BG108362A - Производни на оксазол с карбоксилна киселина за използване като ppar-алфа и -гама активатори при лечение на диабет - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула@в която R1 до R7 имат значенията, посочени в описанието, до техните фармацевтично приемливи соли и естери. Съединенията могат да се използват за лечение на заболявания, по-специално на диабет. а

Description

ПРОИЗВОДНИ HA ОКСАЗОЛ C КАРБОКСИЛНА КИСЕЛИНА ЗА ИЗПОЛЗВАНЕ

КАТО PPAR-АЛФА И -ГАМА АКТИВАТОРИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА ДИАБЕТ

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящето изобретение се отнася до нови производни на оксазол, тяхното получаване и използването им като лекарствени средства в медицината. Поспециално изобретението се отнася до съединения с формула I

.R4

и техните фармацевтично приемливи соли и естери, където

R¹ е арил или хетероарил;

R², R³, R⁴ и R⁶ независимо един от друг са водород, хидрокси, нисш алкенил, халоген, нисш алкил или нисш алкокси, при което поне единият от R², R³, R⁴ и R⁶ не е водород, или R³ и R⁴ са свързани един за друг и образуват пръстен заедно с въглеродните атоми, за които са прикачени, и R³ и R⁴ заедно представляват

CHCH-S-, -S-CH=CH-, -СН-СН-О-. -О-СН-СН-, -СН=СН-СН=СН-, (СН₂)з-5-, -О-(СН₂)з-5-, или (СН₂)₂_з-О-, и където R² и R⁶ имат значенията, дефинирани по-горе; R⁵ е нисш алкокси, нисш алкенилокси,

---NN

ИЛИ у

R е водород или нисш алкил;

R⁸ е водород или нисш алкил;

R⁹ е водород или нисш алкил;

R¹⁰ е арил; п е 1,2 или 3; където връзката между въглеродния атом С^а и въглеродния атом С^ь е единична въглерод-въглеродна връзка или двойна връзка.

Предшестващо състояние на техниката Пероксизомните пролиферирани активирани рецептори (PPAR) са членове на супер фамилията на нуклеарните (ядрените) хормонови рецептори, които са лигандно активирани траскрипционни фактори, и които регулират генното експресиране.Те включват PPARa, PPARp (също известен като PPAR5) и PPARy. Съществуват поне две главни изоформи на PPARy. Докато PPARy 1 е повсеместно експресирана в повечето тъкани, по-дългата изоформа PPARy2 почти изключително се намира в адипоцитите. Противно на това PPARa предимно се експресира в черния дроб, бъбреците и сърцето. Активаторите PPAR модулират множество видове отговори в човешкото тяло, включително и глюкозната и липидната хомеостаза, клетъчната диференциация, възпалителния отговор и сърдечно съдовите случаи.

Диабетът е заболяване, при което способността на пациента да контролира нивата на глюкозата в кръвта е намалена, защото той частично е загубил способността да реагира правилно на действието на инсулина. При диабет тип II (T2D), който почесто се означава като инсулино независим диабет мелитус (NIDDM), и който засяга 80-90% от всички пациенти с диабет в развитите страни, Лангерхансовите островчета в панкреаса все още продуцират инсулин. Обаче засегнатите органи, главно мускулната, чернодробната и адипозната тъкан проявяват пълна резистентност към инсулиновото стимулиране, и тялото трябва да компенсира чрез произвеждането на нефизиологично високи нива от инсулин. В по-късен стадий на заболяването обаче, инсулиновата секреция намалява поради изтощаване на пенкреаса. Освен това T2D представлява метаболитен сърдечно съдов болестен синдром. Измежду усложненията, които са свързани е T2D, са например

инсулиновата резистентност, дислипидемиа, повишено кръвно налягане, ендотелиална дисфункция и възпалителна атеросклероза.

Първият вид лечение на диабет, което е общоприето понастоящем, включва бедна на мазнини и на глюкоза диета, и упражнения. Обаче съвместимостта им може да бъде умерена, и с напредването на болестта става необходимо лечението с хипогликемични лекарствени средства, например сулфонилкарбамиди или метформин. Напоследък беше внедрен обещаващ нов клас лекарствени средства, които правят пациентите отново чувствителни към техния собствен инсулин (инсулинови сензитизатори), при което възстановяват нивата на кръвната захар и на триглицеридите до нормалното, и по този начин премахват, или поне редуцират изискванията за екзогенен инсулин. Препаратите пиоглитазон (Actos® ) и розиглитазон (Avandia® ) принадлежат към класа на тиазолидиндионовите (TZD) PPAR антагонисти и са първите представители, които са одобрени за лечение на NIDDM в повечето страни. Тези съединения обаче имат много нежелани странични ефекти, включително макар и рядко, тежка чернодробна токсичност (както е известно за троглитазона) и те водят до повишаване теглото на болния. Поради това лечението на NIDDM се нуждае спешно от нови, по-добри и по-ефикасни лекарствени средства. Неотдавнашни изследвания представят доказателства, че коагонизма на PPARa и PPARy може да има за резултат съединения с повишен терапевтичен потенциал, например с подобрен липиден профилен ефект при нормализиране на глюкозните и инсулиновите нива.(Keller and Wahli: Trends Endocrin. Metab., 1993,4: 291-296, Macdonald and Lane: Current Biology, vol. 5, 618621 (1995)).

Същност на изобретението

Новите съединения от настоящето изобретение показват по-добри свойства от известните съединения от нивото на техниката, тъй като те едновременно се свързват към PPARa и PPARy и в същото време много ефикасно ги активират.

Поради това тези съединения обединяват анти-гликемичния ефект на PPARy активацията с анти-дислипидемичния ефект на PPARa активацията. При това плазмената глюкоза и инсулинът се редуцират (= инсулинова сензитизация), триглицеридите понижават и HD1 холестеролът се повишава (= подобрен липиден профил). Освен това такива съединения могат също да понижават LDL холестерола, да понижават кръвното налягане и да противодействат на възпалителната атеросклероза. Поради това, че множество аспекти на T2D болестния синдром имат връзка с PPARa и PPARy, очаква се те да имат повишен терапевтичен потенциал в сравнение със съединенията, които вече са известни от нивото на техниката. Съединенията от настоящето изобретение освен това проявяват подобрени фармакологични свойства в сравнение с известните съединения.

Освен ако не е посочено друго следващите дефиниции са обяснени, за да илюстрират и да дефинират значението и обхвата на различните термини, които се използват за описване на тук представеното изобретение.

В това описание терминът “нисш” се използва за означаване на група, която се състои от един до седем, за предпочитане един до четири въглеродни атоми. Терминът “халоген” означава флуор, хлор, бром и йод.

Терминът “защитна група” се отнася до групи като например ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, силилни, или имино производни, които се използват за временно блокиране на реактивоспособността на функционалната група. Добре известни защитни групи са например t-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, флуоренилметилоксикарбонил или дифенилметилен, които могат да се използват за защита на амино групи, или нисш алкил, β-триметилсилил и β-трихлороетилни естери, които могат да се използват за защита на карбоксилните групи.

Терминът “алкил” самостоятелно или в комбинация с други групи се отнася до моновалентни наситени алифатни въглеводородни радикали с права или разклонена верига с един до двадесет въглеродни атоми, за предпочитане един до шестнадесет въглеродни атоми. Алкидните групи могат да бъдат субституирани например с халоген, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкокси-карбонил, NH2,1Ч(Н-нисш алкил) и/или N-(hhcui алкил)2.

Терминът “нисш алкил” самостоятелно или в комбинация с други групи се отнася до моновалентен алкилов радикал с права или разклонена верига с един до седем въглеродни атоми, за предпочитане един до четири въглеродни атоми. Този термин примерно също може да се отнася до радикали като метил, етил, п-пропил, изопропил, п-бутил, s-бутил, t-бутил и други подобни. Групата нисш алкил може да има субституенти, каквито са описани във връзка с термина “алкил”.

Терминът “алкокси” се отнася до групата R'-Ο-, където R' е алкил. Терминът “нисш алкокси” се отнася до групата R'-Ο-, където R' е нисш алкил. Примери за нисши алкокси групи са например метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и хексилокси.

Терминът “нисш алкенил” самостоятелно или в комбинация означава въглеводороден остатък с права или разклонена верига, която включва олефинова връзка, която има до 8, за предпочитане до 6, най-предпочитано до 4 въглеродни атоми. Примери за алкенилни групи са етенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и изобутенил. Предпочитаната от примерните групи е 2-пропенил.

Терминът “арил” се отнася до фенилна или нафтилна група, за предпочитане фенилна група, която евентуално може да бъде моно- или мулти-субституирана, поспециално моно- или ди-субституирана с халоген, хидрокси, CN, CF₃, NO₂, NH2, N(H-hhcih алкил), N(hhciii алкил )2, карбокси, аминокарбонил, нисш алакил, нисш алкокси, арил и/или арилокси. Предпочитани заместители са халоген, CF₃, нисш алкил и/или нисш алкокси.

Терминът “хетероарил” се отнася до ароматен 5- или 6-членен пръстен, който може да съдържа 1,2 или 3 атоми, избрани от азот, кислород и/или сяра, като например фурил, пиридил, 1,2-1,3- и 1,4-диазинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил, или пиролил. Терминът “хетероарил” освен това се отнася до бициклични ароматни групи, които съдържат 5- или 6-членни пръстени, в които един или два пръстена могат да съдържат 1,2 или 3 атоми, избрани от азот, кислород или сяра, например индол или хинолин, или частично хидрогенирани бициклични ароматни групи като индолил. Хетероарилната група може да има заместители, например каквито са описани по-рано във връзка с термина “арил”. Предпочитани хетероарилни групи са например тиенил и фурил, които могат евентуално да бъдат субституирани както е описано по-горе, за предпочитане с халоген, CF3, нисш алкил и/или нисш алкокси.

Терминът “фармацевтично приемливи соли” включва соли на съединенията с формула I с неорганични или органични киселини като хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, лимонена киселина, мравчена киселина, малеинова киселина, оцетна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, винена киселина, метанрулфонова киселина, р-трлуенсулфонова киселина и други подобни, които са нетоксични за живите организми. Предпочитани соли с киселини са формиати, малеати, цитрати, хидрохлориди, хидробромиди и метансулфонатни соли. Съединенията с формула I освен това образуват соли с фармацевтично приемливи основи като алкални соли, например натриеви и калиеви соли, соли на алкалоземни метали, например калциеви и магнезиеви соли и амониеви или субституирани амониеви соли, например триметил-амониеви соли. Терминът “фармацевтично приемливи соли” също се

отнася до такива соли.

Съединенията с формула I могат също да бъдат солватирани, например хидратирани. Солватирането може да се осъществи в процеса на получаването или може да бъде вследствие на хигроскопичните свойства на първоначалното безводно съединение с формула I (хидратиране). Терминът фармацевтично приемливи соли може също да включва и фармацевтично приемливи солвати.

Терминът фармацевтично приемливи естери на съединенията с формула I означава, че съединенията с обща формула I могат да бъдат изменени при функционалните групи така, че да се получат производни, които са способни да участват в обратна конверсия до изходните съединения in vivo. Примери за такива съединения включват физиологично приемливи и метаболитно лабилни естерни производни, като метоксиметилови естери, метилтиометилови естери и пивалоилоксиметилови естери. Освен това, всички физиологично приемливи еквиваленти на съединенията с обща формула I, подобно на метаболитно лабилните естери, които са способни да продуцират изходните съединения с обща формула I in vivo, влизат в обхвата на това изобретение.

По-детайлно например СООН групата на съединенията съгласно формула I могат да бъдат естерифицирани. Примери за такива подходящи естери са алкилови и аралкилови естери. Особено предпочитани са метилови и етилови естери. Други примери за фармацевтично приложими естери са съединения с формула I, където например хидрокси групата е естерифицирана. Примери за такива естери са формиати, ацетати, пропионати, бутирати, изобутирати. вадерати, 2-метилбутирати, изовалерати и Ν,Ν-диметиламиноацетати. Предпочитани естери са ацетати и Ν,Ν-диметиламиноацетати.

Предпочитани съединения с формула I са съединения съгласно формула 16

в която

R¹ е арил или хетероарил;

R², R³ и R⁴ независимо един от друг са водород, халоген, нисш алкил, или нисш алкокси, където поне един от R², R³ и R⁴ не е водород, или

R³ и R⁴ са свързани един за друг и образуват пръстен, заедно с въглеродните атоми, за които те са прикачени, и R³ и R⁴ заедно представляват -CH=CH-S-, -SH=CH-, -СН=СН-О-, -О-СН=СН-, -СН=СН-СН=СН-, или (СН₂)з_5 и R² има значенията, дефинирани по-горе.

R⁵ е нисш алкокси или

или техните фармацевтично приемливи соли.

В специално предпочитан вариант, настоящето изобретение се отнася до съединения с формула I, характеризиращи се с формула 1бб.

където R¹, R², R³, R⁴ R⁵ имат значенията, дефинирани по-горе, и техните фармацевтично приемливи соли. Формула 1бб означава, че асиметричният въглероден атом С* има S конфигурация съгласно с Cahn-Ingold-Plog-конвенцията. Освен това предпочитани са съединенията, както са дефинирани по-горе, където R¹ е фенил евентуално субституиран с 1 до 3 заместители, независимо избрани от

групата, състояща се от халоген, CF₃, нисш алкил и нисш алкокси, като несубституираният фенил е особено предпочитан. Също така съединенията, както са дефинирани по-горе, в които R¹ е тиенил, евентуално субституиран с 1 до 3 заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, CF₃, нисш алкил и нисш алкокси са предпочитани, като несубституираният тиенил е особено предпочитан. Съединенията с формула I, където R³ и R⁴ са свързани един за друг и образуват пръстен заедно с въглеродните атоми, за които са прикачени, и R³ и R⁴ заедно представляват -СН=СН-СН=СН-, a R² и R⁶ са водород, също са предпочитани. Такива съединения следователно съдържат следната половина:

Също така съединенията с формула I, където R³ и R⁴ са свързани един за друг и образуват пръстен заедно с въглеродните атоми, за които са прикачени, и R³ и R⁴ заедно представляват -CH=CH-S-, a R и R са водород, също са предпочитани. Такива съединения следователно съдържат следната половина:

3 4

Освен това съединенията както са дефинирани по-горе, където R , R и R независимо един от друг са водород, или нисш алкил са предпочитани, като тези, където R² и R³ са метил, a R⁴ е водород са особено предпочитани.Други специално предпочитани съединения с формула I са тези, в които R² е метил, и R³ и R⁴ са водород. Следващи специално предпочитани съединения с формула I са тези, в които R е метил, и R и R са водород. Специално предпочитани са тези съединения с формула I, в които R⁶ е водород.

Съединенията с формула I, в които R⁵ е нисш алкокси представляват предпочитан вариант на настоящето изобретение, с тези съединения, където R⁵ е метокси, етокси, пропокси, бутокси, изобутокси или хексилокси, които представляват специално предпочитан вариант. Други предпочитани съединения са тези, при които R⁵ представлява следният остатък:

— N

N

Ο

Предпочитани са съединенията съгласно формула I и техните фармацевтично приемливи соли. Специално предпочитани са съединенията с формула I. Предпочитан аспект на настоящето изобретение представляват съединенията съгласно формула I, където

R², R³ и R⁴ независимо един от друг са водород, халоген, нисш алкил или нисш алкокси, където поне един от R , R и R не е водород, или

R³ и R⁴ са свързани един за друг и образуват пръстен заедно с въглеродните атоми, за които са прикачени, и R³ и R⁴ заедно представляват -CH=CH-S-, -S-CH-CH-, СН=СН-О-, -О-СН =СН-. -СНСН-СН=СН-_ или -(СН2)з-₅-, и където R² има значенията, дефинирани по-горе;

R⁵ е нисш алкокси или

---NN

О

R⁶ е водород;

R⁷ е метил, η е 2;

при което връзката между въглеродният атом С^а и въглеродният атом С^ь е единична въглерод-въглеродна връзка;

и техните фармацевтично приемливи соли.

Предпочитани са съединенията с формула I, където R¹ е фенил или тиенил, евентуално субституиран с един или повече, за предпочитане един до три заместители, независимо избрани от трифлуорометил, арил, алкокси и халоген. Особено предпочитани са съединенията съгласно формула I, където R¹ е фенил или фенил, субституиран с 1 до 3 заместители, независимо избрани от алкокси и трифлуорометил.

Друг предпочитан аспект на настоящето изобретение са съединения с формула I, в която R², R³, R⁴ и R⁶ независимо един от друг са водород, хидрокси, нисш алкил или нисш алкокси, при което поне един от R², R³, R⁴ и R⁶ не е водород, или R³ и R⁴ са свързани един за друг и образуват пръстен заедно с въглеродните атоми, за които са прикачени, и R³ и R⁴ заедно представляват -CH^CH-S-, -S-CH=CH-, - СН=СН-О-, -О-СН=СН-, -СН=СН-СН=СН-, или -(СН₂)з_5-, и където R² и R⁶ имат значенията, дефинирани по-горе.

Особено предпочитани са съединенията съгласно формула I, където която R, R , R и R⁶ независимо един от друг са водород, хидрокси, нисш алкил или нисш алкокси, при което поне един от R², R³, R⁴ и R⁶ не е водород. Следващи предпочитани са съединенията с формула I, където R³ и R⁴ са свързани един за друг и образуват пръстен заедно с въглеродните атоми, за които са прикачени, и R³ и R⁴ заедно представляват-CH=CH-S-, -S-CH=CH-, - СНСН-О-, -О-СН=СН-, или -СН=СН-СН=СН-, и където R² и R⁶ имат значенията, дефинирани по-горе.Също така особено предпочитани са съединенията с формула I, където R⁶ е водород. Следващи предпочитани съединения съгласно формула I, са тези при които R и R са водород и R³ и R⁴ са свързани един за друг и образуват пръстен заедно с въглеродните атоми, за които са прикачени, и R³ и R⁴ заедно представляват -CH=CH-S- или -S-CH=CH-.

Особено предпочитани са съединенията съгласно формула I, където R³ и R⁴ заедно представляват -CH=CH-S-. Такива съединения следователно имат следната формула:

Друг предпочитан аспект на настоящето изобретение са съединенията съгласно формула I, в която R⁵ е нисш алкокси или

Специално предпочитани са тези съединения с формула I, в които R⁵ е нисш алкокси. Следващи специално предпочитани съединения с формула I са тези, в които R⁵ е метокси, етокси или пропокси.

Следващ предпочитан аспект на настоящата заявка са съединения с формула I, в която R⁷ е алкил. Специално предпочитани са тези съединения съгласно формула I, в които R⁷ е метил.

Също предпочитани са съединения с формула I, в които R е нисш алкил, поспециално метил.

Също предпочитани са съединения с формула I, в които R⁹ е водород. Следващи предпочитани са съединения с формула I, в които R⁹ е нисш алкил.

Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които R¹⁰ е фенил или фенил, субституиран с ниисш алкил. По-специално предпочитани са тези съединения с формула I, в които R¹⁰ е фенил.

Предпочитани са съединенията с формула I, в които η е 1. Следващи предпочитани съединения с формула I са тези, в които η е 2 или 3. Особено предпочитани са тези съединения с формула I, в които η е 2.

Съединенията с фоормула I могат да съдържат няколко асиметрични центрове и могат да се представят под формата на оптически чисти енантиомери, смеси от енантиомери като например рацемати, оптически чисти диастереоизомери, смеси от диастереоизомери, диастереоизомерни рацемати или смеси от диастереоизомерни рацемати. Оптически активните форми могат да бъдат получени например чрез

резолюция на рацематите, чрез асиметричен синтез или чрез асиметрична хроматография (хроматография с хирални адсорбенти или елуенти).

Терминът “асиметричен въглероден атом” (С*) означава въглероден атом с четири различни заместители. Съгласно Cahn-Ingolg-Prelog-конвенцията асиметричният въглероден атом може да бъде с “R” или “S” конфигурация.

Предпочитани са хиралните съединения с формула I, които се характеризират с

в която R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и η имат значенията, посочени първоначално.

Формула 1а означава, че при асиметричният въглероден атом С* ,Х/(СН2)п·-

(1а) има S конфигурация. Особено предпочитани са съединения съгласно формула 1а, в която R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ и η имат значенията, посочени първоначално и R⁵ означава нисш алкокси.

Предпочитани са съединенията с формула I, в която връзката между въглеродния атом С^а и въглеродния атом С^б е двойна въглерод-въглеродна връзка (с Е- или Ζ14 конфигурация, съгласно Cahn-Ingolg-Prelog-конвенцията). Следователно тези съединения имат следната формула (1с):

Предпочитана е Е-конфигурацията. Особено предпочитана е Z-конфигурацията.

Освен това, особено предпочитани са съединенията с формула I, в която връзката между въглеродния атом С^а и въглеродния атом С^Ь е единична въглерод-въглеродна връзка. Следователно тези съединения имат следващата формула (Id):

Предпочитани съединения с обща формула I са тези, които са избрани от следващата група:

1.2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-ил}- пропионова киселина

2. 2-етокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-ил}- пропионова киселина

3. 3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-ил}-2пропокси-пропионова киселина

4. 2-бутокси-З- {4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо [Ь]тиофен-7-ил} пропионова киселина

5. 2-изобутокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7ил}-пропионова киселина

6. 2-хексилокси-3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7ил}-пропионова киселина

7. 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-1-ил} пропионова киселина

8. 2-етокси-З - { 4-[2-(5 -метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-1 -ил} - пропионова киселина

9. 3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-1-ил}-2-пропокси- пропионова киселина

10. 2-бутокси-З -{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-1 -ил} - пропионова киселина

11. (8)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-

7-ил}-пропионова киселина

12. (8)-2-етокси-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7ил}-пропионова киселина

13. (8)-2-метокси-3 -{ 4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-1 -ил } - пропионова киселина

14. (8)-2-етокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-1-ил}- пропионова киселина

15.2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]- нафтален-1-ил}-пропионова киселина

16. 2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]- бензо[Ь]тиофен-7 -ил} -пропионова киселина

17. 3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}- пропионова киселина

18. 2-етокси-З - {3 -метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил} - пропионова киселина

19. 2-(2-бензоил-фениламино)-3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)- етокси]-фенил} -пропионова киселина

20. 2-(2-бензоил-фениламино)-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил} -пропионова киселина

21. (8)-2-метокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]етокси}-нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

22. (8)-2-етокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]етокси }-нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

23. 8)-2-метокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]етокси}-бензо[Ь]тиофен-7-ил)-пропионова киселина

24. 8)-2-етокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]етокси}-бензо[Ь]тиофен-7-ил)-пропионова киселина

25. (8)-3-{4-[2-(2-бифенил-4-ил-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси]-нафтален-1-ил}-2етокси-пропионова киселина

26. (8)-3-{4-[2-(2-бифенил-4-ил-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси]-нафтален-1-ил}-2пропокси-пропионова киселина

27. (8)-3-{4-[2-(2-бифенил-4-ил-5-метил-2-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7ил } -2-пропокси-пропионова киселина

28. (8)-3-{4-[2-(2-бифенил-4-ил-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси]-нафтален-1 -ил }-2метокси-пропионова киселина

29. (8)-3-{4-[2-(2-бифенил-4-ил-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси]-нафтален-1-ил}-2(2,2,2-трифлуоро-етокси)-пропионова киселина

30. (8)-3-{4-[2-(2-бифенил-4-ил-5-метил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7ил}-2-етокси-пропионова киселина

31. (8)-3-(4-{2-[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}бензо[Ь]тиофен-7 -ил)-2-метокси-пропионова киселина

32. (8)-3-(4-{2-[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}бензо[Ь]тиофен-7-ил )-2-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-пропионова киселина

33. (8)-3-(4-{2-[2-(3,5-диметил-фенил)-5-метил-изоксазол-4-ил]-етокси}- бензо[Ь]тиофен-7-ил)-2-метокси-пропионова киселина

34. (8)-3-(4-{2-[2-(3,5-диметокси-фенил)-5-метил-изоксазол-4-ил]-етокси}- бензо[Ь]тиофен-7-ил)-2-метокси-пропионова киселина

5. (S)-3 -(4-{2-[2-(3,5-диметил-фенил)-5-метил-изоксазол-4-ил]-етокси} -нафтален1 -ил)-2-метокси-пропионова киселина

6. рац- 3 -(4-{2-[2-(3,5 -дихлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси} бензо[Ь]тиофен-7 -ил)-2-метокси-пропионова киселина

7. рац-3 -(4- {2-[2-(3,5 -дифлуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси} бензо[Ь]тиофен-7 -ил)-2-метокси-пропионова киселина

8. рац-2-бутокси- 3 -(4- {2-(2-(3,5 -дифлуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси} бензо[Ь]тиофен-7 -ил )-2-метокси-пропионова киселина

39. рац-2-бутокси-3-(4-{2-[2-(3,5-диметокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}бензо[Ь]тиофен-7 -ил)-2-метокси-пропионова киселина

40. рац-2-бутокси-З -(4- {2-(2-(3,5-диметил-фенил)-5 -метил-оксазол-4-ил]-етокси} бензо[Ь]тиофен-7 -ил)-2-метокси-пропионова киселина

41. рац-3-(4-{2-[2-(3,5-дифлуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}бензо[Ь]тиофен-7 -ил )-2-етокси-пропионова киселина

42. рац-2-метокси-З -(4- {3 -[2-(4-метокси-фенил)-5 -метил-оксазол-4-ил]-пропокси} нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

43. рац-3-(4-{3-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-пропокси}-нафтален-1 ил)-2-метокси-пропионова киселина

44. рац-2-метокси-3-(4-{3-[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]пропокси}-бензо[Ь]тиофен-7-ил)-пропионова киселина

45. рац-2-етокси-З -(4- { 3 -[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]пропокси} -бензо[Ь]тиофен-7 -ил)-пропионова киселина

46. рац-3 -(4-(3 -[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-пропокси} -нафтален-1 ил)-2-изопропокси-пропионова киселина

47. (8)-2-метокси-3-(4-{3-[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]пропокси}-нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

48. рац-3-(4-{3-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-пропокси}бензо[Ъ]тиофен-7-ил)-2-метокси-пропионова киселина

49. рац-2-етокси-З -(4- { 3 -[2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-пропокси } нафтален-1 -ил)-прпопионова киселина

50. рац-2-етокси-З -(4- {3 -[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-пропокси} нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

51. рац-3-(4-{3-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-пропокси}-нафтален-1ил)-2-етокси-пропионова киселина

52. рац-3 -(4- {3 -[2-(4-изопропокси-фенил)-5 -метил-оксазол-4-ил]-пропокси} нафтален-1 -ил )-2-метокси-пропионова киселина

53. рац-3 -(4- {3 - [2-(3,5 -диметил-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-ртокси} бензо[Ь]тиофен-7-ил)-2-етокси-пропионова киселина

54. рац-3-(4-{3-[2-(3,5-диметокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}бензо[Ь]тиофен-7 -ил)-2-етокси-пропионова киселина

55. рац-2-етокси-3-(4-{3-[2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}бензо[Ь]тиофен-7-ил)-пропионова киселина

56. рац-2-метокси-3-(4-{3-[2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}бензо[Ь]тиофен-7-ил)-пропионова киселина

57. рац-2-етокси-З-(4-{3-[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси} бензо[Ь]тиофен-7 -ил )-пропионова киселина

58. рац-3-(4-{3-[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}- ф бензо[Ь]тиофен-7-ил)-2-метокси-пропионова киселина

59. рац-3-(4-{3-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-бензо[Ь]тиофен7 -ил )-2-етокси-пропионова киселина

60. рац-3 -(4- {3 -[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси }-бензо[Ь]тиофен-

-ил )-2-метокси-пропионова киселина

61. рац-2-етокси-З -(4- {3 -[2-(4-метокси-фенил)-5 -метил-оксазол-4-ил]-пропокси} нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

62. рац-2-етокси-3-(4-{3-[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-пропокси}нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

63. рац-3-(4-{3-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-пропокси}-нафтален-1ил)-2-етокси-пропионова киселина

64. рац-2-етокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}бензо[Ь]тиофен-7 -ил)-пропионова киселина

65. (8)-2-бут-3-енилокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]- етокси} -бензо[Ь]тиофен-7 -ил)-пропинова киселина

66. рац-3-(4-{3-[2-(4-изопропил-метил-оксазол-4-ил]-пропокси}-нафтален-1-ил)-2пропокси-пропионова киселина

67. рац-2-етокси-З -(4- {3 -[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-пропокси} нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

68. рац-3 -(4- {3 - [2-(3,5 -диметокси-фенил)-5 -метил-оксазол-4-ил]-етокси} бензо[Ь]тиофен-7 -ил)-2-изопропокси-пропионова киселина

69. (8)-3-(4-{3-[2-(3,5-диметокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}- бензо[Ь]тиофен-7-ил)-2-изопропокси-пропионова киселина

70. рац-3-(4-[3-[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-пропокси}- бензо[Ь]тиофен-7 -ил )-2-пропокси-пропионова киселина

71. рац-3-(4-[2-[2-(3,5-диметокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-нафтален-

-ил)-2-етокси-пропионова киселина

72. рац-3-(4-[2-[2-(3,5-диметокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-нафтален-

-ил)-2-пропокси-пропионова киселина

73. рац-3-(4-[2-[2-(3,5-диметокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-нафтален-

-ил)-2-изопропокси-пропионова киселина

74. рац-2-изопропокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]- етокси}-нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

75. 27-етокси-3-[2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}акрилова киселина

76. рац-2-етокси-3-[2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}пропионова киселина

77. 2(8)-етокси-3-[2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}- пропионова киселина

78. 2(К)-етокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}- пропионова киселина

79. 3-{2,3-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-27-етоксиакрилова киселина

80. рац-3-{2,3-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2- етокси-пропионова киселина

81.3-{2,6-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-22-етоксиакрилова киселина

82. рац-3 -{2,6-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил} -2етокси-пропионова киселина

83.2г-етокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензофуран-7-ил}акрилова киселина

84. 2Е-етокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензофуран-7-ил}- акрилова киселина

85. рац-2-етокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензофуран-7- ил}-пропионова киселина

86. рац-2-етокси-3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-2,3-дихидро- бензофуран-7 -ил} -пропионова киселина

87. 27-етокси-3 -{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензофуран-4-ил} - акрилова киселина

88. 2Е-етокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензофуран-4-ил}- акрилова киселина

89. рац-2-етокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензофуран-4- ил}-пропионова киселина

90. рац-2-етоокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-2,3-дихидробензофуран-4-ил} -пропионова киселина

91. рац-2-етокси-З - {7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индан-4-ил} - пропионова киселина

92. рац-2-етокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-5,6,7,8-тетрахидронафтален-1-ил} -пропионова киселина

93. рац-3-(4-{2-[2-(4-хлоро-фенил-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-бензо[Ь]тиофен-7- ил)-2-етокси-пропионова киселина

94. рац-2-етокси-3-(4-{2-[2-(4-флуоро-фенил-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}бензо[Ь]тиофен-7 -ил)-пропионова киселина

95. рац-2-етокси-3-(4-(2-[2-(2-етокси-4-флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]етокси}-бензо[Ь]тиофен-7-ил)-пропионова киселина

96. рац-2-етокси-З -(4- {2-[2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси} бензо[Ь]тиофен-7 -ил)-пропионова киселина

97. рац-2-етокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}- бензо[Ь]тиофен-7 -ил)-пропионова киселина

98. (8)-2-метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-

4-ил}-пропионова киселина

99. 27-етокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индан-4-ил}- акрилова киселина

100. (8)-2-метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1~индан-4-ил}- пропионова киселина

101. рац- 3-(4-{2-[2-)2-етокси-4-флуоро)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-нафтален-

-ил)-2-метокси-пропионова киселина

102. рац-2-метокси-3-(4-{2-[2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}нафтален-1-ил)-пропионова киселина

103. 22-етокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-4ил}-акрилова киселина

104. рац-2-етокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен4-ил}-пропионова киселина

105. рац-2-[1-метил-3-оксо-3-фенил-(2)-пропениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-бензо [Ь]тиофен-7 -ил} -пропионова киселина

106. рац-2-[1 -метил-3-оксо-3-(4-трифлуорометил-фенил)-(2)-пропениламино]-3-{4- [2-(5 -метил-2-фенил-оксазол-4-ил )-етокси] -бензо [Ь]тиофен-7 -ил} -пропионова киселина

107. рац-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофени-7-ил}-2[З-оксо-З-фенил-1 -трифлуорометил-(2)-пропениламино]-пропионова киселина

108. рац-2-етокси-3-{4-[2-(4-изопропил-фенил-5-метил-оксазол-4-илметокси]-

5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1 -ил}-пропионова киселина

109. рац-2-етокси-3[4-(5-мстил-2-фенил-оксазол-4-илметокси)-5,6,7,8-тетрахидронафтален-1 -ил]-пропионова киселина

110. рац-2-етокси-3-(4-{2-[2-(2-етокси-4-флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]етокси]-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

111. рац-2-етокси-3-(4-{2-[2-(4-флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси]-

5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

112. рац-2-етокси-3-(4-{2-[2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси]-

5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

113. рац-2-етокси-3-(4-{2-[-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]етокси]-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

114. рац-2-метокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-пропионова киселина

115. рац-2-метокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-пропионова киселина

116. рац-литиев 2-етокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил} -пропионат

117. рац-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2метокси-пропионова киселина

118. рац-3-{2-хидрокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2метокси-пропионова киселина

119. рац-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил )-2-(1 метил-3 -оксо-3 -фенил-(7)-пропенил амино )-пропионова киселина

120. рац-2-етокси-3-[4-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметокси)-бензофуран-7-ил]пропионова киселина

121. рац-2-етокси-3-[4-(5-метил-2-тиофен-2-ил-оксазол-4-илметокси)-бензофуран-7ил]-пропионова киселина

122. рац-2-етокси-3-{4-[2-(4-етил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси)бензофуран-7-ил]-пропионова киселина

123. рац-3-{4-[2-(4-терт-бутил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-бензофуран-7ил}-2-етокси-пропионова киселина

124. рац-2-етокси-З - {4-[2-(4-изопропокси-фенил)-5 -метил-оксазол-4-илметокси]бензофуран-7-ил} -пропионова киселина

125. рац-2-етокси-3-[4-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметокси)-2,3-дихидробензофуран-7-ил]-пропионова киселина

126. рац-2-етокси-З -[4-(4-етил-фенил-оксазол-4-илметокси)-2,3 -дихидробензофуран-7-ил] -пропионова киселина

127. рац-3-{4-[2-(4-трет-бутил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2,3-дихидробензофуран-7-ил}-2-етокси-пропионова киселина

128. рац-2-етокси-З - { 4-[2-(4-изопропокси-фенил)-5 -метил-оксазол-4-илметокси]-

2,3 -дихидро-бензофуран-7-ил} -пропионова киселина

129. рац-2-етокси-З - [2-метил-4-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметокси)-фенил]пропионова киселина

130. рац-2-етокси-З - [2-метил-4-(5-метил-2-тиофен-2-ил-оксазол-4-илметокси)фенил]-пропионова киселина

131. рац-2-етокси-3-{4-[2-(4-етил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2-метилфенил)-пропионова киселина

132. рац-3-{4-[2-(4-трет-бутил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2-метилфенил)-2-етокси-пропионова киселина

133. рац-2-етоокси-3-{4-[2-(4-изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2метил-фенил} -пропионова киселина

134. (8)-2-бут-3-ениилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил} -пропионова киселина

135. 3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2Z- етокси-акрилова киселина

136. рац-3-{4-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-бензофуран-7-ил}-

2-етокси-пропионова киселина

7. рац-3 - {4- [2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси] -2-метил-фенил} -2ф етокси-пропионова киселина

138. рац-3-{4-[2-(3,5-диметокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-бензофуран7-ил}-2-етокси-пропионова киселина

139. 27-етокси-3-[4-[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2метил-фенил}-акрилова киселина

140. рац-2-етокси-3-[3-метил-4-(2-фенил-оксазол-4-илметокси)-фенил]-пропионова киселина

141. (S)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил} -2пропокси-пропионова киселина

142. 22-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-акрилова киселина

143. 2Е-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-акрилова киселина

144. рац-3-{4-[2-(2-хлоро-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-2-метил-фенил}-

2-етокси-цропионова киселина

145. рац-3-{4-[2-(3-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2-метил-фенил}-2етокси-пропионова киселина

146. рац-2-етокси-3-{2-метил-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропокси]фенил}-пропионова киселина

147. рац-2-етокси-3-{4-[2-(4-флуоро-3-метил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-

2-метил-фенил}-пропионова киселина

148. рац-2- етокси-3-{4-[2-(2-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2метил-фенил}-пропионова киселина

149. рац-3-(4-{2-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-5,6,7,8- тетрахидро-нафтален-1 -ил)-2-етокси-пропионова киселина

150. рац-2-етокси-3-[4-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметокси)-нафтален-1 -ил]пропионова киселина

151. рац-2-етокси-3-[7-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметокси)-бензо[Ь]тиофен-4ил]-пропионова киселина

152. рац-2-етокси-3-{ 7-[2-(4-изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]бензо[Ь]тиофен-4-ил} -пропионова киселина

153. рац-2-етокси-3-(7-{2-[2-(2-етокси-4-флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]етокси} -бензо[Ь]тиофен-4-ил)-пропионова киселина

154. рац.З-(7-{2-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-бензо[Ь]тиофен-

4-ил)-2-етокси-пропионова киселина

155. рац-3-{7-[2-(4-трет-бутил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-бензо[Ь] тиофен-4-ил}-2-етокси-пропионова киселина

156. (8)-2-етокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}- пропионова киселина

157. (28)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2етокси-пропионова киселина

158. рац-2-етокси-З - { 3 -флу оро-4- [2-(5 -метил-2-фенил-оксаз ол-4-ил )-етокси]фенил}-пропионова киселина

159. рац-2-етокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-3-пропил- фенил} -пропионова киселина

160. (28)-2-етокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]- фенил}-пропионова киселина

161. (28)-2-етокси-3-{2-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси)фенил}-пропионова киселина

162. рац-2-изопропокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]- бензо [Ь]тиофен-7-ил} -пропионова киселина

163. (8)-2-изопропокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензо[Ь]тиофен-4-ил } -пропионова киселина

164. рац-3-{3-алил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-1-ил}-2етокси-пропионова киселина

Специално предпочитани съединения с формула I са избрани от групата, състояща се от:

2- метокси-З - {4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил )-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-ил}- пропионова киселина

3- {4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-ил}-2-пропокси- пропионова киселина (8)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7ил}-пропионова киселина (S)-(3 -{ 2-(2-(3,5 -диметокси-фенил)-5 -метил-оксазол-4-ил]-етокси} -бензо [Ь]тиофен7-ил)-2-метокси-пропионова киселина (8)-2-метокси-3-(4-{3-[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]пропокси}-нафтален-1 -ил)-пропионова киселина 27-етокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}акрилова киселина

2(8)-етокси-3 - {2-метил-4-[2-(5 -метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил} акрилова киселина

27-етокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензофуран-7-ил}пропионова киселина рац-2-[1-метил-3-оксо-3-фенил-(7)-пропениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-ил}-пропионова киселина

рац-3-[2-хидрокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2-метоксипропионова киселина рац-3 - {3 -метил-4-[2 -(5 -метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси] -фенил } -2-( 1 -метил-3 оксо-3 -фенил-(7)-пропениламино)-пропионова киселина рац-2-етокси-3-[2-метил-4-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметокси)-фенил]пропионова киселина рац-2-етокси-3-{4-[2-(4-изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2метил-фенил} -пропионова киселина (25)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенир}-2-етоксипропионова киселина, и (28)-2-етокси-3 - {3 -метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил} пропионова киселина.

Следващо предпочитано съединение е (8)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-ил}-пропионова киселина и неговите фармацевтично приемливи соли. Най-предпочитано е съединението (8)-2-метокси-

3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-ил}-пропионова киселина.

Съединенията с формула I могат да имат един или повече асиметрични въглеродни атоми и могат да съществуват под формата на оптически чисти енантиомери или като рацемати. Изобретението включва всички тези форми.

Високо се оценява факта, че съединенията с обща формула I от това изобретение могат да се получат като деривати при функционалните групи, при което се получават производни, които са способни in vivo да се трансформират обратно в изходното съединение.

Следващ аспект на настоящето изобретение е методът за получаване на съединения с формула I, който се характеризира с депротекцията на съединение с формула II

в която R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и η имат горепосочените значения, и PG е защитна група.

Настоящето изобретение също се отнася зо метод за получаване на съединения с формула I, както са дефинирани по-горе, който метод се характеризира с отделяне на защитната група в съединение с формула Па.

където R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имат значенията, дефинирани по-горе и PG е защитна група, и полученото съединение с формула I се превръща във фармацевтично приемлива сол.

Възможни защитни групи (ПГ) в съединенията с формула II са например нисш алкил, β-триметилсилилетилни и β-трихлороетилни естери, които могат да се използват за защита на съответната карбоксилна група. Нисши алкилни естерни защитни групи могат да бъдат отделени в присъствието на основа например LiOH или NaOH в разтворител като вода, етанол, тетрухидрофуран или диоксан, или в смес от такива разтворители, например при температури от порядъка на 10°С до 50°С. β-Трихлороетилната естерна защитна група може да бъде отделена в присъствието на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран, например при температура от порядъка на 20°С до 65°С. Методите за превръщане на съединение с формула I както е дефинирано по-горе, във фармацевтично приемлива сол са известни от нивото на техниката.

Изобретението също така се отнася до съединения с формула I както се дефинирани по-горе, и когато се получават съгласно метода, както е описано по-горе.

Както беше посочено съединенията с формула I от настоящето изобретение могат да се използват за лечение и/или профилактика на заболявания, които се модулират чрез PPARa и/или PPARy агонисти. Примери за такива заболявания са диабет, поспециално не-инсулинов зависим диабетен мелитус, повишено кръвно налягане, повишени липидни и холестеролни нива, атеросклеротични заболавяния и метаболитен синдром. Използването им като лекарствени средства за лечение и/или профилактика на неинсулинов зависим диабетен мелитус е предпочитано. Поради това изобретението се отнася също така и до фармацевтичните състави, които съдържат съединение, както е дефинирано по-горе, и фармацевтично приемливи носители и/или адювацти.

Освен това изобретението се отнася до съединения, както се дефинирани по-горе за използване като терапевтично активни субстанции, по-специално като терапевтично активни субстанции за лечение и/или профилактика на заболявания, които се модулират чрез PPARa и/или PPARy агонисти. Примери за такива заболявания са диабет, по-специално инсулино независим диабет мелитус,

повишено кръвно налягане, повишени липидни и холестеролни нива, атеросклеротични заболявания и метаболитен синдром, за предпочитане инсулино независим диабет мелитус.

Съгласно друг вариант изобретението се отнася до метод за лечение и/или профилактика на заболявания, които се модулират чрез PPARa и/или PPARy агонисти, който метод се състои в това, че съединение с формула I се прилага на хора или животни. Предпочитани примери за такива заболявания са диабет, поспециално инсулино независим диабет мелитус, повишено кръвно налягане, повишени липидни и холестеролни нива, атеросклеротични заболявания и метаболитен синдром, за предпочитане за лечение и/или профилактика на инсулино независим диебет мелитус.

Освен това изобретението се отнася до използването на съединенията, както са дефинирани по-горе за приготвяне на лекарствени средства за лечение и/или профилактика на заболявания, които се модулират чрез PPARa и/или PPARy агонисти. Предпочитани примери за такива заболявания са диабет, по-специално инсулино независим диабет мелитус, повишено кръвно налягане, повишени липидни и холестеролни нива, атеросклеротични заболявания и метаболитен синдром, за предпочитане за лечение и/или профилактика на инсулино независим диабет мелитус. Такива лекарствени средства съдържат съединението, както е дефинирано по-горе.

Съединенията с формула I могат да се получат чрез методите, описани по-долу, чрез методите, които са дадени в примерите и чрез аналогични методи.

Подходящите реакционни условия за всеки отделен реакционен стадий са известни за средния специалист в областта на техниката. Изходните материали са търговки достъпни или могат да бъдат получени чрез известни от нивото на техниката методи, например от патентни заявки WO 94/27995, WO 98/42704 и ЕР 1078923 и цитирани тук референции, и от референциите, които са цитирани в следващия текст.

Рацемати на съединенията с формула I (съединения 11 в схема 1, съединения 8 в схема 2, съединения рац-6 в схема 3), както и хиралните олефинови съединения с формула I с алкокси заместител R⁵ (съединение 11 в схема 1) могат да бъдат синтезирани съгласно методите, представени в схема 1, схема 2 и схема 3, или чрез аналогични методи.

Рацемати и оптически чисти аналози на съединения с формула I с амино замесетители R⁵ (съединение 6 в схема 3), могат да бъдат синтезирани съгласно методите, очертани в схема 3 или чрез аналогични методи.

Хомохирални съединения с формула I, в която алкокси заместителите R⁵ (съединение 8 в схема 4) могат да бъдат получени съгласно метода, представен в схема 4, или чрез аналогични методи.

