RS60503A - Derivati supstituisanih alkilamina i postupci za njihovu upotrebu - Google Patents

Derivati supstituisanih alkilamina i postupci za njihovu upotrebu

Info

Publication number
RS60503A
RS60503A YU60503A YUP60503A RS60503A RS 60503 A RS60503 A RS 60503A YU 60503 A YU60503 A YU 60503A YU P60503 A YUP60503 A YU P60503A RS 60503 A RS60503 A RS 60503A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
substituted
optionally substituted
phenyl
pyridyl
Prior art date
Application number
YU60503A
Other languages
English (en)
Inventor
Gioqing Chem
Jeffrey Adams
Jean Bemis
Shon Booker
Guolin Cai
Michael Croghan
Lucian Dipietro
Celia Dominguez
Daniel Elbaum
Julie German
Stephanie Geuns-Meyer
Michael Handley
Qi Huang
Joseph L. Kim
Tae-Seong Kim
Alexander Kiselyov
Xiaohu Ouyang
Vinod F. Patel
Leon M. Smith
Markian Stec
Andrew Tasker
Ning Xi
Shimin Xu
Chester Chenguang Yuan
Original Assignee
Amgen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc. filed Critical Amgen Inc.
Publication of RS60503A publication Critical patent/RS60503A/sr
Publication of RS51477B publication Critical patent/RS51477B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)

Abstract

Odabrana heterociklična jedinjenja su efikasna u profilaksi i tretmanu bolesti, kao što su bolesti posredovane angiogenezom. Ovaj pronalazak obuhvata nova jedinjenja, analoge, prolekove i njihove farmaceutski prihvatljive derivate, farmaceutske preparate i postupak za profilaksu i tretman bolesti i drugih obolenja ili stanja, uključujući kancer i slično. Predmet ovog pronalaska se odnosi takođe na postupke za dobijanje tih jedinjenja, kao i intermedijara korisnih u tim postupcima.

Description

DERIVATI SUPSTITUISANIH ALKILAMINA I
POSTUPCI ZA NJIHOVU UPOTREBU
Ovaj pronalazak je iz oblasti farmaceutskih agenasa koji se specifično odnose na jedinjenja, preparate, upotrebe i postupke za tretiranje kancera i poremećaja povezanih sa angiogenezom.
Protein kinaze predstavljaju veliku familiju proteina koji igraju centralnu ulogu u regulaciji veoma raznovrsnih ćelijskih procesa, održavanjem kontrole nad funkcionisanjem ćelije. Delimična lista ovih kinaza je ab1, Atk, bcr-ab1, Bik, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC; PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes i Zap70. Inhjbicija ovih kinaza je postala značajan terapeutski cilj.
Poznato je da su neke bolesti povezane sa deregulacijom angiogeneze, na primer okulama neovaskularizacija, kao što su retinopatije (uključujući dijabetsku retinopatiju), makulgrna degeneracija povezana sa starenjem, psorijaza, hemangioblastom, hemangiom, arterioskleroza, inflamatorna bolest, kao što je reumatoidna ili reumatska inflamatorna bolest, naročito artritis (uključujući reumatoidni artritis), ili drugi hronični inflamatorni poremećaji, kao što je hronična astma, arterijska ili post-transplantaciona ateroskleroza, endometrioza i neoplastične bolesti, na primer tako-zvani čvrsti tumori i tečni tumori (kao što su leukemije).
U centru sistema koji reguliše rast i diferencijaciju vaskulamog sistema i njegovih komponenata, i za vreme embrionalnog razvoja i za vreme normalnog rasta, a i u veoma brojnim patoliškim anomalijama i bolestima, leži angiogeni faktor, poznat kao faktor rasta vaskulamog endotelijuma (Vascular Endothelial Growth Factor, u nastavku skraćeno VEGF), koji je prvobitno nazivan faktorom vaskularne permeabilnosti, ili VPF, zajedno sa njegovim ćelijskim receptorima (videti G. Breier et al.,Trends in Cell Biology,1996, 6, 454-6).
VEGF je dimemi, disulfidom povezani glikoproetin od 46-kDa, povezan sa faktorom rasta izvedenim iz trombocita ("Platelt-Derived Growth Factor", u nastavku skraćeno PDGF); proizvode ga normalni sojevi ćelija i sojevi tumornih ćelija; on je specifični mitogen endotelijumskih ćelija; pokazuje angiogeno dejstvo u sistemima testovain vivo(npr. zečja rožnjača); on je hemotaktičan za endotelijumske ćelije i za monocite; i indukuje aktivatore plazminogena u endotelijumskim ćelijama, koje su uključene u proteolitičku degradaciju vanćelijske matrice tokom formiranja kapilara. Poznati su brojni izoformi VEGF koji pokazuju uporedivo biološko dejstvo, ali se razlikuju po tipu ćelija koje ih izlučuju i po njihovom kapacitetu vezivanja heparina. Pored toga, postoje i drugi članovi familije VEGF, kao što su "faktor rasta placente" (P1GF) i VEGF-C.
Receptori VEGF (VEGFR) su transmembranski receptori tirozin kinaza. Njih karakteriše vanćelijski domen sa sedam domena nalik imunoglobulinu i unutarćelijski domen tirozin kinaze. Poznati su razni tipovi receptora VEGF, npr. VEGFR-1 (poznat takođe kao flt-1), VEGFR-2 (poznat takođe kao KDR) i VEGFR-3.
Veliki broj humanih tumora, naročito glioma i karcionoma, izlučuje visoke sadržaje VEGF i njegovih receptora. Ovo je dovelo do hipoteze da VEGF oslobođen iz ćelija tumora stimuliše rast krvnih kapilara i proliferaciju endotelijuma tumora na parakrini način i pojačanim snabdevanjem krvlju ubrzava rast tumora. Povećano izlučivanje VEGF bi moglo da objasni dešavanje cerebralnog edema kod pacijenata sa gliomom. Direktan dokaz uloge VEGF, kao faktora angiogeneze tumorain vivopokazan je u ispitivanjima u kojima je inhibirano izlučivanje VEGF ili dejstvo VEGF. Ovo je postignuto sa anti-VEGF antitelima, sa dominantno negativnim mutantima VEGFR-2, koji inhibiraju prenošenje signala, i RNA tehnikama sa antisenzibilnim-VEGF. Svi ovi prisutupi dovode do smanjenja u rastu ćelija sojeva glioma ili drugih sojeva ćelija tumorain vivo,kao rezultat inhibirane angiogeneze tumora.
Angiogeneza se smatra absolutnim preduslovom tumora koji rastu preko prečnika od oko 1-2 mm; sve do ove granice, kiseonik i hranljivi sastojci se mogu dopremati u ćelije tumora difuzijom. Svaki tumor, bez obzira na njegovo poreklo i njegov uzrok, na taj način zavisi od angiogeneze, pošto njegov rast dostigne izvesnu veličinu.
Tri osnovna mehanizma igraju značajnu ulogu u aktivnosti inhibitora angiogeneze protiv tumora: 1) inhibicija rasta krvnih sudova, naročito kapilara, u avaskulame mirujuće tumore, sa rezultatom da nema ukupnog rasta tumora, zahvaljujući ravnoteži koja se postiže između smrti ćelije i proliferacije; 2) prevencije migracije ćelija tumora, zahvaljujući odsustvovanju protoka krvi ka i od tumora; i 3) inhibicije proliferacije endotelijumskih ćelija, čime se izbegava parakrini efekat stimulacije rasta, koji se ispoljava na okolno tkivo endotelijumskim ćelijama koje normalno oblažu krvne sudove. Videti R. Cornell i J. Beebe,Exp. Opin. Ther. Patents,2001, H, 77-114.
VEGF su jedinstveni po tome što su to jedini angiogeni faktori rasta za koje se zna da doprinose vaskularnoj hiper-permeabilnosti i formiranju edema. Zaista, izgleda da su preko proizvodnje VEGF vaskularna hiper-permeabilnost i edem povezani sa izlučivanjem ili ordiniranjem mnogih drugih faktora rasta.
Inflamatomi citokini stimulišu proizvodnju VEGF. Hipoksija ima za rezultat zapaženu nadregulaciju VEGF u brojnim tkivima, kao što su situacije koje obuhvataju infarkt, okluziju, ishemiju, anemiju ili cirkulamu poremećenost, pa tipično zahtevaju odgovore posredovane sa VEGF/VPF. Vaskularna hiper-permeabilnost povezana sa edemom, pramenom transendotelijumske izmene i makromolekulame ekstravazacije, koju često prati diapedeza, može da ima za rezultat povećano taloženje matrice, aberantnu stromalnu proliferaciju, fibrozu itd. Dakle, hiper-permeabilnost povezana sa VEGF može značajno da doprinese poremećajima sa takvim etiološkim karakteirstikama. Kao takvi, regulatori angiogeneze su postali značajan terapeutski cilj.
Schipper u U.S. Patent-u 3,226,394, objavljen 28. decembra 1965, opisuje antranilamide kao depresante CNS. Japanski patent JP2000256358 opisuje derivate pirazola koji blokiraju kalcijumov kanal aktiviran oslobađanjem kalcijuma. U EP prijavi 9475000, publikovanoj 6. oktobra 1999, opisuju se jedinjenja kao antagonisti PGE2. U PCT publikaciji VV096/41795, publikovanoj 27. decembra 1996, opisuju se benzamidi kao antagonisti vazopresina. U VVO01/20009 opisuju se aminopiridini kao inhibitori KDR. U VVO01/30745 opisuju se antranilne kiseline kao inhibitori CGMP fosfodiesteraze. U VVO00/02851, objavljenom 20 januara 2000, opisuju se arilsulfonilaminoaril amidi kao aktivatori gianilat ciklaze. U VVO 98/45268 opisuju se derivati nikotinamida kao inhibitori PDE4. U VV098/24771 opisuju se derivati benzamida kao antagonisti vazopresina.
U U.S. Patent-u No. 5,532,358, objavljen 2. jula 1996, opisuje se dobijanje 2-(ciklopropilamino)-N-(2-metoksi-4-metil-3-piridinil)-3-piridinkarboksamida, kao intermedijara za inhibitore HIV. Opisani su triazini supstituisani aminima zbog njihove sposobnosti agregacije( J. Am. Chem. Soc,1993, 115, 905-16). Supstituisani indazolini su testirani zbog njihovog dejstva kao antidepresanta uInd. J. Het. Chem.1992, 2, 129-32. Opisani su N-(4-piridi()antranilni amidi uChem. Abstr.97:109837 (1981). U PCT publikaciji VV099/32477, objavljenoj 1. jula 1999, opisuju se antranilamidi kao anti-koagulanti. U U.S. Patent-u 6,140,351 opisani su antranilamidi kao anti-koagulanti. U PCT publikaciji VV099/62885, objavljenoj 9. decembra 1999, opisuju se 1 -(4-aminofenil)pirazoli kao anti-inflamatorni agensi. U PCT publikaciji VVO00/39111, objavljenoj 6. jula 2000, opisani su amidi kao inhibitori faktora Xa. U PCT publikaciji VVO00/39117, objavljenoj 6. jula 2000, opisani su heteroaromatični amidi kao inhibitori faktora Xa. U PCT publikaciji VVO00/27819, objavljenoj 18. maja 2000, opisani su amidi antranilne kiseline kao inhibitori VEGF. U PCT publikaciji VVO00/27820, objavljenoj 18. maja 2000, opisani su amidi N-aril-antranilne kiseline, kao inhibitori VEGF. U FR2168227 objavljeni su 7-hlorohinolinilamini kao anti-inflamatorni agensi. U VVO01/55114, objavljenoj 2. avgusta 2001, opisani su nikotinamidi za tretman kancera. U VVO01/55115, objavljenoj 2. avgusta 2001, objavljeni su nikotinamidi kao izazivači apoptoze. U VVO01/85715, objavljenoj 15. novembra 2001, opisani su supstituisani piridini i pirimidini kao agensi anti-angiogeneze. U PCT publikaciji VVO01/85691, objavljenoj 15. novembra 2001, opisani su antranilni amidi kao inhibitori VEGF. U PCT publikaciji VVO01/81311, objavljenoj 1. novembra 2001, opisani su antranilni amidi kao infibitori VEGF. Međutim, jedinjenja iz ovog pronalaska nisu bila opisana kao inhibitori angiogeneze, kao na primer za tretiranje kancera.
Klasu jedinjenja, korisnih za tretiranje kancera i angiogeneze, definiše Formula I:
gde su
A<1>i A<2>, svaki nezavisno, C, CH ili N; a prsten A se bira između:
a) 5- ili 6-članog, delimično zasićenog heterociklia, poželjno je da su to dihidropiran, dihidrotienil, dihidrofuril, okso-dihidrofuril, pirolinil,
dihidrotiazolil, dihidrooksazolil, dihidroizotiazolil, dihidroizoksazolil, imidazolinil i pirazolinil,
b) 5- ili 6-članog heteroaril, poželjno je da je to
I) 5-člani heteroaril, koji se bira između:: tienil, furanil, pirolil, tiazolil,
oksazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, triazolil i izotiazolil,
a još poželjnije je da je to 5-člani heteroaril, koji se bira između:
specifično,
II) poželjno 6-člani heteroaril, koji se bira između: piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil i triazinil, još poželjnije 6-člani heteroaril koji se bira između:
specifičnije, c) 9-, 10- ili 11-člani pripojeni, delimično zasićeni heterociklil, poželjno tetrahidrohinolinil,
d) 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril, poželjno:
i) pripojeni 9-člani heteroaril koji se bira između: benzotienil,
benzotiazolil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzofuril, indazolil i izoindolil, i
ii) pripojeni 10-člani heteroaril, koji se bira između hinolil, izohinolil, naftpiridinil, hinoksalinil i hinazolinil,
e) naftif, i
f) 4-, 5- ili 6-člani cikloalkenil, poželjno 5-člani cikloalkenil, poželjnije
ciklopentadienil ili ciklopentil;
gde se
X se bira između:
poželjnije je da se X bira između poželjnije je da X predstavlja
gde je Z kiseonik ili sumpor;
Y se bira između:
poželjno je da se Y bira između: poželjnije je da se Y bira između:
a još poželjnije je da Y predstavlja -NH-CH2-; gde se
R<a>i R<b>nezavisno, biraju između H, halo, cijano i Ci^alkil supstituisan sa R<2>, ili gde R<a>i R<b>, zajedno formiraju C3-C4Cikloalkil, poželjno H, halo, cijano i Ci-2alkil supstituisan sa R<2>, ili gde R<a>i R<b>zajedno formiraju C3-C4-cikloalkil, poželjnije H, halo i d-C2alkil, a još poželjnije H; gde se R<z>bira između: Ci-C4alkilenil, gde jedna od CH2grupa može biti supstituisana atomom kiseonika ili sa -NH-, poželjnije CrC2alkilenil; gde je
R<d>je cikloalkil, poželjno C3-C6cikloalkil; gde se
R bira između:
a) supstituisani ili nesupstituisani 5-6-člani heterociklil, poželjno supstituisani ili nesupstituisni 5-6-člani heteroaril, koji sadrži jedan ili više atoma azota, poželjnije 4-pirazolil, triazolil, 4-piridil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 4-piridazinil ili 6-piridazinil, još poželjnije 4-piridil, 4-pirimidinil i 4-piridazinil, još poželjnije 4-piridil, i b) supstituisani ili nesupstituisani 9-10-člani pripojeni heteroaril, koji sadrži jedan ili više atoma azota, poželjno indazolil, hinolinil, izohinolinil ili hinazolinil, poželjnije indazolil, 4-hinolinil, 5-hinolil, 6-hinolil, 4-izohinolil, 5-izohinolil i 6-izohinolinil, gde je supstituisani R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -S02R<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>, -NR<3>R3, -S02NR3R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisan fenil, niži alkil supstituisan sa R<2>, cijano, nitro, niži alkenil i niži alkinil; poželjno halo, -OR<3>, -SR<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>, -NR<3>R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR3C(0)OR3 -NR<3>C(0)NR<3>R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, Ci_2alkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil; gde seR<1>bira između: a) supstituisani ili nesupstituisani 6—10-člani aril, poželjno fenil, naftil, indenil ili tetrahidronaftil, poželjnije fenil b) supstituisani ili nesupstituisani 5-6-člani heterociklil, poželjno 5-6-člani heteroaril, poželjnije tienil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil,
oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, furil ili pirolil
c) supstituisani ili nesupstituisani 9-10-člani pripojeni heterocikl, poželjno 9-10-člani pripojeni heteroaril, poželjnije indazolil, indolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, izohinolil, hinolil, tetrahidrohinolil, benzodioksanil ili hinazolinil,
d) cikloalkil, i
e) cikloalkenil; gde je supstituisani
R<1>supstituisan sa jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R3,-COR<3>, -NR<3>R<3>, -NH(Ci-C4alkenilR<14>),
-SO2R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-članiheterociklil, opciono supstituisani fenil, niži alikil supstituisan sa R<2>, cijano, nitro, niži alkenil i niži alkinil, a poželjnoje da je R<1>nesupstituisan, ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: halo, -OR<3>, -SR<3>, -S02R<3>, -C02R<3>,-CONR<3>R<3>, -COR<3>, -NR<3>R<3>, -NH(Ci-C2alkenil-R<3>), -(CrC2alkenil)NR<3>R<3>,-S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-2alkilenil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil, d-2alkil, cijano, Ci-2-hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil, poželjnije je da je
R<1>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između: hloro, fluoro, bromo, metoksi, feniloksi, benzil, metiltio, metil, etil, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, hidroksimetil, cijano, karboksi, aminokarbonil, metilkarbonil, amino, metilamino, ciklopropil, cikloheksil, piperidinil, morfolinil, N-metilpiperazinil, N-etilpiperazinil, morfolinilmetil, metilpiperidinilmetil, metilpiperazinilmetil, metilaminotiokarbonil, N-metilamino-metilenil, opciono supstituisani fenil, N,N-dietilamino ili N,N-dimetilamino; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, halo, -OR<3>, okso, -SR<3>, -C02R<3>, -COR<3>, -CONR<3>R<3>, -NR<3>R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>,
-NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani fenilalkilenil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani heteroarilalkilenil, opciono supstituisani fenil, niži alkil, cijano, niži hidroksialkil, niži karboksialkil, nitro, niži alkenil, niži alkinil, niži aminoalkil, niži akilaminoalkil i niži haloalkil, poželjno je da
R<2>predstavlja jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, halo, -OR<3>, okso, -SR<3>, -C02R<3>, -COR<3>, -CONR3R<3>, -NR3R3 -S02NR3R3,
-NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, Ci-2alkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, Ci-3karboksialkil, nitro, C2-3alkenil, C2-3alkinil, i Ci-2haloalkil; gde se
R<3>bira između: H, niži alkil, fenil, 5-6-člani heterociklil, C3-C6cikloalkil i niži haloalkil, poželjno H, Ci.2alkil, fenil, Ca-Cecikloalkil i Ci-2haloalkil, poželjnije H, metil, fenil, ciklopropil, cikloheksil i trifluorometil; gde se
R<4>nezavisno, bira između: C2-4alkilenil, C2-4alkenilenil i C2-4alkinilenil, gde jedna od CH2grupa može biti supstituisana sa atomom kiseonika ili sa -NH-, poželjno C2-3alkilenil, gde jedna od CH2grupa može biti supstituisana sa atomom kiseonika ili sa -NH-, poželjnije je daje
C2-C3alkilenil; gde se
R<5>bira zmeđu H, niži alkil, fenil i niži aralkil, poželjno H, metil ili etil, gde se
R<6>bira između: H ili Ci-ealkiI, poželjno H ili Ci-2alkil; i gde se
R<c>se bira između: H, metil i opciono supstituisani fenil; gde se
R<14>bira između: H, fenil, 5 - 6-člani heterociklil i C3-C6Cikloalkil; gde su p je 0 do 2, poželjno je da je p jednako 2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pod uslovom da A nije naftil, kada X predstavlja -C(0)NH- i kada R<1>predstavlja fenil, kada Y predstavlja -NHCH2- i kada R predstavlja piridil; zatim pod uslovom da A nije piridil, kada X predstavlja -C(0)NH-, a R<1>je 4-[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljfenil, kada Y predstavlja -N(CH3)- i kada R predstavlja 4-metilpiperidinil; dalje
pod uslovom da A nije piridil, kada X predstavlja -C(0)NH-, a kada je Y -NHCH-i kada R predstavlja 4-piridilpiperidin-4-il, 1-terc-butilpiperidin 4-il, 1-izopropilpiperidin-4-il ili 1-cikloalkilpiperidin-4-il; dalje
pod uslovom da A nije piridil, kada X predstavlja -C(0)NH- i kada R<1>predstavlja 4-[3-(3-piridil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljfenil, kada Y predstavlja -NHCH2- i kada je R piridil; i još
pod uslovom da R nije nesupstituisani 2-tieil, 2-piridil ili 3-piridil.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule II
gde se
R<a>i R<b>nezavisno biraju između: H, halo, Ci^alkil i -N(R<6>)2, poželjno H; gde je
n jednako 0-2, poželjno 1-2; gde se
R bira između:
a) nesupstituisanog ili supstituisanog 5- ili 6-članog heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisanog ili supstituisanog 9-10-članog pripojenog heteroaril koji sadrži azot, poželjno 4-piridil, pirimidinil, triazolil, piridazinil, indolil,
izoindolil, indazolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je
R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci^alkil, Ci^haloalkil i Ci-6alkoksi, poželjno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, metoksi i etoksi; gde se
R<1>bira između: nesupstituisani ili supstituisani aril, 5-6-člani heteroaril i 9-10-člani pripojeni heteroaril, poželjno nesupstituisani ili supstituisani fenil, tetrahidronaftil, naftil, izohinolil, hinolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, nafthiridinil, hinozalinil, tetrahidrohinolinil, indazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil ili benztiazolil, gde je
R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, C1-6alkil, opciono supstutuisani C3-C6Cikloalkil, opciono supstituisani fenil, C-i-6haloalkoksi, opciono supstituisani feniloksi, benzil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroariloksi, Ci-ehaloalkil Ci-ealkoksi, poželjno hloro, fluoro, amino, hidroksi, cikloheksil, fenilmetil, morfolinometil, metilpiperidinilmetil, metilpiperazinilmetil, etil, propil, trilfuorometil, feniloksi, metoksi i etoksi; gde je
R<2>jedan ili više supstituenatakoji se nezavisno biraju između: H, halo, Ci-6alkil, C-i-6haloalkil, Ci-ealkoksi, Ci-6haloalkoksi, d-ekarboksialkil, nesupstituisani ili supstituisani aril, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heteroaril;
poželjno je da se jedan ili više supstituenata nezavisno biraju između H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i neuspstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između: tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; i gde je
R<6>H ili Ci.2alkil;
i njihovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i soli.
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na jedinjenja Formule III:
gde se
R<a>i R<b>nezavisno biraju između H, halo, d^alkil i -N(R<6>)2, poželjno H; gde je
n jednako 0 -2; poželjno 1-2; gde se
R bira između
a) nesupstituisanog ili supstituisanog 5-6-članog heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisanog ili supstituisanog 9- ili 10-članog pripojenog heteroaril koji sadrži azot, poželjno 4-piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil,
indazolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil ili hinazolinil, gde je
R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-eafkiI, c^haloalkil i Ci-6alkoksi, poželjno supstituisan sa jedan ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi i etoksi; gde se
R<1>bira između nesupstituisanog ili supstituisanog fenil, tetrahidronaftil, naftil, izohinlil, hinolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, nafthiridinil, hinozalinil, tetrahidrohinolinil, indazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil ili benztiazolil, gde je
R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između: halo, Ci-ealkil, opciono supstituisani C3^cikloalkil, opciono supstituisani fenil, C1-6haloalkoksi, opciono supstituisani feniloksi, benzil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkenil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroariloksi, Ci-6haloalkil i Ci-6alkoksi, poželjno hloro, fluoro, amino, hidroksi, cikloheksil, fenilmetil, morfolinilmetil, metilpiperidinilmetil, metil-piperazinilmetil, etil, propil, trilfuorometil, feniloksi, metoksi i etoksi; gde je
R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, Ci-6alkil, Ci-6haloalkil, Ci-6alkoksi, d-ehaloalkoksi, d-ekarboksialkil, nesupstituisani ili supstituisani aril, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heteroaril; poželjno je da se jedan ili više supstituenata nezavisno biraju između H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil, i gde je
R<6>H ili Ci_2alkil;
i njihovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i soli.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule IV
gde se
A<3>bira između: CR<2>i N; gdese
A<4>bira između: CR<2>i N, pod uslovom da bar jedan odA<3>iA<4>nije CR<2>;gde se
R<a>i R<b>, nezavisno, biraju između H, halo, d^alkil i -N(R<6>)2, poželjno H; gde je n jednako 0-2, poželjno 1 - 2; gde se
R bira između:
a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril koji
sadrži azot, poželjno 4-piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil izoindolil,
indazolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je
R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-6alkil, Ci^haloalkil i Ci-6alkoksi, poželjno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između: hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, metoksi i etoksi; gde se
R<1>bira između: nesupstituisani ili supstituisani aril, 5-6-člani heteroaril i 9-10-člani pripojeni heteroaril, poželjno nesupstituisani ili supstituisani fenil, tetrahidronaftil, naftil, izohinolil, hinolilpiridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, nafthiridinil, hinozalinil, tetrahidrohinolinil, indazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil ili benztiazolil, gde je
R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata kojise biraju između halo, Ci-6alkil, opciono supstituisani C3-6Cikloalkil, opciono supstituisani fenil, Ci-6haloalkoksi, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkenil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroariloksi, C-i-6haloalkil i Ci-ealkoksi, poželjno hloro, fluoro, amino, hidroksi, cikloheksil, fenilmetil, morfolinilmetil, metilpiperidinilmetil, metilpiperazinilmetil, etil, propil, trifluorometil, feniloksi, metoksi i etoksi; gde je
R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, Ci^alkil, Ci-ehaloalkil, Ci-ealkoksi, Ci-ehaloalkoksi, d-ekarboksialkil, nesupstituisani ili supstituisani aril, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heteroaril; poželjno je da se jedan ili više supstituenata nezavisno biraju između H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil, i gde je
R<6>H ili Ci.2alkil;
i njihovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i soli.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule V
gde se
A<5>bira između: S, 0 i NR<6>;gde se
R<a>i R<b>nezavisno biraju između H, halo, Ci^alkil i -N(R<6>)2, poželjno H; gde je
n jednako 0-2, poželjno 1-2; gde se
R bira između:
a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril koji
sadrži azot, poželjno 4-piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil izoindolil,
indazolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil ili hinozalinil,, gde je
R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-6alkil, Ci^haloalkil i Ci-6alkoksi, poželjno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između: hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, metoksi i etoksi; gde se
R<1>bira između: nesupstituisani ili supstituisani aril, 5-6-člani heteroaril i 9-10-člani pripojeni heteroaril, poželjno nesupstituisani ili supstituisani fenil, tetrahidronaftil, naftil, izohinolil, hinolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, nafthiridinil, hinozalinil, tetrahidrohinolinil, indazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil ili benztiazolil, gde je R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata kojise biraju između halo, Ci^alkil, opciono supstituisani feniloksi, benzil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-CrC2alkenil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroariloksi, Ci-6haloalkil i Ci-6alkoksi, poželjno hloro, fluoro, amino, hidroksi, cikloheksil, fenilmetil, morfolinilmetil, metilpiperidinilmetil, metilpiperazinilmetil, etil, propil, trifluorometil, feniloksi, metoksi i etoksi; gde je
R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, Ci-ealkil, C-i-ehaloalkil, Ci-6alkoksi, Ci-ehaloalkoksi, d-ekarboksialkil, nesupstituisani ili supstituisani aril, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heteroaril; poželjno je da se jedan ili više supstituenata nezavisno biraju između H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; i gde je
R<6>H ili Ci-2alkil;
i njihovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i soli.
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na jedinjenja Formule VI
gde se
A<5>bira između: S, 0 i NR<6>;gde se
Ra i R<b>nezavisno biraju između H, halo, Ci-4alkil i -N(R<6>)2, poželjno H; gde je n jednako 0-2, poželjno 1 - 2; gde se
R bira između:
a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril koji
sadrži azot, poželjno 4-piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil izoindolil,
indazolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je
R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-ealkil, Ci^haloalkil i Ci-6alkoksi, poželjno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, metoksi i etoksi; gde se
R<1>bira između: nesupstituisani ili supstituisani aril, 5-6-člani heteroaril i 9-10-člani pripojeni heteroaril, poželjno nesupstituisani ili supstituisani fenil, tetrahidronaftil, naftil, izohinolil, hinolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, nafthiridinil, hinozalinil, tetrahidrohinolinil, indazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil ili benztiazolil, gde je
R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo,
Ci-6alkil, opciono supstituisani C3-C6d'kloalkil, opciono supstituisani fenil, Ci-e-haloalkoksi, opciono supstituisani fenil, Ci-ehaloalkoksi, opciono supstituisani feniloksi, benzil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkenil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroariloksi, Ci^haloalkil i C1-6alkoksi, poželjno hloro, fluoro, amino, hidroksi, cikloheksil, fenilmetil, morfolinilmetil, metilpiperidinilmetil, metilpiperazinilmetil, etil, propil, trifluorometil, feniloksi, metoksi i etoksi; gde je
R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, Ci-ealkil, Ci-6haloalkil, Ci-6alkoksi, Ci-6haloalkoksi, Ci-ekarboksialkil, nesupstituisani ili supstituisani aril, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heteroaril; poželjno je da se jedan ili više supstituenata nezavisno biraju između H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; i gde je
R<6>H ili Ci-2alkil;
i njihovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i soli.
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na jedinjenja Formule VII
gde se
A<5>bira između: S, 0 i NR<6>; gde se
R<a>i R<b>nezavisno biraju između H, halo, d^alkil i -N(R<6>)2, poželjno H; gde je
n jednako 0-2, poželjno 1-2; gde se
R bira između:
a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril koji
sadrži azot, poželjno 4-piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil izoindolil,
indazolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je
R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-6alkil, C^haloalkil i C^alkoksi, poželjno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, metoksi i etoksi; gde se
R<1>bira između nesupstituisanih ili supstituisanih: aril, 5-6-člani heteroaril i 9-10-člani pripojeni heteroaril, poželjno nesupstituisani ili supstituisani fenil, tetrahidronaftil, naftil, izohinolil, hinolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, nafthiridinil, hinozalinil, tetrahidrohinolinil, indazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil ili benztiazolil, gde je
R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata kojise biraju između halo, Ci-ealkil, opciono supstituisani C3-6Cikloalkil, opciono supstituisani fenil, Ci^haloalkoksi, opciono supstituisani feniloksi, benzil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroariloksi, Ci-ehaloalkiI i Ci-6alkoksi, poželjno hloro, fluoro, amino, hidroksi, cikloheksil, fenilmetil, morfolinilmetil, metilpiperidinilmetil, metilpiperazinilmetil, etil, propil, trifluorometil, feniloksi, metoksi i etoksi; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, Ci-ealkil, Ci-ehaloalkil, Ci-ealkoksi, Ci-ehaloalkoksi, Ci-6karboksialkil, nesupstituisani ili supstituisani aril, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heteroaril; poželjno je da se jedan ili više supstituenata nezavisno biraju između H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; i gde je
R<6>H ili Ci.2alkil;
i njihovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i soli.
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na jedinjenja Formule VIII
gde se
A<5>bira između: S, 0 i NR<6>; gde se
R<a>i R<b>nezavisno biraju između H, halo, Ci-4alkil i -N(R<6>)2, poželjno H; gde je
n jednako 0-2, poželjno 1-2; gde se
R bira između:
a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril koji
sadrži azot, poželjno 4-piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil izoindolil,
indazolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je
R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-ealkil, Ci-shaloalkiI i Ci-ealkoksi, poželjno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između: hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, metoksi i etoksi; gde se
R<1>bira između: nesupstituisani ili supstituisani aril, 5-6-člani heteroaril i 9-10-člani pripojeni heteroaril, poželjno nesupstituisani ili supstituisani fenil, tetrahidronaftil, naftil, izohinolil, hinolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, nafthiridinil, hinozalinil, tetrahidrohinolinil, indazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil ili benztiazolil, gde je
R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata kojise biraju između: halo, Ci-6alkil, opciono supstituisani C3-6Cikloalkil, opciono supstituisani fenil, C1-6-haloalkoksi, opciono supstituisani feniloksi, benzil, opciono supstituisani 5-6-članiheterociklil-CrC2alkilenil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroariloksi, d-ehaloalkil i Ci-6alkoksi, poželjno hloro, fluoro, amino, hidroksi, cikloheksil, fenilmetil, morfolinilmetil, metilpiperidinilmetil, metilpiperazinilmetil, etil, propil, trifluorometil, feniloksi, metoksi i etoksi; gde je
R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, Ci-6alkil, Ci-6haloalkil, Ci-6alkoksi, Ci^haloalkoksi, Ci-6karboksialkil, nesupstituisani ili supstituisani aril, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-članiheteroaril; poželjno je da se jedan ili više supstituenata nezavisno biraju između H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; i gde je
R<6>H ili Ci-2alkil;
i njihovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i soli.
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na jedinjenja Formule IX
gde se
A<5>bira između: S, 0 i NR<6>; gde se
R<a>i R<b>nezavisno biraju između H, halo, d^alkil i -N(R<6>)2, poželjno H; gde je
n jednako 0-2, poželjno 1-2; gde se
R bira između:
a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril koji
sadrži azot, poželjno 4-piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil izoindolil,
indazolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je
R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-6alkil, Ci-ehaloalkiI i Ci^alkoksi, poželjno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između: hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, metoksi i etoksi; gde se
R<1>bira između: nesupstituisani ili supstituisani aril, 5-6-članiheteroaril i 9-10-člani pripojeni heteroaril, poželjno nesupstituisani ili supstituisani fenil, tetrahidronaftil, naftil, izohinolil, hinolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, nafthiridinil, hinozalinil, tetrahidrohinolinil, indazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil ili benztiazolil, gde je
R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, Ci-6alkil, opciono supstituisani C3^cikloalkil, opciono supstituisani fenil, C1-6-haloalkoksi, opciono supstituisani feniloksi, benzil, opciono supstituisani 5-6-članiheterociklil-CrC2alkilenil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroariloksi, Ci^haloalkil i Ci^alkoksi, poželjno hloro, fluoro, amino, hidroksi, cikloheksil, fenilmetil, morfolinifmetil, metilpiperidinilmetil, metilpiperazinilmetil, etil, propil, trifluorometil, feniloksi, metoksi i etoksi; gde je
R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo,
Ci-ealkil, Ci-ehaloalkiI, Ci-ealkoksi, Ci^haloalkoksi, Ci-ekarboksialkiI, nesupstituisani ili supstituisani aril, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heteroaril; poželjno je da se jedan ili više supstituenata nezavisno biraju između H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; i gde je
R<6>H ili Ci.2alkil;
i njihovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i soli.
Ovaj pronalazak odnosi se takođe na jedinjenja Formule X
gde se
A<5>bira između: S, 0 i NR<6>;gde se
A<6>bira između N i CR<2>;gde se
R<a>i R<b>nezavisno biraju između H, halo, Ci^alkil i -N(R<6>)2, poželjno H; gde je
n jednako 0-2, poželjno 1-2; gde se
R bira između:
a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril koji
sadrži azot, poželjno 4-piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil izoindolil,
indazolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je
R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-6alkil, Ci-6haloalkil i Ci-ealkoksi, poželjno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između: hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, metoksi i etoksi; gde se
R<1>bira između: nesupstituisani ili supstituisani aril, 5-6-člani heteroaril i 9-10-člani pripojeni heteroaril, poželjno nesupstituisani ili supstituisani fenil, tetrahidronaftil, naftil, izohinolil, hinolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, nafthiridinil, hinozalinil, tetrahidrohinolinil, indazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil ili benztiazolil, gde je
R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, Ci-ealkil, opciono supstituisani C3-6Cikloalkil, opciono supstituisani fenil, Ci-e-haloalkoksi, opciono supstituisani feniloksi, benzil, opciono supstituisani 5-6-članiheterociklil-Ci-C2alkilenil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroariloksi, Ci-6haloalkil i Ci-ealkoksi, poželjno hloro, fluoro, amino, hidroksi, cikloheksil, fenilmetil, morfolinilmetil, metilpiperidinilmetil, metilpiperazinilmetil, etil, propil, trifluorometil, feniloksi, metoksi i etoksi; gde je
R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, Ci-6alkil, Ci-6haloalkil, Ci-6alkoksi, Ci-6haloalkoksi, Ci-6karboksialkil, nesupstituisani ili supstituisani aril, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heteroaril; poželjno je da se jedan ili više supstituenata nezavisno biraju između H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; gde su:
i gde je
R<6>H ili Ci.2alkil;
i njihovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i soli.
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na jedinjenja formule II'
gde se
R bira između:
a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, poželjno 4-piridil, 3-piridil, 2-piridil, pirimidinil, triazolil i piridazinil, poželjnije
4-piridil, i
b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heterociklil, poželjno indolil, izoindolil, indazolil, hinolil, izohinolil, benzotriazolil, 2,3-dihidrobenzofuril, 2-okso-1,2-dihidrohinol-7-il, nafthiridinil ili hinozalinil, gde
je supstituisani
R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, okso, Ci-ealkil, Ci-ehaloalkil, Ci-ealkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci-ealkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci-ealkilamino, opciono supstituisani heterociklil-Ci-salkil, Ci-6-alkilamino-C2-4alkinil, Ci-6-alkilamino-Ci-6alkoksi, Ci-6alkilamino-Ci-6alkoksi-Ci-6alkoksi i opciono supstituisani heterociklil-C2-4alknil, poželjno hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, dimetilaminopropil, 1-metilpiperidinilmetoksi, dimetilaminoetoksietoksi, metoksi i etoksi; gde se
R<1>bira između: nesupstituisani ili supstituisani aril, poželjno fenil, tetrahidronaftil, indanil, indenil i naftil, cikloalkil, poželjno cikloheksil, 5- do 6-člani heteroaril, poželjno izoksazolil, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil, tienil, piridil, pirimidinil i piridazinil, 9-10-člani biciklični i 13—14-člani triciklični heterociklil, poželjno 1,2-dihidrohinolil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolil, izohinolil, hinolil, indolil, izoindolil, 2,3-dihidro-1H-indolil, nafthiridinil, hinozalinil, benzo[d]izotiazolil, 2,3,4,4a,9,9a-heksahidro-1 H-3-aza-fluorenil, 5,6,7-tirhidro-1,2,4-triazolo[3,4-ajizohinolil, tetrahidrohinolinil, indazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, benzodioksanil, benzotienil, benzofuril, dihidro-benzimiazolil, benzimidazolil, benzoksazolil i benztiazolil; gde je supstituisani
R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, Ci-6alkil, opciono supstituisani C3-6Cikloalkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-C4alkilenil, Ci-2haloalkoksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci-C4-alkilenil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-C2-C4-alkenilenil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil, opciono supstituisani feniloksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci^alkiloksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilsulfonil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilamino, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilkarbonil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci^alkilkarbonil, Ci-2haloalkil, Ci-4aminoalkil, nitro, amino, -NHC(0)NH2, alkilkarbonilamino, hidroksi.okso, cijano, aminosulfonil, Ci-2alkilsulfonil, halosulfonil, Ci-4alkilkarbonil, C1.3alkilamino-C1.3-alkil, Ci-3alkilamino-Ci-3alkoksi, Ci-3alkilamino-Ci-3alkoksi-Ci-3alkoksi, C1-4-alkoksikarbonil, Ci^alkoksikarbonilamino-Ci^alkil, Ci^hidroksialkil,
Ci^alkoksi, poželjno, bromo, hloro, fluoro, jodo, nitro, amino,
cijano, aminoetil, Boc-aminoetil, hidroksi, okso, aminosulfonil, 4-metilpiperazinilsulfonil, cikloheksil, fenil, fenilmetil, morfolinilmetil, 1-metilpiperazin-4-ilmetil, 1 -metilpiperazin-4-ilpropil, morfolinilpropil, piperidin-1 - ilmetil, 1 -metilpiperidin-4-ilmetil, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etil, morfoliniletil, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropil, piperidin-4-iletil, 1 -Boc-piperidin-4-iletil, piperidin-1-iletil, 1 -Boc-piperidin-1 -iletil, piperidin-4-ilmetil, 1-Boc-piperidin-4-ilmetil, piperidin-4-ilpropil, 1-Boc-piperidin-4-ilpropil, piperidin-1-ilpropil, pirolidin-1- ilpropil, piroliidin-2-ilpropil, 1-Boc-pirolidin-2-ilpropil, pirolidin-1-ilmetil, pirolidin-2- ilmetil, 1 -Boc-pirolidin-2-ilmetil, pirolidinilpropenil, pirolidinilbutenil, fluorosulfonil, metilsulfonil, metilkarbonil, Boe, piperidin-1 -ilmetilkarbonil, 4-metilpiperazin-1 -ilkarboniletil, metoksikarbonil, aminometilkarbonil, dimetilaminometilkarbonil, 3-etoksikarbonil-2-metil-fur-5-il, 4-metilpiperazin-1 -il, 4-metil-1 -piperidil, 1-Boc-4-piperidil, piperidin-4-il, 1 -metilpiperidin-4-il, 1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridil), imidazolil, morfolinil, 4-trifluorometil-1-piperidnil, hidroksibutil, metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, sek-butil, trifluorometil, pentafluoroetil, nonafluorobutil, dimetilaminopropil, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroksimetil, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoksi)metil, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoksietoksietoksi)metil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil, trifluorometoksi, 1-aminoetil, 2-aminoetil, 1-(N-izopropil-amino)etil, 2-(N-izopropilamino)etil, dimetilaminoetoksi, 4-hlorofnoksi, feniloksi, azetidin-3-ilmetoksi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoksi, pirol-2-ilmetoksi, 1 -Boc-pirol-2-ilmetoksi, pirol-1-ilmetoksi, 1-metil-pirol-2-ilmetoksi, 1 -izopropil-pirol-2-ilmetoksi, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoksi, piperidin-4-ilmetoksi, 1-metilpiperidin-4-iloksi, izopropoksi, metoksi i etoksi; gde je
R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, hidroksi, amino, Ci-ealkil, Ci-ehaloalkiI, Ci-ealkoksi, Ci-2alkilamino, aminosulfonil, C^ecikloalkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, nitro, C2-3alkenil, C2-3alkinil, Ci-ehaloalkoksi, Ci-ekarboksialkil, 5-6-članiheterociklil-Ci-ealkilamino, nesupstituisani ili supstituisani fenil, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-članiheterociklil; poželjno H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, okso, dimetilamino, aminosulfonil, ciklopropil, cijano, hidroksimetil, nitro, propenil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, morfoliniletilamino, propinil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; gde se
R<4>se bira između proste veze, Ci-4alkil i
poželjno između proste veze, etil, butil i gde se R<z>bira između Ci_2alkil, C2-e(račvasti alkil), C2-4(račvasti haloalkil), amino-Ci^alkil i Ci-2alkilamino-Ci-2alkil, poželjno između metilenil, etilenil,
i aminoetilenil; gde se
R<e>i R<f>nezavisno biraju između: H i Ci-2haloalkil, poželjno trifluorometil; i gde se R<7>bira između H, Ci-3alkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-3alkil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci-C3alkil, Ci-3alkilamino-Ci-3alkil, Ci-3alkoksi-Ci-2alkil i C1-3alkoksi-i-3alkoksi-Ci-3alkil;
pod uslovom da R<2>nije H, ili
pod uslovom da R<1>nije neteroaril ili aril, ili
pod uslovom da je R supstituisan sa: opciono supstituisani heterociklil-Ci-6-alkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci-ealkilamino, opciono supstituisani heterociklil-Ci-ealkil, Ci-6alkilamino-C2-4alkinil, Ci^alkilamino-Ci-ealkoksi, Ci-e-alkilamino-Ci-6alkoksi-Ci^alkoksi, ili opciono supstituisani heterociklil-C2-4alkinil, ili da je R<1>supstituisan sa: opciono supstituisani feniloksi, opciono supstituisani 5-6-člani heterocikliloksi, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklilsulfonil,
opciono supstituisani 5-6-člani heterociklilamino, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklilkarbonil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci^alkilkarbonil, Ci-3alkilamino-Ci-3alkoksi ili Ci-3alkilamino-Ci-3alkoksi-Ci-3alkoksi; i još
pod uslovom da R nije 3-piridil kada je R<2>CH2;
i njihovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i njihove soli.
Ovaj pronalazak odnosi se takođe na jedinjenja Formule XI
gde se
R bira između:
a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, poželjno 4-piridil, 3-piridil, 2-piridil, pirimidinil, triazolil i piridazinil, poželjnije
4-piridil, i
b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril, poželjno indolil, izoindolil, indazolil, hinolil, izohinolil, benzotriazolil,
nafthiridinil ili hinozalinil, gde je supstituisani
R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-ealkil, d^haloalkil, Ci-6alkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci-ealkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci^alkilamino, opciono supstituisani heterociklil-d-6alkil, d-6-alkilamino-C2-4alkinil, Ci-6-alkilamino-Ci-ealkoksi, Ci-6alkilamino-Ci-6alkoksi-d-6alkoksi i opciono supstituisani heterociklil-C2-4alkinil, poželjno hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, dimetilaminopropil, 1-metilpiperidinilmetoksi, dimetilaminoetoksietoksi, metoksi i etoksi; gde se
R<1>bira između: nesupstituisani ili supstituisani aril, cikloalkil, 5-6-člani heteroaril i 9-10-člani biciklični i 13-14-člani triciklični heterociklil, poželjno fenil, tetrahidronaftil, inđanil, indenil, naftil, cikloheksil, izoksazolil, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil, tienil, piridil, pirimidinil i piridazinil, 1,2-dihidrohinolil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolil, izohinolil, hinolil, indolil, izoindolil, 2,3-dihidro-1H-indolil, nafthiridinil, hinozalinil, benzo[d]izotiazolil, 2,3,4,4a,9,9a-heksahidro-1H-3-aza-fluorenil, 5,6,7-trihidro-1,2,4-tirazolo[3,4-a]izohinolil, tetrahidrohinolinil, indazolil, 2.1.3- benzotiadiazolil, benzodioksanil, benzotienil, benzofuril, dihidro-benzimiazolil, benzimidazolil, benzoksazolil i benztiazolil, specifično, 4-6-člani zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični heterociklil, 9-10-člani zasićeni ili delimično nezasićeni biciklični heterociklil, i 13-14-člani zasićeni ili delimično nezasićeni triciklični heterociklil, specifičnije 1,2-dihidrohinolil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolil, 2,3-dihidro-1 H-indolil, benzo[d]izotiazolil, dihidrobenzimidazolil, 2,3,4,4a,9,9a-heksahidro-1 H-3-aza-fluorenil, 5,6,7-trihidro-1.2.4- triazolo[3,4-a]izohinolinil i tetrahidrohinolinil, gde je supstituisani
R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, C1-6alkil, opciono supstituisani C3-6Cikloalkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-C4alkilenil, Ci-2haloalkoksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci-C4-alkil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-C2-C4alkenil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil, opciono supstituisani feniloksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterocikliloksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci-C4alkoksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilsulfonil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilamino, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilkarbonil, opciono supstituisani 5-6-članiheterociklil-d^ alkilkarbonil, Ci-2haloalkil, Ci^aminoalkil, nitro, amino, hidroksi, okso, cijano, aminosulfonil, Ci-2alkilsulfonil, halosulfonil, Ci^alkilkarbonil, C-i-3alkilamino-Ci-3 alkil, C1-3-alkilamino-Ci-3alkoksi, Ci-3alkilamino-Ci-3alkoksi-Ci-3alkoksi, C1-4alkoksikarbonil,
Ci^alkoksikarbonilamino-Ci-4alkil, Ci^hidroksialkil,
i C-Malkoksi,
poželjno, bromo, hloro, fluoro, jodo, nitro, amino, cijano, aminoetil, Boc-aminoetil, hidroksi, okso, aminosulfonil, 4-metilpiperazinilsulfonil, cikloheksil, fenil, fenilmetil, morfolinilmetil, 1 -metilpiperazin-4-ilmetil, 1 -metilpiperazin-4-ilpropil, morfolinilpropil, piperidin-1-ilmetil, 1 -metilpiperidin-4-ilmetil, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etil, morfoliniletil, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropil, piperidin-4-iletil, 1 -Boc-piperidin-4-iletil, piperidin-1-iletil, -1 Boc-piperidin-1 -iletil, piperidin-1-metil, 1-Boc-piperidin-4-ilmetil, piperidin-4-ilpropil, 1-Boc-piperidin-4-ilpropil, piperidin-1-ilpropil, pirolidin-1-ilpropil, piroliidin-2-ilpropil, 1-Boc-pirolidin-2-ilpropil, pirolidin-1-ilmetil, pirolidin-2-ilmetil, 1 -Boc-pirolidin-2-ilmetil, pirolidinilpropenil, pirolidinilbutenil, fluorosulfonil, metilsulfonil, metilkarbonil, Boe, piperidin-1-ilmetilkarbonil, 4-metilpiperazin-1 -ilkarboniletil, metoksikarbonil,
<->)
aminometilkarbonil, dimetilaminometilkarbonil, 3-etoksikarbonil-2-metil-fur-5-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-metil-1 -piperidil, 1-Boc-4-piperidil, piperidin-4-il, 1-metilpipeirdin-4-il, 1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridil), imidazolil, morfolinil, 4-trifluorometil-1-piperidnil, hidroksibutil, metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, sek-butil, trifluorometil, pentafluoroetil, nonafluorobutil, dimetilaminopropil, 1,1-di(trifluorometil)-1 -hidroksimetil, 1,1 -di(trifluorometil)-1 -(piperidiniletoksi)metil, 1,1-di(trifluorometil)-1 -(metoksietoksietoksi)metil, 1 -hidroksietil, 2-hidroksietil, trifluorometoksi, 1-aminoetil, 2-aminoetil, 1-(N-izopropil-amino)etil, 2-(N-izopropilamino)etil, dimetilaminoetoksi, 4-hlorofenoksi, feniloksi, azetidin-3-ilmetoksi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoksi, pirol-2-ilmetoksi, 1-Boc-pirol-2-ilmetoksi, pirol-1-ilmetoksi, 1 -metil-pirol-2-ilmetoksi, 1-izopropil-pirol-2-ilmetoksi, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoksi, piperidin-4-ilmetoksi, 1 -metilpiperidin-4-iloksi, izopropoksi, metoksi i etoksi; gde je
R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, hidroksi, amino, Ci^alkil, Ci^haloalkil, C-i-ealkoksi, Ci-2alkilamino, aminosulfonil, C3-6dkloalkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, nitro, C2-3alkenil, C2-3alkinil, d-ehaloalkoksi, d-ekarboksialkil, 5-6-člani heterociklil-Ci^alkilamino, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heterociklil; poželjno H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, okso, dimetilamino, aminosulfonil, ciklopropil, cijano, hidroksimetil, nitro, propenil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, morfoliniletilamino, propinil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; specifično, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, okso, dimetilamino, aminosulfonil, ciklopropil, cijano, hidroksimetil, nitro, propenil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, morfoliniletilamino, propinil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između: tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; i gde se
R<4>se bira između proste veze, Ci^alkil i
poželjno između proste veze, etil, butil i gde se R<z>bira između Ci-2alkil, C2^(račvasti alkil), C2-4(račvasti haloalkil), amino-Ci-talkil i Ci-2alkilamino-Ci-2alkil, poželjno između metilenil, etilenil,
i aminoetilenil; gde se
R<e>i R<f>nezavisno biraju između: H i d^haloalkil, poželjno trifluorometil; i gde se R<7>bira između: H, Ci-3alkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ct-3alkil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci-C3alkil, Ci-3alkoksi-Ci-2alkil i C1-3alkoksi-Ci^alkoksi-Ci.3alkil;
pod uslovom da je R<1>supstituisan sa opciono supstituisanim feniloksi, opciono supstituisanim 4-6-članim heterocikliloksi, opciono supstituisanim 4-6-članim heterociklil-Ci-4alkoksi, opciono supstituisanim 4-6-članim heterociklilsulfonil, opciono supstituisanim 4-6-članim heterociklilamino, opciono supstituisanim 4-6-članim heterociklilkarbonil, opciono supstituisanim 4-6-članim heterociklil-Ci.4-alkilkarbonil, Ci^alkilamino-Ci.3alkoksi, ili Ci-aalkilamino-Ci-salkoksi-d.salkoksi; i još
pod uslovom da R nije 3-piridil kada je R<5>CH2;
i njihovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i derivati.
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na jedinjenja Formule XII
gde se
R<1>bira između:
nesupstituisani ili supstituisani aril, poželjno fenil, tetrahidronaftil, indanil, indenil i naftil, cikloalkil, poželjno cikloheksil, 5-6-članiheteroaril, poželjno izoksazolil, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil, tienil, piridil, pirimidil i piridazinil, i 9-10-člani biciklični i 13-14-člani triciklični heterociklil, poželjno 1,2-dihidrohinolil, 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolil, izohinolil, hinolil, indolil, izoindolil, 2,3-dihidro-1 H-indolil, nafthiridinil, hinozalinil, benzofdjizotiazolil, 2,3,4,4a,9,9a-heksahidro-1H-3-aza-fluorenil, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]izohinolil, tetrahidrohinolil, indazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, benzodioksanil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil i benztiazolil; gde je supstituisani
R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, C1-6alkil, opciono supstituisani C3^cikloalkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-C4alkilenil, Ci-2haloalkoksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-CrC4-alkil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-C2-C4alkenil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil, opciono supstituisani feniloksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterocikliloksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci-C4alkoksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilsulfonil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilamino, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilkarbonil, opciono supstituisani 5-6-članiheterociklil-Ci-4alkilkarbonil, Ci-2haloalkil, Ci-4aminoalkil, nitro, amino, hidroksi, okso, cijano, aminosulfonil, Ci-2alkilsulfonil, halosulfonil, Ci^alkilkarbonil, Ci-3alkilamino-Ci-3alkil, C1-3-alkilamino-Ci-3alkoksi, Ci-3alkilamino-Ci.3alkoksi-Ci-3alkoksi, C^-alkoksikarbonil,
Ci^alkoksikarbonilamino-Ci^alkil, Ci-4hidroksialkil,
i C-Malkoksi,
poželjno, bromo, hloro, fluoro, jodo, nitro, amino, cijano, aminoetil, Boc-aminoetil, hidroksi, okso, aminosulfonil, 4-metilpiperazinilsulfonil, cikloheksil, fenil, fenilmetil, morfolinilmetil, 1 -metilpiperazin-4-ilmetil, 1 -metilpiperazin-4-ilpropil, morfolinilpropil, piperidin-1-ilmetil, 1-metilpiperidin-4-ilmetil, 2-metil-2-(1 - metilpiperidin-4-il)etil, morfoliniletil, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropil, piperidin-4-iletil, 1-Boc-piperidin-4-iletil, piperidin-1-iletil, 1-Boc-piperidin-4-ilmetil, piperidin-4-ilpropil, 1-Boc-piperidin-4-ilpropil, piperidin-1-ilpropil, pirolidin-1-ilpropil, piroliidin-2-ilpropil, 1-Boc-pirolidin-2-ilpropil, pirolidin-1-ilmetil, pirolidin-2-ilmetil, 1-Boc-pirolidin-2-ilmetil, pirolidinilpropenil, pirolidinilbutenil, fluorosulfonil, metilsulfonil, metilkarbonil, Boe, piperidin-1-ilmetilkarbonil, 4-metilpiperazin-1-ilkarboniletil, metoksikarbonil, aminometilkarbonil, dimetilaminometilkarbonil, 3-etoksikarbonil-2-metil-fur-5-il, 4-metilpiperazin-1 -il, 4-metil-1-piperidil, 1-Boc-4-piperidil, piperidin-4-il, 1 -metilpipeirdin-4-il, 1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridil), imidazolil, morfolinil, 4-trifluorometil-1-piperidnil, hidroksibutil, metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, sek-butil, trifluorometil, pentafluoroetil, nonafluorobutil, dimetilaminopropil, 1,1 -di(trifluorometil)-1 -hidroksimetil, 1,1 -di(trifIuorometil)-1 -
(piperidiniletoksi)metil, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoksietoksietoksi)metil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil, trifluorometoksi, 1-aminoetil, 2-aminoetil, 1-(N-izopropil-amino)etil, 2-(N-izopropilamino)etil, dimetilaminoetoksi, 4-hlorofenoksi, feniloksi, azetidin-3-ilmetoksi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoksi, pirol-2-ilmetoksi, 1-Boc-pirol-2-ilmetoksi, pirol-1 -ilmetoksi, 1 -metil-pirol-2-ilmetoksi, 1-izopropil-pirol-2-ilmetoksi, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoksi, piperidin-4-ilmetoksi, 1 -metilpiperidin-4-iloksi, izopropoksi, metoksi i etoksi; gde je
R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, hidroksi, amino, Ci-ealkil, Ci-ehaloalkiI, Ci-ealkoksi, Ci-2alkilamino, aminosulfonil, C3-eCikloalkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, nitro, C2-3alkenil, C2-3alkinil, Ci-6haloalkoksi, Ci-ekarboksialkil, 5-6-člani heterociklil-Ci-ealkilamino, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-članiheterociklil; poželjno H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, okso, dimetilamino, aminosulfonil, ciklopropil, cijano, hidroksimetil, nitro, propenil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, morfoliniletilamino, propinil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furil, piridil, imidazolil i pirazolil; gde se
R<e>i R<f>nezavisno biraju između: H i Ci-2haloalkil, poželjno trifluorometil; i gde se R<7>bira između: H, Ci-3alkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-3alkil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-d-Csalkil, Ci-3alkoksi-Ci-2alkil i C1-3alkoksi-Ci-3alkoksi-Ci-3alkil; gde je
R<20>jedan ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-ealkil, Ci-6haloalkil, Ci-6alkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci-6alkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci-6alkilamino, opciono supstituisani heterociklil-Ci-ealkil, Ci-6alkilamino-Ci-ealkinil, Ci-6alkilamino-Ci-ealkoksi, Ci-6alkilamino-Ci-6-alkoksi-Ci-6alkoksi i opciono supstituisani heterociklil-C2-4alkinil, poželjno hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, dimetilaminopropil, 1-metilpiperidinilmetoksi, dimetilaminoetoksietoksi, metoksi i etoksi;
i njihovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i njihovi derivati.
Familija specifičnih jedinjenja od naročitog interesa unutar Formule I se sastoji od jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata, kao što sledi: N-(4-izopropilfenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid; N-[3-(izopropil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid; N-(3-izohinolil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[4-izopropilfenil]{2-[(2-(3-piridil)etil)amino](3-piirdil)}karboksamid; N-[4-(terc-butil)fenil]{2-[(2-(3-piridil)etil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[4-(metilpropil)fenil]{2-[(2-(3-piridil)etil)amino](3-piridil)}karooksamid {2-[(2-(3-piridil)etil)amino](3-piridil)}-N43-(trifluorometil)fenil]karooskam {2-[(4-piridilmetil)amino](3-piri^^
(trifIuorometil)etil]fenil}karboskamid;
N-[5-(terc-butil)izoksazol-3-il]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksam N-[5-(terc-butil)-1-metilpirazol-3-il]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridi N-[4-(terc-butil)(1,3-tiazol-2-il]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}kartDoksam N-[5-(terc-butil)(1,3,4-tiadiazol-2-il]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[4-(4-hidroksibutil)fenil]{2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}kamoksamid; N-[2-(4-hlorofenil)etil]-2-[(piridin^ 5-bromo-N-[2-(4-hlorofenil)etil]-2-[(piridin^-ilmetil)amino](3-piirdil)}karo N-[2-(4-fenoksrfenil)etil]-2-[(piridin^-ilmetil)amino](3-piridil)}karb N-[2-(4-metoksifenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karooksami N-[2-(3,4Hjimetoksifenil)etil]-2-{(pjirdjn-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karo^ N-[2-(4-hidroksi-3-etoksifenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-[(piridin^-ilmetil)amino](3-piirdil)}katr)oksamid; N-[2-(4-(terc-butil)fenil)etil]-2-{(piridin^-ilmetil)amino](3-piirdil)}karo N-[2-(3-fluorofenil)etil]-2-[(piridin^ N-[2-(3-hlorofenil)etil]-2^ N-[2-(3-(trifluorometil)fenil)eti^ N-[2-(3-Gtoksifenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}kart>oksa N-[2-(3,4Hdimetitfenil)etil]-2-[(piirdln-4-ilmetil)amino](3-piridil)}k N-[2-( 1,3-benzodioksol-5-il)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}katrDoksamid; N-[2-(4-metilfenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}kartoksamid; N-[2-(4-hidroksifenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}kam^ N-[2-(3,4<limetoksifenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karooksam N-[2-(4-bromofenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}kartoksami N-[2-(3,4<lihlorofenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karo^ N-[2-(4-(fluorosulfonil)fenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piri N-[2-(3,5-(dimetoksi)fenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piirdil)}kar^ N-[2-(2,4<lihlorofenil)et^ N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[(p^ N-[2-(2-hlorofenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piirdil)}kam N-[2-(4-(aminosulfonil)fenil)etil]-2-[(piirdin^-ilmetil)amino](3-piridil)}karboksam N-[2-(2-tienil)etil]-2-[(piirdin^-ilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid; N-[2-(piirdin-2-il)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}kamoksami^ N-[2-(piirdin-3-il)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}kaoroksamid; N-[2-(piirdin-4-il)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karboksam N-(4-fenilbutil)-2-[(piirdin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}kaitoksam N-(2-hidroksi-3-fenoksipropil)-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karlDoksamid; {6-hloro-5-fluoro-2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}-N-[4-(izopropil)fenil]karboksamid;
{5-tlupro-2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}-N-[4-(izopropil)fenil]kait»oksam 2-[(piridin-4-ilmetil)amino]-A/-[4-tecr-butil-3-(1,2,3,64etrahidropiridin-4-il)fenil](3-piridil)karboksamid;
N-(3,4-dihlorofenil){6-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-2-[(4-piridilmetil)amino]
(3-piridil)}karboksamid;
N-[4-(morfolin-4-ilmetil)feniip^ N-(4-{2-[(terc-butoksi)karoonilamino]etil}fenil){2-[(4-piridilmetil)amino]
(3-piridil)}karboksamid;
N-[4-(2-aminoetil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}kam^ N-[4-(tecr-butil)-3-nitrofenil]{2-[(2-piridilmetil)amino](3-piirdil)}kam N-[3-amino-4-(terc-butil)fenil]{2-[(2-piirdilmetil)amino](3-piridil)}kaoroksamid; N-[4-(izopropil)fenil]{2-[(2-piridilmetil)amino](3-piirdil)}kaoroksamid; N-(3-aminosulfonil-4-hlorof N43-[(4-metilpiperazinil)surfonil]fenilK2-[(4iDiridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid;
N-[4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid;
N-[4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonatluorobutil)fenil]{2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid;
N-[4-(izopropil)fenil]{2-[(2-(1,2,4-triazolil)etil)amino](3-piridil)}kamoksamid; (24[2-(2-piridilamino)etil]amino}(3-piirdil))-N-[3-(trifluorometil)fenil]karo {2-[(1-(2-piirdil)pirolidin-3-il)amino](3-piridil)}-^ 2-[(piridin-4-ilmtil)amino]-N-[3-(tritluorometil)fenil]nikotinamid; {2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}-N-(8-hinolil)kailDoksamid hidrohlorid; N-[4-(4-hlorofenoksi)fenil]{2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}karooks
hidrohlorid;
{2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piirdil)}-N-(2,3,44rifIuorofenil)kartoksamid hidrohlorid; N-(2-naftil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid hidrohlorid; N-(2-fenoksifenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}kartDOksamid hidrohlorid; {2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}-N-(5,67,8-tetrahidronaftil)kartoksarnid
hidrohlorid;
N-(2H-benzo[3,4-d]1,3-dioksolen-5-il){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid hidrohlorid;
N-naftil{2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid hidrohlorid; N-[3-benzilfenil]{2^(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karbok hidrohlorid; N-(cikloheksiletil)]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid hidrohlorid; N-(cikloheksiletil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid hidrohlorid; N-indan-2-il {2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid hidrohlorid; N-[4-(terc-butil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksar^N-(2-sek-butil)-fenil)-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; N-[4-(metilpropil)fenil]42-[(4-piridilmetil)amino]3-piirdil)}kail3oksamid N-(4-metilfenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; {2-{(4-piirdilmet'l)amino](3-piridil)}-N-[4-tjilfuorometoksi)fenil]karboksam N-(4-€tilfenil){2-[(4-piirdilrnetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-(4-butilfenil){2-[(4-piridilm^ N-(4:jodofenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[3-{hidroksietil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksam N-(3-etirfenilK2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; etil 2-rTietH-5-[3-({2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil}kartDonilamino)fenil]furan 3-karboksilat; N-(3-fenilfenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}kartoksamid; N-[4-benzilfenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karooksam^ N-(6-etil(2-piridil)){2-[(4-piridilmetil)amjno](3-piirdil)}karboksamid; N-(6-propil(2-piridil)){2-[(4-piirdilmetil)am N-[4- (terc-butil)(2-piridil)]{2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}kaoroksamid; N-(3-hidroksifenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[4-(metiletil)(2-piridil)]{2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}kamoksam N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]{2-[(4-piri^
hidrohlorid;
N-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}kaitioksamid
hidrohlorid;
N-(3-hlorofenil){2-[(2-(4-piridil)etil)amino](3-piirdil)}karboksamid hidrohlorid; N-(4-fenoksifenil){2-[(2-(2-piridil)etil)amino](3-piirdil)}karboksamid; 2-[(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)amino](3-piridil)}-N-(4-fenoksifenil)kait»oksamid; N-(4-fenoksifenil){2-[(2-(3-piridil)etil)amino](3-piirdil)}karboksamid; N-[4-(metilsulfonil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksarnid; N-(1-acetilindolin-6-il){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid; N-indolin-6-il {2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-indol-6-il {2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid;
N-indol-5-il {2-[(4-piridilmetil)amino](3iDiridil)}karboksamid; N-indol-7-il {2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[3-(terc-butil)pirazol-5-il]{2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-(3-fenilpirazol-5-il){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}kait>oksamid; N42-[2-(dimetilamino)etoksi]-5-(terc-butil)fenilK2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid;
N-[4-(terc-butil)-3-(4-metilpiperazinil)fenil]{2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid;
N-[3-(4-metilpiperazinil)fenil]{2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[4-(4-metilpiperazinil)fenil]{2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}foiTnarriid; N-[1-(1-metil-(4-piperidil))indolin-6-il]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid;
N-[1-(1-metil-(4-piperidil))indolin-6-il]{2-[(2-(3-piridil)etil)amino](3-piridil)}karboksamid;
N-[1-(2-piperidiletil)indolin-6-il]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}ka^ N-[1-(2-piperidilacetil)indolin-6-il]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piri^ N-[3,3-dimetil-1-(1-metil(4-pipe^
piridil)}karboksamid;
N-(3,3-dimetilindolin-6-il){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}kartoksam N-[3-(1-metil)-(4-piperidil))indol-5-il]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid;
N-[4-{1 J<limetil-3-morfolin-4-ilpropil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)am
piridil)}karboksamid;
N-[4Kterc-butil)fenil]{2-[({2-[(1-metil(4-piridil))metoksi](4-piridil)}metil)am
piridil)}karboksamid;
N-(4-bromo-2-fluorofenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksam N-[4-(terc-butil)fenil](24[(2-hloro(4-piirdil))metil]amino}(3-piridil))karboksam {2-{({2-[3-(dimetilamino)prop-1-inil](4-piirdil)}metil)amino](3-piri
[4-(terc-butil)fenil]karboksamid;
(24[(2-metoksi(4-piridil))metil]amino}(3-piridil))-N-[4-(metiletil)feni^ N43-[3-(dimetilamino)propil]-5-(trifluorometil)fenilH2-[(4-piirdilmetiO
piridil)}karboksamid;
N-[4-(terc-butil)-3-(3-pipeirdilpropil)fenil]{2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid;
N-[4-(terc-butil)-3-(3-pirolidinilpropil)fenil]{2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid;
N-[3-((1E)-4-pirolidinilbut-1-enil)^-(terc-butil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino]
piridil)}karboksamid;
N-[4-(terc-butil)-3-(3-morfolin-4-ilpropil)fenil]{2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}karooksamid;
N-[1-(2-morfolin^-iletil)-indol-6-il]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piri N-[4-(terc-butil)fenil]{2-[(pirim
N-(44ilorofenil){2-[(pirimidin-4-ilmetil)am {2-[(piirmidin-4-ilmetil)amino](3-piridil))-N-[3-(tritluorometil)fen^ N-[4^izopropil)fenil]{4-[(4-piridilmetil)amino]piirmidin-5-il}karo (2^[(2^2-[2-(dimetilamino)etoksi]etoksi}(4-piridil))metil]aminoK3-piridil))-N-[4-(terc-butil)fenil]karboksamid;
{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piri^
(trifluorometil)etil]fenil}karboksamid;
(2^[(2-{242-(dimetilamino)etoksi]etoksi}(4-piridil))metil]amino}-6-fluoro(3-piri
N-[3-(trilfuorornetil)fenil]karboksamid;
N-[4-(terc-butil)fenil]{6-fluoor-2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; {6-fluoro-2-[(4-piridilmetil)amino^
{6-fluoro-2-[(4-piridilmetil)amino](3-pirid^ N-(143romo(3-izohinolil)){6-fIuoro-2-{(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}k^ N-(4-fenoksifenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid hidrohlorid; N-(4-fenilfenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid hidrohlorid; N-(3-fenoksifenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid hidrohlorid; N-(4-cikloheksilfenil){2-[(4-piiidilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid hidrohlorid; N-(4H'midazol-1-ilfenil){2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}kartoks N-(4-morfolin-4-ilfenilX2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid hidrohlorid; N-(4-cijanonaftil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid hidrohlorid; {2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}-N-[4-(trifluorometil)fenil]kail3oksamid
hidrohlorid;
metil-4-({2-[(4-piirdilmetil)amino]-3-piridil}karbonilamino)benzoat hidrohlorid; N-[4-(izopropil)fenil]{2-[(4-hinolilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid; N-[4-(terc-butil)fenil]{2-[(6-hinolilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid; {2-[(6-hinolilmetil)amino](3-piridil)}-N-[3-(trifluorometil)fenil]karboksamid; N-(44ilorofenil)-3-[(4-piirdinilmetilen)amino]-4-piirdinkarboksamid; N-(4-hlorofenil){3-[(4-piridilmetil)amino]-(2-tienil)}karboksamid; N-fenil{3-[(4-piridilmetil)amino](2-tienil)}karboksamid;
N-(4-hlorofenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-(3,4-dihlorofenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}kart)oksamid; N-(3-hlorofenil){2-[(4-piridilme N-(4-hlorofenil){3-[(4-piridilmetil)amino](2-piridil)}kaoroksamid; N-(4-hlorofenil){3-[(6-hinolilmetil)amino](2-piridil)}karboksamid; N-(3,4-dihlorofenil){2-[(6-hinolilmetil)am N-(4-hlorofenil){6-metil-2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}katrDoksami^ N-(3,4-dihlorofenil){6-metil-2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}ka^ N-(3-fluoro-4-metiffenil){6-metil-2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}kam N-(3,4-dihlorofenil){6-hloro-2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}karboksam N-(4-hlorofenil){6-hloro-2-[(4i3iirdilmetil)amino](3-piridil)}karb^
{6-hloro-2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}-N-(3-fluorofenil)karooksami N-(34ilorofenil){6-hloro-2-{(4-piirdilmetil)am N-(4-hlorofenil){3-[(4-piridilmetil)amino](4-piridil)}kaoroksamid; N-(3-fluoro^-metirfenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karooksam N-(4-hlorofenil){2-[(4-hinolilmetil)amino](3-piridil)}kartoksamid; N-(4-hlorofenil){2-[(5-hinolilmetil)am^ N-(4-hlorofenil){2-[(4-piridiletil)amino]-5-(3-tienil)-(3-piridil)}karboksamid; N-(4-hlorofenil){5-[(4-metoksifenil)-2-[(4-piirdilmetil)amin
piridil)}karboksamid; i
N-(4-hlorofenil){5-bromo-2-[(4-piridilmetil)am
Familija specifičnih jedinjenja od naročitog interesa unutar Formule II' sastoji se od jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata, kao što sledi: 2-{[2-(1-izopropil-azetidin-3-ilmetoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-trifluorometil-fenil)-nikotinamid;
N-(4-terc-butil-fenil)-2-{[2-(1-izopropil-azetidin-3H'lmetoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-nikotinamid;
2-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-N-(4-[1 -metil-1 -(1 -metil-piperidin-4-il)-etil]-fenil}-nikotinamid;
N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 HH'ndol-6-il)-2-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
2-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-N-[3,3-dimetil-1-(1-Boc-
piperidin-4-ilmetil)-2,3<lihidro-1H-indol-6-il]-nikotinamid; 2-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-N-[3,3-dimetil-1 -(1-metilpiperidin-4Hlmetil)-2,3<lihidro-1HHndol-6Hl]-nikotinamid;
N-(1 -acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-({2-[2-(1 -metil-pipeirdin-4-il)-etoksi]-piirdin-4-ilmetil}-amino)-nikotinamid;
2-({2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etoksi]-piridin-4-ilmetil}-amino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-nikotinamid;
N-(4-terc-butil-fenil)-2^[2-etilpi^ N-(4-terc-butil-fenil)-2-({2K2-(1-metil-piralidin-2-il)-etoksi]-piridin-4-ilmetil}-amino)-nikotinamid;
2-({2-[2-(1-metil-pirolidin-2-il)-etoksi]-piridin-4-ilmetil}-amino)-N-(4-pentafluoroetil-fenil)-nikotinamid;
N-(4-pentafluoroetil-fenil)-2-{[2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-piridin^-ilmetil]-amin
nikotinamid;
N-(4-terc-butil-fenil)-2-^[2-(2-pjrolidin-lH"l-etoksi)-piridin-4Hlmetil]-am
nikotinamid;
N-[3-(4-Boc-piperazin-1-ilmetil)-5-trifiuorometil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-[3-(4-Boc-piperazin-1-karbonil)-5-trifluorometil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-[3-(4-Boc-piperazin-1-karbonil)-5-trifluorometil-fenil]-2-(2-piirdin-4-il-etilamino)-nikotinamid;
N-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-[3-(4-Boc-piperazin-1-ilmetil)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
2-{[2-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-trifluorometil-fenil)-nikotinamid;
N-(4-terc-butil-fenil)-2-{[2-(1-metil-pipeirdin-4-ilmetoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-nikotinamid;
2-({2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoksi]-piridin-4-ilmetil}-amino)-N-
(4-pentafluoroetil-fenil)-nikotinamid;
N-(1-acetil-3,3<iimetil-2,3-dihidro
aminoj-nikotinamid;
N-[3,3-dimetil-1 -(1 -metil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-2-[(2-metoksipiridin^-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-(1-Boc-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(2-metoksi-piridin-4-ilmeW
amino]-nikotinamid;
N-(3,3-dimetil-1 -(1 -Boc-pipeirdin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-[(2-metoksi-piirdin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-[3,3-dimetil-1-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-[(2-metoksi-piirdin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-tl^^limetilamino-acetiO-S.S-dirnetil^.S-dihidro-IH-indol-e-il]^-^-metoksi-piridin^-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-[H2-dimetilamino-acetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
2-[(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-N-[3-(1-Boc-pipeirdin-4-ilmetoksi)-5-trifluorometil-fenilj-nikotinamid;
N-[3,3-dimetil-1-(1-Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-[(2-metoksi-piirdin^-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-[3,3-dimetil-1-(2-Boc-amino-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-[(2-metoksi-piirdin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-[3,3-dimetil-1-(2-Boc-amino-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
2-[(2-metoksi-piirdin-4-ilmetil)-amino]-N-[3-(1-metil-pirolidin-2-il^
trifluorometil-fenilj-nikotinamid;
2-[(2-metoksi-piirdin-4-ilmetil)-amino]-N-[3-(1-Boc-piperidin-4-ilm
trifluorometil-fenil]-nikotinamid;
2-[(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-N-[3-(4-Boc-piperazin-1-ilm
trifluorometil-fenil]-nikotinamid;
2-{[2-(3-morfolin-4-il-propoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-pentafluoroetil-fenil)-nikotinamtd;
(S) 2-{[2-(1-metil-pirolidin-2H'lmetoksi)-piridin-4H'lmetil]-am
pentafluoroetil-fenil)-nikotinamid;
N-(3-terc-butil-izoksazol-5-il)-2-{[2-(3-morfolin^-il-propoksi)-piridin-4-ilmetn
amino}-nikotinamid;
N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihi^
propilamino)-piridin-4-ilmetil]-amino)-nikotinamid;
N-(4-terc-butil-fenil)-2^[2-(3-morfolin-4-il-porpoksi)-piridin-4-ilmetil]-^
nikotinamid;
N-(44erc-butil-fenil)-2^[2-(2-morfolin-4H'l-etoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-nikotinamid;
2-{[2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-trifluorometil-fenil)-nikotinamid;
2-{[2-(2HTiorfolin^H'l-etoksi)-piirdin-4H'lmetil]-amino}-N-(3-trifl^
nikotinamid;
2-{[2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-pentafluoroetil-fenil)-nikotinamid;
N-(3-terc-butil-izoksazol-5nl)-2-{[2-(2-morfolin-4Hl-etoksi)-piridin-4H'lmetil]a
nikotinamid;
N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-{[2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-nikotinamid;
N-(1 -acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-([2-(1 -metil-piperidin-4-iloksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-nikotinamid;
2-{[2-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-trifluorometil-fenil)-nikotinamid;
2-{[2-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-pentafluoroetil-fenil)-nikotinamid;
2-{[2-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-terc-butil-fenil)-nikotinamid;
(R) N-(4-terc-butil-fenil)-2-{[2-(1-metil-pirolidin-2-ilmetoksi)-piridin-4-ilmetil]-aminoj-nikotinamid;
(R) N-[3-(1-Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-5-trifluorometil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-
amino]-nikotinamid;
(R) N-[3-(1-metil-pirolidin-2-ilmetoksi)-5-trifluorometil-fenil]-2-[(piridin^-i
amino]-nikotinamid;
N-[3-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-54rifluorc>metil-fenil]-2-[(pirid
amino]-nikotinamid;
N-[3-(1-metil-pipeirdin-4-ilmetil)-5-trrfluorometil-fenil]-2-[(piirdin-4-ilm
aminoj-nikotinamid;
N-[3-terc-butil-4-(1-Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-aminoj-nikotinamid;
N-(3,3-dimetil-2,3<iihidro-benzo^^
piridin-4-ilmetil]-amino]-nikotinarnid;
2-({2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoksi]-piirdin^-ilmetil}-arnino)-N-(4-trifluorometil-fenil)-nikotinamid;
2-({2-[3-(1-metil-piperidin^-il)-propoksi]-piridin^
trifluorometil-fenil)-nikotinamid;
2-({2-[3-(1-metil-piperidin^-il)-propoksi]-piirdin-4-ilmetil}-amino)-N-(4-terc-butil-fenil)-nikotinamid;
2-({2-[3-(1-metil-piperidin^-il)-propoksi]-piirdin-4-ilmetil}-amino)-N-(3
terc-butil-izoksazol-5-il)-nikotinamid;
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-({2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoksi]-piirdin^-ilmetil}-amino)-nikotinarnid;
2-[(piridin^-ilmetil)-amino]-N-(3,9,9-trimetil-2,3,4,4a,9,9a-heksahidro-1H
3-aza-fluoren-6-il)-nikotinamid;
N-[3,3-dimetil-1 -(1 -Boc-pipeirdin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-2-[(piridin^-ilmetil)-aminoj-nikotinamid;
N-(4-imidazol-1-ilfenil){2-[(4-piridilmetil)-amino](3-piridil)}karboksami hidrohlorid; N-[3,3-dimetil-1 -(1 -metil-pipeirdin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-2-[(piridin~4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
2-{[2-(1-metJI-pipeirdin-4-ilmetoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-pentafluo
fenil)-nikotinamid;
N-(3-terc-butil-izoksazol-5-il)-2-{[2-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-piridin-4-ilmetil]-aminoj-nikotinamid;
N-(1-acetil-3,3<iimetil-2,3-dihidro-lHHndol-6-il)-2-{[2-(1-m
ilmetoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-nikotinamid;
N-(44erc-butil-fenil)-24[2-(3-morfolin-4-il-propilamino-pirimidin-4-il^
aminoj-nikotinamid;
2-{[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-prentafiuoroetil-fenil)-nikotinamid;
2-{[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-ilmetil]-amino}-N-(3-trifluorometil-fenil)-nikotinamid;
N-(4-terc-butil-fenil)-2-{(2-[2-(1-metil-pirolidin-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-ilmetil}-amino)-nikotinamid;
N-(1 -acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-({2-[2-(1 -metil-pirolidin-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-ilmetil}-amino)-nikotinamid;
N-(4-feonksifenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid hidrohlorid; 2-{[2-(1-metil-pipeirdin-4-ilmetoksi)-piridin-4-ilmetil]amino}-N-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid;
N-(3-terc-butil-izoksazol-5-il)-2-{[2-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-nikotinamid;
N-[3-(1-Boc-azetidin-3-ilmetoksi)-5-trrfluorometil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
2-[(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-N-[3-(1-Boc-azetidin-3-ilmetoksi)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid;
N-(3,3-dimetilindolin-6-il){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid,
fosfatna so;
N-(4-morfolin-4-il-fenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid
hidrohlorid;
N-(4-cijanonaftil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid, hidrohlorid; {2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}-N-[4-(tirfluorometil)fenil]karboksamid
hidrohlorid;
Metil-4-({2-[(4-piridilmetil)amino]-3-piridil}karbonilamino)benzoat, hidrohlorid; 2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-N-(2,2,4-tirmetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-il)-nikotinamid;
N-(4-acetil-2,2<Jimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-il)-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-(2,2-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-il)-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
2-{[2-(1-benzhidril-azetidin-3-iloks^
fenil)-nikotinamid;
N-(4,4-dimetil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il)-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-(44erc-butil-fenil)-2-({2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etoksi]-piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-(3-terc-butil-izoksazol-5-il)-2-({2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etoksi]-piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-(3-trifiuorometilfenil)-2-({2-[2-(1-metil-pipeirdin-4-il)-etoksi]-piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
2-[(2,3-dihidro-benzofuran-6Hlmetit)-amino]-N-[3-(1-Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-4-pentafluoroetil-fenil]-nikotinamid;
N-[3-(1-metil-pipeirdin-4-ilmetoksi)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid hidrohlorid;
(R) N-[3-(2-hidroksi-3-pirolidin-1-il-propoksi)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
(S) N-[3-(2-hidroksi-3-pirolidin-1-il-propoksi)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-[4-terc-butil-3-{1-metil-pipeirdin^-ilmetoksi)-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-[3-(1-metil-pipeirdin-4-ilmetoksi)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-[4-pentalfuoroetil-3-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-N-(3-trrfluorometil-fenil)-nikotinamid hidrohlorid; N-(4-imidazol-1-ilfenil)(2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}kait)oksamid hidrohlorid;
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid hidrohlorid;
2-[(piridin-4Hlmetil)-amino]-N-(4-terc-butil-fenil)-nikotinamid hidrohlorid; N-[4-trifluorometil-3-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
(S) N-[3-(1-Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-aminoj-nikotinamid;
(R) N-[3-(1-Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-4-trifluorometil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
(R) N-[3-(1-Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-4-pentafluonoetil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-(44erc-butil-fenil]-24[2-(1-metil-piperidin^-iloksi)-piridin^-ilmetil]-amino}
nikotinamid;
N-(3-trifluorometil-fenil)-2-{[2-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-piridin-4-ilmetil]-aminoj-nikotinamid;
N-(3-terc-butil-izoksazol-5-il)-2-{[2-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-nikotinamid;
N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
2-[(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-N-[3-(1-Boc-piperidin-4-iloksi)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid;
N-(3,3-dimetilindolin-6-il){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid
edisilat;
N-{4-terc-butil-3-[2-(1-Boc-pipeirdin-4-il)-etil]-fenil}-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-[4-terc-butil-3-(1-metil-azetidin-3-ilmetoksi)-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-(3,3-dimetil-1,1 -diokso-2,3-dihidro-1 H-1 X-benzo[d]izotiazol-6-il)-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,44etrahidroHiaft-6-il]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-{4-[1-(1-metil-piperidin-4Hl)-etil]-fenil}-2-[(piridin-4-ilmetil)-amin 2-[(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-N-{4-[1 -metil-1 -(1 -metil-piperidin-4-il)-etil]-fenilj-nikotinamid: N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino>
nikotinamid;
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-({2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etoksi]-piridin-4-ilmetil}-amino)-nikotinamid;
2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-N-[3-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-4-trifluorometil-fenil]-nikotinamid hidrohlorid;
N-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-il)-2-[(piridin-4-ilmetil}-amino)-nikotinamid;
N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il)-2-[(piridin-4-ilmetil}-amino)-nikotinamid;
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-{[2-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-nikotinamid;
N-(3,3-dimetilindolin-6-il){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid
hidrohlorid;
N-(3,3-dimetil-1-piperidin-4-il-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-({2-[2-(1-metil-pirolidin-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-ilmetil}-amino)-nikotinamid;
N-[3,3-dimetil-1-(pipeirdin-4-ilmetil)-2,3<lihidro-1H-indol-6-il]-2-[(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
N-(3,3-dimetil-1-piperidin-4-il-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
2-[(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-N-[3-(piperidin-4-ilmetoksi)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid;
N-[3,3-dimetil-1-(pirolidin-2-ilmetoksi)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-[(2-metoksipiridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid;
2-[(2-metoksi-piridin-4Hlmetil)-amino]-N-[3-(piperazin-1-ilm
fenil]-nikotinamid;
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indo^
piridin^-ilmetil]-amino}-nikotinamid;
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-([2-(2-rnorfolin
piridin-4-ilmetil]-amino}-nikotinamid hidrohlorid;
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-{[2-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-nikotinamid;
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-^
piridin-4-ilmetil]-amino}-nikotinamid;
N-(4-pentafluoroetil-fenil)-2-[(pirimidin-4-ilmetil)-amino]-nikotin 2^[2-(azetidin-3-iloksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-terc-butil-fenil)nikotinarnid; N-(2,3,3-tirmetil-1,1 -diokso-2,3-dihidro-1 H-1 X-benzo[d]izotiazol-6-il)-2-{(piridin-4-ilmetil)-amino]-benzamid;
N-(4,4-dimetil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il)-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid hidrohlorid;
N-[3,3-dimetil-1,1 -diokso-2-(2-piperidin-1 -il-etil)-2,3-dihidro-1 H-1 V-benzo[d]izotiazol-6-il]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; i N-[2-(2-dimetilamino-etil)-3,3-dimetil-1,1 -diokso-2,3-dihidro-1 H-1 X'-benzo[d]izotiazol-6-il]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid.
