PL208074B1

PL208074B1 - Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych oksazolu

Info

Publication number: PL208074B1
Application number: PL367087A
Authority: PL
Inventors: Alfred Binggeli; Markus Boehringer; Uwe Grether; Hans Hilpert; Hans-Peter Maerki; Markus Meyer; Peter Mohr; Fabienne Ricklin
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2001-05-15
Filing date: 2002-05-06
Publication date: 2011-03-31
Also published as: CA2445145C; MXPA03010435A; HRP20030889A2; GT200200085A; PE20021152A1; ZA200308538B; AU2002342244B2; ECSP034848A; ES2264482T3; CN100356917C; DK1392295T3; CA2445145A1; JO2282B1; HUP0400992A3; BR0209821A; JP2004529174A; HRP20030889B1; IL158589A; ME01310B; PA8544901A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych oksazolu.

Receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów (PPAR) należą do nadrodziny hormonalnych receptorów jądrowych, które są aktywowanymi ligandami czynnikami transkrypcji regulującymi ekspresję genów. Zidentyfikowano i sklonowane różne ich podtypy. Receptory te obejmują PPARa, PPARe (znany jako PPARδ) i PPARy. Istnieją co najmniej dwie główne izoformy receptora PPARy. Receptor PPARy1 ulega powszechnej ekspresji w większości tkanek, zaś dłuższą izoformę PPARy2 prawie wyłącznie znajduje się w adypocytach. W przeciwieństwie do tych receptorów receptor PPARa ulega ekspresji przeważnie w wątrobie, nerkach i sercu. Receptory PPAR modulują różne odpowiedzi w organizmie, w tym homeostazę glukozy i lipidów, różnicowanie się komórek, reakcje zapalne i procesy w układzie sercowo-naczyniowym.

Cukrzyca jest chorobą cechującą się upośledzoną zdolnością pacjenta do kontroli poziomów glukozy we krwi, gdyż pacjent ten częściowo traci zdolność do prawidłowej odpowiedzi na działanie insuliny. W przypadku cukrzycy typu II (T2D), często określanej jako cukrzyca insulinoniezależna (NIDDM), która dotyka 80-90% wszystkich pacjentów z cukrzycą w krajach rozwiniętych, wysepki Langerhansa w trzustce wciąż produkują insulinę. Jednakże docelowe narządy, głównie mięśnie, wątroba i tkanka tłuszczowa, wykazują zupełną oporność na stymulowanie insulinowe oraz kompensacje organizmu w wyniku produkowania niefizjologicznie wysokich poziomów insuliny. W późniejszym etapie choroby jednakże wydzielanie insuliny zmniejsza się na skutek wyczerpania trzustki. Ponadto T2D jest chorobą metaboliczno-sercowo-naczyniową. Zaburzeniami związanymi z T2D są, np. oporność insulinowa, dyslipidemia, nadciśnienie, dysfunkcja śródbłonka i zapalna miażdżyca tętnic.

Obecnie pierwszą linię leczenia cukrzycy ogólnie stanowią dieta niskotłuszczowa i niskoglukozowa oraz ćwiczenia. Jednakże podatność może zostać pohamowana i w miarę postępu choroby konieczne okazywało się leczenie lekami hipoglikemicznymi, np. sulfonylomocznikami lub metforminą. Ostatnio wprowadzono obiecującą nową grupę leków, które re-uczulają pacjentów na ich własną insulinę (sensytyzery insulinowe), w wyniku czego dochodzi do przywrócenia normalnych poziomów glukozy i triglicerydów we krwi, a zatem znoszą lub co najmniej zmniejszają zapotrzebowanie na egzogenną insulinę. Pioglitazon (Actos™) i rosiglitazon (Avandia™) należą do tiazollidynodionowej (TZD) grupy agonistów PPARy i stanowiły pierwsze reprezentatywne leki, które zostały dopuszczone do leczenia NIDDM w kilku krajach. Związki te jednakże dawały skutki uboczne, w tym rzadko, lecz ciężką toksyczność wątroby (jak obserwowano przy troglitazonie) oraz związki te zwiększały masę ciała u ludzi. Zatem istnieje nagła potrzeba opracowania nowych, lepszych i bardziej skutecznych leków do leczenia NIDDM. Ostatnie badania dostarczyły dowód na to, że koagonizm receptorów PPARa i PPARy mógł doprowadzić do związków o polepszonej skuteczności terapeutycznej, czyli o działaniu zapewniającym polepszony profil lipidów oprócz normalizacji poziomów glukozy i insuliny (Keller i Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald and Lane: Current Biology tom 5, str. 618-621 (1995)).

Nowe związki według wynalazku są lepsze od związków znanych ze stanu techniki pod względem wiązania się i aktywowania jednocześnie obu PPAR-α i PPAR-γ, oraz lepszej skuteczności. Zatem związki te łączą efekt anty-glikemiczny aktywowania PPAR-γ i efekt anty-dyslipidemiczny aktywowania PPAR-a. W konsekwencji obniżają poziomy glukozy i insuliny w osoczu (=uczulenie na insulinę), obniżają poziom triglicerydów i zwiększają poziom cholesterolu HDL (=polepszają profil lipidowy). Ponadto związki te mogą również obniżać poziom cholesterolu LDL, zmniejszać ciśnienie krwi i przeciwdziałać zapalnej miażdżycy tętnic. Ze względu na to, że koagoniści PPAR-α i PPAR-γ oddziaływują na różne aspekty zespołu chorobowego T2D można oczekiwać, że będą wykazywać zwiększoną skuteczność terapeutyczną w porównaniu ze znanymi związkami.

Związki według wynalazku ponadto wykazują polepszone właściwości farmakologiczne w porównaniu ze znanymi związkami.

PL 208 074 B1

Zatem wynalazek dotyczy pochodnych oksazolu o ogólnym wzorze (I)

₁

R¹ oznacza aryl lub heteroaryl;

R², R³, R⁴ i R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, hydroksyl, C2-C8-alkenyl, atom chlorowca, C1-C7-alkil lub C1-C7-alkoksyl, przy czym co najmniej jeden z podstawników R², R³, R⁴ i R⁶ ma znaczenie inne niż atom wodoru, albo

R³ i R⁴ są połączone ze sobą i tworzą pierścień razem z atomami węgla, do których są przyłączone, i R³ i R⁴ razem oznaczają -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -O-(CH2)2-3- lub (CH2)2-3-O-, a R² i R⁶ mają wyżej podane znaczenie;

R⁵ oznacza C1-C7-alkoksyl, C2-C8-alkenyloksyl,

R⁷ oznacza atom wodoru lub C1-C7-alkil;

R⁸ oznacza atom wodoru lub C1-C7-alkil;

R⁹ oznacza atom wodoru lub C1-C7-alkil;

R¹⁰ oznacza aryl; n oznacza 1, 2 lub 3;

ab przy czym wiązanie pomiędzy atomem węgla C^a i atomem węgla C^b oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie węgiel - węgiel, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów, przy czym aryl oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawiony atomem chlorowca, hydroksylem, CN, CF3, NO2, NH2, NH(C1-C7-alkilem), -N(C1-C7-alkilem)2, karboksylem, aminokarbonylem, C1-C7-alkilem, C1-C7-alkoksylem, fenylem i/lub fenyloksylem, a heteroaryl oznacza tienyl ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiony atomem chlorowca, hydroksylem, CN, CF3, NO2, NH2, NH(C1-C7-alkilem), -N(C1-C7-alkilem)2, karboksylem, aminokarbonylem, C1-C7-alkilem, C1-C7-alkoksylem, fenylem i/lub fenyloksylem;

C1-C7-alkil jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, hydroksylem, C1-C7-alkoksylem, C1-C7-alkoksykarbonylem, NH2, NH(C1-C7-alkilem) i/lub -N(C1-C7-alkilem)2

Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (I), w którym

R², R³ i R⁴ niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C1-C7-alkil lub C1-C7-alkoksyl, przy czym co najmniej jeden z podstawników, R², R³ i R⁴ znaczenie inne niż atom wodoru, albo

R³ i R⁴ są połączone ze sobą i tworzą pierścień razem z atomami węgla, do których są przyłączone, i R³ i R⁴ razem oznaczają -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- lub -(CH2)3-5-, a R² ma wyżej podane znaczenie;

PL 208 074 B1

R⁵ oznacza C1-C7-alkoksyl lub

R⁶ oznacza atom wodoru;

R⁷ oznacza metyl; n oznacza 2;

ab przy czym wiązanie pomiędzy atomem węgla C^a i atomem węgla C^b oznacza pojedyncze wiązanie węgiel - węgiel;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Ponadto korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (I), w którym ₁

R¹ oznacza fenyl lub fenyl podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród C1-C7-alkoksylu i trifluorometylu.

Ponadto korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R², R³, R⁴ i R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, hydroksyl, C1-C7-alkil lub C1-C7-alkoksyl, przy czym co najmniej jeden z podstawników R², R³, R⁴ i R⁶ ma znaczenie inne niż atom wodoru, albo

R³ i R⁴ są połączone ze sobą i tworzą pierścień razem z atomami węgla, do których są przyłączone, i R³ i R⁴ razem oznaczają -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH- lub -CH=CH-CH=CH-, a R² i R⁶ mają wyżej podane znaczenie.

₂

Korzystniejszymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R i R⁶ oznaczają atom wodoru, R³ i R⁴ są połączone ze sobą i tworzą pierś cień razem z atomami wę gla, do których są przyłączone, i R³ i R⁴ razem oznaczają -CH=CH-S- lub -S-CH=CH-.

Ponadto korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (I), w którym ₅

R⁵ oznacza C1-C7-alkoksyl lub

₅

Korzystniejszymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R oznacza metoksyl, etoksyl lub propoksyl.

Korzystnymi związkami według wynalazku są także związki o ogólnym wzorze (I), w którym R⁷oznacza metyl.

Korzystnymi związkami według wynalazku są także związki o ogólnym wzorze (I), w którym R⁸oznacza metyl.

Korzystnymi związkami według wynalazku są także związki o ogólnym wzorze (I), w którym R⁹oznacza atom wodoru.

Korzystnymi związkami według wynalazku są także związki o ogólnym wzorze (I), w którym R¹⁰oznacza fenyl.

Korzystnymi związkami według wynalazku są także związki o ogólnym wzorze (I), w którym n oznacza 2.

PL 208 074 B1

Korzystnymi związkami według wynalazku są także związki o ogólnym wzorze (Ia)

w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ i n mają powyż ej podane znaczenia.

Szczególnie korzystnymi związkami o ogólnym wzorze (I) są związki wybrane z grupy obejmującej:

kwas 2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy; kwas 3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-propoksypropionowy; kwas (S)-2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy; kwas (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowy;

kwas (S)-2-metoksy-3-(4-{3-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)propionowy;

kwas 2Z-etoksy-3-{2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowy; kwas 2(S)-etoksy-3-{2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy; kwas 2Z-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-7-ylo}akrylowy;

kwas [rac]-2-[1-metylo-3-okso-3-fenylo-(Z)-propenyloamino]-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy;

kwas [rac]-3-{2-hydroksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-metoksypropionowy;

kwas [rac]-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-(1-metylo-3-okso-3-fenylo-(Z)-propenyloamino)propionowy;

kwas [rac]-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy; kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy;

kwas (2S)-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy i kwas (2S)-2-etoksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy. Najkorzystniejszym związkiem o ogólnym wzorze (I) jest kwas (S)-2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zdefiniowanych powyżej pochodnych oksazolu, który charakteryzuje się tym, że odbezpiecza się związek o wzorze II

w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ i n mają powyżej podane znaczenie, a PG oznacza grupę zabezpieczającą, przy czym grupa zabezpieczająca PG w związkach o wzorze (II) jest wybrana spośród ugrupowania estru C₁-C₇-alkilowego, β-trimetylosililoetylowego i β-trichloroetylowego, z tym że grupy zabezpieczające w postaci ugrupowania estru C1-C7-alkilowego usuwa się w obecności zasady wybranej spośród LiOH i NaOH w rozpuszczalniku wybranym spośród H2O, etanolu, tetrahydrofuranu, dioksanu i ich mieszanin, grupę zabezpieczającą w postaci ugrupowania estru β-trichloroetylowego

PL 208 074 B1 usuwa się w obecności Zn w kwasie octowym, a grupę zabezpieczającą w postaci ugrupowania estru β-trimetylosililowego usuwa się w obecności fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie.

Wynalazek dotyczy także zdefiniowanych powyżej pochodnych oksazolu, wytworzonych zdefiniowanym powyżej sposobem.

Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera zdefiniowaną powyżej pochodną oksazolu.

Ponadto wynalazek dotyczy także zdefiniowanych powyżej pochodnych oksazolu do stosowania jako substancje terapeutycznie czynne.

Ponadto wynalazek dotyczy także zdefiniowanych powyżej pochodnych oksazolu do stosowania jako substancje terapeutycznie czynne do leczenia i/lub profilaktyki chorób modulowanych przez agonistów PPARa i/lub PPARy.

Korzystnie w odniesieniu do powyższego rozwiązania chorobę stanowi cukrzyca, cukrzyca insulino-niezależna, podwyższone ciśnienie krwi, podwyższone poziomy lipidów i cholesterolu, choroby miażdżycowe i zespół metaboliczny.

Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania zdefiniowanych powyżej pochodnych oksazolu do wytwarzania leków do leczenia i/lub profilaktyki chorób modulowanych przez agonistów PPARa i/lub PPARY.

Korzystnie w odniesieniu do powyższego rozwiązania dotyczącego zastosowania chorobę stanowi cukrzyca, cukrzyca insulino-niezależna, podwyższone ciśnienie krwi, podwyższone poziomy lipidów i cholesterolu, choroby miażdżycowe i zespół metaboliczny.

O ile nie wskazano inaczej, poniższe definicje podano w celu zilustrowania i zdefiniowania znaczeń i zakresu różnych określeń stosowanych do opisania tego wynalazku.

Określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu.

Określenie „grupa zabezpieczająca oznacza takie grupy jak np. acyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, silil lub ugrupowania pochodnych iminowych, które stosuje się do tymczasowego blokowania reaktywności grup funkcyjnych. Dobrze znanymi grupami zabezpieczającymi są, np. tertbutyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, fluorenylometyloksykarbonyl lub difenylometylen, które można stosować do zabezpieczania grup aminowych, lub ugrupowania estrów C₁-C₇-alkilowych, β-trimetylosililoetylowych i β-trichloroetylowych, które można stosować do zabezpieczania grup karboksylowych.

Określenie „alkil, samo lub w połączeniu z innymi grupami, oznacza rozgałęzioną lub prostołańcuchową jednowartościową, nasyconą, alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą 1-20 atomów węgla, korzystnie 1-16 atomów węgla, korzystniej 1-10 atomów węgla. Grupy alkilowe mogą być podstawione, np. atomem chlorowca, hydroksylem, C1-C7-alkoksylem, C1-C7-alkoksykarbonylem, NH2, N(H, C1-C7-alkilem) i/lub N(C1-C7-alkilem)2-.

Określenie „C1-C7-alkil, samo lub w połączeniu z innymi grupami, oznacza rozgałęzioną lub prostołańcuchową jednowartościową grupę alkilową zawierającą 1-7 atomów węgla, korzystnie 1-4 atomów węgla. Określenie to ponadto przykładowo oznacza takie grupy jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, itp. C1-C7-alkil może być podstawiony jak podano powyżej w odniesieniu do „alkilu.

Określenie „alkoksyl oznacza grupę R'-O-, w której R' oznacza alkil. Określenie „C1-C7-alkoksyl oznacza grupę R'-O-, w której R' oznacza C1-C7-alkil. Przykładowymi C1-C7-alkoksylami są, np. metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, izobutoksyl i heksyloksyl.

Określenie „C2-C8-alkenyl, samo lub w połączeniu, oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą olefinowe wiązanie i do 8 atomów węgla, korzystnie do 6 atomów węgla, a zwłaszcza korzystnie do 4 atomów węgla. Przykładowymi grupami alkenylowymi są etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, izopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl i izo-butenyl. Korzystnym przykładowym C2-C8-alkenylem jest 2-propenyl.

Określenie „C2-C8-alkenyloksyl oznacza grupę R-O-, w której R oznacza C2-C8-alkenyl. Przykładowymi C2-C8-alkenyloksylami są butenyloksyl, zwłaszcza but-3-enyloksyl.

Określenie „aryl oznacza fenyl lub naftyl, korzystnie fenyl, które to grupy mogą być ewentualnie mono-podstawione lub wielokrotnie podstawione, zwłaszcza mono- lub di-podstawione atomem chlorowca, hydroksylem, CN, CF3, NO2, NH2, N(H, C1-C7-alkilem), N(C1-C7-alkilem)2, karboksylem, aminokarbonylem, C1-C7-alkilem, C1-C7-alkoksylem, fenylem i/lub fenyloksylem. Korzystnymi podstawnikami są atom chlorowca, CF3, C1-C7-alkil i/lub C1-C7-alkoksyl.

PL 208 074 B1

Określenie „heteroaryl oznacza tienyl ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiony podstawnikami podanymi powyżej w odniesieniu do „arylu, korzystnie atomem chlorowca, CF3, C1-C7-alkilem i/lub C1-C7-alkoksylem.

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuje sole związków o ogólnym wzorze (I) z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromo-wodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfenowy, kwas p-toluenosulfonowy itp., które są nietoksyczne względem żywych organizmów. Korzystnymi solami z kwasami są mrówczany, maleiniany, cytryniany, chlorowodorki, bromowodorki i metanosulfoniany. Związki o ogólnym wzorze I ponadto tworzą sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami, takie jak sole metali alkalicznych, np. sole Na i sole K, sole metali ziem alkalicznych, np. sole Ca i sole Mg, oraz sole amonowe lub podstawione sole amoniowe, takie jak np. sole trimetyloamoniowe. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole oznacza także takie sole.

Związki o ogólnym wzorze I można także solwatować, np. poddawać hydratacji. Solwatacja może nastąpić podczas procesu produkcyjnego lub może zachodzić, np. na skutek higroskopowych właściwości początkowo bezwodnego związku o ogólnym wzorze I (hydratacji). Określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuje także farmaceutycznie dopuszczalne solwaty.

Określenie farmaceutycznie dopuszczalne estry związków o ogólnym wzorze I oznacza, że związki o ogólnym wzorze (I) można derywatyzować przy grupach funkcyjnych, z wytworzeniem pochodnych, które są zdolne do przemiany w związki macierzyste in vivo. Do przykładowych takich związków należą fizjologicznie dopuszczalne i metabolicznie labilne pochodne estrowe, takie jak estry metoksymetylowe, estry metylotiometylowe i estry piwaloiloksymetylowe. Ponadto zakresem tego wynalazku objęte są także dowolne fizjologicznie dopuszczalne równoważne związki o ogólnym wzorze (I), podobne do metabolicznie labilnych estrów, które są zdolne do przemiany w związki macierzyste o ogólnym wzorze (I) in vivo.

W szczególnoś ci grupę COOH w zwią zkach o ogólnym wzorze I moż na np. estryfikować . Przykładowymi odpowiednimi estrami są estry alkilowe i aralkilowe. Korzystnymi estrami są estry metylowe, etylowe, propylowe, butylowe i benzylowe. Szczególnie korzystne są estry metylowe i etylowe. Dalszymi przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych estrów są związki o ogólnym wzorze I, w którym np. grupa hydroksylowa jest zestryfikowana. Przykładowymi takimi estrami są mrówczan, octan, propionian, maślan, izomaślan, walerianian, 2-metylomaślan, izowalerianian i N,N-dimetyloaminooctan. Korzystnymi estrami są octan i N,N-dimetyloaminooctan.

Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze I są związki o ogólnym wzorze Ib

w którym ₁

R¹ oznacza aryl lub heteroaryl,

3 4

R², R³ i R⁴ niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C1-C7-alkil lub C1-C7-alkoksyl, przy czym co najmniej jeden z podstawników, R², R³ i R⁴ ma znaczenie inne niż atom wodoru, albo

R⁵ oznacza C1-C7-alkoksyl lub

PL 208 074 B1

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

W szczególnie korzystnej postaci wynalazek dotyczy związków o ogólnym wzorze (I), charakteryzujących się ogólnym wzorem (Ibb)

w którym R¹, R², R³, R⁴ i R⁵ mają wyżej podane znaczenie, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Ogólny wzór (Ibb) oznacza, że asymetryczny atom węgla C* ma konfigurację S zgodnie z konwencją Cahna-Ingolda-Preloga.

₁

Ponadto korzystne są wyżej zdefiniowane związki, w których R¹ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, CF3, C1-C7-alkil i C1-C7-alkoksyl, przy czym szczególnie korzystny jest niepodstawiony fenyl. Ponadto korzystne ₁ są wyżej zdefiniowane związki, w których R¹ oznacza tienyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, CF3, C1-C7-alkil i C1-C7-alkoksyl, przy czym szczególnie korzystny jest niepodstawiony tienyl.

Korzystne są również związki o ogólnym wzorze (I), w którym R³ i R⁴ są połączone ze sobą i tworzą pierścień razem z atomami węgla, do których są przyłączone, i R³ i R⁴ razem oznaczają -CH=CH-CH=CH-, a R² i R⁶ oznaczają atom wodoru. Takie związki zawierają więc poniższe ugrupowanie

Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R³ i R⁴ są połączone ze sobą i tworzą pierścień razem z atomami węgla, do których są przyłączone, i R³ i R⁴ razem oznaczają -CH=CH-S-, a R² i R⁶ oznaczają atom wodoru. Takie związki zatem zawierają poniższe ugrupowanie

PL 208 074 B1

Ponadto korzystne są wyżej zdefiniowane związki, w których R², R³ i R⁴ niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C7alkil, a szczególnie korzystne są związki, w których R² i R³ oznaczają metyl, a R⁴ oznacza atom wodoru. Innymi szczególnie korzystnymi zwią zkami o ogólnym wzorze (I) są związki, w których R² oznacza metyl, a R³ i R⁴ oznaczają atom wodoru. Ponadto szczególnie korzystnymi związkami o ogólnym wzorze (I) są związki, w których R⁴ oznacza metyl, a R² i R³ oznaczają atom wodoru. Szczególnie korzystnymi związkami o ogólnym wzorze (I) są związki, w których R⁶oznacza atom wodoru.

Związki o ogólnym wzorze (I), w którym R⁵ oznacza C1-C7-alkoksyl, stanowią korzystną postać wynalazku, zaś szczególnie korzystną postać stanowią takie związki, w których R⁵ oznacza metoksyl, etoksyl, propoksyl, butoksyl, izobutoksyl lub heksyloksyl. Innymi korzystnymi związkami są te związki, w których R⁵ oznacza

Korzystne są związki o ogólnym wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze I.

Jak podano powyżej, korzystną postać wynalazku stanowią związki o ogólnym wzorze I, w którym

R², R³ i R⁴ niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C1-C7-alkil lub C1-C7-alkoksyl, przy czym co najmniej jeden z podstawników R², R³ i R⁴ ma znaczenie inne niż atom wodoru, albo

R⁵ oznacza C1-C7-alkoksyl lub

R⁶ oznacza atom wodoru;

R⁷ oznacza metyl; n oznacza 2;

przy czym wiązanie pomiędzy atomem węgla C^a i atomem węgla C^b oznacza pojedyncze wiązanie węgiel węgiel;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym R¹ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników, szczególnie 1-3 podstawnikami, niezależnie wybranymi z grupy obejmującej trifluorometyl, fenyl, C1-C7-alkil, C1-C7-alkoksyl i atom chlorowca, albo w którym R¹ oznacza tienyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej trifluorometyl, fenyl, C1-C7-alkil, C1-C7-alkoksyl i atom chlorowca. Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym R¹ oznacza fenyl lub fenyl podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C1-C7-alkoksyl i trifluorometyl.

PL 208 074 B1

Jak podano powyżej, inną korzystną postać wynalazku stanowią związki o ogólnym wzorze I, w którym R², R³, R⁴ i R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, hydroksyl, C1-C7-alkil lub C1-C7-alkoksyl, przy czym co najmniej jeden z podstawników R², R³, R⁴ i R⁶ ma znaczenie inne niż atom wodoru, albo R³ i R⁴ są połączone ze sobą i tworzą pierścień razem z atomami węgla, do których są przyłączone, i R³ i R⁴ razem oznaczają -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH- lub -CH=CH-CH=CH-, a R² i R⁶ mają wyżej podane znaczenie.

Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym R², R³, R⁴ i R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, hydroksyl, C1-C7-alkil lub C1-C7-alkoksyl, i przy czym co najmniej jeden z podstawników R², R³, R⁴ i R⁶ ma znaczenie inne niż atom wodoru. Ponadto szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym R³ i R⁴ są połączone ze sobą i tworzą pierścień razem z atomami wę gla, do których są przyłączone, i R³ i R⁴ razem oznaczają -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH- lub -CH=CH-CH=CH-, a R² i R⁶ mają wyżej podane znaczenie. Podobnie szczególnie korzystne są te związki o ogólnym wzorze I, w którym R⁶ oznacza atom wodoru.

Jak podano powyżej, ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym R² i R⁶ oznaczają atom wodoru, a R³ i R⁴ są połączone ze sobą i tworzą pierścień razem z atomami węgla, do których są przyłączone, i R³ i R⁴ razem oznaczają -CH=CH-S- lub -S-CH=CH-.

Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym R³ i R⁴ razem oznaczają -CH=CH-S-. Takie związki zatem stanowią związki o poniższym wzorze

₅

Szczególnie korzystne są takie związki o ogólnym wzorze I, w którym R⁵ oznacza C1-C7-al₅ koksyl. Ponadto szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym R⁵ oznacza metoksyl, etoksyl lub propoksyl.

Dalszą korzystną postać wynalazku stanowią związki o ogólnym wzorze I, w którym R⁷ oznacza C1-C7-alkil. Szczególnie korzystne są te związki o ogólnym wzorze I, w którym R⁷ oznacza metyl.

Korzystne są także związki o ogólnym wzorze I, w którym R⁸ oznacza C1-C7-alkil, zwłaszcza metyl.

Korzystne są także związki o ogólnym wzorze I, w którym R⁹ oznacza atom wodoru. Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym R⁹ oznacza C1-C7-alkil.

Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym R¹⁰ oznacza fenyl lub fenyl pod10 stawiony C1-C7-alkilem. Szczególnie korzystne są te związki o ogólnym wzorze I, w którym R¹⁰ oznacza fenyl.

Korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym n oznacza 1. Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym n oznacza 2 lub 3. Szczególnie korzystne są te zwią zki o ogólnym wzorze I, w którym n oznacza 2.

PL 208 074 B1

Związki o ogólnym wzorze I mogą zawierać kilka centrów asymetrii i mogą występować w postaci optycznie czystych enancjomerów, mieszanin enancjomerów, takich jak np. racematów, optycznie czystych diastereoizomerów, mieszanin diastereoizomerów, racematów diastereoizomerycznych lub mieszanin racematów diastereoizomerycznych. Optycznie czynne postacie można otrzymać np. drogą rozdziału racematów, syntezy asymetrycznej lub chromatografii asymetrycznej (chromatografii z chiralnymi adsorbentami lub eluentem).

Określenie „asymetryczny atom węgla (C*) oznacza atom węgla z czterema różnymi podstawnikami. Zgodnie z konwencją Cahna-Ingolda-Preloga asymetryczny atom węgla może być w konfiguracji „R” lub „S”.

Korzystne są chiralne związki o ogólnym wzorze (I), charakteryzujące się ogólnym wzorem (Ia)

w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ i n mają wyżej podane znaczenie. Ogólny wzór (Ia) oznacza, że asymetryczny atom węgla C*

jest w konfiguracji S. Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze (Ia), w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁶ i R⁷ i n mają wyżej podane znaczenie, oraz w którym R⁵ oznacza C1-C7-alkoksyl.

Korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym wiązanie pomiędzy atomem węgla C^a i atomem węgla C^b oznacza wiązanie podwójne węgiel węgiel (o konfiguracji E lub Z zgodnie z konwencją Cahna-Ingolda-Preloga). Zatem te związki stanowią związki o poniższym ogólnym wzorze (Ic)

Korzystna jest konfiguracja E. Szczególnie korzystna jest konfiguracja Z.

Ponadto szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym wiązanie pomiędzy atomem węgla C^a i atomem węgla C^b oznacza wiązanie pojedyncze węgiel węgiel. A zatem te związki stanowią związki o poniższym ogólnym wzorze (Id).

PL 208 074 B1

Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze (I) są związki wybrane z grupy obejmującej:

1. kwas 2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy;

2. kwas 2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy;

3. kwas 3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-propoksypropionowy;

4. kwas 2-butoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy;

5. kwas 2-izobutoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy;

6. kwas 2-heksyloksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy;

7. kwas 2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowy;

8. kwas 2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowy;

9. kwas 3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-propoksypropionowy;

10. kwas 2-butoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowy;

11. kwas (S)-2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy;

12. kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy;

13. kwas (S)-2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowy;

14. kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowy;

15. kwas 2-(2-benzoilofenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowy;

16. kwas 2-(2-benzoilofenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy;

17. kwas 3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy;

18. kwas 2-etoksy-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy;

19. kwas 2-(2-benzoilofenyloamino)-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy;

20. kwas 2-(2-benzoilofenyloamino)-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy;

21. kwas (S)-2-metoksy-3-(4-{2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)propionowy;

22. kwas (S)-2-etoksy-3-(4-{2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)propionowy;

23. kwas (S)-2-metoksy-3-(4-{2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy;

24. kwas (S)-2-etoksy-3-(4-{2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy;

25. kwas (S)-3-{4-[2-(2-bifenyl-4-ilo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionowy;

26. kwas (S)-3-{4-[2-(2-bifenyl-4-ilo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-propoksypropionowy;

27. kwas (S)-3-{4-[2-(2-bifenyl-4-ilo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-propoksypropionowy;

PL 208 074 B1

28. kwas (S)-3-{4-[2-(2-bifenyl-4-ilo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-metoksypropionowy;

29. kwas (S)-3-{4-[2-(2-bifenyl-4-ilo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propionowy;

30. kwas (S)-3-{4-[2-(2-bifenyl-4-ilo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-etoksypropionowy;

31. kwas (S)-3-(4-{2-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowy;

32. kwas (S)-3-(4-{2-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propionowy;

33. kwas (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowy;

34. kwas (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowy;

35. kwas (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)-2-metoksypropionowy;

36. kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dichlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowy;

37. kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-difluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowy;

38. kwas [rac]-2-butoksy-3-(4-{2-[2-(3,5-difluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy;

39. kwas [rac]-2-butoksy-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy;

40. kwas [rac]-2-butoksy-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy;

41. kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-difluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-etoksypropionowy;

42. kwas [rac]-2-metoksy-3-(4-{3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)propionowy;

43. kwas [rac]-3-(4-{3-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)-2-metoksypropionowy;

44. kwas [rac]-2-metoksy-3-(4-{3-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy;

45. kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{3-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy;

46. kwas [rac]-3-(4-{3-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)-2-izopropoksypropionowy;

47. kwas (S)-2-metoksy-3-(4-{3-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)propionowy;

48. kwas [rac]-3-(4-{3-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowy;

49. kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)propionowy;

50. kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{3-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)propionowy;

51. kwas [rac]-3-(4-{3-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)-2-etoksypropionowy;

52. kwas [rac]-3-(4-{3-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)-2-metoksypropionowy;

53. kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-etoksypropionowy;

54. kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-etoksypropionowy;

55. kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy;

PL 208 074 B1

56. kwas [rac]-2-metoksy-3-(4-{3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy;

57. kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{3-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy;

58. kwas [rac]-3-(4-{3-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowy;

59. kwas [rac]-3-(4-{3-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-etoksypropionowy;

60. kwas [rac]-3-(4-{3-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowy;

61. kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)propionowy;

62. kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{3-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)propionowy;

63. kwas [rac]-3-(4-{3-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)-2-etoksypropionowy;

64. kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy;

65. kwas (S)-2-but-3-enyloksy-3-(4-{2-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy;

66. kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)-2propoksypropionowy;

67. kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)propionowy;

68. kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-izopropoksypropionowy;

69. kwas (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-izopropoksypropionowy;

70. kwas [rac]-3-(4-{3-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-propoksypropionowy;

71. kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)-2-etoksypropionowy;

72. kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)-2-propoksypropionowy;

73. kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)-2-izopropoksypropionowy;

74. kwas [rac]-2-izopropoksy-3-(4-{2-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)propionowy;

75. kwas 2Z-etoksy-3-{2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowy;

76. kwas [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy;

77. kwas 2(S)-etoksy-3-{2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy;

78. kwas 2(R)-etoksy-3-{2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy;

79. kwas 3-{2,3-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2Z-etoksyakrylowy;

80. kwas [rac]-3-{2,3-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy;

81. kwas 3-{2,6-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2Z-etoksyakrylowy;

82. kwas [rac]-3-{2,6-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy;

83. kwas 2Z-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-7-ylo}akrylowy;

84. kwas 2E-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-7-ylo}akrylowy;

85. kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-7-ylo}propionowy;

86. kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo}propionowy;

87. kwas 2Z-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-4-ylo}akrylowy;

PL 208 074 B1

88. kwas 2E-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-4-ylo}akrylowy;

89. kwas [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-4-ylo}propionowy;

90. kwas [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo}propionowy;

91. kwas [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}propionowy;

92. kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}propionowy;

93. kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-etoksypropionowy;

94. kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy;

95. kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy;

96. kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy;

97. kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy;

98. kwas (S)-2-metoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}propionowy;

99. kwas 2Z-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}akrylowy;

100. kwas (S)-2-metoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}propionowy;

101. kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)-2-metoksypropionowy;

102. kwas [rac]-2-metoksy-3-(4-{2-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)propionowy;

103. kwas 2Z-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}akrylowy;

104. kwas [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}propionowy;

105. kwas [rac]-2-[1-metylo-3-okso-3-fenylo-(Z)-propenyloamino]-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy;

106. kwas [rac]-2-[1-metylo-3-okso-3-(4-trifluorometylofenylo)-(Z)-propenyloamino]-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy;

107. kwas [rac]-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-[3-okso-3-fenylo-1-trifluorometylo-(Z)-propenyloamino]propionowy;

108. kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}propionowy;

109. kwas [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo]propionowy;

110. kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowy;

111. kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowy;

112. kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowy;

113. kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowy;

114. kwas [rac]-2-metoksy-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy;

115. kwas [rac]-2-metoksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy;

116. [rac]-2-etoksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionian litu;

117. kwas [rac]-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-metoksypropionowy;

118. kwas [rac]-3-{2-hydroksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-metoksypropionowy;

PL 208 074 B1

119. kwas [rac]-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-(1-metylo-3-okso-3-fenylo-(Z)-propenyloamino)propionowy;

120. kwas [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)benzofuran-7-ylo]propionowy;

121. kwas [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-tiofen-2-ylooksazol-4-ilometoksy)benzofuran-7-ylo]propionowy;

122. kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-etylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}propionowy;

123. kwas [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}-2-etoksypropionowy;

124. kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}propionowy;

125. kwas [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo]propionowy;

126. kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-etylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo}propionowy;

127. kwas [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo}-2-etoksypropionowy;

128. kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo}propionowy;

129. kwas [rac]-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy;

130. kwas [rac]-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-tiofen-2-ylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy;

131. kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-etylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy;

132. kwas [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy;

133. kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy;

134. kwas (S)-2-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy;

135. kwas 3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2Z-etoksyakrylowy;

136. kwas [rac]-3-{4-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}-2-etoksypropionowy;

137. kwas [rac]-3-{4-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy;

138. kwas [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}-2-etoksypropionowy;

139. kwas 2Z-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}akrylowy;

140. kwas [rac]-2-etoksy-3-[3-metylo-4-(2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy;

141. kwas (S)-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-propoksypropionowy;

142. kwas 2Z-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowy;

143. kwas 2E-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowy;

144. kwas [rac]-3-{4-[2-(2-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy;

145. kwas [rac]-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy;

146. kwas [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[3-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)propoksy]fenylo}propionowy;

147. kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy;

PL 208 074 B1

148. kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(2-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy;

149. kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)-2-etoksypropionowy;

150. kwas [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)naftalen-1-ylo]propionowy;

151. kwas [rac]-2-etoksy-3-[7-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofen-4-ylo]propionowy;

152. kwas [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}propionowy

153. kwas [rac]-2-etoksy-3-(7-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-4-ylo)propionowy;

154. kwas [rac]-3-(7-{2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-4-ylo)-2-etoksypropionowy;

155. kwas [rac]-3-{7-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}-2-etoksypropionowy;

156. kwas (S)-2-etoksy-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy;

157. kwas (2S)-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy;

158. kwas [rac]-2-etoksy-3-{3-fluoro-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy;

159. kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-3-propylofenylo}propionowy;

160. kwas (2S)-2-etoksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy;

161. kwas (2S)-2-etoksy-3-{2-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy;

162. kwas [rac]-2-izopropoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7ylo}propionowy;

163. kwas (S)-2-izopropoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy;

164. kwas [rac]-3-{3-allilo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionowy;

Szczególnie korzystny jest kwas (S)-2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry. Jak podano powyżej, najkorzystniejszy jest kwas (S)-2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy.

Związki o ogólnym wzorze (I) mogą mieć jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla i mogą istnieć w postaci optycznie czystych enancjomerów lub w postaci racematów. Wynalazek ten obejmuje wszystkie takie postacie.

Należy wziąć pod uwagę, że związki o ogólnym wzorze (I) w tym wynalazku można derywatyzować przy grupach funkcyjnych, z wytworzeniem pochodnych, które są zdolne do przemiany in vivo w zwią zek macierzysty.

Zgodnie z powyżej podanym sposobem wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I) według wynalazku odbezpiecza się związek o powyżej podanym wzorze II, w którym, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ i n mają wyżej podane znaczenie, a PG oznacza grupę zabezpieczającą.