Схема I, част I

a

Схема I, част II

Феноли 1 и/или алдехиди 6 са известни или могат да бъдат синтезирани чрез известни от нивото на техниката методи. Примери за възможни синтези на такива феноли и алдехиди са дадени в схеми 5-10. Арил-оксазолни съединения 2 (получени както е подчертано в схеми 11-12) се кондензират с феноли 1 или алдехиди 6 съгласно добре известни методи; ако R представлява хидроксилна група, например през Mitsunobu-реакция, с трифенилфосфин и ди-трет-бутил-, изопропил, или диетил-азидокарбоксилат като реактиви, реакцията на Mitsunobu за предпочитане се провежда в разтворител като толуен или тетрахидрофуран при температура на околната среда. Алтернативно ако R е халиден, мезилатен или тозилатен остатък, арил-оксазолните съединения 2 могат да реагират с феноли 1 или алдехиди 6 в разтворител като Ν,Ν-диметилформамид, ацетон или метил етил кетон в присъствието на слаба основа като цезиев или калиев карбонат при температура от порядъка на стайна температура до 140°С, за предпочитане около 50°С, така се получават етерните съединения 3 или алдехидите 5 (стадий а). Последните след това се подлагат на бромометилиране, например чрез третиране с триоксан и НВг, за предпочитане 62%-ов воден НВг, в инертен разтворител, за предпочитане дихлорометан, за предпочитане при 0°С, при което се получава високо реактивен, често нестабилен електрофил 4 (стадий б). Електрофилът 4 е подходящ за алкилиране на енолат на алкокси естери на оцетната киселина 7 (R¹¹⁼ нисш алкил), за предпочитане литиев енолат, получен при -78°С чрез третиране на 7 със силна ненуклеофилна основа като литиев диизопропиламид в инертен разтворител, например тетрахидрофуран. За да се повиши реактивоспособността на енолатния нуклеофил, за предпочитане реакцията се провежда в присъствието на косолвент, като хексаметилфосфорамид (НМРА) или 1,3-диметил-3,4,5,6тетрахидро-2-(1Н)-пиримидинон (DMPU) и се получават естерите 9 (стадий d). Алтернативно алдехидните съединения 5, които също така са достъпни чрез формилиране по Vilsmeier или чрез формилиране с дихлорометан метилов етер в присъствието на титанов тетрахлорид, за предпочитане в дихлорометан при температура между -78°C и температура на кипене разтворителя на обратен хладник (стадий с), реагира с енолат на алкокси естери оцетната киселина 7 (за предпочитане литиев енолат, пролучен при -7 8 °C чрез третиране на 7 със силна ненуклеофилна основа, например литиев диизопропиламид в инертен разтворител, например тетрахидрофуран), за предпочитане при температура около -78 °C, в разтворители катотетрахидрофуран, при което се получава алдолов продукт 8 като смес от диастереоизомери (стадий е). Отделянето на бензилната хидроксилна група в 8 с редуциращ агент, като триетилсилан в присъствието на Люисова киселина, например борен трифлуорид или протна киселина, като трифлуорооцетна киселина в подходящ разтворител като самата трифлуорооцетна киселина или дихлорометан между 0°С и 60°С, дава рацемични естери 9 (стадий f). Алтернативно алдехидите 5 могат да реагират с Wittig сол като (етокси-етоксикарбонил-метил)-трифенилфосфониев хлорид или (метокси-метоксикарбонил-метил)-трифенил-фосфониев бромид в разтворител като изопропанол, дихлорометан или тетрахидрофуран или тяхна смес в присъствието на основа като калиев карбонат или 1,8-диазабицикло[5.4.0]индец-7-ен (DBU), за предпочитане между 0°С и температура на кипене на разтворителя на обратен хладник, при което ре получават акрилови естери 10 като Е и/или Z изомери (стадий g). Хидрогениране на акриловите естери 10 като се използва паладий/въглерод като катализатор, за предпочитане при стайна температура и налягане от 1 атмосфера водород, в разтворители като метанол, тетрахидрофуран, оцетна киселина, дихлорометан и техни смеси, позволява да се получат рацемични естери 9 (стадий h). Хидрогениранета на съединенията, в които R³-R⁴ заедно с прикачения бензенов пръстен образуват бензофуранов остатък, може да се извърши като се използва удължено реакционно време, за да се получат съответните бензо-дихидрофуранови аналози. В съединенията, в които R³-R⁴ заедно с прикачения бензенов пръстен образуват бензотиофенов остатък, редукцията на ©двойната връзка за предпочитане се осъществява с магнезий в смес от разтворители като тетрахидрофуран/метанол при температура от стайна до температура на кипене на разтворителите на обратен хладник. Естерите 9 и 10 могат евентуално да бъдат хидролизирани съгласно стандартни процедури, например третиране с алкален хидроксид като LiOH или NaOH в смес от полярни разтворители като тетрахидрофуран/етанол/вода, което води до получаване на карбоксилни киселини 11 (стадий i).

Алдехидите 3 (евентуално носещи защитна функция) могат да бъдат получени от феноли 1 или защитени феноли 2 (вкарване на защитната функция за предпочитане на бензинов етер, стадий а), чрез известна реакция на формилиране, каквато е формилиране по Vilsmeier или формилиране чрез дихлорометил метилов етер в присъствието на титанов тетрахлорид за предпочитане в дихлорометан при температури между -78°С и температура на кипене на обратен хладник на разтворителя (стадий б). Алдехидите 3 после могат да реагират със сол на Wittig като (етокси-етоксикарбонил-метил)-трифенил-фосфониев хлорид или (метокси36 метоксикарбонил-метил)-трифенил-фосфониев бромид в разтворители като изопропанол, дихлорометан или тетрахидрофуран или техни смеси в присъствие на основа като калиев карбонат или 1,8-диазабицикло[5.4.0]индец-7-ен (DBU), за предпочитане при температури между 0°С и температура на кипене на обратен хладник на разтворителите, при което се получават акрилови естери 4 като Е и/или Z изомери (стадий с). Каталитичното хидрогениране на акрилови естери 4 с паладий въглерод в разтворители като метанол, етанол или тетрахидрофуран води до получаване на феноли 5 (стадий d). В случай когато R³ и R⁴ заедно образуват 9 прикачения бензенов пръстен бензотиофен или бензоферанов остатък, предпочитани са две процедури: в първата реакция дарената връзка ца остатъка от акриловия естер се редуцира с помощта на магнезий в смес от метанол и тетрахидрофуран при температура между стайна и температура на кипене разтворителите на обратен хладник. След това защитната група като бензилов етер се отцепва, например като се използва диметилсулфид и борен трифлуорид диетил етерат в разтворител като дихлорометан, при температура между стайна температура е температура на кипене на разтворителя на обратен хладник и се получават фенолни съединения 5. Тези после се кондензират с арилоксазоли 6 до етерни съединения 7 ( стадий е) като се използват добре известни процедури, описани в схема 1 за кондензацията на феноли 1 или 4-хидрокси-бензалдехиди 6 с арилоксазоли. Естерите 7 могат евентуално да бъдат осапунени до киселини 8 като се използват стандартни условия на алкална хидролиза (стадий f).

«ай

rac-4 or (S)-4

rac-6 or (S)-6 α-Амино естерите 4 могат да бъдат получени чрез i) трансформация на защитен глицинов естер, за предпочитане Ь[-(дифенилметилетилен) глицин етилов естер, в съответния енолат, за предпочитане литиев енолат, и за предпочитане при -78°С

чрез третиране със силна ненуклеофилна основа като литиев диизопропиламид в инертен разтворител като тетрахидрофуран; й) така полученият енолат реагира с бензилбромиди 1 (съединения 4 в схема 1), за предпочитане при -78°С и стайна температура, за предпочитане в присъствието на косолвент, които повишава реактивоспособността на нуклеофила, например хексаметилфосфорамид (НМРА) или 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)-пиримидинон (DMPU); iii) хидролиза на междинния имин с киселина, например разреден разтвор на хлороводород (стадий

а). Алтернативно алфа амино естерите 4 могат да бъдат получени от алдехидите 2 (съединения 5 в схема 1) чрез: i) кондензация с подходящ фосфоноглицин естер, например К-(бензилоксикарбонил)-алфа-фосфоноглицин триметилов естер в разтворители като дихлорометан или тетрахидрофуран в присъствието на основа като основа на Huenig при температура от порядъка на стайна температура до температура на кипене на обратен хладник на разтворителя, което води до получаване на карбамати 3, п) каталитично хидрогениране и депротекция на енамин карбаматите 3, като се използва например водород в присъствието на паладий-въглерод в разтворител като етил ацетат, тетрахидрофуран или метанол (стадий б, с). Оптически чисти алфа амино естери 4 (за предпочитане (8)-изомери) могат да се получат чрез следните стадии: 1) хроматографско разделяне на антиподи, като се използва препаративна хирална HPLC колона, или й) чрез каталитично хидрогениране на енамин карбаматите 3 в присъствието на родиеви катализатори, носещи хирални лиганди като 1,2-бис[(28,58)-2,5-диетилфосфолано]бензен (в сравнение с J. Am. Chem. Soc., 2000,122(16), 3830-3838), в разтворител като метанол, последвано от отделяне на Z-защитната група, като се използват стандартни реакционни условия, каквито са например хидрогенолиза с помощта на паладиев катализатор. После алфа амино естерите 4 се превръщат в енамини 5 чрез реакция с подходящи кетони в инертни разтворители като толуен, евентуално в присъствието на катализатор като р-толуен сулфонова киселина, и при температура на кипене на обратен хладник. В случай когато се използва 2-бензоилциклохексанон като кетонов компонент в инертен разтворител като анизол в присъствието на паладий-въглерод при температура около 180°С, образуването на енамин е последвано от ароматизиране (стадий d). Рац-енаминовите естери 5 или (S)-5 могат евентуално да бъдат осапунени до рац-киселини 6 или (S)-6, като се използват стандартни условия на алкална хидролиза (стадий е).

СХЕМА 4

Производни на хомохирална алфа алкокси фенил-пропионова киселина с формула 8 могат да бъдат получени съгласно метода, описан в схема 4 или чрез аналогични методи, известни от нивото на техниката.

Добре известното хирално помощно съединение, 2 [(8)-4-бензил-оксазолидин-2-он] кондензира с алкокси ацетил-хлорид 1 в присъствието на силна основа например пбутил литий в инертен разтворител като тетрахидрофуран при температури около -78°С до получаването на свързващия блок 3 (стадий а). След това последният се третира съгласно описаното в литературата [ Tetrahedron Asymmetry, 1999,10,13531367] с дибутилборен трифталат и третичен амин като триетиламин в дихлорометан до образуването на съответния борен енолат, който след това реагира при ниски температури с бензалдехиди 4 (съединения 5 в схема 1) и се получават съединения 5 (стадий б). В съединения 5 един от всички четири възможни стереоизомери силно доминира (стереохимията както е показано, без достатъчно доказателства). После бензилната хидроксилна група се отделя редуктивно както е описано за превръщането на съединения 8 до съединения 9 в схема 1 до получаването на предпоследното междинно съединение 6 (стадий с). Естерите 7 или киселинното съединение 8 могат на края за бъдат получени без рацемизиране чрез внимателна алкохолиза с натриев алкохолат в съответния алкохол като разтворител или в разтворител като тетрахидрофуран или диоксан при температури около 0°С (стадий

d) или чрез внимателна хидролиза с разредена NaOH в тетрахидрофуран/вода при 0°С (стадий е). Оптическата чистота на съединения 7 и 8 може да бъде определена чрез хирална HPLC или чрез 1 H-NMR-спектроскопия в присъствието на хирален разтворител като 1 -(9-антрил)-2,2,2-трифлуоро-етанол и при това се установява, че чистотата е висока във всички описани примерни случаи.

Феноли 1 и/или алдехиди 6 (схема 1), феноли 1 и/или защитени феноли 2 и/или защитени алдехиди 3 (схема 2) и оксазоли 2 (схема 1) са известни или могат да бъдат синтезирани чрез известни от нивото на техниката методи. Примери за възможен синтез на тези ключови междинни продукти са представени в схеми 5 до

12.

СХЕМА 5

НО

O'

*- HO

НС

4-Хидрокси-бензофурани 5 [Synthetic Communications, 1986,16 (13), 1635-1640; Helvetica Chimica Acta 1933,16,121-129] и 4-хидрокси-бензотиофени 8 [Jpn. Kokai Tokkyo Koho 2001,2001048876A2], са известни. Така циклохексан-1,3-дионите 1, които имат различни заместители R⁶ в 5-позиция могат да реагират с бромогроздена киселина в метанол в присъствието на основа като калиев хидроксид при температура между 0°С и темпераура на кипене на обратен хладник на метанол, последвано от третиране с хлороводородна киселина при около 100°С до получаването на фуран-карбоксилни киселини 3 (стадий а). Обработването на тези фуран-карбоксилни киселини 3 в инертен разтворител като декахидрб-нафтален в присъствието на акцептор на водорода като додецен и паладий-въглерод, за предпочитане при кипене на обратен хладник, води до получаване на карбоксибензофурани 4 (стадии б), които се декарбоксилират до бензофурани 5, например като се използва меден прах в хинолин при температура между 200°С и 240°С (стадий с). Третиране на 2-тиофенкарбоксалдехид 6 с подходящи винил-литиеви или винил-мегназиеви деривати в разтворители като тетрахидрофуран или 1,2диметокси-етан, за предпочитане при температура от порядъка на -78°С до стайна температура, последвано от третиране ин ситу с оцетен анхидрид, води до получаване на тиофени 7 с различни заместители R⁶ (стадий d). Третиране на тиофените 7 с въглероден моноксид, за предпочитане при налягане 20 до 60 bar, и паладиев катализатор като паладиев ацетат, или фосфин като трифенилфосфин в смеси от разтворители, които обикновено могат да съдържат оцетен анхидрид, триетиламин, толуен или тетрахидрофуран, за предпочитане при температура от порядъка на 100°С до 160°С, позволява след осапунване на ацетатната функция да се получат бензотиофени 8 (стадий е).

СХЕМА 6
	οχ Χ/°Η .	a I	1 / / Νχ h ,0 \ ь _	ο' 1	V / ΖΑ
ί	1	Ιί ПГ	>	(ιΤ
Br/hZ		Вг/Н^4^	J Br/H	Μ-
	1	2		3

2-Хидрокси-З-метокси-бензалдехид 1, евентуално субституиран с бром в позиция 5, може да бъде трансформиран в бензо[Ь]тиофен-7-ол или 5-бромо-бензо[Ь]тиофен-7ол 6. Тази последователност на реакцията може да се осъществи по аналогия с метода, описан в J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1983 (12), 2973-7.

За трансформацията на 2-хидрокси-З-метокси-бензалдехид в бензо [Ь]тиофен-7-ол, последният се третира с Ν,Ν-диметилтиокарбамоил хлорид в разтворител като тетрахидрофуран в присъствието на водна основа, например амин, за предпочитане при температура между 0°С и стайна температура, при което се получават тионокарбамати 2 (стадий а); следва термично преобразуване на съединения 2 без използване на разтворител, или за предпочитане в инертен разтворител като дифенилов етер при температура между 200°С и 280°С, което води до получаване на S-арилтио-карбамати 3 (стадий б); осапунване в разтворител като алкохол с основа, например натриев или калиев хидроксид, за предпочитане при стайна температура или температура на кипене на обратен хладник на разтворителя, което води до получаване на тиофеноли 4 (стадий с), реакция на тиофеноли 4 с натриев хлороацетат във вода или водно алкохолна смес в присъствието на основа като натриев или калиев хидроксид при температура от порядъка между стайна температура и температура на кипене на обратен хладник на разтворителите, после се получават бензотиофен-карбоксилни киселини 5 (стадий d); декарбоксилиране например в хинолин в присъствието на меден бронз при температури между 200°С и 240°С, последвано от разкъсване на метил етилната функция, например чрез третиране с водна бромоводородна киселина в оцетна киселина при кипене на обратен хладник, и на края се получават бензо[Ь]тиофен-7-оли 6 (стадий е). 7Хидрокси-бензофуран е известен и търговски достъпен както е описан в J. Med. Chem., 1987, 30 (1), 62-7. В подобна на по-горе описаната последователност 5бромо аналогът може да се получи от 2-хидрокси-З-метокси-бензалдехид 1 чрез реакция с етил хлоро-ацетат в разтворител като Ν,Ν-диметилформамид в присъствието на основа като калиев карбонат при температури между 60°С и 120°С, при което се получават бензофуран карбоксилни киселини 7 (стадий f). Декарбоксилиране както е описано по-горе и последващо етерно разцепване, за предпочитане с пиридин хидрохлорид при температури около 200°С, води до получаване на 5-бромо-7-хидрокси-бензофуран 8 (стадий g).

СХЕМА 7

1-Хидрокси-нафтален 1 и 2,3-прикачени феноли 2 с размер на пръстена 5,6 и 7 са търговски достъпни или са описани в литературата [ J. Am. Chem. Soc., 1988, 110(19), 6471-6480, US 2000,612397; РСТ 1999, W0099/10339]. Междинните продукти 3-бромо-1-хидрокси-нафтален 4, имат функционална активност, която позволява синтетични модификации в по-късен стадий, и могат да се получат от 3нитро-1-метокси-нафталени 3 [Monatsh. Chem. 1992,123 (6-7), 637-645], чрез добре известни процедури, каквато е редукция на нитро функцията, например хидрогениране в присъствието на паладиев катализатор, последвано от диазотиране, реакция на Sandmeyer и отцепване на метил етерната функция, води до получаване на 3-бромо-1-хидрокси-нафтален 4 (стадий а, б, с). 2,3-Прикачени карбоксилни киселини 5 са известни, техните 3-бромо аналози 6 също са известни или могат да бъдат получени чрез известни методи като бромиране на ароматното ядро [J. Org. Chem. 1978,43, (11), 2167-70; германска заявка DE 2633905 (1977) (стадий d). После тези 3-бромо-бензоени киселини могат да бъдат превърнати в съответните феноли 7 чрез известни методи като пълна редукция с бор до съответния алкохол, оксидиране чрез използване на Swem условия (оксалил хлорид/диметилсулфоксид/триетиламин в дихлорометан, при температура -78°С до стайна температура), до съответния алдехид, последвано от оксидиране по ВаеуегVilliger с 40% пероцетна киселина в оцетна киселина (стадий е, f, g).

СХЕМА 8

Бромо-метокси съединението 1, което се характеризира с наличието на присъединен хексахидропиранов пръстен е известно [Can. J. Chem. 1982, 60(16), 2093-8]. Отцепване на метокси етерната функция с пиридин хидрохлорид при температури около 200°С води до получаване на 3-бромо-фенил 2 (стадий а). Изомерният свързващ блок може да се получи както следва: карбоксилните киселини 3 [ патент US 5856529А (1999) могат да бъдат бромирани и се получава 3бромо-дериват 4 (стадий б), който може да бъде трансформиран до фенол 5 чрез последователност, аналогична на тази, описана за трансформацията на съединения

6 до съединения 7 в схема 7 (стадии с, d, е).
СХЕМА 9
	Ч Z4		R3Z4
		а ъ о
H/Prot. 7	ч	H/Prot. /	ч
	\вг		R6
	1		2

З-Бромо-феноли 1, евентуално носещи защитна група, могат да бъдат превърнати в аналогични феноли 2, имащи различни заместители R⁶, първо чрез трансформиране на бромо съединението в съответното арил-литиево производно (например като се използва алкил литиев реактив в разтворител като тетрахидрофуран, за

предпочитане при температура около -78°С), и след това последният се утаява с различни електрофили, като се използват известни от нивото на техниката методи, (стадий а). За синтеза на фенолите (R⁶=OH) арил литиевите съединения реагират с триметил борат при температура между -78°С и температура на кипене на обратен хладник на тетрахидрофуран, последвано от оксидиране с N-метил-морфолин Nоксид, за предпочитане при температура на кипене на обратен хладник на тетрахидрофурана. [сравни Synlett 1995 (09), 931-932]. Тези феноли 2 с R⁶= ОН могат да бъдат трансформирани до съответните етерни съединения чрез добре известни методи.

СХЕМА 10

Феноли 1 евентуално имащи защитна група, могат после да бъдат активирани функционално до феноли 2, които имат допълнителни субституиенти R, чрез известни методи на електрофилна ароматна субституция. В повечето случаи се образува смес от орто/пара-субституирани и орто/пара-дисубституирани продукти, чието съотношение зависи от конкретните условия на реакция. В такива случаи реакционните условия могат да бъдат оптимизирани така, че да се достигне възможно най-висок добив на моно-орто продукт, като евентуално сместа от продукти също може да бъде разделена на чисти изомери чрез известни методи като силика гел хроматография (стадий а). 4-Формилните съединения 3 могат да бъдат получени от феноли 1, евентуално имащи защитна група, чрез известни реакции на формилиране като Vilsmeier формилиране или чрез формилиране с дихлорометил метилов етер в присъствието на титанов тетрахлорид, за предпочитане в дихлорометан при температури между -7 8 °C и температура на кипене на обратен хладник на разтворителя (стадий б). 4-Формилните съединения 3 после могат отново да бъдат използвани като изходни продукти за известни методи на електрофилна ароматна субституция, което води до получаване на съединения 4, които имат допълнителен R² заместител (стадий с).

СХЕМА 11

Алдехидите 1 са търговски достъпни или са известни. Те се кондензират с дикетомонооксими 2 съгласно описаното в литературата [ Diels, О; Riley, К, Chem. Вег. (1915), 48, 897], в присъствието на силна киселина, най-типично солна киселина, в полярен разтворител като АсОН до получаването на оксазол-1М-оксиди 3 (стадий а). Следващо третиране с РОС1з в дихлорометан при кипене на обратен хладник води до получаване на съответните първични хлориди 4 [ Godo Y., Yamazaki, М., Hamana M.; Chem. Pharm. Bull., 1971, 19, 2050 (стадий б). Получените междинни продукти или се използват в този вид или се трансформират съгласно добре известни методи в съответните алкохоли или активирани алкохоли като мезилати или тозилати или в бромиди или йодиди, или на края се обработват чрез вн2-реакция с NaCN през нитрили 5 (стадий с), пълна хидролиза (стадий d) и редукция (стадий е), например с бор в тетрахидрофуран, до получаване на свързващите блокове 7.

4-Хлорометил-2-арил или 2-хетероарил-оксазоли 4 с R⁷ = водород за предпочитане се получават от съответните арил или хетероарил карбоксамиди и 1,3-дихлороацетон, както е описано например в Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000,10(17), 20412044.

СХЕМА 12

R4

N-yO

Г°

,° r4 cooh

OH

N-Ацил-глициновите естери 1 са известни и търговски достъпни, или могат да бъдат получени чрез стандартни процеси на N-ацилиране. Моно-алилирани естери 2 могат лесно да се получат чрез двойна депротонизация на 1 със силна ненуклеофилна основа като LiHMDS в апротичен разтворител като THF, обикновено при -78°С, последвано от третиране с алил бромид до селективно получаване на Салкилирани продукти 2 (стадий а). Стандартна хидролиза води до получаване на междинни киселини 3 (стадий б), които се трансформират, като се съблюдават добре установени известни литературни методи (J. Med. Chem. 1966, 39,3897), до съединения 4 (стадий с). Затварянето на пръстена до оксазол като се използват трифлуорооцетна киселина и трифлуоро-оцетен анхидрид като реактиви, води до получаване на ключовите междинни продукти 5 (стадий d), които на края се обработват чрез реакция с бромоводород до желаните алкохоли 6, например с 9BBN в THF и последващо окислително обработване с Н2О2 и NaOH (стадий е). Проведени са следните тестове, за да се определи активността на съединенията с формула I.

Обзорна информация за извършените изследвания може да се намери в Nichols J.S. et al., “Development of scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptorgamma ligand binding domain”, 1998, Anal Biochem. 275: 112-119.

Клонове на кДНК c пълна дължина за човешки PPARa и миши PPARy се получават чрез RT-PCT от човешка адипозна и миша кРНК от черен дроб, респективно, клонирани в плазмидни вектори и доказани чрез ДНК секвениране. Бактериални и бозайникови експресионни вектори се конструират, за да се получи глутатион-з-трансфераза (GST), и протеините на Gal4 ДНК свързващия домен фузионират към лигандните свързващи домени (L0D) на PPARy (аа 174 до 476) и PPARa (аа 167 до 469). За да се осъществи това, частите от клонираните секвенции, които кодират лигандно свързващите домени (LBD), се амплифицират от клоновете с пълна дължина чрез PCR и после се субклонират в плазмидните вектори pGEX4T2 (Pharmacia) и pFA-CMV (Stratagene). Крайните клонове се доказват чрез ДНК секвенционен анализ.

Индукцията, експресията и пречистването на GST-LBD фюзионните протеини се провежда в клетки на E.coli щам BL 21 (pLysS) чрез стандартни методи. (Current Prrotocols in Molecular Biology, Wiley, Ed., Ausubel et al.,)

Изследване на радиолигандното свързване Рецепторното свързване на PPARa е изпитано в ТКЕ10 (10 mM Tris-HCl, pH 8,50 тМ КС1,2тМ EDTA, 0.1 mg/ml BSA несъдържащ мастна киселина и 10 тМ DTT). За всяка 96 ямкова реакция се прибавя 2.4 ug еквивалент от GST-PPARa-LBD фюзионен протеин и радиолиганд, например 40000 dpm 2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3 - {4- [ 1,1 - дитритио-2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил )-етокс и]-фенил } пропионова киселина се инкубира в обем от 100 ul при стайна температура в продължение на 2 h. Свързаният лиганд се разделя от несвързания лиганд чрез разделяне в твърда фаза, като се използват MultiScreen пластини (Millipore), заредени с 80 ul SG25, съгласно указанията на производителя.

Рецепторното свързване на PPARy се изпитва при ТКЕ50 ( 50 mM tris-HCl, pH 8, 50 тМ КС1, 2тМ EDTA, 0.1 mg/ml несъдържащ мастна киселина BSA и 10 тМ DTT). За всяка 96 ямкова реакция се свързва еквивалент от 140 ng GST-PPARg-LBD фузионен протеин към 10 ug SPA подложки (Pharmaceutica Amersham) в краен обем от 50 ul чрез разклащане. Получената суспензия се инкубира в продължение на 1 h при стайна температура и после се центрофугира за 2 min при 1300 g. Супернатанта който съдържа несвързан протеин се разделя и полу сухите пелети, съдържащи обвитите е рецептор подложки се разтварят в 50 ul ТКЕ. За радиолигандното свързване се прибавят например 10000 прт2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[1,1дитритио-2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина в 50 ul, реакцията се инкубира при стайна температура в продължение на 1 h и се осъществява приблизително сцинтилационно преброяване. Всички изпитвания за свързването се осъществяват в 96 ямкови пластини и количеството на свързан лиганд се измерва на Packard TopCount, като се използва OptoPlates (Packard). Неспецифичното свързване се определя в присъствието на 10‘⁴ М небелязано

съединение. Кривите за доза- отговор се изготвят в три варианта в зависимост от стойностите на концентрацията от ΙΟ’¹⁰ М до ΙΟ^-4 М.

ЛуциФеразен транскрипционен репортерен генен анализ

Клетки от бъбрек на бебе хамстер (ВНК21 АТСС CCL10) растат в среда от DMEM, която съдържа 10% FBS пр и 37°С в атмосфера от 95%02:5%С0г. Клетките се отглеждат в 6 ямкови блюда при плътност от 10⁵ клетки/ямка и после периодично се трансфектират или с pFA-PPARg-LBD или с pFA-PPARa-LBD експресионни плазмиди заедно с pFR-luc репортерен плазмид (Stratagene) и експресионен плазмид, който кодира за секретиращата форма на алакална фосфатаза (SEAP) като нормализационна контрола. Трансфекцията се осъществява с реактив Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) съгласно предложения протокол. Шест часа след трансфекцията клетките се събират чрез обработка с трипсин и се зареждат в 96 ямкови блюда за по-нататъшно развитие при плътност 10⁴ клетки/ямка. След 24 h се дава възможност клетките да се утаяват, средата се отделя и се замества с 100 ul свободна от червен фенол среда, която съдържа тестваните съединения или контролни лиганди (крайно 0.1 % DMSO). Следва инкубиране на клетките за 24 h със субстанциите, 50 ul от супернатанта се отделят и се анализират за SEAP активност.(Roche Molecular Biochemicals). Остатъкът от супернатанта се изхвърля, прибавят се 50 ul PBS за клетка, последвано от един обем Luciferase Constant-Light Reagent (Roche Molecular Biochemicals), за да се лизират клетките и да се инициира луциферазната реакция. Луминенсценцията за SEAR и за луциферазата се определя в Packard TopCount. Луциферазната активност се нормализира до SEAP контролата и транскрипционалната активност в присъствието на тестваната субстанция се изразява като допълнително активиране на инкубираните клетки в отсъствието на субстанция. Стойностите на ЕС50 се изчисляват като се използва XL пригодена програма (ID Buisiness Solutions Ltd, UK).

Съединенията от настоящето изобретение показват стойности за IC50 от 0.1 пМ до тМ, за предпочитане 1 пМ до 10 тМ, по-специално 1-3500 пМ, още попредпочитано 1-500 пМ за PPARa и PPARy. Освен това съединенията показват стойности за ЕС₅₀ от 0.1 пМ до 50 тМ, за предпочитане от 1 пМ до 10 тМ, попредпочитано 1-3500 пМ, по-специално 1- 500 nM PPARa и PPARy.

	PPARa 1С50	PPARy IC50	PPARa EC50	PPARy EC50
Пример 1	117 nmol/1	46 nmol/1	27 nmol/1	94 nmol/1
Пример 2	21.7 nmol/1	6.6 nmol/1	13 nmol/1	21 nmol/1
Пример 7	114 nmol/1	113 nmol/1	17 nmol/1	68 nmol/1
Пример 11	38.2 nmol/1	18.8 nmol/1	50 nmol/1	21 nmol/1
Пример 48	nd.	3170 nmol/1	8 nmol/1	464 nmol/1
Пример 83	109 nmol/1	25 nmol/1	746 nmol/1	188 nmol/1
Пример 106	259 nmol/1	112 nmol/1	138 nmol/1	501 nmol/1
розиглитазон	неактивен	465 nmol/1	неактивен	25 nmol/1

Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли и естери могат да бъдат използвани като лекарствени средства, например под формата на фармацевтични препарати за ентерално, парентерално или локално приложение. Те могат да се прилагат например перорално под формата на таблетки, обвити таблетки, драже, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии, ректално например под форма на супозитории, парентерално например под формата на инжекционни разтвори или инфузионни разтвори, или локално под формата на унгвенти, кремове или масла.

Получаването на фармацевтичните препарати може да се осъществи чрез методи, които са добре известни на специалиста в областта, и се състоят в това, че кое да е от описаните съединения с формула I и техните фармацевтично приемливи соли се смесват в галенично приложима форма заедно с подходящи, нетоксични, инертни, терапевтично съвместими твърди или течни помощни вещества, и по желание и обичайните фармацевтични адюванти.

Подходящи помощни вещества са не само неорганични материали, но също и органични помощни материали. Така например лактоза, царевично нишесте или негови деривати, талк, стеаринова киселина или нейните соли могат да бъдат използвани като помощни материали за таблетки, обвити таблетки, драже и твърди желатинови капсули. Подходящи помощни материали за меки желатинови капсули са например растителни масла, восъци, мазнини и полу твърди и течни полиоли (в зависимост от природата на активната съставка обаче не са необходими помощни вещества в случая на меки желатинови капсули). Подходящи помощни материали за приготвянето на разтвори и сиропи са например вода, полиоли, захароза, инвертна захар и други подобни. Подходящи помощни материали за инжекционни разтвори са например вода, алкохоли, полиоли, глицерол и растителни масла. Подходящи помощни материали за супозитории са например природни или втвърдени масла, восъци, мазнини и полутвърди или течни полиоли. Подходящи помощни вещества за локални препарати са глицериди, полу синтетични и синтетични глицериди, хидрогенирани масла, течни восъци, течен парафин, течни мастни алкохоли, стероли, полиетилен гликоли и целулозни деривати.

Като фармацевтични адюванти могат да се използват стабилизатори, консерванти, умокрящи и емулгиращи вещества, агенти, подобряващи консистенцията, вещества, подобряващи вкуса, соли за променяне на осмотичното налягане, буферни вещества, солубилизатори, оцветители и маскиращи агенти и антиоксиданти. Дозировката на съединенията с формула I може да варира в широки граници в зависимост от заболяването, което се третира, възрастта и индивидуалното състояние на пациента и от начина на приложение, и естествено ще бъде пригодено към индивидуалните изисквания за всеки специален случай. При възрастни пациенти дневната дозировка от около 1 mg до около 1000 mg, по-специално около 1 mg до около 100 mg е предпочитана. В зависимост от дозировката подходящо е дневната доза да се прилага в няколко единични дози.

Фармацевтичните препарати подходящо съдържат около 0.5 до 500 mg, за предпочитане от 0.5 до 100 mg от съединението с формула I.

Следващите примери илюстрират настоящето изобретение по-детайлно. Все пак те нямат за цел да ограничават по никакъв начин обхвата на защита.

ПРИМЕРИ

Съкращения пВигВОТГ =дибутилборен трифталат, Ьг.= широк, DBAD= ди-трет-бутил азидокарбоксилат, DBU= 1,8-диазабицикло[5,4.0]ундец-7-ен, ОЕАО=диетил азидокарбоксилат, 01АО=диизопропил азидокарбоксилат, DMPU= 1,3-диметил-

3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)-пиримидинон, ед=еквиваленти, HPLC= високо ефективна тънкослойна хроматография, LDA= литиев диизопропиламид, РОС1₃= фосфорен оксихлорид, quint.= квинтет, ЯТ=стайна температура, sept=cenreT, зех=сектет, THF= тетрахидрофуран

ПРИМЕР 1

А) 2-Метокси-3-{4-Г2-(5-метил-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-бензо|Ъ1тиоФен-7-ил}пропионова киселина етилов естер

LDA се получава чрез прибавяне през спринцовка 1.0 ml nBuLi (1.5 М в хексан) към разтвор на 0.162 g,l .6 mmol диизопропиламин в 3 ml абсолютен THF при -5°С. След охлаждане до -78°С се прибавят 0.177 g, 1.50 mmol метоксиоцетна киселина етилов естер, разтворен в 1 ml абсолютен THF и сместа се поддържа така за 15 min при тази температура, за да се осигури пълната депротонизация. След това се прибавят 0.343 g, 0.80 mmol 4-[2-(7-бромометил-бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-етил]-5метил-2-фенил-оксазол, разтворен в 5 ml абсолютен THF, и после се прибавят 3 ml DMPU. След разбъркване за 15 min при температура на сух лед и 30 min при 0°С, реакционната смес се излива в натрошен лед, екстрахира се двукратно с етил ацетат, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява до сухо. Подлага се на флаш хроматография (SiO₂, хексан/етил ацетат=75/25) и след кристализация от хексан при 0°С се получават 0.206 g от цитираното съединение като бяло твърдо вещество, т.т. 59-61 °C.

MS: 465.1 (М)+, 348.0,186.0

NMR: (CDCI3,1H, δ, TMS), 1.21 (t, >7,3H), 2.43 (s, 3H), 3.09 (t, >6.5,2H), 3.15-3.3 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.17 (q, J=7,2H), 4.40 (t, >6.5,1H), 6.74 (d, >8, 1H), 7.12 (d, >8.5,1H), 7.32 (d, >5.5, 1H), 7.42-7.50 (m, 4H), 8.01 (br d, >8,2H).

б) 2-Метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь1тиофен-7ил}-пропионова киселина

Разтварят се 0.184 g, 0.40 mmol 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-ил}-пропионова киселина етилов естер в 1 ml THF/MeOH 1:1 и се третира с 0.670 ml 3N NaOH. Реакционната смес се поддържа цяла нощ при стайна температура и после се утаява като се излива върху натрощен лед/НС1. Двукратно екстрахиране с етил ацетат, промиване с вода, сушене над натриев сулфат и изпаряване на разтворителите води до получаване на суров продукт, който се пречиства чрез кристализация от етил ацетат/хексан до 0.158 g добив на цитираното съединение като бяло твърдо вещество, т.т. 121-122°С.

ISP: MS: (M+Na)+ 460.3, (МН)⁺ 438.3

Щеш’¹): 3078,2922,2853,1737,1653, 1554,1462,1378,1341,1272,1185, 1125, 1064,1025,719, 688.

NMR: (DMSO-d6, 1H, δ, TMS) 2.40 (s, 3H), 3.02 (t, >6.5, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.13 (dxd, >5, >14.5,1H), 3.20 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.34 (t, >6.5,2H), 6.89 (d, >8,1H), 7.15 (d, >8,1H), 7.39 (d, >5.5, 1H), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.63 (d, J-5.5,1H), 7.92 (br d, >8,2H), 12.8 (brs, 1H).

ПРИМЕР 2

2-Етокси-3-{4-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-бензо[Ь]тиофен-7-ил}пропионова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогичен начин на пример 1, но като се използва в стадий а) етоксиоцетна киселина етилов естер, вместо метокси производното, и се получава като бели кристали, с т.т. 147-158°С.

ISP MS: (M+Na)+ 474.2, (М+Н)+ 452.4

NMR: (DMSO-d6, 1Н δ, TMS) 0.99 (t, >7, ЗН), 2.39 (s, ЗН), 3.02 (t, >6.5, 2H), 3.003.10 (m, 1H), 3.12 (dxd, >5, >14.5, 1H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.48-3.58 (m, lH),4.12(m,

1Н), 4.35 (t, J=6.5,2H), 6.90 (d, J=8,1H), 7.15 (d, J=8,1H), 7.39 (d, J=5, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.63 (d, J=5.5,1H), 7.91 (br d, J=8,2H), 12.7 (br s, 1H).

ПРИМЕР 3

- {4-[2 -(5 -Метокси-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси] -бензоГЬ1тиофен-7 -ил} -2пропокси-пропионова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогичен начин на пример 1, но като се използва в стадий а) пропоксиоцетна киселина етилов естер, вместо метокси производното, и се получава като почти бяло вещество, т.т. 106-109°С.

ISP MS: (М+К)⁺ 504.2, (M+Na)⁺ 488.2, (М+Н)⁺ 466.3

ПРИМЕР 4

2-Бутокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензоГЬ1тиофен-7-ил}пропионова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогичен начин на пример 1, но като се използва в стадий а) бутоксиоцетна киселина етилов естер, вместо метокси производното, и се получава като почти бяло вещество, т.т. 123°С. (с разпадане) MS. (М-Н)’ 478.3

ПРИМЕР 5

2-Изо6угокси-3-14-[2-(5-метил-2-Фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-бензоГЬ]тиосЬен-7ил)-пропионова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогичен начин на пример 1, но като се използва в стадий а) изобутоксиоцетна киселина етилов естер, вместо метокси производното, и се получава като почти бяло вещество, т.т. 102°С. (с разпадане) MS: (М-Н)' 478.3

IR(cm-l): 2924,2853,1737, 1653,1555, 1461,1384,1342,1271,1174,1121,1030, 718, 689.

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS) 0.78,0.78 (2xd, J=7, 2x3H), 1.75 (septett, J= 7, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.06 (t, J=6.5, 2H), 3.00-3,10 (m, 1H), 3.19 (dxd, J=8, J=14.5,1H), 3.27 (m, 1H),

3.36 (dxd, J=4.5, J=14.5,1H), 4.24 (m, 1H), 4.37 (t, J=6.5,2H), 6.74 (d, J=8,1H), 7.15

(d, J=8,1H), 7.32 (d, J=5.5,1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.48 (d, J=5.5,1H), 7.98 (br d, J=8, 2H), 9.5 (много широк, s, 1H).

ПРИМЕР 6

2-Хексилокси-3-{4-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-бензо[Ь1тиофен-7ил}-пропионова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогичен начин на пример 1, но като се използва в стадий а) хексилоксиоцетна киселина етилов естер, вместо метокси производното, и се получава като светло жълто вещество, т.т. 79-82°С.

ISP MS: (М+К)+ 546.1, (M+Na)⁺ 530.2, (М+Н)+ 508.4

ПРИМЕР 7

а] 4-[2-(4-Бромометил-наФтален-1-илокси)-етил1-5-метил-2-фенил-оксазол Разтварят се 0.494 g, 1.50 mmol 5-метил-4-[2-нафтален-1-илокси)-етил]-5-метил-2фенил-оксазол под атмосфера от азот в 6 ml CH2CI2 и после се охлажда до 0°С.

Прибавят се 0.455 ml 62% воден НВг, последвано от 58 mg, 0.644 mmol, 1.29 еквивалента триоксан. След 2 h се прибавят допълнително 0.455 ml, 62% воден НВг и разбъркването продължава общо 5 h при постоянен контрол на температурата. Реакционната смес после се разрежда с CH2CI2, промива се с наситен разтвор на NaHCO₃, водният слой се екстрахира еднократно с CH2CI2 и обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и се изпаряват до сухо. При това се отделят 0.70 g суров продукт от цитираното съединение, което в този вид се използва в следващия стадий. Продуктът е твърде нестабилен и не може да бъде пречистен чрез колонна хроматография на силика гел, той също се разпада лесно върху TLC-пластини.

Б) 2-метокси-3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси-нафтален-1-ил}пропионова киселина етилов естер

LDA се получава чрез прибавяне със спринцовка 1.0 ml nBuLi (1.5 М хексан) към разтвор на 0.162 g, 1.6 mmol диизопропиламин в 3 ml абсолютен THF при -5°С. След охлаждане до -78°С се прибавят 0.177 g, 1.50 mmol метоксиоцетна киселина, разтворена в 1 ml абсолютен THF и сместа се поддържа за 15 min при тази

температура докато се осигури пълната депротонизация. След това се прибавят 0.38 g, < 0.90 mmol суров 4-[2-(4-бромометил-нафтален-1-илокси)-етил]-5-метил-2фенил-оксазол (получен както е описано по-горе за 1 mmol), разтворен в 6 ml абсолютен THF, последвано от 3 ml DMPU. След като се разбърква за 15 min при температура на сух лед, и 30 min при 0°С, реакционната смес се излива върху натрошен лед, екстрахира се двукратно с етил ацетат, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява до сухо. Подлага се двукратно на флаш хроматография (S1O2, хексан/етил ацетат 74:26, после 76:24) и се получават 0.145 g от цитираното съединение като безцветно масло.

MS: 459.2 (М)+, 386.1,342.1

С) 2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-наФтален-1 -ил}пропионова киселина

Разтварят се 0.137 g, 0.298 тто12-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-нафтален-1-ил}-пропионова киселина етилов естер в 2 ml THF/EtOH= 1:1 и се третира с 0.745 ml 2N NaOH. Реакционната смес се поддържа в продължение на 24 h при стайна температура и после се охлажда чрез изливане върху натрошен лед/HCl. После двукратно се екстрахира с етил ацетат, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителите се изпаряват, при което се отделя суров продукт от 0.076 g от цитираното съединение като бяло вещество, т.т. 128-130°С. MS: (М-Н)- 430.5

IR (cm'¹): 2924,2854,1733, 1650,1585,1553,1460,1381,1343,1270,1249,1165, 1112, 1094, 1026, 766,714, 692.

NMR: (DMSO-d6,1Н, δ, TMS), 2.42 (s, ЗН), 3.08 (t, >6,2H), 3.17 (s, 3H), 3.19 (dxd, 1H), 3.36 (dxd, >5, >14 5,1H), 3.96 (m, 1H), 4.38 (t, >6.5, 2H), 6.94 (d, >8,1H), 7.26 (d, >8,1H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.57 (t, >7,1H), 7.92 (br d, >8,2H), 8.01 (d, >8.5,1H), 8.18 (d, >8,1H), 12.8 (br s, 1H).

ПРИМЕР 8

2-Етокси-З -{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-1 -ил } пропионова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 7, но като се използва в стадий б) етоксиоцетна киселина етилов естер вместо метокси производното и се получават почти бели кристали, т.т. 105-108°С.

MS: (М)+ 445.3

ПРИМЕР 9

3- {4-[2-(5-Метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-1-ил}-2-пропоксипропионова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 7, но като се използва В стадий б) пропоксиоцетна киселина етилов естер вместо метокси производното ц се получават бели кристали, т.т. 103-105°С.

MS: 459.2 (М)+, 415.2,372.2,342.1.

ПРИМЕР 10

2-Бутокси-3-Г4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-нафтален-1-ил}пропионова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 7, но като се използва в стадий б) бутоксиоцетна киселина етилов естер вместо метокси производното и се получават бели кристали, т.т. 88-90°С.

MS: (М-Н)’, 472.2

ПРИМЕР 11

a)(S)-4-6eH3mi-3-((2S, ЗЮ-3-хидрокси-2-метокси-3-{4-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-

4- ил)-етокси1-бензоГЬ]тиофен-7-ил}-пропионил)-оксазолидин-2-он

Разтварят се 0.249 g, 1.00 mmol (8)-4-бензил-3-метоксиацетил-оксазолидин-2-он под атмосфера от аргон в 2.5 ml абсолютен CH2CI2 и се третира с 0.167 ml, 1.2 еквивалента триетиламин. След охлаждане до -78°С бавно се прибавят 1.1 ml, nBu2BOTf (1М разтвор в CH2CI2), и образуването на енолборинат позволява да се осъществи процеса в продължение на 50 min при -78°С и за още 50 min при 0°С. След повторно охлаждане се прибавя разтвор на 0.363 g, 1.0 mmol 4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-карбалдехид в 3.5 ml абсолютен CH2CI2, като прибавянето са прави чрез прикапване през фуния и сместа се държи при -78°С за 30 min и за още 60 min при 0°С. Сместа се излива върху натрошен лед, двукратно се екстрахира с етил ацетат, промива се с разсол и вода, суши се над магнезиев сулфат, разтворителите се изпаряват, подлага се на флаш хроматография (силика гел, хексан/етил ацетат 7/3) и се отделят 0.259 g от цитираното съединение като светло жълта ляна. Според даднните от NMR един от четирите изомери е силно преобладаващ. Конфигурацията примерно се определя като 2S,3R, съгласно Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353.

