил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил) -
2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 430. Изчислено 429,22.
980) Ν- [2- (4-метокси-бензил) -4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил] -2- [ (пиридин-4-илметил} -амино]-никотинамид. М+Н 522,3. Изчислено 521,24.
981) Ν- (2-Ацетил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил) -
2- [ (хинолин-4-илметил) -амино] -бензамид. М+Н 479. Изчислено 478,24.
982) 2- [ (Пиридин-4-илметил) -амино] -Ν- [3- (2-пиролидин-1-ил-етокси) 4-трифлуорометил-фенил] -никотинамид. М+Н 486. Изчислено 485.
983) 2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-илметил] амино} -Ν- (3-трифлуорометил-фенил) -никотинамид. М+Н 500,5. Изчислено 499,5.
984) Ν- [3- (1-Вос-азетидин-З-илметокси) -4-трет.-бутил-фенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 546. Изчислено 545.
985) Метил естер на 2-Метил-2- [4- ({2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] пиридин-3-карбонил} -амино) -фенил] -пропионова киселина. М+Н 405. Изчислено 404.
986) Ν- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (З-морфолин-4-ил-пропиламино) пиримидин-4-илметил] -амино} -никотинамид. М+Н 504,3. Изчислено 503.
987) Ν- (4-пентафлуороетил-фенил) -2- {[2- (З-морфолин-4-илпропиламино) -пиримидин-4-илметил] -амино} -никотинамид. М+Н
566,3. Изчислено 565.
988) Ν- (4-трифлуорометил-фенил) -2- {[2- (З-морфолин-4-илпропиламино) -пиримидин-4-илметил] - амино} -никотинамид. М+Н 516,0. Изчислено 515.
386
Вх. №108012/21.07.03
989) N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- ({2- [2- (1-метил-пиролидин-2-ил) етиламино] -пиримидин-4-илметил} -амино) -никотинамид. М+Н
488,4. Изчислено 487.
990) N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- ({2- [2(1-метил-пиролидин-2-ил) -етиламино] -пиримидин-4-илметил} амино) -никотинамид. М+Н 543,5. Изчислено 542.
991) N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- (2,3дихидро-бензо [1,4] диоксин-6-иламино) -никотинамид. М+Н 459,3.
992) 2- ({2- [2- (1-Метил-пиролидин-2-ил) -етиламино] -пиримидин-4илметил} -амино) -N- (3-трифлуорометил-фенил) -никотинамид. М+Н 500,4. Изчислено 499.
N- (3,3-Диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- ( {2- [2- (1-метилпиперидин-4-ил) -етокси] -пиридин-4-илметил} -амино) никотинамид
N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- ({2- [2(1-метил-пиперидин-4-ил) -етокси] -пиридин-4-илметил} -амино) никотинамид (300 mg, Пример 871) беше разтворен в концентрирана HCI (20 ml) и ЕЮН (20 ml) и нагряван при 70°С в продължение на 4 h.
387
Вх. № 108012/21.07.03
Сместа беше концентрирана и остатъкът беше разреден с наситен NaHCO3 и СН2С12. Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4 и концентриран, за да се добие желаното съединение. М+Н 515. Изчислено за C30H38N6O2: 514.
Следните съединения (Примери 995-1009) бяха синтезирани чрез гореописания метод, освен ако специално не е описано друго.
995) N- (2,2-Диметил-3,4-дихидро-2Н-бензо [1,4] оксазин-6-ил) -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 390,3. Изчислено
389,4.
996) N- (4,4-Диметил-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил) -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 388,3.
997) N- (3,3-Диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- ([2- (1-метилпиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-илметил] -амино) никотинамид. М+Н 501,3. Изчислено 500,3.
998) N- (3,3-Диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид беше получен с 1N HCI в етер и диоксан при СТ. М+Н 457,2. Изчислено 456,7.
999) N- (3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- ( {2- [2- (1-метилпиролидин-2-ил) -етиламино] -пиримидин-4-илметил} -амино) никотинамид. М+Н Изчислено 500,65.
1000) N- (3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- [ (2-метоксипиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 404,3. Изчислено 403,2.
1001) Н- [3,3-Диметил-1- (пиперидин-4-илметил) -2,3-дихидро-1Н-индол6-ил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид беше получен с HCI в ЕЮАс. М+Н 501,4. Изчислено 500,3.
388
Вх. № 108012/21.07.03
1002) N- (3,3-Диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -
2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н
487,4. Изчислено 486,3.
1003) 2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -Ν- [3- (пиперидин-4илметокси) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид беше получен с HCI в EtOAc.
1004) N- [3,3-Диметил-1- (пиролидин-2-илметил) -2,3-дихидро-1Н-индол6-ил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид беше получен с HCI в EtOAc.
1005) 2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3- (пиперазин-1илметил) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид беше получен с HCI в EtOAc. М+Н 501,3.
1006) N- (3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[2- (2-морфолин4-ил-етокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид. М+Н 503. Изчислено 502.
1007) N- (3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[2- (1-метилпиперидин-4-илокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид. М+Н 529.
1008) N- (3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[2- (2-молфолин4-ил-пропиламино) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид. М+Н 516. Изчислено 515.
1009) N- (3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- ({2- [2- (1-метилпиролидин-2-ил) -етиламино] -пиримидин-4-илметил} -амино) никотинамид. М+Н 501,4. Изчислено 500.
389
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 1010
N- (4-Пентафлуороетил-фенил) -2- [ (пиримидин-4-илметил) -амино] -никотинамид
2-Амино-1Ч- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид (180 mg), TsOH (40 mg) и разтвор от пиримидин-4-карбоксалдехид в DMSO (10 ml) бяха разбърквани при 60°С в продължение на 6 h. После третирани с NaBH4 (200 mg) и разбърквани в продължение на 2 h при CT. MS (ES+) : 566,3 (М+Н). Изчислено за C2eH28F5N7O2: 565.
Пример 1011
2- {[2- (Азетидин-З-илокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -N- (4-трет,бутил-фенил) никотинамид
390
Вх. № 108012/21.07.03
2- {[2- (1-Бензхидрил-азетидин-З-илокси) -пиридин-4-ил метил] амино} -N- (4-трет.-бутил-фенил) -никотинамид (210 mg) беше нагряван при кипене с обратен хладник с Et3SiH (5 ml) и TFA (15 ml) в продължение на 9 h. Сместа беше концентрирана, после разредена с СН2С12 (50 ml) и беше промита с наситен NaHCO3 (50 ml) и солен разтвор (30 ml), подсушена над MgSO4 и пречистена посредством хроматография върху силикагел (10 % МеОН / 2М NH3 90 % EtOAc), при което продуктът се получи като жълто твърдо тяло. М+Н 432,5. Изчислено за C25H29N5O2: 431,2.
Пример 1012
N- (2,3,3-Триметил-1,1-диоксо-2,3-дихидро-1Н-1 λ' бензо [д] изотиазол-6-ил) -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] бензамид
Ν- (3,3-Диметил-1,1-диоксо-2,3-дихидро-1Н->' -бензо [д] изотиазол-6-ил) -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -бензамид (110 mg) беше разтворен в DMF и беше прибавен NaH (30 mg). Сместа беше разбърквана в продължение на 15 min, после беше прибавен Mel (18 ul) и разбърквано в продължение на 10 min. Разтворителят беше изпарен и
391
Вх. № 108012/21.07.03 беше извършено пречистване чрез подготвителна тънкопластова хроматография (10 % МеОН/ЕЮАс), за да се получи продуктът. М+Н 438. Изчислено за C22H23N5O3S : 437,1.
Следните съединения (Примери 1013-1014) бяха синтезирани чрез гореописания метод, освен ако специално не е описано друго.
1013) N- [3,3-Диметил-1,1-диоксо-2- (2-пиперидин-1-ил-етил) -2,3дихидро-ΙΗ-Ιλ' -бензо [д] изотиазол-6-ил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 535. Изчислено за C28H34N6O3S : 534.
1014) N- [2- (2-Диметиламино-етил) -3,3-диметил-1,1-диоксо2,3-дихидро-1Н-1^-бензо [д] изотиазол-6-ил] -2- [ (пиридин-4илметил) -амино] -никотинамид. М+Н 495. Изчислено 494.
Пример 1015
Вос
2- [ (2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил) -амино] -N- (1-Вос-4,4диметил-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил) -никотинамид
М+Н 529,4. Изчислено за 528,3.
392
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 1016
2- [ (2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил) -амино] -N- (4,4диметил-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил) - никотинамид
М+Н 429,2. Изчислено за 228,2.
Пример 1017
2- [ (2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил) -амино] -N- [4пентафлуороетил-3- (пиролидин-2-илметокси) -фенил] никотинамид
М+Н 663,4. Изчислено за 662,3.
393
Вх.№ 108012/21.07.03
Пример 1018
N- (3,3-Диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- [ (тетрахидро-пиран4-илметил) -амино] -никотинамид
М+Н 381,3. Изчислено.
Пример 1019
N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2[ (тетрахидро-пиран-4-илметил) -амино] -никотинамид
М+Н 430. Изчислено.
394
Вх. № 108012/21.07.03
Пример 1020
N- (4-Пентафлуороетил-фенил) -2* [ (тетрахидро-пиран-4-илметил) амино] -никотинамид
М+Н 432,2. Изчислено.
Макар че фармакологичните свойства на съединенията с формула I-XII се различават в зависимост от структурните промени, активността, притежавана от съединенията с формула 1 -XII, може най-общо да бъде демонстрирана in vivo. Фармакологичните свойства на съединенията съгласно изобретението могат да бъдат потвърдени от множество фармакологични изследвания in vitro. Примерните фармакологични изследвания, чиито пояснения следват, са проведени със съединенията съгласно изобретението и техни соли. Съединенията съгласно настоящото изобретение показаха инхибиране на KDR киназа при дози, по-малки от 50 μΜ.
395
Вх. № 108012/21.07.03
БИОЛОГИЧНА ОЦЕНКА
Изследване на пролиферацията на ендотелни клетки от човешка пъпна вена
Ендотелни клетки от човешка пъпна вена са закупени от Clonetics, Inc., под формата на криогенно консервирани клетки, събрани от общ фонд от донори. При преход I тези клетки са затоплени и са оставени да се уголемят в среда на ЕВМ-2 комплект до преход 2 или 3. Клетките са трипсинизирани, промити с DMEM + 10 % FBS + антибиотици и центрофугирани с 1000 об/min в продължение на 10 min. Преди центрофугирането на клетките от тях е отделено малко количество за преброяване на клетките. След центрофугирането средата е отстранена и клетките отново са суспензирани в подходящ обем DMEM + 10 % FBS + антибиотици, за да се постигне концентрация на клетките 3x105 клетки/ml. Извършено е ново броене на клетките, за да се потвърди концентрацията им. Клетките са разредени до концентрация 3x104 клетки/ml в DMEM + 10 % FBS + антибиотици и 100 μΙ от клетките са разпределени върху планшет с 96 ямки. Клетките са инкубирани при температура 37°С в продължение на 22 h.
Преди да изтече инкубационният период са приготвени разредени съдържания от съединенията. Чрез серийно разреждане, кратно на 5,5, са приготвени разредени съдържания в DMSO, чиито концентрации са 400 пъти по-големи от желаните крайни концентрации. По 2,5 μΙ от разреденото съдържание на всяко съединение са разредени допълнително в общо 1 ml DMEM + 10 % FBS + антибиотици (400х разредени съдържания).
Приготвена е също среда, съдържаща 0,25 % DMSO за пробата с 0 μΜ съединение. След изтичане на 22 часа средата е отстранена от клетките и са добавени 100 μΙ от разредените съдържания на всяко вещество. Клетките са инкубирани при температура 37°С в продължение на 2-3 h.
396
Вх. № 108012 /21.07.03
По време на прединкубационния период на съединенията растежните фактори са разредени до подходящите концентрации. Приготвени са разтвори от DMEM + 10 % FBS + антибиотици, съдържащи или VEGF, или bFGF със следните концентрации: 50, 10, 2, 0,4, 0,08 и 0 ng/ml. За третираните със съединения клетки са приготвени разтвори от VEGF с 550 ng/ml или bFGF с 220 ng/ml съответно за 50 ng/ml или 20 ng/ml крайни концентрации, тъй като 10 μΙ от всеки ще бъдат прибавени към клетките (110 μΙ краен обем). След подходящ период от време след добавянето на съединенията се прибавят и растежните фактори. Към един комплект от плочки се добавя VEGF, а към друг комплект от плочки се добавя bFGF. За контролните криви на растежния фактор средата в ямки B4-G6 на комплекти 1 и 2 се заместват със среда, съдържаща VEGF или bFGP с различните концентрации (50-0 ng/ml). Клетките са инкубирани при 37°С в продължение на допълнителни 72 h.
След изтичането на 72-часовия инкубационен период средата е отстранена и клетките са промити двукратно с PBS. След второто промиване с PBS плочките са потупвани внимателно, за да се отстрани излишният PBS и клетките са оставени при -70°С в продължение поне на 30 min. Клетките са затоплени и са анализирани, като е използван флуоресцентен оцветител CyQuant (Molecular Probes С-7026) в съответствие с препоръките на производителя. Пробите са разчетени с помощта на работна станция Victor/Wallac 1420 при 485 nm/530 nm (възбуждане/емисия). Събраните данни са анализирани, като е използвано уравнение със заместване на 4-параметъра в XLFit. След това се определени стойностите на 1С5оПримери 4, 7, 20-21,25-26, 28. 33, 67, 72 (f-i, п-о), 78, 82, 84, 86, 9495, 97-100, 105, 111-112, 115-118, 130, 133, 138, 140, 151, 154-156, 158159, 165, 167, 169, 817, 826-829, 831-838, 840-844, 845, 847-851, 853, 855-860, 862, 864, 873, 900, 904-905, 916-917, 922-924, 942-944, 946,
397
Вх. № 108012/21.07.03
951, 952, 954-955, 963-964, 973, 977-978, 982, 985, 991, 995, 1000 и 1008 инхибират VEGF-стимулирана пролиферация на ендотелни клетки на човешка пъпна вена при ниво под 50 nm.
Ангиегенезисен модел
За да се определят ефектите на съединенията съгласно настоящото изобретение върху ангиогенезата in vivo, избрани съединение са тествани чрез модела на неоваскуларизация в микроджобове в роговица на плъхове или ангиогенезисно изследване на Пасанити, Lab. Invest., 67, 519-28 (1992).
Модел на неоваскуларизация в микроджобове в роговица на плъхове
Аспекти в живо състояние: Женски плъхове Sprague Dawley с тегло приблизително 250 g бяха разделени по случаен начин в пет групи за третиране. Предварителното третиране с носещия разтворител или съединение беше приложено орално 24 h преди хирургическата интервенция и продължи един път дневно в продължение на още седем дни. В деня на хирургическата интервенция плъховете бяха подложени на временна анестезия в изофлуоранова газова камера (при подаване 2,5 литра/min кислород + 5 % изофлуоран). След това в устата на животното беше поставен отоскоп, така че да се визуализират гласните струни. Между гласните струни беше придвижена напред жица с изтъпен край, за да послужи като водач за поставянето на ендотрахиална тефлонова тръба (Small Parts Inc. TFE-standard Wall RSWTT-18). Към ендотрахиалната тръба беше свързан вентилатор с контролиран обем (Harvard Apparatus, Inc., модел 683), за да доставя смес от кислород и 3 % изофлуоран. След достигане на дълбока анестезия мустаците бяха подрязани ниско и очите и областта около тях бяха внимателно измити с бетадинов сапун и промити със стерилен физиологичен разтвор. Роговиците бяха оросени с една до две капки
398
Вх. № 108012/21.07.03 пропаракаинов HCI разтвор за местна офталмологична упойка (0,5 %) (Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL). След това плъхът беше поставен под дисекционния микроскоп и фокусът беше настроен върху повърхността на роговицата. Посредством нож с диамантено острие в средата на роговицата беше направен вертикален срез. Беше създаден джоб, като с помощта на тънка ножица бяха разделени слоевете съединителна тъкан на стромата, спускащи се към лимба на окото. Разстоянието между върха на джоба и лимба беше приблизително 1,5 mm. След като джобът беше направен, под неговия ръб беше втъкнат напоеният нитроцелулозен дисков филтър (Gelman Sciences, Ann Arbor Ml.). Тази хирургическа процедура беше извършена и на двете очи. В дясното око бяха поставени дискове, напоени с rHu-bFGF, а в лявото око бяха поставени дискове, напоени с rHu-VEGF. Дискове, напоени с носещ разтворител, бяха поставени и в двете очи. Дискът беше натиснат, за да заеме положение на желаното разстояние от лимбните съдове. Беше нанесен офталмологичен антибиотичен мехлем, за да се предотврати изсъхване и инфекция. След седем дни плъховете бяха умъртвени чрез асфикция посредством СО2 и очите бяха хирургически енукпеирани. В полукълбото на ретината беше изрязан прозорец, за да се улесни фиксирането, и окото беше оставено във формалин до следващия ден.
Аспекти пост мортъм: След 24-часов престой във фиксатор беше направена дисекция на представляващият интерес участък от роговицата, като той беше отделен от окото с помощта на форцепс и бръснарско ножче. Ретинната полусфера беше изрязана и очната леща извадена и изоставена извън употреба. Сводът на роговицата беше разрязан на две и излишната роговица изрязана. След това ирисът, конюнктивата и свързаните с нея лимбни жлези бяха внимателно отместени встрани. Бяха направени финални срезове, за да се отдели
399
Вх. № 108012/21.07.03 квадратно парче 3x3 mm, съдържащо диска, лимба и цялата зона на неоваскуларизация.
Запис на общи изображения. На образците от роговица бяха направени дигитални фотографии с помощта на камера Sony CatsEye DKC5000 (A. G. Heinz, Irvine СА), монтирана на стереомикроскоп Nikon SMZ-U (A. G. Heinz). Роговиците бяха потопени в дестилирана вода и фотографирани чрез транс-осветяване при увеличение приблизително 5,0 диаметъра.
Анализ на изображенията: С помощта на дигитален микрограф бяха генерирани многобройни крайни точки, избрани от цялата приготвена за изследване под микроскоп роговица след изрязването, и бяха използвани за анализ на изображенията посредством системата Metamorph image analysis system (Universal Imaging Corporation, West Chester PA). Бяха извършвани три измервания: на разстоянието от местоположението на диска до лимба, на броя кръвоносни съдове, които пресичат перпендикулярната линия с дължина 2,0 mm, минаваща през средата на местоположението на диска, и на процентната площ с кръвоносни съдове от дифузията, определена по отношение на зададена прагова стойност.
Общи рецептури:
0,1 % BSA в PBS носещ разтворител: 0,025 g BSA бяха прибавени към 25,0 ml стерилен IX фосфатен буфериран физиологичен разтвор, беше разклащано внимателно до пълното разтваряне и разтворът беше филтриран с 0,2 μίτι. Отделни проби по 1,0 ml бяха разпределени на аликвоти в 25 ампули за еднократна употреба, които бяха съхранявани при температура -20°С до тяхното използване. За приготвянето на rHu-bFGF дисковете една ампула с този 0,1 % BSA разтвор беше оставена да се затопли до стайна температура. След като се затопли, 10 μΙ от запаса от 100 тМ от разтвора от DTT бяха
400
Вх. № 108012/21.07.03 добавени към 1 ml ампула с BSA, за да се получи крайна концентрация от 1 тМ DTT в 0,1 % BSA.
Разредени съдържания на rHu-VEGF:
Преди да се извърши хирургическото имплантиране на дисковете, 23,8 μΙ от 0,1 % BSA носещ разтворител бяха прибавени към 10 pg rHuVEGF лиофилизирана ампула, за да се получи крайна концентрация от 10 μΜ.
rHu-bFGF: Запас от 180 ng/μΙ концентрирано съдържание:
R&D rHu-bFGF: 139 μΙ от подходящия носещ разтворител бяха прибавени допълнително към 25-микрограмовата ампула. Към 13,3 μΙ от ампулата със запаса [180 ng/μΙ] бяха добавени 26,6 μΙ от носещия разтворител, за да се получат 3,75 μΜ концентрирано съдържание с крайна концентрация.