Wyżej zdefiniowane związki o ogólnym wzorze (I) można wytworzyć także sposobem polegającym na tym, że usuwa się grupę zabezpieczającą ze związku o wzorze (Ila)

PL 208 074 B1

w którym R¹, R², R³, R⁴ i R⁵ maj ą wyż ej podane znaczenie, a PG oznacza grupę zabezpieczającą, oraz ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o ogólnym wzorze (I) w farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Ewentualnie występujące grupy zabezpieczające PG w związkach o wzorze (II) stanowią, np.

ugrupowania estrów C₁-C₇-alkilowych, β-trimetylosililoetylowych i β-trichloroetylowych, które można stosować do zabezpieczania odpowiedniej grupy karboksylowej. Grupy zabezpieczające typu ugrupowania estru C1-C7-alkilowego można usuwać w obecności zasady, takiej jak np. LiOH lub NaOH w rozpuszczalniku, takim jak np. H2O, etanol, tetrahydrofuran lub dioksan albo w mieszaninie takich rozpuszczalników np. w temperaturze 10 - 50°C. Grupę zabezpieczającą, typu ugrupowania estru β-trichloroetylowego można usunąć w obecności Zn w kwasie octowym np. w temperaturze 10 - 50°C. Grupę zabezpieczającą typu ugrupowania estru β-trimetylosililoetylowego można usunąć w obecności fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie np. w temperaturze 20 - 65°C. Sposoby przeprowadzania wyżej zdefiniowanego związku o ogólnym wzorze (I) w farmaceutycznie dopuszczalną sól są znane.

Jak opisano powyżej, związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku można stosować jako leki do leczenia i/lub profilaktyki chorób, które są modulowane przez agonistów PPAR-α i/lub PPAR-γ. Przykładowymi takimi chorobami są cukrzyca, zwłaszcza cukrzyca insulino-niezależna, podwyższone ciśnienie krwi, podwyższone poziomy lipidów i cholesterolu, choroby miażdżycowe i zespół metaboliczny. Korzystne jest zastosowanie jako leku do leczenia i/lub profilaktyki cukrzycy insulino-niezależnej.

Związki o ogólnym wzorze (I) można wytwarzać podanymi poniżej sposobami, sposobami podanymi w przykładach lub analogicznymi sposobami. Odpowiednie warunki reakcji dla poszczególnych etapów reakcji są znane fachowcom. Związki wyjściowe są dostępne w handlu albo można je wytworzyć sposobami analogicznymi do sposobów podanych poniżej lub w przykładach, albo sposobami znanymi np. z WO 94/27995, WO 98/42704 i EP 1078923 oraz z podanej tam literatury i z literatury podanej poniżej.

Racematy związków o wzorze (I) (związki 11 na schemacie 1, związki 8 na schemacie 2, związki rac-6 na schemacie 3) jak również achiralne olefinowe związki o wzorze (I) z podstawnikami alkoksylowymi R⁵ (związki 11 na schemacie 1) można syntetyzować, np. zgodnie ze sposobami wskazanymi na schemacie 1, schemacie 2 i schemacie 3 lub zgodnie z analogicznymi sposobami.

₅

Racematy i optycznie czyste analogi związków o wzorze (I) z podstawnikami aminowymi R⁵(związki 6 na schemacie 3) można syntetyzować np. zgodnie ze sposobami wskazanymi na schemacie 3 lub zgodnie z analogicznymi sposobami.

Homochiralne związki o wzorze (I) z podstawnikami alkoksylowymi R5 (związek 8 na schemacie 4) można wytworzyć zgodnie ze sposobem wskazanym na schemacie 4 lub zgodnie z analogicznymi sposobami.

PL 208 074 B1

Fenole 1 i/lub aldehydy 6 są znane lub można je wytworzyć znanymi sposobami. Przykładowe możliwe syntezy takich fenoli i aldehydów podano na schematach 5-10. Związki arylooksazolowe 2 (wytworzone sposobem podanym na schematach 11-12) kondensuje się z fenolami 1 lub aldehydami 6 zgodnie z dobrze znanymi procedurami: gdy R¹² oznacza hydroksyl, np. drogą reakcji Mitsunobu, z użyciem trifenylofosfiny i azodikarboksylanu di-tert-butylu, diizopropylu lub dietylu jako reagentów; reakcję Mitsunobu korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak toluen lub tetrahydrofuran, w temperaturze otoczenia. Alternatywnie gdy R¹² oznacza atom chlorowca, mesylan lub tosylan, związki arylooksazolowe 2 można poddać reakcji z fenolami 1 lub aldehydami 6 w rozpuszczalnikach, takich jak N,N-dimetyloformamid, aceton lub keton metylowo-etylowy, w obecności sł abej zasady,

PL 208 074 B1 takiej jak węglan cezu lub potasu, w temperaturze od temperatury pokojowej do 140°C, korzystnie w temperaturze około 50°C; z wytworzeniem związków eterowych 3 lub aldehydów 5 (etap a). Pierwsze związki następnie poddaje się bromometylowaniu, np. w wyniku podziałania trioksanem i HBr, korzystnie 62% wodnym roztworem HBr, w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w dichlorometanie, korzystnie w temperaturze 0°C, z wytworzeniem wysoce reaktywnego, często zupełnie nietrwałego, elektrofilu 4 (etap b). Elektrofil 4 jest odpowiedni do alkilowania enolanu estrów kwasu alkoksyoctowego 7 (R¹¹ = C1-C7-alkil), korzystnie enolanu litu, wytworzonego w temperaturze -78°C w wyniku podziałania na związek 7 mocną, nienukleofilową zasadą, taką jak diizopropyloamidek litu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. W celu zwiększenia reaktywności enolanu nukleofilu reakcję korzystnie prowadzi się w obecności współrozpuszczalnika, takiego jak heksametylofosforoamid (HMPA) lub 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynon (DMPU), z wytworzeniem estrów 9 (etap d). Alternatywnie związki aldehydowe 5, które również można wytworzyć drogą reakcji formylowania Vilsmeiera lub formylowania eterem dichlorometylowo-metylowym w obecności tetrachlorku tytanu, korzystnie w dichlorometanie w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin (etap c), poddaje się reakcji z enolanem estrów kwasu alkoksyoctowego 7 (korzystnie z enolanem litu, wytworzonym w temperaturze -78°C w wyniku podziałania na związek 7 mocną, nienukleofilową zasadą, taką jak diizopropyloamidek litu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran), korzystnie w temperaturze około -78°C, w rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran, z wytworzeniem produktu aldolowego 8 jako mieszaniny diastereoizomerów (etap e). W wyniku usunięcia hydroksylu z grupy benzylowej związku 8 z użyciem środka redukującego, takiego jak, np. trietylosilan, w obecności kwas Lewisa, takiego jak trifluorek boru, lub kwasu protonowego, takiego jak kwas trifluorooctowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak sam kwas trifluorooctowy lub dichlorometan, w temperaturze 0 - 60°C otrzymuje się racemiczne estry 9 (etap f). Alternatywnie aldehydy 5 można poddać reakcji z solą Wittiga, taką jak chlorek (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowy lub bromek (metoksymetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowy, w rozpuszczalnikach, takich jak izopropanol, dichlorometan lub tetrahydrofuran albo ich mieszaniny, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu lub 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalników w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem estrów kwasu akrylowego 10 jako izomerów E i/lub Z (etap g). W wyniku uwodorniania estrów kwasu akrylowego 10 z użyciem palladu na węglu drzewnym jako katalizatora, korzystnie w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru 0,1 MPa, w rozpuszczalnikach, takich jak metanol, tetrahydrofuran, kwas octowy, dichlorometan i ich mieszanina, otrzymuje się racemiczne estry 9 (etap h). Uwodornianie związków, w których R³ i R⁴ razem z przyłączonym pierścieniem benzenu tworzą pierścień benzofuranu, można przeprowadzić stosując przedłużony czas reakcji, z wytworzeniem odpowiednich analogów benzodihydrofuranu. W związkach, w których R³ i R⁴ razem z przyłączonym pierścieniem benzenu tworzą pierścień benzotiofenu, redukcję wiązania podwójnego korzystnie prowadzi się z użyciem magnezu w mieszaninach rozpuszczalników, takich jak mieszanina tetrahydrofuran/metanol, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalników w warunkach powrotu skroplin. Estry 9 i 10 można ewentualnie poddać hydrolizie zgodnie z typowymi procedurami, np. działając wodorotlenkiem metalu alkalicznego, takim jak LiOH lub NaOH w mieszaninie polarnych rozpuszczalników, takich jak mieszanina tetrahydrofuran/etanol/woda, z wytworzeniem kwasów karboksylowych 11 (etap i).

PL 208 074 B1

Aldehydy 3 (ewentualnie z grupami zabezpieczającymi „Prot) można otrzymać z fenoli 1 lub zabezpieczonych fenoli 2 (wprowadzenie grupy zabezpieczającej, korzystnie ugrupowania eteru benzylowego: etap a), drogą znanych reakcji formylowania, takich jak formylowanie Vilsmeiera lub formylowanie z użyciem eteru dichlorometylowo-metylowego, w obecności tetrachlorku tytanu, korzystnie w dichlorometanie, w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin (etap b). Aldehydy 3 można następnie poddać reakcji z solą Wittiga, taką jak chlorek (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowy lub bromek (metoksymetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowy, w rozpuszczalnikach, takich jak izopropanol, dichlorometan lub tetrahydrofuran albo ich mieszaniny, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu lub 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalników w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem estrów kwasu akrylowego 4 jako izomerów E i/lub Z (etap c). Katalityczne uwodornianie estrów kwasu akrylowego 4 z użyciem palladu na węglu drzewnym, w rozpuszczalnikach, takich jak metanol, etanol lub tetrahydrofuran, prowadzi do fenoli 5 (etap d). W przypadkach gdy R³ i R⁴ tworzą razem z przyłączonym pierścieniem benzenu ugrupowanie benzotiofenu lub benzofuranu, korzystna jest procedura dwuetapowa: w pierwszej reakcji podwójne wiązanie ugrupowania estru kwasu akrylowego redukuje się z użyciem magnezu w mieszaninie metanolu i tetrahydrofuranu, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalników w warunkach powrotu skroplin. Następnie grupę zabezpieczającą, taką jak ugrupowanie eteru benzylowego, rozszczepia się, np. z użyciem sulfidu dimetylu i kompleksu trifluorku boru i eteru dietylowego, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem związków fenolowych 5. Związki te następnie kondensuje się z arylooksazolami 6 z wytworzeniem związków eterowych 7 (etap e) z zastosowaniem dobrze znanych procedur opisanych dla schematu 1 odnoś nie kondensacji fenoli 1 lub 4-hydroksybenzaldehydów 6 z arylooksazolami. Estry 7 można ewentualnie zmydlać do kwasów 8 w typowych warunkach hydrolizy alkalicznej (etap f).

PL 208 074 B1

Schemat 3

I

Η rac-6 lub (S)-6

PL 208 074 B1 α-Amino estry 4 można wytworzyć drogą i) transformacji zabezpieczonego estru glicyny, korzystnie estru etylowego N-(difenylometyleno)glicyny, w odpowiedni enolan, korzystnie enolan litu, korzystnie w temperaturze -78°C, działając mocną, nienukleofilową zasadą, taką jak diizopropyloamidek litu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran; ii) drogą reakcji tak wytworzonego enolanu z bromkami benzylu 1 (związki 4 na schemacie 1), korzystnie w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, korzystnie w obecności współrozpuszczalnika co zwiększa reaktywność związku nukleofilowego, takiego jak heksametylofosforoamid (HMPA) lub 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynon (DMPU); iii) drogą hydrolizy pośredniego związku iminowego z kwasem, np. rozcieńczonym roztworem chlorowodoru (etap a). Alternatywnie α-amino-estry 4 można wytworzyć z aldehydów 2 (związków 5 na schemacie 1), drogą i) kondensacji z odpowiednim estrem fosfonoglicyny, np. estrem trimetylowym N-(benzyloksykarbonylo)-a-fosfonoglicyny, w rozpuszczalnikach, takich jak dichlorometan lub tetrahydrofuran, w obecności zasady, takiej jak zasada Hueniga, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem karbaminianów enaminy 3; ii) drogą katalitycznego uwodorniania i odbezpieczania karbaminianów enaminy 3 z zastosowaniem, np. wodoru w obecności palladu na węglu drzewnym, w rozpuszczalnikach, takich jak octan etylu, tetrahydrofuran lub metanol (etapy b, c). Optycznie czyste α-aminoestry 4 (korzystnie izomery (S)) można otrzymać i) drogą chromatograficznego rozdzielania na antypody z zastosowaniem prep. chiralnej HPLC kolumnowej lub ii) drogą katalitycznego uwodorniania karbaminianów enaminy 3 w obecności katalizatorów rodanowych z chiralnymi ligandami, takimi jak 1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dietylofosfolano]benzen [w celu porównania J. Am. Chem. Soc. (2000), 122 (16), 3830-3838] w rozpuszczalnikach, takich jak metanol, a następnie drogą usuwania grupy zabezpieczającej Z w typowych warunkach reakcji, takich jak hydrogenoliza, z użyciem katalizatora palladowego. α-Aminoestry 4 następnie przeprowadza się w enaminy 5 drogą reakcji z odpowiednimi ketonami, w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak toluen, ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, i w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. W przypadku użycia 2-benzoilocykloheksanonu jako składnika ketonowego, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak anizol, w obecności Pd na węglu drzewnym, w temperaturze około 180°C, tworzenie enaminy następuje w wyniku aromatyzowania (etap d). Estry enaminy rac-5 lub (S)-5 można ewentualnie zmydlać do kwasów rac-6 lub (S)-6 w typowych warunkach hydrolizy alkalicznej (etap e).

PL 208 074 B1

Homochiralne kwasy α-alkoksyfenylopropionowe, związki o wzorze 8 można wytworzyć zgodnie ze sposobem wskazanym na schemacie 4 lub zgodnie ze znanymi analogicznymi sposobami.

Dobrze znany chiralny środek pomocniczy 2 [(S)-4-benzylooksazolidyn-2-on] kondensuje się z chlorkiem alkoksyacetylu 1 w obecności mocnej zasady, takiej jak n-butylolit, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze około -78°C, z wytworzeniem bloku strukturalnego 3 (etap a). Ten drugi związek następnie poddaje się działaniu, w sposób opisany w literaturze [Tetrahedron Asymmetry (1999), 10, 1353-1367], triflanu dibutyloboru i trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina, w dichlorometanie, z wytworzeniem odpowiedniego enolanu boru, który następnie poddaje się reakcji w niskiej temperaturze, z benzaldehydami 4 (związki 5 na schemacie 1), w wyniku czego otrzymuje się związki 5 (etap b). W przypadku związków 5 jeden z czterech możliwych stereoizomerów silnie przeważa (o wskazanej stereochemii bez dokładnego badania). Hydroksyl w grupie benzylowej następnie usuwa się redukcyjnie jak opisano odnośnie przemiany związków 8 w związki 9 na schemacie 1, z wytworzeniem przedostatniego związku pośredniego 6 (etap c). Estry 7 lub kwasy 8 można ostatecznie otrzymać bez racemizacji w wyniku ostrożnej alkoholizy z użyciem alkoholanu sodu w odpowiednim alkoholu jako rozpuszczalniku lub w rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze około 0°C (etap d) lub w wyniku ostrożnej hydrolizy z użyciem rozcieńczonego NaOH w mieszaninie tetrahydrofuran/woda w temperaturze 0°C (etap e). Czystość optyczną związków 7 i 8 można określić metodą chiralnej HPLC lub metodą spektroskopii 1H-NMR w obecności chiralnego rozpuszczalnika, takiego jak 1-(9-antrylo)-2,2,2-trifluoroetanol, oraz we wszystkich przykładach stwierdzono wysoką czystość.

Fenole 1 i/lub aldehydy 6 (schemat 1), fenole 1 i/lub zabezpieczone fenole 2 i/lub zabezpieczone aldehydy 3 (schemat 2) i oksazole 2 (schemat 1) są znane lub można je zsyntetyzować znanymi sposobami. Na schematach 5-12 podano przykładowe możliwe syntezy tych kluczowych związków pośrednich.

Schemat 5

7 8

4-Hydroksybenzofurany 5 [Synthetic Communications (1986), 16(13), 1635-1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121-129] i 4-hydroksybenzotiofeny 8 [Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2001), 2001048876A2] są znane. Zatem cykloheksano-1,3-diony 1 podstawione różnymi podstawnikami R⁶w pozycji 5, można poddać reakcji z kwasem bromopirogronowym w metanolu w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek potasu, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia metanolu w warunkach powrotu skroplin, a następnie działa się kwasem chlorowodorowym, w temperaturze około 100°C, z wytworzeniem kwasów furanokarboksylowych 3 (etap a). W wyniku podziałania na te kwasy

PL 208 074 B1 furanokarboksylowe 3 w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dekahydronaftalen, w obecności akceptora wodoru, takiego jak dodecen, i pallad na węglu, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, otrzymuje się karboksybenzofurany 4 (etap b), które poddaje się dekarboksylowaniu, z wytworzeniem benzofuranów 5, np. z użyciem proszku miedzi w chinolinie w temperaturze 200°C - 240°C (etap c). W wyniku podziałania na 2-tiofenokarbaldehyd 6 odpowiednimi pochodnymi winylo-litowymi lub winylo-magnezowymi, w rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, korzystnie w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, a następnie w wyniku podziałania in situ bezwodnikiem kwasu octowego, otrzymuje się tiofeny 7 z różnym podstawieniem R⁶ (etap d). W wyniku podziałania na tiofeny 7 monotlenkiem węgla, korzystnie pod ciśnieniem 2-6 MPa, w obecności katalizatora palladowego, takiego jak octan palladu, fosfiny, takiej jak trifenylofosfina, w mieszaninach rozpuszczalników, które zwykle zawierają bezwodnik kwasu octowego, trietyloaminę, toluen lub tetrahydrofuran, korzystnie w temperaturze 100°C - 160°C, otrzymuje się po zmydlaniu ugrupowanie octanu, benzotiofeny 8 (etap e).

Schemat 6

8

2-Hydroksy-3-metoksybenzaldehyd 1, ewentualnie podstawiony atomem bromu w pozycji 5, można przeprowadzać w benzo[b]tiofen-7-ol 6 lub 5-bromobenzo[b]tiofen-7-ol 6. Tę sekwencję reakcji można prowadzić w sposób analogiczny do sposobu opisanego w J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1983(12), 2973-7. W przypadku przeprowadzania 2-hydroksy-3-metoksybenzaldehydu w benzo[b]tiofen-7-ol: działa się chlorkiem N,N-dimetylotiokarbamoilu w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w obecności wodnego roztworu zasady, takiej jak wodorotlenek potasu w wodzie albo w obecności zasady organicznej, takiej jak diizopropyloetyloamina, korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, z wytworzeniem tionokarbaminianów 2 (etap a); prowadzi się przegrupowanie termiczne związku 2 bez rozpuszczalnika lub korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter difenylowy, w temperaturze 200°C - 280°C, z wytworzeniem S-arylotiokarbaminianów 3 (etap b); prowadzi się zmydlanie w rozpuszczalniku, takim jak alkohol z użyciem zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, korzystnie w temperaturze od temperatury pokojowej do tempera28

PL 208 074 B1 tury wrzenia rozpuszczalników w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem następnie tiofenoli 4 (etap c); prowadzi się reakcję tiofenoli 4 z chlorooctanem sodu w wodzie lub w mieszaninie wody i alkoholu w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub potasu, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalników w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem następnie kwasów benzotiofenokarboksylowych 5 (etap d); prowadzi się dekarboksylowanie, np. w chinolinie, w obecności brązu miedziowego w temperaturze 200°C - 240°C, a następnie rozszczepianie ugrupowania eteru metylowego, np. działając wodnym roztworem kwasu bromowodorowego, w kwasie octowym w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, następnie z wytworzeniem ostatecznie benzo[b]tiofen-7-oli 6 (etap e). 7-Hydroksybenzofuran jest znany i dostępny w handlu [J. Med. Chem. (1987), 30(1), 62-7]. W sekwencji reakcji podobnej do tej opisanej powyżej

5-bromo-analog można wytworzyć z 2-hydroksy-3-metoksybenzaldehydu 1 drogą reakcji z chlorooctanem etylu, w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, w temperaturze 60 - 120°C, z wytworzeniem kwasu benzofuranokarboksylowego 7 (etap f). W wyniku dekarboksylowania prowadzonego opisanym powyżej sposobem i rozszczepienia wiązania eterowego, korzystnie z użyciem chlorowodorku pirydyny, w temperaturze około 200°C, otrzymuje się następnie 5-bromo-7-hydroksybenzofuran 8 (etap g).

Schemat 7

6 7

1-Hydroksynaftalen 1 i fenole 2 skondensowane w pozycjach 2 i 3 z 5-, 6- lub 7-członowym pierścieniem są dostępne w handlu lub znane [patrz J. Am. Chem. Soc. (1988), 110(19), 6471-6480; U.S. (2000) 6121397; międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT (1999) WO99/10339]. 3-Bromo-1-hydroksynaftalen 4, związek pośredni z grupą funkcyjną, która umożliwia modyfikacje syntez w późniejszym etapie, można wytworzyć z 3-nitro-1-metoksynaftalenu 3 [Monatsh. Chem. (1992), 123(6-7), 637-645] zgodnie z dobrze znanymi procedurami, tj. w wyniku redukcji grupy nitrowej, np. drogą uwodorniania w obecności katalizatora palladowego, a następnie diazowania, reakcji Sandmeyera i odszczepiania ugrupowania eteru metylowego, z wytworzeniem 3-bromo-1-hydroksynaftalenu 4 (etapy

PL 208 074 B1 a, b, c). Skondensowane kwasy 2,3-karboksylowe 5 są znane, ich 3-bromo-analogi 6 są znane lub można je wytworzyć zgodnie ze znanymi sposobami bromowania aromatycznych pierścieni [J. Org. Chem. (1978), 43(11), 2167-70; Ger. Offen. (1977), DE 2633905] (etap d). Takie kwasy 3-bromobenzoesowe można następnie przeprowadzać w odpowiednie fenole 7 znanymi sposobami, takimi jak, np. drogą wyczerpującej redukcji borowodorem, z wytworzeniem odpowiedniego alkoholu, drogą utleniania, np. z zastosowaniem warunków Swerna (chlorek oksalilu/dimetylosulfotlenek/trietyloamina w dichlorometanie, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej) do odpowiedniego aldehydu, a następnie drogą utleniania Baeyera-Villigera kwasem nadoctowym (40%) w kwasie octowym (etapy e, f, g).

Bromometoksy-związek 1 charakteryzujący się skondensowanym pierścieniem heksahydropiranu jest znany [Can. J. Chem. (1982), 60(16), 2093-8]. Odszczepianie ugrupowania eteru metoksylowego z użyciem chlorowodorku pirydyny w temperaturze około 200°C prowadzi do 3-bromofenolu 2 (etap a). Izomeryczny blok strukturalny można wytworzyć w następujący sposób: kwas karboksylowy 3 [U.S. (1999), US 5856529 A] można bromować, z wytworzeniem 3-bromo-pochodnej 4 (etap b), którą można przeprowadzić w fenol 5 zgodnie z sekwencją reakcji analogiczną do tej opisanej odnośnie przeprowadzenia związków 6 w związki 7 na schemacie 7 (etap c, d, e).

3-Bromofenole 1, ewentualnie z grupami zabezpieczającymi (Prot), można przeprowadzić w analogiczne fenole 2 z różnymi podstawnikami R⁶ najpierw przeprowadzając bromo-związek w odpowiednią pochodną arylo-litową (np. z uż yciem odczynnika alkilolitowego w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, korzystnie w temperaturze około -78°C), a następnie poddając otrzymany związek działaniu różnych związków elektrofilowych z zastosowaniem dobrze znanych sposobów (etap a). W przypadku syntezy fenoli (R⁶=OH) związki arylolitowe poddaje się reakcji z trime30

PL 208 074 B1 tyloboranem w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin tetrahydrofuranu, a następnie prowadzi się utlenianie z użyciem, np. N-tlenku N-metylomorfoliny, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin tetrahydrofuranu [w celu porównania Synlett 1995(09), 931-932]. Te fenole 2 z R⁶ = OH można następnie przeprowadzać w odpowiednie związki eterowe dobrze znanymi sposobami.

Fenole 1, ewentualnie z grupą zabezpieczającą (Prot), można dodatkowo funkcjonizować w fenole 2 z dodatkowymi podstawnikami R² z zastosowaniem znanych sposobów elektrofilowego podstawienia aromatycznego. W wielu przypadkach otrzymuje się mieszaninę orto/para- podstawionychoraz orto/para-dipodstawionych produktów w stosunkach w zależności od precyzyjnych warunków reakcji. W takich przypadkach warunki reakcji można zoptymalizować w celu osiągnięcia wyższej możliwej wydajności mono-orto-podstawionego produktu; ewentualnie mieszaniny produktów można również rozdzielić na czyste izomery znanymi sposobami, takimi jak chromatografia z żelem krzemionkowym (etap a). 4-Formylo-związki 3 można otrzymać z fenoli 1, ewentualnie z grupą zabezpieczającą, drogą znanych reakcji formylowania, takich jak formylowanie Vilsmeiera albo formylowanie z użyciem eteru dichlorometylowo-metylowego, w obecności tetrachlorku tytanu, korzystnie w dichlorometanie w temperaturze od -78°c do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin rozpuszczalnika (etap b). 4-Formylo-związki 3 można następnie użyć jako związki wyjściowe dla znanych sposobów elektrofilowego podstawienia aromatycznego, z wytworzeniem związków 4 z dodatkowym podstawnikiem R² (etap c).

PL 208 074 B1

Aldehydy 1 są dostępne w handlu albo są znanymi związkami. Aldehydy kondensuje się z diketomonooksymami 2 zgodnie ze sposobem znanym z literatury (O. Diels; K. Riley; Chem Ber (1915), 48, 897) w obecności mocnego kwasu, zwykle HCl, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak AcOH, z wytworzeniem N-tlenków oksazolu 3 (etap a)). W wyniku dalszego podzia ł ania CDCI3 w dichlorometanie w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin otrzymuje się odpowiednie pierwszorzędowe chlorki 4 (Y. Goto; M. Yamazaki; M. Hamana; Chem. Pharm. Bull. (1971), 19, 2050, etap b). Te związki pośrednie stosuje się jako takie, przeprowadza się zgodnie z dobrze znanymi sposobami w odpowiednie alkohole lub zaaktywowane alkohole, takie jak mesylany lub tosylany, albo w bromki lub jodki, albo ostatecznie dalej poddaje się reakcji SN2 z użyciem NaCN, z wytworzeniem, poprzez etap nitryli 5 (etap c), wyczerpującą hydrolizę (etap d) i redukcję (etap e), np. z uż yciem borowodoru, w tetrahydrofuranie, z wytworzeniem bloków strukturalnych 7.

4-Chlorometylo-2-arylo- lub 2-heteroarylooksazole 4 z R⁷ = H, korzystnie wytwarza się z odpowiednich arylo- lub heteroarylo-karboksyamidów i 1,3-dichloroacetonu, jak opisano np. w Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044.

PL 208 074 B1

Estry N-acyloglicyny 1 są dostępne w handlu, są znanymi związkami lub można je wytworzyć zgodnie z typowymi operacjami N-acylowania. Mono-allilowane estry 2 można z łatwością otrzymać drogą podwójnego odprotonowania związków 1 z użyciem mocnej, nie-nukleofilowej zasady, takiej jak LiHMDS w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF, zwykle w temperaturze -78°C, a następnie drogą podziałania bromkiem allilu, z wytworzeniem selektywnie C-alkilowanych produktów 2 (etap a). W wyniku przeprowadzenia typowej hydrolizy otrzymuje się związki pośrednie, kwasy 3 (etap b), które następnie przeprowadza się, zgodnie z dobrze znanymi sposobami opisanymi w literaturze (J. Med. Chem. (1996), 39, 3897), w związki 4 (etap c). W wyniku zamknięcia pierścienia z wytworzeniem pierścienia oksazolu z użyciem kwasu trifluorooctowego i bezwodnika kwasu trifluorooctowego jako odczynników otrzymuje się kluczowe związki pośrednie 5 (etap d), które ostatecznie, poddaje się hydroborowaniu, z wytworzeniem docelowych alkoholi 6, np. z użyciem 9-BBN w THF i z zastosowaniem obróbki utleniającej z użyciem H2O2 i NaOH (etap e).

Poniżej podane testy przeprowadzono w celu określenia aktywności związków o wzorze I.

Dalsze informacje odnośnie sposobu przeprowadzania tych testów można znaleźć w J. S. Nichols i inni „Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain, (1998) Anal. Blochem. 257: 112-119.

Klony o pełnej długości cDNA ludzkiego PPARa i mysiego PPARy otrzymano drogą RT-PCR odpowiednio z ludzkiego tłuszczowego i mysiego wątrobowego cRNA, klonowanego w wektory plazmidowe i weryfikowanego drogą sekwencjonowania DNA. Bakteryjne i ssacze wektory ekspresji konstruowano, tak by produkowały glutationo-s-transferazę (GST) i białka domeny wiążącej DNA Gal4

PL 208 074 B1 sprzężone z domenami wiążącymi ligand (LBD) PPARy (aa 174-476) i PPARa (aa 167 - 469). W tym celu fragmenty sklonowanych sekwencji kodujących LBD amplifikowano z klonów o pełnej długości drogą PCR, a następnie subklonowano w wektorach plazmidowych pGEX4T-2 (Pharmacia) i pFACMV (Stratagene). Ostateczne klony zweryfikowano drogą analizy sekwencji DNA.

Indukcję, ekspresję i oczyszczanie białek fuzyjnych GST-LBD przeprowadzono w szczepach komórek E. coli BL21 (pLysS) z zastosowaniem typowych sposobów (literatua: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, wydana przez Ausubel i inni).

Próba wiązania radioliganda

Wiązanie z receptorami PPARa zbadano w TKE10 (10 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml BSA bez kwasów tłuszczowych i 10 mM DTT). W każdej z 96 studzienek inkubowano 2,4 μq równoważnika białka fuzyjnego GST-PPARa-LBD i radioligand, np. 40000 dpm kwas 2(S)-(2-benzoilofenyloamino)-3-{4-[1,1-ditryto-2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy, w objętości 100 μl w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Związany ligand oddzielono od niezwiązanego ligandu drogą rozdzielania w fazie stałej z użyciem płytek MultiScreen (Millipore) napełnionych 80 μl SG25 zgodnie z zaleceniami producenta.

Wiązanie z receptorem PPARy badano w TKE50 (50 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml BSA bez kwasów tłuszczowych i 10 mM DTT). W każdej z 96 studzienek reakcyjnych 140 ng równoważnika białka fuzyjnego GST-PPARy-LBD związano z 10 μg perełek SPA (PharmaciaAmersham) w końcowej objetości 50 μl w trakcie wytrząsania. Otrzymaną zawiesinę inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i odwirowywano przez 2 minuty przy 1300 g. Supernatant zawierający niezwiązane białko usunięto i półsuchą peletkę zawierającą perełki pokryte receptorem rozdzielono w 50 μl TKE. W przypadku wiązania radioligandu, np. użyto 10000 dpm kwasu 2(S)-(2-benzoilofenyloamino)-3-{4-[1,1-ditryto-2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowego w 50 μ!, mieszaninę reakcyjną inkubowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i przeprowadzono zliczanie techniką scyntylacji zbliżeniowej. Wszystkie próby wiązania przeprowadzono w 96-studzienkowych płytkach i ilość związanego ligandu zmierzono na Packard Top-Count z użyciem OptiPlates (Packard). Niespecyficzne wiązanie określono w obecności 10^-4 M nieznaczonego związku. Krzywe dawka-odpowiedź wyznaczono dla trzech powtórzeń w zakresie stężenia od 10^-10 M do 10^-4 M.

Próby z transkrypcyjnym genem reporterowym lucyferazy

Komórki nerek młodego chomika (BHK21 ATCC CCL10) wzrastały w pożywce DMEM zawierającej 10% FBS w temperaturze 37°C w atmosferze 95% O2:5% CO2. Komórki posiano na

6-studzienkowych płytkach, z uzyskaniem gęstości 10⁵ komórek/studzienkę, a następnie hodowlę transfekowano plazmidem ekspresyjnym pFA-PPARy-LBD lub pFA-PPARa-LBD i plazmidem reporterowym pFR-luc (Stratagene) oraz plazmidem ekspresyjnym kodującym wydzielniczą postać fosfatazy alkalicznej (SEAP) jako kontrolę normalizacyjną. Transfekcję prowadzono z użyciem odczynnika Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) zgodnie z sugerowanym protokołem. W sześć godzin po transfekcji komórki zebrano w wyniku trypsynizacji i posiano na 96-studzienkowych płytkach, z uzyskaniem gęstości 10⁴ komórek/studzienkę. Po 24 godzinach, w czasie w których komórki zlały się, pożywkę usunięto i zastąpiono 100 μl pożywką wolną od czerwieni fenolowej zawierającą badane substancje lub ligandy jako kontrolę (stęż. końcowe 0,1% DMSO). Po inkubacji komórek w ciągu 24 godzin z substancjami zebrano 50 μl supernatantu i prowadzono analizę na aktywność SEAP (Roche Molecular Biochemicals). Pozostały supernatant odrzucono, dodano 50 μl PBS na studzienkę, a następnie jedną objętość odczynnika Luciferase Constant-Light (Roche Molecular Biochemicals) w celu lizy komórek i zainicjowania reakcji lucyferaz. Luminescencje dla SEAP i lucyferazy zmierzono z użyciem Packard TopCount. Aktywność lucyferazy normalizowano do kontroli SEAP i transkrypcyjną aktywację w obecności badanej substancji wyrażono jako krotność aktywacji komórek inkubowanych pod nieobecność substancji. Wartości EC50 obliczono z zastosowaniem programu XLfit (ID Business Solutions Ltd. UK).

Związki według wynalazku wykazywały wartości IC₅₀ 0,1 nM - 50 μM, korzystnie 1 nM - 10 μM, zwłaszcza 1 - 3500 nM, korzystniej 1 - 500 nM dla PPARa i PPARy. Związki ponadto wykazywały wartości EC₅₀ 0,1 nM - 50 μM, korzystnie 1 nM - 10 μM, korzystnie 1 - 3500 nM, zwłaszcza 1 - 500 nM, dla PPARa i PPARy.

PL 208 074 B1

	PPAR α ^IC50	PPARy ^IC50	PPAR α EC50	PPARy EC50
Przykład 1	117 nmoli/l	46 nmoli/l	27 nmoli/l	94 nmole/l
Przykład 2	21,7 nmola/l	6,6 nmola/l	13 nmoli/l	21 nmoli/l
Przykład 7	114 nmoli/l	113 nmoli/l	17 nmoli/l	68 nmoli/l
Przykład 11	38,2 nmola/l	18,8 nmola/l	50 nmoli/l	21 nmoli/l
Przykład 48	brak danych	3170 nmoli/l	8 nmoli/l	464 nmole/l
Przykład 83	109 nmoli/l	25 nmoli/l	746 nmoli/l	188 nmoli/l
Przykład 106	259 nmoli/l	112 nmoli/l	138 nmoli/l	501 nmoli/l
Rosiglitazon	nieaktywny	465 nmoli/l	nieaktywny	25 nmoli/l

Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry można stosować jako leki, np. postaci preparatów farmaceutycznych do podawania dojelitowego, pozajelitowego lub do podawania miejscowego. Związki te można podawać, np. doustnie, np. w postaci tabletek, powlekanych tabletek, drażetek, twardych lub miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin, doodbytniczo, np. w postaci czopków, pozajelitowo, np. w postaci roztworów do iniekcji lub roztworów do infuzji, lub miejscowo, np. w postaci maści, kremów lub olejów.

Preparaty farmaceutyczne można wytwarzać w sposób znany fachowcom, przez nadawanie opisanym związkom o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalnym postaciom, galenowej postaci odpowiedniej do podawania razem z odpowiednimi, nietoksycznymi, obojętnymi, terapeutycznie zgodnymi stałymi lub ciekłymi materiałami nośnikowymi, oraz w razie potrzeby z typowymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi.

Odpowiednie materiały nośnikowe stanowią nie tylko nieorganiczne materiały nośnikowe, lecz także organiczne materiały nośnikowe. Zatem przykładowo laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole można stosować jako materiały nośnikowe dla tabletek, powlekanych tabletek, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych. Odpowiednimi materiałami nośnikowymi dla miękkich kapsułek żelatynowych są, np. oleje roślinne, woski, tłuszcze i półstałe i ciekłe poliole (w zależności od charakteru substancji czynnej nie są wymagane żadne nośniki w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych). Odpowiednimi materiałami nośnikowymi do wytwarzania roztworów i syropów są, np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany itp. Odpowiednimi materiałami nośnikowymi do wytwarzania roztworów do iniekcji są, np. woda, alkohole, poliole, glicerol i oleje roślinne. Odpowiednimi materiałami nośnikowymi do wytwarzania czopków są, np. naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze i półciekłe lub ciekłe poliole. Odpowiednimi materiałami nośnikowymi do wytwarzania preparatów do podawania miejscowego są, np. glicerydy, półsyntetyczne i syntetyczne glicerydy, uwodornione oleje, ciekłe woski, ciekłe parafiny, ciekłe alkohole tłuszczowe, sterole, glikole polietylenowe i pochodne celulozy.

Jako farmaceutyczne substancje pomocnicze służą na ogół stabilizatory, środki konserwujące, środki zwilżające i środki emulgujące, środki polepszające konsystencję, środki polepszające właściwości smakowo-zapachowe, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, substancje buforujące, solubilizatory, środki barwiące i środki maskujące oraz antyoksydanty.

Dawki związków o wzorze I mogą różnić się w szerokim zakresie w zależności od leczonej choroby, wieku i poszczególnego stanu pacjenta oraz sposobu podawania, oraz dawka ta będzie oczywiście dopasowana do indywidualnych wymagań w każdym poszczególnym przypadku. W przypadku dorosłych pacjentów dzienna dawka wynosi około 1 mg - 1000 mg, zwłaszcza około 1 mg - 100 mg. W zależności od dawki dogodnie jest podawać dzienną dawkę w kilku jednostkach dawkowanych.

Preparaty farmaceutyczne dogodnie zawierają około 0,5 - 500 mg, korzystnie 0,5 - 100 mg związku o wzorze I.

Wynalazek dokładniej ilustrują poniższe przykłady. Przykładów tych jednak nie należy uważać za ograniczające w jakikolwiek sposób zakres ochrony.

PL 208 074 B1

P r z y k ł a d y

Skróty:

nBu2BOTf = triflan dibutyloboru, br. = szeroki, DBAD = azodikarboksylan di-tert-butylu, DBU = 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, DEAD = azodikarboksylan dietylu, DIAD = azodikarboksylan diizopropylu, DMPU = 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynon, równ. = równoważniki, HPLC = wysokosprawna chromatografia cieczowa, IDA = diizopropyloamidek litu, POCI3 = tlenochlorek fosforu, kwint. = kwintet, sept. = septet, sekst. = sekstet, THF = tetrahydrofuran.