б) (8)-4-бензил-3-(28)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1бензоГЬ1тиофен-7-ил}-пропионил)-оксазолидин-2-он

Разтварят се 0.255 g, 0.42 mmol от гореполученото съединение (8)-4-бензил-3((28,ЗР)-3-хидрокси-2-метокси-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензо[Ь]тиофен-7-ил}-пропионил)-оксазолидин-2-он в 2.2 ml трифлуорооцетна киселина, третира се при 0°С с 0.663 ml, 10 еквивалента триетилсилан и после се държи в продължение на 3 h при стайна температура, докато TLC даде индикации за пълно консумиране на изходния материал. Реакционната смес после се излива върху натрошен лед/етил ацетат/МаНСО₃, органичният слой се промива с вода и разсол (pH на водната фаза ~ 8), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо. След флаш хроматография (S1O2, хексан/АсОЕ1= 7:3) се отделят 0.196 g от цитираното съединение като безцветна пяна.

MS: 596.4 (М)+, 564.3, 348.2

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS) 2.39 (s, ЗН), 2.78 (dxd, J=9.5, >13.5,1Н), 3.05 (t, >6.5, 2H), 3.25-3.31 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 3 91 (t, >8, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.37 (t, >6.5, 2H),

4.42 9m, 1H), 5.42 (t, >6.5,1H), 6.75 (d, >8,1H), 7.17-7.4 (m, 7H), 7.40-7.46 (m, 4H),

7.98 (br d, >8,2H).

cl (8)-2-Метокси-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь1тиофен-7ил}-пропионова киселина

Разтварят се 0.195 g, 0.32 mmol от гореполучения (8)-4-бензил-3-((28)-2-метокси-3{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-ил}-пропионил)оксазолидин-2-он в 2.25 ml THF и се третират с 0.81 ml, 2.5 еквивалента IN NaOH.

Реакционната смес се държе при 0°С и развитието на хидролизата се проследява чрез TLC. След 1 h реакционната смес се охлажда чрез изливане върху натрошен лед/НС1. Екстрахира се двукратно с етил ацетат, промива се с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат, и след изпаряване на разтворителите се отделя суров продукт, който се пречиства чрез двукратно прекристализиране от етил ацетат/ хексан до отделяне на хирално допълнително вещество. При това се получават

0.102 g цитираното съединение като бяло вещество, т.т. 118-120°С. Енантиомерният излишък се преценява според данните от 1H-NMR в присъствието на голям излишък от оптически чист трифлуорометил-антрил-етанол в количество >95%. Съгласно хиралната HPLC (Chiralpak-AD) той е в количество до 99.3%.

MS: 436.3 (М-Н)’, 404.3

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS) 2.40 (s, ЗН), 3.06 (t, J=6.5,2Н), 3.20 (dxd, 1=7.5, J=14.5, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.36 (dxd, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.36 (t, J=6.5, 2H), 6.74 (d, J=8,1H), 7.15 (d, J=8,1H), 7.32 (d, J=5.5, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.48 (d, J=5.5,1H), 7.97 (br d, J-8,2H), СООН много широка.

ПРИМЕР 12 (8)-2-Етокси-3-[4-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-бензо[Ь]тиофен-7-ил}пропионова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 11, като в стадий а) се използва (8)-4-бензил-3-етоксиацетил-оксазолидин-2-он вместо метокси производното, и се получава като бели кристали с т.т. 133-134°С (с разпадане). Съгласно хиралната HPLC на съответния метилов естер (Chiracel-ODH) енантиомерният излишък достига до >99%. Съединението е химически онечистено с малки количества от допълнително хирално производно.

MS: (М-Н)’ 450.3

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS) 1.09 (t, J=7, ЗН), 2.40 (S, ЗН), 3.07 (t, J=6.5,2H), 3.18 (dxd, J=4.5, J=14.5,1H), 3.33-3.39 (Μ, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.37 (t, J=6.5,2H), 6.74 (d, J=8,1H), 7.15 (d, J=7.5,1H), 7.32 (d, J=5.5,1H), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.48 (d, J=5.5,1H), 7.98 (br d, J=8,2H), СООН много широка

ПРИМЕР 13 (8)-2-Метокси-3-{4-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-1-ил}пропионова киселина

Цитираното съединение се получава аналогично на пример 11, но като се използва в стадий а) 4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-1-карбалдехид вместо 4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-карбалдехид и се получава като бели кристали с т.т. 132-133°С. Излишъкът от енантиомер се отчита съгласно 1H-NMR в присъствието на голям излишък от оптически чист трифлуорометил-антрил-етанол в количество от >95%. Съгласно данните от хиралната HPLC (Chiralpak-AD) количеството му е до 99.4%. Съединението е химически онечистено с малки количества от допълнително хирално производно. MS: (М-Н)- 430.4

IR(cm-l): 2926,2854,1773,1650,1585,1552,1461,1381,1343, 1270, 1249, 1164, 1110,1095,1026, 766,714,693.

NMR: (CDCI3, 1Н, δ TMS) 2.42 (s, ЗН), 3.12 (t, J=6,2H), 3.24 (s, 3H), 3.26 (dxd, 1H),

3.62 (dxd, J=4, J=14.5,1H), 4.11 (m, 1H), 4.41 (t, J=6.5,2H), 6.78 (d, J=7.5, 1H), 7.28 (d, J=8, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.55 (t, J=7,1H), 7.92 (br d, J=7,2H), 8.00 (d, J=8.5, 1H), 8.30(d, J=8,1H).

ПРИМЕР 14 (S )-2 -Етокси-3 - [ 4-[ 2-(5-метил-2-фенил-оксазод-4-ил )-етокси] -нафтал ен-1 -ил} пропионова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 13, но като се използва в стадий а) (8)-4-бензил-3-етоксиацетил-оксазолидин-2-он вместо метокси производното и се получава като бели кристали с т.т. 133-134С (с разпадане). Съгласно данните от хиралната HPLC (Chiralpak-AD) количеството му е > 99 %. Съединението е химически онечистено с малки количества от допълнително хирално производно.

MS: 445.4 (М)+, 401.3,372.2,342.3

ПРИМЕР 15

a) 2-(Бензхидрилиден-амино)-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-)-етокси}нафтален-1-ил }-пропионова киселина етилов естер

LDA се получава чрез прибавяне посредством спринцовка на 2.0 ml nBuLi (1.5 Μ, хексан) към разтвор на 0.324 g, 3.2 mmol диизопропиламид в 6 mL абсолютен THF при -10°С. След охлаждане до -78°С се прибавя на капки 0.802 g, 3.0 mmol N(дифенилметилен)-глицин етилов естер, разтворен в 2 ml абсолютен THF и сместа се поддържа при тази температура за 15 min, за да се осигури пълната депротонизация. После се прибавят 0.81 g, суров 4-[2-(4-бромометил-нафтален-1илокси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол (< 0.20 mmol, получен както е описацр погоре в пример 7а, на 2.06 mmol), разтворен в 12 ml абсолютен THF, последвано от 5 ml DMPU. След разбъркване в продължение на 30 min при температура на сух лед и в продължение на 90 min при 0°С, хомогенната реакционна смес се излива върху натрошен лед/ NH4CI, екстрахира се двукратно с етил ацетат, промива се с NH4CI до pH 7, суши се над натриев сулфат и се изпарява до сухо. След флаш хроматография (S1O2, хексан/AcOEt- 8:2) се получават 0.829 g от цитираното съединение като безцветно лепливо масло.

MS: (М)+ 608.3

b) 2-Амино-3-14-Г 2-15-метил-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-1 -ил}пропионова киселина етилов естер

Гореполученото съединение 2-(бенхидрилиден-амино)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-1-ил}-пропионова киселина етилов естер се разтваря в 20 ml THF и се третира при 0°С с 5 ml 2N НС1. Отцепването на защитната група се проследява чрез TLC. След 5 h реакционната смес се излива върху натрошен лед/NaHCO} и се екстрахира двукратно с AcOEt, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителите се отделят под вакуум. След флаш хроматография (SiO₂, AcOEt) се получават 0.505 g от цитираното съединение като безцветно масло.

ISP MS: (M+Na)+ 467.3, (М+Н)+ 445.4

NMR: (CDC1₃,1H, δ, TMS) 1.22 (t, J=7, 3H), 1.49 (br s, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.05 (dxd, J=8.5, J=14,1H), 3.13 (t, J=6.5,2H), 3.58 (dxd, J=5, J=14,1H), 3.83 (dxd, J=5, J=8.5, 1H), 4.14 (q, J=7,2H), 4.42 (t, J=6.5,2H), 6.79 (d, J-7.5,1H), 7.23 (d, J=7.5, 1H), 7.407.50 (m, 4H), 7.54 (br ζ J=7,1H), 7.96-8.02 (m, 3H), 8.30 (d, J=8.5,1H).

c) 2-(2-Бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1нафтален-1 -ил} -пропионова киселина етилов естер

Разтварят се 0.345 g 2-амино-3-{4-[2-(5-метил-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]нафтален-1-ил}-пропионова киселина етилов естер в 6 ml анизол и се третира последователно с 0.181 g, 1.15 еквивалента 2-бензоил-циклохексанон и 60 mg 10% ф Pd/C и се загрява под атмосфера от аргон до 180-185°С. След 80 mm се прибавят допълнително 60 mg пресен катализатор и загряването продължава за още 3.5 h. Охлажда се до стайна температура, излива се върху натрошен лед, двукратно се екстрахира с AcOEt, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и се пречиства чрез флаш хроматография (S1O2, xeKcaH/AcOEt= 7:3) и се получават 0.075 g от цитираното съединение в по-малко полярните фракции и 0.285 g междинен енамин, който реагира още веднъж, точно както е описано до тук. Крайно пречистване води до получаване на обединен добив от 0.221 g 2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-1 -ил}-пропионова киселина етилов естер като жълто вискозно масло.

ISP MS: (M⁺Na)⁺ 647.2, (М+Н)+ 625.1 © NMR: (CDCh, 1 Η, δ, TMS) 1.13 (t, J=7, ЗН), 2.41 (s, ЗН), 3.10 (t, J=6.5, 2H), 3.44 (dxd,

J=8.5, J=14,1H), 3.71 (dxd, J=5.5, J=14, 1H), 4.13 (q, J=7,2H), 4.38 (t, 1=6.5, 2H), 4.52 (q, J=7, 1H), 6.52 (m, 2H), 6.76 (d, J=8,1H), 7.23 (t, J=7.5, 1H), 7.35-7.6 (m, 12H), 7.97 (br d, J=7.5,2H), 8.04 (d, J=8.5,1H), 8.28 (d, J=8.5,1H), 8.96 (d, J=7,1H).

di 2-(2-Бензоил-фениламино)-3-[4-Г2-5(метил-2-фенил-оксазол-4-ил )-етокси1нафтален-1-ил)-пропионова киселина

Разтварят се 0.213 g, 0.341 mmol 2-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-1-ил}-пропионова киселина етилов естер в

1.6 ml THF/EtOH=l :1 и се третира с 5 еквивалента 0.568 ml 3N NaOH. Реакционната

колба се разбърква в продължение на 20 h при стайна температура. После сместа се излива върху натрошен ледлМН₄С1, екстрахира се двекратно с AcOEt, промива се с разсол, суши се над натриев сулфат и се изпарява до сухо. Двукратно кристализиране от хексан/AcOEt води до получаване на 0.199 g от цитираното съединение като жълти кристали, т.т. 125°С (с разпадане).

ISP MS: (М+К)⁺ 635.1, (M+Na)⁺ 619.1 (М+Н)⁺ 597.1

IR(cm-l): 3318,2925, 2854,1734,1622,1585,1514,1460, 1379,1336,1249, 1157, 1090, 1047, 1025,938, 701, 643.

NMR: (DMSO-d6, 1Н, δ, TMS) 2.40 (s, ЗН), 3.03 (t, >6,2H), 3.41 (dxd, 1H), 3.70 (dxd, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.31 (t, >6,2H), 6.37 (t, >7.5,1H), 6.46 (d, >8.5,1H), 6.85 (d, >8,1H), 7.13 (t, >7.5,1H), 7.20 (d, >7.5,1H), 7.31 (d, >8,1H), 7.40-7.60 (m, 10H),

7.91 (br d, >8, 2H), 8.12 (t, >7.5,2H), 8.87 (d, >7,1H), 14 (много широк, s, 1H). ПРИМЕР 16

2-(2-Бензоил-фениламино)-3-{4-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензо[Ь1тиофен-7 -ил } -пропионова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 15, но като се използва в стадий а) 4-[2-(7-бензо[Ь]тиофин-4-илокси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол вместо

4-[2-(4-бромометил-нафтален-1 -ил«окси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол и се получава като жълто вещество с т.т. 124-127°С.

ISP MS: (М+К)⁺ 641.1, (M+Na)⁺ 625.1, (М+Н)⁺ 603.0

IR(cm-l). 3303,2925, 2854, 1732, 1624, 1574, 1516, 1460, 1379, 1346, 1258, 1179, 1095,1047, 1027, 937, 701,643.

NMR: (DMSO-d6,1Н, δ, TMS) 2.35 (s, ЗН), 2.98 (t, >6.5,2H), 3.24 (dxd, >7.5, > 14.5, 1H), 3.37 (dxd, >4.5, >14.5,1H), 4.30 (t, >6.5,2H), 4.63 (m, 1H), 6.54 (t, >7.5, 1H), 6.76 (d, >8.5, 1H), 6.84 (d, >8, 1H), 7.20 (d, >8, 1H), 7.29 (d, >8, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 9H), 7.90 (br d, >6, 2H), 8.73 (d, >7.5,1H), 13.5 (много широк, s, 1H).

ПРИМЕР 17

а) 4-12-(2,6-диметил-фенокси)-етил1-5-метил-2-фенил-оксазол

Разтварят се 1.1 g 2,6-диметилфенол и 2.01 g трифенилфосфин в 30 ml THF и се третират при 0°С с 1.6 ml DEAD (диетил азидокарбоксилат). Реакционната смес се държи цяла нощ при стайна температура. Прибавя се вода. Двукратно се екстрахира с етил ацетат, промива се с разсол, суши се над натриев сулфат и след изпаряване на разтворителите се получава суров продукт, който се пречиства чрез хроматография (SiO₂; етер/циклохексан и се получават 0.89 g от цитираното съединение като бледо жълто масло. MS: (М)⁺ 307.2

NMR (DMSO-d6,1Н, δ, TMS) 2.14 (s, 6Н), 2.39 (s, ЗН), 2.93 (t, J=7,2Н), 3.99 (t, J=7, 2H), 6.87-7=02 (m, ЗН), 7.45-7.55 (m, ЗН), 7.90-7.97 (m, 2H).

б)4-12-(4-Бромометил-2,6-диметил-фенокси)-етил]-5-метил-2-(Ьенил-оксазол Разтвор на 0.86 g 4-(2-(2,6-диметил-фенокси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол и 0.19 g параформалдехид в НВг в 33% оцетна киселина се оставя да престои 3 дни при стайна температура. Сместа се излива върху натрошен лед и се екстрахира с метилен хлорид. Обединените органични слоеве се екстрахират с наситен разтвор на натриев бикарбонат, промиват се с разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват. Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография (SiO₂, етер/циклохексан) и кристализира от хексан, след което се получава 0.50 g от цитираното съединение като бяло твърдо вещество.

MS: (М)+399.1

NMR(CDC1₃,1H, δ, TMS), 2.20 (s, 6H), 2.39 (s, ЗН), 2.98 (t, J=6.5,2H), 4.04 (t, J=6.6, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.41-7.44 (m, 3H), 7.97-8.01 (m, 2H).

c) 3-{3,5-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил(-2-етокси- пропионова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 2, но като се използва 4(2-(4-бромометил-2,6-диметил-фенокси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол вместо 4(2-(7-бромометил-бензо(Ь]тиофен-4-илокси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол като изходен материал и се получава като светло жълто масло.

ISP MS: (М+К)⁺ 462.2 (M+Na)⁺ 446.3 (М+Н)⁺ 424.4

NMR(CDC1₃, 1H, δ, TMS): 1.16 (t, 3=6.9, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.85 (dxd,

J=14.1, 7.8,1H), 2.95-3.03 (m, 3H), 3.39-3.50 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 3H), 6.85 (s, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.96-8.00 (m, 2H).

ПРИМЕР 18

2-Етокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-фенил}- пропионова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 17, но като се използва о-крезол вместо 2,6-диметилфенол като изходен материал и се получава като бяло твърдо вещество. ISN MS: (М-Н)- 4408.4 ф NMR (DMSO-d6,1Н, δ, TMS): 103 (t, J=7.0, ЗН), 2.06 (s, ЗН), 2.35 (s, ЗН), 2.74 (dxd,

J=12.8,1H), 2.83 (dxd, >12.8,1H), 2.92 (t, J=7,2H), 3.22-3.39 (m, 1H), 3.41-3.56 (m,

1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 4.17 (t, J=7, 2H), 6.84 (d, J=8,1H), 6.97 (s, 1H), 6.98 (d, >7,

1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.87-7.96 (m, 2H).

ПРИМЕР 19

2-(2-Бензоил-фениламино)-3-{3,5-диметил-4-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил)-пропионова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 15, но като се използва 4-[2-(4-бромометил-2,6-диметил-фенокси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол (пример 17 6) вместо 4-[2-(7-бромометил-бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-етил]-5-метил-2-фенилоксазол като изходен материал, при което се получава като светло жълти кристали. © ISN MS: (М-Н)-573.2

NMR(DMSO-d6,1Н, δ, TMS): 2.02 (s, 6Н), 2.35 (s, ЗН), 2.88 (t, >6.3, 2H), 2.94 (dxd, J=13.8,5.1, 1H), 3.91 (t, >6.3,2H), 4.52 (dxd, J=7.2 7.2,1H), 6.60 (t, >7.2, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.83 (d, J=9,1H), 7.34-7.58 (m, 10H), 7.89-7.92 (m, 2H), 8.64 (d, >7.8,1H), 13 (много широк, s, 1H).

ПРИМЕР 20

2-(2-Бензоил-фениламино)-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил} -пропионова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 15, но като се използва 4-[2-(4-бромометил-2-метил-фенокси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол (получен по аналогия на синтеза на 4-[2-(4-бромометил-2,6-диметил-фенокси)-етил]-5-метил-2фенил-оксазол (пример 17) вместо 4-[2-(7-бромометил-бензо[Ь]тиофен-4-илокси)етил]-5-метил-2-фенил-оксазол като изходен материал, при което се получават светло жълти кристали.

ISP MS: (М+К)+ 599.1, (M+Na)+ 583.1 (М+Н)+ 561.3

NMR (CDC1₃,1Н, δ TMS): 2.11 (s, ЗН), 2.34 (s, ЗН), 2.96 (t, 1=6.3,2Н), 3.1 L (dxd, J=13.8, 6.9,1Н), 3.22 (dxd, J=13.8,6.0,1H), 4.13 (t, 1=6.3,2H), 4.36 (dxd, J=6 6, 1H),

6.61 (t, J=8, 1H), 6.71 (t, J=7.5,2H), 7.06 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.7,1H), 7.34-7.60 (m, 10H), 7.93-7.96 (m, 2H), 8.82 (brd, J=6, 1H).

ПРИМЕР 21

a) 4.5-диметил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол 3 оксид

Разтварят се 17.4 g, 100 mmol 4-трифлуорометил-бензалдехид в 50 ml АсОН и се третира с 1 еквивалент 10.1 g диацетил монооксим. Реакционната колба се охлажда до 0°С и се пропуска да барботира поток от сух НС1 в продължение на 30 min през разтвора (набюдава се леко екзотермична реакция). След още Ά h се прибавят 150 ml EtOAc и получената утайка се отделя чрез филтриране. При това се получават

18.6 g от цитираното съединение като бели кристали с т.т. 179-81 °C.

EI MS: (М)+ 257.1, (М-ОН)⁺ 240

b) 4-Хлорометил-5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол

Разтварят се 18.5 g, 72 mmol от гореполучения 4,5-диметил-2-(4-трифлуорометилфенил)-оксазол З-оксид в 250 ml CH2CI2 и се третират с 7.909 ml, 86.4 mmol POCI3. Реакционната смес се кипи на обратен хладник цяла нощ и после се охлажда чрез внимателно изливане върху натрошен лед/ЗИ NaOH. Слоевете се разделят, водната фаза допълнително се екстрахира с СН₂С1₂ и обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителите се получават 19.78 g суров продукт като светло кафяви кристали, които се използват в този вид в следващия стадий.

ISP MS: (M+H)⁺ 276.2

c) [5-Метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазорл-4-ил1-ацетонитрил

Към 5.39 g, 110 mol NaCN, разтворени в 72 ml DMSO се прибавят чрез прикапване през фуния разтвор на 19.57 g от гореполучения 4-хлорометил-5-метил-2-(4трифлуорометил-фенил)-оксазол в 144 ml DMSO (леко екзотермично). Реакционната смес се поддържа в продължение на 1 h при 35°С и при 40°С в продължение на цяла нощ. После реакционната смес се излива върху натрошен лед/ AcOEt, органичният слой се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо. След флаш хроматография (S1O2, хексан/AcOEt= 8:2 ) се отделят 8.81 g от цитираното съединение като бледо жълти кристали с т.т. 8586°С. El MS: (М)+266.1

d) [5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]-оцетна киселина Разтварят се 8.69 g, 32.6 mmol от гореполученото съединение [5-метил-2-(4трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]-ацетонитрил в 100 ml ЕЮН/вода=1:1, и се третира с 10 еквивалента, 13 g люспи от NaOH. Оставя се процесът на хидролиза да се провежда в продължение на цяла нощ при 85°С. Сместа се излива върху натрошен лед/HCl, двукратно се екстрахира с етил ацетат, промива се с вода, суши се над магнезиев сулфат, разтворителите се изпаряват, следва прекристализация от AcOEt/хексан, и се получават 7.35 g от цитираното съединение като почти бели кристали. El MS: (М)+ 285.1

e) 2-[5-Метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]-етанол

Разтварят се 7.33 g, 25.7 mmol от гореполучената [5-метил-2-(4-трифлуорометилфенил)-оксазол-4-ил]-оцетна киселина в 120 ml абсолютен THE и се третира при 0°С с 64 ml, 2.5 еквивалента IM BH₃THF. След това реакционната смес се оставя цяла нощ при стайна температура. Внимателно се охлажда с МеОН и лед, двукратно се екстрахира с етил ацетат, промива се с вода и разсол, суши се над вагнезиев сулфат и разтворителите се изпаряват, при което се получава суров продукт, който се кипи на обратен хладник за 30 min в МеОН, и се освобождава количествено свободният алкохол. След флаш хроматография (S1O2, хексан/етил ацетат =7:3) на края се отделят 6.38 g от цитираното съединение като почти бели

кристали.

f) 4-12-Г5-Метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]-етокси]-нафтален-1 карбалдехид

Разтварят се 2.00 g, 7.37 mmol 2-[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4илфетанол в 37 ml толуен и се третират последователно при 0°С с 1.27 g, 7.37 mmol 4-хидрокси-нафтален-1-карбалдехид, 1.93 g, 7.37 mmol трифенилфосфин и 1.49 g,

7.37 mmol DIAD. След това охлаждащата баня се маха и разбъркването продължава още 2 h. Реакционната смес после се изпарява до сухо под вакуум. След флаш хроматография (SiO₂, хексан/АсОЕ1= 75/25), послесдвана от кипене в етер, се отделят 1.28 g от цитираното съединение като почти бели кристали.

ц) (5)-4-Бензил-3-Г(2S, ЗЮ-3-хидрокси-2-метокси-3-(4-(2-Г5-метил-2-(4трифлуорометил-Фенил)-оксазол-4-ил]-етокси } -нафтален-1 -ил )-пропионил1оксазолидин-2-он

Разтварят се 0.374 g, 1.50 mmol (8)-4-бензил-3-метоксиацетил-оксазолидин-2-он под атмосфера от аргон в 16 ml абсолютен СН₂С1₂ и се третира с 0.251 ml, 1.2 еквивалента триетиламин. След охлаждане до -78°С, бавно се прибавят 1.65 ml nBu₂BOTf (1М разтвор в СН₂С1₂) и образуването на енолборинат позволява реакцията да протече за 15 min при -78°С и за 50 min при 0°С. След това отново се охлажда и се прибавя разтвор на 0.638 g, 1.5 mmol 4-{2-[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]-етокси}-нафтален-1 -карбалдехид в 12 ml абсолютен СН₂С1₂ чрез прикапване през фуния и сместа се държи за 30 min при -78°С и за 60 min при 0°С. След това се излива върху натрошен лед, двукратно се екстрахира с етил ацетат, промива се с разсол и вода, суши се над магнезиев сулфат и след изпаряване на разтворителите се провежда флаш хроматография (силика гел, хексан/етил ацетат =1:1), при което се отделят 0.840 g от цитираното съединение като бяла пяна.

ISP MS: (М+Н)+ 675.1, (M+Na)+ 697.

Ю(5)-4-Бензил-3-Г(8)-2-метокси-3-(4-(2-[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)оксазол-4-ил]-етокси] -нафтален-1 -ил)-пропионил]-оксазолидин-2-он

Разтварят се 0.837 g, 1.23 mmol от гореполученото (S)-4-6eH3wi-3-[(2S, 3R)-3хидрокси-2-метокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]етокси}-нафтален-1-ил)-пропионил]-оксазолидин-2-он в 3.2 ml трифлуорооцетна киселина, третират се при 0°С с 0.977 ml, 5 еквивалента триетилсилан и после сместа се държи в продължение на 16 h при стайна температура, докато TLC даде индикации за изчерпването на изходния материал. Реакционната смес после се излива върху натрошен ne,n/AcOEt/NaHCO3, органичният слой се промива с вода и разсол (pH на водната фаза ~ 8), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо. След флаш хроматография (SiO2, хексан/AcOEt=7/3) се получават 0.702 g от цитираното съединение като бяла пяна.

ISP MS; (М+Н)+ 659.1, (M+Na)+ 681.1 il (8)-2-Метокси-3-(4-{2-Г5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил1етокси} -нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

Разтварят се 0.698 g, 1.03 mmol от гореполучения (8)-4-бензил-3-[(8)-2-метокси-3(4-{2-[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]-етокси}-нафтален-1-ил)пропионил]-оксазолидин-2-он в 7.5 ml THF и се третира с 2.57 ml, 2.5 еквивалента IN NaOH. Реакционната смес се поддържа при 0°С и развитието на хидролизата се проследява чрез TLC. След 1 h реакционната смес се излива върху натрошен лед и се екстрахира с етер до отделяне на хиралните примеси. Водният слой после се подкиселява с НС1, екстрахира се двукратно с AcOEt, промива се с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо. Кристализира от етил ацетат и накрая се получават 0.356 g от цитираното съединение като бели кристали с т.т. 167-168°С. ISN-MS: 498.2 (М-Н)+

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS) 2.44 (s, ЗН), 3.14 (t, >6.5, 2Н), 3.25 (s, ЗН), 3.28 (dxd, >9, >14.5,1Н), 3.61 (dxd, >14.5, >4,1H), 4.11 (m, 1H), 4.41 (t, >6.5, 2H), 6.78 (d, >8,

1H), 7.30 (d, >8,1H), 7.49 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.68 (d, >8.5, 2H), 8.02 (d, >8.5,

1H), 8.09 (d, >8.5,2H), 8.28 (d, >7,1H), СООН много широк.

ПРИМЕР 22 (8)-2-Етокси-3-(4-{2-Г5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил1-етокси}нафтален-1-ил)-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 21, но като се използва в стадий g (8)-4-бензил-3-етоксиацетил-оксазолидин-2-он вместо метокси производното, и е под форма на бели кристали с т.т. 153-155°С.

ISN-MS: 512.2 (М-Н)+

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS) 1.015 (t, J=7, ЗН), 2.45 (s, ЗН), 3.14 (ζ J=6.5, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.44 (m, IH), 3.63 (dxd, J=14.5, J=4, IH), 4.17 (m, IH), 4.42 (t, J=6.5, 2Ц), 6.79 (d, J=8, IH), 7.29 (d, J=8. IH), 7.48 (m, IH), 7.55 (m, Щ), 7.68 (d, J=8.5, 2Ц), 8.03 (d, J=8.5, IH), 8.09 (d, J=8.5,2H), 8.28 (d, J=8.5, IH), СООН много широк

ПРИМЕР 23 (8)-2-Метокси-3-(4-[2-[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил1етокси} -бензоГЬ1тиофен-7-ил)-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 21, но като се използва в стадий f) 4-хидрокси-бензо[Ь]тиофен-7-карбалдехид (германска заявка DE 19711617 (1998) вместо 4-хидрокси-нафтален-1 -карбалдехид, под форма на бели кристали с т.т. 173175°С. ISN-MS: 504.2 (М-Н)+

NMR: (CDCI3,1Н, δ, TMS) 2.43 (s, ЗН), 3.08 (t, J=6.5, 2H), 3.21 (dxd, J=8, J=14.5, IH),

3.33 (s, 3H), 3.38 (dxd, J=14.5, J=4.5, IH), 4.20 (m, IH), 4.38 (t, J=6.5,2H), 6.74 (d, J=8, IH), 7.15 (d, J=8.5, IH), 7.33 (d, >5.5, IH), 7.47 (d, >5.5, IH), 7.68 (d, >8, 2H), 8.08 (d, J=8.5, 2H), СООН много широк.

ПРИМЕР 24 (8)-2-Етокси-3-(4-12-Г5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил1-етокси)бензо(Ь1тиофен-7 -ил)-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 22, но като в стадий f) се използва 4-хидрокси-бензо[Ь]тиофен-7-карбалдехид (германска заявка DE 19711617 А1 (1998)), вместо 4-хидрокси-нафтален-1-карбалдехид, и е под форма на бели кристали с т.т. 126-128С.

ISN-MS: 518.1 (M-H)+

NMR: (CDC1₃,1H, δ, TMS) 1.09 (t, J=7,3H), 2.42 (s, 3H), 3.07 (t, J=6.5,2H), 3.20 (dxd, J=8, J=14.5,1H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.38 (t, J=6.5,2H), 6.74 (d, J=8, 1H), 7.15 (d, J=8, 1H), 7.33 (d, J=5,1H), 7.48 (d, J=8.5,2H), 8.08 (d, J=8.5,1H), СООН много широк.

ПРИМЕР 25 (5)-3-{4-[2-(2-Бифенил-4-ил-5-метил-оксазол-4-ил)-етокси1-нафтален-1-ил}-2етокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 22, но като се започва стадийната последователност е 4-фенил-бензалдехид вместо с 4-трифлуорометил-бензалдехид, и е под форма на бяло вещество с т.т. 140-145°С. ISN-MS: 520.3 (М-Н)+

ПРИМЕР 26

(5)-3-|4-12-(2-Бифенил-4-ил-5-метил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-1-ил}-2пропокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 25, но като се използва в стадия на алдолното свързване (8)-4-бензил-3-пропоксиацетил-оксазолидин-2-он вместо етокси аналога, и е под форма на бяло вещество с т.т. 151-154°С.

ISN-MS: 534.2 (М-Н)+.

ПРИМЕР 27 (5)-3-{4-Г2-(2-бифенил-4-ил-5-метил-оксазол-4-ил)-етокси1-бензоГЬ1тиофен-7-ил}-2пропокси-пропионова киселина

Съединението се получава аналогично на пример 26, но като в реакцията на Mitsunobu се използва 4-хидрокси- бензо[Ь]тиофен-7-карбалдехид (германска заявкаОЕ 19711617 А1 (1998)),вместо4-хидрокси-нафтален-1-карбалдехид,иепод форма на бели кристали с т.т. 147-151 °C. ISN-MS: 540.2 (М-Н)+

ПРИМЕР 28 (8)-3-{4-[2-(2-бифенил-4-ил-5-метил-оксазол-4-ил)-етокси1-нафтален-1-ил}-2 метокси-пропионова киселина

Съединението се получава аналогично на пример 26, но като в стадия на алдолна кондензация се използва (8)-4-бензил-3-метоксиацетил-оксазолидин-2-он вместо пропокси производното, и е под форма на бяло вещество с т.т. 156-159°С.

ISP-MS: 508.4 (М+Н)+.

ПРИМЕР 29 (S)-3 - { 4-[2-(2-бифенил-4-ил-5 -метил-оксазол-4-ил Уетокси] -нафтален-1 -ил } -2 -(2,2.2 триФлуоро-етоксиЕпропионова киселина

Съединението се получава аналогично на пример 28, но като в стадия на алдолно свързване се използва (8)-4-бензил-3-[(2,2,2-трифлуоро-етокси)-ацетилоксазолидин-2-он вместо пропокси производното, и е под форма на бяло вещество с т.т. 199-200°С. ISP-MS: 574.0 (М-Н)⁺.

ПРИМЕР 30 (S)-3 - {4-[2-(2-бифенил-4-ил-5 -метил-оксазол-4-ил Еетокси] -бензо ГЬ1тиофен-7 -ил} -2 етокси-пропионова киселина

Съединението се получава аналогично на пример 27, но като в стадия на алдолно свързване се използва (8)-4-бензил-3-етоксиацетил-оксазолидин-2-он вместо пропокси производното, и е под форма на бяло вещество с т.т. 163-164°С.

ISN-MS: 526.0 (М-Н)⁺.

ПРИМЕР 31 (S)-3 -(4- (2 -F 2-(4-Изопропил-фенил-4-ил-5 -метил-оксазол-4-ил 1-етокси ) бензо[Ь1тиофен-7 -ил} -2-метокси-пропионова киселина

Съединението се получава аналогично на пример 23, но като изходен материал се използва 4-изопропил-бензалдехид вместо 4-трифлуорометил-бензалдехид под формата на светло жълти кристали с т.т. 95-97°С. ISN-MS: 478.2 (М-Н)⁺.

ПРИМЕР 32 (8)-3-(4-12-Г2-(4-Изопропил-фенил-4-ил-5-метил-оксазол-4-ил1-етокси)бензо[Ь1тиофен-7-ил}-2-(2.2,2-трифлуоро-етокси)-пропионова киселина

Съединението се получава аналогично на пример 31, но като в стадия на алдолно свързване се използва (8)-4-бензил-3-[(2,2,2-трифлуоро-етокси)-ацетил]76

оксазолидин-2-он вместо метокси производното под формата на бели кристали с т.т. 181-182°С. ISP-MS: 548.2 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 33 (S)-3 -(4- {2-(2-(3,5 -диметил-фенил-4-ил-5 -метил-оксазол-4-ил 1-етокси} бензо(Ь1тиофен-7 -ил } -2-метокси)-пропионова киселина

Съединението се получава аналогично на пример 23, но като започва цялата реакционна последователност с 3,5-диметил-бензалдехид, и е под формата на бели кристали с т.т. 184-185°С. ISP-MS: 464.2 (М-Н)⁺.

ПРИМЕР 34 (8)-3-(4-{2-Г2-(3,5-диметокси-фенил-4-ил-5-метил-оксазол-4-ил1-етокси)бензо(Ь1тиофен-7 -ил} -2-метокси)-пропионова киселина

Съединението се получава аналогично на пример 23, но като започва цялата реакционна последователност с 3,5-диметил-бензалдехид вместо 4-трифлуорометил-бензалдехид, под формата на бели кристали с т.т. 194-195°С.

ISN-MS: 496.0 (М-Н)⁺.

ПРИМЕР 35 (8)-3-(4-{2-(2-(3,5-диметил-фенил-4-ил-5-метил-оксазол-4-ил1-етокси}-нафтален-1ил|-2-метокси)-пропионова киселина

Съединението се получава аналогично на пример 23, но като се започва цялата реакционна последователност с 3,5-диметил-бензалдехид вместо 4-фенилбензалдехид, под формата на бели кристали с т.т. 197-198°С.

ISN-MS: 458.3 (М-Н)⁺.

ПРИМЕР 36

a) 3-(4-(2-(2-(3,5-Дихлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси!-бензо[Ь1тиофен-7ил)-3-хидрокси-2-метокси-пропионова киселина етилов естер

Разтвор на LDA в THF се получава съгласно стандартни процедури от 0.171 g, 1.69 mmol диизопропиламин и 1.02 ml от 1,5М nBuLi (хексан) в 3ml абсолютен THF при -10°С. След охлаждане до -78°С се прибавят 0.181 g, 1.54 mmol етил метоксиацетат, разтворен в 1 ml THF и разбъркването продължава още 15 min до пълното образуване на енолат. Прибавят се 0.166 g, 0.38 mmol 4-{2-[2-3,5-дихлоро-фенил)-5метил-оксазол-4-ил]-етокси}-бензо[Ь]тиофен-7-карбалдехид, разтворен в 1.5 ml THF и сместа се поддържа още 30 min при тази температура. Излива се върху натрошен лед/МН₄С1, двукратно се екстрахира с етил ацетат, промива се с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и разтворителите се изпаряват. Следва флаш хроматография (S1O2, хексан/етил ацетат= 7:3) и се получават 0.174 g от цитираното съединение като syn/anti-изомери. Необходиимияталдехид4-{2-[2-(3,5дихлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-бензо[Ь]тиофен-7-карбалдехид се получава както е описано в пример 21 a)- f), но като се започва цялата реакциоцна последователност с 3,5-дихлоро-бензалдехид, вместо с 4-трифлуорометилбензалдехид и като се използва за Mitsunobu-реакцията 4-хидрокси-бензо[Ь]тиофен -7-карбалдехид (германска заявка DE 19711617 А1(1998)), вместо 4-хидроксинафтален-1 -карбалдехид.

ISP-MS: 550.1 (М+Н)+.

b) рац-3-(4-{2-[2-(3.5-Дихлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил1-етокси}-бензо[Ь1 тиофен-7-ил)-2-метокси-пропионова киселина етилов естер

Разтварят се 0.173 g, 0.31 mmol от гореполучения 3-(4-{2-[2-(3,5-дихлоро-фенил)-5метил-оксазол-4-ил] -етокси} -бензо [Ь]тиофен-7-ил )-3 -хидрокси-2-метоксипропионова киселина етилов естер в 1.0 ml трифлуорооцетна киселина, третира се при 0°С с 250 ml, 5 еквивалента триетилсилан и после се държи в продължение на 4 h при тази температура, докато TLC даде индикации за изконсумиране на изходния материал. Реакционната смес после се излива върху натрошен лед/АсОЕ1/МаНСОз (pH на водния слой ~ 7.5), органичният слой се промива с вода и разсол (pH на водната фаза ~ 8), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо. След флаш хроматография (S1O2, хексан/АсОЕ1= 85 :15) се получават 0.143 g от цитираното съединение като бели кристали с т.т. 100-102°С.

ISP-MS: 535.3 (М+Н)+.

c) рац-3-(4-{2-[2-(3,5-дихлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил1-етокси)-бензоГЬ1 тиофен-7 -ил)-2-метокси-пропионова киселина

Разтварят се 0.142 g, 0.27 mmol от горе получения рац-3-(4-{2-[2-(3,5-дихлорофенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси }-бензо[Ь] тиофен-7-ил)-2-метоксипропионова киселина етилов естер в 4 ml THF/EtOH = 1/1 и се третира с 0.68 ml IN NaOH. Реакционната смес се разбърква при стайна температура и развитието на хидролизата се проследява чрез TLC. След 2 h реакционната смес се излива върху натрошен лед/разредена НС1 и се екстрахира двукратно с етил ацетат. Органичният слой се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо. Кристализира от AcOEt/хексан и на края се получават 0.107 g от цитираното съд единение като бели кристали с т.т. 160-161 °C.

ISN-MS: 504.1 (М-Н)+

NMR: (CDC1₃, 1Н, δ, TMS) 2.41 (s, ЗН), 3.06 (t, J=6.5, 2H), 3.21 (dxd, J=8, J=14.5, 1H),

3.34 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.37 (t, J=6.5,2H), 6.74 (d, J=8,1H), 7.15 (d, >8,1H), 7.33 (d, J=5.5,1H), 7.37 (s, 1H), 7.46 (d, J=5.5,1H), 7.86 (d, J=1.5, 2H), СООН много широк.

ПРИМЕР 37 оац-3-(4-|2-[2-(3.5-дифлуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-бензо[Ь1 тиофен-7 -ил)-2-метокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 36, но като се започва цялата последователност на реакцията с 3,5-дифлуоро-бензалдехид вместо с 3,5-дихлоробензалдехид, и то е под форма на бели кристали с т.т. 141-142°С.

ISP-MS: 474.3 (М+Н)+.

ПРИМЕР 38 рац-2-Бутокси-З -(4-(2-(2-(3.5-дифлуоро-Фенил)-5 -метил-оксазол-4-ил1-етокси} бензо[Ь1 тиофен-7-ил)-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 37, но като се използва за алдолната реакция на свързване продуктът бутил бутокси-ацетат, вместо етил метокси-ацетат, и е под форма на бели кристали с т.т. 95-96°С.

ISN-MS: 514.2 (М-Н)+.

ПРИМЕР 39

рац-2-Бутокси-З -(4-{2-[2-(3,5-диметокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил ]-етокси 1 бензоГЬ] тиофен-7-ил (-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 38, но като се започва цялата последователност на реакцията с 3,5-диметокси-бензалдехид вместо с 3,5-дихлоробензалдехид, и то е под форма на бели кристали с т.т. 161-162°С.

ISN-MS: 538.2 (М-Н)+.

ПРИМЕР 40 рац-2-Бутокси-З -(4- (2-(2-(3,5 - диметил-фенил )-5 -метил-оксазол-4-ил] -етокси} бензоГЬ] тиофен-7-ил (-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 38, но като се започва цялата последователност на реакцията с 3,5-диметил-бензалдехид вместо с 3,5-дифлуоробензалдехид, и то е под форма на бели кристали с т.т. 174-175°С.

ISN-MS: 506.2 (М-Н)+.

ПРИМЕР 41 рац-3-(4-(2-[2-(3.5-диФлуоро-Фенил(-5-метил-оксазол-4-ил1-етокси}-бензоГЬ1 тиофен-7-ил (-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 38, но като се използва за алдолната реакция на свързване продуктът етил етокси-ацетат, вместо етил метокси-ацетат, под формата на бели кристали с т.т. 148-150°С.

ISN-MS: 486.2 (М-Н)

ПРИМЕР 42

а) 2-(4-метокси-бензоиламино)-пент-4-енова киселина етилов естер

Разтвор на 11.7 g, 49.6 mmol (4-метокси-бензоиламино)-оцетна киселина етилов естер в 250 ml абсолютен THF се охлажда до -78°C и се третира с 2.1 еквивалента, 104 ml литиев хексаметилдисилазан (1М в хексан). След разбъркване в продължение на 30 min чрез спринцовка се прибавят 4.62 ml, 1.1 еквивалента чист алил бромид и реакционната смес се държи за 15 min при -78°С и за 30 min при 0°С. След това се излива върху натрошен лед, двукратно се екстрахира с етил ацетат, два пъти се промива с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителите се

изпаряват. Следва флащ хроматография (SiO₂, хексан/етил ацетат = 85 :15) и се получават 10.56 g от цитираното съединение като почти бяло вещество с т. т. 7678°С, в допълнение на 2.74 g от диалкилирания продукт като жълтеникаво масло. ISP-MS: 278.2 (М+Н)’.

b) 2-(4-метокси-бензоиламино)-пент-4-енова киселина

Разтварят се 10.56 g, 38.1 mmol от гореполучения 2-(4-метокси-бензоиламино)пент-4-енова киселина етилов естер в 120 ml THF/EtOH=l/l и се третира при 0°С с 38 ml 2N NaOH. Реакционната смес се поддържа при тази температура в продължение на 3 h. После тя се излива върху натрошен лед/HCl, екстрахира се двукратно с етил ацетат, промива се с разсол и се суши над натриев сулфат. Разтворителите се изпаряват, и следва кристализация от етил ацетат при -20°С, при което се получават 8.41 g от цитираното съединение като бели кристали с т.т. 121124°С. ISN-MS: 248.1 (М-Н)+

c) ^(1-Ацетил-бут-3-енил)-4-метокси-бензамид

Към разтвор на 8.41 g, 33.7 mmol от гореполучената 2-(4-метокси-бензоиламино)пент-4-енова киселина се прибавят последователно 21.2 ml пиридин и 15.95 ml, 5 еквивалента АсгО. Реакционната смес после се поддържа за 45 min при 90°С. След охлаждане се прибавят 15.8 ml вода и сместа отново се поддържа за 30 mm при 85 °C, за да се осигури пълната хидролиза. След това тя се излива върху натрошен лед/HCl, екстрахира се двукратно с етил ацетат, промива се с 2N НС1 и вода, и се суши над натриев сулфат. Разтворителите се изпаряват , следва флаш хроматография (SiO₂, хексан/AcOEt= 7/3) и се получават 6.45 g от цитираното съединение като жълто вещество с т.т. 58-59°С.