Приготвяне на нитроцелулозен диск:
Върхът на инжекционна игла 20-ти размер беше отрязан напречно и обработен с фина шкурка, за да се направи замба. Тя бе използвана за отсичане на дискове с диаметър, приблизително равен на 0,5 mm, от нитроцелулозна филтърна хартия (Gelman Sciences). Така приготвените дискове бяха поставени в епендорфови микрофужни епруветки, съдържащи разтвори или с 0,1 % BSA в носещ разтворител PBS, 10 μΜ rHu-VEGP (R&D Systems, Minneapolis, MN), или 3,75 μΜ rHu-bFGF (R&D Systems, Minneapolis, ММ), и оставени да се напоят в продължение на 45-60 min, преди да се използват. Всеки нитроцелулозен филтърен диск абсорбира приблизително 0,1 μΙ от разтвора.
В изследването на микроджобове при плъхове съединенията съгласно настоящото изобретения инхибират ангиогенезата при дози, по-малки от 50 mg/kg/дневно.
Туморен модел
А431 клетки (АТСС) са оставени да се разширят в култура, събрани са и са инжектирани подкожно на 5-8-седмични женски голи
401
Вх. № 108012/21.07.03 мишки (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n=5-15). Последващото прилагане на съединение чрез орално приемане (10-200 трк/доза) започва някъде от ден 0 до ден 29 след заплахата с туморни клетки и обикновено продължава един или два пъти дневно, докато продължава експериментът. Развитието на туморния растеж е проследен чрез измервания с триизмерен шублер, и е записан като функция на времето. Първоначален статистически анализ се извършва чрез дисперсионен анализ на многократни измервания (RMANOVA), последван от пост-хок тестване на Scheffe за множествени сравнения. Самият носещ разтворител (Ora-Plus, pH 2,0) е отрицателната контролна проба. Съединенията съгласно настоящото изобретение са активни при дози, по-ниски от 150 mpk.
Модел на аджувантен артрит при плъхове
Моделът на аджувантен артрит при плъхове (Pearson, Proc, Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956)) е използван за тестване на антиартритната активност на съединения с формула I или техни соли. Аджувантният артрит може да се лекува чрез използване на две различни схеми на дозировка: или (i) с начало от имунизирането с аджувант (профилактична дозировка); или от 15-ия ден, когато артритната реакция вече е налице (терапевтична дозировка). За предпочитане е използвана схемата на терапевтичното дозиране.
Тест на аналгезия при плъхове, предизвикана от караджийнан
Тестът на аналгезия при плъхове, предизвикана от караджийнан (екстракт от водорасли carrageenan), беше проведен с материали, реактиви и процедури, специално както е описано от Hargreaves, et al., (Pain, 32, 77 (1988)). Мъжки плъхове Sprague-Dawley бяха третирани, както е описано преди за теста на оток от караджийнан на възглавничките на ходилото. Три часа след инжектирането на carrageenan плъховете бяха поставени в специален плексигласов
402
Вх. № 108012/21.07.03 контейнер с прозрачен под, под който в качеството на лъчист топлинен източник беше поставена мощна лампа. След първоначален 20-минутен период започна термична стимулация или върху инжектираното ходило, или върху противоположното неинжектирано ходило. Фотоелектронна клетка изключваше лампата и таймера, когато осветяването се възпрепятства поради отдръпване на лапата. Накрая беше измерено времето, след изтичането на което плъхът отдръпва ходилото си. Беше определена латентността на отдръпване в секунди за контролната и за третираната група и беше определена процентното инхибиране на хипералгезийното отдръпване на ходилото.
Рецептури
Настоящото изобретение включва също клас от фармацевтични състави, съдържащи активните съединения с формула I в съчетание с един или повече нетоксични фармацевтично приемливи носители и/или разредители, и/или помощни вещества (наричани тук общо „носещи“ материали) и, в зависимост от желанието, други активни съставки. Активните съединения съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат по всеки подходящ рутинен начин, за предпочитане под формата на фармацевтичен състав, приспособен именно за този рутинен начин, и в дозировка, която е ефективна за желаното лечение. Съединенията и съставите съгласно настоящото изобретение могат например да се прилагат орално, през лигавици, локално, ректално, пулмонално, примерно чрез инхалационни спрейове или парентерално, включително интраваскуларно, интравенозно, интраперитониално, подкожно, вътремускулно, вътречревно и чрез инфузионни техники, в рецептури за дозирани единици, които рецептури съдържат конвенционални фармацевтично приемливи носители, помощни вещества или носещи разтворители.
Фармацевтично активните съединения съгласно настоящото изобретение могат да бъдат обработвани в съответствие с
403
Вх. № 108012/21.07.03 конвенционалните фармацевтични методи за получаване на лечебни агенти за прилагане на пациенти, включително хора и други бозайници.
За орално прилагане фармацевтичните състави могат да бъдат примерно под формата на таблетки, капсули, суспензии или течности. Фармацевтичният състав за предпочитане се приготвя под формата на дозирани единици, съдържащи определено количество от активната съставка. Примери за такива дозирани единици са таблетките или капсулите. Например те могат да съдържат количество от активната съставка от около 1 до 2000 mg, за предпочитане от около 1 до 500 mg или 5 до 1000 mg. Подходящата дневна доза за хора или други бозайници може да варира в широки граници в зависимост от състоянието на пациента и други фактори, но и тя също може да се определи чрез рутинни методи.
Количеството на съединенията, които се прилагат, и режимът на дозиране за лечение на болестни състояние със съединенията и съставите съгласно настоящото изобретение зависят от множество фактори, сред които са възрастта, теглото, полът, здравословното състояние на субекта, вида на заболяването, остротата на заболяването, начинът и честотата на прилагане и конкретното използвано съединение. Така режимът на дозиране може да варира в широки граници, но може да се определи рутинно с използване на стандартни методи. Подходяща може да бъде дневна доза от около 0,01 до 500 mg/kg, за предпочитане около 0,1 и около 50 mg/kg, и повече за предпочитане около 0,1 и около 20 mg/kg телесно тегло. Дневната доза може да се прилага на един до четири приема на ден.
За терапевтични цели активните съединения съгласно настоящото изобретение обикновено се комбинират с едно или повече помощни вещества, подходящи за посочения рутинен начин на прилагане. Ако се прилагат пер оз, съединенията могат да бъдат смесени с лактоза, захароза, нишесте на прах, целулозни естери на алканоидни киселини,
404
Вх. № 108012/21.07.03 целулозни алкилни естери, талк, стеаринова киселина, магнезиев стеарат, магнезиев оксид, натриеви и калциеви соли на фосфорната и сярната киселина, желатин, акациев клей, натриев алгинат, поливинилпиролидон и/или поливинилов алкохол, и след това да се таблетлетират или капсулират за конвенционално прилагане. Такива капсули или таблетки могат да съдържат рецептура за контролирано освобождаване, както това може да се постигне при дисперсия на активно съединение в хидроксипропилметил целулоза.
При случаите на псориазис и други кожни състояния може да бъде за предпочитане върху засегнатите участъци да се прилага от два до 4 пъти дневно локален препарат от съединенията съгласно изобретението.
Подходящите за локално приложение рецептури включват течни или полутечни, подходящи за проникване през кожата препарати (примерно линименти, лосиони, мехлеми, кремове или пасти) и капки, подходящи за прилагане в очите, ушите и носа. Подходяща локална доза от активната съставка на съединение съгласно изобретението е от 0,1 до 150 mg, приемана от един до четири пъти дневно, за предпочитане един или два пъти дневно. За локално прилагане активната съставка може да съставлява от 0,001 % до 10 % w/w, примерно от 1 % до 2 % тегловни от рецептурата, макар че тя може да съставлява до 10 % w/w, но за предпочитане не повече от 5 % w/w, и повече за предпочитане от 0,1 % до 1 % от рецептурата.
Когато рецептурата е за мехлем, активните съставки могат да се употребяват или с парафинова, или с податлива на сместване с вода мехлемна основа. Друга възможност е активната съставка да бъде включена в рецептура под формата на крем с маслено-водна кремова основа. Ако се желае, водната фаза на кремовата основа може да съдържа например поне 30 % w/w поливалентен алкохол, примерно пропилен гликол, бутан-1,З-диол, манитол, сорбитол, гликорол,
405
Вх. № 108012/21.07.03 полиетилен гликол и смес от изброените. Локалната рецептура може по желание да включва съединение, което повишава абсорбцията или проникването на активната съставка през кожата или други засегнати участъци. Примерите за такива усилватели на дермалното проникване включват диметилсулфоксид и сродни аналози.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани и посредством трансдермални приспособления. За предпочитане трансдермалното прилагане се постига с използване на пластир или от типа резервоар и от типа пореста мембрана, или от разновидност с твърда матрица. Във всеки от случаите активният агент се подава непрекъснато от резервоапа или от микрокапсули през мембрана към промокаем за активния агент адхезив, който е в контакт с кожата или лигавица на реципиента. Ако активният агент се абсорбира през кожата, на реципиента се прилага контролиран и предварително определен приток от активния агент. В случаите на микрокапсули капсулиращият агент може да служи и като мембрана.
Маслената фаза на емулсиите съгласно настоящото изобретение може да бъде създадена от познати съставки по познат начин. Фазата може да съдържа както само емулгатор, така и смес от поне един емулгатор с масти или масло или едновременно с масти и масло. За предпочитане се включва хидрофилен емулгатор заедно с липофилен емулгатор, който действа като стабилизатор. За предпочитане е също да се включат едновременно и масти и масло. Заедно емулгаторът или емулгаторите със или без стабилизатор(и) образуват така наречения емулгаторен восък, а восъкът заедно с маслото и мастите образува така наречената емулгаторна мехлемна основа, която образува маслената дисперсна фаза на кремовите рецептури. Емулгатори и емулгаторни стабилизатори, подходящи за употреба в рецептура на настоящото изобретение са Tween 60, Span 80, цетостеарилов алкохол, миристилов алкохол, глицеринов моностеарат, натриев лаурил сулфат,
406
Вх. № 108012 /21.07.03 глицеринов дистеарат самостоятелно или с восък или други познати в тази сфера материали.
Изборът на подходящи масла или масти за рецептурата се основава на постигането на желаните козметични свойства, тъй като разтворимостта на активните съединения в повечето масла, които биха се използвали във фармацевтичните емулсии, е много ниска. Така кремът за предпочитане трябва да е продукт, който не е мазен, не оставя петна, изпира се лесно и е с подходяща консистенция, за да се избегне изтичането от туби и други опаковки. Могат да се използват, моно- или двуосновни алкални естери с права или разклонена верига, като например ди-изоадипат, изоцетил стеарат, пропилен гликол диестер на кокосови мастни киселини, изопропил миристат, децил олеат, изопропил палмитат, бутил стеарат, 2-етилхексил палмитат или смес от естери с разклонена верига. Те могат да се използват самостоятелно или в комбинация в зависимост от изискваните свойства. Като друга възможност могат да се използват липиди с висока точка на топене, като например бял мек парафин и/или течен парафин, или други минерални масла.
Рецептурите, подходящи за локално приложение в очите, включват също капки за очи, в които активните съставка са разтворени или суспензирани в подходящ носител, и по-специално във воден разтворител за активните съставки. Активните съставки присъстват в такива рецептури в концентрации от 0,5 до 20 %, с предимство от 0,5 до 10 % и по-специално около 1,5 % w/w.
Рецептурите за парентерално прилагане могат да бъдат под формата на водни или неводни изотонични стерилни инжекционни разтвори или суспензии. Тези разтвори и суспензии могат да бъдат приготвени от стерилни прахове или гранули, като се използват един или повече от носителите или разредителите, споменати за рецептурите за орално прилагане, или като се използват други
407
Вх. № 108012/21.07.03 подходящи диспергиращи или омокрящи агенти и суспензиращи агенти. Съединенията могат да бъдат разтворени във вода, полиетилен гликол, пропилен гликол, етанол, царевично олио, олио от памукови семена, фъстъчено масло, сусамено масло, бензилов алкохол, натриев хлорид, трагантен клей, и/или различни буфери. Други помощни вещества и начини на прилагане са добре и широко познати във фармацевтичната област. Активният компонент може да се прилага също и чрез инжекция, примерно като състав с подходящи носители, включващи физиологичен разтвор, декстроза или вода, или с циклодекстрин (примерно Каптизол), солюбилизация със съразтворител (примерно пропилен гликол) или мицелобразуваща солюбилизация (примерно. Tween 80). Стерилният инжекционен препарат може да бъде също стерилен инжекционен разтвор или суспензия в нетоксичен парентерално приемлив разредител или разтворител, примерно разтвор в 1,3-бутандиол. Сред приемливите разтворители и носители, които могат да се използват, са вода, Рингеров разтвор и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Освен това като разтворители или суспензионна среда се конвенционално използват стерилни фиксирани масла. За тази цел може да се използва всяко меко фиксирано масло, включително синтетични моно- и диглицериди. Приложение при приготвянето на състави за инжектиране намират също и мастни киселини, примерно олеинова киселина.
За пулмонално прилагане фармацевтичните състави могат да се прилагат под формата на аерозол или с инхалатор, включително сух прахов аерозол.
Супозитории за ректално прилагане на лекарството могат да бъдат приготвени чрез смесване на лекарството с подходящ недразнещ ексипиент, като например какаово масло и полиетилен гликоли, които са твърди при нормални температури, но течни при ректална
408
Вх. № 108012/21.07.03 температура, и следователно ще се разтопят в ректума и ще освободят лекарството.
Фармацевтичните състави могат да бъдат подложени на конвенционални фармацевтични операции, примерно стерилизация, и/или могат да съдържат конвенционални помощни вещества, примерно консерванти, стабилизатори, омокрящи агенти, емулгатори, буфери и т.н. Таблетките и хапчетата могат освен това да се приготвят с ентерично покритие. Такива състави могат също да включват помощни вещества, примерно омокрящи, подслаждащи, ароматизиращи и парфюмиращи агенти.
Гореизложеното е само илюстрация на изобретението и не е предназначено да ограничи изобретението до посочените съединения. За разновидности и промени, които са очевидни за всеки специалист в областта, се подразбира, че са в обхвата и същността на изобретението, дефинирани в патентните претенции.
От гореизложеното описание всеки специалист в областта може лесно да установи съществените характеристики на това изобретение и без да се отклонява от духа и неговия обхват, да направи различни промени и модификации на изобретението, за да го адаптира за различно използване и към различни условия
Всички споменати литературни източници, патенти, заявки и публикации са включени тук чрез отправка към тяхната цялост, все едно, че са изписани тук.

Claims (70)

1. Съединение с формула I в която всяко А1 и А2 е независимо С или N;
пръстен А е подбран от
a) 5- или 6-членен частично наситен хетероциклил,
b) 5- или 6-членен хетероарил,
c) 9- или 10-членен кондензиран частично наситен хетероциклил,
d) 9-, 10- или 11-членен кондензиран хетероарил,
e) нафтил, и
f) 4-, 5- или 6-членен цикпоалкенил;
X е подбрано от
Z Z
Z е кислород или сяра;
Y е подбрано от
R5
410
Вх. № 108012 /21.07.03
R5
It (0)p p е от 0 до 2;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, циано, -NHR6 и С^-алкил, заместен с R2, или Ra и Rb заедно образуват С3-Се циклоалкил;
Rz е подбрано от СгС4алкиленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или едно -NH-;
Rde циклоалкил;
R е подбрано от
a) заместен или незаместен 5-6-членен хетероциклил, и
b) заместен или незаместен кондензиран 9-, 10- или 11-членен хетероциклил;
заместеното R е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3,-CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, нисш алкил, заместен с R2, циано, нитро, нисш алкенил и нисш алкинил;
R1 е подбрано от
a) заместен или незаместен 6-10-членен арил,
b) заместен или незаместен 5-6-членен хетероциклил,
c) заместен или незаместен 9-11-членен кондензиран хетероциклил,
d) циклоалкил, и
411
Вх. № 108012 / 21.07.03
е) циклоалкенил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани отхало, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(CrC4anKnneHnnR14), -SO2R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, нисш алкил, заместен с R2, циано, нитро, нисш алкенил и нисш алкинил;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, -OR3, оксо,-SR3,-CO2R3, -COR3, -CONR3R3, -NR3R3,-SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен фенилалкиленил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен хетероарилалкиленил, по избор заместен фенил, нисш алкил, циано, нисш хидроксиалкил, нисш карбоксиалкил, нитро, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш аминоалкил, нисш алкиламиноалкил и нисш халоалкил;
R3 е независимо подбрано от Н, нисш алкил, фенил, 5-6-членен хетероциклил, С3-С6 циклоалкил и нисш халоалкил;
R4 е независимо подбрано от С2.С4алкиленил, С2.С4 алкениленил и С2.С4алкиниленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или с едно -NH-;
R5 е подбрано от Н, нисш алкил, фенил и нисш аралкил; и
R6 е подбрано от Н или С^-алкил;
R14 е подбрано от Н, фенил, 5-6-членен хетероциклил и
С3-С6 циклоалкил;
и негови фармацевтично приемливи негови соли;
при условие, че А не е нафтил, когато X е -C(O)NH- и R1 е фенил, когато Y е -NHCH2- и когато R е 4-пиридил; още при условие, че А не е пиридил, когато X е -C(O)NH- и когато Y е -NHCH2- и когато
412
Вх. № 108012 / 21.07.03
R е 4-пиридилпиперидин-4-ил, 1-тертбутилпиперидин-4-ил, 1-изопропилпиперидин-4-ил или 1-циклоалкилпиперидин-4-ил; още при условие, че А не е пиридил, когато X е -C(O)NH- и когато R1 е 4- [3- (3-пиридил) -5-(трифлуорометил) -1Н-пиразол-1-ил] фенил, когато Y е -NHCH2- и когато R е 4-пиридил; и още при условие, че R не е незаместен 2-тиенил, 2-пиридил или 3-пиридил, когато Y е -NHCH2-.
2. Съединение, съгласно претенция 1, и негови фармацевтично приемливи соли, в което А е подбрано от 5- или 6-членен частично наситен хетероциклил.
3. Съединение, съгласно претенция 2, и негови фармацевтично приемливи соли, в което А е подбрано от дихидропиран, дихидротиенил, дихидрофурил, оксо-дихидрофурил, пиролинил, дихидротиазолил, дихидро-оксазолил, дихидро-изотиазолил, дихидроизоксазолил, имидазолинил и пиразолинил;
X е подбрано от
Y е подбрано от
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, циано и С^-алкил, заместен с R2, или Ra и Rb заедно образуват С3-С4 циклоалкил;
413
Вх. № 108012/21.07.03
Rz е СГС2 алкиленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или едно -NH-;
R е подбрано от заместен или незаместен 5-6-членен хетероарил, съдържащ един или повече азотни атоми, и заместен или незаместен 9-10-членен кондензиран хетероарил, съдържащ един или повече азотни атоми;
заместеното R е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
R1 е подбрано от заместен и незаместен арил, подбран от фенил, нафтил, инденил или тетрахидронафтил, заместен или незаместен 5-6-членен хетероарил и заместен или незаместен 9-10-членен кондензиран хетероарил;
заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(CrC2 алкиленил R3),-(CrC2 anKnneHnn)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^галкиленил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С1-С2алкиленил, С^-алкил, циано,
С^-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, -OR3, оксо, -SR3,CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, С^з-карбоксиалкил, нитро, С2. 3-алкенил, С2.3-алкинил и С^-халоалкил;
414
Вх. № 108012/21.07.03
R3 е подбрано от Н, С^-алкил, фенил, С3-С6 циклоалкил и С^-халоалкил;
R4 е С2.3-алкиленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или с едно -NH-; и
R5 е подбрано от Н и С^-алкил.
4. Съединение, съгласно претенция 1, и негови фармацевтично приемливи соли, в което А е подбрано от 5- или 6-членен хетероарил.