P r z y k ł a d 1

a) Ester etylowy kwasu 2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowego

LDA wytworzono przez dodanie za pomocą strzykawki 1,0 ml nBuLi (1,5 M roztwór w heksanie) do roztworu 0,162 g (1,6 mmola) diizopropyloaminy w 3 ml abs. THF w temperaturze -5°C. Po ochłodzeniu do temperatury -78°C dodano 0,177 g estru etylowego kwasu metoksyoctowego (1,50 mmola) rozpuszczonego w 1 ml abs. THF i mieszaninę utrzymywano przez 15 minut w tej temperaturze w celu zajścia do końca odprotonowania. Dodano następnie 0,343 g 4-[2-(7-bromometylobenzo[b]tiofen-4-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu (0,80 mmola), rozpuszczonego w 5 ml abs. THF, po czym 3 ml DMPU. Po mieszaniu przez 15 minut w temperaturze suchego lodu i 30 minut w temperaturze 0°C mieszaninę reakcyjną wylano na pokruszony lód, wyekstrahowano dwukrotnie AcOEt, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. W wyniku chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt = 75/25) otrzymano, po krystalizacji z heksanu w temperaturze 0°C, 0,206 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej, t.t.: 59-61°C.

MS: 465,1 (M)⁺, 348,0, 186,0.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 1,21 (t, J=7, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,09 (t, J=6,5, 2H), 3,15-3,3 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,17 (q, J=7, 2H), 4,40 (t, J=6,5, 1H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,12 (d, J=8,5, 1H), 7,32 (d, J=5,5, 1H), 7,42-7,50 (m, 4H), 8,01 (br d, J=8, 2H).

b) Kwas 2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy

Ester etylowy kwasu 2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowego (0,184 g, 0,40 mmola) rozpuszczono w 1 ml mieszaniny THF/MeOH = 1/1 i na roztwór podziałano 0,670 ml 3N roztworu NaOH. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie reakcję przerwano przez wlanie mieszaniny reakcyjnej do mieszaniny pokruszonego lodu/HCl. W wyniku dwukrotnej ekstrakcji AcOEt, przemycia wodą, wysuszenia nad siarczanem sodu i odparowania rozpuszczalników otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą krystalizacji z mieszaniny AcOEc/heksan i otrzymano 0,158 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej, t.t.: 121-122°C.

ISP MS: (MNa)⁺ 460,3, (MH)⁺ 438,3.

IR (cm^-1): 3078, 2922, 2853, 1737, 1653, 1554, 1462, 1378, 1341, 1272, 1185, 1125, 1064, 1025, 719, 688.

NMR: (DMSO-d6, 1H, δ, TMS) 2,40 (s, 3H), 3,02 (t, J=6,5, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,13 (dxd, J=5, J=14,5, 1H), 3,20 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,34 (t, J=6,5, 2H), 6,89 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H),

7,39 (d, J=5,5, 1H), 7,42-7,52 (m, 3H), 7,63 (d, J=5,5, 1H), 7,92 (br d, J=8, 2H), 12,8 (brs, 1H).

P r z y k ł a d 2

Kwas 2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 1, lecz z użyciem w etapie a) estru etylowego kwasu etoksyoctowego zamiast metoksy-pochodnej, w postaci białych kryształów o t.t.: 147-148°C.

ISP MS: (M+Na)⁺ 474,2, (M+H)⁺ 452,4.

NMR: (DMSO-d6, 1H, δ, TMS) 0,99 (t, J=7, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,02 (t, J=6,5, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,12 (dxd, J=5, J=14,5, 1H), 3,22-3,32 (m, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,35 (t, J=6,5, 2H), 6,90 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,39 (d, J=5, 1H), 7,45-7,53 (m, 3H), 7,63 (d, J=5,5, 1H), 7,91 (br d, J=8, 2H), 12,7 (br s, 1H).

P r z y k ł a d 3

Kwas 3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-propoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 1, lecz z użyciem w etapie a) estru etylowego kwasu propoksyoctowego zamiast metoksy-pochodnej, w postaci białawej substancji stałej o t.t.: 106-109°C.

PL 208 074 B1

ISP MS: (M+K)⁺ 504,2, (M+Na)⁺ 488,2, (M+H)⁺ 466,3.

P r z y k ł a d 4

Kwas 2-butoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 1, lecz z użyciem w etapie a) estru etylowego kwasu butoksyoctowego zamiast metoksy-pochodnej, w postaci białawej substancji stałej o t.t.: 123°C (rozkł.).

MS: (M-H)^- 478,3.

P r z y k ł a d 5

Kwas 2-izobutoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 1, lecz z użyciem w etapie a) estru etylowego kwasu izobutoksyoctowego zamiast metoksy-pochodnej, w postaci białej substancji stałej o t.t.: 102°C (rozkł.).

MS: (M-H)^- 478,3.

IR (cm^-1): 2924, 2853, 1737, 1653, 1555, 1461, 1384, 1342, 1271, 1174, 1121, 1066, 1030, 718, 689.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 0,78, 0,79 (2xd, J=7, 2x3H), 1,75 (septett, J=7, 1H), 2,40 (s, 3H), 3,06 (t, J=6,5, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,19 (dxd, J=8, J=14,5, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,36 (dxd, J=4,5, J=14,5, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,37 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,32 (d, J=5,5, 1H), 7,38-7,48 (m, 3H), 7,48 (d, J=5,5, 1H), 7,98 (br d, J=8, 2H), 9,5 (bardzo br s, 1H).

P r z y k ł a d 6

Kwas 2-heksyloksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 1, lecz z użyciem w etapie a) estru etylowego kwasu heksyloksyoctowego zamiast metoksy-pochodnej, w postaci jasnożółtej substancji stałej o t.t.: 79-82°C.

ISP MS: (M+K)⁺ 546,1, (M+Na)⁺ 530,2, (M+H)⁺ 508,4.

P r z y k ł a d 7

a) 4-[2-(4-Bromometylonaftalen-1-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazol

5-Metylo-4-[2-(naftalen-1-yloksy)etylo]-2-fenylooksazol (0,494 g, 1,50 mmola) rozpuszczono w atmosferze argonu w 6 ml CH2CI2 roztwór ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano 0,455 ml 62% wodnego roztworu HBr, a następnie 58 mg trioksanu (0,644 mmola, 1,29 równ.). Po 2 godzinach dodano dodatkową ilość 0,455 ml 62% wodnego roztworu HBr i mieszanie kontynuowano przez 5 godzin w warunkach o ściśle kontrolowanej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, warstwę wodną wyekstrahowano jeszcze raz CH2CI2, połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha, w wyniku czego otrzymano 0,70 g surowego zwią zku tytuł owego. Zwią zek ten uż yto jako taki w nastę pnym etapie. Produkt ten jest zupe ł nie nietrwa ł y i nie moż na go oczyścić metodą chromatografii kolumnowej na SiO2, związek ten ulega również łatwemu rozkładowi na płytkach TLC.

b) Ester etylowy kwasu 2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowego

LDA wytworzono przez dodanie za pomocą strzykawki 1,0 ml nBuLi (1,5 M, heksan) do roztworu 0,162 g (1,6 mmola) diizopropyloaminy w 3 ml abs. THF w temperaturze -5°C. Po ochłodzeniu do temperatury -78°C dodano 0,177 g estru etylowego kwasu metoksyoctowego (1,50 mmola), rozpuszczonego w 1 ml abs. THF, i mieszaninę utrzymywano przez 15 minut w tej temperaturze w celu zajścia odprotonowania. Dodano następnie 0,38 g surowego 4-[2-(4-bromometylonaftalen-1-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu (<0,90 mmola, wytworzonego jak opisano powyżej na skalę 1 mmol), rozpuszczonego w 6 ml abs. THF, po czym 3 ml DMPU. Po mieszaniu przez 15 minut w temperaturze suchego lodu i 30 minut w temperaturze 0°C mieszaninę reakcyjną wylano na pokruszony lód, wyekstrahowano dwukrotnie AcOEt, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. Produkt poddano dwukrotnej chromatografii rzutowej (SiO2, heksan/AcOEt = 74/26, następnie 76/24) i otrzymano 0,145 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

MS: 459,2 (M)⁺, 386,1, 342,1.

c) Kwas 2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowy

Ester etylowy kwasu 2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowego (0,137 g, 0,298 mmola) rozpuszczono w 2 ml mieszaniny THF/EtOH = 1/1 i na roztwór podziałano 0,745 ml 2N roztworu NaOH. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia, a nastę pnie reakcję przerwano przez wlanie mieszaniny reakcyjnej do miePL 208 074 B1 szaniny pokruszonego lodu/HCl. W wyniku dwukrotnej ekstrakcji AcOEt, przemycia wodą, wysuszenia nad siarczanem sodu i odparowania rozpuszczalników otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą dwukrotnej krystalizacji z mieszaniny AcOEt/heksan, i otrzymano 0,076 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej, t.t.: 128-130°C.

MS: (M-H)^- 430,5.

IR (cm^-1): 2924, 2854, 1733, 1650, 1585, 1553, 1460, 1381, 1343, 1270, 1249, 1165, 1112,

1094, 1026, 766, 714, 692.

NMR: (DMSO-d6, 1H, δ, TMS) 2,42 (s, 3H), 3,08 (t, J=6, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,19 (dxd, 1H), 3,36 (dxd, J=5, J=14,5, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,38 (t, J=6,5, 2H), 6,94 (d, J=8, 1H), 7,26 (d, J=8, 1H), 7,45-7,55 (m, 4H), 7,57 (t, J=7, 1H), 7,92 (br d, J=8, 2H), 8,01 (d, J=8,5, 1H), 8,18 (d, J=8, 1H), 12,8 (br s, 1H).

P r z y k ł a d 8

Kwas 2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 7, lecz z użyciem w etapie b) estru etylowego kwasu etoksyoctowego zamiast metoksy-pochodnej, w postaci białawych kryształów o t.t.: 105-108°C.

MS: (M)⁺ 445,3.

P r z y k ł a d 9

Kwas 3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-propoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 7, lecz z użyciem w etapie b) estru etylowego kwasu propoksyoctowego zamiast metoksy-pochodnej, w postaci białych kryształów o t.t.: 103-105°C.

MS: 459,2 (M)⁺, 415,2, 372,2, 342,1.

P r z y k ł a d 10

Kwas 2-butoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo]propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 7, lecz z użyciem w etapie b) estru etylowego kwasu butoksyoctowego zamiast metoksy-pochodnej, w postaci białych kryształów o t.t.: 88-90°C (rozkł.).

MS: (M-H)^- 472,2.

P r z y k ł a d 11

a) (S)-4-Benzylo-3-((2S,3R)-3-hydroksy-2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo]etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionylo)oksazolidyn-2-on (S)-4-Benzylo-3-metoksyacetylooksazolidyn-2-on (0,249 g, 1,00 mmol) rozpuszczono w atmosferze argonu w 2,5 ml abs. CH2CH2 i na roztwór podziałano 0,167 ml trietyloaminy (1,2 równ.). Po ochłodzeniu do temperatury -78°C powoli dodano nBu2BOTf (1,1 ml 1M roztworu w CH2CI2) i reakcję wytwarzania borynianu enolu prowadzono przez 50 minut w temperaturze -78°C i przez 50 minut w temperaturze 0°C. Po ponownym ochłodzeniu wkroplono z użyciem wkraplacza roztwór 0,363 g 4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofeno-7-karboaldehydu (1,0 mmol) w 3,5 ml abs. CH2CI2 i mieszaninę utrzymywano przez 30 minut w temperaturze -78°C i przez 60 minut w temperaturze 0°C. W wyniku wylania na pokruszony lód, dwukrotnej ekstrakcji AcOEt, przemycia solanką i wodą, wysuszenia nad siarczanem magnezu, i odparowania rozpuszczalników, a następnie chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, heksan/AcOEt = 7/3) otrzymano ostatecznie 0,259 g związku tytułowego w postaci jasnożółtej piany. Według NMR zdecydowanie przeważał jeden z czterech izomerów. Konfigurację wstępnie określono jako 2S, 3R według Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353.

b) (S)-4-Benzylo-3-((2S)-2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionylo)oksazolidyn-2-on

Wytworzony powyżej (S)-4-benzylo-3-((2S,3R)-3-hydroksy-2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionylo)oksazolidyn-2-on (0,255 g, 0,42 mmola) rozpuszczono w 2,2 ml kwasu trifluorooctowego w temperaturze 0°C i na roztwór podziałano 0,663 ml trietylosilanu (10 równ.), a następnie mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia, w trakcie których TLC wykazała przereagowanie związku wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną wylano na pokruszony lód/AcOEt/NaHCO3, warstwę organiczną przemyto wodą i solanką (pH wodnej fazy około 8), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Po chromatografii rzutowej (SiO2, mieszanina heksan/AcOEt = 7/3) otrzymano 0,196 g związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany.

PL 208 074 B1

MS: 596,4 (M)⁺, 564,3, 348,2.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 2,39 (s, 3H), 2,78 (dxd, J=9,5, J=13,5, 1H), 3,05 (t, J=6,5, 2H), 3,25-3,31 (m, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,91 (t, J=8, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,37 (t, J=6,5, 2H), 4,42 (m, 1H), 5,42 (t, J=6,5, 1H), 6,75 (d, J=8, 1H), 7,17-7,4 (m, 7H), 7,40-7,46 (m, 4H), 7,98 (br d, J=8, 2H).

c) Kwas (S)-2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy

Wytworzony powyżej (S)-4-benzylo-3-((2S)-2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionylo)oksazolidyn-2-on (0,195 g, 0,32 mmola) rozpuszczono w 2,25 ml THF i na roztwór podziałano 0,81 ml 1N roztworu NaOH (2,5 równ.). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 0°C i postęp hydrolizy śledzono metodą TLC. Po 1 godzinie reakcję przerwano przez wlanie do mieszaniny pokruszonego lodu i HCl. W wyniku dwukrotnej ekstrakcji AcOEt, przemycia wodą i solanką, wysuszenia nad siarczanem magnezu i odparowania rozpuszczalników otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą dwukrotnej krystalizacji z mieszaniny AcoEt/heksan, usuwając chiralny środek pomocniczy. Otrzymano 0,102 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej, t.t.: 118-120°C. Nadmiar enancjomeryczny stwierdzony według 1H-NMR wyniósł >95% w obecności dużego nadmiaru optycznie czystego trifluorometyloantryloetanolu. Według chiralnej HPLC (Chiralpak-AD) nadmiar ten wyniósł 99,3%.

MS: 436,3 (M-H)^-, 404,3.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 2,40 (s, 3H), 3,06 (t, J=6,5, 2H), 3,20 (dxd, J=7,5, J=14,5, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,36 (dxd, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,36 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,32 (d, J=5,5, 1H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,48 (d, J=5,5, 1H), 7,97 (br d, J=8, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 12

Kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 11, lecz z użyciem w etapie a) (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu zamiast metoksy-pochodnej, w postaci białych kryształów o t.t. 133-134°C (rozkł.). Według chiralnej HPLC odpowiedniego estru metylowego (Chiracel-ODH) nadmiar enancjomeryczny wyniósł >99%. Związek ten był zanieczyszczony pod względem chemicznym niewielką ilością chiralnego środka pomocniczego.

MS: (M-H)^- 450,3.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 1,09 (t, J=7, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,07 (t, J=6,5, 2H), 3,18 (dxd, J=4,5, J=14,5, 1H), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,37 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=7,5, 1H), 7,32 (d, J=5,5, 1H), 7,41-7,48 (m, 3H), 7,48 (d, J=5,5, 1H), 7,98 (br d, J=8, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 13

Kwas (S)-2-Metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 11, lecz z użyciem w etapie a) 4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftaleno-1-karbaldehydu zamiast 4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofeno-7-karbaldehydu, w postaci białych kryształów o t.t. 132-133°C. Nadmiar enancjomeryczny stwierdzony według 1H-NMR w obecności dużego nadmiaru optycznie czystego trifluorometyloantryloetanolu wyniósł >95%. Według chiralnej HPLC (ChiralpakAD) nadmiar wyniósł 99,4%. Związek ten był zanieczyszczony pod względem chemicznym niewielką ilością chiralnego środka pomocniczego.

MS: (M-H)^- 430,4.

IR (cm^-1): 2926, 2854, 1773, 1650, 1585, 1552, 1461, 1381, 1343, 1270, 1249, 1164, 1110, 1095, 1026, 766, 714, 693.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 2,42 (s, 3H), 3,12 (t, J=6, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,26 (dxd, 1H), 3,62 (dxd, J=4, J=14,5, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,41 (t, J=6,5, 2H), 6,78 (d, J=7,5, 1H), 7,28 (d, J=8, 1H), 7,40-7,50 (m, 4H), 7,55 (t, J=7, 1H), 7,92 (br d, J=7, 2H), 8,00 (d, J=8,5, 1H), 8,30 (d, J=8, 1H).

P r z y k ł a d 14

Kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 13, lecz z użyciem w etapie a) (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu zamiast metoksy-pochodnej, w postaci białych kryształów o t.t. 133-134°C (rozkł.). Według chiralnej HPLC (Chiralpak-AD) nadmiar enancjomeryczny wyniósł >99%. Związek ten był zanieczyszczony pod względem chemicznym niewielką ilością chiralnego środka pomocniczego.

PL 208 074 B1

MS: 445,4 (M)⁺, 401,3, 372,2, 342,3.

P r z y k ł a d 15

a) Ester etylowy kwasu 2-(benzhydrylidenoamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowego

LDA wytworzono przez dodanie za pomocą strzykawki 2,0 ml nBuLi (1,5 M roztwór, heksan) do roztworu 0,324 g (3,2 mmola) diizopropyloaminy w 6 ml abs. THF w temperaturze -10°C. Po ochłodzeniu do temperatury -78°C wkroplono 0,802 g estru etylowego N-(difenylometyleno)glicyny (3,0 mmole) rozpuszczonego w 2 ml abs. THF i mieszaninę utrzymywano przez 15 minut w tej temperaturze w celu zapewnienia zajścia odprotonowania. Następnie dodano 0,81 g surowego 4-[2-(4-bromometylonaftalen-1-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu (<0,20 mmola, wytworzonego jak opisano powyżej w [przykład 7a] w skali 2,06 mmola), rozpuszczonego w 12 ml abs. THF, po czym 5 ml DMPU. Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze suchego lodu i przez 90 minut w temperaturze 0°C, homogeniczną mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny pokruszonego lodu i NH4CI, wyekstrahowano dwukrotnie AcOEt, przemyto NH4CI do pH 7, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. W wyniku chromatografii rzutowej (SiO2, mieszanina heksan/AcOEt = 8/2) otrzymano 0,829 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego, lepkiego oleju.

MS: (M)⁺ 608,3.

b) Ester etylowy 2-amino-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowego

Wytworzony powyżej ester etylowy kwasu 2-(benzhydrylidenoamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowego rozpuszczono w 20 ml THF i na roztwór podziałano w temperaturze 0°C 5 ml 2N roztworu HCl. Odszczepianie grupy zabezpieczającej śledzono metodą TLC. Po 5 godzinach reakcję przerwano przez wlanie do mieszaniny pokruszonego lodu i NaHCO3 i wyekstrahowano dwukrotnie AcOEt, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. W wyniku chromatografii rzutowej (SiO2, AcOEt) otrzymano 0,505 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

ISP MS: (M+Na)⁺ 467,3, (M+H)⁺ 445,4.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 1,22 (t, J=7, 3H), 1,49 (br s, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,05 (dxd, J=8,5, J=14, 1H), 3,13 (t, J=6,5, 2H), 3,58 (dxd, J=5, J=14, 1H), 3,83 (dxd, J=5, J=8,5, 1H), 4,14 (q, J=7, 2H), 4,42 (t, J=6,5, 2H), 6,79 (d, J=7,5, 1H), 7,23 (d, J=7,5, 1H), 7,40-7,50 (m, 4H), 7,54 (br t, J=7, 1H), 7,96-8,02 (m, 3H), 8,30 (d, J=8,5, 1H).

c) Ester etylowy kwasu 2-(2-benzoilofenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowego

Ester etylowy kwasu 2-amino-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowego (0,345 g) rozpuszczono w 6 ml anizolu i na roztwór następnie podziałano 0,181 g (1,15 równ.) 2-benzoilocykloheksanonu i 60 mg Pd/C (10%) i całość ogrzewano w atmosferze argonu do temperatury 180-185°C. Po 80 minutach dodano dalsze 60 mg świeżego katalizatora i całość ogrzewano przez dalsze 3,5 godziny. W wyniku ochłodzenia do temperatury pokojowej, wylania na pokruszony lód, dwukrotnej ekstrakcji AcOEt, przemycia wodą, wysuszenia nad siarczanem sodu i oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (SiO2, mieszanina heksan/AcOEt 7/3) otrzymano 0,075 g związku tytułowego w mniej polarnych frakcjach i 0,285 g pośredniej enaminy, którą poddano obróbce jeszcze raz jak opisano. W wyniku końcowego oczyszczenia otrzymano połączone rzuty 0,221 g estru etylowego kwasu 2-(2-benzoilofenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowego w postaci żółtego, lepkiego oleju.

ISP MS: (M+Na)⁺ 647,2, (M+H)⁺ 625,1.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 1,13 (t, J=7, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,10 (t, J=6,5, 2H), 3,44 (dxd, J=8,5, J=14, 1H), 3,71 (dxd, J=5,5, J=14, 1H), 4,13 (q, J=7, 2H), 4,38 (t, J=6,5, 2H), 4,52 (q, J=7, 1H), 6,52 (m, 2H), 6,76 (d, J=8, 1H), 7,23 (t, J=7,5, 1H), 7,35-7,6 (m, 12H), 7,97 (br d, J=7,5, 2H), 8,04 (d, J=8,5, 1H), 8,28 (d, J=8,5, 1H), 8,96 (d, J=7, 1H).

d) Kwas 2-(2-benzoilofenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo)propionowy

Ester etylowy kwasu 2-(2-benzoilofenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}propionowego (0,213 g, 0,341 mmola) rozpuszczono w 1,6 ml mieszaniny THF/EtOH = 1/1 i na roztwór podziałano 0,568 ml 3N roztworu NaOH (5 równ.). Mieszaninę reakcyjną w kolbie mieszano przez 20 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do mieszaniny pokruszonego lodu i NH4CI, wyekstrahowano dwukrotnie AcOEt, przemyto solanką, wysuszo40

PL 208 074 B1 no nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. W wyniku dwukrotnej krystalizacji z mieszaniny heksan/AcOEt otrzymano 0,199 g produktu tytułowego w postaci żółtych kryształów o t.t. 125°C (rozkł.).

ISP MS: (M+K)⁺ 635,1, (M+Na)⁺ 619,1, (M+H)⁺ 597,1.

IR (cm^-1). 3318, 2925, 2854, 1734, 1622, 1585, 1514, 1460, 1379, 1336, 1249, 1157, 1090, 1047, 1025, 938, 701, 643.

NMR: (DMSO-d6, 1H, δ, TMS) 2,40 (s, 3H), 3,03 (t, J=6, 2H), 3,41 (dxd, 1H), 3,70 (dxd, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,31 (t, J=6, 2H), 6,37 (t, J=7,5, 1H), 6,46 (d, J=8,5, 1H), 6,85 (d, J=8, 1H), 7,13 (t, J=7,5, 1H), 7,20 (d, J=7,5, 1H), 7,31 (d, J=8, 1H), 7,40-7,60 (m, 10H), 7,91 (br d, J=8, 2H), 8,12 (t, J=7,5, 2H), 8,87 (d, J=7, 1H), 14 (bardzo br s, 1H).

P r z y k ł a d 16

Kwas 2-(2-benzoilofenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 15, lecz z użyciem w etapie a) 4-[2-(7-bromometylobenzo[b]tiofen-4-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu zamiast 4-[2-(4-bromometylonaftalen-1-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu, w postaci żółtej substancji stałej o t.t. 124-127°C.

ISP MS: (M+K)⁺ 641,1, (M+Na)⁺ 625,1, (M+H)⁺ 603,0.

IR (cm^-1). 3303, 2925, 2854, 1732, 1624, 1574, 1516, 1460, 1379, 1346, 1258, 1179, 1095, 1047, 1027, 937, 701, 643.

NMR: (DMSO-d6, 1H, δ, TMS) 2,35 (s, 3H), 2,98 (t, J=6,5, 2H), 3,24 (dxd, J=7,5, J=14,5, 1H), 3,37 (dxd, J=4,5, J=14,5, 1H), 4,30 (t, J=6,5, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,54 (t, J=7,5, 1H), 6,76 (d, J=8,5, 1H), 6,84 (d, J=8, 1H), 7,20 (d, J=8, 1H), 7,29 (d, J=8, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 9H), 7,90 (br d, J=6, 2H), 8,73 (d, J=7,5, 1H), 13,5 (bardzo br s, 1H).

P r z y k ł a d 17

a) 4-[2-(2,6-Dimetylofenoksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazol

2,6-Dimetylofenol (1,1 g), 2,01 g 2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etanolu i 2,6 g trifenylofosflny rozpuszczono w 30 ml THF i podziałano w temperaturze 0°C 1,6 ml DEAD (azodikarboksylan dietylu). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wody. W wyniku dwukrotnej ekstrakcji AcOEt, przemycia solanką, wysuszenia nad siarczanem sodu i odparowania rozpuszczalników otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, mieszanina eter/cykloheksan) i otrzymano 0,89 g związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.

MS: (M)⁺ 307,2.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 2,14 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,93 (t, J=7, 2H), 3,99 (t, J=7, 2H), 6,87-7,02 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,90-7,97 (m, 2H).

b) 4-[2-(4-Bromometylo-2,6-dimetylofenoksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazol

Roztwór 0,86 g 4-[2-(2,6-dimetylofenoksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu i 0,19 g paraformaldehydu w HBr w kwasie octowym (33%) pozostawiono na 3 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano na pokruszony lód i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne wyekstrahowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, mieszanina eter/cykloheksan) i krystalizacji z heksanu i otrzymano 0,50 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.

MS: (M)⁺ 399,1.

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 2,20 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,98 (t, J=6,5, 2H), 4,04 (t, J=6,6, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,02 (s, 2H), 7,41-7,44 (m, 3H), 7,97-8,01 (m, 2H).

c) Kwas 3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 2, lecz z użyciem 4-[2-(4-bromometylo-2,6-dimetylofenoksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu zamiast 4-[2-(7-bromometylobenzo[b]tiofen-4-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu jako związku wyjściowego, w postaci jasnożółtego oleju.

ISP MS: (M+K)⁺ 462,2, (M+Na)⁺ 446,3, (M+H)⁺ 424,4.

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 1,16 (t, J=6,9, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,85 (dxd, J=14,1, 7,8, 1H), 2,95-3,03 (m, 3H), 3,39-3,50 (m, 1H), 3,52-3,60 (m, 1H), 3,99-4,04 (m, 3H), 6,85 (s, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,96-8,00 (m, 2H).

P r z y k ł a d 18

Kwas 2-etoksy-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy

PL 208 074 B1

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 17, lecz z użyciem o-krezolu zamiast 2,6-dimetylofenolu jako związku wyjściowego, w postaci białej substancji stałej.

ISN MS: (M-H)^- 408,4.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 1,03 (t, J=7,0, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,74 (dxd, J=12,8, 1H), 2,83 (dxd, J=12,8, 1H), 2,92 (t, J=7, 2H), 3,22-3,39 (m, 1H), 3,41-3,56 (m, 1H), 3,87-3,95 (m, 1H), 4,17 (t, J=7, 2H), 6,84 (d, J=8, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,98 (d, J=7, 1H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,87-7,96 (m, 2H).

P r z y k ł a d 19

Kwas 2-(2-benzoilofenyloamino)-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 15, lecz z użyciem 4-[2-(4-bromometylo-2,6-dimetylofenoksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu (przykład 17 b) zamiast 4-[2-(7-bromometylobenzo[b]tiofen-4-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu jako związku wyjściowego, w postaci jasnożółtych kryształów.

ISN MS: (M-H)^- 573,2.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 2,02 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,88 (t, J=6,3, 2H), 2,94 (dxd, J=13,8 6,6, 1H), 3,07 (dxd, J=13,8, 5,1, 1H), 3,91 (t, J=6,3, 2H), 4,52 (dxd, J=7,2 7,2, 1H), 6,60 (t, J=7,2, 1H), 6,81 (s, 2H), 6,83 (d, J=9, 1H), 7,34-7,58 (m, 10H), 7,89-7,92 (m, 2H), 8,64 (d, J=7,8, 1H), 13 (bardzo br s, 1H).

P r z y k ł a d 20

Kwas 2-(2-benzoilofenyloamino)-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 15, lecz z użyciem 4-[2-(4-bromometylo-2-metylofenoksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu (wytworzonego w sposób analogiczny do syntezy 4-[2-(4-bromometylo-2,6-dimetylofenoksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu (przykład 17)) zamiast 4-[2-(7-bromometylobenzo[b]tiofen-4-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu jako związku wyjściowego, w postaci jasnożółtych kryształów.

ISP MS: (M+K)⁺ 599,1, (M+Na)⁺ 583,1, (M+H)⁺ 561,3.

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 2,11 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,96 (t, J=6,3, 2H), 3,11 (dxd, J=13,8 6,9, 1H), 3,22 (dxd, J=13,8 6,0, 1H), 4,13 (t, J=6,3, 2H), 4,36 (dxd, J=6 6, 1H), 6,61 (t, J=8, 1H), 6,71 (t, J=7,5, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,7, 1H), 7,34-7,60 (m, 10H), 7,93-7,96 (m, 2H), 8,82 (br d, J=6, 1H).

P r z y k ł a d 21

a) 3-Tlenek 4,5-dimetylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazolu

4-Trifluorometylobenzaldehyd (17,4 g, 100 mmoli) rozpuszczono w 50 ml AcOH i na roztwór podziałano 1 równ. monooksymu diacetylu (10,1 g). Kolbę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i strumień suchego HCl wprowadzono do roztworu z użyciem bełkotki przez 30 minut (reakcja słabo egzotermiczna). Po dalszych 15 minutach dodano 150 ml EtOEt i osad wyodrębniono przez odsączenie, w wyniku czego otrzymano 18,6 g związku tytułowego w postaci białych kryształów t.t.: 179-81°C.

El MS: (M)⁺ 257,1, (M-OH)⁺ 240.

b) 4-Chlorometylo-5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol

Powyżej wytworzony 3-tlenek 4,5-dimetylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazolu (18,5 g, 72 mmole) rozpuszczono w 250 ml CH2CI2 i na roztwór podziałano 7,909 ml POCI3 (86,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc, a następnie reakcję przerwano przez ostrożne wlanie do mieszaniny pokruszonego lodu i 3N roztworu NaOH. W wyniku rozdzielenia warstw, przeprowadzenia dodatkowej ekstrakcji wodnej fazy CH2CI2 i wysuszenia połączonych warstw organicznych nad siarczanem magnezu otrzymano, po odparowaniu rozpuszczalników, 19,78 g surowego produktu w postaci jasnobrązowych kryształów, które użyto jako takie w następnym etapie.

ISP MS: (M+H)⁺ 276,2.

c) [5-Metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]acetonitryl

Do 5,39 g NaCN (110 moli), rozpuszczonego w 72 ml DMSO, wkroplono za pomocą wkraplacza roztwór 19,57 g powyżej wytworzonego 4-chlorometylo-5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazolu w 144 ml DMSO (reakcja słabo egzotermiczna). Mieszaninę reakcyjną następnie utrzymywano przez 1 godzinę w temperaturze 35°C i w temperaturze 40°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do mieszaniny pokruszonego lodu i AcOEt, warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wy42

PL 208 074 B1 suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. W wyniku chromatografii rzutowej (SiO2, mieszanina heksan/AcOEt = 8/2) otrzymano 8,81 g związku tytułowego w postaci jasnożółtych kryształów o t.t.: 85-86°C.

El MS: (M)⁺ 266,1.

d) Kwas [5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]octowy

Powyżej wytworzony [5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]acetonitryl (8,69 g, 32,6 mmola) rozpuszczono w 100 ml mieszaniny EtOH/woda = 1/1 i na roztwór podziałano 10 równ. NaOH w postaci peletek (13 g). Hydrolizę prowadzono przez noc w temperaturze 85°C. W wyniku wlania do mieszaniny pokruszonego lodu i HCl, dwukrotnej ekstrakcji AcOEt, przemycia wodą, wysuszenia nad siarczanem magnezu, odparowania rozpuszczalników, a następnie rekrystalizacji z mieszaniny AcOEt/heksan, otrzymano 7,35 g tytułowego kwasu w postaci białawych kryształów.

El MS: (M)⁺ 285,1.

e) 2-[5-Metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etanol

Powyżej wytworzony kwas [5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]octowy (7,33 g,

25,7 mmola) rozpuszczono w 120 ml abs. THF i na roztwór podziałano w temperaturze 0°C 64 ml 1M roztworu BH₃-THF (2,5 równ.). Mieszaninę reakcyjną następnie utrzymywano przez noc w temperaturze otoczenia. W wyniku ostrożnego dodania mieszaniny MeOH i lodu, dwukrotnej ekstrakcji AcOEt, przemycia wodą i solanką, wysuszenia nad siarczanem magnezu i odparowania rozpuszczalników otrzymano surowy produkt, który ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut w MeOH i otrzymano ilościowo wolny alkohol. W wyniku chromatografii rzutowej (SiO2, mieszanina heksan/AcOEt = 7/3) otrzymano ostatecznie 6,38 g związku tytułowego w postaci białawych kryształów.

f) 4-{2-[5-Metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etoksy}naftaleno-1-karbaldehyd

2-[5-Metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etanol (2,00 g, 7,37 mmola) rozpuszczono w 37 ml toluenu i na roztwór podziałano kolejno w temperaturze 0°C 1,27 g 4-hydroksynaftaleno-1-karbaldehydu (7,37 mmola), 1,93 g trifenylofosfiny (7,37 mmola) i 1,49 g (7,37 mmola) DIAD. Łaźnię chłodzącą następnie usunięto i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie odparowano do sucha pod próżnią. W wyniku chromatografii rzutowej (SiO2, mieszanina heksan/AcOEt = 75/25), a następnie doprowadzenia do wrzenia w eterze, otrzymano 1,28 g związku tytułowego w postaci białawych kryształów.

g) (S)-4-Benzylo-3-[(2S,3R)-3-hydroksy-2-metoksy-3-(4-{2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)propionylo]oksazolidyn-2-on (S)-4-Benzylo-3-metoksyacetylooksazolidyn-2-on (0,374 g, 1,50 mmola) rozpuszczono w atmosferze argonu w 16 ml abs. CH2CI2 i na roztwór podziałano 0,251 ml trietyloaminy (1,2 równ.). Po ochłodzeniu do temperatury -78°C powoli dodano nBu2BOTf (1,65 ml 1M roztworu w CH2CI2) i reakcję wytwarzania borynianu enolu prowadzono przez 15 minut w temperaturze -78°C i przez 50 minut w temperaturze 0°C. Po ochłodzeniu wkroplono za pomocą wkraplacza roztwór 0,638 g 4-{2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etoksy}naftaleno-1-karbaldehydu (1,5 mmola) w 12 ml abs. CH2CI2 i mieszaninę utrzymywano przez 30 minut w temperaturze -78°C i przez 60 minut w temperaturze 0°C. W wyniku wylania na pokruszony lód, dwukrotnej ekstrakcji AcOEt, przemycia wodą i solanką, wysuszenia nad siarczanem magnezu i odparowania rozpuszczalników, a następnie chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/AcOEt = 1/1) otrzymano ostatecznie 0,840 g związku tytułowego w postaci białej piany.

ISP MS: (M+H)⁺ 675,1, (M+Na)⁺ 697.

h) (S)-4-Benzylo-3-[(S)-2-metoksy-3-(4-{2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)propionylo]oksazolidyn-2-on

Powyżej wytworzony (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-hydroksy-2-metoksy-3-(4-{2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)propionylo]oksazolidyn-2-on (0,837 g, 1,23 mmola) rozpuszczono w 3,2 ml kwasu trifluorooctowego, na roztwór podziałano w temperaturze 0°C 0,977 ml trietylosilanu (5 równ.), a następnie mieszaninę utrzymywano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia, gdy TLC wykazała przereagowanie związku wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do mieszaniny pokruszonego lodu/AcOEt/NaHCO3, warstwę organiczną przemyto wodą i solanką (pH wodnej fazy około 8), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. W wyniku chromatografii rzutowej (SiO2, mieszanina heksan/AcOEt = 7/3) otrzymano 0,702 g związku tytułowego w postaci białej piany.

ISP MS: (M+H)⁺ 659,1, (M+Na)⁺ 681,1.

PL 208 074 B1

i) Kwas (S)-2-metoksy-3-(4-{2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)propionowy

Powyżej wytworzony (S)-4-benzylo-3-[(S)-2-metoksy-3-(4-{2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)propionylo]oksazolidyn-2-on (0,698 g, 1,03 mmola) rozpuszczono w 7,5 ml THF i na roztwór podziałano 2,57 ml 1N roztworu NaOH (2,5 równ.). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 0°C i postęp hydrolizy śledzono metodą TLC. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną wylano na pokruszony lód i wyekstrahowano eterem w celu usunięcia chiralnego środka pomocniczego. Warstwę wodną następnie zakwaszono HCl, wyekstrahowano dwukrotnie AcOEt, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Po krystalizacji z AcOEt ostatecznie otrzymano 0,356 g związku tytułowego w postaci białych kryształów o t.t.: 167-68°C.

ISN-MS: 498,2 (M-H)⁺.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 2,44 (s, 3H), 3,14 (t, J=6,5, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,28 (dxd, J=9, J=14,5, 1H), 3,61 (dxd, J=14,5, J=4,1H), 4,11 (m, 1H), 4,41 (t, J=6,5, 2H), 6,78 (d, J=8, 1H), 7,30 (d, J=8, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,68 (d, J=8,5, 2H), 8,02 (d, J=8,5, 1H), 8,09 (d, J=8,5, 2H), 8,28 (d, J=7, 1H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 22

Kwas (S)-2-etoksy-3-(4-{2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 21, lecz z użyciem w etapie g) (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu zamiast metoksy-pochodnej, w postaci białych kryształów o t.t.: 153-55°C.

