BRPI0209821B1

BRPI0209821B1 - composto, processo para a manufatura desse composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo e uso do composto

Info

Publication number: BRPI0209821B1
Application number: BRPI0209821A
Authority: BR
Inventors: Alfred Binggeli; Fabienne Ricklin; Hans Hilpert; Hans-Peter Maerki; Markus Boehringer; Markus Meyer; Peter Mohr; Uwe Grether
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2001-05-15
Filing date: 2002-05-06
Publication date: 2016-09-27
Also published as: CA2445145C; MXPA03010435A; HRP20030889A2; GT200200085A; PE20021152A1; ZA200308538B; AU2002342244B2; ECSP034848A; ES2264482T3; CN100356917C; DK1392295T3; CA2445145A1; JO2282B1; HUP0400992A3; BR0209821A; JP2004529174A; HRP20030889B1; IL158589A; ME01310B; PA8544901A1

Abstract

"compostos, processo para a manufatura desses compostos, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos processo para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades e utilização dos compostos". a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (i) em que r^ 1^ a r^ 7^ são tais como definidos na descrição e reivindicações, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. os compostos são de utilidade no tratamento de enfermidades, tais como diabetes.

Description

COMPOSTO, PROCESSO PARA A MANUFATURA DESSE COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE O MESMO E USO DO

COMPOSTO Ά presente invenção relaciona-se com novos derivados de oxazol, sua manufatura e sua utilização como medicamentos. Com particularidade, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) e aos seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 é arilo ou heteroarilo; R2, R3, R4 e R6, independentemente uns dos outros, são hidrogênio, hidroxilo, alquenila inferior, halogênio, alquila inferior ou alcoxilo inferior, em que pelo menos um de R2, R3, R4 e R6 não é hidrogênio, ou R3 e R4 são aglutinados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram fixados, e R3 e R4 em conjunto são -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2) 3-5—, —0— (CH2) 2-3— ou -(CH2) 2-3-O- e em que R2 e R3 são tais como definidos anteriormente; R5 é alcoxilo inferior, alqueniloxilo inferior, R7 é hidrogênio ou alquila inferior; R8 é hidrogênio ou alquila inferior; R9 é hidrogênio ou alquila inferior; R10 é arilo; n é 1, 2 ou 3; em que a ligação entre o átomo de carbono Ca e o átomo de carbono Cb é uma ligação de carbono com carbono simples ou dupla.

Os Receptores Estimulados por Proliferador de Peroxisome (PPAR's) são membros da super família de receptores de hormônios nucleares, os quais são fatores de transcrição estimulados por ligantes que regulam a expressão de genes. Vários subtipos dos mesmos foram identificados e clonados. Estes incluem PPARa, PPARp (também conhecido como PPARÔ) , e PPARy. Existem pelo menos duas isoformas principais de PPARy. . Muito embora o PPARy 1 seja emitido de forma onipresente na maior parte dos tecidos, a isoforma PPARy2 mais longa é quase que exclusivamente encontrada em adipócitos. Em contraste, o PPARoc é predominantemente emitido no fígado, rim e coração. Os PPAR modulam uma variedade de res- postas corpóreas, incluindo homeostase de glicose e li-pídeos, diferenciação de células, respostas inflamató-rias e eventos cardiovasculares. A diabetes é uma enfermidade em que a capacidade de um paciente controlar os níveis de glicose no sangue é prejudicada, porque ele perdeu parcialmente a capacidade de reagir apropriadamente à ação da insulina. Na diabetes do tipo II (T2D), freqüentemente chamada de diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM), que afeta de 80-90% de todos os pacientes diabéticos nos países desenvolvidos, as Isles of Lange-rhans no pâncreas ainda produzem insulina. Não obstante, os órgãos visados, principalmente os músculos, o fígado e o tecido adiposo, exibem uma profunda resistência ao estímulo de insulina, e o corpo contrabalança a mesma pela produção de níveis de insulina antifisio-logicamente altos. Não obstante, no último estágio da enfermidade, a secreção de insulina diminui em decorrência da exaustão do pâncreas. Adicionalmente a essa situação, a T2D é uma síndrome de enfermidade metabóli-ca-cardiovascular. Entre as comorbidades associadas com a T2D encontram-se, por exemplo, a resistência à insulina, deslipidemia, hipertensão, disfunção do endo-télio e aterosclerose inflamatória. O atual tratamento de primeira linha para a diabetes envolve, de uma maneira geral, baixa dieta de gordura e glicose e exercício. Não obstante, a transigência pode ser moderada e na medida em que a en- fermidade progride, torna-se necessário o tratamento com drogas hipoglicêmicas, por exemplo, sulfoniluréias ou metformina. Uma nova classe de drogas promissora foi recentemente introduzida a qual ressensibiliza os pacientes a sua própria insulina (sensibilizadores de insulina), revertendo assim os níveis de glicose do sangue e triglicérides ao normal, e abolindo desta forma, ou pelo menos reduzindo, o requisito para insulina exógena. A pioglitazona (Actos™) e a rosiglitazona (Avandia™) pertencem à classe de PPARy-agonistas de tiazolidinedionas (TZD) e foram os primeiros representantes que foram aprovados para a NIDDM em vários países. Não obstante, estes compostos padecem de efeitos colaterais que incluem rara, mas séria toxicidade do fígado (conforme observado com troglitazona) e eles aumentam o peso corpóreo nos seres humanos. Consequentemente, drogas novas, melhores e mais eficazes para o tratamento da NIDDM são urgentemente necessárias. Recentes estudos proporcionam evidência que um coagonismo em PPARa e PPARy resultarão em compostos com potencial terapêutico aumentado, isto é, com um efeito de perfil de lipídeo aperfeiçoado no topo da normalização dos níveis de glicose e insulina (Keller e Wahli: Trends En-docrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald and Lane: Current Biology Vol.5 pp.618-621 (1995)).

Os novos compostos da presente invenção superam os compostos conhecidos na técnica, porquanto eles aglutinam-se ao PPARot e ao PPARy e estimulam os mesmos, simultaneamente e muito eficientemente- Consequentemente, estes compostos combinam o efeito antigli-cêmico do estimulo de PPARy com o efeito antidislipidê-mico do estimulo de PPARa. Consequentemente, a glicose e insulina do plasma são reduzidas (=sensibilização de insulina), os triglicéridas abaixados e o colesterol HDL aumentado (=perfil de lipideos aperfeiçoado). Além disso, esses compostos também podem abaixar o colesterol LDL, diminuir a pressão sangüinea e neutralizar a aterosclerose inflamatória. Uma vez que múltiplas facetas da sindrome da enfermidade T2D são visadas pelos coagonistas PPARcx e γ, espera-se que os mesmos tenham um potencial terapêutico aumentado em comparação com os compostos que já são conhecidos na técnica.

Os compostos da presente invenção exibem outrossim propriedades farmacológicas aperfeiçoadas em comparação com os compostos conhecidos. A não ser que de outro modo indicado, as definições apresentadas em seguida são expostas de forma a ilustrarem e definirem o significado e escopo dos vários termos utilizados para se descrever a invenção neste contexto.

Neste relatório, o termo "inferior" é utilizado no sentido de significar um grupo que consiste de um a sete, de preferência de um a quatro átomos de carbono. O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "grupo de proteção" refere-se aos grupos tais como, por exemplo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, sililo, ou derivados de imina, os quais são utilizados com a finalidade de bloquearem temporariamente a reatividade dos grupos funcionais. Grupos de proteção amplamente conhecidos são, por exemplo, t-butiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, fluore-nilmetiloxicarbonilo ou difenilmetileno, os quais podem ser utilizados para a proteção de grupos amino, ou és-teres de alquila inferior, β-trimetilsililetil e β-tricloroetil, os quais podem ser utilizados para a proteção dos grupos carboxilo. O termo "alquila", individualmente ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático saturado monovalente de cadeia ramificada ou normal de um a vinte átomos de carbono, de preferência de um a dezesseis átomos de carbono, com maior preferência de uma dez átomos de carbono. Os a-grupos alquila podem ser substituídos, por exemplo, com halogênio, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxilo-carbonilo inferior, NH2, N (H, alquila inferior) e/ou N(alquila inferior)2- O termo "alquila inferior", individualmente ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de alquila monovalente de cadeia ramificada ou normal, de um a sete átomos de carbono, de preferência de um a quatro átomos de carbono. Este termo é ainda exemplificado por radicais tais como metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo e assemelhados. Um grupo de alquila inferior poderá ter um padrão de substituição tal como descrito anteriormente em conexão com o termo "alquila". O termo "alcoxilo" refere-se ao grupo R'-0-/ em que R' é alquila. O termo "alcoxilo inferior" refere-se ao grupo Rr-0-, em que R' é alquila inferior. Exemplos de grupos alcoxilo inferior são, por exemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo e hexiloxilo. O termo "alquenila inferior", individualmente ou em combinação, significa um resíduo de hidro-carboneto de cadeia normal ou ramificada que compreende uma ligação olefínica e até 8, de preferência até 6, particularmente preferidos até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquenila são etenila, 1-propenila, 2-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila e isobutenila. Um exemplo preferido compreende 2-propenila. O termo "alqueniloxilo inferior" significa um grupo R"-0-, em que R" é alquenila inferior. Exemplos de grupos de alqueniloxilo inferior são butenilo-xilo, particularmente but-3-eniloxilo. O termo "arilo" refere-se ao grupo fenilo ou naftilo, preferentemente ao grupo fenilo, o qual pode ser opcionalmente mono ou multiplamente substituído, particularmente mono- ou bi-substituído por halogênio, hidroxilo, CN, CF3, N02NH2, N (H, alquila inferior), N(Alquila inferior)z, carboxilo, aminocarbonilo, alqui-la inferior, alcoxilo inferior, arilo e/ou ariloxilo. Os substituintes preferidos são halogênio, CF3, alquila inferior e/ou alcoxilo inferior. O termo "heteroarilo" refere-se a um anel aromático de 5- ou 6- elementos que pode compreender 1, 2 ou 3 átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, tal como furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- e 1,4-diazinilo, tienilo, isoxazolilo, imidazoli-lo, ou pirrolilo. O termo "heteroarilo" refere-se, ou-trossim, aos grupos aromáticos biciclicos que compreendem dois anéis de 5- ou 6- elementos, em que um ou os dois anéis poderão conter 1, 2 ou 3 átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, tais como, por exemplo, indol ou quinolina, ou grupos aromáticos biciclicos parcialmente hidrogenados, tais como, por exemplo, indolinilo. Um grupo de heteroarilo poderá ser dotado de um padrão de substituição tal como descrito anteriormente em conexão com o termo "arilo". Os grupos de heteroarilo preferidos são, por exemplo, tienilo e furilo, os quais poderão ser opcionalmente substituídos tal como se descreveu anteriormente, preferen-temente com halogênio, CF3, alquila inferior e/ou alcoxilo inferior. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" abrange sais dos compostos da fórmula (I) com á-cidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúri- co, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tar-tárico, ácido metanossulfônico, ácido p-tolueno sulfô-nico, e outros assemelhados, os quais são não tóxicos para os organismos vivos- Sais com ácidos preferidos são formatos, maleatos, citratos, cloridratos, bromi-dratos, e sais de ácido metanossulfônico. Os compostos da fórmula I formam, outrossim, sais com bases farma-ceuticamente aceitáveis, tais como sais alcalinos, por exemplo, sais de Na- e K-, sais de terras alcalinas, por exemplo, sais de Ca- e de Mg-, e sais de amônio ou de amônio substituído, tais como, por exemplo, sais de trimetilamônio. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" também se relaciona com esses sais.

Os compostos da fórmula I também podem ser solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser efetuada no decorrer do processo de manufatura ou pode ocorrer, por exemplo, como uma conseqüência das propriedades higroscópicas de um composto de fórmula I inicialmente anídrico (hidratação). O termo sais far-maceuticamente aceitáveis também pode incluir solvatos farmaceuticamente aceitáveis. O termo ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I significa que os compostos da fórmula geral (I) podem ser derivados em grupos funcionais para proporcionarem derivados que são capazes de conversão de volta aos compostos de origem in vivo. Exemplos desses compostos incluem derivados de ésteres fisiologicamente aceitáveis e metabolicamen-te lábeis, tais como ésteres de metoximetil, ésteres de metiltiometil e ésteres de pivaloiloximetil. Adicionalmente, quaisquer equivalentes que sejam fisiologica-mente aceitáveis dos compostos da fórmula geral (I), semelhantes aos ésteres metabolicamente lábeis, que são capazes de produzirem os compostos de origem da fórmula geral (I) in vivo, ficam situados dentro do escopo da presente invenção.

De maneira mais detalhada, por exemplo, o grupo de compostos COOH de acordo com a fórmula I pode ser esterifiçado. Ésteres de alquila e aralquila são exemplos de ésteres adequados. Os ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo e benzilo são os ésteres preferidos. Os ésteres de metilo e etilo são especialmente preferidos. Outros exemplos de ésteres utilizáveis farmaceuticamente são os compostos da fórmula I, em que, por exemplo, um grupo hidroxilo é esterifiçado. Exemplos desses ésteres compreendem formato, acetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, 2-metilbutirato, isovalerato e N,N-dimetilaminoacetato. Os ésteres preferidos são acetato e N,N-dimetilaminoacetato.

Os compostos preferidos da fórmula I são compostos de acordo com a fórmula Ib em que R1 é arilo ou heteroarilo, R2, R3 e R4, independentemente uns dos outros, são hidrogênio, halogênio, alquila inferior, ou alco-xilo inferior, em que pelo menos um de R2, R3 e R4 não é hidrogênio, ou R3 e R4 são aglutinados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram fixados, e R3 e R4 em conjunto são —CH=CH-S—, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0- CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, ou -(CH2 )3-5-, e R2 é tal como definido anteriormente, R5 é alcoxilo inferior ou e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com uma concretização particularmente preferida, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I), caracterizados pela fórmula (Ibb) em que R1, R2, R3, R4 e R5 são tais como definidos anteriormente, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A fórmula (Ibb) significa que o átomo de carbono.assimétrico C* tem a configuração de "S" de acordo com a Cahn-Ingold-Prelog-Convention.

Adicionalmente, os compostos tais como definidos anteriormente em que R1 é fenilo opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halo-gênio, CF3, alquila inferior e alcoxilo inferior são preferidos, com o fenilo não substituído sendo particularmente preferido. Além disso, os compostos conforme definidos anteriormente em que R1 é tienilo opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, CF3, alquila inferior e alcoxilo inferior são preferidos, com o tienilo não substituído sendo particularmente preferido.