5. Съединение, съгласно претенция 4, и негови фармацевтично приемливи соли, в което А е подбрано от пиридил, пиразинил, пирамидинил, пиридазинил, триазинил, тиенил, фуранил, пиролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, триазолил и изотиазолил;
X е подбрано от
Y е подбрано от 'Ш'
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, циано и С^-алкил, заместен с R2, или Ra и Rb заедно образуват С3-С4 циклоалкил;
Rz е С^Сгалкиленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или едно -NH-;
415
Вх. № 108012 /21.07.03
R е подбрано от заместен или незаместен 5-6-членен хетероарил, съдържащ един или повече азотни атома, и заместен или незаместен 9-10-членен кондензиран хетероарил, съдържащ един или повече азотни атома;
заместеното R е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
R1 е подбрано от заместен или незаместен арил, избран от фенил, *** нафтил, инденил и тетрахидронафтил, заместен или незаместен
5-6-членен хетероарил и заместен или незаместен 9-10-членен кондензиран хетероарил;
заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани отхало,-OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(CrC2 алкиленил R3), -(CrC2 anKnneHnn)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^алкиленил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С^С^ алкиленил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, -OR3, оксо,-SR3,-CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, С^-карбоксиалкил, нитро, С2.3-алкенил, С2.3-алкинил и С^-халоалкил;
R3 е подбрано от Н, С^-алкил, фенил, С3-С6 циклоалкил и СГ2-халоалкил;
416
Вх. № 108012 /21.07.03
R4 е С2.3-алкиленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или с едно -NH-; и
R5 е подбрано от Н и С^-алкил.
6. Съединение, съгласно претенция 1, в което А е подбрано от
Rc е подбрано от Н, метил и по избор заместен фенил;
X е подбрано от
417
Вх. № 108012/21.07.03
Y е подбрано от
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, циано и С^-алкил, заместен с R2, или Ra и Rb заедно образуват С3-С4 циклоалкил;
Rz е СГС4 алкиленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или едно -NH-;
R е подбрано от заместен или незаместен 5-6-членен хетероарил, съдържащ един или повече азотни атоми, и заместен или незаместен кондензиран 9-10-членен кондензиран хетероарил, съдържащ един или повече азотни атоми;
заместеното R е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил, циано, С^2-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
R1 е подбрано от заместен или незаместен арил, подбран от фенил, нафтил, инденил и тетрахидронафтил, заместен или незаместен 5-6-членен хетероарил и заместен или незаместен 9-10-членен кондензиран хетероарил;
заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(CrC2 алкиленил R3), -(CrC2 алкиленил)^^3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3,-NR3C(O)R3, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^алкиленил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С^Сз418
Вх. №108012/21.07.03 алкиленил, С^-алкил, циано,
С^-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, -OR3, оксо, -SR3, CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил, циано, С^г-хидроксиалкил, С^-карбоксиалкил, нитро, С2.3-алкенил, С2.3-алкинил и С^-халоалкил;
R3 е подбрано от Н, С^-алкил, фенил, С3-С6 циклоалкил и
С,-С2 халоалкил;
R4 е С2.3-алкиленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или с едно -NH-;
R5 е подбрано от Н и С^-алкил.
7. Съединение, съгласно претенция 6, в което А е подбрано от
RC
Rc е подбрано от Н, метил и по избор заместен фенил;
X е подбрано от
Y е подбрано от
419
Вх. № 108012/21.07.03
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, циано и С^г-алкил;
Rz е С^Сгалкиленил;
R е подбрано от заместен или незаместен 4-пиридил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 4-пиридазинил, 6-пиридазинил, индазолил, хинолинил,изохинолинил,хинозолинил,триазолил и
4- пиразолил;
заместеното R е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил, циано, С1.2-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
R1 е заместен или незаместен заместител, подбран от фенил, инденил, тиенил, индолил, пиридил, нафтил, тетрахидронафтил, 2,1,3бензотиадиазолил, индазолил, хинолил, изохинолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетрахидрохинолинил, бензодиоксанил, хиназолинил, фурил и пиролил;
заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(C1-C2-anKnneHnn-R3), -(С^Сг anKnneHnn)NR3R3, SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^-алкиленил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С^Сг-алкиленил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, -OR3, оксо, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен
5- 6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил,
420
Вх.№ 108012 /21.07.03 циано, С ^-хидроксиалкил, С^-карбоксиалкил, нитро, С2.3-алкенил, С2.3-алкинил и Су-халоалкил;
R3 е подбрано от Н, метил, фенил, цикпопропил, цикпохексил и трифлуорометил;
R4 е С2.3-алкиленил; и
R5 е подбрано от Н, метил или етил;
и негови фармацевтично приемливи соли.
8. Съединение, съгласно претенция 6, в което А е подбрано от
Rc е подбрано от Н, метил и по избор заместен фенил;
X е подбрано от и
Y е подбрано от
R5
RS
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало и С^-алкил;
Rz е СуСгалкиленил;
421
Вх. № 108012 /21.07.03
R е подбрано от заместен или незаместен 4-пиридил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 4-пиридазинил, 6-пиридазинил, индазолил,хинолинил,изохинолинил,хиназолинил,триазолил и
4- пиразолил;
заместеното R е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
R1 е заместен или незаместен заместител, подбран от фенил, инденил, тиенил, индолил, пиридил, нафтил, тетрахидронафтил, 2,1,3бензотиадиазолил, индазолил, хинолил, изохинолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетрахидрохинолинил, бензодиоксанил, хиназолинил, фурил и пиролил;
заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -МН(СГС2-алкиленил-R3), -(C1-C2anKnneHnn)NR3R3, SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^-алкиленил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С1-С2-алкиленил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, нитро и С._2-халоалкил:
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, -OR3, оксо,-SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3,-NR3R3,-SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен
5- 6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, С^-карбоксиалкил, нитро, С2.3-алкенил, С2.3-алкинил и С^-халоалкил;
422
Вх.№ 108012/21.07.03
R3 е подбрано от Н, метил, етил, циклопропил, циклохексил и трифлуорометил;
R4 е С2.3-алкиленил; и
R5 е подбрано от Н, метил или етил;
и негови фармацевтично приемливи соли.
9. Съединение, съгласно претенция 6, в което А е подбрано от
Rc е подбрано от Н, метил и по избор заместен фенил;
X е подбрано от
Y е подбрано от
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало и С^-алкил;
Rz е С^Сгалкиленил;
R е подбрано от заместен или незаместен 4-пиридил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 4-пиридазинил, 6-пиридазинил, индазолил, хинолинил,изохинолинил,хиназолинил,триазолил и 4-пиразолил;
заместеното R е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани отхало,-OR3,-SR3,-CO2R3, -CONR3R3, -COR3,-NR3R3,
423
Вх. № 108012/21.07.03
-SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
R1 е заместен или незаместен заместител, подбран от фенил, инденил, тиенил, индолил, пиридил, нафтил, тетрахидронафтил, 2,1,3бензотиадиазолил, индазолил, хинолил, изохинолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетрахидрохинолинил, бензодиоксанил, хиназолинил, фурил и пиролил;
заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани отхало,-OR3,-SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(C1-C2 алкиленил R3), -(СГС2 алкиленил)МР3Р3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^-алкиленил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С1-С2-алкиленил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, -OR3, оксо, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил, циано, С-^-хидроксиалкил, С^-карбоксиалкил, нитро, С2.3-алкенил, С2.3-алкинил и С^-халоалкил;
R3 е подбрано от Н, метил, етил, циклопропил, циклохексил и трифлуорометил;
R4 е С2.3-алкиленил; и
R5 е подбрано от Н, метил или етил;
и негови фармацевтично приемливи соли.
424
Вх. № 108012 /21.07.03
10. Съединение, съгласно претенция 2, и негови фармацевтично приемливи соли; в което А е подбрано от
X е подбрано от
Y е подбрано от
R5
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало и С^-алкил;
Rz е С^Сгалкиленил;
R е подбрано от заместен или незаместен 4-пиридил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 4-пиридазинил, 6-пиридазинил, индазолил, хинолинил,изохинолинил,хиназолинил,триазолил и 4-пиразолил;
заместеното R е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил, циано, С^г-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
425
Вх. № 108012/21.07.03
R1 е заместена или незаместена заместителна група, подбрана от фенил, инденил, тиенил, индолил, пиридил, нафтил, тетрахидронафтил, 2,1,3-бензотиадиазолил, индазолил, хинолил, изохинолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетрахидрохинолинил, бензодиоксанил, хиназолинил, фурил и пиролил;
заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани отхало, -OR3,-SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NHiC-j-Cj-anKHneHnn-R3), -(^-ΰ2 anKnneHnn)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^-алкиленил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С^С^алкиленил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, -OR3, оксо, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3,-NR3R3,-SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, С^-карбоксиалкил, нитро, С2.3-алкенил, С2.3-алкинил и С^-халоалкил;
R3 е подбрано от Н, метил, етил, циклопропил, циклохексил и трифлуорометил;
R4 е С2.3-алкиленил; и
R5 е подбрано от Н, метил или етил;
и техни фармацевтично приемливи соли.
11. Съединение, съгласно претенция 10, и негови фармацевтично приемливи соли, в което
426
Вх. № 108012/21.07.03
X е -C(O)-NH-;
Y е -NH-CH2-;
R е подбрано от заместен или незаместен 4-пиридил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 5-индазолил, 4-пиримидинил и 4-пиридазинил;
заместеното R е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
R1 е подбрано от заместен или незаместен фенил, индазолил, индолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, изохинолил, хинолил, тетрахидрохинолил, бензодиоксанил и хиназолинил;
заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани отхало,-OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^галкиленил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С^Сгалкиленил, морфолинилметил, метилпипердинилметил, метилпиперазинилметил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, -OR3, оксо, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил,
427
Вх.№ 108012 /21.07.03 циано, С^-хидроксиалкил, С^-карбоксиалкил, нитро, С2.3-алкенил, С2.3-алкинил и С^-халоалкил;
R3 е подбрано от Н, метил, етил, циклопропил, циклохексил и трифлуорометил;
R4 е С2.4-алкиленил; и
R5 е подбрано от Н, метил или етил.
12. Съединение, съгласно претенция 1, в което А е 9- или
10-членен кондензиран частично наситен хетероциклил или 9- или 10-членен кондензиран хетероарил;
X е подбрано от
Y е подбрано от
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, циано и С^-алкил, заместен с R2, или Ra и Rb заедно образуват С3-С4 циклоалкил;
Rz е С^Сгалкиленил. където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или едно -NH-;
R е подбрано от заместен или незаместен 5-6-членен хетероарил, съдържащ един или повече азотни атоми, и заместен или незаместен 9-10-членен кондензиран хетероарил, съдържащ един или повече азотни атоми;
заместеното R е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3,
428
Вх. № 108012/21.07.03 «?
‘‘Чни*·’
-SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, ~NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
R1 е подбрано от заместен или незаместен арил, подбран от фенил, нафтил, инденил и тетрахидронафтил, заместен или незаместен 5-6-членен хетероарил и заместен или незаместен 9-10-членен кондензиран хетероарил;
заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани отхало,-OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(CrC2 алкиленил R3), -(CrC2 anKnneHnn)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^алкиленил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-СгС2алкиленил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, -OR3, оксо, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^-алкил, циано, С^г-хидроксиалкил, С^-карбоксиалкил, нитро, С2.3-алкенил, С2.3-алкинил и С^-халоалкил;
R3 е подбрано от Н, С^-алкил, фенил, С3-С6 циклоалкил и
СГС2 халоалкил;
R4 е С2.3-алкиленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или с едно -NH-; и
R5 е подбрано от Н и С^.2 алкил;
и негови фармацевтично приемливи соли.
429
Вх. № 108012 /21.07.03
13. Съединение, съгласно претенция 1, в което А е подбрано от бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, индазолил, индолил,изоиндолил,хинолил,изохинолил, нафтпиридинил, тетрахидрохинолил, хиноксалинил и хиназолинил; и негови фармацевтично приемливи соли.
14. Съединение, съгласно претенция 1, и негови фармацевтично приемливи соли, в което А е 5- или 6-членен циклоалкенил;
X е подбрано от
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, циано и С1.2-алкил, заместен с R2, или Ra и Rb заедно образуват С3-С4 циклоалкил;
Rz е С^Сгалкиленил; където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или едно -NH-;
R е подбрано от заместен или незаместен 5-6-членен хетероарил, съдържащ един или повече азотни атоми, и заместен или незаместен 9-10-членен кондензиран хетероарил, съдържащ един или повече азотни атоми;
заместеното R е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор
430
Вх. № 108012/21.07.03 заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^г-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
R1 е подбрано от заместен или незаместен арил, подбран от фенил, нафтил, инденил и тетрахидронафтил, заместен или незаместен 5-6-членен хетероарил и заместен или незаместен 9-10-членен кондензиран хетероарил;
заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани отхало, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH^-C,алкиленил R3), -(CrC2 anKnneHnn)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^алкиленил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С^Сгалкиленил, С^-алкил, циано, С^-хидроксиалкил, нитро и С^-халоалкил;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, -OR3, оксо,-SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3,-NR3R3,-SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С^2-алкил, циано, С^г-хидроксиалкил, С123-карбоксиалкил, нитро, С2.3-алкенил, С2.3-алкинил и С^-халоалкил;
R3 е подбрано от Н, С^-алкил, фенил, С3-С6 циклоалкил и
СГС2 халоалкил;
R4 е С2.3-алкиленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или с едно -NH-; и
R5 е подбрано от Н и СЬ2 алкил.
15. Съединение, съгласно претенция 14, в което А е циклопентенил, и негови фармацевтично приемливи соли.
431
Вх. № 108012/21.07.03
16. Съединение, съгласно претенция 1, и негови фармацевтично приемливи соли, подбрани от
N- (4-хлорофенил) -3- [ (4-пиридинилметилен) амино] -4пиридинкарбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {3- [ (4-пиридилметил) амино] (2тиенил)} карбоксамид;
N- фенил {3- [ (4-пиридилметил) амино] (2-тиенил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- {3,4-дихлорофенил) (2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} -карбоксамид;
N- (3-хлорофенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {3- [ (4-пиридилметил) амино] (2пиридил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {3- [ (6-хинолилметил) амино ] (2пиридил)} карбоксамид;
N- (3,4-дихлорофенил) {2- [ (6-хинолилметил) амино] (3пиридил)} -карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {6-метил-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (3,4-дихлорофенил) {6-метил-2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- (З-флуоро-4-метилфенил) {6-метил-2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- (3,4-дихлорофенил) {6-хлоро-2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {6-хлоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
432
Вх. № 108012/21.07.03 {6-хлоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N- (3флуорофенил) карбоксамид;
N- (3-хлорофенил) {6-хлоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {3 - [ (4-пиридилметил) амино] (4пиридил)} карбоксамид;
N- (З-флуоро-4-метилфенил) {2- [ (4-пиридилметил} амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {2- [ (4-хинолилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {2- [ (5-хинолилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {2- [ (4-пиридилетил) амино] -5- (3-тиенил)(3-пиридил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {5- (4-метоксифенил) -2- [ (4пиридилметил) амино] - (3-пиридил)} карбоксамид; и
N-( 4-хлорофенил) {5-бромо-2- [ (4-пиридилметил) амино] -(3пиридил)} карбоксамид.
17. Съединение, съгласно претенция 1, с формула II в която Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, С^-алкил и -N(R6)2; η е 1-2;
R е подбрано от
433
Вх. № 108012/21.07.03
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азот-съдържащ хетероарил,и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотсъдържащ хетероарил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, С^-халоалкил и С^-алкокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил,
5-6-членен хетероарил и
9-10-членен кондензиран хетероарил, *w заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, С^-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С^Сгалкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С^-халоалкил и С1-6-алкокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало,
C^g-алкил, С^е-халоалкил, С^-алкокси, С^е-халоалкокси, С^е-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил; и R6 е Н или С^-алкил;
и негови фармацевтично приемливи изомери и соли.
18. Съединение, съгласно претенция 17,
434
Вх. № 108012/21.07.03 в което Ra и Rb са Н;
η е 1-2;
R е подбрано от4-пиридил, пиримидинил, триазолил, пиридазинил, индолил,изоиндолил,индазолил,хинолил, изохинолил, нафтиридинил и хинозалинил, където R е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани отхлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил, където R1 е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани отхлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфобинибметил, метилпипердинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорогометил. фенилокси, метокси и етокси; и
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, избран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
и негови фармацевтично приемливи соли.
435
Вх. № 108012/21.07.03
19. Съединение, съгласно претенция 1, с формула III, в която Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, С^-алкил и -N(R6)2; η е 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азот-съдържащ хетероарил,и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотсъдържащ хетероарил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, С^-халоалкил и С^-алкокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил,
5-6-членен хетероарил и
9-10-членен кондензиран хетероарил, заместеното R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, C^g-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор' заместен фенил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-Сг С2-алкиленил, С^-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С^-халоалкил и C^g-алкокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало,
436
Вх. № 108012/21.07.03
С^б-алкил,
C^g-халоалкил, С^-алкокси,
С^-халоалкокси,
С^-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил; и
Rs е Н или С^д-алкил;
и негови фармацевтично приемливи изомерй и соли,
20. Съединение, съгласно претенция 19, в което Ra и Rb са Н;
η е 1-2;
R е подбрано от 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил и хинозалинил; където R е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензмидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро. амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпипердипимметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси; и
437
Вх. № 108012/21.07.03
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран оттиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
и негови фармацевтично приемливи соли.
21. Съединение, съгласно претенция 1, с формула IV в която А3 е подбрано от CR2 и N;
А4 е подбрано от CR2 и N; при условие, че едното от А3 и А4 не е CR2;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, С^-алкил и -N(R6)2 ;
η е 1-2;
Re подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азот-съдържащ хетероарил,и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотсъдържащ хетероарил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, С^-халоалкил и С^-алкокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил,
5-6-членен. хетероарил и
438
Вх. № 108012/21.07.03
9-10-членен кондензиран хетероарил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, по избор заместен 5-6-членен хетероцикпил-С.,С2-алкиленил, С^-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С^-халоалкил и С^-алкокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало,
С^е-алкил,
С^б-халоалкил,
С^е-алкокси,
С^д-халоалкокси,
С^е-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил; и
R6 е Н или С^е-алкил;
и негови фармацевтично приемливи изомери и соли.
22. Съединени, съгласно претенция 21, в което R и Rb са Н;
η е 1-2;
R е подбрано от4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил и хинозалинил, където R е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
439
Вх. № 108012 /21.07.03
R1 е подбрано от фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил, където R1 е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпипердинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси; и
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран оттиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
и негови фармацевтично приемливи соли.
23. Съединение, съгласно претенция 1, с формула V в която А5 е подбрано от S, 0 и NR6;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, См-алкил и -N(R6)2; η е 1-2;
R е подбрано от
440
Вх. Ns 108012 /21.07.03
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азот-съдържащ хетероарил,и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотсъдържащ хетероарил, където R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, С^-халоалкил и C^g-алкокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил,
5-6-членен хетероарил и
9-10-членен кондензиран хетероарил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^е-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, С^-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероцикпил-С^Сгалкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С^-халоалкил и С^-алкокси;
R2e един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало.
С^-алкил,
С^е-халоалкил,
С^в-алкокси, C^g-халоалкокси, С^д-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил; и R6 е Н или С^-алкил;
и негови фармацевтично приемливи изомери и соли.
441
Вх. № 108012/21.07.03
24. Съединение, съгласно претенция 23, в което Ra и Rb са Н;
η е 1-2;
R е подбрано от4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил и хинозалинил, където R е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани отхлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил.
хинолил, пиридил, пиримидинил,пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензазолил, където R1 е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани отхлоро, флуоро, амино, хидрокси, цикпохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпипердинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси; и
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
и негови фармацевтично приемливи соли.
442
Вх. № 108012/21.07.03
25. Съединение, съгласно претенция 1, с формула в която А5 е подбрано от S, О и NR6;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, С^-алкил и -N(R6)2;
η е 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азот-съдържащ хетероарил, и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотсъдържащ хетероарил, където R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^алкил, С^-халоалкил и C^g-алкокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил,
5-6-членен хетероарил и
9-10-членен кондензиран хетероарил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, C^g-алкил, по избор заместен С3_6-циклоалкил, по избор заместен фенил, С^-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С^С^ алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С-^-халоалкил и С^-алкокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
443
Вх. № 108012/21.07.03
Η, хало,
С^е-алкил,
СЦе-халоалкил, СА-алкокси, С^-халоалкокси, С^е-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил; и
R6 е Н или С^-алкил;
и негови фармацевтично приемливи изомери и соли.