ISN-MS: 512,2 (M-H)⁺.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 1,015 (t, J=7, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,14 (t, J=6,5, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,63 (dxd, J=14,5, J=4, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,42 (t, J=6,5, 2H), 6,79 (d, J=8, 1H), 7,29 (d, J=8, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,68 (d, J=8,5, 2H), 8,03 (d, J=8,5, 1H), 8,09 (d, J=8,5, 2H), 8,28 (d, J=8,5, 1H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 23

Kwas (S)-2-metoksy-3-(4-{2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]-tiofen-7-ylo)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 21, lecz z użyciem w etapie f) 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karbaldehydu [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1] zamiast 4-hydroksynaftaleno-1-karbaldehydu, w postaci białawych kryształów o t.t.: 173-75°C.

ISN-MS: 504,2 (M-H)⁺.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 2,43 (s, 3H), 3,08 (t, J=6,5, 2H), 3,21 (dxd, J=8, J=14,5, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,38 (dxd, J=14,5, J=4,5, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,38 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8,5, 1H), 7,33 (d, J=5,5, 1H), 7,47 (d, J=5,5, 1H), 7,68 (d, J=8, 2H), 8,08 (d, J=8,5, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 24

Kwas (S)-2-etoksy-3-(4-{2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 22, lecz z użyciem w etapie f) 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karbaldehydu [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1] zamiast 4-hydroksynaftaleno-1-karbaldehydu, w postaci białych kryształów o t.t.: 126-28°C.

ISN-MS: 518,1 (M-H)⁺.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 1,09 (t, J=7, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,07 (t, J=6,5, 2H), 3,20 (dxd, J=8, J=14,5, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,38 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,33 (d, J=5, 1H), 7,48 (d, J=5, 1H), 7,68 (d, J=8,5, 2H), 8,08 (d, J=8,5, 1H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 25

Kwas (S)-3-{4-[2-(2-bifenyl-4-ilo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 22, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 4-fenylobenzaldehydu zamiast 4-trifluorometylobenzaldehydu, w postaci białej substancji stałej o t.t.: 140-45°C.

ISN-MS: 520,3 (M-H)⁺.

PL 208 074 B1

P r z y k ł a d 26

Kwas (S)-3-{4-[2-(2-bifenyl-4-ilo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-propoksypropionowy

Związek tytułowy postępując analogicznie jak w przykładzie 25, lecz z użyciem w etapie sprzęgania aldolowego (S)-4-benzylo-3-propoksyacetylooksazolidyn-2-onu zamiast etoksyanalogu, w postaci białej substancji stałej o t.t.: 151-54°C.

ISN-MS: 534,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 27

Kwas (S)-3-{4-[2-(2-bifenyl-4-ilo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-propoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 26, lecz z użyciem w reakcji Mitsunobu 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karbaldehydu [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1] zamiast 4-hydroksynaftaleno-1-karbaldehydu, w postaci białawej substancji stałej o t.t.: 147-51°C.

ISN-MS: 540,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 28

Kwas (S)-3-{4-[2-(2-bifenyl-4-ilo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-metoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 26, lecz z użyciem w etapie sprzęgania aldolowego (S)-4-benzylo-3-metoksyacetylooksazolidyn-2-onu zamiast propoksypochodnej, w postaci białej substancji stałej o t.t.: 156-59°C.

ISP-MS: 508,4 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 29

Kwas (S)-3-{4-[2-(2-bifenyl-4-ilo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 28, lecz z użyciem w etapie sprzęgania aldolowego (S)-4-benzylo-3-[(2,2,2-trifluoroetoksy)acetylo]oksazolidyn-2-onu zamiast metoksy-pochodnej, w postaci białej substancji stałej o t.t.: 199-200°C.

ISN-MS: 574,0 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 30

Kwas (S)-3-{4-[2-(2-bifenyl-4-ilo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-etoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 27, lecz z użyciem w etapie sprzęgania aldolowego (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu zamiast propoksypochodnej, w postaci białej substancji stałej o t.t.: 163-164°C.

ISN-MS: 526,0 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 31

Kwas (S)-3-(4-{2-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 23, lecz z użyciem 4-izopropylobenzaldehydu jako związku wyjściowego zamiast 4-trifluorometylobenzaldehydu, w postaci jasnożółtych kryształów o t.t.: 95-97°C.

ISN-MS: 478,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 32

Kwas (S)-3-(4-{2-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 31, lecz z użyciem w etapie sprzęgania aldolowego (S)-4-benzylo-3-[(2,2,2-trifluoroetoksy)acetylo]oksazolidyn-2-onu zamiast metoksy-pochodnej, w postaci białych kryształów o t.t.: 181-182°C.

ISP-MS: 548,2 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 33

Kwas (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 23, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 3,5-dimetylobenzaldehydu w postaci białych kryształów o t.t.: 184-185°C.

ISN-MS: 464,2 (M-H)⁺.

PL 208 074 B1

P r z y k ł a d 34

Kwas (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 23, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 3,5-dimetoksybenzaldehydu zamiast 4-trifluorometylobenzaldehydu, w postaci białych kryształów o t.t.: 194-195°C.

ISN-MS: 496,0 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 35

Kwas (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy)naftalen-1-ylo)-2-metoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 28, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 3,5-dimetylobenzaldehydu zamiast 4-fenylobenzaldehydu, w postaci białych kryształów o t.t.: 197-198°C.

ISN-MS: 458,3 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 36

a) Ester etylowy kwasu 3-(4-{2-[2-(3,5-dichlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-3-hydroksy-2-metoksypropionowego

Roztwór LDA w THF wytworzono zgodnie ze typowymi procedurami z 0,171 g diizopropyloaminy (1,69 mmola) i 1,02 ml 1,5 M roztworu nBuLi (heksan) w 3 ml abs. THF w temperaturze -10°C. Po ochłodzeniu do temperatury -78°C dodano 0,181 g metoksyoctanu etylu (1,54 mmola), rozpuszczonego w 1 ml THF i mieszanie kontynuowano przez 15 minut do zakończenia wytwarzania enolanu. Dodano 0,166 g 4-{2-[2-(3,5-dichlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofeno-7-karbaldehydu (0,38 mmola), rozpuszczonego w 1,5 ml THF i mieszaninę utrzymywano przez dalsze 30 minut w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjna wlano do mieszaniny pokruszonego lodu/NH4Cl, dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalniki, a następnie produkt poddano chromatografii rzutowej (SiO2, mieszanina heksan/AcOEt = 7/3), w wyniku czego otrzymano 0,174 g związku tytułowego w postaci izomerów syn/anti. Konieczny aldehyd (4-{2-[2-(3,5-dichlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofeno-7-karbaldehyd) wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 21 a) -f), lecz z użyciem jako związku wyjściowego 3,5-dichlorobenzaldehydu zamiast 4-trifluorometylobenzaldehydu i z użyciem w reakcji Mitsunobu 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karbaldehydu [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1] zamiast 4-hydroksynaftaleno-1-karbaldehydu.

ISP-MS: 550,1 (M+H)⁺.

b) Ester etylowy kwasu [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dichlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowego

Powyżej wytworzony ester etylowy kwasu 3-(4-{2-[2-(3,5-dichlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-3-hydroksy-2-metoksypropionowego (0,173 g, 0,31 mmola) rozpuszczono w 1,0 ml kwasu trifluorooctowego, na roztwór podziałano w temperaturze 0°C 0,250 ml trietylosilanu (5 równ.), a następnie mieszaninę utrzymywano przez 4 godziny w tej temperaturze, gdy TLC wykazała przereagowanie związku wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do mieszaniny pokruszonego lodu/AcOEt/NaHCO3 (pH wodnej warstwy około 7,5), warstwę organiczną przemyto wodą i solanką (pH wodnej fazy około 8), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. W wyniku chromatografii rzutowej (SiO2, mieszanina heksan/AcOEt = 85/15) otrzymano 0,143 g związku tytułowego w postaci białych kryształów o t.t.: 100-102°C.

ISP-MS: 535,3 (M+H)⁺.

c) Kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dichlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowy

Powyżej wytworzony ester etylowy kwasu [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dichlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowego (0,142 g, 0,27 mmola) rozpuszczono w 4 ml mieszaniny THF/EtOH = 1/1 i na roztwór podziałano 0,68 ml 1N roztworu NaOH (2,5 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia i postęp hydrolizy śledzono metodą TLC. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną wylano na pokruszony lód/rozcieńczony HCl i wyekstrahowano dwukrotnie AcOEt. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Po krystalizacji z mieszaniny AcOEt/heksan otrzymano ostatecznie 0,107 g związku tytułowego w postaci białych kryształów o t.t.: 160-61°C.

ISN-MS: 504,1 (M-H)⁺.

PL 208 074 B1

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 2,41 (s, 3H), 3,06 (t, J=6,5, 2H), 3,21 (dxd, J=8, J=14,5, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,37 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,33 (d, J=5,5, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J=5,5, 1H), 7,86 (d, J=1,5, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 37

Kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-difluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 36, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 3,5-difluorobenzaldehydu zamiast 3,5-dichlorobenzaldehydu, w postaci białych kryształów o t.t.: 141-142°C.

ISP-MS: 474,3 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 38

Kwas [rac]-2-butoksy-3-(4-{2-[2-(3,5-difluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 37, lecz z użyciem w reakcji tworzenia aldolu jako współreagenta sprzęgania butoksyoctanu butylu zamiast metoksyoctanu etylu, w postaci białych kryształów o t.t.: 95-96°C.

ISN-MS: 514,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 39

Kwas [rac]-2-butoksy-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 38, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 3,5-dimetoksybenzaldehydu zamiast 3,5-difluorobenzaldehydu, w postaci białych kryształów o t.t.: 161-162°C.

ISN-MS: 538,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 40

Kwas [rac]-2-butoksy-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 38, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 3,5-dimetylobenzaldehydu zamiast 3,5-difluorobenzaldehydu, w postaci białych kryształów o t.t.: 174-175°C.

ISN-MS: 506,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 41

Kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-difluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-etoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 38, lecz z użyciem w reakcji tworzenia aldolu jako współreagenta sprzęgania etoksyoctanu etylu zamiast metoksyoctanu, etylu w postaci białych kryształów o t.t.: 148-150°C.

ISN-MS: 486,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 42

a) Ester etylowy kwasu 2-(4-metoksybenzoiloamino)pent-4-enowego

Roztwór 11,7 g estru etylowego kwasu (4-metoksybenzoiloamino)octowego (49,6 mmola) w 250 ml abs. THF ochłodzono do temperatury -78°C i podziałano 2,1 równ. heksametylodisilazydku litu (104 ml 1M roztworu w heksanie). Po mieszaniu przez 30 minut dodano za pomocą strzykawki

1.1 równ. czystego bromku allilu (4,62 ml) i mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 15 minut w temperaturze -78°C i przez 30 minut w temperaturze 0°C. W wyniku wylania na pokruszony lód, dwukrotnej ekstrakcji AcOEt, dwukrotnego przemycia wodą, wysuszenia nad siarczanem sodu i odparowania rozpuszczalników, a następnie chromatografii rzutowej (SiO2, mieszanina heksan/AcOEt = 85/15) otrzymano 10,56 g związku tytułowego w postaci białawej substancji stałej o t.t.: 76-78°C, oprócz 2,74 g dialkilowanego produktu w postaci żółtawego oleju.

ISP-MS: 278,2 (M+H)⁺.

b) Kwas 2-(4-metoksybenzoiloamino)pent-4-enowy

Powyżej otrzymany ester etylowy kwasu 2-(4-metoksybenzoiloamino)pent-4-enowego (10,56 g,

38.1 mmola) rozpuszczono w 120 ml mieszaniny THF/EtOH = 1/1 i na roztwór podziałano w temperaturze 0°C 38 ml 2N roztworu NaOH. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w tej temperaturze przez 3 godziny. Mieszaninę następnie wlano do mieszaniny pokruszonego lodu/HCl, wyekstrahowano dwukrotnie AcOEt, przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. W wyniku odparowania rozpuszPL 208 074 B1 czalników, a następnie krystalizacji z AcOEt w temperaturze -20°C otrzymano 8,41 g tytułowego kwasu w postaci białych kryształów o t.t.: 121-124°C.

ISN-MS: 248,1 (M-H)⁺.

c) N-(1-Acetylobut-3-enylo)-4-metoksybenzamid

Do roztworu 8,41 g powyżej wytworzonego kwasu 2-(4-metoksybenzoiloamino)pent-4-enowego (33,7 mmola) dodano kolejno 21,2 ml pirydyny i 15,95 ml Ac2O (5 równ.). Mieszaninę reakcyjną następnie utrzymywano przez 45 minut w temperaturze 90°C. Po ochłodzeniu dodano 15,8 ml wody i mieszaninę ponównie utrzymywano przez 30 minut w temperaturze 85°C w celu zajścia do końca hydrolizy. Mieszaninę następnie wlano do mieszaniny pokruszonego lodu/HCl, wyekstrahowano dwukrotnie AcOEt, przemyto 2N roztworem HCl i wodą i wysuszono nad siarczanem sodu. W wyniku odparowania rozpuszczalników, a następnie chromatografii rzutowej (SiO2, mieszanina heksan/AcOEt = 7/3) otrzymano 6,45 g związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej o t.t.: 58-59°C.

ISP-MS: 248,3 (M+H)⁺.

d) 4-Allilo-2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol

Wytworzony powyżej N-(1-acetylobut-3-enylo)-4-metoksybenzamid (6,45 g, 26,1 mmola) mieszano w mieszaninie 43,9 ml kwasu trifluorooctowego (22 równ.) i 21,75 ml bezwodnika trifluorooctowego (6 równ.) przez 7 godzin w temperaturze 40°C i przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. W wyniku wylania na pokruszony lód, dwukrotnej ekstrakcji EtOEt, trzykrotnego przemycia roztworem Na2CO3, wysuszenia nad siarczanem sodu i odparowania rozpuszczalników, a następnie chromatografii rzutowej (SiO2, mieszanina heksan/AcOEt = 9/1) otrzymano ostatecznie 4,51 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

EI-MS: 229,2 (M)⁺.

e) 3-[2-(4-Metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propan-1-ol

Wytworzony powyżej 4-allilo-2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol (4,51 g, 19,7 mmola) rozpuszczono w 60 ml abs. THF i na roztwór podziałano w temperaturze 0°C 100 ml roztworu 9-BBN (0,5 M roztwór w heksanie). Borowodorowanie prowadzono przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano następnie jednocześnie 56 ml 3N roztworu NaOH i 114,5 ml 30% H2O2, w wyniku czego temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła do 45°C. Po 1 godzinie heterogeniczną mieszaninę rozcieńczono mieszaniną lodu i wody, wyekstrahowano dwukrotnie AcOEt, przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu. W wyniku odparowania rozpuszczalników, a następnie chromatografii rzutowej (SiO2, mieszanina heksan/AcOEt = 1/3) otrzymano 4,54 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

EI-MS: 247,1 (M)⁺.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 1,89 (kwint., J=5,5, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,62 (t, J=6,5, 2H), 3,55 (br s, OH), 3,75 (t, J=5,5, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,94 (d, J=7, 2H), 7,89 (d, J=7, 2H).

f) 4-{3-[2-(4-Metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftaleno-1-karbaldehyd

Powyżej wytworzony 3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propan-1-ol (1,00 g, 4,04 mmola) rozpuszczono w 21 ml toluenu i na roztwór podziałano kolejno w temperaturze 0°C 0,696 g 4-hydroksynaftaleno-1-karbaldehydu (4,04 mmola), 1,061 g trifenylofosfiny (4,04 mmola) i 0,818 g (4,04 mmola) DIAD. Łaźnię chłodzącą następnie usunięto i mieszanie kontynuowano przez 3 godziny. W wyniku wylania na pokruszony lód, dwukrotnej ekstrakcji AcOEt, przemycia 3N roztworem NaOH i wodą, wysuszenia nad siarczanem magnezu i odparowania rozpuszczalników, a następnie chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/AcOEt = 7/3) otrzymano ostatecznie 1,084 g związku tytułowego w postaci jasnożółtej żywicy.

ISP-MS: 402,5 (M+H)⁺.

g) Ester etylowy kwasu 3-hydroksy-2-metoksy-3-(4-{3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)propionowego

Roztwór LDA w THF przygotowano zgodnie z typowymi procedurami z 0,166 g diizopropyloaminy (1,64 mmola) i 0,964 ml 1,5 M roztworu nBuLi (heksan) w 4 ml abs. THF w temperaturze -10°C. Po ochłodzeniu do temperatury -78° dodano 0,177 g metoksyoctanu etylu (1,49 mmola) rozpuszczonego w 1,3 ml THF i mieszanie kontynuowano przez 15 minut w celu doprowadzenia do końca reakcji tworzenia enolanu. Dodano 0,200 g powyżej wytworzonego 4-{3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]-propoksy}naftaleno-1-karbaldehydu (0,50 mmola) rozpuszczonego w 2 ml THF i mieszaninę utrzymywano przez dalsze 30 minut w tej temperaturze. Całość wlano do mieszaniny pokruszonego lodu/NH4Cl, dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalniki, a następnie poddano chromatografii rzutowej (SiO2, miesza48

PL 208 074 B1 nina heksan/AcOEt = 1/1), w wyniku czego otrzymano 0,228 g związku tytułowego jako izomerów syn/anti (w postaci bezbarwnej żywicy).

ISP-MS: 520,3 (M+H)⁺.

h) Ester etylowy kwasu [rac]-2-metoksy-3-(4-{3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)propionowego

Powyżej wytworzony ester metylowy kwasu 3-hydroksy-2-metoksy-3-(4-{3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)propionowego (0,228 g, 0,44 mmola) rozpuszczono w 2,3 ml kwasu trifluorooctowego, na roztwór podziałano w temperaturze 0°C 0,697 ml trietylosilanu (10 równ.), a następnie mieszaninę utrzymywano przez 4 godziny w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do mieszaniny pokruszonego lodu/AcOEt/NaHCO3, warstwę organiczną przemyto trzykrotnie wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. W wyniku chromatografii rzutowej (SiO2, mieszanina heksan/AcOEt = 7/3) otrzymano 0,143 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

ISP-MS: (M+H)⁺ 504,4.

i) Kwas [rac]-2-metoksy-3-(4-{3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)propionowy

Powyżej wytworzony ester etylowy kwasu [rac]-2-metoksy-3-(4-{3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)propionowego (0,143 g, 0,28 mmola) rozpuszczono w 1,5 ml mieszaniny THF/EtOH = 1/1 i na roztwór podziałano 0,47 ml 3N roztworu NaOH (5 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, a następnie wlano do mieszaniny pokruszonego lodu/rozcieńczonego HCl i wyekstrahowano dwukrotnie AcOEt Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. W wyniku krystalizacji z mieszaniny AcOEt/heksan otrzymano ostatecznie 0,120 g związku tytułowego w postaci białych kryształów o t.t.: 67-70°C.

ISN-MS: (M+H)⁺ 474,1.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 2,22 (s, 3H), 2,29 (kwint., J=6,5, 2H), 2,79 (t, J=6,5, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,28 (dxd, J=8,5, J=14,5, 1H), 3,63 (dxd, J=14,5, J=4, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,1-4,2 (m, 3H), 6,72 (d, J=8, 1H), 6,94 (d, J=9, 2H), 7,28 (d, J=8, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,92 (d, J=8,5, 2H), 8,03 (d, J=8,5, 1H), 8,35 (d, J=8,5, 1H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 43

Kwas [rac]-3-(4-{3-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)-2-metoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 42, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 4-chlorobenzaldehydu zamiast 4-metoksybenzaldehydu w postaci białej piany.

ISN-MS: 478,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 44

Kwas [rac]-2-metoksy-3-(4-{3-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 42, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 4-trifluorometylobenzaldehydu zamiast 4-metoksybenzaldehydu i z użyciem w reakcji Mitsunobu (etap f) 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karbaldehydu [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1] zamiast 4-hydroksynaftaleno-1-karbaldehydu, w postaci białych kryształów o t.t.: 115-116°C.

ISN-MS: 518,0 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 45

Kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{3-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 44, lecz z użyciem w reakcji tworzenia aldolu (etap g) etoksyoctanu etylu zamiast metoksyoctanu etylu jako współreagenta sprzęgania, w postaci białych kryształów o t.t.: 112-114°C.

ISN-MS: 532,1 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 46

Kwas [rac]-3-(4-{3-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)-2-izopropoksypropionowy

PL 208 074 B1

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 43, lecz z użyciem w reakcji tworzenia aldolu (etap g) izopropoksyoctanu etylu zamiast metoksyoctanu etylu, w postaci białawych kryształów o t.t.: 157-158°C.

ISN-MS: 506,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 47

Kwas (S)-2-metoksy-3-(4-{3-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 21, lecz z użyciem w reakcji Mitsunobu (etap f) 3-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]propan-1-olu (wytworzonego analogicznie jak w przykładzie 42 a)-e)) zamiast 2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etanolu, w postaci bezbarwnej piany.

ISN-MS: 512,3 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 48

Kwas [rac]-3-(4-{3-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 43, lecz z użyciem w reakcji Mitsunobu (etap f) 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karbaldehydu [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1] zamiast 4-hydroksynaftaleno-1-karbaldehydu, w postaci białych kryształów o t.t.: 105-107°C.

ISN-MS: 484,1 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 49

Kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 42, lecz z użyciem w reakcji tworzenia aldolu jako współreagenta sprzęgania etoksyoctanu etylu zamiast metoksyoctanu etylu w postaci białawych kryształów o t.t.: 141-142°C.

ISN-MS: 488,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 50

Kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{3-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 49, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 4-izopropylobenzaldehydu zamiast 4-metoksybenzaldehydu, w postaci białej piany.

ISN-MS: 500,3 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 51

Kwas [rac]-3-(4-{3-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)-2-etoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 49, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 4-chlorobenzaldehydu zamiast 4-metoksybenzaldehydu, w postaci białawej substancji stałej o t.t.: 147-149°C.

ISN-MS: 492,1 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 52

Kwas [rac]-3-(4-{3-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)-2-metoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 50, lecz z użyciem w reakcji tworzenia aldolu jako współreagenta sprzęgania metoksyoctanu etylu zamiast etoksyoctanu etylu, w postaci białej piany.

ISN-MS: 486,3 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 53

Kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-etoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 40, lecz z użyciem w reakcji tworzenia aldolu jako współreagenta sprzęgania etoksyoctanu etylu zamiast butoksyoctanu butylu, w postaci białych kryształów o t.t.: 149-150°C.

ISN-MS: 478,2 (M-H)⁺.

PL 208 074 B1

P r z y k ł a d 54

Kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-etoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 39, lecz z użyciem w reakcji tworzenia aldolu jako współreagenta sprzęgania etoksyoctanu etylu zamiast butoksyoctanu butylu, w postaci białych kryształów o t.t.: 158-159°C.

ISN-MS: 510,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 55

Kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 49, lecz z użyciem w reakcji Mitsunobu (etap f) 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karbaldehydu [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1] zamiast 4-hydroksynaftaleno-1-karbaldehydu, w postaci białawych kryształów o t.t.: 121-123°C.

ISN-MS: 494,1 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 56

Kwas [rac]-2-metoksy-3-(4-{3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 55, lecz z użyciem w reakcji tworzenia aldolu jako współreagenta sprzęgania metoksyoctanu etylu zamiast etoksyoctanu etylu, w postaci białych kryształów o t.t.: 127-129°C.

ISN-MS: 480,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 57

Kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{3-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 55, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 4-izopropylobenzaldehydu zamiast 4-metoksybenzaldehydu, w postaci białej substancji stałej o t.t.: 90-93°C.

ISN-MS: 506,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 58

Kwas [rac]-3-(4-{3-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 57, lecz z użyciem w reakcji tworzenia aldolu jako współreagenta sprzęgania metoksyoctanu etylu zamiast etoksyoctanu etylu, w postaci białych kryształów o t.t.: 103-105°C.

ISN-MS: 492,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 59

Kwas [rac]-3-(4-{3-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-etoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 57, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 4-chlorobenzaldehydu zamiast 4-izopropylobenzaldehydu, w postaci białej substancji stałej o t.t.: 89-95°C.

ISN-MS: 498,0 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 60

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 59, lecz z użyciem w reakcji tworzenia aldolu jako współreagenta sprzęgania metoksyoctanu etylu zamiast etoksyoctanu etylu, w postaci białych kryształów o t.t.: 105-107°C.

ISN-MS: 484,1 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 61

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 42, lecz z użyciem w reakcji tworzenia aldolu jako współreagenta sprzęgania etoksyoctanu etylu zamiast metoksyoctanu etylu, w postaci białawych kryształów o t.t.: 141-142°C.

PL 208 074 B1

ISN-MS: 488,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 62

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 61, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 4-izopropylobenzaldehydu zamiast 4-metoksybenzaldehydu, w postaci białej piany.

ISN-MS: 500,3 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 63

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 61, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 4-chlorobenzaldehydu zamiast 4-metoksybenzaldehydu, w postaci białawej substancji stałej o t.t.: 147-149°C.

ISN-MS: 492,1 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 64

Kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 53, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 4-izopropylobenzaldehydu zamiast 3,5-dimetylobenzaldehydu, w postaci białych kryształów o t.t.: 128-129°C.

ISN-MS: 492,1 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 65

Kwas (S)-2-but-3-enyloksy-3-(4-{2-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy)benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 31, lecz z użyciem w etapie sprzęgania aldolowego (S)-4-benzylo-3-but-3-enyloksyacetylooksazolidyn-2-onu zamiast (S)-4-benzylo-3-metoksyacetylooksazolidyn-2-onu, w postaci białych kryształów o t.t.: 124-126°C.

ISN-MS: 518,1 (M-H)⁺.

Niezbędny związek (S)-4-benzylo-3-but-3-enyloksyacetylooksazolidyn-2-onu wytworzono w następujący sposób.

a) Kwas but-3-enyloksyoctowy

Do 480 mg NaH (50% w oleju mineralnym, około 20 mmoli) w 10 ml abs. THF dodano w temperaturze 0°C 721 mg 3-buten-1-olu (10 mmoli) i mieszaninę mieszano przez 5 minut (wydzielanie się H2). Dodano następnie 1,39 g kwasu bromooctowego (10 mmoli), rozpuszczonego w 10 ml THF i mieszaninę utrzymywano przez dalsze 5 minut w temperaturze 0°C i przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę wlano do mieszaniny pokruszonego lodu/rozc. HCl, dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalniki, w wyniku czego otrzymano 1,65 g związku tytułowego, zanieczyszczonego olejem mineralnym, lecz wystarczająco czystego do użycia w następnym etapie.

b) (S)-4-Benzylo-3-but-3-enyloksyacetylooksazolidyn-2-on

Na 1,6 g powyżej wytworzonego kwasu but-3-enyloksyoctowego (9,9 mmola) podziałano 3,35 ml = 5,03 g chlorku kwasu szczawiowego (4 równ.) i jedną kroplą abs. DMF. Natychmiast zaszło wydzielanie gazu i mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 3 godziny. W wyniku odparowania nadmiaru odczynnika i wysuszenia otrzymano 1,35 g chlorku kwasowego, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

(S)-4-Benzylo-2-oksazolidynon (1,77 g, 10 mmoli) rozpuszczono w 30 ml abs. THF i roztwór ochłodzono do temperatury -78°. Za pomocą strzykawki dodano 6,67 ml 1,5M roztworu nBuLi (heksan) (reakcja silnie egzotermiczna) w celu zajścia odprotonowania NH. 10 minut później dodano surowego, wytworzonego powyżej chlorku kwasowego, rozpuszczonego w 10 ml THF i mieszanie kontynuowano przez 30 minut w temperaturze -78°C i przez 30 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę wlano do mieszaniny pokruszonego lodu/NH4Cl, dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalniki, a następnie poddano chromatografii rzutowej (SiO2, mieszanina heksan/AcOEt = 7/3), w wyniku czego otrzymano 0,691 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego, lepkiego oleju.

ISP-MS: 290,3 (M+H)⁺, 307,4 (M+NH) ⁺.

PL 208 074 B1

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 2,46 (m, 2H), 2,81 (dxd, J=9,5, J=13,5, 1H), 3,34 (dxd, J=3, J=13,5, 1H), 3,66 (t, J=7, 2H), 4,20-4,34 (m, 2H), 4,62-4,76 (m, 3H), 5,09 (d, J=10,5, 1H), 5,15 (d, J=17, 1H), 5,86 (m, 1H), 7,20-7,39 (m, 5H).

P r z y k ł a d 66

Kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)-2-propoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 64, lecz z użyciem w reakcji Mitsunobu 4-hydroksynaftaleno-1-karbaldehydu zamiast 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karbaldehydu i w etapie sprzęgania aldolowego propoksyoctanu etylu zamiast etoksyoctanu etylu, w postaci białej piany.

ISN-MS: 500,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 67

Kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 66, lecz z użyciem w etapie sprzęgania aldolowego etoksyoctanu etylu zamiast propoksyoctanu etylu, w postaci białej piany.

ISN-MS: 486,3 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 68

Kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-izopropoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 39, lecz z użyciem w etapie sprzęgania aldolowego izopropoksyoctanu etylu zamiast butoksyoctanu butylu, w postaci białych kryształów o t.t.: 148-150°C. Pierwszy reagent zsyntetyzowano opisanym powyżej sposobem dla kwasu but-3-enyloksyoctowego (przykład 65) z iPrOH, NaH i kwasu bromooctowego, prowadząc następnie katalizowaną kwasem reakcję estryfikacji EtOH.

ISN-MS: 524,1 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 69

Kwas (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-izopropoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 33, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 3,5-dimetoksybenzaldehydu zamiast 3,5-dimetylobenzaldehydu i z użyciem w etapie sprzęgania aldolowego (S)-4-benzylo-3-izo-propoksyacetylooksazolidyn-2-onu zamiast (S)-4-benzylo-3-metoksyacetylooksazolidyn-2-onu, w postaci białej substancji stałej; nie określono temperatury topnienia gdyż produkt był zanieczyszczony niewielką ilością chiralnego środka pomocniczego.

ISN-MS: 524,1 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 70

Kwas [rac]-3-(4-{3-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-propoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 58, lecz z użyciem w etapie sprzęgania aldolowego propoksyoctanu etylu zamiast metoksyoctanu etylu, w postaci białych kryształów o t.t.: 72-73°C.

ISN-MS: 520,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 71

Kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)-2-etoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 54, lecz z użyciem w reakcji Mitsunobu 4-hydroksynaftaleno-1-karbaldehydu zamiast 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karbaldehydu, w postaci białych kryształów o t.t.: 164-165°C.

ISN-MS: 504,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 72

Kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)-2-propoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 71, lecz z użyciem w etapie sprzęgania aldolowego propoksyoctanu etylu zamiast etoksyoctanu etylu, w postaci białych kryształów o t.t.: 140-141°C.

PL 208 074 B1

ISN-MS: 518,1 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 73

Kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)-2-izopropoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 68, lecz z użyciem w reakcji Mitsunobu 4-hydroksynaftaleno-1-karbaldehydu zamiast 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karbaldehydu, w postaci białych kryształów o t.t.: 166-167°C.

ISN-MS: 518,1 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 74

Kwas [rac]-2-izopropoksy-3-(4-{2-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)propionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 73, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 4-izopropylobenzaldehydu zamiast 3,5-dimetoksybenzaldehydu, w postaci białej piany.

ISN-MS: 500,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 75

a) -5-Metylo-2-fenylo-4-(2-m-toliloksyetylo)oksazol

Na roztwór 3,50 g m-krezolu, 9,87 g 2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etanolu i 12,73 g trifenylofosfiny w 190 ml THF podziałano w temperaturze 0°C roztworem 8,45 g azodikarboksylanu dietylu (DEAD) w 75 ml THF przez 20 minut i brązowy roztwór mieszano w temperaturze 22°C przez 24 godziny. Roztwór odparowano i pozostałość rozdzielono pomiędzy CH2CI2 (300 ml) i 0,1 N wodny roztwór NaOH (100 ml). Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie wodą (2 x 100 ml), wysuszono, rozpuszczalnik organiczny odparowano i pozostałość poddano chromatografii na krzemionce (mieszanina n-heksan/AcOEt, 20:1), w wyniku czego otrzymano 7,43 g (78%) związku tytułowego w postaci białych kryształów.

MS: (M+H)⁺ 294,3.

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,14 (t, J=7,6, 1H), 6,77-6,67 (m, 3H), 4,23 (t, J=6,8, 2H), 2,97 (t, J=6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).

b) 2-Metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd

Na roztwór 6,00 g 5-metylo-2-fenylo-4-(2-m-toliloksyetylo)oksazolu i 4,70 g eteru dichlorometylowo-metylowego w 30 ml CH2CI2 podziałano w temperaturze 0°C 11,2 ml TiCl4 przez 15 minut i mieszanie kontynuowano w temperaturze 0°C przez 2,5 godziny. Na czerwony roztwór podziałano w temperaturze 0°C 600 ml 1N wodnego roztworu HCl, warstwę organiczną przemyto 0,1 N wodnym roztworem NaOH i dwukrotnie solanką. Warstwę organiczną wysuszono, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano chromatografii na krzemionce (mieszanina n-heksan/AcOEt, 7:1), w wyniku czego otrzymano 3,42 g (52%) związku tytułowego w postaci bladożółtej substancji stałej.

MS: (M)⁺ 321,2.

IR (nujol): 1691 s i 1679 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 10,10 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,73 (d, J=8,6, 1H), 7,45-7,36, (m, 3H), 6,84 (dxd, J=8,6, 2,8, 1H), 6,73 (d, J=2,8, 1H), 4,32 (t, J=6,8, 2H), 3,00 (t, J=6,8, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).

c) Ester etylowy kwasu 2Z-etoksy-3-{2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowego

Zawiesinę 1,50 g 2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehydu, 3,00 g soli Wittiga [chlorek (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowy, Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] i 0,97 g węglanu potasu w 30 ml i-PrOH mieszano w temperaturze 22 °C przez 6 dni. Dodano następną porcję 1,50 g soli Wittiga i 0,48 g węglanu potasu i mieszanie kontynuowano przez noc w temperaturze 60°C i ponownie dodano następną porcję 1,50 g soli Wittiga i 0,48 g węglanu potasu i mieszanie kontynuowano przez noc w temperaturze 60°C, w wyniku czego zaszła przemiana. Mieszaninę odparowano i pozostałość rozdzielono pomiędzy 40 ml CH2CI2 i 40 ml nasyconego wodnego roztworu NH4CI. Warstwę organiczną przemyto 40 ml wody, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce (mieszanina n-heksan/AcOEt, 8:1) i otrzymano 1,53 g (75%) związku tytułowego w postaci bladożółtej substancji stałej.

MS: (M)⁺ 435,2.

IR (nujol): 1715 s (C=O).

PL 208 074 B1

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 8,05 (d, J=8,8, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 6,75 (dxd, J=8,8, 2,4, 1H), 6,72 (d, J=2,4, 1H), 4,29 (q, J=6,8, 2H), 4,27 (t, J=6,8, 2H), 3,89 (q, J=6,8, 2H), 2,98 (t, J=6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,35 (t, J=6,8, 3H), 1,28 (t, J=6,8, 3H).

d) Kwas 2Z-etoksy-3-{2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowy

Do roztworu 0,40 g estru etylowego kwasu 2Z-etoksy-3-{2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowego w 10 ml THF, 5 ml MeOH i 5 ml wody dodano w temperaturze 22°C 0,116 g LiOHxH2O i mieszanie kontynuowano przez 2 dni. Żółty roztwór odparowano, pozostałość rozpuszczono w 20 ml wody i odczyn roztworu doprowadzono do pH 5 z użyciem około 2,6 ml 1N wodnego roztworu HCl. Zawiesinę przesączono, pozostałość przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,34 g (91%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.

MS: (M+H)⁺ 408,3.

IR (nujol): 3100-2500 m, br. (COOH), 1705 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 10,5 (s, bardzo szeroki, 1H), 8,03 (d, J=8,8, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,47-7,37 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 6,77 (dxd, J=8,8, 2,8, 1H), 6,73 (d, J=2,8, 1H), 4,27 (t, J=6,8, 2H), 3,91 (q, J=7,2, 2H), 2,99 (t, J=6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,2, 3H).

P r z y k ł a d 76

Kwas [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy

Zawiesinę 100 mg kwasu 2Z-etoksy-3-{2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowego i 26 mg Pd/C (10%) w 2 ml MeOH uwodorniano w temperaturze 22°C/0,1 MPa przez 2 dni. Zawiesinę przesączono, przesącz odparowano i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 89 mg (89%) związku tytułowego w postaci bladożółtej substancji stałej.

MS: (M+H)⁺ 410,4.

IR (MIR): 3100-2400 m, br. (COOH) 1725 m (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 10,5 (s, bardzo szeroki, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,45-7,35 (m 3H), 7,09 (d, J=8,4 1H), 6,68 (s, br., 1H), 6,66 (d, br. J=8,4, 1H), 4,19 (t, J=6,8, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,95 (t, J=6,8, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,08 (t, J=7,2, 3H).

P r z y k ł a d y 77, 78

a) Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowego

Zawiesinę 400 mg estru etylowego kwasu 2Z-etoksy-3-{2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowego i 98 mg Pd/C (10%) w 8 ml MeOH, 2 ml THF i 0,5 ml AcOH uwodorniano w temperaturze 22°C/0,1 MPa przez noc. Zawiesinę przesączono, przesącz odparowano i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 380 mg (95%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

b) Ester etylowy kwasu 2(S) i 2(R)-etoksy-3-{2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowego

Dwa związki tytułowe wytworzono w wyniku rozdzielenia estru etylowego kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowego na kolumnie preparatywnej (Chiralpak AD, mieszanina n-heptan/EtOH, 98:2) z wymyciem najpierw 2(S)-enancjomeru.

Kwas 2(S)- i 2(R)-etoksy-3-{2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy

Hydrolizę estrów przeprowadzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 75 d) i otrzymano dwa związki tytułowe z e.e. >99% (Chiralpak AD, mieszanina n-heptan/EtOH, 97:3). Dane spektroskopowe były identyczne z tymi otrzymanymi dla związku racemicznego opisanego w przykładzie 76. Konfigurację absolutną określono drogą analizy rentgenowskiej kwasu 2(S). Kryształy otrzymano w wyniku krystalizacji z mieszaniny CHCl3/n-heksan w temperaturze 22°C.

P r z y k ł a d 79

a) 4-[2-(2,3-Dimetylofenoksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazol

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 75 a), lecz z użyciem 2,3-dimetylofenolu zamiast m-krezolu, w postaci bladożółtej substancji stałej (6,72 g, 67%).

MS: (M)⁺ 307,3.

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,02 (t, J=7,6, 1H), 6,77-6,70 (m, 2H), 4,23 (t, J=6,8, 2H), 2,99 (t, J=6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).