Os compostos da fórmula (I), em que R3 e R4 são aglutinados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão presos, e R3 e R4 em conjunto são -CH^CH-CH^CH-, e R2 e R6 são hidrogênio, também são preferidos. Esses compostos, conseqüentemente, compreendem a seguinte metade: Além disso, os compostos de acordo com a fórmula (I), em que R3 e R4 são aglutinados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão presos, e R3 e R4 em conjunto são —CH=CH-S-, e R2 e R6 são hidrogênio, são preferidos. Esses compostos, conseqüentemente, compreendem a seguinte metade: Além disso, os compostos tais como definidos anteriormente, em que R2, R3 e R4 independentemente uns dos outros são hidrogênio ou alquila inferior são preferidos, com aqueles em que R2 e R3 são metilo e R4 é hidrogênio sendo particularmente preferidos. Outros compostos da fórmula {I) que são particularmente preferidos são aqueles em que R2 é metilo e R3 e R4 são hi- drogênio. Outros compostos da fórmula (I) que são particularmente são aqueles em que R4 é metilo e R2 e R3 são hidrogênio. Particularmente preferidos são aqueles compostos da fórmula I em que R6 é hidrogênio.

Os compostos da fórmula (I) em que R5 é alcoxilo inferior representam uma concretização preferida da presente invenção, com os compostos em que R5 é metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, isobutoxilo, ou hexiloxilo representando uma concretização particularmente preferida. Outros compostos preferidos são aqueles em que R5 é: Preferidos são os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Particularmente preferidos são os compostos da fórmula I.

Um aspecto preferido da presente invenção compreende os compostos de acordo com a fórmula I, na qual: R2, R3 e R4, independentemente uns dos outros, são hidrogênio, halogênio, alquila inferior ou alcoxilo inferior, em que pelo menos um de R2, R3 e R4 não é hidrogênio, ou R3 e R4 são aglutinados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais e-les se encontram presos, e onde R3 e R4, em conjunto, são —CH=CH—S—, —S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- ou - (CH2) 3-5-, e em que R2 é tal como definido anteriormente: R5 é alcoxilo inferior ou R6 é hidrogênio; R7 é metilo; n é 2; em que a ligação entre o átomo de carbono Ca e o átomo de carbono Cb é uma ligação de carbono com carbono simples; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis- Preferidos são os compostos da fórmula I, em que R1 é fenilo ou tienilo, opcionalmente substituído com um ou mais, particularmente de um a três substi-tuintes, selecionados independentemente a partir de trifluorometilo, arilo, alquila, alcoxilo ou halogênio. Particularmente preferidos são os compostos de acordo com a fórmula I, em que R1 é fenilo ou fenilo substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir de alcoxilo e trifluorometilo.

Um outro aspecto preferido da presente invenção é constituído pelos compostos da fórmula I, em que R2, R3, R4 e R6 independentemente uns dos outros são hidrogênio, hidroxilo, alquila inferior ou alcoxilo inferior, em que pelo menos um de R2, R3, R4 e R6 não é hidrogênio, ou R3 e R4 são ligados um ao outro para formarem um a-nel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão presos, e R3 e R4, em conjunto, são -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, ou -CH=CH-CH=CH-, e em que R2 e R6 são tais como definidos anteriormente.

Particularmente preferidos são os compostos de acordo com a fórmula I, em que R2, R3, R4 e R°, independentemente uns dos outros, são hidrogênio, hidroxilo, alquila inferior ou alcoxilo inferior e em que pelo menos um de R2, R3, R4 e R6 não é hidrogênio. Ainda particularmente preferidos são os compostos da fórmula I, em que R3 e R4 são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão presos, e R3 e R4 em conjunto são —CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH- ou -CH=CH-CH=CH-, e em que R2 e R6 são tais como definidos anteriormente. De forma assemelhada, particularmente preferidos são aqueles compostos da fórmula I, em que R6 é hidrogênio.

Ainda preferidos são os compostos de acordo com a fórmula I, em que R2 e R6 são hidrogênio e R3 e R4 são ligados um ao outro de maneira a formarem um a- nel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão presos, e R3 e R4 em conjunto são -CH=CH-S- ou -S-CH=CH-.

Particularmente preferidos são os compostos de acordo com a fórmula I, em que R3 e R4 em conjunto são —CH=CH-S-. Esses compostos, consequentemente, são da seguinte fórmula: Um outro aspecto preferido da presente invenção compreende os compostos de acordo com a fórmula I, em que R° é alcoxilo inferior ou Particularmente preferidos são aqueles compostos da fórmula I, em que R5 é alcoxilo inferior. Particularmente preferidos são os compostos de acordo com a fórmula I, em que R5 é metoxilo, etoxilo ou pro-poxilo.

Um outro aspecto preferido de acordo com a presente invenção compreende os compostos da fórmula I, em que R7 é alquila. Particularmente preferidos são aqueles compostos de acordo com a fórmula I, em que R7 é metilo.

Igualmente preferidos são os compostos de acordo com a fórmula I, em que R8 é alquila inferior, particularmente metilo.

Igualmente preferidos são os compostos de acordo com a fórmula I, em que R9 é hidrogênio. Ainda preferidos são os compostos da fórmula I, em que R9 é alquila inferior.

Ainda preferidos são os compostos da fórmula I, em que R10 é fenilo ou fenilo substituído com alquila inferior. Particularmente preferidos são aqueles compostos de acordo com a fórmula I, em que Ri0 é fenilo.

Preferidos são os compostos de acordo com a fórmula I, em que n é 1. Ainda preferidos são os compostos de acordo com a fórmula I em que n é 2 ou 3. Particularmente preferidos são aqueles compostos da fórmula I, em que n é 2.

Os compostos da fórmula I poderão conter diversos centros assimétricos e poderão estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diaste-reoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoi-sômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. As formas opticamente ativas podem ser obtidas, por exemplo, mediante resolu- ção dos racematos, por meio de síntese assimétrica ou cromatografia assimétrica (cromatografia com um adsor-vente ou eluente quiral). O termo "átomo de carbono assimétrico" (C*) significa um átomo de carbono com quatro substitu-intes diferentes. De acordo com a Cahn-Ingold-Prelog-Convention, o átomo de carbono assimétrico poderá ser da configuração "R" ou "S".

Preferidos são os compostos quiral da fórmula (I), caracterizados pela fórmula (Ia): em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n são tais como definidos anteriormente. A fórmula (Ia) significa que o átomo de carbono assimétrico C* é da configuração S. Particularmente preferidos são os compostos de acordo com a fórmula (Ia), em que R1, R2, R3, R4, R6, R7 e n são tais como definidos anteriormente e, em que R5 significa alcoxilo inferior.

Preferidos são os compostos da fórmula I, em que a ligação entre o átomo de carbono Ca e o átomo de carbono Cb é uma ligação dupla de carbono com carbono (seja de configuração E ou Z, de acordo com Cahn-Ingold-Prelog-Convention). Conseqüentemente, aqueles compostos são da fórmula (Ic) exposta em seguida: Preferida é a configuração E. Particularmente preferida é a configuração Z.

Outrossim, particularmente preferidos são os compostos da fórmula I, nos quais a ligação entre o átomo de carbono Ca e o átomo de carbono Cb compreende uma ligação simples de carbono com carbono. Conseqüentemente, aqueles compostos são da fórmula (Id) exposta em seguida: Os compostos da fórmula geral (I) preferidos compreendem aqueles que são selecionados a partir do seguinte grupo: 1. Ácido 2-metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico; 2. Ácido 2-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico; 3. Ácido 3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-propóxi-propiônico; 4. Ácido 2-butóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico; 5. Ácido 2-isobutil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol- 4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico; 6. Ácido 2-hexilóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol- 4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico; 7. Ácido 2-metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- il)-etóxi]-naftalen-l-il}-propiônico; 8. Ácido 2-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-propiônico; 9. Ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-2-propóxi-propiônico; 10. Ácido 2-butóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- il)-etóxi]-naftalen-l-il}-propiônico; 11. Ácido (S)-2—metóxi —3-{4—[2—(5—metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etóxi] -benxo [b] tiofen-7-il}-propiônico; 12. Ácido (S)-2-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico; 13. Ácido (S)-2-metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-propiônico; 14. Ácido (S)-2-etóxi-3-{4-[2-(5-meti1-2-fenil-oxazol—4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-propiônico; 15. Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-i1)-etóxi]-naftalen-l-il}-propiônico; 16. Ácido 2 - (2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2—(5-metil — 2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico ; 17. Ácido 3-{ 3, 5-diirtetil-4-[2-( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-etóxi-propiônico; 18. Ácido 2-etóxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol- 4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico; 19. Ácido 2- (2-benzoil-fenilamino)-3-{3, 5—dimetil —4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico; 20. Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{3-meti1-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico; 21. Ácido (S)—2 —metóx i — 3—(4—{2—[5-meti1 — 2 — ( 4 — trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-1-il)-propiônico; 22. Ácido (S)-2-etóxi-3-{4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-1- il)-propiônico; 23. Ácido (S)—2 —metóxi —3—(4 —{2 —[5—me til —2—(4 — trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etóxi}- benzo íb]tiofen-7-il)-propiônico; 2 4. Ácido(S)-2-etóxi-3- (4 — £ 2 —[5-meti1-2-(4- trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico; 25. Ácido (S)-3-{4-[2-(2-bifenil—4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-2-etóxi-propiônico; 26. Ácido (S)-3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-2-propóxi-propiônico; 27. Ácido (S)-3-{4-[2-(2-bifenil—4-il—5-metil—oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-propóxi-propiônico; 28. Ácido (S)-3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-2-metóxi-propiônico; 29. Ácido (S)-3—{4-[2—(2-bifenil-4-il—5-meti1-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-propiônico; 30. Ácido (S)-3-{4-[2-(2-bifenil—4-il-5-metil-oxazol- 4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-etóxi-propiônico; 31. Ácido (S)-3-(4—{2—[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metóxi-propiônico; 32. Ácido (S)-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-(2,2,2- trifluoro-etóxi)-propiônico; 33. Ácido (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-meti1-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metóxi-propiônico; 34. Ácido ( S)-3-(4—{2-[2- (3,5-dimetóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[fc>]tiofen-7-il)-2-metóxi-propiônico; 35. Ácido (S)-3-(4-{2—[2-(3,5-dimetil-fenil)—5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-l-il)-2-metóxi-propiônico; 36. Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen—7-il)-2-metóxi-propiônico; 37. Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metóxi-propiônico; 38. Ácido [rac]-2-butóxi-3-(4-{2-[2-(3, 5-difluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen—7-il)-2-metóxi-propiônico; 39. Ácido [rac]-2-butóxi-3-(4-{2-[2-(3, 5-diinetóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il) -2-inetóxi-propiônico; 40. Ácido [rac]-2-butóxi-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metóxi-propiônico; 41. Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metóxi-propiônico; 42. Ácido [rac]-2-metóxi-3-(4-{3-[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-naftalen-l-il)-propiônico; 43. Ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-naftalen-l-il)-2-metóxi-propiônico; 44. Ácido [rac]-2-metóxi-3-(4-{3-[5-meti1-2-(4- trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-propóxi}-benzo[b] tiofen-7-il)-propiônico; 45. Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-propóxi}-benzo[b] tiofen-7-il)-propiônico; 46. Ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-naftalen-l-il)-2-isopropóxi-propiônico; 47. Ácido (S)-2-metóxi-3-(4-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-propóxi}-naftalen-1-il)-propiônico; 48. Ácido [rac]-3-(4 —{3—[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metóxi-propiônico; 49. Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4 — {3—[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-naftalen-l-il)-propiônico; 50. Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-naftalen-l-il)-propiônico; 51. Ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-naftalen-l-il)-2-etóxi-propiônico; 52. Ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-naftalen-l-il)-2-metóxi-propiônico; 53. Ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etóxi-propiônico; 54. Ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etóxi-propiônico; 55. Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{3-[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico; 56. Ácido [rac]-2-inetóxi-3-(4-{ 3-[2-(4-metóxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico; 57. Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{3-[2-(4-isopropi1-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico; 58. Ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-benzo[b]tiofen-7-i1)-2- me tóxi-propiônico; 59. Ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etóxi-propiônico; 60. Ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metóxi-propiônico; 61. Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{3-[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-naftalen-l-il)-propiônico; 62. Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-naftalen-l-il)-propiônico; 63. Ácido [rac]-3-(4 —{3—[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-naftalen-l-il)-2-etóxi-propiônico; 64. Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4 —{3—[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico; 65. Ácido (S)-2-but-3-enilóxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b] tiofen-7-il)-propiônico; 66. Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-l-il)-2-propóxi-propiônico; 67. Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropi1-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-l-il)-propiônico; 68. Ácido [rac]-3-(4-[2-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-isopropóxi-propiônico; 69. Ácido (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-isopropóxi-propiônico; 70. Ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-propóxi-propiônico; 71. Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-l-il)-2-etóxi-propiônico; 72. Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-1-il)-2-propóxi-propiônico; 73. Ácido [rac]-3-(4—{2 —[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-1-il)-2-isopropóxi-propiônico; 74. Ácido [rac]-2-isopropóxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropi1-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-l-il)-propiônico; 75. Ácido 2Z-etóxi-3-{2-metil-4-[2-(5-meti1-2-feni1-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-acrílico; 76. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil[-propiônico; 77. Ácido 2 (S)-etóxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico; 78. Ácido 2(R)-etóxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil[-propiônico; 79. Ácido 3-{2,3-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2Z-etóxi-acrilico; 80. Ácido [rac]-3-{2,3-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-etóxi-propiônico; 81. Ácido 3-{2, 6-dimetil-4-[2-(5-inetil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2Z-etóxi-acrílico; 82. Ácido [rac]-3-{2,6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-etóxi-propiônico; 83. Ácido 2Z-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-7-il}-acrílico; 84. Ácido 2E-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-7-il}-acrílico; 85. Ácido [rac]-2-etóxi-3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-7-il}-propiônico; 86. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etóxi]-2,3-diidro-benzofuran-7-il}-propiônico; 87. Ácido 2Z-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-4-il}-propiônico; 88. Ácido 2E-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-4-il}-acrílico; 89. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-4-il[-propiônico; 90. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-2,3-diidro-benzofuran-4-il}-propiônico; 91. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-il}-propiônico; 92. Ácido [rac]-2-etóxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fen.il-oxazol-4-il)-etóxi]-5,6,7, 8-tetraidro-naftalen-l-il}-propiônico; 93. Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etóxi- propiônico; 94. Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico; 95. Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{2-[2-(2-etóxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7- il}-propiônico; 96. Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{2-[2-(4-metóxi-fenil)~ 5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico; 97. Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4 —{2 —[2-(4-isopropóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7- il}-propiônico; 98. Ácido (S)-2-metóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il]-etóxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiônico; 99. Ácido 2Z-Etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-il}-acrílico; 100. Ácido (S)-2-metóxi-3-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-il}-propiônico; 101. Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(2-etóxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-l-il)-2-metóxi-propiônico; 102. Ácido [rac]-2-metóxi-3-(4-[2-[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-l-il}-propiônico; 103. Ácido 2Z-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-acrílico; 104. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiônico; 105. Ácido [rac]-2-[l-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-i1}-propiônico; 106. Ácido [rac]-2-[l-metil-3-oxo-3-(4-trifluorometil-fenil-(Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico; 107. Ácido [rac]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-[3-oxo-3-fenil-1-trifluorometil-(Z)-propenilamino]-propiônico; 108. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-(5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-5,6,1, 8-tetraidro-naftalen- l-il} -propiônico; 109. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-(5-metil-2-fenil-oxazol- 4- ilmetóxi]-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il}-propiônico; 110. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-{2-[2-(2-etóxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il }-propiônico; 111. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-{2-[2-(4-fluoro-fenil)- 5- metil-oxazol-4-il]-etóxi}-5, 6, 7,8-tetraidro-naftalen- l-il [-propiônico; 112. Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{3-[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-5,6, 7,8-tetraidro-naftalen-l-il} -propiônico; 113. Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etóxi}-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il}-propiônico; 114. Ácido [rac]-2-metóxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il]-etóxi]-fenil}-propiônico; 115. Ácido [rac]-2-metóxi-3-{3-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il]-etóxi]-fenil}-propiônico; 116. [rac]-Litio-2-etóxi-3-{3-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propionato; 117. Ácido [rac]-3-{3,5-diraetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-metóxi-propiônico; 118. Ácido [rac]-3-{2-hidróxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-metóxi-propiônico; 119. Ácido [rac]-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-(l-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino)-propiônico; 120. Ácido [rac]-2-etóxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol- 4- ilmetóxi)-benzofuran-7-il]-propiônico; 121. Ácido [rac]-2-etóxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilm.etóxi]-benzofuran-7-il]-propiônico; 122. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi)-benzofuran-7-il]-propiônico; 123. Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-benzofuran-7-il}-2-etóxi-propiônico; 124. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropóxi-fenil)- 5- metil-oxazol-4-ilmetóxi)-benzofuran-7-il]-propiônico; 125. Ácido [rac]-2-etóxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilinetóxi)-2,3-diidro-benzofuran-7-il]-propiônico; 126. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi)-2,3-diidro-benzofuran-7-il}-propiônico; 127. Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2,3-diidro-benzofuran-7-il}-2-etóxi-propiônico; 128. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropôxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi)-2,3-diidro-benzofuran-7-il}-propiônico; 129. Ácido [rac]-2-etóxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2- fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-fenil]-propiônico; 130. Ácido [rac]-2-etóxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2- tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetóxi)-fenil]-propiônico; 131. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi)-2-metil-fenil}-propiônico; 132. Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-2-etóxi-propiônico; 133. Ácido [ rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi)-2-metil-fenil}-propiônico; 134. Ácido (S)-2-but-3-enilóxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico; 135. Ácido 3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2Z-etóxi-acrílico; 136. Ácido [rac]-3-[4-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil- oxazol-4-ilmetóxi]-benzofuran-7-il}-2-etóxi-propiônico; 137. Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil- oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-2-etóxi-propiônico; 138. Ácido [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-benzofuran-7-il}-2-etóxi-propiônico; 139. Ácido 2Z-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-acrilico; 140. Ácido [rac]-2-etóxi-3-metil-4-(2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi]-fenil]-propiônico; 141. Ácido (S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-propóxi-propiônico; 142. Ácido 2Z-but-3-enilóxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}acrilico; 143. Ácido 2E-but-3-enilóxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5- metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}acrilico; 144. Ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-feni1)-5-metil- oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-2-etóxi-propiônico; 145. Ácido [rac]-3-{4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil- oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-2-etóxi-propiônico; 146. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{2-metil-4-[3-(5-metil-2- fenil-oxazol-4-il)-propóxi]-fenil]-propiônico; 147. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propiônico; 148. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(2-metóxi-fenil)-5- metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propiônico; 149. Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil- oxazol-4-il]-etóxi}-5/ 6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il)-2- etóxi-propiônico; 150. Acido [rac]-2-etóxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-naftalen-l-il]-propiônico; 151. Ácido [rac]-2-etóxi-3-[7-(5-metil-2-fenil-oxazol- 4- ilmetóxi)-benzo[b]tiofen-4-il]-propiônico; 152. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{7-[2-(4-isopropóxi-fenil)- 5- metil-oxazol-4-ilmetóxi}-benzo[b]tiofen-4-il]-propiônico; 153. Ácido [rac]-2-etóxi-3-(7 —{2—[2-(2-etóxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi[-benzo[b]tiofen-4-il]-propiônico; 154. Ácido [rac]-3-(7-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-4-il]-2-etóxi-propiônico; 155. Ácido [rac]-3-{7-[2-(4-tert-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi}-benzo[b]tiofen-4-il]-2-etóxi-propiônico; 155. Ácido (S)-2-etóxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2- fenil-oxazol-4-il)-etóxi[-fenil[-propiônico; 157. Ácido [rac]-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-fenil}-2-etóxi-propiônico; 158. Ácido [rac]-2-etóxi-3-{3-fluoro-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil-propiônico; 159. Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-3-propil-fenil}-propiônico; 160. Ácido (2S)-2-etóxi-3-{3-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico; 161. Ácido (2S)-2-etóxi-3-{2-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico; 162. Ácido [rac]-2-isopropóxi-3-{4-[2-(5-metil-2- fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico; 163. Ácido (S)-2-isopropóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico; 164. Ácido [rac]-3-{3-alil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-2-etóxi-propiônico.