26. Съединение, съгласно претенция 25, в което Ra и Rb са Н;
η е 1-2;
R е подбрано от 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил,, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил и хинозалинил, където R е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил, където R1 е незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпипердинилметил,
444
Вх. № 108012 /21.07.03 метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси; и
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
и негови фармацевтично приемливи соли,
27. Съединение, съгласно претенция 1, с формула в която А5 е подбрано от S, О и NR6;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, С1.4-алкил и -N(R6)2;
η е 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азот-съдържащ хетероарил,и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотсъдържащ хетероарил, където R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, С-^-халоалкил и С ^-алкокси;
R е подбрано от незаместен или заместен арил,
445
Вх. № 108012/21.07.03
5-6-членен хетероарил и
9-10-членен кондензиран хетероарил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^е-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, С^-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С^Сзалкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С^-халоалкил и С^-алкокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало,
С^д-алкил,
С^д-халоалкил, С^б-алкокси, С^б-халоалкокси, С^е-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил; и
R6 е Н или С^е-алкил;
и негови фармацевтично приемливи изомери и соли.
28. Съединение, съгласно претенция 27, в което Ra и Rb са Н;
η е 1-2;
R е подбрано от 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил и хинозалинил, където R е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
446
Вх. № 108012/21.07.03
R1 е подбрано от фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил; където R1 е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани отхлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпипердинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси; и
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран оттиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
и негови фармацевтично приемливи соли.
29. Съединение, съгласно претенция 1, с формулите в които А5 е подбрано от S, 0 и NR6;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, С^-алкил и -N(R6)2; η е 1-2;
R е подбрано от
447
Вх. № 108012 /21.07.03
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азот-съдържащ хетероарил, и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотсъдържащ хетероарил, където R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, СА-алкил, СА-халоалкил и СА-алкокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил,
5-6-членен хетероарил и
9-10-членен кондензиран хетероарил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, Су-алкил, по избор заместен С3.6-цикпоалкил, по избор заместен фенил, Су-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-СтСгалкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, Су-халоалкил и СА-алкокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало,
С^е-алкил,
Аб-халоалкил, СУе-алкокси, Аб-халоалкокси, С^-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил; и R6 е Н или C^g-алкил;
и негови фармацевтично приемливи изомери и соли.
448
Вх. № 108012/21.07.03
30. Съединение, съгласно претенция 29, в което Ra и Rb са Н;
η е 1-2;
R е подбрано от4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил и хинозалинил, където R е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил, където R1e незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, цикпохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпипердинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси; и
R5 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
и негови фармацевтично приемливи соли.
449
Вх. № 108012/21.07.03
31. Съединение, съгласно претенция 1, с формулата в която А5 е подбрано от S, О и NR6;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, С^-алкил и -N(R6)2;
η е 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азот-съдържащ хетероарил, и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотсъдържащ хетероарил, където R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, С^-халоалкил и С^-алкокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил,
5-6-членен хетероарил и
9-10-членен кондензиран хетероарил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, C^g-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, С^-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С^Сзалкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С^-халоалкил и С^-алкокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
450
Вх. № 108012/21.07.03
ШИ н, хало,
C^g-алкил,
С^-халоалкил,
С^б-алкокси,
С^е-халоалкокси,
С^е-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил; и
R6 е Н или С^б-алкил;
и негови фармацевтично приемливи изомери и соли.
32. Съединение, съгласно претенция 31, в което Ra и Rb са Н;
η е 1-2;
R е подбрано от 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил и хинозалинил, където R е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил, където R1 е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпипердинил
451
Вх. № 108012 /21.07.03 метил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси; и
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил; трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
и негови фармацевтично приемливи соли.
33. Съединение, съгласно претенция 1, с формулата в която А5 е подбрано от S, О и NR6;
А6 е подбрано от CR2 и N;
***’ R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азот-съдържащ хетероарил,и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотсъдържащ хетероарил, където R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, C^g-халоалкил и C^g-алкокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен
452
Вх. № 108012/21.07.03 арил,
5-6-членен хетероарил и
9-10-членен кондензиран хетероарил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^е-алкил, по избор заместен Сз_6-циклоалкил, по избор заместен фенил, С^-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С1-С2алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С^-халоалкил и С^-алкокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало,
С^д-алкил,
С^е-халоалкил,
С^е-алкокси,
С^е-халоалкокси,
С^е-карбоксиалкил,
R6
а)
Ь) незаместен незаместен
Н или С^-алкил;
е
R10 или заместен арил и или заместен 5-6-членен хетероарил;
и R13 е Н; или
R10 е и R13 е Н; или
453
Вх. № 108012/21.07.03
с) R10 е Н, R11 е , R12
О н
и R13 е Н; или
d) R10 е Н, R11 е
Η (CRaRb)n XR и R13 е Н; или
е) R10 е Н, R11 е Н, R12 е о
н и R13 е
f) R10eH, R11 е Н, R12e
H (CRaRb)n ^R
Ra и Rb са независимо подбрани от H, хало,
С^-алкил и -N(R6)2; и η е 1-2;
и негови фармацевтично приемливи изомери и соли.
454
Вх. № 108012/21.07.03
34. Съединение, съгласно претенция 33, в което Ra и Rb са Н;
η е 1-2;
R е подбрано от 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил и хинозалинил, където R е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил, където R1 е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпипердинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси; и
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
и негови фармацевтично приемливи соли.
455
Вх. № 108012/21.07.03
35. Съединение, съгласно претенция 1, с формула ΙΓ в която R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азот-съдържащ хетероарил,и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран хетероарил, където заместеното R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, оксо, хидрокси, С^-алкил, C^g-халоалкил, С^-алкокси, по избор заместен хетероцикпилС^б-алкокси, по избор заместен хетероциклил-С^алкиламино, по избор заместен хетероцикпил-С^-алкил, С16-алкиламино-С2.4-алкиленил, С^б-алкиламино-С^-алкокси, С^б-алкиламино-С^б-алкокси-С^е-алкокси и по избор заместен хетероцикпил-С2.4-алкинил;
*·-·- R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, циклоалкил,
5-6-членен хетероарил и
9-10-членен бицикпичен и 11-14-членен трицикличен хетероциклил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^б-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-СгС4-алкиленил,
456
Вх. № 108012/21.07.03
С1.2-халоалкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилСгС4-алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпил-С2-С4алкенил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилСгС4-алкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилсулфонил, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпиламино, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор заместен 5-6-членен хетероцикпил-С^-алкилкарбонил, С^-халоалкил, С^-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, оксо, циано, -NHC(O)NH2, алкилкарбониламино, аминосулфонил, С^-алкилсулфонил, халосулфонил, СЪ4-алкилкарбонил, С^з-алкиламино-С^-алкил, С^з-алкиламино-С^з-алкокси, С1.3-алкиламино-С1.3-алкокси-С1.3алкокси, С1.4-алкоксикарбонил, С1.4-алкоксикарбониламино-С1.4алкил, С^-хидроксиалкил, ° и СГ4-алкокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало, хидрокси, амино,
С^е-алкил, С^е-халоалкил,
С^-алкокси,
С^г-алкиламино, аминосулфонил,
С3.6-циклоалкил, циано,
457
Вх. № 108012 /21.07.03
С^-хидроксиалкил, нитро,
С2.3-алкенил,
С2.3-алкинил,
Сфб-халоалкокси,
С^-карбоксиалкил,
5-6-членен хетероциклил-С^-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероциклил;
R4 е подбрано от директна връзка, С^-алкил и
Rz е подбрано от С^-алкил, С2.6-разклонен алкил, С2.4-разкпонен халоалкил, амино-С^^алкил и С^-алкиламино-С^-алкил;
Re и Rf са независимо подбрани от Н и С^г-халоалкил; и
R7 е подбрано от Н, С^-алкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^з-алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С^Сзалкил, С^з-алкиламино-С^з-алкил, С^з-алкокси-С^-алкил и С^з-алкокси-С^з-алкокси-С^з-алкил;
при условие, че R2 не е Н, или при условие, че R1 не е хетероарил или арил, или при условие, че R е заместено с по избор заместен хетероциклил-С^-алкокси, по избор заместен хетероциклил-С^алкиламино, по избор заместен хетероцикпил-Сфб-алкил, С^-алкиламино-С^-алкинил, С^в-алкиламино-С^б-алкокси, С^еалкиламино-С^б-алкокси-С^б-алкокси или по избор заместен хетероциклил-С2.4-алкинил, или при условие, че R1 е заместено с по избор заместен фенилокси, по избор заместен 5-6-членен хетероциклилокси, по избор заместен 5-6-членен хетероциклилсулфонил, по избор заместен 5-6-членен
458
Вх. №108012/21.07.03 хетороциклиламино, по избор заместен 5-6-членен хетероцикпилкарбонил, по избор заместен 5-6 -членен хетероцикпил-С1.4-алкилкарбонил, С^-алкиламино-С^з-алкокси или С^з-алкиламино-С^з-алкокси-С^з-алкокси; и още при условие, че R не е 3-пиридил когато R5 е СН2;
и негови фармацевтично приемливи изомери и производни.
36. Съединение, съгласно претенция 35, в което R е подбрано от 4-пиридил, 3-пиридил, 2-пиридил, пиримидинил, триазолил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, бензотриазолил, 2,3дихидробензофурил, 2-оксо-1,2-дихидрохинол-7-ил, нафтиридинил и хинозалинил, R е незаместено или заместен с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, диметиламинопропинил,
1-метилпипердинилметокси, диметиламиноетоксиетокси, метокси и етокси; Rt е подбрано от фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил, нафтил, циклохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2дихидрохинолил, 1,2,3,4-тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2,3-дихидро-1Н-индолил, нафтиридинил, хинозалинил, бензо[д]изотиазолил, 2,3,4,4а,9,9ахексахидро-1 Н-З-аза-флуоренил, 5,6,7-трихидро-1,2,4триазоло[3,4-а]изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, дихидро-бензимидазолил, бензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазолил;
R1 е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4
459
Вх. № 108012 / 21.07.03 метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, Гметилпиперазин-4-илметил, 1метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропил, пиперидин-1илметил, 1-метилпиперидин-4-ил метил, 2-метил-2-(1метилпиперидин-4-ил)етил, морфолинилетил, 1-(4-морфолинил)2,2-диметилпропил, пиперидин-4-илетил, 1-Вос-пиперидин-4илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-4-илметил, 1-Вос-пиперидин-4-илметил, пиперидин-4илпропил, 1-Вос-пиперидин-4-илпропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2-илпропил, 1-Вос-пиролидин-2илпропил, пиролидин-1-илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Воспиролидин-2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонил, 4метилпиперазин-1 -илкарбонилетил, метоксикарбонил, аминометилкарбонил, диметиламинометилкарбонил, 3етоксикарбонил1-2-метилЧиг-5-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4метил-1-пиперидил, 1-Вос-4-пиперидил, пиперидин-4-ил, 1метилпиперидин-4-ил, 1-метил-(1,2,3,6-тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуорометил-1-пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, трет,бутил, emop.-бутил, трифлуорометил, пентафлуороетил, нонафлуоробутил, диметиламинопропил, 1,1-ди(трифлуорометил) -1-хидроксиметил, 1-1-ди(трифлуорометил) -1(пиперидинилетокси)метил, 1,1-ди(трифлуорометил) -1(метоксиетоксиетокси)метил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуорометокси, 1-аминоетил, 2-аминоетил, 1-(Nизопропиламино)етил, 2- (М-изопропиламино)етил, диметиламиноетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3илметокси, 1-Вос-азетидин-З-илметокси, пирол-2-илметокси, 1-Вос
460
Вх. № 108012/21.07.03 пирол-2-илметокси, пирол-1-илметокси, 1-метил-пирол-2илметокси, 1-изопропил-пирол-2-илметокси, 1-Вос-пипердин-4илметокси, пипердин-4-илметокси, 1-метилпипердин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси;
R2e подбрано от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, цикпопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран оттиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
R4e подбрано от директна връзка, етил, бутил, и
Rze подбрано от метиленил, етиленил, и аминоетиленил;
и негови фармацевтично приемливи производни.
37. Съединение, съгласно претенция 1, с формула XI в която R е подбрано от
а) незаместен или заместен 5- или 6-членен азот-съдържащ хетероарил, и
461
Вх. № 108012/21.07.03
Ь) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран хетероарил, където заместеното R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, С^-халоалкил, С^-алкокси, по избор заместен хетероциклил-С^-алкокси, по избор заместен хетероциклил-С^-алкиламино, по избор заместен хетероциклил-С^-алкил, С^-алкиламино-С^алкинил, С^б-алкиламино-С^б-алкокси, С^б-алкиламино-С^балкокси-С^е-алкокси и по избор заместен хетероцикпил-С^алкинил;
R1 е пръстен, подбран от незаместен или заместен
4-6-членен наситен или частично ненаситен моноцикличен хетероциклил,
9-10-членен наситен или частично ненаситен бицикличен хетероциклил, и
13-14-членен наситен или частично ненаситен трицикличен хетероциклил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, C^g-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-СгС4-алкиленил, С^халоалкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-СгС4алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С2-С4-алкенил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилокси, по избор заместен 4-6 -членен хетероциклил-С1-С4-алкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилсулфонил, по избор заместен 46-членен хетероцикпиламино, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилкарбонил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С^-алкилкарбонил, С^-халоалкил, См-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, оксо, циано, аминосулфонил, CV2462
Вх. № 108012/21.07.03 алкилсулфонил, халосулфонил, С^-алкилкарбонил, С^далкиламино-СЦз-алкил, С^-алкиламино-Сфз-алкокси, С^алкиламино-С^з-алкокси-С^з-алкокси, С14-алкоксикарбонил, Смалкоксикарбониламино-С^-алкил,
С^-хидроксиалкил, и СЦд-алкокси;
R2e един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало, хидрокси, ** амино,
C^g-алкил,
СА-халоалкил,
Сфд-алкокси,
СА-алкиламино, аминосулфонил,
Сфд-циклоалкил, циано,
СА-хидроксиалкил, нитро,
С2.3-алкенил,
С2.3-алкинил,
Сфе-халоалкокси,
С-^-карбоксиалкил,
5-6- -членен хетероциклил-Сф6-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероциклил;
R4e подбрано от директна връзка, С14-алкил, и
463
Вх. № 108012/21.07.03
Rze подбрано от С1.2-алкил, С2.6-разкпонен алкил, С2.4-разклонен халоалкил, амино-С^-алкил и. С^-алкиламино-С^-алкил;
Re и Rf са независимо подбрани от Н и С^-халоалкил; и R7e подбрано от Н, С^-алкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^-алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С^Сзалкил, С^з-алкокси-С^-алкил и С^з-алкокси-С^-алкокси-С^-алкил;
и негови фармацевтично приемливи изомери и производни.
38. Съединение, съгласно претенция 37, в което R е подбрано от 4-пиридил, 3-пиридил, 2-пиридил, пиримидинил,триазолил, пиридазинил, индолил,изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, бензотриазолил, нафтиридинил и хинозалинил, където R е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, диметиламинопропинил, 1метилпипердинилметокси, диметиламиноетоксиетокси, метокси и етокси; R.] е подбрано от 1,2-дихидрохинолил, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолил, 2,3-дихидро-1Н-индолил, дихидро-бензимидазолил, бензо[д]изотиазолил, 2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1 Н-З-азафлуоренил, 5,6,7-трихидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолил и
W тетрахидрохинолинил;
R1 е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, 1-метилпиперазин-4-илметил, 1метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропил, пиперидин-1илметил, 1-метилпиперидин-4-илметил, 2-метил-2- (1метилпиперидин-4-ил)етил, морфолинилетил, 1- (4-морфолинил) 464
Вх. № 108012/21.07.03
2,2-диметилпропил, пиперидин-4-илетил, 1-Вос-пиперидин-4илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-4-илметил, 1-Вос-пиперидин-4-илметил, пиперидин-4илпропил, 1-Вос-пиперидин-4-илпропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2-илпропил, 1-Вос-пиролидин-2илпропил, пиролидин-1-илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Воспиролидин-2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонил, 4метилпиперазин-1-илкарбонилетил, метоксикарбонил, аминометилкарбонил, диметиламинометилкарбонил, 3етоксикарбонил-2-метил4иг-5-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-метил1-пиперидил, 1-Вос-4-пиперидил, пиперидин-4-ил, 1метилпиперидин-4-ил, 1-метил-(1,2,3,6-тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуорометил-1-пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, трет,бутил, emop.-бутил, трифлуорометил, пентафлуороетил, нонафлуоробутил, диметиламинопропил, 1,1-ди(трифлуорометил)1 -хидроксиметил, 1,1 -ди(трифлуорометил)-1 (пиперидинилетокси)метил, 1,1-ди(трифлуорометил)-1(метоксиетоксиетокси)метил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуорометокси, 1-аминоетил, 2-аминоетил, 1- (Nизопропиламино)етил, 2- (М-изопропиламино)етил, диметиламиноетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3илметокси, 1-Вос-азетидин-З-илметокси, пирол-2-илметокси, 1-Воспирол-2-илметокси, пирол-1-илметокси, 1-метил-пирол-2илметокси, 1-изопропил-пирол-2-илметокси, 1-Вос-пипердин-4илметокси, пипердин-4-илметокси, 1-метилпипердин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси;
465
Вх. № 108012/21.07.03
R2e подбрано от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
R4e подбрано от директна връзка, етил, бутил, и : и
Rz е подбрано от метиленил, етиленил, и аминоетиленил;
и негови фармацевтично приемливи производни.
39. Съединение, съгласно претенция 1, с формула XI
4fe***' в която R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азот-съдържащ хетероарил и,
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран хетероарил, заместеното R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, C^g-алкил, С^-халоалкил,
466
Вх. № 108012/21.07.03
С^-алкокси, по избор заместен хетероцикпил-С^-алкокси, по избор заместен хетероциклил-СЦе-алкиламино, по избор заместен хетероцикпил-С^-алкил, С1.6-алкиламино-С2.4алкинил, С^-алкиламино-С^-алкокси, С1.6-алкиламино-С1.6алкокси-С^е-алкокси и по избор заместен хетероциклил-С2.4алкинил;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, циклоалкил,
5-6-членен хетероарил и
9-10-членен бицикличен и 13-14-членен трицикличен хетероциклил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, СЦе-алкил, по избор заместен С3.6-цикпоалкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-СгС4-алкиленил, С^_2халоалкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-СгС4алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпил-С2-С4-алкенил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпил-СгС4-алкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилсулфонил, по избор заместен 4-
6-членен хетероцикпиламино, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор заместен 5-6 -членен хетероцикпил-С^-алкилкарбонил, С^-халоалкил, С^-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, С^алкилсулфонил, халосулфонил, С^-алкилкарбонил, С^алкиламино-С^з-алкил, СЦз-алкиламино-С^-алкокси, Cv3алкиламино-С^з-алкокси-С^з-алкокси, См-алкоксикарбонил, Смалкоксикарбониламино,
467
Вх. № 108012/21.07.03
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от хало, хидрокси, амино,
Сф6-алкил,
Сф6-халоалкил,
Сф6-алкокси,
Сф6-алкиламино, аминосулфонил,
Сф6-циклоалкил, циано,
Сф2-хидроксиалкил, нитро,
С2.3-алкенил,
Сф3-алкинил,
Сф6-халоалкокси,
Сф6-карбоксиалкил,
5-6-членен хетероциклил-Сф6-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероциклил;
R4e подбрано от директна връзка, Сф4-алкил, и
НО
Rze подбрано от Сф2-алкил, С2.6-разклонен алкил, С2.4-разклонен халоалкил, амино-Сф4-алкил и Сф2-алкиламино-Сф2-алкил;
Ren Rfca независимо подбрани от Н и Сф2-халоалкил, и
468
Вх. № 108012 /21.07.03
R7e подбрано от Н, С^-алкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^з-алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С^Сзалкил, Су-алкокси-СА-алкил и С^-алкокси-Су-алкокси-С/.з-алкил;
и негови фармацевтично приемливи изомери и производни.