PL 208 074 B1

b) 2,3-Dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 75 b), lecz z użyciem 4-[2-(2,3-dimetylofenoksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu jako związku wyjściowego, w postaci bladożółtej substancji stałej (4,12 g, 71%).

MS: (M)⁺ 335,1.

IR (nujol): 1689 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 10,13 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,64 (d, J=8,4, 1H), 7,46-7,36 (m, 3H), 6,85 (d, J=8,4, 1H), 4,33 (t, J=6,4, 2H), 3,03 (t, J=6,4, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

c) Ester etylowy kwasu 3-{2,3-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2Z-etoksyakrylowego

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 75 c), lecz z użyciem 2,3-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehydu jako związku wyjściowego, w postaci białej substancji stałej (50 mg, 54%).

MS: (M+H)⁺ 450,4.

IR (nujol): 1709 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H), 7,81 (d, J=8,8, 1H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 6,76 (d, J=8,8, 1H), 4,29 (q, J=7,2, 2H), 4,27 (t, J=6,4, 2H), 3,84 (q, J=6,8, 2H), 3,00 (t, J=6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,36 (t, J=7,2, 3H), 1,24 (t, J=6,8, 2H).

d) Kwas 3-{2,3-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2Z-etoksyakrylowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 75 d), lecz z użyciem estru etylowego kwasu 3-{2,3-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2Z-etoksyakrylowego jako związku wyjściowego, w postaci białej substancji stałej (0,32 g, 86%).

MS: (M+H)⁺ 422,3.

IR (nujol): 3100-2500 m, br. (COOH), 1698 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 11-10 (s, bardzo szeroki, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,80 (d, J=8,8, 1H),

7,46-7,36 (m, 4H), 6,77 (d, J=8,8, 1H), 4,28 (t, J=6,4, 2H), 3,85 (q, J=7,2, 2H), 3,02 (t, J=6,4, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,26 (t, J=7,2, 3H).

P r z y k ł a d 80

Kwas [rac]-3-{2,3-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 76, lecz z użyciem kwasu 3-{2,3-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2Z-etoksyakrylowego jako związku wyjściowego, w postaci białej substancji stałej (92 mg, 91%).

MS: (M+H)⁺ 424,4.

IR (nujol): 3100-2500 m, br. (COOH), 1724 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 11-10 (s, bardzo szeroki, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3H), 6,98 (d, J=8,4, 1H), 6,66 (d, J=8,4, 1H), 4,19 (t, J=6,4, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,15 (dxd, J=14,4, 4, 1H), 2,98 (t, J=6,4, 2H), 2,91 (dxd, J=14,4, 8,8, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,09 (t, J=6,8, 3H).

P r z y k ł a d 81

a) 4-[2-(3,5-Dimetylofenoksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazol

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 75 a), lecz z użyciem 3,5-dimetylofenolu zamiast m-krezolu, w postaci bladożółtego oleju (5,94 g, 59%).

MS: (M+H)⁺ 308,2.

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 3H), 6,59 (s, br., 1H), 6,53 (s, br., 2H), 4,20 (t, J=6,4, 2H), 2,96 (t, J=6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 6H).

b) 2,6-Dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 75 b), lecz z użyciem 4-[2-(3,5-dimetylofenoksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu jako związku wyjściowego, i otrzymano mieszaninę 1:1 izomerów pozycyjnych w postaci bladożółtej substancji stałej (83 mg, 78%). Mieszaninę rozdzielono metodą preparatywnej HPLC (RP-18, gradient CH3CN/H2O) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (41 mg, 38%).

MS: (M)⁺ 335,2.

IR (nujol): 1672

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 10,46 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3H), 6,59 (s, 2H), 4,30 (t, J=6,4, 2H), 2,99 (t, J=6,4, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,38 (s, 3H).

PL 208 074 B1

c) Ester etylowy kwasu 3-{2,6-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2Z-etoksyakrylowego

Zawiesinę 2,88 g soli Wittiga [chlorek (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowy, Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)] i 15 ml THF ochłodzono do temperatury -78°C, na mieszaninę podziałano 6,7 ml LiN(TMS)2 (1M roztwór w THF), żółty roztwór ogrzano do temperatury 22°C przez 1 godzinę i ochłodzono do temperatury -78°C. Na roztwór ten podziałano roztworem 1,40 g 2,6-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehydu w 15 ml THF i mieszanie kontynuowano w temperaturze 70°C przez 7 dni. Na mieszaninę ponownie podziałano 1,44 g soli Wittiga i 3,35 ml LiN(TMS)2 (1M roztwór w THF) i mieszanie kontynuowano w temperaturze 70°C przez 6 dni. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozdzielono pomiędzy CH2CI2 i nasycony wodny roztwór NH4CI. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce (mieszanina n-heksan/AcOEt, 8:1) i otrzymano 0,55 g (29%) związku tytułowego w postaci bladożółtego oleju.

MS: (M)⁺ 449,2.

IR (bez nośnika): 1721 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,60 (s, 2H), 4,30 (q, J=7,2, 2H), 4,23 (t, J=6,4, 2H), 3,56 (q, J=7,2, 2H), 2,97 (t, J=6,4, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,35 (t, 7,2, 3H), 1,05 (t, J=7,2, 3H).

d) Kwas 3-{2,6-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2Z-etoksyakrylowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 75 d), lecz z użyciem estru etylowego kwasu 3-{2,6-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2Z-etoksyakrylowego jako związku wyjściowego, w postaci białej substancji stałej (155 mg, 41%).

MS: (M+H)⁺ 422,3.

IR (nujol): 3100-2500 m, br. (COOH), 1716 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 9,50 (s, br., 1H), 7,98 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,61 (s, 2H), 4,23 (t, J=6,4, 2H), 3,54 (q, J=7,2, 2H), 2,98 (t, J=6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,10 (t, J=7,2, 3H).

P r z y k ł a d 82

a) Ester metylowy kwasu [rac]-3-{2,6-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropionowego

Do roztworu 30 mg estru etylowego kwasu 3-{2,6-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2Z-etoksyakrylowego w 1,5 ml metanolu kolejno dodano 1 mg jodu i 17 mg magnezu mieszanie kontynuowano przez 3 godziny. Dodano następną porcję 67 mg magnezu i mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny. Zawiesinę przesączono, przesącz odparowano i pozostałość rozdzielono metodą preparatywnej HPLC (RP-18, gradient CH3CN/H2O), w wyniku czego otrzymano mg (7%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 7,98 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 6,57 (s, 2H), 4,20 (t, J=6,4, 2H), 3,92 (dxd, J=8,8, 4,8, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,05-2,93 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 1,09 (t, J=7,2, 3H).

b) Kwas [rac]-3-{2,6-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 75 d), lecz z użyciem estru metylowego kwasu [rac]-3-{2,6-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropionowego jako związku wyjściowego, w postaci białej substancji stałej (1,4 mg, 72%).

MS: (M+H)⁺ 424,3.

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3H), 6,59 (s, 2H), 4,21 (t, J=6,4, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,05-2,94 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 1,05 (t, J=7,2, 3H).

P r z y k ł a d y 83, 84

a) 4-[2-(Benzofuran-4-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazol

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 75 a), lecz z użyciem 4-hydroksybenzofuranu [Synthetic Communications (1986), 16(13) 1635-1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121-129] zamiast m-krezolu, w postaci białej substancji stałej (2,41 g, 76%).

MS: (M)⁺ 319,1.

PL 208 074 B1

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H), 7,52 (d, J=2,4, 1H), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,19 (t, J=8,0, 1H), 7,12 (d, J=8,0, 1H), 6,83 (d, J=2,4, 1H), 6,68 (d, J=8,0, 1H), 4,39 (t, J=6,4, 2H), 3,06 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H).

b) 4-[2-(5-Metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofurano-7-karbaldehyd

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 75 b), lecz z użyciem 4-[2-(benzofuran-4-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu jako związku wyjściowego, w postaci białej substancji stałej (0,82 g, 33%).

MS: (M+H)⁺ 348,4.

IR (MIR): 1680 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 10,21 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,74 (d, J=8,4, 1H), 7,67 (d, J=2,0, 1H),

7,46-7,38 (m, 3H), 6,89 (d, J=2,0, 1H), 6,81 (d, J=8,4, 1H), 4,49 (t, J=6,4, 2H), 3,09 (t, J=6,4, 2H), 2,41 (s, 3H).

c) Ester etylowy kwasu 2Z- i 2E-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-7-ylo}akrylowego

Związki tytułowe wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 75 c), lecz z użyciem 4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofurano-7-karbaldehydu jako związku wyjściowego, i otrzymano izomer 2Z w postaci białej substancji stałej (0,64 g, 65%). W drugiej frakcji otrzymano izomer 2E (79 mg, 8%) w postaci bezbarwnego oleju.

Dane dla izomeru 2Z

MS: (M+H)⁺ 462,3.

IR (nujol): 1713 s i 1704 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 8,14 (d, J=8,4, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,56 (d, J=2, 1H), 7,52 (s, 1H),

7,46-7,36 (m, 3H), 6,84 (d, J=2, 1H), 6,72 (d, J=8,4, 1H), 4,43 (t, J=6,4, 2H), 4,31 (q, J=7,2, 2H), 4,03 (q, J=7,2, 2H), 3,06 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,39 (t, J=7,2, 3H), 1,38 (t, J=7,2, 3H).

Dane dla izomeru 2E

MS: (M+H)⁺ 462,3.

IR (bez nośnika): 1732 s, br.(C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 7,99 (m, 2H), 7,49 (d, J=2, 1H), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,07 (d, J=8, 1H), 6,82 (d, J=2, 1H), 6,63 (d, J=8, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,37 (t, J=6,4, 2H), 4,05 (q, J=7,2, 2H), 4,00 (q, J=7,2, 2H), 3,05 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,43 (t, J=7,2, 3H), 0,96 (t, J=7,2, 3H).

d) Kwas 2Z- i 2E-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-7-ylo}akrylowy

Związki tytułowe wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 75 d), lecz z użyciem estru etylowego kwasu 2Z- i 2E-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-7-ylo}akrylowego jako związków wyjściowych, i otrzymano izomer 2Z w postaci białej substancji stałej (0,53 g, 94%) i izomer 2E (40 mg, 67%) w postaci białej substancji stałej.

Dane dla izomeru 2Z

MS: (M-H)^- 432,4.

IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1709 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 10,5, (s, bardzo szeroki, 1H), 8,15 (d, J=8,8, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (d, J=2, 1H), 7,46-7,36 (m, 3H), 6,83 (d, J=2, 1H), 6,74 (d, J=8,8, 1H), 4,45 (t, J=6,4, 2H), 4,05 (q, J=7,2, 2H), 3,09 (t, J=6,4, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,38 (t, J=7,2, 3H).

Dane dla izomeru 2E

MS: (M-H)^- 432,4.

IR (MIR): 3100-2500 w, br. (COOH), 1712 m, br. (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 10 (s, bardzo szeroki, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,48 (d, J=2, 1H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,32 (d, J=8,4, 1H), 6,78 (d, J=2, 1H), 6,58 (d, J=8,4, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,28 (t, J=6,4, 2H), 4,04 (q, J=7,2, 2H), 3,02 (t, J=6,4, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,45 (t, J=7,2, 3H).

P r z y k ł a d 85

Kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-7-ylo}propionowy

Zawiesinę 50 mg kwasu 2Z-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-7-ylo}akrylowego i 12 mg Pd/C (10%) w 1 ml MeOH i 1 ml CH2CI2 uwodorniano w temperaturze 22°C/0,1 MPa przez 1 godzinę. Zawiesinę przesączono, przesącz odparowano i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (RP-18, gradient CH3CN/H2O), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (29 mg, 57%) w postaci białej substancji stałej.

MS: (M-H) ^- 434,4.

PL 208 074 B1

IR (MIR): 3100-2500 w, br. (COOH), 1724 s, br. (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 9,5 (s, bardzo szeroki, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,53 (d, J=2,4, 1H),

7,46-7,36 (m, 3H), 7,06 (d, J=8, 1H), 6,82 (d, J=2,4, 1H), 6,61 (d, J=8, 1H), 4,35 (t, J=6,4, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,57-3,41 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,06 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,08 (t, J=7,4, 3H).

P r z y k ł a d 86

Kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo}propionowy

Zawiesinę 100 mg kwasu 2Z-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-7-ylo}akrylowego i 25 mg Pd/C (10%) w 2 ml MeOH i 2 ml CH2CI2 uwodorniano w temperaturze 22°C/0,1 MPa przez noc. Zawiesinę przesączono i przesącz ponownie uwodorniano z użyciem 25 mg świeżego katalizatora przez noc. Zawiesinę przesączono, przesącz odparowano i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (RP-18, gradient CH3CN/H2O), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (56 mg, 56%) w postaci bladożółtej substancji stałej.

MS: (M-H)^- 436,4.

IR (nujol): 3100-2400 w, br. (COOH), 1715 s, br. (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 9,5 (s, bardzo szeroki, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,46-7,35 (m, 3H), 6,90 (d, J=8,4, 1H), 6,34 (d, J=8,4, 1H), 4,56 (t, J=8,8, 2H), 4,23 (t, J=6,4, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 3H), 2,96 (t, 6,4, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,2, 3H).

P r z y k ł a d y 87, 88

a) 4-[2-(Benzofuran-7-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazol

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 75 a), lecz z użyciem

7-hydroksybenzofuranu [J. Med. Chem. (1987), 30(1), 62-7] zamiast m-krezolu, w postaci białej substancji stałej (2,54 g, 80%).

MS: (M)⁺ 319,1.

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H), 7,61 (d, J=2,0, 1H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,18 (d, J=7,8, 1H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 6,83 (d, J=7,8, 1H), 6,75 (d, J=2,0, 1H), 4,47 (t, J=6,4, 2H), 3,09 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H).

b) 7-[2-(5-Metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofurano-4-karbaldehyd

Związek tytułowy wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 75 b), lecz z użyciem 4-[2-(benzofuran-7-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu jako związku wyjściowego. W wyniku oczyszczenia drogą krystalizacji z mieszaniny CH2Cl2/n-heksan zamiast chromatografii otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (1,57 g, 71%).

MS: (M)⁺ 347,1.

IR (nujol): 1690 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 10,03 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,77 (d, J=2,0, 1H), 7,65 (d, J=8, 1H), 7,52 (d, J=2, 1H), 7,47-7,37 (m, 3H), 6,93 (d, J=8, 1H), 4,57 (t, J=6,4, 2H), 3,13 (t, J=6,4, 2H), 2,42 (s, 3H).

c) Ester etylowy kwasu 2Z- i 2E-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-4-ylo}akrylowego

Związki tytułowe wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 75 c), lecz z użyciem 7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofurano-4-karbaldehydu jako związku wyjściowego, i otrzymano izomer 2Z w postaci białej substancji stałej (0,93 g, 80%). W drugiej frakcji otrzymano izomer 2E (85 mg, 7%) w postaci bezbarwnego oleju.

Dane dla izomeru 2Z

MS: (M+H)⁺ 462,3.

IR (nujol): 1715 s i 1703 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 7,99 (m, 3H), 7,65 (d, J=2,0, 1H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 6,98 (d, J=2,0, 1H), 6,86 (d, J=7,2, 1H), 4,51 (t, J=6,4, 2H), 4,32 (q, J=7,2, 2H), 3,96 (q, J=7,2, 2H), 3,10 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,38 (t, J=7,2, 3H), 1,33 (t, J=7,2, 3H).

Dane dla izomeru 2E

MS: (M)⁺ 461,2.

IR (bez nośnika): 1730 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H), 7,60 (d, J=2,0, 1H), 7,46-7,35 (m, 3H), 6,97 (d, J=8, 1H), 6,76 (d, J=8, 1H), 6,70 (d, J=2,0, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,45 (t, J=6,4, 2H), 4,02 (q, J=7,2, 2H), 3,98 (q, J=7,2, 2H), 3,09 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,44 (t, J=7,2, 3H), 0,95 (t, J=7,2, 3H).

d) Kwas 2Z- i 2E-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-4-ylo}akrylowy

PL 208 074 B1

Związki tytułowe wytworzono postępując analogicznie jak w przykładzie 75 d), lecz z użyciem estru etylowego kwasu 2Z i 2E-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-4-ylo}akrylowego jako związków wyjściowych, i otrzymano izomer 2Z w postaci białej substancji stałej (0,61 g, 97%) i izomer 2E (48 mg, 72%) w postaci białej substancji stałej.

Dane dla izomeru 2Z

MS: (M-H)⁺ 432,3.

IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1708 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 11 (s, bardzo szeroki, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,66 (d, J=2,0, 1H), 7,47-7,37 (m, 4H), 6,97 (d, J=2,0, 1H), 6,88 (d, J=8,8, 1H), 4,52 (t, J=6,4, 2H), 3,99 (q, J=7,2, 2H), 3,12 (t, J=6,4, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,24 (t, J=7,2, 3H).

Dane dla izomeru 2E

MS: (M-H)^- 432,3.

IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1710 s (C=O).

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 13,0 (s, 1H), 7,95 (d, J=2,0, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,01 (d, J=8, 1H), 6,96 (d, J=2,0, 1H), 6,88 (d, J=8, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,39 (t, J=6,4, 2H), 3,95 (q, J=7,2, 2H), 3,00 (t, J=6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,2, 3H).

P r z y k ł a d 89, 90

Kwas [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-4-ylo}propionowy i kwas [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo}propionowy

Zawiesinę 100 mg kwasu 2Z-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-4-ylo}akrylowego i 25 mg Pd/C (10%) w 2 ml MeOH i 2 ml CH2CI2 uwodorniano w temperaturze 22°C/0,1 MPa przez noc. Zawiesinę przesączono, przesącz odparowano i mieszaninę rozdzielono metodą preparatywnej HPLC (RP-18, gradient CH3CN/H2O), w wyniku czego otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo}propionowy (12,5 mg, 12%). Druga frakcja zawierała kwas [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-4-ylo}popionowy (50 mg, 50%) w postaci białej substancji stałej.

Dane dla kwasu [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-2,3-dihydrobenzofuran-4-ylo}propionowego

MS: (M+H)⁺ 438,4.

IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1736 s i 1716 s (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 10 (s, bardzo szeroki, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3H), 6,72 (d, J=8,4, 1H), 6,66 (d, J=8,4, 1H), 4,61 (t, J=8,8, 2H), 4,29 (t, J=6,4, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,06-2,97 (m, 3H), 2,88 (m 1H), 2,36 (s, 3H), 1,16 (t, J=7,2, 3H).

Dane dla kwasu [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-4ylo}propionowego:

MS: (M+H)⁺ 436,4.

IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1733 s, br. (C=O).

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 10 (s, bardzo szeroki, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,61 (d, J=2,0, 1H),

7,46-7,36 (m, 3H), 7,00 (d, J=8, 1H), 6,85 (d, J=2,0, 1H), 6,76 (d, J=8, 1H), 4,43 (t, J=6,4, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,40-3,27 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,08 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,10 (t, J=7,2, 3H).

P r z y k ł a d 91

a) 4-[2-(Indan-4-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazol

Ester 2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etylowy kwasu metanosulfenowego [PCT Int. Appl. (2000) WO0008002] (4,00 g, 14,22 mmola), 2,00 g 4-indanolu (14,93 mmola) i 487,6 mg wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego rozpuszczono w 65 ml toluenu i roztwór ogrzano do temperatury 80°C. Następnie powoli dodano KOH (10,66 ml 2M roztworu w H2O, 21,33 mmola) z utrzymywaniem temperatury 75-80°C. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze 80°C. Dodano 35 ml wody, mieszaninę mieszano przez dalsze 5 minut w temperaturze 80°C, a następnie fazę wodną usunięto. Do fazy toluenowej dodano 20 ml wody, mieszaninę mieszano przez 5 minut w temperaturze 80°C i fazę wodną usunięto. Fazę wodną wyekstrahowano 3-krotnie dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano 4,90 g (100%) 4-[2-(indan-4-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu w postaci brązowej substancji stałej.

MS: 319,2 (M)⁺, 186,2 (M - Indanol)⁺.

PL 208 074 B1

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,05 (kwint, J=7,5, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,83 (t, J=7,5, 2H), 2,90 (t, J=7,5, 2H), 2,98 (t, J=6,5, 2H), 4,25 (t, J=6,5, 2H), 6,66 (d, J=7,5, 1H), 6,82 (d, J=7,5, 1H) 7,08 (t, J=8, 1H), 7,25-7,45 (m, 3H), 7,97 (br d, J=8, 2H).

b) 7-[2-(5-Metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indano-4-karbaldehyd

4-[2-(Indan-4-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazol (4,00 g, 12,52 mmola) i 2,29 ml eteru dichlorometylowometylowego (25,05 mmola) rozpuszczono w 300 ml dichlorometanu. Roztwór ten ochłodzono do temperatury 0°C i powoli dodano 5 ml tetrachlorku tytanu (44,69 mmola) w 75 ml dichlorometanu. Otrzymany ciemny roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, a następnie powoli dodano 200 ml 1N roztworu HCl w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C, 2 fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano 3 krotnie dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano 4,5 g beżowej substancji stałej. W wyniku chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, mieszanina cykloheksan/octan etylu = 9/1, a następnie mieszanina cykloheksan/octan etylu = 4/1) otrzymano ostatecznie 2,96 g (68%) 7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indano-4-karbaldehydu w postaci beżowych kryształów.

MS: 347,3 (M)⁺, 187,2.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,12 (kwint., J=7,5, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,82 (t, J=7,5, 2H), 3,02 (t, J=6,5,2H), 3,28 (t, J=7,5, 2H), 4,35 (t, J=6,5, 2H), 6,81 (d, J=8,4, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,62 (d, J=8,5, 1H), 7,96-7,99 (m, 2H), 9, 98 (s, 1H).

c) Ester etylowy kwasu 2Z-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}akrylowego

7-[2-(5-Metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indano-4-karbaldehyd (1,39 g, 4,00 mmole) i chlorek (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowy [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] (1,89 g,

4,40 mmola) rozpuszczono w 9 ml mieszaniny dichlorometan/2-propanol (1/1, obj.) w atmosferze argonu. Roztwór ten ochłodzono do temperatury -10°C i dodano 855 mg węglanu potasu (6,00 mmoli). Otrzymaną zawiesinę mieszano przez noc i pozostawiono ją do ogrzania się do temperatury pokojowej. Dodano następną porcję 1,89 g chlorku (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowego (4,40 mmola), roztwór ochłodzono do temperatury -10°C i dodano 855 mg węglanu potasu (6,00 mmoli). Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 60 godzin i pozostawiono ją do ogrzania się do temperatury pokojowej. Ponownie dodano 1,89 g chlorku (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowego (4,40 mmola), roztwór ochłodzono do temperatury -10°C i dodano 855 mg węglanu potasu (6,00 mmoli). Otrzymaną zawiesinę mieszano przez noc i pozostawiono ją do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszaninę przesączono, przemyto dichlorometanem i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór przemyto solanką. W wyniku wysuszenia nad siarczanem magnezu i odparowania rozpuszczalników, a następnie przeprowadzenia chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, cykloheksan, a następnie mieszanina cykloheksan/octan etylu = 95/5, po czym mieszanina cykloheksan/octan etylu = 4/1) otrzymano ostatecznie 1,215 g (65,8%) estru etylowego kwasu 2Z-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}akrylowego w postaci beżowych kryształów.

MS: 461,2 (M)⁺, 186,1.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,33 (t, J=6,6, 3H), 1,36 (t, J=6,6, 3H), 2,07 (kwint., J=7,5, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,86 (t, J=7,5, 2H), 2,99 (t, J=6,9, 4H), 3,93 (q, J=7,1, 2H), 4,28 (q, J=7,2, 2H), 4,29 (t, J=7Hz, 2H), 6,73 (d, J=8,7, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,96-7,99 (m, 2H), 8,05 (d, J=8, 7, 1H).

d) Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}propionowego

W atmosferze argonu 250 mg Pd/C dodano do 850 mg estru etylowego kwasu 2Z-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}akrylowego (1,84 mmola) rozpuszczonego w 10 ml tetrahydrofuranu. Argon zastąpiono H2 i zawiesinę intensywnie mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 4 godziny. W wyniku odsączenia nad dicalite i odparowania rozpuszczalników otrzymano 850 mg (99,6%) estru etylowego kwasu [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}propionowego w postaci brązowego oleju.

MS: 464,4 (M+H)⁺.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,14 (t, J=6,9, 3H), 1,21 (t, J=7,1, 3H), 2,04 (kwint., J=7,5, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,84 (t, J=7,5, 2H), 2,95 (m, 6H), 3,32 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,95 (t, J=6,8, 1H),

PL 208 074 B1

4,15 (q, J=7,1, 2H), 4,22 (t, J=6,4, 2H), 6,61 (d, J=8,3, 1H), 6,95 (d, J=8,2, 1H), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,96-7,99 (m, 2H).

e) Kwas [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}propionowy

Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}propionowego (850 mg, 1,83 mmola) rozpuszczono w 10 ml dioksanu, do roztworu następnie powoli dodano 5 ml wody i LiOH (4,58 ml 1N roztworu w wodzie, 4,58 mmola) w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie wylano na lód, zobojętniono do pH 4 za pomocą HCl (1N roztwór) i wyekstrahowano 3-krotnie AcOEt. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, w wyniku czego otrzymano bezbarwną substancję stałą, którą roztarto z CH3CN przez 15 minut, przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 470 mg (58,9%) kwasu [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}propionowego w postaci bezbarwnych kryształów,

MS: 434,4 (M-H)^-.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,14 (t, J=7, 3H), 2,04 (kwint., J=7,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,84 (t, J=7,5, 2H), 2,88-2,90 (m, 3H), 2,93 (t, J=6,3, 2H), 3,01 (dxd, J=4,8 i 9, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,01 (dxd, J=4,8 i 8,1, 1H), 4,21 (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,62 (d, J=8,1, 1H), 6,98 (d, J=8,1, 1H),

7,39-7,46 (m, 3H), 7,95-7,98 (m, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 92

a) 4-[2-(5-Metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-1-karbaldehyd

Postępując analogicznie jak opisano w przykładach 91 a) i b) 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ol poddano reakcji z estrem 2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etylowym kwasu metanosulfonowego [PCT Int. Appl. (2000) WO0008002] i otrzymano 5-metylo-2-fenylo-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yloksy)etylo]oksazol. W wyniku podziałania na 5-metylo-2-fenylo-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yloksy)etylo]oksazol eterem dichlorometylowo-metylowym i tetrachlorkiem tytanu otrzymano 4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-1-karbaldehyd w postaci żółtej substancji stałej.

MS: 361,2 (M)⁺, 186,2.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,76 (br, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,63 (br, 2H), 3,02 (t, J=6,5, 2H), 3,17 (br, 2H), 4,32 (t, J=6,5, 2H), 6,80 (d, J=8,5, 1H), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,62 (d, J=8,5, 1H), 7,95-7,99 (m, 2H), 10,08 (s, 1H).

b) Ester etylowy kwasu 2Z-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-5,6,7,8-tetrahydronadtaleno-1-ylo}akrylowego

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 91 c) 4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-1-karbaldehyd poddano reakcji z chlorkiem (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowym i otrzymano ester etylowy kwasu 2Z-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}akrylowego w postaci beżowej substancji stałej.

MS: 476,2 (M+H)⁺.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,27 (t, J=7,1, 3H), 1,35 (t, J=7,1, 3H), 1,76 (br, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,62 (t, J=5,8, 2H), 2,75 (t, J=5,8, 2H), 2,99 (t, J=6,4, 2H), 3,86 (q, J=7,0, 2H), 4,28 (m, 4H), 6,71 (d, J=8,7, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,90 (d, J= 8,7, 1H), 7,96-7,99 (m, 2H).

c) Kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 91 d) i e) ester etylowy kwasu 2Z-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}akrylowego uwodorniano i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}propionowego. Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}propionowego następnie zmydlono i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}propionowy w postaci bezbarwnych kryształów.

MS: 450,4 (M+H)⁺.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,12 (t, J=6,9, 3H), 1,74 (br, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,62 (br, 2H), 2,72 (br, 2H), 2,89 (dxd, J=14,4, 8,7, 1H), 2,98 (t, J=6, 2H), 3,05 (dxd, J=14,4, 4,2, 1H), 3,31 (kwazi-kwint., J około 7, 1H), 3,52 (kwazi-kwint, J około 7, 1H), 3,98 (dxd, J=8,7, 4,2, 1H), 4,19 (t, J=6,3, 2H), 6,63 (d, J=8,1, 1H), 6,98 (d, J=8,4, 1H), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,96-7,99 (m, 2H), COOH bardzo szeroki.

PL 208 074 B1

P r z y k ł a d 93

a) Ester etylowy kwasu (3-(4-benzyloksybenzo[b]tiofen-7-ylo)-2(Z,E)etoksyakrylowego

4-Benzyloksybenzo[b]tiofeno-7-karbaldehyd [Ger. Often. (1998) DE 19711617 A1] 0,537 g (2,00 mmole) rozpuszczono w atmosferze argonu w 15 ml 2-propanolu. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury -20°C dodano 0,944 g (2,20 mmola) chlorku (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowego [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] i 0,415 g (3,00 mmole) suchego węglanu potasu. Otrzymaną zawiesinę mieszano w łaźni z lodem i pozostawiono ją do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Drugie dodanie tych samych ilości odczynnika Wittiga i węglanu potasu w temperaturze -20°C przeprowadzono jak opisano powyżej. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/EtOAc od 98:2 do 9:1) i ostatecznie otrzymano 0,586 g (77%) estru etylowego kwasu 3-(4-benzyloksybenzo[b]tiofen-7-ylo)-2(Z,E)etoksyakrylowego w postaci jasnożółtego oleju.

MS: 382,2 (M)⁺, 291,2, 189,1.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,36 (t, J=7, 3H), 1,40 (t, J=7, 3H), 4,01 (q, J=7, 2H), 4,34 (q, J=7, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,88 (d, J=8, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,35-7,45 (m, 4H), 7,50 (m, 2H), 7,59 (d, J=5, 1H), 8,19 (d, J=8, 1H).

b) Ester metylowy kwasu [rac]-3-(4-benzyloksybenzo[b]tiofen-7-ylo)-2-etoksypropionowego

Ester etylowy kwasu 3-(4-benzyloksybenzo[b]tiofen-7-ylo)-2(Z,E)etoksyakrylowego (0,383 g,

1,00 mmol) rozpuszczono w atmosferze argonu w 20 ml THF/MeOH (1:1). Do roztworu dodano 0,248 g (10,2 mmola) magnezu, a następnie mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 50°C. Po 30 minutach mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Po dodaniu 5 ml HCl (25% w wodzie) w temperaturze 25°C mieszaninę reakcyjną mieszano intensywnie przez 1 godzinę, a następnie wyekstrahowano EtOAc (trzykrotnie), fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Po oczyszczeniu żółtego oleju metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/EtOAc od 9:1 do 4:1) otrzymano 0,366 g (99%) estru metylowego kwasu [rac]-3-(4-benzyloksybenzo[b]tiofen-7-ylo)-2-etoksypropionowego w postaci żółtawego oleju.

MS: 370,1 (M)⁺ 311,2, 253,1.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,13 (t, J=8, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,60 (m, 1H),

3.70 (s, 3H), 4,24 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,78 (d, J=9, 1H), 7,13 (d, J=9, 1H), 7,38-7,48 (m, 6H), 7,59 (d, J=6, 1H).

c) Ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksybenzo[b]tiofen-7-ylo)propionowego

Ester metylowy kwasu [rac]-3-(4-benzyloksybenzo[b]tiofen-7-ylo)-2-etoksypropionowego 4,68 g (12,6 mmola) rozpuszczono w atmosferze argonu w 150 ml CH2CI2 w temperaturze pokojowej. Do roztworu wkroplono kropla po kropli 23,9 ml siarczku dimetylowego i 16,03 ml kompleksu eteru dietylowego i trifluorku boru. Po 5 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej reakcję przerwano przez wlanie mieszaniny reakcyjnej do mieszaniny pokruszonego lodu i wody, a następnie wyekstrahowano trzykrotnie CH2CI2. Fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 4,92 g żółtego oleju. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, heksan, CH2CI2 i MeOH) otrzymano 3,51 g (99%) estru metylowego kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksybenzo[b]tiofen-7-ylo)propionowego w postaci jasnożółtej substancji stałej.

MS: 279,1 (M-H)^-.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,13 (t, J=7, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,61 (m, 1H),

3.71 (s, 3H), 4,24 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 6,66 (d, J=8, 1H), 7,07 (d, J=8, 1H), 7,35 (d, J=5, 1H), 7,48 (d, J=5, 1H).

d) Kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-etoksypropionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 17 a) ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksybenzo[b]tiofen-7-ylo)propionowego poddano reakcji z 2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanolem (wytworzonym drogą przemiany 4-chlorobenzaldehydu w 2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanol w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 21 a) - 21 e)) w obecności trifenylofosfiny i DEAD (azodikarboksylanu dietylu) i otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-3-(4-{2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-etoksypropionowego, który dalej zmydlono postępując analogicznie jak w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-3PL 208 074 B1

-(4-{2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-etoksypropionowy w postaci jasnożółtej substancji stałej.

MS: 484,3 (M-H)⁺, 438,3.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,09 (t, J=7, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,06 (t, J=6, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,28-3,43 (m, 2H), 3,50-3,63 (m, 1H), 4,20-4,29 (q, J=5, 1H), 4,35 (t, J=6, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,11-7,24 (m, 3H), 7,32 (d, J=6, 1H), 7,47 (d, J=6, 1H), 7,88 (d, J=9, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 94

Kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 17 a) ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksybenzo[b]tiofen-7-ylo)propionowego poddano reakcji z 2-[2-(4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanolem [J. Med. Chem. (1998), 41(25), 5037-5054] w obecności trifenylofosfiny i DEAD (azodikarboksylan dietylu) i otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowego, który dalej zmydlono postępując analogicznie jak w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy w postaci jasnożółtej substancji stałej.

MS: 468,2 (M-H)^-, 422,2.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,10 (t, J=7, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,05 (t, J=6, 2H), 3,16-3,24 (m, 1H), 3,31-3,43 (m, 2H), 3,51-3,63 (m, 1H), 4,23-4,29 (m, 1H), 4,35 (t, J=6, 2H), 6,72 (d, J=8, 1H), 7,05-7,16 (m, 3H), 7,32 (d, J=5, 1H), 7,48 (d, J=5, 1H), 7,93-7,99 (m, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 95

Kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 17 a) ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksybenzo[b]tiofen-7-ylo)propionowego poddano reakcji z 2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanolem (wytworzonym z 4-fluoro-2-hydroksybenzaldehydu [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1994), (13), 1823-31] w wyniku i) podziałania jodkiem etylu, węglanem potasu w N,N-dimetyloformamidzie, z wytworzeniem 2-etoksy-4-fluorobenzaldehydu; ii) przemiany 2-etoksy-4-fluorobenzaldehydu w 2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanol w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 21 a)- 21 e)) w obecności trifenylofosfiny i DEAD (azodikarboksylan dietylu) otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy w postaci jasnożółtej substancji stałej.

MS: 512,2 (M-H)^-, 494,1, 466,2.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz): 1,09 (t, J=7, 3H), 1,44 (t, J=7, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,09 (t, J=6, 2H), 3,12-3,39 (m, 3H), 3,51-3,61 (m, 1H), 4,08 (q, J=6, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,36 (t, J=6, 2H), 6,646,75 (m, 3H), 7,11-7,24 (m, 1H), 7,29 (d, J=6Hz, 1H), 7,48 (d, J=6, 1H), 7,80 (dxd, 1H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 96

Kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 17 a) ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksybenzo[b]tiofen-7-ylo)propionowego poddano reakcji z 2-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanolem (J. Med. Chem. (1998), 41(25), 5037-5054] w obecności trifenylofosfiny i DEAD (azodikarboksylan dietylu) i otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy w postaci bezbarwnej amorficznej substancji stałej.

MS: 480,3 (M-H)^-, 434,3.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz): 1,09 (t, J=7, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,05 (t, J=6, 2H), 3,13-3,60 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,33 (t, J=6, 2H), 6,71 (d, J=8, 1H), 6,93 (d, J=9, 2H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,31 (d, J=5, 1H), 7,64-7,73 (m, 1H), 7,91 (d, J=9, 2H), COOH bardzo szeroki.

PL 208 074 B1

P r z y k ł a d 97

Kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 17 a) ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksybenzo[b]tiofen-7-ylo)propionowego poddano reakcji z 2-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanolem [PCT Int. Appl. (2000), WO0008002A1] w obecności trifenylofosfiny i DEAD (azodikarboksylan dietylu) i otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo)propionowy w postaci jasnożółtej amorficznej substancji stałej.