ISP-MS: 248.3 (М+Н)+

d) 4-Алил-2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол

Разбъркват се 6.45 g, 26.1 mmol от гореполучения К-(1-ацетил-бут-3-енил)-4метокси-бензамид в смес от 43.9 ml, 22 еквивалента трифлуоро-оцетна киселина и 21.75 ml, 6 еквивалента трифлуоро-оцетен анхидрид в продължение на 7 h при 40°С и в продължение на 16 h при стайна температура. Сместа се излива върху натрошен лед, двукратно се екстрахира с EtOEt, три пъти се промива с разтвор на Na₂CO₃, суши се над натриев сулфат и разтворителите се изпаряват. Следва флаш хроматография (SiO₂, хексан/Ас(Ж= 9:1), което на края води до получаване на 4.51 g от цитираното съединение като безцветно масло.

ET-MS: 229.2 (М)+

е) 3-[2-(4-Метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил1-пропан-1 -ол

Разтварят се 4.51 g, 19.7 mmol от гореполучения 4-алил-2-(4-метокси-фенил)-5метил-оксазол в 60 ml абсолютен THF и се третира при 0°С с 100 ml разтвор на 9-

BBN (0.5М хексан). Реакцията на хидробориране се оставя да протече в продължение на 2 h при стайна температура. След това се прибавят едновременно 56 ml 3N NaOH и 114.5 ml 30% Н₂О₂, при което вътрешната температура се покачва до 45°С. След 1 h хетерогенната смес се разрежда е лед и вода, екстрахира се с AcOEt, промива се с вода и се суши над натриев сулфат. Разтворителите се изпаряват и следва флаш хроматография (SiO₂, хексан/АсОЕ1= 1:3), при което се получават 4.54 g от цитираното съединение като безцветно масло.

EI-MS: 247.1 (М)+NMR: (CDC1₃, 1Н, δ, TMS) 1.89 (quint.,, J=5.5, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.62 (t, J=6.5,2H), 3.55 (br s, OH), 3.75 (t, J=5.5,2H), 3.85 (s, 3H), 6.94 (d, J=7,2H), 7.89 (d, J=7,2H).

f) 4-{3-[2-(4-Метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-пропокси}-нафтален-1карбалдехид

Разтварят се 1.00 g от гореполучения 3-[2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4ил]-пропан-1-ол в 21 ml толуен и се третират последователно при 0°С с 0.696 g, 4.04 mmol 4-хидрокси-нафтален-1-карбалдехид, 1.061 g, 4.04 mmol трифенилфосфин и 0.818 g, 4.04 mmol DIAD. После охлаждащата баня се отдръпва и разбъркването продължава още 3 h. Сместа се излива върху лед, двукратно се екстрахира е AcOEt, промива се с 3N NaOH и вода, суши се над магнезиев сулфат и разтворителите се изпаряват. Следва флаш хроматография (силика гел, хексан/етил ацетат= 7:3 ) и на края се получават 1.084 g от цитираното съединение като бледо жълта смола.

ISP-MS: 402.5 (М+Н)+.

g) 3-Хидоокси-2-метокси-3-(4-13-Г2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил1пропокси}-нафтален-1-ил {-пропионова киселина етилов естер

Разтвор на LDA в THF се получава съгласно стандартни процедури от 0.166 g, 1.64 mmol диизопропиламин и 0.964 ml от 1,5М nBuLi (хексан) в 4 ml абсолютен THF при -10°С. След охлаждане до -78°С се прибавят 0.177 g, 1.49 mmol етилов метоксиацетат, разтворен в 1.3 ml THF и разбъркването продължава за 15 min до пълното образуване на енолат. Прибавят се 0.200 g, 0.50 mmol от гореполучения 4{3-[2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-пропокси}-нафтален-1карбалдехид, разтворен в 2 ml THF и сместа се поддържа за още 30 min при тази температура. Сместа се излива върху натрошен лед/МЩО, двукратно се екстрахира с AcOEt, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителите се изпаряват. Следва флаш хроматография (силика гел, хексан/ AcOEt= 1: 1) се получават 0.228 g от цитираното съединение като syn-anti-изомери (безцветна смола). ISP-MS: 520.3 (М+Н)⁺.

h) рац-2-Метокси-3-(4-13-[2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил1-пропокси}нафтален-1-ил)-пропионова киселина етилов естер

Разтварят се 0.228 g, 0.44 mmol от гореполучения 3-хидрокси-2-метокси-3-(4-{3-[2(4-метокси-фенил )-5 -метил-оксазол-4-ил] -пропокси} -нафтал ен-1 -ил )-про пионова киселина етилов естер в 2.3 ml трифлуорооцетна киселина, третира се при 0°С с 0.697 ml, 10 еквивалента триетилсилан и се поддържа в продължение на 4 h при 0°С. После реакционната смес се излива върху натрошен лед/АсОЕиХаНСОз, органичният слой се промива двукратно с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява до сухо. След флаш хроматография (SiO₂, хексан/АсОЕ1= 7:3) се получават 0.143 g от цитираното съединение като безцветно масло.

ISP-MS: (М+Н)+ 504.4

Г) рац-2-Метокси-З -(4-13-Г2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил1-пропокси1нафтален-1-ил {-пропионова киселина

Разтварят се 0.143 g, 0.28 mmol от гореполучения рац-2-метокси-З-(4-{3-(2-(4метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-пропокси} -нафтал ен-1 -ил )-пропионова

киселина етилов естер в 1.5 ml THF/EtOH=l/l и се третира с 0.47 ml, 5 еквивалента 3N NaOH. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h и после се излива върху натрошен лед/ разредена НС1 и се екстрахира двукратно с етил ацетат. Органичният слой се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява до сухо. Кристализира от AcOEt/хексан и се получават 0.120 g от цитираното съединение като бели с.кристали с т.т. 67-70°С.

ISN-MS: (М+Н)+ 474.1

NMR: (CDC1₃, 1Н, δ, TMS) 2.22 (s, ЗН), 2.29 (квинтет, J= 6.5,2Н), 2.79 (t, J=6.5,2Н), 3.26 (s, ЗН), 3.28 (dxd, J=8.5, J=14.5,1H), 3.63 (dxd, J=14.5, 1H), 3.86 (s, ЗН), 4.1-4.2 (m, 3H), 6.72 (d, J-8, 1H), 6.94 (d, J=9,2H), 7.28 (d, J=8,1H), 7.48 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.5, 2H), 8.03 (d, J=8.5, 1H), 8.35 (d, J=8.5, 1H), СООН много широк ПРИМЕР 43 рац-3-(4-{3-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-пропокси}-нафтален-1-ил)-

2-метокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 42, но като реакционната последователност започва с 4-хлоро-бензалдехид вместо с 4-метокси-бензалдехид, и е под форма на бяла пяна. ISN-MS: 478.2 (М-Н)+

ПРИМЕР 44 рац-2-Метокси-3-(4-{3-[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил1пропокси} -бензо [Ь1тиофен-7 -ил )-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 42, но като реакционната последователност започва с 4-трифлуорометил-бензалдехид вместо с 4-метоксибензалдехид, и като се използва за реакцията на Mitsunobu (стадий f) 4-хидроксибензо[Ь]тиофен-7-карбалдехид (германска заявка DE 19711617 Al (1998)), вместо 4хидрокси-нафтален-1-карбалдехид, и е като бели кристали с т.т. 115-116°С. ISN-MS: 518.0 (М-Н)+

ПРИМЕР 44 рац-2-Етокси-3 -(4-13 -Г5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил 1пропокси} -бензоГЬ1тиофен-7 -ил )-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 44, но като се използва за алдолната реакция (стадий g) етил етоксиацетат вместо етил метоксиацетат като свързващ реактив, и е под форма на бели кристали с т.т. 112-114°С.

ISN-MS: 532.1 (М-Н)+

ПРИМЕР 46 рац-3 -(4- {3-[2-(4-хлоро-фенил)-5 -метил-оксазол-4-ил!-пропокси} -нафтален-1 -ил )-

2-изопропокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 43, но за алдолната реакция (стадий g) се използва етил изопропоксиацетат вместо етил метоксиацетат, под форма на почти бели кристали с т.т. 157-158°С. ISN-MS. 506.2 (М-Н)+

ПРИМЕР 47 (5)-2-Метокси-3-(4-15-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил1пропокси}-нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 21, но за реакцията на Mitsunobu (стадий f) се използва 3-[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]пропан-1-ол (получен по аналогия с пример 42 а) до е) вместо с 2-[5-метил-2-(4трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]-етанол като безцветна пяна.

ISN-MS: 512.3 (М-Н)+

ПРИМЕР 48

Рац-3-(4-{3-Г2-(4-Хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил1-пропокси}-бензо[Ь]тиофен7 -ил)-2-метокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 43, но като за реакцията на Mitsunobu (стадий f) се използва 4-хидрокси-бензо[Ь]тиофен-7-карбалдехид (германска заявка DE 19711617 Al (1998)), вместо 4-хидрокси-нафтален-1карбалдехид, и е под форма на бели кристали с т.т. 105-107°С.

ISN-MS. 484.1 (М-Н)+

ПРИМЕР 49 рац-2-Етокси-3-(4-13-[2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил1-пропокси}нафтален-1-ил)-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 42, но за алдолната реакция като свързващ реактив се използва етил етокси-ацетат вместо етил метокси-ацетат, и е под форма на почти бели кристали с т.т. 141 -142°С. ISN-MS: 488.2 (М-Н)+ ПРИМЕР 50 рац-2-Етокси-З -(4- {3 -Г2-(4-изопропокси-фенил)-5 -метил-оксазол-4-ил]-пропокси} нафтален-1-ил)-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 49, но като се започва последователността на етапите с 4-изопропил-бензалдехид вместо с 4-метоксибензалдехид, и е под форма на бяла пяна. ISN-MS: 500.3 (М-Н)+

ПРИМЕР51 рац-3-(4-{3-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил1-пропокси)-нафтален-1-ил)-2етокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 49, но като се започва последователността на етапите с 4-хлоро-бензалдехид вместо с 4-метоксибензалдехид, и е под форма на почти бяло вещество. ISN-MS: 492.1 (М-Н)+ ПРИМЕР 52

Рац-3 -(4- {3 - [2-(4-изопропил-фенил)-5 -метил-оксазол-4-ил] -пропокси} -нафтал ен-1 ил)-2-метокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 50, но като за алдолната реакция за свързващ реактив се използва етил метокси-ацетат вместо етил етокси-ацетат, и то е под формата на бяла пяна. ISN-MS: 486.3 (М-Н)+

ПРИМЕР 53 Рац-3-(4-{2-Г2-(3,5-диметил-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-бензо[Ь1тиофен7-ил)-2-етокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 40, но като за алдолната реакция за свързващ реактив се използва етил етокси-ацетат вместо бутил бутокси-ацетат, и то е под формата на бели кристали с т.т. 149-150°С. ISN-MS: 478.2 (М-Н)+

ПРИМЕР 54

Рац-3 -(4- (2-[2-(3.5 -диметокси-фенил )-5 -метил-оксазол-4-ил] -етокси ) бензо[Ь]тиофен-7 -ил)-2-етокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 40, но като за алдолната реакция за свързващ реактив се използва етил етокси-ацетат вместо бутил бутокси-ацетат, и то е под формата на бели кристали с т.т. 158-159°С. ISN-MS: 510.2 (М-Н)+

ПРИМЕР 55 рац-2-Етокси-З -(4- {3-[2-(4-метокси-фенил)-5 -метил-оксазол-4-ил 1-пропокси} бензоГЬ1тиофен-7-ил)-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 49, но като за реакцията на

Mitsunobu (стадий f) се използва 4-хидрокси-бензо[Ь]тиофен-7-карбалдехид (германска заявка DE 19711617 А1 (1998)), вместо 4-хидрокси-нафтален-1карбалдехид под форма на бели кристали с т.т. 121-123°С. ISN-MS: 494.1 (М-Н)⁺ ПРИМЕР 56 рац- 2-метокси-3-(4-{3-[2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-]-пропокси)бензо[Ь1тиофен-7 -ил)-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 55, но като за алдолната реакция за свързващ реактив се използва етил метокси-ацетат вместо етил етокси-ацетат, и то е под формата на бели кристали с т.т. 127-129°С.

ISN-MS: 480.2 (М-Н)+

ПРИМЕР 57 рап-2-етокси-3-(4-{3-[2-(4-изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-]-пропокси}бензо[Ь1тиофен-7 -ил)-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 55, но като се започва стадийната последователност с 4-изопропил-бензалдехид вместо с 4-метокси-бензалдехид, и то е под форма на бяло вещество с т.т. 90-93°С. ISN-MS: 506.2 (М-Н)+

ПРИМЕР 58 рап-3-(4-{3-[2-(4-изопропил-Фенил)-5-метил-оксазол-4-]-пропокси}-бензо[Ь1 тиофен-7 -ил )-2-метокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 55, но като за алдолната реакция за свързващ реактив се използва етил метокси-ацетат вместо етил етокси-ацетат, и то е под формата на бели кристали с т.т. 1ОЗ-1О5°С. ISN-MS: 492.2 (М-Н)+

ПРИМЕР 59 рац-3-(4-{3-[2-(4-Хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-пропокси}-бензо[Ь]тиофен7-ил(-2-етокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия на пример 57, но като се започва последователността на етапите с 4-хлоро-бензалдехид вместо с 4-изопропилбензалдехид, и то е под форма на бяло вещество с т. т. 89-95°С.

ISN-MS: 498.0 (М-Н)+

ПРИМЕР 60 рац-3 -(4-(3-( 2-( 4-Хлоро-фенил (-5 -метил-оксазол-4-ил~|-пропокси ( -бензо Мтиофен7 -ил(-2-метокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 59, но като за алдолната реакция като свързващ реактив се използва етил метокси-ацетат вместо етил етокси-ацетат, и то е под формата на бели кристали с т.т. 105-107°С. ISN-MS: 484.1 (М-Н)+ ПРИМЕР 61 рац-2-Етокси-3-(4-(3-Г2-(4-метокси-фенил(-5-метил-оксазол-4-ил1-пропокси(нафтален-1 -ил (-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 42, но като за алдолната реакция като свързващ реактив се използва етил етокси-ацетат вместо етил метокси-ацетат, и то е под формата на бели кристали с т.т. 141-142°С. ISN-MS: 488.2 (М-Н)+ ПРИМЕР 62 рац-2-Етокси-З -(4- (3 - Г 2-(4-изопропил-фенил )-5-метил-оксазол-4-ил1 -пропокси} нафтален-1 -ил (-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 61, но последователността на етапите започва с 4-изопропил-бензалдехид вместо с 4-метокси-бензалдехид и то е под форма на бяла пяна. ISN-MS: 500.3 (М-Н)+

ПРИМЕР 63

рац-3-(4-13-[2-(4-Хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил1-пропокси)-нафтален-1-ил)-

2-етокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 61, но последователността на етапите започва с 4-хлоро-бензалдехид вместо с 4-метокси-бензалдехид и то е под форма на почти бяло вещество с т. т. 147-149°С. ISN-MS: 492.1 (М-Н)+

ПРИМЕР 64

Рац-2-Етокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}бензо[Ь]тиофен-7 -ил)-пропионова киселина

Съединението се получава като започва цялата реакционна последователност с 4изопропил-бензалдехид вместо с 3,5-диметил-бензалдехид и то е под формата на бели кристали с т. т. 128-129°С. ISN-MS: 492.1 (М-Н)+.

ПРИМЕР 65 (8)-2-бут-3-енилокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил1етокси) -бензо[ЬТгиоФен-7 -ил)-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 31, но като в стадия на алдолната кондензация се използва (8)-4-бензил-3-бут-3-енилоксиацетил-оксазолидин-2-он вместо (8)-4-бензил-3-метоксиацетил-оксазолидин-2-он, и то е под форма на бели кристали с т.т. 124-126С.

ISN-MS: 518.1 (М-Н)+

Необходимото свързващо съедидение (8)-4-бензил-3-бут-3-енилокосиацетилоксазолидин-2-он се получава както следва:

а) Бут-З-енилокси-оцетна киселина

Към 480 mg NaH (50% в минерално масло, 20 mmol) в 10 ml абсолютен THF при 0°С се прибавят 721 mg, 10 mmol З-бутен-1 -ол и сместа се разбърква за 5 min (с отделяне на Н₂). После се прибавят 1.39 g, 10 mmol бромо-оцетна киселина, разтворени в 10 ml THF, и сместа се поддържа още 5 min при 0°С и в продължение на 2 h при стайна температура. След това се излива върху натрошен лед/разредена НС1, двукратно се екстрахира с етил ацетат, промива се с разсол, суши се над натриев сулфат и разтворителите се изпаряват. Получават се 1.65 g от цитираното

съединение, онечистено с минерално масло, но достатъчно чисто за използване в следващия стадий.

б) (Sl-4-Бензил-З -бут-3 -енилоксиацетил-оксазолидин-2-он

Третират се 1.6 g. 9.9 mmol от гореполучената бут-3-енилокси-оцетна киселина с

3.35 ml, 5.03 g, 4 еквивалента хлорид на оксаловата киселина и една капка абсолютен DMF. Веднага започва отделяне на газ и реакционната смес се поддържа така в продължение на 3 h. Внимателно се изпарява излишъкът от реагент и се суши. Получава се 1.35 g от киселинния хлорид, който се използва в следващия стадий без по-нататъшно пречистване.

Разтварят се 1.77 g, 10 mmol (8)-4-бензил-2-оксазолидинон в 30 ml абсолютен THF и се охлажда до -78°С. Посредством спринцовка се прибавят 6.67 ml 1.5 М nBuLi (хексан) (силно екзотермична реакция), за да се депротонизира NH. След 10 min се прибавя гореполученият суров киселинен хлорид, разтворен в 10 ml THF и разбъркването продължава още 30 min при -78°С и за 30 min при 0°С. Сместа се излива върху натрошен лед/ИНдО, двукратно се екстрахира с етил ацетат, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителите се изпаряват. Следва флаш хроматография ( SiCh, хексан/АсОЕ1=7/3) и се получават 0.691 g от цитираното съединение като безцветно вискозно масло.

ISP-MS: 290.3 (М+Н)+, 3307.4 (M+NH)+

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS) 2.46 (m, 2H), 2,81 (dxd, J=9.5, J=13.5, 1H), 3.34 (dxd, J=3, J=13.5, 1H), 3.66 (t, J=7, 2H), 4.20-4.34 (m, 2H), 4.62-4.76 (m, 3H), 5.09 (d, J=10.5, 1H), 5.15 (d, J=17, 1H), 5.86 (m, 1H), 7.20-7.39 (m, 5H).

ПРИМЕР 66 рац-3-(4-{2-Г2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил1-етокси}-наФтален-1-ил)2-пропокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 64, но за реакцията на Mitsunobu се използва 4-хидрокси-нафтален-1-карбалдехид вместо 4-хидрокси-бензо[Ь]тиофен-7-карбалдехид и в стадия на алдолно свързване етил пропокси ацетат вместо етил етокси ацетат, и то е под форма на бяла пяна.

ISN-MS: 500.2 (M-H)+

ПРИМЕР 67 рац-2-етокси-3-(4-{2-Г2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил1-етокси}нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 66, като за стадия на алдолната кондензация се използва етил етокси-ацетат вместо етил пропокси ацетат и е под форма на бяла пяна. ISN-MS: 486.3 (М-Н)+

ПРИМЕР 68 рац-3-(4-{2-Г2-(3.5-диметокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-бензо[Ь1 тиофен-7 -ил)-2-изопропокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 39, като за стадия на алдолната кондензация се използва етил изопропокси-ацетат вместо бутил бутокси-ацетат и е под форма на бели кристали с т.т. 148-150°С. Последният реактив се синтезира както е описано по-горе за бут-3-енилокси-оцетна киселина (виж пример 65 ) от iPrOH, NaH и бромо-оцетна киселина, последвано от естерификация с EtOH, в присъствието на киселина като катализатор. ISN-MS: 524.1 (М-Н)+

ПРИМЕР 69 (S1-3 -(4- { 2 -Г2-(3,5 -диметокси-фенил 1-5-метил-оксазол-4-ил 1-етокси 1 -бензо ГЬ1 тиофен-7-ил)-2-изопропокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 33, но цялата реакционна последователност започва с 3,5-диметокси-бензалзехид вместо с 3,5-диметилбензалдехид и като се използва в стадия на алдолната кондензация (8)-4-бензил-3изопропоксиацетил-оксазолидин-2-он вместо (8)-4-бензил-3-метоксиацетилоксазолидин-2-он, и се получава като бяло вещество, т.т. не е определена, тъй като продуктът е онечистен с малки количества хирално производно.

ISN-MS: 524.1 (М-Н)+

ПРИМЕР 70 рац-3 -(4-13 -[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил 1-етокси} -бензо ГЬТгиофен7 -ил )-2 -пропокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 58, като за стадия на алдолната кондензация се използва етил пропокси-ацетат вместо етил метокси ацетат и е под форма на бели кристали с т.т. 72-73°С. ISN-MS: 520.2 (М-Н)+

ПРИМЕР 71 пац-3-(4-{2-[2-(3.5-диметокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил1-етокси}-нафтален-1ил)-2-етокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 54, но за реакцията на Mitsunobu се използва 4-хидрокси-нафтален-1-карбалдехид вместо 4-хидрокси-бензо[Ь] тиофен-7-карбалдехид и е под форма на бели кристали с т.т. 164-165°С.

ISN-MS: 504.2 (М-Н)+

ПРИМЕР 72 рац-3-(4-{2-[2-(3,5-диметокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил1-етокси}-нафтален-1ил)-2-пропокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 58, като за стадия на алдолната кондензация се използва етил пропокси-ацетат вместо етил етокси ацетат и е под форма на бели кристали с т.т. 140-141 °C. ISN-MS: 518.1 (М-Н)+

ПРИМЕР 73 рац-3 -(4-12 -12-(3,5 -диметокси-фенил 1-5 -метил-оксазол-4-ил1 -етокси 1 -нафтал ен-1 ил)-2-изопропокси-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 68, но за реакцията на Mitsunobu се използва 4-хидрокси-нафтален-1-карбалдехид вместо 4-хидрокси-бензо[Ь]тиофен-7-карбалдехид и е под форма на бели кристали с т.т. 166-167°С. ISN-MS: 518.1 (М-Н)+

ПРИМЕР 74 рац-2-Изопропокси-З -(4- {2-(2-(3,5 -диметокси-фенил )-5-метил-оксазол-4-ил1етокси}-нафтал ен-1 -ил)-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 73, но като цялата реакционна последователност започва с 4-изопропил-бензалдехид вместо с 3,5-диметоксибензалдехид и е под форма на бяла пяна. ISN-MS: 500.2 (М-Н)+

ПРИМЕР 75

a) 5-метил-2-фенил-4-(2-т-толилокси-етил)-оксазол

Разтвор на 3.50 g m-крезол, 9.87 g 2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етанол и 12.73 g трифенилфосфин в 190 ml THF се третират при 0°С с разтвор на 8.45 g диетил азидокарбоксилат (DEAD) в 75 ml THF за 20 min и полученият кафяв разтвор се разбърква при 22°С в продължение на 24 h. Разтворът се изпарява и остатъкът се разпределя между 300 ml CH2CI2 и 100 ml 0. IN разтвор на NaOH. Органичният слой се промива двукратно с вода (2 х 100 ml), суши се и органичният разтворител се изпарява, остатъкът се хроматографира върху силика гел, (п-хексан/AcQEt, 20:1) и се получават 7.43 g, 78% от цитираното съединение като бели кристали.

MS: (М+Н)+ 294.3

NMR(CDC1₃,1Н, δ, TMS): 7.97 (m, 2Н), 7.45-7.35 (m, ЗН), 7.14 (t, J=7.6,1Н), 6.776.67 (m, ЗН), 4.23 (t, J=6.8,2H), 2.97 (t, J=6.8, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).

b) 2-метил-2-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил )-етокси]-бензалдехид

Разтвор на 6.00 g 5-метил-2-фенил-4-(2-т-толилокси-етил)-оксазол и 4.70 g дихлорометилметилетер в 30 ml CH2CI2 се третират при 0°С с 11.2 ml T1CI4 в продължение на 15 min и разбъркването продължава при 0°С още 2.5 h. Полученият червен разтвор се третира при 0°С с 600 ml 1N водна НС1, органичният слой се промива с 0.1 N водна NaOH и двукратно с разсол. Органичният слой се суши, разтворителят се изпарява и остатъкът се хроматографира върху силика гел (пхексан/ AcOEt, 7:1) и се получават 3.42g, 52% от цитираното съединение като бледо жълто вещество. MS: (М)+ 321.2

IR: 1691 s, 1679s(C=O)

NMR(CDC1₃,1Н, δ, TMS): 10.10 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.6,1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 6.84 (dxd, J=8.6, 2.8,1H), 6.73 (d, J=2.8,1H), 4.32 (t, J=6.8,2H), 3.00 (t, J=6.8, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).

c) 2Z-Etokch-3 - {2-метил-[2-(5 -метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси!-фенил} акрилова киселина етилов естер

Суспензия от 1.50 g 2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензалдехид, 3.00 g сол на Wittig [(етокси-етоксикарбонилметил)-трифенилфосфин хлорид [ Tetrahedron, 50,(25), 7543-56 (1994)] и 0.97 g калиев карбонат в 30 ml iРгОН се разбъркват при 22°С в продължение на 6 дни. Прибавя се още една порция от 1.50 g сол на Wittig и 0.48 g калиев карбонат и разбъркването продължава цяла нощ при 60°С и отново се прибавят следваща порция от 1.50 g сол на Wittig и 0.48 g калиев карбонат и разбъркването продължава цяла нощ при 60°С, след което време превръщането е пълно. Сместа се изпарява и остатъкът се разпределя между 40 ml CH2CI2 и 40 ml наситен воден разтвор на NH₄C1. Органичният слой се промива с 40 ml вода, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силика гел (п-хексан/AcOEt, 8:1) и се получават 1.53 g, 75% от цитираното съединение като бледо жълто вещество. MS: (М)+ 435.2

IR: (nujol): 1715s (С=О)

NMR(CDC1₃, 1Н, δ, TMS): 8.05 (d, >8.8,1H), 7.97 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.16 9s, 1H), 6.75 (dxd, >8.8,2.4,1H), 6.72 (d, >2.4,1H), 4.29 (q, >6.8,2H), 4.27 (t, >6.8, 2H), 3.89 (q, >6.8,2H), 2.98 (t, >6.8,2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.35 (t, >6.8, 3H), 1.28 9t, J-6.8,3H).

d) 27-Етокси-3-!2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил1акрилова киселина

Към разтвор на 0.40 g 27-етокси-3-{2-метил-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил }-акрилова киселина етилов естер в 10 ml THF, 5 ml МеОН и 5 ml вода се прибавят при 0.116 g LiOH хН₂О и разбъркването продължава за 2 дни при температура от 22°С. Полученият жълт разтвор се изпарява, остатъкът се разтваря в 20 ml вода и се нагласява pH 5 като се използват 2.6 ml 1N водна НС1. Суспензията се филтрира, остатъкът се промива с вода и се суши, получават се 0.34 g, 91% от цитираното съединение като бяло вещество. MS: (М+Н)+ 408.3 IR (nujol): 3100-2500 m, br, (СООН), 1705 s (С=Ю)

NMR(CDC1₃,1Н, δ, TMS), 10.5 (s, много широк, 1H), 8.03 (d, >8.8,1H), 7.98 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.77 (dxd, >8.8,2.8,1H), 6.73 (d, >2.8,1H), 4.27

(t, J=6.8,2H), 3.91 fq, J=7.2,2H), 2.99 (t, J=6.8,2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.2,3H).

ПРИМЕР 76 рац-2-Етокси-З - {2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил} пропионова киселина

Суспензия от 100 mg 27-етокси-3-{2-метил-4-[2-5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-акрилова киселина и 26 mg 10% Pd/C в 2 ml МеОН се хидрогенира при 22°С/1 bar в продължение на 2 дни. Суспензията после се филтрира, филтратът се изпарява и суши и се получават 89 mg, 89% от цитираното съединение като бледо жълто вещество. MS: (М+Н)+ 410.4

IR(MIR): 3100-2400 m, br. (СООН) 1725 m (С=О)

NMR(CDC13,1Н, δ, TMS), 10.5 (s, много широк, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.4,1H), 6.68 (s, br., 1H), 6.66 (d, br., J=8.4,1H), 4.19 (t, J=6.8,2H), 3=96 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.95 (t, J=6.8,2H), 2.87 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, ЗН), 1.08 (t, J=7.2,3H).

ПРИМЕР 77, 78

а) рац- 2-етокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-фенил}пропионова киселина етилов естер

Суспензия от 400 mg 27-етокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-акрилова киселина етилов естер и 98 mg 10% Pd/C в 8 ml МеОН, 2 ml THF и 0.5 ml АсОН се хидрогенира при 22°С/1 bar в продължение на цяла нощ. След това суспензията се филтрира, филтратът се изпарява и суши и се получават 380 mg, 95% от цитираното съединение като безцветно масло.

б) 2(S)- и 2№)-2-етокси-3-12-метил-4-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1фенил}-пропионова киселина етилов естер

Двете цитирани съединения се получават чрез резолюция на рац-2-етокси-3-{2метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина етилов естер върху препаративна колона (Chiralpak AD, n-хептан/ EtOH, 98:2), като 2(8)-енантиомерът елуира най-напред.

2(S)- и 2(Ю-2-етокси-3--[2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1фенил}-пропионова киселина

Хидролизата на посочените естери се провежда както е описано в пример 75 d) и се получават двете цитирани съединения с добив > 99% (Chiralpak AD, п-хептан/EtOH, 97:3). Спектроскопските данни са идентични с тези за рацемичното съединение, описано в пример 76. Абсолютната конфигурация се установява чрез анализ с Xлъчи за 2(8)-киселината. Получават се кристали из разтвор на СНС1з/п-хексан при 22°С.

ПРИМЕР 79

А) 4-[2-(2,3-диметил-фенокси)-етил1-5-метил-2-фенил-оксазол

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 75 а) но като се използва

2.3- диметилфенол вместо m-крезол и се получават 6.72 g, 67% бледо жълто вещество. MS: (М)+ 307.3

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS): 7.97 (m, 2Н), 7.45-7.35 (m, ЗН), 7.02 (t, J=7.6, IH), 6.776.70 (m, 2H), 4.23 (t, J=6.8,2H), 2.99 (t, J=6.8, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).

b) 2.3-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензалдехид Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 756) но като се използва 4-(2-(2,3-диметил-фенокси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол като изходен материал, и се получават 4.12 g, 71% бледо жълто вещество. MS: (М)+ 335.1

IR(nujol): 1689s(C=O).

NMR(CDC1₃, 1Н, δ, 1 Η): 10.13 (s, IH), 7.98 (m, 2H), 7.64 (d, J= 8.4, IH), 7.46-7.36 (m, 3H), 6.85 (d, J =8.4, IH), 4.33 (t, J =6.4, 2H), 3.03 (t, J=6.4, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (s,3H).

c) 2-{2.3-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2/-етоксиакрилова киселина етилов естер

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 75 с), но като се използва

2.3- диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензалдехид като изходен материал и се получават 50 mg, 54% бяло вещество. MS: (М+Н)+ 450.4

IR (nujol): 1709s(C=O)

NMR(CDC1₃,1H, δ, TMS): 7.97 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.8,1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.8,1H), 4.29 (q, J=7.2, 2H), 4.27 (t, J=6.4,2H), 3.84 (q, J=6.8,2H), 3.00 (ζ J=6.4,2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.2,3H), 1.24 (t, J=6.8, 2H).

d) 3-{2,3-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-фенил}-27-етоксиакрилова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 75 б), но като се използва 3-{2,3-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-22етокси-акрилова киселина етилов естер като изходен материал и се получават 0.32 g, 86% бяло вещество. MS: (М+Н)+ 422.3

IR: (nujol): 3100-2500 m, br. (СООН), 1698 s (С =О).

NMR(CDC1₃, 1Н, δ, TMS): 11-10 (s, много широк, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.80 (d, J= 8.8, 1H) 7.46-7.36 (m, 4H), 6.77 (d, J=8.8,1H), 4.28 (t, J=6.4, 2H), 3.85 (q, J=7.2,2H), 3.02 (t, J= 6.4,2H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.2,3H).

ПРИМЕР 80 рац-3-(2,3-диметил-4-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-фенил}-2-етоксипропионова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 76, но като се използва 3 - {2,3 -диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил )-етокси]-фенил} -22-етоксиакрилова киселина етилов естер като изходен материал и се получават 0.92 g, 91% бяло вещество. MS: (М+Н)+ 424.4

IR: (nujol): 3100-2500 m, br. (СООН), 1724 s (С =О).

NMR(CDC1₃,1Н, δ, TMS): 11-10 (s, много широк, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.4,1H), 6.66 (d, J=8.4,1H), 4.19 (t, J=6.4,2H), 3.49 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.15 (dxd, J=14.4,1H), 2.98 (t, J= 6.4,2H), 2.91 (dxd, J=14.4,1H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.09 (t, J=6.8,3H).

ПРИМЕР 81

a) 4-(2-(3,5-Диметил-фенокси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 75а) но като се използва 3,5-диметил-фенол вместо m-крезол и се получават 5.94 g, 59% бледо жълто масло. MS: (М+Н)+ 308.2

NMR (CDC1₃, 1Н, δ, TMS): 7.97 (m, 2Н), 7.43-7.33 (m, ЗН), 6.59 (s, br, 1H), 6.53 (s, br, 2H), 4.20 (t, J=6.4,2H), 2.96 (t, J=6.4, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 6H).

b) 2,6-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензалдехид Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 75а) но като се използва 4-[2-(3,5-диметил-фенокси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол като изходен материал и се получават 83 mg, 78% смес 1:1 от позиционни изомери като бледо жълто твърдо вещество. Сместа се разделя чрез препаративна HPLC (RP-18, CH₃CN/H₂O, градиент) и се получават 41 mg, 38% от цитираното съединение като бяло твърдо вещество. MS: (М)+ 335.2

IR(nujol) 1672

NMR(CDC1₃, 1Н, δ, TMS): 10.46 (s, Ш), 7.97 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, ЗН), 6.59 (s, 2H),

4.30 (t, J=6.4, 2H), 2.99 (t, J=6.4,2H), 2.58 (s, 6H), 2.38 (s, 3H).

c) 3-12,6-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил)-27-етоксиакрилова киселина етилов естер

Суспензия от 2.88 g сол на Wittig [(етокси-етоксикарбонилметил)-трифенилфосфониев хлорид [ Tetrahedron, 50 (25), 7543-56 (1994)] и 15 ml THF се охлаждат до -78°С, третират се с 6.7 ml LiN(TMS)₂ (1М в THF), полученият жълт разтвор се загрява до 22°С в продължение на 1 h и се охлажда до -78°С. Получената смес се третира с разтвор на 1.40 g 2,4-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-бензалдехид в 15 ml THF и разбъркването продължава при 70°С в продължение на 7 дни. Сместа се третира отново с 1.44 g сол на Wittig и с 3.35 ml LiN(TMS)₂ (1М в THF), и разбържването продължава при 70°С още 6 дни. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разпределя между СН₂С1₂ и наситен воден NH4CI. Органичният слой се промива с вода, суши се и се изпарява.

Остатъкът се хроматографира (силика гел, п-хексан/AcOEt, 8:10), и се получават 0.55 g, 29% от цитираното съединение като бледо жълто масло. MS: (М)+ 449.2

IR: (neat): 1721 s (C=O)

NMR(CDC1₃,1H, δ, TMS): 7.97 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.60 (s, 2H),

4.30 (q, J= 7.2,2H), 4.23 (t, J=6.4,2H), 3.56 (q, J =7.2,2H), 2.97 (t, J= 6.4, 2), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.35 (t, J= 7.2, 3H), 1.05 (t, J= 7.2,3H).

d) 3-(2,6-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-фенил}-27-етоксиакридова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогия на пример 75 d) но като се използва 2-[2,6-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-)-етокси|-фенил}-27етокси-акрилова киселина етилов естер като изходен материал, и се получават 155 mg, 41% бяло вещество. MS: (М+Н)+ 422.3

IR (nujol): 3100-2500 m, br., (СООН), 1716s (С=О).

NMR: (CDC1₃,1H, δ, TMS): 9.50 (s, br.,lH), 7.98 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.23 (t, J= 6.4, 2H), 3.54 (q, J= 7.2, 2H), 2.98 (t, J= 6.4, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s,6H), 1.10 (t,J= 7.2,3H).

ПРИМЕР 82

а) рац-3-(2,6-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокис]-фенил}-2етокси-пропионова киселина метилов естер

Към разтвор на 30 mg 3-{2,6-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-27-етокси-акрилова киселина етилов естер в 1.5 ml метанол последователно се прибавят 1 mg йод и 17 mg магнезий и се разбърква в продължение на 3 h. Суспензията се филтрира, филтратът се изпарява и остатъкът се разделя чрез препаративна HPLC (RP-18, CH₃CN/H₂O, градиент) и се получават 2 mg, 7% от цитираното съединение като бяло твърдо вещество.

NMR (CDC1₃,1Н, δ, TMS): 7.98 (m, 2Н), 7.45-7.35 (m, ЗН), 6.57 (s, 2Н), 4.20 (t, J= 6.4, 2H), 3.92 (dxd, J= 8.8,4.8,1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.09 (t, J= 7.2, 3H).

Ь)рац-3-{2,6-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокис1-фенил}-2етокси-пропионова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 75d), но като се използва рац-3 - {2,6-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил } -2-етоксипропионова киселина метилов естер като изходен материал, до получаване на 1.4 mg, 72% бяло вещество. М: (М+Н)+ 424.3

NMR (CDC1₃,1Н, δ, TMS): 7.97 (m, 2Н), 7.46-7.36 (m, ЗН), 6.59 (s, 2Н), 4.21 (t, J= 6.4, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.05 (t, J= 7.2, 3H).

ПРИМЕР 83, 84

а) 4-[2-(Бензофуран-4-илокси)-етил1-5-метил-2-фенил-оксазол

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 75 а), но като се използва 4-хидрокси-бензофуран [Synthetic Communications 1986, 16913), 1635-1640; Helvetica Chimica Acta, 1933, 16, 121-129], вместо о-крезол като се получават 2.41 g, 76% бяло вещество. MS: (М)+ 319.1

NMR(CDC1₃,1Н, δ, TMS): 7.97 (m, 2Н), 7.52 (d, J= 2.4,1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.19 (t, J= 8.0,1H), 7.12 (d,J= 8.0,1H),6.83 (d,J=2.4, 1H), 6.68 (d, J= 8.0 lH),4.39(t, J= 6.4,2H), 3.06 (t, J= 6.4, 2H), 2.40 (s, 3H).

b) 4-Г2-(5-Метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-бензофуран-7-карбалдехид Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 75 б), но като се използва 4-[2-(бензофуран-4-илокси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол като изходен материал, и се получават 0.82 g, 33% бяло вещество. MS: (М+Н)+ 348.4

IR(MIR): 1680s(C=O)

NMR(CDC1₃, 1Н, δ, TMS): 10.21(s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.74 (d, J= 8.4, 1H), 7.67 (d, J= 2.0,1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 6.89 (d, J= 2.0, 1H), 6.81 (d, J=8.4, 1H), 4.49 (t, J=6.4,2H), 3.09 (t, J= 6.4,2H), 2.41 (s, 3H).

c) 2Z- и 2Е-Етокси-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензофуран-7ил1-акрилова киселина етилов естер

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 75 с), но като се използва 4-[2-5(метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензофяран-7-карбалдехид

100

като изходен материал, и се получават 0.64 g, 65% 2Z-H3OMep като бяло вещество. Във втората фракция се получават 79 mg, 8% от 2Е-изомера като безцветно масло. Данни за 27-изомера. MS: (М+Н)+ 462.3

IR (nujol): 1713 s, и 1704s (С=О).

NMR(CDC1₃,1Н, δ TMS): 8.14 (d, J= 8.4, 1Н), 7.98 (m, 2H), 7.56 (d, J= 2, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 6.84 (d, J=2,1H), 6.72 (d, J= 8.4,1H), 4.43 (t, J= 6.4,2H), 4.31 (q, J= 7.2, 2H), 4.03 (q, J= 7.2, 2H), 3.06 (t, J= 6.4,2H), 2.40 (s, 3H), 1.39 (t, J= 7.2, 3H),

1.38 (t,J= 7.2, 3H).

Данни за 2Е-изомера

MS: (M+H)+ 462.3

IR(neat): 1732 s,br,(C=O)

NMR (CDC1₃,1H, δ TMS): 7.99 (m, 2H), 7.49 (d, J=2,1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.07 (d, J=8,1H), 6.82 (d, J=2, 1H), 6.63 (d, J= 8,1H), 6.22 (s, 1H), 4.37 (t, J= 6.4,2H), 4.05 (q, J= 7.2,2H), 4.00 (q, J= 7.2, 2H), 3.05 (t, J= 6.4,2H), 2.40 9s, 3H), 1.43 (t, J= 7.2, 3H), 0.96 (t, J= 7.2,3H).

d) 2Z- и 2Е-Етокси-3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензофуран-7ил}-акрилова киселина

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 75 d), но като се използва 2Z и 2Е-етокси-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензофуран-7-ил}-акрилова киселина етилов естер като изходен материал, и се получават 0.53 g, 94% 2Z-H3OMep като бяло вещество, и 40 mg, 67% 2Е-изомера като бяло вещество.

Данни за 27-изомера

MS: (М-Н)+ 432.4

IR (nujol): 3100-2500 w, br, (COOH), 1709 s, (C= O)

NMR(CDC1₃, 1H, δ, TMS): 10.5 (s, много широк, 1H), 8.15 (d, J= 8.8,1H), 7.99 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J=2, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 6.83 (d, J= 2,1H), 6.74 (d, J= 8.8, 1H), 4.45 (t, J= 6.4,2H), 4.05 (q, J= 7.2,2H), 3.09 (t, J- 6.4, 2H), 2.41 (s, ЗН), 1.38 (t, J= 7.2, 3H).

101

Данни за 2Е-изомера:

MS:(M-H)= 432.4

IR (MIR): 3100-2500 w, br, (СООН), 1712 m, br, (C=O)

NMR (CDCI3,1H, δ, TMS): 10 (s, много широк, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.48 (d, > 2,1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.32 (d, >8.4,1H), 6.78 (d, J=2,1H), 6.58 (d, >8.4,1H), 6.38 (s, 1H), 4.28 (t, > 6.4,2H), 4.04 (q, > 7.2,2H), 3.02 (t, > 6.4, 2H), 2.39 (s, ЗН), 1.45 (t, > 7.2, 3H).

ПРИМЕР 85 рац-2-Етокси-З -(4-(2-(5 -метокси-2-фенил-оксазол-4-ил )-етокси] -бензофуран-7 -ил } пропионова киселина

Суспензия от 50 mg 27-етокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензофуран-7-ил}-акрилова киселина и 12 g, 10% Pd/C в 1 ml МеОН и 1 ml CH2CI2 се хидрогенира при 22°С/1 bar в продължение на 1 h. Суспензията се филтрира, филтратът се изпарява и остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC (RP-18, CH3CN/H2O, градиент), и се получават 29 mg, 57% от цитираното съединение като бяло вещество. MS: (М-Н)+ 434.4

IR (MIR). 3100-2500 w, br, (СООН), 1724 s, br, (С=О).

NMR(CDC1₃,1Н, δ, TMS): 9.5 (s, много широк, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.53 (d, >2.4, 1H),

7.46 -7.36 (m, 3H), 7.06 (d, >8,1H), 6.82 (d, > 2.4,1H), 6.61 (d, >8,1H), 4.35 (t, J = 6.4,2H), 4.26 (m, 1H), 3.57-3.41 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.06 (t, > 6.4,2H), 2.40 (s, 3H), 1.08 (t, > 7.4, 3H).

ПРИМЕР 86 рац-2-Етокси-3-(4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-2,3-дихидробензофуран-7 -ил} -пропионова киселина

Суспензия от 100 mg 2/-етокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензофуран-7-ил}-акрилова киселина и 25 g, 10% Pd/C в 2 ml МеОН и 2 ml CH2CI2 се хидрогенира при 22°С/1 bar в продължение на цяла нощ. Суспензията се филтрира, филтратът отново се хидрогенира с 25 mg пресен катализатор в продължение на цяла нощ. Суспензията се филтрира, филтратът се изпарява и

102 остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC (RP-18, CH3CN/H2O, градиент), и се получават 56 mg, 56% от цитираното съединение като бледо жълто вещество. MS: (М-Н)- 436.4

IR(nujol): 3100-2500w, br, (СООН), 1715s, br, (С=О).

NMR(CDC13,1Н, δ, TMS): 9.5 (s, много широк, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 3H),

6.90 (d, J=8.4,1H), 6.34 (d, J=8.4,1H), 4.56 (t, J=8.8,2H), 4.23 (t, J= 6.4,2H), 4.15 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 3H), 2.96 (t, J= 6.4,2H), 2.88 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.14 (t, J= 7.2, 3H).