Indikacije
Jedinjenja iz ovog pronalaska bi mogla biti korisna za prevenciju i tretman bolesti povezanih sa angiogenezom, ali ne i ograničena na iste. Jedinjenja iz ovog pronalaska imaju inhibitorsko dejstvo na kinaze, kao što je inhibitorska aktivnost VEGFR/KDR. Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u terapiji kao agensi protiv neoplazama ili za minimizaciju štetnih efekata VEGF.
Jedinjenja iz ovog pronalaska bi mogla biti korisna za tretman neoplazama, uključujući kancer i metastaze, kao što su, ali bez ograničavanja istima, karcinomi, kao što je kancer bešike, dojke, debelog creva, bubrega, jetre, pluća
(uključujući kancer malih ćelija pluća), jednjaka, žučne kese, jajnika, pankreasa, stomaka, cerviksa, tiroide, prostate i kože (uključujući karcinom skvamoznih ćelija); hematopoietički tumori limfnog sistema (uključujući leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, Limfom B-ćelija, limfom T-ćelija, Hodgkin-ov limfom, non-Hodgkin-ov limfom, limfom vlasastih ćelija i Burkett-ov limfom); hematopoietički tumori mijeloidnog sistema (uključujući akutne i hronične mijelogene leukemije, mijelodisplastički sindrom i promijelocitnu leukemiju); tumore mezenhimalnog porekla (uključujući fibrosarkom i rabdomiosarkom i druge sarkome, npr. mekog tkiva i kostiju); tumori centralnog i perifernog nervnog sistema (uključujući astrocitom, neuroblastom, gliom i švanome); i drugi tumori (uključujući melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoktantom, folikulami kancer tiroide i Kaposi-ev sarkom).
Poželjno je da su ova jedinjenja korisna za tretman neoplazama, koji se biraju između kancera pluća, kancera debelog creva i kancera dojke.
Ova jedinjenja bi takođe mogla biti korisna za tretman oftalmoloških stanja, kao što su odbacivanje grafta rožnjače, okularna neovaskularizacija, retinalna neovaskularizacija, uključujući neovaskularizaciju posle povrede ili infekcije, dijabetska retinopatija, retrolentalna fibroplazija i neovaskulami glaukom; ishemija retine; hemoragija staklastog tela; ulcerativne bolesti, kao što je čir na stomaku; patološka ne-maligna stanja, kao što su hemangiomi, uključujući infantilne hemangiome, angiofibromi nazofarinksa, i avaskulama nekroza kosti; i poremećaji reproduktivnog sistema žena, kao što je endometrioza. Ova jedinjenja su korisna takođe za tretman edema i stanja vaskularne hiperperrneabilnosti.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u terapiji proliferativnih bolesti. Ova jedinjenja se mogu koristiti za treman inflamatornih reumatoidnih ili reumatskih bolesti, kao što su razne inflamatorne reumatoidne bolesti, naročito hronični poliartritis, uključujući reumatoidni artritis, juvenilni artritis ili artropatiju psorijaze; paraneoplastički sindrom ili inflamatorne bolesti izazvane tumorom, turbidne efuzije, kolagenoza, kao što je sistemski lupus eritematozus, poli-miozitis, dermato-miozitis, sistemska sklerodermija ili mešovita kolagenoza; postinfekcioni artritis (kada se ne može naći živ patogeni organizam u napadnutom delu tela), seronegativni spondiloartritis, kao što je spondilitis ankilozans; vaskulitis, sarkoidoza ili artroza; ili još bilo koja njihova kombinacija. Primer poremećaja povezanog sa inflamacijom je (a) sinovijalna inflamacija, na primer, sinovitis, uključujući bilo koji od posebnih oblika sinovitisa, a naročito burzalni sinovitis i purulentni sinovitis, samo ako nije izazvan kristalom. Te sinovijalne inflamacije mogu, na primer, biti posledica ili povezane sa bolešću, npr. artritisom, npr. osteoartritisom, reumatoidnim artritisom ili artritisom deformans. Ovaj pronalazak je još primenljiv na sistemski tretman inflamacije, npr. inflamatorne bolesti ili stanja zglobova ili lokomotomog aparata, u oblasti inserata tetive i obloga tetive. Takva inflamacija može biti, na primer, posledica ili povezana sa bolešću ili još (u širem smislu ovog pronalaska) sa hirurškom intervencijom, uključujući posebno stanja kao što su endopatija pri umetanju, miofascijalni sindrom i tendomioza. Ovaj pronalazak je još naročito primenljiv na tretman inflamacije, npr. inflamatorne bolesti ili stanja vezivnog tkiva, uključujući dermatomiozitis i miozitis.
Ova jedinjenja se mogu koristiti kao aktivni agensi protiv bolesnih stanja, kao što su artritis, ateroskleroza, psorijaza, hemangiomi, angiogeneza miokarda, koronarne i cerebralne kolaterale, angiogeneze ishemičkih udova, zarastanje rana, bolest peptičkog čira povezana sa Helicobakter-om, frakture, groznica usled mačje ogrebotine, rubeoza, neovaskularni glaukom i retinopatije, kao što su one koje su povezane sa dijabetskom retinopatijom ili makulamom degeneracijom. Pored toga, neka od ovih jedinjenja se mogu koristiti kao aktivni agensi protiv čvrstih tumora, malignih ascita, hemaptopoietičkih kancera i hiperproliferativnih poremećaja, kao što je hiperplazija tiroide (posebno Grave-ova bolest) i ciste (kao što je hipervaskularnost strome jajnika, karakteristika sindroma policističnih jajnika (Stein-Leventhal-ov sindrom)), zato što te bolesti zahtevaju proliferaciju ćelija krvnog suda za rast i/ili metastazu.
Dalje, neka od ovih jedinjenja se mogu koristiti kao aktivni agensi protiv opekotina, hronične plućne bolesti, šloga, polipa, anafilaksije, hroničnih i alergijskih inflamacija, sindroma hiperstimulacije jajnika, cerebralnog edema povezanog sa tumorom mozga, velikom nadmorskom visinom, cerebralnog ili pulmonamog edema izazvanog traumom ili hipoksijom, okularnog i makulamog edema, ascita i drugih bolesti, gde su vaskularna hiper-permeabilnost, efuzije, eksudati, ekstravazacija proteina ili edem, manifestacija bolesti. Ova jedinjenja bi takođe bila korisna u tretiranju poremećaja u kojima ektravazacija proteina dovodi do taloženja fibrina i vanćelijske matrice, promovisanjem stromalne proliferacije (npr. fibroza, ciroza i sindrom karpalnog tunela).
Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna za tretman čireva, uključujući bakterijske, gljivične, Mooren-ove čireve i ulcerativni kolitis.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna takođe za tretman stanja u kojima dolazi do neželjene angiogeneze, edema ili stromalne depozicije, kod virusnih infekcija, kao što su Herpes simplex, Herpes Zoster, AIDS; Kaposi-ev sarkom, infekcije protozoama i toksoplazmoza, nakom traume, zračenja, moždanog udara, endometrioze, sindroma hiperstimulacije jajnika, sistemskog lupusa, sarkoidoze, sinovitisa, Crohn-ove bolesti, anemije srpastih ćelija, Lyme-ove bolesti, pemfigoida, Paget-ove bolesti, sindroma hiperviskoznosti, Osler-Weber-Rendu-ove bolesti, hronične inflamacije, hronične okluzivne plućne bolesti, astme i inflamatorne reumatoidne ili reumatske bolesti. Ova jedinjenja su korisna takođe i kod smanjenja potkožne masnoće i za tretman gojaznosti.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna za tretman okularnih stanja, kao što su okulami i makularni edem, okulama neovaskularna bolest, skleritis, radijalna keratotomija, uveitis, vitritis, miopija, optičke jame, hronično odvajanje retine, post-laserske komplikacije, glaukom, konjuktivitis, Stargardt-ova bolest I Eales-ova bolest, pored retinopatije i makulame degeneracije.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna za tretman kardiovaskularnih stanja, kao što su ateroskleroza, restenoza, arterioskleroza, vaskularna okluzija i bolest obstruktivne karotide.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna takođe i za tretman kancera koji se povezuje sa indikacijama, kao što su čvrsti tumori, sarkomi (naročito Ewing-ov sarkom i osteosarkom), retinoblastom, rabdomiosarkomi, neuroblastom, hematopoietički maligniteti, uključujući leukemiju i limfom, efuzije pleure i perikarda izazvane tumorom i maligni asciti.
Jedinjenja iz ovog pronalaska korisna su takođe za tretman dijabetskih stanja, kao što su dijabetska retinopatija i mikroangiopatija.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da deluju kao inhibitori drugih kinaza, npr. p38, EGFR, CDK-2, CDK-5, IKK, JNK3, pa su stoga efikasna pri tretmanu bolesti koje su povezane sa drugim protein kinazama.
Pored toga, što su korisna za tretman humanih bića, ova jedinjenja su korisna takođe i za veterinarski tretman pratećih animalnih bića, egzotičnih životinja i životinja sa farme, uključujući sisare, glodare i slično. Poželjnije životinje su konji, psi i mačke.
Ovde se podrazumeva da jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju njihove farmaceutski prihvatljive derivate.
Definicije
Naziv "tretman" obuhvata terapeutski tretman, kao i profilaktički tretman (ili za prevenciju početka poremećaja u celini ili odlaganjem početka predklinički evidentne faze poremećaja kod pojedinaca).
Naziv "prevencija" obuhvata ili prevenciju početka poremećaja u celini ili odlaganje početka predklinički evidentne faze poremećaja kod pojedinaca. Ovo obuhvata profilaktički tretman onih koji su pod rizikom dobijanja bolesti, kao što je na primer, kancer. "Profilaksa" je drugi naziv za prevenciju.
"Farmaceutski prihvatljiv derivat" označava bilo koju so, estar jedinjenja iz ovog pronalaska, ili drugo jedinjenje koje je nakon ordiniranja pacijentu u stanju da da (direktno ili indirektno) jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegov metabolit, ili ostatak, čija je karakteristika svojstvo inhibiranja angiogeneze.
Frazom "terapeutski efikasan", namera je da se okvalifikuje količina svakog agensa, koja će ostvariti cilj kroz poboljšanje ozbiljnosti poremećaja i frekvenciju pojave tokom tretmana svakog agensa pojedinačno, izbegavajući štetne sporedne efekte, koji su tipično povezani sa alternativnim terapijama. Na primer, efikasni terapeutski agensi za neoplazme produžavaju preživljavanje pacijenta, inhibiraju brzu proliferaciju rasta ćelija povezanih sa neoplazmom, ili ostvaruju regresiju neoplazama.
Naziv, "H" označava pojedinačni atom vodonika. Ovaj radikal može biti vezan, na primer, za atom kiseonika formirajući hidroksilni radikal.
Ukoliko se naziv "alkil" koristi sam, ili u okviru drugih naziva, kao što su "haloalkil" i "alkilamino", njime su obuhvaćeni linearni ili račvasti radikali koji imaju jedan do oko 12 atoma ugljenika. Poželjniji alkil radikali su "niži alkil" radikali, koji imaju od jedan do oko šest atoma ugljenika. Primeri tih radikala su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izoamil, heksil i slično. Još poželjniji su niži alkil radikali koji imaju jedan od dva atoma ugljenika. Naziv "alkilenirobuhvata divalentne alkil radikale za premoštavanje, kao što su metilenil i etilenil. Naziv "niži alkil supstituisan sa R<2>" ne obuhvata acetil-ostatak.
Naziv "alkenil" obuhvata linearne ili račvaste radikale koji imaju najmanje jednu dvogubu vezu ugljenik-ugljenik, sa dva do oko dvanaest atoma ugljenika. Poželjniji alkenil radikali su "niži alkenil" radikali, koji imaju dva do oko šest atoma ugljenika. Najpoželjniji alkenil radikali su radikali koji imaju dva do oko četiri atoma ugljenika. Primeri alkenil radikala su etenil, propenil, alil, propenil, butenil i 4-metilbutenil. Nazivi "alkenil" i "niži alkenil" obuhvataju i radikale sa "cis" i "trans" orijentacijama, ili alternativno sa "E" i " Z" orijentacijama.
Naziv "alkinil" obuhvata linearne ili račvaste radikale koji imaju najmanje jednu trogubu vezu ugljenik-ugljenik, a koji imaju dva do oko dvanaest atoma ugljenika. Poželjniji alkinil radikali su "niži alkinil" radikali, koji imaju dva do oko šest atoma ugljenika. Najpoželjniji su niži alkinil radikali koji imaju dva do oko četiri atoma ugljenika. Primeri tih radikala su propargil, butinil i slično.
Naziv "halo" označava halogene, kao što su atomi fluora, hlora, broma ili joda.
Naziv "haloalkil" obuhvata radikale u kojima je jedan ili više atoma ugljenika alkila supstituisan sa halo, kako je definisan gore. Specifično su obuhvaćeni monohaloalkil, dihaloalkil i polihaloalkil radikali, uključujući perhaloalkil. Na primer, monohaloalkil radikal može imati u radikalu ili jodo, bromo, hloro ili fluoro atom. Dihalo- i polihaloalkil radikali mogu imati dva ili više istih halo atoma, ili kombinaciju različitih halo radikala. "Niži haloalkil" obuhvata radikale koji imaju 1-6 atoma ugljenika. Poželjniji su niži haloalkil radikal koji imaju jedan do tri atoma ugljenika. Primeri haloalkil radikala su fluoroetil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroetil i dihloropropil. "Perfluoroalkil" označava alkil radikale koji imaju sve atome vodonika zamenjene sa fluoro atomima. Primeri su trifluorometil i pentafluoroetil.
Naziv "hidroksialkil" obuhvata linearne i račvaste alkil radikale koji imaju jedan do oko deset atoma ugljenika, a bilo koji od njih može biti supstituisan sa jednim ili više hidroksilnih radikala. Poželjniji hidroksialkil radikali su "niži hidroksialkil" radikali koji imaju jedan do šest atoma ugljenika i jedan ili više hidroksilnih radikala. Primeri tih radikala su hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, hidroksibutil i hidroksiheksil. Još su poželjniji niži hidroksialkil radikali koji imaju jedan do tri atoma ugljenika.
Naziv "alkoksi" obuhvata linearne ili račvaste radikale koji sadrže oksi, a svaki od njih ima alkil delove sa od jedan do deset atoma ugljenika. Poželjniji alkoksi radikali su "niži alkoksi" radikali koji imaju od jedan do šest atoma ugljenika. Primeri tih radikala su metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i ferc-butoksi. Još su poželjniji niži alkoksi radikali koji imaju jedan do tri atoma ugljenika. Alkoksi radikali mogu još biti supstituisani sa jedan ili više halo atoma, kao što su fluoro, hloro ili bromo, dajući "haloalkoksi" radikale. Još su poželjniji niži haloalkoksi radikali koji imaju jedan do tri atoma ugljenika. Primeri takvih radikala su fluorometoksi, hlorometoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, fluoroetoksi i fluoropropoksi.
Naziv "aril", sam ili u kombinaciji, označava karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan ili dva prstena, pri čemu ti prstenovi mogu biti spojeni zajedno pripajanjem. Naziv "aril" obuhvata aromatične radikale, kao što su fenil, naftil, indenil, tetrahidronaftil i indanil. Poželjniji aril je fenil. Pomenuta "aril" može imati 1 do 3 supstituenta, kao što su niži alkil, hidroksil, halo, haloalkil, nitro, cijano, alkoksi i niži alkilamino. Fenil, supstituisan sa -0-CH20- formira aril benzodioksolil supstituent.
Naziv "heterociklil" obuhvata zasićene, delimično zasićene i nezasićene prstenaste radikale koji sadrže heteroatom, gde se ovi heteroatomi biraju između azot, sumpor i kiseonik. On ne obuhvata prstenove koji sadrže -O-O-, - OS- ili -S-S- delove. Pomenuta "heterociklil" grupa može da ima 1 do 3 supstituenta, kao što su hidroksil, Boe, halo, haloalkil, cijano, niži alkil, niži aralkil, okso, niži alkoksi, amino i niži alkilamino.
Primeri zasićenih heterocikličnih radikala su zasićene heteromonociklične grupe sa 3 do 6 članova, koje sadrže 1 do 4 atoma azota [npr. pirolidinil, imidazolidinil, piperidinil, pirolinil, piperazinil]; zasićene heteromonociklične grupe sa 3 do 6 članova koje sadrže 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota [npr. morfolinil]; zasićene heteromonociklične grupe sa 3 do 6 članova, koje sadrže 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota [npr. tiazolidinil]. Primeri delimično zasićenih heterocikličnih radikala su dihidrotienil, dihidropiranil, dihidrofuril i dihidrotiazolil.
Primeri nezasićenih heterocikličnih radikala, koji se nazivaju takođe "heteroaril" radikali, su nezasićene 5- do 6-člane heteromonciklične grupe koje sadrže 1 do 4 atoma azota, na primer, pirolil, imidazolil, pirazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil [npr. 4H-1,2,4-triazolil, 1H-1,2,3-triazolil, 2H-1.2.3- tirazolil]; nezasićena 5- do 6-člana heteromonociklična grupa koja sadrži atom kiseonika, na primer, piranil, 2-furil, 3-furil etd.; nezasićena 5- do 6-člana heteromonociklična grupa koja sadrži atom sumpora, na primer, 2-tienil, 3-tienil, itd.; nezasićena 5- do 6-člana heteromonociklična grupa koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota, na primer, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil [npr. 1.2.4- oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil]; nezasićena 5- do 6-člana heteromonociklična grupa koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota, na primer tiazolil, tiadiazolil [npr. 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1.2.5- tiadiazolil].
Ovaj naziv obuhvata takođe i radikale u kojima su heterociklični radikali pripojeni/kondenzovani uz aril radikale: nezasićena kondenzovana heterociklična grupa koja sadrži 1 do 5 atoma azota, na primer, indolil, izoindolil, indolizinil, benzimidazolil, hinolil, izohinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil, [npr. tetrazolo[1,5-b]piridazinil nezasićena kondenzovana heterociklična grupa koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota [npr. benzoksazolil, benzoksadiazolil]; nezasićena kondenzovana heterociklična grupa koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota [npr. benzotiazolil, benzotiadiazolil]; i zasićena, delimično nezasićena i nezasićena kondenzovana heterociklična grupa koja sadrži 1 do 2 atoma kiselonika ili atoma sumpora [npr. benzofuril, benzotienil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil i dihidrobenzofuril]. Poželjni heterociklični radikali su peto do šesto-člani pripojeni ili nepripojeni radikali. Poželjniji primeri heteroaril radikala su hinolil, izohinolil, imidazolil, piridil, tienil, tiazolil, oksazolil, furil i pirazinil. Drugi poželjni heteroaril radikal je 5- ili 6-člani heteroaril, koji sadrži jean ili dva heteroatoma koji se biraju između sumpor, azot i kiseonik, a odabrani su tienil, furil, pirolil, indazolil, pirazolil, oksazolil, triazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, piridil, piperidinil i pirazinil.
Posebni primeri heteroaril koji ne zadrži azot su piranil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, benzofuril, benzotienil i slično.
Posebni primeri delimično zasićenih i zasićenih heterodkličnih grupa su pirolidinil, imidazolidinil, piperidinil, pirolinil, pirazolidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidropiranil, tiazolidinil, dihidrotienil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksanil, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzotienil, dihidrobenzofuril, izohromanil, hromanil, 1,2-dihidrohinolil, 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinolil, 2,3,4,4a,9,9a-heksahidro-1H-3-aza-fluorenil, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]izohinolinil, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazinil, benzo[1,4]dioksanil, 2,3-dihidro-1 H-1 X.'-benzo[d]izotiazol-6-il, dihidropiranil, dihidrofuril i dihidrotiazolil, i slično.
Naziv "sulfonil", bilo da se koristi sam ili vezan uz druge nazive, kao što je alkilsulfonil, označava respektivne dvovalentne radikale -SO2-.
Nazivi "sulfamil", "aminosulfonil" i "sulfonamidil", označavaju sulfonil radikal supstituisan sa amin-radikalom, formirajući sulfonamid (-SO2NH2).
Naziv "alkilaminosulfonil" uključuje i "N-alkilaminosulfonil", gde su sulfamil radikali nezavisno supstituisani sa jednim ili dva alkil radikala. Poželjniji alkilaminosulfonil radikali sa "niži alkilaminosulfonil" radikali koji imaju jedan do šest atoma ugljenika. Još su poželjniji niži alkilaminosulfonil radikali koji imaju jedan do tri atoma ugljenika. Primeri tih nižih alkilaminosulfonil radikala su N-metilaminosulfonil i N-etilaminosulfonil.
Nazivi "karboksi" ili "karboksil", bilo da se koriste sami ili sa drugim nazivima, kao što je "karboksialkil", označavaju -CO2H.
Naziv "karboni!", bilo da se koristi sam ili sa drugim nazivima, kao što je "aminokarbonil", označava -(C=0)-.
Naziv "aminokarbonil" označava amidnu grupu formule -C(=0)NH2.
Nazivi "N-alkilaminokarbonil" i "N,N-dialkilaminokarbonil" označavaju aminokarbonil radikale, nezavisno supstituisane sa jedan do dva alkil radikala, respektivno. Poželjniji je "niži alkilaminokarbonil", koji sadrži niže alkil radikale, kao što je opisano gore, pripojene uz aminokarbonil radikal.
Nazivi "N-arilaminokarbonil" i "N-alkil-N-arilaminokarbonil" označavaju aminokarbonil radikale supstituisane, respektivno, sa jednim aril radikalom, ili jednim alkil i jednim aril radikalom.
Naziv "heterociklilalkilenil" obuhvata alkil radikale supstituisane sa heterociklil. Poželjniji heterociklilalkilenil radikali su "5- ili 6-člani heteroarilalkilenil" radikali koji imaju alkil delove od jedan do šest atoma ugljenika i 5- ili 6-člani heteroaril radikal. Još poželjniji su niži heteroarilalkilenil radikali koji imaju alkil delove od jedan do tri atoma ugljenika. Primeri obuhvataju takve radikale kao što su piridilmetil i tienilmetil.
Naziv "aralkil" obuhvata alkil radikale supstituisane sa aril. Poželjni aralkil radikali su "niži aralkil" radikali, koji imaju aril radikale spojene sa alkil radikalima koji imaju jedan do šest atoma ugljenika. Još poželjniji su "fenilalkilenil" spojeni sa alkil delovima koji imaju jedan do tri atoma ugljenika. Primeri takvih radikala su benzil, difenilmetil i feniletil. Aril u pomenutom aralkil može biti dodatno supstituisan sa halo, alkil, alkoksi, haloalkil i haloalkoksi.
Naziv "alkiltio" obuhvata radikale koji sadrže linearan ili račvast alkil radikal sa jedan do deset atoma ugljenika, spojen sa dvovalentnim atomom sumpora. Još poželjniji su niži alkiltio radikali koji imaju jedan do tri atoma ugljenika. Primer za "alkiltio" je metiltio (CH3S-).
Naziv "haloalkiltio" obuhvata radikale koji sadrže haloalkil radikal, sa jedan do deset atoma ugljenika, spojen sa dvovalentnim atomom sumpora. Još poželjni su niži alkiltio radikali koji imaju jedan do tri atoma ugljenika. Primer "haloalkiltio" je trifluorometiltio.
Naziv "alkilamino" obuhvata "N-alkilamino" i "N,N-dialkilamino", gde su amino grupe supstituisane sa jednim alkil radikalom i sa dva nezavisna alkil radikala, respektivno. Poželjniji alkilamino radikali su "niži alkilamino" radikali, koji imaju jedan ili dva alkil radikala sa jedan do šest atoma ugljenika, spojenih sa atomom azota. Još poželjniji su niži alkilamino radikali koji imaju jedan do tri atoma ugljenika. Pogodni alkilamino radikali mogu biti mono- ili dialkilamino, kao što su N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino i slično.
Naziv "arilamino" označava amino grupu koja je supstituisana sa jedan ili dva aril radikala, kao što je N-fenilamino. Arilamino radikali mogu biti još supstituisani na delu aril prstena tog radikala.
Naziv "heteroairlamino" označava amino grupe koje su supstituisane sa jedan ili dva heteroaril radikala, kao što je N-tienilamino. "Heteroairlamino" radikali mogu biti još supstituisani na delu heteroaril prstena tog radikala.
Naziv "aralkilamino" označava amino grupe koje su supstituisane sa jedan ili dva aralkil radikala. Poželjniji su fenil-Ci-C3alkilamino radikali, kao što je N-benzilamino. Aralkilamino radikali mogu biti još supstituisani na delu aril prstena.
Nazivi "N-alkil-N-arilamino" i "N-aralkil-N-alkilamino" označavaju amino grupe koje su supstituisane sa jednim aralkil i jednim alkil radikalom, ili sa jednim aril i jednim alkil radikalom, respektivno, na jednoj amino grupi.
Naziv "aminoalkil" obuhvata linearne ili račvaste alkil radikale koji imaju jedan do deset atoma ugljenika, od kojih svaki može biti supstituisan sa jednim ili više amino radikala. Poželjniji aminoalkil radikali su "niži aminoalkil" radikali koji imaju jedan do šest atoma ugljenika i jedan ili više amino radikala. Primeri takvih radikala su aminometil, aminoetil, aminopropil, aminobutil i aminoheksil. Još poželjniji su niži aminoalkil radikali koji imaju jedan do tri atoma ugljenika.
Naziv "alkilaminoalkil" obuhvata alkil radikale supstituisane sa alkilamino radikalima. Poželjniji alkilaminoalkil radikali su "niži alkilaminoalki" radikali koji imaju alkil radikale sa jedan do šest atoma ugljenika. Još poželjniji su niži alkilaminoalkil radikali koji imaju alkil radikale sa jedan do tri atoma ugljenika. Pogodni alkilaminoalkil radikali mogu biti mono- i dialkil supstituisani, kao što su N-metilaminometil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminometil i slično.
Naziv "alkilaminoalkoksi" obuhvata alkoksi radikale supstituisane sa alkilamino radikalima. Poželjniji alkilaminoalkoksi radikali su "niži alkilaminoalkoksi" radikali koji imaju alkoksi radikale sa jedan do šest atoma ugljenika. Još poželjniji su niži alkilaminoalkoksi radikali koji imaju alkil radikale sa jedan do tri atoma ugljenika. Pogodni alkilaminoalkoksi radikali mogu biti mono- i dialkil supstituisani, kao što je N-metilaminoetoksi, N,N-dimetilaminoetoksi, N,N-dietilaminoetoksi i slično.
Naziv "alkilaminoalkoksialkoksi" obuhvata alkoksi radikale supstituisane sa alkilaminoalkoksi radikalima. Poželjniji alkilaminoalkoksialkoksi radikali su "niži alkilaminoalkoksialkoksi" radikali, koji imaju alkoksi radikale sa jedan do šest atoma ugljenika. Još poželjniji su alkilaminoalkoksialkoksi radikali koji imaju alkil radikale sa jedan do tri atoma ugljenika. Pogodni alkilaminoalkoksialkoksi radikali mogu biti mono- ili dialkil supstituisani, kao što su N-metilaminoetoksietoksi, N,N-dimetilaminoetoksietoksi, N,N-dietilaminometoksimetoksi i slično.
Naziv "karboksialkiP obuhvata linearne i račvaste alkil radikale koji imaju jedan do deset atoma ugljenika, od kojih bilo koji može biti supstituisan sa jednim ili više karboksi radikala. Poželjniji karboksialkil radikali su "niži karboksialkil" radikali, koji imaju jedan do šest atoma ugljenika i jedan karboksi radikal. Primeri takvih radikala su karboksimetil, karboksipropil i slično. Još poželjniji su niži karboksialkil radikali koji imaju jednu do tri CH2grupe.
Naziv "halosulfonil" obuhvata sulfonil radikale supstituisane sa halogen radikalom. Primeri takvih halosulfonil radikala su hlorosulfonil i fluorosulfonil.
Naziv "ariltio" obuhvata aril radikale sa šest do deset atoma ugljenika spojene sa dvovalentnim atomom sumpora. Primer "ariltio" je feniltio.
Naziv "aralkiltio" obuhvata aralkil radikale kao što su opisani gore, spojene sa dvovalentnim atomom sumpora. Poželjniji su fenil-Ci-C3-alkiltio radikali. Primer "aralkiltio" je benziltio.
Naziv "ariloksi" obuhvata opciono supstituisane aril radikale, kako su definisani gore, spojene sa jednim atomom kiseonika. Primer takvih radikala je fenoksi. Naziv "aralkoksi" obuhvata aralkil radikale koji sadrže oksi, vezane preko atoma kiseonika za druge radikale. Poželjniji aralkoksi radikali su "niži aralkoksi" radikali koji imaju opciono supstituisane fenil radikale vezane za niži alkoksi radikal, kao što je opisan gore.
Naziv "heteroariloksi" obuhvata opciono supstituisane heteroaril radikale, kako su gore definisani, vezane za atom kiseonika.
Naziv "heteroarilalkoksi" obuhvata heteroarilalkil radikale koji sadrže oksi, vezane preko atoma kiseonika za druge radikale. Poželjniji heteroarilalkoksi radikali su "niži heteroarialkoksi" radikali koji imaju opciono supstituisane heteroaril radikale vezane za niži alkoksi radikal, kao što je opisan gore.
Naziv "cikloalkil" obuhvata zasićene karbociklične grupe. Poželjne cikloalkil grupe su C3-C6prstenovi. Još poželjnija jedinjenja su ciklopentil, ciklopropil i cikloheksil.
Naziv "cikloalkenil" obuhvata karbociklične grupe koje imaju jednu ili više dvogubih veza ugljenik-ugljenik, uključujući "cikloalkildienil" jedinjenja. Poželjne cikloalkenil grupe su C3-C6prstenovi. Poželjnija jedinjenja su , na primer, ciklopentenil, cklopentadienil, cikloheksenil i cikloheptadienil.
Naziv "sadrži" znači da je otvoren, uključujući naznačenu komponentu, ali ne isključujući druge elemente.
Fraza "Formule l-XII" obuhvata i sub-formule, kao što je II'.
Jedinjenja iz ovog pronalska poseduju inhibitorsko dejstvo na kinaze, kao što je inhibitorsko dejstvo na KDR.
Ovaj pronalazak sadrži takođe i upotrebu jedinjenja iz ovog pronalska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji medikamenta za tretman aktuelnog ili hroničnog bolesnog stanja posredovanog angiogenezom, uključujući ona koja su prethodno opisana. Jedinjenja iz ovog pronalska su korisna za proizvodnju medikamenta protiv kancera. Jedinjenja iz ovog pronalska takođe su korisna za proizvodnju medikamenta koji ublažava ili sprečava poremećaje inhibicijom KDR.
Ovaj pronalazak sadrži farmaceutski preparat koji se sastoji od terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule l-XII, povezane sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, adjuvantom ili razblaživačem.
Ovaj pronalazak se sastoji takođe od postupka za tretiranje poremećaja povezanih sa angiogenezom kod subjekta koji ima ili je osetljiv na takav poremećaj, postupak koji se sastoji od tretiranja tog subjekta sa terapeutski efikasnom količinom jedinjenja Formule I
gde su
A<1>i A<2>, svaki nezavisno, C, CH ili N, i gde se prsten A bira između: a) 5- ili 6-člani delimično zasićeni heterocikl,
b) 5- ili 6-člani heterocikl,
c) 9-, 10- ili 11-člani pripojeni delimično zasićeni heterocikl,
d) 9-, 10- ili 11 -člani pripojeni heteroaril,
e) naftil, i
f) 4-, 5- ili 6-člani cikloalkenil;
gde je
X
gde je
Z kiseonik ili sumpor;
gde se
Y bira između:
gde je p jednako 0 do 2, gde se
R<a>iR<b>nezavisno biraju između H, halo, cijano, -NHR<6>i Ci^alkil supstituisan sa R<2>, ili gde
R<a>i R<b>zajedno formiraju C3-CeCikloalkil; gde se
R<z>bira između C2-C6alkenil, u kome jedna od CH2grupa može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sa -NH-; ili gde jedna od CH2grupa može biti supstituisana sa jednim ili dva radikala koji se biraju između halo, cijano, -NHR<6>i C1-C4alkil supstituisan sa R2; gde je
R<d>cikloalkil; a
R se bira između:
a) supstituisani ili nesupstituisani 5-6-člani heterociklil,
b) supstituisani aril, i
c) supstituisani ili nesupstituisani 9-14-člani biciklični ili triciklični heterociklil;
gde je supstituisani
R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -S02R<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>, -NR<3>R<3>, -S02NR3R3,
-NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, nitro, alkilaminoalkoksialkoksi, cijano, alkilaminoalkoksi, niži alkil supstituisan sa R<2>, niži alkenil supstituisan sa R<2>i niži alkinil supstituisan sa R<2>; gde se
R<1>bira između
(a) supstituisani ili nesupstituisani 6-10-člani aril,
(b) supstituisani ili nesupstituisani 5-6-člani heterociklil,
(c) supstituisani ili nesupstituisani 9-14-člani biciklični ili triciklični heterociklil (d) ciklaolkil, i
(e) cikloalkenil; gde je supstituisani
R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR3,-SR<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>, -NR<3>R<3>, -NHCd-C^alkilenil-R14),
-S02R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, halosulfonil, cijano, alkilaminoalkoksi, alkilaminoalkoksialkoksi, nitro, niži alkil supstituisan sa R<2>, niži alkenil supstituisan sa R<2>i niži alkinil supstituisan sa R<2>; gde je
R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, halo, -OR3 okso, -SR<3>, -C02R<3>, -COR<3>, -CONR<3>R3,-NR<3>R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>,
-NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani fenilalkilenil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani heteroarilalkilenil, opciono supstituisani fenil, niži alkil, cijano, niži hidroksialkil, niži karboksialkil, nitro, niži alkenil, niži alkinil, niži aminoalkil, niži alkiaminoalkil i niži haloalakil; gde se
R<3>bira između H, niži alkil, fenil, heterociklil, C3-C6Cikloalkil, fenilalkil, heterociklilalkil, Ca-Cecikloalkilalkil i niži haloalkil; gde se
R<4>bira između proste veze, C2^alkenil, C2^alkenilenil i C2-4alkinilenil, u kome jedna od CH2grupa može biti supstituisana sa atomom kiseonika ili sa -NH-, i gde je
R<4>opciono supstituisan sa hidroksi; gde se
R<5>bira između H, niži alkil, fenil i niži aralkil; i gde se
R53 bira između H, niži alkil, fenil i niži aralkil; gde se
R<6>bira između H ili Ci-6alkil; i gde se
R<14>bira između H, fenil, 5-6-članiheterociklil i C3-C6Cikloalkil;
i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati;
pod uslovom da A nije naftil, kada Y predstavlja -C(0)NH- i kada je R<1>fenil, kada Y predstavlja -NCH2- i kada je R 4-piridil; i još
pod uslovom kada R nije nesupstituisani 2-tienil, 2-piridil ili 3-piridil, kada je Y
-NHCH2-.
Kombinacije
lako se jedinjenja iz ovog pronalaska mogu ordinirati kao sam aktivni farmaceutski agens, ona se mogu takođe koristiti u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja iz ovog pronalaska ili sa drugim agensima. Kada se ordiniraju kao kombinacija, terapeutski agens se može formulisati kao odvojeni preparat, koji se ordinira istovremeno ili sekvencijalno u različitim vremenima, ili se ovi terapeutski agensi mogu davati kao jedinstven preparat.
Fraza "ko-terapija" (ili "kombinovana terapija"), u definiciji upotrebe jedinjenja iz ovog pronalaska i drugog farmaceutskog agensa, namera je da obuhvati ordiniranje svakog agensa sekvencijalnim načinom, u režimu koji će obezbediti povoljne efekte kombinacije lekova, a isto tako namera je da obuhvati i ko-ordinranje ovih agenasa na suštinski simultani način, kao što je pojedinačna kapsula u kojoj je fiksni odnos ovih aktivnih agenasa, ili sa više, odvojenih kapsula za svaki agens.
Spcifično, ordiniranje jedinjenja iz ovog pronalaska može biti povezano sa dodatnim terapijama, što je poznato onima koji su verzirani u stanje tehnike prevencije ili tretmana neoplazije, kao što je u radijacionoj terapiji ili sa citostatičkim ili citotoksičnim agensima.
Ukoliko se formuliše kao fiksirana doza, takva kombinacija proizvoda koristi jedinjenja iz ovog pronalaska unutar prihvaćenih opsega doziranja. Jedinjenja Formule I mogu se takođe ordinirati sekvencijalno, sa poznatim citotoksičnim agensima ili agensima protiv raka, ukoliko formulacija kombincije ne odgovara. Ovaj pronalazak nije ograničen u pogledu redosleda ordiniranja; jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati ili pre, ili istovremeno sa, ili posle ordiniranja poznatog agensa protiv raka ili citotoksičnog agensa.
Danas se standardni tretman primarnih tumora sastoji u hirurškom odstranjivanju, posle koga sledi ili zračenje ili i.v. ordinirana hemoterapija. Tipičan režim hemoterapije se sastoji ili od agenasa za alkilovanje DNA, interkalacionih agenasa DNA, inhibitora CDK ili otrova mikrotubula. Hemoterapijske doze su nešto ispod maksimalne tolerantne doze, pa stoga toksičnosti koje ograničavaju dozu tipično prate mučnina, povraćanje^dijarea, gubitak kose, neutropenija i slično.
Postoji veliki broj agenasa protiv neoplazama dostuopnih za komercijalnu upotrebu, koje su na kliničkim proverama i u pred-kliničkom razvoju, koji bi se mogli odabrati za tretman neoplazije hemoterapijom kombinovanih lekova. Ti agensi protiv neoplazije spadaju u nekoliko glavnih kategorija, naime agensi tipa antibiotika, agensi za alkilovanje, antimetabolički agensi, hormonski agensi, imunološki agensi, agensi tipa interferona, i kategorija različitih agenasa.
Prva familija agenasa protiv neoplazije, koja se može koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, sastoji se od agenasa protiv neoplazije koji su antimetabolički tip inhibitora timidilat sintaze. Pogodni antimetabolički agensi protiv neoplazije se mogu birati iz grupe, ali bez ograničavanja, koju čine 5-FU-fibrinogen, akantifolna kiselina, aminotiadiazol, natrijum-brekvinar, karmofur, CGP-30694 firme Ciba-Geigy, ciklopentilcitozin, citarabin-fosfat-stearat, konjugati citarabina, Lilly-ev DATHF, Merrel Dow-ov DDFC, dezaguanine, dideoksicitidin, dideoksigvanozin, didox, Yoshitomi-ev DMDC, doxifluridine, VVellcome-ov EHNA, Merck & Co.-ev EX-015, fazarabine, floxuridine, fludarabine fosfat, 5-fluorouracil, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracil, Daiichi Seiyaku-ov FO-152, izopropil pirolizine, Lilly-ev LY-188011, Lilly-ev LY-264618, methobenzaprim, methotrexate, Wellcome-ov MZPES, norspermidine, NCI-ev NSC-127716, NCI-ev NSC-264880, NCI-ev NSC-39661, NCI-ev NSC-612567, Wamer-Lambert-ov PALA, pentostatin, piritrexim, plicamycin, Asahi Chemical-ov PL-AC, Takeda-in TAC-788, thioguanine, tiazofurin, Erbamont-ov TIF, trimetrexat, inhibitori tirozin kinaze, Taiho-ov UFT i uricytin.
Druga familija agenasa protiv neoplazije, koja se može koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, sastoji se od agenasa protiv neoplazije tipa alkilovanja. Pogodni agensi protiv neoplazije tipa alkilovanja se mogu birati, ali bez ograničavanja, iz grupe koju čine: Shinogi-ev 254-S, analozi aldo-fosfamida, altretamine, anaxirone, Boehringer Mannheim-ov BBR-2207, bestrabucil, budotitane, Wakunaga-in CA-102, carboplatin, carmustine, Chinoin-139, Chinoin-153, hlorambucil, cisplatin, ciklofosfamid, American Cyanamid-ov CL-286558, Sanofi-ev CY-233, cyplatate, Degusa-in D-19-384, Sumimoto-ov DACHP (Myr)2, difenilspiromustin, diplatinski citostatik, Erba-ini derivati distamycin, Chugai-ev DVVA-2114R, ITI-ev E09, elmustine, Erbamont-ov FCE-24517, estramustine natrijum-fosfat, fotemustine, Unimed-ov G-6-M, Chinoin-ov GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamide, iproplatin, lomustine, mafosfamide, mitolactol, Nippon Kajaku-ov NK-121, NCI-ev NSC-264395, NCI-ev NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn-ov PCNU, prednimustine, Proter-ov PTT-119, ranimustine, semustine, SmithKIine-ov SK&F-101772, Yakult Honsha-in SN-22, spiromus-tine, Tanabe Seiyaku-ov TA-077, tauromustine, temozolomide, teroxirone, tetraplatin i trimelamol.
Treća familija agenasa protiv neoplazije, koja se može koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, su agensi protiv neoplazije tipa antibiotika. Pogodni agensi protiv neoplaszije tipa antibiotika mogu se izabrati, ali bez ograničavanja, iz grupe koju čine Taiho-ov 4181-A, aclarubicin, actinomycin D, actinoplanone, Erbamont-ov ADR-456, derivati aeroplysinine-a, Ajinomoto-ov AN-201-II, Ajinomoto-ov AN-3, Nippon Soda-ini anisomycin-i, anthracycline, azyno-mycin-A, bisucaberin, Bristol-Myers-ov BL-6895, Bristol-Myers-ov BMY-25067, Bristol-Myers-ov BMY-25551, Bristol-Myers-ov BMY-26605, Bristol-Myers-ov BMY-27557, Bristol-Myers-ov BMY-28438, bleomycin sulfat, brvostatin-1, Taiho-ov C-1027, calichemycin, chromoxymicin, dactinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko-ov DC-102, Kyowa Hakko-ov DC-79, Kyowa Hakko-ov DC-881A, Kyowa Hakko-ov DC89-A1, Kyowa Hakko-ov DC92-B, ditrisarubicin B, Shinogi-ev DOB-41, doxorubicin, doxorubicin-fibrinogen, elsamycin-A, epirubicin, erbstatin, esonjbicin, esperamycin-A1, esperamycin-A1b, Erbamont-ov FCE-21954, Fujisawa-in FK-973, fostriecin, Fujisawa-in FK-900482, glidobactin, gregatin-A, gincamycin, herbimycin, idarubicin, illudinis, kazusamycin, kesarirhodins, Kyowa Hakko-ov KM-5539, Kirin Brewery-ev KRN-8602, Kyowa Hakko-ov KT-5432, Kyowa Hakko-ov KT-5594, Kyowa Hakko-ov KT-6149, American Cyanamid-ov LL-D49194, Meiji Seika-in ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantrone, SmithKIine-ov M-TAG, neonactin, Nippon Kayaku-ov NK-313, Nippon-Kayaku-ov NKT-01, SRI Intemational-ov NSC-367704, oxalysine, oxaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicin, porothramycin, pyrindanycin A, Tobishi-ev RA-I, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmycin, Sumimoto-ov SM-5887, Snoe Brand-ov SN-706, Snow Brand-ov SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmaceutical-ov SS-21020, SS Pharmaceutical-ov SS-7313B, SS Pharmaceutica-ov SS-9816B, steffimycin B, Taiho-ov 4181-2, talisomycin, Takeda-in TAN-868A, terpentecin, thrazine, tricrozarin A, Upjohn-ov U-83975, Kyowa Hakko-ov UCN-10028A, Fujisawa-in VVF-3405, Yoshitomi-ev Y-25024 i zorubicin.
Četvrta familija agenasa protiv neoplazije, koja se može koristitiu kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, sastoji se od familije raznovrsnih agenasa protiv neoplazije, uključujući agense za interakciju sa tubulinom, inhibitore topoizomeraze II, inhibitore topoizomeraze I i hormonske agense, koji se biraju, ali bez ograničavanja, iz grupe koju čine a-karoten, a-difluorometilarginin, acitretin, Biotec-ov AD-5, Kyorin-ov AHC-52, alstonine, amonafide, amphethinile,
amsacrine, Angiostat, ankinomvcin, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel-ov APD, ahidicolin glicinat, asparaginaza, Avarol, baccharin, batracvlin, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour-ov BIM-23015, bisantrene, Bristol-Myers-ov BMY-40481, Vestar-ov boron-10, bromofosfamide, VVellcome-ov BVV-502, VVellcome-ov BVV-773, caracemide, aarmethizole hidrohlorid, Ajinomoto-ov CDAF, chlorosulfaquahinoxalone, Chemes-ov CHX-2053, Chemex-ov CHX-100, Warner-Lambert-ov CI-921, Warner-Lambert-ov CI-937, Wamer-Lambert-ov Cl-941, VVamer-Lambert-ov CI-958, clanfenur, claviridenone, ICN-ovo jedinjenje 1259, ICN-ovo jedinjenje 4711, Contracan, Yakult Honsha-in CPT-11, crisnatol, curaderm, cvtochalasin B, cytarabine, cytocytin, Merz-ov D-609, DABIS maleat, dacarbazine, datelliptinium, didemnin-B, dihaematoporhyirin etar, dihydrolenperone, dinaline, distamycin, Toyo Pharmar-ov DM-341, Toyo Pharmar-ov DM-75, Daiichi Seiyaku-ov DN-9693, docetaxel elliprabin, elliptinium acetat, Tsumura-in EPMTC, the epothilones, ergotamine, etoposide, etretinate, fenretinide, Fujisawa-in FR-57704, galijum-nitrat, genkwadaphnin, Chugai-ev GLA-43, Glaxo-ov GR-63178, grifolan NMF-5N, heksadecilfosfoholin, Green Cross-ov HO-221, homoharringtonine, hidroksiurea, BTG ICRF-187, ilmofosine, izoglutamin, isotretinoin, Otsuka-in JI-36, Ramot-ov K-477, Otsuak-ov K-76COONa, Kureha Chemical-ov K-Am, MECT Corp-ov KI-8110, American Cyanamid-ov L-623, leukoregulin, linidamine, Lundbeck-ov LU-23-112, Lilly-ev LY-186641, NCI-ev (US) MAP, marvcin, Merel Dow-ov MDL-27048, Medco-ov MEDR-340, merbarone, derivati merocyanlne, metilanilinoakridin, Molecular Genetics-ov MGI-136, minactivin, mitonafide, mitoquidone mopidamol, motretinide, Zenvaku Kogyo-ov MST-16, N-(retinoil)amino kiseline, Nisshin Flour Milling-ov N-021, N-acilovani-dehidroalanini, nafazatrom, Taisho-ov NCU-190, derivati nocodazole-a, Normosang, NCI-ev NSC-145813, NCI-ev NSC-361456, NCI-ev NSC-604782, NCI-ev NSC-95580, ocreotide, Ono-ov ONO-112, oquizanocine, Akzo-ov Org-10172, pakcitaxel, pancratistatin, pazelliptine, Warner-Lambert-ov PD-111707, Warner-Lambert-ov PD-115934, VVamer-Lambert-ov PD-131141, Pierre Fabre-ov PE-1001, ICRT-ov peptid D, piroxantrone, polihematoporfirin, polipreinska kiselina, Efamol-ov porfirin, probimane, procarbazine, proglumide, Invitron-ov protease nextin I, Tobishi-ev RA-700, razoxane, Sapporo Breweries-ov RBS, restrictin-P, retelliptine, retinoinska kiselina, Rhone-Poulenc-ov RP-49532, Rhone-Poulenc-ov RP-56976, SmithKIine-ov SK&F-104864, Sumitomo-ov SM-108, Kuraray-ov SMANCS, SeaŠharm-ov SP-10094, spatol, derivati spirociklopropana, spirogermanijum, Unimed, SS Pharmaceutical-ov SS-554, stripoldinone, Stypoldione, Suntory-ev SUN 0237, Suntory-ev SUN2071, superoksid dismutaza, Toyama-in T-506, Toyama-in T-680, taxol, Teijin-in TEI-0303, teniposide, thaliblastine, Eastman Kodak-ov TJB-29, tocotrienol, topotecan, Topostin, Teijin-in TT-82, Kyowa Hakko-ov UCN-01, Kyowa Hakko-ov UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak-ov USB-006, vinblastine sulfat, vincristine, vindesine, vinestramide, vinorelbine, vintriptol, vinzolidine, witanolid-i i Yamanouchi-ev YM-534.
Alternativno, ova jedinjenja se mogu takođe koristiti u ko-terapijama sa ostalim agensima protiv neoplazmi, kao što su acemannan, aclarubicin, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, altretamine, amifostine, aminolevulinska kiselina, amrubicin, amsacrine, anagrelide, anastrozole, ANCER, ancestim, ARGLABIN, arsen-trioksid, BAM 002 (Novelos), bexarotene, bicalutamide, broxuridine, capecitabine, celmoleukin, cetrorelix, cladribine, clotrimazole, cvtarabine oktofosfat, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileukin, diftitox, deslorelin, dexrazoxane, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridine, doxorubicin, bromocriptine, carmustine, cvtarabine, fluorouracil, HIT diclofenac, interferon alfa, daunorubicin, doxorubicin, tretinoin, edelfosine, edrecolomab, eflornithine, emitefur, epirubicin, epoetin beta, etoposide fosfat, exemestane, exisulind, fadrozole, filgrastim, finasteride, fludarabine fosfat, formestane, fotemustine, galijum-nitrat, gemcitabine, gemtuzumab zogamicin, kombinacija gimeracil/oteracil/tegafur, gycopine, goserelin, heptaplatin, humani chorionički gonadotropin, humani fetalni alfa fetoprotein, ibandronska kiselina, idarubicin, (imiquimod, interferon alfa, interferon alfa, prirodni, interferon alfa-2, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-N1, interferon alfa-n3, interferon alfacon-1, interferon alfa, prirodni, interferon beta, interferon beta-1a, interferon beta-1b, interferon gama, prirodni interferon gama-1a, interferon gama 1-b, interleukin-1 beta, isobenguane, irinotecan, irsogladine, lanreotide, LC 9018 (Yakult), leflunomide, lenograstim, lentinan sulfat, letrozole, leukocit alfa interferon, leuprorelin, levamisol + fluorouracil, liarozole, lobaplatin, lonidamine, lovastatin, masoprocol, melarsoprol, metoclopramide, mifepristone, miltefosine, mirimstim, promašena dvoguba veza upletena u DNA, mitoguazone, mitolactol, mitoxantrone, molgramostim, nafarelin, naloxone + pentazocine, nartograstim, nedaplatin, nilutamide, noscapine, novi protein koji stimuliše eritropoiezu, NSC-ov 631570 octreotide, oprelvekin, osaterone, oxaliplatin, paclitaxel, pamidronska kiselina, pegaspargase, peginterferon alfa-2b, pentosan natrijum-polisulfat, pentostatin, picibanil, pirarubicin, zečje anti-timocitno poliklonalno antitelo, polietilenglikol interferon alfa-2a, porfimer natrijum, raloxifene, raltitrexed, rasburicase, renijum (Re186) etidronate, Rll retinamide, rituximab, romurtide, samarium (153 Sm) lexidronam, sargramostin, sizofiran, sobuzoxane, sonermin, stroncijum-89-hlorid, suramin, tasonermin, tazarotene, tegafur, temoporfin, temozolomide, teniposide, tetrahlorodekaoksid, thalidomide, thvmarfasin, thyrotropin alfa, topotecan, toremifene, tositumobab-jod 131, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trilostane, trimetrexate, triptorelin, faktor nekroze tumora alfa, pridodni, ubenimex, vakcina za kancer bešike, Maruvamaina vakcina, vakcina lizata melanoma, valrubicin, verteporfin, vinorelbine, VIRULUZIN, zinostatin stimalmer, ili zelendronska kiselina; abarelix; AE 941 (Aetema), ambamustine, antisensni oligonukleotid, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabine, dexaminoglutethimide, diaziquone, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracil, etanidazole, fenretinide, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabine, gastrin 17 imunogen, HLA-B7 genska terapija (Vicali), faktor stimulacije kolonije granulocita makrofaga, histamin dihidrohlorid, ibritumomab tiuxetan, ilomaastat, IM 862 (Cytan), interleukin-2, iproxifene, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 Mab (Biomira), kancer Mab (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 i Fc Mab (Medarex), idiotipski 105AD7 Mab (CRC Technology), idiotipski CEA Mab (Trilex), LYM-1-jod 131 Mab (Techniclone), polimorfni epitelijalni mucin-itrijum90 Mab (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafin gadolinijum, MX 6 (Galderma), nelarabine, nolatrexed, P 30 protein, pegvisomant, pemetrexed, porfiromycin, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatin, natrijum-fenilacetat, sparfozinska kiselina, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdat, thaliblastine, thrombopoietin, kalaj-etiletiopurpurin, tirapazamine, vakcina za kancer (Biomira), vakcina za melanom (New York University), vakcina za melanom (Sloan Kettering Institute), vakcina okolizata melanoma (New York Medical College), vakcina virusnog lizata ćelija melanoma (Royal Newcastle Hospital) ili valspodar.
Alternativno, ova jedinjenja se mogu takođe koristiti u ko-terapijama sa drugim agensima protiv neoplazama, kao što su drugi inhibitori kinaze, uključujući inhibitore p38 i inhibitore CDK, inhibitore TNF, inhibitore matričnih metalo proteaza (MMP), inhibitore COX-2, uključujući celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib i etoricoxib, NSAlD-ove, imitatore SOD ili inhibitoreavp3.
Ovaj pronalazak sadrži postupke za dobijanje jedinjenja sa Formulama l-XII.
U familiju jedinjenja Formule l-XII uključene su takođe i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Naziv "farmaceutski prihvatljive soli" obuhvata soli koje se obično koriste pri formiranju soli sa alkalnim metalima i pri formiranju adicionih soli sa slobodnim kiselinama ili slobodnim bazama. Priroda soli nije kritična, pod uslovom da je farmaceutski prihvatljiva. Pogodne farmaceutski prihvatljive adicione soli jedinjenja sa Formulama l-XII mogu se dobiti iz neorganske kiseline ili iz organske kiseline. Primeri takvih neorganskih kiselina su hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, azotna, ugljena, sumporna i fosforna kiselina. Odgovarajuće organske kiseline se mogu odabrati između alifatičnih, cikloalifatičnih, aromatičnih, arilalifatičnih, heterocikličnih, karboksilnih i sulfonskih klasa organskih kiselina, za koje su primeri: mravlja, sirćetna, adipinska, buterna, propionska, ćilibama, glikolna, glukonska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, glukuronska, maleinska, fumama, piruvinska, asparaginska, glutaminska, benzoeva, antranilna, mezilinska, 4-hidroksibenzoeva, fenilsirćetna, bademova, amboninska (pamoinska), metansulfonska, etansulfonska, etandisulfonska, benzensulfonska, pantoneska, 2-hidroksietansulfonska, toluensulfonska, sulfanilna, cikloheksilaminosulfonska, kamforna, kamforsulfonska, diglukonska, ciklopentanproionska, dodecilsulfonska, glukoheptanoinska, glicerofosfonska, heptanoinska, heksanoinska, 2-hidroksietansulfonska, nikotinska, 2-naftalinsulfonska, oksalna, palmoinska, pektininska, persumporna, 2-fenilpropionska, pikrinska, pivalinskopropionska, ćilibarna, vinska, tiocijanska, mezilinska, undekanoinska, stearinska, alginska, p-hidroksibutema, salicilna, galaktarinska i galaktouronska kiselina. Pogodne farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli jedinjenja sa Formulama l-XII, su soli metala, kao što su soli koje se dobijaju sa aluminijumom, kalcijumom, litijumom, magnezijumom, kalijumom, natrijumom i cinkom, ili soli koje se prave sa organskim bazama, uključujući primame, sekundarne i tercijarne amine, supstituisane amine, uključujući ciklične amine, kao što je kofein, arginin, dietilamin, N-etilpiperidin, aistidin, glukamin, izopropilamin, lizin, morfolin, N-etilmorfolin, piperazin, piperidin, trietilamin i trimetilamin. Sve ove bazne soli mogu se dobiti na konvencionalne načine iz odgovarajućih jedinjenja iz ovog pronalska, reagovanjem, na primer, odgovarajuće kiseline ili baze sa jedinjenjem Formule l-XII.
Takođe, bazne grupe koje sadrže azot mogu da se kvatemerizuju sa agensima, kao što su niži alkilhalidi, kao što je metil-, etil-, propil- i butilhlorid, sa bromidima i jodidima; dialkil sulfati, kao što je dimetil, dietil, dibutil i diamilsulfat, halidi dugog lanca, kao što su decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi, aralkilhalidi, kao što su benzil i fenetil bromidi i drugi. Tako se dobijaju proizvodi koji su rastvorni u vodi ili ulju, ili su to disperzibilni proizvodi.
Primeri kiselina koje se mogu koristiti za formiranje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli su neorganske kiseline, kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina, i organskie kiseline, kao što su oksalna
kiselina, maleinska kiselina, ćilibama kiselina i limunska kiselina. Drugi primeri su soli sa alkalnim metalima ili zemnoalkalnim metalima, kao što su natrijum,
kalijum, kalcijum ili magnezijum, ili sa organskim bazama. Poželjne soli su hidrohlorid, fosfat i edizilat.
Ostali primeri takvih soli mogu se naći u Berge et al.,J. Pharm. Sci.1977, 66, 1.
O<p>šti postupci sinteze
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu sintetizovati u skladu sa procedurama koje slede u Shemama 1-48, gde su supstituenti definisani, kao što su definisani gore u Formulama l-XII, izuzev gde je to posebno naglašeno.
Ciklični amidi se mogu dobiti u skladu sa postupkom koji je iznet u Shemi 1. Amino grupa jedinjenja 1 (gde je R° alkil, aril, i slično) se zaštiti, npr. sa anhidridom Boe, posle čega sledi tretman uklanjanja estra, npr. sa bazom, formiranje zaštićenog amina/slobodne kiseline 2. Alternativno, mogu se koristiti druge grupe za zaštitu amino, koje su poznate u stanju tehnike. Supstituisani amini se kupluju sa slobodnom kiselinom, kao što je EDC, formirajući zaštićeni amin/amid 3. Deprotektuje se zaštićeni aminski ostatak, npr. sa kiselinom, pa reaguje u jednom koraku redukcionog alkilovanja sa jedinjenjima koja sadrže karbonil (gde R' predstavlja halo, cijano, -NHR<6>i dialkil), formirajući 1-amido-2-supstituisana amino-jedinjenja 4. Poželjno je da je aminovanje u alkoholu, kao što je MeOH, EtOH ili propanol, i na temperaturi između oko 0-50°C, kao što je na ST (sobnoj temperaturi). Poželjna jedinjenja koja sadrže karbonil su aldehidi i ketoni. Alternativna jedinjenja koja sadrže karbonil su, na primer, bisulfitni adukti ili hemiacetali, acetali, hemiketali ili ketali jedinjenja sa alkoholima, na primer, niža hidroksialkil jedinjenja; ili tioacetali ili tioketali jedinjenja sa merkaptanima, na primer niža alkiltio jedinjenja. Poželjno je da se redukciono alkilovanje obavlja sa hidrogenovanjem, u prisustvu katalizatora, kao što je platina, ili naročito paladijum, za koje je poželjno da se vežu za materijal nosača, kao što je ugljenik ili teški metal, kao katalizator, kao što je Raney nikal, na normalnom pritisku, ili na pritiscima od 1 do 100 bar, ili redukcijom pomoću kompleksnih hidrida, kao što su borohidridi, naročito cijanoborohidridi alkalnog metala, na primer natrijum-cijanoborohidrid, u prisustvu pogodne kiseline, poželjno relativno slabe kiseline, kao što su niže alkilkarboksilne kiseline, naročito sirćetna kiselina ili sulfonske kiseline, kao što je p-toluensulfonska kiselina; u uobičajenim rastvaračima, na primer alkoholima, kao što su MeOH ili EtOH, ili u etrima, na primer cikličnim etrima, kao što je THF, u prisustvu i u odsustvu vode.
Alternativno, jedinjenje 4 se može dobiti iz smeše kiselina/amini 5, kao što je pokazano u Shemi 2. Supstituisani amini se kupluju sa smešom kiselina/amini 5, npr. sa reagensom za kuplovanje, na primer EDC, formirajući smešu amin/amida
6. Supstituisana karbonil jedinjenja, kao što su halidi kiselina, anhidridi kiselina, karboksilne kiseline, estri, ketoni, aldehidi i slično, dodaju se u smešu amin/amida 6, posle čega sledi redukcija koja daje jedinjenja supstituisani amid/supstituisani amin 4.
Imini jedinjenja 7 mogu da se formiraju iz smeše amin/amida 6, npr. reagovanjem sa supstituisanim karbonil jedinjenjem.
Supstituisani karboksamidi se mogu dobiti iz odgovarajućih imino analoga, po postupku koji je skiciran u Shemi 4. Tretman imino jedinjenja 7 sa redukcionim sredstvom daje jedinjenje 4. Mogu se koristiti reagensi za dodavanje vodonika na imidnu dvogubu vezu, uključujući boran u THF, UAIH4, NaBH4, natrijum u EtOH i vodonik u prisustvu katalizatora, i drugo.
Supstituisani karboksamidi 4 se mogu dobiti iz odgovarajućih halo analoga 8, postupkom koji je skiciran u Shemi 5. Supstituisane amino kiseline 9 se dobijaju iz odgovarajućih hloro jedinjenja 8, kao što je reagovanje sa aminom na pogodnoj temperaturi, kao što je oko 80°C. Kiselina 9 se kupluje sa aminom, poželjno u prisustvu agensa za kuplovanje, kao što je EDC, formirajući odgovarajući amid 4.
Proces aminovanja se može obaviti kao vrsta Ullmann-ove reakcije, koristeći bakarni katalizator, ako što je bakar(O) ili bakar(l)jedinjenja, kao što su bakar(l)oksid, bakar(l)bromid ili bakar(l)jodid, u prisustvi pogodne baze (kao što je karbonat metala, na primer K2CO3) da bi se neutralisala kiselina koja se generiše u reakciji. Pregled ove reakcije je dat u Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie", Band 11/1, str. 32-33, 1958, zatim uOrganic Reactions,1965, 12, 19-24, i u J. Lindley,Tetrahderon1984, 40, 1433-1456. Količina katalizatora je tipično u opsegu od 1 do 20 mol%. Reakcija se obavlja u inertnom, aprotonskom rastvaraču, kao što je etar (na primer, dietoksietan ili dioksan) ili amid (npr. dimetilformamid ili /V-metilpirolidon), u inertnoj atmosferi, u opsegu temperature 60-180° C.