Compostos da fórmula I particularmente preferidos são selecionados a partir do seguinte grupo: Ácido 2-metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-feni1-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico; Ácido 3-(4-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-propóxi-propiônico; Ácido (S)-2-metóxi-3-(4-[2-(5-metil-2- fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico; Ácido (S)-3-(4-(2-(2-(3,5-dimetóxi-fenil)- 5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metóxi-propiônico; Ácido (S)-2-metóxi-3-(4-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il)-propóxi}-naftalen-1-il)-propiônico; Ácido 2Z-etóxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-acrílico; Ácido 2 (S)-etóxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil- 2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil]-propiônico; Ácido 2Z-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-7-il}-acrílico; Ácido [rac]-2-[l-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)— propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico; Ácido [rac]-3-{2-hidróxi-4-[2-(5-metil- metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-metóxi-propiônico; Ácido [rac]-3-{3-meti1-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-(1-metil—3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino)-propiônico; Ácido [rac]-2-etóxi-3-[2-metil-4-(5-metil- 2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-fenil]-propiônico; Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropóxi- fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi)-2-metil-fenil}-propiônico; Ácido (2S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-etóxi-propiônico; e Ácido (2S)-2-etóxi-3-{3-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico.

Ainda particularmente preferido é o ácido (S)-2-metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. De maior preferência é o ácido (S)— 2 —metóxi — 3—{4—[2—(5—metil — 2 — fenil — oxazol—4—il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico.

Os compostos de acordo com a fórmula (I) podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir na forma de enantiômeros opticamente puros ou como racematos. A presente invenção abrange todas estas formas.

Será apreciado que os compostos da fórmula geral (I) nesta invenção podem ser derivados em grupos funcionais com a finalidade de proporcionarem derivados que são capazes de conversão de volta ao composto de origem in vivo.

Um outro aspecto da presente invenção consiste no processo para a manufatura dos compostos da fórmula I, que compreende a desproteção de um composto da fórmula II em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n são tais como definidos anteriormente e PG é um grupo de proteção. A presente invenção também se relaciona com um processo para a manufatura de compostos da fórmula (I) tal como definida anteriormente, processo esse que compreende remover-se um grupo de proteção em um composto da fórmula (lia): em que R1, R2, R3, R4 e R5 são tais como definidos anteriormente e PG é um grupo de proteção, e opcionalmente converter-se o composto da fórmula (I) resultante em um sal farmaceuticamente aceitável.

Os grupos de proteção PG que são possíveis nos compostos da fórmula (II) compreendem, por exemplo, ésteres de alquila inferior, β-trimetilsililetil-, e β-tricloroetil-, os quais podem ser usados para a prote- ção do grupo carboxilo correspondente. Os grupos de proteção de éster de alquila inferior podem ser removidos na presença de uma base, tal como, por exemplo, Li-OH ou NaOH em um solvente, tal como, por exemplo, H20, etanol, tetraidrofurano, ou dioxana, ou em uma mistura desses solventes, por exemplo, em -uma faixa de temperaturas de 10-50°C. O grupo de proteção β-tricloroetil-éster pode ser removido na presença de Zn em ácido acé-tico, por exemplo, em uma faixa de temperaturas de 10-50°C. O grupo de proteção de β-trimetilsililetil-éster pode ser removido na presença de fluoreto de tetrabuti-lamônio em tetraidrofurano, por exemplo, na faixa de temperaturas de 20-65°C. Processos para se converter um composto da fórmula (I) tal como definido anteriormente para um sal farmaceuticamente aceitável são conhecidos na técnica. A invenção relaciona-se ainda com compostos da fórmula (I) tais como definidos anteriormente, quando manufaturados de acordo com um processo tal como definido anteriormente.

Conforme descrito anteriormente, os compostos da fórmula (I) da presente invenção podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas por ago-nistas de PPARa e/ou PPARy. Exemplos dessas enfermida-· des são diabetes, particularmente diabetes mellitus não dependentes de insulina, pressão sanguínea elevada, níveis de lipídeos e de colesterol aumentados, enfermida- des ateroscleróticas e síndrome metabólica. Prefere-se o uso como medicamento para o tratamento e/ou profila-xia de diabetes mellitus não dependente de insulina. A invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem um composto tal como definido anteriormente e um veiculo e/ou adjuvante farma-ceuticamente aceitável.

Além disso, a invenção refere-se aos compostos tais como definidos anteriormente para o uso como substâncias ativas terapêuticas, particularmente como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas pelos agonistas de PPARa e PPARy. Exemplos dessas enfermidades são diabetes, particularmente diabetes mellitus não dependentes de insulina, pressão sanguínea elevada, níveis de lipídeos e de colesterol aumentados, enfermidades ateroscleróticas e síndrome metabólica, preferente-mente diabetes mellitus não dependente de insulina.

De acordo com uma outra concretização, a invenção refere-se a um processo para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas por agonistas de PPARa e/ou PPARy, processo esse que compreende administrar um composto da fórmula I a um ser humano ou animal. Exemplos preferidos dessas enfermidades são diabetes, particularmente diabetes mellitus não dependentes de insulina, pressão sanguínea elevada, níveis de lipídeos e de colesterol aumentados, enfermidades ateroscleróticas e síndrome metabólica, preferentemente para o tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus não dependente de insulina. A invenção refere-se ainda ao uso de compostos tais como definidos anteriormente para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas por agonistas de PPARa e/ou PPARy. Exemplos preferidos dessas enfermidades são diabetes, particularmente diabetes mellitus não dependentes de insulina, pressão sanguínea elevada, níveis de lipídeos e de colesterol aumentados, enfermidades ateroscleróticas e síndrome metabólica, preferentemente diabetes mellitus não dependente de insulina.

Além disso, a invenção refere-se ao uso dos compostos conforme definidos anteriormente, para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas por agonistas de PPARoí e/ou PPARy. Exemplos preferidos dessas enfermidades são diabetes, particularmente diabetes mellitus não dependentes de insulina, pressão sanguínea elevada, níveis de lipídeos e de colesterol aumentados, enfermidades ateroscleróticas e síndrome metabólica, preferen-temente diabetes mellitus não dependente de insulina. Esses medicamentos compreendem um composto tal como ficou definido anteriormente.

Os compostos da fórmula (I) podem ser manufaturados por meio dos processos apresentados adiante, por meio dos processos apresentados nos exemplos ou por meio de processos análogos. Condições de reação apropriadas para as etapas de reação individuais são conhecidas daqueles versados na técnica. Os materiais de partida são ou encontrados disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por meio de processos análogos aos processos apresentados adiante ou nos exemplos ou por meio de processos conhecidos na técnica, por e-xemplo, a partir da WO 94/27995, WO 98/42704 e EP 1078923 e referências citadas nos mesmos e a partir de referências citadas no texto seguinte.

Racematos de compostos da fórmula (I), (compostos 11 no esquema 1, compostos 8 no esquema 2, compostos rac-6 no esquema 3) bem como compostos olefí-nicos aquiral da fórmula (I) com substituintes de alco-xilo R5 (compostos 11 no esquema 1) podem ser, por e-xemplo, sintetizados de acordo com os processos ilustrados no esquema 1, esquema 2 e esquema 3, ou por meio de processos análogos.

Os racematos e análogos opticamente puros dos compostos da fórmula (I) com substituintes de amino R5 (compostos 6 no esquema 3) podem, por exemplo, ser sintetizados de acordo com os processos ilustrados no esquema 3 ou por meio de processos análogos.

Compostos homoquirais da fórmula (I) com substituintes de alcoxilo R5 (composto 8 no esquema 4) podem ser preparados de acordo com o processo ilustrado no esquema 4 ou por meio de processos análogos.