40. Съединение, съгласно претенция 39, в което R е подбрано от 4-пиридил, 3-пиридил, 2-пиридил, пиримидинил,триазолил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, бензотриазолил, нафтиридинил и хинозалинил;
R е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, диметиламинопропинил, 1метилпипердинилметокси, диметиламиноетоксиетокси, метокси и етокси;
R1e подбрано от фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил, нафтил, цикпохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2-дихидрохинолил, 1,2,3,4-тетрахидро-изохинилил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2,3-дихидро-1Н-индолил, нафтиридинил, **· хинозалинил, бензо[д]изотиазолил, 2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1Н-3аза-флуоренил, 5,6,7-трихидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, дихидробензимидазолил, бензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазолил;
R1 е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4етилпиперазинилсулфонил, цикпохексил, фенил, фенилметил,
469
Вх. № 108012/21.07.03 морфолинилметил, 1-метилпиперазин-4-илметил, 1метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропил, пиперидин-1илметил, 1-метил пиперидин-4-ил метил, 2-метил-2- (1метилпиперидин-4-ил)етил, морфолинилетил, 1-(4-морфолинил) 2,2-диметилпропил, пиперидин-4-илетил, 1-Вос-пиперидин-4илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-4-илметил, 1-Вос-пиперидин-4-илметил, пиперидин-4илпропил, 1-Вос-пиперидин-4-илпропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2-илпропил, 1-Вос-пиролидин-2илпропил, пиролидин-1-илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Воспиролидин-2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонил, 4метилпиперазин-1 -илкарбонилетил, метоксикарбонил, аминометилкарбонил, диметиламинометилкарбонил, 3етоксикарбонил-2-метилЧиг-5-ил, 4-метилпиперазин-1 -ил, 4-метил1-пиперидил, 1-Вос-4-пиперидил, пиперидин-4-ил, 1метилпиперидин-4-ил, 1-метил-(1,2,3,6-тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуорометил-1-пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, трет.бутил, emop.-бутил, трифлуорометил, пентафлуороетил, нонафлуоробутил, диметиламинопропил, 1,1-ди(трифлуорометил) -1-хидроксиметил, 1,1-ди(трифлуорометил) -1(пиперидинилетокси)метил, 1,1-ди(трифлуорометил) -1(метоксиетоксиетокси)метил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуорометокси, 1-аминоетил, 2-аминоетил, 1- (Nизопропиламино)етил, 2- (М-изопропиламино)етил, диметиламиноетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3илметокси, 1-Вос-азетидин-З-илметокси, пирол-2-илметокси, 1-Воспирол-2-илметокси, пирол-1- илметокси, 1-метил-пирол-2
470
Вх. № 108012 /21.07.03 илметокси, 1-изопропил-пирол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси;
R2 е подбрано от хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
R4e подбрано от директна връзка, етил, бутил, и
НО
Rze подбрано от метиленил, етиленил, и аминоетиленил;
и негови фармацевтично приемливи производни.
41. Съединение, съгласно претенция 1, с формула XI
XI в която R е подбрано от
а) незаместен или заместен 5- или 6-членен азот-съдържащ хетероарил,и
471
Вх. № 108012/21.07.03
Ь) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран хетероарил, заместеното R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, C^g-алкил, СА-халоалкил, C^g-алкокси, по избор заместен хетероциклил-СА-алкокси, по избор заместен хетероциклил-СА-алкиламино, по избор заместен хетероциклил-СА-алкил, СА-алкиламино-САг алкинил, СЦд-алкиламино-СЦд-алкокси, СА-алкиламино-С^алкокси-С^д-алкокси и по избор заместен хетероциклил-С2.4алкинил;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, циклоалкил,
5-6-членен хетероарил и
9-10-членен бицикпичен и 13-14-членен трицикличен хетероциклил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители подбрани от хало, С^-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-СгС4-алкиленил, Ον2халоалкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С1-С4алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С2-С4-алкенил, *** по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-СЦ-Сд-алкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилсулфонил, по избор заместен 46-членен хетероциклиламино, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилкарбонил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С^-алкилкарбонил, С^-халоалкил, С^-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, Ον2алкилсулфонил, халосулфонил, С^-алкилкарбонил, 0ν3
472
Вх. № 108012/21.07.03 алкиламино-С^з-алкил, С^-алкиламино-С^-алкокси, С^алкиламино-С^з-алкокси-С^з-алкокси, С^-алкоксикарбонил, С1-4алкоксикарбониламиноС^-алкил, С14-хидроксиалкил, и С1-4-алкокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало, хидрокси, амино,
C^g-алкил,
Сфе-халоалкил,
C^g-алкокси,
С-^-алкиламино, аминосулфонил,
С3.6-циклоалкил, циано,
Сфз-хидроксиалкил, нитро,
С2.3-алкенил,
С2.3-алкинил,
С^-халоалкокси,
C^g-карбоксиалкил,
5-6-членен хетероциклил-С^-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероциклил;
R4e подбрано от директна връзка, С^-алкил, и
НО
473
Вх. № 108012/21.07.03
Rze подбрано от С^-алкил, С2.6-разклонен алкил, С2.4-разклонен халоалкил, амино-С^-алкил и С^-алкиламино-С^-алкил;
Re и Rf са независимо подбрани от Н и С^-халоалкил; и
R7e подбрано от Н, С^-алкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^-алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-СгС3алкил, С^-алкокси-С^-алкил и С^-алкокси-С^-алкокси-С^з-алкил;
при условие, че R1 е заместен с по избор заместен фенилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилокси, по избор заместен 4-6членен хетероциклил-См-алкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилсулфонил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклиламино, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпил-С^-алкилкарбонил, С^з-алкиламино-С^з-алкокси или С^з-алкиламино-С^з-алкокси-С^з-алкокси; и още при условие, че R не е 3-пиридил, когато R5e СН2;
и негови фармацевтично приемливи изомери и производни.
42. Съединение, съгласно претенция 41, в което R е подбрано от 4-пиридил, 3-пиридил, 2-пиридил, пиримидинил,триазолил, пиридазинил, индолил,изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, бензотриазолил, нафтиридинил и хинозалинил;
R е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, диметиламинопропинил, 1метилпипердинилметокси, диметиламиноетоксиетокси, метокси и етокси;
R1 е подбрано от фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил, нафтил, циклохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил,
474
Вх. № 108012 /21.07.03 ’’Ш*' тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2-дихидрохинолил, 1,2,3,4-тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2,3-дихидро-1Н-индолил, нафтиридинил, хинозалинил, бензо[д]изотиазолил, 2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1 Н-3аза-флуоренил, 5,6,7-трихидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазолил;
R1 е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, 1-метилпиперидин-4-илметил, 1метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропил, пиперидин-1илметил, 1-метилпиперидин-4-илметил, 2-метил-2-(1метилпиперидин-4-ил)етил, морфолинилетил, 1-(4-морфолинил)2,2-диметилпропил, пиперидин-4-илетил, 1-Вос-пиперидин-4илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-4-илметил, 1-Вос-пиперидин-4-илметил, пиперидин-4илпропил, 1-Вос-пиперидин-4-илпропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2-илпропил, 1-Вос-пиролидин-2илпропил, пиролидин-1-илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Воспиролидин-2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонил, 4метилпиперазин-1-илкарбонилетел, метоксикарбонил, аминометилкарбонил, диметиламинометилкарбонил, 3етоксикарбонил-2-метил4иг-5-ил, 4-метилпиперазин-1 -ил, 4-метил1-пиперидин, 1-Вос-4-пиперидил, пиперидин-4-ил, 1метилпиперидин-4-ил, 1-метил-(1,2,3,6-тетрахидропиридил),
475
Вх. № 108012 /21.07.03 имидазолил, морфолинил, 4-трифлуорометил-1-пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, трет.бутил, етор.-бутил, трифлуорометил, пентафлуороетил, нонафлуоробутил, диметиламинопропил, 1,1-ди(трифлуорометил)1-хидроксиметил, 1,1-ди(трифлуорометил) -1(пиперидинилетокси)метил, 1,1 -ди(трифлуорометил)-1 (метоксиетоксиетокси)метил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, три флуоро мето кси, 1-аминоетил, 2-аминоетил, 1-(Νизопропиламино)етил, 2-(М-изопропиламино)етил, диметиламиноетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3илметокси, 1-Вос-азетидин-З-илметокси, пирол-2-илметокси, 1-Воспирол-2-илметокси, пирол-1-илметокси, 1-метил-пирол-2илметокси, 1-изопропил-пирол-2-илметокси, 1-Вос-пипердин-4илметокси, пипердин-4-илметокси, 1-метилпипердин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси;
R2e подбрано от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, аметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен, фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
R4 е подбрано от директна връзка, етил, бутил, и
Rze подбрано от метиленил, етиленил, и аминоетиленил;
и негови фармацевтично приемливи прс
476
Bx. №s 108012/21.07.03
43. Съединение, съгласно претенция 1, с формула II'
II' в която R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен не-азот-съдържащ ? хетероциклил,и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран частично ненаситен хетероциклил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, C^g-алкил, С^-халоалкил, С^-алкокси, по избор заместен хетероциклил-С^-алкокси, по избор заместен хетероциклил-С^д-алкиламино, по избор заместен хетероциклил-С^д-алкил, С1.6-алкиламино-С2.4-алкинил, С^далкиламино-С^д-алкокси, С^д-алкиламино-С^д-алкокси-С^далкокси и по избор заместен хетероцикпил-С2.4-алкинил;
R1 е подбрано от незаместен или заместен *·*· арил, циклоалкил,
5-6-членен хетероарил и
9-10-членен бицикличен и 13-14-членен трицикличен хетероциклил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, C^g-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С4-С4-алкиниленил, Cs 2-халоалкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпил-С^С^
477
Вх. № 108012 /21.07.03 алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С2-С4-алкенил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С^С^алкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилсулфонил, по избор заместен 46-членен хетероцикпиламино, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С^-алкилкарбонил, С^-халоалкил, См-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, оксо, -NHC(O)NH2, алкилкарбониламино, циано, аминосулфонил, С^г-алкилсулфонил, халосулфонил, Ον4алкилкарбонил, С^з-алкиламино-С^з-алкил, С^з-алкиламино-С^залкокси, С^з-алкиламино-С^з-алкокси-С^з-алкокси, Смалкоксикарбонил, С1.4-алкоксикарбониламино-С1.4-алкил, С^хидроксиалкил, и С^-алкокси;
R2e един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало, хидрокси, амино, ► С^з-алкил,
Сфе-халоалкил, Cve-аЛКОКСИ, С^-алкиламино, аминосулфонил, С3.6-циклоалкил, циано,
С^-хидроксиалкил, нитро,
478
Вх. № 108012/21.07.03
С2.3-алкенил,
С2.3-алкинил,
С^-халоалкокси,
С143-карбоксиалкил,
5-6-членен хетероциклил-С^-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероциклил;
R4 е подбрано от директна връзка, С^-алкил, и
НО
R2 е подбрано от С^-алкил, С2.6-разклонен алкил, С2.4-разклонен халоалкил, амино-С^-алкил и С^-алкиламино-С^-алкил;
Ren Rfca независимо подбрани от Н и С^-халоалкил; и
R7e подбрано от Н, С^-алкил, по избор заместен фенил-С^з-алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен 4-6 членен хетероциклил-С1-С3-алкил, С^з-алкиламино-С^з-алкил, Ον3алкокси-С^-алкил и С^з-алкокси-С^з-алкокси-С^з-алкил;
и негови фармацевтично приемливи изомери и производни.
44. Съединение, съгласно претенция 43, в което R е подбрано от 2,3-дихидробензофурил и тетрахидропирин, R е незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани отхлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, диметиламинопопропинил, 1метилпипердинилметокси, диметиламиноетоксиетокси, метокси и етокси; R1 е подбрано от фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил, нафтил, циклохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2дихидрохинолил, 1,2,3,4-тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2,3-дихидро-1Н-индолил,
479
Вх. № 108012/21.07.03 нафтиридинил, хинозалинил, бензо[д]изотиазолил, 2,3,4,4а,9,9ахексахидро- 1Н-3-аза-флуоренил, 5,6,7-трихидро-1,2,4триазоло[3,4-а]изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, дихидро-бензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазолил;
R1 е незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4метилпиперазинилсулфонил, цикпохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, 1-метилпиперазин-4-илметил, 1метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропиЛ-пиперидин-1илметил, 1 -метилпиперидин-4-илметил, 2-метил-2-(1 метилпиперидин-4-ил)етил, морфолинилетил, 1-(4-морфолинил)-
2,2-диметилпропил-пиперидин-4-илетил, 1-Вос-пиперидин-4илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-4-илметил, 1-Вос-пиперидин-4-илметил, пиперидин-4илпропил, 1-Вос-пиперидин-4-илпропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2-илпропил, 1-Вос-пиролидин-2илпропил, пиролидин.-1-илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Воспиролидин-2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонил-4метилпиперазин-1 -илкарбонилетил, метоксикарбонил, аминометилкарбонил, диметиламинометилкарбонил, 3етоксикарбонил-2-метил-Тиг-5-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-метил1-пиперидил, 1-Вос-4-пиперидил, пиперидин-4-ил, 1метилпиперидин-4-ил, 1-метил-(1,2,3,6-тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуорометил-1-пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, трет.-бутил,
480
Вх. № 108012 /21.07.03 втор.-бутил, трифлуорометил, пентафлуороетил, нонафлуоробутил, диметиламинопропил, 1,1-ди(трифлуорометил)1-хидроксиметил, 1,1-ди(трифлуорометил) -1(пиперидинелетокси)метил, 1,1 -ди(трифлуорометил)-1 (метоксиетоксиетокси)метил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуорометокси, 1-аминоетил, 2-аминоетил, 1-(Nизопропиламино)етил, 2-(М-изопропиламино)етил, диметиламиноетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3илметокси, 1-Вос-азетидин-З-илметокси, пирол-2-илметокси, 1-Воспирол-2-илметокси, пирол-1-илметокси, 1-метил-пирол-2илметокси, 1-изопропил-пирол-2-ил метокси, 1-Вос-пипердин-4илметокси, пипердин-4-илметокси, 1-метилпипердин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси;
R2 е подбрано от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
R4e подбрано от директна връзка, етил, бутил, и
НО ; и
R2e подбрано от метиленил, етиленил и аминоетиленил;
и негови фармацевтично приемливи производни.
481
Вх.№ 108012 /21.07.03
45. Съединение, съгласно претенция 1, с формула XII в която R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, циклоалкил,
5-6-членен хетероарил и
9-10-членен бицикличен и 13-14-членен трицикличен хетероциклил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^е-алкил, по избор заместен С3.6-циклоалкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^Се-алкиленил, СА_2халоалкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-СгС4 алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С.1-С2-алкенил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С^Сб-алкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилсулфонил, по избор заместен 46-членен хетероциклиламино, по избор заместен 4-6-членен хетероцикпилкарбонил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С.|.4-алкилкарбонил, С^-халоалкил, С^-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, циано, аминосулфонил, СЬ2
482
Вх. № 108012/21.07.03 алкилсулфонил, халосулфонил, См-алкилкарбонил, С^алкиламино-С-^-алкил, С1.3-алкиламино-С1.3-алкокси, С^алкиламино-С^з-алкокси-С^з-алкокси, С^-алкоксикарбонил, С1Лалкоксикарбониламино,
С^-алкил, С^-хидроксиалкил, и С^-алкокси;
R5e един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало, хидрокси, амино,
С^е-алкил,
С^б-халоалкил,
С^е-алкокси,
С^-алкиламино, аминосулфонил,
С3.6-циклоалкил, циано,
С^г-хидроксиалкил, нитро,
С2.3-алкенил,
С2.3-алкинил,
С^е-халоалкокси,
С^е-карбоксиалкил,
5-6-членен хетероциклил-С1.6-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероциклил;
Re и Rfca независимо подбрани от Н и С^-халоалкил;
483
Вх. № 108012 /21.07.03
R7e подбрано от Н, С^-алкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С^-алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С1-С3алкил, С^-алкокси-С^-алкил и С^з-алкокси-С^з-алкокси-С^-алкил; и R20e един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, C^g-алкил, С^е-халоалкил, С^-алкокси, по избор заместен хетероциклил-С^-алкокси, по избор заместен хетероциклил-С^алкиламино, по избор заместен хетероцикпил-С^-алкил, С^алкиламино-С2.4-алкинил, С^-алкиламино-С^-алкокси, С^б-алкиламино-С^б-алкокси-С^е-алкокси и по избор заместен хетероциклил-С2.4-алкинил;
и негови фармацевтично приемливи изомери и производни.
46. Съединение, съгласно претенция 45, в което R1e подбрано от фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил, нафтил, циклохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил,
1,2-дихидрохинолил, 1,2,3,4-тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2,3-дихидро-1Н-индолил, нафтиридинил. хинозалинил, бензо[д]изотиазолил, 2,3,4,4а,9,9ахексахидро-1 Н-З-аза-флуоренил, 5,6,7-трихидро-1,2,4триазоло[3,4-а]изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, дихидро-бензимидазолил, бензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазолил, където R1 е незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Восаминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил- 4-метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, 1 -метилпиперазин-4-илметил,
484
Вх. № 108012 /21.07.03
1-метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропил, пиперидин-1илметил, 1-метилпиперидин-4-илметил, 2-метил-2- (1метилпиперидин-4-ил)етил, морфолинилетил, 1-(4-морфолинил)-
2,2-диметилпропил, пиперидин-4-илетил, 1-Вос-пиперидин-4илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-4-илметил, 1-Вос-пиперидин-4-илметил, пиперидин-4илпропил, 1-Вос-пиперидин-4-ил пропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2-илпропил, 1-Вос-пиролидин-2илпропил, пиролидин-1-ил метил, пиролидин-2-илметил, 1-Воспиролидин-2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонил,
4- метилпиперазин-1-илкарбонилетил, метоксикарбонил, аминометилкарбонил, диметиламинометилкарбонил,
3- етоксикарбонил-2-метил-Тиг-5-ил, 4-метилпиперазин-1-ил,
4- метил-1-пиперидил, 1-Вос-4-пиперидил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-метил-(1,2,3,6-тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуорометил-1-пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, трет.бутил, emop.-бутил, трифлуорометил, пентафлуороетил, нонафлуоробутил, диметиламинопропил, 1-1-ди(трифлуорометил)1-хидроксиметил, 1,1-ди(трифлуорометил)-1(пиперидинилетокси)метил, 1,1 -ди(трифлуорометил)-1 (метоксиетоксиетокси)метил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуорометокси, 1-аминоетил, 2-аминоетил, 1-(М-изопропиламино)етил, 2-(М-изопропиламино) етил, диметиламиноетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3илметокси, 1-Вос-азетидин-З-илметокси, пирол-2-илметокси, 1-Воспирол-2-илметокси, пирол-1-илметокси, 1-метил-пирол-2илметокси, 1-изопропил-пирол-2-илметокси, 1-Вос-пипердин-4485
Вх. № 108012/21.07.03 илметокси, пипердин-4-илметокси, 1-метил пипердин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси;
R2e подбрано от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
R4 е подбрано от директна връзка, етил, бутил, и но
Rze подбрано, от метиленил, етиленил, и аминоетиленил; и
R20e един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, диметиламинопропинил, 1-метилпипердинилметокси, диметиламиноетоксиетокси, метокси и етокси; и негови фармацевтично приемливи производни.