Alternativni proces aminovanja koristi element VIII Grupe, gde metalno jezgro katalizatora treba da je nula-valentni prelazni metal, kao što su paladijum ili nikal, koji ima sposobnost da podlegne oksidacionoj adiciji na vezi aril-halogen. Nula-valentno stanje ovog metala može da se generišein situ,iz stanja M(ll). Kompeksi katalizatora mogu da budu sa ligandima za helatiranje, kao što su alkil, aril ili heteroaril derivati fosfina ili bifosfina, imina ili arsina. Poželjni katalizatori sadrže paladijum i nikal. Primeri takvih katalizatora su paladijum(ll)hlorid, paladijum(ll)acetat, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i nikal(ll)acetilacetonat. Metalni katalizator je tipično u opsegu od 0,1 do 10 mol%. Ugandi za helatiranje mogu biti ili monodentatni, kao u slučaju na primer, trialkirfosfina, kao što je tributilfosfin, triarilfosfina, kao što je tri-(o/fo-tolil)fosfin, i triheteroaril fosfina, kao što je tri-2-fuirlfosfin; ili mogu biti bidentatni, kao što je u slučaju 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 'binaftila, 1,2-bis(difenilfosfio)etana, 1,1 '-bis(difenilfosfino)-ferocena i 1-(A/,/V-dimetil-amino)-1'-(dicikloheksilfosfino)bifenila. Noseći ligand se može kompleksirati sa metalnim jezgrom u oblik metalnog kompeksa, pre nego što se dodaje reakcionoj smeši, ili se može dodati reakcionoj smeši kao posebno jedinjenje. Noseći ligand je tipično prisutan u opsegu od 0,01 do 20 mol%. Često je potrebno u reakcionu smešu dodati pogodnu bazu, kao što je trialkilamin (na primer, DIEA ili 1,5-diazabiciklo[5,4,0]undec-5-en), alkoksid alkalnog metala I Grupe (na primer, kalijum-terc-butoksid) ili karbonat alkalnog metala (na primer cezijum-karbonat), ili kalijum-fosfat. Reakcija se tipično obavlja u inertnom aprotonskom rastvaraču, kao što je etar (na primer, dimetoksietan ili dioksan), ili u amidu (na primer, DMF ili A/-metilpiirolidon), u inertnoj atmosferi, u opsegu temperature 60-180°C.
Poželjno je da se ovo aminovanje obavlja u inertnom, aprotosnkom, poželjno anhidrovanom, rastvaraču ili smeši rastvarača, na primer u amidu karboksilne kiseline, na primer DMF ili dimetilacetamidu, cikličnom etru, na primer THF ili dioksanu, ili u nitrilu, na primer CH3CN, ili u njihovoj smeši, na odgovarajućoj temperaturi, na primer u opsegu temperature od oko 40°C do oko 180°C, i ako je potrebno u atmosferi inertnog gasa, na primer u atmosferi azota ili argona.
Supstituisani karboksamidi 4, mogu se dobiti iz odgovarajućih halo analoga 8, postupkom koji je skiciran u Shemi 6. Hloro kiselina 8 se kupluje sa aminom, poželjno u prisustvu sredstva za kuplovanje, kao što je EDC, formirajući odgovarajući hloroamid 10. Supstituisani amino-amidi 4 dobijaju se iz odgovarajućih hloro jedinjenja 10, npr. reagovanjem sa aminom na pogodnoj temperaturi, npr. na oko 80°C. Reakcija aminovanja može da ide u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je paladijumski katalizator, u prisustvu aprotonske baze, kao što je natrijum-f-butoksid ili cezijum-karbonat, ili nikleni katalizator, ili bakarni katalizator.
Supstituisani karboksamidi 4 mogu se dobiti iz odgovarajućih bromo/hloro analoga 11, po postupku koji je skiciran u Shemi 7. Bromo/hloro kiselina 11 se kupluje sa aminom, poželjno u prisustvu sredstva za kuplovanje, kao što je EDC, formirajući odgovarajući bromo supstituisani amid 12. Suzuki-jevo kuplovanje sa bromo amidom 12 i pogodnom boronskom kiselinom daje supstituisani amid 10. Supstituisani amino-amidi 4 se dobijaju iz odgovarajućeg hloro jedinjenja 10, kao što je opisano u Shemi 6.
Supstituisani tiofen 16 se može dobiti po postupku u Shemi 8. Slobodna amino grupa estra 3-amino-2-tiofenkarboksilne kiseline 13 može se zaštititi, npr. dodavanjem B0C2O u pogodnom rastvaraču, kao što je CH2CI2i DMAP. Ovaj estar se razgradi, npr. sa bazom, formirajući slobodnu kiselinu 14. Iz kiseline 14 formira se tiofenamid 15, npr. kuplovanjem sa supstituisanim aminom, u prisustvu DIEA, EDC i HOBt. Deprotektuje se 2-protektovani-amino-tiofenamid 15, npr. sa 25% TFA/CH2CI2. Slobodni amin se alkiluje, npr. sa supstituisanim karboksaldehidom, ili sličnim aktivnim karbonilnim jedinjenjem, u prisustvu redukcionog sredstva, NaCNBH3ili sličnog, formirajući jedinjenje 16. Supstituisani piridini se mogu dobiti , npr. po postupku koji je pronađen u Shemi 9. Kupluje se 2-aminonikotinska kiselina sa supstituisanim aminom, na pogodnoj temperaturi, u aprotonskom rastvaraču, kao što je CH2CI2, npr. sa EDC ili HOBt, formirajući nikotinamid 18. Ovaj nikotinamid 18 se redukciono alkiluje, npr. sa 4-piridinkarboksaldehidom i NaBH(OAc)2, dajući 2-supstituisane amino-piridil karboksamide 19.
Supstituisani piridini se mogu dobiti po postupku koji je pronađen u Shemi 10. Kupluje se 2-hloro-nikotinska kiselina 20 sa aminom 21, na pogodnoj temperaturi, npr. na temperaturi iznad 100°C, dajući 2-supstituisanu amino-nikotinsku kiselinu 22. Ova 2-supstituisana amino-nikotinska kiselina 22 reaguje sa supstituisanim aminom u prisustvu sredstva za kuplovanje, kao što je BOP-CI, i baze, kao što je TEA, formirajući 2-supstituisani amino-nikotinamid 19. Alternativno, 2-hloro-nikotinil hlorid (LG je Cl) se kupluje, prvo sa R<1->NH2, npr. u prisustvu baze, npr. NaHC03, u pogodnom rastvaraču, kao što je CH2CI2, formirajući amid 20A, a zatim se kupluje sa piridilmetilaminom, dajući 2-supstituisani amino-nikotinamid 19.
Imino-supstituisani piridini se mogu dobiti po postupku koji je dat u Shemi 11. Reaguje (2-amino-(4-piridil))-karboksamid 23 sa 4-piridin-karboksaldehidom, npr. u prisustvu monohidrata p-toluensulfonske kiseline, dajući imino jedinjenje 24.
Supstituisani piridini mogu se dobiti alternativno po postupku koji je dat u Shemi 12. Imino jedinjenje 24 se redukuje, npr. sa NaBH4, formirajući supstituisani amin 25.
Supstituisani piridini se mogu dobiti u postupku koji je skiciran u Shemi 13. Sveže pripremljen rastvor natrijum-hipobromida se doda 2-hidroksinikotinskoj kiselini 26, pa se zagreva, poželjno na temperaturi oko 50°C. Može biti potrebno još natrijum-hipobromida da bi se formiralo bromo jedinjenje 27. Reaguje 5-bromo-2-hidroksinikotinska kiselina 27 sa tionilhloridom, poželjno iznad sobne temperature, poželjnije na oko 80°C, formirajući analog 2-hloro-nikotinske kiseline 28. Ova kiselina se kupluje sa aminom, poželjno u prisustvu EDC, HOBT i DIEA, formirajući odgovarajuće supstituisani amid 29. Suzuki-jevo kuplovanje sa bromo amidom i pogodnom boronskom kiselinom daju supstituisani nikotinamid 30. Iz odgovarajućih hloro jedinjenja 30 dobijaju se 2-amino-nikotinamidi 31, npr. reagovanjem sa supstituisanim aminima, na pogodnoj temperaturi, npr. na oko 80°C.
Sulfonamidi 32 se mogu dobiti iz amina 6, kao što je pokazano u Shemi 14. Supstituisana sulfonil jedinjenja, kao što su sulfonil halidi, poželjno hloro i bromo, i aktivirani estar ili reaktivni anhidrid sulfonske kiseline, ili u obliku cikličnog amida i slično, dodaju se aminu 6, dasjući sulfonamidno jedinjenje 32.
Ova reakcija se vodi u pogodnom rastvaraču, kao što je CH2CI2, na temperaturi između oko ST i oko temperature refluksa rastvarača, u prisustvu pogodne baze, kao što je DIEA ili DMAP.
Poželjno je da je amino grupa jedinjenja 6 u slobodnom obliku, naročito kada prisutna sulfonil grupa reaguje u reaktivnom obliku. Međutim, sama amino grupa može biti derivat, na primer reakcijom sa fosfitom, kao što je dietilhlorofosfit, 1,2-fenilenhlorofosfit, etildihlorofosfit, etilenhlorofosfit ili tetraetilpirofosfit. Derivat, kao što je jedinjenje koje ima amino grupu, može takođe da bude halid ili izocijanat karbaminske kiseline.
Kondenzacija aktiviranih sulfonskih estara, reaktivnih anhidrida ili reaktivnih cikličnih amida, sa odgovarajućim aminima obično se obavlja u prisustvu neorganske baze, kao što je hidrogenkarbonat alkalnih metala, ili naročito organske baze, na primer prostih nižih (alkil)3amina, na primer TEA ili tributilamina, ili jedne od gore pomenutih organskih baza. Ukoliko se želi, koristi se još i sredstvo za kondenzovanje, na primer kao što je opisano za slobodne karboksilne kiseline.
Poželjno je da se kondenzacija obavlja u inertnom, aprotonskom, poželjno anhidrovanom, rastvaraču ili smeši rastvarača, na primer u amidu karboksilne kiseline, npr. formamidu ili DMF, u halogenovanom ugljovodoniku, na primer CH2CI2, CCU ili hlorobenzenu, u ketonu, na primer acetonu, u cikličnom etru, na primer THF ili dioksan, u estru, na primer EtOAc, ili u nitrilu, na primer CH3CN, ili u njihovoj smeši, već prema tome, na sniženoj ili povišenoj temperaturi, na primer u opsegu temperature od oko -40°C do oko +100°C, poželjno oko -10°C do oko 70°C, a kada se koriste arilsulfonil estri, takođe na temperaturama od oko 10-30°C, i ako je potrebno u inertnoj atmosferi, na primer u atmosferi azota ili argona.
Mogu se takođe koristiti i alkoholni rastvarači, na primer EtOH, ili aromatični rastvarači, na primer benzen ili toluen. Kada su kao baze prisutni hidroksidi alkalnih metala, može se dodati aceton, ako je potrebno.
Supstituisani piridini se mogu dobiti po postupku koji je skiciran u Shemi 15. Kupluju se 2-hloronikotinska kiselina 33 i supstituisani amin, pod usllovima koji su slični onima koji su opisani u prethodnim shemama, dajući amid 34. Iz amida 34 dobijaju se 6-hloro-2-aminopiridini 35, npr. reagovanjem sa supstituisanim aminima, na pogodnoj temperaturi, kao što je iznad oko 80°C, poželjno iznad oko 100°C, poželjnije na oko 130°C. De-hloruju se 6-hloro-2-aminopiridini 35, npr. hidrogenovanjem, na primer tretmanom sa H2u prisustvu Pd/C, dajući druga jedinjenja iz ovog pronalaska 36.
Po proceduri opisanoj u Shemi 16 (gde je R<*>supstituent koji se bira između onih koji su navedeni za supstituisani R<1>) dobijaju se 1,2,3,6-tetrahidro-piridil supstituisani anilini. Nitrobenzeni 37 se bromuju, npr. sa bromomm, u prisustvu kiseline, na primer H2SO4ili sa NBS, dajući 3-bromo derivat 38. Suzuki-jevo kuplovanje bromo-derivata 38 i supstituisane piridilboronske kiseline, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je toluen, npr. na temperaturi iznad ST, poželjno iznad 50°C, poželjnije na oko 80°C, daje piridil derivat 39. Alkilovanje nitrofenil-piridina 39, kao što je tretman sa jodometanom, poželjno iznad oko 50°C, poželjnije na oko 80°C, daje piridinujumsko jedinjenje 40, koje nakon redukcije, kao što je sa NaBHU daje tetrahidropiridin 41.
Po porceduri opisanoj u Shemi 17 dobijaju se 6-amino supstituisani piridini. Slično postupku iz Sheme 13, hloropiridin 42 reaguje sa aminom, poželjno iznad oko 50°C, poželjnije na oko 80°C, dajući 6-aminopiridine 43.
Niz supstituisanih amina se dobija na primer procedurom koja je opisana u Shemi 18. Kupluje se nitrobenzilbromid 44 sa morfolinom, npr. na temperaturi oko ST, dajući derivat heterociklilmetil nitrobenzena. Redukcija nitro jedinjenja, npr. sa prahom gvožđa, poželjno iznad oko 50°C, poželjnije na oko 80°, daje anilin supstituisan sa heterociklometil 45.
Anilini supstituisani sa zaštićenim alkilaminom mogu se dobiti iz amina bez nitro grupe 46, npr. sa agensima za standardnu zaštitu po postupcima koji su poznati u stanju tehnike, kao što je postupkom sa Boe. Redukcija zaštićenog nitro jedinjenja, npr. sa prahom gvožđa, poželjno iznad oko 50°, poželjnije na oko 80°C, daje anilin 47.
Anilini supstituisani sulfonamidom mogu se dobiti iz nitrobenzensulfonilhlorida 48. Kuplovanje nitrobenzensulfonilhlorida 48 sa reaktivnim heterocikličnim jedinjenjima, kao što su supstituisani piperazini, piperidinili i slično, u protonskom rastvaraču, kao što je EtOH, npr. na temperaturi oko ST, daje nitrobenzensulfonamide 48. Redukcija ovog nitrobenzensulfonamida, kao što je sa gvožđem u prahu, poželjno iznad oko 50°C, poželjnije na oko 80°C, daje anilin 49.
Niz anilina supstituisanih sa perhaloalkil 52, gde R' predstavlja perhaloalkil radikale, dobija se npr. procedurom koja je opisana u Shemi 19. Postupkom koji je opisan u literaturi (John N. Freskos,Synthetic Communications,1988, 18(9), 965-972) sintetizovan je 1-nitro-4-(perfluoroetil)benzen. Alternativno, 1-nitro-4-(perfluoroalkil)benzen se može sintetizovati iz nitro jedinjenja, gde je X<a>odlazeća grupa, kao što je jodo, postupkom koji su opisali VV.A. Gregorv et al., uJ. Med. Chem.1990, 33, 2569-2578.
Redukcija nitrobenzena 51, npr. sa prahom gvožđa, na temperaturi iznad oko 50°C, a poželjno na oko 80°C, daje anilin 52. Moguće je takođe, hidrogenovanje, npr. sa H2u prisustvu katalizatora, kao što je Pd/C.
Sledeći niz supstituisanih anilina se dobija, npr. procedurama koje su opisane u Shemi 20 (gde je R<x>supstituent koji se bira između onih koji su predviđeni za supstituisani R<1>). Iz odgovarajućih fenolskih jedinjenja 53 dobijaju se anilini supstituisani sa 2-alkoksi 55, npr. Mitsunobu-ovom reakcijom, uključujući tretman sa N,N-dialkiletanolaminom i PPh3i DEAD, dajući odgovarajuće nitro jedinjenje 54, posle čega sledi hidrogenovanje, npr. sa H2, dajući anilin 55.
Alternativno, anilini supstituisani sa piperazinil 58, mogu se dobiti tretmanom anilina 56 sa N-supstituisani-bis(2-hloroetil)aminom, bazom, kao što je K2CO3, i Nal, na temperaturi iznad oko 50°C, poželjno iznad oko 100°C, a poželjnije na oko 170°C, dajući piperazilbenzensko jedinjenje 57. Nitrovanje, npr. sa H2SO4i HNO3, na temperaturi iznad 0°C, poželjno oko ST, sledi hidrogenovanje, npr. u atmosferi H2, dajući supstituisani anilin 58.
Alternativno, anilini koji su supstituisani sa piperazinil 61, mogu se dobiti tretmanom aril jedinjenja supstituisanih sa fluoro-nitro 59. Aril jedinjenja supstituisana sa fluoro-nitro 59 i 1-supstituisani piperazini zagrevaju se, poželjno čisti, na temperaturi iznad oko 50°C, poželjno na oko 90°C, dajući piperazinil-nitroaril jedinjenja 60. Hidrogenovanje, npr. u atmosferi H2, u prisustvu katalizatora, kao što je 10% Pd/C, daje supstituisani anilin 61.
Supstituisani indolini se dobijaju npr. procedurama koje su opisane u Shemi 21. Supstituisani amino-indolini 64 se dobijaju iz nitroindolina 62 i ketona, u prisustvu NaHB(OAc)3, formirajući 1-supstituisni indolin 63. Nitroindolin 63 se hidrogenuje, npr. sa H2u prisustvu katalizatora, kao što je Pd/C, dajući amino-indolin 64. Alternativno, supstituisani amino-indolini 67 se dobijaju iz nitroindolina 62. Nitroindolin 62 reaguje sa hloridom kiseline, formirajući amid. Dalji tretman sa primamim ili sekundarnim aminom, poželjno sa sekundarnim aminom, npr. u prisustvu Nal, na temperaturi iznad oko 50°C, poželjno na oko 70°C, daje nitroanilin 65. Nitro jedinjenje 65 se hidrogenuje, naprimer u prisustvu katalizatora, kao što je Pd/C, dajući amino-indolin 66. Karbonil se redukuje, npr. da BH3-THF, dajući 1-aminoalkil-indoline 67.
Supstituisani indolini se dobijaju npr. procedurama koje su opisane u Shemi 22. Supstituisani acetamidi 69 se dobijaju acilovanjem halo-5-nitroanilina 68 (gde je LG bromo ili hloro, poželjno hloro) sa sredstvom za acilovanje, kao što je hlorid ili anhidrid sirćetne kiseline, pod standardnim uslovima procedure kuplovanja, npr. sa DIEA i DMAP, na temperaturi oko ST, u pogodnom rastvaraču, kao što je CH2CI2, DMF i/ili DMAP. Iz acetamida 69 dobije se N-(2-metilprop-2-enil)-acetamid 70, npr. tretmanom sa bazom, kao što je NaH, u anhidrovanom DMF i sa 3-halo-2-metilpropenom, npr. 3-bromo-2-metilpropenom, ili 3-hloro-2-metilpropenom, na temperaturi između oko 0°C i ST, poželjno oko ST; ili sa CSCO3na temperaturi iznad ST, poželjno iznad oko 50°C, poželjnije iznad oko 60°C. Ciklizovanje N-(2-metilprop-2-enil)acetamida 70, npr. reakcijom Heck-ovog tipa (tretman sa Pd(OAc)2u prisustvu baze, npr. tetraetilamonijumhlorida, natrijum-formijata i NaOAc) na temperaturi iznad oko 50°C, poželjno na oko 80°C, daje zaštićeni (3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)etanon 71. Deprotekcija, npr. sa jakom kiselinom, kao što su AcOH ili HCI, na temperaturi iznad oko 50°C, poželjno na oko 70-80°C, daje 3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il 72. Alternativno, zaštićeni dihidro-6-nitro indolin 71 može da se redukuje, npr. sa Fe ili sa 10% Pd/C, u prisustvu viška NH4CO2H, ili sa H2u prisustvu katalizatora, formirajući zaštićeni dihidro-6-amino indolin 71a.
Supstituisani anilini se dobijaju npr. procedurama koje su opisane u Shemi 23. Nitrifenilestri 74 se formiraju iz kiseline 73, kao što je tretmanom sa MeOH i kiselinom. Alkilovanje estra 74, npr. tretmanom sa bazom, sledi sa alkilhalidom, dajući račvasta alkil jedinjenja 75. Redukcija estra 75, npr. sa BH3, daje alkohol 76. Aldehid 77 se dobija iz alkohola 76, npr. tretmanom sa TPAP, u prisustvu N-metilmorfolin-N-oksida. Naknadni tretman sa metoksimetiltrifenilfosfonijum-hloridom i KHDMS, daje 77. Kuplovanje aldehida 77 sa morfolinom, npr. sa NaBH(OAc)3, daje tercijarni amin 78. Redukcija nitro jedinjenja, npr. sa kiselinom, na primer sa AcOH, i cinkom, daje anilin 79.
Supstituisana aminometil jedinjenja se dobijaju npr. procedurom koja je opisana u Shemi 24. Piperidinmetanol 80 reaguje sa formaldehidom i NaCNBH3. Posle toga, baza, kao što je natrijum-hidrid, i halo-supstituisani ciklični nitril daju etar 81. Hidrogenovanje 81 pod uslovima koji su opisani gore, daje aminometil jedinjenje 82.
Supstituisana anilinska jedinjenja se dobijaju npr. procedurom koja je opisana u Shemi 25 (gde R<x>predstavlja supstituent koji se bira između onih koji su predviđeni za supstituisani R<1>, poželjno haloalkil ili alkil). Alkinil-anilin 84, dobijen slično kao što je opisano u Shemi 46, se hidrogenuje, npr. sa H2u prisustvu katalizatora, kao što je Pd(OH)2, dajući supstituisani alkil 85.
Supstituisana bromofenil jedinjenja se dobijaju npr. procedurom koja je opisana u Shemi 26. Brom se doda opciono supstituisanom nitrobenzenu 86, srebro(ll)sulfatu i kiselini, kao stoje H2SO4, dajući bromo derivat 87.
Supstituisani amini se dobijaju npr. procedurom koja je opisana u Shemi 27 (gde su R( i R<v>alkil, ili zajedno sa atomom azota formiraju 4-6-člani heterociklični prsten). Akriloilhlorid 88 reaguje sa aminom, poželjno sekundarnim aminom, npr. na temperaturi između oko 0°C i oko ST, formirajući amid 89. Bromo-nitrobenzen 87 reaguje sa amidom 89, npr. u prisustvu baze, na primer TEA, zajedno sa Pd(OAc)2i Pd(PPh3)4, na temperaturi iznad oko 50°C, poželjno na oko 120°C, npr. u hermetizovanom sudu, formirajući supstituisani alken 90. Hidrogenovanje alkena 90, npr. sa H2u prisustvu katalizatora, na primer Pd/C katalizatora, daje supstituisani anilin 91. Redukcija amida 91, npr. sa LiAIH4, na temperaturi iznad oko 50°C, poželjno na oko 80°C, daje anilin 92.
Supstituisani indoli se dobijaju npr. procedurom koja je opisana u Shemi 28. Kupluje se nitroindol 93 sa halo jedinjenjem, u prisustvu baze, na primer K2CO3. Zagrevanje na temperaturu iznad oko 50°C, poželjno oko refluksa, daje supstituisani-nitro-1-indol 94. Hidrogenovanje, slično uslovima koji su opisani gore, daje amino derivat 95. Supstituisani pirimidini se dobijaju npr. procedurom koja je opisana u Shemi 29. Iz odgovarajućih estara 96 dobijaju se 2-metiltio-5-pirimidil kiseline 98, po proceduri sličnoj onima koje su opisane gore. Iz kiselina 98 se formiraju amidi 99, kuplovanjem sa aminom, npr. u prisustvu HATU i baze, npr. TEA. Metiltio grupa se može ukloniti, npr. sa Raney-niklom i toplotom, poželjno oko temperature refluksa, formirajući pirimidin 100.
Supstituisana aminometil jedinjenja se dobijaju npr. procedurom koja je opisana u Shemi 30 (gde LG je odlazeća grupa, kao što je Cl). U alkohol se doda jaka baza, kao što je NaH, pa se zagreju na oko 50°C, formirajući natrijum-alkoksid, koji se doda halo jedinjenju, kao što je 2-hloro-4-cijanopiridin, pa se zagreje na temperaturu iznad oko 50°C, poželjno na oko 70°C, formirajući etar 101. Hidrogenovanje daje aminometil derivat 103.
Supstituisani anilini se dobijaju npr. procedurom koja je oipisana u Shemi 31. Tretman haloalkil alkohola 104 sa alkoholom, npr. u prisustvu DEAD i PPhbdaje etar105 ili 106.
Funkcionalizovani piridini se dobijaju npr. procedurom koja je opisana u Shemi 32. Tretira se 2-fluoropiridin 107 sa bazom, kao što je LDA, na temperaturi ispod oko 0°C, poželjno na oko -78°C, pa se tretira strujom suvog CO2, formirajući nikotinsku kiselinu 108.
Alternativno, može se koristiti čvrst CO2(suvi led), poželjno osušen sa N2pre upotrebe. Kiselina 108 se konvertuje u hlorid kiseline 109, npr. tretmanom sa tionilhloridom i zagrevanjem na temperaturu iznad oko 50°C, poželjno oko refluksa.
Hloro-supstituisani piridini 110 se dobijaju npr. procedurom koja je opisana u Shemi 33. Aktivira se 2-hloronikotinska kiselina sa etilhloroformijatom, u prisustvu baze, kao što je TEA, na temperaturi oko ST. Reakcija sa aminom daje amid 110. Alternativno, ovaj amin se može kuplovati sa hloridom kiseline 111, npr. sa DIPEA nanetom na polimer, formirajući amid 110. Višak hlorida kiseline se ukloni tretiranjem reakcione smeše sa trisaminskom smolom nanetom na polimer.
Amino-supstituisani indoli 110 se dobijaju npr. procedurom koja je opisana u Shemi 34. Nitroindolin 112 reaguje sa N-metil-4-piperidonom u prisustvu NaOMe, na temperaturi iznad oko 50° C, poželjno oko refluksa, formirajući 3-supstituisani indol 113. Hidrogenovanje, kao što je ranije diskutovano, daje amino indol 114.
Alkilovani indazoli se mogu dobiti npr. postupkom koji je skiciran u Shemi 35. U rastvor 6-nitroindazola 115, u rastvaraču, kao što je THF, doda se jaka baza, kao što je NaH, na temperaturi ispod ST, poželjno na oko 0°C. Dodaju se alkilhalidi, npr. gde R" predstavlja metil, pa se reakcija vodi na temperaturi oko ST, dajući 1-alkil-6-nitro-1 H-indazol 116. Ovaj nitroindazol 116 se hidrogenuje, npr. sa H2u prisustvu katalizatora, kao što je Pd/C, dajući 1 -supstituisani-6-amino-1 H-indazol 117.
Bromovani indazoli se mogu dobiti npr. postupkom koji je skiciran u Shemi 36. Lagano se dodaje NBS u kiseli rastvor, kao što je smeša TFA.H2SO4(5:1), ite/c-butil-4-nitrobenzen 118, na temperaturi oko ST, dajući bromovano jedinjenje 119.
Supstituisani anilini se mogu dobiti postupkom koji je skiciran u Shemi 37. Smeša 1-(supstituisani)-2-bromo-4-nitrobenzena 120 (gde je R<x>supstituent koji se bira između onih koji su predviđeni za supstituisani R<1>) i N-metilpiperazin se zagrevaju, npr. sa ili bez rastvarača, poželjno bez rastvarača, na temperaturu iznad ST, poželjno na temperaturu iznad oko 100°C, poželjnije na temperaturu oko 130°C, dajući 1-[5-(supstituisani)-2-nitrofenil]-4-metilpiperazin 121. Nitro jedinjenje 121 se hidrogenuje, npr. u atmosferi H2, u prisustvu katalizatora, kao što je Pd/C, dajući 4-(supstituisani)-2-(4-metilpiperazinil)fenilamin 122.
Triciklični heterocikli se mogu dobiti postupkom koji je skiciran u Shemi 38. Zagreva se 7-nitro-2,3,4-trihidroizohinolin-1-on 123 u POCI3, na temperaturi iznad ST, poželjno na temperaturi dovoljnoj za refluksovanje, formirajući 1-hloro-7-nitro-3,4-dihidroizohinolin 124. Ovaj 1-hloro-7-nitro-3,4-dihidroizohinolin 124 se rastvori u rastvaraču, kao što je THF, pa se doda H2NNH2. Reakcija se ispari do ostatka, zatim zagreje sa HC(OEt)3, na temperaturu iznad ST, poželjno na temperaturu iznad oko 75°G, poželjnije na temperaturu oko 115°C, dajući nitro-supstituisano triciklično jedinjenje. Hidrogenovanje, npr. u atmosferi H2, u prisustvu katalizatora, kao što je Pd/C, daje 2-amino-5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]izohinolin 125.
Indazolil etri se mogu dobiti postupkom koji je skiciran u Shemi 39. Zaštiti se 6-nitro-1 H-2-hidroindazol-3-on 126, npr. sa Boc20 i DMAP, u CH2CI2, na temperaturi oko ST, dajući zaštićeni 6-nitro-2-hidroindazol-3-on. Ovaj zaštićeni 6-nitro-2-hidroindazol-3-on reaguje sa alkoholom (gd R<x>predstavlja odgovarajući supstituent koji se bira među mogućim supstituentima na R) i Ph3P, u rastvaraču, kao što je THF, i u DEAD, na temperaturi oko ST, dajući zaštićeni-6-nitro(indazol-3-il)etar. Ovaj nitro intermedijar se hidrogenuje, npr. u atmosferi H2lu prisustvu katalizatora, kao što je Pd/C, dajući zaštićeni 6-amino(indazol-3-il)etar 127. Amin 127 se kupluje sa 2-hloronikotinskom kiselinom, u rastvaraču, kao što je alkohol, poželjno pentanol, na temperaturi iznad ST, poželjno na temperaturi iznad oko 75°C, poželjnije na temperaturi oko 130°C, dajući kuplovano deprotektovano jedinjenje 128.
Indolinil-supstituisani karboksamidi se mogu dobiti iz odgovarajućeg nitroindolina 129 postupkom koji je skiciran u Shemi 40. Na primer, 3,3-dimetil-6-nitroindolin 129 se alkiluje, npr. sa N-zaštićeni-4-formilpiperidinom, u prisustvu NaHB(OAc)3i kiseline, kao što je glacijalna AcOH, i rastvarača, kao što je dihlorometan, na temperaturi oko ST, dajući alkilovani indan 130. Hidrogenovanje alkilovanog indana 130, npr. u atmosferi H2, u prisustvu katalizatora, kao što je Pd/C, i u prisustvu rastvarača, kao što je alkohol, poželjno MeOH, daje amino intermedijar 131. Alternativno, mogu se koristiti i druge metode hidrogenovanja, kao što je sa prahom Fe i NH4CI. Kuplovanje amina 131, npr. sa 2'-hloronikotinskom kiselinom i DIEA, HOBt i EDC, u rastvaraču kao što je CH2CI2, na temperaturi oko ST, daje zaštićeni karboksamid 132, koji posle deprotekcije i alkilovanja daje druga jedinjenja iz ovog pronalaska, 133 i 134, respektivno. Alternativno, amin 131 reaguje sa 2-fluoronikotinilhloridom formirajući 2-fluoronikotinamid, koji se može alkilovati, npr. u Shemi 10.
Supstituisani anilini se mogu dobiti postupkom koji je skiciran u Shemi 41. Doda se 1-metiM-piperidinon 135 u rastvor jake baze, kao što je LiHMDS, u rastvaraču, kao što je THF, na temperaturi ispod ST, poželjno ispod oko -50°C, poželjnije na oko -78°C. Reaguje Tf2NPh sa enolatom, na temperaturi oko ST, dajući 1-metil-4-(1,2,5,6-tetrahidro)piridil(trifluorometil)sulfonat. Smeša triflatnog intermedijara, bis(pinakolato)dibora, kalijum-acetata, PdCbdppf i dppf, u rastvaraču kao što je dioksan, zagreva se na temperaturu iznad ST, poželjno na temperaturu iznad oko 50°C, poželjnije na temperaturu oko 80°C, dajući 4,4,5,5-tetrametil-2-(1 -metil-(4-1,2,5,6-tetrahidropiirdil))-1,3,2-dioksaborolan 136. Iz 1,3,2-dioksaborolana 136 formira se supstituisani anilin 137, npr. tretmanom sa aminom, u prisustvu 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum-dihlorida i baze, kao što je K2CO3, u rastvaraču, kao što je DMF, na temperaturi oko ST, poželjno na temperaturi iznad oko 50°C, poželjnije na temperaturi oko 80°C.
Supstituisani anilini se mogu dobiti postupkom koji je skiciran u Shemi 42. Tretira se 4-cijano-4-fenilpiperidin hidrohlorid 138 sa bazom, kao što je KOH, na temperaturi iznad ST, poželjno na temperaturi iznad 100°C, poželjnije na temperaturi oko 160°C, dajući fenilpiperidin 139. Alkilovanje fenilpiperidina 139, npr. sa formaldehidom i NaCNBH3, u rastvaraču kao što je CH3CN, sa dovoljno kiseline da se pH održava blizu 7, daje alkilovani piperidin 140. Nitrovanje fenilpiperidina 140, npr. sa H2SO4i pušećom HN03, na temperaturi ispod ST, poželjno na oko 0°C, daje nitro intermedijar 141. Hidrogenovanje ovog nitro intermedijara 141, npr. u atmosferi H2, u prisustvu katalizatora, kao stoje Pd/C, u prisustvu rastvarača, kao što je alkohol, poželjno MeOH, daje amino intermedijar 142.
Supstituisani amid se mogu dobiti postupkom koji je skiciran u Shemi 43. Kupluje se 3-nitrocinaminska kiselina 143 sa 1-metilpiperazinom, u prisustvu EDC i rastvarača, kao što je CH2CI2, na temperaturi oko ST, dajući karboksamid 144.
Supstituisani benzilamini se dobijaju postupkom koji je skiciran u Shemi 44. Supstituisani bromobenzilamin 145, gde je R<1a>supstituent koji je opisan za R<1>, se zaštiti, npr, sa Boc20, u prisustvu baze, kao što je TEA, i u odgovarajućem rastvaraču, kao što je CH2CI2. Zaštićeni bromobenzilamin 146 se alkiluje, npr. sa 1-dimetilamino-2-propinom, u prisustvu katalizatora, kao što je PdCl2(PPh3)4i Cul, u prisustvu baze, kao što je TEA, na temperaturi iznad ST, poželjno na temperaturi iznad oko 50°C, poželjnije na temperaturi oko 100°C, npr. u hermetizovanom sudu, formirajući propinilbenzilamin 147. Ovaj propinilbenzilamin se hidrogenuje, npr. sa H2, u prisustvu Pg(OH)2i MeOH, dajući propilbenzilamin 148. Deprotekcija, npr. sa jakom kiselinom, kao što je TFA, radi uklanjanja zaštitne grupe Boe, daje propilbenzilamin 149.
Supstituisani benzilamini se mogu dobiti postupkom koji je skiciran u Shemi 45. Alkiluje se zaštićeni bromobenzilamin 146, npr. sa propargil alkoholom, u prisustvu katalizatora, npr. PdCl2(PPh3)4i Cul, u prisustvu baze, kao što je TEA, na temperaturi iznad ST, poželjno na temperaturi iznad oko 50°C poželjnije na temperaturi iznad oko 100°C, npr. u hermetizovanom sudu, formirajući zaštićeni hidroksipropinilbenzilamin 150. Ovaj zaštićeni hidroksipropinilbenzilamin se tretira sa N-metilmorfolinoksidom, u prisustvu katalizatora, kao što je tetrapropilamonijum-perrutenat, formirajući aldehidni intermedijar. Redukciono aminovanje, npr. dodavanjem morfolina i NaBH(OAc)3daje morfolinil derivat. Deprotekcija, npr. sa jakom kiselinom, radi uklanjanja zaštitne grupe Boe, daje propilbenzilamin 151.
Supstituisana aminometil jedinjenja se dobijaju npr. procedurom koja je opisana u Shemi 46. Reaguje halo jedinjenje 152 sa alkinom, u prisustvu PdCl2(PPh3)4 i Cul, sa bazom, pa se zagreva na oko 100°C, npr. u zatvorenom sudu, dajući supstituisani alkin 153.
Supstituisni heterocikli se mogu dobiti postupkom koji je dat u Shemi 47. Kupluju se hloro-heterocikli 154 (gde je LG OH) sa aminom 155, na pogodnoj temperaturi, kao što je temperatura iznad oko 100°C, dajući 2-supstituisanu amino-nikotinsku kiselinu 156. Reaguje ova 2-supstituisana amino-nikotinska kiselina 156 sa supstituisanim aminom, u prisustvu reagensa za kuplovanje, kao što je BOP-CI i bazom, kao što je TEA, formirajući 2-supstituisani amino-nikotinamid 157.
Alternativno, 2-hloro-nikotinoilhlorid 154 (gde je LG Cl) se kupluje prvo sa R<2->NH2, npr. u prisustvu baze, npr. NaHC03, u pogodnom rastvaraču, npr. IpOH ili CH2CI2, formirajući amid 158, a zatim se kupluje sa aminom 155, dajući 2-supstituisani amino-nikotinamid 157. Ukoliko je a heterocikl bogat pi-elektronima, može se koristiti dodatak KF, kao što je 40% KF na aluminijum-oksidu u IpOH, na temperaturi iznad oko 100°C, poželjno na oko 160°C, za formiranje 157 iz 158.
Postupkom koji se nalazi u Shemi 48 može se dobiti 2,3,4,4a,9,9a-heksahidro-1H-3-aza-fluoren-6-ilamin. Nitrobenzilpiridini 159 se alkiluju, npr. sa Mel, u prisustvu TBAI i baze, formirajući piridnijumsko jedinjenje 160. Ovo piridinijumsko jedinjenje 160 se halogenuje, npr. bromuje sa NBS, formirajući bromovano piridinijumsko jedinjenje 161, koje se redukuje, npr. sa NaBH4, formirajući tetrahidro-piridine 162. Posle intramolekulskog Heck-ovog kuplovanja, katalizovanog paladijumom, sledi hidrogenovanje, koje daje heksahidro-fluorene 164.
Polazna jedinjenja, dfinisana u Shemama 1-48, mogu biti takođe sa funkcionalnim grupama u zaštićenom obliku, ukoliko je to neophodno i/ili u obliku soli, pod uslovom da je prisutna grupa za formiranje soli i da je moguća reakcija sa oblikom soli. Ukoliko se želi, jedno jedinjenje iz formula 1-XII može se konvertovati u drugo jedinjenje iz formula l-XII ili njihov N-oksid; jedinjenje sa formulama l-XII se može konvertovati u so, so jedinjenja sa formulama l-XII se može konvertovati u slobodno jedinjenje ili u drugu so; i/ili smeša izomernih jedinjenja sa formulama l-XII se može razdvojiti u individualne izomere.
N-oksidi se mogu dobiti na poznati način, reagovanjem jedinjenja sa formulama l-XII sa vodonik-peroksidom ili perkiselinom, npr. 3-hloroperoksibenzoevom kiselinom, u inertnom rastvaraču, npr. dihlorometanu, na temperaturi između oko
-10° do 35°C, kao što je između oko 0°C i ST.
Ukoliko je jedna ili više funkcionalnih grupa, na primer karboksi, hidroksi, amino ili merkapto, ili treba da bude zaštićena u jedinjenjima formule l-XI, ili prilikom sinteze jedinjenja formule l-XII, zato što iste ne treba da učestvuju u reakciji, to su one grupe koje se obično koriste u sintezi peptidnih jedinjenja, a takođe i cefalosporina i penicilina, kao i derivata i šećera nukleinske kiseline.
Zaštitne grupe mogu već biti prisutne u prekursorima i treba da zaštite funkcionalne grupe od neželjenih sekundarnih reakcija, kao što su acilovanje, eterifikacije, esterifikacije, oksidacije, solvoliza slične reakcije. Karakteristično za zaštitne grupe je da su one lako dostupne, tj. bez neželjenih sekundarnih reakcija, da se uklanjanju tipično solvolizom, redukcijom, fotolizom ili takođe dejstvom enzima, na primer pod uslovima koji su analogni fiziološkim uslovima, i da one nisu prisutne u krajnjim proizvodima. Specijalistima je poznato, ili mogu lako da to ustanove, koje su zaštitne grupe pogodne za reakcije koje su pomenute gore i u nastavku.
Zaštita funkcionalnih grupa sa zaštitnim grupama, zaštitne grupe same, i reakcije njihovog uklanjanja, opisane su u standardnim radovima iz literature, kao što su: F.F.VV. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistrv", Plenum Press, London i New York, 1973, i T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Svnthesis", Wiley, Ne York, 1981, zatim "The Peptides", Vol. 3 (urednici E.Gross i J. Meinehofer), Academic Press, London i New York, 1981; pa u "Methoden der organischen Chemie", Houben Weyl, 4-izdanje, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, zatim u H.D. Jakubke i H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, VVeinheim, Deerfield Beach i Basel, 1982, i u Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
U dodatnim koracima postupka, koji se obavljaju ako se to želi, funkcionalne grupe polaznih jedinjenja, koje ne uzimaju učešća u reakciji, mogu biti prisutne i u nezaštićenom obliku, ili se mogu zaštititi, na primer sa jednom ili više zaštitnih grupa koje su pomenute gore, u okviru sintagme "zaštitne grupe". Zaštitne grupe se tada u celini ili delimično uklanjaju, u skladu sa jednim od postupaka koji su tamo opisani.
Soli jedinjenja formula l-XII sa grupama koje formiraju so, mogu se dobiti na poznat način. Tako se mogu dobiti kisele adicione soli jedinjenja sa formulama I-XII tretmanom sa kiselinom ili sa pogodnim reagensom za izmenu anjona. So sa dva molekula kiseline (npr. dihalogenid jedinjenja formule l-XII) može se takođe konvertovati u so sa jednim molekulom kiseline po jedinjenju (npr. monohalogenid); ovo se može uraditi zagrevanjem do topljenja, ili na primer zagrevanjem na povišenu temperaturu čvrste soli pod visokim vakuumom, na primer od oko 130°C do oko 170°C, kada se izbaci jedan molekul kiseline po molekulu jedinjenja formule I-X11.
Soli se obično mogu konvertovati u slobodna jedinjenja, npr. tretiranjem sa pogodim baznim agensima, na primer sa karbonatima alkalnih metala, hidrogenkarbonatima alkalnih metala ili hidroksidima alkalnih metala, tipično sa kalijum-karbonatom ili natrijum-hidroksidom.
Jedinjenje formule l-XII, u kome Z predstavlja kiseonik, može da se konvertuje u respektivno jedinjenje u kome Z predstavlja sumpor, na primer, koristeći odgovarajuće jedinjenje sumpora, npr. korišćenjem reakcije sa Lavesson-ovim reagensom (2,4-bis-(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid) u halogenovanom ugljovodoniku, kao što je CH2CI2, ili u aprotonskom rastvaraču, kao što je toluen ili ksilen, na temperaturi od oko 30°C do refluksa.
Svi koraci postupka, koji su ovde opisani, mogu se obaviti pod poznatim uslovima reakcije, poželjno pod onima koji se specifično pominju, u odsustvu ili obično u prisustvu rastvarača ili razblaživača, poželjno takvih koji su inertni prema reagensima koji se koriste, a u stanju su da ih rastvore, zatim u odsustvu ili u prisustvu katalizatora, sredstava za kondenzovanje i sredstava za neutralizaciju, na primer jonoizmenjivača, tipično katjonskih jonoizmenjivača, na primer u H<+>obliku, zavisno od tipa reakcije i/ili reaktanata na sniženoj, normalnoj ili povišenoj temperaturi, na primer u opsegu od oko -100°C do oko 190°C, poželjno od oko -80°C do oko 150°C, na primer od ok -80°C dooko 60°C, na ST, na oko -20°C do oko 40°C, ili na temperaturi ključanja rastvarača koji se koristi, pod atmosferskim pritiskom, ili u hermetizovanom sudu, ako je potrebno pod pritiskom i/ili u inertnoj atmosferi, na primer pod argonom ili azotom.
Soli mogu biti prisutne u svim polaznim i prolaznim jedinjenjima, ukoliko išta sadrže grupe za formiranje soli. Soli mogu takođe biti prisutne tokom reakcije tih jedinjenja, pod uslovom da se time ne ometa reakcija.
U nekim slučajevima, tipično u postupcima hidrogenovanja, moguće je da se postignu stereoselektivne reakcije, koje dozvoljavaju, na primer, lakše izdvajanje pojedinačnih izomera.
Rastvarači, među kojima se mogu odabrati oni koji su pogodni za reakciju u pitanju, su na primer voda, estri, tipično niži alkil-niži alkanoati, npr. etilacetat, etri, tipično alifatični etri, npr. dietiletar ili ciklični etri, npr. THF, tečni aromatični ugljovodonici, tipično benzen i toluen, alkoholi, tipično MeOH, EtOH ili 1-propanol, IPOH, nitrili, tipčno CH3CN, halogenovani ugljovodonici, tipično CH2CI2, amidi kiselina, tipično DMF, baze, tipično heterociklične azotove baze, npr. piridin, karboksilne kiseline, tipično niže alkankarboksilne kiseline, npr. AcOH, anhidridi karboksilnih kselina, tipično anhidridi kiselina nižih alkana, npr. anhidrid sirćetne kiseline, ciklični, linearni ili račvasti ugljvodonici, tipično cikloheksan, heksan ilii izopentan, ili smeše ovih rastarača, npr. rastvori u vodi, ukoliko se drugačije ne naglasi u opisu postupka. Ovakve smeše rastvarača se mogu takođe koristiti u obradi procesa, na primer, u hromatografiji.
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na one forme postupka u kojima se polazi od jedinjenja dostupnog u bilo kojoj fazi kao prelazno jedinjenje, i ostvaruju koraci koji nedostaju, ili prekidaju postupak u bilo kojoj fazi, ili formira polazni materijal pod uslovima reakcije, ili koristi pomenuti polazni materijal u obliku reaktivnog derivata ili soli, ili proizvodi jedinjenje koje se može dobiti pomoću postupka u skladu sa ovim pronalaskom, i stvara pomenuto jedinjenjein situ.U poželjnoj realizaciji, polazi se od onih polaznih materijala koji vode gore opisanom jedinjenju kao poželjnom.
Jedinjenja Formue l-XII, uključujući njihove soli, mogu se takođe dobiti u obliku hidrata ili njihovih kristala i mogu da uključe na primer, rastvarač koji se koristi za kristalizaciju (prisutni kao solvati).
Novi polazni materijali i/ili intermedijari, kao i postupci za njihovo dobijanje, su isto tako predmet ovog pronalaska. U poželjnoj ralizaciji, koriste se takvi polazni materijali i uslovi reakcije da omoguće da se dobiju željena jedinjenja.
Polazni materijali iz ovog pronalaska su poznati, komercijalno dostupni ili se mogu sintetizovati po analogiji sa metodama koje su poznate u stanju tehnike. Na primer, amin 1 se može dobiti redukcijom odgovarajućeg nitro jedinjenja. Poželjno je da se redukcija odgrava u prisustvu pogodnog redukcionog sredstva, kao što je kalaj(ll)hlorid ili vodonik u prisustvu odgovrajućeg katalizatora, kao što je Raney nikal, (zatim poželjno je da se vodonik koristi pod pritiskom, npr. između 2 i 20 bar), ili Pt02, u odgovarajućem rastvaraču, npr. alkoholu, kao što je MeOH. Poželjno je da je temperatura reakcije između oko 0°C i oko 80°C, naročito od oko 15°Cdo oko 30°C.
Moguće je takođe da se nitro jedinjenje redukuje posle formiranja amidnog jedinjenja, pod uslovima reakcije koji su analogni onima za redukciju nitro jedinjenja, koja je opisana gore. Ovo eliminiše potrebu za zaštitom slobodne amino grupe, kao što je opisano u Shemi 1.
Prilikom dobijanja polaznih materijala, postojeće funkcionalne grupe, koje ne učestvuju u reakciji, ako je neophodno, treba da se zaštite. Poželjne zaštitne grupe, njihovo uvođenje i njihovo uklanjanje opisani su gore i u primerima.
Svi preostali polazni materijali su poznati, u stanju da se dobiju u skladu sa poznatim postupcima, ili su komercijalno dostupni; posebno, oni se mogu dobiti korišćenjem postupaka koji su opisani u primerima.
Obično, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da poseduju jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika, pa su stoga u stanju da postoje u obliku optičkih izomera, kao i u obliku njihovih recemskih ili ne-racemskih smeša. Optički izomeri se mogu dobiti razdvajanjem racemskih smeša, u skladu sa konvencionalnim postupcima, npr. stvaranjem dijastereomernih soli, tretmanom sa optički aktivnom kiselinom ili bazom. Primeri odgovarajućih kiselina su vinska, diacetilvinska, dibenzoilvinska, ditoluilvinska i kamforsulfonska kiselina, pa zatim razdvajanjem smeše dijastereomera kristalizacijom, posle koje sledi oslobađanje optički aktivne baze iz tih soli. Drugačiji postupak razdvajanja optičkih izomera je korišćenjem hromatografije na hiralnoj koloni, optimalno odabrane tako da se do maksimuma dovede razdvajanje enantiomera. Još jedan pristupačan postupak obuhvata sintezu kovalentnih dijastereomemih molekula, reagovanjem jedinjenja iz ovog pronalaska sa optički čistom kiselinom u aktivnom pbliku, ili sa optički čistim izocijanatom. Sntetizovani djastereomeri mogu da se razdvoje konvencionalnim načinima, kao što su hromatografija, destilacija, kristalizacija ili sublimacija, a zatim hidrolizovanjem da se oslobodi enantiomerno čisto jedinjenje. Optički aktivna jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu isto tako dobiti korišćenjem optički aktivnih polaznih materijala. Ti izomeri mogu biti u obliku slobodne kiseline, slobodne baze, estra ili soli.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da sadrže jedan ili više centara asimetrije, pa stoga da postoje kao racemati i racemske smeše, skalemičke smeše, pojedinačni enantiomeri, individualni dijastereomeri i smeše dijastereomera. Svi ti izomemi oblici ovih jedinjenja su izričito obuhvaćeni ovim pronalaskom.
Jedinjenja iz ovog pronalaska moguu takođe biti predstavljena u višestrukim tautomernim oblicima, na primer, kao što je ilustrovano niže:
Ovaj pronalazak izričito obuhvata sve tautomeme oblike jedinjenja koja su ovde opisana.
Ova jedinjenja mogu takođe da se nalaze u cis- ili trans-, ili E- ili Z- izomemim oblicima dvogube veze. Svi ti izomemi oblici takvih jedinjenja su izričito obuhvaćeni ovim pronalaskom. Svi kristalni oblici jedinjenja koja su ovde opisana su izričito obuhvaćeni ovim pronalaskom.
Supstituenti na prstenastim delovima (npr. fenil, tienil, itd.) mogu bit vezani za specifične atome, pri čemu oni ostaju fiksirani za taj atom, ili se oni mogu dodati nevezano za specifični atom, pri čemu oni bivaju vezani za bilo koji dostupan atom, koji još nije supstituisan sa atomom koji se razlikuje od H (vodonika).
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da sadrže heterociklične prstenaste sisteme vezane uz drugi prstenasti sistem. Takvi heterociklični prstenasti sistemi mogu da se vežu preko atoma ugljenika ili preko heteroatoma u prstenastom sistemu.
Alternativno, jedinjenje bilo koje formule koja je ovde prikazana, može da se sintetizuje u skladu sa bilo kojim od postupaka koji su ovde prikazani. U postupcima koji su ovde prikazani, koraci se mogu obaviti alternativnim redosledom, a može da im prethode ili da ih slede dodatni koraci protekcije/deprotekcije, prema potrebi. Ovi postupci mogu još da obuhvate upotrebu odgovarajućih uslova reakcije, uključujući inertne rastvarače, dodatne reagense, kao što su baze (npr. LDA, DIEA, piridin, K2CO3i slično), katalizatore i oblike soli gornjih jedinjenja. Intermedijari se mogu izolovati ili držatiin situ,sa ili bez prečišćavanja. Metode prečišćavanja su poznate u stanju tehnike, i to su, na primer, kristalizacija, hromatografija (u tečnoj i gasovitoj fazi, sa simuliranim pokretnim slojem ("SMB"), ekstrakcija, destialcija, trituracija, HPLC sa povratnom fazom i slično) Uslovi reakcije, (kao što su temperatura, trajanje, pritisak i atmosfera inertnog gasa, ambijentalna) su poznati u stanju tehnike i mogu se podešavati, prema potrebi za datu reakciju.
Verzirani stručnjak podrazumeva da nije namera da gornje sheme sinteze predstavljaju sveobuhvatnu listu svih načina na koje se jedinjenja, koja su opisana i koja se štite ovom prijavom, mogu sintetizovati. I druge metode mogu biti očigledne onima koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike. Pored toga, razni koraci u sintezi, koji su opisani gore, mogu se obaviti alternativnim redosledom da bi se dobila željena jedinjenja. Transformacije u sintetskoj herniji i metodoligiji zaštitnih grupa (protekcija i deprotekcija), koje su korisne u sintetizovanju inhibrtorskih jedinjenja koja su ovde opisana, poznate su u stanju tehnike i obuhvataju, na primer, one koje su opisane u: R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989; T.vV. Greene i P.G.M.VVuts, "Protective Groups in Organic Svnthesis", 3. izdanje, John Wiley and Sons, 1999; L. Fieser i M. Fieser, "Fieser's and Fieser's Reagents for Organic Svnthesis", John Wiley and Sons, 1994; A. Katritzky i A. Pozharski, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", drugo izdanje, 2001; M. Bodanszky, A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 1984; J. Seyden-Penne, "Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis", drugo izdanje, Wiley-VCH, 1997; i L. Paquette, urednik, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1995.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu modifikovati dodavanjem odgovarajućih funkcionalnosti, kako bi se pojačala selektivna biološka svojstva. Te modifikacije su poznate u stanju tehnike i obuhvataju one koje povećavaju biološku penetraciju u dati biološki segment (npr. krv, limfni sistem, centralni nervni sistem), povećavaju oralnu bioupotrebljivost, povećavaju rastvorljivost kako bi se omogućilo ordiniranje injekcijama, menjaju metabolizam i menjaju brzinu izlučivanja.
Primeri koji slede sadrže detaljne opise postupaka za dobijanje jedinjenja sa Formulama I-X11. Ovi detaljni opisi ulaze u obim ovog pronalaska i služe za davanje primera za gore opisane opšte procedure sinteze, koje čine deo ovog pronalaska. Ovi detaljni opisi su dati samo u svrhu ilustracije, a nije im namera da ograniče obim ovog pronalaska.
Ukoliko se drugačije ne naglasi, svi materijali koji su dobijeni od komercijalnih dobavljača korišćeni su bez daljeg prečišćavanja. Anhidrovani rastvarači, kao što su DMF, THF, CH2CI2i toluen, dobijeni su iz firme Aldrich Chemical Company. Sve reakcije u kojima su jedinjenja osetljiva na vazduh ili vlagu, obavljane su u atmosferi azota. Fleš hromatografija je obavljana korišćenjem silikagela iz firme Aldrich Chemical Companv (200-400 meš, 60A) ili već napunjene kolone iz firme Biotage. Tankoslojna hromatografija (TLC) je obavljana na TLC pločama sa gelom Analtech (250 pm). Preparativna TLC je obavljana na pločama od silikagela firme Analtech (1000-2000 pm). Preparativna HPLC je vođena sa HPLC sistemom Beckman ili VVaters HPLC svstem, sa 0,1% TFA/H20 i 0,1% TFA/CH3CN, kao mobilnom fazom. Protok je bio 20 mL/min, a korišćen je metod sa gradijentom. Spektri<1>H NMR su određivani sa superprovodljivim FT NMR spektrometrima, koji rade na 400 mHz, ili na instrumentu firme Varian, na 300 MHz. Hemijska pomeranja su iskazana u ppm, u silaznom smeru polja, i sa trimetilslanom kao unutrašnjim standardom. Sva jedinjenja su pokazala NMR spektre koji su saglasni sa pripisanim strukturama. Maseni spektri (MS) su određeni na spektrometru Perkin Elmer - SCIEX API 165, electrosprav mass spectrometer (pozitivan i/ili negativan), ili na instrumentu HP 1100MSD, sa jonizacijom pomoću elektrospreja i detekcijom kvadrupola. Svi udeli su maseni, a temperature su u stepenima Celzijusa, ukoliko se drugačije ne naglasi.
Koriste se sledeće skraćenice:
AIBN 2,2'-azabisizobutironitril
Ar argon
AgSCvsrebro-sulfat
ATP adenozintrifosfat
BH3boran
Boe ferc-butiloksikarbonil
B0C2O anhidrid Boe
BOP-CI bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfinhlorid
Br2brom
BSA albumin goveđeg seruma
t-BuOH ferc-butanol
CAN amonijum-cerijum(IV)nitrat
CH3CN, AcCN acetonitril
CH2CI2dihlorometan
CH3I, Mel jodometan, metiljodid
CCU ugljentetrahlorid
CCI3hloroform
CO2ugljen-dioksid
Cs2C03cezijum-karbonat
DIEA diizopropiletilamin
Cul bakar-jodid
DCE 1,2-dihloroetan
DEAD dietilazodikarboksilat
DIEA diizopropiletilamin
dppf 1,1 -difenilfosfinoferocen
DMAP 3-(dimetilamino)piridin
DMAC N,N-dimetilacetamid
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
DTT ditiotreitol
EDC, EDAC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid EGTA etilenglikol-bis(p-aminoetiletar)-N,N,N',N'-tetrasirćetna
kiselina
EtOAc etilacetat
EtOH etanol
Et20 dietiletar
Fe gvožđe
g gram
h sat
HATU 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum
heksafluorofosfat
H2vodonik
H20 voda
HCI hlorovodonična kiselina
H2S04sumporna kiselina H2NNH2hidrazin
HC(OEt)3trietilortoformijat
HCHO, H2CO formaldehid
HC02Na natriju m-formijat
HOAc, AcOH sirćetna kiselina
HOAt 1 -hidroksi-7-azabenzotriazol HOBt hidroksibenzotriazol
IpOH izopropanol
K2CO3kalijum-karbonat
KHMDS kalijum-heksametilsilazan KNO3kalijum-nitrat
KOAc kalijum-acetat
KOH kalijum-hidroksid
LAH, L1AIH4litijumaluminijum-hidrid LDA litijum-diizopropilamid
LiCI litijum-hlorid
LiHMDS litijum-heksametildisilazid MeOH metanol
MgCI2magnezijum-hlorid
MgS04magnezijum-sulfat
mg miligram mL mililitar MnCI2mangan-hlorid
NBS N-bromosukcinimid
NMO 4-metilmorfolin, N-oksid NMP N-metilpirolidon
Na2S04natriju m-sulfat
Na2S205natrijum-metabisulfit NaHC03natriju m-bikarbonat Na2C03natrijum-karbonat
NaCI natrijum-hlorid
NaH natrijum-hidrid
Nal natrijum-jodid
NaOH natrijum-hidroksid
NaOMe natrijum-metoksid
NaCNBhbnatrijum-cijanoborohidrid
NaBH4natriju m-borohidrid
NaN02natriju m-nitrit
NaBH(OAc)3natrijum-triacetoksiborohidrid
NH4CI amonijum-hlorid
N2azot
Pd/C paladijum na ugljeniku
PdCl2(PPh3)4paladijum-hlorid bis(trifenilfosfin)
PdCbCdppf) 1,1-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum-hlorid Pd(PPh3)4paladijumtetrakistrifenilfosfin
Pd(OH)2paldijum-hidroksid
Pd(OAc)2paladijum-acetat
PMB para-metoksibenzil
POCb fosfor-oksihlorid
PPh3trifenilfosfin
Pt02platina-oksid
ST sobna temperatura
Si02siliciju m-dioksid
SOCI2 tionilhlorid
TBAI tetrabutilaminijum-jodid
TEA trietilamin
Tf2NPh N-feniltrifluorometansulfonamid TFA trifluorosirćetna kiselina THF tetrahidrofuran
TPAP tetrapropilamonijum-perrutenat Tris-HCI tris(hidroksimetil)aminometan hidrohloridna so
Zn cink
Preparat I. 3- nitro- 5- trifluorometil- fenol
Pomešaju se čisti 1-metoksi-3-nitro-5-trifluorometil-benzen (10 g, Aldrich) i piridin-HCI (41,8 g, Aldrich), pa se zagrevaju na 210°C, u otvorenom balonu. Posle 2,5 h smeša se ohladi na ST, pa raspodeli između 1M HCI i EtOAc. Frakcija EtOAc se opere sa 1M HCI (4*), rastvorom soli (1*), osuši sa Na2SC>4, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 3-nitro-5-trifluorometil-fenol, kao beličastu čvrstu supstancu.
Preparat II. 1- Boc- 4-( 3- nitro- 5- trifluorometil- fenoksi)- piperidin
Rastvori se 3-nitro-5-trifluorometil-fenol (8,81 g) u THF (76 ml_). Dodaju se 1-Boc-4-hidroksi-piperidin (8,81 g, Aldrich) i Ph3P (11,15 g), pa se dobijeni rastvor ohladi na -20°C. U kapima se dodaje rastvor DEAD (6,8 ml_, Aldrich) u THF (36 ml_), uz održavanje temperature između -20°C i -10°C. Reakcija se zagreje na ST, pa preko noći meša. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, pa triturira heksanom. Žuti talog se odvoji filtriranjem i opere sa Et20 (25 ml_) i heksanom. Beli filtrat se opere sa 1M NaOH (2*), rastvorom soli (1*), a heksanski sloj osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom (Si02, 5-10% EtOAc/heksan) dajući Boc-4-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoksi)-piperidin.
Sledeća jedinjenja se dobijaju slično gore navedenoj proceduri:
a) (S)-1-Boc-[2-(5-nitro-2-trifluorometilfenoksimetil]-pirolidin
b) (R)-1 -Boc-[2-(5-nitro-2-trifluorometilfenoksimetil]-pirolidin
c) (R)-1-Boc-2-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoksimetil)-pirolidin
d) 4-(2-terc-butil-5-nitro-fenoksimetil)-1 -metil-piperidin
e) (S)-1 -Boc-2-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoksimetil)-pirolidin
f) 1 -Boc-3-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoksimetil)-azetidin
g) N-Boc-[2-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoksi)-etil]amin
h) (R) 3-(2-terc-butil-5-nitro-fenoksimetil)-1-Boc-pirolidin
i) 3-(2-terc-butil-5-nitro-fenoksmetil)-1 -Boc-azetidin
j) (S)-1 -Boc-[2-(5-nitro-2-terc-butilfenoksimetil]-pirolidin k) (S) 3-(2-terc-butil-5-nitro-fenoksimetil)-1-Boc-pirolidin I) (R)-1 -Boc-[2-(5-nitro-2-terc-butilfenoksimetil]-pirolidin.
Preparat III. 1- Boc^ 4-( 3- amino- 5- trifluorometil- fenoksi)- piperidin
Rastvori se 1-Boc-4-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoksi)-piperidin (470 mg) u MeOH (12 ml_), pa se doda Pd/C (10 mg). Posle kratkog produvavanja vodonikom, smeša se 6 h meša pod H2. Katalizator se odvoji filtriranjem, a MeOH rastvor koncentriše pod vakuumom, dajući 1-Boc-4-(3-amino-5-tirfluorometil-fenoksi)-piperidin, kao beličastu penu.
Sledeća jedinjenja se dobijaju slično gore navedenoj proceduri:
a) 1 -Boc-2-(3-amino-5-trifluorometil-fenoksimetil)-pirolidin
b) 2-(3-amino-5-trifluorometil-fenoksimetil)-1 -metil-pirolidin
c) [2-(1-metilpiperidin-4-iloksi)-piridin-4-il]metilamin; ESI (M+H) = 222
d) [2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-piridin-4-il]metilamin
e) [2-(2-morfolin-4-il-propoksi)-piridin-4-il]metilamin
f) [2-(1-metil-pirolidin-2-ilmetoksi)-piridin-4-il]metilamin; ESI MS: (M+H)=222g) (4-aminometil-piridin-2-ilH3-morfolin-4-il-propil)-amin;
ESI MS: (M+H)=251
h) 4-terc-butil-3-(1 -metil-piperidin-4-ilmetoksi)-fenilamin i) 4-terc-butil-3-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenilamin
j) 3-(1 -metil-piperidin-4-ilmetoksi)-4-pentafluoroetil-fenilamin k) 3-(izopropil-piperidin-4-ilmetoksi)-4-pentafluoroetil-fenilamin I) (S) 3-oksiranilmetoksi-4-pentafluoroetil-fenilamin
m) 3-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-4-trifluorometil-fenilamin
n) 3-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-4-trifluorometil-fenilamin
o) (S) 3-(1 -Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-4-pentafluoroetil-fenilamin p) (R) 3-(1-Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-4-pentafluoroetil-fenil q) (R) 3-(1 -metil-pirolidin-2-ilmetoksi)-5-trifluorometil-fenilamin
r) (S) 3-(1 -metil-pirolidin-2-ilmetoksi)-5-trifluorometil-fenilamin s) (R) 3-oksiranilmetoksi-4-pentafluoroetil-fenilamin t) (R) 2-(5-amino-2-pentafluoroetil-fenoksi)-1 -pirolidin-1 -il-etanol u) 3-(1 -Boc-azetidin-3-ilmetoksi)-4-pentafluoroetil-fenilamin v) 3-(2-(Boc-amino)etoksi)-4-pentafluoroetil-fenilamin w) 6-amino-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; M+H 193,2,
Izračunato 192,1.
x) 2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilamin y) 1 -(6-amino-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-il)-etanon
M+H 221,4; Izrač. 220,3
z) [2-(1 -benzhidirl-azetidin-3-iloksi)-piridin-4-il]-metilamin aa) [2-(1 -metil-piperidin-4-ilmetoksi)-piridin-4-il]-metilamin
M+H 236,3; Izrač. 235,2
ab) 3-(4-Boc-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluorometil-fenilamin; M+H 360,3
ac) 2-Boc-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-ilamin ad) 3-morfolin-4-ilmetil-4-pentafluoroetil-fenilamin
ae) 3-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-4-pentafluoroetil-fenilamin
M+H 410,3; Izrač. 409,4
af) 7-amino-2-(4-metoksi-benzil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-izohinolin-1-on
M+H 311,1
ag) 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-izohinolin-1 -on ah) (3-amino-5-trifluorometil-fenil)-(4-Boc-piperazin-1-il)-metanon;
M+H 374,3; Izrač. 373
ai) 3-(4-Boc-piperazin-1 -imetil)-5-trifluorometil-fenilamino aj) 1-(7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-izohinlin-2-il)-etanon; M+H 219,2 ak) {2-[2-(1 -metilpiperidin-4-il)etoksi]-piridin-4-il}-metilamin
al) {2-[2-(1 -pirolidinil)etoksi]-piridin-4-il}-metilamin
am) {2-[2-(1 -metil<p>irolidin-2-il)etoksi]-<p>iridin^-il}-metilamin an) (2-hloro-pirimidin-4-il)-metilamin
ao) 3-(1 -Boc-azetidin-3^lmetoksi)-5-trifluorometil-fenilamin ap) 4-terc-butil-3-(1-Boc-pirolidin-3-ilmetoksi)-fenilamin; M+H 385
aq) 4-terc-butil-3-(1-Boc-azetidin-3-ilmetoksi)-fenilamin; M+Na 357
ar) (S) 4-terc-butil-3-{1-Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-fenilamin; M+Na 371
as) 3-terc-butil-4-(4-Boc-piperazin-1 -il)-fenilamin
at) 3-(1 -metil-piperidin-4-il)-54rifluorometil-fenilamin
au) 3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-ilamin
av) 3,9,9-trimetil-2,34,4a,9,9a-heksahidro-1H-3-aza-fluoren-6-ilamin aw) 4-[1-rnetil-1-(1-metil-pipeirdin-4-il)-etil]-fenilamin, dobijen je koristeći EtOH
kao rastvarao
ax) 4-terc-butil-3-(4-pirolidin-1 -il-but-1 -enil)-fenilamin
ay) (R) 3-(1 -Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-5-trifluorometil-fenilamin az) (S) 3-(1 -Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-5-trifluorometil-fenilamin
Preparat IV. 1 - Boc- 4-( 34( 2- fluoro- piirdin- 3- kartoonil)- amino1- 5- tj1fluorornetil-
fenoksiVpiperidin
Rastvori se 1-Boc-4-(3-amino-5-trifluorometil-fenksi)-piperidin (4,37 g) u CH2C2(100 ml_), pa se doda NaHC03(2,4 g, Baker). Doda se 2-fluoropiridin-3-karbonilhlorid (2,12 g), pa se reakcija 2,5 h meša na ST. Reakcija se filtrira, pa koncentriše pod vakuumom, dajući žutu penu. (30%). Doda se EtOAc/heksan, pa se zatim 1 -Boc-4-{3-[(2-fluoro-piridin-3-karbonil)-amino-5-trifluorometil-fenoksi}-piperidin istaloži kao beličasta čvrsta supstanca.
Sledeća jedinjenja se dobijaju slično gore opisanoj proceduri:
a) 2-fluoro-N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid
b) N-[4-terc-butil-3-(2-pipeirdin-1-il-etoksi)-fenil]-2-fluoro-nikotinamid
c) N-[3,3-dimetil-1 -(1 -metil-piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-2-fluoro-nikotinamid d) N-[1 -(2-dimetilamino-acetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-2-fluoro nikotinamid e) N-[3,3-dimetil-1-(2-(Boc-amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-fluoronikotinamid f) N-(4-acetil-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-il)-2-fluoronikotinamid; M+H 344,5; Izračunato 343,4 g) 2-fluoro-N-(2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-il)-nikotinamid, M+H 316,2; Izrač. 315,1 h) N-(2,2,-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-il)-2-fluoronikotinamid; M+H 316,1; Izrač. 315,10
i) 2-fluoro-N-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid; M+H 481; Izrač. 480
j) 2-fluoro-N-(2-Boc-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il)-nikotinamid;
M+H 400
k) 2-fluoro-N-[3-{4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-pentafluoroetil-fenil]-nikotinamid; M+H 447,0; Izrač. 446.
I) 2-fluoro-N-(3-morfolin-4-ilmetil-4-pentafluoroetil-fenil)-nikotinamid
m) 2-fluoro-N-[4-jodofenil]-nikotinamid
n) 2-fluoro-N-(4,4-dimetil-1 -okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il)-nikotinamid; M+H 314,0; Izrač. 311
o) 2-fluoro-N-[3-(4-Boc-piperazin-1-karbonil)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid; M+H 495
p) 2-fluoro-N-[3-(4-Boc-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-
nikotinamid; M+H 483,3; Izrač. 482
q) N-(2-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il)-2-fluoronikotinamid; M+H 430,0
r) N-[3,3-dimetil-1 -(1 -metil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-2-fluoro-nikotinamid; M+H 383,2; Izrač. 382,5
s) N-(4-terc-butilfenil)-2-fluoronikotinamid
t) N-(4-trifluorometilfenil)-2-fluoronikotinamid
u) 2-fluoro-N-[3-(1-Boc-azetidin-3-ilmetoksi)-5-trifluorometil-fenil]-
nikotinamid; M-H 468,2; Izrač. 469,16
v) 2-fluoro-N-[3-(1-Boc-azetidin-3-ilmetoksi)-4-terc-butil-fenil]-nikotinamid w) (S) N-[4-terc-butil-3-(1 -Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-fenil]-2-fluoro-nikotinamid;
M+Na 494
x) N-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-5-trifluorometil-fenil]-2-fluoro-nikotinamid,
dobijen je sa K2CO3, umesto sa NaHC03.
y) N-(3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-2-fluoro-nikotinamid z) 2-fluoro-N-(3,9,9-trimetil-2,3,4,4a,9,9a-heksahidro-1H-3-aza-fluoren-6-il]-nikotinamid
aa) 2-fluoro-N-{4-[1 -metil-1 -(1 -metil-piperidin-4-iL)-etil]-fenil}-nikotinamid ab) N-[3,3-dimetil-1 -(1 -Boc-piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-2-fluoro-nikotinamid.
Preparat V. 1 - Boc- 4-{ 3- f( 2- hloro- piridin- 3- karbonil)- amino1- 5- trifluorometil-
fenoksil- piperidin
Iz 1-Boc-4-(3-amino-5-trifluorometil-fenoksi)-piperidina i 2-hloropiridin-3-karbonilhlorida dobije se 1 -Boc-4-(3-[(2-hloro-piridin-3-karbonil)-amino]-5-trifluorometil-fenoksi}piperidin, po sličnoj proceduri koja je opisana u Preparatu za dobijanje 1 -Boc-4-{3-[(2-fluoro-piirdin-3-karbonil)-amino]-5-trifluorometil-fenoksijpiperidina.
Sledeća jedinjenja su dobijena slično proceduri koja je navedena gore:
a) N-(4-terc-butil-3-nitro-fenil)-2-hloro-nikotinamid
b) 2-hloro-N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid
c) 2-hloro-N-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid
d) 2-hloro-N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid
e) 2-hloro-N-[3-(1-metil-pipeirdin-4-ilmetoksi)-4-pentafluoroetil-fenil]-nikotinamid f) 2-hloro-N-[3-(1-izopropil-piperidin-4-ilmetoksi)-4-pentafluoro-fenil]-nikotinamid
g) (S) 2-hloro-N-[4-(oksiranilmetoksi)-3-pentafIuoroetil-fenil]nikotinamid
h) 2-hloro-N-[3-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-4-trifluorometil-fenil]-nikotinam i) 2-hloro-N-[3-(2-piperidin-1-il-etoksi)-4-pentafluoroetil-fenil]-nikotinamid
j) (R) 2-hloro-N-[3-(1 -Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-4-pentafluoroetil-fenil]-nikotinamid
k) (S) 2-hloro-N-[3-(1 -Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-4-pentafluoroetil-fenil]-nikotinamid
I) (R) 2-hloro-N-[3-(1 -metil-pirolidin-2-ilmetoksi)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid
m) (S) 2-hloro-N-[3-(1 -metil-pirolidin-2-ilmetoksi)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid
n) (R) 2-hloro-N-[4-(oksiranilmetoksi)-3-pentafluoroetil-fenil]-nikotinamid o) (R) sirćetna kiselina 2-{5-[(2-hloro-piridin-3-karbonil)-amino]-2-pentafluoroetil-fenoksi}-1 -pirolidin-1 -il-etilestar
p) 2-hloro-N-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid q) 2-hloro-N-[2-(4-metoksi-benzil)-4,4-dimetil-1 -okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il]-nikotinamid; M+H 450,2; Izrač. 449
r) 2-hloro-N-(4,4-dimetil-1 -okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il]-nikotinamid;
M+H 330,1; Izrač. 329
s) 2-hloro-N-[3-(4-Boc-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid t) 2-{3-[(2-hloro-piridin-3-karbonil)-amino]fenil}-2-metil-propionska kiselina
metilestar; M+H 405
u) N-{4-terc-butil-3-[2-(1-Boc-piperidin-4-il)-etil]-fenil}-2-hloro-nikotinamid;
M+Na 524; Izrač. 501,1
v) N-[3,3-dimetil-1,1 -diokso-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]izotiazol-6-il]-2-hloro-nikotinamid
w) N-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidro-naft-6-il]-2-hloro-nikotinamid x) 2-hloro-N-[3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il]-2-hloro-nikotinamid y) 2-hloro-N-[3-(1-Boc-piperidin-4-iloksi)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid z) 2-hloro-N-[3-(1-metil-piperidini^-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid aa) 2-hloro-N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-feni]-nikotinamid ab) N-[4-terc-butil-3-(4-ppirolidin-1 -il-but-1 -enil)-fenil]-2-hloro-nikotinamid
ac) (R) 2-hloro-N-[3-(1 -Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid
ad) (S) 2-hloro-N-[3-(1-Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid.