Esquema 1, parte l e Esquema 1, parte II

Os fenóis 1 e/ou os aldeidos 6 são conhecidos ou podem ser sintetizados por meio de processos conhecidos na técnica. Exemplos para possíveis sínteses desses fenóis e aldeidos encontram-se expostos nos esquemas 5-10. Os compostos de aril-oxazol 2 (prepara- dos como salientado nos esquemas 11-12) são condensados com fenóis 1 ou aldeidos 6 de acordo com procedimentos amplamente conhecidos: se R12 representar um grupo hi- droxilo, por exemplo, por meio de uma reação de Mitsu-nobu, com trifenilfosfina e di-tert-butil-, diisopro-pil- ou dietil-azodicarboxilato como reagentes; a reação de Mitsunobu é preferentemente realizada em um solvente tal como tolueno ou tetraidrofurano sob temperatura ambiente. Alternativamente, se R12 representar uma metade de halogeneto, mesilato ou tosilato, os compostos de aril-oxazol 2 podem ser levados a reagir com fenóis 1 ou aldeidos 6 em solventes tais como N,N-dimetilformamida, acetona ou metil-etil cetona na presença de uma base fraca tal como carbonato de césio ou potássio a uma temperatura variável desde a temperatura ambiente até 140°C, preferentemente em torno de 50°C; obtêm-se desta forma compostos de éter 3 ou aldeidos 5 (etapa a). Os primeiros são então submetidos a bromo-metilação, por exemplo, mediante tratamento com trioxa-no e HBr, preferentemente HBr 62% aq., em um solvente inerte, preferentemente diclorometano, preferentemente a 0°C, proporcionando um eletrofilo 4 altamente reativo, freqüentemente totalmente instável (etapa b) . O eletrofilo 4 é adequado para alquilar um enolato de és-teres de ácido alcoxilo-acético 7 (R11 = alquila infe-· rior), preferentemente enolato de litio, preparado a -78°C mediante tratamento de 7 com uma base não nucleo-fílica, forte, tal como diisopropilamida de litio em um solvente inerte, tal como tetraidrofurano. Para se aumentar a reatividade do nucleófilo de enolato, a reação é realizada preferentemente na presença de um co-solvente tal como hexametilfosforamida (HMPA) ou 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) para proporcionar ésteres 9 (etapa d). Alternativamente, compostos de aldeido 5, os quais também se encontram disponíveis por formilação de Vilsmeier ou através de formilação com diclorometilo metil éter na presença de tetracloreto de titânio, preferencialmente em dicloro-metano, a temperaturas entre -78°C e a temperatura de refluxo do solvente (etapa c), são levados a reagir com um enolato de ésteres 7 de alcoxilo e ácido acético (preferentemente sob temperaturas em torno de -78°C, em solventes tais como tetraidrofurano proporcionando o produto aldol 8 como uma mistura de diasterômeros (etapa e). A remoção do grupo hidroxilo benzílico em 8 com um agente de redução tal como, por exemplo, trietilsi-lano na presença de um ácido de Lewis, tal como triflu-oreto de boro, ou um ácido prótico, tal como ácido tri-fluoroacético, em um solvente adequado, tal como o próprio ácido trifluoroacético ou diclorometano entre 0°C e 60°C, proporciona ésteres racêmicos 9 (etapa f). Al-ternativaXmente, aldeídos 5 podem ser levados a reagir com um sal de Wittig, tal como cloreto de (etóxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfônio ou brometo de (metóxi-metoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfônio, em solventes tais como isopropanol, diclorometano ou te- traidrofurano ou misturas dos mesmos na presença de uma base tal como carbonato de potássio ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), preferentemente entre 0°C e a temperatura de refluxo dos solventes, proporcionando ésteres acrílicos 10 como isômeros E e/ou Z (etapa g). A hidrogenação de ésteres acrílicos 10 utilizando-se paládio ou carvão vegetal como catalisador, preferentemente sob temperatura ambiente e pressão de hidrogênio de 1 atm., em solventes tais como metanol, tetraidrofurano, ácido acético, diclorometano e suas misturas, proporciona ésteres racêmicos 9 (etapa h) . A hidrogenação dos compostos em que R3-R4 em conjunto com o anel de benzeno anexado formam uma metade de benzofurano, pode ser realizada utilizando-se tempos de reação estendidos para proporcionar os análogos de benzo-diidrofurano correspondentes. Nos compostos, em que R3-R4 em conjunto com o anel de benzeno anexado formam uma metade de benzotiofeno, a redução de ligação dupla é preferentemente realizada com magnésio em misturas de solventes tais como tetraidrofurano/metanol entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos solventes. Os ésteres 9 e 10 podem ser opcionalmente hidrolisados de acordo com procedimentos padrão, por exemplo, mediante tratamento com um hidróxido de álcali, tal como LiOH ou NaOH em uma mistura de solvente polar, tal como tetraidrofurano/etanol/água, conduzindo aos ácidos carboxilicos 11 (etapa i).

Esquema 2 Os aldeidos 3 (opcionalmente realizando uma função protetora) podem ser obtidos a partir de fenóis 1 ou fe-nóis protegidos 2 (introdução de função protetora, pre-ferentemente um éter benzilico: etapa a), por meio de reações de formilação conhecidas, tais como formilação de Vilsmeier ou formilação por diclorometil metil éster na presença de tetracloreto de titânio, preferencialmente diclorometano, sob temperaturas entre -78°C e a temperatura de refluxo do solvente (etapa b). Os alde- idos 3 podem ser então levados a reagir com um sal de Wíttig, tal como cloreto de (etóxi-etoxicarboni1-metil)-trifenil-fosfônio ou brometo de (metóxi-metoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfônio em solventes, tais como isopropanol, diclorometano ou tetraidrofurano ou misturads dos mesmos na presença de uma base tal como carbonato de potássio ou 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), preferentemente entre 0°C e a temperatura de refluxo dos solventes, proporcionando ésteres acrílicos 4 como isômeros E e/ou Z (etapa c) . A hidrogenação catalítica de ésteres a-crílicos 4 com paládio ou carvão vegetal em solventes tais como metanol, etanol ou tetraidrofurano conduz aos fenóis 5 (etapa d) . Nos casos onde R3 e R4 formam em conjunto com o anel de benzeno anexado um benzotiofeno ou uma metade de benzofurano, prefere-se um procedimento de duas etapas: em uma primeira reação, a ligação dupla da metade de éster acrílico é reduzida utilizando-se magnésio em uma mistura de metanol e tetraidrofurano entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos solventes. Subseqüentemente, o grupo de proteção tal como um éter benzílico, é separado, por exemplo, mediante utilização de sulfureto de dimetil e eterato dietílico de trifluoreto de boro em um solvente tal como diclorometano, entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, para proporcionar os compostos fenólicos 5. Esses são então condensados com ariloxazóis 6 para compostos de éter 7 (etapa e) * mediante utilização de procedimentos amplamente conhecidos descritos no esquema 1, para a condensação de fe-nóis 1 ou 4-hidroxi-benzaldeídos 6 com ariloxazóis. Os ésteres 7 poderão opcionalmente ser saponifiçados para ácidos 8 utilizando-se condições de hidrólise alcalina padrão {etapa f).

Alfa amino ésteres 4 podem ser preparados por i) transformação de um éster de glicina protegido, preferente-mente etil éster de N-(difenilmetileno) glicina, em um enolato correspondente, preferentemente litio-enolato, preferentemente a -78°C, mediante tratramento com uma base forte não nucleofilica, como diisopropilamida de litio em um solvente inerte, tal como tetraidrofurano; ii) reação do enolato assim formado com benzilbrometos 1 (compostos 4 no esquema 1), preferentemente entre -78°C e a temperatura ambiente, preferentemente na presença de um co-solvente que aumenta a reatividade do nucleófilo tal como hexametilfosforamida (HMPA) ou 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU); iii) hidrólise da imina intermediária com um ácido, por exemplo, solução de cloreto de hidrogênio diluída (etapa a) . Alternativamente, alfa amino ésteres 4 podem ser preparados a partir de aldeídos 2 (compostos 5 no esquema 1), por i) condensação com um éster de fosfono-glicina adequado, por exemplo, N-(benziloxicarbonil)-alfa-fosfonoglicina trimetil éster em solventes tais como diclorometano ou tetraidrofurano na presença de uma base tal como uma base de Huenig entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente conduzindo a carbamatos de enamina 3; ii) hidrogenação catalítica e desproteçâo dos carbamatos de enamina 3 uti-lizando-se, por exemplo, hidrogênio na presença de paládio em carvão vegetal em solventes, tais como etil acetato, tetraidrofurano ou metanol (etapas b, c). Al- fa amino ésteres opticamente puros 4 (preferentemente os (S)-isômeros) podem ser obtidos i) mediante separação cromatográfica em antipodas utilizando-se uma coluna de HPLC quiral de preparação ou ii) por hidrogenação catalítica de carbamatos de enamina 3 na presença de catalisadores de ródio portadores de ligantes quirais, tais como 1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dietilfosfolano]-benzeno [compare-se J. Am. Chem. Soc. (2000), 122(16), 3830-3838] em solventes tais como metanol seguida por remoção do grupo de proteção Z utilizando-se condições de reação padrão, tais como hidrogenólise com o auxílio de um catalisador de paládio. Os alfa amino ésteres 4 são então convertidos em enaminas 5 mediante reação com ce-tonas adequadas em solventes inertes, tais como tolue-no, opcionalmente na presença de um catalisador tal como ácido p-tolueno sulfônico, e sob temperatura de re-fluxo. No caso de se utilizar 2-benzoil-cicloexanona como componente de cetona em um solvente inerte, tal como anisol. na presença de Partículas de diamante em carvão vegetal sob temperaturas em torno de 180°C, a formação de enamina é seguida por aromatização (etapa d) . Ésteres de enamina rac-5 ou (S)-5 poderão ser opcionalmente saponificados para ácidos rac-6 ou (S)-6 utilizando-se condições padrão de hidrólise alcalina (etapa e).

Compostos de ácido homoquiral alfa alcoxi-lo fenil-propiônico da fórmula 8 podem ser preparados de acordo com o processo ilustrado no esquema 4 ou por processos análogos conhecidos na técnica. O auxiliar quiral amplamente conhecido •2 [ (S)-4-benzil-oxazolidin-2-ona] é condensado com um cloreto de alcóxi-acetil 1 na presença de uma base forte tal como n-butil litio em um solvente inerte tal como tetraidrofurano a temperaturas em torno de -78°C para produzir o bloco de construção 3 (etapa a) . Este último é então tratado de acordo com procedimento da literatura [Tetrahedron Asymmetry (1999), 10, 1353- 1367] com dibutilboro-triflato e uma amina terciária, tal como trietilamina em diclorometano, para gerar o enolato de boro correspondente, que é subsequentemente levado a reagir sob baixas temperaturas com benzaldei-dos 4 (compostos 5 no esquema 1) resultando nos compostos 5 (etapa b) . Nos compostos 5, um de todos os quatro estereoisômeros possiveis é fortemente predominante (estereoquímica tal como indicada sem prova rigorosa). 0 grupo hidroxilo benzilico é então removido de forma redutora tal como descrito para a conversão dos compostos 8 aos compostos 9 no esquema 1, para proporcionar o penúltimo intermediário 6 (etapa c). Ésteres 7 ou compostos ácidos 8 podem finalmente ser obtidos sem race-mizaçâo mediante alcoólise cuidadosa com um alcoolato de sódio no álcool correspondente como solvente ou em solventes tais como tetraidrofurano ou dioxana sob tem- peraturas em torno de 0°C (etapa d) ou mediante hidró-lise cuidadosa com NaOH diluído em tetraidrofurano/água a 0°C (etapa e) . A pureza óptica dos compostos 7 e 8 pode ser determinada por meio de HPLC quiral ou por meio de espectroscopia de 1H-NMR na presença de um solvente quiral, tal como 1-( 9-antril)-2,2,2-trifluoro-etanol, e constatou-se que era elevada em todos os casos exemplificados.

Os fenóis 1 e/ou aldeídos 6 (esquema 1) , fenóis 1 e/ou fenóis desprotegidos 2 e/ou aldeídos protegidos 3 (esquema 2) e oxazóis 2 (esquema 1) são conhecidos ou podem ser sintetizados por meio de processos conhecidos na técnica. Exemplos para possíveis sínteses destes intermediários chave encontram-se expostos nos esquemas 5-12.

Esquema 5 São conhecidos 4-hidróxi-benzofuranos 5 [Synthetic Communications (1986), 16(13), 1635-1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121-129] e 4-hidróxi-benzotiofenos 8 [Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2001), 2001048876A2]. Assim, cicloexano-1,3-dionas 1 que carregam substituintes R6 variáveis na posição 5 podem ser levadas a reagir com ácido bromo-pirúvico em metanol da presença de uma base, tal como hidróxido de potássio a temperaturas entre 0°C e a temperatura de refluxo de metanol seguido por tratamento com ácido clorídrico em torno de 100°C para proporcionarem ácidos furan-carboxílicos 3 (etapa a) . O tratamento destes ácidos furan-carboxílicos 3 em um solvente inerte tal como de-caidro-naftaleno na presença de um aceitante de hidrogênio, tal como dodeceno e paládio em carbono, prefe-rentemente sob refluxo, proporciona carbóxi-benzofuranos 4 (etapa b) , que são descarboxilados para benzofuranos 5, por exemplo, mediante utilização de pó de cobre em quinolina sob temperaturas entre 200°C e 240°C (etapa c) . O tratamento de 2-tiofenecarbaldeído 6 com derivados de vinil-litio ou de vinil-magnésio a-dequados em solventes tais como tetraidrofurano ou 1,2-dimetóxi-etano, preferentemente em uma faixa de temperaturas entre -78°C e a temperatura ambiente, seguido por tratamento in situ com anidrido acético proporciona tiofenos 7 com substituição de R6 variável (etapa d) . O tratamento de tiofenos 7 com monóxido de carbono, pref erentemente sob uma pressão de" 20 a 60 bar, um ca- talisador de paládio tal como acetato de paládio, uma fosfina tal como trifenilfosfina, em misturas de solventes que podem conter tipicamente anidrido acético, trietilamina, tolueno ou tetraidrofurano, preferente-mente em uma faixa de temperaturas entre 100°C a 160°C, proporciona, depois de saponificação da função de acetato, benzotiofenos 8 (etapa e).

Esquema 6 2-Hidróxi-3-metóxi-benzaldeído 1, opcionalmente substituído com bromo na posição 5, pode ser transformado em benzo[b]tiofen-7-ol 6 ou 5-bromo-benzo[b]tiofen-7-ol 6. Esta sequência pode ser reali- zada em analogia ao processo descrito em J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1983(12), 2973-7. Para a transformação de 2-hidróxi-3-metóxi-benzaldeido em benzo[b]tiofen-7-ol: tratamento com cloreto de N,N-dimetiltiocarbamoil em um solvente tal como tetraidrofurano na presença de uma base aquosa tal como hidróxido de potássio em água, ou na presença de uma base orgânica tal como diisopro-pil-etil-amina, preferentemente sob temperaturas entre 0°C e a temperatura ambiente, gera tionocarbamatos 2 (etapa a) ; reordenação térmica de 2 sem solvente ou preferentemente em um solvente inerte tal como difenil éter sob temperaturas entre 200°C e 280°C conduz a S-ariltiocarbamatos 3 (etapa b); saponificação em um solvente tal como um álcool com uma base tal como hidróxido de sódio ou potássio, preferentemente entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos solventes, conduz então aos tiofenóis 4 (etapa c); reação dos tiofenóis 4 com cloroacetato de sódio em água ou uma mistura alcoólica de água na presença de uma base tal como hidróxido de sódio ou potássio, em uma faixa de temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos solventes, produz então ácidos ben-zotiofeno-carboxílicos 5 (etapa d); descarboxilação, por exemplo, em quinolina na presença de cobre bronze sob temperaturas entre 200°C e 240°C, seguida por separação da função metil éter, por exemplo, mediante tratamento com ácido bromidrico aquoso em ácido acético sob refluxo, então finalmente proporciona ben- zo[b]tiofen-7-ols 6 (etapa e). O 7-hidróxi-benzofurano é conhecido e encontra-se disponível comercialmente [J. Méd. Chem. (1987), 30(1), 62-7]. Em uma seqüência se- melhante àquela descrita anteriormente, o análogo a 5-bromo pode ser preparado a partir de 2-hidróxi-3-metóxi-benzaldeído 1 mediante reação com etil cloro-acetato em um solvente tal como N,N-dimetilformamida na presença de uma base tal como carbonato de potássio sob temperaturas entre 60°C e 120°C, proporcionando ácido carboxílico benzofurano 7 (etapa f) . Descarboxilação como descrita anteriormente e seguindo-se separação de éter, preferentemente com cloridrato de piridina sob temperaturas em torno de 200°C, então conduz a 5-bromo- 7-hidróxi-benzofurano 8 (etapa g).