47. Съединение, съгласно претенция 1, и негови фармацевтично приемливи производни, подбрани от
N- [3- (Изопропил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (З-Изохинолил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (4-Изопропилфенил] {2- [ (2- (3-пиридил) етил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
486
Вх. № 108012/21.07.03
N- [4- (трет.-Бутил) фенил] {2- [ (2- (3-пиридил) етил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (Метилпропил) фенил] {2- [ (2-(3-пиридил) етил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
{2- [ (2- (З-Пиридил) етил) амино] (3-пиридил)} -N- [3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид;
{2- [ (4-Пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N- {4- [2,2,2-трифлуоро-1хидрокси-1-(трифлуорометил) етил] фенил} карбоксамид;
N- [5- {трет.-Бутил) изоксазол-3-ил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N - [5- {трет.-Бутил)-1-метилпиразол-3-ил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (трет.-Бутил) (1,3-тиазол-2-ил) ] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [5- (трет.-Бутил) (1,3,4-тиадиазол-2-ил)] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (4-Хидроксибутил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- [2- (4- Хлорофенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
5- Бромо-Л/- [2- (4-хлорофенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (4-феноксифенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (4-Метоксифенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (3,4-Диметоксифенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (4-Хидрокси-З-етоксифенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
487
Вх. № 108012/21.07.03
N- [2- (4-Флуорофенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2-14- (mpem.-Бутил) фенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (З-Флуорофенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (З-Хлорофенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (3- (Трифлуорометил) фенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид]
N- [2- (З-Етоксифенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (3,4-Диметилфенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (1,3-Бензодиоксол-5-ил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (4-Метилфенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илмеетил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
/V- [2- (4-Хидроксифенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
Λ/- [2- (3,4-Диметоксифенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
Λ/- [2- (4-Бромофенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- [2- (3,4-Дихлорофенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (4- (Флуоросулфонил) фенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (3,5-(Диметокси) фенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
488
Вх. № 108012/21.07.03
N- [2- (2,4-Дихлорофенил) етил] -2- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (2-Флуорофенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (2-Хлорофенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
N- [2- (4- (Аминосулфонил) фенил) етил] -3- [ (пиридин-4илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
/V- [2- (2-Тиенил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3пиридил) карбоксамид;
N- [2- (Пиридин-2-илметил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- [2- (Пиридин-З-ил) етил] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3пиридил) карбоксамид;
N- [2- (Пиридин-4-ил) етил-] -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3пиридил) карбоксамид;
N- (4-Фенилбутил) -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3пиридил) карбоксамид;
N- (2-Хидрокси-З-феноксипропил) -2- [ (пиридин-4-илметил) амино] (3-пиридил) карбоксамид;
{6-Хлоро-5-флуоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N[4- (изопропил) фенил] карбоксамид;
{5-Флуоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N- [4(изопропил) фенил] карбоксамид;
2- [ (Пиридин-4-илметил) амино] -N- [4-трет.-бутил -3- (1,2,3,6тетрахидропиридин-4-ил) фенил] (3-пиридил) карбоксамид;
N- (3,4-Дихлорофенил) {6- [ (2-морфолин-4-илетил) амино] -2[ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (Морфолин-4-илметил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
489
Вх. № 108012/21.07.03
Ν- (4- {2- [ (трет.-Бутокси} карбониламино] етил} фенил) {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- [4- (2-Аминоетил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)}карбоксамид;
Ν- [4- (трет.-Бутил) -3-нитрофенил) {2- [ (2пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- [З-Амино-4- (трет.-бутил) фенил] {2- [ (2пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- [4- (Изопропил) фенил] (2- [ (2-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- (З-Аминоосулфонил-4-хлорофенил) {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- {3- [ (4-Метилпиперазинил) сулфонил] фенил} {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- [4- (1,1,2,2,2-Пентафлуороетил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- [4- (1,1,2,2,3,3,4,4,4-Нонафлуоробутил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- [4- (Изопропил) фенил] {2- [ (2- (1,2,4триазолил) етил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
(2- {[2- (2-Пиридиламино) етил] амино} (3-пиридил)) -Ν- [3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид;
{2- [ (1- (2-Пиридил) пиролидин-3-ил) амино] (3-пиридил)} -Ν- [3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид;
2- [ (Пиридин-4-илметил)-амино] -Ν- (3-трифлуорометил-фенил)никотинамид;
{(2- [ (4-Пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -Ν- (6хинолил) карбоксамид хидрохлорид;
Ν- [4- (4-Хлорофенокси} фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
490
Вх. № 108012/21.07.03 {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N- (2,3,4трифлуорофенил) карбоксамид хидрохлорид;
N- (2-Нафтил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (2-Феноксифенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
{2- [ (4-Пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N- (5,6,7,8тетрахидронафтил) карбоксамид хидрохлорид;
N- (2Н-Бензо[3,4-б],3-диоксолен-5-ил) {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- Нафтил {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- [З-Бензилфенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (Циклохексилетил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (Циклохексилетил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- Индан-2-ил (2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- [4- (трет.-Бутил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (Метилропил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Метилфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
(2- [ (4-Пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N- [4трифлуорометокси) фенил] карбоксамид;
N- (4-Етилфенил) (2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
491
Вх. № 108012 /21.07.03
N- (4-Бутилфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- (4-Йодоенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- [3- (Хидроксиетил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- (З-Етилфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Етил 2-метил-5- [3-( {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбониламино) фенил] фуран-3-карбоксилат;
Ν- (З-Фенилфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- [4-Бензофенил] {2- [ (4-пиридилетил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- [6-Етил (2-пиридил)) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- (6-Пропил (2-пиридил)) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- [4- (трет.-Бутил) (2-пиридил) ] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- (З-Хидроксифенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- [2- (Метилетил) (2-пиридил) ] (2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- [3,5-бис (Трифлуорометил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
Ν- [4-Хлоро-3-(трифлуорометил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
Ν- (З-Хлорофенил) {2- [ (2- (4-пиридил) етил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
492
Вх. № 108012 /21.07.03
N- (4-Феноксифенил) {2- [ (2- (2-пиридил) етил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
2- [ (Бензо[Ь]тиофен-3-илметил) амино] (3-пиридил)} -N- (4феноксифенил) карбоксамид;
N- (4-Феноксифенил) {2- [ (2-(3-пиридил) етил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (Метилсулфонил) фенил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (1-Ацетилиндолин-6-ил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- Индолин-6-ил {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- Индол-6-ил {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- Индол-5-ил {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- Индол-7-ил {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- [3- (трет.-Бутил) пиразол-5-ил] {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (З-Фенилпиразол-5-ил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- {2- [2- (диметиламино) етокси] -5- (трет.-бутил) фенил} {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (трет.-Бутил) -3- (4-метилпиперазинил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [3- (4-Метилпиперазинил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (4-Метилпиперазинил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} формамид;
493
Вх. № 108012/21.07.03
N- [1- (1-Метил-(4-пиперидил)) индолин-6-ил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [1- (1-Метил- (4-пиперидил)) индолин-6-ил] {2- [ (2- (3пиридил) етил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [1- (2-Пиперидилетил) индолин-6-ил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [1- (2-Пиперидилацетил) индолин-6-ил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [3,3-Диметил-1-(1-метил (4-пиперидил)) индолин-6-ил] {2[ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- (3,3-Диметилиндолин-6-ил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- [3- (1-Метил- (4-пиперидил)) индол-5-ил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (1,1-Диметил-3-морфолин-4-илпропил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4-(терт.-Бутил) фенил] {2- [ ({2- [ (1-метил (4-пиперидил) )метокси] (4-пиридил)} метил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- (4-Бромо-2-флуорофенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (трет.-Бутил) фенил] (2- {[ (2-хлоро (4пиридил)) метил ] амино} (3-пиридил)) карбоксамид;
{2- [ ({2- [З-(Диметиламино) пропил] (4-пиридил)} метил) амино] (3пиридил)} -N- [4- (трет.-бутил) фенил] карбоксамид;
(2- {[ (2-Метокси (4-пиридил) метил ] амино} (3-пиридил)) -N- [4(метилетил) фенил] карбоксамид;
N- {3- [3- (Диметиламино) пропил] -5- (трифлуорометил) фенил} {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (трет.-Бутил) -3- (3-пиперидилпропил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
494
Вх. № 108012 /21.07.03
N- [4-(трет.-Бутил) -3- (3-пиролидинилпропил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил),} карбоксамид;
N- [3- ((1Е) -4-Пиролидинилбут-1-енил) -4- (трет.-бутил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (трет.-Бутил) -3- (З-морфолин-4-илпропил) фенил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [1- (2-Морфолин-4-илетил) индол-6-ил] {2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4- (трет.-Бутил) фенил] {2- [ (пиримидин-4-илметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (4-Хлорофенил) {2- [ (пиримидин-4-илметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
{2- [ (Пиримидин-4-илметил) амино] (3-пиридил)} -N- [3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид;
N- [4- (Изопропил) фенил] {4- [ (4-пиридилметил) амино] пиримидин5-ил} карбоксамид;
(2- {[ (2- {2- [2-(Диметиламино) етокси] етокси} (4-пиридил)) метил] амино} (3-пиридил)) -N- [4- (трет.-бутил) фенил] карбоксамид;
{2- [ (4-Пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N- {4- [2,2,2трифлуоро-1 -(2-пиперидилетокси) -1 {трифлуолметил) етил] фенил} карбоксамид;
(2- {[ (2- {2- [2-(Диметиламино) етокси] етокси} (4пиридил)) метил] амино} -6- флуоро (3-пиридил}) -N- [3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид;
N- [4- (трет.-Бутил) фенил; (в-флуоро-2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
(6-Флуоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N- (4(изопропил) фенил] карбоксамид;
(6-Флуоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)) -N- [3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид;
495
Вх. № 108012/21.07.03
N- (1-Бромо (3-изохинолил)) (6-флуоро-2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридин)} -карбоксамино;
N- (4-Феноксифенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (4-Фенилфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (З-Феноксифенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (4-Циклохексилфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (4-Имидазол-1-илфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (4-Морфолин-4-илфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- (4- {Цианонафтил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
{2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N- [4(трифлуорометилфенил] карбоксамид хидрохлорид;
Метил-4-( {2- [ (4-пиридилметил) амино] -3пиридил) карбониламино) бензоат хидрохлорид;
N- [4- Изопропил) фенил] {2- [ (4-хинолилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- [4-(трет.-Бутил) фенил] {2- (6-хинолилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
{2- [ (6-хинолилметил) амино] (3-пиридил)} -N- [3(трифлуорометил) фенил] карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) -3- [ (4-пиридинилметилен) амино] 4пиридинкарбоксамид;
N- [4-хлорофенил) (3- [ (4-пиридилметил) амино] (2тиенил)} карбоксамид;
496
Вх. № 108012/21.07.03
N- фенил {3- [ (4-пиридилметил) амино] (2-тиенил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (3,4-дихлорофенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} -карбоксамид;
N- (3-хлорофенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {3- [ (4-пиридилмеетил) амино] (2пиридил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {3- [ (6-хинолилметил) амино] (2пиридил)} карбоксамид;
N- (3,4-дихлорофенил) {2- [ (6-хинолилметил) амино] (3пиридил)} -карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {6-метил-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (3,4-дихлорофенил) {6-метил-2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- (З-флуоро-4-метилфенил) {6-метил-2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид;
N- (3,4-дихлорофенил) {6-хлоро-2- [ (4пиридилметил) амино] (3-пиридил)) карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {6-хлоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
{6-хлоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} -N- (3флуорофенил) карбоксамид;
N- (3-хлорофенил) {6-хлоро-2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
N- (4-хлорофенил) {3- [ (4-пиридилметил) амино] (4пиридил)} карбоксамид;
497
Вх. № 108012/21.07.03
Ν- (З-флуоро-4-метилфенил) {2- [ (4-пиридилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- (4-хлорофенил) {2- [ (4- хинолилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- (4-хлорофенил) {2- [ (5-хинолилметил) амино] (3пиридил)} карбоксамид;
Ν- (4-хлорофенил) {2- [ (4-пиридилетил) амино] -5- (3-тиенил)(3-пиридил)) карбоксамид;
Ν- (4-хлорофенил) [5- (4-метоксифенил) -2- [ (4пиридилметил) амино] - (3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- (4-хлорофенил) {5-бромо-2- [ (4-пиридилметил) амино] -(3пиридил)} карбоксамид;
2- {[2-(1-Изопропил-азетидин-3-илметокси)-пиридин-4илметил] -амино} -Ν- (4-трифлуорометил-фенил)никотинамид;
Ν- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (1-изопропил-азетидин-Зилметокси)-пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
2- [ (2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил)-амино] -Ν- {4- [1метил-1-(1-метил-пиперидин-4-ил)-етил] -фенил} никотинамид;
Ν- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- [ (2,3дихидро-бензофуран-5-илметил)-амино] -никотинамид;
2- [ (2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил)-амино] -Ν- [3,3диметил-1-(1-Вос-пиперидин-4-илметил) -2,3-дихидро1 Н-индол-6-ил] -никотинамид;
2- [ (2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил)-амино] -Ν- [3,3диметил-1-(1-метилпиперидин-4-илметил) -2,3-дихидро1 Н-индол-6-ил] -никотинамид;
498
Вх. № 108012 /21.07.03
N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- ({2[2-(1 -метил-пиперидин-4-ил)-етокси] -пиридин-4илметил} -амино)-никотинамид;
2- ({2- [2- (1-Метил-пиперидин-4-ил)-етокси] -пиридин-4илметил} -амино) -N- (3-трифлуорометил-фенил) -никотинамид;
N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- етилпиридин-4-илметил] амино} -никотинамид;
N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- ({2- [2- (1-метил-пиролидин-2-ил)етокси] -пиридин-4-илметил} -амино) -никотинамид;
2- ({2- [2- (1-Метил-пиролидин-2-ил) -етокси] -пиридин-4-илметил} амино) -N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид;
N- (4-Пентафлуороетил-фенил) -2- {[2- (2-пиролидин-1-илетокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (2-пиролидин-1-ил-етокси)пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
N- [3- (4-Вос-пиперазин-1-илметил) -5- трифлуорометил-фенил] 2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- [3- (4-Вос-пиперазин-1-карбонил) -5- трифлуорометилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- [3- (4-Вос-пиперазин-1-карбонил) -5- трифлуорометилфенил] -2- (2-пиридин-4-ил-етиламино)-никотинамид;
N- [3- (4-Метил-пиперазин-1-илметил) -4-пентафлуороетилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- [3- (4-Вос-пиперазин-1-илметил) -4- пентафлуороетилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-илметил] амино} -N- (4-трифлуорометил-фенил)-никотинамид;
N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (1-метил-пиперидин-4илметокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
499
Вх. № 108012 /21.07.03
2- ({2- [3- (1-Метил-пиперидин-4-ил)-пропокси] -пиридин-4илметил} -амино) -N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид;
N- (1-Ацетил-З, 3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- [ (2метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- [3,3-Диметил-1-(1-метил-пиперидин-4-ил) -2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] никотинамид;
N- (1-Вос-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- [ (2метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- [3,3-Диметил-1-(1-Вос-пиперидин-4-илметил) -2,3-дихидро1 Н-индол-6-ил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил)амино] -никотинамид;
N- [3,3-Диметил-1-(1-метил-пиперидин-4-ил) -2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] никотинамид;
N- [1- (2-Диметиламино-ацетил) -3,3-диметил -2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил ] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] никотинамид;
N- [1- (2-Диметиламино-ацетил) -3,3-диметил -2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил)-амино] -N- [3- (1-Воспиперидин-4-илметокси) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
N- [3,3-Диметил-1- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -2,3дихидро-1Н-индол-6-ил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4илметил)-амино] -никотинамид;
N- [3,3-Диметил-1-(2-Вос-амино-ацетил) -2,3-дихидро-1Н-индол6-ил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил)-амино] -никотинамид;
N- [3,3-Диметил-1-(2-Вос-амино-ацетил] -2,3-дихидро-1Н-индол6-ил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
500
Вх. № 108012/21.07.03 !«»»·»·
2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3-(1-метилпиролидин-2-илметокси) -5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3-(1-Воспиперидин-4-илметил) -5- трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3- (4-Воспиперазин-1-илметил) - 5 -трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
2- {[2- (З-Морфолин-4-ил-пропокси) -пиридин-4-илметил] -амино)N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид;
(S) 2- {[2- (1-Метил-пиролидин-2-илметокси)-пиридин-4илметил] амино) -N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид;
N- (З-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил) -2- {[2- (З-морфолин-4-илпропокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[2(З-морфолин-4-ил-пропиламино) -пиридин-4-илметил] амино} -никотинамид;
N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (З-морфолин-4-ил -пропокси)пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (2-морфолин-4-ил-етокси)пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
2- {[2- (2-Морфолин-4-ил-етокси)-пиридин-4-илметил] -амино} N- (4-трифлуорометил-фенил) -никотинамид;
2- {[2- (2-Морфолин-4-ил-етокси) -пиридин-4-илметил] -амино} N- (3-трифлуорометил-фенил) -никотинамид;
2- {[2- (2-Морфолин-4-ил-етокси)-пиридин-4-илметил] -амино} N- (4-пентафлуороетил -фенил) -никотинамид;
N- (З-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил) -2- {[2- (2-морфолин-4-илетокси)-пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[2(2-морфолин-4-ил-етокси)-пиридин-4-илметил] -амино} никотинамид;
501
Вх. № 108012/21.07.03
N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[2(1-метил-пиперидин-4-илокси) -пиридин-4-илметил ] амино} -никотинамид;
2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илокси)-лиридин-4-илметил] амино} -N- (4-трифлуорометил-фенил) -никотинамид;