Pre<p>arat VI. 1 - Boc- 2^ 34( 2- fluoro- piridin- 3- kartoonin- aminol- 5- trifluorometil-
fenoksimetiD- pirolidin
Dobijen je 1 -Boc-243-[(2-fluoro-piiidin-3-karbonil)-amino]-5-trifluorometil-fenoksmetil}-pirolidin iz 1-Boc-2-(3-amino-5-trifluorometil-fenoksimetil)-pirolidina, po sličnoj proceduri koja je opisana u Preparatu za dobijanje 1-Boc-4-{3-[(2-fluoro-piridin-3-kaitJonN)-amino]-5-trifluorometil-fenoksi}-piperidina.
Preparat VII. 2-( 3- nitro- 5- trifluorometil- fenoksimetil)- pirolidin
Rastvori se 1-Boc-2-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoksimetil)-pirolidin (2,35 g) u CH2CI2(60 mL), pa se doda TFA (20 mL). Posle 1 h mešanja na ST smeša se koncentriše pod vakuumom, dajući 2-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoksimetil)-pirolidin kao ulje, koje očvrsne pri stajanju. Ovaj materijal se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Sledeća jedinjenja se dobijaju slično proceduri koja je opisana gore:
a) (4-aminometil-pirimidin-2-il)-(3-morfolin-4-il-propil)-amin
b) (4-aminometil-pirimidin-2-il)-[2-(1-metil-pirolidin-2-il)-etil]-amin.
Preparat VIII. 1 - metil- 2-( 3- nitro- 5- trifluorometil- fenoksimetinpirolidin
Rastvori se 2-(3-nitro-5-trilfuorometil-fenoksimetil)-pirolidin (6 mmol) u CH3CN (20 mL), pa se doda formaldehid (2,4 mL, 37% u vodi). Doda se NaBH3CN (607 mg), uz opažanje egzotermnog efekta. Prati se pH svakih 15 min i podešava na~7 sa AcOH. Posle 45 min smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak rastvori u EtOAc, pa opere sa 6M NaOH, 1M NaOH i 2M HCI (3*). Sjedini se kiselina od ispiranja, podesi se pH na -10 sa čvrstim Na2C03, pa ekstrahuje sa ETOAc (2x). EtOAc frakcije se sjedine, osuše sa Na2S04i prečiste fleš hromatografijom (Si02, 95:5:0,5 CH2CI2:MeOH:NH4OH), dajući 1-metil-2-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoksimetil)-pirolidin.
Sledeća jedinjenja se dobijaju slično proceduri koja je opisana gore:
a) 2-(1 -metilpiperidin-4-il)-etanol
b) 2^3-[(2-fluoro-piridin-3-kaitjonil)-amino]-5-tjTfluorometil-fenoksimetil}-1-metilpirolidin.
Preparat IX. 4- terc- butil- 3- nitro- fenilamin
Smeša 1,3-dinitro-4-terc-butilbenzena (10,0 g) u H20 (56 mL) se zagreva pod relfuksom. Tokom 1 h, kroz levak za ukapavanje, dodaje se smeša Na2S (21,42
g) i sumpora (2,85 g) u H20 (34 mL). Reakcija se 1,5 h drži pod refluksom, zatim ohladi na ST, pa ekstrahuje sa EtOAc. Sjedine se organski ekstrakti i operu sa
H20, rastvorom soli, osuše iznad MgS04i koncentrišu pod vakuumom, dajući 4-terc-butil-3-nitro-fenilamin, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Preparat X. N-( 3- bromo- 5- trifluorometil- fenil)- acetamid
Rastvori se 3-bromo-5-(trifluorometil)fenilamin (5 g, Alfa-Aesar) u AcOH (140 mL), pa se doda Ac20 (5,9 mL; Aldrich). Reakcija se meša preko noći na ST. Ova smeša se lagano dodaje u H20 (-700 mL), formirajući beli talog. Ovaj talog se izoluje filtriranjem, opere vodom i suši pod vakuumom, dajući N-(3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-acetamid.
Preparat XI. N- r3-( 3- piperidin- 1 - il- propil)- 5- trifluorometil- fenill- acetamid
Alilpiperidin (1,96 g, Lancaster), rastvoren u 0,5M 9-BBN u THF (31,2 mL) degasira se pod vakuumom, zatim 1 h zagreva pd refluksom i ohladi na ST. Doda se Pd(dppf)CI2/CH2CI2u degasiranu smešu N-(3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-acetamida, K2C03(9,8 g), DMF (32,1 mL) i H20 (3 mL). Tokom 3 h dodaje se rastvor alilpiperida zagrejan na 60°C. Posle hlađenja na ST i ponovnog grejanja 6 h na 60°C, smeša se ohladi na ST i prespe u H20. Ova smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2*), pa se porcije EtOAc operu sa 2M HCI (2*) i rastvorom soli. Sjedine se vodene faze, a pH im se podesi na -11 sa NaOH (15%), formirajući zamućenu suspenziju. Ova zamućena suspenzija se ekstrahuje sa EtOAc (2*), a deo EtOAc se osuši sa Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom (Si02, 95:5:0,5, CH2CI2:MeOH:NH4OH), dajući N-[3-(3-pipeirdin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamid, kao mrko ulje koje očvrsne pod vakuumom.
Sledeća jedinjenja se dobijaju slično proceduri koja je opisana gore:
a) N-(3-morflin-4-ilpropil-5-tirfluorometil-fenil)-acetamid, iz 4-alil-morfolina
b) N-(3-(1 -metilpiperidin-4-ilmetil-5-trifluorometil-fenil)-acetamid, iz
4-metilen-piperidina.
Preparat XII. 3-( 3- piperidin- 1- il- propil)- 5- trifluorometil- fenilamin
Rastvori se N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamid (1,33 g) u EtOH (40 mL), pa se doda 12M HCI (40 mL). Posle mešanja preko noći na 70°C i ST, smeša se koncentriše pod vakuumom, dajući 3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenilamin, kao mrko ulje.
Sledeća jedinjenja su dobijena slično proceduri koja je opisana gore:
a) 3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol; M+H 193,1, izračun. 192,2
b) 3-(1 -metil-piperidin-4-ilmetil)-5-trifluorometil-fenilamin
c) 3-morfolin-4-ilmetil-5-trifluorometil-fenil-fenilamin.
Preparat XIII. 3, 3- dimetil- 6- nitro- 1- piperidin^ 4- ilmetil- 2, 3- dihidro- 1 H- indol
Rastvori se 3,3-dimetil-1-(1-Boc-pipeirdin-4-ilmetil)-6-nitro-2,3-dihidro-1 H-indol u HCI/EtOAc, pa se 2 h meša. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, pa raspodeli između 1,2-dihloroetana i 1M NaOH. Odvoji se organski sloj, opere rastvorom soli, osuši (Na2S04) i filtrira. Ovaj materijal se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Preparat XIV. N- r3-( 3- morfolin- 4- il- propil)- 5- trifluorometil- fenil1- acetamid
Iz alilmorfolina i N-(3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-acetamida dobije se N-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamid, slično kao što je opisano u Preparatu za dobijanje N-[3-(3-piperidin-1 -il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida.
Preparat XV. 3-( 3- morfolin- 4- il- propil)- 5- trifluorometil- fenilamin
Iz N-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-fenlil)-acetamida se dobije 3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-fenilamin, slično kao što je opisano u Preparatu za dobijanje 3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenilamina.
Preparat XVI. 1- metil- 4- metilen- piperidin
Suspenduje se Ph3PCH3l (50 g, Aldrich) u Et20 (20 mL), pa se u kapima dodaje butiMitijum (77,3 mL, 1,6M u heksanima, Aldrich). Ova reakcija se 2 h meša na ST, a zatim se lagano dodaje 1 -metilpiperidin (12,3 mL, Aldrich). Talog se odvoji filtriranjem, a zapemina smanji na -400 mL, pa se nastali talog odvoji filtriranjem. Et20 se opere sa H20 (2*) i 2M HCI (4*). a 6M NaOH podesi se pH tečnosti od ispiranja kiselinom na -11, pa se zatim ekstrahuje sa CH2CI2(4*). Suši se CH2CI2od pranja sa Na2S04, pa se na hladno koncentriše pod vakuumom, dajući 1 -metil-4-metilen-piperidin, koji se koristi kao takav.
Preparat XVII. N- f3-( 1- metilpiperidin- 4- il)- 5- trifluorometil- fenin- acetamid
Dobije se N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-trifluorometil-fenil]-acetamid iz 1-metil-4-metilen-piperidina i N-(3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-acetamida slčno kao što je opisano u preparatu za dobijanje N-[3-(3-pipeirdin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenilj-acetamida.
Preparat XVIII. 3-( 1 - metilpiperidin- 4- ilV5- trifluorometil- fenilamin
Dobije se 3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-trifluorometil-fenilamin iz N-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida slično proceduri koja je opisana u Preparatu za dobijanje 3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenilamina.
Preparat XIX. 2-( 1- metilpiperidin- 4- il- oksi)- 4- piridilkarbonitril
Rastvori se 4-hidroksi-1 -metilpiperidin (25,4 g) u THF (50 mL) u balonu sa okruglim dnom od 100 mL. U balon se lagano dodaje NaH/smeša u mineralnom ulju (9,58 g), pa se meša 20 min. U smešu se doda se 2-hloro-4-cijanopiridin, pa se meša na ST sve do završetka. Smeša se razblaži sa EtOAc, pa se doda H20 da se neutrališe smeša, a sadržaj se prebaci u levak za razdvajanje. Sakupi se organska faza, a vodena faza se dva puta opere sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad Na2S04, filtriraju i zatim koncentrišu pod vakuumom. Smeša se zatim ponovo rastvori u CH2CI2, doda 10% HCI (300 mL), a smeša prebaci u levak za razdvajanje. Organska faza se ekstrahuje, pa se u levak za razdvajanje doda EtOAc zajedno sa 300 mL 5M NaOH. Odvoji se organska faza, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 2-(1-metilpiperidin-4-iloksi)-4-piridilkarboitril, kao mrku čvrstu supstancu. ESI (M+H) = 218.
Sledeća jedinjenja se dobijaju slično proceduri koja je opisana gore:
a) 2-(1 -(metilpiperidin-4-ilmetojksi)-4-piridilkarbonitril; M+H 232,1 ;
Izrač. 231,1
b) 2-(1-benzhidril-azetidin-3-il-oksi)-4-piridilkarbonitril; M+H 342,2;
Izrač. 341.2
c) 2-(1 -metilpiperidin-4-iletoksi)-4-piridilkarbonitril
d) 2-(1 -pirolidiniletoksi)-4-piridilkarbonitril
e) 2-(1 -metilpirolin-2-iletoksi)-4-piridilkarbonitril
f) 2-[2-(1 -Boc-azetidin-3-il)-etoksi]-4-piridilkart>onitril.
Preparat XX. [ 2-( 1- metilpiperidin- 4- iloksi)- piridin- 4- inmetilamin bis hidrohlorid
Razblaži se [2-(1-metilpiperidin-4-iloksi)-piridin-4-il]metilamin sa Et20 (50 mL), pa se doda 1M HCI/Et20 (47 mL). Sud se rotira dok se formira talog.
Preparat XXI. 2-( 2- morfolin- 4- il- etoksi)- 4- piridilkarboniril
Dobija se 2-(2-morfolin^-il-etoksi)-4-piridilkarbonitril iz 2-hloro-4-cijanopiridina i 2-morfolin-4-il-etanola, po porceduri koja je slična onoj koja je opisana u preparatu za dobijanje 2-(1-metilpiperidin-4-il-oksi)-4-piridilkarbonitrila. Hidrohloridna so se dobija slično onome što je opisano za [2-(1-metilpiperidin-4-iloksi)-piridin-4-il]metilamin bis hidrohlorid.
Preparat XXII. 2- morfolin- 4- il- propanol
Doda se LAH u prahu (1,6 g) u balon sa atmosferom N2, a odmah zatim THF (50 mL). Ova mseša se ohladi na 0°C, u kapima dodaje metil 2-morfolin-4-il-propionat (5 g), pa se reakciona smeša meša na 0°C. Posle 1 h smeša se obradi, dodavanjem vode (44 mL), 2M NaOH (44 mL), zatim vode (44 mL, *3). Posle 30 min mešanja, smeša se filtrira kroz Celite<®>, a organska faza se koncentriše pod vakuumom, dajući 2-morfolin-4-il-propanol, kao bezbojno ulje.
Sledeće jedinjenje se dobija slično proceduri koja je opisana gore:
a) (1-metil-piperidin-4-il)-metanol; M+H 130,2; Izrač. 129,1
Preparat XXIII. 2-( 2- morfolin- 4- il- propoksi)- 4- piridilkarbonitril
Dobija se 2-(2-morfolin-4-il-propoksi)-4-piridilkarbonitril iz 2-hloro-4-cijanopiridina i 2-morfolin-4-il-propanola po sličnoj proceduri koja je opisana u Preparatu za dobijanje 2-(1 -metilpiperidin-4-iloksi)-4-piridilkarbonitrila.
Pre<p>arat XXIV. 2-( 1- metil- pirolidin- 2- ilmetoksi)- 4- piridilkarbonitril
Dobija se 2-(1-metil-pirolidin-2-ilmetoksi)-4-piridilkarbonitril iz 2-hloro-4-cijanopiridina i 1-metil-pirolidin-2-ilmetanola po sličnoj proceduri koja je opisana u Preparatu za dobijanje 2-(1-metilpiperidin-4-iloksi)-4-piridilkarbonitrila. ESI MS: (M+H) = 218.
Preparat XXV. 2-( 3- morfolin- 4Hl- propilamino)- 4- piridilkarbonitril
U balon napunjen sa 2-hloro-4-cijanopiridinom (2,0 g) doda se aminopropilmorfolin (2,11 mL). Ova smeša se 5 h zagreva na 79°C i meša. Posle
5 h reakcija nije završena. Smeša se zatim zagreva preko noći na 60°C. Sirovo jedinjenje se prečisti na silikagelu (gradijent 1-5% MeOH/CH2CI2). ESI MS: (M+H) = 247, (M-H) = 245.
Preparat XXVI. 5- nitro- 2- pentafluoroetilfenol
Kombinuju se 2-metoksi-4-nitro-1-pentafluoroetilbenzen (9,35 g) i piridin hidrohlorid u balonu sa okruglim dnom, zatim se zagrevaju 1 h na 210°C, pa ohlade na ST. Smeša se razblažuje sa EtOAc i 2M HCI (>500 mL), dok se sav ostatak ne rastvori. Odvoji se organski sloj, opere sa HCI (2*) i konentriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori u heksanima i Et20, opere sa 2M HCI i zatim rastvorom soli. Osušeni organski sloj iznad Na2S04, filtriran, koncentrisan pod vakuumom i sušen pod visokim vakuumom daje 5-nitro-2-pentafluorometilfenol.
Preparat XXVII. 2- terc- butil- 5- nitro- anilin
U trogrlom balonu od 500 mL sumpornoj kiselini (98%, 389 mL) se doda 2-terc-butilanilin (40,6 mL). Reakcija se ohladi na -10°C, pa se svakih 6 min dodaje KNO3u alikvotima od 3,89 g, ukupno 10 alikvota. Pokušava se da se temperatura održi između -5°C i -10°C. Posle poslednjeg dodavanja KN03, reakcija se meša 5 min, a zatim prespe na led (50 g). Crna smeša se razblaži vodom, pa ekstrahuje sa EtOAc. Vodeni sloj se lagano učini baznim sa čvrstim NaOH, a zatim ekstrahuje sa EtOAc (2x). Sjedinjeni organski slojevi se operu sa
i 6M NaOH, a zatim sa smešom 6M NaOH i rastvora soli, osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući siovi 2-terc-butil-5-nitro-anilin, kao tamno crveno-cmo ulje, koje očvrsne stajanjem na ST. Ovaj sirovi materijal se triturira sa oko 130 mL heksana. Posle dekantovanja heksana, materijal se osuši, dajući tamnu crveno-crnu čvrstu supstancu.
Preparat XXVI11. 2- terc- butil- 5- nitrofenol
U balonu sa okruglim dnom od 250 mL doda se 20 mL koncentrovane H2S04u 2-terc-butil-5-nitro-anilinu (7,15 g), tako što se kiselina dodaje u alikvotima od 5 mL, pa sonikuje uz povremeno zagrevanje, sve dok sav polazni anilin ne pređe u rastvor. Uz mešanje doda se voda (84 mL), a reakcija se zatim ohladi na 0°C, formirajući žuto-oranž suspenziju. Ovoj suspenziji se u kapima dodaje rastvor NaN02(2,792 g) u vodi (11,2 mL), pa se 5 min meša. Višak NaN02se neutrališe ureom, a zatim se zamućeni rastvor prebaci u trogrti balon okruglog dna od 500 mL, pa se doda 17 mL 1:2 rastvora H2S04:H20, i zagreva pod refluksom. Dok se obavlja zagrevanje pod refluksom, dodaju se sledeći alikvoti rastvora: 5 mL 1:2 H2S04;H20, pa 7 mL 1:2 rastvora H2S04:H20 i još 10 mL 1:2 rastvora H2S04:H20. smeša se ohladi na ST, uz formiranje crnog sloja koji pliva iznad vodenog sloja. Ovaj crni sloj se razblaži sa EtOAc (300 mL) i odvoji. Organski sloj se opere vodom i zatim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom. Sirovo ulje se prečisti na koloni sa silikagelom, sa 8% EtOAc/ heksani. Posle sušenja pod vakuumom, izoluje se 2-terc-butil-5-nitrofenol kao mrka čvrsta supstanca.
Preparat XXIX. 1- metilpiperidin- 4- karboksilna kiselina etilestar
Rastvori se na ST piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar (78 g) u MeOH (1,2 L) zatim dodaju formaldehid (37%, 90 mL) i sirćetna kiselina (42 mL), pa se mešaju 2 h. Ova smeša se ohladi na 0°C, doda se NaCNBH3(70 g), a smeša se 20 min meša na 0°C, pa preko noći na ST. Smeša se ohladi na 0°C, pa tretira sa 6M NaOH. Smeša se koncentriše pod vakuumom do vodenog sloja, koji se ekstrahuje sa EtOAc (4*), opere rastvorom soli, osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom, dajući 1 -metilpipridin-4-karboksilna kiselina etilestar.
Sledeće jedinjenje se dobija slično proceduri koja je opisana gore:
a) (1-metil-piperidin-4-il)-metanol M+H 130,2; izrač. 129,1.
Preparat XXX. N-[ 4- terc- butil- 3-( 1 - metil- piperidin- 4- ilmetoksi)- fenil]- 2-
hloro- nikotinamid
Dobija se N-[4-terc-butil-3-(1 -metil-piperidin-4-ilmetoksi)-fenil]-2-hloro-nikotinamid iz 4-terc-butil-3-(1-metil-pipeirdin-4-ilmetoksi)-fenilamina po sličnoj poroceduri koja je opisana za dobijanje 1-Boc-4-{3-[(2-hloro-piirdi-3-karbonil)-amino]-5-trifluorometil-fenoksi}-piperidina.
Prpeparat XXXI. 1 - r2-( 2- terc- butil- 5- nitro- fenoksi)- etil1- piperidin
U 2-terc-butil-5-nitrofenol (1,01 g) i K2C03(1,72 g) dodaju se aceton (35 mL) i voda (10,5 mL), a zatim 1-(2-hloroetil)piperidin HCI (1,909 g) i TBAI (153 mg). Smeša se pod refluksom meša preko noći. Doda se još K2CO3(850 mg) i 1-(2-hloroetil)-piperidina-HCI (950 mg), pa se smeša 6 h zagreva pod refluksom. Smeša se koncentriše pod vakuumom do vodenog sloja, koji se zakiseli sa 2M HCI, pa ekstrahuje sa EtOAc. Vodeni sloj se učini baznim sa 5M NaOH, pa opere sa CH2CI2(3x). Sjedinjeni organski slojevi se operu rastvorom soli i 1M NaOH i osuše iznad Na2S04. Sloj EtOAc opran sa 2M NaOH / rastvorom soli, osuši se iznad Na2S04. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, sa 15% EtOAc/heksani, dajući 1-[2-(2-terc-butil-5-nitro-fnoksi)-etil]-piperidin, kao svetlo-oker čvrstu supstancu. (M+1) = 307,3.
Preparat XXXII. 1- Boc- piperidin- 4- karbokslna kiselina etilestar
U mešani rastvor piperidin-4-karboksilna kiselina etilestra (23,5 g) u EtOAc (118 mL), na 0°C, u kapima se dodaje Boc20 u EtOAc (60 mL). Reakcija se zagreje na ST, pa se meša preko noći. Reakcija se opere vodom, 0,1M HCI, vodom, NaHC03i rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Tečnost se suši pod vakuumom, dajući 1-Boc-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar.
Sledeća jedinjenja se dobijaju sličnom procedurom koja je opisana gore:
a) N-Boc-(2-hloropirimidin-4-iL)-metilamin
b) 1 -(2-terc-butil-4-nitrofenil)-4-Boc-piperazin
c) 1 -Boc-azetidin-3-karbokslna kiselina
d) 1-Boc-4-hidroksimetil-piperidin, koristeći TEA.
Preparat XXXIII. 1- Boc- 4- hidroksimetil- piperidin
Dobije se 1-Boc-4-hidroksimetil-piperidin iz 1 -Boc-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestra, sličnom procedurom koja je opisana za dobijanje 2-morfolin-4-il-propanola.
Preparat XXXIV. 1- Boc- 4- metilsulfoniloksimetil- piperidin
Rastvori se 1-Boc-4-hidroksimetil-piperidin u anhidrovanom CH2CI2(50 mL) i TEA (4,5 mL), pa se ohladi na 0°C. Doda se mezilhlorid (840 uL), pa se smeša 15 min meša, a zatim 45 min na ST. Smeša se opere rastvorom soli / 1M HCI, a zatim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, koncentriše pod vakuumom i osuši pod visokim vakuumom, dajući 1-Boc-4-metilsulfoniloksimetil-piperidin, kao žuto-oranž gusto ulje.
Sledeće jedinjenje se dobija slično proceduri koja je opisana gore:
a) 1 -Boc-3-metilsulfoniloksimetil-azetidin.
Pre<p>arat XXXV. 1 - Boc- 4-( 3- nitro- 6- pentafluoroetil- fenoksimetil)- piperidin
U gustu suspenziju 60% NaH, suspendovanog u DMF (30 mL), na ST, doda se rastvor 5-nitro-2-pentafluoroetil-fenola (3,6 g) u 5 mL DMF. Tamnocrvena smeša se 10 min meša na ST, a zatim se doda rastvor 1-Boc-4-metilsulfoniloksimetil-piperidina (3,1 g) u 5 mL DMF. Reakcija se meša na 60°C i 95°C. Posle 1 h doda se 2,94 g K2CO3i meša preko noći na 105°C. Posle hlađenja na ST reakcija se razblaži heksanima i 1M NaOH. Razdvojeni slojevi i opran organski sloj sa 1M NaOH i rastvorom soli, osuši se iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silikagelom, sa 8% EtOAc/heksani, daje 1-Boc-4-(3-nitro-6-pentafluoroetil-fenoksimetil)-piperidin. kao svetložuto gusto ulje.
Preparat XXXVI. 4-( 3- nitro- 6- pentafluoroetil- fenoksimetin- piperidin
Dobija se 4-(3-nitro-6-pentafluoroetil-fenoksimetil)-piperidin iz 1-Boc-4-(3-nitro-6-pentafluoroetil-fenoksimetil)-piperidina slčnom procedurom koja je opisana za dobijanje 2-(3-nitro-5-trrfluorometil-fenoksimetil)-pirolidina.
Preparat XXXVI I. 1 - metil- 4-( 3- nitro- 6- pentafluoroetil- fenoksimeti0- piperidin
Rastvori se 4-(3-nitro-6-pentafluoroetil-fenoksimetil)-piperidin (316,5 mg) u 2,7 mL acetonitrila, pa se zatim doda 37% fonmaldehid/H20 (360 uL) i potom NaBH3CN (90 mg). Posle dodavanja NaCNBH3opazi se blag egzotermni efekat. Reakcija se meša na ST, a pH se održava na~7 dodavanjem glacijalne sirćetne kiseline u kapima. Posle oko 1 h, smeša se koncentriše pod vakuumom, tretira sa 8 mL 2M KOH, pa ekstrahuje 2x10 mL Et20. Organski slojevi se operu sa 0,5 M KOH, a zatim sjedinjeni organski slojevi ekstrahuju 2x sa 1M HCI. Vodeni sloj se učini baznim sa čvrstim KOH, pa ekstrahuje 2x sa Et20. Ovaj organski sloj se zatim opere rastvorom soli / 1M NaOH, osuši iznad Na2S04, filtrira, koncentriše pod vakuumom i suši pod visokim vakuumom, dajući čisto jedinjenje.
Preparat XXXVIII. 1- izopropil- 4-( 5- nitro- 2- pentafluoroetil- fenoksimetil)- piperidin
Rastvori se 4-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoksimetil)-piperidin (646 mg) u 1,2-dihloroetanu (6,4 mL), zatim se doda aceton (136 pL), NaBH(OAc)3(541 mg) i konačno sirćetna kiselina (105 pL). Zamućeni žuti rastvor se meša preko noći na ST, pod N2. Doda se još 130 uL acetona, a sa mešanjem na ST se nastavi preko vikenda. Reakcija se tretira sa 30 mL 1M NaOH / H20, pa se meša 10 min. Ekstrahuje se sa Et20, a organski sloj se opere rastvorom soli, osuši iznad Na2S04lfiltrira i koncentriše pod vakuumom. Posle nekoliko sati sušenja pod visokim vakuumom, dobije se 1-izopropill-4-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoksimetil)-piperidin, kao žuto-oranž čvrsta supstanca.
Sledeća jedinjenja se dobijaju sličnom procedurom koja je opisana gore:
a) 3,3-dimetil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-6-nitro-2,3-dihidro-1 H-indol, dobijen je korišćenjem 1 -metil-pipeirdin-4-ona; M+H 290; Izrač. 289,4 b) 3,3-dimetil-1 -(1 -Boc-piperidin-4-ilmetil)-6-nitro-2,3-dihidro-1 H-indol,
korišćenjem 1 -Boc-4-formil-piperidina.
Preparat XXXIX. 3. 3- dimetil- 1 -( 1 - metil- piperidin- 4- ilmetin- 6- nitro-2. 3- dihidro- 1 H- indol
Tretira se 3,3-dimetil-1-piperidin-4-ilmetil-6-nitro-2,3-dihidro-1 H-indol sa viškom formaldehida i sa NaBH(OAc)3, pa se preko noći meša na ST. Reakcija se tretira sa MeOH, pa koncentriše pod vakuumom. Ostatak se raspodeli između EtOAc i 1M NaOH. Odvoji se organski sloj, opere rastvorom soli, osuši (Na2S04), filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje.
Preparat XL. ( S) 2-( 5- nitro- 2- pentafluoroetil- fenoksimetil)- oksiran
Pomešaju se 5-nitro-2-pentafluorometilfenol (2,69 g), DMF (25 mL), K2C03(3,03 g) i (S) toluen-4-sulfonska kiselina oksiranil-metilestar (2,27 g), pa se ta smeša meša na 90°C. Posle oko 4 h smeša se ohladi, razblaži sa EtOAc, opere vodom,
1M NaOH (2x), 1M HCI i zatim rastvorom soli. Osuši se iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti na koloni sa silikagelom, sa 5% EtOAc/heksan, pa suši pod visokim vakuumom, dajući (S)-2-(5-nitro-2-pentafluoroetl-fenoksimetil)-oksiran.
Sledeće jedinjenje se dobije sličnom procedurom koja je opisana gore:
a) (R)-2-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoksimetil)-oksiran.
Pre<p>arat XLI.( S )2- hloro- N- f3-( 2- hidroksi- 3- pirolidin- 1- il- propoksiM-
pentafluoroetil- feniN- nikotinamid
Doda se pirolidin (285 uL) (S) 2-hloro-N-[4-(2-oksiranilmetoksi)-3-pentafluoroetil-fenilj-nikotinamidu (1,11 g) u zatvorenom sudu. Posle 12 h smeša se koncentriše pod vakuumom i prečisti na koloni sa silikagelom (5:95:0,5 MeOH:CH2CI2: NH4OH, pa 8:92:1 MeOH:CH2CI2:NH4OH). Koncentrisanje pod vakuumom i sušenje pod visokim vakuumom daje čisto jedinjenje.
Sledeće jedinjenje se dobija sličnom procedurom koja je opisana gore:
a) (R) 1 -(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoksi)-3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol.
Preparat XLII. 5- nitro- 2- trifluorometilanizol
Ohladi se na -40°C 140 mL piridina u velikom sudu koji može da se hermetizuje. Iz cilindra sa gasom, koji je preko noći držan u frizeru, barbotira se trifluorometiljodid. Posle dodavanja ICF3, koje je trajalo 20 min, doda se 2-jodo-5-nitroanizol (24,63 g) i prah bakra (67,25 g). Hermetizuje se sud, pa se snažno meša 22 h na 140°C. Posle hlađenja na -50°C, reakcioni sud se pažljivo otvori i prespe u led i Et20. Ponavlja se pranje sa Et20 i vodom. Ostavi se smeša led-Et20 da se zagreje na ST. Razdvoje se slojevi, organski sloj opere sa 1M HCI (3*), zatim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Materijal se eluira kroz sloj silikagela (4,5:1 heksan:CH2CI2) dajući 5-nitro-2-trifluorometilanizol.
Preparat XLI11. 1 - r2-( 5- nitro- 2- trifluorometilfenoksi) etillpirolidin
Dobija se 1-[2-(5-nitro-2-trifluorometilfenoksi)etil]-pirolidin iz 5-nitro-2-trifluorometil-fenola i 1-(2-hloroetil)pirolidina, sličnom procedurom koja je opisana za dobijanje 1 -[2-(2-terc-butil-5-nitro-fenoksi)-etil]-piperidina.
Pre<p>arat XLIV. 1 - r2-^ 5- nitro- 2- pentafluoroetil- fenoksi)- etin- piperidin
Dobija se 1-[2-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoksi)-etil]-piperidin iz 5-nitro-2-entafluoroetilfenola i 1-(2-hloroetil)piperidina, sličnom procedurom koja je opisana za dobijanje 1-[2-(2-terc-butil-5-nitro-fenoksi)-etil]-piperidina.
Preparat XLV. 3-( 1 - Boc- pirolidin- 2- ilmetoksi)- 4- pentafluoroetil- fenilamin
Dobije se 3-(2-pirolidin-1il-metoksi)-4-trifluorometil-fenilamin iz 1 -[2-(5-nitro-2-trifluorometilfenoksi)metil]-pirolidina, sličnom procedurom koja je opisana za dobijanje 1 -Boc-4-(3-amino-5-trifluorometil-fenoksi)-piperidina.
Pre<p>arat XLVI. 2- hloro- N- f3-( 2- pirolidin- 1 Hl- etoksiM- trifluorometil- fenill-
nikotinamid
Dobija se 2-hloro-N-[3-(2-pirolidin-1-il-eto iz 3-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-4-trifluorometil-fenilamina i 2-hloropiridin-3-karbonil hlorida, sličnom procedurom koja je opisana za dobijanje 1 -Boc-4-{3-[(2-hloropiridin-3-karbonil)-amino]-5-trifluorometil-fenoksi}-piperidina.
Preparat XLVII. ( R) Sorćetna kiselina 2-( 5- nitro- 2- pentafluoroetil- fenoksi)- 1 -
pirolidin- 1 - ilmetil- etilestar
Rastvorenom 1 -(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoksi)-3-pirolidin-1 -il-propan-2-olu (3,5
g) u CH2CI2(15 mL) doda se TEA (2,55 mL), pa se ohladi na 0°C. U kapima se dodaje acetilhorid (781,3 pL), formirajući suspenziju. Ova smeša se zagreje na
ST, pa se 1,5 h meša. Doda se još acetilhorida (200 pL), pa se smeša još sat meša. Smeša se razblaži sa CH2Cl2, pa opere sa zasić. NaHC03. Odvoji se organski sloj, opere rastvorom soli i ponovo ekstrahuje sa CH2CI2. Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti kroz kolonu sa silikagelom (5:94,5:0,5 MeOH:GH2Cl2:NH40H), dajući sirćetna kiselina 2-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoksi)-1-pirolidin-1-ilmetil-etilestar, kao žuto-mrko ulje.
Sledeća jedinjenja se dobijaju slično proceduri koja je opisana gore:
a) sirćetna kiselina 2-(5-amino-2-pentafluoroetil-fenoksi)-1 -pirolidin-1 - il-metil-etilestar b) 1 -(2,2-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-il)-etanon; M-N02206,4; Izrač. 250,1.
Preparat XLVIII. ( R) 2- hloro- N- r3-( 2- hidroksi- 2- pirolidin- 1 - il- propoksiM-
pentafluoroetil- fenill- nikotinamid
Rastvori se (R) sirćetna kiselina 2-(5-[(2-hloro-piridin-3-karbonil)-amino]-2-pentafluoroetil-fenoksi}-1-pirolidin-1-il-etilestar (408 mg) u MeOH (15 mL), pa se doda NH4OH (6 mL) i smeša 6 h meša na ST. Reakcija se koncentriše pod vakuumom i suši pod visokim vakuumom. Ostatak se prečisti na koloni sa silikagelom (8:92:0,6 MeOH:CH2Cl2:NH4OH). Prečišćene frakcije se koncentrišu pod vakuumom i ponovo osuše, dajući (R)-2-hloro-N-[3-(2-hidroksi-2-pirolidin-1 - il-etoksi)-4-pentafluoroetil-fenil]-nikotinamid, kao belu penu.
Preparat XLIX. 2- dimetilamino- 1 -( 3. 3- dimetil- 6- nitro- 2. 3- dihidro- indol- 1 - 8D-etanon
Rastvori se 3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-1 H-indol (5 g) u DMF (100 mL), pa se dodaju HOAt (3,89 g), dimetilaminsirćetna kiselina (5,83 g) i EDC (3,89 g). Reakcija se prekoo noći meša. Smeša se razblaži sa CH2CI2(1 L), pa opere zasićenim NaHC03(3x200 mL). Organski sloj se opere rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom (Si02, EtOAc do 5% MeOH/EtOAc), dajući naslovljeno jedinjenje.
Sledeće jedinjenje se dobija slično proceduri koja je opisana gore:
a) 1 -(3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1 -il)-2-(N-Boc-amino)-etanon.
Preparat L 1 -( 6- amino- 3. 3- dimetil- 2. 3. 4- dihidro- indol- 1 - iH- 2-( N- Boc- amino)- etanon
Rastvori se 1 -(3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1 -il)-2-(N-Boc-amino)-etanon (3,9 g) u EtOH (30 mL), pa se doda prah Fe (3,1 g), NH4CI (299 mg) i voda (5 mL). Reakcija se preko noći meša na 80°C. Reakcija se filtrira kroz Celite<®>, pa ispari MeOH. Ostatak se raspodeli između CH2CI2i zasić. NaHC03. Odvoji se organski sloj, opere rastvorom soli, osuši znad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom (Si02, 25% EtOAc/heksan). Prečišćene fakcije se koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao beli prah.
Sledeća jedinjenja se dobijaju slično proceduri koja je opisana gore:
a) 1 -(6-amino-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1 -il)-2-dimetilamino-etanon
b) 3,3-dimetil-1 -(1 -metil-pipeirdin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-ilamin
c) 3-(4HTietil-piperazin-lH'lmetil)-4-pentafluoroetil-fenilamin; M+H 324,2;
Izrač. 323.
d) 3,3-dimetil-1 -(1 -metil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-ilamin; M+H 259,6; Izrač. 259,3.
e) 3,3-dimetil-1,1-diokso-2,3-dihidro-1 H-116-benzo[d]izotiazol-6-ilamin
f) 1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidro-naft-6-ilamin
g) 3,3-dimetil-1 -(1 -Boc-piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-ilamin.
Preparat LI. 2- Boc- 4. 4- dimetil- 7- nitro- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- izohinolin
Rastvori se 4,4-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin (150 mg) u CH2CI2(3 mL), DIEA (100 pL), DMAP (208 mg) i Boc20 (204 mg), pa se ova smeša 6 h meša na ST. Reakcija se razblaži sa CH2CI2, opere zasić.NaHCC>3, osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše, dajući jedinjenje koje se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Sledeće jedinjenje se dobija slično proceduri koja je opisana gore, zamenjujući Ac20: a) 1-(4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-etanon; M+H 249,3.
Preparat LI I. 2- bromo- N-( 4- metoksi- t>enzin- 5- nitro- benzamid
Lagano se dodaje PMB-amin (5,35 mL) u CH2CI2(130 mL) u 2-bromo-5-nitro-benzoilhlorid (10,55 g) i NaHC03(9,6 g), pa se smeša 1 h meša na ST. Smeša se razblaži sa CH2CI2(1 L), filtrira, opere razblaženom HCI, osuši, ponovo filtrira, koncentriše i suši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. M+H 367. Izrač. 366.
Preparat LM I. 2- bromo- N-{ 4- metoksi- benzin- N-( 2- metil- alin- 5- nitro- benzamid
U suspenziju NaH (1,22 g) u DMF (130 mL) doda se 2-bromo-N-(4-metoksibenzil)-5-nitro-benzamid (6,2 g) u DMF (60 mL), na -78°C. Smeša se zagreje na 0°C, doda 3-bromo-2-metil-propen (4,57 g), pa se smeša 2 h meša na 0°C. Reakcija se prespe u led i vodu, ekstrahuje sa EtOAc (2x400mL), osuši iznad MgSCM, filtrira i koncentriše do DMF rastvora, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Preparat LIV. 2-( 4- metoksi- benzil)- 4. 4- dimetil- 7- nitro- 3. 4- dihidro- 2H-izohinolin- 1- on
Rastvori se 2-bromo-N-(4-metoksi-benzil)-N-(2-metj|-alil)-5-nitro-benzamid (23,4 mmol) u DMF (150 mL), pa se dodaju EUNCI (4,25 g), HC02Na (1,75 g) i NaOAc (4,99 g). Kroz rastvor se 10 min barbotira N2, a zatim doda Pd(OAc)2(490 mg), pa se smeša preko noći meša na 70°C. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc, opere zasić. NH4CI, osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše, dok se naslovljeno jedinjenje ne istaloži kao bela čvrsta supstanca.
Sledeća jedinjenja se dobijaju slično proceduri koja je opisana gore:
a) 3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-benzofuran, dobijen iz 1 -bromo-2-(2-metil-aliloksi)-4-nitro-benzena b) 3,9,9-trimetil-6-nitro-[1 -(2-bromo-4-nitro-fenil)-1 -metil-etil]-1 -metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin.
Preparat LV. 4. 4- dimetil- 7- nitro- 3. 4- dihidro- 2H- izohinolin- 1- on
Rastvori se 2-(4-metoksi-benzil)-4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-izohinlin-1 -on (2,0 g) u CH3CN (100 mL) i vodi (50 mL), pa se ohladi na 0°C. Doda se CAN (9,64 g), pa se reakcija 30 min meša na 0°C, zatim zagreje na ST i meša 6 h. Smeša se ekstrahuje sa CH2CI2(2*300 mL)opere zasić. NH4CI, osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše. Sirovi materijal se rekristališe iz CH2CI2/EtOAc (1:1), dajući 4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-izohinolin-1-on, kao belu čvrstu supstancu.
Preparat LVI. 4. 4- dimetil- 7- nitro- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- izohinolin
Rastvori'se 4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-izohinolin-1-on (230 mg) u THF (10 mL), pa se doda BH3Me2S (400 pL), a reakcija preko noći meša na ST. Reakcija se tretira sa MeOH (10 mL) i NaOH (200 mg), pa se 20 min zagreva pod refluksom. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc, opere zasić. NH4CI, ekstrahuje sa 10% HCI (20 mL). Kiseli rastvor se tretira sa 5M NaOH (15 mL), ekstrahuje sa EtOAc (30 mL), osuši, filtrira i ispari, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu. M+H 207,2; Izrač. 206.
Sledeće jedinjenje se dobija slično proceduri koja je opisana gore:
a) 4-Boc-2,2-dimetil-6-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin.
Preparat LVII. 2- bromometil- 4- nitro- 1- pentafluoroetil- benzen
Rastvori se 2-metil-4-nitro-1-pentafluoroetil-benzen (2,55 g) u CCI4(30 mL), pa se dodaju AIBN (164 mg) i NBS (1,96 g). Reakcija se zagreje do refluksa, pa meša 24 h. Smeša se razblaži sa CH2CI2opere zasić. NaHC03, osuši iznad MgS04i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Preparat LVIII. 1- metil- 4-( 5- nitro- 2- pentafluoroetil- benzil)- piperazin
Doda se 2-bromometil-4-nitro-1-pentafluoroetil-benzen (2,6 g) u N-metilpiperazin (5 mL), pa se 3 h meša na ST. Smeša se filtrira, a filtrat se tretira sa 1-hlorobutenom, ekstrahuje sa 2M HCI (100 mL). Kiseli rastvor se tretira sa 5M NaOH (6 mL), a zatim ekstrahuje sa EtOAc. Odvoji se organski sloj, osuši iznad MgS04i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje.
Sledeće jedinjenje se dobija slično proceduri koja je opisana gore:
a) 4-(5-nitro-2-pentafluoroetil-benzil)-morfolin.
Preparat LIX. 1 - Boc- 4-( 5- nitro- 2i3entafluoroetil- benzil)- piperazin
Rastvori se 2-bromometil-4-nitro-1-pentafluoroetil-benzen (2,5 g) u CH2CI2, dodaju se N-Boc-piperazin (2,5 g) i NaHC03(1 g), pa se preko noći mešaju na ST. Smeša se razblaži sa CH2CI2(100 mL), opere sa zasić. NH4CI, osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše. Ostatak se pečisti hromatografijom na silikagelu
(heksan, CH2Cl2:heksan 2:8), dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu.
Preparat LX. ( 4- Boc- piperazin- 1 - ilW3- nitro- 5- trifluorometil- fenil)- metanon
Smeša 3-nitro-5-trifluorometil-benzoeve kiseline (4,13 g), 4-Boc-piperazina (2,97
g), EDC (3,88 g), HOBt (2,74 g) i DIEA (3,33 mL) u CH2C\ 2 (120 mL) meša se 3 h na ST. Smeša se razblaži sa CH2CI2(100 mL), opere sa zasić. NH4CI, osuši
iznad MgS04, filtrira i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu (heksan, CH2CI2:heksan 1:2), dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu.
Preparat LXI. 1- Boc- 4-{ 3- nitro- 5- trifluorometil- benzil)- piperazin
Rastvori se (4-Boc-piperazin-1-il)-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanon (403 mg) u THF (6 mL), pa se doda BH3Me2S (300 pL), a reakcija se meša 3 h na 60°C i 2 h na ST. Reakcija se tretira sa MeOH (5 mL) i NaOH (100 mg), pa se 1 h meša na ST. Smeša se koncentriše, pa rastvori u CH2CI2, opere sa zasić. NH4CI/NaHC03, osuši (MgS04), filtrira i ispari, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje. M+H 390,3.
Preparat LXII. 2- etil- 4- aminometil piridin
U rastvor 2-etil-4-tiopiridilamida (10 g) u MeOH (250 mL) doda se u jednoj porciji Raney-nikal 2800 (5 g, Aldrich). Smeša se 2 dana meša na ST, a zatim 16 h na 60°C. Smeša se filtrira i koncentriše dajući željeni proizvod.
Preparat LXIII. N- Boc- f2-( 4- morfolin- 4- il- butil)- pirimidin- 4- ilmetin- amin
Rastvore se N-Boc-(2-hloropiirmidin)-metilamin (663 mg) i 4-(aminopropil)morfolin (786 mg) u MeOH, pa se koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se 15 min zagreva na 100°C, formirajući čvrstu supstancu koja se rastvori u CHaCb/MeOH, zatim ponovo koncentriše i zagreva još 15 min. Koncentriše se pod vakuumom i suši pod visokim vakuumom. Triturira se sa malom količinom IpOH i ostavi preko vikenda da se slegne. Filtrira se, opere sa malom količinom IpOH, dajući željeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu.
Sledeće jedinjenje se dobija slično proceduri koja je opisana gore:
a) (4-Boc-aminometil-pirimidin-2-il)-[2-(1-metil-pirolidin-2-il)-etil]-amin:
M+H 336,5; Izrač. 335,45.
Preparat LXIV. 2- fluoronikotinska kiselina
U trogrli balon sa okruglim dnom, osušen na plamenu, a opremljen sa levkom za kapanje i termometrom, u atmosferi azota, kroz kanilu se dodaje THF (250 mL). Kroz kanilu se doda LDA (2M u cikloheksanu, 54 mL), pa se zatim balon ohladi na -78°C. Tokom 10 min, na -78°C se dodaje u kapima fluoropiridin (8,87 mL). Reakcija se 3 h meša. Kondenzacija se izduva (sa N2) sa nekoliko komada čvrstog C02koji su dodati u smešu. Smeša se zagreje na ST kada rastvor postane žut, pa se meša preko noći. Reakcija se ohladi na 0°C, pH podesi na -2,5, sa 5M HCI. Smeša se koncentriše pod vakuumom, pa ekstrahuje sa EtOAc. EtOAc-sloj se opere rastvorom soli, osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše do suva. Nastala supstanca se suspenduje u EtOAc (100 mL), filtrira, opere hladnim EtOAc i suši 1 h na 50°C, dajući 2-fluoronikotinsku kiselinu. M+H 142,1; izrač. 141,0.
Preparat LXV. 4- ciiano- 2- metoksipiridin
U struji azota, i uz hlađenje, doda se metalni Na (2,7 g) u MeOH (36 mL), uz primetan egzotermni efekat. Kada se rastvori Na, kroz levak za kapanje, tokom 10 min, dodaje se rastvor 2-hloro-4-cijanopiridina (15 g) u dioksan:MeOH (1:1, 110 mL). Reakcija se 3,5 h zagreva pod refluksom, a zatim preko noći ohladi na~10°C. Talog se odvoji filtriranjem, pa se opere sa MeOH. Filtrat se koncentriše na -60 mL, pa se doda voda (60 mL) da se ponovo rastvori talog. Nakon sledećeg koncentrisanja, nastali talog se opere vodom. Sledeće koncentrisanje daje dodatnu čvrstu supstancu. Ove supstance se kombinuju i suše pod vakuumom preko noči na 35°C, dajući 4-cijano-2-metoksipiridin, koji se koristi kao takav.
PreparatDCVI. ( 2- metoksipiridin- 4- il) metilamin
Rastvori se 4-cijano-2-metoksipiridin (1,7 g) u MeOH (50 mL), pa se doda konc. HCI (4,96 mL). Doda se Pd/C (10%) i H2, pa se ostave da stoje preko noći.Talog se filtrira kroz Celite<®>, a filter-kolač se opere sa MeOH (250 mL). Koncentrisanje pod vakuumom daje ulje koje se rastvori u MeOH (-20 mL). Doda se Et20 (200 mL), pa se 1 h meša. Nastali talog se filtrira i opere sa Et20, dajući (2-metoksipiridin-4-il)metilamin (hidrohloridna so), kao beličastu čvrstu supstancu.
Preparat LXVII. 2-( 4- amino- fenil)- 2- metil- propionska kiselina metilestar
Rastvori se 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propionska kiselina metilestar (2,1 g) u THF (70 mL), pa se dodaju sirćetna kiselina (5 mL) i cink (10 g). Smeša se 1 h meša, pa filtrira kroz Celite<®>. Filtrat se opere sa EtOAc, pa se organska faza ispari do ostatka, koji se prečisti hromatografijom na silikagelu (40% EtOAc/heksani), dajući željeno jedinjenje kao žuto ulje. M+H 194.
Preparat LXVIII. 1 -( 2- terc- butil- fenil)- 4- metil- piperazin
Pomešaju se 2-terc-butil-fenilamin i bis-(2-hloro-etil)-metilamin sa K2C03(25 g), Nal (10 g) i diglimom (250 mL), pa se 8 h zagrevaju na 170°C. Ohladi se, talog odvoji filtriranjem i rastvarač ispari. Razblaži se sa EtOAc, opere rastvorom NaHC03, ekstrahuje još 2* sa EtOAc, opere rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, pa ispari, dajući naslovljeno jedinjenje kao tamnu čvrstu supstancu.
Sledeće jedinjenje se dobija slično proceduri koja je opisane gore:
a) 1-bromo-2-(2-metil-aliloksi)-4-nitro-benzen, dobijen je iz methalil bromida.
Preparat LXIX. 3-{ 1- metil- 1. 2. 3. 6- tetrahidro- piridin- 4- ih- 5- trifluorometil- fenilamin
Doda se 3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioksaborinan-2-il)-5-trifluorometil-fenilamin (8,6 g, 0,032 mol) u trifluorometansulfonska kiselina 1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilestru (7,91 g, 0,032 mol) i 1M rastvoru Na2C03u vodi (25 mL), pa se 5 min barbotira azotom. Doda se Pd(PPh3)4(3,7 g, 3,2 mmol), pa se reakcija 16 h zagreva na 80°C. Reakcija se ohladi na ST, pa razblaži sa Et20 (100 mL). Smeša se filtrira kroz Celite<®>, a filtrat opere rastvorom NaHC03u vodi (25 mL), a zatim rastvorom soli (25 mL). Organska faza se osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom. Željeni proizvod se izoluje propuštanjem kroz silikagel kolone za hromatografiju (EtOAc, a zatim (2M NH3) u MeOH/EtOAc), dajući žuto ulje.
Preparat LXX. 3. 3- dimetil- 6- nitro- 2. 3- dihidro- benzofd1izotiazol 1. 1- dioksid
Doda se 3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzo[d]izotiazol 1,1-dioksid u KN03u H2S04, ohlađenu na 0°C, pa se 15 min meša. Reakcija se zagreje na ST, pa se meša preko noći. Smeša se prespe u led, pa ekstrahuje sa EtOAc (3*), opere sa H20 i rastvorom soli, osuši i ispari, dajući naslovljeno jedinjenje, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Sledeće jedinjenje se dobija slično proceduri koja je opisana gore:
a) 1,1,4,4-tetrametil-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin.
Preparat LXXI. 3-( 1 - metil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- piridin- 4- il)- 5- trifluorometil- fenilamin
Doda se 3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioksaborinan-2-il)-5-trifluorometil-fenilamin (1,2 g) u trifluorometansurfonska kiselina 1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il-estru (1,0
g), LiCI (500 mg, Aldrich), PPh3(300 mg, Aldrich) i 2M rastvoru Na2C03u vodi (6 mL), pa se 5 min barbotira sa N2. Doda se Pd(PPh3)4(300 mg, Aldrich), pa se
reakcija 16 h zagreva na 60°C. Reakcija se ohladi na ST, pa razblaži sa Et20 (100 mL). Smeša se filtrira kroz Celite<®>, a filtrat opere rastvorom NaHC03u vodi (25 mL), a zatim rastvorom soli (25 mL). Organska faza se osuši iznad Na2S04 i koncentriše pod vakuumom. Željeno jedinjenje se izoluje pomoću silikagela kolone za hromatografiju (EtOAc 10% (2M NH3) u MeOH/EtOAc), dajući žuto ulje. M+H 257,2; Izrač. 256,1.
Preparat LXXII. trifluorometilsulfonska kiselina 1 - metil- 1, 2. 3, 6- tetrahidro-
piridin- 4- il estar
U trogrii balon sa okruglim dnom, opremljen termometrom i levkom za dodavanje, dodaju se anhidrovani THF (200 mL) i 2M LDA (82,8 mL). Rastvor se ohladi na -78°C, pa se u kapima dodaje na -78°C ohlađeni rastvor 1-metil-piperidin-4-ona (20 mL) u anhidrovanom THF (70 mL). Reakcija se tokom 30 min zagreje na -10°C, pa ponovo ohladi na -78°C. Kroz levak za dodavanje, tokom 30 min dodaje se Tf2NPh (54,32 g) u 200 mL anhidrovanog THF, pa se doda još 30 mL anhidrovanog THF da se opere levak. Reakcija se zagreje na ST, a rastvor koncnetriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori u Et20, pa prečisti hromatografijom na koloni sa neutralnim Al203(eluent Et20). Proizvod se dobije kao oranž ulje (20 g).
Preparat LXXIII. 3-( 5. 5- dimetil- f1. 3. 21dioksaborinan- 2- ir)- 5- trifluorometil-
fenilamin
Barbotira se N2kroz rastvor 3-bromo-5-trifluorometil-fenilamina (2,38 g), pa se 2 min dodaju 5,5,5',5'-tetrametil-[2,2']bi[1,3,2]dioksaborinanil] (2,24 g, Frontier Scientific) i KOAc (2,92 g), dppf (165 mg, Aldrich) u anhidrovanom dioksanu (50 mL). Doda se PdCI2(dppf) (243 mg, Aldrich), pa se reakcija 4 h zagreva na 80°C. Posle hlađenja na ST, smeša se razblaži sa 50 mL Et20, filtrira kroz Celite<®>, a filtrat koncentriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori u Et20 (100 mL), opere zasić. rastvorom NaHC03u vodi (50 mL), a zatim rastvorom soli (50 mL). Organska faza se osuši iznad Na2S04 i koncenriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori u 3:2 Et20(heksan (100 mL), filtrira kroz Celite<®>, a filtrat koncentriše pod vakuumom, dajući tamno mrku polučvrstu supstancu.
Preparat LXXIV. 1 - Boc- 3- nidroksimetil- azetidin
Rastvor 1-Boc-azetidin-3-karboksilne kiseline (1,6 g) i Et^N (2 mL) u anhidrovanom THF (60 mL), ohladi se na 0°C. Lagano se kroz špric dodaje izopropilhloroformijat (1,3 g); skoro trenutno se formira beli talog. Reakcija se 1 h meša na 0°C, pa se talog odvoji filtriranjem. Filtrat se ponovo ohladi na 0°C, pa se kroz pipetu doda rastvor NaBH4u vodi (900 mg, 5 mL) i meša 1 h. Reakcija se tretira rastvorom NaHC03(50 mL), a proizvod ekstrahuje sa EtOAc (200 mL). Organska faza se opere rastvorom soli (50 mL), osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori u EtOAc propusti kroz tanak sloj silikagela. Koncentrisanje filtrata pod vakuumom daje naslovljeno jedinjenje kao svetložuto ulje.
PreparatLXXV. 1- Boc- 3-( 3- nitro- 5- trifluorometil- fenoksimetih- azetidin
Smeša 1-Boc-3-metilsulfoniloksimetil-azetidina (1,47 g), 3-nitro-5-tirfluorometil-fenola (1,15 g) i K2C03(1,15 g) u DMF 820 mL), na 80°C, meša se preko noći. Reakcija se ohladi na ST, pa razblaži sa 25 mL zasić. NaHC03i 50 mL EtOAc. Odvoji se organska faza i opere rastvorom soli (25 mL), osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom. Sirovo jedinjenje se pečisti hromatografijom na koloni (50% EtOAc/heksan).
Preparat LXXVI. 2. 2- dimetil- 6- nitro- 3. 4- dihidro- 2H- benzon . 41oksazin
Doda se 2,2-dimetil-6-nitro-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on u kompleks BH3-THF (Aldrich) u THF, uz hlađenje u ledu. Smeša se zagreva 2 h pod refluksom, a zatim se pažljivo razblaži sa 12 mL MeOH i zagreva još 1h pod refluksom. Doda se koncentrovana HCI (12 mL), pa se zagreva 1 h pod refluksom. Smeša se koncentriše, a dobijena čvrsta supstanca se suspenduje u razblaženom rastvoru NaOH u vodi (1M), pa ekstrahuje sa EtOAc (100 mL*4). Organski slojevi se operu vodom, i osuše iznad MgS04- Isparavanje rastvarača daje žutu čvrstu supstancu.
Preparat LXXVII. 2. 2. 4- trimetil- 6- nitro- 4H- benzof 1, 41oksazin- 3- on
Pomešaju se 2,2-dimetil-6-nitro-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on (1,1 g) Mel (850 mg, Aldrich), K2C03(1,38 g, Aldrich) i DMF (30 mL, Aldrich) i drže 48 h na 40°C. DMF se ukloni pod vakuumom, a ostatak razblaži sa EtOAc (80 mL). Organska faza se opere vodom (50 mL), sa Na2S203u vodi (50 mL) i rastvorom soli (50 mL). Dobijeni rastvor se osuši (MgS04) i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje koje se koristi takvo kakvo je.
Preparat LXXVIII. 24) romo- N-( 2- hidroksi- 5- nitro- fenil)- 2- metil- propionamid
Meša se 2-amino^-nitro-fenol (3,08 g, Aldrich) sa THF (30 mL, Aldrich) u kupatilu sa ledom. Kroz špric, lagano se dodaju 2-bromo-2-metil-propionilbromid (2,47 mL, Aldrich) i Et3N (2,0 g, Aldrich). Smeša se 45 min meša, a zatim prespe u led. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (4x50 mL). Organski sloj se osuši i koncentriše. Željeni proizvod se kristališe iz EtOAc.{ Chem. Pharm. Bull.1996, 44(1), 103-114).
Preparat LXXIX. 2, 2- dimetil- 6- nitro- 4H- benzof1. 41oksazin- 3- on
Pomeša se 2-bromo-N-(2-hidroksi-5-nitro-fenil)-2-metil-propionamid sa K2CO3u 20 mL DMF, pa se preko noći meša na 50°C. Reakciona smeša se prespe u led i vodu. Talog se sakupi filtriranjem i opere vodom. Sirovo jedinjenje se rekristališe iz EtOH.
Preparat LXXX. 4- H -( 2- bromo- 4- nitro- fenil)- 1 - metil- etilM - metil- piridiniiumiodid
Rastvori se 1-metM-[1 -metil-1 -(4-nitro-fenil)-etil]-piridinijum (8 g) u glacijalnoj HOAc (10 mL), razblaži sa H2S04(50 mL), a zatim se doda NBS (3,8 g). Posle 1 h doda se još NBS (1,2 g), 30 min kasnije sledećih 0,5 g NBS, i zatim 15 min kasnije još 200 mg NBS. Posle 1 h smeša se neutrališe sa NH4OH (konc), uz hlađenje u kupatilu sa ledom. Neutralisana smeša se zatim koncentriše i koristi kao takva.
Preparat LXXXI. 4- f1-( 2- bromo- 4- nitro- fenin- 1- metil- etill- 1- metil-1, 2, 3, 6- tetrahidro- piridin
Pomeša se 4-[1-(2-bromo-4-nitro-fenil)-1-metil-etil]-1-metil-piridinijumjodid sa MeOH 8400 mL) i CH2CI2(200 mL), pa se zatim u porcijama tretira sa NaBH4(2,5 g). Posle 2 h mešanja na sobnoj temperaturi, smeša se ekstrahuje sa CH2CI2(3x300 mL). Sloj sa CH2CI2se opere rastvorom soli, osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom, dajući željeni proizvod.
Preparat LXXXII. 1- metil- 4- f1- metil- 2-( 4- nitro- fenil)- etin- piridiniiumiodid
Rastvore se 4-(4-nitrobenzil)piridin (64 g, 300 mmol) i Bu4NI (6 g, 16,2 mmol) u CH2CI2(500 mL), pa se rastvor suspenduje sa NaOH (5M u vodi, 450 mL). Uz snažno mešanje doda se Mel (213 g, 1500 mmol). Dobijeni rastvor se stavi pod azot, pa snažno meša 60 h na ST, sve dok ne nestane plava boja. (MS: M<+>=257). Reakciona smeša se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Preparat LXXXIII. 1- metiM-( 4- nitrobenzil)- 1. 2. 3. 6- tetrahidro- piridin
Tretira se 2 h 1-metil-4-[1 -metil-1 -(4-nitro-fenil)-etil]-piridinijum sa DEA (100 mL) u MeOH (300 mL). U malim porcijama se dodaje NaBH4(19 g, 500 mmol). dobijena smeša se 30 min meša na ST, a zatim raspodeli između CH2CI2/H2O (500 ml/500 mL). Donji sloj (organski) se sakupi, a gornji sloj se opere sa CH2CI2(3x300 mL). Sjedinjeni organski sloj se opere rastvorom soli, a zatim koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti na ispranoj koloni sa silcijum-dioksidom (7% TEA u EtOAc). Kombinuju se željene frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući željeno jedinjenje kao tamnosivu čvrstu supstancu. (MS: M+1=261).
Preparat LXXXIV. 1- Boc- 4- formilpiperidin
Zagreju se molekulska sita 4A na 100°C i primeni se vakuum. Ohlade se na ST, pa produvaju azotom. Dodaju se CH2CI2(420 mL) i CH3CN (40 mL), NMO (40 g) i 1 -Boc-4-hidroksimetilpiperidin (50 g), pa se smeša meša 5 min, a zatim ohladi na 15°C. Doda se TPAP (4,1 g), uz opažanje egzotermnog efekta. Reakcija se drži na ST, uz spoljašnje hlađenje. Reakcija se 3 h meša na ST, filtrira, koncentriše, razblaži sa 50% EtOAc/heksani i prečisti na sloju silikagela (50% EtOAC/heksani). Frakcije eluenta se koncentrišu, dajući žuto ulje.
Preparat LXXXV. 2- hloro- 4- cijanopiridin
Jedinjenje 2-hloro-4-cijanopiridin se dobija slično postupku koji su opisali Daves et al. uJ. Het. Chem.1964,1 130-132.
Preparat LXXXVI. 4-( 2- terc- butil- 5- nitro- fenil)- but- 3- en- 1 - ol
Smeša 1-(terc-butil)-2-bromo-4-nitrobenzena (3,652 g), TEA (5,92 mL), 3-buten-1-ola (5,48 mL), Pd(OAc)2(32 mg), Pd(PPh3)4(327 mg) i toluena (40 mL), deaeriše se azotom, pa se u hermetizovanom sudu zagreva 16 h na 120°C. Idućeg dana reakciona smeša se ohladi na ST, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se eluira iz kolone sa silikagelom, sa gradijentom od 15% do 22% EtOAc/heksani, dajući žuto-mrko ulje.
Preparat LXXXVII. 4-( 2- terc- butil- 5- nitro- fenil)- but- 3- enal
Rastvori se 4-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-but-3-en-1-ol (1,024 g) u 10 mL CH2CI2, pa se tokom 5 min, u kapima dodaje u smešu oksalilhlorida (0,645 mL), DMSO (0,583 mL) i 10 mL CH2CI2, ohlađenu na -78°C. Reakcija se 1 h meša na -78°C zatim tretira rastvorom TEA (1,52 mL) u 7 mL CH2CI2, pa se meša još 25 min na -78°C, zatim se tokom 35 min zagreje na -30°C. Reakcija se tretira sa 50 mL zasićenog NH4CI u vodi, razblaži vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se opere rastvorom soli, osuši izad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žuto ulje.
Preparat LXXXVIII. 1 - r4-( 2- terc- butil- 5- nitro- fenin- but- 3- enill- pirolidin
Rastvori se 4-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-but-3-enal (895 mg) u 40 mL THF, pa se tom rastvoru doda pirolidin (0,317 mL). U ovaj tamno-oranž rastvor doda se NaBH(OAc)3(1,151 g) i glacijalna AcOH (0,207 mL). Reakcija se preko noći meša na ST, zatim se tretira zasićenim NaHC03u vodi, razblaži sa Et20 i malo 1M NaOH. Slojevi se razdvoje, a organski sloj ekstrahuje sa 2M HCI u vodi. Kiseli vodeni sloj se sa 6M NaOH učini baznim do pH>12, ekstrahuje sa Et20, opere rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 1 -[4-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-but-3-enil]-pirolidin, kao oranž-mrko ulje.
Preparat LXXXIX. N- Boc-( 2- hloropirimidin- 4- il)- metilamin
U 2-hloropirimidin^-karbonitril [2,5 g, dobijen po proceduri koju su dali Daves et al., uJ. Het. Chem.1964, 1, 130-132] u EtOH (250 mL), pod N2, dodaje se Boc20 (7,3 g). Posle kratkog stavljanja smeše pod visoki vakuum i ispiranja sa N2, doda se 10% Pd/C (219 mg). Kroz smešu se barbotira H2(koristeći pritisak iz balona i igličasti izlazni ventil), pa se 4,2 h meša na ST. Posle filtriranja kroz Celite<®>, dodavanja još 1,0 g Boc20 i koncentrisanja, ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu (5:1 do 4:1 heksani/EtOAc) tako da se dobije N-Boc-(2-hloropirimidin-4-il)-metilamin.
Preparat XC. metansulfonska kiselina 1- Boc- azetidin- 3- ilmetilestar
U rastvor (1-Boc-azetidin-3-il)-metanola (1,06 g, 5,7 mmol) i TEA (1,18 mL, 8,52 mmol) u CH2CI2, na 0°C, doda se kroz špric MeS02CI (0,53 mL, 6,82 mmol). Reakcija se tokom 2 h zagreva na ST, pa se nastavi još 2 h sa mešanjem na ST. Formira se beli talog koji se odvoji filtriranjem, a filtrat opere sa 25 mL vode. Organska faza se osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom, dajući žuto ulje.
Preparat XCI. 3. 9. 9- trimetil- 6- nitro- 4. 9- dihidro- 3H- 3^ aza- fluoren
Rastvore se 4-[1 -(2-bromo-4-nitro-fenil)-1 -metil-etil]-1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (9 g), Pd(OAc)2(900 mg) i DIEA (15 mL) u DMF (300 mL), pa se preko noći zagrevaju na 80°C. Rastvarači se uklone pod vakuumom. Ostatak se raspodeli između CH2CI2/NaHC03(zasić. u vodi). Sloj sa CH2CI2se opere rastvorom soli, osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silicijum-dioksidu, dajući željeno jedinjenje. (MS: M+H=257).
Preparat XCII. 3. 9. 9- trimetil- 2, 3, 4, 4a, 9. 9a- heksahidro- 1 H- 3- aza- fluoren- 6- ilamin
056)
Rastvori se 3,9,9-trimetil-6-nitro^,9-dihidro-3H-3-aza-fluoren (700 mg) u EtOH (20 mL) sa HCI u vodi (1M, 5 mL) i suspenduje sa Pd/C (10%, 100 mg). Hermetizuje se balon, pa napuni sa H2. Reakcija se završi posle 6 h na ST. Reakciona smeša se filtrira kroz sloj Celite<®->a, sa MeOH. Sjedinjeni filtrati se koncentrišu, dajući željeno jedinjenje. (MS: M+H = 231).
Primer 1
N- f4- hlorofenil)( 3- f( 4- piridilmetil) amino1( 2- tienil)} karboksamid
Korak A: Dobijanje 3-[( terc- butoksi) karbonilamino] tiofen- 2- karboksilne kiseline
U smešu metil-3-amino-2-tiofenkarboksilata (8 g, 51 mmol) i Boc20 (11 g, 50 mmol) u CH2CI (400 mL), doda se 4-dimetilamino)piridin (1 g, 8,1 mmol). Reakcija se preko noći meša na ST, opere sa 1M HCI (100 mL), a zatim vodom i rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad Na2S04, ispari pod sniženim pritiskom i koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. Ostatku (2 g,~7 mmol) u EtOH (50 mL) doda se 1M NaOH (25 mL), pa se reakcija 1 h meša na ST, i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Doda se voda (5 mL), a rastvor se za kiseli sa HOAc. Talog se odvoji filtriranjem i koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES-): 242 (M-H)".
Korak B: Dobijanje { 3-[( terc- butoksi) karbonilamino]( 2- tienil)}- N-( 4- hlonofenil) karboksamida
U smešu tionilkarboksilne kiseline iz Koraka A (300 mg, 1,23 mmol) i 4-hloroanilina (160 mg, 1,25 mmol) i DIEA (300 pL, 1,6 mmol), dodaju se EDC (300 mg, 1,25 mmol) i HOBt (170 mg, 1,25 mmol) u CH2CI2, pa se reakcija preko noći meša na ST. Rastvor se opere sa 1M HCI i zasićenim NaHC03, zatim vodom i rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad Na2S04i ispari pod sniženim pritiskom, pa prečisti preparativnom TLC, dajući amid. MS (ES+): 353 (M+H)<+>; (ES-): 351 (M-H)".
Korak C: Dobijanje N-( 4- hlomfenil){ 3-[( 4i3iridilmetil) amino]( 2- tienil)} ka
Pomeša se amid iz Koraka B sa 25% TFA/CH2CI2, pa se 1 h meša na ST (prati se pomoću HPLC). Ispari se rastvarač pod sniženim pritiskom, a ostatak se pomeša sa 4-piridinkarboksaldehidom (260 mg, 2,5 mmol) i NaCNBH3(160 mg, 2,5 mmol) u MeOH (40 mL). Reakcija se preko noći meša na ST, pa ispari pod sniženim pritiskom. Konačni proizvod se prečisti preparativnom HPLC kao TFA so. MS (ES+): 344 (M+H)<+>; (ES-): 342 (M-H)". Izrač. za C17H14CIN3OS: 343,84.
Primer 2
N- feniK3-[( 4- piridilmetil) amino1( 2- tienilUkarboksamid
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je opisan u Primeru 1. Konačni proizvod se prečisti preparativnom HPLC kao TFA so. MS (ES+): 310 (M+H)<+>; (ES-): 308 (M-H)". Izrač. za C17H15N3OS: 309,4.
Primer 3
N-( 4- hloorofenilH2- f( 4- piri^
Korak A: Dobijanje ( 2- arnino( 3- piridil))- N-( 4- hlomfenil) karboksamida
U smešu 2-aminonikotinske kiseline (5,3 g, 38 mmol) i 4-hloroanilina (4,9 g, 38 mmol) i DIEA (9 mL, 48 mmol) u CH2CI2, na 0°C, dodaju se EDC (9,5 g, 48 mmol) i HOBt (5,1 g, 38 mmol), pa se reakcija zagreje na ST i meša preko noći. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, pa tretira rastvorom 2M NaOH (60 mL) i meša 20 min. Talog se odvoji filtriranjem, dajući naslovljeno jedinjenje. MS (ES+): 248 (M+H)<+>; (ES-): 246 (M-H)-.
Korak B: Dobijanje N-( 4- hlomefnil){ 2J( 4- piridilmetil) amino]( 3-
pihdil)} karboksamida
U smešu piridilkarboksamida (400 mg, 1,6 mmol) iz Koraka A i 4-piridinkarboksaldehida (200 pL, 2 mmol) i HOAc (200 pL) u CH2CI2doda se NaBH(OAc)3(600 mg, 2,8 mmol), pa se reakcija preko noći meša na ST. Reakciona smeša se opere vodom i rastvorom soli, pa osuši iznad Na2S04. Rastvor se ispari, pa prečisti preparativnom TLC, dajući naslovljeno jedinjenje. MS (ES+): 339 (M+H)<+>; (ES-): 337 (M-H)". Izračunato za Ci8Hi5CIN40: 338,796.
Primer 4
N-( 3. 4- dihlorofenilX2- f( 4- piridilmetil) aminoK3- piridil) >karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je opisan u Primeru 3. MS (ES+): 373 (M+H)<+>; (ES-): 370,9 (M-H)'. Izrač. za Ci8Hi4CI2N40: 373,24.
Primer 5
N-( 34ilorofeniO{ 2- fM- piridilmetil) amino1( 3- piridilUkarboksamid
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je opisan u Primeru 3. MS (ES+): 339 (M+H)<+>; (ES-): 337 (M-H)'. Izrač. za Ci8Hi5CIN40: 338,1.
Primer 6
N-( 4- hlorofenil)( 3- r( 4- piridilmetil) aminoK2- piridil) >karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je opisan u Primeru 3. MS (ES+): 339 (M+H)<+>; (ES-): 337 (M-H)'. Izrač. za Ci8H15CIN40: 338,8.
Primer 7
N-( 44ilorofenilW- r( 6- hinolilm^
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je opisan u Primeru 3. MS (ES+): 389 (M+H)<+>; (ES-): 387 (M-H)'. Izrač. za C22H17CIN4O: 388,86.
Primer 8
N-( 3, 4- dihlorofenil){ 2-[( 6- hinolilmetil) amino1( 3- piirdil) >- karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je opisan u Primeru 3. MS (ES+): 423 (M+H)<+>; (ES-): 421 (M-H)". Izrač. za C22H16CI2N4O: 423,30.
Primer 9
N-( 4- hlorofenil)( 6- il- 2- f( 4- piridilmetinaminoK3- piirdil) >karboksamid
Korak A: Dobijanje 6- metil- 2-[( 4- piridilmetil) amino] piridin- 3- karboksilne kiseline
Smeša 2-hloro-6-metilnikotinske kiseline (1,0 ekv.) i 4-aminometil-piridina (2,0 ekv.) se meša preko noći na 130°C u hermetizovanom sudu. Dobijena smeša se ohladi na ST, razblaži sa CH2CI2, filtrira i sakupi mrki talog. Ovaj mrki talog se prekristališe u etanolu, dajući supstituisni amin kao svetlomrku čvrstu supstancu. MS (ES+): 244 (M+H)<+>.
Korak B: Dobijanje N-( 4- hloivfenil){ 6- metil- 2~[( 4- pihdilmetil) amino]( 3- pihd^^
karboksamida
U smešu supstituisanog amina iz Koraka A (1,0 ekv.) i 4-hloroanilina (2,0 ekv.) u CH2CI2, dodaju se bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfinhlorid (1,1 ekv.) i TEA (1,1 ekv.). Smeša se meša preko noći, razblaži sa CH2Cl2, opere zasićenim rastvorom NH4CI, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše, pa prečisti fleš hromatografijom (4% MeOH/ChkCb), dajući naslovljeno jedinjenje, kao belu čvrstu supstancu. MS (ES+): 353 (M+H)<+>; (ES-): 351 (M-H)". Izrač. za C19H17CIN4O: 352,82.