ПРИМЕР 87, 88

a) 4-Г2-(Бензофуран-7-илокси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол

Цитираното съединение се получава по аналогия с пример 75 б), но като се използва 7-хидрокси-бензофуран [ J. Med. Chem. 11987,30(1), 62-7], вместо mкрезол и се получават 2.54 g, 80% бяло вещество. MS: (М)+ 319.1

NMR (CDCI3,1Н, δ, TMS): 7.97 (m, 2Н), 7.61 (d, J= 2.0,1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.18 (d, J= 7.8,1H), 7.14 (t, J= 7.8,1H), 6.83 (d, J= 7.8,1H), 6.75 fd, J= 2.0,1H), 4.47 (t, J= 6.4,2H), 3.09 (t, J= 6.4, 2H), 2.40 (s, 3H).

b) 7-[2-(5-Метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-бензофуран-4-карбалдехид Цитираното съединение се получава по аналогия на пример 75 б), но като се използва 4-[2-(бензофуран-7-илокси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол като изходен материал. Пречиства се чрез осъществяване на кристализация от СНгСЕ/п-хексан, вместо с хроматография и се получават 1.57 g, 71% бяло вещество.

MS: (М)+ 347.1

IR(nujol): 1690 s,(C=O).

NMR(CDC1₃,1Н, δ, TMS): 10.03 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.77 (d, >2.0, 1H), 7.65 (d, J=8,1H), 7.52 (d, J=2,1H), 7.47-7.37 (m, 3H), 6.93 (d, J= 8,1H), 4.57 (t, J= 6.4,2H),

3.13 (t,J= 6.4,2H), 2.42 (s, 3H).

c) 2Z- и 2Е-Етокси-3-{7-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензофуран-4ил]-акрилова киселина етилов естер

103

Цитираните съединения се получават по аналогия с пример 75 с), но като се използва 7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензофуран-4-карбалдехид като изходен материал, и се получават 0.93 g, 80% 2Z-изомер като бяло вещество. Във втората фракция се получават 85 mg, 7% от 2Е-изомера като безцветно масло. Данни за 2Z-H3OMepa:

MS: (М+Н)+ 462.3

IR(nujol) 1715 s, 1703 s (C= O)

NMR (CDC1₃,1H, δ, TMS): 7.99 (m, 3H), 7.65 (d, J= 2.0,1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (d, J= 2.0,1H), 6.86 (d, J= 7.2,1H), 4.51 (t, J=6.4, 2H), 4.32 (q, J= 7.2, 2Ц), 3.96 (q, J= 7.2, 2H), 3.10 (t, J= 6.4,2H), 2.40 (s, 3H), 1.38 (t, J= 7.2, 3H), 1.33 (t, J= 7.2, 3H).

Данни за 2Е-изомера:

MS: (M+H)+461.2

IR (neat) 1730 s, (C=O)

NMR (CDCI3,1H, δ, TMS): 7.97 (m, 2H), 7.65 (d, J= 2.0,1H), 7.46-7.35 (m, 3H), 6.97 (d, J=8,1H), 6.76 (d, J= 8,1H), 6.70 (d, J= 2.0,1H), 6.23 (s, 1H), 4.45 (t, J= 6.4,2H), 4.02 (q, J= 7.2, 2H), 3.98 (q, J= 7.2, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.44 (t, J= 7.2, 3H), 0.95 (t, J= 7.2, 3H).

d) 2Z- и 2Е-Етокси-3-17-[2-5(-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-бензофуран-4ил}-акрилова киселина

Цитираните съединения се получават по аналогия с пример 75 d), но като се използва 2Z- и 2Е-Етокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензофуран-4-ил}-акрилова киселина етилов естер като изходен материал и се получават 0.61 g, 97% от 2Z-H3OMepa като бяло вещество, и 48 mg, 72% от 2Еизомера като бяло вещество.

Данни за 2Z-H3OMepa:

MS: (М-Н)- 432.3

IR (nujol): 3100-2500w, br, (СООН), 1708s (C= O)

104

NMR (CDCI3,1H, δ, TMS): 11 (s, много широк, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.66 (d, >2.0, 1H),

7.47-7.37 (m, 4H), 6.97 (d, > 2.0, 1H), 6.88 (d, > 8.8, 1H), 4.52 (t, J-6.4,2H), 3.99 (q, >7.2,2H), 3.12 (t, > 6.4,2H), 2.42 (s, 3H), 1.24 (t, >7.2, 3H).

Данни за 2Е-изомера:

MS: (М-Н)- 432.3

IR (nujol): 3100-2500w, br, (COOH), 1710s (C= O).

NMR (DMSO-d6), 1H, δ, TMS): 13.0 (s, 1H), 7.95 (d, >2.0,1H), 7.91 (m, 2H), 7.557.45 (m, 3H), 7.01 (d, >8,1H), 6.96 (d, >2.0,1H), 6.88 (d, J-8, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.39 (t, >6.4,2H), 3.95 (q, >7.2, 2H), 3.00 (t, >6.4,2H), 2.38 (s, 3H), 1.32 (t, >7.2,3H). ПРИМЕР 89, 90 рац-2-Етокси-З - {7-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-бензофуран-4-ил} пропионова киселина и рац-2-етокси-3-(7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси1-2,3-дихидро-бензофуран-4-ил}-пропионова киселина Суспензия от 100 mg 22-етокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензофуран-4-ил}-акрилова киселина и 25 mg 10% Pd/C в 2 ml МеОН и 2 ml CH2CI2 се хидрогенира при 22°С/1 bar цяла нощ. Суспензията се филтрира, филтратът се изпарява и сместа се разделя чрез препаративна HPLC (RP-18, CH3CN/H2O, градиент) до получаване на 12.5 mg, 12% рац-2-етокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-2,3 -дихидро-бензофуран-4-ил} -пропионова киселина. Втората фракция съдържа 50 mg, 50% рац-2-етокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-бензофуран-4-ил}-пропионова киселина като бяло вещество. Данни за рац-2-етокси-3-17-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-2,3дихидро-бензоФуран-4-ил 1 -пропионова киселина

MS: (М+Н)+ 438.4

IR (nujol): 3100-2500w, br, (СООН), 1736s, 1716s, (С= Ο)

NMR(CDC1₃,1H, δ, TMS): 10 (s, много широк, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 6.72 (d, >

8.4,1H), 6.66 (d, >8.4,1H), 4.61 (t, > 8.8,2H), 4.29 (t, >6.4,2H), 4.04 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.06 (m, 3H), 3.06-2 97 (m, 3H), 2.88 (m, 1H>, 2.36 (s, 3H), 1.16 (t, >7.2,3H).

105

Данни за рац-2-етокси-3-(7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензофуран4-ил}-пропионова киселина

MS: (М+Н)+ 436.4

IR (nujol): 3100-2500w, br, (СООН), 1733 s, br, (С= Ο).

NMR (CDC13,1H, δ, TMS): 10 (s, много широк, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.61 (d, >2.0,1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.00 (d, J= 8,1H), 6.85 (d, > 2.0,1H), 6.76 (d, > 8, 1H), 4.43 (t, >6.4,2H0,4.11 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.40-3.27 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.08 (t, > 6.4, 2H), 2.40 (s, ЗН), 1.10 (t, > 7.2, 3H).

ПРИМЕР 91

а) 4-[2-(Индан-4-илокси)-етил1-5-метил-2-фенил-оксазол

Разтварят се 4.00 g, 14.44 mmol 2-метансулфонова киселина 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етилов естер (заявка РСТ (2000) W00008002], 2.00 g, 14.93 mmol 4инданол и 487.6 mg тетрабутиламониев хидроген сулфат в 65 ml толуен и се загряват до 80°С. После бавно се прибавят 10.66 ml, 21.33 mmol КОН (2М разтвор в Н₂О₂), като се поддържа температурата 75-80°С. Получената смес се разбърква в продължение на 4 h при 80°С, прибавят се 35 ml вода и сместа се разбърква за още 5 min при 80°С и водната фаза се отделя. Прибавят се 20 ml вода към толуеновата фаза, сместа се разбърква за 5 min при 80°С и после водната фаза се отделя.

Водната фаза се екстрахира 3 пъти с дихлорометан. Обединените органични слоеве се сушат над MgS0₄ и се изпаряват до получаване на 4.90 g, 100% 4-[2-индан-4илокси)-етил-5-метил-2-фенил-оксазол като кафяво вещество.

MS: 319.2 (М)+, 186.2 (М-инданол)+

NMR(CDC1₃,1Н, δ, TMS), 300 MHz) 2.05 (квинтет, > 7.5,2Н), 2.36 (s, ЗН), 2.83 (t, > 7.5, 2H), 2.90 (t, >7.5,2H), 2.98 (t, > 6.5,2H), 4.25 (t, > 6.5,2H), 66.66 (d, > 7.5, 1H), 6.82 (d, >7.5, 1H), 7.08 (t, >8,1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 7.97 (brd, >8, 2H)

б) 7-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-индан-4-карбалдехид Разтварят се 4.00 g, 12.52 mmol 4-[2-(индан-4-илокси)-етил]-5-метил-2-фенилоксазол и 2.29 ml, 25.05 mmol дихлорометил метилов етер в 300 ml дихлорометан. Разтворът се охлажда до 0°С и после се прибавят бавно 5 ml, 44.69 mmol титанов

106

тетрахлорид в 75 ml дихлорометан. Полученият тъмен разтвор се разбърква при 0°С за 30 min и после се прибавят бавно при 0°С 200 ml IN НС1. Сместа се разбърква за 30 min при 0°С, двете фази се разделят и водната фаза се екстрахира 3 пъти с дихлорометан. Обединените органични слоеве се сушат над MgSO₄ и се изпаряват. Получават се 4.5 g бежово вещество. Провежда се флаш хроматография (силика гел, циклохексан/етил ацетат = 9/1), после циклохексан/етил ацетат= 4/1) и на края се получават 2.96 g, 68% 7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индан-4карбалдехид като бежови кристали. MS: 347.3 (М)+. 187.2

NMR: (CDC1₃,1Н, δ TMS), 300 MHz) 2.12 (квинтет, J= 7.5, 2Н), 2.39 (s, ЗН), 2.82 (t, J= 7.5, 2H), 3.02 (t, J=6.5, 2H), 3.28 (t, J= 7.5, 2H), 4.35 (t, J= 6.5,2H), 6.81 (d, J= 8.4, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.62 (d, J= 8.5, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 9.98 (s, 1H).

c) 2Z- Етокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индан-4-ил}- акрилова киселина етилов естер

Разтварят се 1.39 g, 4.00 mmol 7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазоли-4-ил)-етокси]-индан4-карбалдехид и 1.89 g, 4.40 mmol (етокси-етоксикарбонил-метил)-трифенилфосфониев хлорид [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] в 9 ml дихлорометан/2пропанол (1:1, об/об) под аргон. Този разтвор се охлажда до -10°С и се прибавят 855 mg, 6.00 mmol калиев карбонат. Получената суспензия се разбърква цяла нощ и се оставя да достигне стайна температура. Прибавят се допълнително 1.89 g, 4.40 mmol (етокси-етоксикарбонил-метил)-трифенил-фосфониев хлорид, разтворът се охлажда до -10°С и се прибавят 855 mg, 6.00 mmol калиев карбонат. Получената суспензия се разбърква в продължение на 60 h и се оставя да достигне стайна температура. Отново се прибавят 1.89 g, 6.00 mmol (етокси-етоксикарбонил-метил)трифенил-фосфониев хлорид, разтворът се охлажда до —10°С и се прибавят 855 mg, 6.00 mmol калиев карбонат. Получената суспензия се разбърква цяла нощ и се оставя да достигне стайна температура. Сместа се филтрира, промива се с дихлорометан и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в дихлорометан и се промива с разсол. Суши се над магнезиев сулфат, разтворителите се изпаряват, последвано от флаш хроматография (силика гел, циклохексан, и после циклохексан

107

/етил ацетат = 95/5, след това циклохексан/етил ацетат =4/1) и на края се получават 1.215 g, 65.8% 2Z- етокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индан-4ил}-акрилова киселина етилов естер като бежови кристали.

MS: 461.2 (М)+, 186.1

NMR (CDC1₃,1 Η, δ, TMS, 300 MHz) 1.33 (t, J= 6.6, ЗН), 1.36 (t, J= 6.6, 3H), 2.07 (квинтет, J= 7.5,2H), 2.38 (s, 3H), 2.86 (t, J= 7.5, 2H), 2.99 (t, J= 6.9,4H), 3.93 (q, J=7.1, 2H), 4.28 (q, J= 7.2,2H), 4.29 (t, J=7 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.7, IH), 7.05 (s, IH), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.05 (d, J= 8.7, IH).

d) оац-2-Етокси-3-|7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси|-индан-4-ил}пропионова киселина етилов естер

Прибавят се 250 mg Pd/C под аргон към 850 mg, 1.84 mmol 2Z- етокси-3-{7-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индан-4-ил}-акрилова киселина етилов естер, разтворен в 10 ml тетрахидрофуран. След това атмосферата се замества с Н₃ и суспензията бързо се разбърква при стайна температура под атмосфера от Н₂ в продължение на 4 h. Филтрира се върху декалит и разтворителите се изпаряват, получават се 850 mg, 99.6% рац-2-етокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-индан-4-ил}-пропионова киселина етилов естер като кафяво масло.

MS: 464.4 (М+Н).

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.14 (t, J= 6.9, ЗН), 1.21 (t, J=7.2,3H), 2.04 (квинтет, J= 7.5, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.84 (t, J= 7.5, 2H), 2.95 (m, 6H), 3.32 (m, IH), 3.56 (m, IH), 3.95 (t, J=6.8, IH), 4.15 (q, J=7.1, 2H), 4.22 (t, J= 6.4,2H), 6.61 (d, J= 8.3, IH), 6.95 (d, J=8.2, IH), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.96-7.99 (m, 2H).

e) рац-2-Етокси-3-[7-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-индан-4-ил}пропионова киселина

Разтварят се 850 mg, 1.83 mmol рац-2-етокси-3-(7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-индан-4-ил}-пропионова киселина етилов естер в 10 ml диоксан, после бавно се прибавят при стайна темпераура 5 ml вода и 4.58 ml, 4.58 mmol IN разтвор на LiOH във вода. Получената смес се разбъръква цяла нощ при стайна температура и после се излива върху натрошен лед, неутрализира се до pH 4 с 1 N НС1 и се

108

екстрахира 3 пъти с AcOEt. Обединените органични слоеве се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват. Получава се безцветно твърдо вещество, което се претрива с CH₃CN за 15 min, филтрира се и се суши. Получават се 470 mg рац-2-етокси-3-[7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индан-4ил}-пропионова киселина като безцветни кристали. MS: 434.4 (М-Н)NMR: (CDC1₃, 1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.14 (t, >7, ЗН), 2.04 (квинтет, >7.4,2H), 2.38 (s, ЗН), 2.84 (t, >7.5, 2H), 2.88-2.90 (m, ЗН), 2.93 (t, >6.3, 2H), 3.01 (dxd, >4.8,9, Ш), 3.37 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 4.01 (dxd, > 4.8, 8.1,1H), 4.21 (t, > 6.3, Hz, 2H), 6.62 (d, >8.1,1H), 6.98 (d, >8.1, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.95-7.98 (m, 2H), СООН мцого широк

ПРИМЕР 92

a) 4-[2-(5-Метил-2-(Ьенил-оксазол-4-ил)-етокси1-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1карбалдехид

По аналогия с процедурата, описана в пример 91 а) и б) реагира 5,6,7,8-тетрахидронафтален-1-ол с метансулфонова киселина 2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етилов естер (заявка РСТ (2000) W00008002] и се получава 5-метил-2-фенил-4-[2-

5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2-илокси)-етил]-оксазол. Третирането на 5-метил-2фенил-4-[2-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2-илокси)-етил]-оксазол с дихлорометил метилов етер после с титанов тетрахлорид дава 4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1-карбалдехид като жълто вещество. MS. 361.2 (М)+, 186.2

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.76 (br, 4H), 2.38 (s, ЗН), 2.63 (br, 2H), 3.02 (t, > 6.5, 2H), 3.17 (br, 2H), 4.32 (t, >6.5,2H), 6.80 (d, >8.5,1H), 7.40-7.47 (m, 3H),

7.62 (d, > 8.5,1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 10.08 (s, 1H).

b) 27-етокси-3-{4-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-5,6.7.8-тетрахидронафтален-1-ил }-акрилова киселина етилов естер

По аналогия с процедурата, описана в пример 91 с) 4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол4-ил)-етокси]-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1 -карбалдехид реагира с (етокси-етоксикарбонил-метил)-трифенил-фосфониев хлорид и се получава 22-етокси-3-{4-[2-(5109

метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1-ил}-акрилова киселина етилов естер като бежово вещество.

с) рац-2-етокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-5,6,7,8-тетрахидронафтален-1 -ил 1-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 91 d) и е) 22-етокси-3-{4-[2-(5-метил2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1-ил}-акрилова киселина етилов естер се хидрогенира до получаване на рац-2-етокси-3-{4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1-ил}пропионова киселина етилов естер. След това рац-2-етокси-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1-ил}-пропионова киселина етилов естер се осапунва до получаване нарац-2-етокси-3-{4-[2-(5-метил2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1-ил}-пропионова киселина като безцветни кристали. MS: 450.4 (М+Н)+

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.12 (t, J=6.9, ЗН), 1.74 (br, 4H), 2.37 (s, 3H),

2.62 (br, 2H), 2.72 (br, 2H), 2.89 (dxd, J= 14.4, 8.7, 1H), 2.98 (t, J=6,2H), 3.05 (dxd, J= 14.4,4.2,1H), 3.31 (квази-квинтет, J ~7, 1H), 3.52 (квази-квинтет, J ~ 7, 1H), 3.98 (dxd, J=8.7,4.2,1H), 4.19 (t, J=6.3,2H), 6.63 (d, J=8.1, 1H), 6.98 (d, J= 8.4,1H), 7.39-

7.46 (m, 3H), 7.96-7.99 (m, 2H), СООН много широк

ПРИМЕР 93

а) (3-(4-Бензилокси-бензоГЬ]тиофен-7-ил)-2(2,Е)-етокси-акрилова киселина етилов естер

Разтварят се 537 g, 2.00 mmol 4-бензилокси-бензо[Ь]тиофен-7-карбалдехид, [германска заявка (1998) DE 19711617А1] под атмосфера от аргон в 15 ml 2пропанол. След охлаждане до -20°С се прибавят 0.944 g, 2.20 mmol (етоксиетоксикарбонил-метил)-трифенил-фосфониев хлорид [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] и 0.415 g, 3.00 mmol сух калиев карбонат. Получената суспензия се разбърква на ледена баня и после се оставя да достигне стайна температура и разбъркването продължава още цяла нощ при стайна температура. Осъществява се второ прибавяне на същите количества от реактива на Wittig и калиев карбонат при

110

-20°С, както е описано по-горе. След филтриране и изпаряване на разтворителя остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (силика гел, хексан/етил ацетат от 98:2 до 9:1) и на края се получава 0.568 g, 77% (3-(4-бензилокси-бензо[Ь]тиофен7-ил)-2(7,Е)-етокси-акрилова киселина етилов естер като светло жълто масло. MS: 382.2 (М)+, 291.2, 189.1

NMR: (CDC1₃,1 Η, δ, TMS, 300 MHz) 1.36 (t, J=7, ЗН), 1.40 (t, J=7, ЗН), 4.01 (q, J=7, 2H), 4.34 (q, J= 7,2H), 5.26 (s, 2H), 6.88 (d, J-8,1H), 7.23 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.59 (d, J=5,1H), 8.19 (d, J=8,1H).

b) рац-3-(4-Бензилокси-бензоГЬ1тиофен-7-ил)-2-етокси-пропионова киселина метилов естер

Разтварят се 0.383 g, 1.00 mmol (3-(4-бензилокси-бензо[Ь]тиофен-7-ил)-2(2,Е)етокси-акрилова киселина етилов естер под атмосфера от аргон в 20 ml THF/MeOH (1:1), прибавят се 0.248 g, 10.2 mmol магнезий и реакционната смес после се загрява до 50°С. След 30 min тя се охлажда до стайна температура и разбъркването продължава още цяла нощ при тази температура. След прибавяне на 5 ml НС1 (25% във вода) при 25°С, реакционната смес се разбърква енергично в продължение на 1 h, екстрахира се с етил ацетат (три пъти), органичните слоеве се промиват с разсол, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Полученото жълто масло се пречиства чрез флаш хроматография (силика гел, хексан/ етил ацетат от 9:1 до 4:1) и се получават 0.366 g, 99% рац-3-(4-бензилокси-бензо[Ь]тиофен-7-ил)-2етокси-пропионова киселина метилов естер като жълтеникаво масло.

MS; 370.1,253.1

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.13 (t, J=8, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.78 (d, J= 9,1H), 7.13 (d, J=9, 1H), 7.38-7.48 (m, 6H), 7.59 (d, J= 6, 1H).

c) рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-бензоГЬ1тиофен-7-ил)-пропионова киселина метилов естер

Разтварят се 4.68 g, 12.6 mmol рац-3-(4-бензилокси-бензо[Ь]тиофен-7-ил)-2-етоксипропионова киселина метилов естер под атмосфера от аргон в 150 ml CH2CI2 при

Ill

стайна температура. Чрез прикапване се прибавят 23.9 ml диметил сулфид и 16.03 ml борен трифлуорид диетилов етерат. След разбъркване в продължение на 5 h при стайна температура, реакционната смес се охлажда чрез изливане върху натрошен лед, после се екстрахира три пъти с CH2CI2. Органичните фази се промиват с разсол, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват до получаване на 4.92 g жълто масло. Пречиства се чрез флаш хроматография (силика гел, СН₂С1₂ и МеОН) и се получават 3.51 g, 99% рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-бензо[Ь]тиофен-7ил {-пропионова киселина метилов естер като светло жълто вещество.

MS: 279.1 (М-Н)NMR: (CDCI3, 1 Η, δ, TMS, 300 MHz) 1.13 (t, J=7, ЗН), 3.22 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.66 (d, J=8,1H), 7.07 (d, J=8,1H),

7.35 (d, J=5,1H), 7.48 (d, J=5, 1H). 60^рац232(42{22[22(42Х2О2О2фши2)252мет^22Оксазр2242И2]2етокси}2бензо[Ь]тиофен2 7-ил)-2-етокси-пропионова киселина

По аналогия с процедурата описана в пример 17 а), рац-2-етокси-3-(4-хидроксибензо[Ь]тиофен-7-ил{-пропионова киселина метилов естер реагира с 2-[2-(4-хлорофенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етанол (получен чрез превръщане на 4-хлоробензалдехид в 2-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етанол по аналогия с последователността, описана в примери 21 а) до 21 е) в присъствието на трифенилфосфин и DEAD (диетил азидокарбоксилат) до получаване нарац-3-(4-{2[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-бензо(Ь]тиофен-7-ил)-2-етоксипропионова киселина метилов естер, който след това се осапунва по аналогия на процеса, описан в пример 91 е) до получаването на рац-3-(4-{2-[2-(4-хлоро-фенил)-

5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-бензо[Ь]тиофен-7-ил)-2-етокси-пропионова киселина като бледо жълто вещество. MS: 484.3 (М-Н)-, 438.3

NMR: (CDCI3, 1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.09 (t, J=7, ЗН), 2.39 (s, ЗН), 3.06 (t, J=6,2H),

3.18 (m, 1H), 3.28-3.43 (m, 2H), 3.50-3.63 (m, 1H), 4.20-4.29 (q, J=5, 1H), 4.35 (t, J=6, 2H), 6.74 (d, J=8,1H), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.32 (d, J=6, 1H), 7.47 (d, J=6,1H), 7.88 (d, J=9,2H), COOH много широк.

112

ПРИМЕР 94

Рац-2-етокси-3-(4-{2-[2-(4-флуоро-фенил)-метил-оксазол-4-ил]-етокси}бензоГЬ]тиофен-7-ил)-пропионова киселина

По аналогия с метода, описан в пример 17 а) рац-2-етокси-3-(4-хидроксибензо[Ь]тиофен-7-ил)-пропионова киселина метилов естер реагира с 2-[2-(4-флуорофенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етанол [ J.Med. Chem. 1998,41(25), 5037-5054] в присъствието на трифенилфосфин и DEAD (диетил азидокарбоксилат) и се получава рац-2-етокси-3-(4-флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}бензо[Ь]тиофен-7-ил)-пропионова киселина метилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 91 е) и се получава рац-2етокси-3 -(4- {2-[2-(4-флуоро-фенил)-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-бензо [Ь]тиофен-7 ил)-пропионова киселина като бледо жълто вещество. MS: 468.2 (М-Н)-, 422.2 NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 300 MHz), 1.10 (t, J=7, ЗН), 2.39 (s, ЗН), 3.05 (t, J=6,2H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.31-3.43 (m, 2H), 3.51-3.63 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.35 (t, J=6, 2H), 6.72 (d, J= 8,1H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.32 (d, J=5,1H), 7.48 (d, J=5, 1H), 7.93-7.99 (m, 2H), СООН много широк.

ПРИМЕР 95 рац-2-Етокси-3-(4-12-Г2-(2-етокси-4-флуоро-фенил-5-метил-оксазол-4-ил]-етоксИ(бензо[Ь1тиофен-7 -ил)-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 17 а) рац-2-етокси-3-(4-хидроксибензо[Ь]тиофен-7-ил)-пропионова киселина метилов естер реагира с 2-[2-(2етоокси-4-флуоро-фенил)-5-метил-ооксазол-4-]-етанол (получен от 4-флуоро-2хидрокси-бензалдехид [ J.Chem.,Perkin. Trans. 1, 1994,13, 1823-31], чрез : i) третиране с етил йодид, калиев карбонат в Ν,Ν-диметилформамид до получаване на 2-етокси-4-флуоро-бензалдехид; и) превръщане на 2-етокси-4-флуоро-бензалдехид в 2-[2-(2-етокси-4-флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етанол по аналогия с последователността, описана в примери 21 а) до 21 е) в присъствието на трифенилфосфин и DEAD (диетил азодикарбоксилат) до получаване на рац-2етокси-3-(4-{2-[2-(2-етокси-4-флуоро-фенил-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}113 бензо[Ь]тиофен-7-ил)-пропионова киселина метилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 91 е) до получаването на рац-2-етокси-3-(4-{2-[2-(2-етокси-4-флуоро-фенил-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}бензо[Ь]тиофен-7-ил)-пропионова киселина като светло жълто вещество.

MS: 512.2 (М-Н)-, 494.1,466.2

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 300 MHz): 1.09 (t, >7, ЗН), 1.44 (t, J=7, ЗН), 2.38 (s, ЗН), 3=09 (t, J=6,2H), 3.12-3.39 (m, 3H), 3.51-3.61 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.08 (q, J=6,2H), 4.25 (m, 1H), 4.36 (t, J=6,2H), 6.64-6.75 (m, 3H), 7.11-7.24 (m, 1H), 7.29 (d, J=6Hz, 1H), 7.48 (d, J=6. 1H), 7.80 (dxd, 1H), СООН много широк.

ПРИМЕР 96 рап-2-Етокси-3-(4-(2-(2-(2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}бензо(Ь1тиофен-7 -ил)-пропионова киселина

По аналогия с метода, описан в пример 17 а) рац-2-етокси-3-(4-хидроксибензо[Ь]тиофен-7-ил)-пропионова киселина метилов естер реагира с 2-(2-(4метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етанол [ J.Med. Chem. 1998, 41(25), 50375054] в присъствието на трифенилфосфин и DEAD (диетил азидокарбоксилат) и се получава рац-2-етокси-З -(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси} бензо[Ь]тиофен-7-ил)-пропионова киселина метилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 91 е) и се получава рац-2етокси-3 -(4- {2-[2-(4-метокси-фенил)-метил-оксазол-4-ил]-етокси} -бензо[Ь]тиофен7-ил)-пропионова киселина като безцветно аморфно вещество.

MS: 480.3 (М-Н)-, 434.3

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 300 MHz): 1.09 (t, J=7, ЗН), 2.38 (s, ЗН), 3.05 (t, J=6, 2H), 3.13-3.60 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.33 (t, J=6, 2H), 6.71 (d, J=8, 1H), 6.93 (d, J=9,2H), 7.13 (d, J=8,1H), 7.31 (d, J=5,1H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.91 (d, J=9,2H), СООН много широк.

ПРИМЕР 97 рац-2-Етокси-З-(4-( 2-(2-(2-(4-изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил1-етокси(бензо (Ь1тиофен-7 -ил)-пропионова киселина

114

По аналогия с метода, описан в пример 17 а) рац-2-етокси-3-(4-хидроксибензо[Ь]тиофен-7-ил)-пропионова киселина метилов естер реагира с 2-(2-(4изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етанол [заявка РСТ (2000) W00008002 А1] в присъствието на трифенилфосфин и DEAD (диетил азидокарбоксилат) до получаването на рац-2-етокси-З-(4-(2-(2-(2-(4-изопропокси-фенил)-5-метилоксазол-4-ил]-етокси}-бензо[Ь]тиофен-7-ил)-пропионова киселина мектилов естер, който след това се осапунва по аналогия на процедурата, описана в пример 91 е) и се получава рац-2-етокси-З-(4-(2-(2-(2-(4-изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол-4ил]-етокси}-бензо[Ь]тиофен-7-ил)-пропионова киселина като светло жълто аморфно вещество. MS: 508.3 (М-Н)-, 462.3

NMR: (CDCI3,1Н, δ, TMS, 300 MHz): 1.09 (t, >6, ЗН), 1.35 (d, J=6, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.04 (t, J=6, 2H), 3.12-3.40 (m, 3H), 3.52-3.61 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 4.35 (t, J=6, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H), 6.72 (d, >7,1H), 6.89 (d, J=8,2H), 7.15 (d, J=8,1H), 7.31 (d, J=5,1H), 7.63-7.73 (m, 1H), 7.88 (d, J=8,2H), СООН много широк

ПРИМЕР 98

a) 7-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо(Ь]тиоФен-4-карбалдехид По аналогия с процедурата, описана в пример 91 а) и б), бензо [Ь]тиофен-7-ол [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1983,12,2973-7] реагира с метансулфонова киселина 2(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етилов естер (заявка РСТ (2000) WO00 ) до получаването на 4-[2-(бензо[Ь]тиофен-7-илокси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол. Третирането на 4-[2-(бензо[Ь]тиофен-7-илокси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол с дихлорометил метилов етер и титанов тетрахлорид после води до получаване на 7[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-4-карбалдехид като жълто вещество.

NMR: (CDCh, 1Н, δ, TMS, 300 MHz) 2.45 (s, ЗН), 3.12 (t, J=6,2H), 4.55 (t, J=6,2H),

6.92 (d, J=8, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.66 9d, J=5,1H), 7.80 (d, J=8,1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.35 (d, J=5, IH), 10.1 (s, 1H).

b) (5)-2-Метокси-3-{7-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо(Ь]тиофен4-ил} -пропионова киселина

115

По аналогия с процедурата, описана в примери 11 а) до 11 с) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-4-карбалдехид реагира с (8)-4-бензил-3метоксиацетил-оксазолидин-2-он и nBu₂BOTf до получаване на (S)-4-6eH3wi-3-[(2S, ЗК)-3-хидрокси-2-метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензо[Ь]тиофен-4-ил}-пропионил]-оксазолидин-2-он, (съгласно NMR един от четирите изомери силно преобладава; конфигурацията примерно се определя като 2S, 3R съгласно Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). Редуцирането на (8)-4-бензил-

3-[(2S, 3R)-3-xHflpoKCH-2-MeTOKCH-3-{7-[2-(5-MeTHn-2^eHHn-OKca3on-4-Hn)-eTOKCH]бензо[Ь] тиофен-4-ил}-пропионил]-оксазолидин-2-он с триетилсилан в трифлуорооцетна киселина после води до получаване на (5)-4-бензил-3-(2(8)метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-4-ил}пропионил)-оксазолидин-2-он. Полученият (8)-4-бензил-3-(2(8)-метокси-3-{7-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-4-ил}-пропионил)оксазолидин-2-он след това се осапунва с IN NaOH в THF до получаване на (S)-2метокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-4-ил}пропионова киселина като безцветно вещество. MS: 436.4 (М-Н)-

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 300 MHz) 2.44 (s, ЗН), 3.06 (t, J=6,2H), 3.21-3.31 (m, 4H), 3.40-3.46 (dxd, Jf=4, J₂=14,1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 4.38 (t, J=6, 2H), 6.73 (d, J=8,1H), 7.17 (d, J=8, 1H), 7.40-7.47 (m, 5H), 7.95-7.98 (m, 2H), СООН много широк. ПРИМЕР 99 27-Етокси-3-(7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси|-индан-4-ил}-акрилова киселина

Разтварят се 150 mg, 0.325 mmol 27-етокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-индан-4-ил}-акрилова киселина етилов естер (пример 91 с) в 1 7 ml диоксан, прибавят се 0.9 ml вода и после бавно се прибавят при стайна температура

0.812 ml, 0.813 mmol LiOH (IN разтвор във вода). Получената смес се разбърква цяла нощ при стайна температура. След това се излива върху лед, неутрализира се до pH 4 с IN НС1 и се екстрахира 3 пъти с етил ацетат. Обединените органични фази се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват, получават

116

се 140 mg, 99,4% 22-етокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индан-

4-ил}-акрилова киселина като безцветни кристали. MS: 432.5 (М-Н)-

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.32 (t, J=7.1, ЗН), 2.08 (квинтет, J=7.5,2H),

2.39 (s, ЗН), 2.86 (t, J=7.5,2H), 3.00 (m, 4H), 3.95 (q, J=7.1,2H), 4.30 (t, J=6.5,2H), 6.74 (d, J=8.7,1H), 7.20 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.02 (d, J=8.7, 1H), COOH много широк.

ПРИМЕР 100 (8)-2-метокси-3-[7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-индан-4-ил1пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в примери 11 а) до 11 с), 7-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индан-4-карбалдехид (пример 91 б) реагира с (S)-4бензил-З-метоксиацетил-оксазолидин-2-он и nBu₂BOTf до получаване на (S)-4бензил-3-[(28,3R)-3-xHflpOKCH-2-MeTOKCH-3-{7-[2-(5-MeTitii-2^eHHn-OKca3on-4-iui)етокси]-индан-4-ил}-пропионил]-оксазолидин-2-он (съгласно NMR един от четирите изомери е силно преобладаващ; конфигурацията опитно се определя като 2S, 3R съгласно Tetrahedron Asymmetry 1999,1353]. Редуцирането на (8)-4-бензил-

3- [(28,ЗН)-3-хидрокси-2-метокси-3-[7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]индан-4-ил}-пропионил]-оксазолидин-2-он с триетилсилан в трифлуорооцетна киселина после дава (8)-4-бензил-3-(2(8)-метокси-3-[7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-индан-4-ил} -пропионил)-оксазолидин-2-он. Така полученият (8)-4-бензил-3-(2(8)-метокси-3-[7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]индан-4-ил}-пропионил)-оксазолидин-2-он след това се осапунва с IN NaOH в THF и се получава (8)-2-метокси-3-[7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-индан-

4- ил (-пропионова киселина като безцветно твърдо вещество, след прекристализация от етил ацетат/хексан. Енантиомерният излишък се определя чрез хирална HPLC (Chiralpak-AD) че е в порядъка на 97.7%.

MS: 420.4 (М-Н)-.

NMR: (CDCI3,1Н, δ, TMS) 2.05 (квинтет, J=2.5, 2Н), 2.38 (s, ЗН), 2.84 (t, J= 7.5,2Н), 2.87-3.00 (m, 5Н), 3.05 (dxd, J=14.4,4.8,1H), 3.35 (s, 3H), 3.95 (dxd, J= 7.8, 4.8, 1H),

117

4.21 (t, J=6.3,2Η), 6.63 (d, J=8.4,1H), 6.98 (d, J=8.4,1H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.95-7.99 (m, 2H), СООН много широк

ПРИМЕР 101

a) рац-3-(4-Хидрокси-нафтален-1-ил)-2-метокси-пропионова киселина метилов естер

По аналогия с процедурата, описана в пример 93 а), 4-бензилокси-нафтален-1карбалдехид, (получен от 4-хидрокси-нафтален-1-карбалдехид, бензилхлорид, калиев карбонат в Ν,Ν-диметилформамид при стайна температура), реагира с (метокси-метоксикарбонил-метил)-трифенил-фосфониев бромид [Tetrahedron 53(50), 17097-17114,(1997)] и се получава 3-(4-бензилокси-нафтален-1-ил)-2(г,Е)метокси-акрилова киселина метилов естер. Хидрогенирането на 3-(4-бензилоксинафтален-1-ил)-2(2,Е)-метокси-акрилова киселина метилов естер, както е описано в пример 91 d], води до получаване на рац-3-(4-хидрокси-нафтален-1-ил)-2-метоксипропионова киселина метилов естер като бледо розово масло.

MS: 259.1 (М-Н)-, 229.2

NMR: (CDC1₃, 1Н, 5, TMS, 300 MHz): 3.31-3.38 (m, 4H), 3.44-3.49 (q, J= 5,1H), 3.72 (s, 3H), 4.09-4.13 (dxd, Ji=5, J₂= 8,1H), 5.63 (s, 1H), 6.71 (d, J=7,1H), 7.18 (d, J=8, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.23-8.26 (m, 1H).

b) рац-3-(4-(2-[2-(2-Етокси-4-флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}нафтален-1 -ил)-2-метокси-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 17 а) рац-3-(4-хидрокси-нафтален-1ил)-2-метокси-пропионова киселина метилов естер реагира с 2-[2-(2-етокси-4флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етанол (пример 95) в присъствието на трифенилфосфин и DEAD (диетил азидокарбоксилат) до получаването на рац-3-(4(2-[2-(2-етокси-4-флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-нафтален-1-ил)-2метокси-пропионова киселина метилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процеса, описан в пример 91 е) и се получава рац-3-(4-{2-[2-(2-(етокси4-флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-нафтален-1-ил)-2-метоксипропионова киселина като безцветно вещество. MS: 492.2 (М-Н)118

NMR: (CDClj, 1H, δ, TMS, 300 MHz): 1.42 (t, J=7,3H), 2.41 (s, 3H), 3.12 (t, J-6, 2H),

3.23-3.31 (m, 4H), 3.52-3.58 (dxd, Jj=4, J₂=14,1H), 4.04-4.11 (m, 3H), 4.37 (t, J=7, 2H),

6.65-6.77 (m, 3H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.79-7.84 (dxd, Ji=6, J₂=9, 1H), 8.01 (d, J=8,1H), 8.28 (m, 1H), СООН много широк.

ПРИМЕР 102 рац-2-Метокси-З -(4- {2-[2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил ]-етокси} нафтален-1-ил)-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 17 а) рац-3-(4-хидрокси-нафтален-1ил)-2-метокси-пропионова киселина метилов естер реагира с 2-[4-метокси-фенил)-

5-метил-оксазол-4-ил]-етанол [J. Med. Chem. 1998,41(25), 5037-5054] в присъствието на трифенилфосфин и DEAD (диетил азидокарбоксилат) до получаването на рац-2-метокси-З-(4-{2-[2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4ил]-етокси}-нафтален-1 -ил)-2-метокси-пропионова киселина метилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процеса, описан в пример 91 е) и се получава рац-2-метокси-3-(4-{2-[2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}нафтален-1-ил)-2-метокси-пропионова киселина като безцветно вещество.

MS: 460.3 (М-Н)-, 428.3

NMR: (CDC1₃, 1Н, δ, TMS, 300 MHz) 2.40 (s, ЗН), 3.10 (t, J=6,2H), 3.26-3.32 (m, 4H), 3.55-3.61 (dxd, Ji=4, J₂= 14,1H), 3.84 (s, 3H), 4.09-4.13 (dxd, Ji=4, J₂=9,1H), 4.36 (t, J=7,2H), 6.75 (d, J=8, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.44-7.57 (m, 2H), 7.88-

7.92 (m, 2H), 8.02 (d, J=8,1H), 8.28 (m, 1H), СООН много широк.

ПРИМЕР 103 27-Етокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо(Ь]тиофен-4-ил}акрилова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 91 с), 7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол4-ил)-етокси]-бензо[Ъ]тиофен-4-карбалдехид (пример 98 а) се третира с (етоксиетоксикарбонил-метил)-трифенил-фосфониев хлорид [Tetrahedron, 50(25), 7543-56,

1994] в 2-пропанол в присъствието на калиев карбонат до получаването на 2Zетокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-б©нзо[Ь]тиофен-4-ил}119

акрилова киселина етилов естер. Така полученият 27-етокси-3-{7-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-4-ил}-акрилова киселина етилов естер след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 99, и се получава 27-етокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-4-ил}-акрилова киселина като безцветно вещество. MS: 448.2 (М-Н)-, 376.2 NMR: (CDCI3,1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.33 (t, J=6, ЗН), 2.45 (s, ЗН), 3.11 (t, J=5,2H),

3.99 (q, J=6,2H), 4.50 (t, J=5,2H), 6.87 (d, J=7,1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.24 (d, J=7,1H), СООН много широк.

ПРИМЕР 104 рац-2-Етокси-3-(7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-бензо[Ь1тиофен-4ил]-акрилова киселина

Хидрогенират се 0.175 g, 0.39 mmol 22-етокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-4-ил}-акрилова киселина (пример 103) срацемичен катализатор Ru(OAc)2[3,5-xyl-MeOBIPHEP] в етанол при 60°С и налягане от 60 bar и се получават 0.167 g рац-2-етокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-бензо[Ь]тиофен-4-ил}-акрилова киселина като светло зелено вещество. MS: 450.2 (М-Н)-, 404.0

NMR: (CDCI3, 1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.06 (t, J=6, ЗН), 2.44 (s, ЗН), 3.07 (t, J=5,2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.38 (t, J= 5,2H), 6.72 (d, J=7, 1H), 7.16 (d, J=7,1H), 7.40-7.47 (m, 6H), 7.95-7.98 (m, 2H).

ПРИМЕР 105

а) рац-2 -[ 1 -Метил-З -оксо-3 -фенил-(7)-пропенил аминоЬЗ -14-12-(5 -метил-2 -фенилоксазол-4-ил)-етокси-бензо[Ь1тиофен-4-ил}-пропионова киселина етилов естер Разтварят се 0.334 g, 0.75 mmol рац-2-амино-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-ил}-пропионова киселина етилов естер, (получен от 4-[2-(7-бромометил-бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-етил]-5-метил-2-фенил-оксазол (заявка РСТ (2001) W001/792202] и Т4-(дифенилметилен)глицин етилов естер по аналогия на последователността, описана в примери 15 а) и 15 б)], и 0.161 g, 0.97 mmol бензоил-ацетон в 25 ml толуен. После се прибавят 0.21 ml, 1.5 пило!

120 триетиламин и 0.026 g, 0.15 mmol 4-толуен сулфонова киселина и реакционната смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2 h. След това разтворителят се отделя под понижено налягане, остатъкът се разрежда с вода/ разтвор на натриев хидроген карбонат и реакционната смес се екстрахира с дихлорометан. Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (силика гел, елуент: градиент хексан и етил ацетат) и се получават 0.38 g, 85% рац-2-[1-метил-3-оксо-3фенил-(2)-пропениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етоксибензо[Ь]тиофен-4-ил}-пропионова киселина етилов естер като бледо жълто масло. 0 MS: 595.1 (М+Н)+

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.26 (t, J=6, ЗН), 1.64 (s, ЗН), 2.39 (s, ЗН), 3.033.08 (t, J=6, 2H), 3.17-3.25 (dxd, Ji=8, J₂=l3,1H), 3.44-3.51 (dxd, Ji=5, J₃=12,1H), 4.19-4.26 (q, J=6,2H), 4.34-4.39 (t, J= 5,2H), 4.58-4.66 (m, 1H), 6.70-6.73 (d, J= 7,1H), 7.12-7.14 (d, J=7,1H), 7.26-7.52 (m, 9H), 7.84-7.99 (m, 4H), 11.73-11.76 (d, >8, 1H).

b) рац-2-Г1-Метил-3-оксо-3-фенил-(/)-пропениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь1тиофен-7-ил1 -пропионова киселина Разтварят се 0.333 g, 0.56 mmol рац-2-[1 -метил-3-оксо-3-фенил-(2)пропениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси-бензо[Ь]тиофен-4ил}-пропионова киселина етилов естер в 10 ml THF/EtOH 1:1 и се третират с 1.4 Cml, 1.4 mmol 1 моларен воден разтвор на натриев хидроксид и реакционната смес се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура. После се подкиселява с 1N солна киселина и се екстрахира с дихлорометан. Обединените органични слоеве се сушат над MgS0₄ и се изпаряват. Пречиства се чрез флаш хроматография (силика гел, елуент: градиент дихлорометан ц метанол и се получават 0.218 g, 69% ран-2[ 1 -метил-3 -оксо-3 -фенил-(7)-пропенил амино]-3 -{ 4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-ил}-пропионова киселина като бледо жълто аморфно вещество. MS: 565.1 (М-Н)-, 521.2

NMR: (CDC1₃,1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.56 (s, ЗН), 2.38 (s, ЗН), 3.03-3.07 (t, >6, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 4.30-4.32 (t, >6, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.55 (s, 1H),

121

6.66-6.69 (d, J=7,1Н), 7.10-7.13 (d, >7,1H), 7.26-7.53 (m, 9H), 7.84-7.98 (m, 4H), 11.85-11.88 (d, J= 8,1H).