2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илокси)-пиридин-4-илметил] амино} -N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид;
2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илокси)-пиридин-4-илметил] амино} -N- (4-трет.-бутил-фенил) -никотинамид;
(R) N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (1-метил-пиролидин-2*** илметокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
(R) N- [3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -5-трифлуорометилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
(R) N- [3- (1-Метил-пиролидин-2-илметокси) -5трифлуорометил-фенил] -2- [ (пиридин-4-илметил)амино] -никотинамид;
N- [3-(1-Метил-пиперидин-4-илокси) -5- трифлуорометил-фенил] 2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- [3-(1-Метил-пиперидин.-4-илметил) -5-трифлуорометилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- [3-трет.-Бутил-4- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -фенил] -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- (3,3-Диметил-2,3-дихидро-бензофуран-6-ил) -2- {[2- (1метил-пиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-илметил] амино} -никотинамид;
2- ({2- [3- (1-Метил-пиперидин-4-ил)-пропокси] -пиридин-4 илметил} -амино) -N-1 4-трифлуорометил-фенил) -никотинамид:
2- ({2- [3- (1-Метил-пиперидин-4-ил)-пропокси] -пиридин-4илметил} -амино) -N- (3-трифлуорометил-фенил) -никотинамид;
502
Вх. № 108012/21.07.03
2- ({2- [3- (1-Метил-пиперидин-4-ил)-пропокси] -пиридин-4илметил} -амино) -N- (4-трет.-бутил-фенил) -никотинамид;
2- ({2- [3- (1-Метил-пиперидин-4-ил)-пропокси] -пиридин-4илметил} -амино) -N- (З-трет.-бутил-изоксазол-5-ил) -никотинамид;
М-(3,3-Диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- ({2- [3- (1метил-пиперидин-4-ил)-пропокси] -пиридин-4-илметил} -амино)никотинамид;
2- [ (Пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3,9,9-триметил2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1 Н-3-аза-флуорен-6-ил) -никотинамид;
N- [3,3-Диметил-1-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3-дихидро1 Н-индол-6-ил] -2- [ (пиридин-4-илметил)-амино) -никотинамид;
N- [3,3-Диметил-1-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил] -2- [ (пиридин-4-илметил)-амино] -никотинамид;
2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илметокси) -пиридин-илметил] амино} -N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид:
N- (З-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил) -2- {[2- (1-метил-пиперидин-4илметокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[2(1-метил-пиперидин-4-илметокси) -пиридин-4-илметил] амино} -никотинамид;
N- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (З-морфолин-4-илпропиламино)-пиримидин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
2- {[2- (З-Морфолин-4-ил-пропиламино) -пиримидин-4-илметил] амино} -N- (4-пентафлуороетил-фенил) -никотинамид;
2- {[2- (З-Морфолин-4-ил-пропиламино) -пиримидин-4-илметил] амино} -N- (3-трифлуорометил-фенил) -никотинамид;
N- {4-трет.-Бутил-фенил) -2- ({2- [2- (1-метил-пиролидин-2-ил)етиламино] -пиримидин-4-илметил} -амино) -никотинамид;
503
Вх. № 108012/21.07.03
N- (1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- ({2[2- (1-метил-пиролидин-2-ил) -етиламино] -пиримидин-4илметил} -амино) -никотинамид;
2- {[2- (1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиридин-4-илметил] амино} -N- [3- (1-метил -пиперидин-4-ил) -5трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
N- (З-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил) -2- {[2- (1-метил-пиперидин-4илметокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
N- [3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5-трифлуорометил-фенил] 2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
** 2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -Ν- [3- (1-Восазетидин-3-илметокси) -5- трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
2- [ (Пиридин-4-илметил) -амино] -Ν- (2,2,4-триметил-3,4дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил) -никотинамид;
Ν- (4-Ацетил-2,2-диметил-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6ил) -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
Ν- (2,2-Диметил-3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
2- {[2- (1-Бензхидрил-азетидин-З-илокси) -пиридин-4-илметил] амино} -Ν- (4-трет.-бутил-фенил) -никотинамид;
Ν- (4,4-Диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил)Ши
2 - [ (пиридин-4-илметил) -амино] - никотинамид;
Ν- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- ({2- [2- (1-метил-пиперидин-4-ил)етокси] -пиридин-4-илметил} -амино) -никотинамид;
Ν- {З-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил) -2- ({2- [2- (1-метил-пиперидин4-ил) -етокси] -пиридин-4-илметил} -амино) -никотинамид;
Ν- (3-трифлуорометилфенил) -2- ({2- [2- (1-метил-пиперидин-4ил) -етокси] -пиридин-4-илметил} -амино) -никотинамид;
2- [ (2,3-Дихидро-бензофуран-6-илметил) -амино] -Ν- [3- (1-Воспиролидин-2-илметокси)-4-пентафлуороетил-фенил] -никотинамид;
504
Вх. № 108012 /21.07.03 (R) Ν- [3- (2-Хидрокси-3-пиролидин-1-ил-пропокси) -4-пентафлуороетилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино} -никотинамид;
(S) Ν- [3- (2-Хидрокси-3-пиролидин-1-ил-пропокси) -4пентафлуороетил-фенил] -2- [ (пиридин-4-илметил)амино] -никотинамид;
Ν- [4-трет.-Бутил-3-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-фенил] 2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
Ν- [3- (1-Метил-пиперидин-4-илметокси) -4-пентафлуороетилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
Ν- [4-Пентафлуороетил -3- (2-пиперидин-1-ил-етокси) -фенил] -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
Ν- [4-Трифлуорометил -3- (2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил] -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
(S) Ν- [3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -4-пентафлуороетилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
(R) Ν- [3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -4-трифлуорометилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
(R) Ν- [3- (1-Вос-пиролидин-2-илметокси) -4-пентафлуороетилфенил] -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
Ν- (4-трет.-Бутил-фенил) -2- {[2- (1-метил-пиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
Ν- (З-Трифлуорометил-фенил) -2- {[2- (1-метил-пиперидин-4илокси)-пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
Cu) Ν- (З-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил) -2- {[2- (1-метил-пиперидин-4илокси)-пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
Ν- [3- (З-Пиперидин-1-ил-пропил) -5-трифлуорометил-фенил] -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
Ν- [3-(3-Морфолин-4-ил-пропил) -5-трифлуорометил-фенил] -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
505
Вх. № 108012/21.07.03
W*·
2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -Ν- [3- (1-Воспиперидин-4-илокси)-5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
Ν- {4-трет.-Бутил-3- [2- (1-Вос-пиперидин-4-ил)-етил] -фенил)2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
Ν- (4-трет.-Бутил-3-(1-метил-азетидинЗ-илметокси)-фенил] -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
Ν- (3,3-Диметил-1,1-диоксо-2,3-дихидро-1Н-1Х- бензо[д]изотиазол-6-ил) 2- [ (пиридин-4-илметил)- амино] -никотинамид;
Ν- [1,1,4,4-Тетраметил-1,2,3,4-тетрахидро-нафт-6-ил] -2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
Ν- [4- [1-Метил-1- (1-метил-пиперидин-4-ил)-етил] -фенил)-2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -Ν- {4- [1-метил-1(1-метил-пиперидин-4-ил)-етил] -фенил} -никотинамид;
Ν- (3,3-Диметил-2,3-дихидро-бензофуран-6-ил) -2- [ (пиридин-4илметил) -амино] -никотинамид;
Ν- (3,3-Диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- ({2- [2- (1метил-пиперидин-4-ил) -етокси] -пиридин-4-илметил} -амино) никотинамид;
Ν- (2,2-Диметил-3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
Ν- {4,4-Диметил-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил)-2[ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
Ν- (3,3-Диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[2- (1-метилпиперидин-4-илметокси)-пиридин-4-илметил] -амино) никотинамид;
Ν- (3,3-Диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил)2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
506
Вх. № 108012/21.07.03
N- (3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- ({2- [2- (1метил-пиролидин-2-ил)-етиламино] -пиримидин-4илметил} -амино) -никотинамид;
N- (3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- [ (2-метоксипиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
N- [3,3-Диметил-1- (пиперидин-4-илметил) -2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] никотинамид;
N- (3,3-Диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил)2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -никотинамид;
2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3- (пиперидин-4илметокси) -5- трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
N- [3,3-Диметил-1-(пиролидин-2-илметокси) -2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил] -2- [ (2-метокси-пиридин-4-илметил) -амино] никотинамид;
2- [ (2-Метокси-пиридин-4-илметил) -амино] -N- [3- (пиперазин-1илметил)-5-трифлуорометил-фенил] -никотинамид;
N- (3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- { [2- (2морфолин-4-ил-етокси)-пиридин-4-илметил] -амино) -никотинамид;
N- (3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[2- (1-метилпиперидин-4-илокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -никотинамид;
N- (3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил) -2- {[2- (2морфолин-4-ил-пропокси)-пиридин-4-илметил] -амино) никотинамид;
N- (4-Пентафлуороетил-фенил) -2- [ (пиримидин-4-илметил) амино] -никотинамид;
2- {[2- (Азетидин-З-илокси) -пиридин-4-илметил] -амино} -N- (4трет.-бутил-фенил) -никотинамид;
507
Вх. № 108012 /21.07.03
N- [2,3,3-Триметил-1,1-диоксо-2,3-дихидро-1Н-1Х бензо[д]изотиазол-6-ил) -2- [ (пиридин-4-илметил) -амино] бензамид;
N- [3,З-Диметил-1,1-диоксо-2-(2-пиперидин-1-ил-етил) -2,3дихидро-Ш-Ιλ’ -бензо[д]изотиазол-6-ил] -2- [ (пиридин-4илметил) -амино] -никотинамид; и
N- [2- (2-Диметиламино-етил) -3,3-диметил-1,1-диоксо-2, 3дихидро-Ш-Ιλ' -бензо[д]изотиазол-6-ил] -2- [ (пиридин-4илметил) -амино] -никотинамид.
48. Съединение, съгласно претенция 1, в което пръстен А е подбран от дихидропиран, дихидротиенил, дихидрофурил, оксо, дихидрофурил, пиролинил, дихидротиазолил, дихидро-оксазолил, дихидро-изотиазолил, дихидро-изоксазолил, имидазолил, пиразолинил, триазинил, тиенил, фуранил, пиролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, пиразолил , изоксазолил, триазолил и изотиазолил.
49. Съединение, съгласно претенция 1, в което R е подбрано от заместен или незаместен, наситен или частично наситен 5-6-членен хетероциклил и заместен или незаместен наситен или частично наситен /- кондензиран 9-, 10- или 11-членен хетероциклил.
50. Съединение, съгласно претенция 1, в което R1e подбрано от:
a) заместен или незаместен наситен или частично наситен 5-6-членен хетероциклил, и
b) заместен или незаместен наситен или частично наситен 9-11-членен кондензиран хетероциклил.
51. Съединение, съгласно претенция 50, в което А е пиридил.
508
Вх. № 108012 / 21.07.03
52. Съединение, съгласно претенция 1, в което R1 е подбрано от не-азот-съдържащ хетероарил.
53. Съединение, съгласно претенция 52, в което R1 е подбрано от пиранил, фурил, тиенил, бензофурил и бензотиенил.
54. Съединение, съгласно претенция 1, в което R1e заместено със заместител, подбран от -OR3, -SR3, -SO2R3, -CONHR3, -COR3, -NHR3, -SO2NHR3, -NHC(O)OR3, -NHC(O)R3 и по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-СгС2-алкиленил; и R3 е подбрано от 5-6-членен *· хетероциклил.
55. Фармацевтичен състав, съдържащ фармацевтично приемлив носител и съединение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 54.
56. Метод за лечение на рак у субект, който метод съдържа прилагане на ефективно количество от съединение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 54.
57. Метод, съгласно претенция 56, съдържащ комбиниране със „ съединение, подбрано от антибиотичен тип агенти, алкиларащи агенти, антиметаболитни агенти, хормонални агенти, имунологични агенти, интерферонен тип агенти и разни агенти.
58. Метод за лечение на ангиогенеза у субект, който метод съдържа прилагане на ефективно количество от съединение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 54.
59. Съединение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 54, за използване в метод за терапевтично лечение на хора или животни.
509
Вх. № 108012/21.07.03
60. Метод за лечение на KDR-свързани разстройства у бозайници, който метод съдържа прилагане на ефективно количество от съединение, съгласно коя да е претенция от 1 до 54.
61. Метод за лечение на пролиферативни разстройства у бозайници, който метод съдържа прилагане на ефективно количество от съединение, съгласно коя да е претенция от 1 до 54.
62. Метод, съгласно претенция 12, в който заболяването е възпаление или свързано с възпаление разстройство.
63. Съединение, съгласно коя да е претенция от 1 до 54, за използване в метод за терапевтично лечение на хора и животни.
64. Използване на съединение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 54, за получаване на медикамент за лечение на рак.
65. Използване на съединение, съгласно коя да е от претенции от
1 до 54, за получаване на медикамент за лечение на ангиогенеза.
66. Използване на съединение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 54, за получаване на медикамент за лечението на клетъчна пролиферация.
67. Съединение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 54, и негови фармацевтично приемливи производни за използване като активна терапевтична субстанция.
68. Съединение, съгласно претенция 67, с неговото антинеоплазийно използване.
510
Вх. № 108012/21.07.03
69. Съединение, съгласно претенция 67, с неговото използване за лечението на ангиогенеза.
70. Процес за приготвяне на съединения съгласно претенция, включващ третиране на съединение с формулата с първичен амин, в присъствието на основа и инертен разтворител; последвано от куплиране с първичен или вторичен заместен бензиламин;
в който LG е хало, X2 е хало, пръстен А и R1 са както е дефинирано в претенция 1.
BG108012A 2001-01-12 2003-07-21 Заместени алкиламинови производни и използването им BG66160B1 (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26133901P 2001-01-12 2001-01-12
US32376401P 2001-09-19 2001-09-19
US10/046,681 US6995162B2 (en) 2001-01-12 2002-01-10 Substituted alkylamine derivatives and methods of use
PCT/US2002/000743 WO2002066470A1 (en) 2001-01-12 2002-01-11 Substituted alkylamine derivatives and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG108012A true BG108012A (bg) 2004-11-30
BG66160B1 BG66160B1 (bg) 2011-09-30

Family

ID=27366957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108012A BG66160B1 (bg) 2001-01-12 2003-07-21 Заместени алкиламинови производни и използването им

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6995162B2 (bg)
EP (4) EP2311829A1 (bg)
JP (2) JP4408627B2 (bg)
KR (1) KR100848429B1 (bg)
CN (1) CN1313464C (bg)
AT (1) ATE361288T1 (bg)
AU (2) AU2002248340C8 (bg)
BG (1) BG66160B1 (bg)
BR (1) BR0206435A (bg)
CA (1) CA2434277C (bg)
CY (1) CY1106748T1 (bg)
CZ (1) CZ303356B6 (bg)
DE (1) DE60219887T2 (bg)
DK (1) DK1358184T3 (bg)
EA (1) EA006973B1 (bg)
EE (1) EE05290B1 (bg)
ES (1) ES2284849T3 (bg)
GE (1) GEP20053692B (bg)
HU (1) HUP0302598A2 (bg)
IL (4) IL156751A0 (bg)
IS (1) IS2623B (bg)
MX (1) MXPA03006179A (bg)
NO (1) NO329306B1 (bg)
NZ (1) NZ526868A (bg)
PL (1) PL368209A1 (bg)
PT (1) PT1358184E (bg)
RS (1) RS51477B (bg)
SI (1) SI1358184T1 (bg)
SK (1) SK287860B6 (bg)
UA (1) UA77167C2 (bg)
WO (1) WO2002066470A1 (bg)

Families Citing this family (321)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
CA2484209C (en) * 2002-05-03 2013-06-11 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
DE10235690A1 (de) * 2002-07-31 2004-02-19 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridinamide
CA2493026C (en) * 2002-07-31 2011-05-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Vegfr-2 and vegfr-3 inhibitory anthranilamide pyridines
GB0224316D0 (en) * 2002-10-18 2002-11-27 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
WO2004078723A1 (ja) 2003-03-07 2004-09-16 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. ４－ピリジルアルキルチオ基を置換基として有する新規化合物
US7129252B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
US7978887B2 (en) 2003-06-17 2011-07-12 Brown University Methods and apparatus for identifying subject matter in view data
AU2003304250A1 (en) 2003-06-27 2005-01-13 Universite Laval Method of isolating cells from umbilical cord
NZ544797A (en) 2003-07-18 2011-04-29 Amgen Fremont Inc Specific antibodies that bind HGF and neutralise binding of HGF to met
WO2005012256A1 (en) 2003-07-22 2005-02-10 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
EP1653968A4 (en) * 2003-07-23 2006-09-06 Synta Pharmaceuticals Corp METHOD FOR MODULATING CALCIUMION RELIEF ACTIVATED CALCIUMION CHANNELS
ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
CA2539230A1 (en) * 2003-09-23 2005-03-31 Novartis Ag Combinations of a vegf receptor inhibitor with other therapeutic agents
US20080085902A1 (en) * 2003-09-23 2008-04-10 Guido Bold Combination Of A Vegf Receptor Inhibitor Or With A Chemotherapeutic Agent
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
ATE512950T1 (de) 2004-02-17 2011-07-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd Neue cyclische verbindung mit 4- pyridylalkylthiogruppe mit darin eingeführtem (un)substituiertem amino
CN1972914A (zh) * 2004-03-31 2007-05-30 詹森药业有限公司 作为组胺h3受体配合体的非咪唑杂环化合物
DE102004039876A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Lanxess Deutschland Gmbh Herstellung von fluorierten 1,3-Benzodioxanen
EP1781647A2 (en) * 2004-07-22 2007-05-09 Astex Therapeutics Limited Thiazole and isothiazole derivatives as protein kinase inhibitors
WO2006034110A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Osi Pharmaceuticals, Inc. (arylamidoaryl) cyanoguanidine compounds as inhibitors of c-kit proto-oncogene
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7652009B2 (en) 2004-11-30 2010-01-26 Amgem Inc. Substituted heterocycles and methods of use
CA2593439C (en) * 2005-01-14 2014-02-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole-4-carboxamide derivatives as mglur5 antagonists
CA2594477C (en) * 2005-01-21 2016-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US20080161251A1 (en) * 2005-01-21 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
EP1858893A1 (en) * 2005-03-04 2007-11-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1,3-thiazole-5-carboxamides useful as cancer chemotherapeutic agents
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
JP4834441B2 (ja) * 2005-03-31 2011-12-14 参天製薬株式会社 ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
ES2548729T3 (es) 2005-03-31 2015-10-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
EP1787981A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-23 Bayer CropScience S.A. New N-phenethylcarboxamide derivatives
WO2007062459A1 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20080108664A1 (en) * 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
US20070254894A1 (en) * 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
ATE489380T1 (de) * 2006-02-10 2010-12-15 Amgen Inc Hydratformen von amg706
MX2008013194A (es) 2006-04-11 2008-12-01 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de canales de sodio regulados por voltaje.
KR101372941B1 (ko) * 2006-05-30 2014-03-14 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스타민 ｈ３ 수용체 조절제로서의 치환된 피리딜 아미드 화합물
ZA200810739B (en) 2006-06-20 2010-03-31 Ishihara Sangyo Kaisha Pesticide containing novel pyridyl-methanamine derivative or its salt
US20080045507A1 (en) * 2006-06-29 2008-02-21 Allison Brett D Substituted benzamide modulators of the histamine h3 receptor
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
JP5103604B2 (ja) * 2006-10-31 2012-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼ阻害剤としての２−アミノチアゾール−４−カルボン酸アミド
WO2008079291A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
PT2439205E (pt) * 2006-12-29 2015-07-16 Abbvie Deutschland Compostos de carboxamida e seus usos como inibidores de calpaína
WO2008086014A2 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
US8314087B2 (en) 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
RS56743B1 (sr) 2007-08-21 2018-03-30 Amgen Inc Humani c-fms antigen vezujući proteini
MX2010003864A (es) 2007-10-11 2010-06-01 Vertex Pharma Amidas utiles como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje.
JP5555169B2 (ja) * 2007-10-11 2014-07-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
AU2008310663A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
EP2202223B1 (en) * 2007-10-18 2017-01-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound as blood rbp4 lowering agent
BRPI0820481A2 (pt) 2007-11-20 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv Composotos cicloalquilóxi e heterocicloalquilóxi piridina como moduladores do receptor de h3 de histamina
CN102083429B (zh) * 2008-04-24 2014-05-28 新联基因公司 Ido抑制剂
US8350026B2 (en) 2008-08-27 2013-01-08 Leo Pharma A/S VEGF-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
MX2011003188A (es) 2008-10-10 2011-04-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibioticos de oxazolidinilo.