Primer 10
N-( 3. 4- dihlorofenilH6- metil- 2- f( 4- oiridilmetihaminoK3- piridil) >karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je opisan u Primeru 9. MS (ES+): 387 (M+H)<+>; (ES-): 385 (M-H)". Izrač. za C19H16CI2N4O: 387,27.
Primer 11
N-( 3- fluoro- 4- metitfenil)( 6^
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je opisan u Primeru 9. MS (ES+): 351 (M+H)<+>; (ES-): 349 (M-H)". Izrač- za C20H19FN4O: 350,39.
Primer 12
( 6- hlofP- 2- r( 4- piirdilmetil) amino|( 3- piridinKN-( 4- piridilmetinkarboksamid
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je opisan u Primeru 9. MS (ES+): 354 (M+H)<+>; (ES-): 352 (M-H)". Izrač. za Ci8H16CIN50: 353,81.
Primer 13
N-( 3. 4- dihloroefnil){ 6- hloro- 2- f( 4- piridilmetil) aminol( 3- piridil)) karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je opisan u Primeru 9. MS (ES+): 409 (M+H)<+>. Izrač. za C18H19CI3N4O: 407,7.
Primer 14
N-( 4- hlorofeniW6- hloro-^^
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je opisan u Primeru 9. MS (ES+): 374 (M+H)<+>; (ES-): 372 (M-H)". Izrač. za C18Hi4CI2N40: 373,24.
Primer 15
( 6- hloro- 2- r( 4- piirdilmetil) amino1( 3- piridil) l- N-( 3- fluorofenil) karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je opisan u Primeru 9. MS (ES+): 357 (M+H)<+>; (ES-): 355 (M-H)". Izrač. za Ci8H19FN4OCI: 356,5,
Primer 16
N-( 3- hlorofenil)( 6- hloro- 2- f( 4- piridilmetil) amino1( 3- piridil) >karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je opisan u Primeru 9. MS (ES+): 374 (M+H)<+>; (ES-): 372 (M-H)". Izrač. za C18H14CI2N4O: 373,24.
Primer 17
N-( 4- hlorofenilH3- f( 4- piridilmetilen) amino1( 4- piridinkarboksamid
Smeša (2-amino(4-piridil))-N-(4-hlorofenil)karboksamida (350 mg, 1,4 mmol)
(slično proceduri iz Primera 3, Korak A) i 4-piridin-karboksaldehida (200 pL, 2 mmol) i monohidrata 4-toluensulfonske kiseline (50 mg) u EtOH (50 mL), zagreva se preko noći pod refluksom. Rastvarač se ispari, a ostatak se prečisti preparativnom TLC. MS (ES+): 337 (M+H)<+>; (ES-): 335 (M-H)". Izrač. za Ci8H13CIN40: 336,8.
Primer 18
N-( 4- hlorofenil)( 3- f( 4- piridilmetil) amino1( 4- piridil)) karboksamid
Jedinjenje iz Primera 17 se pomeša sa NaBH4(100 mg) u EtOH (20 mL), pa se 5 min zagreva pod refluksom. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti preparativnom TLC, dajući naslovljeno jedinjenje. MS (ES+): 339 (M+H)<+>; (ES-): 337 (M-H)'. Izrač. za C18Hi5CIN40: 338,8.
Primer 19
N-( 3- fluoro- 4- metilfenilH2- f( 4- pirid^^^
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je opisan u Primerima 17-18. MS (ES-): 337 (M-H)". Izrač. za C19H17FN4O: 336,37.
Primer 20
N-( 4- hlorofeniiyr2- f( 4- hinolilmetil) amino]( 3- piirdil)} karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je opisan u Primerima 17-18. MS (ES+): 389 (M+H)<+>; (ES-): 387 (M-H)". Izrač. za C22H17CIN4O: 388,86.
Primer 21
N-( 44ilorofenilH2- f( 6- hinolilmetihamino1( 3- piridil) lkartoksamid
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je opisan u Primerima 17-18. MS (ES+): 389 (M+H)<+>; (ES-): 387 (M-H)-. Izrač. za C22H17CIN4O: 388,86.
Primer 22
N-( 4- hlorofenil)( 2- f( ;4- piridiletil) amino1- 5-( 3- tienil)- f3- piridil) >karboksamid
Korak A: Dobijanje 5- bromo- 2- hidroksinikotinske kiseline
Pripremi se rastvor natrijum-hipobromida laganim dodavanjem, tokom 5 min, Br2(1,01 mL, 39,5 mmol, 1,1 ekv.) u NaOH (5M, 40 mL), koji je prethodno ohlađen na 0°C u kupatilu sa ledom. Ovaj rastvor se meša 10 min, pre nego što se doda 2-hidroksinikotinska kiselina (5,0 g, 35,9 mmol), pa se stavi u uljano kupatilo na 50°C i meša. Istovremeno, pripemi se u drugom sudu rastvor natrijum-hipobromida, laganim dodavanjem Br2(1,01 mL, 39,5 mmol, 1,1 ekv.) u rastvor NaOH (5 M; 40 mL), u kupatilu sa ledom. Natrijum-hipobromid iz ovog drugog suda se doda rastvoru 2-hidroksinikotinske kiseline posle 24 h zagrevanja, pa se zatim još 24 h meša. Rastvor se ohladi na ST, stavi u kupatilo sa ledom, pa zakiseli koncentrovanom HCI, uz mešanje. Filtriranjem se odvoji talog koji pri tome nastane, opere i osuši, dajući željeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu.
Korak B: Dobijanje 5- bromo- 2- hloronikotinske kiseline
Rastvor 5-bromo-2-hidroksinikotinske kiseline iz Koraka A (8,3 g, 38,1 mmol) i SOCb (40 mL), u balonu sa okruglim dnom od 150 mL, stavi se u uljano kupatilo na 80°C, pa meša dok se dodaje 10 mL DMF. Ovaj rastvor se refluksuje 4 h na 80°C, pre nego što se ohladi na ST. Ukloni se višak SOCb pod sniženim pritiskom, uz formiranje žuto-mrkog ostatka. Ovaj žuto-mrki ostatak se stavi u kupatilo sa ledom i ohladi na 0°C. Neutrališe se zaostali SOCI2, a hloro jedinjenje se istaloži ukapavanjem vode. Talog se odvoji filtriranjem, opere i osuši, dajući željeno hloro-jedinjenje, kao svetložutu čvrstu supstancu.
Korak C: Dobijanje 5- bmmo- 2- hloro- N-( 4- hlorofenil) nikotinamida
U smešu 4-hloroanilina (594 mg, 4,7 mmol, 1 ekv.), EDC (1,62 g, 8,5 mmol, 2 ekv.), HOBT (572 mg, 4,2 mmol, 1 ekv.) i DIEA (1,1 mL, 6,3 mmol, 1,5 ekv.) u CH2CI2(50 mL) doda se 5-bromo-2-hloronikotinska kiselina iz Koraka B (1,0 g, 4,2 mmol). Reakcija se preko noći meša na ST. Rastvor se tretira vodom, a organski sloj prečisti hromatografijom (50% EtOAc u heksanu), dajući svetložuto jedinjenje. MS (ES+): 347,0, 349,0 (M+H)<+>; (ES-): 345,0, 347,0 (M-H)-.
Korak D: Dobijanje 5-( 3- tiofen)- 2- hloro- N-( 4- hlorofenil) nikotinamida
Dodaju se 3-tiofen-boronska kiselina (204 mg, 1,6 mmol, 1,1 ekv.), Pd(OAc)2(33 mg, 0,2 mmol, 0,2 ekv.) i K2CO3(505 mg, 4,3 mmol, 3 ekv.) u rastvor 5-bromo-2-hloro-N-(4-hlorofenil)nikotinamida iz Koraka C (500 mg, 1,4 mmol) u DMF (20 mL). Reakcija se staviu uljano kupatilo na 50°C, pa meša preko noći. Reakcija se filtrira i prečisti hromatografjorn na umerenom pritisku (30% EtOAc u heksanu), dajući željeno tienil jedinjenje kao beličastu čvrstu supsancu.
Korak E: Dobijanje N-( 4- hlomfenil){ 2-[( 4- pihdiletil) amino]- 5-( 3- tienil)^
karboksamida
Doda se 4-{aminoetil)piridin (10 mL) u balon okruglog dna od 25 mL, koji sadrži 5-(3-tiofen)-2-hloro-N-(4-hlorofenil)nikotinamid iz Koraka D (200 mg, 0,6 mmol). Ovaj rastvor se stavi u uljano kupatilo na 80°C, pa meša preko noći. Reakcija se ohladi na ST, a posle obrade vodom, prečisti hromatografijom na umerenom pritisku (80% EtOAc u heksanu), dajući naslovljeno jedinjenje, kao svetio žutu čvrstu supstancu. MS (ES+): 435,1 (M+H)<+>; (ES-): 432,8 (M-H)'. Izrač. za C23H19CIN4OS: 434,95.
Primer 23
N-( 4- tilorofenin( 5-( 4- metoksifenih- 2- f( 4- oiridilmetinaminol-( 3- piridil) >karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je opisan u Primeru 22. MS (ES+): 445,1 (M+H)<+>. Izrač. za C25H21CIN4O: 444,92.
Primer 24
N- M4ilorofenil)( 5- bromo^
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je opisan u Primeru 22, koraci A, B, C i E. MS (ES+): 419 (M+H)<+>; (ES-): 417 (M-H)'. Izrač. za Ci8Hi4BrCIN40: 417,69.
Primer 25
N-( 4- izoproprfenil)( 2- f( 4- piridilmetil) aminoK3- piirdil)) karboksamid
Korak A: Dobijanje ( 2- hloro- 3- pihdil)- N-( 4- izopropilfenil) karboksamida
U smešu 2-hloronikotinske kiseline (6,3 g) i 4-izopropilanilina (5,26 mL) i DIEA (10 mL) u CH2CI2(200 mL), doda se EDC (10 g) i HOBt (5,4 g). Reakcija se preko noći meša na ST, pa opere sa 2M NaOH (100 mL), vodom (250 mL) i rastvorom soli (100 mL). Organski sloj se osuši iznad Na2S04i ispari, dajući (2-hloro-3-piridil)-N-(4-izopropilfenil)-karboksamid.
Korak B: Dobijanje N-[ 4-) izopropil) fenil]{ 2-[( 4- piridilmetil) amino]( 3- pi^
kafooksamid hidrohlohda
Smeša čistih (2-hloro-(3-piridil))-N-(4-izopropilfenil)karboksamida (1,5 g, iz Koraka A) i 4-aminometilpiridina (0,71 mL), zagreva se 3 h na 130°C. Reakcija se ohladi, pa razblaži sa CH2CI2i 2x opere vodom, a zatim rastvorom soli. Organski sloj se osuši sa Na2S04i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni, sa EtOAc, a zatim pomeša sa MeOH i 1M HCI/Et20 (2 mL). Rastvor se ispari, dajući naslovljeno jedinjenje. MS (ES+): 347 (M+H)<+>; (ES-): 345 (M-H)'. Izrač. za C2iH22N40: 346,18
Sledeća jedinjenja (Primeri 26-81) su sintetizovana po postupku koji je opisan u Primeru 25, ukoliko se specifično ne naglasi. Detaljna dobijanja intermedijara su priključena.
Primer 67
( 5- fluoro- 2- f( 4- piirdilmetjl) aminol( 3- piridilH- N- f4-( i20propil) feniHkarboksamid
Rastvori se {6-hloro-5-fluoro-2-[(5-piridilmetil)amino](3-piridil}-N-[4-metiletil)fenil] karboksamid (50 mg, 0,125 mmol, iz Primera 66) u EtOH (10mL) sa TEA (0,5 mL), pa se suspenduje Pd/C (10%, 5 mg). Smeša se 45 min meša na ST, u atmosferi H2. Smeša se filtrira kroz sloj Celite<®->a, a filtrat se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se raspodeli između CH2CI2i zasić NaHC03u vodi. Organski rastvor se osuši iznad Na2S04, pa koncentriše pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje. MS (ES+): 365 (M+H)<+.>Izrač. za C2iH2iFN40: 364,42.
Primer 68
2- f( piridin^ Hlmetil) amino1- A/- f4- fe/ c- butil- 1. 2. 3. 6- tetrahidropiridin- 4Hnfenill( 3-
piridiDkarboksamid
Kora/c A: Dobijanje 2- biomo- 1- terc- butil- 4- nitrobenzena
Lagano se dodaje NBS (125,0 g, 697,5 mmol) u rastvor TFA:H2S04(5:1, 750 mL) i ferc-butil-4-nitrobenzena (100,0 g, 558,0 mmol), na ST. Rastvor se 24 h meša, a zatim prespe preko 5 kg leda. Nastala suspenzija se filtrira i opere sa 1:1 rastvorom MeOH:H2S04(200 mL), pa suši u vakuum sušnici. MS (ES+): 258,1, 260,1 (M+H)<+>. Izrač. za Ci0Hi2BrNO2: 257,01.
Kora/c B: Dobijanje 4-( 2- terc- butil- 5- nitrofenil) pindina
U rastvor 2-bromo-1-terc-butil-4-nitrobenzena (8,6 g, 33,3 mmol) i toluena (70 mL), u balonu okruglog dna od 150 mL, dodaju se 4-piridilboronska kiselina (4,5 g, 36,6 mmol), Pd(PPh3)4(3,8 g, 3,3 mmol) i K2C03(13,8 g, 99,9 mmol). Ovaj rastvor se 24 h meša na 80°C, pre nego što se ohladi na ST. Rastvor se filtrira kroz sloj Celite<®->a, pa prečisti fleš hromatografijom na silicijum-dioksidu (30% EtOAc/heksani). Ovo daje željeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu. MS (ES+): 257,2 (M+H)<+>; (ES-): 255,2 (M-H)-. Izrač. za Ci5H16N202: 256,12.
Korak C: Dobijanje 4-( 2- tenc- butil- 5- nitmfenil)- 1- metilpiridinijuma
Doda se 4-(2-terc-butil-5-nitrofenil)piridin (2,0 g, 7,8 mmol, Korak B) u balon okruglog dna i rastvori u EtOH (10 mL). Doda se Mel (30 mL), a balon se stavi u pešćano kupatilo na 80°C i zagreva pod refluksom. Posle 6 h rastvor se ohladi na ST, a višak Mel i EtOH se odstrani koncentrisanjem pod vakuumom, dajući željeno jedinjenje kao svetlomrku čvrstu supstancu. MS (ES+): 271,2 (M+H)<+>; (ES-): 269,2 (M-H)". Izrač. za Ci6H19N202<+>: 271,14.
Korak D: Dobijanje 4- terc- butil- 3-( 1- metil- 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il) anilina
Doda se 4-(2-feAC-butil-5-nitrofenil)-1-metilpiridinijum (2,1 g, 7,8 mmol, Korak C) u balon okruglog dna od 100 mL, pa se rastvori u 10% smeši H20/EtOH. U balon se dodaju prah gvožđa (1,31 g, 23,4 mmol) i NH4CI (460 mg, 8,6 mmol). Balon se stavi u peščano kupatilo na 100°C i zagreva pod refluksom. Posle 2 h rastvor se ohladi na ST i filtrira kroz sloj Celite<®->a. Dobijeni rastvor se koncentriše pod vakuumom do žutog čvrstog ostatka, koji se ponovo rastvori u MeOH (20 mL, anhidrovani). Ovaj rastvor se ohladi na 0°C stavljanjem u kupatilo sa ledom, pa mu se lagano dodaje NaBH4(450 mg, 11,7 mmol). Po dodavanju NaBH4, rastvor se ohladi na ST i meša 30 min. Rastvarač se koncentriše pod vakuumom, a čvrsti ostatak ponovo rastvori u CH2CI2, pa filtrira. Ovaj rastvor se ponovo koncentriše pod vakuumom, dajući amorfnu, prozračnu žutu čvstu supsancu. MS (ES+): 245,2 (M+H)<+>. Izrač. za Ci6H24N2: 244,19.
Kora/c E: Dobijanje 2-[( piridin- 4- ilmetil) amino]- N-[ 4- terc- buti- 3-( 1, 2, 3, 6-
tetmhidropiirdin- 4- il) fenil]( 3- pindil) karboksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 4-terc-butil-3-(1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)anilina (Korak D) po postupku koji je opisan u Primeru 25. MS (ES+): 456,3 (M+H)<+>; (ES-): 454,4 (M-H)-. Izrač. za C28H33N50: 455,59.
Primer 69
N-( 3. 4- dihlorofenil) l6- f( 2- morfolin^ 4- iletil) amino1- 2- f( 4- piirdilmetil) amino1( 3-
piridiOlkarboksamid
Smeša N-(3,4-dihlorofenil){6-hloro-2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)} karboksamida (18 mg, 0,044 mmol, dobijenog iz 2,6-dihloronikotinske kiseline) i 2-morfolin-4-iletilamina (300 pL) meša se 20 h na 80°C. Reakcina smeša se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući N-(3,4-dihlorofenil){6-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-2-[(4-piridilmetil)-amino](3-piridil)}karboksamid. MS (ES+): 501 (M+H)<+>; (ES-): 499 (M-H)". Izrač. za C24H26CI2N602: 500,15.
Primer 70
N- r4-( morfolin- 4Hlmetil) fenilK^
Korak A: Dobijanje 4-[( 4- nitrofenil) metil] morfolina
Smeša nitrobenzilbromida (648 mg, 3,0 mmol) i morfolina (522 mg, 6,0 mmol) u CH2CI2meša se 5 h na ST. Filtriranjem se odvoji beli talog, a filtrat se koncentriše, dajući 4-(4-nitrofenil)-metil]morfolin, kao čvrstu supsatncu, koja se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B: Dobijanje 4-( morfolin- 4- ilmetil) fenilamina
Smeša 4-[(4-nitrofenil)metil]morfolina (220 mg, 1,0 mmol, Korak A), prah gvožđa (279 mg, 5,0 mmol) i NH4CI (39 mg, 0,7 mmol) u EtOH (3 mL) i vodi (3 mL) meša se 4 h na 80°C. Filitriranje i koncentrisnje daju sirovi 4-(morfolin-4-ilmetil)-fenilamid, koji se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Kora/c C: Dobijanje N-[ 4-( morfolin- 4- ilmetil) fenil]{ 2-[( 4- pirdilmetil) am
kariDoksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 4-(morfolin-4-ilmetil)fenilamina (Korak B), postupkom koji je opisan u Primeru 25. MS (ES+): 404 (M+H)<+>; (ES-): 402 (M-H)" Izrač. za C22H24N402: 403,20.
Primer 71
N-( 4424( te/ t>butoksi) karboni^
karboksamid
Korak A: Dobijanje ( terc- butoksi)- N-[ 2-( 4- nitmfenil) etil] karboksamida
Smeša 2-(4-nitrofenil)etilamina (1,01 g, 5,0 mmol) i di-terc-butildikarbonata (1,09 g, 5,0 mmol) u CH2CI2(20 mL) i 1M NaOH, meša se 20 h na ST. Smeša se ekstrahuje sa CH2CI2, opere rastvorom soli i osuši sa MgS04. Filtriranje i koncentrisanje daje (terc-butoksi)-N-[2-(4-nitrofenil)etil]karboksamid, koji se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Kora/c B: Dobijanje N-[ 2-( 4- aminofenil) etil]( tenc- butoksi) karboksamida
Smeša (terc-butoksi)-N-[2-(4-nitrofenil)etil]-karboksamida (570 mg, 2,15 mmol, Korak A), praha gvožđa (602 mg, 10,75 mmol) i NH4CI (82 mg, 1,5 mmol) u EtOH (6 mL) i vodi (6 mL) meša se 4 h na 80°C. Filtriranje i koncentrisanje daje sirovo jedinjenje koje se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Kora/c C: Dobijanje N-[ 4-( morfolin- 4- ilmetil) fenil]{ 2-[( 4- piridilmetil) amin^^
piridil)} katr) oksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz N-[2-(4-aminofenil)etil](terc-butoksi) karboksamida (Korak B) postupkom koji je opisan u Primeru 25. MS (ES+): 448 (M+H)<+>; (ES-): 446 (M-H)". Izrač. za C25H29N503: 447,23.
Primer 72
N- r4-( 2- aminoetil) fenil1( 2- r( 4- piridilmetinaminol( 3- piridih>karboksamid
U rastvor N-(4-{2-[(terc-butoksi)karbonilamino]-etil}fenil){2-[(4-piridilmetil)amino]
(3-piridi!)}karboksamida (96 mg, 0,22 mmol, Primer 71) u CH2CI2(3 mL), doda se TFA (3 mL). Smeša se 3 h meša na ST. Reakciona smeša se koncentriše i osuši pod vakuumom, dajući N-{4-(2-aminoetil)fenil]{2-{(4-piridilmetil)-amino](3-piridil)}karboksamid. MS (ES+): 348 (M+H)<+>; (ES-): 346 (M-H)". Izrač. za C20H21N5O: 347,17.
Sledeća jedinjenja (Primeri a - m) su sintetizovana po gore opisanom postupku, ukoliko nije drugačije specifično naglašeno. a) N-[3-azetidin-3-ilmetoksi)-5-trifluorometil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid b) 2-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-nikotinamid; 512,3 (M+H)<+>; Izrač. 511,7 c) N-[3-(piperazin-1-karbonil)-5-lrifluorometil-fenil]-2-{(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; M+H 485,3 d) N-[3-(piperazin-1-metil)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; M+H 521,4 c) N-[3-(piperazin-1-metil)-5-tirfluorometil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; M+H 471,2 d) N-[1 -(2-amino-acetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-2-[(2-metoksipiridin-4-ilmetil)-amino]nikotinamid; M+H 461,1 e) N-[1 -<2-amino-acetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-2-[(piridirM-ilmetil)-amino]nikotinamid; M+H 431,4 f) (S) N-[3-(pirolidin-2-il-metoksi)^-pentafluoroetil-fenil]-2-[(piridin-4Hlmetil)-amino]nikotinamid; M+H 522,6; Izrač. 521,5 g) (R) N-[3-(<p>irolidin-2-il-metoksi)^-trifluorometil-fenil]-2-{(<p>iridin^-ilmetil)-amino]nikotinamid; M+H 472,6; Izrač. 471,5 h) (R) N-[3-{pirolidin-2-il-metoksi)-4i3entafluoroetil-fenil]-2-[(piridin^-ilmetjl)-amino]nikotinamid; M+H 522,3; Izrač. 521,5
i) (S) [N-(pirolidin-2-il-metoksi)-54rirfuorometil-fenil]-2-[(piridin-4-il-metil)-aminojnikotinamld; M+H 472; Izrač. 471,5
j) (S) N-{3-(4-piperidiniloksi)-5-tirtluorometil-fenil]-2-{(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; M+H 472; Izrač. 471,5
k) 2-[(2-metoksi-piirdin-4-il-metil)-arnino]-N-[3-(piperidin-4-iloksi)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid
I) N^44erc4)util-3-[2-(piperidin^-il)-metoksi]-fenil}-2-[(piridin-4-ilmeti0
amino]-nikotinamid; M+H 474
m) N-[4-terc-butil-3-(pirolidin-2-ilmetoksi)-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; M+H 460
n) 2-[(2-metoksi-piirdin^-ilmetil)-amino]-N-[3-(pirolidin-2-ilmetoksi)-5-trifluorometil-fenil]-nikotinamid
o) N-(3,3-dimetil-1 -pirolidin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid.
Primer 73
N- f4-( terc- butil)- 3- nitrofenilK24/ 2- piridilm^
MS (ES+): 406 (M+H)<+>; (ES-): 405 (M-H)". Izrač. za C22H23N5O3:405,18.
Primer 74
N- f3- amino- 4-( terc- butil) fenill( 2- f( 2- piridilmetinaminoK3- piridil) >karboksamid
Smeša N-[4-(terc-butil)-3-nitrofenil]{2-[(2-piridilmetil)amino](3-piridil)} karboksamida (100 mg, 0,25 mmol, Primer 73), praha gvožđa (69 mg, 1,25 mmol) i NH4CI (10 mg, 0,17 mmol) u EtOH (0,5 mL) i vodi (0,5 mL) meša se 4 h na 80°C. Reakciona smeša se filtrira, koncentriše i prečisti hromatografijom na koloni, dajući proizvod. MS (ES+): 376 (M+H)<+>; (ES-): 374 (M-H)". Izrač. za C22H25N5O: 375,21.
Primer 75
N- f4-( izopropil) fenil1{ 2- f( 2- piridilmetil) amino1( 3H3iirdil)} karboksamid
MS (ES+): 347 (M+H)<+>; (ES-): 345 (M-H)<->. Izrač. za C21H22N4O: 346,18.
Primer 76
N-( 3- aminosulfonil- 4- hlorofenil){ 2- f( 4- piridilmetil) amino1( 3- piridil)} karboksamid
MS (ES+): 418 (M+H)<+>; (ES-): 416 (M-H)". Izrač. za C18H16H5O3S: 417,07.
Primer 77
N- f3- f( 4- metilpiperazinil) surfoninfenilK2- f( 4- piridilmetil) amino1( 3-
pirdinVtkarboksamid
Korak A: Dobijanje 3-[( 4- metilpiperazinil) sulfonil]- 1- nitrobenzena
Smeša 3-nitrobenzensulfonilhlorida (664 mg, 3,0 mmol) i metilpiperazina (600 mg, 6,0 mmol) u EtOH meša se 2 h na ST. Reakcija se koncentriše i triturira u Et20, dajući žućkastu čvrstu supstancu, 3-[(4-metilpiperazinil)sulfonil]-1-nitrobenzen, koja se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B: Dobijanje 3-[( 4- metilpiperazinil) sulfonil] fenilamina
Iz 3-[(4-metilpiperazinil)sulfonil]-1-nitrobenzena (Korak A) sintetizuje se analogno 3-[(4-metilpiperazinil)sulfonil]fenilamin, po postupku koji je opisan u Primeru 74, i koristi se u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+): 256 (M+H)<+>. Izrač. za CiiH17N302S: 255,10.
Korak C: Dobijanje N-[ 4-( morfolin- 4- ilmetil) fenilj{ 2-[( 4- piridilmetil) amino]( 3-pihdil)} karboksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 3-[(4-metilpiperazinil)sulfonil]fenilamina (Korak B) postupkom koji je opisan u Primeru 25. MS (ES+): 467 (M+H)<+>; (ES-): 465 (M-H)~. Izrač. za C23H26N6O3S: 466,18.
Primer 78
N- f4- f 1. 1. 2. 2. 2- pentalfuoroetil) fenilK2- r( 4- piridilmetinaminoK3H3iridil) >karboksamid
Korak A: Dobijanje 4-( 1, 1, 2, 2, 2- pentaf] uonoetil) fenilamina
Sintetizuje se 1-nitro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzen po postupku koji je opisan u literaturi [John N. Freskos,Synthetic Communications,1988, 18(9), 965-972]. Redukuje se sa gvožđem slično kao što je opisano u Primeru 74. Koristi se u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B: Dobijanje N-[ 4-( 1, 1, 2, 2, 2- pentafiuoroetil) fenil]{ 2-[( 4- pihdilmetil) amino]( 3-
piridil)} karboksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)fenilamina (Korak A) po postupku koji je opisan u Primeru 25. MS (ES+): 423 (M+H)<+>; (ES-): 421 (M-H)". Izrač. za C20H15FN4O: 422,12.
N- f4- f1. 1, 2. 2. 3. 3. 4. 4. 4- nonaflurobutil) fenilK2- f( 4- piirdilmetil) aminoK3-
piridiO} karboksamid
Korak A: Dobijanje 4-( 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4- nonafluorobutil) fenilamina
Naslovljeni intermedijar se sintetizuje analogno postupku koji su opisali VV.A. Gregorv et al., uJ. Med. Chem.1990, 33, 2569-2578. Redukuje se 1-nitro-4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutil)benzen sa Fe kao što je opisano u Primeru 68, Korak D, pa se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B: Dobijanje N-{ 4-( 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4- nonafluorobutil) fenil]{ 2-[( 4-
piridilmetil) amino]( 3- pihdil)} karboksaldehida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 4-{1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutjl) fenilamina (Korak A) po postupku koji je opisan u Primeru 25. MS (ES+): 523 (M+H)<+>; (ES-): 521 (M-H)-. Izrač. za Cz^sFg^O: 522,37.
N-[4-(izopropil)fenil]{2-[(2-(1,2,4-triazolil)etil)amino](3-piridil)}karboksamid
Korak A: Dobijanje 2-( 1, 2, 4- triazolil) etilamina
Smeša (terc-butoksi)-N-(2-hloroetil)kart)Oksamida (900 mg, 5 mmol), 1,2,4-triazola (690 mg, 10 mmol) i Na2C03(1,06 g, 10 mmol) u DMF (3 mL) meša se preko noći na 100°C. Smeša se filtrira i koncentriše, dajući ulje. Ovo ulje se tretira sa TFA (10 mL), pa meša 3 h. Reakcija se koncentriše dajud naslovljeni intermedijar, koji se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B: Dobijanje N-[ 4-( metiletil) fenil]{ 2-[( 2-( 1, 2A- triazol) etil) amino]( 3-
piridil)} katr) oksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(1,2,4-triazolil)etilamina (Korak A) po postupku koji je opsian u Primeru 25. MS (ES+): 351 (M+H)<+>; (ES-): 349 (M-H)'. Izrač. za C19H22N6O: 350,19.
( 2- ir2-( 2- Diridilamino) etil) aminoU3- piridihVN- f3-( trifluorometinfenil1karboksamid
Korak A: Dobijanje 2-( 2- piridilamino) etilamina
Zagrevaju se čisti etilendiamin (6 g, 0,1 mol) i 2-fluoropiridin (10 g, 0,1 mol) na 120°C, preko noći. Reakcija se ohladi, a ostatak koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B: Dobijanje ( 2-{[ 2-( 2- pin' dilamino) etil] amino}( 3- piirdil))- N-[ 3-( thfJuorometil) fenil] karboksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(2-piridilamino)etilamina (Korak A) po postupku koji je opisan u Primeru 25. MS (ES+): 402 (M+H)<+>; (ES-): 400 (M-H)'. Izrač. za C20H18F3N5O: 401,15.
2- f( piridin^- ilmetil)- amino^
Korak A: Dobijanje ( 2- hlom( 3- piirdil))- N-( 3- trifluommetilfenil) kamoksa
Kroz levak za dodavanje u kapima se dodaje 2-hloropiridin-3-karbonilhlorid (18,02 g, 0,102 mol) u CH2CI2(100 mL) mešanom rastvoru 3-(trifluorometil)-amilina (15,00 g, 0,093 mol) i DIEA (24,39 mL, 0,14 mol) u CH2CI2(500 mL), na 0°C. Smeša se postepeno zagreje na ST. Sa reakcijom se nastavi još 18 h, pre nego što se nekoliko puta opere zasićenim rastvorom NaHCCb u vodi, pa rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad Na2S04i ispari. Dobijeno ulje se prečisti na silikagelu, sa EtOAc/heksanom (2:1) kao eluentom, dajući amid kao belu čvrstu supstancu (26,08 g). MS: (ES+): 301 (M+1)<+>; (ES-): 299 (M-1)". Izrač. za Ci3H8CIF3N20: 300,03.
Kora/c B: Dobijanje N-[ 3- thfluofometil- fenil]- 2-[( piridilmetil) amino]( 3-
piridil)} karboksamida
Amid (10,0 g, 0,033 mol, Korak A) i 4-aminometilpiridin (10,81 g, 0,10 mol) se pomešaju, pa se 4 h zagrevaju na 120°C. Posle hlađenja na ST, ostatak se rastvori u EtOAc, pa nekoliko puta opere zasićenim rastvorom NaHC03u vodi i rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad Na2S04i ispari. Dobijeno sirovo žuto ulje se prečisti na sHikagelu, sa EtOAc kao eluentom, dajući ulje boje ćilibara (10,9 g). Slobodna baza se rastvori u MeOH (20 mL), pa tretira sa etarskim rastvorom HCI (1,0 ekv.). Rastvarač se ispari, ostavljajući belu so. Ova HCI so se suši 24 h pod vakuumom na 30°C. MS: (ES+): 373 (M+1)<+>; (ES-): 371 (M-1)". Izrač. za C19Hi5F3N40: 372,12.
Sledeća jedinjenja (Primeri 83-138) se sintetizuju analogno postupku koji je opisan u Primeru 82, ukoliko drugačije nije specifično naglašeno. Uključena su i detaljna dobijanja intermedijara.
N-( 4- fenoksifeniO( 24( 2-( 2- pirid^
MS: 411 (M+1)<+>; 409 (M-1)". Izrač. za C25H22N402: 410,17.
2- r( benzorb1tiofen- 3Hlmetjnamino1( 3- piridihVN-( 4- fenoksifeninkartoksamid
MS: (ES+): 452 (M+1)<+>; (ES-): 450 (M-1)-. Izrač. za C27H2iN302S: 451.14.
N-( 242-( dimetilaminotetoksi1^
piridil)} karboksamid
Korak A: Dobijanje { 2-[ 4-( tem- butil)- 2- nitrofenoksi]- etil} dirnetilamina
U smešu 2-nitro-4-terc-butilfenola (2 g) i N,N-dimetiletanolamina (1,3 g) i PPh3(4
g) u THF (50 mL) doda se DEAD (2,6 mL). Reakcija se meša 1 h na ST, razblaži sa EtOAc (50 mL) i opere 2* sa 1M HCI. Vodeni sloj se učini baznim sa
NaHC03, 2* ekstrahuje sa EtOAc, pa opere vodom i rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad Na2S04i ispari, dajući {2-[4-(terc-butil)-2-nitrofenoksi]-etiljdimetilamin, koji se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B: Dobijanje { 2-[ 4-( tenc- butil)- 2- aminofenoksi]- etilJdimetilarnina
Hidrogenuje se {2-[4-(terc-butil)-2-nitrofenoksi]-etil}dimetilamin (Korak A) u atmosferi H2, dajući {2-[4-(terc-butil)-2-aminofenoksi]-etil}dimetilamin, koji se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak C: Dobijanje N-{ 2-[ 2-( dimetilamino) etoksi]- 5-( terc- butilfenil}{ 2-[( 4-
piridilmetil) amino]( 3- piridil)} karboksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz {2-[4-(terc-butil)-2-aminfenoksi]-etiljdimetilamina (Korak B), po postupku koji je opisan u Primeru 82. MS: (ES+): 448 (M+H)<+>; (ES-): 446 (M-H)". Izrač. za C26H33N502: 447,26.
N- f4-( terc- butil)- 3-( 4- metilpiperaziniOfenilK2- r( 4- piirdilmetiOamino1( 3-
<p>iridiOlkarboksamid
Korak A: Dobijanje 1-[ 2-( terc- butilfenil]- 4- metilpiperazina
Smeša 2-terc-butilanilina (5,4 g) i N-metilbis(2-hloroetil)amin hidrohlorida (7 g) i K2CO3( 5g) u Nal (2 g) u diglimu (150 mL), zagreva se 8 h na 170°C. Reakcija se filtrira, a filtrat ispari pod visokim vakuumom. Ostatak se pomeša sa EtOAc (200 mL) i vodom (200 mL), pa 2* ekstrahuje sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi se operu rastvorom soli, osuše iznad Na2S04 i ispare, dajući sirovi 1-[2-(terc-butilfenilH-metil-piperazin, koji se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B: Dobijanje 1-{ 2-( terc- butil)- 5- aminofenil]- 4- metilpiperazina
Meša se sirovi 1-[2-(terc-butilfenil]-4-metilpiperazin (260 mg, Korak A) sa H2SO4(3 mL), na 0°C, pa se u reakciju lagano dodaje HN03(1,2 mL). Reakcija se zagreje na ST, meša 30 min, pa prespe na led i lagano učini baznim sa K2CO3. Rastvor se 3* ekstrahuje sa EtOAc, opere vodom, a zatim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni, dajući 2-[-(terc-butil)-5-nitrofenil]-4-metilpiperazin (260 mg) koji se hidrogenuje u atmosferi H2, dajući 1-[2-(terc-butil)-5-aminofenil]-4-metilpiperazin.
Korak C: Dobijanje N-[ 4-( terc- butil)- 3-( 4- metilpiperazinil) fenil]{ 2-[( 4-
pihdilmetil) aminoj( 3- piridil} karboksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 1-[2-(terc-butil)-5-aminofenil]-4-metilpiperazina (Korak B) po postupku koji je opisan u Primeru 82. MS: (ES+): 459 (M+H)<+>; (ES-): 457 (M-H)<->. Izrač. za C27H34N6O: 458,28.
N- f3- M- metilpiperazinil) fenill{ 2- f( 4- piridilmetil)^
Korak A: Dobijanje N-[ 3-( 4- metilpiperazinil) fenilamina
Ovaj intermedijar se sintetizuje iz 3-nitroanilina analogno postupku koji je opisan u Primeru 130.
Korak B: Dobijanje N-[ 3-( 4- metilpipemzinil) fenil]{ 2-[( 4- pihđilmetil) am
pihdil)} karboksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 3-(4-metilpiperazinil)fenilamina (Korak A), po postupku koji je opisan u Primeru 82. MS: (ES+): 403 (M+H)<+>; (ES-): 401 (M-H)-. Izrač. za CzjHajNeO: 402,22.
N-[ 4-( 4- metilpiperazininfenil1( 2- f( 4- piridilmetil) aminoK3- piridil)) formamid
Korak A: Dobijanje 4- metil- 1-( 4- nitrofenil) piperazina
Pomešaju se čisti 1-fluoro-4-nitrobenzen (3,0 g, 0,021 mol) i 1-metilpiperazin (6,98 mL, 0,63 mol), pa se 48 h zagrevaju na 90°C. Posle hlađenja na ST, dobijeno mrko ulje očvrsne. Ovaj sirovi materijal se prečisti rekristalizacijom iz smeše EtOAc/heksan, dajući naslovljeno jedinjenje kao čvrstu supstancu oranž boje (3,59 g). MS: (ES+): 222 (M+1)<+>; (ES-): 220 (M-1)\ Izrač. za C11H15N3O2: 221,12.
Korak B: Dobijanje 4- metil- 1-( 4- metil- 1-( 4- aminofenil) piperazina
Dodaju se 4-metil-1-(4-nitrofenil)piperazin (2,0 g, 8 mmol, Korak A) i 10% Pd/C (200 mg) u EtOH/MeOH (1:1) (50 mL), na ST. Reakcija se meša u atmosferi H2preko noći. Smeša se filtrira kroz sloj Celite<®->a, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom, ostavljajući željeni materijal kao svetložuto ulje. Ovaj materijal se koristi u narednoj reakciji bez prečišćavanja. MS: (ES+): 192 (M+1)<+>; (ES-): 190 (M-1)~. Izrač. za C11H17N3: 191,14.
Korak C: Dobijanje N-[ 4-(4- metil<p>i<p>erazinil) fen<i>l]{ 2-[( 4-<p>iridilmetil) am
piridil)} formamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 4-metil-1-(4-aminometil)piperazina (Korak B) po postupku koji je opisan u Primeru 82. MS: (ES+): 403 (M+H)<+>; (ES-): 401 (M-H)". Izrač. za C23H26N6O: 402,22.
N- H A 1 - metiK4- piperidinin) indolin- 6- ilj{ 2- f( 4- piridilmetil) aminoK3-
piridil)} karboksamid
Korak A: Dobijanje 1-( 1- metil( 4- piperidil)1)- 6- nitroindolina
Rastvori se 6-nitroindolin (5 g) u 200 mL dihloroetana, pa se doda N-metil-4-piperidon (5 g) i 1 mL glacijalne AcOH. Smeša se preko noći meša na ST. Reakcionoj smeši se doda zasićeni rastvor NaHC03(200 mL), pa se meša 1 h. Dobijena smeša se razdvoji u levku za odvajanje, a organski sloj ekstrahuje 1 * zasićenim rastvorom NaHC03i 1x rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, sa 2:1 EtOAc:MeOH, dajući oranž ulje. MS: 262 (M+1). Izrač. za Ci4Hi9N302: 261,32.
Korak B: Dobijanje 1-( 1- metil- 4- piperidinil) indolin- 6- ilamina
Rastvori se 1-(1-metil(4-piperidil))-6-nitroindolin (3 g, Korak A) u 100 mL MeOH, pa se kroz smešu 10 min barbotira N2. Doda se 10% Pd/C (200 mg), pa se smeša preko noći meša pod H2. Smeša se filtrira kroz Celite<®>i koncentriše pod vakuumom, dajući svetložuto ulje. MS: 232 (M+1), Izrač. za Ci4H2iN3: 231,34.
Korak C: Dobijanje N-[ 1-( 1- metil ( 4- piperidil)) indolin- 6- il]{ 2-[- piridilmetil) amino]( 3-
piridil)} kaboksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 1-(1-metil-4-piperidil)indolin-6-ilamina (Korak B) po postupku koji je opisan u Primeru 82. MS: 443 (M+1). Izrač. za C^HsoNeO: 442,56.
N- f1-( 1- metiK4- piperidil)) indolin- 6- in( 2- f( 2-( 3- piridinetinaminoK3-
piridilUkarboksamid
MS: 457 (M+1). Izrač. za C27H32N60: 456,58.
N- H-( 2- piperidiletiOindolin^
Korak A: Dobijanje 1-( 6- nitroindolinil)- 2- piperidiletan- 1- ona
Rastvori se 6-nitroindolin (2,5 g) u 200 mL CH2CI2, a zatim DIEA (2,5 g). Smeša se ohladi na 0°C u kupatilu sa ledom. Ovoj smeši se tokom 10 min u kapima dodaje hloroacetilhlorid (1,7 g) u 20 mL CH2CI2, pa se smeša preko noći meša na ST. Smeša se 1 * ekstrahuje zasićenim rastvorom NaHC03i 1 * rastvorom soli, a organski sloj se osuši iznad MgS04, filrira i koncentriše pod vakuumom.Sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, sa 3:2 heksan:EtOAc, dajući žuto ulje (1,4 g), koje se doda piperidinu (5 mL), a zatim Nal (100 mg). Ova smeša se preko noći zagreva na 70°C, koncentriše pod vakuumom i ekstrahuje između EtOAc i zasićenog rastvora NaHC03, pa se organski sloj opere rastvorom soli, a dobijeni organski sloj se osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, sa 9:1 EtOAc:MeOH, dajući žuto ulje. MS: 290 (M+1). Izrač. za C15H19N3O3: 289,33.
Korak B: dobijanje 1-( 2- pipeirdiletil)- indolin- 6- ilamina
Rastvori se 1-(6-nitroindolinil)-2-piperidiletan-1-on (1,6 g, Korak A) u 100 mL MeOH, pa se kroz smešu 10 min provodi N2. Doda se 10% Pd/C (200 mg), pa se smeša preko noći meša pod H2. Smeša se filtrira kroz Celite<®>i koncentriše pod vakuumom, dajući žutu čvrstu supstancu. Rastvori se 400 mg u 20 mL anhidrovanog THF, pa se u kapima dodaje 5 mL rastvora boran-THF (1M), a smeša se preko noći meša na ST. Smeša se tretira sa MeOH, doda se 100 mg NaOH, pa 30 min zagreva na 70°C. Nastala smeša se koncentriše pod vakuumom, pa ekstrahuj između EtOAc i zasićenog rastvora NaHC03, organski sloj opere rastvorom soli, a dobijeni organski sloj osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuuumom, dajući žuto ulje. MS: 246 (M+1). Izrač. za Ci5H23N3: 246,36.
Kora/f C: Dobijanje N-[ 1-( 2- piperidiletil) indolin- 6- il]{ 2-[( 4- pihdilmetil) am
piridil)} karboksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 1-(2-pipeirdiletil)indolin-6-ilamina (Korak B) po postupku koji je opisan u Primeru 82. MS: 457 (M+1). Izrač. za C27H32N6O: 456,58.
N- f1-( 2- piperidilacetil) indolin- 6- ilK2- f( 4- piridilmetil) amino1( 3- piridil)} karboksamid
MS: 471 (M+1). Izrač. za C27H30N6O2: 470,57.
N- f3. 3<limetil- 1- nHTietil( piperid^
piridiOkarboksamid
Korak A: Dobijanje N-( 2- bromo- 5- nrtrofenil) acetamida
Rastvori se 2-bromo-5-nitroanilin (10 g) u 500 mL CH2CI2, smeši se doda DIEA (6,6 g), a zatim DMAP (100 mg). Smeša se ohladi na 0°C u kupatilu sa ledom. Reakcionoj smeši u kapima se dodaje acetilhlorid (4 g u 50 mL CH2CI2). Posle 3 h mešanja na ST, ekstrahuje se 1 x zasićenim rastvorom NaHC03i 1x rastvorom soli, pa se dobijeni organski rastvor osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, sa od 1:1 EtOAc:heksan, pa do 100% EtOAc, dajući N-(2-bromo-5-nitrofenil)acetamid kao belu čvrstu supstancu. MS: 258 (M-1). Izrač. za C8H7BrN203: 259,06.
Korak B: Dobijanje N-( 2- bromo- 5- nitrofenil)- N-( 2- metilprop- 2- enil) acetamida
Suspenzija 2 g NaH (95% prah) u anhidrovanom DMF (100 mL) ohladi se na -78°C, pa se u atmosferi N2doda N-(2-bromo-5-nitrofenil)acetamid (7 g, Korak A) u suvom DMF (50 mL). Posle zagrevanja smeše na 0°C, doda se 3-bromo-2-metilpropen (7,3 g u 20 mL suvog DMF). Smeša se preko noći meša na ST. Sledeće jutro, smeša se prespe u sud sa ledom, pa ekstrahuje zasićenim rastvorom NaHC03i EtOAc. Dobijeni organski sloj se osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuumom Sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, sa 7:2 heksan:EtOAc, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu gumu. MS: 314 (M+H). Izrač. za Ci2H13BrN203: 313,15.
Korak C: Dobijanje 1-( 3, 3<iimetil- 6- nitro- 2, 3- dihidro- indol- 1- il) etanona
Rastvori se N-(2-bromo-5-nitrofenil)-N-(2-metilprop-2-enil)acetamid (4,5 g, Korak B) u anhidrovanom DMF (50 mL), pa se dodaju tetraetilamonijum-hlorid (2,5 g), natrijum-formijat (1,2 g) i NaOAc (3 g), a dobijena smeša se 10 min barbotira azotom. Doda se Pd(OAc)2(350 mg), a smeša preko noći zagreva na 80°C u atmosferi azota. Posle koncentrisanja smeše pod vakuumom, ona se raspodeli između zasićenog rastvora NaHC03i EtOAc, a dobijeni organski sloj se osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, sa 2:1 heksan/EtOAc, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu gumu. MS: 235 (M+1). Izrač. za C12H14N2O3: 234,25.
Korak D: Dobijanje 3, 3- dimetil- 6- nitroindolina
Rastvori se 1-(3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)etanon (1,8 g, Korak C) u EtOH (50 mL), pa se doda 12M HCI, a dobijena smeša preko noći zagreva na 70°C. Posle koncentrisanja smeše u vakuumu, ona se raspodeli između zasićenog rastvora NaHC03i EtOAc, a dobijeni organski sloj se osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žutu čvrstu supstancu. MS: 193 (M+1). Izrač. za C10H12N2O2: 192,21.
Korak E: Dobijanje 3, 3- dimetil- 1-( 1- metil- piperidin- 4- il)- 6- nitno- 2, 3- dihidro- 1H-indola
Rastvori se 3,3-dimetil-6-nitroindolin (0,8 g) u CH2CI2(50 mL), pa se smeši doda N-metil-4-piperidon (1 g), a zatim 2,5 g NaBH(OAc)3i glacijalna AcOH (1 mL). Smeša se preko noći meša na ST. Doda se zasićeni rastvor NaHC03(50 mL) u reakcionu smešu, pa se meša 1 h. Dobijena smeša se razdvoji u levku za odvajanje, a organski sloj ekstrahuje 1* zasićenim rastvorom NaHC03i 1* rastvorom soli, pa se dobijeni rastvor osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, sa 9:1 EtOAc:MeOH, dajući naslovljeno jedinjenje kao oranž ulje. MS: 290 (M+1). Izrač. za C16H23N3O2: 289,37.
Korak F: Dobijanje 3, 3- dimetil- 1-( 1- metil ( 4- piperidil)) indolin- 6- ilamina
Rastvori se 3,3-dimetil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-6-nitro-2,3-dihidro-1 H-indol (600 mg, Korak E) u MeOH (20 mL), pa se smeša 10 min barbotira sa H2. Doda se 10% Pd/C (100 mg), pa se smeša preko noći meša pod H2. Smeša se filtrira kroz Celite<®>i koncentriše pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje. MS: 260 (M+1). Izrač. za C16H25N3: 259,39.
Kora/c G: Dobijanje N-[ 3, 3- dimetil- 1-( 1- metil ( 4- pipehdil)) indolin- 6- il]{ 2-[( 4-
piridilmetil) aminoJ( 3- pindif)} karboksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 3,3-dimetil-1-(1-metil (4-piperidil))indolin-6-ilamina (Korak E) po postupku koji je opsan u Primeru 82. MS: 471 (M+1). Izrač. za C28H34N60: 470,61.
N-( 3. 3- dimetilindolin- 6- il){ 2- f^ H3iirdilmetinamino]( 3- piridin>karboksamid
Korak A: Dobijanje 1- acetil- 6- amino- 3, 3- dimetilindolina
Rastvori se 1-acetil-3,3-dimetil-6-nitroindolin (250 mg) u MeOH (20 mL), pa se smeša barbotira 10 min sa H2. Smeši se doda 10% Pd/C (50 mg), pa se preko noći meša pod H2. Smeša se filtrira kroz Celite<®>i koncentriše pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, sa 1:1 EtOAc:CH2CI2, dajući naslovljeno jedinjenje kao beo kristalni materijal. MS: 205 (M+1). Izrač. za Ci2Hi6N20: 204,27.
Korak B: Dobijanje N-( 1- acetil- 3, 3- dimetilindolin- 6- il){ 2-[ 4-
piridilmetil) aminoj( 3- pindil)} karboksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz N-(1-acetil-3,3-dimetilindolin-6-il){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamida (Korak B), postupkom deacilovanja koji je opisan u Primeru 993. MS: 374 (M+1). Izrač. zaC^H^NsO: 373,45.
N- f3-( 1- metil-( 4- piperidiO) in^^
Korak A: Dobijanje 3-( 1- metil- 1, 2, 3, 6- tetmhidro- pihdin- 4- il)- 5- nitro- 1H^
Rastvori se 5-nitroindol (2,6 g) u anhidrovanom MeOH (100 mL), a zatim N-metil-4-piperidon (5 g) i NaOMe u prahu (5 g). Smeša se preko noći zagreva pod refluksom i pod N2. Smeša se koncentriše pod vakuumom. Sirovi materijal se raspodeli između zasićenog rastvora NaHC03i EtOAc, a dobijeni organski sloj se osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žutu čvrstu supstancu. Ova supstanca se opere sa EtOAc (5 mL) i MeOH (2 mL), dajući naslovljeno jedinjenje kao sjajnu žutu čvrstu supstancu. MS: 258 (M+1). Izrač. za C14H15N302: 257,29.
Korak B: Dobijanje 3-( 1- metil- 4- piperidil) indol- 5- ilamina
Rastvori se 3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-5-nitro-1 H-indol (2,7 g, Korak A) u MeOH (50 mL), pa se smeša 10 min barbotira sa H2. Doda se 10% Pd/C (150 mg), pa se smeša preko noći meša pod H2. Smeša se filtrira kroz Celite<®>pa koncentriše pod vakuumom, dajući 3-(1-metil-4-pipeirdil)indol-5-ilamin kao žuto ulje. MS: 230 (M+1). Izrač. za C14H19N3: 229,32.
Kora/f C; Dobijanje N-[ 3-( 1- metil-( 4- pipehdil)) indol- 5- il]{ 2-[( 4-
piridilmmetil) amino]( 3- piridil)} kart) oksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 3-(1-metil-4-piperidil)indol-5-ilamina (Korak B), po postupku koji je opisan u Primetu 82. MS: 441 (M+1). Izrač. za C^H^NeO: 440,54.
N- r4-( 1. 1 Hjimetil- 3- morfolin- 4- ilpropil) fenil1( 2- f( 4- piridilmetinamino
piridiO} karboksamid
Korak A: Dobijanje metil 2- metil- 2-( 4- nitrofenil) propionata
U mešani rastvor 2-{4-nitrofenil)-propionske kiseline (9 g, 46 mmol) u MeOH (300 mL) doda se HCI (4M u dioksanu, 11,5 mL, 46 mmol). Smeša se peko noći meša na ST, pa se tretira sa NaHC03u vodi. Ova smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se osuši iznad MgS04, ispari pod sniženim pritiskom, a delimičnom ostatku na 0°C u THF (100 mL) doda se NaH (1,66 g, 41,5 mmol). Smeša se 1 h meša na ST, pa se doda Mel (2,58 g, 41,5 mmol). Reakcija se preko noći meša na ST, pa se tretira vodom. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organski sloj osuši iznad MgS04, pa ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje koje se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. Izrač. za C11H13NO4: 223,08.
Korak B: Dobijanje 2- metil- 2-( 4- nitro- fenil)- propan- 1- ola
U mešani rastvor metil 2-metil-2-(4-nitrofenil)propionata (5,32 g, 23,8 mmol, Korak A), u THF (200 mL), na 0°C, doda se rastvor BH3, 1M u THF (25,8 mL, 45,9 mmol). Reakcija se preko noći meša na ST, pa se tretira sa MeOH. THF se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak razblaži sa EtOAc, pa se doda 1M HCI u vodi. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc, a organski sloj osuši iznad MgS04i ispari pod sniženim pritiskom. Proizvod se prečisti fleš hromatografijom, koristeći 40% EtOAc-heksan, pa daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu.
Korak C: Dobijanje 2- metil- 2-( 4- nitro- fenil)- propionaldehida
U mešani rastvor alkohola (2,08 g, 10,8 mmol, Korak B), na 0°C, u CH2CI2, doda se NMO (1,9 g, 16,1 mmol), molekulska sita 4A i TPAP (76 mg, 0,2 mmol). Reakcija se meša 1 h, pa se filtrira kroz sloj silicijum-dioksida. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom. Sirovi aldehid se koristi bez daljeg prečišćavanja u narednom koraku.
Korak D: Dobijanje 3- metil- 3-( 4- nitrofenil) butan- 1- aldehida
U suspenziju metoksimetiltrifenil-fosfonijumhlorida (6,4 g, 18,6 mmol) u THF (150 mL), doda se rastvor KHMDS, 0,5 M u toluenu (37 mL, 17,5 mmol). Ova smeša se 30 min meša, pa se doda sirovi aldehid (Korak C). Reakcija se meša 1 h, pa se tretira vodom. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc, osuši i ispari pod sniženim pritiskom. Doda se Et20, a formirani talog se filtrira kroz sloj silicijum-dioksida (uz ispiranje sa 40% EtOAc-heksan). Ukloni se rastvarač, a sirovi proizvod se rastvori u CH2CI2. Doda se rastvor TFA-H20 (1:1, 10 mL), pa se reakcija 2 h meša na ST. Dodaje se NaHC03u vodi, sve do pH 7, a ostatak se ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se osuši, filtrira i ispari. Sirovo jedinjenje se prečisti fleš hromatografijom (40% etilacetat-heksan), dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje. Izrač. za CnHisNOs: 207,09.
Korak E: Dobijanje 4-[ 3- metil- 3-( 4- nftro- fenil)~ butil]- morfolina
U mešani rastvor 3-metil-3-(4-nitrofenil)butan-1-aldehida (509 mg, 2,4 mmol, Korak D) i morfolina (0,21 mL, 2,4 mmol) u THF (30 mL) doda se NaBH(OAc)3(0,73 g, 3,4 mmol). Ova smeša se preko noći meša na ST, pa opere sa 1M HCI. Doda se CH2CI2, a slojevi razdvoje. Vodeni sloj se učini baznim do pH 9, korišćenjem 1M NaOH, pa se ekstrahuje sa CH2CI2. Ovaj organski sloj se osuši i ispari, dajući morfolinsko jedinjenje. Izrač. za C15H22N2O3: 278,16.
Korak E: Dobijanje 4-( 1, 1- dimetil- 3- morfolin- 4- ilpropil) fenilamina
U rastvor 4-[3-metil-3-(4-nitro-fnil)-butil]-morfolina (0,50 g, 1,8 mmol, Korak E) u THF (40 mL) doda se AcOH (1,97 mL, 34,5 mmol), a zatim cink (9,1g, 137 mmol). Smeša se 1 h meša, pa se filtrira kroz Celite® Smeša se razblaži vodom i sa NaHC03u vodi, pa se THF ispari. Ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, osuši i ispari, dajući naslovljeni intermedijar. Izrač. za C15H24N2O: 248,19.
Korak G: Dobijanje N-[ 4-( 1, 1- dimetil- 3- mođolin- 4- ilpropii) fenil]{ 2-[( 4-
pihdilmetil) amino]( 3- pihdil)} karboksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 4 (1,1-dimetil-3-morfolin-4H'lpropil)fenilamina (Korak F) po postupku koji je opisan u Primeru 82. MS: 460,0 (M+1). Izrač. za C27H33N5O2: 459,60.
N- f4-( terc- butil) fenillf2- ff( 2- f( 1- metil( 4- piperidinil))- metoksiI( 4-
piridil)) meti0amino]( 3- piridil)} kartoksamid
Korak A: Dobijanje 4- hidroksimeti(- 1- metilpiperidina
U rastvor 4-pipeirdilmetanola (1,0 g, 8,7 mmol) u HCHO (2 mL, 25 mmol, 37% u vodi) u CH3CN doda se NaCNBH3(0,5 g, 12,5 mmol). Nastala smeša se 1 h meša, pa se filtrira. Filtrat se koncentriše, a ostatak destiliše (105°C, 53 mbar), dajući naslovljeni intermedijar.
Korak B: Dobijanje { 2-[( 1- metil- 4- piperidil) metoksi]- 4- piixlil} metilamina
U suspenziju NaH (0,44 g, 12,7 mmol, 60% u minearlnom ulju) u DMF (25 mL) doda se rastvor alkohola (1,1 g, 8,5 mmol, Korak A) u 3 mL DMF. Posle 20 min doda se rastvor 2-hloro-4-cijanopiridina (1,2 g, 8,5 mmol) u 2 mL DMF. Nastala smeša se 2 h meša, razblaži sa CH2CI2 i 2x opere vodom. Organski sloj se osuši iznad Na2S04i koncentriše, dajući 2-{(1-metiM-piperidil)metoksi]piridin-4-karbonitril, koji se hidrogenuje pod uobičajenim uslovima, dajući naslovljeno jedinjenje. MS (ES+): 236 (M+H)<+>. Izrač. za C13H21N3O: 235,33.
Korak C: Dobijanje N-[ 4-( tem- butil) fenil]{[({ 2-[( 1- metil( 4- piperidi^
pihdil)} metil) amino]( 3- pihdil)} karboksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz {2-[(1-metil-4-piperidil)metoksi]-4-piridiljmetilamina (Korak B) po postupku koji je opisan u Primeru 82. MS (ES+): 488 (M-H)". Izrač. za C29H37N5O2: 487,64.
N-( 4- bromo- 2- fluorofenil)( 2- f( 4- piridilmetil) amino1( 3- piridl)) karboksamid
MS (ES+): 402 (M+H)<+>; (ES-): 400. Izrač. za Ci8H14BrFN40: 401,238.
N- f4-( terc- butinfenill( 2- ff( 2- hloro-( 4- piridil)) metillaminoK3- piridin) karboksamid
MS (ES+): 395 (M+H)<+>; (ES-): 393 (M-H) . Izrač. za C22H23CIN40: 394,90.
f24({ 243-( dimetilaminotorop- 1- i^
r4-( terc- butil) fenil1karboksamid
Smeša N-[4-(terc-butil)fenil](2-{[(2-hloro(4-piridil))metil]amino}(3-piridil)) karboksamida (0,15 g, 0,38 mmol, Primer 139), 1-dimetilamino-3-propina (62 mg, 0,76 mmol), PdC^PPhah(13 mg, 0,0019 mmol) i Cul (7 mg, 0,019 mmol) u 1 mL TEA zagreva se 3 h na 100°C u hermetizovanom sudu. Dobijena smeša se filtrira kroz Celite® Filtrat se koncentriše, a ostatak prečisti preparativnom HPLC (sa reversnom fazom), dajući naslovljeno jedinjenje. MS (ES+): 442 (M+H)<+>;
(ES-): 440 (M-H)". Izrač. za C27H31N5O: 441,58.
( 2- ff( 2- metoksi( 4- piirdil)) metillaminoK3- piridin)- N- f4-( metiletil) feninkarboksamid
Korak A: Dobijanje ( 2- metoksi- 4- piirdil) metilamina
Rastvor 2-metoksiizonikotinilkarboksamida (1,0 g, 6,5 mmol) i kompleksa BH3-THF (35 mmol) u 35 mL THF meša se 16 h na ST. Reakcija se tretira dodavanjem MeOH, a nastala smeša se koncentriše. Ostatak se razblaži sa 1M NaOH u vodi i CH2CI2. Organski sloj se odvoji, osuši iznad Na2S04i koncentriše.
Korak B: Pobijanje ( 2 - fl ( 2 - metoksi ( 4 - Diridil )) metil1aminol ( 3 - Diridil ))- N -
[ 4 -( metiletil ) fenillkarboksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz (2-metoksi-4-piirdil)metilamina (Korak A) po postupku koji je opisan u Primeru 82. MS (ES+): 377 (M+H)<+>; (ES-): 375 (M-H) . Izrač. za C22H24N4O2: 376,46.
N43- f3-( dimetilamino) propil1- 5-( trifluorometil) feniltf2fM- piridilmetinamino1( 3-
piridil)) karboksamid
Korak A: Dobijanje { 3-[ 3- amino- 5-( trifluommetil) fenil] pmpin- 2- il) dimetilamina
Smeša 3-bromo-5-trifluorometilanilina (1,4 g, 5,9 mmol), 1-dimetilamino-2-propina (1,3 mL, 0,76 mmol), PdCI2(PPh3)2(0,26 g, 0,29 mmol) i Cul (114 mg, 0,60 mmol) u 10 mL TEA, zagreva se 3 h na 100°C u hermetizovanom sudu. Nastala smeša se filtrira kroz Celite® Filtrat se koncentriše, a ostatak prečisti preparativnom HPLC (sa reversnom fazom), dajući naslovljeno jedinjenje. MS (ES+): 243 (M+H)<+>; (ES-): 241 (M-H)'. Izrač. za C12H13F3N2: 242,24.
Korak B: Dobijanje { 3-[ 3- amino- 5-( triffuommetil) fenil] pmpil} dimetilamina
Smeša propinilanilina (7 g, 29 mmol, Korak A) i Pd(OH)2(0,5 g) u MeOH (250 mL)mešase na pritisku od 3,4 bar vodonika. Posle 2 h nastala smeša se filtrira kroz Celite<®>. Filtrat se koncentriše, a ostatak razblaži sa 1M HCI u vodi. Vodeni sloj se opere sa Et20, učini baznim sa 5M NaOH u vodi i ekstrahuje sa CH2CI2. Organski rastvor se osuši iznad Na2S04i koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. MS (ES+): 386 (M+H)<+>; (ES-): 384 (M-H)". Izrač. za C18H19CIF3N3O: 385,81.
Korak C: Dobijanje N-{ 3-[ 3-( dimetilamino) propil]- 5-( trilfuommetil) fenilW
pihdilmetil) amino]( 3- pihdil)} karboksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija po postupku koji je opisan u Primeru 82. MS (ES+): 458 (M+H)<+>; (ES-): 456 (M-H)". Izrač. za C24H26F3N5O: 457,497.
N- f4-( terc- butin- 3-( 3- pipeirdilpropinfenin( 2- f( 4- piridilmetil) aminol( 3-
piridiDlkarboksamid
Korak A: Dobijanje 1- pipehdilprop- 2- en- 1~ ona
U rastvor, na 0°C, akriloilhlorida (4,576 g, 50,558 mmol) u 50 mL CH2CL2u kapima se vrlo pažljivo dodaje piperidin (4,305 g, 50,558 mmol). Reakcioni balon se ventilira tokom ovog dodavanja sa egzoterminm efektom. Po završetku dodavanja bela gusta suspenzija se 40 minmeša na 0°C, pa 1 h na ST. Reakcija se razblaži sa 70 mL CH2CI2, prvo sa oko 60 mL 2M HCI, a zatim sa oko 60 mL mešavine 2M HCI i rastvora soli. Organski sloj se osuši iznad Na2S04. Rastvor se ispari zagrevanjem na 60°C u vodenom kupatilu, bez vakuuma. Još jedanput se rastvarač otpari, pa se dalje suši pod visokim vakuumom do bistrog ulja, tokom 30 min na ST.
Korak B: Dobijanje 1- bromo- 2-( tenc- butil)- 5- nitrofenila
Tokom 40 min, u kapima se dodaje Br2(17,4 mL) u mešanu smešu 4-terc-butilnitrobenzena (59,5 g, 332 mmol), AgS04(56,5 g, 181 mmol), H2S04(300 mL) i H20 (33 mL), na ST. Ova smeša se 3 h meša, a zatim prespe u 0,1 M Na2S05/H20 (1 L). Talog se odvoji filtriranjem, opere vodom, sa Et20 i CH2CI2. razdvoje se slojevi filtrata. Vodena frakcija se ekstrahuje sa Et20. Sjedinjeni organski slojevi se pomešaju, osuše iznad Na2S04i koncentrišu pod vakuumom. Žuta čvrsta supstanca se triturira heksanima, dajući svetložutu kristalnu supstancu.
Korak C: Dobijanje ( 2E)- 3-[ 2-( tem- butil)- 5- nitnofenil]- 1- piperidilprop~ 2- en- 1- ona
Rastvore se 1-(terc-butil)-2-bromo-4-nitrobenzen (6,885 g, 26,674 mmol, Korak B), 1-piperidilprop-2-en-1-on (4,827 g, 34,677 mmol, Korak A) i TEA (7,44 mL, 53,35 mmol) u toluenu (70 mL). Ovom rastvoru se doda Pd(OAc)2(60 mg, 0,267 mmol) i Pd(PPH3)4(617 mg, 0,5335 mmol). Ova mešavina se deaeriše sa N2pa 15 h zagreva na 120°C u hermetizovanom sudu. Reakcona smeša se ohladi na ST, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Tamno sirovo ulje se eluira kroz kolonu sa silikagelom, sa gradijentom od 15% do 22% EtOAc/heksani, dajući gusto ulje boje ćilibara, kao naslovljeni intermedijar.
Kora/c D; Dobijanje ( 2E)- 3-[ 2-( ten?- butil)- 5- aminofenil]- 1- piperidilprop- 2- en- 1- ona
Rastvori se (2E)-3-[2-(terc-butil)-5-nitrofenil]-1-piperidilprop-2-en-1-on (3,22 g, 10,177 mmol, korak C) u dioksanu (20 mL) i IpOH (40 mL). U rastvor deaerisan azotom doda se 10 mas% Pd/C katalizator (2 g). Smeša se prebaci u Parr-ov hidrogenator, pa se 18 h meša pod 4,1 bar vodonika. Reakcija se ne završi sledećeg dana, pa se stoga nastavi još 20 h sa svežim katalizatorom. Smeša se filtrira kroz Celite<®>i koncentriše pod vakuumom, dajući penasto ulje.
Korak D. Dobijanje 4-( terc- butil)- 3-( 3- pipehdilpropil) fenilamina
Rastvori se (2E)-3-[2-(terc-butil)-5-aminometil]-1-piperidilprop-2-en-1-on (2,312 g, 7,619 mmol, Korak D) u THF (100 mL), na ST. Ovom rastvoru se doda LiAIH4(434 mg, 11,43 mmol). Posle prestnka egzotermnog efekta, reakcija se zagreva 4 h pod refluksom na oko 80°C. Reakcija se ohladi na 0°C, pa se tretira ukapavanjem 0,458 mL H20, 0,730 mL 10% NaOH u vodi i 1,19 mL H20, respektivno. Smeša se 40 min meša na ST. Doda se Na2S04(3 g), pa se smeša 20 min meša. Smeša se filtrira kroz Celite<®>i koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se eluira kroz kolonu sa silikagelom, sa gradijentom od 95:5 do 90:10 CH2CI2:MeOH, dajući naslovljeno jedinjenje kao gusto ulje boje ćilibara.
Korak F: Dobijanje N-[ 4-( terc- butil)- 3-( 3- pipendilpropil) fenil]{ 2-[( 4-
pihdilmetil) amino]( 3- pindil)} karboksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 4-(terc-butil)-3-(3-piperidilpropil)fenilamina (Korak E) slično postupku koji je opisan u Primeru 82. MS (ES+): 486,2 (M+1)<+>. Izrač. za C30H39N5O: 485,68.
N- f4-( terc- butil)- 3-( 3- pirolidinilpropil) fenilK2- r( 4- piridilmetil) aminoK3-
piridihlkarboksamid
MS (ES+): 472,5 (M+1)<+>. Izrač. za C29H37N5: 471,65.
N- f3-(( 1 EM- pirolidinilbut- 1- enilM-( terc^^
<p>iridilHkartooksamid
MS: 048400 (M+1). Izrač. za C30H37N5O: 483,66.
N- f4-( terc- butil)- 3-( 3- morfolin- 4- ilpropil) fenilK24( 4H3iridilmetil) arninol( 3-
piridil)} karboksamid
MS: 488,4 (M+1). Izrač. za C29H37N5O2: 487,65.
N-[ 1 -( 2- morfolin^- ileti0indol- 6HlK2-^
Korak A: Pobijanje 1 -( 2 - mođoiin - 4 - iletil ) indoi - 6 - ilamina
Doda se K2C03(5,08 g, 36,726 mmol) u gustu suspenziju 6-nitroindola (1,985 g, 12,242 mmol), 4-(2-hloroetil)morfolin hidrihlorida (2,278 g, 12,242 mmol) i CH3CN (100 mL). Ova smeša se 18 h zagreva pod refluksom, zatim ohladi na ST, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se eluira kroz kolonu sa silikagelom, sa gradijentom od 3:97 do 5:95 i konačno 8:92 MeOH:CH2Cl2, dajući nakon sušenja 1-(2-morfolin-4-il-etil)-6-nitro-1 H-indol, koji se hidrogenuje pod uobičajenim uslovima koji su ranije opisani, u naslovljeno jedinjenje.
Korak B: Dobijanje N-[ 1-( 2- morfollin- 4H' letil) indol- 6Hl]{ 2-[( 4- piri^
piridil)} katr) Oksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 1-(2-morfolin-4-iletil)indol-6-ilamina (Korak A) slično postupku koji je opisan u Primeru 82. MS: 457,3 (M+1). Izrač. za C26H28N6O2: 456,55.
N- f4-^ teCT- butil) fenin( 2- f( pirimidin^- ilmetil) amino1( 3- piridil) >katr3oksamid
Korak A: Dobijanje pirimidin- 4- il formaldehida
Pirimidin-4-il formaldehid se dobija iz 4-metilpirimidina kao što je opisano u literaturi, M.C. Liu etal,J. Med. Chem.1995, 38(21), 4234^243.
Korak B: Dobijanje N-[ 4-( terc- butil) fenil]{ 2-[( 4- pihmidin- 4- ilmetil) amino]( 3-
pindil)} katr>oksamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz pirimidin-4-il formaldehida (Korak A) slično postupku koji je opisan u Primeru 82. MS (ES+): 362 (M+H)<+>; (ES-): 360 (M-H)". Izrač. za C21H23N5O: 361,19.
N-( 4- hlorofeniM2- r( pirimidin^- ilm^
MS (ES+): 340 (M+H)<+>; (ES-): 338 (M-H)". Izrač. za C17H14CIN5O: 339,09.
{2- f( piirmidin^- ilmetiQaminol( 3- p^
MS (ES+): 374 (M+H)<+>; (ES-): 372 (M-H)". Izrač. za C18H14F3N50: 373,12.
N- r4-( izopropil) fenil1( 4- r( 4- piridilmetil) aminolpirimidin- 5- il>kail30ksamid
Korak A: Dobijanje etil 2- metiltio- 4-[ benzilamino] pirimidin- 5- karboksilata
Rastvor etil 4-hloro-2-metiltio-piirmidin-5-karboksilata (2,8 g, 12,2 mmol) i 4-aminometilpiridina (1,24 mL, 12,2 mmol) u EtOH (20 mL) zageva se 2 h na 70°C. Nastala suspenzija se koncentriše, a ostatak prečisti hromatografijom na Si02, dajući etil 2-metiltio-4-[benzilamino]pirimidin-5-kart)oksilat. MS (ES+): 305 (M+H)<+>; (ES-): 303 (M-H)". Izrač. za Ci5H17N302S: 303,38.
Korak B: Dobijanje N-[ 4-( izopropil) fenil]{ 2- metiltio- 4-[( 4-
piridilmetil) amino] piirmidin- 5AI} karboksamida
U rastvor etil 2-metiltio-4-[benzilamino]-pirimidin-5-Karboksilata (0,1 g, 0,3 mmol, Korak A) u EtOH (3 mL) doda se 1 mL 1M rastvora NaOH u vodi. Nastala smeša se 2 h meša na 45°C. Nastala smeša se neutrališe sa 1M HCI u vodi, pa koncentriše. Ostatak u 3 mL CH2CI2se doda u 4-izopropilanilin (90 mg, 0,66 mmol), HATU (0,18 g, 0,45 mmol) i 0,5 mL TEA (0,36 g, 3,5 mmol). Nastala smeša se 4 h meša na ST, pa razblaži sa CH2CI2. Organski rastvor se opere sa H20, osuši iznad Na2S04i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom na SIO2, dajući N-[4-(izopropil)fenil]{2-metiltio-4-[(4-piridilmetil)amino]pirimidin-5-iljkarboksamid. MS (ES+): 394 (M+H)<+>; (ES-): 392 (M-H)". Izrač. za C21H23N5OS: 393,51.
Korak C: Dobijanje N-[ 4-( izopnopil) fenil]{ 4-[( 4- piridilmetil) amino] pihmidin- 5-HJkarboksamida
Smeša N-[4-(izopropil)fenil]{2-metiltio-4-[(4-piridilmetil)amino]pirimidin-5-il}karboksamida (50 mg, 0,13 mmol, Korak B) i Raney-Ni u EtOH (10 mL) zagreva se 2 h pod refluksom. Nastala smeša se filtrira, a filtrat koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. MS (ES+): 348 (M+H)<+>; (ES-): 346 (M-H)". Izrač. za C2oH2iN50: 347,42.