ПРИМЕР 106

a) 1 -(4-Трифлуорометил-фенил)-буган-1,3 - дион

Към разбърквана суспензия на 1.70 g, 39 mmol натриев хидрид в 20 ml THF под атмосфера от аргон се прибавят при стайна температура 3.94 ml, 40 mmol етил ацетат, последвано от 0.1 ml етанол. После се прибавя разтвор на 3.76 g, 20 mmol 4трифлуоро-метил-ацетофенон в 20 ml THF при температура под 25°С, на края се прибавят 0.12 g, 0.32 mmol дибензо-18-кроун-6 и реакционната смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 90 min. Слее охлаждане до приблизително 0°С реакционната смес се подкиселява с 20 ml 10% сярна киселина във вода и полученият продукт се изолира чрез екстракция с етер. Обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Образуваният остатък на края се пречиства чрез флаш хроматография (силика гел, елуент: градиент хексан и етил ацетат) и се получават 3.54 g, 77% 1-(4-трифлуорометилфенил)-бутан-1,3-дион като жълти кристали. MS: 230.1 (М), 215.0,173.0 NMR: (CDC13, 1Н, TMS, 300 MHz), 2.24 (s, ЗН), 6.20 (s, 1Н), 7.69-7.72 (d, J=7, 2H),

7.96-7.99 (d, J=7,2H), 15.99 (s, 1H).

b) рац-2-Г 1 -Метил-3-оксо-3-(4-трифлуорометил-фенил)-(7)-пропениламино]-3-{4[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-бензо [Ь]тиофен-7 -ил I -пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 105 а), рац-2-амино-3-{4-[2-(5-метил2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-ил}-пропионова киселина етилов естер реагира с 1 -(4-трифлуорометил-фенил)-бутан-1,3-дион в толуен в присъствието на каталитично количество от р-толуен-сулфонова киселина при кипене на обратен хладник и се получава метил-3-оксо-3-(4-трифлуорометилфенил)-(7)-пропенил-амино]-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензо[Ь]тиофен-7-ил}-пропионова киселина етилов естер, който после се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 105 б) до получаването на рац-2-[1122 метил-3-оксо-3-(4-трифлуорометил-фенил)-(2)-пропениламино]-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-ил} -пропионова киселина като светло жълто вещество. MS. 635.1 (М+Н)+. 591.1

NMR. (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.59 (s, ЗН), 2.39 (s, ЗН), 3.04-3.09 (t, J=6, 2H),

3.23-3.28 (m, IH), 3.53-3.59 (m, IH), 4.30-4.34 (t, J=6, 2H), 4.67 (m, IH), 5.53 (s, IH),

6.67-6.70 (d, J=7, IH), 7.10-7.12 (d, J=7, IH), 7.29-7.31 (d, >5, IH), 7.40-7.48 (m, 4H), 7.61-7.64 (d, >7, 2H), 7.92-7.97 (m, 4H), 11.93-11.96 (d, J=8, IH), СООН много широк

ПРИМЕР 107

а) рац-3-(4-[2-(5-Метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь1тиофен-7-ил}-2-ГЗоксо-3-фенил-1 -трифлуорометил-(2)-пропенилами но]-пропионова киселина етилов естер

Прибавят се 0.41 ml, 2.3 mmol N-етил-диизопропиламин при температура по-ниска от 5°С към разтвор на 0.347 g, 0.77 mmol рац-2-амино-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-ил}-пропионова киселина етилов естер и 0.322 g, 1.16 mmol (Е/7)-3-бромо-4,4,4-трифлуоро-1-фенил-бут-2-ен-1-он (заявка РСТ (2000) WO 0008002 А1)] в 10 ml МеОН и реакционната смес се разбърква в продължение на 18 h при стайна температура. Тя се разрежда с вода и се екстрахира с етил ацетат. Обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Образуваният остатък се пречиства чрез флаш хроматография (силика гел, елуент: градиент хексан и етил ацетат) и се получават 0.49 g, 98% рац-3-{4-[2(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил )-етокси]-бензо [Ь]тиофен-7-ил } -2-[3 -оксо-3 -фенил-1 трифлуоро-метил-(/)-пропениламино]-пропионова киселина етилов естер като светло жълто вещество. MS: 649.2 (М+Н)+.

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 300 MHz), 1.15 (t, J=6, ЗН), 2.38 (s, ЗН), 3.03-3.07 (ζ J= 6, 2H), 3.27-3.34 (m, IH), 3.40-3.47 (m, IH), 4.10-4.17 (q, >6,2H), 4.37 (t, >6,2H), 4.70-4.73 (m, IH), 6.22 (s, IH), 6.71-6.74 (d, >7, IH), 7.11-7.14 (d, J=7, IH), 7.30-7.32 (d, J=5, IH), 7.40-7.49 (m, 7H), 7.87-7.99 (m, 4H), 10.96-10.99 (d, >9, IH).

123

b) рац-3-{4-Г2-(5-Метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-ил 1-2-(3оксо-3-фенил-1 -трифлуорометил-(2)-пропениламино]-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 105 б) рац-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7 -ил} -2-[3-оксо-3 -фенил-1 -трифлуорометил(7)-пропениламино]-пропионова киселина етилов естер се осапунва до получаването на рац-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензо[Ь]тиофен-7 -ил} -2-[3-оксо-3 -фенил-1 -трифлуорометил-(7)-пропениламино]пропионова киселина като розово вещество. MS: 619.0 (М-Н)-, 575.0

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 300 MHz) 2.37 (s, ЗН), 3.02-3.06 (t, J= 6,2H), 3.39-3.45 (m, 2H), 4.22-4.26 -4.81 (m, 1H), 6.23 9s, 1H), 6.65-6.68 (d, >7,1H), 7.15-

7.18 (d, >7,1H), 7.26-7.28 (d, J=5,1H), 7.38-7.51 (m, 7H), 7.85-7.95 (m, 4H), 11.0111.04 (d, J=9, 1H), СООН много широк.

ПРИМЕР 108

a) 4-бензилокси-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1 -карбалдехид

По аналогия с процедурата, описана в примери 91 б), 5-бензилокси-1,2,3,4тетрахидро-нафтален [ J. Org. Chem., 2001, 6695), 1775-1780] се третира с дихлорометил метилов етер и титанов тетрахлорид и се получава 4-бензилокси-

5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1-карбалдехид като жълто вещество.

MS: 266.2 (М), 91.2

NMR: (CDCI3, 1 Η, δ, TMS, 300 MHz) 1.78-1.82 (m, 4H), 2.74-2.76 (m, 2H), 3.18-3.20 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.84-6.87 (d, J =7,1H), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.63-7.66 (d, >7,1H), 10.12 (s, 1H).

b) рац-2-Етокси-З -(4-хидрокси-5,6,7,8-тетрахидронаФтален-1 -ил)-пропионова киселина етилов естер

По аналогия с процедурата, описана в пример 93 а) 4-бензилокси-5,6,7,8тетрахидро-нафтален-1-карбалдехид реагира с (етокси-етоксикарбонил-метил)трифенил-фосфониев хлорид [Tetrahedron, 50 (25), 7543-56,1994] и се получава 3(4-бензилокси-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1 -ил )-2(2,Е)-етокси-акрилова киселина етилов естер.

124

Така полученият 3-(4-бензилокси-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1 -ил)-2(Х,Е)-етоксиакрилова киселина етилов естер се хидрогенирад както е описано в пример 91 d) и се получава рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-5,6,7,8-тетрахидронафтален-1 -ил)пропионова киселина етилов естер като светло жълто масло.

MS: 310.4 (Μ⁺ΝΗ4)ζ 293.4 (М+Н)⁺, 247.3,201.2 NMR: (CDC13,1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.14-1.17 (t, J=7, 3H), 1.21-1.25 (t, J=7, 3H), 1.79-1.80 (m, 4H), 2.64-2 79 (m, 4H), 2.92-2.94 (d, J=6, 2H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.53-

3.61 (m, 1H), 3.94-3.97 (t, J=6, Ш), 4.14-4.20 (q, J=7, 2H), 4.58 (s, 1H), 6.55-6.57 (d, J= 8,1H), 6.90-6.92 (d, J=8,1H).

с)рац-2-Етокси-3-{4-[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси1-5,6,7,8тетрахидронафтален-1 -ил(-пропионова киселина етилов естер

На малки порции при температура под 30°С под атмосфера от аргон се прибавят 0.037 g, 1.54 mmol натриев хидрид към разтвор на 0.30 g, 1.03 mmol рац-2-етокси-З(4-хидрокси-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1-ил)-пропионова киселина етилов естер в 5.0 ml Ν,Ν-диметилформамид. След 10 min се прибавят 0.384 g, 1.54 mmol 4хлорометил-2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол (получен от 4-изопропилбензалдехид и диацетил монооксим, последвано от третиране с РОС1₃ аналогично на процедурата, описана в примери 21 а) и б), и после реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h при стайна температура. После тя се разрежда с вода и се екстрахира с етер. Обединените органични слоеве се сушат над MgSO₄ и се изпаряват. Полученият остатък се пречиства чрез флаш хроматография (силика гел, елуент: градиент от хексан и етил ацетат) и се получават 0.35 g, 67% рац-2етокси-3-{4-[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-5,6,7,8тетрахидронафтален-1-ил)-пропионова киселина етилов естер като безцветно масло. MS: 506.5 (М+Н)+, 528.4 (M+Na)+

NMR: (CDCI3,1 Η, δ, TMS, 300 MHz) 1.14-1.17 (t, J=7, 3H), 1.20-1.24 (ζ J= 7,3H),

1.27-1.28 (d, J=7,6H), 1.76 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.70-2.75 (m, 4H), 2.94-2.96 (m, 3H),

3.31-3.35 (m, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.96-3.99 (t, 1H), 4.14-4.19 (q, J=7,2H), 4.97 (s,

125

2Н), 6.74-6.76 (d, J=8,1H), 6.98-7.00 (d, J=8,1H), 7.29-7.31 (d, J=8,2H), 7.92-7.94 (d, J=8,2H).

d)pan-2-ETOKCH-3-i4-r2-(4-H3onponHn-(beHHn)-5-MeTHn-OKca3on-4-HnMeTOKcg]-5,6,7,8тетрахидронафтален-1 -ил)-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 91 е) рац-2-етокси-3-{4-[2-(4изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-5,6,7,8-тетрахидронафтален-1ил)-пропионова киселина етилов естер се осапунва до получаване на рац-2-етокси-

3- {4-[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-5,6,7,8-тетрахидронафтален-1-ил)-пропионова киселина като безцветно вещество.

MAS: 476.2 (М-Н)NMR. (CDCI3,1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.11 -1.15 (t, J=9, ЗН), 1.26-1.29 (d, J=8,6H), 1.74-1.76 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.65-2.97 (m, 6H), 3.07-3.12 (dxd, Jj=4, J₂=13,1H), 3.29-3.35 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.98-4.03 (dxd, Jj=4, J₂=8, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.75-6.78 (d, J=7, 1H), 7.01-7.04 (d, J=7,1H), 7.28-7.31 (d, J=7,2H), 7.91-7.94 (d, J=7,2H), СООН много широк.

ПРИМЕР 109

d) рац-2 -Етокси-3 - {4-12-(5 -метил-фенил-оксазол-4-илметокси1 -5,6,7,8-тетрахидронафтален-1-ил)-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 108 с), рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-

5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1-ил)-пропионова киселина етилов естер се третира с

4- хлорометил-5-метил-2-фенилоксазол и натриев хидрид в Ν,Ν-диметилформамид до поручаване на рац-2-етокси-3-{4-[2-(5-метил-фенил-оксазол-4-илметокси]-

5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1-ил)-пропионова киселина етилов естер, който после се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 91 е) и се получава рац-2етокси-3-{4-[2-(5-метил-фенил-оксазол-4-илметокси]-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-

1-ил)-пропионова киселина като безцветно вещество. MS: 434.3 (М-Н)-

NMR: (CDCI3,1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.11-1.15 (t, J=7, ЗН), 1.69-1.82 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.66-2.94 (m, 5H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.29-3.37 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 4.00126

4.03 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.76-6.78 (d, J=8,1H), 7.02-7.04 (d, J=8,1H), 7.43-7.47 (m, 3H), 8.00-8.02 (m, 2H), СООН много широк.

ПРИМЕР 110 рац-3-Етокси-3-14-(2-(2-етокси-4-флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-

5.6.7.8- тетрахидро-нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 17 а) рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-

5.6.7.8- тетрахидронафтален-1-ил (-пропионова киселина етилов естер (пример 108

б) реагира с 2-[2-(2-етокси-4-флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етанол (пример 95) в присъствието на трифенилфосфин и DEAD (диетил азидокарбоксилат) до получаване на рац-3 -етокси-3 - {4- [2-(2-етокси-4-флу оро-фенил)-5 -метил-оксазол-4ил]-етокси}-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1-ил (-пропионова киселина етилов естер, който после се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 91 е) и се получава рац-3-етокси-3-{4-[2-(2-етокси-4-флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]етокси}-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1-ил)-пропионова киселина като безцветно вещество. MS: 510.3 (М-Н(NMR: (CDC1₃, 1 Η, δ, TMS, 300 MHz) 1.10-1.14 (t, J=7, ЗН), 1.44-1.47 (t, J=7, 3H),

1.67-1.82 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.63-2.75 (m, 4H), 2.86-2.92 (m, 1H), 2.973.00 (t, J= 6,2H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, Ш), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.07-4.13 (q, J=7,2H), 4.18-4.21 (t, J=7,2H), 6.62-6.64 (d, J=8,1H), 6.67-6.72 (m, 2H), 6.97-6.99 (d, J=8,1H), 7.80-7.84 (m, 1H), СООН много широк.

ПРИМЕР 111 рац-3-Етокси-3-(4-12-Г2-(4-флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси1-5,6,7,8тетрахидро-нафтален-1 -ил )-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 17 а), рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-

5.6.7.8- тетрахидронафтален-1-ил)-пропионова киселина етилов естер (пример 108

б) реагира с 2-[2-(4-флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етанол [J. Med. Chem. 1998,41 (25), 5037-5054] в присъствието на трифенилфосфин и DEAD (диетил азидо-карбоксилат) до получаването на рац-3-етокси-3-(4-{2-[2-(4-флуоро-фенил(-

5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1-ил (-пропионова

127 киселина етилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 91 е) до получаването на рац-3-етокси-3-(4-{2-[2-(4-флуорофенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1-ил)пропионова киселина като безцветно вещество. MS: 466.2 (М-Н)-, 422.3 NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 400 MHz) 1.12 (t, J=7.2, ЗН), 1.74 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.62-2.92 (m, 5H), 2.97 (t, J=6.4,2H), 3.09 (dxd, Ji=4, J₂=14.4,1H), 3.31-3.35 (m, 1H), 3.49-3.53 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 4.18-4.23 (m, 2H), 6.63 (d, J=8,1H), 6.98 (d, J=8, 1H), 7.09-7.13 (m 2H), 7.94-7.98 (m 2H), СООН много широк.

ПРИМЕР 112 рац-2-етокси-З -(4-(3 -Г 2-(4-метокс и-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-пропокси} -

5.6.7.8- тетрахидро-нафтален-! -ил)-пропионова киселина

По ана логия с процедурата, описана в пример 17 а) рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-

5.6.7.8- тетрахидронафтален-1-ил)-пропионова киселина етилов естер (пример 108

б) реагира с 3-[2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-пропанол (пример 42 е) в присъствието на трифенилфосфин и DEAD (диетил азидокарбоксилат) до получаването нарац-3-етокси-3-(4-(2-[2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]етокси}-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1-ил)-пропионова киселина етилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 91 е) до получаването на рац-3-етокси-3-(4-{2-[2-(4-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]етокси}-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1-ил)-пропионова киселина като безцветно вещество. MS: 492.2 (М-Н)-, 448.3

NMR; (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 400 MHz) 1.11 (m, 4H), 2.13 (t, J=6.4,2H), 2.24 (s, 3H), 2.66-2.93 (m, 7H), 3.08 (d, J=12.4,1H), 3.32 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.84-3.98 (m, 6H),

6.57 (d, J= 8.4,1H), 6.93 (d, J-8.8,2H), 6.99 (d, J=8.4,1H), 7.90 (d, J=8.8,2H), COOH много широк ПРИМЕР 113 рац-2-етокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил1-етокси)-

5.6.7.8- тетрахидро-нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

128

По аналогия с процедурата, описана в пример 17 а) рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-

5,6,7,8-тетрахидронафтален-1-ил {-пропионова киселина етилов естер (пример 108

б) реагира с 2-[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]-етанол (получен чрез превръщането на 4-трифлуорометил-бензалдехид в 2-[5-метил-2-(4трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]-етанол по аналогия с етапите, описани в примери 21 а) до 21 е) в присъствието на трифенилфосфин и DEAD (диетил азидокарбоксилат) до получаването на рац-3-етокси-3-(4-{2-[5-метил-2-(4трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]-етокси}-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1-ил{пропионова киселина етилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 91 е) до получаването нд рац-3-етокси-3-(4-{2-[5метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]-етокси}-5,6,7,8-тетрахидронафтален-1-ил{-пропионова киселина като безцветно вещество.

MS: 516.2 (М-Н)-, 472.1

NMR: (CDC1₃, 1 Η, δ, TMS, 300 MHz) 1.13 (t, J=7.0, ЗН), 1.69-1.80 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.60-2.74 (m, 4H), 2.86-3.05 (m, 4H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.974.01 (m, 1H), 4.20 (t, J=6.4,2H), 6.63 (d, J=8.4, 1H), 6.99 (d, J= 8.4,1H), 7.66 (d, J= 8.2, 2H), 8.08 (d, J= 8.1, 2H), COOH много широк

ПРИМЕР 114

А) (Бензилоксикарбонил-метокси-метил)-трифенил-фосфониев хлорид Разтварят се 1.094 g, 8.15 mmol метил диметоксиацетат и 420 mg, 10 mmol LiOH в 5 ml диоксан и 5 ml вода при 0°С и реакционната смес се разбърква за 30 min при 0°С и после 0.75 h при стайна температура. После се разрежда с t-BuOMe и се промива с IM NaOH върху лед. Водният слой се подкиселява до pH 2 и се екстрахира три пъти с етил ацетат, обединените органични фази се сушат над Na2SO4 и се изпаряват. Получават се 600 mg диметокси-оцетна киселина като жълто масло. Получената по-горе 8.86 g, 73.8 mmol диметокси оцетна киселина се разтваря в 100 ml ацетонитрил при 0°С, прибавят се 7.3 ml, 70 mmol бензилалкохол, 15 g, 80 mmol EDC1 и 855 mg, 7 mmol DMAP се прибавят и реакционната смес се кипи при стайна температура в продължение на 18 h. После се разрежда с етил ацетат, промива се с

129 вода, IM НС1, разсол, 10% Na₂CO₃ и се изпарява до получаване на 10.4 g диметокси оцетна киселина бензилов естер. Към 4.86 g суров диметокси оцетна киселина бензилов естер се прибавят 2 ml ацетилхлорид и 100 mg йод като катализатор и сместа се загрява в продължение на 4 h при 65°C, изпарява се след прибавянето на 100 ml етер, разрежда се с 10 ml СН₂С1₂ и се разбърква в продължение на 24 h при стайна температура. След хроматография (силика гел, 0.6 kg; елуиране с етил ацетат и 1:1 AcOEt/етанол) се получават 6.87 g, 62% (бензилоксикарбонил-метоксиметил)-трифенил-фосфониев хлорид като бяла пяна. MS: (М⁺Н)⁺ 442.3 NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS): 3.91 (s, ЗН), 4.92-5.17 (d, 2Н), 6.98 (dxd, 2Н), 7.19-7.31 (m, ЗН), 7.55-7.90 (m, 15Н), 8.64 ( br,d, 1H).

b) 3-Метил-4-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензалдехид

Смес от 9 g, 66.10 mmol 4-хидрокси-З-метилбензалдехид, 22.5 g, 80 mmol метансулфонова киселина 2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етилов естер (заявка РСТ (2000), W00008002], 80 mmol, 4.48 g КОН и 2 g тетрабутиламониев хидрогенсулфат в 400 ml толуен/100 ml вода се загрява при 80°С в продължение на 17 h. Реакционната смес после се охлажда до 0°С, промива се с вода/лед и разсол, водният слой се екстрахира с t-BuOMe, обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат и се изпаряват. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (силика гел; етил ацетат/хептан) и полученият продукт кристализира от СН₂С1₂/хептан до получаване на 15 g, 72% от цитираното съединение като бяло вещество. MS: (М+Н)+ 322.3, (2М+Н+)+ 643.2

NMR: (CDCI3,1Н, δ, TMS): 2.23 (s, ЗН), 2.38 (s, ЗН), 3.03 (t, 2Н), 4.35 (t, 2Н), 6.94 (dxd, 1Н), 7.40-7.45 (m, ЗН), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 2H), 9.83 (s, 1H).

c) 2(Z, Е)-Метокси-3-(3-метил-4-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1фенил}-акрилова киселина бензилов естер

Разтварят се 540 mg, 1.68 mmol 3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-)-етокси]бензалдехид в 2 ml СН₂С1₂ и се охлажда до 0°С. Прибавят се 1.04 g, 2.18 mmol (бензил-окси-карбонил-метокси-метил)-трифенил-фосфониев хлорид, последвано от 1,1,3,3-тетраметилгванидин и реакционната смес се разбърква при стайна

130

температура в продължение на 3 дни с още две прибавяния на фосфониева сол и основа (по един еквивалент от всеки). Реакционната смес се разрежда с AcOEt, обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и се изпаряват. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (силика гел, AcOEt/хептан) и се получават 605 mg, 74% от цитираното съединение като жълто масло.

MS: (М+Н+)+ 484.4

NMR(DMSO-d6, 1Н, δ, TMS): 2.10 (s, ЗН), 2.36 (s, ЗН), 2.96 (t, 2Н), 3.67 (s, ЗН), 4.25 (t, 2Н), 5.25 (s, 2Н), 6.81 (s, 1Н), 7.00 (dxd, 1H), 7.30-7.63 (m, 10H), 7.90-7.92 (m, 2H).

d) рац-2-Метокси-3-(3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-Фенил1пропионова киселина

Разтварят се 600 mg, 1.24 mmol 2(Z, Е)-метокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-акрилова киселина бензилов естер в 5 ml етанол и се третират с 10% Pd-C и реакционната смес енергично се разбърква под атмосфера от Н₂ в продължение на 7 h. После се филтрира през целит, изпарява се, хроматографира се (силика гел, AcOEt) и кристализира от етил ацетат/хептан. Получават се 145 mg, 30% от цитираното съединение като бяло вещество.

MS: (М-Н)- 394.2

NMR (DMSO-d6,1Н, δ, TMS): 2.05 (s, ЗН), 2.36 (s, ЗН), 2.71-2.76 (2dxd, 2x1 Η), 2.92 (t, 2Η), 3.20 (s, ЗН), 3.81-3.85 (m, 1Н), 4.16 (t, 2H), 6.84 (dxd, 1H), 6.95-6.97 (m, 2H),

7.48-7.50 (m, 3H), 7.90-7.92 (m, 2H), 12.8 (br, s, 1H).

ПРИМЕР 115 рац-2-Метокси-З -(3 -метокси-4-f 2-(5-метил-2-фен ил-оксазол-4-ил)-етокси]-фен ил} пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в примери 114 б, с и d), ванилин реагира с метан-сулфонова киселина 2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етилов естер (заявка РСТ (2000), W00008002], и се получава 3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол4-ил)-етокси]-бензалдехид. Третирането на 3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-)-етокси]-бензалдехид с(бензилоксикарбонил-метокси-метил)-трифенилфосфониев хлорид после дава 2(7,Е)-метокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил131

оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-акрилова киселина бензилов естер, който се хидрогенира до получаването на рац-2-метокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина като безцветно вещество. MS: (М-Н) 410.4

NMR (DMSO-d6,1Н, δ, TMS): 2.36 (s, ЗН), 2.76 (dxd, 1Н), 2.86 (dxd, 1H), 2.91 (t, 2H), 3.21 (d, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.89-7.92 (m, 2H), 12.90 (br, s, 1H).

ПРИМЕР 116

a) рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-3-метокси-фенил)-пропионова киселина етилов естер По аналогия с процедурата, описана в пример 93 а) 4-бензилокси-З-метоксибензалдехид реагира с (етокси-етоксикарбонил-метил)-трифенил-фосфониев хлорид [Tetrahedron 50(25), 7543-56,1994] и се получава 3-(4-бензилокси-3метокси-фенил-2-(7,Е)-етокси-акрилова киселина етилов естер. Хидрогенирането на 3-(4-бензилокси-3-метокси-фенил-2-(7,Е)-етокси-акрилова киселина етилов естер както е описано в пример 91 d) води до получаване на рац-2-етокси-3-(4хидрокси-3-метокси-фенил)-пропионова киселина етилов естер като безцветно вещество. MS: (М)+268.1

NMR (DMSO-d6,1Н, δ, TMS): 1.03 (t, ЗН), 1.12 (t, ЗН), 2.80 (dxd, 2Н), 3.30-3.40 (m, 1Н), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.01-4.09 (m, 3H), 6.57 (dxd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 8.74 (br. S, 1H).

b) рац-2-етокси-З -f 3 -метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил) пропионова киселина етилов естер

По аналогия с процедурата, описана в пример 17 а) рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-3метокси-фенил)-пропионова киселина етилов естер реагира с 2-(2-фенил-5-метилоксазол-4-ил)-етанол в присъствието на трифенилфосфин и DBAD (ди-трет-бутилазидокарбоксилат) и се получава рац-2-етокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил} -пропионова киселина етилов естер като безцветно масло. MS: (М+Н)+ 454.3, (М+2НЦ+ 455.2

c) рац-Литиев-2 -етокси-3 -13 -метокси-4- [2-(5 -метил-2-фенил-оксазол-4-ил )-етокси] фенил] -пропионат

132

Разтварят се 306 mg, 0.67 mmol рац-2-етокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина етилов естер в 3 ml диоксан и 2 ml вода, прибавят се 50 mg литиев хидроксид и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h. Реакционната смес после се хроматографира ( МС1- гел; CH₃CN/H₂O) и се получават 125 mg, 43% цитираното съединение като литиева сол под форма на бяла смола. MS: (М-Н)' 424.4

NMR (DMSO-d6,1Н, δ, TMS): 0.98 (t, ЗН), 2.55 (dxd, 1Н), 2.80 (dxd, 1Н), 2.85 (t, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.48 (dxd, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 6.67 (dxd, 1H), 6.80-6.83 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.92 (dxd, 2H).

ПРИМЕР 117 рац-3 - {3,5-Д иметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-лл 1-етокси]-фенил1 -2метокси-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в примери 114 б), с) и d) 3,5-диметил-4хидрокси-бензалдехид реагира с метансулфонова киселина 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етилов естер (заявка РСТ (2000), W00008002], и се получава 3,5диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензалдехид. Третирането на получения 3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензалдехид с (бензилокси-карбонил-метокси-метил)-трифенил-фосфониев хлорид след това дава

3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил-2(7,Е)-метоксиакрилова киселина бензилов естер, който се хидрогенира до получаване на рац-3{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2-метоксипропионова киселина като светло жълто масло. MS: (М-Н)- 408.2

NMR (DMSO-d6, 1Н, δ, TMS): 2.09 (s, 6Н), 2.38 (s, ЗН), 2.67-2.80 (2 х dxd, 2 х, 1Н),

2.91 9t, 2Н), 3.20 (s, ЗН), 3.84-3.90 (m, 1Н), 3.95 (t, 2H), 6.82 (s, 2H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.92 (dxd, 2H), 12.8 (br.s, 1H).

ПРИМЕР 118

а) 2-Хидрокси-4-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-бензалдехид

Разтвор на 2 g, 14.5 mmol 2,4-дихидрокси-бензалдехид в 20 ml THF се охлажда до 0°С. Към този разтвор се прибавят 9.7 g, 37 mmol трифенилфосфин, 2.84 g, 14 mmol

133

2-(2-фенил-5-метил-оксазол-4-ил)-етанол и на края в продължение на 0.75 h се прибавя разтвор на 8.52 g, 37 mmol ди-трет-бутил азидокарбоксилат в 20 ml THF. Реакционната смес се разбърква в продължение на цяла нощ при стайна температура, изпарява се до сухо, пречиства се чрез хроматография (силика гел, AcOEt/хептан) и продуктът кристализира от AcOEt/етер/хептан до получаването на

2.2 g, 46% безцветно вещество.

NMR(CDC1₃,1Н, δ, TMS): 2.37 (s, ЗН), 2.97 (t, 2Н), 4.31 (t, 2Н), 6.44 (d, 1Н), 6.53 (dxd, 1H), 7.39-7.43 (m, 4H), 7.95-7.99 (m, 2H), 9.70 (s, 1H), 11.42 (s, 1H).

b) 2-(4-Метокси-бензилокси)-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-

бензалдехид

Смес от 54 mg, 0.167 mmol 2-хидрокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-бензалдехид, 58 mg, 0.368 mmol 4-метокси-бензилхлорид, 56 mg,l mmol KOH и 50 mg тетрабутиламониев хидрогенсулфат в 6 ml толуен и 5 ml вода се загрява при 80°С в продължение на 6 h. Реакционната смес после се охлажда до 0°С, промива се с вода/ лед и разсол, водните слоеве се екстрахират с AcOEt, обединените органични слоеве се сушат над Na₂SO4 и се изпаряват. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (силика гел, AcOEt/хептан) и продуктът кристализира от хептан до получаването на 25 mg, 34% жълто вещество.

MS: (М+Н)+ 444.4, (M+Na+)+ 466.3

NMR(CDC1₃,1Н, δ, TMS): 2.37 (s, ЗН), 2.99 (t, 2H), 3.82 (s, ЗН), 4.31 (t, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.55 (dxd, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.98 (dxd, 2H), 10.32 (s, 1H).

c) 2(Z,E)- Метокси-3 -Г2-(4-метокси-бензилокси)-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси-фенил!-акрилова киселина бензилов естер

Разтварят се 400 mg, 0.90 mmol 2-(4-метокси-бензилокси)-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-бензалдехид в 2 ml СН₂С1₂ и се охлажда до 0°С, прибавят се 1.04 g, 2.18 mmol (бензилоксикарбонил-метокси-метил)-трифенил-фосфониев хлорид (пример 114 а), последвано от 1 ml, 8 mmol 1,1,3,3-тетраметилгванидин и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни.

134

После се разрежда с AcOEt, промива се с 1М HCl/лед и р екстрахират с AcOEt. Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат и се изпаряват. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (силика гел, AcOEt/хептан) и се получават 424 mg, чистота 50%, цитираното съединение като масло.

MS: (М+Н+)+ 606.0 (M+Na+)+ 628.1

d) рац-3 -{2 -хидрокси-4- [2-(5 -метил-2-фенил-оксазол-4-ил )-етокси]-фенил } -2метокси-пропионова киселина

Разтварят се 360 mg, 0.6 mmol 2(Z,E)- метокси-3-[2-(4-метокси-бензилокси)-4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси-фенил]-акрилова киселина бензилов естер в 5 ml AcOEt и реакционната смес енергично се разбърква в присъствието на 10% Pd-C при стайна температура под атмосфера от Н₂ в продължение на 18 h. После се филтрира през целит, изпарява се, хроматографира се (MCI-гел, CH3CN, Н₂О ) и кристализира (AcOEt/хептан) и се получават 30 mg, 13% от цитираното съединение като бяло вещество. MS: (М+Н)+ 398.3

NMR(DMSO-d6, 1Н, δ, TMS): 2.36 (s, ЗН), 2.55 (dxd, IH), 2.87-2.92 (m, ЗН), 3.25 (s, ЗН), 3.46 (m, IH), 4.10 (t, 2H), 6.24-6.26 (m, 2H), 6.90 (d, IH), 7.48-7.50 (m, 3H), 7.90-

7.92 (m, 2H), 12.8 (br,s, 2H).

ПРИМЕР 119

а) 2(2,Е)-Бензилоксикарбониламино-3 -{3 -метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-фенил}-акрилова киселина метилов естер

Към разтвор на 500 mg, 1.56 mmol 3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-бензалдехид (пример 114 б) в 2 ml СН₂С1₂ и 1 ml THF, охладен до ОС, се прибавят 773 mg, 2.33 mmol Ь1-(бензилоксикарбонил)-алфа-фосфоноглицин триметил естер, последвано от 0.5 ml основа на Hunig, и реакционната семес се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h. После се разрежда с AcOEt, промива се с 1М НС1/лед и разсол, водните слоеве се екстрахират с етил ацетат, обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат и се изпаряват. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (силика гел; етил ацетат/

135 хептан) и кристализира (етил ацетат/ хептан) и се получават 548 mg, 675 от цитираното съединение като бяло вещество. MS: (М+Н+)+ 527.2 NMR(DMSO-d6,1Н, δ, TMS): 2.06 (s, ЗН), 2.36 (s, ЗН), 2.96 (t, 2Н), 3.69 (s, ЗН), 4.26 (t, 2Н), 5.10 (s, 2Н), 6.99 (d, 1Н), 7.23-7.40 (m, 6H), 7.45-7.55 (m, 5H), 7.90-7.92 (m, 2H), 9.01 (br, s, 1H).

b) рац-2-АминоЗ-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-

пропионова киселина метилов естер, хидрохлорид

Разбъркват се енергично 552 mg, 1.05 mmol 2(7,Е)-бензилоксикарбониламино-3-{3метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-акрилова киседина метилов естер, разтворени в 20 ml AcOEt, в присъствието на 10% Pd-C при стайца температура под атмосфера от Н₂ в продължение на 16 h. После реакционната смес се филтрира през целит, изпарява се, хроматографира се (силика гел, етил ацетат) и полученият продукт кристализира (НС1 в етер) и се получават 174 mg, 40% от цитираното съединение като бяло вещество. MS: (М+Н)+ 395.4

NMR (DMSO-d6,1Н, δ, TMS): 2.07 (s, ЗН), 2.37 (s, ЗНО, 2.93 (t, 2Н), 2.95-3.06 (m, 2Н), 3.67 (s, ЗН), 4.18 (t, 2Н), 6.89-6.99 (m, ЗН), 7.47-7.52 (m, ЗН), 7.90-7.92 (m, 2Н), 8.45 (br.s, ЗН).

с) рац-3-{3-метил-4-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси|-фенил}-2-(1-метил-

3-оксо-3-фенил-(7)-пропениламино)-пропионова киселина метилов естер

Смес от 1.83 g, 4.64 mmol рац-2-амино-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина метилов естер, получен чрез екстракция на НС1 сол (дихлорометан, воден натриев карбонат) и 7.52 g, 46 mmol бензоилацетон в 20 ml анизол се кипи на обратен хладник при 190°С в продължение на 3 дни, изпарява се и се хроматографира (силика гел, етил ацетат/хептан) и кристализира до получаване на 840 mg, 33% от цитираното съединение като бял прах. MS: (М+Н)+ 539.3

NMR (DMSO-d6,1Н, δ, TMS): 1.88 (s, ЗН), 2.03 (s, ЗН), 2.93 (t, 2Н), 2.95 (dxd, 1Н), 3.02 (dxd, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 4.63-4.69 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 6.87 (d, 1H),

6.97-6.99 (m, 2H), 7.40-7.49 (m, 6H), 7.82 (dxd, 2H), 7.91 (dxd, 2H), 11.4 (s, 1H).

136

б)рац-3-{3-Метил-4-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-фенил)-2-(1-метил-

3-оксо-3-фенил-(7)-пропениламино)-пропионова киселина, калциева сол (1: 0.5) По аналогия с процедурата, описана в пример 105 б) рац-3-{3-метил-4-[2-(5.метил2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2-( 1 -метил-3-оксо-3-фенил-(7)пропениламино)-пропионова киселина метилов естер се осапунва до получаване на 0.798 g, 1.52 mmol суров ) рац-3-{3-метил-4-[2-(5.метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил )-2-(1-метил-3-оксо-3-фенил-(2)-пропениламино)-пропионова киселина, която се разтваря в 10 ml етанол в присъствието на 2.28 mmol триетиламин. Тази реакционна смес се загрява до 60°С в продължение на 70 min, охлажда се до стайна температура и се прибавя за 15 min към разтвор на 132 mg, 0.84 mmol Са(СН₃СОО)₂ в 5 ml вода. Суспензията се разрежда с 50 ml вода, охлажда се и се разбърква в продължение на 1 h. Калциевата сол се изолира чрез филтриране, промива се с 50 ml вода и се суши, получават се 620 mg, 75 % почти бяло вещество. MS: (М-Н)- 523.1

NMR(DMSO-d6,1Н, δ, TMS): 1.65 (s, ЗН), 2.01 (s, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 2.68 (dxd, 1Н), 2.89 (t, 2H), 3.12 (dxd, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.81 (d, 1H),

6.97-6.99 (m, 2H), 7.37-7.49 (2m, 2x3H), 7.76 (dxd, 2H), 7.90 (dxd, 2H), 11.4 (d, 1H). ПРИМЕР 120

А) 4-Бензилокси-бензофуран

Към 2.68 g, 19.4 mmol суспензия на калиев карбонат в 8 ml Ν,Ν-диметилформамид се прибавят 2.6 g, 19.4 mmol 4-хидрокси-бензофуран в 8 ml Ν,Ν-диметилформамид при 2°С под атмосфера от аргон (за получаването на 4-хидрокси-бензофуран виж:

G. Кпееп, Р. J. Maddoks, Syn. Commun. 1986,16,1635-1640). След разбъркване за 50 min при 2°С прибавят се 3.3 ml, 19.4 mmol бензил бромид за период от 15 min при 2°С. Суспензията се разбърква допълнително още 30 min при 2°С и после за 1.5 h при стайна температура. След това се прибавят 20 ml ледена вода, разтворът се екстрахира два пъти с диетилов етер. Обединените екстракти се промиват три пъти с разсол и се сушат над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява и се получава жълто масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силика гел, хексан)

137

и се получават 4.3 g, 19.2 mmol, 99% от цитираното съединение като безцветно масло. MS: 224.1 (М)+91.2

NMR (CDC1₃,1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 5.21 (s, 2H), 6.72 (d, J=8,1H), 6.91 (d, J=2,1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.48 (d, J=8,2H), 7.54 (d, J=2, 1H).

b) 4-Бензилокси-бензофуран-7-карбалдехид

При разбъркване и охлаждане под атмосфера от аргон се прибавят на капки 12.1 g, 166 mmol сух Ν,Ν-диметил-формамид към 11.4 g, 75 mmol фосфорен оксихлорид с такава скорост, че температурата да не надвишава 10°С. След 30 min при 10°С се прибавят на капки 9.3 g, 41 mmol разтвор на 4-бензилокси-бензофуран в 9 ml Ν,Νдиметил-формамид за период от 30 min. Реакционната смес се разбърква 30 min при стайна температура и после непрекъснато се загрява до 100°С. След 10 min при 100°С сместа се загрява при 85°С в продължение на 3 h, охлажда се до 10°С, неутрализира се с 25% воден натриев ацетат при охлаждане и се екстрахира с диетил етер. Екстрактът се промива с наситен воден натриев бикарбонат и вода и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отделя под понижено налягане и се получава кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силика гел, хексан/АсОЕ1=19/1) и се получават 1.8 g, 7 mmol, 17% от цитираното съединение като жълто масло. MS: 252.1 (М)+ 91.1

NMR: (CDCI3,1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 5.30 (s, 2H), 6.85 (d, >8,1H), 6.97 (d, J=2,1H), 7.36-7 48 (m, 5H), 7.69 (d, J=2,1H), 7.75 (d, J=8,1H), 10.24 (s, 1H).

c) 3-(4-бензилокси-бензоФуран-7-ил)-2/-етокси-акрилова киселина етилов естер Суспензия от 2 04 g, 4.8 mmol (етокси-етоксикарбонил-метил)-трифенил-фосфониев хлорид и 0.8 g, 5.2 mmol DBU в 40 ml THF се разбъркват за 10 min при стайна температура под атмосфера от аргон (за получаването на (етокси-етоксикарбонилметил)-трифенил-фосфониев хлорид виж: KK.Bach, H.R El-Seedi, Η. М. Jensen, Η. Β. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994,50, 7543-7556)]. Прибавят се 0.8 g, 3.2 mmol 4-бензилокси-бензофуран-7-карбалдехид и сместа се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 12 h. Разтворителят се концентрира при понижено налягане, остатъкът се извлича с етил ацетат, промива се с наситен

138

воден разтвор на NH₄C1 и два пъти с разсол. Органичният слой се суши над натриев сулфат, разтворителят се отделя под понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силика гел, хексан/етил ацетат =9/1) и се получават 0.8 g, 2.2 mmol, 69% от цитираното съединение като безцветно масло.

MS: 366.1 (М)+, 275.1,173.0, 91.1

NMR: (CDC1₃, 1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 1.37-1.45 (m, 6H), 4.04 (q, J=8,2H), 4.32 (q, J=8, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.77 (d, J=9, 1H), 6.92 (d, J=2,1H), 7,33-7.49 (m, 5H), 7.53 (s, 1H),

7.58 (d, J=2,1H), 8.15 (d, J=8,1H).

d) рац-3-(4-бензилокси-бензофуран-7-ил(-2-етокси-пропионова киселина метилов естер

Прибавят се 0.5 g, 20.6 mmol магнезиеви стружки към разбъркван разтвор на 0.8 g,

2.18 mmol 3-(4-бензилокси-бензофуран-7-ил)-2(2)-етокси-акрилова киселина етилов естер в 26 ml етанол и 13 ml THF при стайна температура. Суспензията се загрява до 40°С докато започне отделяне на водород. После загряващата баня се замества с водна баня, прибавят се допълнително 1 g, 41.2 mmol магнезиеви стружки и разбъркването на реакционната смес продължава още 12 h. Суспензията се охлажда до 0°С, после се прибавят 25% водна хлороводородна киселина, докато твърдото вещество се разтвори. Сместа се екстрахира двукратно с етил ацетат и обединените етил ацетатни разтвори се промиват три пъти с вода и се сушат над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява докато се получат 0.77 g, 2.16 mmol, 99% от цитираното съединение, което се използва в следващия стадий без понататъшно пречистване. MS: 354.2 (М)+. 237.2, 91.2

NMR: (CDCI3,1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 1.12 (t, J=7.2, ЗН), 3.19-3.38 (m, ЗН), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.23 (dxd, J=8.8, J= 6.4,1H), 5.18 (s, 2H), 6.65 (d, J=8.8,1H), 6.90 (d, J=2.4,1H), 7.05 (d, J=8.8,1H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.47 (d, J=8,2H), 7.55 (d, J= 2.4, 1H).

e) рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-бензофуран-7-ил (-пропионова киселина метилов естер

139

Смес от 4.4 ml, 60 mmol диметил сулфид и 3.3 ml, 12 mmol 46% борен трифлуорид диетил етерат се прибавя към ледено охладен разтвор на 0.85 g, 2.4 mmol рац-3-(4бензилокси-бензофуран-7-ил)-2-етокси-пропионова киселина метилов естер в 25 ml дихлорометан под атмосфера от аргон. Сместа се разбърква в продължение на 6 h при стайна температура, излива се върху ледена вода и се екстрахира три пъти с дихлорометан. Обединените екстракти се промиват с разсол и се сушат над натриев сулфат. Разтворителят се отделя под понижено налягане и се получава кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силика гел, хексан/етил ацетат = 4:1) и се получават 0.45 g, 1.7 mmol, 71% от цитираното съединение като светло жълто масло. MS: 263.0 (М-Н(NMR(CDC1₃,1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 1.13 (t, J=7.2, ЗН), 3.19-3.41 (m, ЗН), 3.56-3.65 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.22 (dxd, J=8, J=7.2,1H), 5.04 (s, 1H), 6.54 (d, J=8.8,1H), 6.83 (d, J=2.4,1H), 6.99 (d, J= 8.8,1H), 7.56 (d, J=2.4,1H).

f) рац-2-етокси-3-(4-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметокси)-бензофуран-7-ил1пропионова киселина

Смес от 37 mg, 300 mmol, 1.4 еквивалента калиев карбонат и 4 mg, 30 pmol, 0.1 еквивалента калиев йодид се прибавя към разтвор на 50 mg, 189 pmol рац-2-етокси-

3-(4-хидрокси-бензофуран-7-ил (-пропионова киселина метилов естер и 39 mg, 189 μιηοΐ, 1 еквивалент 4-хлорометил-5-метил-2-фенил-оксазол в 0.5 ml Ν,Ν-диметилформамид. Сместа се разбърква при 80°С в продължение на 12 h, филтрира се и филтратът се изпарява под вакуум до получаването на рац-2-етокси-3-[4-(5-метил2-фенил-оксазол-4-илметокси)-бензофуран-7-ил]-пропионова киселина метилов естер. Полученият суров рац-2-етокси-3-[4-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметокси(бензофуран-7-ил]-пропионова киселина метилов естер се разтваря в смес 2:1:1 от THF/етанол/вода. Прибавят се 40 mg, 945 pmol, 5 еквивалента литиев хидроксид и разтворът се разклаща при стайна температура в продължение на 12 h. После се подкиселява с 25% водна хлороводородна киселина и разтворителят се изпарява под вакуум, последвано от пречистване чрез препаративна колонна HPLC до

140 получаването на 28 mg, 66 mmol, 35% от цитираното съединение като бяло вещество. MS: 420.2 (М-Н)-, 374.2,249.1

NMR (DMSO-d6,1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 11.00 (t, >7.2, ЗН), 2.46 (s, ЗН), 3.09 (dxd, >15.2, >8,1H), 3.19 (dxd, >15.2, >6.4, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H),

4.13 (dxd, >8.8, >5.6, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.90 (d, >8.0,1H), 6.91 (d, >2.4,1H), 7.12 (d, >8.0,1H), 7.52-7.54 (m, 3H), 7.90 (d, >2.4,1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 12.69 (s, 1H). ПРИМЕР 121 рац-2-етокси-3-[4-(5-метил-2-тиофен-2-ил-оксазол-4-илметокси)-бензофуран-7-ил1

пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) рац-2-етокси-3-(4-хидроксибензофуран-7-ил)-пропионова киселина метилов естер (пример 120 е) реагира с 4хлорометил-5-метил-2-тиофен-2-ил-оксазол (получен от тиофен-2-карбалдехид и диацетил монооксим, последвано от третиране с РОС1₃ аналогично на процедурите, описани в примери 21 а) и б)) в присъствието на калиев карбонат и калиев йодид, до получаването на рац-2-етокси-З -[4-(5-метил-2-тиофен-2-ил-оксазол-4-илметокси)бензофуран-7-ил]-пропионова киселина метилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) до получаване на рац-2-етокси-

3-[4-(5-метил-2-тиофен-2-ил-оксазол-4-илметокси)-бензофуран-7-ил]-пропионова киселина като бяло вещество. MS: 426.2 (М-Н)’, 380.2,249.0

NMR (DMSO-d6, 1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 1.00 (t, >7.2, ЗН), 2.43 (s, ЗН), 3.07 (dxd, >15.2, >8, 1H), 3.19 (dxd, >15.2, >6.4, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.49-3.53 (m, Ш), 4.12 (dxd, >8, >6.4,1H), 5.10 (s, 2H)_r6.87 (d,>8_r 1H), 6.90 (d, >2.4,1H), 7.12 (d, >8,1H), 7.21 (t, >4,1H), 7.66 (d, >4, 1H), 7.76 (d, >4, 1H), 7.90 (d, >2.4,1H), 12.70 (br. s, 1H).