MS: 508,3 (M-H)^- 462,3.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,09 (t, J=6, 3H), 1,35 (d, J=6, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,04 (t, J=6, 2H), 3,12-3,40 (m, 3H), 3,52-3,61 (m, 1H), 4,22-4,29 (m, 1H), 4,35 (t, J=6, 2H), 4,55-4,67 (m, 1H), 6,72 (d, J=7, 1H), 6,89 (d, J=8, 2H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,31 (d, J=5, 1H), 7,63-7,73 (m, 1H), 7,88 (d, J=8, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 98

a) 7-[2-(5-Metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofeno-4-karbaldehyd

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 91 a) i b), benzo[b]tiofen-7-ol (J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1983), (12), 2973-7] poddano reakcji z estrem 2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etylowym kwasu metanosulfonowego [PCT Int. Appl. (2000) WO0008002]) i otrzymano 4-[2-(benzo[b]tiofen-7-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazol. W wyniku podziałania następnie na 4-[2-(benzo[b]tiofen-7-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazol eterem dichlorometylowo-metylowym i tetrachlorkiem tytanu otrzymano 7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofeno-4-karbaldehyd w postaci ż ó ł tej substancji stał ej.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,45 (s, 3H), 3,12 (t, J=6, 2H), 4,55 (t, J=6, 2H), 6,92 (d, J=8, 1H), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,66 (d, J=5, 1H), 7,80 (d, J=8, 1H), 7,95-7,99 (m, 2H), 8,35 (d, J=5, 1H), 10,1 (s, 1H).

b) Kwas (S)-2-metoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładach 11 a) - 11 c) 7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofeno-4-karbaldehyd poddano reakcji z (S)-4-benzylo-3-metoksyacetylooksazolidyn-2-onem i nBu2BOTf i otrzymano (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-hydroksy-2-metoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}propionylo]oksazolidyn-2-on (według NMR jeden z czterech izomerów silnie przeważał; konfigurację wstępnie określono jako 2S, 3R według Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). Następnie w wyniku redukcji (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-hydroksy-2-metoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}propionylo]oksazolidyn-2-onu z użyciem trietylosilanu w kwasie trifluorooctowym otrzymano (S)-4-benzylo-3-(2(S)-metoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}propionylo)oksazolidyn-2-on. (S)-4Benzylo-3-(2(S)-metoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}propionylo)oksazolidyn-2-on następnie zmydlono za pomocą 1N roztworu NaOH w THF i otrzymano kwas (S)-2-metoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 436,4 (M-H)^-.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,44 (s, 3H), 3,06 (t, J=6, 2H), 3,21-3,31 (m, 4H),

3,40-3,46 (dxd, J1 = 4, J2 = 14, 1H), 4,04-4,08 (m, 1H), 4,38 (t, J=6, 2H), 6,73 (d, J=8, 1H), 7,17 (d, J=8, 1H), 7,40-7,47 (m, 5H), 7,95-7,98 (m, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 99

Kwas 2Z-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}akrylowy

Ester etylowy kwasu 2Z-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}akrylowego (przykład 91 c)) (150 mg, 0,325 mmola) rozpuszczono w 1,7 ml dioksanu, dodano 0,9 ml wody, a następnie do roztworu w temperaturze pokojowej powoli dodano LiOH (0,812 ml 1N roztworu w wodzie, 0,813 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie wylano na lód, zobojętniono do pH 4 za pomocą HCl (1N roztwór) i wyekstrahowano 3-krotnie AcOEt. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczaPL 208 074 B1 nem magnezu i odparowano, w wyniku czego otrzymano 140 mg (99,4%) kwasu 2Z-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}akrylowego w postaci bezbarwnych kryształów.

MS: 432,5 (M-H)^-.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,32 (t, J=7,1, 3H), 2,08 (kwint., J=7,5, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,86 (t, J=7,5, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,95 (q, J=7,1, 2H), 4,30 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J=8,7, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,96-7,99 (m, 2H), 8,02 (d, J=8,7, 1H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 100

Kwas (S)-2-metoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładach 11 a) - 11 c) 7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indano-4-karbaldehyd (przykład 91 b)) poddano reakcji z (S)-4-benzylo-3-metoksy-acetylooksazolidyn-2-onem i nBu2BOTf i otrzymano (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-hydroksy-2-metoksy3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}propionylo]oksazolidyn-2-on (według NMR jeden z czterech izomerów silnie przeważał; konfigurację wstępnie określono jako 2S, 3R według Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). Następnie w wyniku redukcji (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-hydroksy-2-metoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}propionylo]oksazolidyn-2-onu z uż yciem trietylosilanu w kwasie trifluorooctowym otrzymano (S)-4-benzylo-3-(2(S)-metoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}propionylo)oksazolidyn-2-on. (S)-4-Benzylo-3-(2(S)-metoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}propionylo)oksazolidyn-2-on następnie zmydlono za pomocą 1N roztworu NaOH w THF i otrzymano kwas (S)-2-metoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]indan-4-ylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej po krystalizacji z mieszaniny AcOEt/heksan. Określony metodą chiralnej HPLC (Chiralpak-AD) nadmiar enancjomeryczny wyniósł 97,7%.

MS: 420,4 (M-H)^-.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 2,05 (kwint., J=7,5, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,84 (t, J=7,5, 2H,), 2,87-3,00 (m, 5H), 3,05 (dxd, J=14,4, 4,8, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,95 (dxd, J=7,8, 4,8, 1H), 4,21 (t, J=6,3, 2H), 6,63 (d, J=8,4, 1H), 6,98 (d, J=8,4, 1H), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,95-7,99 (m, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 101

a) Ester metylowy kwasu [rac]-3-(4-hydroksynaftalen-1-ylo)-2-metoksypropionowego

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 93 a) 4-benzyloksynaftaleno-1-karbaldehyd (wytworzony z 4-hydroksynaftaleno-1-karbaldehydu, chlorku benzylu, węglanu potasu w N,N-dimetyloformamidzie w temperaturze pokojowej) poddano reakcji z bromkiem (metoksymetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowym [Tetrahedron 53 (50), 17097-17114(1997)] i otrzymano ester metylowy kwasu 3-(4-benzyloksynaftalen-1-ylo)-2(Z,E)-metoksyakrylowego. W wyniku uwodorniania estru metylowego kwasu 3-(4-benzyloksynaftalen-1-ylo)-2(Z,E)-metoksyakrylowego jak opisano w przykładzie 91 d) otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-3-(4-hydroksynaftalen-1-ylo)-2-metoksypropionowego w postaci jasnoróżowego oleju.

MS: 259,1 (M-H)^- 229,2.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz): 3,31-3,38 (m, 4H), 3,44-3,49 (q, J=5, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,09-4,13 (dxd, J1 = 5, J2 = 8,1H), 5,63 (s, 1H), 6,71 (d, J=7, 1H), 7,18 (d, J=8, 1H), 7,47-7,58 (m, 2H), 8,00-8,03 (m, 1H), 8,23-8,26 (m, 1H).

b) Kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)-2-metoksypropionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 17 a) ester metylowy kwasu [rac]-3-(4-hydroksynaftalen-1-ylo)-2-metoksypropionowego poddano reakcji z 2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanolem (przykład 95) w obecności trifenylofosfiny i DEAD (azodikarboksylan dietylu) i otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)-2-metoksypropionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)-2-metoksypropionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 492,2 (M-H)^-.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz): 1,42 (t, J=7, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,12 (t, J=6, 2H), 3,23-3,31 (m, 4H), 3,52-3,58 (dxd, J1 = 4, J2 = 14, 1H), 4,04-4,11 (m, 3H), 4,37 (t, J=7, 2H), 6,65-6,77 (m, 3H),

7,25-7,27 (m, 1H), 7,44-7,56 (m, 2H), 7,79-7,84 (dxd, J1 = 6, J2 = 9, 1H), 8,01 (d, J=8, 1H), 8,28 (m, 1H), COOH bardzo szeroki.

PL 208 074 B1

P r z y k ł a d 102

Kwas [rac]-2-metoksy-3-(4-{2-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 17 a) ester metylowy kwasu [rac]-3-(4-hydroksynaftalen-1-ylo)-2-metoksypropionowego poddano reakcji z 2-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanolem [J. Med. Chem. (1998), 41(25), 5037-5054] w obecności trifenylofosfiny i DEAD (azodikarboksylan dietylu) i otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-2-metoksy-3-(4-{2-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 91e) i otrzymano kwas [rac]-2-metoksy-3-(4-{2-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}naftalen-1-ylo)propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 460,3 (M-H)^-, 428,3.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,40 (s, 3H), 3,10 (t, J=6, 2H), 3,26-3,32 (m, 4H),

3,55-3,61 (dxd, J1 = 4, J2 = 14, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,09-4,13 (dxd, J1 = 4, J2 = 9, 1H), 4,36 (t, J=7, 2H), 6,75 (d, J=8, 1H), 6,92-6,95 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,44-7,57 (m, 2H), 7,88-7,92 (m, 2H), 8,02 (d, J=8, 1H), 8,28 (m, 1H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 103

Kwas 2Z-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}akrylowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 91 c) na 7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofeno-4-karbaldehyd (przykład 98 a)) podziałano chlorkiem (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowym [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] w 2-propanolu w obecności węglanu potasu i otrzymano ester etylowy kwasu 2Z-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}akrylowego. Ester etylowy kwasu 2Z-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}akrylowego dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 99 i otrzymano kwas 2Z-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}akrylowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 448,2 (M-H)^-, 376,2.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,33 (t, J=6, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,11 (t, J=5, 2H), 3,99 (q, J=6, 2H), 4,50 (t, J=5, 2H), 6,87 (d, J=7, 1H), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,978,00 (m, 2H), 8,24 (d, J=7, 1H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 104

Kwas [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}propionowy

Kwas 2Z-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}akrylowy 0,175 g (0,39 mmola) (przykład 103) uwodorniono w obecności racemicznego katalizatora Ru (OAc)2[3,5-ksylo-MeOBIPHEP] w etanolu w temperaturze 60°C i pod ciśnieniem 5 MPa i otrzymano 0,167 g kwasu [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}propionowego w postaci jasnoszarej substancji stałej.

MS: 450,2 (M-H)^- 404,0.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,06 (t, J=6, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,07 (t, J=5, 2H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 4,10-4,14 (m, 1H), 4,38 (t, J=5, 2H), 6,72 (d, J=7, 1H), 7,16 (d, J=7, 1H),

7,40-7,47 (m, 6H), 7,95-7,98 (m, 2H).

P r z y k ł a d 105

a) Ester etylowy kwasu [rac]-2-[1-metylo-3-okso-3-fenylo-(Z)-propenyloamino]-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowego

Ester etylowy kwasu [rac]-2-amino-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowego (0,334 g, 0,75 mmola) (wytworzony z 4-[2-(7-bromometylobenzo[b]tiofen-4-yloksy)etylo]-5-metylo-2-fenylooksazolu [PCT Int. Appl. (2001) WO01/79202] i estru etylowego N-(difenylometyleno)glicyny w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 15 a) i 15 b)) i 0,161 g (0,97 mmola) benzoiloacetonu rozpuszczono w 25 ml toluenu. Następnie do roztworu 0,21 ml (1,5 mmola) trietyloaminy i 0,026 g (0,15 mmola) kwasu 4-toluenosulfonowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozcieńczono w wodzie/roztworze wodorowęglanu sodu i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano. W wyniku oczyszczenia pozostałości metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, eluent: gradient heksanu i octanu etylu) otrzymano 0,38 g (85%) estru

PL 208 074 B1 etylowego kwasu [rac]-2-[1-metylo-3-okso-3-fenylo-(Z)-propenyloamino]-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowego w postaci jasnożółtego oleju.

MS: 595,1 (M+H)⁺.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,26 (t, J=6, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,03-3,08 (t, J=6, 2H), 3,17-3,25 (dxd, J1 = 8, J2 = 13, 1H), 3,44-3,51 (dxd, J1 = 5, J2 = 12, 1H), 4,19-4,26 (q, J=6, 2H), 4,34-4,39 (t, J=5, 2H), 4,58-4,66 (m, 1H), 6,70-6,73 (d, J=7, 1H), 7,12-7,14 (d, J=7, 1H),

7,26-7,52 (m, 9H), 7,84-7,99 (m, 4H), 11,73-11,76 (d, J=8, 1H).

b) Kwas [rac]-2-[1-metylo-3-okso-3-fenylo-(Z)-propenyloamino]-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy

Ester etylowy kwasu [rac]-2-[1-metylo-3-okso-3-fenylo-(Z)-propenyloamino]-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowego (0,333 g, 0,56 mmola) rozpuszczono w THF/EtOH 1:1 (10 ml) i na roztwór podziałano 1,4 ml (1,4 mmola) wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1M roztwór) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie zakwaszono 1N kwasem chlorowodorowym i wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, elucja gradientowa dichlorometanem i metanolem) otrzymano 0,218 g (69%) kwasu [rac]-2-[1-metylo-3-okso-3-fenylo-(Z)-propenyloamino]-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowego w postaci jasnożółtej amorficznej substancji stałej.

MS: 565,1 (M-H)^-, 521,2.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,56 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,03-3,07 (t, J=6, 2H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,54-3,59 (m, 1H), 4,30-4,32 (t, J=6, 2H), 4,64 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 6,66-6,69 (d, J=7, 1H),

7.10- 7,13 (d, J=7, 1H), 7,26-7,53 (m, 9H), 7,84-7,98 (m, 4H), 11,85-11,88 (d, J=8, 1H).

P r z y k ł a d 106

a) 1-(4-Trifluorometylofenylo)butano-1,3-dion

Do zawiesiny 1,70 g (39 mmoli) wodorku sodu w 20 ml THF w atmosferze argonu w trakcie mieszania dodano w temperaturze pokojowej 3,94 ml (40 mmoli) octanu etylu, a następnie 0,1 ml etanolu. Dodano następnie 3,76 g (20 mmoli) 4-trifluorometyloacetofenonu w 20 ml THF w temperaturze poniżej 25°C, a na końcu 0,12 g (0,32 mmola) eteru dibenzo-18-koronowego-6 i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 90 minut. Po ochłodzeniu do temperatury około 0°C mieszaninę reakcyjną zakwaszono za pomocą 20 ml kwasu siarkowego (10% wodny roztwór) i produkt reakcyjny wyodrębniono drogą ekstrakcji eterem. Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymaną pozostałość ostatecznie oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, eluent: gradient heksanu i octanu etylu) i otrzymano 3,54 g (77%) 1-(4-trifluorometylofenylo)butano-1,3-dionu w postaci żółtych kryształów.

MS: 230,1 (M), 215,0, 173,0.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,24 (s, 3H), 6,20 (s, 1H), 7,69-7,72 (d, J=7, 2H), 7,96-7,99 (d, J=7, 2H), 15,99 (s, 1H).

b) Kwas [rac]-2-[1-metylo-3-okso-3-(4-trifluorometylofenylo)-(Z)-propenyloamino]-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 105 a) ester etylowy kwasu [rac]-2-amino-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowego poddano reakcji z 1-(4-trifluorometylofenylo)butano-1,3-dionem w toluenie w obecności katalitycznej ilości kwasu p-toluenosulfonowego w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-[1-metylo-3-okso-3-(4-trifluorometylofenylo)-(Z)-propenyloamino]-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 105 b) i otrzymano kwas [rac]-2-[1-metylo-3-okso-3-(4-trifluorometylofenylo)-(Z)-propenyloamino]-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy w postaci jasnożółtej substancji stałej.

MS: 635,1 (M+H)⁺, 591,1.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,59 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,04-3,09 (t, J=6, 2H), 3,23-3,28 (m, 1H), 3,53-3,59 (m, 1H), 4,30-4,34 (t, J=6, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,53 (s, 1H), 6,67-6,70 (d, J=7, 1H),

7.10- 7,12 (d, J=7, 1H), 7,29-7,31 (d, J=5, 1H), 7,40-7,48 (m, 4H), 7,61-7,64 (d, J=7, 2H), 7,92-7,97 (m, 4H), 11,93-11,96 (d, J=8, 1H), COOH bardzo szeroki.

PL 208 074 B1

P r z y k ł a d 107

a) Ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-[3-okso-3-fenylo-1-trifluorometylo-(Z)-propenyloamino]propionowego

N-etylodiizopropyloaminę (0,41 ml, 2,3 mmola) dodano w temperaturze poniżej 5°C do roztworu 0,347 g (0,77 mmola) estru etylowego kwasu [rac]-2-amino-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowego i 0,322 g (1,16 mmola) (E/Z)-3-bromo-4,4,4-trifluoro-1-fenylo-but-2-en-1-onu [PCT Int. Appl. (2000), WO0008002A1] w 10 ml MeOH i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę następnie rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, eluent: gradient heksanu i octanu etylu) i otrzymano 0,49 g (98%) estru etylowego kwasu [rac]- 3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-[3-okso-3-fenylo-1-trifluorometylo-(Z)-propenyloamino]propionowego w postaci jasnożółtej substancji stałej.

MS: 649,2 (M+H)⁺.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,15 (t, J=6, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,03-3,07 (t, J=6, 2H),

3,27-3,34 (m, 1H), 3,40-3,47 (m, 1H), 4,10-4,17 (q, J=6, 2H), 4,37 (t, J=6, 2H), 4,70-4,73 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,71-6,74 (d, J=7, 1H), 7,11-7,14 (d, J=7, 1H), 7,30-7,32 (d, J=5, 1H), 7,40-7,49 (m, 7H), 7,87-7,99 (m, 4H), 10,96-10,99 (d, J=9, 1H).

b) Kwas [rac]-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-[3-okso-3-fenylo-1-trifluorometylo-(Z)-propenyloamino]propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 105 b) ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-[3-okso-3-fenylo-1-trifluorometylo-(Z)-pro-penyloamino]propionowego zmydlono i otrzymano kwas [rac]-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-[3-okso-3-fenylo-1-trifluorometylo-(Z)-propenyloamino]propionowy w postaci różowej substancji stałej.

MS: 619,0 (M-H)^-, 575,0.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,37 (s, 3H), 3,02-3,06 (t, J=6, 2H), 3,39-3,45 (m, 2H), 4,22-4,26 (t, J=6, 2H), 4,77-4,81 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,65-6,68 (d, J=7, 1H), 7,15-7,18 (d, J=7, 1H), 7,26-7,28 (d, J=5, 1H), 7,38-7,51 (m, 7H), 7,85-7,95 (m, 4H), 11,01-11,04 d, J=9, 1H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 108

a) 4-Benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-1-karbaldehyd

Postępując analogicznie jak opisano w przykładach 91 b) na 5-benzyloksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen [J. Org. Chem. (2001), 66(5), 1775-1780] podziałano eterem dichlorometylowometylowym i tetrachlorkiem tytanu i otrzymano 4-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-1-karbaldehyd w postaci żółtej substancji stałej.

MS: 266,2 (M), 91,2.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,78-1,82 (m, 4H), 2,74-2,76 (m, 2H), 3,18-3,20 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,84-6,87 (d, J=7, 1H), 7,34-7,45 (m, 5H), 7,63-7,66 (d, J=7, 1H), 10,12 (s, 1H).

b) Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowego

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 93 a) 4-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-1-karbaldehyd poddano reakcji z chlorkiem (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowym (Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)) i otrzymano ester etylowy kwasu 3-(4-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)-2(Z,E)etoksyakrylowy. W wyniku uwodorniania estru etylowego kwasu 3-(4-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)-2(Z,E)etoksyakrylowego jak opisano w przykładzie 91 d) otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowego w postaci jasnożółtego oleju.

MS: 310,4 (M+NH4)⁺, 293,4 (M+H)⁺, 247,3, 201,2.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,14-1,17 (t, J=7, 3H), 1,21-1,25 (t, J=7, 3H), 1,79-1,80 (m, 4H), 2,64-2,79 (m, 4H), 2,92-2,94 (d, J=6, 2H), 3,29-3,36 (m, 1H), 3,53-3,61 (m, 1H), 3,94-3,97 (t, J=6, 1H), 4,14-4,20 (q, J=7, 2H), 4,58 (s, 1H), 6,55-6,57 (d, J=8, 1H), 6,90-6,92 (d, J=8, 1H).

c) Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}propionowego

Wodorek sodu (0,037 g, 1,54 mmola) dodano w niewielkich porcjach w temperaturze poniżej 30°C i w atmosferze argonu do roztworu 0,30 g (1,03 mmola) estru etylowego kwasu [rac]-2-etoksy-3PL 208 074 B1

-(4-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowego w 5,0 ml N,N-dimetyloformamidzie. Po 10 minutach dodano 0,384 g (1,54 mmola) 4-chlorometylo-2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazolu (wytworzonego z 4-izopropylobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie w wyniku podziałania POCI3 w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 21 a) i b)) i mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę następnie rozcieńczono wodą i wyekstrahowano eterem. Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, eluent: gradient heksanu i octanu etylu) i otrzymano 0,35 g (67%) estru etylowego kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}propionowego w postaci bezbarwnego oleju.

MS: 506,5 (M+H)⁺, 528,4 (M+Na)⁺.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,14-1,17 (t, J=7, 3H), 1,20-1,24 (t, J=7, 3H), 1,27-1,28 (d, J=7, 6H), 1,76 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,70-2,75 (m, 4H), 2,94-2,96 (m, 3H), 3,31-3,35 (m, 1H),

3,55-3,59 (m, 1H), 3,96-3,99 (t, J=7, 1H), 4,14-4,19 (q, J=7, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,74-6,76 (d, J=8, 1H), 6,98-7,00 (d, J=8, 1H), 7,29-7,31 (d, J=8, 2H), 7,92-7,94 (d, J=8, 2H).

d) Kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 91 e) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}propionowego zmydlono i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 476,2 (M-H)^-.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,11-1,15 (t, J=9, 3H), 1,26-1,29 (d, J=8, 6H), 1,74-1,76 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,65-2,97 (m, 6H), 3,07-3,12 (dxd, J1 = 4, J2 = 13, 1H), 3,29-3,35 (m, 1H), 3,50-3,56 (m, 1H), 3,98-4,03 (dxd, J1 = 4, J2 = 8, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,75-6,78 (d, J=7, 1H), 7,01-7,04 (d, J=7,1H), 7,28-7,31 (d, J=7, 2H), 7,91-7,94 (d, J=7, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 109

Kwas [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo]propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 108 c) na ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowego podziałano 4-chlorometylo-5-metylo-2-fenylooksazolem i wodorkiem sodu w N,N-dimetyloformamidzie i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo]propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo]propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 434,3 (M-H)^-.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,11-1,15 (t, J=7, 3H), 1,69-1,82 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,66-2,94 (m, 5H), 3,07-3,12 (m, 1H), 3,29-3,37 (m, 1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 4,00-4,03 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,76-6,78 (d, J=8, 1H), 7,02-7,04 (d, J=8, 1H), 7,43-7,47 (m, 3H), 8,00-8,02 (m, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 110

Kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylopropionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 17 a) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowego (przykład 108 b)) poddano reakcji z 2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanolem (przykład 95) w obecności trifenylofosfiny i DEAD (azodikarboksylan dietylu) i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 510,3 (M-H)^-.

NMR: CDCI3, 1H, δ, TMS, 300MHz) 1,10-1,14 (t, J=7, 3H), 1,44-1,47 (t, J=7, 3H), 1,67-1,82 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,63-2,75 (m, 4H), 2,86-2,92 (m, 1H), 2,97-3,00 (t, J=6, 2H), 3,06-3,10 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,97-4,00 (m, 1H), 4,07-4,13 (q, J=7, 2H), 4,18-4,21 (t, J=7, 2H),

PL 208 074 B1

6,62-6,64 (d, J=8, 1H), 6,67-6,72 (m, 2H), 6,97-6,99 (d, J=8, 1H), 7,80-7,84 (m, 1H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 111

Kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 17 a) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowego (przykład 108 b)) poddano reakcji z 2-[2-(4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanolem [J. Med. Chem. (1998), 41(25), 5037-5054] w obecności trifenylofosfiny i DEAD (azodikarboksylan dietylu) i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-(2-(4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 466,2 (M-H)^-, 422,3.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 400 MHz) 1,12 (t, J=7,2, 3H), 1,74 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,62-2,92 (m, 5H), 2,97 (t, J=6,4, 2H), 3,09 (dxd, J1 = 4, J2 = 14,4, 1H), 3,31-3,35 (m, 1H), 3,49-3,53 (m, 1H), 3,98-4,01 (m, 1H), 4,18-4,23 (m, 2H), 6,63 (d, J=8, 1H), 6,98 (d, J=8, 1H), 7,09-7,13 (m, 2H), 7,94-7,98 (m, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 112

Kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 17 a) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowego (przykład 108 b)) poddano reakcji z 3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propanolem (przykład 42 e)) w obecności trifenylofosfiny i DEAD (azodikarboksylan dietylu) i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-{3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{3-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]propoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 492,2 (M-H)^-, 448,3.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 400 MHz) 1,11 (t, 3H), 1,74 (m, 4H), 2,13 (t, J=6,4, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,66-2,93 (m, 7H), 3,08 (d, J=12,4, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,84-3,98 (m, 6H), 6,57 (d, J=8,4, 1H), 6,93 (d, J=8,8, 2H), 6,99 (d, J=8,4, 1H), 7,90 (d, J=8,8, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 113

Kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 17 a) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowego (przykład 108 b)) poddano reakcji z 2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etanolem (wytworzonym drogą przemiany 4-trifluorometylobenzaldehydu w 2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etanol w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 21 a)- 21 e)) w obecności trifenylofosfiny i DEAD (azodikarboksylan dietylu) i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]etoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 516,2 (M-H)^-, 472,1.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,13 (t, J=7,0, 3H), 1,69-1,80 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,60-2,74 (m, 4H), 2,86-3,05 (m, 4H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,97-4,01 (m, 1H), 4,20 (t, J=6,4, 2H), 6,63 (d, J=8,4, 1H), 6,99 (d, J=8,4, 1H), 7,66 (d, J=8,2, 2H), 8,08 (d, J=8,1, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 114

a) Chlorek (benzyloksykarbonylometoksymetylo)trifenylofosfoniowy

Dimetoksyoctan metylu (1,094 g, 8,15 mmola) i LiOH (420 mg, 10 mmoli) rozpuszczono w 5 ml dioksanu i 5 ml wody w temperaturze 0°C i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C i przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie rozcieńczono tBuOMe

PL 208 074 B1 i przemyto mieszaniną NaOH 1M/lód. Warstwę wodną zakwaszono do pH 2 i wyekstrahowano trzykrotnie AcOEt, połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano kwas dimetoksyoctowy w postaci żółtego oleju (600 mg). Kwas dimetoksyoctowy (8,86 g,

73,8 mmola), wytworzony zgodnie z analogicznym przepisem, rozpuszczono w 100 ml acetonitrylu w temperaturze 0°C, dodano alkoholu benzylowego (7,3 ml, 70 mmoli), EDCI (15 g, 80 mmoli) i DMAP (855 mg, 7 mmoli) i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę następnie rozcieńczono AcOEt, przemyto wodą, 1M roztworem HCl, solanką, Na2CO3 (10%) i ponownie solanką i połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano ester benzylowy kwasu dimetoksyoctowego (10,4 g). Do surowego estru benzylowego kwasu dimetoksyoctowego (4,86 g) dodano chlorku acetylu (2 ml) i jodu (100 mg) jako katalizatora i mieszaninę ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze 65°C, odparowano po dodaniu 100 ml eteru, rozcieńczono 10 ml CH2CI2 i dodano do roztworu trifenylofosfiny (25 mmoli, 6,63 g) w 50 ml CH2CI2 i całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po chromatografii (żel krzemionkowy; 0,6 kg; elucja AcOEt i mieszaniną 1/1 AcOEt/etanol) otrzymano chlorek (benzyloksykarbonylometoksymetylo)trifenylofosfoniowy w postaci białej piany (6,87 g, 62%).

MS: (M+H)⁺ 442,3.

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 3,91 (s, 3H), 4,92-5,17 (d, 2H), 6,98 (dxd, 2H), 7,19-7,31 (m, 3H),

7,55-7,90 (m, 15H), 8,64 (br.d, 1H).

b) 3-Metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd

4-Hydroksy-3-metylobenzaldehyd (9 g, 66,10 mmola), ester 2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etylowy kwasu metanosulfonowego [PCT Int. Appl. (2000) WO0008002] (22,5 g, 80 mmoli). KOH (80 mmoli, 4,48 g) i wodorosiarczan tetrabutyloamoniowy (2 g) w 400 ml toluenu/100 ml wody ogrzewano w temperaturze 80°C przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury 0°C, przemyto mieszaniną woda/lód i solanką, warstwę wodną wyekstrahowano tBuOMe, połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii (SiO2; mieszanina AcoEt/heptan) i produkt poddano krystalizacji z mieszaniny CH2Cl2/heptan, w wyniku czego otrzymano 15 g (72%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.

MS: (M+H⁺)⁺ 322,3, (2M+H⁺)⁺ 643,2.

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 2,23 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,94 (dxd, 1H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,66-7,68 (m, 2H), 7,96-7,99 (m, 2H), 9,83 (s, 1H).

c) Ester benzylowy kwasu 2(Z,E)-metoksy-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowego

3-Metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd (540 mg, 1,68 mmola) rozpuszczono w 2 ml CH2CI2 i ochłodzono do temperatury 0°C, dodano chlorku (benzyloksykarbonylometoksymetylo)trifenylofosfoniowego (1,04 g, 2,18 mmola), a następnie 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni dodając dodatkowo dwa razy soli fosfoniowej i zasady (po jednym równoważniku). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono AcOEt, przemyto 1M roztworem HCl/lód i solanką, warstwy wodne wyekstrahowano AcOEt, połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii (SiO2; mieszanina AcOEt/heptan) i otrzymano 605 mg (74%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.

MS: (M+H⁺)⁺ 484,4.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 2,10 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,00 (dxd, 1H), 7,30-7,63 (m, 10H), 7,90-7,92 (m, 2H).

d) Kwas [rac]-2-metoksy-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy

Na ester benzylowy kwasu 2(Z,E)-metoksy-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowego (600 mg, 1,24 mmola) rozpuszczony w 5 ml etanolu podziałano Pd-C (10%) i mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 7 godzin. Mieszaninę następnie przesączono przez celite, odparowano, poddano chromatografii (SiO2; AcOEt) i krystalizowano (mieszanina AcOEt/heptan), w wyniku czego otrzymano 145 mg (30%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.

MS: (M-H)^- 394,2.

PL 208 074 B1

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 2,05 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,71-2,76 (2xdxd, 2x1H), 2,92 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,81-3,85 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 6,84 (dxd, 1H), 6,95-6,97 (m, 2H), 7,48-7,50 (m, 3H), 7,90-7,92 (m, 2H), 12,8 (br. s, 1H).

P r z y k ł a d 115

Kwas [rac]-2-metoksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenyloksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładach 114 b), c) i d) wanilinę poddano reakcji z estrem 2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etylowym kwasu metanosulfonowego [PCT Int. Appl. (2000) WO0008002] i otrzymano 3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd. Następnie w wyniku podziałania na 3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd chlorkiem (benzyloksykarbonylometoksymetylo)trifenylofosfoniowym otrzymano ester benzylowy kwasu 2(Z,E)-metoksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowego, który uwodorniano i otrzymano kwas [rac]-2-metoksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: (M-H)^- 410,4.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 2,36 (s, 3H), 2,76 (dxd, 1H), 2,86 (dxd, 1H), 2,91 (t, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,84-3,88 (m, 1H), 4,14 (t, 2H), 6,70 (dxd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,89-7,92 (m, 2H), 12,90 (br. s, 1H).

P r z y k ł a d 116

a) Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)propionowego

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 93 a) 4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehyd poddano reakcji z chlorkiem (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowym [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] i otrzymano ester etylowy kwasu 3-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2(Z,E)etoksyakrylowego. W wyniku uwodorniania estru etylowego kwasu 3-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)-2(Z,E)etoksyakrylowego jak opisano w przykładzie 91 d) otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)propionowego w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: (M)⁺ 268,1.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 1,03 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,80 (dxd, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,42-3,52 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,01-4,09 (m, 3H), 6,57 (dxd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 8,74 (br. s, 1H).

b) Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowego

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 17 a) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)propionowego poddano reakcji z 2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etanolem w obecności trifenylofosfiny i DBAD (azodikarboksylan di-tert-butylu) i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowego w postaci bezbarwnego oleju.

MS: (M+H⁺)⁺ 454,3, (M+2H⁺)⁺ 455,2.

c) [rac]-2-Etoksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionian litu

Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowego (306 mg, 0,67 mmola) rozpuszczono w 3 ml dioksanu i 2 ml wody, dodano 50 mg wodorotlenku litu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie poddano chromatografii (żel MCI; CH3CN/H2O) w postaci soli litowej i otrzymano 125 mg (43%) związku tytułowego w postaci białej żywicy.

MS: (M-H)^- 424,4.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 0,98 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,55 (dxd, 1H), 2,80 (dxd, 1H), 2,85 (t, 2H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,48 (dxd, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 6,67 (dxd, 1H), 6,80-6,83 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 3H), 7,92 (dxd, 2H).

P r z y k ł a d 117

Kwas [rac]-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenyloksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-metoksypropionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładach 114 b), c) i d) 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehyd poddano reakcji z estrem 2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etylowym kwasu metanosulfenowego [PCT Int. Appl. (2000) WO0008002] i otrzymano 3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd. W wyniku następnie podziałania na 3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd chlorkiem (benzyloksykarbonylometoksymetylo)trifenylofosfoniowym otrzymano ester benzylowy kwasu 3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)PL 208 074 B1 etoksy]fenylo}-2(Z,E)-metoksyakrylowego, który uwodorniono i otrzymano kwas [rac]-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-metoksypropionowy w postaci jasnożółtego oleju.

MS: (M-H)^- 408,2.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 2,09 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,67-2,80 (2 x dxd, 2 x 1H), 2,91 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,84-3,90 (m, 1H), 3,95 (t, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,92 (dxd, 2H),

12,8 (br. s, 1H).

P r z y k ł a d 118

a) 2-Hydroksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd

Roztwór 2,4-dihydroksybenzaldehydu (2 g, 14,5 mmola) w 20 ml THF ochłodzono do temperatury 0°C. Do tego roztworu dodano trifenylofosfiny (9,7 g, 37 mmoli), 2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etanolu (2,84 g, 14 mmoli) i na końcu w ciągu 45 minut roztworu azodikarboksylanu di-tert-butylu (8,52 g, 37 mmoli) w 20 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, odparowano do sucha, oczyszczono metodą chromatografii (SiO2; mieszanina AcOEt/heptan) i produkt poddano krystalizacji z mieszaniny AcOEt/eter/heptan, w wyniku czego otrzymano 2,2 g (46%) związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej.

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 2,37 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 4,31 (t, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,53 (dxd, 1H), 7,39-7,43 (m, 4H), 7,95-7,99 (m, 2H), 9,70 (s, 1H), 11,42 (s, 1H).

b) 2-(4-Metoksybenzyloksy)-4-[2-(5-metylo-2-fenyloksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd

Mieszaninę 2-hydroksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehydu (54 mg, 0,167 mmola), chlorku 4-metoksybenzylu (58 mg, 0,368 mmola), KOH (56 mg, 1 mmol) i wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (50 mg) w 6 ml toluenu i 5 ml wody ogrzewano w temperaturze 80°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną nastę pnie ochł odzono do temperatury 0°C, przemyto mieszaniną woda/lód i solanką, warstwę wodną wyekstrahowano AcOEt, połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii (SiO2; mieszanina AcOEt/heptan) i produkt poddano krystalizacji z heptanu, w wyniku czego otrzymano 25 mg (34%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.

MS: (M-H⁺)⁺ 444,4, (M+Na⁺)⁺ 466,3.

NMR (CDCI3, 1H, δ, TMS): 2,37 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,55 (dxd, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,40-7,43 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 7,98 (dxd, 2H), 10,32 (s, 1H).

c) Ester benzylowy kwasu 2(Z,E)-metoksy-3-{2-(4-metoksybenzyloksy)-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowego

2-(4-Metoksybenzyloksy)-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd (400 mg, 0,90 mmola) rozpuszczono w 2 ml CH2CI2 i roztwór ochłodzono do temperatury 0°C, dodano chlorku (benzyloksykarbonylometoksymetylo)trifenylofosfoniowego (przykład 114 a)) (1,04 g, 2,18 mmola), a nastę pnie 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny (1 ml, 8 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszaninę następnie rozcieńczono AcOEt, przemyto mieszaniną HCl (1M)/Iód i solanką i warstwy wodne wyekstrahowano AcOEt. Połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii (SiO2; mieszanina AcOEt/heptan) i otrzymano 424 mg (czystość 50%) związku tytułowego w postaci oleju.

MS: (M+H⁺)⁺ 606,0, (M+Na⁺)⁺ 628,1.

d) Kwas [rac]-3-{2-hydroksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-metoksypropionowy

Ester benzylowy kwasu 2(Z,E)-metoksy-3-{2-(4-metoksybenzyloksy)-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowego (360 mg, 0,6 mmola) rozpuszczono w 5 ml AcOEt i mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano w obecności 10% PdC w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 18 godzin. Mieszaninę następnie przesączono przez celite, odparowano, poddano chromatografii (żel MCI, CH3CN, H2O) i poddano krystalizacji (mieszanina AcOEt/heptan), w wyniku czego otrzymano 30 mg (13%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.

MS: (M+H⁺) ⁺ 398,3.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 2,36 (s, 3H), 2,55 (dxd, 1H), 2,87-2,92 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 4,10 (t, 2H), 6,24-6,26 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,48-7,50 (m, 3H), 7,90-7,92 (m, 2H),

12,8 (br. s, 2H).

P r z y k ł a d 119

a) Ester metylowy kwasu 2(Z,E)-benzyloksykarbonyloamino-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowego

PL 208 074 B1

Do roztworu 3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehydu (500 mg, 1,56 mmola) (przykład 114 b)) w 2 ml CH2CI2 i 1 ml THF ochłodzonego do temperatury 0°C dodano estru trimetylowego N-(benzyloksykarbonylo)-a-fosfonoglicyny (773 mg, 2,33 mmola), a następnie zasady Huniga (0,5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę następnie rozcieńczono AcOEt, przemyto mieszaniną HCl (1M)/lód i solanką, warstwy wodne wyekstrahowano AcOEt, połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii (SiO2; mieszanina AcOEt/heptan) i poddano krystalizacji (mieszanina AcOEt/heptan), w wyniku czego otrzymano 548 mg (67%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.

MS: (M+H⁺)⁺ 527,2.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 2,06 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,23-7,40 (m, 6H), 7,45-7,55 (m, 5H), 7,90-7,92 (m, 2H), 9,01 (br. s, 1H).

b) Chlorowodorek estru metylowego kwasu [rac]-2-amino-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowego

Ester metylowy kwasu 2(Z,E)-benzyloksykarbonyloamino-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowego (552 mg, 1,05 mmola) rozpuszczony w 20 ml AcOEt intensywnie mieszano w obecności 10% PdC w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono przez celite, odparowano, poddano chromatografii (SiO2; AcOEt) i produkt poddano krystalizacji (HCl w eterze), w wyniku czego otrzymano 174 mg (40%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej,

MS: (M+H⁺)⁺ 395,4.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 2,07 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,95-3,06 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,89-6,99 (m, 3H), 7,47-7,52 (m, 3H), 7,90-7,92 (m, 2H), 8,45 (br. s, 3H).

c) Ester metylowy kwasu [rac]-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-(1-metylo-3-okso-3-fenylo-(Z)-propenyloamino)propionowego

Mieszaninę estru metylowego kwasu [rac]-2-amino-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol4-ilo)etoksy]fenylo}propionowego [1,83 g, 4,64 mmola, otrzymanego po ekstrakcji soli HCl (dichlorometan, wodny roztwór węglanu sodu)] i benzoiloacetonu (7,52 g, 46 mmoli) w anizolu (20 ml) ogrzewano w temperaturze 190°C wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 dni, odparowano, poddano chromatografii (SiO2; mieszanina AcOEt/heptan) i poddano krystalizacji, w wyniku czego otrzymano 840 mg (33%) białego proszku.