( 24r( 24242-( dimetilaminotetoksfleto^
( terc- butiOfenillkarboksamid
Korak A: Dobijanje 2-{ 2-[ 2-( dimetilamino) etoksi] etoksi} piridin- 4- karbonitrila
U rastvor u DMF (30 mL) 2-[2-(dimetilamino)etoksi]etan-1-ola (3,33 g, 25 mmol) doda se NaH (60% u mineralnom ulju, 900 mg, 22,5 mmol, opran heksanom), pa se zagreva 2 h na 50°C. Dodaje se topao rastvor natrijum-alkoksida u 2-hloro-4-cijanopiridin (3,12 g, 22,5 mmol) u DMF (10 mL). Po završetku dodavanja reakciona smeša se 2 h zagreva na 70°C, a zatim se DMF ukloni pod vakuumom. Ostatak se raspodeli između CH2CI2/H20. Organski sloj se opere rastvorom soli, osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom, dajući svetložuto ulje (5,6 g). MS: 236 (M+1). Izrač. za Ci2Hi7N302: 235,29.
Korak B: Dobijanje ( 2-{ 2-[ 4-( aminometil)-( 2- piridiloksi)] etoksi} etoksi) dimette
Rastvori se 2-(2-[2-(dimetilamino)etoksi]etoksi}piridin-4-karbonitril (330 g, 1,4 mmol, Korak A) u EtOH (10 mL), zajedno sa TEA (2 mL), pa se suspenduje sa Pd/C (10%, 40 mg). Reakciona smeša se preko noći meša na ST, pod balonom napunjenim sa H2. Posle uklanjanja balona, reakciona suspenzija se filtrira kroz sloj Celite<®->a. Sloj Celite<®->a se opere sa MeOH. Pomešani filtrati se koncentrišu pod vakuumom, dajući svetložuto ulje. MS: 240 (M+1). Izrač. za Ci2H2iN302: 239,32.
Kora/c C; Sinteza 2- fluoropiridin- 3- kart) oksilne kiseline
U rastvor 2-fluoropiridina (10 g, 100 mmol) u THF (150 mL), na -78°C, u kapima se dodaje rastvor LDA (2M u heptan/THF/etilbenzenu, 60 mL). Smeša se, po završetku dodavanja LDA 3 h meša na -78°C, a zatim se tretira čvrstim CO2koji je osušen azotom. Posle zagrevanja na ST, reakcija se raspodeliizmeđu EtOAc (100 mL) i H20 (200 mL). Vodeni sloj se zakiseli do pH između 3 i 4, pa se ekstrahuje sa EtOAc. Organski rastvor se sakupi, pa opere rastvorom soli i osuši iznad Na2S04. Posle uklanjanja rastvarača pod vakuumom, dobije se mrko ulje kao željeni proizvod. MS: 140 (M-H). Izrač. za C6H4FN02: 141,10.
Korak D: Sinteza 2- fluoropiridin- 3- karbonilhlorida
Suspenduje se 2-fluoropiridin-3-karboksilna kiselina (7 g, Korak C) u SOCI2(100 mL). Posle 2 h zagrevanja pod refluksom, smeša postane homogena. Višak SOCI2se ukloni pod vakuumom, dajući mrku čvrstu supstancu kao željeni proizvod.
Korak E: Sinteza N-[ 4-( terc- butil) fenil] 2- fluoropiridin- 3- kartx) ksamida
U suspenziju 2-fluoropiridin-34xarbonilhlorida (3,2 g, 20 mmol, Korak D) i NaHC03(4 g, 48 mmol) u CH2CI2u kapima se dodaje rastvor 4-terc-butilanilina (3,0 g, 20 mmol). Posle dodavanja, ova suspenzija se 5 h meša na ST. Čvrste neorganske soli se uklone filtriranjem. Filtrat se koncentriše, dajud mrku čvrstu supstancu kao željeno jedinjenje. MS: 273 (M+H). Izrač. za Ci6H17FN20: 272,33.
Korak F: Sinteza { 2-[({ 2-[ 2-( 2- N, N- dimetilaminoetoksi) etoksi]- 4-
pihdil} metil) amino]( 3- piridil)}- N-( 4- terc- butilfenil) karboksamid
Rastvori se N-{4-(terc-butil)fenil] 2-fluoropiridin-3-karboksamid (544 mg, 2 mmol, Korak E) u piridinu (5 mL), zajedno sa (2-{2-[4-(aminometil)(2-piridiloksi)]-etoksi}etoksi)dimetilaminom (570 mg, 2,38 mmol, Korak A). Reakcija se 48 h zagreva na 85°C. Posle uklanjanja piridina pod vakuumom, ostatak se rastvori u CH2CI2i opere sa zasić. NaHC03u vodi, pa rastvorom soli. Posle sušenja iznad Na2S04rastvor sa CH2CI2se koncentriše pod vakuumom, pa prečisti preparativnom HPLC (H20/CH3CN: 5% do 95% gradijent), dajući naslovljeni proizvod. MS: 492 (M+1). Izrač. za C28H37N5O3: 491,63.
Sledeća jedinjenja (Primeri 152-157) se sintetizuju analogno postupku opisanom u Primeru 151, ukoliko se ne opiše drugačije. Uključena su i detaljna dobijanja intermedijara.
( 2- fM- piridilmetinaminol( 3- piirdil) VN^ 4- f2. 2. 2- trifluoro- 1-( 2- piperidiletoksi)- 1-( trifluorometiOetillfenillkarfroksamid
Korak A: Dobijanje 4-[ 2, 2, 2- trifluono- 1-( 2- pipeirdin- 1- il- etoksi)- 1- trifluom
fenilamina
U kapima se dodaje DEAD (366 mg, 2,1 mmol) u rastvor 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (520 mg, 2 mmol), 2-piperidiletan-1-ola (260 mg, 2 mmol) i PPh3(550 mg, 2,1 mmol) u THF (10 mL). Smeša se 2 h meša. Reakcija se raspodeli između EtOAc i rastvora NaHC03u vodi, pa se organska faza opere rastvorom soli. Posle konćentrisanja pod vakuumom, organski ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silicijum-dioksidu, dajući naslovljeni intermedijar.
Korak B: Dobijanje { 2-[( 4- piridilmetil) amino]( 3- piridil) yN-{ 4-[ 2, 2^
piperidiletoksi)- 1-( trifluorometil) etii] fenil} karboksamida
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje po postupku koji je opisan u Primeru 151. MS: 582 (M+1). Izrač. za C28H29F6N5O2: 581,56.
( 2- fr( 2- f2- f2-( dimetilamino) etoksnetoksi}( 4- piridin) metilamino>- 6- fluoro-( 3- piridin)-N- f3- ftrifluorometinfeninkarboksamid
Korak A: Dobijanje 2, 6<iifluompiridin- 3-karbonilhlohda
Naslovljeno jedinjenje se dobija slično postupku koji je opisan u Primeru 151, Korak D.
Korak B: Dobijanje ( 2-{[ 2-{ 2-[ 2-( dimetilamino)- etoksi] etoksi}( 4-
piridil)) metil] amino}- 6- fluoro( 3- piridil)- N-[ 3-( tridluomm
Naslovljeno jedinjenje se dobija po postupku koji je opisan u Primeru 151.
MS: 522 (M+1). Izrač. za C25H27F4N5O3: 521,51.
N- f4-( terc- Putil) fenil1( 6- fluoro
Korak A: Dobijanje N-( 4- terc- butil- fenil)- 2, 6- diHuoro- nikotinamida
Rastvor 2,6-difiuoropiridin-3-kart)oksilne kiseline (3,2 g, 20 mmol), f-butilanilina (3,0 g, 20 mmol), HOBt (2,6 g, 20 mmol), EDAC (8 g, 40 mmol) i DIEA (8 mL) u CH2CI2(80 mL) meša se 1 h na ST. Smeša se opere sa NaHC03u vodi i rastvorom soli. Organski rastvor se osuši iznad Na2S04, pa koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silcijum-dioksidu (heksani:EtOAc 4:1), pa daje svetložute pahuljičaste kristale kao željeni proizvod.
Korak B: Dobijanje N-[ 4-( tem- butil) fenil]{ 6- fluoro- 2-[(- pindilmetil) amino]( 3-pihdil)} karboksamida
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje slično postupku koji je opisan u Primeru 151, izuzev što je sintetizovano na ST. MS: 379 (M+1). Izrač. za C22H23FN4O: 378,45.
Sledeća jedinjenja se sintetzuju analogno postupku opisanom u Primeru 154. Detaljno dobijanje intermedijara je opisano.
{ 6- fluoro- 2- f( 4- piridilmetil) amino]( 3- piirdil)}- N-[ 4-( izopropil) fenil] karboksamid
MS: 365 (M+1). Izrač. za C2iH2iFN40: 364,42.
{ 6- fluoro- 2- f( 4- piridilmetifl^
MS: 391 (M+1). Izrač. za C19H14F4N4O: 390,34.
N-( 1- bromo-( 3- izohinolil))( 6- fluoro^
MS: 452 (M+1). Izrač. za C2iHi5BrFN50: 452,29.
N-( 2- fenoksifenil(( 24( 4H3iri^
Korak A: Dobijanje ( 2- hlom-( 3- piridil))- N-( 4- fenoksifenil) karboksamida
Dodaju se 2-hloronikotinska kiselina (0,78 g, 5,0 mmol) i TEA (1,6 mL, 10,0 mmol) u anhidrovani THF (50 mL), u atmosferi N2, na 0°C. Posle 5 min mešanja, doda se u kapima etilhlorofonmijat (0,54 g, 5,0 mmol), pa se smeša lagano, tokom 1 h, zagreje na ST. Doda se 4-fenoksianilin (0,83 g, 5,0 mmol), pa se smeša 14 h meša. Smeša se raspodeli između vode i EtOAc. Vodeni sloj se ekstrahuje još 2* sa EtOAc (50 mL). Zatim se sjedinjeni organski slojevi operu rastvorom soli, osuše iznad Na2S04i ispare. Zaostalo mrko ulje se koristi direktno u narednoj reakciji, bez daljeg prečišćavanja. MS: 325 (M+1). Izrač. za C18H13CIN202: 324,07.
Korak B: Dobijanje N-( 4- fenoksifenil){ 2-[( 4- piridilmetil) amino]( 3-
piridil)} kart>oksamid hidrohlorida
Pomešaju se čisti amid (0,500 g, 1,5 mml, Korak A) i 4-aminometilpiridin (0,486 g, 4,5 mmol) pa se 48 h zagrevaju na 90°C. Posle hlađenja na ST smeša se prespe u zasićeni rastvor NaHC03, pa ekstrahuje sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi sa operu rastvorom soli, osuše iznad Na2S04 i ispare. Dobijeno mrko ulje se prečisti hromatografijom na koloni, sa EtOAc/heksani (2:1) kao eluentom, dajući N-(4-fenoksifenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}formamid, kao bistro ulje. Ovaj materijal se direktno konvertuje u HCI so rastvaranjem u MeOH (5 mL), tretmanom sa 3 ekvivalenta etarskog rastvora HCI i isparavanjem rastvarača, što daje naslovljeno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu. MS (ES+): 397 (M+H)<+>; (ES-): 395 (M-H)". Izrač. za C24H20N4O2: 396,16.
Sledeća jedinjenja (Primeri 159-161) se dobijaju postupkom koji je sličan opisanom u Primeru 158.
N-( 443ifenil)( 2- r( 4- piridilmetil) amino1( 3- piridil)} kartoksamid
MS (ES+): 381 (M+H)<+>; (ES-): 379 (M-H)". Izrač. za C24H20N4O: 380,16.
N-( 3- fenoksifenil){ 2- f( 4- piridi^^ hidrohlorid
MS (ES+): 395 (M+H)<+>; (ES-): 393 (M-H)". Izrač. za C24H20N4O2: 396,16.
N-( 4- dkloheksilfenil){ 2- f( 4- piridilmetil) amino
MS (ES+): 387 (M+H)<+>; (ES-): 385 (M-H)". Izrač. za C24H26N4O: 386,21.
N-( 4- imidazol- 1- ilfenil){ 2- f( 4- piridilmetinaminol( 3- piirdil)} karboksamici
Korak A: Dobijanje ( 2- hloro( 3- pin' dil))- N-( 4- imidazolilfenil) karboksamida
Gusta suspenzija 4-imidazolilfenilamina (15,9 mg, 0,100 mmol), DIPEA nanet na polimer (0,100 g, 0,362 mml, punjenje 3,62 mmol/g) u CH2CI2(2 mL), tretira se sa 2-hloropiridin-3-kartoonilhloridnim rastvorom (0,1 OM, 0,200 mmol, 2,0 mL, 2,0 ekv.) u CH2CI2. Smeša se 14 h meša na ST. Posle toga, ukloni se višak hlorida kiseline tretiranjem reakcione smeše sa triaminskom smolom nanetom na polimer (0,100 g, 0,375 mmol, punjenje 3,75 mmol/g). Ova gusta suspenzija se mućka još 18 h na ST. Reakciona smeša se filtrira, opere sa CH2CI2(1 mL), a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Nastalo mrko ulje se koristi direktno u narednoj reakciji.
Korak B: Sinteza N-( 4- imidazolilfenil)-{ 2-[( 4- piridlmetil) amino]( 3-
piridil)} karboksamid hidrohorida
Tretira se (2-hloro-(3-piridil))-N-(4-imidazolilfenil)-karboksamid sa 4-aminometilpiridinom (0100 g, 0,93 mmol), pa se 18 h zagrevaju na 120°C. Posle hlađenja na ST, materijal se prečisti preparativnom HPLC. Konačni proizvod se konvertuje u HCI so, rastvaranjem u minimumu MeOH i tretiranjem sa etarskim rastvorom HCI, pa isparavanjem rastvarača. MS (ES+): 371 (M+H)<+>; (ES-): 369 (M-H)-. Izrač. za C2iH18N60: 370,15.
Sledeća jedinjenja (Primeri 163-166) se sintetizuju analogno postupku koji je opisan u primeru 162.
N-( 4- morfolin- 4- ilfenil){ 2- f( 4- piridilmetinamino1( 3- piridil)} karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je izolovano kao HCI so. MS (ES+): 390 (M+H)<+>; (ES-): 388 (M-H)<-.>Izrač. za C22H23N502: 389,19.
N-( 4^ janonaftilX2- f( 4- pirid
Naslovljeno jedinjenje je izolovano kao HCI so. MS (ES+): 380 (M+H)<+>; (ES-): 378 (M-H)". Izrač. za C23H17N5O: 379,14.
{ 2- f( 4- piirdilmetinamino1( 3- piridil) VN-[ 4-( tirt1uorometinfeninkarboksamid
Naslovljeno jedinjenje je izolovano kao HCI so. MS (ES+): 373 (M+H)<+>; (ES-): 371 (M-H)". Izrač. za C19H15F3N4O: 372,12.
Metil-({ 2-[( 4- piirdilmetinamino1- 3- piridil>karbonilamino) benzoat
Naslovljeno jedinjenje je izolovan kao HCI so. MS (ES+). 363 (M+H)<+>; (ES-): 361 (M-H) . Izrač. za C2oH18N403: 362,14.
Sledeća jedinjenja su sintetizovana postupkom koji je sličan postupku koji je opisan u Primeru 3, koristeći aldehid da reaguje sa aminopiridinskim jezgrom preko redukcionog aminovanja.
N- f4-( izopropil) fenil|{ 2- f( 4- hinolilmetil) amino]( 3- piirdil)) karboksamid
MS (ES+): 397 (M+H)<+>; (ES-): 395 (M-H)". Izrač. za C25H24N40: 396,20.
N-[ 4-( terc- bufjl) fenil1( 2- r( 6- hinolilmetjl) aminol( 3- piridin) kam
MS (ES+): 411 (M+H)<+>; (ES-): 409 (M-H)". Izrač. za C26H26N4O: 410,51.
( 2- f( 6- hinolilmetil) amino1( 3- piridil))- N- f3-( tjifluorometil) fenil1kaitJoksam
MS (ES+): 423 (M+H)<+>; (ES-): 421 (M-H)". Izrač. za C23H17F3N4O: 422,14.
Ostala jedinjenja koja su uneta u ovaj pronalazak data su u Tabelama 3 - 9, u nastavku.
N- f4-( terc- butjnfenill( 2- f( 2. 3- dihlorobenzofb] furan- 5- ilmetinamino1( 3-
piridiDIkarboksamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilmetilamina po postupku koji je opisan u Primeru 25. MS: (ES+) 402 (M+1)<+>; (ES-) 400 (M-1)". Izrač. za C25H27N3O2: 401,21.
( 24f2. 3- dihidrobenzofbTfuran- 5- ilmetil) amino1( 2- piridil)}- N- r3-( trifluorometil) fenil1karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilmetilamina po postupku koji je opisan u Primeru 25. MS: (ES+) 414 (M+1)<+>; (ES-) 412 (M-1)~. Izrač. za C22H18F3N3O2: 413,14.
Sledeća jedinjenja su sintetizovana po postupku koji je opisan u Primeru 25 ili Primeru 82, ukoliko posebno nije opisano.
2-( f2- n- izopropil- azetidin- 3- ilmetoksi>piridn
feniD- nikotinamid
Rastvor 2-fluoro-N-(4-trifluorometi!-fenil)-nikotinamida (107 mg) i [2-(1-izopropil-azetidin-3-i!metoksi)-piridin-4-il]meti!amina (89 mg) i NaHC03(95 mg) rastvori se u IpOH (10 mL), pa se 18 h zagreva na 80°C. Posle hlađenja na ST smeša se razblaži sa EtOAc (50 mL) formirajući talog koji se odvoji filtriranjem. Filtrat se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (20% (12M NH3/MeOH)/EtOAc) dajući proizvod kao svtložuto ulje. M+H 500,1; izrač. 499,2.
Sledeća jedinjenja (Primeri 866-939) su sintetizovana po postupku koji je opisan gore.
866. N-( 4- terc- butil- fenil)- 2- ff2-( 1- izopropil- azetidin- 3- ilmetoksi)- piridin- 4- ilmetinamino)- nikotinamid. M+H 488,1; izrač: 487,3.
867. 2- f( 2. 3- dihidro- benzofuran- 5- ilmetil)- amino1- N-{ 4-[ 1- metil- 1- d- metil-
piperidin- 4- il)- eti! 1- fenil)- nikotinamid. M+H485,3; izrač. 484,6.
868. N-( 1 - acetii- 3. 3- dimetil- 2, 3- dihidro- 1 H- indol- 6- il)- 2- f ( 2. 3- dihidro- benzofuran-5- ilmetiD- aminol- nikotinamid. M+H 457,1; izrač. 456,5.
869. 24( 2. 3- dihidro- benzofuran- 5- ilmetilVaminol- N- r3, 3- dimetil- 1 -( 1 - Boc-piperidin- 4Hlmetil)- 2, 3<lihidro- 1H- indol- 6- ill- nikotinamid. M+H 612,6; izrač. 611,8.
870. 2- f( 2. 3- dihidro- benzofuran- 5- ilmetil)- amino1- N- f3, 3- dirnetil- 1 -( 1 -
meilpiperidin- 4- ilmetilV2. 3- dihidro- 1H- indo- 6- in- nikotinamid. M+H 526,3; izrač. 525,7.
871. N-( 1 - acetil- 3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- il)- 2- f2- r2-( 1- metil- piperidin- 4-
il)- etoksfl- piridin- 4- ilmetil)- amino)- nikotinamid. M+H izrač. 556.
872. 2- f( 2- f2-( 1 - metil- piperidin- 4- il)- etoksi1- piridin^ 4- ilmetil(- amino)- N-( 3-trifluorometil- fenil)- nikotinamid. M+H izrač. 513.
873. N-( 4- terc- butil- fenil)- 2- ff2- etilpiridin- 4- ilmetinamino)- nikotinamid
874. N-( 4- terc- butil- fenil)- 2-( l2- f2- n- metil- pirolidin- 2- il)- etoksil- piridin^- ilmetih-
amino)- nikotinamid. M+H izrač. 487.
875. 2-(( 242-( 1- metil- pirolidin- 2- il)- etoksi1- piridin^ 4- ilmetil)- amino)- N-( 4-pentafluoroetil- feniD- nikotinamid. M+H izrač. 549.
876. N-( 4- pentafluoroetil- fenil)- 24r2-( 2-( 2- pirolidin- 1- il- etoksi)- piridin- 4- ilmetill-
amino}- nikotinamid. M+H izrač. 535.
877. N-( 4- terc- butil- fenil)- 24f2-( 2-( 2- pirolidin- 1- ii- etoksi)- piridin- 4- ilmetil1- aminoV
nikotinamid. M+H izrač. 473.
878. N- r3-( 4- Boc- piperazin- 1- ilmetil)- 5- trifluorometil- fenil]- 2-[( pirdin- 4- ilmetil)-aminol- nikotinamid. M+H 571,4; izrač. 570,3.
879. " N- f3-{ 4- Boc- piperazin- 1- kafo^
aminol- nikotinamid. M+H izrač. 584.
880. N- f3-( 4- Boc- piperazin- 1- karbonil)- 5- trifluorometil- fenill- 2- f( pirdin- 4- il-
etilamino)- nikotinamid. M+H izrač. 598.
881. N- r3-( 4- metil- Piperazin- 1- ilmeti^^
aminol- nikotinamid. M+H izrač. 534.
882. N- f3-( 4- Boc- piperazin- 1- ilmetilM- pentafluoroetil- fenin- 2- f( pirdin- 4- ilmetin-
aminol- nikotinamid. M+H 621,4; izrač. 620.
883. 2-( r2- f1- metil- piperidin- 4- i( metoksi)- piridin- 4- ilmetin- aminoV- N-( 4-trifluorometil- feniO- nikotinamid.
884. N-( 4- terc- butil- fenil)- 2-{ r2-( 1 - metil- piperdin- 4- ilmetoksi)- piridin~ 4-
ilmetiljaminoVnikotinamid.
885. 2-(( 2- r3-( 1 - metil- piperidin- 4- il)- propoksi1- piridin- 4- ilmetil>- amino)- N-( 4-pentafluoroetil- feniD- nikotinamid. M+H 578,3; izrač. 577,2.
886. N-( 1 - acetil- 3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- il)- 2- r( 2- metoksi- piridin- 4-
ilmetiD- aminol- nikotinamid.
887. N- f3. 3- dimetil- 1-( 1 - metil- piperidin- 4- il)- 2, 3- dihidro- 1 H- indol- 6- iH- 2- r( 2-
metoksi- piridin- 4- ilmetil)- amino]- nikotinamid. M+H 501,2; izrač. 500,3.
888. N-( 1 - Boc- 3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- in- 2- f( 2- metoksi- pieiridn- 4-
ilmetiO- aminol- nikotinamid.
889. N- f3. 3- dimetil- 1 -( 1 - Boc- pipeirdin- 4- ilmetil)- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- in- 2- f( 2-
metoksi- piirdin^- ilmetinaminol- nikotinamid. M+H 601,6; izrač. 600,34.
890. N- r3, 3- dimetil- 1-( 1- metil- piperidin^
4- ilmetil) amino1- nikotinamid.
891. N- f 1 -( 2- dimetilamino- acetin- 3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- in- 2- f( 2-
metokis- piridi- 4- ilmetil)- aminol- nikotinamid.
892. N- f1 -( 2- dimetilamino- acetin- 3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- in- 2- r( piridin-4- ilmetil)- aminol- nikotinamid.
893. 2-[ 2- metoksi- piridin^- ilmetil)- amino1- N- f3-( 1- Boc- piperidin- 4- ilmetoksi)- 5-trifluorometil- fenin- nikotinamid.
894. N- f3, 3- dimetil- 1 -( 1 - Boc- pirolidin- 2- ilmetoksi)- 2, 3- dihidro- 1 H- indol- 6- in- 2-[( 2- metoksi- piridin- 4- ilmetil)- amino1- nikotinamid.
895. N- r3. 3- dimetil- 1-( 2- Boc- amino- acetin- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 6- in- 2- r( 2-
metoksi- piridin- 4- ilmetilVaminol- nikotinamid.
896. N- r3. 3- dimetil- 1 -( 2- Boc- amino- acetin- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- ill- 2- f( piridin- 4-
ilmetil)- amino]- nikotinamid.
897. 2- f( 2- metoksi- piridin- 4- ilmetil)- aminol- N- f3-( 1- metil- pirolidin- 2- ilmetoksi)- 5-trifluorometil- fenill- nikotinamid. M+H 516,1.
898. 2- f( 2- metoksi- piridin- 4- ilmetil)- aminol- N- f3-( 1- Boc- piperidin- 4- ilmetil)- 5-trifluorometil- fenill- nikotinamid. M+H 501,3.
899. 2- f( 2- metoksi- piridin- 4Hlmetil)- aminol- N- f3-( 4-^
trifluorometil- fenill- nikotinamid.
900. 2- fl2- f3- morfolin- 4- il- propoksP- piridin^- ilm^
feniP- nikotinamid. M+H 566.
901.( S )2- ff2-( 1 - metil- pirolidin- 2- ilmetoksiVpiridin^- ilmetin- amino>- N-( 4-pentafluoroetil- fenin- nikotinamid. M+H 536,
902. N-( 3- terc- butil- izoksazol- 5- il)- 24r2-( 3- morfolin- 4- il- propoksn- piridin- 4-
ilmetill- amino)- nikotinamid. M+H 495; izrač. 494.
903. N- H - acetil- 3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- i»- 2- IT2-( 3- morfolin- 4- il-
propilamino)- piridin- 4- ilmetill- amino}- nikotinamid. ;+H 558; izrač. 557.
904. N-( 4- terc- butil- fenil)- 24r2-( 3- morfolin- 4- ilpropoksi)- piridin- 4- ilmetill- amino)-nikotinamid. M+H 504; izač. 503.
905. N-( 4- terc- butil- fenil)- 2^ r2-( 2- morfolin- 4- il- etoksi)- piridin^- ilmetill- amino-nikotinamid. M+H 409; izrač. 489.
906. 24f2- f2- morfolin^- il- etoksi)- piridin- 4- ilmetill- amino)- N-( 4- trifluorometil-
feniP- nikotinamid. M+H 502; izrač. 501.
907. 2-{ r2-( 2- morfolin^- il- etoksi)- piridin- 4- ilmetin- amino)- N-( 3- trrfluorometil-
feniP- nikotinamid. M+H 502; izrač. 501.
908. 24r2-( 2- morfolin- 4Hl- etoksi)- piridin- 4- ilmetin- amino}- N-( 4- pentafluoroetil-
fenil)- nikotinamid. M+H 552; izrač. 551.
909. N-( 3- terc- butil- izoksazol- 5- in- 2^
aminoVnikotinamid, M+H 481; izrač. 480.
910. N-( 1 - acetil- 3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- il)- 2- fr2-( 2- morfolin- 4- il-
etoksi)- piridin- 4- il- etoksi)- piridin- 4- ilmetil1- arnino>- nikotinamid. M+H 545; izrač. 544.
911. N-( 1 - acetil- 3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- iQ- 2- fr2-( 1 - metil- piperidin^ 4-
iloksi)- piridin- 4- il- ilmetil1- arnino)- nikotinamid.
912. 2- ff2-( 1 - metil- pipeirdin- 4- iloksi)- piridin- 4- ilmetil1- amino}- N-( 4- trifluorometil-
feniO- nikotinamid.
913. 2- ff2-( 1 - metil- piperidin- 4- iloksi)- piridin- 4- ilrnetil1- amino}- N-( 4-pentafluoroetil- feniD- nikotinamid.
914. 2-([ 2-( 1 - metil- piperidin- 4- iloksi)- piridin- 4- ilmetil1- amino}- N-( 4- terc- butilfenil)- nikotinamid.
915. ( F0 N-( 4- terc- butil- fenil)- 2-( f2- n - metil- pirolidin- 2- ilmetoksi)- piridin- 4- ilmetin-
aminol- nikotinamid. M+H 474; izrač. 473.
916. ( R) N43-( 1 - Boc- pirolidin- 2- ilmetoksi)- 5- trrfluorometil- fenil1- 2- r( piridin- 4-
ilmetiD- aminol- nikotinamid.
917. ( R) N- f3-( 1 - metil- pirolidin- 2Hlmetoksi)- 5- trifluorometil- fenill- 2- r( piridin- 4-
ilmetil)- amino1- nikotinamid. M+H 486; izrač. 485,5.
918. N- r3-( 1 - metil- piperidin- 4- iloksi)- 5- trifluorometil- fenill- 2- r( piridin^ 4- ilmetil)-aminoVnikotinamid.
919. N- f3-( 1 - metil- piperidin- 4- ilmetil)- 5- trifluorom
aminol- nikotinamid.
920. N- f4- terc- butil- 3-( 1- Boc- pirolidin- 2- ilmetoksi)- fenin- 2- f( piridin- 4- ilmetil)-aminol- nikotinamid. M+H 560; Izrač. 559.
921. N-( 3. 3- dimetil- 2. 3- dihido- benzofuran- 6- in- 24r2-( 1 - metil- pjperidin- 4-
ilmetoksi)- piridin- 4- ilmetil1- amino>- nikotinamid. )
922. 2-({ 2-[ 3-( 1- metil- piperidin- 4- in- propoksn- piridin- 4- ilmetil)- amino)- N-( 4-trifluorometil- feniD- nikotinamid.
923. 2-({ 2- f3-( 1 - metil- piperidin~ 4- il)- propoksn- piridin- 4- ilmetil}- amino)- N-( 3-trifluorometil- fenil)- nikotinamid.
924. 2-(( 2-[ 3-( 1 - metil- piperidin^ 4- in- propoksil- piridin- 4- ilmetil)- amino)- N-( 4- terc-butil- feniD- nikotinamid.
925. 2-(( 2- f3-( 1 - metil- piperidin^ 4- in- propoksi1- piridin- 4- ilmetil>- amino)- N-( 4- terc-butil- izoksazol- 5- in- nikotinamid.
926. N-( 3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- in- 2- f3-( 1 - metil- pipeirdin- 4- il)-propoksi1- piirdin- 4- ilmetil}- amino)- nikotinamid.
927. 2- r( piridin- 4- ilmetil)- amino1- N-( 3. 9. 9- trimetil, 2, 3, 4, 4a. 9. 9a- heksahidro- 1H-3- aza- fluoren- 6- il)- nikotinamid.
928. N- r3. 3- dimetil- 1 -( 1 - Boc- piperidin- 4- ilmetil)- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- il1- 2-f( piridin^ 4- ilmetil)- amino1- nikotinamid
929. N- f3. 3- dimet. il- 1 -( 1 - metil- piperidin- 4- ilmetil)- 2, 3- dihidro- 1 H- indol- 6- ill- 2-
r( piridin- 4- ilmetil)- amino1- nikotinamid. M+ H 485, 3, izrač. 484, 6.
Sledeća jedinjenja (Primeri 930-937) su sintetizovana po postupku koji je opisan gore, zamenjujući K2C03umesto NaHC03.
930. 2-( f2-( 1- metil- piperidin- 4- ilmetoksi)- piridin- 4- ilmetin- aminoV- N-( 4-pentafluoroetil- feniD- nikotinamid. M+H 550,2; izrač. 549,2.
932. N-( 1 - acetil- 3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- in- 2- fl2-( 1 - metil- oiperidin^ l-ilmetoksi)- piridin- 4- ilmetill- amino>- nikotinamid. M+H 543,4; izrač. 542,3.
933.N-( 4- terc- Đutil- fenil)- 2- fr2-( 3- morfolin- 4- in- propilamino^- pirimidin- 4- ilmetil1-amino)- nikotinamid. M+H 504,3; izrač. 503,6.
934. 2- fr2-( 3- morfolin- 4Hl- propilamino)- pirimidin- 4- ilmetin- amino)- N-( 4-pentafluoroetil- fenin- nikotinamid. M+H 566,3, izrač. 565,55.
935. 2-([ 2-( 3- morfolin- 4- il- propilamino)- pirimidin- 4- ilmetin- amino>- N-( 3-trifluorometil- feniD- nikotinamid. M+H 516,0, izrač. 515,5.
936. N-( 4- terc- butil- fenil)- 2-(( 2- f2- n- metil- pirolidin- 2- in- etilamino1- oiirmidin- 4-
ilmetilV- amino)- nikotinamid. M+H izrač. 487,6.
937. N- f1 - acetil- 3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- il)- 2- f( 2- r2-( 1 - metil- pirolidin- 2-
il)- etilamino1- pirimidin- 4- ilmetil}- amino)- nikotinamid. M+H izrač. 542,69.
Sledeća jedinjenja (Primeri 938-939) su sintetizovana po postupkukoji je opisan gore, zamenom Cs2C03, umesto NaHC03.
938. 2-( T2-( 1 - metili3iperidin- 4- ilmetoksi)- piridin- 4- ilmetil]- am - metil-
piperidin- 4- il)- 5- trifluorometil- fenil1- nikotinamid. M+H 597,0, izrač. 596,7.
939. N-( 34erc- butil- izoksazol- 5- il)- 2- ir2-( 1- metil- piperidin- 4- ilmetoksi)- piiidin- 4-
ilmetill- aminol- nikotinamid. M+H 479; izrač. 478,3.
Sledeća jedinjenja (Primer 940-945) su sintetizovana po postupku koji je opisan gore, zamenjujući t-BuOH, umesto IpOH.
940. N- f3-( 1- Boc- azetidin- 3- ilmetoksi)- 5- trifluorometil- fenin- 2- r( piridin- 4- ilmetin-
aminoj- nikotinamid. M+H 558,1; izrač. 557,6.
941. 2-[( 2- metoksi- piridin- 4- ilmetil)- amino1- N- f3-( 1 - Boc- azetidin- 3- ilmetoksi)- 5-trifluorometil- fenill- nikotinamid. M+H 588,1; izrač. 587,2.
942. 2- f( piridin^ 4- ilmetin- amino1- N- f2. 2. 4- trimetil- 3. 4- <jihidro- 2H-benzon , 41oksazin- 6- il)- nikotinamid. M+H 404,5; izrač. 403,2.
943.N-( 4- acetil- 2. 2- dimetil- 3. 4- dihidro- 2H- benzon. 41oksazin- 6- ih- 2- f( piridin- 4-
ilmetiD- aminol- nikotinamid. M+H 432,1; izrač. 431,5.
944. N-( 2. 2.- dimetil- 3- okso- 3. 4- dihidro- 2H- benzon. 41oksazin- 6- ih- 2- r( piridin- 4-
ilmetiD- aminol- nikotinamid. M+H 404,5; izrač. 403,2.
945. 2-{[ 2-( 1- benzhidril- azetidin- 3- iloksi)- piridin- 4- ilmetil1- amino}- N-( 4- terc- butil-
fenih- nikotinamid. M+H 598,4: izrač. 597,3.
Sledeća jedinjenja (Primer 946-993) su sintetizovana po postupku koji je opisan gore, ukoliko nije posebno opisano.
946. N-( 4. 4- dimetil- 1 - okso- 1, 2. 3, 4- tetrahidro- izohinolin- 7- il)- 2- r( piridin^- ilmetil)-aminol- nikotinamid. dobijen je sa MeOH kao rastvaračem, na 110°C. M+H 402,3.
947. N-( 4- terc- butil- fenil)- 2-(( 2- f2-( 1- metil- piperidin- 4- il)- etoksil- piridin- 4- ilmetil)-aminoVnikotinamid, dobijen sa pentanolom, na 95°C. M+H izrač. 501.
948. N-( 3- terc- butil- izoksazol- 5- il)- 2-(( 2- r2- f 1 - metil- piperidin^ 4- il)- etoksi1- piridin-4- ilmetilVamino)- nikotinamid, dobijen sa piridinom, na 95°C. M+H izrač. 492.
949. N-( 3- trifluorometilfenin- 2-(( 2- f2-( 1 - metil- pipeirdin- 4- in- etoksil- piridin- 4-
ilmetil)- amino)- nikotinamid, dobijen sa piridinom na, 95°C. M+H izrač. 513.
950. 2- f( 2. 3- dihidro- benzofuran- 6- ilmetil)- amino1- N-[ 3-( 1- Boc- pirolidin- 2-
ilmetoksM- pentafluoroetil- fenilj- nikotinamid, dobijen sa DIEA, na 120°C. M+H 663,4; izrač. 662,6.
951. ( R) N- f3-( 2- hidroksi- 3- pirolidin- 1- il- propoksi)- 4- pentafluoroetil- fenill- 2-f( piridin- 4- ilmetil)- amino1- nkotinamid. dobijen sa IpOH kao rastvaračem, na 135°C. M+H 566,5; izrač. 565,5.
952. ( S) N- r3-( 2- hidroksi- 3- pirolidin- 1- il- propoksi)- 4- pentafluoroetil- fenill- 2-f( piridin- 4- ilmetil)- amino1- nkotinamid. dobijen sa IpOH kao rastvaračem, na 135°C. M+H 566,5; izrač. 565,5.
953. N- f4- terc- butil- 3-( 1 - metil- piperidin- 4- ilmetoksi)- fenin- 2- f( piridin- 4- ilmetil)-aminoj- nikotinamid, dobijen sa IpOH kao rastvaračem, na 130°C. M+H488.3; izrač. 487,6.
954. N- r3-( 1 - metil- pipeirdin- 4- ilmetoksi)- 4- pentafluoroetil- fenil1- 2-[( piridin- 4-
ilmetil)- amino]- nikotinamid. dobijen je sa IpOH kao rastvaračem, na 135°C. M+H 550,2; izrač. 549,5.
955. N- r4- pentafluoroetil- 3-( 2- piperi^
aminol- nikotinamid, dobijen sa IpOH kao rastvaračem, na 130°C. M+H 550,1; izrač. 549,5.
956. N- r4- trifluorometil- 3- f2- pipeirdin- 1- il- etoksi)- fenill- 2- r( piridin- 4- ilmetil)-aminoj- nikotinamid, dobijen sa IpOH kao rastvaračem, na 130°C. M+H 486,3; izrač. 485,5.
957. ( S) N- f3-( 1- Boc- pirolidin- 2- ilmetoksi)- 4- pentafluoroetil- fenin- 2- f( piridin- 4-
ilmetilV- aminol- nikotinamid. dobijen sa DIEA, na 135°C. M+H 572; izrač. 571,6.
958. ( R) N- f3-( 1- Boc- pirolidin- 2- ilmetoksi)- 4- trifluorometil- fenill- 2- r( piridin- 4-
ilmetin- aminol- nikotinamid. dobijen sa DIEA, na 130°C. M+H 622; izrač. 621,6.
959. ( R) N- r3-( 1- Boc- pirolidin- 2- ilmetoksi)- 4- pentafluoroetil- fenin- 2- f( piridin- 4-
ilmetiD- aminol- nikotinamid, dobijen sa DIEA, na 130°C. M+H 622,4; izrač. 621,6.
960. N-( 4- terc- butil- fenil)- 2- f[ 2-( 1 - metil- piperidin- 4- iloksi)- piridin~ 4- ilmetil)-aminol- nikotinamid. dobijen sa piridinom i TEA, na 90°C. M+H 474.
961. N-( 3- trifluorometil- fenil)- 2-[[ 2-( 1- metil- piperidin- 4- floksi)- piridin- 4- ilmetil)-aminol- nikotinamid. dobijen sa piridinom i TEA, na 90°C. M+H 486.
962. N-( 3- terc- butil- izoksazol- 5- il)- 2-( r2-( 1 - metil- piperidin- 4- iloksi)- piridin- 4-
ilmetiD- aminol- nikotinamid, dobijen sa piridinom i TEA, na 90°C. M+H 465.
963. N- f3-( 3- piperidin- 1- il- propil)- 5- trifluorometil- fenill- 2- f( piridin^ 4- ilmetil)-aminol- nikotinamid, dobijen sa piridnom, na 90°C. M+H 498; izrač. 497,6.
964. N- f3-( 3- morfolin- 4- il- propil)- 5- trifluorometil- fenin- 2- r( piridin- 4- ilmetil)-aminol- nikotinamid. dobijen čist, na 130°C. M+H 500; izrač. 499,2.
965. 2- r( 2- metoksi- piridin- 4- ilmetiO- aminol- N- re^
trifluorometil- fenill- nikotinamid, dobijen čist, na 130°C. M+H 602; izrač- za C30H34F3N5O5: 601,6.
967. N- l4- terc- butil- 3- f2-( 1- Boc- piperidin- 4- ii)- etoksil- fenilV2- r( pirdin- 4- ilmetii)-aminol- nikotinamid. dobijen sa DIEA i IpOH, na 130°C. M+H 574,6
968. N- l4- terc- butil- 3-( 1 - metil- azetidin- 3- ilmetoksi)- fenil1- 2- f ( pirdin- 4- ilmetil)-aminol- nikotinamid. dobijen sa DIEA i IpOH, na 130°C. M+H 546.
969. N-( 3. 3- dimetil- 1. 1 - diokso- 2. 3- dihidro- 1 H- 1 X- benzofdlizotiazol- 6- il)- 2-f( piridin- 4- ilmetil)- amino1- nikotinamid, dobijen čist, na 130°C. M+H 424; izrač. 423.
970. N- M . 1. 4. 4- tetrametil- 1, 2. 3. 4- tetrahidro- naft- 6- in- 3- r( piridin^- ilmetil)-aminol- nikotinamid. dobijen čist, na 130°C. M+H 415; izrač. 414.
971. N44- M - metil- 1 -( 1- metil- piperidin- 4- il)- etil1- fnil)- 2- r( piridin- 4- ilmetil)- arnino1-
nikotinamid, dobijen sa piridinom. M+H 444; izrač. 443,27.
972. 2- f ( 2- metoksi- piridin- 4- ilmetin- amino]- N-( 4- f 1 - metil- 1 -( 1 - metil- piperidin- 4-
in- etin- fenilVnkotinamid, dobijen sa piridinom i NaHC03, na 110°C. MS: 473 (M+H); izrač. za C28H35N502: 472,6.
973. N-( 3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- benzofuran- 6- il)- 2- f( piridin- 4- ilmetil)- amino1-
nikotinamid se dobija sa IpOH, na 120°C. M+H 375; izrač. za C27H32N60: 374.
974. 2-([ 2-( 3- dimetilamino- propoksi)- piridin- 4- ilmetil1- amino>- N-( 4-pentafluoroetil- fenin- nikotinamid. M+H 524; izrač.523,2.
975. N- f3-( 1- metil- piperidin^- ilV5- trifluorometil- fenin- 2- f( piridin- 4- ilmetH
aminolnikotinamid. M+H 470,4; izrač. 469,21.
976. 2- IT2-( 1 - metil- pipeirdin- 4- ilmetoksi)- piridin- 4- ilmetill- aminoVN- r3-( 1 - metil-
piperidin- 4- il)- 5- trifluorometil- fenin- nikotinamid. M+H 597,0; izrač. 596,31.
977. N- r3-( azetidin- 3- ilmetoksiV5- trffluorom
nikotinamid. M+H 458,1; izrač. 457,2.
978. N-( 3- hidroksi- 5- trifluorometil- fenil)- 2-[( piridin- 4- ilmetil)- amino1- nikotinamid.
M+H 388,9; izrač. 388,11.
979. N-( 2- acetil- 4. 4- dimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- izohinolin- 7- il)- 2- r( piridin- 4- ilmetih-
i aminol- nikotinamid. M+H 430; izrač. 429,22.
980. N- f2-( 4- metoksi- benzil)- 4. 4- dimetil- 1 - okso- 1. 2, 3. 4- tetrahidro- izohinolin- 7-
in- 2- r( Piridin- 4- ilmetil)- aminol- nikotinamid. M+H 522,3; izrač. 521,24.
981. N- f2- acetil- 4. 4- <Jimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- izohinolin- 7- il)- 2- ffhinolin- 4-
ilmetiO- amino]- benzamid. M+H 479; izrač. 478,24.
982. 2- ffpiridin- 4- ilmetil)- amino1- N- r3-( 2- pirolidin- 1- il)- etoksi)- 4- trifluorometil-
fenill- nikotinamid. M+H 486; izrač. 485.
983. 2- ff2-( 1 - metil- piperidin- 4- ilmetoksi)- piridin- 4- ilmetill- amino}- N-( 3-trifluorometil- feniD- nikotinamid. M+H 500,5; iztrač. 499,5.
984. N- f3-( 1 - Boc- azetidin- 3- ilmetoksi)^ t- terc- butil- fenin- 2- f( piridin^ 4- ilmetil)-aminol- nikotinamid. M+H 546; izrač. 545.
985. 2- metil- 2- r4-({ 2- f( piridin^- ilmetil)- aminoypiridin- 3- karbonilVami
propionska kiselina metilestar. M+H 405; izrač. 404.
986. N- f4- terc- butil- fenin- 2- ir2-( 3- morfolin- 4Hl- propilamino)- pirimidin- 4- ilmetill-
aminoVnikotinamid. M+H 504,3; izrač. 503.
987. N-( 4- pentafluoroetil- fenin- 2-( f2-( 3- morfolin- 4- il- propilamino)- pirimidin- 4-
ilmetill- aminol- nikotinamid. M+H 566,3; Izrač. 565.
988. N- f4- trrlfuoiximetil- fenin- 24f2-( 3- morfolin^- ilH3ropilaminoVpiirmidin^ 4-
ilmetill- aminol- nikotinamid. M+H 516,0; iztač. 515.
989. N-( 4- terc- butil- fenilV2- f2- r2-( 1- metil- pirolidin- 2- in- etilaminol- pirimidin^-
ilmetil}- amino)- nikotinamid. M+H 488,4; iutrač. 487.
990. N- M - acetil- 3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- il)- 2- f( 2- f2-( 1 - metil- pirolidin- 2-
il)- etilaminol- pirimidin- 4- ilmetil}- amino)- nikotinamid. M+H 543,5; izrač. 542.
991. N- f1- acetil- 3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 6- il)- 2-( 2. 3- dihidro-
benzon. 41dioksin- 6- ilamino)- nikotinamid. M+H 459,3.
992. 2 -( l2 -\ 2 -( 1 - metil- pirolidin- 2- il)- etilamino1- piirmidin- 4- ilmetil)- amino1- N-( 3-trifluorometil- fenilVnikotinamid. M+H 500,4; izrač. 499.
N-( 3, 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- in- 2- g242-( 1- metil- piperidin- 4- in- etoksil-
piridin- 4- ilmetil}- amino)- nikotinamid
Rastvori se N-(1 -acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-({2-[2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etoksi]-piridin-4-ilm^ (300 mg, Primer 871) u konc. HCI (20 mL) i EtOH (20 mL), pa se 4 h zagreva na 70°C. Ova smeša se koncentriše, a ostatak razblaži sa zasić NaHC03i CH2CI2. Organski sloj se osuši iznad Na2S04i koncentriše, tako da se dobije željeno jedinjenje. M+H 515. Izrač. za C30H38N6O2: 514.
Sledeća jedinjenja (Primer 995-1009) su sintetizovana po postupku koji je opisan gore, ukoliko se posebno ne naglasi.
995. N-( 2. 2- dimetil- 3. 4- dihidro- 2H- benzon. 41oksazin- 6- il)- 2- r( piridin- 4- ilmetih-
aminol- nikotinamid. M+H 390,3; izrač. 389,4.
996. N-( 4. 4- dimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- izohinolin- 7- il)- 2- f( P( ridin- 4- ilmetin- amino1-
nikotinamid. M+H 388,3
997. N-( 2. 2- dimetil- 3. 4- dihidro- 1H- indol- 6- il)- 24r2-( 1- metil- piridin- 4- ilmetoksiV
piridin- 4- ilmetin- amino)- nikotinamid. M+H 501,3; izrač. 500,3.
998. N-( 3. 3- dimetil- 1- piperidin^- n- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 6- il)- 2- rfpiri
aminol- nikotinamid, dobijen sa 1M HCI u etru i dioksanu, na ST. M+H 457,2; izrač. 456,7.
999. N-( 3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- il)- 2-(( 2- r2-( 1 - metil- pirolidin- 2- il)-etilaminol- pirimidin- 4- ilmetil)- aminol- nikotinamid. M+H izrač. 500,65.
1000. N-( 3. 3- dimetil- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 6- il)- 2- f( 2- piridin^- ilmetil)- aminolnikotinamid. M+H 404,3; izrač. 403,2.
1001. N-( 3. 3- dimetil- 1 -( piperidin- 4- ilmetil)- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- ill- 2- f( 2-
metoksi- piridin- 4- ilmetin- aminol- nikotinamid, dobijen sa HCI u EtOAc. M+H 501,4; izrač. 500,3.
1002. N-( 3. 3- dimetil- 1 - pipeirdin- 4- il- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- il)- 2- r( 2- metoksipiridin- 4- ilmetil)- aminol- nikotinamid. M+H 487,4; izrač. 486,3.
1003. 2-[( 2- metoksi- piridin- 4- ilmetil)- aminol- N- f3-( piperidin- 4- ilmetoksi)- 5-trifluorometil- fenin- nikotinamid, dobijen sa HCI u EtOAc.
1004. N- f3. 3- dimetil- 1 -( pirolidin- 2- ilmetil)- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- ill- 2- r( 2- metoksipiridin- 4- ilmetil)- aminol- nikotinamid, dobijen sa HCI u EtOAc.
1005. 2- r( 2- metoksi- piirdin- 4- ilmetil)- aminol- N- F3-( piperazin- 1 - ilmetil)- 5-trifluorometil- fenin- nikotinamid, dobijen sa HCI u EtOAc. M+H501,3.
1006. N- f3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 6- in- 24f2-( 2- morfolin- 4- il- etoksi)- piridin-4- ilmetill- amino)- nikotinamid. M+H 503; izrač. 502.
1007. N-( 3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- in- 2- lf2- n - metil- piperidin- 4- iloksi)-piridin- 4- ilmetill- amino)- nikotinamid. M+H 529.
1008. N-( 3, 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1 HHndol- 6Hl)- 2-( f2-( 2- morfolin- 4Hl- propilamino)-piridin- 4- ilmetil1- amino)- nikotinamid. M+H 516; izrač. 515.
1009. N-( 3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- il)- 2-(( 2- r2-( 1 - metil- piroHdin- 2- il)-etilamino1- piridin^ HlmetilVamino)- nikotinami^ M+H 501,4; izrač. 500.
N-^ 4- pentafluoroetil- fenil)- 2- r( piirmidin^- ilmetin- amino1- nikotinamid
Mešaju se 6 h na 60°C 2-amino-N-(4-pentafluoroetil-fenil)-nikotinamid (180 mg), TsOH (40 mg) i rastvor pirimidin-4-karboksaldehida u DMSO (10 mL). Tretiraju se sas NaBH4(200 mg), pa mešaju 2 h na ST. MS (ES<+>): 566,3 (M+H)<+>; izrač. za C26H28F5N7O2: 565.
2-{ f2-( azetidin- 3Hloksi)- piridin- 4- ilmetM
Zagreva se 9 h, pod refluksom, 2-{[2-(1-benzhidril-azetidin-3-iloksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-terc-butil-fenil)-nikotinamid (210 mg) sa EkSiH (5 mL) i TFA (15 mL). Smeša se koncentriše, zatim razblaži sa CH2CI2(50 mL), opere sa zasić. NaHC03(50 mL) i rastvorom soli (30 mL), osuši iznad MgSCMi prečisti hromatografijom na silikagelu (10% MeOH/2MNH390% EtOAc), dajući kao proizvod žutu čvrstu supstancu. M+H 432,5. Izrač. za C25H29N5O2: 431,2.
N-( 2. 3. 3- tirmetil- 1. 1 - diokso- 2. 3- dihidro- 1 H- 1 X'- benzofd1izotiazol- 6- il)- 2-[( piridin^- ilmetilVaminol- benzamid
Rastvori se N-(3,3-dimetil-1,1 -diokso-2,3-dihidro-1 H-1 V-benzo[d]izotiazol-6-il)-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-benzamid (110 mg) u DMF, pa se doda NaH (30 mg). Smeša se 15 min meša, pa se zatim doda Mel (18 pL), i još 10 min meša. Rastvarač se ispari, pa prečisti preparativnom TLC (10% MeOH/EtOAc), dajući proizvod. M+H 438; Izrač. za C22H23N5O3S: 437,1.
Sledeća jedinjenja (Primer 1013-1014) su sintetizovana po postupku koji je opisan gore, ukoliko se drugačije ne naglasi.
1013. N- f3. 3- dimetil- 1, 1 - dioksi- 2-( 2- piperidin- 1 - il- etil)- 2. 3- dihidro- 1 H- 1 V-benzofd1izotiazol- 6- ill- 2- r( piridin^- ilmetil)- aminol- nikotinamid. M+H 535; izrač. za C28H34N6O3S: 534.
1014. N- r2-( 2- dimetilamino- etil)- 3. 3- dimetil- 1. 1- diokso- 2. 3- dihidro- 1H- U'-
benzofdMzotiazol- 6- in- 2- f( piridiri- 4- ilmetin- aminol- nikotinamid. M+H 495; izrač. 494.
2- r( 2. 3- dihidro- benzofuran- 5- ilmetil)- aminol- N-( 1- Boc- 4. 4- dimetil- 1. 2. 3. 4-tetrahidro- izohinolin- 7- il)- nikotinamid
M+H 529,4; izrač. 528,3.
2- f( 2, 3- dihidro- benzofuarn- 5H^ , 2, 3, 4- tetrahidro-
izohinolin- 7- il)- nikotinamid
M+H 429,2; izrač. 228,2.
2- f( 2. 3- dihidro- benzofuran- 5- ilmetil)- am
ilmetoksO- fenill- nikotinamid
M+H 663,4; izrač. 662,3.
N-( 3. 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 6- il)- 2- fqetrahidro- piran- 4- ilmetil)- ami
nikotinamid
M+H 381,3; izrač..
N-( 1- acetil- 3, 3- dimetil- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 6- il)- 2- rftetrahidro- piran- 4- ilmetin-
aminol- nikotinamid
M+H 430; izrač..
N-( 4- pentafluoroetil- fenill- 2- f( tetrahidro- piran- 4- ilmetil)- amino1- nikotinamid.
M+H 432,2. Izrač..
Mada obično farmakološka svojstva jedinjenja Formule l-XII variraju sa strukturnim promenama, aktivnost koju poseduju jedinjenja Formule l-XII se može demonstriratiin vivo.Farmakološka svojstva jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu potvrditi brojnim farmakološkim testovimain vitro.Primeri farmakološkh testova koji slede obavljenii su sa jedinjenjima i njihovim solima, u skladu sa ovim pronalaskom. Jedinjenja iz ovog pronalaska pokazala su inhibiciju KDR kinaze pri dozama manjim od 50 pM.
BIOLOŠKO VREDNOVANJE
Test proliferacije HUVEC
Ćelije endotelijuma humane pupčane vene (HUVEC) su dobavljene iz firme Clonetics, Inc., kao duboko smrznute ćelije koje su sakupljene od niza donora. Ove ćelije, u prvoj pasaži se otkrave i ekspandiraju u EBM-2 kompletnom medijumu, pre 2. ili 3. pasaže. Ćelije se tripsinuzuju, operu zu DMEM + 10% FBS + antibiotici, pa se 10 min centrifugiraju pri 1000 o/min. Pre centrifugiranja ovih ćelija, sakupi se mala količina za brojanje ćelija. Posle centrifugiranja, medijum se odbaci, a ćelije se ponovo suspenduju u odgovarajućoj zapremini DMEM + 10% FBS + antibiotici, tako da se dostigne koncentracija od 3*10<5>ćelija/mL. Obavi se sledeće brojanje ćelija da se potvrdi koncentracija ćelija. Ćelije se razblaže na 3><104 ćelija/mL u DMEM + 10% FBS + antibiotici, pa se 100 pL ćelija dodaje na ploču sa 96 bazenčića. Ćelije se 22 h inkubiraju na 37°C.
Pre završetka perioda inkubacije, pripreme se razblaženja jedinjenja. Pripreme se petostruka serijska razblaženja u DMSO, u pet tačaka, pri koncentracijama 400-struko većim od konačne koncentracije koja se želi. Zapermina od 2,5 pL svakog razblaženja jedinjenja se dalje razređuje u ukupno 1 mL DMEM + 10% FBS + antibiotici (400* razblaženje). Pripremi se takođe medijum, koji sadrži 25% DMSO, za uzorak sa 0 pM jedinjenja. U vremenskoj tački od 22 h, ukloni se medijum iz ćelija, pa se doda 100 pL svakog od razblaženja jedinjenja. Ćelije se inkubiraju 2-3 h na 37°C.
Tokom perioda pred-inkubacije jedinjenja, faktori rasta se razblaže na odgovarajuće koncentracije. Pripreme se rastvori DMEM + 10% FBS + antibiotici, koji sadrže ili VEGF ili bVEGF, u sledećim koncentracijama: 50, 10, 2, 0,4, 0,08 i 0 ng/mL. Za ćelije tretirane jedinjenjem, pripreme se rastvori VEGF od 550 ng/mL ili bFGF od 220 ng/mL, za konačne koncentracije od 50 ng/mL ili 20 ng/mL, respektivno, pošto se 10 pL od svakog dodaje ćelijama (110 pL je konačna zapremina). U odgovarajuće vreme, posle dodavanja jedinjenja, dodaju se faktori rasta. Jednom setu ploča doda se VEGF, a bFGF se doda drugom setu ploča. Za krive kontrole faktora rasta, zamene se medijumi u bazenčićima B4-G6 na poločama 1 i 2, sa medijumom koji sadržiVEGF ili bFGF u promenljivim koncentracijama (50 - 0 ng/mL). Ćelije se inkubiraju na 37°C još 72 h.
Po isteku inkubacionog perioda od 72 h, ukloni se medijum, a ćelije dva puta operu sa PBS. Posle drugog pranja sa PBS, ploče se nežno treskaju da se ukloni višak PBS, a ćelije se stave na -70°C, najmanje 30 min. Ćelije se otkrave i analiziraju, koristeći CyQuant fluorescentnu boju (Molecular Probes C-7026), i sledeći preporuke proizvođača. Ploče se očitavaju na instrumentu Victor/VVallac 1420, na 485 nm/530 nm (ekscitovanje/emisija). Sirovi podaci su sukupljeni i analizirani, koristeći jednačinu sa 4 paramtera za fitovanje, u XLFit. Zatim se odrede vrednosti ICso-
Primeri 4, 7, 20-21, 25-26, 28,33,67,72 (f-i, n-o), 78, 82, 84,86, 94-95, 97-100, 105, 111-112, 115-118, 130, 133,138, 140, 151, 154-156, 158-159, 165, 167, 169, 817, 826-829, 831-838, 840-844, 845, 847-851, 853, 855-860, 862, 864, 973, 900, 904-905, 916-917, 922-924, 942-944, 946, 951-952, 954-955, 963-964, 973, 977-978, 982, 985, 991, 995, 1000 i 1008 inhibiraju proliferaciju HUVEC stimulisanu sa VEGF, pri sadržaju ispod 50 nm.
Model angiogeneze
Da bi se odredili efekti ovih jedinjenja na angiogenezuin vivo,selektivna jedinjenja su testirana na modelu neovaskularizacije mikrodžepa rožnjače pacova, ili u testu angiogenze Passaniti,Lab. Invest.1992, 67, 519-28.
Model neovaskularizacije mikrodžepa rožnjače pacova
Aspekti za vreme života:Ženke pacova Sprague Dawley, mase približno 250 g, nasumice su podeljene u pet grupa za tretiranje. Prethodni tretman sa tečnim nosačem ili jedinjenjem se ordinira oralno, 24 h pre hirurškog zahvata i nastavlja se jednom dnevno, tokom još sedam dana. Na dan hirurškog zahvata, pacovi se privremeno anesteziraju u komori sa gasom Isoflourane-om (oslobađa se 2,5 L/min kiseonik + 5% Isofluorane). U usta životinje se stavi otoskop, da bi se videle glasne žice. Žica sa zaoštrenim vrhom se stavi između glasnih žica i koristi se kao vodica pri stavljanju endotrahealne cevi od Teflona (Small Parts Inc., TFE-standard Wall R SVVTT-18). Ventilator sa kontrolom zapremine (Harvard Apparatus, Inc. Model 683) se poveže sa endotrahealnom cevi, kako bi oslobodio smešu kiseonika i 3% Isofluorane-a. Po dostizanju duboke anestezije, brkovi se iseku na kratko, a predeo oko očiju i oči se nežno operu sa Betadine sapunom, pa isperu sterilnim slanim rastvorom. Rožnjače se isperu sa jednom do dve kapi Proparacaine HCI, rastvora oftalmološkog površinskog anestetika (0,5%). (Baush and Lomb Pharmaceuticals, Tampa, Fl). Pacov se zatim stavi pod mikroskop za seciranje, pa se površina rožnjače stavi u fokus. Načini se vertikalna incizija po sredini rožnjače, koristeći nož sa dijamantskim sečivom. Načini se džep korišćenjem finih makazica, kako bi se rastavili slojevi veznog tkiva strome, praveći tunel ka limbusu oka. Rastojanje između apeksa ovog džepa i limbusa je približno 1,5 mm. kada se napravi džep, ispod krajeva džepa umetne se nakvašeni disk od nitroceluloznog filtera (Gelman Sciences, Ann Arbor Ml). Ovaj hirurški zahvat se obavi na oba oka. U desno oko se stave diskovi natopljeni u rHu-bFGF, a u levo oko se stave diskovi natopljeni u rHu-VEGF. diskovi natopljeni tečnim nosačem stave se u oba oka. Disk se ugura u položaj na željenom rastojanju od limbalnih krvnih sudova. Na oko se stavi oftalmološka antibiotksa mast, kako bi se sprečilo sušenje i infekcija. Posle 7 dana, pacovi se podvrgnu eutanaziji gušenjem sa CO2, pa se oči izvade. Retinalna hemisfera oka se uokviri da se olakša fiksacija, pa se oko preko noći. stavi u formalin.
Aspekti posle smrti.Posle 24 h u fiksativu, oblast rožnjače od interesa se iseče iz oka, koristeći pincete i sečivo žileta. Retinalna hemisfera se otseče, a sočiva izvade i odbace. Kupola rožnjače se raspolovi, a višak rožnjače odstrani. Zenica, konjuktiva i s njima povezane limbalne žlezde se pažljivo odstrane. Konačni rezovi se načine tako da se dobije kvadrat 3*3 mm, koji sadrži disk, limbus i čitavu zonu neovaskularizacije.
Grubo registrovanje lika:Uzorci rožnjače se digitalno fotografišu, korišćenjem aparata Sony Cats Eye DKC5000 camera (A.G. Heinz, Irvine, CA) montiranog na stereo mikroskop Nikon SMZ-U (A.G. Heinz). Rožnjače se potope u destilovanu vodu, pa fotografišu preko trans-iluminacije, s uvećanjem od približno 5,0 prečnika.
Analiza lika:Numeričke koordinate se generišu korišćenjem digitalnih mikrografova, sakupljenih sa čitavog dela rožnjače posle isecanja i koriste se za analizu lika na aparatu Metamorph image analysis system (Universal ImagingCorporation, West Chester, PA). Napravljena su tri merenja: rastojanje položaja diska od limbusa, broj krvnih sudova koji preseca liniju od 2,0 mm vertikalno na sredinu rastojanja položaja diska, i procenat površine krvnih sudova difuzije koja je određena preko minimuma.
Opšte formulacije
0, 1% BSA u PBS kao tečnom nosaču:Doda se 0,25 g BSA u 25,0 mL sterilnog 1X fosfatnog slanog pufera, nežno se mućka dok se potpuno ne rastvori, pa se filtrira kroz 0,2 pm. Od pojedinačnih uzoraka od 1,0 mL prave se alikvoti u 25 fiola za jednu upotrebu, pa se čuvaju na -29°C do upotrebe. Za diskove rHu-bFGF, ostavi se fiola sa ovim 0,1% rastvorom BSA da se otkravi na sobnoj temperaturi. Kada se otopi, doda se 10 pL matičnog 100 mM rastvora DTT u fiolu sa 1 mL BSA, što daje konačnu koncentraciju od 1 mM DTT u 0,1% BSA.
Razblaženja rHu- VEGF:Pre hirurške ugradnje diska, 23,8 pL 0,1% BSA, gornjeg tečnog nosača, se doda u 10 pg liofilizovanog rHu-VEGF u fioli, što daje konačnu koncentraciju 10 pM.
rHu- bFGF: matična koncentracija od 189 ng/ fjL:R&D rHu-bFGF: doda se 139 pL odgovarajućeg gornjeg nosača u fiolu od 25 ug za liofilizaciju. Uzme se 13,3 uL iz matične fiole [180 ng/uL], pa se doda 26,6 pL tečnog nosača, što daje konačnu koncentraciju od 3,75 pM.
Dobijanje diska od nitroceluloze:Vrh igle kalibra 20 se otseče da bude četvrtast, ukose se ivice abrazivnim papirom, tako da se napravi probojac. Ovaj vrh se zatim koristi za isecanje diskova prečnika -0,5 mm iz tabaka filter papira od nitroceluloze (Gelman Sciences). Dobijeni diskovi se zatim stavljaju u Eppendorf-ove epruvete za mikrocentrifugu, koje sadrže rastvore, svaki je 0,1% BSA u PBS tečnom nosaču, 10 pM rHu-VEGF (R&D Svstems, Minneapolis, MN), ili 3,75 pM rHU-bFGF (R&D Svstems, Minneapolis, MN), pa se ostave da se natapaju 45-60 min pre upotrebe. Svaki filter disk od nitroceluloze absorbuje oko 0,1 pL rastvora. U testu mikrodžepa kod pacova, jedinjenja iz ovg pronalaska će inhibirati angiogenezu pri dozi manjoj od 50 mg/kg/dan.
Model tumora
Ćelije A431 (ATCC) se gaje u kulturi, sakupe se i injektiraju potkožno u gole ženke miševa stare 5-8 nedelja (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n=5-15). Naknadno ordiniranje jedinjenja kljukanjem (10-200 mpk/doza) počinje bilo kada između 0. i 29. dana, posle zaražavanja ćelijama tumora i obično se nastavlja ili jedanput ili dvaput na dan za vreme trajanja eksperimenta. Prati se napredovanje rasta tumora merenjima sa trodimenzionim merilom i beleži se kao funkcija od vremena. Inicijalna statistička analiza se obavlja analizom varijancije ponavljanja merenja (RMANOVA), posle čega sledi Scheffe-ovo post-hoc testiranje za višestruka upoređivanja. Negativna kontrola je sam tečni nosač (Ora-Plus, pH 2,0). Jedinjenja iz ovog pronalaska su aktivna pri dozama manjim od 150 mpk.
Model adjuvantnoa artritisa kod pacova
Model adjuvantnog artritisa kod pacova (Pearson,Proc. Soc. Exp. Biol.1956, 91, 95-101), se koristi za testiranje anti-artritisnog dejstva jedinjenja formule I, ili njihovih soli. Adjuvantni artritis se može tretirati korišćenjem dva različita režima doziranja: ili (i) u vremenu početka imunizacije adjuvantom (profilaktičko doziranje); ili od 15. dana, kada se odgovor na artritis već uspostavio (terapeutsko doziranje). Poželjno je da se koristi režim terapeutskog doziranja.
Test izazvane analgezije karaginanom
Test analgezije karaginanom se obavlja sa materijalima, reagensima i procedurama koje su u suštini opisali Hargreaves et al.(Pa/n,1988, 32, 77). Mužjaci pacova soja Sprague:Dawley, tretiraju se kao što je ranije opisano za test edema šape karaginanom. Tri sata posle injekcije karaginana, pacovi se stavljaju u specijalne kontejnere od pleksiglasa, sa providnim podom, koji ima voma snažnu lampu kao radijacioni izvor toplote, postavljenu ispod poda. Posle inicijalnog perioda od 20 min, počne se sa termalnom stimulacijom ili injektiranog stopala ili kontra-lateralnog ne-injektiranog stopala. Fotoelektrična ćelija isključuje lampu preko tajmera čim snop svetlosti biva prekinut povlačenjem šape. Meri se vreme dok pacov ne povuče šapu. Određuje se uzdržavanje od povlačenja u sekudama za kontrolnu grupu i grupu na kojoj se testira lek, pa se određuje procenat inhibicije povlačenja hiperalgezične šape.
Formulacije
Ovim pronalaskom je obuhvaćema takođe klasa farmaceutskih preparata koji sadrže aktivna jedinjenja Formule I zajedno sa jednim ili više netoksičnih farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razblaživača, i/ili adjuvanata (koji se skupno nazivaju materijalima "nosača") i, ako se želi, drugih aktivnih sastojaka. Aktivna jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se ordinirati bilo kojim pogodnim putem, poželjno u obliku farmaceutskog preparata prilagođenog tome putu, a u dozi koja je efikasna za namenjeni tretman. Jedinjenja i preparati iz ovog pronalaska mogu da se, na primer, ordiniraju oralno, mukozalno, površinski, rektalno, pulmonarno, kao što je sa inhaliranjem spreja, ili parenteralno, uključujući intravaskulamo, intravenozno, intraperitonealno, potkožno, intramuskularno, intrastemealno i tehnikama infuzije, u formulacijama jediničnih doza, koje sadrže konvencionalne farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvante i tečne nosače.
Farmaceutski aktivna jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se obrađuju u skladu sa konvencionalnim metodama iz farmacije za proizvodnju medicinskih agenasa za ordiniranje pacijentima, uključujući humana bića i ostale sisare.
Za oralno ordiniranje, farmaceutski preparat može biti u obliku, na primer,
tablete, kapsule, suspenzije ili tečnosti. Poželjno je da se farmaceutski preparat pravi u obliku jedinične doze, koja sadrži određenu količinu aktivnog sastojka. Primeri takvih jediničnih doza su tablete i kapsule. Na primer, one mogu da sadrže količinu aktivnog sastojka od oko 1 do 2000 mg, poželjno od oko 1 do 500 mg, ili od 5 do 1000 mg. Pogodna dnevna doza za humana bića i ostale sisare može da varira široko, zavisno od stanja pacijenta i ostalih faktora, ali još jedanput, može se odrediti korišćenjem rutinskih metoda.
Količina jedinjenja koja se ordiniraju i režimi doziranja za tretranje bolesnih stanja sa jedinjenjima i/ili preparatima iz ovog pronalaska , zavisiće od raznih faktora, uključujući starost, masu, pol i medicinsko stanje subjekta, vrstu bolesti, ozbiljnost bolesti, put i frekvenciju ordiniranja i naročito jedinjenje koje se koristi. Dakle, režimi doziranja mogu široko da variraju, ali se mogu odrediti rutinski, korišćenjem standardnih metoda. Dnevna doza od oko 0,01 do 500 mg/kg, poželjno između oko 0,1 i oko 50 mg/kg, poželjnije od oko 0,1 i oko 20 mg/kg telesne mase, može da odgovara. Dnevna doza se može ordinirati u jednoj do četiri doze na dan.
Za terapeutske potrebe aktivna jedinjenja iz ovog pronalaska se obično kombinuju sa jednim ili više adjuvanata, koji su primereni naznačenom putu ordiniranja. Ukoliko se ordiniraju per os, ova jedinjenja se mogu pomešati sa laktozom, saharozom, prahom škroba, estrima celuloze i alkanoinskih kiselina, alkilestrima celuloze, talkom, stearinskom kiselinom, magnezijum-stearatom, magnezijum-oksidom, natrijumovim i kalcijumovim solima fosforne i sumporne kiseline, želatinom, gumom akacije, natrijum-alginatom, polivinilpirolidonom i/ili polivinilakoholom, pa se zatim tabletiraju ili kapsuliraju, radi pogodnosti pri ordiniranju. Takve kapsule ili tablete mogu da sadrže formulacije za kontrolisano oslobađanje, kao što se mogu dati i kao disperzija aktivnog jedinjenja u hidroksiproplimetilcelulozi.
U slučaju psorijaze i drugih stanja kože, može biti poželjno da se primenjuje površinska aplikacija jedinjenja iz ovog pronalaska na ugroženu površinu, dva ili tri puta na dan.
Formulacije pogodne za površinsko ordiniranje su tečni ili polu-tečni preparati, pogodni za penetraciju kroz kožu (npr. linimenti, losioni, masti, kreme ili paste) i kapi, pogodne sa ordinranje u oko, uho ili nos. Pogodna površinska doza jedinjenja ovog pronalaska kao aktivnog sastojka je 0,1 mg do 150 mg, ako se ordinira jedan do četiri, poželjno jedan do dva puta na dan. Za površinsko ordiniranje aktivni sastojak može da čini od 0,001 mas% do 10 mas%, npr. od 1 mas% do 2 mas% formulacije, mada može da sadrži i čitavih 10 mas%, ali poželjno ne više od 5 mas%, a poželjnije od 0,1% do 1% formulacije.
Kada se formulišu kao mast, aktivni sastojci se mogu koristiti ili sa parafinskom ili mešljivom u vodi osnovom masti. Alternativno, aktivni sastojci se mogu formulisati u kremu, sa uljem-u-vodi kao osnovom kreme. Ukoliko se želi, vodenu fazu osnove kreme može da čini, na primer, najmanje 30 mas% polivalentnog alkohola, kao što je propilenglikol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerin, polietilenglikol i njihove smeše. Poželjno je da površinske formulacije obuhvataju i jedinjenje koje pojačava absorpciju ili penetraciju aktivnog sastojka kroz kožu ili drugu zaraženu površinu. Primeri takvih kožnih pojačavača penetracije su dimetilsulfoksid i srodni analozi.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe ordinirati preko transdermalnih pomagala. Poželjno transdermalno ordiniranje se može obaviti upotrebom flastera, ili tipa rezervoara, ili tipa porozne membrane, ili varijante čvrste matrice. U svakom slučaju, aktivni sastojak se oslobađa kontinualno, iz rezervoara ili mikrokapsula, kroz membranu adheziva propustljivog za aktivni sastojak, koji je u kontaktu sa kožom ili mukozom primaoca. Ukoliko se aktivni sastojak absorbuje kroz kožu, primaocu se ordinira kontrolisan i unapred određeni protok aktivnog agensa. U slučaju mikrokapsula, agens za kapsuliranje može takođe da funkcioniše kao membrana.
Uljana faza ili emulzije iz ovog pronalaska se mogu konstituisati iz poznatih sastojaka, na poznat način, lako faza može da sadrži samo emulgator, ona može sa predstavja smešu od najmanje jednog emulgatora sa masnoćom ili uljem, ili sa oboje. Poželjno je da sadrži hidrofilni emulgator, zajedno sa lipofilnim emulgatorom, koji deluje kao stabilizator. Poželjno je takođe da sadrži i ulje i masnoću. Zajedno, emulgator(i) sa ili bez jednog ili više stabilizatora, čine tako-zvani emulgatorski vosak i taj vosak, zajedno sa uljem i masnoćom, čini tako-zvanu emulgatorsku masnu osnovu, koja predstavlja uljanu dispergovanu fazu za formulacije krema. Emulgatori i stabilizatori emulzije, koji su pogodni u formulaciji iz ovog pronalska, su Tween 60, Span 80, cetosteairlalkohol, miristilalkohol, glicerin-monostearat, natrijum-laurilsulfat, glicerildistearat, sami ili sa voskom, ili drugim materijalom, koji je poznat u stanju tehnike.