ПРИМЕР 122

а) 4-Хлорометил-2-(4-етил-Фенил)-5-метил-оксазол

По аналогия c процедурата, описана в пример 21а) 4-етил-бензалдехид реагира с диацетил монооксим в присътвието на ледена оцетна киселина и пропускане на сух хлороводород и се получава 2-(4-етил-фенил)-4,5-диметил-оксазол-3-оксид, който

141

след това се третира с фосфорен оксихлорид в дихлорометан, аналогично на процедурата, описана в пример 21 б) и се получава 4-хлорометил-2-(4-етил-фенил-

5-метил-оксазол като безцветни кристали.

MS: 236.2 (М+Н)+, 200.3,129.0

NMR (CDC1₃,1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 1.26 (t, J=7.2, ЗН), 2.42 (s, ЗН), 2.69 (q, J=7.2, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.27 (d, >8,2H), 7.91 (d, J=8,2H).

b) рац-2-етокси-3-{4-[2-(4-етил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси1-бензофуран7-ил} -пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) 2-етокси-3-(4-хцдроксибензофуран-7-ил)-пропионова киселина метилов естер (пример 120 е) реагира с 4хлорометил-2-(4-етил-фенил)-5-метил-оксазол в присъствието на калиев карбонат и калиев йодид до получаването на рац-2-етокси-3-{4-[2-(4-етил-фенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-бензофуран-7-ил}-пропионова киселна метилов естер, който след това се осапунва аналогично на процедурата, описана в пример 120 f) до получаване на рац-2-етокси-З - { 4- [2-(4-етил-фенил)-5 -метил-оксаз ол-4-илметокси]бензофуран-7-ил}-пропионова киселина като бяло вещество.

MS: 448.2 (М-Н)-, 375.1, 281.2

NMR (DMSO-d6,1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 1.00 (ζ J=7.2, ЗН), 1.21 (t, J=8, ЗН), 2.45 (s, ЗН), 2.67 (q, J=8,2H), 3.06 (dxd, J=15.2, J=8, IH), 3.19 (dxd, J=15.2, J=6.4, IH), 3.283.32 (m, IH), 3.49-3.53 (m, IH), 4.12 (dxd, >8, J=6.4, IH), 5.12 (s, 2H), 6.90 (d, J=8, IH), 6.91 (d, J=2.4, IH), 7.12 (d, J=8, IH), 7.36 (d, J=8,2H), 7.86 (d, >8,2H), 7.90 (d, J=2.4, IH), 12.70 (br. s, IH).

ПРИМЕР 123

а) 2-(4-трет-бутил-фенил)-4-хлорометил-5-метил-оксазол

По аналогия c процедурата, описана в пример 21а) 4-трет-бутил-бензалдехид реагира с диацетил монооксим в присъствието на ледена оцетна киселина и продухване с поток от сух хлороводород до получаването на 2-(4-трет-бутилфенил)-4,5-диметил-оксазол-3-оксид, който след това се третира с фосфорен оксихлорид в дихлорометан по аналогия с процедурата, описана в пример 21 б) и се

142

получава 2-(4-трет-бутил-фенил)-4-хлоро-метил-5-метил-оксазол като безцветно вещество. MS: 264.3 (М⁺Н)⁺, 228.3,187.2

NMR(CDC1₃,1Н, 400 MHz, δ, TMS) 1.34 (s, 9H), 2.42 (s, ЗН), 4.56 (s, 2H), 7.45 (d, >8.8,2H), 7.92 (d, >8.8, 2H).

b) рац-3 -(4-(2-( 4-трет-бутил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-бензофуран-7ил}-2-етокси-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) 2-етокси-3-(4-хидроксибензофуран-7-ил (-пропионова киселина метилов естер (пример 120 е) реагира с 2(4-трет-бутил-фенил)-4-хлорометил-5-метил-оксазол в присъствието на калиев карбонат и калиев йодид до получаването на рац-3-(4-[2-(4-трет-бутил-фенил)-5метил-оксазол-4-илметокси]-бензофуран-7-ил}-2-етокси-пропионова киселина метилов естер, който след това се осапунва аналогично на процедурата, описана в пример 120 f) и се получава рац-3-(4-[2-(4-трет-бутил-фенил)-5-метил-оксазол-4илметокси]-бензофуран-7-ил}-2-етокси-пропионова киселина като бяло вещество. MS: 476.2 (М-Н)-, 430.3, 381.1,281.2

NMR. (DMSO-d6, 1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 1.00 (t, >7.2, ЗН), 1.31 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 3.07 (dxd, >15.2, >8, Ш), 3.19 (dxd, >15.2, >6.4,1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 4.12 (dxd, >8, >6.4,1H), 5.12 (s, 2H), 6.89 (d, >8, 1H), 6.90 (d, > 2.4, 1H), 7.11 (d, >8,1H), 7.54 (d, >8, 2H), 7.88 (d, >8,2H), 7.90 (d, >2.4,1H), 12.70 (br. s, 1H).

ПРИМЕР 124

а) 4-Хлоро-метил-2-(4-изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол

По аналогия c процедурата, описана в пример 21 а), 4-изопропокси-бензалдехид реагира с диацетил монооксим в присъствието на ледена оцетна киселина и чрез продухване със сух хлороводород се получава 2-(4-изопропокси-фенил )-4,5диметил-оксазол-3-оксид, който после се третира с фосфорен оксихлорид в дихлорометан по аналогия с процедурата, описана в пример 21 б) и се получава 4хлорометил-3-(4-изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол като безцветна течност. MS. 266.3 (М+Н)+, 224.2,188.3

143

NMR: (CDCI3,1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.36 (d, >7.2, 6H), 2.40 (s, 3H), 4.54 (s, 2H),

4.61 (septtet, >7.2, 1H), 6.92 (d, > 8,2H), 7.91 (d, >8,2H).

b) рац-2-етокси-3-|4-Г2-(4-изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси1бензофуран-7-ил } -пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 120 f), 2-етокси-(4-хидроксибензофуран-7-ил)-пропионова киселина метилов естер (пример 120 е) реагира с 4хлорометил-2-(4-изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол в присъствието на калиев карбонат и калиев йодид и се получава рац-2-етокси-3-(4-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси-бензофуран-7-ил}-пропионова киселина метилов естер, който след това се осапунва по аналогия на процедурата, описана в пример 120 f) до получаването на рац-2-етокси-3-{4-[2-(4-изопропокси-фенил)-5метил-оксазол-4-илметокси]-бензофуран-7-ил}-пропионова киселина като бяло вещество. MS: 478.2 (М-Н)-, 432.6, 375.2,281.2

NMR (DMSO-d6, 1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 1.00 (t, >7.2, ЗН), 1.29 (d, >6.4,6H), 2.43 (s, ЗН), 3.07 (dxd, >15.2, >8,1H), 3.19 (dxd, >15.2, >6.4, 1H), 3.27-3.33 (m, 1H), 3.483.55 (m, 1H), 4.13 (dxd, >8, >6.4, 1H), 4.70 (sept., >6.4, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.89 (d, >8,1H), 6.91 (d, >2.4,1H), 7.03 (d, >8.8, 2H), 7.11 (d, >8, 1H), 7.85 (d, >8.8,2H), 7.90 (d, >2.4,1H), 12.70 (br. s, 1H).

ПРИМЕР 125

а) рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-2,3-дихидро-бензофуран-7 -ил)-пропионова киселина етилов естер

Разтвор на 420 mg, 1.15 mmol 3-(4-бензилокси-бензофуран-7-ил)-27-етоксиакрилова киселина етилов естер (пример 120 с) в 17 ml метанол се хидрогенира върху 100 mg 10% Pd-C при стайна температура в продължение на 20 h. Катализаторът се филтрира, разтворителят се изпарява под понижено налягане и остатъкът се хроматографира (силика гел, хексан/ AcOEt = 4/1) и се получават 240 mg, 0.86 mmol, 75% от цитираното съединение като безцветна течност.

MS: 279.1 (М-Н)-. 265.2,217.1,141.0

144

NMR: (CDC1₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.16 (t, J=7.2, 3H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.15 (t, J=7.2,2H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.16 (q, J-7.2,2H), 4.59 (t, J=8, 2H), 4.64 (br. s, 1H), 6.22 (d, J=8,1H), 6.84 (d, J=8,1H).

b) рац-2-етокси-3-[4-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметокси)-2,3-дихидробензофуран-7-илl-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в в пример 120 f), 2-етокси-(4-хидрокси-2,3дихидро-бензофуран-7-ил)-пропионова киселина етилов естер реагира с 4хлорометил-5-метил-2-фенил-оксазол в присъствието на калиев карбонат и калиев йодид до получаване на рац-2-етокси-3-[4-(5-метил-2-фенил-окразол-4-илметокси)-

2,3-дихидро-бензофуран-7-ил)-пропионова киселина етилов естер, който след това се осапунва по аналогия на процедурата, описана в пример 120 f) и се получава рац2-етокси-3-[4-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметокси)-2,3-дихидро-бензофуран-7ил]-пропионова киселина като бяло вещество. MS: 422.2 (М-Н)-. 378.3,251.1 NMR (DMSO-d6, 1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 1.03 (t, J=7.2, ЗН), 2.44 (s, ЗН), 2.71 (dxd, J=15.2, J=8,1H), 2.83 (dxd, J=15.2, J=6.4,1H), 3.06 (t, J=8,2H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.96 (dxd, J-8, J=6.4, 1H), 4.52 (t, J=8,2H), 5.00 (s, 2H), 6.58 (d, J=8, 1H), 6.93 (d, J=8,1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.93-7.96 (m, 2H), 12.55 (br. s, 1H).

ПРИМЕР 126 рац-2-етокси-3-{4-[2-(4-етил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2,3-дихидробензофуран-7-ил } -пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в в пример 120 f), 2-етокси-3-(4-хидрокси-2,3дихидро-бензофуран-7-ил (-пропионова киселина етилов естер (пример 125 а) реагира с 4-хлорометил-2-(4-етил-фенил)-5-метил-оксазол (пример 122 а) в присъствието на калиев карбонат и калиев йодид до получаване на рац-2-етокси-З{4-[2-(4-етил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2,3-дихидро-бензофуран-7-ил}пропионова киселина етилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) и се получаварац-2-етокси-3-{4-[2-(4-етилфенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2,3-дихидро-бензофуран-7-ил}-пропионова киселина като бяло вещество. MS: 450.3 (М-Н)-, 406.2, 251.1

145

NMR. (DMS0-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.03 (t, J=7.2, 3H), 1.21 (t, J=8, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.64-2.74 (m, 3H), 2.83 (dxd, J=15.2, J=6.4,1H), 3.06 (t, J=8,2H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.96 (dxd, J=8, J=6.4, 1H), 4.51 (t, J=8,2H), 4.98 (s, 2H), 6.58 (d, J=8,1H), 6.92 (d, J=8, 1H), 7.36 (d, J=8,2H), 7.85 (d, J=8,2H), 12.60 (br. s, 1H). ПРИМЕР 127 рац-3-{4-[2-(4-трет-бутил-Фенил1-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2,3-дихидробензофуран-7-ил}-2-етокси-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в в пример 120 f), 2-етокси-3-(4-хидрокси-2,3дихидро-бензофуран-7-ил)-пропионова киселина етилов естер (пример 125 а) реагира с 2-(4-трет-бутил-фенил)-4-хлорометил-5-метил-оксазол (пример 123 а) в присъствието на калиев карбонат и калиев йодид до получаване на рац-3-{4-[2-(4трет-бутил-фенил)-5 -метил-оксазол-4-илметокси]-2,3-дихидро-бензофуран-7-ил} -2етокси-пропионова киселина етилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) и се получава рац-3-{4-[2-(4-трет-бутилфенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2,3-дихидро-бензофуран-7-ил}-2-етоксипропионова киселина като бяло вещество.

MS: 478.2 (М-Н)-, 434.4, 375.1,299.1,281.2,251.1

NMR(DMSO-d6,1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 1.03 (t, J=7.2, ЗН), 1.31 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 2.71 (dxd, J=15.2, J=8,1H), 2.83 (dxd, J=15.2, J=6.4,1H), 3.06 (t, J=8,2H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.95 (dxd, J=8, J=6.4, 1H), 4.51 (t, J=8, 2H), 4.99 (s, 2H),

6.58 (d, J=8,1H), 6.92 (d, J=8, 1H), 7.54 (d, J=8,2H), 7.87 (d, J=8,2H), 12.60 (br. s, 1H).

ПРИМЕР 128 рац-2-етокси-3-{4-Г2-(4-изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси1-2,3дихидро-бензофуран-7-ил 1 -пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в в пример 120 f), 2-етокси-3-(4-хидрокси-2,3дихидро-бензофуран-7-ил)-пропионова киселина етилов естер (пример 125 а) реагира с 4-хлорометил-2-(4-изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол (пример 124 а) в присъствието на калиев карбонат и калиев йодид до получаване на рац-3-{4-[2-(4146

изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2,3-дихидро-бензофуран-7-ил}пропионова киселина етилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) и се получаварац-3-{4-[2-(4-изопропоксифенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2,3-дихидро-бензофуран-7-ил}-пропионова киселина като бяло вещество.

MS: 480.3 (М-Н)-, 436.7,281.2,251.1

NMR: (DMSO-d6,1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 1.03 (t, J=7.2, ЗН), 1.29 (d, J=7.2, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.71 (dxd, J=15.2, J=8,1H), 2.83 (dxd, J=15.2, J=6.4, 1H), 3.06 (t, J=8,2H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.96 (dxd, J=8, J=6.4, 1Ц), 4.51 (t, J=8, 2H), 4.70 (sept., J=7.2, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.57 (d, J=8,1H), 6.92 (d, J=8, Щ), 7.03 (d, J=8, 2Ц), 7.84 (d, J=8, 2H), 12.60 (br. s, 1H).

ПРИМЕР 129

а) 4-бензилокси,2-метил-бензалдехид

Прибавят се на капки 34.2 ml, 444 mmol сух Ν,Ν-диметилформамид при разбъркване и охлаждане под атмосфера от аргон към 18.3 ml, 200 mmol фосфорен оксихлорид с такава скорост, че температурата да не надвишава 10°С. Разбърква се 30 min при 0°С, и след това се прибавя на капки разтвор на 22 g, 111 mmol 1 бензилокси-3-метил-бензен в 22 ml Ν,Ν-диметилформамид в продължение на 30 mm (получаването на 1-бензил-окси-3-метил-бензен е описано в D. Bogdal, J. Pielichowski, A. Boron, Syn. Commun. 1998, 28,3029-3039). Реакционната смес се разбърква за 30 min при стайна температура и после продължително се загрява при 110°С. След 10 min при 110°С сместа се държи при 90°С в продължение на 3.5 h, охлажда се до 10°С, неутрализира се с 25% воден натриев ацетат, охлажда се и се екстрахира с етил ацетат. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол, сушат се над натриев сулфат.

Разтворителят се отделя под понижено налягане и се получава кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силика гел, хексан/ AcOEt =19/1) и се получават 4.3 g, 19 mmol, 17% от цитираното съединение като жълто вещество.

MS: 226.1 (М)⁺, 91.2

147

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 2.65 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.83 (d, J=1.6, 1H),

6.91 (dxd, >8.8, >1.6,1H), 7.32-7.44 (m, 5H), 7.75 (d, >8.8,1H), 10.12 (s, 1H).

b) 3-(4-Бензилокси-2-метил-фенил)-27-етокси-акрилова киселина етилов естер Смес от 3.79 g, 8.8 mmol (етокси-етоксикарбонил-метил)-трифенил-фосфониев хлорид и 1.46 g, 10.6 mmol калиев карбонат се прибавя към разтвор на 0.8 g, 3.5 mmol 4-бензилокси-2-метил-бензалдехид в 10 ml изопропанол при 10°С под атмосфера от аргон, (получаването на (етокси-етоксикарбонил-метил)-трифенилфосфониев хлорид е описано в K.K.Bach, H R. El-Seedi, Η. Μ. Jensen, Η.Β. Nielsen, I. Thomson, K.B.G.Torssell, Tetrahedron, 1994,50,7543-7556]. Получената суспензия се загрява до 60°С. След период от 12 h и 20 h всеки път се прибавят отново по 3.79 g, 8.8 mmol фосфониев хлорид и 1.46 g, 10.6 mmol калиев карбонат. След 36 h суспензията се филтрира и филтратът се изпарява под понижено налягане.

Остатъкът се разтваря в дихлорометан, промива се с наситен воден амониев хлорид и ледена вода и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява под понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силика гел, дихлорометан) и се получават 0.7 g, 2.1 mmol 58% от цитираното съединение като жълта течност. MS: 340.2, 249.2, 147.1,91.1

NMR (CDCI3,1Н, 400 MHz, δ, TMS) 1.31 (t, J=7.2, 3H), 1.37 (t, J=7.2,3H), 2.37 (s, 3H), 3.91 (q, J=7.2,2H), 4.30 (q, J=7.2,2H), 5.07 (s, 2H), 6.82-6.85 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.33-7.44 (m, 5H), 8.08 (d, J=8.8, 1H).

c) рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-2-метил-фенил)-пропионова киселина етилов естер Разтвор на 1 g, 2.9 mmol 3-(4-бензилокси-2-метил-фенил)-27-етокси-акрилова киселина етилов естер в 50 ml етанол се хидрогенира над 250 mg 10% Pd-C при стайна температура в продължение на 2 h. Катализаторът се отфилтрира и разтворителят се изпарява под понижено налягане и се получават 600 mg, 2.4 mmol, 81% от цитираното съединение като жълта течност, което се използва в следващия стадий без по-нататъшно пречистване.

MS: 270.4 (M+NH₄)+. 253 (М)+, 207.2, 165.3

148

NMR: (CDC1₃, 1H, 400 MHz, 5, TMS) 1.15 (t, >7.2, 3H), 1.22 (t, >7.2,3H), 2.30 (s,

3H), 2.95 (d, >7.2,2H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H, 3.95 (t, J= 7.2, 1H), 4.16 (q, >7.2,2H), 4.54 (s, 1H), 6.59 (dxd, >8, >1.6,1H), 6.63 (d, >1.6,1H), 7.04 (d, >8, 1H).

d) рац-2-етокси-3-(2-метил-4-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметокси)-фенил1пропионова киселина

По аналогия е процедурата, описана в в пример 120 f), 2-етокси-3-(4-хидрокси-2метил-фенил)-пропионова киселина етилов естер реагира с 4-хлорометил-5-метил 2-фенил-оксазол в присъствието на калиев карбонат и калиев йодид до получаване на рац-2-етокси-З - [2 -метил-4-(5 -метил-2-фенил)-оксазол-4-илметокси)-фенил]пропионова киселина етилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) и се получава рац-2-етокси-3-[2-метил-4-(5метил-2-фенил-оксазол-4-илметокси)-фенил]-пропионова киселина като светло жълто вещество. MS: 394.2 (М-Н)-, 348.5

NMR: (CDCI3,1Н, 300 ΜΗζ, δ, TMS) 1.13 (t, >7.2, ЗН), 2.34 (s, ЗН), 2.44 (s, ЗН), 2.93 (dxd, >15.2, >8,1H), 3.11 (dxd, >15.2, >4,1H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.50-3.57 (m,

1H), 4.01 (dxd, >8, >4, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.79 (dxd, >8, >1.6,1H), 6.83 (d, >1.6,

1H), 7.13 (d, >8,1H), 7.43-7.46 (m, 3H), 8.00-8.03 (m, 2H).

ПРИМЕР 130 рац-2-етокси-3-[2-метил-4-(5-метил-2-тиофен-2-ил-оксазол-4-илметокси)-фенил]пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в в пример 120 f), 2-етокси-3-(4-хидрокси-2метил-фенил)-пропионова киселина етилов естер (пример 129 с) реагира с 4хлорометил-5-метил-2-тиофен-2-ил-оксазол в присъствието на калиев карбонат и калиев йодид до получаване на рац-2-етокси-3-[2-метил-4-(5-метил-2-тиофен-2-ил)оксазол-4-илметокси]-фенил]-пропионова киселина етилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) и се получава рац-2етокси-3-[2-метил-4-(5-метил-2-тиофен-2-ил-оксазол-4-илметокси]-фенил]пропионова киселина като светло жълто вещество.

149

MS: 400.3 (М-Н)-, 354.1, 281.2

NMR: (CDCI3,1H, 300 MHz, δ, TMS) 1.13 (t, J=7.2,3H), 2.34 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.93 (dxd, J=15.2, J= 8.8, 1H), 3.12 (dxd, J=15.2, J=4,1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 4.01 (dxd, J=8, J=4.8,1H), 4.94 (s, 2H), 6.78 (dxd, J=8, J=1.6,1H), 6.82 (d, J=1.6, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.40 (dxd, J=4.8, J=0.8,1H), 7.64 (dxd, J=4.0, J=0.8,1H).

ПРИМЕР 131 рац-2-етокси-З - {4- [2-(4-етил-фенил)-5 -метил-оксазол-4-ил метокси] -2-метилФенил}-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в в пример 120 f), 2-етокси-3-(4-хидрокси-2метил-фенил)-пропионова киселина етилов естер (пример 129 с) реагира с 4-хлорометил-5-метил-2-тиофен-2-ил-оксазол (пример 122 а) в присъствието на калиев карбонат и калиев йодид до получаване на рац-2-етокси-3-{4-[2-(4-етил-фенил)-5метил-оксазол-4-илметокси]-2-метил-фенил}-пропионова киселина етилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) и се получава рац-2-етокси-З-{4-[2-(4-етил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2метил-фенил}-пропионова киселина като светло жълто вещество.

MS: 422.2 (М-Н)-, 376.3

NMR: (CDCI3,1Н, 300 ΜΗζ, δ, TMS) 1.12 (t, J=7.2, ЗН), 1.26 (t, J=8, 3H), 2.33 (s, 3H),

2.42 (s, 3H), 2.69 (q, J=8,2H), 2.93 (dxd, J=15.2, J=8.8,1H), 3.11 (dxd, J=15.2, J=4, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 4.00 (dxd, J=8, J=4,1H), 4.95 (s, 2H), 6.79 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.82 (d, J=1.6,1H), 7.12 (d, J=8,1H), 7.27 (d, J=8,2H), 7.92 (d, J=8, 2H).

ПРИМЕР 132 рац-3 - f 4-Г2-(4-трет-бутил-фенил)-5 -метил-оксазол-4-ил метокси]-2-метил-фенил !-2етокси-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в в пример 120 f), 2-етокси-3-(4-хидрокси-2метил-фенил)-пропионова киселина етилов естер (пример 129 с)реагирас 2-(4трет-бутил-фенил)-4-хлорометил-5-метил-оксазол (пример 123 а) в присъствието на калиев карбонат и калиев йодид до получаване на рац-3-{4-[2-(4-трет-бутил)-5150 метил-оксазол-4-илметокси]-2-метил-фенил}-2-етокси-пропионова киселина етилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) и се получава рац-3-{4-[2-(4-трет-бутил-фенил)-5-метил-оксазол-4илметокси]-2-метил-фенил}-2-етокси-пропионова киселина като светло жълто вещество. MS: 450.3 (М-Н)-, 404.3

NMR: (CDC1₃,1Н, 300 ΜΗζ, δ, TMS) 1.12 (t, J=7.2, ЗН), 1.35 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.93 (dxd, J=15.2, >8, 1H), 3.13 (dxd, J=15.2, J=4.8, 1H), 3.26-3.38 (m, 1H),

3.48-3.58 (m, 1H), 4.00 (dxd, J=8, J=4,1H), 4.96 (s, 2H), 6.79 (dxd, J=8, J=1.6,1H), 6.82 (d, J=1.6,1H), 7.12 (d, J=8, 1H), 7.45 (d, J=8,2H), 7.93 (d, J=8,2H).

ПРИМЕР 133 рац-2-етокси-3-{4-[2-(4-изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2метил-фенил}-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в в пример 120 f), 2-етокси-3-(4-хидрокси-2метил-фенил)-пропионова киселина етилов естер (пример 129 с) реагира с 4-хлорометил-2-(4-изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол (пример 124 а) в присъствието на калиев карбонат и калиев йодид до получаване на рац-2-етокси-З-(4-(2-(4изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2-метил-фенил}-пропионова киселина етилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) и се получава рац-2-етокси-3-{4-[2-(4-изопропокси-фенил)-

5-метил-оксазол-4-илметокси]-2-метил-фенил)-2-етокси-пропионова киселина като светло жълто вещество. MS: 452.3 (М-Н)-, 406.3,281.2

NMR: (CDC1₃, 1Н, 300 ΜΗζ, δ, TMS) 1.12 (t, J=7.2, ЗН), 1.36 (d, J=7.2, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.92 (dxd, J=15.2, J=8.8, 1H), 3.12 (dxd, J=15.2, J=4.8,1H), 3.26-3.36 (m, 1H), 3.48-3.58 (m, 1H), 4.01 (dxd, J=8, J=4,1H),4.61 (sept., J=7.2,1H), 4.94 (s, 2H), 6.79 (dxd, J=8, J=1.6,1H), 6.83 (d, J=1.6,1H), 6.92 (d, J=8,1H), 7.12 (d, J=8, 2H),

7.93 (d, J=8,2H).

ПРИМЕР 134 (8)-2-Бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-(2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1фенил}-пропионова киселина

151

По аналогия с процедурата, описана в пример 11 а) до 11 с), 3,5-диметил-4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил§-етокси]-бензалдехид (пример 117) реагира с (S)-4бензил-3-(2-бут-3-енилокси.ацетил)-оксазолидин-2-он (получаването на (S)-4бензил-3-(2-бут-3-енилокси-ацетил)-оксазолидин-2-он е описано в М.Т. Crimmins, A. L. Choy, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 5653-5660] и nBu₂BOTf до получаването на (8)-4-бензил-3 -((2S,3 Я)-2-бут-3 -енилокси-3 -{3,5 -диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил } -3 -хидрокси-пропионил)-оксазолидин-2-он (според NMR един от четирите изомери силно преобладава, конфигурацията опитно се определя като 2S, 3R съгласно описаното от D. Haigh, Н.С. Birrell, В. С.С. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A.Ramaswamy, N.C. Stevens, Tetrahedron Asymmetry, 1999,10,1353-1567]. Редукция на (S)-4-6eH3Hn-3-((2S,3R)-2бут-3 -енилокси-3 -{3,5 -диметил-4-[2-(5 -метил-2-фенил-оксазол-4-ил )-етокси] фенил }-3-хидрокси-пропионил)-оксазолидин-2-он с триетилсилан в трифлуорооцетна киселина се получава (8)-4-бензил-3-((28)-бут-3-енилокси-3-{3,5диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионил)оксазолидин-2-он. Полученият (5)-4-бензил-3-((28)-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-

4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионил)-оксазолидин-2-он след това се осапунва с 1М NaOH в THF до получаването на (8)-2-бут-3-енилокси3 -{ 3,5 -диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил )-етокси]-фенил} -пропионова киселина като безцветно вещество.

MS: 438.3 (М-Н)-. 394.2,293.2,263.1,219.4

NMR: (DMSO-d6, 1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 2.10 (s, 6H), 2.18 (q, J=7.2, 2H), 2.38 (s, 3H),

2.67-2.77 (m, 1H), 2.81 (dxd, >15.2, J=5.6,1H), 2.91 (t, >7.2,2H), 3.23-3.32 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 3H), 4.94 (dxd, >8.8, >0.8,1H), 5.00 (dxd, >16.8, >0.8,1H), 5.63-5.74 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.92 (dxd, >8. >0.8, 2H), 12.65 (br. s, 1H).

ПРИМЕР 135

3-{3,5-Диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил]-27-етоксиакрилова киселина

152

По аналогия с процедурата, описана в пример 120f), 3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил-22-етокси-акрилова киселина етилов естер (получен от 3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2 фенил-оксазол-4-ил)-етокси]бензалдехид (пример 117 ) и (етокси-етоксикарбонил-метил)-трифенил-фосфониев хлорид (К.К Bach, H R. El-Seedi, Η. Μ. Jensen, Η.Β Nielsen, I.Thomson, K.B.G.Torssell, Tetrahedron, 1994, 50, 7543-7556] по аналогия c процедурата, описана в пример 114 с) се осапунва до получаването на 3-{3,5-диметил-4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2Х-етокс и-акрилова киселина като безцветни кристали. MS: 420.3 (М-Н)-. 348.3,281.2,235.2

NMR: (CDC1₃,1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 1.38 (t, J--7.2, ЗН), 2.23 (s, 6Ц), 2.40 (s, ЗН), 3.01 (t, J=7.2,2H), 3.98 (q, J=7.2, 2H), 4=09 (t, J=7.2,2H), 7.02 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 5H),

7.99 (dxd, J=8, J=0.8, 2H).

ПРИМЕР 136

Рац-3- {4-[2-(4-хлоро-фенил~)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-бензофуран-7-ил) -2етокси-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 21 f) рац-2-етокси-3-(4-хидроксибензофуран-7-ил)-пропионова киселина метилов естер (пример 120 е) реагира с [2(4-хлорофенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-метанол [R C.Self, W.E.barber, J.P.Machin, J. M. Osbond, C.E. Smithen, B.P.Tong, J.C.Wickens, D.P.Bloxham, D.Bradshaw, C.H.Cashin, B.B.Dodge, E.J.Lewis, D.Westmacott, J.Med.Chem., 1991, 34,772-777], в присъствието на трифенилфосфин и диетил азидокарбоксилат до получаването на рац-3 - {4-[2-(4-хлоро-фенил)-5 -метил-оксазол-4-илметокси]-бензофуран-7 -ил } -2етокси-пропионова киселина метилов естер, който след това се осапунва аналогично на процедурата, описана в пример 120f) и се получава рац-3-{4-[2-(4хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-бензофуран-7-ил}-2-етоксипропионова киселина като безцветно вещество.

MS: 454.2 (М-Н)-, 408.1,299.1, 249.1

NMR: (DMSO-d6,1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 0.99 (t, J=7.2, ЗН), 2.46 (s, ЗН), 3.06 (dxd,

J-15.2, J=8,1H), 3.19 (dxd, J=15.2, J=6.4,1H), 3.23-3.45 (m,lH), 3.47-3.55 (m, 1H),

153

4.10 (t, >7.2,1H), 5.13 (s, 2H), 6.89 (d, J=8,1H), 6.90 (d, >1.6,1H), 7.12 (d, >8,1H), 7.60 (d, >8.8,2H), 7.90 (d, >1.6, 1H), 7.96 (d, >8.8, 2H), 12.90 (br. s, 1H).

ПРИМЕР 137 рац-3 - (4-[2-(4-хл оро-фенил)-5 -метил-оксазол-4-илметокси1-2-метил-фенил } -2етокси-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 21 f) рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-2метил-фенил)-пропионова киселина етилов естер (пример 129 с) реагира с [2-(4хлорофенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-метанол [R.C.Self, W.E.barber, J.Р.Machin, J.M.Osbond, C.E. Smithen, B.P.Tong, J.C.Wickens, D.P.Bloxham, D.Bradshaw, C.H.Cashin, B.B.Dodge, E.J.Lewis, D.Westmacott, J. Med.Chem., 1991, 34, 772-777], в присъствието на трифенилфосфин и диетил азидокарбоксилат до получаването на рац-3-{4-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2-метил-фенил}-2етокси-пропионова киселина етилов естер, който след това се осапунва аналогично на процедурата, описана в пример 120f) и се получава рац-3-{4-[2-(4-хлоро-фенил)-

5-метил-оксазол-4-ил-метокси]-2-метил-фенил}-2-етокси-пропионова киселина като безцветно вещество.

MS: 428.32, (М-Н)-, 384.1, 349.0, 255.4

NMR: (CDC1₃,1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 1.06 (t, >7.2, ЗН), 2.23 (s, ЗН), 2.36 (s, ЗН), 2.88 (dxd, >15.2, >8,1H), 3.05 (dxd, >15.2, >4.8, 1H), 3.22-3.31 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.94 (dxd, >8, >4.8,1H), 4.88 (s, 2H), 6.73 (dxd, >8, >1.6, LH), 6.76 (d, >1.6, 1H), 7.06 (d, >8,1H), 7.34 (d, >8, 2H), 7.88 (d, >8,2H).

ПРИМЕР 138 рац-3-{4-[2-(3.5-диметил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-бензофуран-7-ил}2-етокси-щзопионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) рац-2-етокси-3-(4-хидроксибензофуран-7-ил)-пропионова киселина метилов естер (пример 120 е) реагира с [2(4-хлорометил-2-(3,5-диметокси-фенил)-5-метил-оксазол (получен от 3,5диметокси-бензалдехид и диацетил монооксим, последвано от третиране с РОС1₃ аналогично на процедурите, описани в примери 21 а) и б) в присъствието на калиев

154 карбонат и калиев йодид се получава рац-3-{4-[2-(3,5-диметил-фенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-бензофуран-7-ил}-2-етокси-пропионова киселина метилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) до получаването на рац-3-{4-[2-(3,5-диметил-фенил)-5-метил-оксазол-4илметокси]-бензофуран-7-ил}-2-етокси-пропионова киселина като безцветно вещество. MS: 480.2 (М-Н)-, 434.3, 390.2,249.1

NMR: (DMSO-d6, 1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 1.00 (t, J=7.2, ЗН), 2.46 (s, ЗН), 3.08 (dxd, J=15.2, J=8,1H), 3.19 (dxd, J=15.2,J=6.4,1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1Ц), 3.82 (s, 6H), 4.13 (dxd, J=8, >6.4, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.64 (t, >0.8,1H), 6.89 (d, >8, 1H), 6.91 (d, >1.6,1H), 7.06 (d, >0.8, 2H), 7.12 (d, >8,1H), 7.90 (d, >1.6,1H), 12.70 (br, s, 1H).

ПРИМЕР 139

2/-Етокси-3-{4-[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси1-2-метилфенилЬакрилова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-2метил-бензалдехид (получаването на 4-хидрокси-2-метил-бензалдехид е описано в

H.H.Hodson, T.A.Jenkinson, J. Chem.Soc., 1929, 469,1639-1641), реагира c 4-хлорометил-2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол (получен от 4-изопропилбензалдехид и диацетил монооксим чрез третиране с РОС1₃ по аналогия с процедурите описани в пример 21 а) и б) в присъствието на калиев карбонат до получаването на 4-[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2-метилбензалдехид. Полученият 4-[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]2-метил-бензалдехид реагира с (етокси-етоксикарбонил-метил)-трифенилфосфониев хлорид (за получаването на (етокси-етоксикарбонил-метил)-трифенилфосфониев хлорид виж К.К. Bach, H R. El-Seedi, Η. Μ. Jensen, H.B.Nielsen, I. Thomson, K B.G.Torssell, Tetrahedron, 1994, 50, 7543-7556] в присъствието на DBU аналогично на процедурата, описана в пример 120 с) и се получава 2Z-eTOKCH-3-{4[2-(4-изопропил-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2-метил-фенил}-акрилова киселина етилов естер, който след това се осапунва аналогично на процедурата,

155

описана в пример 120 f) и се получава 22-етокси-3-{4-[2-(4-изопропил-фенил)-5метил-оксазол-4-илметокси]-2-метил-фенил}-акрилова киселина като светло зелено вещество. MS: 434.3 (М-Н)-. 362.2,293.2

NMR: (DMSO-d6,1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 1.21 (t, >8, ЗН), 1.23 (d, >7.2, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.95 (sept, >7.2, IH), 3.90 (q, >7.2, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.92 (dxd, >8, >0.8, IH), 6.95 (d, J-0.8, IH), 7.03 (s, IH), 7.40 (d, >8,2H), 7.87 (d, >8, 2H), 8.00 (d, >8, IH), 12.80 (br. s, IH).

ПРИМЕР 140 рап-2-етокси-З - {3 -метил-4-(2-фенил-оксазол-4-илметокси)-фенил 1-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 108 с) рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-3метил-фенил)-пропионова киселина етилов естер (заявка РСТ (2001)

W001/40172A1]) се третира с 4-хлорометил-2-фенил-оксазол (получен от бензамид и 1,3-дихлороацетон, както е описано в Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000,10(17), 20412044] и натриев хидрид в Ν,Ν-диметилформамид до получаване на рац-2-етокси-З[3-метил-4-(2-фенил-оксазол-4-илметокси)-фенил]-пропионова киселина етилов естер, който след това се осапунва аналогично на процедурата, описана в пример 91

е) и се получава рац-2-етокси-3-{3-метил-4-(2-фенил-оксазол-4-илметокси)-фенил]пропионова киселина като безцветна смола. MS: 380.2 (М-Н)'

NMR: (CDCI3,1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 1.18 (t, >7.0, ЗН), 2.25 (s, ЗН), 2.92 (dxd, >14.4, >7.6, IH), 3.06 (dxd, >14.4, >4, IH), 3.48 (dxq, >13.6, >7.2, IH), 3.56 (dxq, >13.6, >7.2, IH), 4.05 (dxd, >8, >4.4, IH), 5.07 (s, 2H), 6.86 (d, >8.8, IH), 7.04 (arom.H, 2H), 7.45-7.48 (arom.H, 3H), 7.71 (s, IH), 8.05 (m, arom.H, 2H), 8-11 (много щирок, 1Ц).

ПРИМЕР 141 (S)-3 -{3 А-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-фенил1 -2пропокси-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 11 а) до 11 с), 3,5-диметил-4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензалдехид (пример 117) реагира с (S)-4156 бензил-З-пропоксиацетил-оксазолидин-2-он (пример 26) и nBi^BOTf до получаване на (8)-4-бензил-3-((28,ЗК)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил } -3 -хидрокси-2-пропокси-пропионил)-оксазолидин-2-он (съгласно NMR един от четирите изомери силно преобладава; конфигурацията примерно се определя като 2S, 3R съгласно D. Hindley, H.C.Birrell, B.C.C.Cantello, D.S.Eggleston, RC.Haltiwanger, R. M. Hindley, A.Ramaswamy, N.C.Stevens, Tetrahedron Asymmetry 1999,10, 1353-1367]). Редукция на (S)-4-6eH3nn-3-((2S, ЗК)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5метил-2 -фенил-оксаз ол-4-ил )-етокси]-фенил} -3 -хидрокси-2-пропокси-пропионил )оксазолидин-2-он c триетилсилан в трифлуорооцетна киселина дава (8)-4-бензил-3((28)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2пропокси-пропионил)-оксазолидин-2-он. Полученият (S)-4-6eH3im-3-((2S)-3-{3,5диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2-пропоксипропионил)-оксазолидин-2-он след това се осапунва с IM NaOH в THF и се получава (S)-3 - { 3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил )-етокси] -фенил } 2-пропокси-пропионова киселина като безцветно вещество.

MS: 436.4 (М-Н)-, 376.3, 251.1,217.1

NMR: (DMSO-d6, 1Н, 400 MHz, δ, TMS) 0.87 (t, J=7.2, ЗН), 1.56 (sext. J=7.2,2H),

2.18 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.86 (dxd, J=15.2, J=8,1H), 2.98 (t, J=7.2,2H), 3.02 (dxd, J=15.2, J=4.8,1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.44-3.50 (m, 1H), 4.01-4.04 (m, 3H), 6.85 (s, 2H), 7.40-7.45 (m,3H), 7.98 (dxd, J=8, J=0.8,2H).

ПРИМЕР 142

а) 2-Бут-3-енилокси-3-13,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ид)-етокси1фенил}-3-хидрокси-пропионова киселина етилов естер

Към разбъркван 2М разтвор на 0.38 ml, 0.76 mmol LDA в THF се прибавя охладен до -78°С разтвор на 120 mg, 0.76 mmol бут-3-енилокси-оцетна киселина етилов естер в 3 ml THF при -78 °C (получаването на бут-2-енилокси-оцетна киселина етилов естер е описано в A.F.Noels, A.Demonceau, N.Petiniot, A. J.Hubert, P. Teyssie,

Tetrahedron 1982, 38,2733-2739]. Разтворът се разбърква за 10 min и после се прибавя разтвор на 254 mg, 0.76 mmol 3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол157

4-ил)-етокси]-бензалдехид (пример 117) в 3 ml THF. Реакционната смес се разбърква за 30 min при -78°С и после се охлажда чрез прибавяне на наситен NH₄C1 при -78°С, Разтворът се разрежда с вода и етил ацетат, слоевете се разделят и водният слой се екстрахира два пъти с етил ацетат. Обединените органични слоеве се промиват с разсол и се сушат над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява и се получава жълто масло, което се пречиства чрез колонна хломатография (силика гел, хексан/етил ацетат= 9/1) и се получават 160 mg, 0.32 mmol, 43% от цитираното съединение като смес от диастереоизомери под форма на безцветно масло. MS:

494.2 (М+Н)+, 476.3, 446.3, 402.4, 186.4

NMR: (CDC1₃,1Н, 300 ΜΗζ, δ, TMS) 1.16 (ζ >7.2, ЗН), 2.20 (s, 6Н), 2.25-2.35 (щ, 2Н), 2.39 (s, ЗН), 2.87 (d, >4.8, 0.7Н), 2.98 (t, >7.2,2Н), 3.30-3.44 (m, 1Н), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.88 (d, >7.2, 0.3H), 3.98-4.03 (m, 2H), 4.16 (q, >7.2,2H), 4.76 (t, >6.4, 0.3H), 4.84 (t, >6.4, 0.7H), 4.99-5.13 (m, 2H), 5.63-5.82 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.97-8.00 (m, 2H).

b) 2Z-Evt-3 -енилокси-3 - {3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил )-етокси1Фенил}-акрилова киселина етилов естер

Към разтвор на 150 mg, 0.3 mmol 2-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-3-хидрокси-пропионова киселина етилов естер в 2 ml дихлорометан при 0°С се прибавят последователно 55 μΐ, 0.4 mmol и 42 μΐ, 0.36 mmol хлорид на метансулфонова киселина. Реакцията се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на цяла нощ и после се охлажда чрез прибавяне на наситен NaHCO₃. Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира два пъти с дихлорометан. Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум до получаване на суров 2-бут-2-енилокси-3-{3,5-диметил-

4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-3-метансулфонилоксипропионова киселина етилов естер, който се разтваря в 2 ml THF. При стайна температура се прибавят 139 μΐ, 0.9 mmol DBU и сместа се разбърква в продължение на 8 h при 50°С. Реакцията се охлажда чрез прибавяне на вода, слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира два пъти с дихлорометан.

158

Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат и разтворителят се отделя под понижено налягане до получаване на кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силика гел, хексан/АсОЕ1= 9/1) и се получават 79 mg, 0.166 mmol, 55% от цитираното съединение като светло кафяво масло и 29 mg, 61 mmol, 20% 2Е-бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-акрилова киселина етилов естер като светло жълто масло.

Данни за Z-изомера:

MS: 476.3 (М+Н)+, 328.4,293.4, 186.3

NMR: (CDC1₃, 1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 1.35 (t, J=8, ЗН), 2.22 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.51 (q, >7.2, 2H), 2.99 (t, >7.2,2H), 3.94 (t, >7.2,2H), 4.08 (t, >7.2,2H), 4.28 (q, >8, 2H), 5.09 (dxd, >8.8, >0.8,1H), 5.16 (dxd, >16.8, >0.8,1H), 5.84-5.94 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 5H), 7.99 (dxd, >8, >1.6,2H).

c) 27-Бут-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1Фенил 1-акрилова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) 22-бут-3-енилокси-3-[3,5диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-акрилова киселина етилов естер се осапунва до получаване на 2Z-6yT-3-енилокси-3-{3,5-диметил-4-[2(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-акрилова киселина като безцветно вещество. MS: 446.0, (М-Н)-, 391.7, 327.1, 212.9, 185.6

NMR. (CDCI3, 1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 2.23 (s, 6H), 2.40 (s, ЗН), 2.51 (q, >7.2,2H), 3.01 (t, >7.2, 2H), 3.96 (t, >7.2, 2H), 4.09 (t, >7.2,2H), 5.12 (dxd, >8.8, >0.8, Ш),

5.18 (4xd, >16.8, >0.8, 1H), 5.84-5.94 (m, Щ), 7.41-7.46 (m, 5Д), 7.99 (c|xd, >8, >1.6,2H)

ПРИМЕР 143

c) 2Е-Бут-3 -енилокси-3 - { 3.5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил )-етокси1фенил}-акрилова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) 2Е-бут-3-енилокси-3-[3,5диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-акрилова киселина

159

етилов естер (пример 142 б) се осапунва до получаване на 22-бут-3-енилокси-3{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-акрилова киселина като безцветно вещество.