MS: (M+H⁺)⁺ 539,3.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 1,88 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,95 (dxd, 1H), 3,02 (dxd, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 4,63-4,69 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,97-6,99 (m, 2H), 7,40-7,49 (m, 6H), 7,82 (dxd, 2H), 7,91 (dxd, 2H), 11,4 (s, 1H).

d) Sól wapniowa kwasu [rac]-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-(1-metylo-3-okso-3-fenylo-(Z)-propenyloamino)propionowego (1:0,5)

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 105 b) ester metylowy kwasu [rac]-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-(1-metylo-3-okso-3-fenylo-(Z)-propenyloamino)propionowego zmydlono i otrzymano surowy kwas [rac]-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-(1-metylo-3-okso-3-fenylo-(Z)-propenyloamino)propionowy (0,798 g, 1,52 mmola), który rozpuszczono w 10 ml etanolu w obecności trietyloaminy (2,28 mmol). Tę mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 60°C przez 70 minut, ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano w ciągu 15 minut do roztworu Ca(CH3COO)2 (132 mg, 0,84 mmola) w 5 ml wody. Zawiesinę rozcieńczono 50 ml wody, ochłodzono i mieszano przez 1 godzinę. Sól wapniową wyodrębniono przez odsączenie, przemyto 50 ml wody i wysuszono, w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą (620 mg, 75%).

MS: (M-H)^- 523,1.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 1,65 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,68 (dxd, 1H), 2,89 (t, 2H), 3,12 (dxd, 1H), 3,95-4,02 (m, 1H), 4,14 (t, 2H), 5,15 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97-6,99 (m, 2H), 7,37-7,49 (2m, 2x3H), 7,76 (dxd, 2H), 7,90 (dxd, 2H), 11,4 (d, 1H).

P r z y k ł a d 120 a) 4-Benzyloksybenzofuran

Do zawiesiny węglanu potasu (2,68 g, 19,4 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (8 ml) dodano roztworu 4-hydroksybenzofuranu (2,6 g, 19,4 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (8 ml) w temperaturze 2°C w atmosferze argonu (sposób wytwarzania 4-hydroksybenzofuranu patrz: G. Kneen, P. J.

PL 208 074 B1

Maddocks, Syn. Commun. 1986, 16, 1635-1640). Po mieszaniu przez 50 minut w temperaturze 2°C dodano bromku benzylu (3,3 ml, 19,4 mmola) przez 15 minut w temperaturze 2°C. Zawiesinę mieszano przez dalsze 30 minut w temperaturze 2°C i przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia. Po dodaniu mieszaniny woda/lód (20 ml) roztwór wyekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym. Połączone ekstrakty przemyto trzykrotnie solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano żółty olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, heksan) i otrzymano 4,3 g (19,2 mmola, 99%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

MS: 224,1 (M)⁺, 91,2.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 5,21 (s, 2H), 6,72 (d, J=8, 1H), 6,91 (d, J=2, 1H), 7,14-7,26 (m, 2H), 7,31-7,42 (m, 3H), 7,48 (d, J=8, 2H), 7,54 (d, J=2, 1H).

b) 4-Benzyloksybenzofurano-7-karbaldehyd

Bezwodny N,N-dimetyloformamid (12,1 g, 166 mmoli) wkroplono w trakcie mieszania i chłodzenia w atmosferze argonu do tlenochlorku fosforu (11,4 g, 75 mmoli) tak, by nie dopuścić do wzrostu temperatury powyżej 10°C. Po 30 minutach w ciągu 30 minut wkroplono roztwór 4-benzyloksybenzofuranu (9,3 g, 41 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (9 ml) w temperaturze 10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze otoczenia, a następnie ciągle ogrzewano do temperatury 100°C. Po 10 minutach w temperaturze 100°C mieszaninę ogrzewano w temperaturze 85°C przez 3 godziny, ochłodzono do temperatury 10°C, zobojętniono za pomocą 25% wodnego roztworu octanu sodu w trakcie chłodzenia i wyekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą i wysuszono nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano brązowy olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/AcOEt = 19/1) i otrzymano 1,8 g (7 mmoli, 17%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.

MS: 252,1 (M)⁺, 91,1.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 5,30 (s, 2H), 6,85 (d, J=8, 1H), 6,97 (d, J=2, 1H), 7,36-7,48 (m, 5H), 7,69 (d, J=2, 1H), 7,75 (d, J=8, 1H), 10,24 (s, 1H).

c) Ester etylowy kwasu 3-(4-benzyloksybenzofuran-7-ylo)-2Z-etoksyakrylowego

Zawiesinę chlorku (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowego (2,04 g, 4,8 mmola) i DBU (0,8 g, 5,2 mmola) w THF (40 ml) mieszano przez 10 minut w temperaturze otoczenia w atmosferze argonu [sposób wytwarzania chlorku (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowego patrz:

K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556]. Dodano 4-benzyloksybenzofurano-7-karbaldehydu (0,8 g, 3,2 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin. Rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztworzono w octanie etylu, przemyto nasyconym wodnym roztworem NH4CI i dwukrotnie solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/AcOEt = 9/1), w wyniku czego otrzymano 0,8 g (2,2 mmola, 69%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

MS: 366,1 (M)⁺, 275,1, 173,0, 91,1.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,37-1,45 (m, 6H), 4,04 (q, J=8, 2H), 4,32 (q, J=8, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,77 (d, J=9, 1H), 6,92 (d, J=2, 1H), 7,33-7,49 (m, 5H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (d, J=2, 1H),

8,15 (d, J=8, 1H).

d) Ester metylowy kwasu [rac]-3-(4-benzyloksybenzofuran-7-ylo)-2-etoksypropionowego

W trakcie mieszania do roztworu estru etylowego kwasu 3-(4-benzyloksybenzofuran-7-ylo)-2Z-etoksyakrylowego (0,8 g, 2,18 mmola) w metanolu (26 ml) i THF (13 ml) w temperaturze otoczenia dodano opiłków magnezowych (0,5 g, 20,6 mmola). Zawiesinę ogrzano do temperatury 40°C, aż do rozpoczęcia wydzielania wodoru. Łaźnię grzejącą następnie zastąpiono łaźnią wodną dodano dalszą ilość opiłków magnezowych (1 g, 41,2 mmola) i mieszanie mieszaniny reakcyjnej kontynuowano przez 12 godzin. Zawiesinę tę ochłodzono do temperatury 0°C, a następnie dodano 25% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, aż do rozpuszczenia substancji stałej. Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i połączone roztwory w octanie etylu przemyto trzykrotnie wodą i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano i otrzymano związek tytułowy (0,77 g, 2,16 mmola, 99%), który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

MS: 354,2 (M)⁺, 237,2, 91,2.

PL 208 074 B1

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,12 (t, J=7,2, 3H), 3,19-3,38 (m, 3H), 3,55-3,61 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,23 (dxd, J=8,8, J=6,4, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,65 (d, J=8,8, 1H), 6,90 (d, J=2,4, 1H), 7,05 (d, J=8,8, 1H), 7,34-7,42 (m, 3H), 7,47 (d, J=8, 2H), 7,55 (d, J=2,4, 1H).

e) Ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksybenzofuran-7-ylo)propionowego

Sulfid dimetylowy (4,4 ml, 60 mmoli) i kompleks eteru dietylowego i trifluorku boru (czystość 46%, 3,3 ml, 12 mmoli) dodano do lodowatego roztworu estru metylowego kwasu [rac]-3-(4-benzyloksybenzofuran-7-ylo)-2-etoksypropionowego (0,85 g, 2,4 mmola) w dichlorometanie (25 ml) w atmosferze argonu. Mieszaninę mieszano przez 6 godzin w temperaturze otoczenia, wlano do mieszaniny lód/woda i wyekstrahowano trzykrotnie dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano brązowy olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/AcOEt = 4/1) i otrzymano 0,45 g (1,7 mmola, 71%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.

MS: 263,0 (M-H)^-.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,13 (t, J=7,2, 3H), 3,19-3,41 (m, 3H), 3,56-3,65 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,22 (dxd, J=8, J=7,2, 1H), 5,04 (s, 1H), 6,54 (d, J=8,8, 1H), 6,83 (d, J=2,4, 1H), 6,99 (d, J=8,8, 1H), 7,56 (d, J=2,4, 1H).

f) Kwas [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)benzofuran-7-ylo]propionowy

Węglan potasu (37 mg, 300 μmoli, 1,4 równ.) i jodek potasu (4 mg, 30 μmoli, 0,1 równ.) dodano do roztworu estru metylowego kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksybenzofuran-7-ylo)propionowego (50 mg, 189 μmoli) i 4-chlorometylo-5-metylo-2-fenylooksazolu (39 mg, 189 gmoli, 1 równ.) w N,N-dimetyloformamidzie (0,5 ml). Mieszaninę wytrząsano w temperaturze 80°C przez 12 godzin, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)benzofuran-7-ylo]propionowego. Surowy ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)benzofuran-7-ylo]propionowego rozpuszczono w mieszaninie 2:1:1 THF/etanol/woda. Dodano wodorotlenku litu (40 mg, 945 μmoli, 5 równ.) i roztwór wytrząsano w temperaturze otoczenia przez 12 godzin. W wyniku zakwaszenia za pomocą 25% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i odparowania rozpuszczalnika pod próżnią, a następnie oczyszczania metodą kolumnowej preparatywnej HPLC otrzymano związek tytułowy (28 mg, 66 μmoli, 35%) w postaci białej substancji stałej.

MS: 420,2 (M-H)^-, 374,2, 249,1.

NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,00 (t, J=7,2, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,09 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,28-3,30 (m, 1H), 3,47-3,53 (m, 1H), 4,13 (dxd, J=8,8, J=5,6, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,90 (d, J=8,0, 1H), 6,91 (d, J=2,4, 1H), 7,12 (d, J=8,0, 1H), 7,52-7,54 (m, 3H), 7,90 (d, J=2,4, 1H), 7,94-7,97 (m, 2H), 12,69 (s, 1H).

P r z y k ł a d 121

Kwas [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-tiofen-2-ylooksazol-4-ilometoksy)benzofuran-7-ylo]propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) ester metylowy kwasu 2-etoksy-3-(4-hydroksybenzofuran-7-ylo)propionowego (przykład 120 e)) poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-tiofen-2-ylooksazolem (wytworzonym z tiofeno-2-karbaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie w wyniku podziałania POCI3 w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 21 a) i b)) w obecności węglanu potasu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-tiofen-2-ylooksazol-4-ilometoksy)benzofuran-7-ylo]propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-tiofen-2-ylooksazol-4-ilometoksy)benzofuran-7-ylo]propionowy w postaci białej substancji stałej.

MS: 426,2 (M-H)^-, 380,2, 249,0.

NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,00 (t, J=7,2, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,07 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,28-3,32 (m, 1H), 3,49-3,53 (m, 1H), 4,12 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,87 (d, J=8, 1H), 6,90 (d, J=2,4, 1H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,21 (t, J=4, 1H), 7,66 (d, J=4, 1H), 7,76 (d, J=4, 1H), 7,90 (d, J=2,4, 1H), 12,70 (br. s, 1H).

PL 208 074 B1

P r z y k ł a d 122

a) 4-Chlorometylo-2-(4-etylofenylo)-5-metylooksazol

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 21 a) 4-etylobenzaldehyd poddano reakcji z monooksymem diacetylu w obecności lodowatego kwasu octowego i w strumieniu suchego chlorowodoru i otrzymano 3-tlenek 2-(4-etylofenylo)-4,5-dimetylooksazolu, który dalej poddano działaniu tlenochlorku fosforu w dichlorometanie w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 21 b) i otrzymano 4-chlorometylo-2-(4-etylofenylo)-5-metylooksazol w postaci bezbarwnych kryształów.

MS: 236,2 (M+H)⁺, 200,3, 129,0.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,26 (t, J=7,2, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (q, J=7,2, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,27 (d, J=8, 2H), 7,91 (d, J=8, 2H).

b) Kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-etylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) ester metylowy kwasu 2-etoksy-3-(4-hydroksybenzofuran-7-ylo)propionowego (przykład 120 e)) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4etylofenylo)-5-metylooksazolem w obecności węglanu potasu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-etylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-etylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}propionowy w postaci białej substancji stałej.

MS: 448,2 (M-H)^-, 375,1, 281,2.

NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,00 (t, J=7,2, 3H), 1,21 (t, J=8, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,67 (q, J=8, 2H), 3,06 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,28-3,32 (m, 1H), 3,49-3,53 (m, 1H), 4,12 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,90 (d, J=8, 1H), 6,91 (d, J=2,4, 1H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,36 (d, J=8, 2H), 7,86 (d, J=8, 2H), 7,90 (d, J=2,4, 1H), 12,70 (br. s, 1H).

P r z y k ł a d 123

a) 2-(4-tert-Butylofenylo)-4-chlorometylo-5-metylooksazol

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 21 a) 4-tert-butylobenzaldehyd poddano reakcji z monooksymem diacetylu w obecności lodowatego kwasu octowego i w strumieniu suchego chlorowodoru i otrzymano 3-tlenek 2-(4-tert-butylofenylo)-4,5-dimetylooksazolu, który dalej poddano działaniu tlenochlorku fosforu w dichlorometanie w sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 21 b) i otrzymano 2-(4-tert-butylofenylo)-4-chlorometylo-5-metylooksazol w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 264,3 (M+H)⁺, 228,3, 187,2.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,34 (s, 9H), 2,42 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 7,45 (d, J=8,8, 2H), 7,92 (d, J=8,8, 2H).

b) Kwas [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}-2-etoksypropionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) ester metylowy kwasu 2-etoksy-3-(4-hydroksybenzofuran-7-ylo)propionowego (przykład 120 e)) poddano reakcji z 2-(4-tert-butylofenylo)-4-chlorometylo-5-metylooksazolem w obecności węglanu potasu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}-2-etoksypropionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-3-{4-(2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}-2-etoksypropionowy w postaci białej substancji stałej.

MS: 476,2 (M-H)^-, 430,3, 381,1, 281,2.

NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,00 (t, J=7,2, 3H), 1,31 (s, 9H), 2,45 (s, 3H), 3,07 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,26-3,32 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 4,12 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,89 (d, J=8, 1H), 6,90 (d, J=2,4, 1H), 7,11 (d, J=8, 1H), 7,54 (d, J=8, 2H), 7,88 (d, J=8, 2H), 7,90 (d, J=2,4, 1H), 12,70 (br. s., 1H).

P r z y k ł a d 124

a) 4-Chlorometylo-2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 21 a) 4-izopropoksybenzaldehyd poddano reakcji z monooksymem diacetylu w obecności lodowatego kwasu octowego i w strumieniu suchego chlorowodoru i otrzymano 3-tlenek 2-(4-izopropoksyfenylo)-4,5-dimetylooksazolu, który dalej poddano działaniu tlenochlorku fosforu w dichlorometanie w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 21 b) i otrzymano 4-chlorometylo-2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol w postaci bezbarwnej cieczy.

PL 208 074 B1

MS: 266,3 (M+H)⁺, 224,2, 188,3.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,36 (d, J=7,2, 6H), 2,40 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,61 (sept., J=7,2, 1H), 6,92 (d, J=8, 2H), 7,91 (d, J=8, 2H).

b) Kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) ester metylowy kwasu 2-etoksy-3-(4-hydroksybenzofuran-7-ylo)propionowego (przykład 120 e)) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazolem w obecności węglanu potasu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}propionowy w postaci białej substancji stałej.

MS: 478,2 (M-H)^-, 432,6, 375,2, 281,2.

NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,00 (t, J=7,2, 3H), 1,29 (d, J=6,4, 6H), 2,43 (s, 3H), 3,07 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,27-3,33 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 4,13 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 4,70 (sept., J=6,4, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,89 (d, J=8, 1H), 6,91 (d, J=2,4, 1H), 7,03 (d, J=8,8, 2H), 7,11 (d, J=8, 1H), 7,85 (d, J=8,8, 2H), 7,90 (d, J=2,4, 1H), 12,70 (br. s, 1H).

P r z y k ł a d 125

a) Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)propionowego

Roztwór estru etylowego kwasu 3-(4-benzyloksybenzofuran-7-ylo)-2Z-etoksyakrylowego (420 mg,

1.15 mmola) (przykład 120 c)) w metanolu (17 ml) uwodorniano nad 10% palladem na węglu drzewnym (100 mg) w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Katalizator odsączono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/AcOEt = 4/1) i otrzymano 240 mg (0,86 mmola, 75%) związku tytułowego w postaci bezbarwnej cieczy.

MS: 279,1 (M-H)^-, 265,2, 217,1, 141,0.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,16 (t, J=7,2, 3H), 1,22 (t, J=7,2, 3H), 2,87-2,97 (m, 2H),

3.15 (t, J=7,2, 2H), 3,36-3,44 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 4,08 (t, J=7,2, 1H), 4,15 (q, J=7,2, 2H), 4,59 (t, J=8, 2H), 4,64 (br. s, 1H), 6,22 (d, J=8, 1H), 6,84 (d, J=8, 1H).

b) Kwas [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo]propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)propionowego poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-fenylooksazolem w obecności węglanu potasu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo]propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo]propionowy w postaci białej substancji stałej.

MS: 422,2 (M-H)^-, 378,3, 251,1.

NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,03 (t, J=7,2, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,71 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 2,83 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,06 (t, J=8, 2H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,96 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 4,52 (t, J=8, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,58 (d, J=8, 1H), 6,93 (d, J=8, 1H), 7,48-7,55 (m, 3H), 7,93-7,96 (m, 2H), 12,55 (br. s, 1H).

P r z y k ł a d 126

Kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-etylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)propionowego (przykład 125 a)) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4-etylofenylo)-5-metylooksazolem (przykład 122 a)) w obecności węglanu potasu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-etylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo}propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-etylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo}propionowy w postaci białej substancji stałej.

MS: 450,3 (M-H)^-, 406,2, 251,1.

NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,03 (t, J=7,2, 3H), 1,21 (t, J=8, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,64-2,74 (m, 3H), 2,83 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,06 (t, J=8, 2H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52

PL 208 074 B1 (m, 1H), 3,96 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 4,51 (t, J=8, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,58 (d, J=8, 1H), 6,92 (d, J=8, 1H), 7,36 (d, J=8, 2H), 7,85 (d, J=8, 2H), 12,60 (br. s, 1H).

P r z y k ł a d 127

Kwas [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo}-2-etoksypropionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)propionowego (przykład 125 a)) poddano reakcji z 2-(4-tert-butylofenylo)-4-chlorometylo-5-metylooksazolem (przykład 123 a)) w obecności węglanu potasu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo}-2-etoksypropionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo}-2-etoksypropionowy w postaci białej substancji stałej.

MS: 478,2 (M-H)^-, 434,4, 375,1, 299,1, 281,2, 251,1.

NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,03 (t, J=7,2, 3H), 1,31 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 2,71 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 2,83 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,06 (t, J=8, 2H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,95 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 4,51 (t, J=8, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,58 (d, J=8, 1H), 6,92 (d, J=8, 1H), 7,54 (d, J=8, 2H), 7,87 (d, J=8, 2H), 12,60 (br. s, 1H).

P r z y k ł a d 128

Kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)propionowego (przykład 125 a)) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazolem (przykład 124 a)) w obecności węglanu potasu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo}propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo}propionowy w postaci białej substancji stałej.

MS: 480,3 (M-H)^-, 436,7, 281,2, 251,1.

NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,03 (t, J=7,2, 3H), 1,29 (d, J=7,2, 6H), 2,41 (s, 3H),

2,71 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 2,83 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,06 (t, J=8, 2H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,96 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 4,51 (t, J=8, 2H), 4,70 (sept., J=7,2, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,57 (d, J=8, 1H), 6,92 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=8, 2H), 7,84 (d, J=8, 2H), 12,60 (br. s, 1H).

P r z y k ł a d 129

a) 4-Benzyloksy-2-metylobenzaldehyd

Bezwodny N,N-dimetyloformamid (34,2 ml, 444 mmole) wkroplono w trakcie mieszania i chłodzenia w atmosferze argonu do tlenochlorku fosforu (18,3 ml, 200 mmoli) tak, by nie dopuścić do wzrostu temperatury powyżej 10°C. Po 30 minutach mieszania w temperaturze 0°C wkroplono roztwór 1-benzyloksy-3-metylobenzenu (22 g, 111 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (22 ml) przez 30 minut (sposób wytwarzania 1-benzyloksy-3-metylobenzenu patrz: D. Bogdal, J. Pielichowski, A. Boron, Syn. Commun. 1998, 28, 3029-3039). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze otoczenia, a następnie ciągle ogrzewano do temperatury 110°C. Po 10 minutach w temperaturze 110°C mieszaninę utrzymywano w temperaturze 90°C przez 3,5 godziny, ochłodzono do temperatury 10°C, zobojętniono za pomocą 25% wodnego roztworu octanu sodu w trakcie chłodzenia i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano brązowy olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/AcOEt = 19/1) i otrzymano 4,3 g (19 mmoli, 17%) związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej.

MS: 226,1 (M)⁺, 91,2.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 2,65 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,83 (d, J=1,6, 1H), 6,91 (dxd, J=8,8, J=1,6, 1H), 7,32-7,44 (m, 5H), 7,75 (d, J=8,8, 1H), 10,12 (s, 1H).

b) Ester etylowy kwasu 3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2Z-etoksyakrylowego

Chlorek (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowy (3,79 g, 8,8 mmola) i węglan potasu (1,46 g, 10,6 mmola) dodano do roztworu 4-benzyloksy-2-metylobenzaldehydu (0,8 g, 3,5 mmola)

PL 208 074 B1 w izopropanolu (10 ml) w temperaturze 10°C w atmosferze argonu [sposób wytwarzania chlorku (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowego patrz: K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556]. Zawiesinę ogrzewano do temperatury 60°C. Po 12 godzinach i po 20 godzinach dodano ponownie chlorku (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowego (za każdym razem po 3,79 g, 8,8 mmola) i węglanu potasu (za każdym razem po 1,46 g, 10,6 mmola). Po 36 godzinach zawiesinę odsączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i mieszaniną wody i lodu i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, dichlorometan), w wyniku czego otrzymano 0,7 g (2,1 mmola, 58%) związku tytułowego w postaci żółtej cieczy.

MS: 340,2 (M)⁺, 249,2, 147,1, 91,1.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,31 (t, J=7,2, 3H), 1,37 (t, J=7,2, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,91 (q, J=7,2, 2H), 4,30 (q, J=7,2, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,82-6,85 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,33-7,44 (m, 5H), 8,08 (d, J=8,8, 1H).

c) Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego

Roztwór estru etylowego kwasu 3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2Z-etoksyakrylowego (1 g, 2,9 mmola) w etanolu (50 ml) uwodorniano nad 10% palladem na węglu drzewnym (250 mg) w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 600 mg (2,4 mmola, 81%) związku tytułowego w postaci żółtej cieczy, którą użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

MS: 270,4 (M+NH4)⁺, 253 (M)⁺, 207,2, 165,3.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,15 (t, J=7,2, 3H), 1,22 (t, J=7,2, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,95 (d, J=7,2, 2H), 3,28-3,36 (m, 1H), 3,54-3,62 (m, 1H), 3,95 (t, J=7,2, 1H), 4,16 (q, J=7,2, 2H), 4,54 (s, 1H), 6,59 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,63 (d, J=1,6, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H).

d) Kwas [rac]-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-fenylooksazolem w obecności węglanu potasu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy w postaci jasnożółtej substancji stałej.

MS: 394,2 (M-H)^-, 348,5.

NMR: (CDCI3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,13 (t, J=7,2, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,11 (dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 4,01 (dxd, J=8, J=4, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,79 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,83 (d, J=1,6, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,43-7,46 (m, 3H), 8,00-8,03 (m, 2H).

P r z y k ł a d 130

Kwas [rac]-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-tiofen-2-ylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 129 c)) poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-tiofen-2-ylooksazolem w obecności węglanu potasu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-tiofen-2-ylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-tiofen-2-ylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy w postaci jasnożółtej substancji stałej.

MS: 400,3 (M-H)^-, 354,1, 281,2.

NMR: (CDCI3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,13 (t, J=7,2, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,93 (dxd, J=15,2, J=8,8, 1H), 3,12 (dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3,30-3,38 (m, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 4,01 (dxd, J=8, J=4,8, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,78 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,82 (d, J=1,6, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,40 (dxd, J=4,8, J=0,8, 1H), 7,64 (dxd, J=4,0, J=0,8, 1H).

P r z y k ł a d 131

Kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-etylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 129 c)) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4PL 208 074 B1

-etylofenylo)-5-metylooksazolem (przykład 122 a)) w obecności węglanu potasu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-etylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-etylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy w postaci jasnożółtej substancji stałej.

MS: 422,2 (M-H)^-, 376,3.

NMR: (CDCI3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,12 (t, J=7,2, 3H), 1,26 (t, J=8, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (q, J=8, 2H), 2,93 (dxd, J=15,2, J=8,8, 1H), 3,11 (dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 4,00 (dxd, J=8, J=4, 1H), 4,95 (s, 2H), 6,79 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,82 (d, J=1,6, 1H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,27 (d, J=8, 2H), 7,92 (d, J=8, 2H).

P r z y k ł a d 132

Kwas [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 129 c)) poddano reakcji z 2-(4-tert-butylofenylo)-4-chlorometylo-5-metylooksazolem (przykład 123 a)) w obecności węglanu potasu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy w postaci jasnożółtej substancji stałej.

MS: 450,3 (M-H)^-, 422,2, 404,3.

NMR: (CDCI3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,12 (t, J=7,2, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,93 (dxd, J=15,2, J=8,8, 1H), 3,13 (dxd, J=15,2, J=4,8, 1H), 3,26-3,38 (m, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H), 4,00 (dxd, J=8, J=4, 1H), 4,96 (s, 2H), 6,79 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,82 (d, J=1,6, 1H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,45 (d, J=8, 2H), 7,93 (d, J=8, 2H).

P r z y k ł a d 133

Kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 129 c)) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazolem (przykład 124 a)) w obecności węglanu potasu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy w postaci jasnożółtej substancji stałej.

MS: 452,3 (M-H)^-, 406,3, 281,2.

NMR: (CDCI3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,12 (t, J=7,2, 3H), 1,36 (d, J=7,2, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,92 (dxd, J=15,2, J=8,8, 1H), 3,12 (dxd, J=15,2, J=4,8, 1H), 3,26-3,36 (m, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H), 4,01 (dxd, J=8, J=4, 1H), 4,61 (sept., J=7,2, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,79 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,83 (d, J=1,6, 1H), 6,92 (d, J=8, 1H), 7,12 (d, J=8, 2H), 7,93 (d, J=8, 2H).

P r z y k ł a d 134

Kwas (S)-2-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 11 a) - 11 c) 3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd (przykład 117) poddano reakcji z (S)-4-benzylo-3-(2-but-3-enyloksyacetylo)oksazolidyn-2-onem (sposób wytwarzania (S)-4-benzylo-3-(2-but-3-enyloksyacetylo)oksazolidyn-2-onu patrz: M. T. Crimmins, A. L. Choy, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5653-5660) i nBu2BOTf i otrzymano (S)-4-benzylo-3-((2S,3R)-2-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-3-hydroksypropionylo)oksazolidyn-2-on (według NMR jeden z czterech izomerów silnie przeważał; konfigurację wstępnie określono jako 2S, 3R według D. Haigh,

H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 1353-1367). W wyniku redukcji (S)-4-benzylo-3-((2S,3R)-2-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-3-hydroksypropionylo)oksazolidyn-2-onu z użyciem trietylosilanu w kwasie trifluorooctowym otrzymano (S)-4-benzylo-3-((2S)-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionylo)oksazolidyn-2-on. (S)-4-Benzylo-3-((2S)-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo82

PL 208 074 B1

-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionylo)oksazolidyn-2-on następnie zmydlono za pomocą 1M roztworu NaOH w THF i otrzymano kwas (S)-2-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 438,3 (M-H)^-, 394,2, 293,2, 263,1, 219,4.

NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 2,10 (s, 6H), 2,18 (q, J=7,2, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,67-2,77 (m, 1H), 2,81 (dxd, J=15,2, J=5,6, 1H), 2,91 (t, J=7,2, 2H), 3,23-3,32 (m, 2H), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,90-3,98 (m, 3H), 4,94 (dxd, J=8,8, J=0,8, 1H), 5,00 (dxd, J=16,8, J=0,8, 1H), 5,63-5,74 (m, 1H), 6,85 (s, 2H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,92 (dxd, J=8, J=0,8, 2H), 12,65 (br. s, 1H).

P r z y k ł a d 135

Kwas 3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2Z-etoksyakrylowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) ester etylowy kwasu 3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2Z-etoksyakrylowego (wytworzony z 3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehydu (przykład 117) i chlorku (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowego (K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556) w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 114 c)) zmydlono i otrzymano kwas 3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2Z-etoksyakrylowy w postaci bezbarwnych kryształów.

MS: 420,3 (M-H)^-, 348,3, 281,2, 255,2, 235,2.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,38 (t, J=7,2, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,01 (t, J=7,2, 2H), 3,98 (q, J=7,2, 2H), 4,09 (t, J=7,2, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,41-7,46 (m, 5H), 7,99 (dxd, J=8,

J=0,8, 2H).

P r z y k ł a d 136

Kwas [rac]-3-{4-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}-2-etoksypropionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 21 f) ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksybenzofuran-7-ylo)propionowego (przykład 120 e)) poddano reakcji z [2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]metanolem (R. C. Self, W. E. Barber, J. P. Machin, J. M. Osbond, C. E. Smithen,

B. P. Tong, J. C. Wickens, D. P. Bloxham, D. Bradshaw, C. H. Cashin, B. B. Dodge, E. J. Lewis,

D. Westmacott, J. Med. Chem. 1991, 34, 772-777) w obecności trifenylofosfiny i azodikarboksylanu dietylu i otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}-2-etoksypropionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-3-{4-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 454,2 (M-H)^-, 408,1, 299,1, 249,1.

NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 0,99 (t, J=7,2, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,06 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,23-3,45 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 4,10 (t, J=7,2, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,89 (d, J=8, 1H), 6,90 (d, J=1,6, 1H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,60 (d, J=8,8, 2H), 7,90 (d, J=1,6, 1H), 7,96 (d, J=8,8, 2H), 12,90 (br. s, 1H).

P r z y k ł a d 137

Kwas [rac]-3-{4-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 21 f) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 129 c)) poddano reakcji z [2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)metanolem (R. C. Self, W. E. Barber, J. P. Machin, J. M. Osbond, C. E Smithen,

D. Westmacott, J. Med. Chem. 1991, 34, 772-777) w obecności trifenylofosfiny i azodikarboksylanu dietylu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-3-{4-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenyloI-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 428,32 (M-H)^-, 384,1, 349,0, 255,4.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,06 (t, J=7,2, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,88 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,05 (dxd, J=15,2, J=4,8, 1H), 3,22-3,31 (m, 1H), 3,43-3,51 (m, 1H), 3,94 (dxd, J=8, J=4,8, 1H), 4,88 (s, 2H), 6,73 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,76 (d, J=1,6, 1H), 7,06 (d, J=8, 1H), 7,34 (d, J=8, 2H), 7,88 (d, J=8, 2H).

PL 208 074 B1

P r z y k ł a d 138

Kwas [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}-2-etoksypropionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksybenzofuran-7-ylo)propionowego (przykład 120 e)) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 3,5-dimetoksybenzaldehydu i monoksymu diacetylu, a następnie w wyniku podziałania POCI3 w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 21 a) i b)) w obecności węglanu potasu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}-2-etoksypropionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]3-{4-[2-(3,3-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzofuran-7-ylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 480,2 (M-H)^-, 434,3, 390,2, 249,1.

NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,00 (t, J=7,2, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,08 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,26-3,32 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,82 (s, 6H), 4,13 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,64 (t, J=0,8, 1H), 6,89 (d, J=8, 1H), 6,91 (d, J=1,6, 1H), 7,06 (d, J=0,8, 2H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,90 (d, J=1,6, 1H), 12,70 (br. s, 1H).

P r z y k ł a d 139

Kwas 2Z-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy)-2-metylofenylo}akrylowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) 4-hydroksy-2-metylobenzaldehyd (sposób wytwarzania 4-hydroksy-2-metylobenzaldehydu patrz: H. H. Hodgson, T. A. Jenkinson,

J. Chem. Soc. 1929, 469, 1639-1641) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 4-izopropylobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie w wyniku podziałania POCI3 w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 21 a) i b)) w obecności węglanu potasu otrzymano 4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylobenzaldehyd. 4-[2-(4-Izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylobenzaldehyd poddano reakcji z chlorkiem (etoksyetoksykarbonylometlo)trefinylofosfoniowym [sposób wytwarzania chlorku (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowego patrz: K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556] w obecności DBU w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 c) i otrzymano ester etylowy kwasu 2Z-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}akrylowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas 2Z-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}akrylowy w postaci jasnozielonej substancji stałej.

MS: 434,3 (M-H)^- 362,2, 293,2.

NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,21 (t, J=8, 3H), 1,23 (d, J=7,2, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,95 (sept., J=7,2, 1H), 3,90 (q, J=7,2, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,92 (dxd, J=8, J=0,8, 1H), 6,95 (d, J=0,8, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,40 (d, J=8, 2H), 7,87 (d, J=8,2H), 8,00 (d, J=8, 1H), 12,80 (br. s, 1H).

P r z y k ł a d 140

Kwas [rac]-2-etoksy-3-[3-metylo-4-(2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 108 c) na ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3-metylofenylo)propionowego [PCT Int. Appl. (2001), WO01/40172A1] podziałano 4-chlorometylo-2-fenylooksazolem [wytworzonym z benzamidu i 1,3-dichloroacetonu jak opisano w Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044] i wodorkiem sodu w N,N-dimetyloformamidzie i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-[3-metylo-4-(2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo] propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-[3-metylo-4-(2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy w postaci bezbarwnej żywicy.

MS: 380,2 (M-H)^-

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,18 (t, J=7,0, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,92 (dxd, J=14,4, J=7,6, 1H), 3,06 (dxd, J=14,4, J=4, 1H), 3,48 (dxq, J=13,6, J=7,2, 1H), 3,56 (dxq, J=13,6, J=7,2, 1H), 4,05 (dxd, J=8, J=4,4, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,86 (d, J=8,8, 1H), 7,04 (arom. H, 2H), 7,45-7,48 (arom. H, 3H),

7,71 (s, 1H), 8,05 (m, arom. H, 2H), 8-11 (bardzo szeroki, 1H).

P r z y k ł a d 141

Kwas (S)-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-propoksypropionowy

PL 208 074 B1

Postępując analogicznie jak opisano w przykładach 11 a) - 11 c) 3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd (przykład 117) poddano reakcji z (S)-4-benzylo-3-propoksyacetylooksazolidyn-2-onem (przykład 26) i nBu2BOTf i otrzymano (S)-4-benzylo-3-((2S,3R)-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-3-hydroksy-2-propoksypropionylo)oksazolidyn-2-on (według NMR jeden z czterech izomerów silnie przeważał; konfigurację wstępnie określono jako 2S, 3R według D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 1353-1367). W wyniku redukcji (S)-4-benzylo-3-((2S,3R)-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-3-hydroksy-2-propoksypropionylo)oksazolidyn-2-onu z użyciem trietylosilanu w kwasie trifluorooctowym otrzymano (S)-4-benzylo-3-((2S)-3-(3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-propoksypropionylo)oksazolidyn-2-on. (S)-4-Benzylo-3-((2S)-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-propoksypropionylo)oksazolidyn-2-on następnie zmydlono z użyciem 1M roztworu NaOH w THF i otrzymano kwas (S)-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-propoksypropionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 436,4 (M-H)^-, 376,3, 251,1, 217,1.

NMR: (DMSO-d6, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 0,87 (t, J=7,2, 3H), 1,56 (sekst., J=7,2, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,86 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 2,98 (t, J=7,2, 2H), 3,02 (dxd, J=15,2, J=4,8, 1H), 3,31-3,37 (m, 1H), 3,44-3,50 (m, 1H), 4,01-4,04 (m, 3H), 6,85 (s, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,98 (dxd, J=8, J=0,8, 2H).

P r z y k ł a d 142

a) Ester etylowy kwasu 2-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-3-hydroksypropionowego

Do 2M roztworu LDA w THF (0,38 ml, 0,76 mmola) ochłodzonego do -78°C w trakcie mieszania dodano roztworu estru etylowego kwasu but-3-enyloksyoctowego (120 mg, 0,76 mmola) w THF (3 ml) w temperaturze -78°C (sposób wytwarzania estru etylowego kwasu but-3-enyloksyoctowego patrz: A. F. Noels, A. Demonceau, N. Petiniot, A. J. Hubert, P. Teyssie, Tetrahedron 1982, 38, 2733-2739). Roztwór mieszano przez 10 minut, a następnie dodano roztworu 3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehydu (254 mg, 0,76 mmola, przykład 117) w THF (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -78°C, a następnie reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4CI w temperaturze -78°C. Roztwór ten rozcieńczono wodą i octanem etylu, warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano żółty olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/AcOEt = 9/1) i otrzymano 160 mg (0,32 mmola, 43%) związku tytułowego jako mieszaninę diastereoizomerów w postaci bezbarwnego oleju.

MS: 494,2 (M+H)⁺, 476,3, 446,3, 402,4, 186,4.

NMR: (CDCI3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,16 (t, J=7,2, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,87 (d, J=4,8, 0,7H), 2,98 (t, J=7,2, 2H), 3,30-3,44 (m, 1H), 3,63-3,75 (m, 1H), 3,88 (d, J=7,2, 0,3H), 3,98-4,03 (m, 2H), 4,16 (q, J=7,2, 2H), 4,76 (t, J=6,4, 0,3H), 4,84 (t, J=6,4, 0,7H), 4,99-5,13 (m, 2H), 5,63-5,82 (m, 1H), 6,98 (s, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,97-8,00 (m, 2H).

b) Ester etylowy kwasu 2Z-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowego

Do roztworu estru etylowego kwasu 2-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-3-hydroksypropionowego (150 mg, 0,3 mmola) w dichlorometanie (2 ml) w temperaturze 0°C kolejno dodano trietyloaminy (55 μ|, 0,4 mmola) i chlorku kwasu metanosulfonowego (42 μ^ 0,36 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia przez noc, a następnie reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NaHCO3. Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy ester etylowy kwasu 2-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-3-metanosulfonyloksypropionowego, który rozpuszczono w THF (2 ml). W temperaturze otoczenia dodano DBU (139 μ( 0,9 mmola) i mieszaninę mieszano przez 8 godzin w temperaturze 50°C. Reakcję przerwano przez dodanie wody, warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano brązowy olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/AcOEt =

PL 208 074 B1 = 9/1) i otrzymano 79 mg (0,166 mmola, 55%) zwią zku tytuł owego w postaci jasnoż ó ł tego oleju i 29 mg (61 μmoli, 20%) estru etylowego kwasu 2E-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowego w postaci jasnożółtego oleju.