Izbor pogodnih ulja ili masti za formulaciju zasniva se na postizanju željenih kozmetičkih svojstava, zato što je rastvorljivost aktivnog jedinjenja vrlo niska u većini ulja, za koja je verovatno da se koriste u formulacijama farmaceutske emulzije. Dakle, poželjno je da kema ne bude masna, da ne ostavlja fleke i da je proizvod koji se može oprati, da je pogodne konzistencije da bi se izbeglo curenje iz tube ili drugog kontejnera. Mogu da se koriste alkil estri ravnog ili račvastog lanca, mono- ili di-bazni, kao što je di-izoadipat, izocetilstearat, propilenglikolni estar masnih kiselina kokosa, izopropilmiristat, deciloleat, izopropilpalmitat, butilstearat, 2-etilheksilpalmitat ili mešavina estara račvastog lanca. Ovi se mogu koristiti sami ili u kombinaciji, zavisno od svojstava koja se zahtevaju. Alternativno, mogu se koristiti lipidi visoke temperature topljenja, kao stoje beli meki parafin i/ili tečni parafin, ili druga mineralna ulja.
Formulacije pogodne za površinsko ordiniranje u oko, su takođe kapi za oči, gde su aktivni sastojci rastvoreni ili suspendovani u pogodnom nosaču, naročito u vodenom rastvaraču aktivnog sastojka. Poželjno je da su u tim formulacijama aktivni sastojci prisutni u sadržaju od 0,5 do 20%, pogodno od 0,5 do 10%, naročito oko 1,5 mas%.
Formulacije za parenteralno ordiniranje mogu biti u obliku vodenih i nevodenih, sterilnih, izotoničnih rastvora ili suspenzija za injektiranje. Ovi rastvori i suspenzije se mogu dobiti iz sterilnih prahova ili granula, korišćenjem jednog ili više nosača ili razblaživača, koji su pomenuti pri upotrebi formulacija za oralno ordiniranje, ili upotrebom drugih pogodnih agenasa za dispergovanje ili kvašenje i agenasa za suspendovanje. Ova jedinjenja se mogu rastvoriti u vodi, polietilenglikolu, propilenglikolu, etanolu, kukuruznom ulju, ulju pamučnih semenki, kikirikijevom ulju, susamovom ulju, benzilalkoholu, natrijum-hloridu, tragant gumi i/ili raznim puferima. Dobro i široko su poznati u stanju farmaeutske tehnike i drugi adjuvanti i načini ordiniranja. Aktivni sastojak se može ordinirati takođe injekcijom kao preparat sa pogodnim nosačem, uključujući rastvor soli, dekstroze, ili vodu, ili ciklodekstrin (tj. Captisol), ko-rastvarač za rastvaranje (tj. propilenglikol) ili micelarnu solubilizaciju (tj. Tween 80).
Sterilni preparati za injektiranje mogu biti takođe sterilni rastvori ili suspenzije za injektiranje u netoksičnom, parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim tečnim nosačima i rastvaračima, koji se mogu koristiti, su voda, Ringer-ov rastvor i izotonični rastvor natrijum-hlorida. Pored toga, pogodno je da se kao rastvarač ili medijum za suspendovanje sterilna, koriste fiksirana ulja. Za tu svrhu može se koristiti bilo koja mešavina fiksiranih ulja, uključujući sintetske mono- ili di-gliceride. Pored toga, za dobijanje preparata za injektiranje upotrebu nalaze i masne kiseline, kao što je oleinska kiselina.
Za pulmonamo ordiniranje, farmaceutski preparati se mogu ordinirati u obliku aerosola ili sa inhalatorom, uključujući suvi prah kao aerosol.
Supozitorije, za rektalno ordiniranje leka, mogu se dobiti mešanjem leka sa pogodnim ne-iritirajućim dodatkom, kao što je kakaobuter ili polietilenglikoli, koji su čvrsti na običnim temperaturama, a tečni na rektalnoj temperaturi, pa će se, prema tome, istopiti u rektumu i osloboditi lek.
Farmaceutski preparati se mogu podvrći konvencionalnim farmaceutskim operacijama, kao što su sterilizacija i/ili mogu sadržati konvencionalne adjuvante, emulgatore, pufere itd. Tablete i pilule mogu se dobiti još i sa enteričkim prevlakama. Ti preparati mogu takođe da sadrže adjuvante, kao što su agensi za kvašenje, zaslađivanje, aromatizovanje i mirisanje.
Prethodni tekst je samo ilustracija ovog pronalska i nije mu namera da ograniči ovaj pronalazak na opisana jedinjenja. Varijacije i promene, koje su očigledne onome ko je verziran u stanje tehnike, namera je da budu unutar obima i duha ovog pronalaska, koji je definisan u priključenim patentnim zahtevima.
Iz prethodnog opisa, onaj ko je verziran u stanje tehnike može lako da ostvari bitne karakteristike ovog pronalaska, a bez da odstupi od njegovog duha i obima, može da pravi razne izmene i modifikacije ovog pronalska i da ga prilagodi raznim uptrebama i uslovima.
Svi pomenuti citati, patenti, prijave i publikacije, koji su ovde uključeni kroz citat i
u njihovoj celini, su kao što je ovde napisano.

Claims (70)

1. Jedinjenje formule I naznačeno time, što su A1 i A2 svaki nezavisno, C ili N; gde se prsten A bira između: a) 5- ili 6-člani delimično zasićeni heterociklil, b) 5- ili 6-člani heteroaril, c) 9- ili 10-člani pripojeni delimično zasićeni heterociklil, d) 9-, 10- ili 11-člani pripojeni heteroaril, e) naftil, i f) 4-, 5- ili 6-člani cikloalkenil; gde se X bira između gde je Z kiseonik ili sumpor; gde se Y bira između gde je p 0 do 2, gde se R<a>i R<b>nezavisno biraju između H, halo, cijano, -NHR<6>i Ci^alkil supstituisan sa R<2>, ili gde R<a>i R<b>zajedno formiraju C3-Cecikloalkil; gde se R<2>bira između: Ci-C4alkilenil, gde jedna od CH2grupa može biti supstituisana atomom kiseonika ili sa -NH-; gde je R<d>cikloalkil; gde se R bira između: a) supstituisani ili nesupstituisani 5-6-člani heterociklil, i b) supstituisani ili nesupstituisani 9-, 10- ili 11-člani pripojeni heterociklil; gde je supstituisani R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -S02R<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>, -NR<3>R3, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, niži alkil supstituisan sa R<2>, cijano, nitro, niži alkenil i niži alkinil; gde se R<1>bira između: a) supstituisani ili nesupstituisani 6 - 10-člani aril, b) supstituisani ili nesupstituisani 5-6-člani heterociklil, c) supstituisani ili nesupstituisani 9-10-člani pripojeni heterociklil, d) cikloalkil, i e) cikloalkenil; gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R3, -COR<3>, -NR<3>R<3>, -NH(Ci-C4alkenil-R<14>), -S02R3 -S02NR<3>R3,-NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, niži alkil supstituisan sa R<2>, cijano, nitro, niži alkenil i niži alkinil; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, halo, -OR<3>, okso, -SR<3>, -C02R<3>, -COR<3>, -CONR<3>R<3>, -NR3R3 -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani fenilalkilenil, opciono supstituisani 5-do 6-člani heterociklil, opciono supstituisani heteroarilalkilenil, opciono supstituisani fenil, niži alkil, cijano, niži hidroksialkil, niži karboksialkil, nitro, niži alkenil, niži alkinil, niži aminoalkil, niži akilaminoalkil i niži haloalkil; gde se R<3>nezavisno, bira između: H, niži alkil, fenil, 5-6-člani heterociklil, C3-C6Cikloalkil i niži haloalkil; gde se R<4>nezavisno, bira između: C2-4alkilenil, C2-4alkenilenil i C2-4alkinilenil, gde jedna od CH2grupa može biti supstituisana sa atomom kiseonika ili sa -NH-, gde se R<5>bira zmeđu H, niži alkil, fenil i niži aralkil; i gde se R<6>bira između: H ili Ci^alkil; gde se R<14>bira između: H, fenil, 5-6-člani heterociklil i C3-C6cikloalkil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli; pod uslovom da A nije naftil, kada X predstavlja -C(0)NH-, i kada je R<1>fenil, kada je Y -NHCH2- i kada je R 4-piridil; zatim pod uslovom da A nije piridil, kada X predstavlja -C(0)NH-, i kada pod uslovom da A nije naftil, kada X predstavlja -C(0)NH-, i kada Y predstavlja -NHCH2- i kada R predstavlja 4-piridilpieperidin-4-il, 1-terc-butil-piperidin-4-il, 1-izopropilpiperidin-4-il ili 1-cikloalkilpiperidin-4-il; dalje pod uslovom da A nije piridil, kada X predstavlja -C(0)NH- i kada R<1>predstavlja 4-[3-(3-piridil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljfenil, kada Y predstavlja -NHCH2- i kada je R piridil; i još pod uslovom da R nije nesupstituisani 2-tienil, 2-piridil ili 3-piridil, kada Y predstavlja -NHCH2-.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1 i njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što se prsten A bira između 5- ili 6-članog delimično zasićenog heterociklila.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 2 i njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što se prsten A bira između dihidropiran, dihidrotienil, dihidrofuril, okso-dihidrofuril, pirolinil, dihidrotiazolil, dihidrooksazolil, dihidroizotiazolil, dihidroizoksazolil, imidazolinil i pirazolinil; gde se X bira između gde se Y bira između gde se R<a>i R<b>nezavisno, biraju između H, halo, cijano i Ci-2alkil supstituisan sa R<2>, ili kada R<a>i R<b>, zajedno formiraju C3-C4Cikloalkil; gde je R<z>Ci-C2alkilenil, gde jedna od CH2grupa može biti supstituisana atomom kiseonika ili sa -NH-; gde se R bira između: supstituisani ili nesupstituisani 5-6-člani heteroaril, koji sadrži jedan ili više atoma azota, i supstituisani ili nesupstituisani 9-10-člani pripojeni heteroaril, koji sadrži jedan ili više atoma azota, gde je supstituisani R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -SO2R<3>, -CO2R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>, -NR<3>R<3>, -S02NR3R3 -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, Ci-2alkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil; gde se R<1>bira između: supstituisani ili nesupstituisani aril, koji se bira između fenil, naftil, indenil i tetrahidronaftil, supstituisani ili nesupstituisani 5-6-člani heteroaril, i supstituisani ili nesupstituisani 9-10-člani pripojeni heteroaril; gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>,-NR<3>R3,-NH(CrC2-alkilenil-R<3>), -(Ci-C2alkilenil)NR<3>R<3>, -S02R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-2alkilenil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil, Ci-2alkil, cijano, Ci-2-hidroksialkil, nitro i C1-2-haloalkil; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, halo, -OR<3>, okso, -SR<3>, -CO2R<3>, -COR3-CONR<3>R<3>, -NR<3>R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, Ci_2alkil, cijano, C-i-2hidroksialkil, C1-3karboksialkil, nitro, C2-3alkenil, C2-3alkinil, i C-i.2haloalkil; gde se R<3>nezavisno, bira između: H, Ci-2alkil, fenil, C3-Cecikloalkil i Ci-2haloalkil; gde je R<4>C2-3alkilenil, gde jedna od CH2grupa može biti supstituisana sa atomom kiseonika ili sa -NH-; i gde se R<5>bira između H i Ci-2alkil.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 1 i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeni time, što se prsten A bira između 5- ili 6-članog heteroaril.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 4 i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeni time, što se A bira između piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, tienil, furanil, pirolil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, triazolil i izotiazolil; gde se X bira između gde se Y bira između gde se R<a>i R<b>nezavisno, biraju između H, halo, cijano i Ci-2alkil supstituisan sa R<2>, ili gde R<a>i R<b>, zajedno formiraju C3-C4cikloalkil; gde je R<z>: CrC2alkilenil, gde jedna od CH2grupa može biti supstituisana atomom kiseonika ili sa -NH-; gde se R bira između: supstituisani ili nesupstituisani 5-6-člani heteroaril, koji sadrži jedan ili više atoma azota, i supstituisani ili nesupstituisani 9-10-člani pripojeni heteroaril, koji sadrži jedan ili više atoma azota; gde je supstituisani R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -CO2R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR3,-NR3R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, dialkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil; gde se R<1>bira između: supstituisani ili nesupstituisani aril, koji se bira između fenil, naftil, indenil i tetrahidronaftil, supstituisani ili nesupstituisani 5-6-člani heteroaril, i supstituisani ili nesupstituisani 9-10-člani pripojeni heteroaril; gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR3, -SR<3>, -S02R<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R<3,>-COR<3>, -NR<3>R<3>, -NH(CrC2-alkilenil-R<3>), -(Ci-C2alkilenil)NR<3>R<3>,-S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci.2alkilenil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil, Ci-2alkil, cijano, C-i-2-hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, halo, -OR<3>,okso, -SR<3>, -C02R<3>, -COR<3>, -CONR<3>R<3>, -NR<3>R3, -S02NR3R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, Ci^alkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, C1-3karboksialkil, nitro, C2-3alkenil, C2-3alkinil, i Ci-2haloalkil; gde se R<3>bira između: H, Ci-2alkil, fenil, Cs-Cecikloalkil i Ci.2haloalkil; gde je R<4>C2-3alkilenil, gde jedna od CH2gaipa može biti supstituisana sa atomom kiseonika ili sa -NH-; i gde se R<5>bira između H i Ci-2alkil.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se A bira između: gde se R<c>bira između: H, metil i opciono supstituisani fenil; gde se X bira između gde se Y bira između gde se R<a>i R<b>nezavisno, biraju između H, halo, cijano i Ci-2alkil supstituisan saR<2>, ili gdeR<a>i R<b>zajedno formiraju C3-C4cikloalkil; gde se R<z>bira između: Ci-C2-alkilenil, gde jedna od CH2grupa može biti supstituisana atomom kiseonika ili sa -NH-; gde se R bira između: supstituisani ili nesupstituisani 5-6-člani heteroaril, koji sadrži jedan ili više atoma azota, i supstituisani ili nesupstituisani 9-10-člani pripojeni heteroaril, koji sadrži jedan ili više atoma azota; gde je supstituisani R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>, -NR<3>R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, Ci-2alkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, nitro i Ci.2haloalkil; gde se R<1>bira između: supstituisani ili nesupstituisani aril, koji se bira između fenil, naftil, indenil i tetrahidronaftil, supstituisani ili nesupstituisani 5-6-člani heteroaril, i supstituisani ili nesupstituisani 9-10-člani pripojeni heteroaril; gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>,-SR<3>, -S02R<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>, -NR<3>R<3>, -NH(CrC2-alkilenil-R<3>), -(Ci-C2alkilenil)NR<3>R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-2alkilenil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-CrC2alkilenil, Ci.2alkil, cijano, Ci-2-hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, halo, -OR<3>,okso, -SR<3>, -C02R3 -COR<3>, -CONR<3>R<3>, -NR<3>R<3>, -S02NR3R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, Ci-2alkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, C1-3karboksialkil, nitro, C2-3alkenil, C2-3alkinil, i Ci-2haloalkil; gde se R<3>bira između: H, Ci.2alkil, fenil, Cs-Cecikloalkil i Ci.2haloalkil; gde je R<4>C2-3alkilenil, gde jedna od CH2grupa može biti supstituisana sa atomom kiseonika ili sa -NH-; i gde se R<5>bira između H i Ci-2alkil.
7. Jedinjenje prema Zahtevu 6, naznačeno time, što se A bira između gde se R<c>bira između: H, metil i opciono supstituisani fenil; gde se X bira između gde se Y bira između gde se R<a>i R<b>nezavisno, biraju između H, halo i dialkil; gde je R<z>C1-C2-alkilenil; gde se R bira između: supstituisani ili nesupstituisani 4-piridil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 4-piridazinil, 6-piridazinil, indazolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, triazolil i 4-pirazolil; gde je supstituisani R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -CO2R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>, -NR<3>R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, Ci-2alkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil; gde je R<1>supstituisani ili nesupstituisani supstituent, koji se bira između fenil, indenil, tienil, indolil, piridil, naftil, tetrahidronaftil, 2,1,3-benzotiadiazolil, indazolil, hinolil, izohinolil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tetrahidrohinolinil, benzodioksanil, hinazolinil, furil i pirolil; gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>, -NR<3>R<3>, -NH(C1-C2alkilenilR<3>), -(Cr C2alkilenil)NR<3>R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR3,-NR<3>C(0)R<3>, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-2alkilenil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil, Ci-2alkil, cijano, Ci.2-hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, halo, -OR<3>, okso, -SR<3>, -C02R<3>, -COR<3>, -CONR3R<3>, -NR<3>R<3>, -S02N<R3R3,>-NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, Ci-2alkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, C1-3karboksialkil, nitro, C2-3-alkenil, C2.3alkinil, i Ci.2haloalkil; gde se R<3>bira između: H, metil, etil, ciklopropil, cikloheksil i trifluorometil; gde je R<4>C2-3alkilenil; i gde se R<5>bira između H, metil ili etil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 6, naznačeno time, što se A bira između gde se R° bira između: H, metil i opciono supstituisani fenil; gde se X bira između gde se Y bira između gde se R<a>i R<b>nezavisno, biraju između H, halo i Ci^alkil; gde je R<z>C1-C2-alkilenil; gde se R bira između: supstituisani ili nesupstituisani 4-piridil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 4-piridazinil, 6-piridazinil, indazolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, triazolil i 4-pirazolil; gde je supstituisani R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -CO2R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>, -NR<3>R<3>, -S02NR3R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, dialkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil; gde je R<1>supstituisani ili nesupstituisani supstituent, koji se bira između fenil, indenil, tienil, indolil, piridil, naftil, tetrahidronaftil, 2,1,3-benzotiadiazolil, indazolil, hinolil, izohinolil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tetrahidrohinolinil, benzodioksanil, hinazolinil, furil i pirolil; gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -CO2R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>, -NR<3>R<3>, -NH(Ci-C2alkilenilR<3>), -(C1-C2alkilenil)NR<3>R<3>, -S02NR3R3 -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-2alkilenil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil, dialkil, cijano, Ci-2-hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, halo, -OR<3>, okso, -SR<3>, -CO2R<3>, -COR<3>, -CONR<3>R<3>, -NR<3>R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, Ci^alkil, cijano, d-2hidroksialkil, C1-3karboksialkil, nitro, C2-3alkenil, C2-3alkinil, i Ci-2haloalkil; gde se R<3>bira između: H, metil, etil, ciklopropil, cikloheksil i trifluorometil; gde je R<4>C2-3alkilenil; i gde se R<5>bira između H, metil ili etil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
9. Jedinjenje prema Zahtevu 6, naznačeno time, što se A bira između gde se R° bira između: H, metil i opciono supstituisani fenil; gde se X bira između gde se Y bira između gde se R<a>i R<b>nezavisno, biraju između H, halo i dialkil; gde je R<2>CrC2-alkilenil; gde se R se bira između: supstituisani ili nesupstituisani 4-piridil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 4-piridazinil, 6-piridazinil, indazolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, triazolil i 4-pirazolil, gde je supstituisani R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -C02R<3>, -C0NR<3>R<3>, -COR<3>, -NR<3>R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, Ci-2alkil, cijano, Ci.2hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil; gde je R<1>supstituisani ili nesupstituisani supstituent, koji se bira između fenil, indenil, tienil, indolil, piridil, naftil, tetrahidronaftil, 2,1,3-benzotiadiazolil, indazolil, hinolil, izohinolil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tetrahidrohinolinil, benzodioksanil, hinazolinil, furil i pirolil; gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>, -NR3R3 -NH(Ci-C2alkilenilR<3>), -(d-C2alkilenil)NR3R<3>, -S02NR3R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-2alkilenil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil, Ci-2alkil, cijano, Ci-2-hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, halo, -OR<3>, okso, -SR<3>, -C02R<3>, -COR<3>, -CONR<3>R<3>, -NR<3>R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, Ci-2alkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, C1.3karboksialkil, nitro, C2-3alkenil, C2-3alkinil, i Ci-2haloalkil; gde se R<3>bira između: H, metil, etil, ciklopropil, cikloheksil i trifluorometil; gde je R<4>C2-3alkilenil; i gde se R<5>bira između H, metil ili etil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Jedinjenje prema Zahtevu 1 i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeni time, što se A bira između: gde se X bira između gde se Y bira između gde se R<a>i R<b>nezavisno, biraju između H, halo i Ci^alkil; gde je R<z>Ci-C2-alkilenil; gde se R se bira između: supstituisani ili nesupstituisani 4-piridil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 4-piridazinil, 6-piridazinil, indazolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, triazolil i 4-pirazolil; gde je supstituisani R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -CO2R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>, -NR<3>R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, Ci-2alkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, nitro i Ci.2haloalkil; gde je R<1>supstituisani ili nesupstituisani supstituent, koji se bira između fenil, indenil, tienil, indolil, piridil, naftil, tetrahidronaftil, 2,1,3-benzotiadiazolil, indazolil, hinolil, izohinolil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tetrahidrohinolinil, benzodioksanil, hinazolinil, furil i pirolil; gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>, -NR<3>R<3>,-NH(CrC2alkilenil-R<3>), -(d-C2-alkilenil)NR<3>R<3>, -S02NR3R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci.2alkilenil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil, Ci-2alkil, cijano, Ci-2-hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, halo, -OR<3>, okso, -SR<3>, -C02R<3>, -COR<3>, -CONR3R<3>, -NR<3>R<3,>-S02NR3R3 -NR3C(0)OR3 -NR3C(0)R3 cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, dialkil, cijano, Ci^hidroksialkil, Ci-3karboksialkil, nitro, C2-3-alkenil, C2-3alkinil, i Ci-2haloalkil; gde se R<3>bira između: H, metil, etil, ciklopropil, cikloheksil i trifluorometil; gde je R<4>C2-3alkilenil; i gde se R<5>bira između H, metil ili etil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
11. Jedinjenje prema zahtevu 10 i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeni time, što A predstavlja gde X predstavlja -C(0)-NH-; gde Y predstavlja -NH-CH2-; gde se R bira između: supstituisani ili nesupstituisani 4-piridil, 4-hinolil, 5-hinolil, 6-hinolil, 4-izohinolil, 5-izohinolil, 6-izohinolil, 5-indazolil, 4-pirimidinil i 4-piridazinil; gde je supstituisani R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R<3>,-COR<3>,-NR<3>R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, C^alkil, cijano, Ci.2hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil; gde se R<1>bira između supstituisani ili nesupstituisani fenil, indazolil, indolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, izohinolil, hinolil, tetrahidrohinolinil, benzodioksanil i hinazolinil; gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -C02R<3>, -CONR3R<3>, -COR<3>, -NR<3>R3, -S02NR3R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-C^alkilenil, morfolinilmetil, metilpiperidinilmetil, metil-piperazinilmetil, Ci-2alkil, cijano, Ci-2-hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, halo, -OR<3>, okso, -SR<3>, -C02R<3>, -COR<3>, -CONR<3>R<3>, -NR<3>R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, C-i-2alkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, C1-3karboksialkil, nitro, C2.3-alkenil, C2.3alkinil, i Ci-2haloalkil; gde se R<3>bira između: H, metil, etil, ciklopropil, cikloheksil i trifluorometil; gde je R<4>C2.3alkilenil; i gde se R<5>bira između H, metil ili etil.
12. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što A predstavlja 9- ili 10-člani pripojeni delimično zasićeni heterociklil ili 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril; gde se X bira između gde se Y bira između gde se R<a>i R<b>nezavisno, biraju između H, halo, cijano i Ci-2alkil supstituisan sa R<2>, ili gdeR<a>iR<b>, zajedno formiraju C3-C4Cikloalkil; gde je R<z>Ci-Q2alkilenil, gde jedna od CH2grupa može biti supstituisana atomom kiseonika ili sa -NH-;gde se R bira između: supstituisani ili nesupstituisani 5-6-člani heteroaril, koji sadrži jedan ili više atoma azota, i supstituisani ili nesupstituisani 9-10-člani pripojeni heteroaril, koji sadrži jedan ili više atoma azota; gde je supstituisani R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR3 -SR<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>, -NR<3>R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, Ci^alkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil; gde se R<1>bira između: supstituisani ili nesupstituisani aril, koji se bira između fenil, naftil, indenil i tetrahidronaftil, supstituisani ili nesupstituisani 5-6-člani heteroaril, i supstituisani ili nesupstituisani 9-10-člani pripojeni heteroaril; gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -S02R<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>,-NR<3>R3,-NH(Ci-C2-alkilenil-R<3>), -(C1-C2alkilenil)NR<3>R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR3C(0)R<3>, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-2alkilenil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil, Ci-2alkil, cijano, Ci-2-hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, halo, -OR<3>,okso, -SR<3>, -C02R<3>, -COR3 -CONR<3>R<3>, -NR<3>R<3>, -S02NR<3>R3,-NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, Ci-2alkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, C1-3karboksialkil, nitro, C2-3alkenil, C2-3alkinil, i Ci-2haloalkil; gde se R<3>bira između: H, Ci^alkil, fenil, C3-C6Cikloalkil i Ci-2haloalkil; gde je R<4>C2-3alkilenil, gde jedna od CH2grupa može biti supstituisana sa atomom kiseonika ili sa -NH-; i gde se R<5>bira između H i Ci-2alkil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Jedinjenje prema Zahtevu 12, naznačeno time, što se A bira između benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, indazolil, indolil, izoindolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil, tetrahidrohinolil, hinoksalinil i hinazolinil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Jedinjenje prema Zahtevu 1 i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeni time, što A predstavlja 5- ili 6-člani cikloalkenil; gde se X bira između gde se Y bira između gde se R<a>i R<b>nezavisno, biraju između H, halo, cijano i Ci-2alkil supstituisan sa R<2>, ili gdeR<a>iR<b>, zajedno formiraju C3-C4Cikloalkil; gde je R<z>Ci-C2alkilenil, gde jedna od CH2grupa može biti supstituisana atomom kiseonika ili sa -NH-;gde se R bira između: supstituisani ili nesupstituisani 5-6-člani heteroaril, koji sadrži jedan ili više atoma azota, i supstituisani ili nesupstituisani 9-10-člani pripojeni heteroaril, koji sadrži jedan ili više atoma azota; gde je supstituisani R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR<3>, -NR<3>R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, Ci.2alkil, cijano, Ci.2hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil; gde se R<1>bira između: supstituisani ili nesupstituisani aril, koji se bira između fenil, naftil, indenil i tetrahidronaftil, supstituisani ili nesupstituisani 5-6-člani heteroaril, i supstituisani ili nesupstituisani 9-10-člani pripojeni heteroaril; gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, -OR<3>, -SR<3>, -S02R<3>, -C02R<3>, -CONR<3>R<3>, -COR3 -NR<3>R<3>, -NH(Ci-C2-alkilenil-R<3>), -(Ci-C2alkilenil)NR<3>R<3>, -S02NR<3>R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-2alkilenil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil, Ci-2alkil, cijano, C-i-2-hidroksialkil, nitro i Ci-2haloalkil; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, halo, -OR<3>, okso, -SR3 -C02R<3>, -COR<3>, -CONR<3>R<3>, -NR<3>R3, -S02NR3R<3>, -NR<3>C(0)OR<3>, -NR<3>C(0)R<3>, cikloalkil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil, opciono supstituisani fenil, Ci.2alkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, C1-3karboksialkil, nitro, C2.3alkenil, C2-3alkinil, i Ci.2haloalkil; gde se R<3>bira između: H, Ci-2alkil, fenil, C3-CeCikloalkil i Ci-2haloalkil; gde je R<4>C2-3alkilenil, gde jedna od CH2grupa može biti supstituisana sa atomom kiseonika ili sa -NH-; i gde seR<5>bira između H i Ci.2alkil.
15. Jedinjenje prema Zahtevu 14, naznačeno time, što A predstavlja ciklopentadienil ili ciklopentenil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
16. Jedinjenje prema Zahtevu 1 i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeno time, što se bira između: A/-(4-hlorofenil)-3-[(4-piridinilmetilen)amino]-4-piridinkarboksamid; N-(4-hlorofenil){3-[(4-piridilmetil)amino](2-tienil)}karboksamid; N-fenil{3-[(4-piridilmetil)amino](2-tienil)}karboksamid; N-(44ilorofenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-(3,4-dihlorofenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}kamoksa N-(34ilorofenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}kartoksamid; N-(4-hlorofenil){3-[(4-piridilmetil)amino](2-piridil)}kaoroksamid; N-(44ilorofenil){3-[(6-hinolilmetil)amino](2-piridil)}kartoksamid; N-(3,4-dihlorofenil){2-[(6-hinolilmetil)am N-(4-hlorofenilH6-metil-2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}karo N-(3,4Hdihlorofenil){6-metil-24(4-piridilmetil)amino](3-pirid N-(3-fluoro-4-metirfenil){6-metil-2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}kam N-(3,4<lihlorofenil){6-hloro-2-[(4-piridilme N-(4-hlorofenil){6-hloro-2-[(4-piirdilmetil)am {6-hloro-2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}-N-(3-fluorofenil)kart)oksam N-(3-hlorofenil){6-hloro-2-[(4-piirdiimetil)amino](3-piridil)}kartoks N-(4-hlorofenil){3-[(4-piridilmetil)amino](4-pjridil)}kartoksamid; N-(3-fluoro-4-metitfenil){2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}kamok N-(4-hlorofenil){2-[(4-hinolilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-(4-hlorofenil){2-[(5-hinolilmetil)amino](3-piirdil)}kartoksam N-(44ilorofenil){2-[(4-piirdiletil)amino]-5-(3-tienil)-(3-piridil)}kar^ N-(4-hlorofenil){5-[(4-metoksifenil)-2-[(4-piridilmetil)amino]-{3- piridil)}karboksamid; i N-(4-hlorofenil){5-bromo-2-[(4-piridilmetil)aminoH3-piridil)}karboksam
17. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje ima Formulu II naznačeno time, što se R<a>i R<b>nezavisno biraju između: H, halo, Ci^alkil i -N(R<6>)2; gde je n jednako 1-2; gde se R bira između: a) nesupstituisanog ili supstituisanog 5- ili 6-članog heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisanog ili supstituisanog 9- ili 10-članog pripojenog heteroaril koji sadrži azot, gde je R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-ealkil, Ci^haloalkil i Ci-6alkoksi; gde se R<1>bira između: nesupstituisanih ili supstituisanih: aril, 5-6-člani heteroaril i 9-10-člani pripojeni heteroaril, gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, Ci-ealkil, opciono supstutuisani C3-C6Cikloalkil, opciono supstituisani fenil, C1-6-haloalkoksi, opciono supstituisani feniloksi, benzil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroariloksi, Ci-6haloalkil i Ci-6alkoksi; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, C-i-6alkil, Ci-ehaloalkil, C-i-6alkoksi, Ci^haloalkoksi, Ci-6karboksialkil, nesupstituisani ili supstituisani aril, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heteroaril; i gde jeR<6>H ili Ci-ealkil; i njegovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i soli.
18. Jedinjenje prema zahtevu 17, naznačeno time, što R<a>iR<b>predstavljaju H; gde je n jednako 1-2; gde se R bira između: 4-piridil, pirimidinil, triazolil, piridazinil, indolil, izoindolil, indazolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je R nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, metoksi i etoksi; gde se R<1>bira između fenil, tetrahidronaftil, naftil, izohinolil, hinolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, nafthiridinil, hinozalinil, tetrahidrohinolinil, indazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil ili benztiazolil, gde je R<1>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, cikloheksil, fenilmetil, morfolinilmetil, metilpiperidinilmetil, metilpiperazinilmetil, etil, propil, trilfuorometil, feniloksi, metoksi i etoksi; i gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i neuspstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
19. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje ima Formulu III naznačeno time, što se R<a>i R<b>nezavisno biraju između H, halo, Ci^alkil i -N(R<6>)2; gde je n jednako 1 - 2; gde se R bira između a) nesupstituisanog ili supstituisanog 5- ili 6-članog heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisanog ili supstituisanog 9- ili 10-članog pripojenog heteroaril, gde je R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-ealkil, Ci-ehaloalkiI i Ci-ealkoksi; gde se R<1>bira između nesupstituisanih ili supstituisanih: aril, 5-6-člani heteroaril i 9-10-člani pripojen heteroaril, gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, C1-6-alkil, opciono supstituisani C3_6Ctkloalkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil, Ci-6haloalkoksi, opciono supstituisani feniloksi, benzil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroariloksi, d-ehaloalkil i Ci-6alkoksi; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, Ci-ealkil, Ci-ehaloalkiI, Ci-ealkoksi, Ci-ehaloalkoksi, Ci-ekarboksialkil, nesupstituisani ili supstituisani aril, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heteroaril; i gde je R<6>H ili Ci-2alkil; i njegovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i soli.
20. Jedinjenje prema Zahtevu 19, naznačeno time, što Ra iR<b>predstavljaju H; gde je n jednako 1 - 2; gde se R bira između 4-piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, indazolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil ili hinazolinil, gde je R nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi i etoksi; gde se R<1>bira između fenil, tetrahidronaftil, naftil, izohinolil, hinolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, nafthiridinil, hinozalinil, tetrahidrohinolinil, indazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil ili benztiazolil, gde je R<1>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, cikloheksil, fenilmetil, morfolinilmetil, metilpiperidinilmetil, metilpiperazinilmetil, etil, propil, trilfuorometil, feniloksi, metoksi i etoksi; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
21. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje ima Formulu IV naznačeno time, što se A<3>bira između: CR<2>i N; gde se A<4>se bira između. CR<2>i N, pod uslovom da bar jedan odA<3>iA<4>nije CR<2>;gde se R<a>iR<b>, nezavisno, biraju između H, halo, Ci^alkil i -N(R<6>)2; gde je n jednako 1 - 2; gde se R bira između a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril, koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril koji sadrži azot, gde je R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci^alkil, d-ehaloalkil i Ci^alkoksi; poželjno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između: gde se R<1>bira između nesupstituisanih ili supstituisanih: aril, 5-6-člani heteroaril i 9-10-člani pripojeni heteroaril; gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, Ci-6alkil, opciono supstituisani C3^cikloalkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-CrC2alkilenil, Ci^haloalkoksi, opciono supstituisani feniloksi, benzil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroariloksi, Ci-6haloalkil i Ci-€alkoksi; gde je R<2>:jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, C1-6alkil, d-shaloalkil, Ci-ealkoksi, Ci-ehaloalkoksi, Ci-ekarboksialkiI, nesupstituisani ili supstituisani aril, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heteroaril; i gde jeR<6>H ili Ci-2alkil; i njegovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i soli.
22. Jedinjenje prema Zahtevu 21, naznačeno time, što R<a>iR<b>predstavljaju H; gde je n jednako 1-2; gde se R bira između 4-piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil izoindolil, indazolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je R nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, metoksi i etoksi; gde se R<1>bira između fenil, tetrahidronaftil, naftil, izohinolil, hinolilpiridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, nafthiridinil, hinozalinil, tetrahidrohinolinil, indazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil ili benztiazolil, gde je R<1>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, cikloheksil, fenilmetil, morfolinilmetil, metilpiperidinilmetil, metilpiperazinilmetil, etil, propil, trifluorometil, feniloksi, metoksi i etoksi; i gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
23. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje ima Formulu V naznačeno time, što se A<5>bira između: S, 0 i NR<6>;gde se R<a>i R<b>nezavisno biraju između H, halo, dialkil i -N(R<6>)2; gde je n jednako 1-2; gde se R bira između a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril koji sadrži azot, gde je R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-ealkil, Ci-shaloalkiI i Ci-ealkoksi, gde se R<1>bira između nesupstituisanih ili supstituisanih: aril, 5-6-člani heteroaril i 9-10-člani pripojeni heteroaril, gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, Ci_6alkil, opciono supstituisani C3^cikloalkil, opciono supstituisani fenil, C1-6-haloalkoksi, opciono supstituisani feniloksi, benzil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkenil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroariloksi, Ci-ehaloalkiI i Ci-6alkoksi; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, Ci^alkil, Ci-6haloalkil, Ci-6alkoksi, Ci-6haloalkoksi, Ci-6karboksialkil, nesupstituisani ili supstituisani aril, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-članiheteroaril; i gde je R<6>H ili Ci-ealkil; i njegovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i soli.
24. Jedinjenje prema Zahtevu 23, naznačeno time, što R<a>iR<b>predstavljaju H; gde je n jednako 1-2; gde se R bira između: 4-piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil izoindolil, indazolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je R nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, metoksi i etoksi; gde se R<1>bira između: fenil, tetrahidronaftil, naftil, izohinolil, hinolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, nafthiridinil, hinozalinil, tetrahidrohinolinil, indazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil ili benztiazolil, gde je R<1>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, cikloheksil, fenilmetil, morfolinilmetil, metilpiperidinilmetil, metilpiperazinilmetil, etil, propil, trifluorometil, feniloksi, metoksi i etoksi; i gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između: tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil, i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
25. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje ima formulu naznačeno time, što seA<5>bira između: S, 0 iNR<6>;gde se R<a>i R<b>nezavisno biraju između H, halo, dialkil i -N(R<6>)2; gde je n jednako 1-2; gde se R bira između: a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril koji sadrži azot, gde je R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-ealkil, Ci-6haloalkil i Ci-6alkoksi, gde se R<1>bira između nesupstituisanih ili supstituisanih: aril, 5-6-člani heteroaril i 9-10-člani pripojeni heteroaril, gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, Ci-ealkil, opciono supstituisani C3-6Cikloalkil, opciono supstituisani fenil, Ci-ehaloalkoksi, opciono supstituisani feniloksi, benzil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroariloksi, Ci-6haloalkil i Ci-6alkoksi, gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, Ci-ealkil, Ci-ehaloalkil, Ci-ealkoksi, Ci-ehaloalkoksi, Ci-ekarboksialkiI, nesupstituisani ili supstituisani aril, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heteroaril; i gde je R<6>H ili Ci-ealkil; i njegovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i soli.
26. Jedinjenje prema Zahtevu 25, naznačeno time, što R<a>iR<b>predstavljaju H; gde je n jednako 1 - 2; gde se R bira između: 4-piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil izoindolil, indazolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je R nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, metoksi i etoksi; gde se R<1>bira između: fenil, tetrahidronaftil, naftil, izohinolil, hinolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, nafthiridinil, hinozalinil, tetrahidrohinolinil, indazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil ili benztiazolil, gde je R<1>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između: hloro, fluoro, amino, hidroksi, cikloheksil, fenilmetil, morfolinilmetil, metilpiperidinilmetil, metilpiperazinilmetil, etil, propil, trifluorometil, feniloksi, metoksi i etoksi; i gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između: tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
27. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje ima formulu naznačeno time, što se A<5>bira između: S, 0 i NR<6>;gde se R<a>i R<b>nezavisno biraju između H, halo, Ci^alkil i -N(R<6>)2; gde je n jednako 1-2; gde se R bira između: a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril koji sadrži azot, gde je R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-ealkil, Ci-ehaloalkiI i C^alkoksi; gde se R<1>bira između nesupstituisanih ili supstituisanih: aril, 5-6-člani heteroaril i 9-10-člani pripojeni heteroaril, gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata kojise biraju između halo, Ci-6alkil, opciono supstituisani C3-6Cikloalkil, opciono supstituisani fenil, C-i-6haloalkoksi, opciono supstituisani feniloksi, benzil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroariloksi, Ci-6haloalkil i Ci-ealkoksi; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, Ci-6alkil, Ci-ehaloalkil, Ci-ealkoksi, Ci-ehaloalkoksi, Ci-ekarboksialkil, nesupstituisani ili supstituisani ari, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heteroaril; i gde je R<6>H ili Ci-ealkil; i njegovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i soli.
28. Jedinjenje prema Zahtevu 27, naznačeno time, što R<a>iR<b>predstavljaju H; gde je n jednako 1-2; gde se R bira između: 4-piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil izoindolil, indazolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je R nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, metoksi i etoksi; gde se R<1>bira između fenil, tetrahidronaftil, naftil, izohinolil, hinolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, nafthiridinil, hinozalinil, tetrahidrohinolinil, indazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil ili benztiazolil, gde je R<1>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata kojise biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, cikloheksil, fenilmetil, morfolinilmetil, metilpiperidinilmetil, metilpiperazinilmetil, etil, propil, trifluorometil, feniloksi, metoksi i etoksi; i gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između: tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
29. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje ima formule naznačeno time, što se A<5>bira između: S, O i NR<6>; gde se R<a>i R<b>nezavisno biraju između H, halo, Ci^alkil i -N(R<6>)2; gde je n jednako 1 - 2; gde se R bira između: a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril koji sadrži azot, gde je R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-ealkil, Ci-ehaloalkiI i Ci-ealkoksi, gde se R<1>bira između nesupstituisanih ili supstituisanih: aril, 5-6-člani heteroaril i 9-10-člani pripojeni heteroaril, gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata kojise biraju između: halo, Ci-6alkil, opciono supstituisani C3^cikloalkil, opciono supstituisani fenil, C1-6-haloalkoksi, opciono supstituisani feniloksi, benzil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroariloksi, Ci-6haloalkil i Ci-6alkoksi, gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, Ci-ealkil, C-i-ehaloalkil, Ci-ealkoksi, Ci-ehaloalkoksi, Ci-ekarboksialkil, nesupstituisani ili supstituisani aril, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heteroaril; i gde je R<6>H ili Ci-ealkil; i njegovi fanmaceutski prihvatljivi izomeri i soli.
30. Jedinjenje prema Zahtevu 29, naznačeno time, što R<a>iR<b>predstavljaju H; gde je n jednako 1-2; gde se R bira između 4-piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil izoindolil, indazolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je R nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, metoksi i etoksi; gde se R<1>bira između fenil, tetrahidronaftil, naftil, izohinolil, hinolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, nafthiridinil, hinozalinil, tetrahidrohinolinil, indazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil ili benztiazolil, gde je R<1>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, cikloheksil, fenilmetil, morfolinilmetil, metilpiperidinilmetil, metilpiperazinilmetil, etil, propil, trifluorometil, feniloksi, metoksi i etoksi; i gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
31. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje ima formulu naznačeno time, što se A<5>bira između: S, 0 i NR<6>;gde se R<a>i R<b>nezavisno biraju između H, halo, Ci^alkil i -N(R<6>)2; gde je n jednako 1-2; gde se R bira između a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril koji sadrži azot, gde je R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-ealkil, Ci-shaloalkiI i Ci-6alkoksi; gde se <s>R<1>bira između nesupstituisanih ili supstituisanih: aril, 5-6-člani heteroaril i 9- 10-člani pripojeni heteroaril, gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, dialkil, opciono supstituisani C3-6Cikloalkil, opciono supstituisani fenil, Ci-e-haloalkoksi, opciono supstituisani feniloksi, benzil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroariloksi, Ci-6haloalkil i Ci-ealkoksi; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, Ci-ealkil, Ci-ehaloalkil, Ci^alkoksi, Ci-6haloalkoksi, Ci-ekarboksialkiI, nesupstituisani ili supstituisani aril, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heteroaril; i gde je R<6>H ili Ci-ealkil; i njegovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i soli.
32. Jedinjenje prema Zahtevu 31, naznačeno time, što R<a>iR<b>predstavljaju H; gde je n jednako 1 - 2; gde se R bira između 4-piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil izoindolil, indazolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je R nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trirfuorometil, metoksi i etoksi; gde se R<1>bira između fenil, tetrahidronaftil, naftil, izohinolil, hinolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, nafthiridinil, hinozalinil, tetrahidrohinolinil, indazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil ili benztiazolil, gde je R<1>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, cikloheksil, fenilmetil, morfolinilmetil, metilpiperidinilmetil, metilpiperazinilmetil, etil, propil, trifluorometil, feniloksi, metoksi i etoksi; i gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
33. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje ima formulu naznačeno time, što seA<5>bira između: S, O i NR<6>; gdese A<6>bira između N i CR<2>;gde se R bira između: a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril koji sadrži azot, gde je R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-6alkil, Ci-6haloalkil i Ci^alkoksi, gde se R<1>bira između nesupstituisanih ili supstituisanih: aril, 5-6-člani heteroaril i 9-10-člani pripojeni heteroaril, gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, Ci-ealkil, opciono supstituisani C3-6Cikloalkil, opciono supstituisani fenil, Ci-ehaloalkoksi, opciono supstituisani feniloksi, benzil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroariloksi, Ci-6haloalkil i Ci-ealkoksi; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, Ci-ealkil, Ci-ehaloalkiI, Ci-ealkoksi, Ci-ehaloalkoksi, Ci-ekarboksialkil, nesupstituisani ili supstituisani aril, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heteroaril; i gde je R<6>H ili Ci-ealkil; gde su: gde se R<a>i R<b>nezavisno biraju između H, halo, dialkil i -N(R<6>)2; i gde je n jednako 1-2; i njihovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i soli.
34. Jedinjenje prema Zahtevu 33, naznačeno time, što R<a>i Rb predstavljaju H; gde je n jednako 1-2; gde se R bira između 4-piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil izoindolil, indazolil, hinolil, izohinolil, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je R nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trirfuorometil, metoksi i etoksi; gde se R<1>bira između fenil, tetrahidronaftil, naftil, izohinolil, hinolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indolil, izoindolil, nafthiridinil, hinozalinil, tetrahidrohinolinil, indazolil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil ili benztiazolil, gde je R<1>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, cikloheksil, fenilmetil, morfolinilmetil, metilpiperidinilmet.il, metilpiperazinilmetil, etil, propil, trifluorometil, feniloksi, metoksi i etoksi; i gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
35. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje ima Formulu II' naznačeno time, što se R bira između: a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril, gde je supstituisani R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, okso, hidroksi, Ci-6alkil, Ci^haloalkil, Ci-6alkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci^alkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci-ealkilamino, opciono supstituisani heterociklil-Ci^alkil, Gi^-alkilamino-C2^alkinil, Ci-6-alkilamino-Ci-6alkoksi, Ci-6alkilamino-Ci^alkoksi-Ci-6alkoksi i opciono supstituisani neterociklil-C2-4alkinil; gde se R<1>bira između nesupstituisanih ili supstituisanih: aril, cikloalkil, 5- do 6-člani heteroaril, i 9-10-člani biciklični i 13-14-člani triciklični heterociklil, gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, Ci-e alkil, opciono supstituisani C^cikloalkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-C4alkilenil, Ci-2haloalkoksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci -C4alkil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-CrC4alkenil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil, opciono supstituisani feniloksi, opciono supstituisani heterocikliloksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci^alkoksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilsulfonil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilamino, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilkarbonil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-4alkHkarbonil, Ci-2haloalkil, Ci^aminoalkil, nitro, amino, hidroksi, okso, cijano, -NHC(0)NH2, alkilkarbonilamino, aminosulfonil, Ci.2alkilsulfonil, halosulfonil, C^alkilkarbonil, Ci-3alkilamino-Ci-3alkil, Ci-3alkilamino-Ci-3alkoksi, Ci-3alkilamino-Ci-3alkoksi-Ci-3alkoksi, Ci^alkoksikarbonil, Ci^alkoksikarbonilamino-Ci-4alkil, Ci-4hidroksialkil, R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, hidroksi, amino, Ci-ealkil, Ci-ehaloalkiI, Ci-ealkoksi, Ci-2alkilamino, aminosulfonil, C^ecikloalkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, nitro, C2-3alkenil, C2-3alkinil, Ci-ehak>alkoksi, Ci-ekarboksialkil, 5-6-člani heterociklil-Ci^alkilamino, nesupstituisani ili supstituisani fenil, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heterociklil; gde se R<4>se bira između proste veze, dialkil i R<z>bira između Ci-2alkil, C2-6(račvasti alkil), C2-4(račvasti haloalkil), amino-Ci^alkil i Ci-2alkilamino-Ci-2alkil, gde se R<e>i R<f>nezavisno biraju između: H i Ci-2haloalkil; i gde se R<7>bira između: H, Ci-3alkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-3alkil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci-C3alkil, Ci-3alkilamino-Ci-3alkil, Ci.3alkoksi-Ci-2alkil i C1-3alkoksi-Ci-3alkoksi-Ci.3alkil; pod uslovom da R<2>nije H, ili pod uslovom da R<1>nije heteroaril ili aril, ili pod uslovom da je R supstituisan sa: opciono supstituisani heterociklil-Ci-e alkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci^alkilamino, opciono supstituisani heterociklil-Ci-6alkil, Ci-6alkilamino-C2-4alkinil, Ci-6alkilamino-Ci^alkoksi, d-ealkilamino-Ci^alkoksi-Ci-6alkoksi, ili opciono supstituisani heterociklil-C2-4alkinil, ili pod uslovom da je R<1>supstituisan sa opciono supstituisani feniloksi, opciono supstituisani 5-6-člani heterocikliloksi, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklilsulfonil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklilamino, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklilkarbonil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-d^alkilkarbonil, Ci-3alkilamino-d-3alkoksi ili C1.3alkilamino-d.3-alkoksi-Ci-3alkoksi; i još pod uslovom da R nije 3-piridil kada je R<5>CH2; i njegovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i derivati.
36. Jedinjenje prema Zahtevu 35, naznačeno time, što se R bira između 4-piridil, 3-piridil, 2-piridil, pirimidinil, triazolil i piridazinil, indolil, izoindolil, indazolil, hinolil, izohinolil, benzotriazolil, 2,3-dihidrobenzofuril, 2-okso-1,2-dihidrohinol-7-il, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je R nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, dimetilaminopropil, 1-rnetilpipeirdinilmetokst, dimetilaminoetoksietoksi, metoksi i etoksi; gde se R<1>bira između fenil, tetrahidronaftil, indanil, indenil, naftil, cikloheksil, izoksazolil, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil, tienil, piridil, pirimidinil i piridazinil, 1,2-dihidrohinolil, 1,2,3,4^etrahidroizohinolil, izohinolil, hinolil, indolil, izoindolil, 2,3-dihidro-1 H-indolil, nafthiridinil, hinozalinil, benzo[d]izotiazolil, 2,3,4,4a,9,9a-heksahidro-1 H-3-aza-fluorenii, 5,6,7-trihtdro-1,2,4-tirazolo{3,4-a}izohinolil, tetrahidrohinolinil, indazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, benzodioksanil, benzotienil, benzofuril, dihidro-benzimidazolil, benzimidazofil, benzoksazolil i benztiazoiil, gde je R<1>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između bromo, hloro, fluoro, jodo, nitro, amino, cijano, aminoetil, Boc-aminoetil, hidroksi, okso, aminosulfonil, 4-metilpiperazinilsulfonil, cikloheksil, fenil, fenilmetil, morfolinilmetil, l-metilpiperazin-4-ilmetil, 1 -metilpiperazin-4-ilpropil, morfolinilpropil, piperidin-1-ilmetil, 1-rnetilpiperidin-4-ilmet.il, 2-metil-2-(1-metil<p>i<p>eridirH4-il)etil, morfoliniletil, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropil, piperidin-4-iletil, 1-Boc-piperidin-4-iletii, piperidin-1-iletil, 1-Boc-piperidin-4-iletil, piperidin-4-ilmetH, 1-Boc-piperidin-4-imetil, piperidin-4-ilpropil, 1 -Boc-piperidin-4-ilpropil, piperidin-1-ilpropil, pirolidin-1-ilpropil, piroliidin-2-ilpropil, 1-Boc-pirolidin-2-ilpropil, pirolidin-1-ilmetil, pirolidin-2-ilmetil, 1 -Boc-pirolidin-2-ilmetil, pirolidinilpropenil, pirolidinilbutenil, fluorosulfonil, metilsuifonil, metilkarbonil, Boe, piperidin-1-ilmetilkafbonil, 4-metilpiperazin-1-ilkarboniletil, metoksikarbonil, aminometilkarbonil, dimetil-aminometilkarbonH, 3-etoksikarbonil-2-metil-fur-5-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-metif-1-piperidil, 1-Boc-4-piperidil, piperidin-4-il, 1-metilpipeirdin-4-il, 1 -metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridil), imidazolil, morfolinil, 4-trifluorometil-1-piperidinil, hidroksibutil, metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, sek-butil, trifluorometil, pentafluoroetil, nonafluorobutil, dimetilaminopropil, 1,1-di(tirfluorometil)-1-hidroksimetil, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoksi)metil, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoksietoksietoksi)metil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil, trifluorometoksi, 1-aminoetil, 2-aminoetil, 1-(N-izopropilamino)etil, 2-(N-izopropilamino)etil, dimetilaminoetoksi, 4-hlorofenoksi, feniloksi, azetidin-3-ilmetoksi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoksi, pirol-2-ilmetoksi, 1-Boc-pirol-2-ilmetoksi, pirol-1-ilmetoksi, 1-metil-pirol-2-ilmetoksi, 1 -izopropil-pirol-2-ilmetoksi, 1 -Boc-piperidin-4-ilmetoksi, piperidin-4-ilmetoksi, 1-metilpiperidin-4-iloksi, izopropoksi, metoksi i etoksi; gde se R<2>bira između: H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, okso, dimetilamino, aminosulfonil, ciklopropil, cijano, hidroksimetil, nitro, propenil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, morfoliniletilamino, propinil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; gde se R<4>se bira između proste veze, etil, butil i ; igde se R<z>bira između metilenil, etilenil, i aminoetilenil; i njegovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i derivati.
37. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje ima Formulu XI naznačeno time, što se R bira između: a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril, gde je supstituisani R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-ealkil, d-ehaloalkil, Ci-ealkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci-6alkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci-ealkilamino, opciono supstituisani heterociklil-Ci-6alkil, Ci-e-alkilamino-C2-4alkinil, Ci-6-alkilamino-d-ealkoksi, Ci-ealkilamino-Ci^alkoksi-Ci-ealkoksi i opciono supstituisani heterociklil-C2-4alknil, gde je R<1>prsten koji se bira između nesupstituisanih ili supstituisanih: 4-6-člani zasićeni ili delimično nezasićeni monocikličniheterociklil, 9-10-člani zasićeni ili delimično nezasićeni biciklični heterociklil, i 13-14-člani zasićeni ili delimično nezasićeni triciklični heterociklil, gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, C1-6alkil, opciono supstituisani Cs-scikloalkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-C1-C4alkilenil, Ci-2haloalkoksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci-C4-alkil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-C2-C4alkenil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil, opciono supstituisani feniloksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterocikliloksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci-C4alkoksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilsulfonil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilamino, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilkarbonil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci^talkilkarbonil, Ci-2haloalkil, Ci^aminoalkil, nitro, amino, hidroksi, okso, cijano, aminosulfonil, Ci-2alkilsulfonil, halosulfonil, d^alkilkarbonil, Ci-3alkilamino-Ci-3alkil, C1-3-alkilamino-Ci-3alkoksi, Ci-3alkilamino-Ci^alkoksi-Ci-3alkoksi, C1-4alkoksikarbonil, Ci-4alkoksikarbonilamino-Ci^alkil, Ci^hidroksialkil, i Ci ^»alkoksi; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, hidroksi, amino, Ci-ealkil, Ci^haloalkil, Ci-ealkoksi, C^alkilamino, aminosulfonil, C3^cikloalkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, nitro, C2-3alkenil, C2-3alkinil, Ci-6haloalkoksi, Ci^karboksialkil, 5-6-člani heterociklil-Ci-6alkilamino, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heterociklil; gde se R<4>se bira između proste veze, Ci^alkil i gde se R<z>bira između Ci-2alkil, C2-e(račvasti alkil), i CMalkil i Ci-2alkilamino-Ci-2alkil; gde se R<e>i R<f>nezavisno biraju između H i Ci.2haloalki R<7>bira između H, Ci-3alkil, opciono supstit fenil-Ci-3alkil, opciono supstituisani 4-6-člani h( 6-člani heterociklil-Ci-C3alkil, Ci-3alkoksi-Ci-2a alkil; i njegovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i deriva
38. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeni C2-4(račvasti haloalkil), amino-I, i gde se uisani fenil, opciono supstituisani jterociklil, opciono supstituisani 4-Ikil i C1-3alkoksi-Ci-3alkoksi-Ci-3iti. dtime, što se R bira između 4-piridil, 3-piridil, 2-piridil, pirimidinil, triazolil, piridazinil, indolil, izoindolil, indazolil, hinolil, izohinolil, benzotriazolil, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je supstituisani R nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, dimetilaminopropil, 1-metilpiperidinilmetoksi, dimetilaminoetoksietoksi, metoksi i etoksi; gde se R<1>bira između 1,2-dihidrohinolil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolil, 2,3-dihidro-1H-indolil, 2,3-dihidro-1 H-indolil, dihidro-benzimidazolil, benzo[d]izotiazolil, 2,3,4,4a,9,9a-heksahidro-1 H-3-aza-fluorenil, 5,6,7-tirhidro-1,2,4-triazolo[3,4-ajizohinolil, tetrahidrohinolinil, gde je R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između bromo, hloro, fluoro, jodo, nitro, amino, cijano, aminoetil, Boc-aminoetil, hidroksi, okso, aminosulfonil, 4-metilpiperazinilsulfonil, cikloheksil, fenil, fenilmetil, morfolinilmetil, 1 -metilpiperazin-4-ilmetil, 1-metilpiperazin-4-ilpropil, morfolinilpropil, piperidin-1-ilmetil, 1-metilpiperidin-4-ilmetil, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etil, morfoliniletil,
1 -(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropil, piperidin-4-iletil, 1 -Boc-piperidin-4-iletil, piperidin-1-iletil, 1 -Boc-piperidin-4-iletil, piperidin-4-ilmetil, 1-Boc-piperidin-4-ilmetil, piperidin-4-ilpropil, 1-Boc-piperidin-4-ilpropil, piperidin-1-ilpropil, pirolidin-
1- ilpropil, piroliidin-2-ilpropil, 1-Boc-pirolidin-2-ilpropil, pirolidin-1-ilmetil, pirolidin-
2- ilmetil, 1 -Boc-pirolidin-2-ilmetil, pirolidinilpropenil, pirolidinilbutenil, fluorosulfonil, metilsulfonil, metilkarbonil, Boe, piperidin-1-ilmetilkarbonil, 4-metilpiperazin-1 -ilkarboniletil, metoksikarbonil, aminometilkarbonil, dimetilaminbmetilkarbonil, 3-etoksikarbonil-2-metil-fur-5-il, 4-metilpiperazin-1 -il, 4-metil-1 -piperidil, 1-Boc-4-piperidil, piperidin-4-il, 1 -metilpiperidin-4-il, 1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridil), imidazolil, morfolinil, 4-trifluorometil-1-piperidnil, hidroksibutil, metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, sek-butil, trifluorometil, pentafluoroetil, nonafluorobutil, dimetilaminopropil, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroksimetil, 1,1 -di(trifluorometil)-1 -(piperidiniletoksi)metil, 1,1 -di(trifluorometil)-1 - (metoksietoksietoksi)metil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil, trifluorometoksi, 1-aminoetil, 2-aminoetil, 1-(N-izopropil-amino)etil, 2-(N-izopropilamino)etil, dimetilaminoetoksi, 4-hlorofenoksi, feniloksi, azetidin-3-ilmetoksi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoksi, pirol-2-ilmetoksi, 1-Boc-pirol-2-ilmetoksi, pirol-1-ilmetoksi, 1-metil-pirol-2-ilmetoksi, 1 -izopropil-pirol-2-ilmetoksi, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoksi, piperidin-4-ilmetoksi, 1 -metilpiperidin-4-iloksi, izopropoksi, metoksi i etoksi; gde se R<2>bira između: H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, okso, dimetilamino, aminosulfonil, ciklopropil, cijano, hidroksimetil, nitro, propenil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, morfoliniletilamino, propinil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; gde se R<4>se bira između proste veze, etil, butil i gde se R<z>bira između metilenil, etilenil, i aminoetilenil; i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
39. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje ima formulu XI naznačeno time, što se R bira između a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril, gde je supstituisani R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, Ci-6alkil, Ci-6haloalkil, Ci-ealkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci-ealkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci-ealkilamino, opciono supstituisani heterociklil-Ci-6alkil, Ci-6-alkilamino-C2-4alkinil, Ci-6-alkilamino-Ci-ealkoksi, Ci-ealkilamino-Ci^alkoksi-Ci-ealkoksi i opciono supstituisani heterociklil-C2-4alkinil; gde se R<1>bira između nesupstituisanih ili supstituisanih: aril, cikloalkil, 5-6-člani specifično, 4 - 6-člani zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični heterociklil, 9-10-člani zasićeni ili delimično nezasićeni biciklični heterociklil, i 13-14-člani zasićeni ili delimično nezasićeni triciklični heterociklil, gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, Ci-ealkil, opciono supstituisani C3-ecikloalkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-C4alkilenil, Ci-2haloalkoksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci-C4-alkil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-C2-C4alkenil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil, opciono supstituisani feniloksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterocikliloksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci-C4alkoksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilsulfonil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilamino, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilkarbonil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-4alkilkarbonil, Ci-2haloalkil, Ci^aminoalkil, nitro, amino, hidroksi, okso, cijano, aminosulfonil, Ci.2alkilsulfonil, halosulfonil, Ci^alkilkarbonil, Ci-3alkilamino-Ci-3alkil, C1-3-alkilamino-Ci-3alkoksi, Ci-3alkilamino-Ci-3alkoksi-Ci-3alkoksi, C1-4alkoksikarbonil, Ci^alkoksikarbonilamino-Ci^alkil, Ci^hidroksialkil, i Ci^alkoksi; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, hidroksi, amino, Ci-ealkil, Ci-ehaloalkiI, Ci-ealkoksi, Ci-2alkilamino, aminosulfonil, C3-ecikloalkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, nitro, C2-3aikenil, C2-3alkinil, Ci-ehaloalkoksi, Ci-6karboksialkil, 5-6-člani heterociklil-Ci-6alkilamino, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heterociklil; gde se R<4>bira između proste veze, Ci^alkil i ; gde se R<z>bira između Ci-2alkil, C2-6(račvasti alkil), C2^(račvasti haloalkil), amino-Ci^alkil i Ci.2alkilamino-Ci-2alkil; gde se R<e>i R<f>nezavisno biraju između H i Ci-2haloalkil; i gde se R<7>bira između: H, Ci-3alkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-3alkil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci-C3alkil, Ci-3alkoks/-Ci-2alkil i Ci-3alkoksi-Ci-3alkoksi-Ci-3alkil; i njegovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i derivati.
40. Jedinjenje prema Zahtevu 39, naznačeno time, što se R bira između 4-piridil, 3-piridil, 2-piridil, pirimidinil, triazolil i piridazinil, indolil, izoindolil, indazolil, hinolil, izohinolil, benzotriazolil, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je R nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, dimetilaminopropil, 1-metilpiperidinilmetoksi, dimetilaminoetoksietoksi, metoksi i etoksi; gde se R<1>bira između fenil, tetrahidronaftil, indanil, indenil, naftil, cikloheksil, izoksazolil, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil, tienil, piridil, pirimidinil i piridazinil, 1,2-dihidrohinolil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolil, izohinolil, hinolil, indolil, izoindolil, 2,3-dihidro-1 H-indolil, nafthiridinil, hinozalinil, benzo[d]izotiazolil, 2,3,4,4a,9,9a-heksahidro-1 H-3-aza-fluorenil, 5,6,7-trihidro-1,2,4-tirazolo[3,4-a]izohinolil, tetrahidrohinolinil, indazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, benzodioksanil, benzotienil, benzofuril, dihidro-benzimidazolil, benzimidazolil, benzoksazolil i benztiazolil, gde je R<1>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između bromo, hloro, fluoro, jodo, nitro, amino, cijano, aminoetil, Boc-aminoetil, hidroksi, okso, aminosulfonil, 4-metilpiperazinilsulfonil, cikloheksil, fenil, fenilmetil, morfolinilmetil, 1-metilpiperazin-4-ilmetil, 1 -metilpiperazin-4-ilpropil, morfolinilpropil, piperidin-1-ilmetil, 1 -metilpiperidin-4-ilmetil, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etil, morfoliniletil, 1-{4-morfolinil)-2,2-dimetilpropil, piperidin-4-iletil, 1 -Boc-piperidin-4-iletil, piperidin-1-iletil, 1-Boc-piperidin-4-iletil, piperidin-4-ilmetil, 1-Boc-piperidin-4-ilmetil, piperidin-4-ilpropil, 1 -Boc-piperidin-4-ilpropil, piperidin-1-ilpropil, pirolidin-1-ilpropil, piroliidin-2-ilpropil, 1-Boc-pirolidin-2-ilpropil, pirolidin-1-ilmetil, pirolidin-2-ilmetil, 1 -Boc-pirolidin-2-ilmetil, pirolidinilpropenil, pirolidinilbutenil, fluorosulfonil, metilsulfonil, metilkarbonil, Boe, piperidin-1-ilmetilkarbonil, 4-metilpiperazin-1-ilkarboniletil, metoksikart>onil, aminometilkarbonil, dimetilaminometilkarbonil, 3-etoksikarbonil-2-metil-fur-5-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-metil-1-piperidil, 1-Boc-4-piperidil, piperidin-4-il, 1-metilpiperidin-4-il, 1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridil), imidazolil, morfolinil, 4-trifluorometil-1-piperidnil, hidroksibutil, metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, sek-butil, trifluorometil, pentafluoroetil, nonafluorobutil, dimetilaminopropil, 1,1-di(trifluorometil)-1 -hidroksimetil, 1,1 -di(trifluorometil)-1 -(piperidiniletoksi)metil, 1,1-di(trifluorometil)-1 -(metoksietoksietoksi)metil, 1 -hidroksietil, 2-hidroksietil, trifluorometoksi, 1-aminoetil, 2-aminoetil, 1-(N-izopropil-amino)etil, 2-(N-izopropilamino)etil, dimetilaminoetoksi, 4-hlorofenoksi, feniloksi, azetidin-3-ilmetoksi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoksi, pirol-2-ilmetoksi, 1-Boc-pirol-2-ilmetoksi, pirol-1-ilmetoksi, 1-metil-pirol-2-ilmetoksi, 1-izopropil-pirol-2-ilmetoksi, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoksi, piperidin-4-ilmetoksi, 1-metilpiperidin-4-iloksi, izopropoksi, metoksi i etoksi; gde se R<2>bira između: H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, okso, dimetilamino, aminosulfonil, ciklopropil, cijano, hidroksimetil, nitro, propenil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, morfoliniletilamino, propinil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; gde se R<4>bira između proste veze, etil, butil i ;i gde se R<z>bira između metilenil, etilenil, i aminoetilenil; i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
41. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje ima formulu XI naznačeno time, što se R bira između: a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heteroaril, gde je supstituisani R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, d-ealkil, d-ehaloalkil, Ci-ealkoksi, opciono supstituisani heterociklil-d-6alkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci^alkilamino, opciono supstituisani heterociklil-Ci-ealkil, d-6-alkilamino-C2-4alkinil, d-e-alkilamino-d-e-alkoksi, d-ealkilamino-d-ealkoksi-d-ealkoksi i opciono supstituisani heterociklil-C2^alknil; gde se R<1>bira između nesupstituisanih ili supstituisanih: aril, cikloalkil, 5-6-člani heteroaril i 9-10-člani biciklični i 13-14-člani triciklični heterociklil, gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, d-6 alkil, opciono supstituisani C^cikloalkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-d-dalkilenil, d-2haloalkoksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-d-d-alkil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-C2-d alkenil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil, opciono supstituisani feniloksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterocikliloksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-d-C4alkoksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilsulfonil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilamino, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilkarbonil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci^alkilkarbonil, Ci-2haloalkil, Ci-4aminoalkil, nitro, amino, hidroksi, cijano, aminosulfonil, C1-2-alkilsulfonil, halosulfonil, Ci^alkilkarbonil, Ci-3alkilamino-Ci-3alkil, Ci.3alkilamino-Ci-3alkoksi, Ci-3alkilamino-Ci-3alkoksi-Ci-3alkoksi, Ci^alkoksikarbonil, C1-4- alkoksikarbonilamino-Ci-4alkil, Ci ^hidroksialkil, i Ci-4alkoksi; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, hidroksi, amino, Ci-ealkil, Ci-ehaloalkiI, Ci-ealkoksi, Ci-2alkilamino, aminosulfonil, Cs-ecikloalkil, cijano, Ci.2hidroksialkil, nitro, C2.3alkenil, C2-3alkinil, Ci-ehaloalkoksi, Ci-ekarboksialkil, 5-6-člani heterociklil-Ci^alkilamino, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heterociklil; gde se R<4>se bira između proste veze, Ci^alkil i ; gde se R<z>bira između Ci-2alkil, C2-e(račvasti alkil), C2-4(račvasti haloalkil), amino-Ci^alkil i Ci-2alkilamino-Ci-2alkil; gde se R<e>i R<f>nezavisno biraju između H i Ci-2haloalkil; i gde se R<7>bira između: H, Ci.3alkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci_3alkil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci-C3alkil, Ci-3alkoksi-Ci-2alkil i Ci-3alkoksi-Ci-3alkoksi-Ci-3alkil; pod uslovom da je R<1>supstituisan sa opciono supstituisanim feniloksi, opciono supstituisanim 4-6-članim heterocikliloksi, opciono supstituisanim 4-6-članim heterociklil-Ci-4alkoksi, opciono supstituisanim 4-6-članim heterociklilsulfonil, opciono supstituisanim 4-6-članim heterociklilamino, opciono supstituisanim 4-6-članim heterociklilkarbonil, opciono supstituisanim 4-6-članim heterociklil-Ci-4-alkilkarbonil, Ci-3alkilamino-Ci-3alkoksi, ili Ci-3alkilamino-Ci-3alkoksi-Ci-3alkoksi; i još pod uslovom da R nije 3-piridil kada je R<5>CH2; i njegovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i derivati.
42. Jedinjenje prema Zahtevu 41, naznačeno time, što se R bira između 4-piridil, 3-piridil, 2-piridil, pirimidinil, triazolil i piridazinil, poželjnije 4-piridil, indolil, izoindolil, indazolil, hinolil, izohinolil, benzotriazolil, nafthiridinil ili hinozalinil, gde je R nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, dimetilaminopropil, 1-metilpiperidinilmetoksi, dimetilaminoetoksietoksi, metoksi i etoksi; gde se R<1>bira između fenil, tetrahidronaftil, indanil, indenil, naftil, cikloheksil, izoksazolil, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil, tienil, piridil, pirimidinil i piridazinil, 1,2-dihidrohinolil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolil, izohinolil, hinolil, indolil, izoindolil, 2,3-dihidro-1 H-indolil, nafthiridinil, hinozalinil, benzo[d]izotiazolil, 2,3,4,4a,9,9a-heksahidro-1 H-3-aza-fluorenil, 5,6,7-trihidro-1,2,4-tirazolo[3,4-a]izohinolil, tetrahidrohinolinil, indazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, benzodioksanil, benzotienil, benzofuril, dihidrobenzimidazolil, benzimidazolil, benzoksazolil i benztiazolil, gde je R<1>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između bromo, hloro, fluoro, jodo, nitro, amino, cijano, aminoetil, Boc-aminoetil, hidroksi, okso, aminosulfonil, 4-metilpiperazinilsulfonil, cikloheksil, fenil, fenilmetil, morfolinilmetil, 1 -metilpiperazin-4-ilmetil, 1 -metilpiperazin-4-ilpropil, morfolinilpropil, piperidin-1-ilmetil, 1 -metilpiperidin-4-ilmetil, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etil, morfoliniletil, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropil, piperidin-4-iletil, 1 -Boc-piperidin-4-iletil, piperidin-1-iletil, 1 -Boc-piperidin-4-iletil, piperidin-4-ilmetil, 1-Boc-piperidin-4-ilmetil, piperidin-4-ilpropil, 1 -Boc-piperidin-4-ilpropil, piperidin-1-ilpropil, pirolidin-1-ilpropil, piroliidin-2-ilpropil, 1-Boc-pirolidin-2-ilpropil, pirolidin-1-ilmetil, pirolidin-2-ilmetil, 1 -Boc-pirolidin-2-ilmetil, pirolidinilpropenil, pirolidinilbutenil, fluorosulfonil, metilsulfonil, metilkarbonil, Boe, piperidin-1-ilmetilkarbonil, 4-metilpiperazin-1 -ilkarboniletil, metoksikarbonil, aminometilkarbonil, dimetilaminometilkarbonil, 3-etoksikarbonil-2-metil-fur-5-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-metil-1 -piperidil, 1-Boc-4-piperidil, piperidin-4-il, 1-metilpiperidin-4-il, 1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridil), imidazolil, morfolinil, 4-trifluorometil-1 - piperidnil, hidroksibutil, metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, sek-butil, trifluorometil, pentafluoroetil, nonafluorobutil, dimetilaminopropil, 1,1-di(trifluorometil)-1 -hidroksimetil, 1,1 -di(trifluorometil)-1 -(piperidiniletoksi)metil, 1,1-di(trifluorometil)-1 -(metoksietoksietoksi)metil, 1 -hidroksietil, 2-hidroksietil, trifluorometoksi, 1-aminoetil, 2-aminoetil, 1-(N-izopropil-amino)etil, 2-(N-izopropilamino)etil, dimetilaminoetoksi, 4-hlorofenoksi, feniloksi, azetidin-3-ilmetoksi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoksi, pirol-2-ilmetoksi, 1-Boc-pirol-2-ilmetoksi, pirol-1 -ilmetoksi, 1 -metil-pirol-2-ilmetoksi, 1 -izopropil-pirol-2-ilmetoksi, 1 -Boc-piperidin-4-ilmetoksi, piperidin-4-ilmetoksi, 1 -metilpiperidin-4-iloksi, izopropoksi, metoksi i etoksi; gde se R<2>bira između: H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, okso, dimetilamino, aminosulfonil, ciklopropil, cijano, hidroksimetil, nitro, propenil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, morfoliniletilamino, propinil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; gde se R<4>bira između proste veze, etil, butil i ; gde se R<z>bira između metilenil, etilenil, i aminoetilenil; i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
43. Jedinjenje prema Zahtveu 1 koje ima Formulu II' naznačeno time, što se R bira između: a) nesupstituisani ili supstituisani 5- ili 6-člani heterociklil koji sadrži azot, i b) nesupstituisani ili supstituisani 9- ili 10-člani pripojeni heterociklil, gde je R supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, okso, Ci-ealkil, d-ehaloalkil, Ci-ealkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci-ealkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci-ealkilamino, opciono supstituisani heterociklil-Ci-ealkil, Ci-e-alkilamino-C2-4alkinil, Ci-e-alkilamino-Ci-ealkoksi, Ci-ealkilamino-C^alkoksi-Ci^alkoksi i opciono supstituisani heterociklil-C2^alknil; gde se R<1>bira između nesupstituisanih ili supstituisanih: aril, cikloalkil, 5-6-člani heteroaril, i 9-10-člani biciklični i 13-14-člani triciklični heterociklil, gde je supstituisani R<1>supstituent supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, Ci-ealkil, opciono supstituisani C3-6Cikloalkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-C4alkilenil, Ci-2haloalkoksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-CrC4-alkil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci-C4-alkenil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil, opciono supstituisani feniloksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterocikliloksi, opciono supstitusiani heterociklil-Ci-C4-alkoksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilsulfonil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilamino, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilkarbonil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-4alkilkarbonil, Ci-2haloalkil, d^aminoalkil, nitro, amino, hiroksi, okso, -NHC(0)NH2, alkilkarbonilamino, cijano, aminosulfonil, Ci-2alkilsulfonil, halosulfonil, Ci^alkilkarbonil, Ci-3alkilamino-Ci^alkil, Ci-3alkilamino-Ci-3alkoksi, Ci-3alkilamino-Ci-3alkoksi-Ci^alkoksi, Ci^alkoksikarbonil, C1-4alkoksikarbonil- amino-Ci-4alkil, Ci-4hidroksialkil, i Ci-4alkoksi; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, hidroksi, amino, Ci-ealkil, Ci-ehaloalkiI, Ci-ealkoksi, Ci-2alkilamino, aminosulfonil, Cs-ecikloalkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, nitro, C2.3alkenil, C2-3alkinil, Ci-ehaloalkoksi, d ^karboksialkil, 5-6-člani heterociklil-Ci^alkilamino, nesupstituisani ili supstituisani fenil, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-člani heterociklil; gde se R<4>se bira između proste veze, Ci^alkil i ;gde se R<z>bira između Ci.2alkil, C2-6(račvasti alkil), C2^(račvasti haloalkil), amino-Ci^alkil i Ci-2alkilamino-Ci-2alkil; gde se R<e>i R<f>nezavisno biraju između H i Ci-2haloalkil; i gde se R<7>bira između: H, Ci-3alkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci.3alkil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci-C3alkil, Ci-3alkilamino-Ci-3alkil, Ci-3alkoksi-Ci-2alkil i Ci-3-alkoksi-Ci-salkoksi-Ci-salkil; i njegovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i derivati.