Esquema 7 1-Hidróxi-naftaleno 1 e fenóis 2,3-anelados 2 com uma dimensão de anel de 5, 6 e 7, encontram-se disponíveis comercialmente ou são conhecidos (vide J. Am. Chem. Soc. (1988), 110(19), 6471-6480; U.S. (2000) 6121397; Pedido Int. PCT (1999) WO99/10339]. 3-Bromo-l-hidróxi-naftaleno 4, um intermediário portador de uma funcionalidade, que permite modificações sintéticas em um estágio posterior, pode ser preparado a partir de 3-nitro-l-metóxi-naftaleno 3 [Monatsh. Chem. (1992), 123(6-7), 637-645] por meio de procedimentos perfeitamente estabelecidos, isto é, redução da função nitro, por exemplo, mediante hidrogena-ção na presença de um catalisador de paládio, seguida por dizotização, reação de Sandmeyer e separação da função de metil éter, dando 3-bromo-l-hidróxi-naftaleno 4 (etapas a, b, c) . Os ácidos carboxílicos 2,3-anelados 5 são conhecidos, seus análogos 3-bromo 6 são conhecidos, ou podem ser preparados por meio de processos de bromação estabelecidos de núcleos aromáticos [J. Org. Chem. (1978), 43(11), 2167-70; Ger. Offen. (1977), DE 2633905] (etapa d) . Esses ácidos 3-bromo-benzóicos podem ser então convertidos para os fenóis 7 correspondentes por meio de processos conhecidos, tais como, por exemplo, redução completa com borano para o álcool correspondente, oxidação, por exemplo, mediante utilização das condições de Swern (cloreto de oxalil / dimetilsul-fóxido / trietilamina em diclorometano, -78°C até temperatura ambiente) para o aldeído correspondente, se- guido por oxidação de Baeyer-Villíger com ácido peracé-tico (40%) em ácido acético (etapas e, f, g).

Esquema 8 O composto bromo-metóxi 1 caracterizado por um anel de hexaidropiran anelado é conhecido [Can. J. Chem. (1982), 60(16), 2093-8]. A separação da fun- ção metóxi éter com cloridrato de piridina sob temperatura em torno de 200°C conduz a 3-bromo-fenol 2 (etapa a) . O bloco de construção isomérico pode ser obtido como se segué: Ácido carboxilico 3 (U.S. (1999), US 5.856.529 A] pode ser bromado para proporcionar o derivado 3-bromo 4 (etapa b) que pode ser transformado em fenol 5 por meio de uma sequência análoga àquela descrita para a transformação dos compostos 6 nos compostos 7 no esquema 7 (etapas c, d, e). # Esquema 9 3-Bromo-fenóis 1, opcionalmente tendo sobre si uma função protetora, podem ser convertidos em fenóis análogos 2 conduzindo substituintes R6 variáveis, ao transformar primeiro o composto bromo no derivado de aril-litio correspondente (por exemplo, mediante utilização de um reagente de alquila litio em um solvente tal como tetraidrofurano, preferentemente sob uma temperatura em torno de -78°C) e então esfriando bruscamente o último com uma variedade de eletrófilos utilizando-se processos amplamente conhecidos na técnica (etapa a) . Para a síntese de fenóis (R6=OH) , os compostos de arilo litio são levados a reagir com tri-metil-borato, sob temperaturas entre -78°C e a temperatura de refluxo do tetraidrofurano, seguido por oxida-ção com, por exemplo, N-metil morfolina N-óxido, prefe-rentemente sob a temperatura de refluxo do tetraidrofurano (compare-se Synlett 1995(09), 931-932]. Estes fe- nóis com R6 igual a OH podem ser então transformados nos compostos de éter correspondentes por meio de processos amplamente conhecidos.

Esquema 10 Fenóis 1, opcionalmente tendo sobre si uma função protetora, podem ser ainda funcionalizados em fenóis 2 conduzindo substituintes R2 adicionais por meio de processos de substituição aromática eletrófila conhecidos. Em muitos casos, a mistura de produtos or-to / para-substituição, e orto / para-distribuição será formada em relações dependentes das condições de reação precisas. Nesses casos, as condições de reação poderão ser otimizadas a fim de se conseguir o rendimento mais alto possível de produto mono-orto; opcionalmente, misturas de produtos também poderão ser separadas em isô-meros puros por meio de processos conhecidos, tais como cromatografia de sílica gel (etapa a). Compostos de 4-formilo 3 podem ser obtidos a partir de fenóis 1, opcionalmente levando sobre si uma função protetora, por meio de reações de formilaçâo conhecidas, tais como a formilação de Vilsmeier ou por meio de formilaçâo com diclorometil metil éter na presença de tetracloreto de titânio, preferentemente em diclorometano sob temperaturas entre -78°C e a temperatura de refluxo do solvente (etapa b). Compostos de 4-formilo 3 podem então ser novamente usados como materiais de partida por meio de processos de substituição aromática eletrofilica conhecidos que conduzem aos compostos 4 que levam sobre si um substituinte R2 adicional (etapa c).

Esquema 11 Os aldeidos 1 são conhecidos ou encontram-se disponíveis comercialmente. Os mesmos são condensados com diceto-monóximos 2 de acordo com a precedência da literatura (Diels, O.; Riley, K.; Chem Ber (1915), 48, 897) na presença de um ácido forte, tipicamente H-cl, em um solvente polar tal como AcOH para proporcionar os oxazóis-N-óxidos 3 (etapa a). Tratamento subse-qüente com POCI3 em diclorometano sob refluxo proporciona os cloretos primários correspondentes 4 (Goto, Y.; Yamazaki, M; Hamana, M.; Chem Pharm Bull (1971), 19, 2050, etapa b). Estes intermediários são ou usados como tais, transformados de acordo com processos amplamente estabelecidos nos álcoois correspondentes ou ál-coois ativados tais como mesilatos ou tosilatos ou nos brometos ou iodetos, ou finalmente ainda elaborados por meio de reação-SN2 com NaCN para proporcionarem, por meio de nitrilos 5 (etapa c), hidrólise completa (etapa d) e redução (etapa e), por exemplo, com borano em te-traidrofurano, os blocos de construção 7. 4-Clorometil-2-arilo ou 2-heteroarilo-oxazóis 4 com R7 igual a hidrogênio são preferentemente preparados a partir das carboxamidas de arilo ou hete-roarilo correspondentes e 1,3-dicloroacetona tal como descrito, por exemplo, em Bioorg. Méd. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044.

Esquema 12 N-Acil-glicina ésteres 1 encontram-se ou comercialmente disponíveis, ou são conhecidos, ou podem ser preparados por meio de operações padrão de N-acilação. Ésteres mono-alilados 2 podem ser facilmente obtidos por desprotonação dupla de 1 com uma base não nucleofílica, forte, tal como LiHMDS em um solvente a-prótico tal como THF, tipicamente a -78°C, seguida por tratamento com brometo de alilo para produzir seletivamente os produtos C-acilados 2 (etapa a) . Hidrólise padrão gera ácidos intermediários 3 (etapa b), que são então transformados, seguindo-se precedência de literatura amplamente estabelecida (J. Med. Chem. (1996), 39, 3897), em compostos 4 (etapa c) . Fechamento de anel para o oxazol utilizando ácido trifluoro-acético e ani-drido trifluoro-acético como reagentes gera intermediários chave 5 (etapa d), os quais, finalmente, são elaborados por meio de hidroboração para os álcoois visados 6, por exemplo, com 9-BBN em THF e seguindo-se trabalho oxidante com H202 e NaOH (etapa e) .

Os testes expostos em seguida foram realizados a fim de se determinar a atividade dos compostos da fórmula I.

Informação de base sobre os ensaios realizados pode ser encontrada em: Nichols JS et ai, "Devel-opment of a scintillation proximity assay for perox-isome proliferator-activated receptor gamma ligand bin-ding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.

Obtiveram-se clones de cDNA de extensão plena para PPARa humano e ΡΡΑιΕΙγ de rato, por RT-PCR para adipose humana e cRNA de figado de rato, respectivamente, clonados em vetores de plasmideo e verificados por ordem de DNA. Vetores de emissão bacterianos e de mamíferos foram elaborados para produzirem glutationa-s-transferase (GST) e proteínas de domínio de agluti-nante Gal4 DNA fundidas aos domínios de aglutinação de ligantes (LBD) de PPARy (aa 174 a 476) e PPARa (aa 167 a 469) . Para se conseguir isto, as partes das seqüên-cias clonadas de codificação dos LBDs foram amplifica- das a partir de clones de extensão plena por PCR e então subclonadas nos vetores de plasmídeo pGEX4T-2(Pharmacia) e pFA-CMV(Stratagene). Os clones finais foram verificados por análise de seqüência de DNA.

Indução, emissão e purificação de proteínas de fusão GST-LBD foram realizadas em células da espécie E. coli BL21(pLysS) por processos padrão (Ref: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, editado por Ausubel et al.) .

Ensaio de Aglutinação de Radioligantes Aglutinação de receptor de PPARa foi analisada em TKE10 (10 nM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml BSA isento de ácido graxo e 10 mM DTT). Para cada 96 cavidades, 2,4 μς equivalente de proteína de fusão GST-PPARa-LBD e radioligante, por exemplo, 40000 dpm de ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,l-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico, foram incubadas em 100 μΐ volume sob temperatura ambiente durante 2 horas. Ligante aglutinado foi removido em relação a ligante não aglutinado mediante separação de fase sólida utilizando-se placas MultiScreen (Millipore) preenchidas com 80 μΐ de SG25 de acordo com as recomendações do fabricante.

Aglutinação do receptor de PPARy foi avaliada em TKE50 (50 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml BSA isento de ácido graxo e 10 mM DTT). Para cada reação de 96 cavidades um equivalente de 140 ng de proteína de fusão GST-PPARy-LBD foi aglutinado a 10 μg de glóbulos de SPA (Pharmacia Amersham) em um volume final de 50 μΐ mediante agitação. A pasta fluida resultante foi incubada durante 1 hora sob temperatura ambiente e centrifugada durante 2 minutos a 1300g. O sobrenadante contendo proteína não aglutinada foi removido e a pelota semi-seca contendo os glóbulos revestidos de receptor foi decomposta em 50 μΐ de TKE. Para aglutinação de radioligante, por exemplo, adicionaram-se 10000 dpm de ácido 2 (S)- (2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,l-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico em 50 μΐ, a reação incubada sob temperatura ambiente durante 1 hora e realizada contagem por proximidade de cintilação. Todos os ensaios de a-glutinação foram realizados em placas de 96 cavidades e a quantidade de ligante aglutinado medida em um Packard TopCount utilizando-se OptiPlates (Packard). Aglutinação não específica foi determinada na presença de composto 10-4 não rotulado. Curvas de resposta de dose foram realizadas em triplicata dentro de uma faixa de concentração de IO’10 M a 10“4 M.

Ensaios de Gene Relator de Transcrição de Luciferase Células de rim de hamster novo (BHK21 ATCC CCL10) foram desenvolvidas em meio de DMEM contendo FBS a 10% a 37°C em uma atmosfera de 95%02:5%C02. As células foram semeadas em placas de 6 cavidades sob uma densidade de 105 células/cavidade e, então, transfecta-das em lote com ou os plasmídeos de emissão de pFA-PPARy-LBD ou pFA-PPARa-LBD mais o plasmídeo relator pFR-luc (Stratagene) e um plasmídeo de emissão para codificação da forma secretável de fosfatase alcalina (SEAP) como um controle de normalização. A transfecção foi realizada com o reagente Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) de acordo com o protocolo sugerido. Seis horas depois da transfecção, as células foram coletadas por tripsinização e semeadas em placas de 96 cavidades sob uma densidade de 104 células/cavidade. Depois de 24 horas para permitir a fixação das células, o meio foi removido e substituído por 100 μΐ de meio de fenol isento de vermelho que continha as substâncias de teste ou ligantes de controle (final, 0,1% DMSO). Em seguida à incubação das células durante 24 horas com substâncias, 50 μΐ do sobrenadante foram recuperados e analisados quanto a atividade de SEAP (Roche Molecular Biochemicals) . O restante do sobrenadante foi descartado, adicionaram-se 50 μΐ por cavidade, seguidos por um volume de Luciferase Constant-Light Reagent (Roche Molecular Biochemicals) para lisar as células e iniciar a reação de luciferase. A luminescência para SEAP e luciferase foi medida em um Packard TopCount. A atividade de luciferase foi normalizada para o controle de SEAP e a ativação de transcrição na presença de uma substância de teste foi emitida como ativação dupla sobre células incubadas com ausência da substância. Valores de ECso foram calculados utilizando-se o programa XLfit (ID Business Solutions Ltd. UK).

Os compostos da presente invenção exibem valores IC5o de 0, 1 nM a 50 μΜ, preferentemente de 1 nM a 10 μΜ, particularmente 1-3500 nM, com maior preferência 1-500 nM, para PPARa e PPARy. Os compostos exibem ainda valores de EC50 de 0,1 nM a 50 μΜ, de preferência 1 nM a 10 μΜ, com maior preferência 1-3500 nM, particularmente 1-500 nM, para PPARa e PPARy.

Os compostos da fórmula I e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos para administração entérica, paren-teral ou tópica. Eles podem ser administrados, por e-xemplo, peroralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões, retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, pa-renteralmente, por exemplo, na forma de soluções inje- táveis ou soluções de infusão, ou topicaxnente, por e-xemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos. A produção dos preparados farmacêuticos pode ser realizada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica, ao trazer os compostos de fórmula I descritos e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis a uma forma de administração galênica em conjunto com materiais excipientes sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.

Materiais excipientes adequados são não apenas materiais excipientes inorgânicos, mas também materiais excipientes orgânicos. Assim, por exemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais poderão ser utilizados como materiais excipientes para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Materiais excipientes adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto, na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhum excipi-ente será requerido no caso das cápsulas de gelatina macia). Os materiais excipientes adequados para a produção de soluções e xaropes compreendem, por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertido e outros assemelhados. Os materiais excipientes adequados para soluções injetáveis compreendem, por exemplo, água, ál-coois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materi- ais excipientes adequados para supositórios compreendem, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semiliquidos ou líquidos. Os materiais excipientes adequados para preparados tópicos compreendem glicéridas, glicéridas semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polie-tileno glicóis e derivados de celulose.

Estabilizadores, preservativos, agentes de umedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoamento de consistência, agentes de aperfeiçoamento de aroma, sais para variação de pressão osmótica, substâncias amortecedoras, solubilizantes, corantes e agentes dissimulantes e antioxidantes usuais entram em consideração como adjuvantes farmacêuticos. A dosagem dos compostos da fórmula I poderá variar dentro de amplos limites, dependentes da enfermidade a ser controlada, da idade e da condição individual do paciente, bem como da modalidade de administração e será, naturalmente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, entra em consideração uma dosagem diária de cerca de 1 mg até cerca de 1000' mg, especialmente cerca de 1 mg até cerca de 100 mg. Na dependência da dosagem, é conveniente administrar a dosagem diária em várias unidades de dosagem.

Convenientemente, os preparados farmacêuticos contêm cerca de 0,5-500 mg, de preferência 0,5- 100 mg, de um composto da fórmula I.

Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção de maneira mais detalhada. Não obstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu escopo de forma alguma.