Dane dla izomeru Z

MS: 476,3 (M+H)⁺, 328,4, 293,4, 186,3.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,35 (t, J=8, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,51 (q, J=7,2, 2H), 2,99 (t, J=7,2, 2H), 3,94 (t, J=7,2, 2H), 4,08 (t, J=7,2, 2H), 4,28 (q, J=8, 2H), 5,09 (dxd, J=8,8, J=0,8, 1H), 5,16 (dxd, J=16,8, J=0,8, 1H), 5,84-5,94 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 5H), 7,99 (dxd, J=8, J=1,6, 2H).

c) Kwas 2Z-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) ester etylowy kwasu 2Z-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowego zmydlono i otrzymano kwas 2Z-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 446,0 (M-H)^-, 391,7, 327,1, 256,9, 212,9, 185,6.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 2,23 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,51 (q, J=7,2, 2H), 3,01 (t, J=7,2, 2H), 3,96 (t, J=7,2, 2H), 4,09 (t, J=7,2, 2H), 5,12 (dxd, J=8,8, J=0,8, 1H), 5,18 (dxd, J=16,8, J=0,8, 1H), 5,84-5,94 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,41-7,46 (m, 5H), 7,99 (dxd, J=8, J=1,6, 2H).

P r z y k ł a d 143

Kwas 2E-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) ester etylowy kwasu 2E-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowego (przykład 142 b)) zmydlono i otrzymano kwas 2Z-but-3-enyloksy-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowy w postaci bezbarwnego oleju.

MS: 446,1 (M-H)^-, 392,0, 384,4, 253,2, 216,6, 161,5.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 2,17 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,55 (q, J=7,2, 2H), 2,98 (t, J=7,2, 2H), 3,93 (t, J=7,2, 2H), 4,03 (t, J=7,2, 2H), 5,15 (dxd, J=8,8, J=0,8, 1H), 5,19 (dxd, J=16,8, J=0,8, 1H), 5,83-5,91 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 7,42-7,51 (m, 3H), 7,98 (dxd, J=8, J=1,6, 2H).

P r z y k ł a d 144

a) Ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(2-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego

Węglan cezu (97 mg, 300 μmoli, 1-5 równ.) i śladową ilość jodku potasu dodano do roztworu estru etylowego kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (50 mg, 200 μmoli, 1 równ., przykład 129 c)) i 4-chlorometylo-2-(2-chlorofenylo)-5-metylooksazolu (72 mg, 300 μmoli,

1,5 równ., wytworzonego z 2-chlorobenzaldehydu i monooksymu dlacetylu, a następnie w wyniku podziałania POCI3 w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 21 a) i b)) w acetonie (4 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość roztworzono w octanie etylu i lodowatym 1M roztworze kwasu chlorowodorowego. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano żółty olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/AcOEt = 9/1) i otrzymano 72 mg (160 μmoli, 79%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

MS: 458,3 (M+H)⁺, 414,1, 384,1, 247,1, 206,1, 179,1.

NMR: (CDCI3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,15 (t, J=7,2, 3H), 1,22 (t, J=8, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,97 (d, J=7,2, 2H), 3,25-3,37 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,96 (t, J=7,2, 1H), 4,16 (q, J=8, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,79 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,83 (d, J=1,6, 1H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H).

b) Kwas [rac]-3-{4-[2-(2-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 120 f) ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(2-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego zmydlono i otrzy86

PL 208 074 B1 mano kwas [rac]-3-{4-[2-(2-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnego oleju.

MS: 428,2 (M-H)^-, 382,0, 222,7, 176,8.

NMR: (CDCI3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,13 (t, J=7,2, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,93 (dxd, J=15,2, J=8,8, 1H), 3,13 (dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3,31-3,37 (m, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 4,01 (dxd, J=8,8, J=4, 8, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,81 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,85 (d, J=1,6, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H).

P r z y k ł a d 145

Kwas [rac]-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 144 a) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 129 c)) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 3-chlorobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie w wyniku podziałania POCI3 w sposób analogiczny do opisanego w przykł adach 21 a) i b)) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy w postaci białej substancji stałej.

MS: 428,2 (M-H)^-, 382,1, 337,7, 223,0, 176,2.

NMR: (CDCI3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,13 (t, J=8, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (dxd, J=15,2, J=8,8, 1H), 3,14 (dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3,31-339 (m, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 4,02 (dxd, J=8,8, J=4, 1H), 4,96 (s, 2H), 6,80 (dxd, J=8, J=0,8, 1H), 6,83 (d, J=0,8, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,90 (dxt, J=7,2, J=0,8, 1H), 8,01-8,02 (m, 1H).

P r z y k ł a d 146

Kwas [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[3-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)propoksy]fenylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 21 f) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 129 c)) poddano reakcji z 3-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)propan-1-olem (J. L. Collins, M. Dezube, J. A. Oplinger, A. Jeffrey, T. M. Willson, zgłoszenie międzynarodowe, publikacja nr WO0008002(A1), 2000) w obecności trifenylofosfiny i azodikarboksylanu dietylu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[3-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)propoksy]fenylo}propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[3-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)propoksy]fenylo}propionowy w postaci bezbarwnego oleju.

MS: 422,2 (M-H)^-, 375,9, 308,7, 222,8, 179,4.

NMR: (CDCI3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,13 (t, J=7,2, 3H), 2,14 (kwint., J=7,2, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,69 (t, J=7,2, 2H), 2,92 (dxd, J=15,2, J=8,8, 1H), 3,13 (dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3,29-3,40 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 1H), 3,95 (t, J=7,2, 2H), 4,03 (dxd, J=8,8, J=4, 1H), 6,68 (dxd, J=8, J=1,6, 1H),

6,71 (d, J=1,6, 1H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,98 (dxd, J=8, J=0,8, 2H).

P r z y k ł a d 147

Kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 144 a) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 129 c)) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 4-fluoro-3-metylobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie w wyniku podziałania POCI3 w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 21 a) i b)) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 426,2 (M-H)^-, 380,1, 336,5, 283,3, 255,4.

NMR: (DMSO-d6, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,02 (t, J=7,2, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,79 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 2,89 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,20-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,91 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,78 (dxd, J=8, J=0,8, 1H), 6,83 (d, J=0,8, 1H), 7,07 (d, J=8, 1H), 7,29 (t, J=8, 1H), 7,77-7,82 (m, 1H), 7,89 (dxd, J=8, J=0,8, 1H), 12,65 (br. s, 1H).

PL 208 074 B1

P r z y k ł a d 148

Kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(2-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 144 a) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 129 c)) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(2-metoksyfenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 2-metoksybenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie w wyniku podziałania POCI3 w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 21 a) i b)) w obecności węglanu potasu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(2-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 120 f) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(2-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy w postaci białej substancji stałej.

MS: 424,3 (M-H)^-, 380,3, 334,8, 299,3, 255,3.

NMR: (CDCI3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,12 (t, J=7,2, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,91 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,10 (dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3,29-3,36 (m, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,99 (dxd, J=8, J=4, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,79 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,83 (d, J=1,6, 1H), 7,01-7,05 (m, 2H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,41 (dxt, J=8, J=0,8, 1H), 7,90 (dxd, J=8, J=0,8, 1H).

P r z y k ł a d 149

Kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)-2-etoksypropionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 17 a) ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)propionowego (przykład 108 b)) poddano reakcji z 2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanolem (wytworzonym drogą przemiany 4-chlorobenzaldehydu w 2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanol w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 21 a) - 21 e)) w obecności trifenylofosfiny i DEAD (azodikarboksylan dietylu) i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-3-(4-{2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)-2-etoksypropionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-3-(4-{2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylo)-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnego oleju.

MS: 484,3 (M+H)⁺, 506,2 (M+Na)⁺.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,12 (t, J=7,2, 3H), 1,73-1,79 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,60-2,74 (m, 4H), 2,91-3,05 (m, 4H), 3,32-3,35 (m, 1H), 3,50-3,56 (m, 1H), 3,96-4,01 (m, 1H), 4,19 (t, J=6,3, 2H), 6,61 (d, J=8,4, 1H), 6,98 (d, J=8,4, 1H), 7,39 (d, J=6,9, 2H), 7,90 (d, 8,7, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 150

a) Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksynaftalen-1-ylo)propionowego

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 93 a) 4-benzyloksynaftaleno-1-karbaldehyd (wytworzony z 4-hydroksynaftaleno-1-karbaldehydu, chlorku benzylu, węglanu potasu w N,N-dimetyloformamidzie w temperaturze pokojowej) poddano reakcji z chlorkiem (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowym [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] i otrzymano ester etylowy kwasu 3-(4-benzyloksynaftalen-1-ylo)-2-etoksy-(Z,E)-akrylowego. W wyniku uwodorniania estru etylowego kwasu 3-(4-benzyloksynaftalen-1-ylo)-2-etoksy-(Z,E)-akrylowego jak opisano w przykładzie 91 d) otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksynaftalen-1-ylo)propionowego w postaci jasnobrązowego oleju.

MS: 288,3 (M), 242,2, 215,3, 157,2.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,11 (t, J=7,0, 3H), 1,17 (t, J=7,1, 3H), 3,26-3,60 (m, 4H), 4,10-4,19 (m, 3H), 5,67 (s, 1H), 6,82 (d, J=7,6, 1H), 7,20 (d, J=7,6, 1H), 7,46-7,58 (m, 2H), 8,03 (d, J=7,8, 1H), 8,24 (d, J=7,9, 1H).

b) Kwas [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)naftalen-1-ylo]propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 108 c) na ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksynaftalen-1-ylo)propionowego podziałano 4-chlorometylo-5-metylo-2-fenylooksazolem i wodorkiem sodu w N,N-dimetyloformamidzie i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)naftalen-1-ylo]propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)naftalen-1-ylo]propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 430,3 (M-H)^-.

PL 208 074 B1

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,01 (t, J=7,0, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,41-3,63 (m, 2H), 4,16 (dxd, J1 = 3,9, J2 = 6,9, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,90 (d, J=7,9, 1H), 7,30 (d, J=7,9, 1H), 7,44-7,57 (m, 5H), 8,02-8,05 (m, 3H), 8,34 (d, J=8,2, 1H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 151

a) Ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(7-hydroksybenzo[b]tiofen-4-ylo)propionowego

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 91 b) 7-benzyloksybenzo[b]tiofen (wytworzony z benzo[b]tiofen-7-olu [J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1983), (12), 2973-7], chlorku benzylu, węglanu potasu w N,N-dimetyloformamidzie w temperaturze pokojowej) poddano reakcji z eterem dichlorometylowometylowym w dichlorometanie w temperaturze 0°C i otrzymano 7-benzyloksybenzo[b]tiofeno-4-karbaldehyd. W wyniku podziałania na 7-benzyloksybenzo[b]tiofeno-4-karbaldehyd chlorkiem (etoksyetoksykarbonylometylo)trifenylofosfoniowym i węglanem potasu w 2-propanolu w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 93 a) otrzymano ester etylowy kwasu 3-(7-benzyloksybenzo[b]tiofen-4-ylo)-2(Z,E)etoksyakrylowego. W wyniku redukcji estru etylowego kwasu 3-(7-benzyloksybenzo[b]tiofen-4-ylo)-2(Z,E)etoksyakrylowego z użyciem magnezu w mieszaninie THF/MeOH (1:1) w temperaturze 50°C w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 93 b) otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-3-(7-benzyloksybenzo[b]tiofen-4-ylo)-2-etoksypropionowego, a następnie usunięcia benzylowej grupy zabezpieczającej za pomocą sulfidu dimetylowego i kompleksu trifluorek boru i eteru dietylowego w dichlorometanie w temperaturze pokojowej w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 93 c) otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(7-hydroksybenzo[b]tiofen-4-ylo)propionowego w postaci jasnożółtego oleju.

MS: 279,0 (M-H)^-.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,12 (t, J=7,0, 3H), 3,23-3,36 (m, 3H), 3,56-3,61 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,11-4,15 (dxd, J1 = 5,5, J2=7,7, 1H), 5,83 (s, 1H), 6,63 (d, J=7,8, 1H), 7,08 (d, J=7,8,1H), 7,45 (s, 2H).

b) Kwas [rac]-2-etoksy-3-[7-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofen-4-ylo]propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 108 c) na ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(7-hydroksybenzo[b]tiofen-4-ylo)propionowego podziałano 4-chlorometylo-5-metylo-2-fenylooksazolem i wodorkiem sodu w N,N-dimetyloformamidzie i otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-[7-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofen-4-ylo]propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-[7-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)benzo[b]tiofen-4-ylo]propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 436,2 (M-H)^-.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,07 (t, J=7,0, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,19-3,33 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 4,10-4,15 (dxd, J1 = 4,1, J2=8,3, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,87 (d, J=8,0, 1H), 7,19 (d, J=8,0, 1H), 7,43-7,48 (m, 5H), 8,00-8,03 (m, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 152

Kwas [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 108 c) na ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(7-hydroksybenzo[b]tiofen-4-ylo)propionowego (przykład 151 a)) podziałano 4-chlorometylo-2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 4-izopropoksybenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie w wyniku podziałania POCI3 w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 21 a) i b)) i wodorkiem sodu w N,N-dimetyloformamidzie i otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 494,1 (M-H)^-.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,07 (t, J=6,9, 3H), 1,36 (d, J=6,3, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,18-3,30 (m, 2H), 3,38-3,44 (dxd, J1 = 4,2, J2 = 14,1, 1H), 3,49-3,55 (m, 1H), 4,09-4,13 (dxd, J1 = 3,9, J2 = 8,1, 1H), 4,58-4,66 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,86 (d, J=7,8, 1H), 6,93 (d, J=8,7, 2H), 7,18 (d, J=7,8, 1H), 7,42-7,47 (dxd, J1 = 5,4, J2 = 9,9, 2H), 7,91-7,94 (dxd, J1 =1,8, J2 = 6,9, 2H), COOH bardzo szeroki.

PL 208 074 B1

P r z y k ł a d 153

Kwas [rac]-2-etoksy-3-(7-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo)propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 17 a) ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(7-hydroksybenzo[b]tiofen-4-ylo)propionowego (przykład 151 a)) poddano reakcji z 2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanolem (przykład 95) w obecności trifenylofosfiny i DEAD (azodikarboksylan dietylu) i otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(7-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-4-ylo)propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-(7-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-4-ylo)propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 512,2 (M-H)^-.

NMR: (DMSO-d6, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 0,99 (t, J=6,9, 3H), 1,33 (t, J=6,9, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,98 (t, J=6,3, 2H), 3,17-3,33 (m, 3H), 3,46-3,57 (m, 1H), 3,99-4,04 (dxd, J1 = 5,4, J2 = 7,5, 1H), 4,09-4,16 (q, J=6,9, 2H), 4,37 (t, J=6,3, 2H), 6,83-6,91 (m, 2H), 7,04-7,08 (dxd, J1 =2,1, J2 = 11,4, 1H), 7,15 (d, J=8,1, 1H), 7,49 (d, J=5,4, 1H), 7,71 (d, J=5,4, 1H), 7,76-7,81 (dxd, J1 = 6,9, J2 = 12, 1H), 12,67 (s, 1H).

P r z y k ł a d 154

Kwas [rac]-3-(7-{2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-4-ylo)-2-etoksypropionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 17 a) ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(7-hydroksybenzo[b]tiofen-4-ylo)propionowego (przykład 151 a)) poddano reakcji z 2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanolem (wytworzonym drogą przemiany 4-chlorobenzaldehydu w 2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanol w sposób analogiczny do opisanego w przykł adach 21 a) - 21 e)) w obecności trifenylofosfiny i DEAD (azodikarboksylan dietylu) i otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-3-(7-{2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-4-ylo)-2-etoksypropionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-3-(7-{2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-4-ylo)-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnego oleju.

MS: 484,2 (M-H)^-.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,07 (t, J=7,0, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,05 (t, J=6,2, 2H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,39-3,45 (dxd, J1 = 4,4, J2 = 14,2, 1H), 3,51-3,57 (m, 1H), 4,09-4,13 (dxd, J1 = 4,4, J2 = 8,1, 1H), 4,37 (t, J=6,2, 2H), 6,71 (d, J=8,0, 1H), 7,16 (d, J=8,0, 1H), 7,37-7,49 (m, 4H), 7,87-7,91 (m, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 155

Kwas [rac]-3-{7-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}-2-etoksypropionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładzie 108 c) na ester metylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(7-hydroksybenzo[b]tiofen-4-ylo)propionowego (przykład 151 a)) podziałano 4-chlorometylo-2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 4-tert-butylobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie w wyniku podziałania POCI3 w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 21 a) i b)) i wodorkiem sodu w N,N-dimetyloformamidzie otrzymano ester metylowy kwasu [rac]-3-{7-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}-2-etoksypropionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-3-{7-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]benzo[b]tiofen-4-ylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej amorficznej substancji stałej.

MS: 492,2 (M-H)^-, 448,2.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,07 (t, J=7,2, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,46 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,87 (d, J=8,1, 1H), 7,19 (d, J=8,1, 1H), 7,45-7,48 (m, 4H), 7,94 (d, J=8,7, 2H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d 156

Kwas (S)-2-etoksy-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładach 11 a) - 11 c) 3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd (przykład 114 b) poddano reakcji z (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onem i nBu2BOTf i otrzymano (S)-4-benzylo-3-((2S,3R)-2-etoksy-3-hydroksy-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionylo)oksazolidyn-2-on (według NMR

PL 208 074 B1 jeden z czterech izomerów silnie przeważał; konfigurację wstępnie określono jako 2S, 3R według Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). Następnie w wyniku redukcji (S)-4-benzylo-3-((2S,3R)-2-etoksy-3-hydroksy-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionylo)oksazolidyn-2-onu z użyciem trietylosilanu w kwasie trifluorooctowym otrzymano (S)-4-benzylo-3-((2S)-2-etoksy-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionylo)oksazolidyn-2-on. (S)-4-Benzylo-3-((2S)-2-etoksy-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy)fenylo}propionylo)oksazolidyn-2-on następnie zmydlono z użyciem 1N roztworu NaOH w THF i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej. Na podstawie chiralnej HPLC stwierdzono 99,3% nadmiar enancjomeryczny (Chiralpak-AD).

MS: (M+H⁺)⁺ 410,5.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 1,03 (t, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (dxd, 1H), 2,82 (dxd, 1H), 2,91 (t, 2H), 3,23-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,90 (dxd, 1H), 4,18 (t, 2H), 6,69 (dxd, 1H), 6,95-6,99 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 3H), 7,92 (dxd, 2H), 12,6 (s, 1H).

P r z y k ł a d 157

Kwas (2S)-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładach 11 a) - 11 c) 3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd (przykład 117) poddano reakcji z (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onem i nBu2BOTf i otrzymano (S)-4-benzylo-3-((2S,3R)-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksy-3-hydroksypropionylo)oksazolidyn-2-on (według NMR jeden z czterech izomerów silnie przeważał; konfigurację wstępnie określono jako 2S, 3R według Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). Następnie w wyniku redukcji (S)-4-benzylo-3-((2S,3R)-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksy-3-hydroksypropionylo)oksazolidyn-2-onu z użyciem trietylosilanu w kwasie trifluorooctowym otrzymano (S)-4-benzylo-3-((2S)-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropionylo)oksazolidyn-2-on. (S)-4-Benzylo-3-((2S)-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropionylo)oksazolidyn-2-on następnie zmydlono z użyciem 1N roztworu NaOH w THF i otrzymano kwas (2S)-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej. Na podstawie chiralnej HPLC stwierdzono 98,8% nadmiar enancjomeryczny (Chiralpak-AD).

MS: (M-H)^- 422,2.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 1,03 (t, 3H), 2,09 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,72 (dxd, 1H), 2,80 (dxd, 1H), 2,91 (t, 2H), 3,23-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,90-4,02 (m, 3H), 6,84 (s, 2H), 7,47-7,52 (m, 3H), 7,92 (dxd, 2H), 12,8 (s, 1H).

P r z y k ł a d 158

Kwas [rac]-2-etoksy-3-{3-fluoro-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładach 114 b), c) i d) 3-fluoro-4-hydroksybenzaldehyd poddano reakcji z estrem 2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etylowym kwasu metanosulfonowego [międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT (2000) WO0008002] i otrzymano 3-fluoro-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd. Następnie w wyniku podziałania na 3-fluoro-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd chlorkiem (benzyloksykarbonyloetoksymetylo)trifenylofosfoniowym (wytworzonym w sposób analogiczny do opisanego odnośnie syntezy chlorku (benzyloksykarbonylometoksymetylo)trifenylofosfoniowego w przykładzie 114 a)) otrzymano ester benzylowy kwasu 2(Z,E)etoksy-3-{3-fluoro-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowego, który uwodorniono, z wytworzeniem kwasu [rac]-2-etoksy-3-{3-fluoro-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowego w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: (M-H)^- 412,2.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 1,03 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,78 (dxd, 1H), 2,88 (dxd, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,23-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,95-4,00 (m, 1H), 4,26 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 3H), 7,92 (dxd, 2H), 12,7 (s, 1H).

P r z y k ł a d 159

Kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-3-propylofenylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładach 114 b), c) i d) 3-allilo-4-hydroksybenzaldehyd poddano reakcji z estrem 2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etylowym kwasu metanosulfonowego [międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT (2000) WO0008002] i otrzymano 3-allilo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd. Następnie w wyniku podziałania na 3-allilo-4-[2PL 208 074 B1

-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd chlorkiem (benzyloksykarbonyloetoksymetylo)trifenylofosfoniowym (wytworzonym w sposób analogiczny do opisanego odnośnie syntezy chlorku (benzyloksykarbonylometoksymetylo)trifenylofosfoniowego w przykładzie 114 a)) otrzymano ester benzylowy kwasu 3-{3-allilo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2(Z,E)etoksyakrylowego, który uwodorniano, z wytworzeniem kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-3-propylofenylo}propionowego w postaci bezbarwnej substancji stałej,

MS: (M-H)^- 436,3.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 0,77 (t, 3H), 1,03 (t, 3H), 1,32-1,42 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,76 (dxd, 1H), 2,85 (dxd, 1H), 2,92 (t, 2H), 3,23-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,90 (dxd, 1H), 4,19 (t, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,97 (dxd, 1H), 7,47-7,52 (m, 3H), 7,92 (dxd, 2H), 12,7 (s, 1H).

P r z y k ł a d 160

Kwas (2S)-2-etoksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładach 11 a) - 11 c) 3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd (wytworzony z 4-hydroksy-3-metoksybenzaldehydu i estru 2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etylowego kwasu metanosulfonowego w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 114 b)) poddano reakcji z (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onem i n-Bu2BOTf i otrzymano (S)-4-benzylo-3-((2S,3R)-2-etoksy-3-hydroksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionylo)oksazolidyn-2-on (według NMR jeden z czterech izomerów silnie przeważał; konfigurację wstępnie określono jako 2S, 3R według Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). Następnie w wyniku redukcji (S)-4-benzylo-3-((2S,3R)-2-etoksy-3-hydroksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionylo)oksazolidyn-2-onu z użyciem trietylosilanu w kwasie trifluorooctowym otrzymano (S)-4-benzylo-3-((2S)-2-etoksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionylo)oksazolidyn-2-on. (S)-4-Benzylo-3-((2S)-2-etoksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}popionylo)oksazolidyn-2-on następnie zmydlono z użyciem 1N roztworu NaOH w THF i otrzymano kwas (2S)-2-etoksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej. Na podstawie chiralnej HPLC (Chiracel-OJ) nadmiar enancjomeryczny wyniósł 98,7%.

MS: (M-H^-) 424,3.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 1,04 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,75-2,87 (2xdxd, 2x1H), 2,91 (t, 2H), 3,27-3,32 (m, 1H), 3,49-3,52 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,94-3,96 (m, 1H), 4,14 (t, 2H), 6,71 (dxd, 1H), 6,84-6,87 (m 2H), 7,48-7,50 (m, 3H), 7,90-7,92 (m, 2H), 12,7 (s, 1H).

P r z y k ł a d 161

Kwas (2S)-2-etoksy-3-{2-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy

Postępując analogicznie jak opisano w przykładach 11 a) - 11 c) 2-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd (wytworzony z 4-hydroksy-2-metoksybenzaldehydu i estru 2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etylowego kwasu metanosulfonowego w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 114 b)) poddano reakcji z (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onem i nBu2BOTf i otrzymano (S)-4-benzylo-3-((2S,3R)-2-etoksy-3-hydroksy-3-{2-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionylo)oksazolidyn-2-on (według NMR jeden z czterech izomerów silnie przeważał; konfigurację wstępnie określono jako 2S, 3R według Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). Następnie w wyniku redukcji (S)-4-benzylo-3-((2S,3R)-2-etoksy-3-hydroksy-3-{2-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}popionylo)oksazolidyn-2-onu z użyciem trietylosilanu w kwasie trifluorooctowym otrzymano (S)-4-benzylo-3-((2S)-2-etoksy-3-{2-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionylo)oksazolidyn-2-on. (S)-4-Benzylo-3-((2S)-2-etoksy-3-{2-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionylo)oksazolidyn-2-on następnie zmydlono z użyciem 1N roztworu NaOH w THF i otrzymano kwas (2S)-2-etoksy-3-{2-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: (M-H^-) 424,5.

NMR (DMSO-d6, 1H, δ, TMS): 1,01 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,72 (dxd, 1H), 2,84 (dxd, 1H), 2,92 (t, 2H), 3,22-3,29 (m, 1H), 3,41-3,49 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,89-3,92 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 6,44 (dxd, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,48-7,50 (m, 3H), 7,90-7,92 (m, 2H), 12,6 (s, 1H).

P r z y k ł a d 162

Kwas [rac]-2-izopropoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy

PL 208 074 B1

Związek tytułowy wytworzono w sposób analogiczny jak w przykładzie 68, lecz z użyciem w etapie tworzenia aldolu jako elektrofilowego współreagenta sprzęgania niepodstawionego 4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofeno-7-karbaldehydu [wytworzonego z 4-hydroksybenzo[b]tiofeno-7-karbaldehydu [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1] i 2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etanolu w tetrahydrofuranie w obecności trifenylofosfiny i DEAD (azodikarboksylan dietylu)], w postaci białawej substancji stałej o t.t.: 146-147°C.

ISN-MS: 464,1 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 163

Kwas (S)-2-izopropoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy

Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 11, lecz z użyciem w etapie a) (S)-4-benzylo-3-izopropoksyacetylooksazolidyn-2-onu zamiast (S)-4-benzylo-3-metoksyacetylooksazolidyn-2-onu jako współreagenta sprzęgania, w postaci białawych kryształów o t.t.: 167-168°C. Ten drugi reagent wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego powyżej w przykładzie 65 z kwasu izopropoksyoctowego i (S)-4-benzylo-2-oksazolidynonu.

ISN-MS: 464,2 (M-H)⁺.

P r z y k ł a d 164

a) Ester etylowy kwasu [rac]-3-(3-allilo-4-hydroksynaftalen-1-ylo)-2-etoksypropionowego

Ester etylowy kwasu [rac]-3-(4-alliloksynaftalen-1-ylo)-2-etoksypropionowego (0,87 g, 2,65 mmola) [wytworzony z estru etylowego kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksynaftalen-1-ylo)propionowego (przykład 150 a) i bromku allilu, węglanu potasu w acetonie w temperaturze 60°C] mieszano przez 2 godziny w temperaturze 160°C bez dodatku rozpuszczalnika. Ciemną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/AcOEt = 4:1) i otrzymano 0,82 g (94%) estru etylowego kwasu [rac]-3-(3-allilo-4-hydroksynaftalen-1-ylo)-2-etoksypropionowego w postaci żółtego oleju.

MS: 327,2 (M-H)^-.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 1,10 (t, J=7, 3H), 1,18 (t, J=7, 3H), 3,23-3,35 (m, 3H), 3,42-3,44 (d, J=5, 1H), 3,53-3,57 (m, 2H), 4,10-4,18 (m, 3H), 5,20-5,27 (m, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,02-6,11 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H), 8,00-8,03 (m, 1H), 8,20-8,23 (m, 1H).

b) Kwas [rac]-3-{3-allilo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionowy

Postępując w analogiczny sposób do opisanego w przykładzie 17 a) ester etylowy kwasu [rac]-3-(3-allilo-4-hydroksynaftalen-1-ylo)-2-etoksypropionowego poddano reakcji z 2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etanolem w tetrahydrofuranie w obecności trifenylofosfiny i DBAD (azodikarboksylan ditert-butylu) i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-3-{3-allilo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 91 e) i otrzymano kwas [rac]-3-{3-allilo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naftalen-1-ylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.

MS: 484,3 (M-H)^-.

NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 0,97-1,02 (t, J=7, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,08-3,22 (m, 4H), 3,43-3,59 (m, 4H), 4,12-4,16 (dxd, J1 = 3,5, J2 = 9, 1H), 4,23-4,27 (t, J=6,5, 2H), 5,00-5,06 (m, 2H), 5,92-6,01 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,40-7,50 (m, 5H), 8,00-8,10 (m, 4H), COOH bardzo szeroki.

P r z y k ł a d A

Tabletki zawierające poniżej podane składniki można przygotować typowym sposobem:

Składniki na tabletkę

Związek o ogólnym wzorze I 10,0-100,0 mg

Laktoza 125,0 mg

Skrobia kukurydziana 75,0 mg

Talk 4,0 mg

Stearynian magnezu 1,0 mg

P r z y k ł a d B

Kapsułki zawierające poniższe składniki można przygotować typowym sposobem:

Składniki na kapsułkę

Związek o ogólnym wzorze I 25,0 mg

Laktoza 150,0 mg

PL 208 074 B1

Skrobia kukurydziana 20,0 mg

Talk 5,0 mg

P r z y k ł a d C

Roztwory do iniekcji mogą mieć następujący skład:

Związek o ogólnym wzorze I 3,0 mg

Żelatyna 150,0 mg

Fenol 4,7 mg

Woda do roztworów do iniekcji do 1,0 ml

Claims

Zastrzeżenia patentowe ₁

R¹ oznacza aryl lub heteroaryl;

R², R³, R⁴ i R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, hydroksyl, C2-C8-alkenyl, atom chlorowca, C1-C7-alkil lub C1-C7-alkoksyl, przy czym co najmniej jeden z podstawników R², R³, R⁴ i R⁶ ma znaczenie inne niż atom wodoru, albo

R³ i R⁴ są połączone ze sobą i tworzą pierścień razem z atomami węgla, do których są przyłączone, i R³ i R⁴ razem oznaczają -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -O-(CH2)2-3- lub -(CH2)2-3-O-, a R² i R⁶ mają wyżej podane znaczenie;

R⁵ oznacza C1-C7-alkoksyl, C2-C8-alkenyloksyl,

R⁷ oznacza atom wodoru lub C1-C7-alkil;

R⁸ oznacza atom wodoru lub C1-C7-alkil;

R⁹ oznacza atom wodoru lub C1-C7-alkil;

R¹⁰ oznacza aryl; n oznacza 1, 2 lub 3;

ab przy czym wiązanie pomiędzy atomem węgla C^a i atomem węgla C^b oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie węgiel - węgiel, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry, przy czym aryl oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawiony atomem chlorowca, hydroksylem, CN, CF3, NO2, NH2, NH(C1-C7-alkilem), -N(C1-C7-alkilem)2, karboksylem, aminokarbonylem, C1-C7-alkilem, C1-C7-alkoksylem, fenylem i/lub fenyloksylem, a

PL 208 074 B1 heteroaryl oznacza tienyl ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiony atomem chlorowca, hydroksylem, CN, CF3, NO2, NH2, NH(C1-C7-alkilem), -N(C1-C7-alkilem)2, karboksylem, aminokarbonylem, C1-C7-alkilem, C1-C7-alkoksylem, fenylem i/lub fenyloksylem;

C1-C7-alkil jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, hydroksylem, C1-C7-alkoksylem, C1-C7-alkoksykarbonylem, NH2, NH(C1-C7-alkilem) i/lub -N(C1-C7-alkilem)2
2. Związki według zastrz. 1, w których

R², R³ i R⁴ niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C1-C7-alkil lub C1-C7-alkoksyl, przy czym co najmniej jeden z podstawników R², R³ i R⁴ ma znaczenie inne niż atom wodoru, albo

R³ i R⁴ są połączone ze sobą i tworzą pierścień razem z atomami węgla, do których są przyłączone, i R³ i R⁴ razem oznaczają -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- lub -(CH2)3-5-, a R² ma wyżej podane znaczenie;

R⁵ oznacza C1-C7-alkoksyl lub

R⁶ oznacza atom wodoru;

R⁷ oznacza metyl; n oznacza 2;

ab przy czym wiązanie pomiędzy atomem węgla C^a i atomem węgla C^b oznacza pojedyncze wiązanie węgiel - węgiel;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

₁
3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których R¹ oznacza fenyl lub fenyl podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród C1-C7-alkoksylu i trifluorometylu.
4. Związki według zastrz. 1 - 3, w których R², R³, R⁴ i R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, hydroksyl, C1-C7-alkil lub C1-C7-alkoksyl, przy czym co najmniej jeden z podstawników R², R³, R⁴ i R⁶znaczenie inne niż atom wodoru, albo

R³ i R⁴ są połączone ze sobą i tworzą pierścień razem z atomami węgla, do których są przyłączone, i R³ i R⁴ razem oznaczają -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH- lub -CH=CH-CH=CH-, a R² i R⁶ mają wyżej podane znaczenie.
5. Związki według zastrz. 1 - 4, w których R² i R⁶ oznaczają atom wodoru, R³ i R⁴ są połączone ze sobą i tworzą pierścień razem z atomami węgla, do których są przyłączone, i R³ i R⁴ razem oznaczają -CH=CH-S- lub -S-CH=CH-.

₅
6. Związki według zastrz. 1 - 5, w których R⁵ oznacza C1-C7-alkoksyl lub ₅
7. Związki według zastrz. 1 - 6, w których R⁵ oznacza metoksyl, etoksyl lub propoksyl.
8. Związki według zastrz. 1 - 7, w których R⁷ oznacza metyl.
9. Związki według zastrz. 1 - 8, w których R⁸ oznacza metyl.
10. Związki według zastrz. 1 - 9, w których R⁹ oznacza atom wodoru.
11. Związki według zastrz. 1 - 10, w których R¹⁰ oznacza fenyl.

PL 208 074 B1
12. Związki według zastrz. 1 - 11, w których n oznacza 2.
13. Związki według zastrz. 1 - 12, o ogólnym wzorze (Ia) w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ i n mają znaczenia podane w zastrz. 1 - 12.
14. Związki według zastrz. 1-13, wybrane z grupy obejmującej: kwas 2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy; kwas 3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}-2-propoksypropionowy; kwas (S)-2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy; kwas (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}benzo[b]tiofen-7-ylo)-2-metoksypropionowy;

kwas (S)-2-metoksy-3-(4-{3-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo]propoksy}naftalen-1-ylo)propionowy;

kwas 2Z-etoksy-3-{2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}akrylowy; kwas 2(S)-etoksy-3-{2-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy; kwas 2Z-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzofuran-7-ylo}akrylowy;

kwas [rac]-2-[1-metylo-3-okso-3-fenylo-(Z)-propenyloamino]-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy;

kwas [rac]-3-{2-hydroksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-metoksypropionowy;

kwas [rac]-3-{3-metylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-(1-metylo-3-okso-3-fenylo-(Z)-propenyloamino)propionowy;

kwas [rac]-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy; kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy;

kwas (2S)-3-{3,5-dimetylo-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy i kwas (2S)-2-etoksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy.
15. Związek według zastrz. 1 - 14, który to związek stanowi kwas (S)-2-metoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo}propionowy.
16. Sposób wytwarzania pochodnych oksazolu zdefiniowanych w zastrz. 1 - 15, znamienny tym, że odbezpiecza się związek o wzorze II w którym, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ i n mają znaczenie podane w zastrz. 1 - 15, a PG oznacza grupę zabezpieczającą, przy czym grupa zabezpieczająca PG w związkach o wzorze (II) jest wybrana spośród ugrupowania estru C₁-C₇-alkilowego, β-trimetylosililoetylowego i β-trichloroetylowego, z tym że grupy zabezpieczające w postaci ugrupowania estru C1-C7-alkilowego usuwa się w obecności zasady wybranej spośród LiOH i NaOH w rozpuszczalniku wybranym spośród H2O, etanolu, tetrahydrofuranu, dioksanu i ich mieszanin, grupę zabezpieczającą w postaci ugrupowania estru β-trichlo96

PL 208 074 B1 roetylowego usuwa się w obecności Zn w kwasie octowym, a grupę zabezpieczającą w postaci ugrupowania estru β-trimetylosililowego usuwa się w obecności fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie.
17. Związki zdefiniowane w zastrz. 1 - 15, wytworzone sposobem zdefiniowanym w zastrz. 16.
18. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1-15.
19. Pochodne oksazolu zdefiniowane w zastrz. 1 - 15 do stosowania jako substancje terapeutycznie czynne.
20. Pochodne oksazolu zdefiniowane w zastrz. 1 - 15 do stosowania jako substancje terapeutycznie czynne do leczenia i/lub profilaktyki chorób modulowanych przez agonistów PPARa i/lub PPARY.
21. Pochodne oksazolu według zastrz. 20, do stosowania jako substancje terapeutycznie czynne do leczenia i/lub profilaktyki choroby, którą stanowi cukrzyca, cukrzyca insulino-niezależna, podwyższone ciśnienie krwi, podwyższone poziomy lipidów i cholesterolu, choroby miażdżycowe i zespół metaboliczny.
22. Zastosowanie pochodnych oksazolu zdefiniowanych w zastrz. 1 - 15 do wytwarzania leków do leczenia i/lub profilaktyki chorób modulowanych przez agonistów PPARa i/lub PPARy.
23. Zastosowanie według zastrz. 22, w którym chorobę stanowi cukrzyca, cukrzyca insulino-niezależna, podwyższone ciśnienie krwi, podwyższone poziomy lipidów i cholesterolu, choroby miażdżycowe i zespół metaboliczny.