MS: 446.1, (М-Н)-, 392.0, 384.4, 253.2, 216.6, 161.5

NMR: (CDCI3, 1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 2.17 (s, 6H), 2.39 (s, ЗН), 2.55 (q, >7.2, 2H), 2.98 (t, >7.2,2H), 3.93 (t, >7.2,2H), 4.03 (t, J-7.2,2H), 5.15 (dxd, >8.8, >0.8,1H),

5.19 (dxd, >16.8, >0.8,1H), 5.83-5.91 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.98 (dxd, >8, >1.6,2H).

ПРИМЕР 144 а)рац-3-{4-Г2-(2-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси1-2-метил-фенил)-2етокси-пропионова киселина етилов естер

Прибавят се 97 mg, 300 mmol цезиев карбонат и следи от калиев йодид към разтвор на 50 mg, 200 mmol, 1 еквивалент рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-2-метил-фенил)пропионова киселина етилов естер (пример 129 с) и 72 mg, 300 mmol, 1.5 еквивалента 4-хлорометил-2-(2-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол (получен от 2-хлоробензалдехид и диацетил монооксим, последвано от третиране с Р0С1з по аналогия с процедурата, описана в примери 21 а) и б) в 4 ml ацетон. Сместа се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 12 h, филтрира се и филтратът се изпарява под вакуум. Остатъкът се извлича в етил ацетат и ледено охладена 1М хлороводородна киселина Органичният слой се промива два пъти с разсол и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отделя под понижено налягане и се получава жълто масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силика гел, xeKcaH/AcOEt= 9/1) и след това се получава 72 mg, 160 mmol, 79% от цитираното съединение като безцветно масло.

MS: 458.3 (М⁺Н)⁺314.1,384.1,247.1,206.1,179.1

NMR: (CDCI3,1Н, 300 ΜΗζ, δ, TMS) 1.15 (t, >7.2, ЗН), 1.22 (ζ >8, ЗН), 2.33 (s, ЗН),

2.46 (s, ЗН), 2.97 (d, >7.2, 2H), 3.25-3.37 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.96 (t, >7.2, 1H), 4.16 (q, >8,2H), 5.00 (s, 2H), 6.79 (dxd, >8, >1.6, 1H), 6.83 (d, >1.6,1H), 7.0 (d, >8,1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H).

160

Ь)рац-3-{4-Г2-(2-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2-метил-фенил}-2етокси-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 120 f), рац-3-{4-[2-(2-хлоро-фенил)-5метил-оксазол-4-илметокси]-2-метил-фенил} -2-етокси-пропионова киселина етилов естер се осапунва и се получава рац-3-(4-[2-(2-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2-метил-фенил}-2-етокси-пропионова киселина като безцветно масло. MS: 428.2 (М-Н)-, 382.0, 222.7, 176.8

NMR: (CDC1₃,1Н, 300 ΜΗζ, δ, TMS) 1.13 (t, J=7.2, ЗН), 2.34 (s, ЗН), 2.46 (s, ЗН), 2.93 (dxd, J=15.2, >8.8,1H), 3.13 (dxd, >15.2, >4, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.48-3.56 (m,

1H), 4.01 (dxd, >8.8, >4.8, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.81 (dxd, >8, 1=1.6, 1H), 6.85 (d, >1.6, 1H), 7.13 (d, >8,1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H). ПРИМЕР 145

b) рац-3-{4-Г2-(3-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2-метил-фенил)-2етокси-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 144 а), рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-2метил-фенил)-пропионова киселина етилов естер (пример 129 с) реагира с 4-хлорометил-2-(3-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол (получен от 3-хлоро-бензалдехид и диацетил монооксим, последвано от третиране с РОС1₃ по аналогия с процедурата, описана в примери 21 а) и б) в присъствието на цезиев карбонат и калиев йодид до получаване на рац-3-{4-[2-(3-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил-метокси]-2метил-фенил}-2-етокси-пропионова киселина етилов естер, който след това се осапунва аналогично на процедурата, описана в пример 120f) и се получава рац-3{4-[2-(3 -хлоро-фенил)-5 -метил-оксазол-4-илметокси]-2-метил-фенил} -2-етоксипропионова_киселина като бяло вещество.

MS: 428.2 (М-Н)-, 382.1, 337.7,223.0,176.2

NMR: (CDC1₃, 1Н, 300 ΜΗζ, δ, TMS) 1.13 (t, >8, ЗН), 2.34 (s, ЗН), 2.44 (s, ЗН), 2.93 (dxd, >15.2, >8.8, 1H), 3.14 (dxd, >15.2, >4,1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 4.02 (dxd, J=8.8, >4. 1H), 4.96 (s, 2H), 6.80 (dxd, >8, >0.8,1H), 6.83 (d, >0.8,

161

1Н), 7.13 (d. J=8,1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.90 (dxd, J=7.2, J=0.8, 1H), 8.01-8.02 (m, 1H).

ПРИМЕР 146 рац-2-етокси-З- {2-метил-4-[3-(5 -метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропокси1-фенил} пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 21 f), рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-2метил-фенил)-пропионова киселина етилов естер (пример 129 с) реагира с 3-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропан-1-ол (J. L. Collins, М. Dezube, J.A.Oplinger, A. Jeffrey, T. M.Willson, патентна заявка РСТ W00008002 А1,2000], в присъствието на трифенилфосфин и диетил азидокарбоксилат до получаване нарац-2-етокси-З{2-метил-4-[3-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-пропокси]-фенид {-пропионова киселина етилов естер, който после се осапунва аналогично на процедурата, описана в пример 120 f), и се получава рац-2-етокси-3-{2- метил-4-[3-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-пропокси]-фенил}-пропионова киселина като безцветно масло.

MS: 422.2 (М-Н)-, 375.9, 308.7, 222.8,179.4

NMR: (CDC1₃, 1Н, 300 ΜΗζ, δ, TMS) 1.13 (t, J=7.2, ЗН), 2.14 (quint, J=7.2, 2H), 2.28 (s,3H), 2.32 (s, 3H), 2.69 (t, J=7.2, 2H), 2.92 (dxd, J=15.2, J=8.8,1H), 3.13 (dxd, J=15.2, J=4,1H), 3.29-3.40 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.95- (t, J=7.2,2H), 4.03 (dxd, J=8.8, J=4,1H), 6.68 (dxd, J=8, J=1.6,1H), 6.71 (d, J=1.6,1H), 7.10 (d, J=8, 1H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.98 (dxd, J=8, J=0.8, 2H).

ПРИМЕР 147 рап-2-етокси-3-{4-[2-(4-флу оро-3-метил-Фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2метил-фенил)-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 144 а), рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-2метил-фенил)-пропионова киселина етилов естер (пример 129 с) реагира с 4-хлорометил-2-(4-флуоро-3-метил-фенил)-5-метил-оксазол (получен от 4-флуоро-З-метилбензалдехид и диацетил монооксим, последвано от третиране с РОС1₃ аналогично на процедурите, описани в примери 21 а) и б) в присъствието на цезиев карбонат и

162

калиев йодид до получаването на рац-2-етокси-3-{4-[2-(4-флуоро-3-метил-фенил)-

5-метил-оксазол-4-илметокси]-2-метил-фенил}-пропионова киселина етилов естер, която след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) и се получава рац-2-етокси-3-{4-[2-(4-флуоро-3-метил-фенил)-5-метил-оксазол-4илметокси]-2-метил-фенил(-пропионова киселина като безцветно вещество. MS: 426.2 (М-Н)-, 380.1, 336.5,283.3,255.4

NMR: (DMSO-d6,1Н, 300 ΜΗζ, δ, TMS) 1.02 (t, J=7.2, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 2.31 (s, ЗН),

2.43 (s, ЗН), 2.79 (dxd, J=15.2, J=8,1H), 2.89 (dxd, J=15.2, J=6.4,1H), 3.20-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.91 (dxd, J=8, J=6.4, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.78 (dxd, J=0.8, IR), 6.83 (d, J=0.8, 1H), 7.07 (d, J=8,1H), 7.29 (t, >8,1H), 7.77-7.82 (m, 1Ц), 7.89 (dxd, J=8, J=0.8,1H), 12.65 (br. s, 1H).

ПРИМЕР 148 рац-2-етокси-3-[4-[2-(2-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси1-2-метилфенил}-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 144 а), рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-2метил-фенил)-пропионова киселина етилов естер (пример 129 с) реагира с 4-хлорометил-2-(2-метокси-фенил)-5-метил-оксазол (получен от 2-метокси-бензалдехид и диацетил монооксим, последвано от третиране с РОС1₃ аналогично на процедурите, описани в примери 21 а) и б) в присъствието на цезиев карбонат и калиев йодид до получаването на рац-2-етокси-3-{4-[2-(2-метокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2-метил-фенил}-пропионова киселина етилов естер, която след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 120 f) и се получава рац-2етокси-3-{4-[2-(2-метокоси-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2-метил-фенил}пропионова киселина като бяло вещество.

MS: 424.3, (М-Н)-, 380.3,334.8,299.3,255.3

NMR. (CDC1₃, 1Н, 400 ΜΗζ, δ, TMS) 1.12 (t, J=7.2, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 2.44 (s, ЗН), 2.91 (dxd, J=15.2, J=8,1H), 3.10 (dxd, J=15.2, J=4,1H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.99 (dxd, J=8, J=4,1H), 4.99 (s, 2H), 6.79 (dxd, J=8, J=1.6, 1H), 6.83

163

(d, >1.6, IH), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.12 (d, >8, IH), 7.41 (dxd, J=8, IH), 7.90 (dxd, >8, >0.8, IH).

ПРИМЕР 149 рац-3-(4-{2-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-5,6Л,8-тетрахидронафтален-1 -ил )-2-етокси-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 17 а), рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-

5.6.7.8- тетрахидро-нафтален-1-ил)-пропионова киселина етилов естер (пример 108 б) реагира с 2-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етанол (получен чрез превръщане на 4-хлоро-бензалдехид в 2-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метцл-оксазол-4-ил]етанол по аналогия с последователността, описана в примери 21 а) до е), в присъствието на трифенилфосфин и DEAD (диетил азидокарбоксилат) до получаването на рац-3 -(4- {2-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси} -

5.6.7.8- тетрахидро-нафтален-1-ил)-2-етокси-пропионова киселина етилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 91 е) и се получава рац-3-(4-{2-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-5,6,7,8тетрахидро-нафтален-1-ил)-2-етокси-пропионова киселина като безцветно масло. MS. 484.3 (М+Н)+, 506.2 (M+Na)+

NMR: (CDC1₃, 1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.12 (t, >7.2, 3H), 1.73-1.79 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.60-2.74 (m, 4H), 2.91-3.05 (m, 4H), 3.32-3.35 (m, IH), 3.50-3.56 (m, IH), 3.964.01 (m, IH), 4.19 (t, >6.3,2H), 6.61 fld, >8.4, IH), 6.98 (d, >8.4, IH), 7.39 (d, >6.9, 2H), 7.90 (d, >8.7,2H), СООН много широк.

ПРИМЕР 150

а) рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-нафтален-1-ил)-пропионова киселина етилов естер По аналогия с процедурата, описана в пример 93 а), 4-бензилокси-нафтален-1карбалдехид, (получен от 4-хидрокси-нафтал ен-1-карбалдехид, бензилхлорид, калиев карбонат в Ν,Ν-диметилформамид при стайна температура) реагира с (етокси-етоксикарбонил-метил)-трифенил-фосфониев хлорид [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)], до получаването на 3-(4-бензилокси-нафтален-1-ил)-2-етокси(7,Е)-акрилова киселина етилов естер. Така полученият 3-(4-бензилокси-нафтален164

1-ил)-2-етокси-(7,Е)-акрилова киселина етилов естер се хидрогенира, както е описано в пример 91 d) и се получава рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-нафтален-1-ил)пропионова киселина етилов естер като светло кафяво масло.

MS: 288.3 (М) 242.2,215.3,157.2

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.11 (t, J=7.0, ЗН), 1.17 (ζ J=7.1, ЗН), 3.26-3.60 (m, 4H), 4.10-4.19 (m, ЗН), 5.67 (s, Ш), 6.82 (d, J=7.6,1H), 7.20 (d, J=7.6,1H), 7.46-

7.58 (m, 2H), 8.03 (d, J=7.8,1H), 8.24 (d, J=7.9,1H).

6) рац-2-етокси-З -Г4-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметокси)-нафтален-1 -ил 1пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 108 с), рац-2-етокси-3-(4-хидрокси-2нафтален-1-ил)-пропионова киселина етилов естер реагира с 4-хлоро-метил-5метил-2-фенилоксазол и натриев хидрид в Ν,Ν-диметилформамид и се получава 2етокси-3-[4-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметокси)-нафтален-1-ил (-пропионова киселина етилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 91 е) и се получава рац-2-етокси-3-[4-(5-метил-2-фенил-оксазол-

4-илметокси)-нафтален-1-ил]-пропионова киселина като безцветно вещество. MS: 430.3 (М-Н)-

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.01 (t, J=7.0, ЗН), 2.47 (s, ЗН), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.41-3.63 (m, 2H), 4.16 (dxd, Ji=3.9, J₂=6.9,1H), 5.17 (s, 2H), 6.90 (d, J=7.9,1H),

7.30 (d, J=7.9,1H), 7.44-7.57 (m, 5H), 8.02-8.05 (m, 3H), 8.34 (d, J=8.2,1H), COOH много широк ПРИМЕР 151

а) рац-2-етокси-3-(7-хидрокси-бензо(ЬТгиоФен-4-ил)-пропионова киселина метилов естер

По аналогия с процедурата, описана в пример 91 б), 7-бензилокси-бензо[Ь]тиофен (получен от бензо[Ь]тиофен-7-ол [J.Chem. Soc., Perkin. Trans. 1, 1983,12, 2973-7], бензилхлорид, калиев карбонат в Ν,Ν-диметилформамид при стайна температура) реагира с дихлорометил метилов етер в дихлорометан при 0°С и се получава 7бензилокси-бензо[Ь]тиофен-4-карбалдехид. Третира се 7-бензилокси165

бензо[Ь]тиофен-4-карбалдехид и (етокси-етоксикарбонил-метил)-трифенилфосфониев хлорид и калиев карбонат в 2-пропанол по аналогия с процедурата, описана в пример 93 а) и се получава 3-(7-бензилокси-бензо[Ь]тиофен-4-2(2,Е)етокси-акрилова киселина етилов естер. Полученият 3-(7-бензилоксибензо[Ь]тиофен-4-2(2,Е)-етокси-акрилова киселина етилов естер се редуцира с магнезий в THF/MeOH (1:1) при 50°С аналогично на процедурата, описана в пример 93 б) и се получава рац-3-(7-бензилокси-бензо[Ь]- тиофен-4-ил)-2-етоксипропионова киселина метилов естер, следва отделяне на бензилната защитна група с диметил сулфид и борен трифлуорид диетил етерат в дихлорометан при стайна температура аналогично на процедурата, описана в пример 93 с) и се получава рац-

2-етокси-3-(7-хидрокси-бензо[Ь]тиофен-4-ил)-пропионова киселина метилов естер като жълто масло. MS: 279.0 (М-Н)-

NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.12 (t, >7.0, ЗН), 3.23-3.36 (m, ЗН), 3.56-3.61 (m, Ш), 3.68 (s, ЗН), 4.11-4.15 (dxd, Ji=5.5, J₂=7.7, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.63 (d, >7.8, 1H), 7.08 (d, >7.8,1H), 7.45 (s, 2H).

b) рац-2 -етокси-3 -(7-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил-метокси)-бензо(Ь]тиофен-4ил)-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 108 с), рац-2-етокси-3-(7-хидроксибенцо[Ь]тиофен-4-ил)-пропионова киселина метилов естер се третира с 4хлорометил-5-метил-2-фенилоксазол и натриев хидрид в Ν,Ν-диметилформамид до получаване на рац-2-етокси-3-(7-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил-метокси)бензо[Ь]тиофен-4-ил)-пропионова киселина метилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 91 е) и се получава рац-2етокси-3-(7-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил-метокси)-бензо[Ь]тиофен-4-ил)пропионова киселина като безцветно вещество. MS: 436.2 (ΜΉ)'

NMR: (CDCI3, 1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.07 (t, >7.0, ЗН), 2.47 (s, ЗН), 3.19-3.33 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 4.10-4.15 (dxd, Ji=4.1, J₂=8.3, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.87 (d, >8.0, 1H), 7.19 (d, >8.0,1H), 7.43-7.48 (m, 5H), 8.00-8.03 (m, 2H), СООН много широк ПРИМЕР 152

166 рац-2-етокси-3-(7-Г2-(4-изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил-метокси)бензо[Ь1тиофен-4-ил)-пропионова киселина

Аналогично на процедурата, описана в пример 108 с), рац-2-етокси-3-(7-хидроксибензо[Ь]тиофен-4-ил)-пропионова киселина метилов естел (пример 151 а) се третира с 3-хлорометил-2-(4-изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол (получен от 4изопропокси-бензалдехи и диацетил монооксим, последвано от третиране с РОС1₃, аналогично на процедурите, описани в примери 21 а) и б) и натриев хидрид в Ν,Νдиметилформамид до получаване на рац-2-етокси-3-(7-[2-(4-изопропокси-фенил)-5метил-оксазол-4-ил-метокси)-бензо[Ь]тиофен-4-ил)-пропионова киселина метилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 91

е), и се получава рац-2-етокси-3-(7-[2-(4-изопропокси-фенид)-5-метид-оксазол-4ил-метокси)-бензо[Ь]тиофен-4-ил)-пропионова киселина като безцветно вещество. MS: 494.1 (М-Н)NMR. (CDC1₃, 1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.07 (t, 3=6.9, ЗН), 1.36 (d, 3=6.3, 6H), 2.44 (s, 3H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.38-3.44 (dxd, Jj=4.2, J₂=l4.1, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 4.09-

4.13 (dxd, Ji=3.9, J₂=8.1, 1H), 4.58-4.66 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.86 (d, >7.8,1H), 6.93 (d, >8.7,2H), 7.18 (d, >7.8,1H), 7.42-7.47 (dxd, Ji=5.4, J₂=9.9, 2H), 7.91-7.94 (dxd, Ji= 1.8, J₂= 6.9,2H), СООН много широк

ПРИМЕР 153 рац-2-етокси-3-(7-{2-[2-(2-етокси-4-флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил1-етокси}бензо[Ь1тиофен-4-ил)-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 17 а), рац-2-етокси-3-(7-хидроксибензо [Ь]тиофен-4-ил)-пропионова киселина метилов естер (пример 151а) реагира с 2-[2-(2-етокси-4-флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етанол (пример 95) в присъствието на трифенилфосфин и DEAD (диетил азидокарбоксилат) и се получава рац-2-етокси-3-(7-{2-[2-(2-етокси-4-флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4ил]-етокси}-бензо[Ь]тиофен-4-ил)-пропионова киселина метилов естер, който след това се осапунва аналогично на процедурата, описана в пример 91 е) и се получава

Ϊ67

рац-2-етокси-3-(7-{2-[2-(2-етокси-4-флуоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}бензо[Ь]тиофен-4-ил)-пропионова киселина като безцветно вещество.

MS: 512.2 (М-Н)NMR: (DMSO-d6,1Н, TMS, 300 MHz) 0.99 (ζ >6.9, ЗН), 1.33 (t, >6.9, ЗН), 2.36 (s, ЗН), 2.98 9t, >6.3,2H), 3.17-3.33 (m, ЗН), 3.46-3.57 (m,lH), 3.99-4.04 (dxd, 4=5.4, 4=7.5,1H), 4.09-4.16 (d, >6.9,2H), 4.37 (t, >6.3, 2H), 6.83-6.91 (m, 2H), 7.04-7.08 (dxd, 4=2.1, J₂=l 1.4,1H), 7.15 (d, >8.1,1H), 7.49 (d, >5.4,1H), 7.71 (d, >5.4,1H), 7.76-7.81 (dxd, j‘=6.9, 4=12,1H), 12.67 (s, 1H).

ПРИМЕР 154 Рац-3-(7-{2-[2-(4-Хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси)-бензо[Ь1тиофен-4ил)-2-етокси-пропионова киселина

По аналогия на процедурата, описана в пример 17 а), рац-2-етокси-3-(7-хидроксибенцо[Ь]тиофен-4-ил)-пропионова киселина метилов естер (пример 151а) реагира с 2-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етанол (получен чрез превръщане на 4хлоро-бензалдехид в 2-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етанол аналогично на последователността, описана в примери 21 а) до 21 е) в присъствието на трифенилфосфин и DEAD (диетил азидокарбоксилат) до получаване на рац-3(7-{2-[2-(4-хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-бензо[Ь]тиофен-4-ил)-2етокси-пропионова киселина метилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 91 е) и се получава рац-3-(7-{2-[2-(4хлоро-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси]-бензо[Ь]тиофен-4-ил)-2-етоксипропионова киселина като безцветно масло. MS: 484.2 (М-Н)NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.07 (t, >7.0, ЗН), 2.44 (s, ЗН), 3.05 (t, >6.2, 2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.39-3.45 (dxd, 4=4.4, 4=14.2,1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 4.09-

4.13 (dxd, 4=4.4,4=8.1, 1H), 4.37 (t, )=6.2,2Й), 6.71 (d, >8.0, 1H), 7.16 (d, >8.0, 1H), 7.37-7.49 (m, 4H), 7.87-7.91 (m, 2H), СООН много широк.

ПРИМЕР 155 рац-3 -(7- f 2 -Г 2-(4-трет-бутил-фенил)-5 -метил-оксазол-4-ил! -етокси) бензо[Ь1тиофен-4-ил)-2-етокси-пропионова киселина

168

По аналогия на процедурата, описана в пример 108 с), рац-2-етокси-3-(7-хидроксибенцо[Ь]тиофен-4-ил)-пропионова киселина метилов естер (пример 151а) реагира с (4-хлорометил)-2-(трет-бутил-фенил)5-метил-оксазол-етанол (получен от 4-третбутил-бензалдехид и диацетил монооксил, последвано от третиране с Р0С1з по аналогия с процедурите, описани в примери 21 а) и б), и натриев хидрид в Ν,Νдиметилформамид до получаване на рац-3-(7-{2-[2-(4-трет-бутил-фенил)-5-метилоксазол-4-ил]-етокси}-бензо[Ь]тиофен-4-ил)-2-етокси-пропионова киселина метилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана р пример 91 е) и се получава рац-3-(7-{2-[2-(4-трет-бутил-фенил)-5-метил-оксазол-4ил]-етокси}-бензо[Ь]тиофен-4-ил)-2-етокси-пропионова киселина като безцветно аморфно вещество. MS: 492.2 (М-Н-, 448.2

NMR: (CDC1₃, 1Н, δ, TMS, 300 MHz) 1.07 (t, >7.2, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.87 (d, >8.1,1H), 7.19 (d, >8.1, 1H), 7.45-7.48 (m, 4H), 7.49 (d, >8.7,2H), СООН много широк

ПРИМЕР 156 (S)-2 -етокси-3 -(3 -метил-4- [2-(5 -метил-2 -фенил-оксазол-4-ил )-етокси1-фенил} пропионова киселина

По аналогия с процедурите, описани в примери 11а) до 11 с), 3-метил-4-[2-(5-метил-

2- фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензалдехид (пример 114 6) реагира с (8)-4-бензил-

3- етоксиацетил-оксазолидин-2-он и nBu₂BOTf и се получава (S)-4-6eH3wi-3-((2S, ЗК)-2-етокси-3-хидрокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]фенил}-пропионил)-оксазолидин-2-он (съгласно с NMR един от четирите изомери е силно преобладаващ, конфигурацията опитно се определя като 2S,3R, в съответствие с Tetrahedron Asymmetry 1999,1353). Редукцията на (8)-4-бензил-3((2S, 3R)-2-eTOKCH-3-xHflpOKCH-3-{3-MeTHa-4-[2-(5-MeTHn-2^eHHn-OKca3on-4-Hn)етокси]-фенил}- пропионил)-оксазолидин-2-он с триетилсилан в трифлуорооцетна киселина после дава (8)-4-бензил-3-((28)-2-етокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил} -пропионил)-оксазолидин-2-он. Така полученият (8)-4-бензил-3-((28)-2-етокси-3-{3-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-

169

оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионил)-оксазолидин-2-он след това последователно се осапунва с IN NaOH в THF и се получава (8)-2-етокси-3-{3метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина като безцветно вещество. Излишъкът от енантиомер се определя чрез хирална HPLC (Chiralpak-AD) в размерите на 99.3%. MS: (М+Н)+ 410.5

NMR: (DMSO-d6, 1Н, δ, TMS) 1.03 (t, ЗН), 2.06 (s, ЗН), 2.75 (dxd, 1Н), 2.91 (t, 2H),

3.23-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.90 (dxd, 1H), 4.18 (t, 2H), 6.69 (dxd, 1H), 6.95-

6.99 (m, 2H), 7.47 -7.52 (m, 3H), 7.92 (dxd, 2H), 12.6 (s, 1H).

ПРИМЕР 157 (28)-3-{3,5-Диметил-4-Г2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-фенил}-2-етоксипропионова киселина

По аналогия с процедурите, описани в примери 11а) до 11с), 3,5-диметил-4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензалдехид (пример 117) реагира с (S)-4бензил-З-етоксиацетил-оксазолидин-2-он и nBu₂BOTf и се получава (8)-4-бензил-3((2S, 3R)3- (3,5-диметил-4-[4-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил} -2етокси-3-хидрокси-пропионил)-оксазолидин-2-он (съгласно е NMReflHH от четирите изомери е силно преобладаващ, конфигурацията опитно се определя като 2S,3R, в съответствие с Tetrahedron Asymmetry 1999,1353). Редукцията на (S)-4бензил-3-((25, ЗR)-3-{3,5-димeτил-4-[2-(5-мeτил-2-φeнил-oκcaзoл-4-ил)-eτoκcи]фенил}-2-етокси-3-хидрокси- пропионил)-оксазолидин-2-он с триетилсилан в трифлуорооцетна киселина после дава (8)-4-бензил-3-((28)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2-етокси-пропионил)-оксазолидин-2он. Така полученият (8)-4-бензил-3-((28)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2-етокси-пропионил)-оксазолидин-2-он после се осапунва с IN NaOH в THF и се получава (28)-3-[3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил }-2-етокси-пропионова киселина като безцветно вещество. Енантиомерният излишък се определя съгласно хирална HPLC (Chiralpak-AD) в размерите на 98.8%. MS: (М-Н)- 422.2

170

NMR: (DMSO-d6, 1H, δ, TMS) 1.03 (t, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.72 (dxd, 1H), 2.80 (dxd, 1H), 2.91 (t, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.90-4.02 (m, 3H), 6.84 (s, 2H), ΊΑΊ-Ί.52 (m, 3H), 7.92 (dxd, 2H), 12.8 9s, 1H).

ПРИМЕР 158

Рац-2-етокси-З - { 3 -флуоро-4-[2-(5-метил-2-Фенил-оксазол-4-ил )-етокси]-фенил ! пропионова киселина

По аналогия с процедурите, описани в пример 114 6) и с) и d) З-флуоро-4-хидроксибензалдехид реагира с метансулфонова киселина 2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етилов естер (заявка РСТ (2000), W00008002] се получава 3-флуоро-4-[2-(5-метил2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензалдехид. Полученият 3-флуоро-4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензалдехид се третира с (бензилоксикарбонилетокси-метил)-трифенил-фосфониев хлорид (получен аналогично на процедурата, описана за синтеза на (бензилоксикарбонил-метокси-метил)-трифенил-фосфониев хлорид в пример 114 а) и после се получава 2(7,Е)-етокси-3-{3-флуоро-4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-акрилова киселина бензилов естер, който се хидрогенира до получаване на рац-2-етокси-3-{3-флуоро-4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина като безцветно вещество. MS: (М-Н)- 412.2

NMR: (DMSO-d6,1Н, δ, TMS) 1.03 (t, ЗН), 2.35 (s, ЗН), 2.78 (dxd, 1Н), 2.88 (dxd, 1H), 2.95 (t, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.92 (dxd, 2H), 12.7 (s, 1H).

ПРИМЕР 159 рац-2-етокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-3-пропил-фенил}пропионова киселина

По аналогия с процедурите, описани в пример 114 б) и с) и d) З-алил-4-хидроксибензалдехид реагира с метансулфонова киселина 2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етилов естер (заявка РСТ (2000), W00008002] се получава 3-алил-4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензалдехид. Полученият 3-алил-4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензалдехид се третира с (бензилоксикарбонил171

етокси-метил)-трифенил-фосфониев хлорид (получен аналогично на процедурата, описана за синтеза на (бензилоксикарбонил-метокси-метил)-трифенил-фосфониев хлорид в пример 114 а) и после се получава 3-{3-алил-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси}-2(г,Е)-етокси-акрилова киселина бензилов естер, който се хидрогенира и се получава рац-2-етокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-3-пропил-фенил}-пропионова киселина като безцветно вещество.

MS: (М-Н)-436.3

NMR: (DMSO-d6,1Н, δ, TMS) 0.77 (t, ЗН), 1.03 (t, ЗН), 1.32-1.42 (m, 2Н), 2.35 (s, ЗН), 2.35-2.45 (m, 2Н), 2.76 (dxd, 1Н), 2.85 (dxd, 1Н), 2.92 (t, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.90 (dxd, 1H), 4.19 (t, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.92 (d, Ш), 6.97 (dxd, 1H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.92 (dxd, 2H), 12.7 (s, 1H).

ПРИМЕР 160 (25)-2-етокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1-фенил}пропионова киселина

По аналогия с процедурите, описани в примери 11а) до lie), 3-метокси-4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензалдехид (получен от 4-хидрокси-Зметокси-бензалдехид и метансулфонова киселина 2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етилов естер по аналогия с процедурата, описана в пример 114 6) реагира с (S)-

4-бензил-3-етоксиацетил-оксазолидин-2-он и nBu₂BOTf и се получава (8)-4-бензил-

3-((2S, ЗВ)-2-етокси-3-хидрокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-пропионил)-оксазолидин-2-он (съгласно с ИМИедин от четирите изомери е силно преобладаващ, конфигурацията опитно се определя като 2S,3R, в съответствие с Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). Редукцира се (8)-4-бензил-3((2S, ЗН)-2-етокси-3-хидрокси-3-[3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-пропионил)-оксазолидин-2-он с триетилсилан в трифлуорооцетна киселина и после се получава (8)-4-бензил-3-((28)-2-етокси-3-{3-метокси-4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионил)-оксазолидин-2-он. Така полученият (8)-4-бензил-3-((28)-2-етокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионил)-оксазолидин-2-он след това се осапунва

172

c IN NaOH в THF и се получава (28)-2-етокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина като безцветно вещество. Енантиомерният излишък се отчита съгласно хирална HPLC (Chiralcel-OJ) в размера на 98.7% MS: (М-Н)- 424.3

NMR: (DMSO-d6,1Н, 5, TMS) 1.04 (t, ЗН), 2.36 (s, ЗН), 2.75-2.87 (2xdxd, 2х1Н), 2.91 (t, 2Н), 3.27-3.32 (m, 1Н), 3.49-3.52 (m, 1Н), 3.72 (s, ЗН), 3.94-3.96 (т, 1Н), 4.14 (t, 2Н), 6.71 (dxd, 1Н), 6.84-6.87 (т, 2Н), 7.48-7.50 (т, ЗН), 7.90-7.92 (т2Н), 12.7 (s, 1Н).

ПРИМЕР 161 (2 Sl-2-етокси-З -{2 -метокси-4-Г 2-(5 -метил-2-фенил-оксазол-4-ил )-етокси] -фенил1пропионова киселина

По аналогия с процедурите, описани в примери 11а) до lie), 2-метокси-4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензалдехид (получен от 4-хидрокси-Зметокси-бензалдехид и метансулфонова киселина 2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4ил)-етилов естер по аналогия с процедурата, описана в пример 114 6) реагира с (S)-

4-бензил-3-етоксиацетил-оксазолидин-2-он и nBu₂BOTf и се получава (8)-4-бензил-

3-((2S, ЗИ)-2-етокси-3-хидрокси-3-{2-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-пропионил)-оксазолидин-2-он (съгласно с NMR един от четирите изомери е силно преобладаващ, конфигурацията опитно се определя като 2S,3R, в съответствие с Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). Редуцира се (S)-4-6eH3wi-3-((2S, ЗК)-2-етокси-3-хидрокси-3-[2-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)етокси]-фенил}-пропионил)-оксазолидин-2-он с триетилсилан в трифлуорооцетна киселина и после се получава (8)-4-бензил-3-((28)-2-етокси-3-[2-метокси-4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионил)-оксазолидин-2-он. Така полученият (8)-4-бензил-3-((28)-2-етокси-3-[2-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионил)-оксазолидин-2-он след това се осапунва с IN NaOH в THF и се получава (28)-2-етокси-3-{2-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина като безцветно вещество. MS: (М-Н)- 424.5

173

NMR(DMS0-d6, ΙΗ,δ, TMS) 1.01 (t, ЗН), 2.36 (s, ЗН), 2.72 (dxd, 1H), 2.84 (dxd, 1H),

2.92 (t, 2H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.89-3.92 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 6.44 (dxd, 1H0,6.50 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.48-7.50 (m, 3H), 7.90-7.92 (m, 2H),

12.6 (s, 1H).

ПРИМЕР 162

Рац-2-изопропокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси1бензо[Ь1тиофен-7-ил}-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 68, но като се използва в алдолната кондензация като електрофилен свързващ агент несубституиран 4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-карбалдехид (получен от 4хидрокси-бензо[Ь]тиофен-7-карбалдехид (германска патентна заявка DE 19711617 Al (1998) и 2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етанол в тетрахидрофуран в присъствието на трифенилфосфин и DEAD (диетил азодикарбоксилат), като почти бяло вещество с т.т. 146-147°С. ISN-MS: 464.1 (М-Н)+

ПРИМЕР 163

(5)-2-изопропокси-3 - (4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо ГЬ1тиофен7-ил}-пропионова киселина

Съединението се получава по аналогия с пример 11, но като се използва в стадий а) (8)-4-бензил-3 -изопропоксиацетил-оксазолидин-2-он вместо (8)-4-бензил-3метокси-ацетил-оксазолидин-2-он като единият от свързващите агенти, като почти бяло вещество с т.т. 167-168°С. Последният реактив се получава по аналогия с метода, описан в пример 65 от изопропокси оцетна киселина и (8)-4-бензил-2оксазолидинон. ISN-MS: 464.2 (М-Н)+

ПРИМЕР 164

а) рац-3-(3-алил-4-хидрокси-нафтален-1-ил)-2-етокси-пропионова киселина етилов естер

Разбъркват се 0.87 g, 2.65 mmol рац-3-(4-алилокси-нафтален-1-ил)-2-етоксипропионова киселина етилов естер, (получен от рац-2-етокси-3-(4-хидроксинафтален-1-ил)-пропионова киселина етилов естер (пример 150 а) и алилбромид,

174

калиев карбонат в ацетон при 60С), в продължение на 2 h при 160°С без прибавянето на разтворител. Полученият тъмен остатък се пречиства чрез флаш хроматография (силика гел, хексан/етил ацетат= 4: 1) и се получават 0.82 g, 94% рац-3-(3-алил-4-хидрокси-нафтален-1 -ил)-2-етокси-пропионова киселина етилов естер като жълто масло.

Б) рац-3-{3-алил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-нафтален-1-ил}-2етокси-пропионова киселина

По аналогия с процедурата, описана в пример 17 а) рац-3-(3-алил-4-хидроксинафтален-1-ил)-2-етокси-пропионова киселина етилов естер реагира с 2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етанол в тетрахидрофуран в присъствието натрифенилфосфин и DBAD (ди-трет-бутил азидокарбоксилат) и се получава рац-3-{3-алил-4-[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил}-2-етокси-пропионова киселина етилов естер, който след това се осапунва по аналогия с процедурата, описана в пример 91 е) и се получава рац-3 - {3 -алил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил )-етокси]-нафтал ен-1 ил}-2-етокси- пропионова киселина като безцветно вещество.

MS: 484.3 (М-Н)NMR: (CDC1₃,1Н, δ, TMS) 0.97-1.02 (t, J=7, ЗН), 2.43 (s, ЗН), 3.08-3.22 (m, 4H), 3.43-

3.59 (m, 4H), 4.12-4.16 (dxd, Jj=3.5, J₂=9, IH), 4.23-4.27 (t, J=6.5, 2H), 5.00-5.06 (m, 2H), 5.92-6.01 (m, IH), 7.22-7.50 (m, 5H), 8.00-8.10 (m, 4H), СООН много широк

ПРИМЕР A

Чрез известни методи са получени таблетки, които съдържат следните компоненти:

Съставки:	за таблетка
Съединение с формула I	10.0-100.0 mg
Лактоза	125.0 mg
Царевично нишесте	75.0 mg
Талк	4.0 mg
магнезиев стеарат	1.0 mg

175

ПРИМЕР Б

Чрез известни методи могат да бъдат получени капсули, които съдържат следващите компоненти:

Съставки	за капсула
Съединение с формула I	25.0 mg
Лактоза	150.0 mg
Царевично нишесте	20.0 mg
Талк	Omg

ПРИМЕР В

Инжекционните разтвори могат да съдържат следните компоненти:

Съединение c формула I	3.0 mg
Желатин	150.0 mg
Фенол	4.7 mg

Вода за инжекционни разтвори до 1.0 ml

Claims (24)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Съединения с формула I където

   R¹ е арил или хетероарил;

   R², R³, R⁴ и R⁶ независимо един от друг са водород, хидрокси, нисш алкенил, халоген, нисш алкил или нисш алкокси, при което поне единият от R², R³, R⁴ и R⁶ не е водород, или R³ и R⁴ са свързани един за друг и образуват пръстен заедно с въглеродните атоми, за които са прикачени, и R³ и R⁴ заедно представляват -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -СН=СН-О-, -О-СН=СН-, -СН=СН-СН=СН-, (СН₂)₃-5-, -О-(СН₂)з-5-, или (СН₂)₂-з-О-, и където R² и R⁶ имат значенията, дефинирани по-горе; R⁵ е нисш алкокси, нисш алкенилокси,

   R⁷ е водород или нисш алкил;

   R⁸ е водород или нисш алкил;

   R⁹ е водород или нисш алкил;

   R¹⁰ е арил;

   η е 1,2 или 3, където връзката между въглеродния атом С^а и въглеродния атом С^ь е единична въглерод-въглеродна връзка или двойна връзка;

   и техните фармацевтично приемливи соли и естери, където

   177
2. 2. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че

   R², R³ и R⁴ независимо един от друг са водород, халоген, нисш алкил, или нисш алкокси, където поне един от R , R и R не е водород, или

   R³ и R⁴, ,са свързани един за друг и образуват пръстен, заедно с въглеродните атоми, за които те са прикачени, и R³ и R⁴ заедно представляват -CH=CH-S-, SH=CH-, СН=СН-О-, -О-СН=СН-, -СН=СН-СН=СН-, или (СН₂)з-5 и R² има значенията, дефинирани по-горе.

   R⁵ е нисш алкокси или

   R⁶ е водород;

   R⁷ е метил;

   η е 2;

   където връзката между въглеродния атом С^а и въглеродния атом С^ь е единична;

   и техните фармацевтично приемливи соли.
3. 3. Съединения съгласно претенция 1 или 2, характеризиращи се с това, че R¹ е фенил или фенил, субституиран с 1 до 3 заместители, независимо избрани от алкокси или трифлуорометил.
4. 4. Съединения съгласно коя да е претенция от 1 до 3, характеризиращи се с това, че R², R³, R⁴ и R⁶ независимо един от друг са водород, хидрокси, нисш алкил или нисш алкокси, при което поне един от R², R³, R⁴ и R⁶ не е водород, или R³ и R⁴ са свързани един за друг и образуват пръстен заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, и R³ и R⁴ заедно представляват -CH=CH-S-, -S-CH=CH-O-, -СН=СН-СН=СН-, и където R и R имат значенията, дефинирани по-горе.

   178
5. 5. Съединения съгласно коя да е претенция от 1 до 4, характеризиращи се с това, че R² и R⁶ са водород и са свързани един за друг и заедно образуват пръстен с въглеродните атоми за които са прикачени, и R³ и R⁴ заедно представляват -СН=СН- или -S-CH-CH-.
6. 6. Съединения съгласно коя да е претенция от 1 до 5, характеризиращи се с това, че R⁵ е нисш алкокси или
7. 7. Съединения съгласно коя да е претенция от 1 до 6, характеризиращи се с това, че R⁵ е метокси, етокси или пропокси.
8. 8. Съединения съгласно коя да е претенция от 1 до 7, характеризиращи се с това, че R⁷ е метил.
9. 9. Съединения съгласно коя да е претенция от 1 до 8, характеризиращи се с това, че R⁸ е метил.
10. 10. Съединения съгласно коя да е претенция от 1 до 9, характеризиращи се с това, че R⁹ е водород.
11. 11. Съединения съгласно коя да е претенция от 1 до 10, характеризиращи се с това, че R¹⁰ е фенил.
12. 12. Съединения съгласно коя да е претенция от 1 до 11, характеризиращи се с това, че η е 2.
13. 13. Съединения съгласно коя да е претенция от 1 до 12, характеризиращи се с това, че имат формула 1а
14. 14. Съединения съгласно коя да е претенция от 1 до 13, избрани от 2-метокси-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси-бензо[Ь]тиофен-7-ил}~ пропионова киселина

    179

    3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-ил}-2-пропоксипропионова киселина (8)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7ил}-пропионова киселина (8)-3-(4-{2-[2-(3,5-диметокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-ил]-етокси}-бензо[Ь] тиофен-7 -ил)-2-метокси-пропионова киселина (8)-2-метокси-3-(4-[3-[5-метил-2-(4-трифлуорометил-фенил)-оксазол-4-ил]пропокси} -нафтален-1 -ил)-пропионова киселина

    27-етокси-3- {2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил]-фенил} -акрилова киселина 2(8)-етокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}пропионова киселина

    27-етокси-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-бензофуран-7-ил}акрилова киселина рац-2-[ 1 -метил-3 -оксо-3 -фенил-^)-пропенил амино]-3 -(4-(2-(5 -метил-2-фенилоксазол-4-ил)-етокси]-бензо[Ь]тиофен-7-ил}-пропионова киселина рац-3-[2-хидрокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2-метоксипропионова киселина рац-3 - {3 -метил-4-[2-(5-метил-фенил-оксазол-4-ил )-етокси]-фенил} -2-( 1 -метил-3 оксо-3 -фенил-(г)-пропенил амино (-пропионова киселина рац-2-етокси-3-[2-метил-4-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-илметокси)-фенил]пропионова киселина рац-2-етокси-3-[2-(4-изопропокси-фенил)-5-метил-оксазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-пропионова киселина (28)-3-{3,5-диметил-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-2-етоксипропионова киселина (28)-2-етокси-3-[3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}пропионова киселина

    180
15. 15. Съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 14, характеризиращо се с това, че представлява (8)-2-метокси-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси}бензо[Ь]тиофен-7 -ил} -пропионова киселина.
16. 16. Метод за получаване на съединения съгласно коя да е претенция от 1 до 15, характеризиращ се с това, че се осъществява депротекция на съединение с формула II където R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и η имат значенията, както са дефинирани в претенции от 1 до 15 и PG е защитна група.
17. 17. Съединения съгласно коя да е претениця от 1 до 15, характеризиращи се с това, че се получават съгласно методът от претениця 16.
18. 18. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция от 1 до 15 и фармацевтично приемлив носител и/или адювант.
19. 19. Съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 15 за използване като терапевтично активно вещество.
20. 20. Съединения съгласно коя да е претенция от 1 до 15 за използване като терапевтично активни.
21. 21. Метод за лечение и/или профилактика на заболявания, които се модулират от агонисти на PPARa и/или PPARy, характеризиращ се с това, че се прилага съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 15 на хора или животни.
22. 22. Използване на съединенията съгласно коя да е претенция от 1 до 15 за лечение и/или профилактика на заболявания, които се модулират от агонисти на PPARa и/или PPARy
23. 23. Използване на съединения съгласно коя да е претенция от 1 до 15 за приготвяне на лекарствени препапари за лечение и /или профилактика на заболявания, които се модулират от агонисти на PPARa и/или PPARy

    181
24. 24. Използване и/или метод съгласно коя да е претенция от 19 до 23, където заболяването е диабет, инсулино независим диабет мелитус, повишено кръвно налягане, повишени липидни и холестеролни нива, атеросклеротични заболявани или метаболитен синдром.