Exemplos Abreviaturas: nBu2B0Tf = triflato de dibutilboro, br. = amplo, DBAD = di-tert-butil azodicarboxilato, DBU = 1,8- diazobiciclo[5.4.0]undec-7-ene, DEAD = dietil azodicarboxilato, DIAD = diisopropil azodicarboxilato, DMPU = 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2-(1H)-pirimidinona, eq. = equivalentes, HPLC = cromatografia de liquido de alto desempenho, LDA = diisopropilamida de litio, POCl3 = oxicloreto de fósforo, quint. = quinteto, RT = temperatura ambiente, sept. = septeto, sext. = sexteto, THF = tetraidrofurano.

Exemplo 1 a] Etil éster de ácido 2-Metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etòxijbenzo[b]tiofen-7-il}-propiô-nico Preparou-se LDA mediante adição por meio de seringa de 1,0 ml de nBuLi (1,5 M, hexano) a uma solução de 0,162 g (1,6 mmol) de diisopropilamina em 3 ml de THF abs. a -5°C. Depois de refrigeração para -78°C, 0,177 g de etil éster de ácido metox ia cético (1,50 mmol), dissolvido em 1 ml de THF abs., foi adicionado e a mistura mantida durante 15 minutos a essa temperatura, a fim de assegurar desprotonação completa. Adicionou-se então 0,343 g de 4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-ilóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol (0,80 mmol, dissolvido em 5 ml de THF abs., seguido por 3 ml de DMPU. Depois de agitação durante 15 minutos sob temperatura de gelo seco e 30 minutos a 0°C, a mistura de reação foi vazada sobre gelo triturado, extraída duas vezes com AcOEt, lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, e evaporada para secagem. Cromato-grafia instantânea (Si02, hexano/AcOEt=75/25) proporcionou, depois de cristalização a partir de hexano sob 0°C , 0,206 g do composto do título na forma de um só- lido branco, pf. 59-61°C. MS: 465,1 (M)+, 348,0, 186,0. NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) 1,21 (t, J=7, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 3,09 (t, J=6, 5, 2H} , 3,15-3,3 (m, 2H) , 3,33 (s, 3H) , 4,15 (m, 1H) , 4,17 (q, J=7, 2H) , 4,40 (t, J=6, 5, 1H) , 6,74 (d, J=8, 1H) , 7,12 (d, J=8,5, 1H) , 7,32 (d, J=5,5, 1H), 7,42-7,50 (m, 4H), 8,01 (br d, J=8, 2H). b] Ácido 2-metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico Dissolveu-se 0,184 g de etil éster de ácido 2-metóxi-3-{4-[2-(5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)- etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico (0,40 mmol) em 1 ml de THF/MeOH=l/l e tratou-se com 0,670 ml de 3N NaOH. A mistura de reação foi mantida durante a noite sob temperatura ambiente e, então esfriada bruscamente mediante vazamento sobre gelo triturado/HCl. Extração dupla com AcOEt, lavagem com água, secagem sobre sulfato de sódio, e evaporação do solvente deixou um produto bruto, o qual foi purificado mediante cristalização a partir de AcOEt/hexano para proporcionar 0,158 g do composto do titulo na forma de um sólido branco, pf. 121-122°C. ISP MS: (MNa)+ 460,3, (MH)+ 438,3. IR (cm-1) : 3078, 2922, 2853, 1737, 1653, 1554, 1462, 1378, 1341, 1272, 1185, 1125, 1064, 1025, 719, 688. NMR: (DMSO-D6, 1H, δ, TMS) 2,40 (s, 3H) , 3,02 (t, J=6,5, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H) , 3,13 (dxd, J=5, J=14,5, 1H) , 3,20 (s, 3H) , 4,06 (m, 1H) , 4,34 (t, J=6,5, 2H) , 6,89 (d, J=8, 1H) , 7,15 (d, J=8, 1H), 7,39 (d, J+5,5, 1H), 7, 42-7,52 (m, 3H) , 7,63 (d, J=5,5, 1H) , 7,92 (br d, J=8, 2H), 12,8 (br s, 1H).

Exemplo 2 Ácido___2-etòxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)- etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico O composto do titulo foi preparado em analogia com o exemplo 1, mas utilizando-se na etapa a] etil éster de ácido etoxiacético em vez do derivado de metóxi, e obteve-se na forma de cristais brancos de pf. 147-148°C. ISP MS: (M+NA)+ 474,2, (M+H)+ 452,4. NMR: (DMSO-D6, 1H, δ, TMS) 0,99 (t, J=7, 3H) , 2,39 (s, 3H), 3,02 (t, J=6,5, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,12 (dxd, J=5, J=14,5, 1H), 3,22-3,32 (m, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,35 (t, J=6, 5, 2H) , 6,90 (d, J=8, 1H) , 7,15 (d, J=8, 1H) , 7,39 (d, J=5, 1H) , 7,45-7, 53 (m, 3H) , 7,63 (d, J=5, 5, 1H) , 7,91 (br d, J=8, 2H) , 12, 7 (br s, 1H).

Exemplo 3 Ácido______3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etôxi]- benzo[b]tiofen-7-il}-2-propòxi-propiônico 0 composto do titulo foi preparado em analogia com o exemplo 1, mas utilizando-se na etapa a] etil éster de ácido propoxiacético em vez do derivado de metóxi, e obteve-se na forma de um sólido não branco de pf. 106-109°C. ISP MS: (M+K)+ 504,2, (M+Na)+ 488,2, (M+H)+ 466,3 Exemplo 4 Ácido 2-butòxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)- etòxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 1, mas utilizando-se na etapa a] etil éster de ácido butoxiacético em vez do derivado de me-tóxi, e foi obtido na forma de um sólido não branco de pf. 123°C (dec.). MS: (M-H)~ 478,3.

Exemplo 5 Ácido 2-isobutil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 1, mas utilizando-se na etapa a] etil éster de ácido isobutoxiacético em vez do derivado de metóxi, e foi obtido na forma de um sólido não branco de pf. 102°C (dec.). MS: (M-H)" 478,3. IR (cm-1) : 2924, 2853, 1737, 1653, 1555, 1461, 1384, 1342, 1271, 1174, 1121, 1066, 1030, 718, 689. NMR: (CDC13, 1H, δ, TMS) 0, 78, 0,79 (2xd, J=7, 2x3H) , 1,75 (septeto, J=7, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 3,06 (t, J=6,5, 2H) , 3,00-3,10 (m, 1H) , 3,19 (dxd, J=8, J=14,5, 1H) , 3,27 (m, 1H) , 3,36 (dxd, J=4, 5, J=14, 5, 1H) , 4,24 (m, 1H), 4,37 (t, J=6,5, 2H) , 6,74 (d, J=8, 1H) , 7,15 (d, J=8, 1H) , 7,32 (d, J=5, 5, 1H) , 7,38-7,48 (m, 3H) , 7,48 (d, J=5,5, 1H) , 7,98 (br d, J=8, 2H), 9,5 (absoluto br s, 1H).

Exemplo 6 Ácido 2-hexilôxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ll)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 1, mas utilizando-se na etapa a] etil éster de ácido hexilóxiacético, em vez do derivado de metóxi, e foi obtido na forma de um sólido amarelo claro de pf. 79-82°C. ISP MS: (M+K)+ 546,1, M+Na)+ 530,2, (M+H)+ 508,4.

Exemplo 7 a] 4-[2-(4-Bromometil-naftalen-l-ilòxi)-etil]-5-metil- 2-fenil-oxazol Dissolveu-se 0,494 g de 5-metil-4-[2-(naftalen-l-ilóxi)-etil]-2-fenil-oxazol (1,50 mmol) sob atmosfera dè argônio em 6 ml de CH2C12 e refrigerou-se para 0°C. Adicionou-se 0,455 ml de HBr aq. a 62%, seguido por 58 mg de trioxano (0, 644 mmol, 1,29 eq.) . Depois de 2 horas, acrescentou-se um adicional de 0,455 ml de HBr aq. a 65% e prosseguiu-se com a agitação durante um total de 5 horas sob estrito controle de temperatura. A mistura de reação foi então diluída com CH2CI2, lavada com NaHCCh-sol. Sat., a camada aquosa extraída uma vez mais com CH2CI2, as fases orgânicas com- ψ binadas secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas para secagem. Isto deixou 0,70 g do composto do titulo bruto, o qual foi utilizado como tal para a etapa seguinte. O produto é totalmente instável e não pode ser purificado por cromatografia de coluna em Si02; também se decompõe facilmente nas placas de TLC. b] Etil éster de ácido 2-metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-propiônico Preparou-se LDA mediante adição por meio de seringa de 1,0 ml de nBuLi (,5 M, hexano) a uma solução de 0,162 g (1,6 mmol) de diisopropilamina em 3 ml de THF abs., a -5°C. Depois de refrigeração para -78°C, 0,177 g de etil éster de ácido metoxiacético (1,50 mmol), dissolvido em 1 ml de THF abs., foi adicionado e a mistura mantida durante 15 minutos a essa temperatura a fim de assegurar desprotonação completa. Adicionou-se então 0,38 g de 4-[2-(4-bromometil-naftalen-1-ilóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol (<0,90 mmol, preparado conforme descrito anteriormente em uma escala de 1 mmol), dissolvido em 6 ml de THF abs., seguido por 3 ml de DMPU. Depois de agitação durante 15 minutos sob temperatura de gelo seco e 30 minutos a 0°C , a mistura de reação foi vazada sobre gelo triturado, extraída duas vezes com AcOEt, lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, e evaporada para secagem. Cromatograf ia instantâneadupla (SÍO2, hexano/AcOEt=74/76, então 76/24, proporcionou 0,145 g do composto do título na forma de óleo incolor. MS: 459,2 (M)+, 386, 1, 342, 1 . c] Ácido 2-metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- il)-etòxi]-naftalen-l-il}-propiônico Dissolveu-se 0,137 g de etil éster de ácido 2-metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)- etóxi]-naftalen-l-il}-propiônico (0,298 mmol) em 2 ml de THF=EtOH=l/l e tratou-se com 0,745 ml de 2N NaOH. A mistura de reação foi mantida durante 24 horas sob temperatura ambiente e, então, esfriada bruscamente mediante vazamento sobre gelo triturado/HCl. Extração dupla com AcOEt, lavagem com água, secagem sobre sulfato de sódio, e evaporação dos solventes, deixou um produto bruto, o qual foi purificado por meio de cristalização dupla a partir de AcOEt/hexano, para proporcionar 0,076 g do composto do titulo na forma de um sólido branco, pf. 128-130°C. MS: (M-H)“ 430,5. IR (cm-1) : 2924, 2854, 1733, 1650, 1585, 1553, 1460, 1381, 1343, 1270, 1249, 1165, 1112, 1094, 1026, 766, 714, 692. NMR: (DMSO-De, 1H, δ, TMS) 2,42 (s, 3H) , 3,08 (t, J=6, ’ 2H) , 3,17 (s, 3H) , 3,19 (dxd, 1H) , 3,36 (dxd, J=5, J= 14,5, 1H) , 3,96 (m, 1H) , 4,38 (t, J=6, 5, 2H) , 6,94 (d, J=8, 1H), 7,26 (d, J=8, 1H) , 7, 45-7,55 (m, 4H) , 7,57 (t, J=7, 1H) , 7,92 (br d, J=8, 2H) , 8,01 (d, J=8,5, 1H), 8,18 (d, J=8, 1H), 12,8 (br s, 1H).

Exemplo 8 Ácido 2-etôxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)- etôxi]-naftalen-l-il}-propiônico O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 7, mas utilizando-se na etapa b] etil éster de ácido etóxiacético, em vez do derivado de me-tóxi, e foi obtido na forma de cristais não brancos com pf. 105-108°C. MS: (M)+ 445,3.

Exemplo 9 Ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etôxi]- naftalen-l-il}-2-propóxi-propiônico O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 7, mas utilizando-se na etapa b] etil éster de ácido propóxiacético, em vez do derivado de metóxi, e foi obtido na forma de cristais brancos com pf. 103-105°C. MS: 459,2 (M)+, 415,2, 372,2, 342, 1.

Exemplo 10 Ácido 2-butóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-i1)- etôxi]-naftalen-l-il}-propiônico O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 7, mas utilizando-se na etapa b] etil éster de ácido butóxiacético, em vez do derivado de me-tóxi, e foi obtidona forma de cristais não brancos com pf. 88-90°C. MS: (M-H)“ 472,2.

Exemplo 11 a] (S)-4-Benzil-3-((2S, 3R)-3-hidróxi-2-metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propionil)-oxazolidin-2-ona Dissolveu-se 0,249 g de (S)-4-benzil-3-metoxiacetil-oxazolidin-2-ona (1,00 mmol) sob uma atmosfera de argônio em 2,5 ml de CH2CI2 abs., e tratou-se com 0,167 ml de trietilamina (1,2 eq. ) . Depois de refrigeração para -78°C, nBu2BOTf foi adicionado lentamente (1,1 ml de solução 1M em CH2C12) e deixou-se prosseguir a formação de enolborinato durante 50 minutos a -78°C e durante 50 minutos a 0°C. Depois da refrigeração, uma solução de 0,363 g de 4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]-tiofeno-7-carbaldei-do (1,0 mmol) em 3,5 ml de CH2C12 abs. foi adicionada por meio de funil de gotejamento e a mistura mantida durante 30 minutos a -78°C e durante 60 minutos a 0°C. Vazamento sobre gelo triturado, extração dupla com AcO-Et, lavagem com salmoura e água, secagem sobre sulfato de magnésio, e evaporação dos solventes, seguida por cromatografia instantânea (silica gel, hexa- no/AcOEt=7/3) deixou finalmente 0,259 g do composto do título na forma de espuma amarelo claro. De acordo com NMR, um dos quatro isômeros é fortemente predominante. A configuração foi designada por tentativas como 2S, 3R, de acordo com Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353. b]_____(S)-4-Benzil-3-((2S)-2-metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2- fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propionil)-oxazolidin-2-ona O (S)-4-Benzil-3-((2S,3R)-3-hidróxi-2- metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propionil)-oxazolidin-2-ona preparado anteriormente (0,255 g, 0,42 mmol) foi dissolvido em 2,2 ml de ácido trifluoroacético, tratado a 0°C com 0, 563 ml de trietilsilano (10 eq.) e, então, mantido durante 3 horas sob temperatura ambiente, quando TLC indicou o desaparecimento do material de partida. A mistura de reação foi vazada sobre gelo tritura-do/AcOEt/NaHCC>3, a camada orgânica lavada com água e salmoura (pH da fase aquosa ~8) , secada sobre sulfato de magnésio, e evaporada para secagem. Cromatografia instantânea (Si02, hexano/AcOEt=7/3) proporcionou 0,196 g do composto do título na forma de espuma incolor. MS: 596,4 (M)+, 564,3, 348,2. NMR: (CDC13, 1H, δ, TMS) 2,39 (s, 3H) , 2,78 (dxd, J=13,5, 1H) , 3,05 (t, J—6,5, 2H) , 3,25-3,31 (m, 3H) , 3,41 (s, 3H), 3,91 (t, J=8, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,37 (t, J=6,5, 2H), 4,42 (m, 1H) , 5,42 (t, J=6,5, 1H) , 6,75 (d, J=8, 1H), 7,17-7,4 (xn, 7H) , 7,40-7,46 (m, 4H) , 7,98 (br d, J=8, 2H). c] Ácido (S)-2-metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benxo[b]tiofen-7-il}-propiônico Dissolveu-se 0,195 g do _(S) -4-benzil-3-((2S)-2-metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propionil)-oxazolidin-2-ona (0,32 mmol) preparado anteriormente em 2,25 ml de THF e tratou-se com 0,81 ml de IN NaOH (2,5 eq.) . A mistura de reação foi mantida a 0°C e o desenvolvimento da hi-drólise seguido por TLC. Depois de 1 hora, a mistura de reação foi resfriada bruscamente mediante vazamento em gelo triturado/HCl. Extração dupla com AcOEt, lavagem com água e salmoura, secagem sobre sulfato de magnésio, e evaporação dos solventes deixou um produto bruto, o qual foi purificado por meio de cristalização dupla a partir de AcOEt;hexano para se remover o auxiliar quiral. Dessa maneira, obteve-se 0,102 g do composto do titulo na forma de um sólido branco, pf. 118-120°C. O excesso enantiomérico foi considerado de a-cordo com 1H-NMR, na presença de um amplo excesso de trifluorometil-antril-etanol opticamente puro, como sendo >95%. De acordo com HPLC quiral (Chiralpak-AD) , ele atinge 99,3%. MS: 436,3 (M-H)', 404,3. * NMR: (CDC13, 1H# δ, TMS) 2,40 (s, 3H) , 3,06 (t, J=6, 5, 2H), 3,20 (dxd, J=7,5, J=14,5, 1H) , 3,32 (s, 3H) , 3,36 (dxd, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 4,36 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J—8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,32 (d, J=5,5, 1H), 7,40-7,45 (ία, 3H) , 7,48 (d, J=5,5, 1H) , 7,97 (br, d, J=8, 2H), COOH muito br.