44. Jedinjenje prema Zahtevu 43, naznačeno time, što se R bira između 2,3-dihidrobenzofuril i tetrahidropiran, gde je R nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trilfuorometil, dimetilaminopropil, 1 -metilpiperidinilmetoksi, dimetilaminoetoksietoksi, metoksi i etoksi; gde se R<1>bira između fenil, tetrahidronaftil, indanil, indenil i naftil, cikloheksil, izoksazolil, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil, tienil, piridil, pirimidinil i piridazinil, 9-10-člani biciklični i 13-14-člani triciklični heterociklil, poželjno 1,2-dihidrohinolil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolil, izohinolil, hinolil, indolil, izoindolil, 2,3-dihidro-IH-indolil, nafthiridinil, hinozalinil, benzofdjizotiazolil, 2,3,4,4a,9,9a-heksahidro-1H-3-aza-fluorenil, 5,6,7-trihidro-1,2,4-tirazolo[3,4-a]izohinolil, tetrahidrohinolinil, indazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, benzodioksanil, benzotienil, benzofuril, dihidro-benzimiazolil, benzimidazolil, benzoksazolil i benztiazolil, gde je R<1>nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između bromo, hloro, fluoro, jodo, nitro, amino, cijano, aminoetil, Boc-aminoetil, hidroksi, okso, aminosulfonil, 4-metilpiperazinilsulfonil, cikloheksil, fenil, fenilmetil, morfolinilmetil, 1-metilpiperazin-4-ilmetil, 1-metilpiperazin-4-ilpropil, morfolinilpropil, piperidin-1-ilmetil, 1 -metilpiperidin-4-ilmetil, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etil, morfoliniletil, 1-(4-mofrolinil)-2,2-dimetilpropil, piperidin-4-iletil, 1 -Boc-piperidin-4-iletil, piperidin-1-iletil, 1-Boc-piperidin-4-iletil, pipridin-4-ilmetil, 1-Boc-piperidin-4-ilmetil, piperidin-4-ilpropil, 1-Boc-piperidin-4-ilpropil, piperidin-1-ilpropil, pirolidin-1-ilpropil, piroliidin-2-ilpropil, 1-Boc-pirolidin-2-ilpropil, pirolidin-1-ilmetil, pirolidin-2-ilmetil, 1-Boc-pirolidin-2-ilmetil, pirolidinilpropenil, pirolidinilbutenil, fluorosulfonil, metilsulfonil, metilkarbonil, Boe, piperidin-1-ilmetilkarbonil, 4-metilpiperazin-1-ilkarboniletil, metoksikarbonil, aminometilkarbonil, dimetilaminometilkarbonil, 3-etoksikarbonil-2-metil-fur-5-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-metil-1-piperidil, 1-Boc-4-piperidil, piperidin-4-il, 1-metilpipeirdin-4-il, 1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridil), imidazolil, morfolinil, 4-trifluorometil-1-piperidnil, hidroksibutil, metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, sek-butil, trifluorometil, pentafluoroetil, nonafluorobutil, dimetilaminopropil, 1,1-di(trifluorometil)-1 -hidroksimetil, 1,1 -di(trifluorometil)-1 -(piperidiniletoksi)metil, 1,1-di(trifluorometil)-l -(metoksietoksietoksi)metil, 1 -hidroksietil, 2-hidroksietil, trifluorometoksi, 1-aminoetil, 2-aminoetil, 1 -(N-izopropil-amino)etil, 2-(N-izopropilamino)etil, dimetilaminoetoksi, 4-hlorofenoksi, feniloksi, azetidin-3-ilmetoksi, 1 -Boc-azetidin-3-ilmetoksi, pirol-2-ilmetoksi, 1-Boc-pirol-2-ilmetoksi, pirol-1-ilmetoksi, 1 -metil-pirol-2-ilmetoksi, 1-izopropil-pirol-2-ilmetoksi, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoksi, piperidin-4-ilmetoksi, 1 -metilpiperidin-4-iloksi, izopropoksi, metoksi i etoksi; gde se R<2>bira između hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, okso, dimetilamino, aminosulfonil, ciklopropil, cijano, hidroksimetil, nitro, propenil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, morfoliniletilamino, propinil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; gde se R<4>bira između proste veze, etil, butil i ; i gde se R<z>bira između metilenil, etilenil, i aminoetilenil; i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
45. Jedinjenje prema Zahtevu 1 koje ima Formulu XII naznačeno time, što se R<1>bira između nesupstituisanih ili supstituisanih: aril, cikloalkil, 5-6-člani heteroaril, i 9-10-člani biciklični i 13-14-člani triciklični heterociklil; gde je supstituisani R<1>supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo, d-6 alkil, opciono supstituisani C3-6Cikloalkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci-C4alkilenil, Ci-2haloalkoksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci-C4-alkil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-C2-C4alkenil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil, opciono supstituisani feniloksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterocikliloksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci-C4alkoksi, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilsulfonil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilamino, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklilkarbonil, opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-C-Malkilkarbonil, Ci-2haloalkil, Ci^aminoalkil, nitro, amino, hidroksi, cijano, aminosulfonil, C1-2-alkilsulfonil, halosulfonil, Ci^alkilkarbonil, Ci.3alkilamino-Ci-3alkil, Ci-3alkilamino-Ci-salkoksi, Ci-salkilamino-Ci-salkoksi-Ci^alkoksi, Ci^-alkoksikarbonil, C1- 4- alkoksikarbonilamino-Ci^alkil, Ci^hidroksialkil, i Ci^alkoksi; gde je R<2>jedan ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: H, halo, hidroksi, amino, Ci^alkil, Ci^haloalkil, Ci^alkoksi, Ci-2alkilamino, aminosulfonil, C^cikloalkil, cijano, Ci-2hidroksialkil, nitro, C2-3alkenil, C2-3alkinil, Ci-ehaloalkoksi, d-ekarboksialkil, 5-6-člani heterociklil-Ci^alkilamino, nesupstituisani ili supstituisani fenil, i nesupstituisani ili supstituisani 5-6-članiheterociklil; gde se R<e>i R<f>nezavisno biraju između H i Ci-2haloalkil; gde se R<7>bira između: H, C-i-3alkil, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani fenil-Ci.3alkil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil, opciono supstituisani 4-6-člani heterociklil-Ci-C3alkil, Ci-3alkoksi-Ci-2alkil i C1-3alkoksi-Ci-3alkoksi-Ci-3alkil; i gde je R<20>jedan ili više supstituenata koji se biraju između halo, amino, hidroksi, C1-6-alkil, Ci-6haloalkil, Ci-ealkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci-6alkoksi, opciono supstituisani heterociklil-Ci-6alkilamino, opciono supstituisani heterociklil-Ci-ealkil, Ci-6alkilamino-Ci-6alkinil, Ci-6alkilamino-Ci-ealkoksi, Ci^alkilamino-Ci-6-alkoksi-Ci-ealkoksi i opciono supstituisani heterociklil-C2-4alkinil; i njegovi farmaceutski prihvatljivi izomeri i derivati.
46. Jedinjenje prema Zahtevu 45, naznačeno time, što se R<1>bira između fenil, tetrahidronaftil, indanil, indenil i naftil, cikloheksil, izoksazolil, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil, tienil, piridil, pirimidinil i piridazinil, 1,2-dihidrohinolil, 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolil, izohinolil, hinolil, indolil, izoindolil, 2,3-dihidro-1 H-indolil, nafthiridinil, hinozalinil, benzo[d]izotiazolil, 2,3,4,4a,9,9a-heksahidro-1 H-3-aza-fluorenil, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]izohinolil, tetrahidrohinolil, indazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, benzodioksanil, benzotienil, benzofuril, benzimidazolil, benzoksazolil i benztiazolil; gde je R<1>nesupstituisasn ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između bromo, hloro, fluoro, jodo, nitro, amino, cijano, aminoetil, Boc-aminoetil, hidroksi, okso, aminosulfonil, 4-metilpiperazinilsulfonil, cikloheksil, fenil, fenilmetil, morfolinilmetil, 1 -met'tlpiperazin-4-ilmetil, 1 -metilpiperazin-4-ilpropil, morfolinilpropil, piperidin-1-ilmetil, 1 -metilpiperidin-4-ilmetil, 2-metil-2-(1 - metilpiperidin-4-il)etil, morfoliniletil, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropil, piperidin-4-iletil, 1 -Boc-piperidin-4-iletil, piperidin-1-iletil, 1-Boc-piperidin-4-iletil, piperidin-4-ilmetil, 1-Boc-piperidin-4-ilmetil, piperidin-4-ilpropil, 1-Boc-piperidin-4-ilpropil, piperidin-1-ilpropil, pirolidin-1-ilpropil, piroliidin-2-ilpropil, 1-Boc-pirolidin-2-ilpropil, pirolidin-1-ilmetil, pirolidin-2-ilmetil, 1 -Boc-pirolidin-2-ilmetil, pirolidinilpropenil, pirolidinilbutenil, fluorosulfonil, metilsulfonil, metilkarbonil, Boe, piperidin-1-ilmetilkarbonil, 4-metilpiperazin-1 -ilkarboniletil, metoksikarbonil, aminometilkarbonil, dimetilaminometilkarbonil, 3-etoksikarbonil-2-metil-fur-5-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-metil-1 -piperidil, 1-Boc-4-piperidil, piperidin-4-il, 1-metilpipeirdin-4-il, 1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridil), imidazolil, morfolinil, 4-trifluorometil-1-piperidnil, hidroksibutil, metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, sek-butil, trifluorometil, pentafluoroetil, nonafluorobutil, dimetilaminopropil, 1,1-di(trifluorometil)-1 -hidroksimetil, 1,1 -di(trifluorometil)-1 -(piperidiniletoksi)metil, 1,1-di(trifluorometil)-1 -(metoksietoksietoksi)metil, 1 -hidroksietil, 2-hidroksietil, trifluorometoksi, 1-aminoetil, 2-aminoetil, 1 -(N-izopropil-amino)etil, 2-(N-izopropilamino)etil, dimetilaminoetoksi, 4-hlorofenoksi, feniloksi, azetidin-3-ilmetoksi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoksi, pirol-2-ilmetoksi, 1-Boc-pirol-2-ilmetoksi, pirol-1-ilmetoksi, 1-metil-pirol-2-ilmetoksi, 1-izopropil-pirol-2-ilmetoksi, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoksi, piperidin-4-ilmetoksi, 1 -metilpiperidin-4-iloksi, izopropoksi, metoksi i etoksi; gde se R<2>bira između H, hloro, fluoro, bromo, amino, hidroksi, metil, etil, propil, okso, dimetilamino, aminosulfonil, ciklopropil, cijano, hidroksimetil, nitro, propenil, trifluorometil, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, karboksimetil, morfoliniletilamino, propinil, nesupstituisani ili supstituisani fenil i nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, koji se bira između tienil, furanil, piridil, imidazolil i pirazolil; gde se R<4>bira između proste veze, etil, butil i ; gde se R<z>bira između metilenil, etilenil, , i aminoetilenil; i gde je R<20>jedan ili više supstituenata koji se biraju između hloro, fluoro, amino, hidroksi, metil, etil, propil, trifluorometil, dimetilaminopropil, 1-metilpiperidinilmetoksi, dimetilaminoetoksietoksi, metoksi i etoksi; i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
47. Jedinjenje prema Zahtevu 1 i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati, naznačeno time, što se bira između: N-[3-(izopropil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid; N-(3-izohinolil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[4-izopropilfenil]{2-[(2-(3-piridil)etil)amino](3-piirdil)}karboksamid; N-[4-(terc-butil)fenil]{2-[(2-(3-piridil)etil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[4-(metilpropil)fenil]{2-[(2-(3-piridil)etil)amino](3-piridil)}katr)oksamid; {2-[(2-(3-piridil)etil)amino](3-piridil)}-N-[3-(trifluorometil)fenil]karboskamid; {2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1- (trifluorometil)etil]fenil}karboskamid; N-[5-{terc-butil)izoksazol-3-ilK2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}kart)oksamid; N-[5-(terc-butil)-1-metilpirazol-3-il]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[4-{terc-butil)(1,3-tiazol-2-il]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[5-(terc-butil)(1,3,4-tiadiazol-2-il]{2-[(4-piridilmetil)amino](3- piridil)}karboksamid; N-[4-(4-hidroksibutil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[2-(4-hlorofenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; 5-bromo-N-[2-(4-hlorofenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[2-(4-fenoksifenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[2-(4-metoksifenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[2-(4-hidroksi-3-etoksifenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3- piridil)}karboksamid; N-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-[(piridin^-ilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[2-(4-(terc-butil)fenil)etil]-2-[(piridin-4H'lmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[2-(3-fluorofenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[2-(3-hlorofenil)etil]-2-[(pirid^ N-[2-(3-(trifluorometil)fenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piri N-[2-(3-etoksifenil)etil]-2-[(piridin-4H'lmetil)amino](3-piridi N-[2-(3,4<iimetilfenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-pjridil)}ka N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-pirid N-[2-(4-metilfenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karboksam N-[2-{4-hidroksifenil)etil]-2-[(piridin^-ilmetil)amino](3-piridil)}karboksam N-[2-(3,4<limetoksifenil)etil]-2-[(piridin-4Hlmetil)amin N-[2-<4-bromofenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karbok^ N-[2-{3,4-dihlorofenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karo^ N-[2-(4-(fluorosulfonil)fenH^ N-[2-(3,5-(dimetoksi)fenil)etil]-2-[(piirdin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karboks N-[2-(2,4<lihlorofenil)etil]-2-[(piridin-4H'lmetil)amino](3-piri N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[2-(2-hlorofenil)etil]-2-[(piridin^-ilmetil)amino](3-piridil)}karo N-[2-(4-(aminosurfonil)fenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridiO N-[2-(2-tienil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karboksam N-[2-(piridin-2H'l)etil]-2-[(piridin^-ilmetil)amino](3-piridH N-[2-(piirdin-3-il)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karooksam N-[2-(piirdin-4-il)etil]-2-[(piridin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}kar^ N-(4-fenilbutil)-2-{(piridin-4-ilmetil)amino](3iDiirdil)}kamoksamid^N-(2-hidroksi-3-fenoksipropil)-2-[^ {6-hloro-5-fluoro-2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}-N-[4- (izopropil)fenil]karboksamid; {5-fluoro-2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}-N-[4-(izopropil)fenil]ka* 2-[(piridin^-ilmetil)amino]-/V-[4-terc-butil-3-(1,2,3,64etrahidropiridin il)fenil](3-piridil)karboksamid; N-(3,4<Jihlorofenil){6-[(2-morfolin-4H'letil)amino]-2-[(4-pirid (3-piridil)}karboksamid; N-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-pi N-(4-[2-[(terc-butoksi)karbonilamino]etil}fenil){2-[(4-piridilmetil)amino] (3-piridil)}karboksamid; N-[4-(2-aminoetil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karooksam N-[4-(terc-butil)-3-nitrofenilK2-[(2-piridilmetil)amino](3-piirdil)}kam N-[3-amino^-(terc-butil)fenil]{2-[(2-piridilmetil)amino](3-piridil)}karo N-[4-(izopropil)fenil]{2-[(2-piridilmetil)amino](3-piirdil)}kamoksamid; N-(3-aminosulfonil-4-hloro N-{3^(4-metilpiperazinil)sulfonil]fenilK2-{(4-piridilrnetil)arnino](3- piridil)}karboksamid; N-[4-(1,112,2,2iDentafluoroetil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3- piridil)}karboksamid; N-[4-(1,1,2,2,3,3,4,414-nonafluorobutil)fenil]{2-[(4-piirdilmetil)amino](3- piridil)}karboksamid; N-[4-(izopropil)fenil]{2-[(2-{1,2,4-triazolil)etil)amino](3-piridil)}karooksam (2-{[2-(2-piridilamino)etil]amino}(3-piridil))-N-[3-(trifluorometil)fen {2-[(1-(2-piridil)pirolidin-3H'l)am 2-[(piridin^-ilmetil)amino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]nikotinam {2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}-N-(8-hinolil)karboksarnid hidrohlorid; N-[4-(4-hlorofenoksi)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid hidrohlorid; {2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piirdil)}-N-(2,3,4-trifluorofenil)karboksamid hidrohlorid; N-(2-naftil){2-[(4iDiridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid hidrohlorid; N-(2-fenoksifenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid hidrohlorid; {2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}-N-(5,6,7,8-tetrahidronaftil)karboksamid hidrohlorid; N-(2H-benzo[3,4-d]1,3-dioksolen-5-il){2-[(4-piridilmetil)amino](3- piridil)}karboksamid hidrohlorid; N-naftil{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid hidrohlorid; N-[3-benzilfenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid hidrohlorid; N-(cikloheksiletil)]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid hidrohlorid; N-(cikloheksiletil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid hidrohlorid; N-indan-2-il {2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid hidrohlorid; N-[4-(terc-butil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-pirid N-[4-(metilpropil)fenil]42-[(4-piridilmetil)amino]3-piridil)}karboksami N-(4-metiffenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}kartoksami^ {2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}-N-[4-trifluorometoksi)fenil]kar^ N-(4-etilfenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karb N-(4-butilfenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}kailDoksamid; N-(4-jodofenil){2-[(4i3iridilmetil)amino](3-piridil)}karlDOks N-[3-(hidroksietil)fenil]{2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}kamoksam N-(3-etilfenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}kaoroksamid; etil 2-metil-5-[3-({2-[(4-piridilmetil)am 3-karboksilat, N-(3-fenilfenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karlDoksamid; N-[4-benzilfenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karl30ksam N-(6-etil(2-piridil)){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}kart)oksam N-(6-propil(2-piridil)){2-[(4-piridilmetil)amino](3i3iirdil)}kaoroksamid;
N-[4- (terc-butil)(2-piridil)]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}ka^ N-(3-hidroksifenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}kail3oksam N-[4-(metilettl)(2-piridil)]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piri N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]{2-[(4-p^ hidrohlorid; N-[44iloro-3-(trffluorometil)fenil]{2-{(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksa hidrohlorid; N-(3-hlorofenilX2-[(2-(4-piridil)etil)amino](3-piridil)}karboksamid hidrohlorid; N-(4-fenoksifenil){2-[(2-(2-piridil)etil)amino](3-piirdil)}karboksamid; 2-[(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)amino](3-piridil)}-N-(4-fenoksifenil)karboksamid; N-(4-fenoksifenil){2-[(2-(3-piridil)etil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-[4-(metilsulfonil)fenil]{2-{(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-(1-acetilindolin-6-il){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid; NH'ndolin-6-il{2-[(4-piridilrnetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-indol-6-il {2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-indol-5-il {2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-indol-7-il {2-[(4-<p>iridilmetil)amino](3-<p>iridil)}karboksamid; N-[3-(terc-butil)pirazol-5-il]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}k^ N-(3-fenilpirazol-5Hl){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid; N42-[2-(dimetitamino)etoksi]-5-(terc-butil)fehil}{2-[(4-piridilmetil)amin piridil)}karboksamid; N-[4-(terc-butil)-3-(4-metilpiperazinil)fenil]{2-[(4-piirdilmetil)amino](3- piridil)}karboksamid; N-[3-(4-metilpiperazinil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksam N-[4-(4-metilpiperazinil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}fom N-[1-(1-metil-(4-piperidil))indolin-6-ilK2-[(4-piridilmetil)amino](3- piridil)}karboksamid; N-[1-(1-metil-(4-piperidil))indolin-6-il]{2-[(2-(3-piirdil)etil)amino](3- piridil)}karboksamid; N-[1-(2-piperidiletil)indolin-6-il]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-p N-[1-(2-piperidilacetil)indolin-6-il]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridH N-[3,3-dimetil-1-(1-metil(4-piperidil))indolin-6-il]{2-[(4-piridilmetil)am piridil)}karboksamid; N-(3,3-dimetilindolin-6-il){2-[(4-p^ N-[3-(1-metil)-(4-piperidil))indol-5-il]{2-[(4iDiridilmetil)amino](3- piridil)}karboksamid;
N-[4-(1,1 -dimeitl-3-morfolin-4-ilpnDpil)fenil]{2-[(4-piri piridil)}karboksamid; N-[4Kterc-butil)fenil]{2-[({2-[(1-metil(4-piirdil))metoksi](4-piridil)}m piridil)}karboksamid; N-(4-bromo-2-fluoorfenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksam N-[4-(terc-butil)fenil](24[(24iloro(4-piirdil))metil]amino}(3-piridil))karboksam {2-[({2-[3-(dimetilamino)porp-1-inH^ [4-(terc-butil)fenil]karboksamid; (2-{[(2-metoksi(4-piridil))metil]amino}(3i3iridil))-N-[4-(metilet N^3-[3-(dimetilamino)propil]-5-(trifluorometil)fenilH2-[(4-piridilmetil)am piridil)}karboksamid; N-[4-(terc-butil)-3-(3-pipeirdilpropil)fenil]{2-[(4-piirdilmetil)amino](3- piridil)}karboksamid; N-[4-(terc-butil)-3-(3-pirolidinilpropil)fenil]{2-[(4-piirdilmetil)amino](3- piridil)}karboksamid; N-[3-((1E)-4-pirolidinilbut-1-enil)^-(terc-butil)fenil]{2-[(4-piridilm piridil)}karboksamid; N-[4-(terc-butil)-3-(3-morfolin-4-ilpropil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)am piridil)}karboksamid; N-[1-(2-morfolin^H'letil)-indol-6-il]{2-[(4iDiridilmetil)amin N-[4-(terc-butil)fenil]{2-[(pirimidin-4-ilmetil)amino](3-piridil)}karboksami N-(4-hlorofenil){2-[(pirim^ {2-[(pirimidin^-ilmetil)amino](3-piridil)}-N^ N-[4-{izopropil)fenil]{4-[(4-piridilmetil)am (2^[(2-[2-[2-(dimetilamino)etoksi]etoksi}(4-piirdil))metil]aminoK3-piridiO (terc-butil)fenil]karboksamid; {2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}-N-{4-[2,2,2-trifluoro-l-(2-piperi (trifluorometil)etil]fenil}karboksamid; (2-{[(242-[2-(dimetilamino)etoksi]etoksi}(4-piridil))metil]amino}-6-fluoro(3-p^ N-[3-(trifluorometil)fenil]karboksamid; N-[4-(terc-butil)fenil]{6-fluoro-2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karbok^ {6-fluoro-2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}-N-[4-(izopropil)fenil]karo {6-fluoro-2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}-N-[3-(trifluorometil)fenil]kar^ N-(1-bromo(3-izohinolil)){6-fluoro-2-[(4i3iridilmetil)amino](3-piridil)}karbok^^ N-(4-fenoksifenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}katrDoksamid hidrohlorid; N-(4-fenilfenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid hidrohlorid; N-(3-fenoksifenil){2-[(4-piridilmetil)arnino](3-piirdil)}karboksamid hidrohlorid; N-(4-cikloheksilfenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid hidrohlorid; N-(4-imidazol-1-ilfenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid; N-(4-morfolin-4-irfenilK2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid hidrohlorid; N-(4-cijanonaftil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid hidrohlorid; {2-[(4-piirdilmetil)amino](3-piridil)}-N-[4-(tirfluorometil)fenil]karboksamid hidrohlorid; metil-4-({2-[(4-piridilmetil)amino]-3-piridil}karlDonilamino)benzoat hidrohlorid; N-[4-(izopropil)fenil]{2-[(4-hinolilmetil)arnino](3-<p>iridil)}karboksamid; N-[4-(terc-butil)fenil]{2-[(6-hinolilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid; {2-[(6-hinolilmetil)amino](3-piridil)}-N-[3-{trifluorometil)fenil]kaitjoksamid; N-(4-hlorofenil)-3-[(4-piridinilmetilen)amino]-4-piirdinkarboksamid; N-(4-hlorofenil){3-[(4-piridilmetil)amino]-(24ienil)}karboksamid; N-fenil{3-[(4-piridilmetil)amino](2-tienil)}karboksamid; N-(4-hlorofenilK2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-(3,4-dihlorofenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid; N-(3-hlorofenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-(4-hlorofenil){3-[(4-piridilmetil)amino](2-piridil)}karboksamid; N-(4-hlorofenilX3-[(6-hinolilmetil)amino](2-piridil)}karboksamid; N-(3,4-dihlorofenil){2-[(6-hinolilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-(4-hlorofenil){6-metil-2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}kait»oksamid; N-(3,4-dihlorofenil){6-metN-2-{(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-(3-fluoro-4-metilfenil){6-metil-2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksam N-(3,4-dihlorofenil){6-hloro-2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-(4-hlorofenil){6-hloro-2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid; {6-hloro-2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil))-N-(3-fluorofenil)karboksamid; N-(3-hlorofenil){6-hloro-2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}karboksamid; N-(4-hlorofenil){3-[(4-piridilmetil)amino](4-piridil)}karboksamid; N-(3-fluoro-4-metirfenil){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piirdil)}kaitJoksamid; N-(4-hlorofenil){2-[(4-hinolilmetil)amino](3-piridil)}karboksarnid; N-(4-hlorofenil){2-[(5-hinolilmetil)amino](3-piridil)}karboksamid; N-(4-hlorofenil){2-[(4-piridiletil)amino]-5-(3-tienil)-(3-piridil)}kailDoksamid; N-(4-hlorofenil){5-[(4-metoksifenil)-2-[(4-piridilmetil)amino]-(3- piridil)}karboksamid; i N-(4-hlorofenil){5-bromo-2-[(4-piridilmetil)amino]-(3-piridil)}karbok^ 24[2-(1-izopropil-azetidin-3-ilmetoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4- trifluorometil-fenil)-nikotinamid; N-(4-terc-butil-fenil)-24[2-^ amino}-nikotinamid; 2-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-N-{4-[1 -metil-1 -(1 -metil- piperidin-4-il)-etil]-fenil}-nikotinamid; N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-{(2,3-dihidro-benzofuran- 5-ilmetil)-amino]-nikotinamid; 2-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-N-{3)3-dimetil-1-(1-Boc- piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-nikotinamid; 2-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-N-{3,3-dimetil-1-(1-metilpiperidin- 4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-nikotinamid;
N-(1 -acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-({2-[2-(1 -metil-pipeirdin-4-il)- etoksi]-piridin-4-ilmetil}-amino)-nikotinamid; 2-({2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etoksi]-piridin^4-ilmetil}-amino)-N- (3-trifluorometil-fenil)-nikotinamid; N-(4-terc-butil-fenil)-2-{[2-etilpiirdin-4H'lmetil]-amino}-nikotinamidi N-(4-terc-butil-fenil)-2-({2-[2-(1-metil-pirolidin-2-il)-etoksi]-piridin-4- ilmetil}-amino)-nikotinamid; 2-({2-[2-(1-metil-pirolidin-2-il)-etoksi]-piridin-4-ilmetil}-amino)-N- (4-pentafluoroetil-fenil)-nikotinamid; N-(4-pentafluoroetil-fenil)-2-{[2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}- nikotinamid; N-(4-terc-butil-fenil)-2-[[2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}- nikotinamid; N-[3-(4-Boc-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]- nikotinamid; N-[3-(4-Boc-piperazin-1-kart>onil)-5-trifluorometil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)- aminoj-nikotinamid; N-[3-(4-Boc-piperazin-1-karbonil)-5-tirfluorometil-fenil]-2-(2-piirdin-4-il- etilamino)-nikotinamid; N-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)- amino]-nikotinamid; N-[3-(4-Boc-piperazin-1-ilmetil)-4-pentafluoroetil-fenilJ-2-{(piridin-4-i nikotinamid; 2-{[2-(1-metil-piperidin-4H'lmetoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-trifluorometil- fenil)-nikotinamid; N-(4-terc-butil-fenil)-2-{[2-(1-metil-pipeirdin-4-ilmetoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}- nikotinamid; 2-({2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoksi]-piridin-4-ilmetil}-amino)-N- (4-pentafluoroetil-fenil)-nikotinamid; N-(1-acetil-3,3<limetil-2,3-dihidro-1HH'ndol-6-il)-2-[(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)- amino]-nikotinamid; N-[3,3-dimetil-1-(1-metil-pipeirdin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-2-[(2-metoksi piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; N-(1-Boc-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-I(2-metoksi-pir1din-4-ilmetil)- amino]-nikotinamid; N-(3,3-dimetil-1-(1-Boc-pipeirdin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(2- metoksi-piirdin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; N-[3,3-dimetil-1 -(1 -metil-pipeirdin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-2-[(2- metoksi-piirdin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; N-[1-(2-dimetilamino-acetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-[(2- metoksi-piirdin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; N-[1-(2-dimetilamino-acetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-[(piridin- 4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; 2-[(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-N-[3-(1-Boc-pipeirdin-4-ilmetoksi)-5- trifluorometil-fenil]-nikotinamid; N-[3,3-dimetil-1 -(1 -Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-2-[(2- metoksi-piirdin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; N-[3,3-dimetil-1-(2-Boc-amino-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-[(2- metoksi-piirdin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; N-[3,3-dimetil-1-(2-Boc-amino-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-[(piridin- 4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; 2-[(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-N-[3-(1-metil-pirolidin-2-ilmetoksi)-5- trifluorometil-fenil]-nikotinamid; 2-[(2-metoksi-piirdin-4-ilmetil)-amino]-N-[3-(1-Boc-piperidin-4-ilmetiO trifluorometil-fenil]-nikotinamid; 2-[(2-metoksi-piridjn-4-ilmetil)-amino]-N-[3-(4-Boc-piperazin-1-ilmetil)-5- trifluorometil-fenil]-nikotinamid; 24[2-(3-morfolin-4-il-propoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-pentafluoroetil- fenil)-nikotinamid; (S) 2^[2-(1-metil-pirolidin-2-ilmetoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4- pentafluoroetil-fenil)-nikotinamid; N-(3-terc-butil-izoksazol-5H'l)-2^ amino}-nikotinamid; N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-{[2-{3-morfolin^-il- propilamino)-piridin-4Hlmetil]-amino}-nikotinamid; N-(44erc-butil-fenil)-2-{[2-(3-morfolin-4-il-propoksi)-piirdin-4-ilmetil]-am nikotinamid; N-(4-terc-butil-fenil)-2-{[2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}- nikotinamid; 2-{[2-(2-morfolin^-il-etoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-trifluorometil-fenil)- nikotinamid; 2-{[2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(3-tirfluorometil-fenil)- nikotinamid; 2-{[2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-pentafluoroetii-fenil)- nikotinamid; N-(3-terc-butil-izoksazol-5-il)-2-{[2-(2-mofrolin^-il-etoksi)-piirdin-4-ilmetil]amino}- nikotinamid; N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-{[2-{2-morfolin-4-il-etoksi)- piridin-4-ilmetil]-amino}-nikotinamid; N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-{[2-(1-metil-piperidin-4-iloksi)- piridin-4-ilmetil]-amino}-nikotinamid; 2-{[2-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-trifluorometil-fenil)- nikotinamid; 2-([2-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-piridin-4-ilmetil]-amin nikotinamid; 2-{[2-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-terc-butil-fenil)- nikotinamid; (R) N-(4-terc-butil-fenil)-2-{[2-(1-metil-pirolidin-2-ilmetoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-nikotinamid; (R) N-[3-(1-Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-5-trifluorometil-fenil]-2-{(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; (R) N-[3-(1-metil-pirolidin-2Hlmetoksi)-54rilfuorometii-fenil]-2-[(piridin^-ilmetil)- amino]-nikotinamid; N-[3-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-5-trifluorometil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)- aminoj-nikotinamid; N-[3-{1-metil-piperidin-4-ilmetil)-5-trifluorc»metil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)- amino]-nikotinamid; N-[3-terc-butil-4-(1-Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)- amino]-nikotinamid; N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-2-{[2-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)- piridin-4-ilmetil]-amino]-nikotinamid; 2-({2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoksi]-piirdin-4-ilmetil}-amino)-N-(4- trifluorometil-fenil)-nikotinamid; 2-({2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoksi]-piirdin-4-ilmetil}-amino)-N-(3- trifluorometil-fenil)-nikotinamid; 2-({2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoksi]-piirdin-4-ilmetil}-amino)-N-(4- terc-butil-fenil)-nikotinamid; 2-({2-[3-{1-metil-piperidin-4-il)-propoksi]-piirdin-4-ilmetil}-amino)-N-(3- terc-butil-izoksazol-5-il)-nikotinamid; N-(3,3-dimetil-2,3<lihidro-1H-indol-6-il)-2-({2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)- propoksi]-piirdin-4-ilmetil}-amino)-nikotinamid; 2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-N-(3,9,9-trimetil-2,3,4,4a,9>9a-heksahidro-1H- 3-aza-fluoren-6-il)-nikotinamid; N-[3,3-dimetil-1 -(1 -Boc-pipeirdin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-2- [(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; N-[3,3-dimetil-1 -(1 -metil-pipeirdin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-2- [(piridin^4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; 24[2-(1-metil-pipeirdin-4-ilmetoksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-pentafl fenil)-nikotinamid; N-(3-terc-butil-izoksazol-5-il)-2-{[2-(1-metil-pipeirdin-4-ilmetoksi)-piirdjn-4-ilm aminoj-nikotinamid;
N-(1 -acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-[[2-(1 -metil-piperidin-4- ilmetoksi)-piridin^-ilmetil]-amino}-nikotinamid; N-(4-terc-butil-fenil)-2-{[2-(3-morfolin-4-il-propilamino-pirim amino^ikotinamid; 24[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-ilmetil]-amino}^ fenil)-nikotinamid; 24[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-ilmetil]-am fenil)-nikotinamid; N-(4-terc-butil-fenil)-2-((2-r2-(1-m amino)-nikotinamid;
N-(1 -acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-({2-[2-(1 -metil-pirolidin-2-il)- etilamino]-pirimidin-4H'lmetil}-amino)-nikotinamid; 2-{[2-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)-piridin-4-ilmetil]amino}-N-[3-^ piperidin-4-il)-5-trifluoormetil-fenil]Hiikotinamid; N-(3-terc-butil-izoksazol-5-il)-2-{[2-(1-metil-pipeirdin-4-ilmetoksi)-piirdin-4-ilm amino}-nikotinamid; N-[3-(1-Boc-azetidin-3-ilmetoksi)-5-trrfluorometil-fenil]-2-[(piridin-4-i amino]-nikotinamid; 2-[(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-N-[3-(1-Boc-azetidin-3-ilmetoksi)-5- trifluorometil-fenil]-nikotinamid; 2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-N-(2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-ben il)-nikotinamid; N-(4-acetil-2,2<limetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-il)-2-[(piridin-4- ilmetil)-amino]-nikotinamid; N-(2,2-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-il)-2-[(piridin ilmetil)-amino]-nikotinamid; 2-{[2-(1-benzhidril-azetidin-3-iloksi)-p^ fenil)-nikotinamid; N-(4,4-dimetil-1 -okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il)-2 -[(piridin-4- ilmetil)-amino]-nikotinamid; N-(4-terc-butil-fenil)-2-({2-[2-(1-metil-pipeirdin^-il)-etoksi]-piridin-4- ilmetil)-amino]-nikotinamid; N-(3-terc-butil-izoksazol-5-il)-2-({2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etoksi]-piridin^ ilmetil)-amino]-nikotinamid; N-(3-trifluorometilfenil)-2-({2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etoksi]-piridin^ ilmetil)-amino]-nikotinamid; 2-[(2,3-dihidro-benzo1ljran-6-ilmetil)-amino]-N-[3-(1-Boc-pirolidin-2-ilmetoks^ pentafluoroetil-fenil]-nikotinamid; (R) N-[3-(2-hidroksi-3-pirolidin-1-il-propoksi)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-[(piridin^4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; (S) N-[3-(2-hidroksi-3-pirolidin-1-il-propoksi)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-[(piridin ilmetil)-amino]-nikotinamid; N-[4-terc-butil-3-(1-metil-pipeirdin-4-ilm^ nikotinamid; N-[3-(1-metil-pipeirdin-4-ilmetoksi)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-[(piridin-4- ilmetil)-amino]-nikotinamid; N-[4-pentafluoroetil-3-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]- nikotinamid; N-[4-trifluorometil-3-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]- nikotinamid; (S) N-[3-(1-Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-4-pentafluoroetii-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; (R) N-[3-(1-Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-4-trifluorometil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; (R) N-[3-(1-Boc-pirolidin-2-ilmetoksi)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)- amino]-nikotinamid; N-(4-terc-butil-fenil]-2-{[2-(1-metil^ nikotinamid; N-(3-trifluorometil-fenil)-2-([2-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-piridin-4-ilmetil]- amino}-nikotinamid; N-(3-terc-butil-izoksazol-5-il)-2-{[2-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-piridin-4-ilmetil]- amino}-nikotinamid; N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)- amino]-nikotinamid; N-[3-(3-morfolin^-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)- amino]-nikotinamid; 2-[(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-N-[3-(1-Boc-piperidin-4-iloksi)-5- trifluorometil-fenil]-nikotinamid; N-{4-terc-butil-3-[2-(1-Boc-pipeirdin-4-il)-etil]-fenil}-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]- nikotinamid; N-[4-terc-butil-3-(1-metil-azetidin-3-ilmetoksi)-fenil]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]- nikotinamid; N-(3,3-dimetil-1,1 -diokso-2,3-dihidro-1 H-1 X-benzo[d]izotiazol-6-il)-2-[(piridin-4- ilmetil)-amino]-nikotinamid; N-[1,1,4,4-tetrametiM ,2,3,4-tetrahidro-naft-6-il]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]- nikotinamid; N-{4-[1-(1-metil-pipeirdin-4-il)-etil]-fenil}-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; 2-[(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-N-{4-{1 -metil-1 -(1 -metil-piperidin-4-il)-etil]- fenil}-nikotinamid: N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-2-[(piridin-4-iImetil)-amino]- nikotinamid; N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-({2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etoksi]- piridin-4-ilmetil}-amino)-nikotinamid; N-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-il)-2-[(piridin-4-ilmetil}-amino)- nikotinamid; N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il)-2-[(piridin-4-ilmetil}-amino)- nikotinamid; N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-{[2-(1-metil-piperidin-4-ilmetoksi)- piridin^-ilmetil]-amino}-nikotinamid; N-(3,3-dimetil-1-piperidin^-il-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(piridin-4-ilmetil)- amino]-nikotinamid; N-(3,3-dimeti!-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-({2-[2-(1-metil-pirolidin-2-il)-etilamino]- pirimidin-4-ilmetil}-amino)-nikotinamid; N-(3,3-dimetil2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-[(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)-amino]- nikotinamid; N-[3,3-dimetil-1-(pipeirdin-4-ilmetil)-2,3<lihidro-1H-indol-6-il]-2-[(2-metoksi-piridin- 4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; N-(3,3-dimetil-1-piperidin-4-il-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(2-metoksii3iridin-4- ilmetil)-amino]-nikotinamid; 2-[(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-N-[3-(piperidin-4-ilmetoksi)-5-trifluorometil- fenil]-nikotinamid; N-[3,3-dimetil-1-(pirolidin-2-ilmetoksi)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-[(2-metoksi piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; 2-[(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-N-[3-(piperazin-1-ilmetil)-5-trifluorometil- fenil]-nikotinamid; N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-{[2-(2-mofrolin-4-il-etoksi)- piridin-4-ilmetil]-amino}-nikotinamid; N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-{[2-(1-metil-piperidin-4-iloksi)- piridin-4-ilmetil]-amino}-nikotinamid; N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-{[2-(2-morfolin-4-il-propoksi)- piridin-4-ilmetil]-amino}-nikotinamid; N-(4-pentafluoroetil-fenil)-2-[(pirimidin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; 2-{[2-(azetidin-3-iloksi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-terc-butil-fenil)nikotinamid; N-(2,3,3-tirmetil-1,1 -diokso-2,3-dihidro-1 H-1 X-benzo[d]izotiazol-6-il)-2-[(piridin-4- ilmetil)-amino]-benzamid; N-[3,3-dimetil-1,1 -diokso-2-(2-piperidin-1 -il-etil)-2,3-dihidro-1 H-1 V- benzo[d]izotiazol-6-il]-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nikotinamid; i N-[2-(2-dimetilamino-etil)-3,3-dimetil-1,1 -diokso-2,3-dihidro-1 H-1 V- benzo[d]izotiazol-6-il]-2-[(piridin^-ilmetil)-amino]-nikotinamid.
48. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se prsten A bira između: dihidropiran, dihidrotienil, dihidrofuril, oksodihidrofuril, pirolinil, dihidrotiazolil, dihidro-oksazolil, dihidro-izotiazolil, dihidro-izoksazolil, imidazolinil, pirazolinil, triazinil, tienil, furanil, pirolil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, triazolil i izotiazolil.
49. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se R bira između: supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni ili delimično zasićeni 5-6-člani heterociklil, i supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni ili delimično zasićeni, pripojeni 9-, 10- ili 11-člani heterociklil.
50. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se R<1>bira između: a) supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni ili delimično zasićeni 5-6-člani heterociklil, i b) supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni ili delimično zasićeni 9-11-člani pripojeni heterociklil.
51. Jedinjenje prema Zahtevu 50, naznačeno time, što A predstavlja piridil.
52. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se R<1>bira između heteroarila koji ne sadrže azot.
53. Jedinjenje prema Zahtevu 52, naznačeno time, što se R<1>bira između: piranil, furil, tienil, benzofuril i benzotienil.
54. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je R<1>supstituisano sa supstituentom koji se bira između: -OR<3>, -SR<3>, -S02R<3>, -CONHR<3>, -COR<3>, -NHR<3>, -SO2NHR<3>, -NHC(0)OR<3>, -NHC(0)R<3>i opciono supstituisani 5-6-člani heterociklil-Ci-C2alkilenil; a R<3>se bira između 5-6-član heterociklil.
55. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje prema bilo kojem od Zahteva 1 do 54.
56. Postupak za tretiranje kancera kod subjekta, naznačen time. što se pomenuti postupak sastoji u ordiniranju efikasne količine jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 54.
57. Postupak prema Zahtevu 56, naznačen time, što sadrži kombinaciju sa jedinjenjem koje se bira između: agenasa tipa antibiotika, agenasa za alkilovanje, antimetaboličkih agenasa, hormonskih agenasa, imunoloških agenasa, agenasa tipa interferona i različitih agenasa.
58. Postupak za tretiranje angiogeneze kod subjekta, naznačen time, što se pomenuti postupak sastoji od ordiniranja efikasne količine jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 54.
59. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 54 u postupku terapeutskog tretmana humanog ili animalnog tela.
60. Postupak za tretiranje poremećaja povezanih sa KDR kod sisara, naznačen time, što se pomenuti postupak sastoji od ordiniranja efikasne količine jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 54.
61. Postupak za tretiranje prolrferativnih poremećaja kod sisara, naznačen time, što se pomenuti postupak sastoji od ordiniranja efikasne količine jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 54.
62. Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što poremećaj predstavlja inflamaciju ili poremećaj povezan sa inflamacijom.
63. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 54 u postupku za terapeutski tretman humanog ili animalnog tela.
64. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 54 za dobijanje medikamenta za tretman kancera.
65. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 54 za dobijanje medikamenta za tretman angiogeneze.
66. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 54 za dobijanje medikamenta za tretman proliferacije ćelije.
67. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 54 i njegovih farmaceutskih prihvatljivih derivata, kao aktivne terapeutske supstance.
68. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 67 protiv neoplazije.
69. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 67 za tretman angiogeneze.
70. Postupak za dobijanje jedinjenja prema Zahtevu 1, naznačen time, što se tretira jedinjenje formule sa primamim aminom, u prisustvu baze i inertnog rastvarača, posle čega dolazi kuplovanje sa primamim ili sekundarnim supstituisanim benzilaminom; gde LG predstavlja halo, X<a>je halo, a prsten A i R<1>su definisani u Zahtevu 1.
YUP-605/03A 2001-01-12 2002-01-11 Derivati supstituisanih alkilamina i postupci za njihovu upotrebu RS51477B (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26133901P 2001-01-12 2001-01-12
US32376401P 2001-09-19 2001-09-19
US10/046,681 US6995162B2 (en) 2001-01-12 2002-01-10 Substituted alkylamine derivatives and methods of use
PCT/US2002/000743 WO2002066470A1 (en) 2001-01-12 2002-01-11 Substituted alkylamine derivatives and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS60503A true RS60503A (sr) 2006-12-15
RS51477B RS51477B (sr) 2011-04-30

Family

ID=27366957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-605/03A RS51477B (sr) 2001-01-12 2002-01-11 Derivati supstituisanih alkilamina i postupci za njihovu upotrebu

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6995162B2 (sr)
EP (4) EP2311808A1 (sr)
JP (2) JP4408627B2 (sr)
KR (1) KR100848429B1 (sr)
CN (1) CN1313464C (sr)
AT (1) ATE361288T1 (sr)
AU (2) AU2002248340C8 (sr)
BG (1) BG66160B1 (sr)
BR (1) BR0206435A (sr)
CA (1) CA2434277C (sr)
CY (1) CY1106748T1 (sr)
CZ (1) CZ303356B6 (sr)
DE (1) DE60219887T2 (sr)
DK (1) DK1358184T3 (sr)
EA (1) EA006973B1 (sr)
EE (1) EE05290B1 (sr)
ES (1) ES2284849T3 (sr)
GE (1) GEP20053692B (sr)
HU (1) HUP0302598A2 (sr)
IL (4) IL156751A0 (sr)
IS (1) IS2623B (sr)
MX (1) MXPA03006179A (sr)
NO (1) NO329306B1 (sr)
NZ (1) NZ526868A (sr)
PL (1) PL368209A1 (sr)
PT (1) PT1358184E (sr)
RS (1) RS51477B (sr)
SI (1) SI1358184T1 (sr)
SK (1) SK287860B6 (sr)
UA (1) UA77167C2 (sr)
WO (1) WO2002066470A1 (sr)

Families Citing this family (318)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
JP4901102B2 (ja) * 2002-05-03 2012-03-21 エクセリクシス， インク． プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
WO2004013102A1 (de) * 2002-07-31 2004-02-12 Schering Aktiengesellschaft Vegfr-2 und vegfr-3 inhibitorische anthranylamidpyrimidene
DE10235690A1 (de) * 2002-07-31 2004-02-19 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridinamide
GB0224316D0 (en) * 2002-10-18 2002-11-27 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
TWI299664B (en) * 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
TWI422583B (zh) 2003-03-07 2014-01-11 參天製藥股份有限公司 具有以４-吡啶烷硫基為取代基之新穎化合物
US7129252B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
US7978887B2 (en) 2003-06-17 2011-07-12 Brown University Methods and apparatus for identifying subject matter in view data
CA2529718C (en) 2003-06-27 2012-10-23 Universite Laval Method of isolating cells from umbilical cord
MXPA06000508A (es) 2003-07-18 2006-04-05 Amgen Inc Agentes de union especifica al factor del crecimiento de los hepatocitos.
NZ544756A (en) 2003-07-22 2009-09-25 Astex Therapeutics Ltd 3,4-Disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
HRP20110180T1 (hr) * 2003-07-23 2011-04-30 Synta Pharmaceuticals Corporation Spojevi za upotrebu kod upala i upotrebe vezane uz imunitet
ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
CN1856326A (zh) * 2003-09-23 2006-11-01 诺瓦提斯公司 Vegf受体抑制剂与其它治疗剂的组合
EP1682181A2 (en) * 2003-09-23 2006-07-26 Novartis AG Combination of a vegf receptor inhibitor with a chemotherapeutic agent
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
WO2005085201A1 (ja) 2004-02-17 2005-09-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 置換又は無置換アミノ基を導入した４－ピリジルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
JP2007531753A (ja) * 2004-03-31 2007-11-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 非イミダゾール系複素環式化合物
DE102004039876A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Lanxess Deutschland Gmbh Herstellung von fluorierten 1,3-Benzodioxanen
JP2008506761A (ja) * 2004-07-22 2008-03-06 アステックス、セラピューティックス、リミテッド プロテインキナーゼ阻害剤としてのチアゾールおよびイソチアゾール誘導体
CN101061112A (zh) * 2004-09-17 2007-10-24 Osi制药公司 作为c－Kit原癌基因抑制剂的（螺环基酰氨基）氨基噻吩化合物
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
JP2008521900A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
MX2007008410A (es) 2005-01-14 2007-08-21 Hoffmann La Roche Derivados de tiazol-4-carboxamida como antagonistas de receptor de glutamato metabotropico 5-.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) * 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
EP1845973B1 (en) * 2005-01-21 2015-08-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
AU2006207321B2 (en) * 2005-01-21 2012-09-06 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20090023753A1 (en) * 2005-03-04 2009-01-22 Bayer Healthcare Ag 1,3-Thiazole-5-Carboxamides Useful as Cancer Chemotherapeutic Agents
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
US7906511B2 (en) 2005-03-31 2011-03-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic compound having pyrimidinylalkylthio group
JP4834441B2 (ja) * 2005-03-31 2011-12-14 参天製薬株式会社 ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
EP1787981A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-23 Bayer CropScience S.A. New N-phenethylcarboxamide derivatives
WO2007062459A1 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20080108664A1 (en) * 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
US20070254894A1 (en) * 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
ES2353482T3 (es) * 2006-02-10 2011-03-02 Amgen, Inc Formas hidrato de amg706.
KR20080109918A (ko) 2006-04-11 2008-12-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 전압 개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 조성물
CA2653940C (en) 2006-05-30 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
WO2007148738A1 (ja) 2006-06-20 2007-12-27 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. 新規なピリジル－メタナミン誘導体又はその塩を含有する有害生物防除剤
AU2007265238A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzamide modulators of the histamine H3 receptor
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
JP5103604B2 (ja) * 2006-10-31 2012-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼ阻害剤としての２−アミノチアゾール−４−カルボン酸アミド
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
PT2439205E (pt) * 2006-12-29 2015-07-16 Abbvie Deutschland Compostos de carboxamida e seus usos como inibidores de calpaína
ES2449482T3 (es) 2007-01-09 2014-03-19 Amgen Inc. Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
MX2010001918A (es) 2007-08-21 2010-03-11 Amgen Inc Proteinas enlazadas al antigeno humano de celula de cepa mcdonough de felino.
RU2010118467A (ru) 2007-10-11 2011-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ариламиды, пригодные в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов
RU2010118481A (ru) 2007-10-11 2011-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Амиды, применимые в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов
EP2227453B1 (en) * 2007-10-11 2016-03-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
EP2202223B1 (en) * 2007-10-18 2017-01-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound as blood rbp4 lowering agent
EA018582B1 (ru) 2007-11-20 2013-09-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Соединения циклоалкилокси- и гетероциклоалкилоксипиридина как модуляторы гистаминового рецептора н
JP2011518841A (ja) 2008-04-24 2011-06-30 ニューリンク ジェネティクス， インコーポレイテッド Ｉｄｏ阻害剤
JP5553415B2 (ja) 2008-08-27 2014-07-16 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ Ｖｅｇｆｒ−２受容体としてのピリジン誘導体、及びタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤
US8507478B2 (en) 2008-10-10 2013-08-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Oxazolidinyl antibiotics
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
NZ592801A (en) * 2008-12-05 2013-08-30 Abbvie Inc Sulfonamide derivatives as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
MX2011006564A (es) 2008-12-19 2011-09-26 Amgen Inc Procedimiento mejorado para la preparacion de 1-acetil-6-amino-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol.
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
JP5706337B2 (ja) 2009-04-16 2015-04-22 武田薬品工業株式会社 （とりわけ）糖尿病の予防または治療に有用なｎ−アシル−ｎ’−フェニルピペラジンの誘導体
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN102448959B (zh) 2009-05-26 2015-06-17 艾伯维巴哈马有限公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
CN102711764A (zh) 2009-08-24 2012-10-03 纽若斯丹公司 神经刺激性哌嗪的合成
MX2012006524A (es) * 2009-12-08 2012-07-17 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la sintesis de compuestos intermedios de utilidad para preparar compuestos sustituidos de indazol y azaindol.
WO2013022801A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
WO2012007836A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Purdue Pharma .Lp. Pyridine compounds as sodium channel blockers
JP2013537918A (ja) 2010-09-27 2013-10-07 エクセリクシス， インク． 去勢抵抗性前立腺癌および骨芽細胞骨転移の治療のためのｍｅｔおよびｖｅｇｆの二元阻害薬
CA2811805A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
WO2012063085A2 (en) 2010-11-11 2012-05-18 Redx Pharma Limited Drug derivatives
CA2818612C (en) 2010-11-19 2020-12-29 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
SG190399A1 (en) 2010-11-23 2013-06-28 Abbvie Inc Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
CN107266435A (zh) 2010-11-23 2017-10-20 Abbvie 公司 细胞凋亡诱导剂的盐和晶形
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
JP2014501235A (ja) 2010-12-13 2014-01-20 ノバルティス アーゲー 二量体ｉａｐ阻害剤
ES2675510T3 (es) 2011-02-18 2018-07-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Compuestos aminoindano y uso de los mismos en el tratamiento del dolor
PT2688887E (pt) 2011-03-23 2015-07-06 Amgen Inc Inibidores duais tricíclicos fusionados de cdk 4/6 e flt3
CN103561761A (zh) 2011-03-23 2014-02-05 加利福尼亚大学董事会 用于使用抗-整合素改善抗血管生成疗法的方法和组合物
EP2714941A4 (en) * 2011-05-24 2014-12-03 Wistar Inst COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING THE EFFECT OF THE EPSTEIN-BARR NUCLEAR ANTIGEN 1
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
KR101412794B1 (ko) * 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
EP2771337B1 (en) 2011-09-27 2017-08-02 Novartis AG 3-(pyrimidin-4-yl)-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
MX2014006736A (es) 2011-12-05 2014-08-29 Novartis Ag Derivados de urea ciclicos como antagonistas de los receptores de androgeno.
CA2860676A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 Novartis Ag Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
CN102603729A (zh) * 2012-01-12 2012-07-25 贵州大学 N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
US9206127B2 (en) 2012-03-16 2015-12-08 Purdue Pharm, L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
US9044482B2 (en) 2012-08-15 2015-06-02 Asana Biosciences, Llc Use of aminoindane compounds in treating overactive bladder and interstitial cystitis
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
WO2014062838A2 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
US9714252B2 (en) 2012-12-20 2017-07-25 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
EP2958907B1 (en) 2013-02-19 2018-02-28 Novartis AG Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders
PL2958943T3 (pl) 2013-02-20 2020-04-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Leczenie nowotworu złośliwego za pomocą humanizowanego chimerycznego receptora antygenowego anty-egfrviii
RU2693480C2 (ru) 2013-03-14 2019-07-03 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования
EP2968113B8 (en) 2013-03-14 2020-10-28 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2014141104A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
CN104163794A (zh) * 2013-10-17 2014-11-26 中国药科大学 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
US10093646B2 (en) 2014-01-17 2018-10-09 Novartis Ag 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
ES2699354T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-(triazin-3-il/piridazin-3-il)-piper(-azin)idina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
ES2716685T3 (es) 2014-01-24 2019-06-14 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo para PD-1 y usos de las mismas
DK3099717T3 (da) 2014-01-31 2019-07-01 Novartis Ag Antistofmolekyler med tim-3 og anvendelser deraf
WO2015127284A2 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Frost Biologic, Inc. Antimitotic amides for the treatment of cancer and proliferative disorders
TWI777174B (zh) 2014-03-14 2022-09-11 瑞士商諾華公司 針對lag-3之抗體分子及其用途
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
US10174095B2 (en) 2014-07-21 2019-01-08 Novartis Ag Nucleic acid encoding a humanized anti-BCMA chimeric antigen receptor
MX2017001818A (es) 2014-08-08 2017-05-30 Forsight Vision4 Inc Formulaciones estables y solubles de inhibidores de receptor de quinasa tirosina y metodos de preparacion de los mismos.
EP3191126B1 (en) 2014-09-13 2020-05-13 Novartis AG Combination therapies of alk inhibitors
EP3662903A3 (en) 2014-10-03 2020-10-14 Novartis AG Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
UY36351A (es) 2014-10-14 2016-06-01 Novartis Ag Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
AU2016205311B2 (en) 2015-01-08 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
BR112017019150B1 (pt) 2015-03-06 2023-05-09 Pharmakea, Inc Compostos inibidores de lisil oxidase-like 2 fluorados, composição farmacêutica e uso desses compostos
EP3265445B1 (en) 2015-03-06 2021-05-05 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
US10189813B2 (en) 2015-03-25 2019-01-29 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
ES2824576T3 (es) 2015-06-19 2021-05-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
ES2805232T3 (es) 2015-06-19 2021-02-11 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
CN108025051B (zh) 2015-07-29 2021-12-24 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
CN108430515B (zh) 2015-10-29 2021-11-12 诺华股份有限公司 包含toll-样受体激动剂的抗体缀合物
SMT202200118T1 (it) 2015-11-03 2022-05-12 Janssen Biotech Inc Anticorpi che legano specificamente pd-1 e loro usi
ES2986067T3 (es) 2015-12-17 2024-11-08 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos frente a PD-1 y usos de las mismas
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
CA3023032A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Genoscience Pharma Substituted 2,4-diamino-quinoline derivatives for use in the treatment of proliferative diseases
CN109415360B (zh) 2016-06-14 2021-11-02 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
CN106565599A (zh) * 2016-06-20 2017-04-19 中国药科大学 2‑氨甲基吡啶基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN116769050A (zh) 2016-07-20 2023-09-19 犹他大学研究基金会 Cd229 car t细胞及其使用方法
KR102615565B1 (ko) 2016-09-07 2023-12-18 파마케아, 인크. 리실 옥시다제 유사 2 억제제의 용도
JP7079772B2 (ja) 2016-09-07 2022-06-02 ファーマケア，インク． リシルオキシダーゼ様２阻害剤の結晶形態および製造方法
CA3035080A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
MA46589A (fr) 2016-10-24 2019-08-28 Yumanity Therapeutics Inc Composés et utilisations de ces derniers
NZ754994A (en) 2016-12-22 2022-12-23 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
EP3566055B1 (en) 2017-01-06 2025-03-12 Janssen Pharmaceutica NV Scd inhibitor for the treatment of neurological disorders
WO2018187191A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Jounce Therapeutics, Inc Compositions and methods for the treatment of cancer
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
US20200179511A1 (en) 2017-04-28 2020-06-11 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
WO2018201056A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
KR20200019865A (ko) 2017-06-22 2020-02-25 노파르티스 아게 암 치료에 사용하기 위한 il-1베타 결합 항체
CN110785187B (zh) 2017-06-22 2024-04-05 诺华股份有限公司 针对cd73的抗体分子及其用途
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag Il-1beta binding antibodies for use in treating cancer
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
TW202517628A (zh) 2017-09-11 2025-05-01 美商克魯松藥物公司 Shp2之八氫環戊烷并[c]吡咯別構抑制劑
JP7286658B2 (ja) 2017-09-26 2023-06-05 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド キメラエンガルフメント受容体分子および使用方法
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
WO2019157020A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Substituted benzothiophene analogs as selective estrogen receptor degraders
ES3043183T3 (en) 2018-03-23 2025-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
WO2019191339A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
EP3774906A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
AU2019243154A1 (en) 2018-03-28 2020-10-01 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
EP3773591A4 (en) 2018-04-05 2021-12-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL KINASE INHIBITORS AND THEIR USE
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
PE20211916A1 (es) 2018-05-24 2021-09-28 Janssen Biotech Inc Agentes aglutinantes del psma y usos de estos
TWI869346B (zh) 2018-05-30 2025-01-11 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
JP7438988B2 (ja) 2018-06-13 2024-02-27 ノバルティス アーゲー Ｂｃｍａキメラ抗原受容体及びその使用
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
ES3038413T3 (en) 2018-07-25 2025-10-13 Advanced Accelerator Applications S A Stable, concentrated radionuclide complex solutions
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
CN112996795B (zh) 2018-09-18 2024-11-12 尼坎治疗公司 作为src同源-2磷酸酶抑制剂的稠合的三环衍生物
JP7358484B2 (ja) 2018-09-25 2023-10-10 アドヴァンスド・アクセラレーター・アプリケーションズ・（イタリー）・エッセエッレエッレ 併用療法
JP2022502496A (ja) 2018-09-25 2022-01-11 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド チロシンキナーゼ阻害剤組成物、作製方法、および使用方法
WO2020068867A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
IL305106B2 (en) 2018-09-29 2025-08-01 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
KR20210125978A (ko) 2018-11-01 2021-10-19 그라셀 바이오테크놀로지스 (상하이) 컴퍼니, 리미티드 T 세포 조작을 위한 조성물 및 방법
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EA202191730A1 (ru) 2018-12-20 2021-08-24 Эмджен Инк. Ингибиторы kif18a
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
MX2021007392A (es) 2018-12-20 2021-08-24 Novartis Ag Regimen de dosificacion y combinacion farmaceutica que comprende derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona.
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
EP3897613A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Use of il-1beta binding antibodies
MX2021008903A (es) 2019-01-24 2021-11-04 Yumanity Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos.
NZ778055A (en) 2019-02-12 2025-11-28 Sumitomo Pharma America Inc Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020165834A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
BR112021015783A2 (pt) 2019-02-15 2021-10-05 Novartis Ag Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e usos dos mesmos
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
US20220135682A1 (en) 2019-03-11 2022-05-05 Jounce Therapeutics, Inc. Anti-ICOS Antibodies for the Treatment of Cancer
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
CN113747944A (zh) 2019-04-19 2021-12-03 詹森生物科技公司 用抗psma/cd3抗体治疗前列腺癌的方法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
EP3997081A1 (en) 2019-07-11 2022-05-18 Escape Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors
CN114391012B (zh) 2019-08-02 2025-10-31 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
JP7640521B2 (ja) 2019-08-02 2025-03-05 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
ES3051918T3 (en) 2019-08-02 2025-12-30 Amgen Inc Kif18a inhibitors
WO2021030711A1 (en) 2019-08-15 2021-02-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
WO2021053559A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
JP7823816B2 (ja) 2019-11-04 2026-03-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
EP4054719B1 (en) 2019-11-04 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20220378909A1 (en) 2019-11-05 2022-12-01 Jounce Therapeutics, Inc. Methods of Treating Cancer with Anti-PD-1 Antibodies
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
JP2023503470A (ja) * 2019-11-25 2023-01-30 ゲイン セラピューティクス エスアー ガラクトセレブロシダーゼの活性の変質に関連する状態におけるアリールおよびヘテロアリール化合物、ならびにそれらの治療的使用
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
TW202135859A (zh) 2019-12-20 2021-10-01 瑞士商諾華公司 組合療法
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
KR20220141328A (ko) * 2020-02-12 2022-10-19 큐라데브 파마 프라이버트 리미티드 소분자 sting 길항제
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
WO2021260528A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
JP7819176B2 (ja) 2020-08-03 2026-02-24 ノバルティス アーゲー ヘテロアリール置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
CN114621140B (zh) * 2020-12-10 2023-08-11 中国科学院上海药物研究所 芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
WO2022140472A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
MX2023008296A (es) 2021-01-13 2023-09-29 Monte Rosa Therapeutics Inc Compuestos de isoindolinona.
JP2024504758A (ja) 2021-01-28 2024-02-01 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｐｓｍａ結合タンパク質及びその使用
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
IL305411A (en) 2021-02-26 2023-10-01 Kelonia Therapeutics Inc Lymphocyte-targeted lentiviral vectors
WO2022197740A1 (en) * 2021-03-15 2022-09-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Biaryl amide and heteroaryl amides for treatment of candida albicans infection
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
US12037346B2 (en) 2021-04-13 2024-07-16 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heteroaryls for treating cancers with EGFR mutations
WO2022219412A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
WO2022219407A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2023284730A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
US20250127896A1 (en) 2021-07-28 2025-04-24 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
JP2025500878A (ja) 2021-12-17 2025-01-15 ジェンザイム・コーポレーション Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
IL315603A (en) 2022-03-28 2024-11-01 Nikang Therapeutics Inc Sulfonamido derivatives as cycle-dependent KINASE 2 inhibitors
EP4536363A1 (en) 2022-06-08 2025-04-16 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
PE20251879A1 (es) 2022-10-14 2025-07-22 Black Diamond Therapeutics Inc Metodos de tratamiento del cancer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina
TW202434563A (zh) 2022-11-11 2024-09-01 美商尼坎醫療公司 用於經由泛素蛋白酶體途徑降解週期蛋白依賴性激酶２的含有２，５－取代的嘧啶衍生物之雙功能化合物
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
PE20260039A1 (es) 2023-04-07 2026-01-09 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrociclicos de ras
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025072462A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025117616A1 (en) 2023-11-27 2025-06-05 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025117981A1 (en) 2023-12-02 2025-06-05 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025212828A1 (en) 2024-04-03 2025-10-09 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025240536A1 (en) 2024-05-15 2025-11-20 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and/or cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR216E (fr) * 1901-03-19 1902-11-21 Compin Système d'appareil incinérateur pour . manchons à incan-descence
CH438343A (de) 1962-11-08 1967-06-30 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-6-oxo-11H-pyrido (2,3-b) (1,4)-benzodiazepinen
US3226394A (en) 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US3291797A (en) 1965-10-23 1966-12-13 American Home Prod 3, 4-dihydro-2h-pyran-2-ylmethyl pteridine derivatives
US3822277A (en) 1967-11-13 1974-07-02 C Dufour Certain pyridyl cyclopropylamides
BE794226A (fr) 1972-01-21 1973-07-18 Synthelabo Derives de la quinoleine, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
DE2934543A1 (de) 1979-08-27 1981-04-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-benzoylanthranilsaeurederivate und deren anydroverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3305755A1 (de) 1983-02-19 1984-08-23 Gödecke AG, 1000 Berlin N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE69002079T2 (de) 1989-04-20 1993-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-Dihydro-6H-dipyrido [3,2-b:2',3'-e]diazepin-6-one und deren Verwendung in der Vorbeugung und Behandlung von AIDS.
ATE103918T1 (de) 1989-06-28 1994-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-dihydro-6h-dipyrido(3,2-b:2',3'e>(1,4>diazepin-6-one und -thione und ihre verwendung bei der aids-vorbeugung oder behandlung.
CA2030056C (en) 1989-11-17 1995-10-17 Karl D. Hargrave 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US5571912A (en) 1990-10-19 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US5559135A (en) 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5532358A (en) 1994-10-12 1996-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing alkyl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-B:2',3'-E] [1,4] diazepin-6-ones
US5693647A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US6696459B1 (en) 1994-12-22 2004-02-24 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
US5674876A (en) * 1995-01-20 1997-10-07 Research Development Foundation ρ-heteroatom-substituted phenols and uses thereof
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
US5770613A (en) 1995-09-29 1998-06-23 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
JP4471404B2 (ja) 1996-02-13 2010-06-02 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド Ｖｅｇｆインヒビターとしてのキナゾリン誘導体
RU2196137C2 (ru) 1996-08-08 2003-01-10 Зенека Лимитед Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
AUPO395396A0 (en) 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
TR199902432T2 (xx) 1997-04-04 2000-01-21 Prizer Products Inc. Nikotinamid t�revleri.
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
AU8270698A (en) 1997-06-26 1999-01-19 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU8269398A (en) 1997-06-26 1999-01-19 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6372759B1 (en) 1997-06-26 2002-04-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
WO1999000121A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
EP1040108B1 (en) 1997-12-19 2004-02-25 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
JP4621351B2 (ja) 1998-04-20 2011-01-26 アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト カルパインインヒビターとしての複素環式的に置換されたアミド
CA2332957A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
PL199236B1 (pl) 1998-07-08 2008-08-29 Sanofi Aventis Deutschland N-Aryloamidy kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie N-aryloamidów kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
WO2000027280A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 London Health Sciences Centre A multi-channel data acquisition system for the real-time spatial, temporal monitoring and classification of high frequency bandwidth neuronal activity
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
EP1140881B1 (en) 1998-12-23 2006-05-17 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
US6689780B1 (en) * 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
WO2000039118A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Aromatic amides
DE69907963T2 (de) 1998-12-23 2004-05-19 Eli Lilly And Co., Indianapolis Heteroaromatische amide als inhibitoren von faktor xa
DK1553097T3 (da) 1999-02-10 2010-12-13 Astrazeneca Ab Quinazolinderivat som angiogeneseinhibitor og mellemprodukter dertil
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
HU225917B1 (en) 1999-09-16 2007-12-28 Tanabe Seiyaku Co Pyrimidine and pyrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AUPQ365299A0 (en) 1999-10-25 1999-11-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
WO2001055115A1 (en) 2000-01-27 2001-08-02 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
DE10005875B4 (de) * 2000-02-10 2004-05-13 Koenig & Bauer Ag Farbzufuhreinrichtung
US6509755B2 (en) 2000-02-29 2003-01-21 Schlumberger Technology Corporation Method and device for active impedance matching
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023485A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023492A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10060809A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Anthranilsäuren, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament, sowie ein pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem Natrium/Wasserstoff-Austausch (NHE)-Blocker
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
WO2002076959A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
JP2004528379A (ja) 2001-05-08 2004-09-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆｒ−２およびｖｅｇｆｒ−３インヒビターとしての選択的アントラニルアミドピリジンアミド
JP4343681B2 (ja) 2001-05-08 2009-10-14 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト シアノアントラニルアミド誘導体およびそれらの薬剤としての使用
EP1389201A1 (de) 2001-05-08 2004-02-18 Schering Aktiengesellschaft N-oxidanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
GB0203193D0 (en) 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
OA12768A (en) 2002-02-11 2006-07-04 Pfizer Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors.
US20030195192A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
US7517894B2 (en) 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
EP2311808A1 (en) 2011-04-20
IS6865A (is) 2003-07-03
DE60219887D1 (de) 2007-06-14
US8058445B2 (en) 2011-11-15
CY1106748T1 (el) 2012-05-23
RS51477B (sr) 2011-04-30
CZ20031863A3 (en) 2004-07-14
US20120065185A1 (en) 2012-03-15
IL156751A (en) 2009-05-04
NZ526868A (en) 2005-04-29
US8642624B2 (en) 2014-02-04
CA2434277A1 (en) 2002-08-29
EP1358184B1 (en) 2007-05-02
CN1313464C (zh) 2007-05-02
ATE361288T1 (de) 2007-05-15
JP2009286777A (ja) 2009-12-10
UA77167C2 (uk) 2006-11-15
AU2006200437B2 (en) 2009-11-12
BG108012A (bg) 2004-11-30
IL193814A0 (en) 2009-05-04
CZ303356B6 (cs) 2012-08-08
EP1358184A1 (en) 2003-11-05
EA006973B1 (ru) 2006-06-30
NO329306B1 (no) 2010-09-27
NO20033181D0 (no) 2003-07-11
IL193813A0 (en) 2009-05-04
US20130273004A1 (en) 2013-10-17
BR0206435A (pt) 2003-09-23
AU2006200437A1 (en) 2006-02-23
EP2311829A1 (en) 2011-04-20
CA2434277C (en) 2009-06-02
HK1060131A1 (en) 2004-07-30
JP4408627B2 (ja) 2010-02-03
EE05290B1 (et) 2010-04-15
PT1358184E (pt) 2007-05-31
US6995162B2 (en) 2006-02-07
EE200300324A (et) 2003-12-15
US20030125339A1 (en) 2003-07-03
AU2002248340C1 (en) 2006-08-17
KR100848429B1 (ko) 2008-07-28
ES2284849T3 (es) 2007-11-16
NO20033181L (no) 2003-09-11
DK1358184T3 (da) 2007-07-02
PL368209A1 (en) 2005-03-21
IL156751A0 (en) 2004-02-08
JP2004531484A (ja) 2004-10-14
CN1671700A (zh) 2005-09-21
DE60219887T2 (de) 2008-01-17
AU2002248340B2 (en) 2005-11-03
SI1358184T1 (sl) 2007-10-31
GEP20053692B (en) 2005-12-12
HUP0302598A2 (hu) 2003-11-28
IL193814A (en) 2011-01-31
WO2002066470A1 (en) 2002-08-29
EA200300788A1 (ru) 2003-12-25
US20060040956A1 (en) 2006-02-23
EP1798230A1 (en) 2007-06-20
SK287860B6 (sk) 2012-01-04
MXPA03006179A (es) 2003-12-11
IS2623B (is) 2010-05-15
SK8582003A3 (en) 2004-08-03
BG66160B1 (bg) 2011-09-30
KR20030078067A (ko) 2003-10-04
AU2002248340C8 (en) 2006-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8058445B2 (en) Substituted pyridinecarboxamides for the treatment of cancer
JP4413138B2 (ja) 置換２−アルキルアミンニコチンアミド誘導体およびそれの使用
US7514564B2 (en) Substituted amine derivatives and methods of use
EP1562933B1 (en) Substituted amine derivatives and methods of use in the treatment of angiogenesis related disorders
AU2002248339B2 (en) Substituted Arylamine Derivatives and Methods of Use
AU2003256481B2 (en) Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) Substituted arylamine derivatives and methods of use
AU2002248340A1 (en) Substituted alkylamine derivatives and methods of use
AU2002248339A1 (en) Substituted Arylamine Derivatives and Methods of Use
AU2002253890A1 (en) Substituted Amine Derivatives and Methods of Use
HK1079203B (en) Substituted amine derivatives and methods of use in the treatment of angiogenesis related disorders