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
DK2376480T3 (en) * 2008-12-05 2016-09-12 Abbvie Inc Sulfonamide derivatives AS BCL-2-selective apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8629289B2 (en) 2008-12-19 2014-01-14 Amgen Inc. Method for the preparation of 1-acetyl-6-amino-3,3-dimethyl-2,3-dihydroindole
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
EP2419413B1 (en) 2009-04-16 2016-11-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Derivatives of n-acyl-n'-phenylpiperazine useful (inter alia) for the prophylaxis or treatment of diabetes
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CA2929347A1 (en) 2009-05-26 2010-12-02 Milan Bruncko (hetero)aryl substituted sulfonyl-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-oxy)benzamide compounds and their use as apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
JP5727482B2 (ja) * 2009-08-24 2015-06-03 ニューラルステム， インコーポレイテッド 神経刺激性ピペラジンの合成
WO2011071730A1 (en) * 2009-12-08 2011-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for synthesis of intermediates useful for making substituted indazole and azaindazole compounds
US10166142B2 (en) 2010-01-29 2019-01-01 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
JP2013531687A (ja) 2010-07-16 2013-08-08 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリジン化合物
CN103391773A (zh) 2010-09-27 2013-11-13 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗去势抵抗性前列腺癌和成骨性骨转移的met和vegf的双重抑制剂
SG10201801794WA (en) 2010-10-29 2018-04-27 Abbvie Inc Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CN103201260B (zh) 2010-11-11 2015-05-27 莱德克斯制药有限公司 药物衍生物
AU2011329656B2 (en) 2010-11-19 2017-01-05 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
MY165884A (en) 2010-11-23 2018-05-18 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
KR101923364B1 (ko) 2010-11-23 2018-11-30 애브비 인코포레이티드 아폽토시스­유도제의 염 및 결정형
CN103261186A (zh) 2010-12-13 2013-08-21 诺瓦提斯公司 二聚化iap抑制剂
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
CN103547566B (zh) 2011-02-18 2017-05-31 阿萨纳生物科技有限责任公司 氨基茚满化合物及其治疗疼痛的用途
DK2937349T3 (en) 2011-03-23 2017-02-20 Amgen Inc CONDENSED TRICYCLIC DUAL INHIBITORS OF CDK 4/6 AND FLT3
WO2012129448A1 (en) 2011-03-23 2012-09-27 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for improving antiangiogenic therapy with anti-integrins
US9309212B2 (en) * 2011-05-24 2016-04-12 The Wistar Institute Compositions and methods for modulating the activity of Epstein-Barr nuclear antigen 1
EP2734205B1 (en) 2011-07-21 2018-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
KR101412794B1 (ko) * 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
AU2012313888B2 (en) 2011-09-27 2016-03-31 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant IDH
KR20140098242A (ko) 2011-12-05 2014-08-07 노파르티스 아게 안드로겐 수용체 길항제로서의 시클릭 우레아 유도체
EP2802658A2 (en) 2012-01-09 2014-11-19 Novartis AG Rnai agents to treat beta-catenin related diseases
CN102603729A (zh) * 2012-01-12 2012-07-25 贵州大学 N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
AU2013203824A1 (en) 2012-03-16 2013-10-03 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines and pryimidines as sodium channel blockers
TWI603957B (zh) 2012-08-15 2017-11-01 阿沙納生物科學有限責任公司 胺基氫茚化合物用於治療膀胱過動症及間質性膀胱炎之用途
EP2890696A1 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Amgen, Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
HUE039052T2 (hu) 2013-02-19 2018-12-28 Novartis Ag Benzotiofénszármazékok és azok készítményei szelektív ösztrogén receptor lebontóként
LT2958943T (lt) 2013-02-20 2020-01-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Vėžio gydymas, naudojant humanizuotą anti-egfrviii chimerinio antigeno receptorių
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
AU2014236455B2 (en) 2013-03-14 2018-07-12 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
KR20150131224A (ko) 2013-03-14 2015-11-24 노파르티스 아게 돌연변이 idh의 억제제로서의 3-피리미딘-4-일-옥사졸리딘-2-온
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
CN104163794A (zh) * 2013-10-17 2014-11-26 中国药科大学 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
EP3094629B1 (en) 2014-01-17 2018-08-22 Novartis AG 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
EP3094627B1 (en) 2014-01-17 2018-08-22 Novartis AG 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
CA2935423C (en) 2014-01-24 2023-11-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
AU2015210750B2 (en) 2014-01-31 2020-08-20 Children's Medical Center Corporation Antibody molecules to TIM-3 and uses thereof
CA2940237C (en) 2014-02-21 2023-03-07 Frost Biologic, Inc. Antimitotic amides for the treatment of cancer and proliferative disorders
WO2015138920A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
MY181834A (en) 2014-07-21 2021-01-08 Novartis Ag Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor
MY182793A (en) 2014-08-08 2021-02-05 Forsight Vision4 Inc Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof
WO2016040882A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of egfr inhibitors
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
WO2016061142A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
AU2016205311B2 (en) 2015-01-08 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
WO2016144702A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
WO2016144703A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Pharmakea, Inc. Fluorinated lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
CA2976766A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Novartis Ag Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors
JP6878316B2 (ja) 2015-06-19 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
ES2741746T3 (es) 2015-06-19 2020-02-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
US10287266B2 (en) 2015-06-19 2019-05-14 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP4378957A3 (en) 2015-07-29 2024-08-07 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
ES2878188T3 (es) 2015-07-29 2021-11-18 Novartis Ag Terapias de combinación que comprenden moléculas de anticuerpos contra LAG-3
SG11201802769RA (en) 2015-10-29 2018-05-30 Novartis Ag Antibody conjugates comprising toll-like receptor agonist
KR20250099459A (ko) 2015-11-03 2025-07-01 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Pd-1과 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도
EP3389712B1 (en) 2015-12-17 2024-04-10 Novartis AG Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
JP6969800B2 (ja) 2016-05-04 2021-11-24 ジェノシアンス ファルマ 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体
AU2017283769B2 (en) 2016-06-14 2019-08-15 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
CN106565599A (zh) * 2016-06-20 2017-04-19 中国药科大学 2‑氨甲基吡啶基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN109641947B (zh) 2016-07-20 2023-04-14 犹他大学研究基金会 Cd229 car t细胞及其使用方法
MX390964B (es) 2016-09-07 2025-03-21 Pharmakea Inc Formas cristalinas de un inhibidor tipo lisil oxidasa 2 y metodos de realizacion.
MX2019002612A (es) 2016-09-07 2019-08-21 Pharmakea Inc Usos de un inhibidor de lisil-oxidasa tipo 2.
RU2019112860A (ru) 2016-09-27 2020-10-30 Серо Терапьютикс, Инк. Молекулы химерных интернализационных рецепторов
JP2019533022A (ja) 2016-10-24 2019-11-14 ユマニティ セラピューティクス，インコーポレーテッド 化合物及びその使用
CA3048217A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3049010A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Yumanity Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of neurological disorders
US20200024351A1 (en) 2017-04-03 2020-01-23 Jounce Therapeutics, Inc. Compositions and Methods for the Treatment of Cancer
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
US20200179511A1 (en) 2017-04-28 2020-06-11 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
ES2905676T3 (es) 2017-05-22 2022-04-11 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos para su uso
US11312783B2 (en) 2017-06-22 2022-04-26 Novartis Ag Antibody molecules to CD73 and uses thereof
US20190048072A1 (en) 2017-06-22 2019-02-14 Novartis Ag USE OF IL-1beta BINDING ANTIBODIES
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
CN111051306B (zh) 2017-09-08 2023-01-03 美国安进公司 Kras g12c的抑制剂及其使用方法
CN118684652A (zh) 2017-09-11 2024-09-24 克鲁松制药公司 SHP2的八氢环戊二烯并[c]吡咯别构抑制剂
AU2018341244A1 (en) 2017-09-26 2020-03-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
WO2019157020A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Substituted benzothiophene analogs as selective estrogen receptor degraders
CA3094527A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
MX2020010235A (es) 2018-03-28 2020-10-28 Cero Therapeutics Inc Vectores de expresion para receptores de engullimiento quimerico, celulas hospederas geneticamente modificadas y usos de los mismos.
WO2019191334A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP3774865A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
ES2995514T3 (en) 2018-05-04 2025-02-10 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
MA52777A (fr) 2018-05-24 2021-04-14 Janssen Biotech Inc Agents de liaison psma et utilisations correspondantes
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
AU2019284911B2 (en) 2018-06-13 2026-04-09 Novartis Ag BCMA chimeric antigen receptors and uses thereof
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
JP2021531306A (ja) 2018-07-25 2021-11-18 アドバンスド アクセラレーター アプリケーションズ エスエー 神経内分泌腫瘍の処置の方法
PT4541381T (pt) 2018-07-25 2026-03-17 Advanced Accelerator Applications S A Soluções estáveis e concentradas de complexos de radionuclídeos
WO2020023910A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
WO2020061103A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
KR20210137422A (ko) 2018-09-25 2021-11-17 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체, 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도
JP2022502496A (ja) 2018-09-25 2022-01-11 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド チロシンキナーゼ阻害剤組成物、作製方法、および使用方法
CN112867512A (zh) 2018-09-25 2021-05-28 意大利国际先进加速器应用有限公司 联合疗法
CA3113379A1 (en) 2018-09-29 2020-04-02 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
WO2020088631A1 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Gracell Biotechnologies (Shanghai) Co., Ltd. Compositions and methods for t cell engineering
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020128972A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
EP3897613A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Use of il-1beta binding antibodies
US12098146B2 (en) 2019-01-24 2024-09-24 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
AU2020221247B2 (en) 2019-02-12 2024-12-12 Sumitomo Pharma America, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
ES3032659T3 (en) 2019-02-15 2025-07-23 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
BR112021015672A2 (pt) 2019-02-15 2021-10-05 Novartis Ag Derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona substituída e usos dos mesmos
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
EP3930845A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US20220135682A1 (en) 2019-03-11 2022-05-05 Jounce Therapeutics, Inc. Anti-ICOS Antibodies for the Treatment of Cancer
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
AR118720A1 (es) 2019-04-19 2021-10-27 Janssen Biotech Inc Métodos para tratar el cáncer de próstata con un anticuerpo anti-psma / cd3
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114144414B (zh) 2019-05-21 2025-11-07 美国安进公司 固态形式
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
CN114450274A (zh) 2019-07-11 2022-05-06 伊斯凯普生物公司 作为lrrk2抑制剂的吲唑及氮杂吲唑
CN114302880B (zh) 2019-08-02 2025-07-15 美国安进公司 Kif18a抑制剂
US12540129B2 (en) 2019-08-02 2026-02-03 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3147272A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN119390683A (zh) 2019-08-15 2025-02-07 黑钻治疗公司 炔基喹唑啉化合物
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
CN114786777A (zh) 2019-11-04 2022-07-22 锐新医药公司 Ras抑制剂
PE20221277A1 (es) 2019-11-04 2022-09-05 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
EP4055052A1 (en) 2019-11-05 2022-09-14 Jounce Therapeutics, Inc. Methods of treating cancer with anti-pd-1 antibodies
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение
CA3158188A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
TW202132271A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑化合物之改善的合成
BR112022010127A2 (pt) * 2019-11-25 2022-09-06 Gain Therapeutics Sa Compostos de arila e heteroarila e usos terapêuticos dos mesmos em condições associadas à alteração da atividade de galatocerebrosidase
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
KR20220116257A (ko) 2019-12-20 2022-08-22 노파르티스 아게 골수섬유증 및 골수이형성 증후군을 치료하기 위한, 데시타빈 또는 항 pd-1 항체 스파르탈리주맙을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 항 tim-3 항체 mbg453 및 항 tgf-베타 항체 nis793의 조합물
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
CN115151304B (zh) * 2020-02-12 2025-02-11 库拉德夫制药私人有限公司 小分子干扰素基因刺激因子(sting)拮抗剂
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
KR20230042600A (ko) 2020-06-18 2023-03-28 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제에 대한 획득된 저항성을 지연, 예방, 및 치료하는 방법
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
US20230271940A1 (en) 2020-08-03 2023-08-31 Novartis Ag Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
AU2021345111B2 (en) 2020-09-15 2025-11-27 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
CN114621140B (zh) * 2020-12-10 2023-08-11 中国科学院上海药物研究所 芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
EP4267250A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
IL303661A (en) 2020-12-22 2023-08-01 Nikang Therapeutics Inc Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
JP2024504932A (ja) 2021-01-13 2024-02-02 モンテ ローザ セラピューティクス， インコーポレイテッド イソインドリノン化合物
KR20230137393A (ko) 2021-01-28 2023-10-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Psma 결합 단백질 및 이의 용도
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
AU2022227021A1 (en) 2021-02-26 2023-09-21 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
US20240299371A1 (en) * 2021-03-15 2024-09-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Biaryl amide and heteroaryl amides for treatment of candida albicans infection
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
WO2022219412A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
WO2022219407A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN117980310A (zh) 2021-07-14 2024-05-03 尼坎治疗公司 作为kras抑制剂的亚烷基衍生物
US20250127896A1 (en) 2021-07-28 2025-04-24 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
KR20240115979A (ko) 2021-11-08 2024-07-26 프로젠토스 테라퓨틱스, 인크. 혈소판-유래 성장 인자 수용체(pdgfr) 알파 억제제 및 이의 용도
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc Process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
KR20240167846A (ko) 2022-03-28 2024-11-28 니캉 테라퓨틱스 인코포레이티드 사이클린 의존적 키나제 2 억제제로서의 설폰아미도 유도체
EP4536363A1 (en) 2022-06-08 2025-04-16 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
AU2023285116A1 (en) 2022-06-10 2024-12-19 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
EP4601644A1 (en) 2022-10-14 2025-08-20 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
AU2023375457A1 (en) 2022-11-11 2025-05-01 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
EP4688790A1 (en) 2023-04-07 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
AU2024252105A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
CN121712509A (zh) 2023-05-04 2026-03-20 锐新医药公司 用于ras相关疾病或病症的组合疗法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025072462A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
IL327306A (en) 2023-10-12 2026-05-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
TW202527955A (zh) 2023-11-27 2025-07-16 美商尼坎醫療公司 用於經由泛素蛋白酶體途徑降解週期蛋白依賴性激酶２和週期蛋白依賴性激酶４的含有２，５－取代的嘧啶衍生物的雙功能化合物
WO2025117981A1 (en) 2023-12-02 2025-06-05 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025212828A1 (en) 2024-04-03 2025-10-09 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025240536A1 (en) 2024-05-15 2025-11-20 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and/or cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR216E (fr) * 1901-03-19 1902-11-21 Compin Système d'appareil incinérateur pour . manchons à incan-descence
CH438343A (de) 1962-11-08 1967-06-30 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-6-oxo-11H-pyrido (2,3-b) (1,4)-benzodiazepinen
US3226394A (en) 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US3291797A (en) 1965-10-23 1966-12-13 American Home Prod 3, 4-dihydro-2h-pyran-2-ylmethyl pteridine derivatives
US3822277A (en) 1967-11-13 1974-07-02 C Dufour Certain pyridyl cyclopropylamides
BE794226A (fr) 1972-01-21 1973-07-18 Synthelabo Derives de la quinoleine, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
DE2934543A1 (de) 1979-08-27 1981-04-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-benzoylanthranilsaeurederivate und deren anydroverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3305755A1 (de) 1983-02-19 1984-08-23 Gödecke AG, 1000 Berlin N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
ES2058656T3 (es) 1989-04-20 1994-11-01 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-dihidro-6h-dipirido(3,2-b:2',3'-e)(1,4)diazepin-6-onas y su uso en la prevencion o tratamiento del sida.
ES2063202T3 (es) 1989-06-28 1995-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas 5,11-dihidro-6h-dipirido(3,2-b:2',3'-e)(1,4)diazepin-6-onas y -tionas y su uso en la prevencion o tratamiento del sida.
CA2030056C (en) 1989-11-17 1995-10-17 Karl D. Hargrave 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US5571912A (en) 1990-10-19 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US5559135A (en) 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5532358A (en) 1994-10-12 1996-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing alkyl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-B:2',3'-E] [1,4] diazepin-6-ones
US6696459B1 (en) 1994-12-22 2004-02-24 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
US5696130A (en) 1994-12-22 1997-12-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic steroid receptor modulator compounds and methods
US5674876A (en) * 1995-01-20 1997-10-07 Research Development Foundation ρ-heteroatom-substituted phenols and uses thereof
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
US5770613A (en) 1995-09-29 1998-06-23 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
WO1997030035A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
RU2196137C2 (ru) 1996-08-08 2003-01-10 Зенека Лимитед Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
AUPO395396A0 (en) 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
SK132899A3 (en) 1997-04-04 2000-09-12 Pfizer Prod Inc NICOTINAMIDE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONì (54) COMPRISING THEM
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6313151B1 (en) 1997-06-26 2001-11-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU8270898A (en) 1997-06-26 1999-01-19 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
EP1007037A4 (en) 1997-06-26 2004-10-06 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
IL133623A0 (en) 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
NZ503809A (en) 1997-12-19 2002-04-26 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
BR9909773A (pt) 1998-04-20 2000-12-19 Basf Ag Amida heterociclicamente substituìda, uso da mesma, e, preparação farmacêutica para uso oral, parenteral e intraperitoneal
CA2332957A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
KR100720844B1 (ko) 1998-07-08 2007-05-25 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 황 치환된 설포닐아미노카복실산 ｎ-아릴아미드, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 제제
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
AU1023300A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 London Health Sciences Centre A multi-channel data acquisition system for the real-time spatial, temporal monitoring and classification of high frequency bandwidth neuronal activity
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
US6689780B1 (en) * 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
ATE272633T1 (de) 1998-12-23 2004-08-15 Lilly Co Eli Aromatische amiden
ES2196917T3 (es) 1998-12-23 2003-12-16 Lilly Co Eli Amidas heteroaromaticas como inhibidores del factor xa`.
CA2358091A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
BRPI0017548B8 (pt) 1999-02-10 2023-05-02 Astrazeneca Ab Composto
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
ES2283315T3 (es) 1999-09-16 2007-11-01 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compuestos ciclicos de 6 miembros que contienen nitrogeno aromatico.
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AUPQ365299A0 (en) 1999-10-25 1999-11-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
AU2001231143A1 (en) 2000-01-27 2001-08-07 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
DE10005875B4 (de) * 2000-02-10 2004-05-13 Koenig & Bauer Ag Farbzufuhreinrichtung
US6509755B2 (en) 2000-02-29 2003-01-21 Schlumberger Technology Corporation Method and device for active impedance matching
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023485A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023492A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10060809A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Anthranilsäuren, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament, sowie ein pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem Natrium/Wasserstoff-Austausch (NHE)-Blocker
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7241785B2 (en) 2001-03-23 2007-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
IL158783A0 (en) 2001-05-08 2004-05-12 Schering Ag Selective anthranilamide pyridine amides as inhibitors of vegfr-2 and vegfr-3
EP1389201A1 (de) 2001-05-08 2004-02-18 Schering Aktiengesellschaft N-oxidanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
DE50206476D1 (de) 2001-05-08 2006-05-24 Schering Ag Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
PL372756A1 (en) 2002-02-11 2005-08-08 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0203193D0 (en) 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US20030195192A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
US7517894B2 (en) 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
RS60503A (sr) 2006-12-15
NO20033181D0 (no) 2003-07-11
AU2006200437A1 (en) 2006-02-23
IS2623B (is) 2010-05-15
IL193813A0 (en) 2009-05-04
CZ20031863A3 (en) 2004-07-14
WO2002066470A1 (en) 2002-08-29
IL193814A0 (en) 2009-05-04
IL156751A (en) 2009-05-04
EP1798230A1 (en) 2007-06-20
US20120065185A1 (en) 2012-03-15
GEP20053692B (en) 2005-12-12
ES2284849T3 (es) 2007-11-16
NZ526868A (en) 2005-04-29
JP2004531484A (ja) 2004-10-14
PT1358184E (pt) 2007-05-31
MXPA03006179A (es) 2003-12-11
KR100848429B1 (ko) 2008-07-28
US6995162B2 (en) 2006-02-07
CA2434277A1 (en) 2002-08-29
DE60219887D1 (de) 2007-06-14
CN1313464C (zh) 2007-05-02
CN1671700A (zh) 2005-09-21
EP2311808A1 (en) 2011-04-20
JP4408627B2 (ja) 2010-02-03
AU2002248340B2 (en) 2005-11-03
EE05290B1 (et) 2010-04-15
NO20033181L (no) 2003-09-11
BG66160B1 (bg) 2011-09-30
ATE361288T1 (de) 2007-05-15
AU2002248340C1 (en) 2006-08-17
EP1358184B1 (en) 2007-05-02
PL368209A1 (en) 2005-03-21
CY1106748T1 (el) 2012-05-23
CA2434277C (en) 2009-06-02
HK1060131A1 (en) 2004-07-30
SK287860B6 (sk) 2012-01-04
AU2002248340C8 (en) 2006-08-24
US20130273004A1 (en) 2013-10-17
EA200300788A1 (ru) 2003-12-25
RS51477B (sr) 2011-04-30
EP2311829A1 (en) 2011-04-20
EA006973B1 (ru) 2006-06-30
UA77167C2 (uk) 2006-11-15
SK8582003A3 (en) 2004-08-03
US8058445B2 (en) 2011-11-15
BR0206435A (pt) 2003-09-23
NO329306B1 (no) 2010-09-27
US20030125339A1 (en) 2003-07-03
SI1358184T1 (sl) 2007-10-31
AU2006200437B2 (en) 2009-11-12
DK1358184T3 (da) 2007-07-02
IL193814A (en) 2011-01-31
IS6865A (is) 2003-07-03
HUP0302598A2 (hu) 2003-11-28
US8642624B2 (en) 2014-02-04
JP2009286777A (ja) 2009-12-10
CZ303356B6 (cs) 2012-08-08
EP1358184A1 (en) 2003-11-05
EE200300324A (et) 2003-12-15
KR20030078067A (ko) 2003-10-04
DE60219887T2 (de) 2008-01-17
US20060040956A1 (en) 2006-02-23
IL156751A0 (en) 2004-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8642624B2 (en) Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7514564B2 (en) Substituted amine derivatives and methods of use
US7307088B2 (en) Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) Substituted arylamine derivatives and methods of use
AU2002248340A1 (en) Substituted alkylamine derivatives and methods of use
MXPA05000651A (es) Derivados de bencilamina substituida y metodos de uso.
AU2002253890A1 (en) Substituted Amine Derivatives and Methods of Use