Exemplo 12 Ácido_____(S)-2-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- il)-etòxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 11, mas utilizando-se na etapa a] (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona, em vez do derivado de metóxi, e foi obtido na forma de cristais brancos com pf. 133-134°C (dec.) . De acordo com HPLC quiral do metil éster correspondente (Chiracel-ODH) o excesso enantiomérico atinge a >99%. O composto apresenta-se quimicamente contaminado com pequenas quantidades do auxiliar quiral. MS: (M-H)' 450,3. NMR: (CDC13, 1H, δ, TMS) 1,09 (t, J=7, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 3,07 (t, J=6,5, 2H) , 3,18 (dxd, J=4,5, J=14, 5, 1H) , 3, 33-3, 39 (m, 2H) , 3,52 (m, 1H) , 4,27 (m, 1H) , 4,37 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=7,5, 1H) , 7,32 (d, J=5,5, 1H) , 7,41-7,48 (m, 3H), 7,48 (d, J=5,5, 1H), 7,98 (br d, J=8, 2H), COOH muito br.

Exemplo 13 Acido (S)-2-metóxi-3-{4-[2-(5-iaetil-2-fenil-oxazoi-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-propiônico O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 11/ mas utilizando-se na etapa a] 4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftaleno-1-carbaldeído, em vez de 4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofene-7-carbaldeído, e foi obtido na forma de cristais brancos com pf. 132-133°C. O excesso enantiomérico foi considerado de acordo com 1H-NMR na presença de um amplo excesso de trifluorometil-antril-etanol opticamente puro como sendo >95%. De a-cordo com HPLC quiral (Chiralpak-AD) ele alcança 99,4%. O composto encontra-se quimicamente contaminado com pequenas quantidades do auxiliar quiral. MS: (M-H)" 430,4. IR (cm-1) : 2926, 2854, 1773, 1650, 1585, 1552, 1461, 1381, 1343, 1270, 1249, 1164, 1110, 1095, 1026, 766, 714, 693. NMR: (CDC13, 1H, Ô, TMS) 2,42 (s, 3H) , 3,12 (t, J=6, 2H) , 3,24 (s, 3H) , 3,26 (dxd, 1H) , 3,62 (dxd, J=4, J=14,5, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 4,41 (t, J=6, 5, 2H) , 6,78 (d, J=7,5, 1H) , 7,28 (d, J=8, 1H) , 7, 40-7,50 (m, 4H) , 7,55 (t, J=7, 1H) , 7,92 (br d, J=7, 2H) , 8,00 (d, J=8,5, 1H), 8,30 (d, J=8, 1H).

Exemplo 14 Ac ido___(S)-2-etóxi-3-f 4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- il)-etóxi]-naftalen-l-il}-propiônico O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 13, mas utilizando-se na etapa a] (S)— 4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona, em vez do derivado de metóxi, e foi obtido na forma de cristais brancos com pf. 133-134°C (dec.) . De acordo com HPLC quiral (Chiralpak-AD) o excesso de enantiômero alcança >99%. O composto encontra-se quimicamente contaminado com pequenas quantidades do auxiliar quiral. MS: 445,4 (M)+, 401,3, 372,2, 342,3.

Exemplo 15 a] Etil éster de ácido 2-(benzidrilideno-amino)-3-{-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-propiônico Preparou-se LDA mediante adição por meio de seringa de 2,0 nBuLi (1,5 M, hexano) a uma solução de 0,324 g {3,2 mmol) de diisopropilamina em 6 ml de THF abs., a -10°C. Depois de refrigeração para -78°C, 0,802 g de etil éster de N-(difenilmetileno)glicina (3,0 mmol), dissolvido em 2 ml de THF abs., foi adicionado gota a gota e a mistura mantida durante 15 minutos a essa temperatura a fim de assegurar desprotonação completa. 0,81 de 4-[2-(4-bromometil-naftalen-l- ilóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol bruto (<0,20 mmol, preparado conforme descrito anteriormente [exemplo 7a] em uma escala de 2,06 mmol), dissolvido em 12 ml de THF abs., foi então adicionado, seguido por 5 ml de DMPU. Depois de agitação durante 30 minutos sob temperatura de gelo seco e 90 minutos a 0°C, a mistura de reação homogênea foi vazada sobre gelo triturado/NH4Cl, extraído duas vezes com AcOEt, lavado com NH4C1 para pH 7, secado sobre sulfato de sódio, e evaporado para secagem. Cromatografia instantânea (S1O2, hexano/AcOEt= 8/2) proporcionou 0,829 g do composto do título na forma de um óleo espesso, incolor. MS: (M) + 608, 3. b] Etil éster de ácido 2-amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-propiônico O etil éster de ácido 2-(benzidrilideno-amino)— 3 —{— 4 —[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-propiônico preparado anteriormente foi dissolvido em 20 ml de THF e tratado a 0°C com 5 ml de 2N HC1. A separação do grupo de proteção foi monitorada por TLC. Depois de 5 horas, a mistura de reação foi vazada sobre gelo triturado/NaHC03 e extraída duas vezes com AcOEt, lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, e os solventes foram removidos i.V. Cromatogra-fia instantânea (Si02, AcOEt) produziu 0, 505 g do composto do título na forma de óleo incolor. ISP MS: (M+Na) + 467,3, (M+H) +. 44 5, 4 . NMR: (CDC13, 1H, δ, TMS) 1,22 (t, J=7, 3H), 1,49 (br s, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 3,05 (dxd, J=8, 5, J=14, 1H) , 3,13 (t, J=6,5, 2H) , 3,58 (dxd, J=5, J=14, 1H), 3,83 (dxd, J=5, J=8,5, 1H), 4,14 (q, J=7, 2H) , 4,42 (t, J=6, 5, 2H), 6,79 (d, J=7,5, 1H) , 7,23 (d, J=7,5, 1H) , 7,40- 7,50 (m, 4H), 7,54 (br t, J=7, 1H), 7,96-8,02 (m, 3H), 8, 30 (d, J=8,5, 1H) . c] Etil éster de ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etôxi]-naftalen-1-il} -propiônico Dissolveu-se 0,345 g de etil éster de ácido 2-amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi] -naftalen-l-il}-propiônico em 6 ml de anisol e tratou-se sucessivamente com 0,181 g (1,15 eq.) de 2-benzoil-cicloexanona e 60 mg de Pd/C (10%) e aqueceu-se sob Ar pata 180-185°C. Depois de 80 minutos, acrescentaram-se 60 mg de catalisador recente adicional e aqueceu-se em continuação durante outras 3,5 horas. Refrigeração para a temperatura ambiente, vazamento sobre gelo triturado, extração dupla com AcOEt, lavagem com água, secagem sobre sulfato de sódio, e purificação mediante Cro-matografia instantânea (SÍO2, hexano/AcOEt 7/3) produziu 0,075 g do composto do titulo nas frações menos polares e 0,285 g de enamina intermediária, que foi processada uma vez mais tal como se descreveu anteriormen- te. Purificação final deixou uma colheita combinada de 0,221 g de etil éster de ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-propiônico, na forma de um óleo espesso, amarelo. ISP MS: (M+Na)+ 647,2, (M+H)+ 625,1. NMR: (CDC13, 1H, δ, TMS) 1,13 (t, J=7, 3H) , 2,41 (s, 3H), 3,10 (t, J=6, 5, 2H) , 3,44 (dxd, J=8, 5, J=14, 1H) , 3,71 (dxd, J=5,5, J=14, 1H) , 4,13 (q, J=7, 2H) , 4,38 (t, J=6,5, 2H) , 4,52 (q, J=7, 1H) , 6,52 (m, 2H), 6,76 (d, J=8, 1H) , 7,23 (t, J= 7,5, 1H) , 7,35-7,6 (m, 12H) , 7,97 (br d, J=7,5, 2H) , 8,04 (d, J=8,5, 1H) , 8,28 (d, J= 8,5, 1H) , 8,96 (d, J=7, 1H) . d] Ácido 2-(2-benzoi1-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-propiônico Dissolveu-se 0,213 g (0,341 iranol) de etil éster de ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-propiônico em 1, 6 ml de THF/EtOH=l/l e tratou-se com 0,568 ml de 3N NaOH(5 eq.). O balão de reação foi submetida a agitação durante 20 horas sob temperatura ambiente. A mistura foi então vazada sobre gelo tritura-do/NH4Cl, extraída duas vezes com AcOEt, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e evaporada para secagem. Cristalização dupla a partir de hexa-no/AcOEt proporcionou 0,199 g do produto do titulo na forma de cristais amarelos com pf. 125°C (dec.). ISP MS: (M+K)+ 635,1, (M+Na)+ 619,1, (M+H)+ 597,1. IR (cm-1) : 3318, 2925, 2854, 1734, 1622, 1585, 1514, 1460, 1379, 1336, 1249, 1157, 1090, 1047, 1025, 938, 701, 643. NMR: (DMS0-d6, 1H, δ, TMS) 2,40 (s, 3H) , 3,03 (t, J=6, 2H), 3,41 (dxd, 1H) , 3,70 (dxd, 1H) , 4,29 (m, 1H) , 4,31 (t, J=6, 2H), 6,37 (t, J=7,5, 1H), 6,46 (d, J=8,5, 1H), 6,85 (d, J=8, 1H) , 7,13 (t, J=7,5, 1H) , 7,20 (d, J=7,5, 1H) , 7,31 (d, J=8, 1H) , 7,40-7, 60 (m, 10H), 7,91 (br d, J=8, 2H) , 8,12 (t, J=7,5, 2H) , 8,87 (d, J=7, 1H) , 14 (muito br s, 1H).

Exemplo 16 Ácido 2- (2-benzoil-fenilamino)—3—{4—[2—(5-metil-2-fenil -oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 15, mas utilizando-se na etapa a] 4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-ilóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol, em vez de 4-[2-(4-beomometil-naftalen-1-ilóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol, e foi obtido na forma de um sólido amarelo com pf. 124-127°C. ISP MS: (M+K)+ 641,1, (M+Na)* 625,1, (M+H)+ 603,0. IR (cm-1): 3303, 2925, 2854, 1732, 1624, 1574, 1516, 1460, 1379, 1346, 1258, 1179, 1095, 1047, 1027, 937, 701, 643. NMR: (DMSO-de, 1H, δ, TMS) 2,35 (s, 3H) , 2,98 (t, J= 6,5, 2H) , 3,24 (dxd, J=7, 5, J=14,5, 1H) , 3,37 (dxd, J=4,5, J=14,5, 1H) , 4,30 (t, J=6,5, 2H) , 4,63 (m, 1H) , 6,54 (t, J=7,5, 1H), 6,76 (d, J=8,5, 1H), 6,84 (d, J=8, 1H) , 7,20 (d, J=8, 1H) , 7,29 (d, J=8, 1H) , 7,30-7,40 (m, 2H) , 7,45-7,60 (m, 9H) , 7,90 (br d, J=6, 2H), 8,73 (d, J=7,5, 1H), 13,5 (muito br s, 1H).

Exemplo 17 a]______4-[2-(2,6-Dimetil-fenòxi)-etil]-5-metil-2-fenil- oxazol Dissolveram-se 1,1 g de 2,6-dimetilfenol, 2,01 g de 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etanol e 2,6 g de trifenilfosfina em 30 ml de THF e trataram-se a 0°C com 1, 6 ml de DEAD (Dietil azodicarboxilato) . A mistura de reação foi mantida durante a noite sob a temperatura ambiente. Adicionou-se água. Extração dupla com AcOEt, lavagem com salmoura, secagem sobre sulfato de sódio, e evaporação dos solventes proporcionaram um produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia (SÍO2; éter/cicloexano) para proporcionar 0,89 g do composto do titulo na forma de um óleo levemente amarelado. MS: (M)+ 307,2. NMR: (DMSO-ds, 1H, δ, TMS): 2,14 (s, 6H), 2,39 (s, 3H) , 2,93 (t, J=7, 2H) , 3,99 (t, J=7, 2H) , 6, 87-7, 02 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,90-7,97 (m, 2H). b] _____4- [2- (4-Brortiometil-2, 6-dimetil-fenóxi) -etil] -5- metil-2-fenil-oxazol Uma solução de 0,86 g de 4-[2-(2,6-dimetil-fenóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol e 0,19 g . de paraformaldeido em HBr em ácido acético (33%) foi deixada assentar durante 3 dias sob temperatura ambiente. A mistura foi vazada sobre gelo triturado e extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com uma solução de bicarbonato de sódio saturada, lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e evaporadas. O produto bruto obtido foi purificado por meio de cromatografia (SÍO2; éter/cicloexano) e cristalização a partir de hexano proporcionou 0, 50 g do composto do título na forma de um sólido branco. MS: (M)+ 399,1. NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) : 2,20 (s, 6H) , 2,39 (s, 3H) , 2,98 (t, J=6,5, 2H), 4,04 (t, J=6,6, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,02 (s, 2H), 7,41-7,44 (m, 3H), 7,97-8,01 (m, 2H). c] Ácido 3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etôxi]-fenil}-2-etóxi-propiônico O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 2, mas utilizando-se 4-[2-(4- bromometil-2,6-dimetil-fenóxi)-etil]-5-metil-2-feni1-oxazol, em vez de 4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-ilóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol como material de partida, e foi obtido na forma de óleo levemente amarelo. ISP MS: (M+K)+ 462,2, (M+Na)+ 446,3, (M+H)+ 424,4. NMR: (CDC13, 1H, δ, TMS) : 1,16 (t, J=6, 9, 3H) , 2,18 (s, 6H) , 2,39 (s, 3H) , 2,85 (dxd, J=14, 1 7,8, 1H) , 2,95- 3,03 (m, 3H) , 3, 39-3,50 (m, 1H) , 3,52-3, 60 (m, 1H) , 3,99-4, 04 (m, 3H) , 6,85 (s, 2H) , 7,40-7,45 (m, 3H) , 7,96-8,00 (m, 2H).

Exemplo 18 Ácido 2-etóxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-feni1-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 17, mas utilizando-se o-cresol em vez de 2,6-dimetilfenol como material de partida, e foi obtido na forma de um sólido branco. ISN MS: (MS: (M-H)" 4 08, 4. NMR: (DMSO-de, 1H, δ, TMS): 1,03 (t, J=7,0, 3H) , 2,06 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,74 (dxd, J=12, 8, 1H) , 2,83 (dxd, J= 12,8, 1H) , 2,92 (t, J=7, 2H) , 3,22-3,39 (m, 1H) , 3,41-3,56 (m, 1H) , 3, 87-3, 95 (m, 1H) , 4,17 (t, J=7, 2H) , 6,84 (d, J=8, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,98 (d, 3=1, 1H) , 7,45-7,55 (m, 3H) , 7,87-7,96 (m, 2H) .

Exemplo 19 Ácido 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etôxi]-fenil}-propiônico O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 15, mas utilizando-se 4-[2-(4-bromometil-2,6-dimetil-fenóxi)-etil]-5-meti1-2-fenil-oxazol (exemplo 17b) em vez de 4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-ilóxi)-etil]-5-metil-2-feni1-oxazol como material de partida, proporcionando cristais levemente amarelos. ISN MS: (M-H)' 573,2. NMR: (DMSO-de, 1H, δ, TMS): 2,02 (s, 6H) , 2,35 (s, 3H) , 2,88 (t, J= 6,3, 2H) , 2,94 (dxd, J=13,8 6,6, 1H) , 3,07 (dxd, J=13,8 5,1, 1H), 3,91 (t, J=6,3, 2H) , 4,52 (dxd, J=7,2 7,2, 1H), 6,60 (t, 3=1,2, 1H), 6,81 (s, 2H), 6,83 (d, J=9, 1H) , 7,34-7, 58 (m, 10H) , 7, 89-7, 92 (m, 2H) , 8,64 (d, J=7,8, 1H), 13 (muito br s, 1H).

Exemplo 20 Ácido______2- (2-benzoil-fenilamino)-3-{3-metil-4-[2-(5- metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 15, mas utilizando-se 4— [2— (4 — bromometil-2-metil-fenóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol (preparado em analogia à síntese de 4-[2-(4-bromometil-2,6-dimetil-fenóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol (exemplo 17) em vez de 4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-ilóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol como material de partida, proporcionando cristais levemente amarelos. ISP MS: (M+K)+ 599,1, (M+Na)+ 583,1, (M+H)+ 561,3. NMR: (CDC13, 1H, δ, TMS) : 2,11 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 2,96 (t, J=6,3, 2H) , 3,11 (dxd, J=13, 8 6,9, 1H) , 3,22 (dxd, J=13,8 6,0, 1H) , 4,13 (t, J=6,3, 2H) , 4,36 (dxd, J=6, 6, 1H) , 6,61 (t, J=8, 1H) , 6,71 (t, J=7,5, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7,07 (d, J— 8,7, 1H) , 7, 34-7, 60 (m, 10H), 7,93-7,96 (m, 2H), 8,82 (br d, J=6, 1H).

Exemplo 21 a] 3-Óxido de 4,5-dimetil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol Dissolveram-se 17,4 g de 4-trifluorometil-benzaldeído (100 mmol) em 50 ml de AcOH e trataram-se com 1 eq. de diacetil monooxima (10,1 g) . O balão de reação foi refrigerado para 0°C e uma corrente de HC1 seco foi borbulhada durante 30 minutos através da solução (levemente exotérmica) . Depois de H de hora adicional, adicionaram-se 150 ml de EtOEt e o precipitado foi isolado por meio de filtragem. Dessa maneira, obtiveram-se 18, 6 g da molécula do título na forma de cristais brancos com pf. 179-181°C. EI MS: (M) + 257,1, (M-OH)+ 240. b] ____4-Clorometil-5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) - oxazol Dissolveram-se 18,5 g do preparado 3-óxido de 4,5-dimetil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol anterior (72 minol) em 250 ml de CH2C12 e trataram-se com 7,909 ml de P0C13 (86,4 mmol) . Ά mistura de reação foi submetida a refluxo durante a noite e, então resfriada bruscamente mediante vazamento cuidadoso sobre gelo triturado/3N NaOH. A separação das camadas, extração adicional da fase aquosa com CH2C12 e secagem das camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio deixou, depois da evaporação dos solventes, 19,78 g do produto bruto na forma de cristais castanho claro, os quais foram usados dessa forma para a etapa seguinte. ISP MS: (M+H)+ 276,2. c] ____[5-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]- acetonitrilo A 5,39 g de NaCN (110 mol), dissolvidos em 72 ml de DMSO, adicionam-se por meio de um funil de go-tejamento uma solução de 19,57 g do 4-clorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol preparado anteriormente, em 144 ml de DMSO (levemente exotérmico). A mistura de reação foi então mantida durante 1 hora a 35°C e 40°C durante 1 noite. A mistura de reação foi então vazada sobre gelo triturado/AcOEt, a camada orgâ- nica lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada para secagem. Cromatografia instantânea (Si02, hexano/AcOEt= 8/2) proporcionou 8,81 g do composto do titulo na forma de cristais amarelo claro com pf. 85-86°C. EI MS: (M)+ 266,1. d] Ácido [5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-acético Dissolveram-se 8,69 g do [5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-acetonitrilo preparado anteriormente (32,6 mmol) em 100 ml de E-tOH/água=l/l e tratou-se com 10 eq. de NaOH-grânulos (13 g). Deixou-se a hidrólise prosseguir durante a noite a 85°C. Vazamento sobre gelo triturado/HCl, extração dupla com AcOEt, lavagem com água, secagem sobre sulfato de magnésio, evaporação dos solventes, seguida por recristalização a partir de AcOEt/hexano, proporcionou 7,35 g do ácido do titulo na forma de cristais não brancos. EI MS: (M)+ 285,1. e] 2-[5-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etanol Dissolveram-se 7,33 g do ácido [5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-acético preparado anteriormente em 120 ml de THF abs., e tratou-se a 0°C com 64 ml 1M BH3 THF (2,5 eq.) . A mistura de reação foi então mantida durante a noite sob temperatura ambiente. Resfriamento brusco cuidadoso com MeOH em gelo, extração dupla com AcOEt, lavagem com água e salmoura, secagem sobre sulfato de magnésio, e evaporação dos solventes, deixaram um produto bruto que foi submetido a refluxo durante 30 minutos em MeOH para liberar quantitativamente o álcool livre. Cromatografia instantânea (Si02, hexano/AcOEt= 7/3) proporcionou finalmente 6, 38 g do composto do titulo na forma de cristais não brancos. f] 4-{2-[5-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil·)-oxazol-4-il]-etóxi}-naftaleno-l-carbaldeido Dissolveram-se 2,00 g de 2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etanol (7,37 mmol) em 37 ml de tolueno e trataram-se sucessivamente a 0°C com 1,27 g de 4-hidróxi-naftaleno-l-carbaldeído (7,37 mmol), 1,93 g de trifenilfosfina (7,37 mmol), e 1,49 g (7,37 mmol) de DIAD. O banho de refrigeração foi então removido e prosseguiu-se com a agitação durante 2 horas. A mistura de reação foi então evaporada para secagem in vacuo. Cromatografia instantânea (S1O2, hexa-no/AcOEt= 75/25), seguida por ebulição em éter, proporcionou 1,28 g do composto do titulo na forma de cristais não brancos. g] (S)-4-Benzil-3-[(2S,3R)-3-hidróxi-2-metóxi-3- ( 4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il·]- etóxi}-naftalen-l-il)-propionil]-oxazolidin-2-ona Dissolveu-se 0,374 g de (S)-4-benzil-3-metoxiacetil-oxazolidin-2-ona (1,50 mmol) sob uma atmosfera de argônio em 16 ml de CH2C12 abs., e tratou-se com 0,251 ml de trietilamina (1,2 eq.)· Depois de refrigeração para -78°C, adicionou-se nBu2BOTf (1,65 ml de solução 1M em CH2C12) e deixou-se prosseguir a formação de enolborinato durante 15 minutos sob -78°C e durante 15 minutos a 0°C . Depois de nova refrigera- ção, uma solução de 0,638 g de 4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etóxi}-naftaleno-1-carbaldeido (1,5 mmol) em 12 ml de CH2CI2 abs., foi a-dicionada por meio de funil de gotejamento e a mistura foi mantida durante 30 minutos a -78°C e durante 60 minutos a 0°C. Vazamento sobre gelo triturado, extração dupla com AcOEt, lavagem com salmoura e água, secagem sobre sulfato de magnésio, e evaporação dos solventes, seguida por Cromatografia instantânea (silica gel, he-xano/AcOEt=l/l) deixou finalmente 0,840 g do composto do titulo na forma de espuma branca. ISP MS: (M+H)+ 675,1, (M+Na)+ 697. h] (S)-4-Benzil-3-[(S)-2-metóxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-l-il) -propionil]-oxazolidin-2-ona Dissolveu-se 0,837 g do (S)-4-benzil-3-[(2 S,3R)-3-hidróxi-2-metóxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-l-il)-propionil]-oxazolidin-2-ona preparado anteriormente (1,23 mmol) em 3,2 ml de ácido trifluoroacético, tratou-se a 0°C com 0,977 ml de trietilsilano (5 eq.) e então manteve-se durante 16 horas sob temperatura ambiente, quando TLC indicou o desaparecimento do material de partida. A mistura de reação foi então vazada sobre gelo triturado/AcOEt/NaHC03, a camada orgânica lavada com água e salmoura (pH da fase aq.~8), secada sobre sulfato de magnésio, e evaporada para secagem. Croma-tografia instantânea (Si02, hexano/AcOEt= 7/3) proporcionou 0,702 g do composto do titulo na forma de espuma branca. ISP MS: (M+H)+ 659,1, (M+Na)+ 681,1. i] Ácido (S)-2-metóxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-il]-etóxi]-naftalen-l-il)-propiô-nico Dissolveu-se 0,698 g do (S)-4-benzil-3-[(S)-2-metóxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-l-il)-propionil]-oxazolidin-2-ona (1,03 mmol) preparado anteriormente em 7,5 ml de THF e tratou-se com 2,57 ml de IN NaOH (2,5 eq. ) . A mistura de reação foi mantida a 0°C e desenvolvimento da hidrólise seguido por TLC. Depois de 1 hora, a mistura de reação foi vazada sobre gelo triturado e extraída com éter para remoção do auxiliar qui-ral. A camada aquosa foi então acidulada com HCl, ex- traída duas vezes com AcOEt, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e evaporada para secagem. Cristalização a partir de AcOEt proporcionou finalmente 0,356 g do produto do título na forma de cristais brancos com pf. 167-68°C. ISN-MS: 498,2 {M-H)+. NMR: (CDC13, 1H, Ô, TMS): 2,44 (s, 3H), 3,14 (t, J=6,5, 2H) , 3,25 (s, 3H) , 3,28 (dxd, J=9, J=14,5, 1H) , 3,61 (dxd, J=14,5, J=4, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 4,41 (t, J=6,5, 2H) , 6,78 (d, J—8, 1H) , 7,30 (d, J=8, 1H) , 7,49 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,68 (d, J=8,5, 2H), 8,02 (d, J=8,5, 1H) , 8,09 (d, J= 8,5, 2H) , 8,28 (d, J=7, 1H), COOH muito br.

Exemplo 22 Ácido (S)-2-etõxi-3-(4 —{2 —[5-metil-2-(4-trifluorometll-fenil)-oxazol-4-il]-etôxi}-naftalen-l-il)-propiônico Foi preparado em analogia ao exemplo 21, mas sendo que se utilizou na etapa g] (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona, em vez do derivado metôxi na forma de cristais brancos com pf. 153-55°C. ISN-MS: 512,2 (M-H)+. NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS): 1,015 (t, J=7, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 3,14 (t, J=6, 5, 2H) , 3,2-3,3 (m, 2H) , 3,44 (m, 1H) , 3,63 (dxd, J= 14,5, J=4, 1H) , 4,17 (m, 1H) , 4,42 (t, J=6,5, 2H) , 6,79 (d, J=8, 1H) , 7,29 (d, J=8, 1H) , 7,48 (m, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,68 (d, J=8,5, 2H) , 8,03 (d, J=8,5, 1H) , 8,09 (d, J=8,5, 2H) , 8,28 (d, J=8,5, 1H), COOH muito br.

Exemplo 23 Ácido (S)-2-metóxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil -fenil)-oxazol-4-il]-etòxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propi- ônico Foi preparado em analogia ao exemplo 21, mas sendo que se utilizou na etapa f] 4-hidróxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeído (Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al] em vez de 4-hidróxi-naftaleno-l-carbaldeido na forma de cristais não brancos, com pf. 173-75°C. ISN-MS: 504,2 (M-H)+. NMR: (CDC13, 1H, δ, TMS): 2,43 (s, 3H), 3,08 (t, J=6,5, 2H) , 3,21 (dxd, J=8, J=14,5, 1H) , 3,33 (s, 3H) , 3,38 (dxd, J=14,5, J=4,5, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 4,38 (t, J=6,5, 2H) , 6,74 (d, J=8, 1H) , 7,15 (d, J=8, 5, 1H) , 7,33 (d, J=5,5, 1H) , 7,47 (d, J=5, 5, 1H) , 7,68 (d, J=8, 2H) , 8,08 (d, J=8,5, 2H), COOH muito br.

Exemplo 24 Ácido(S)-2-etóxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propi-ônico Foi preparado em analogia ao exemplo 22, mas utilizan- do-se na etapa f] 4-hidróxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeído (Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al], em vez de 4-hidróxi-naftaleno-l-carbaldeido, na forma de cristais brancos, com pf. 126-28°C. ISN-MS: 518,1 (M-H)+. NMR: (CDCI3, 1H, Ô, TMS) : 1,09 (t, J=7, 3H) , 2,42 (s, 3H), 3,07 (t, J=6,5, 2H), 3,20 (dxd, J=8, J=14,5, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,51 (m, 1H) , 4,27 (m, 1H), 4,38 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H) , 7,15 (d, J=8, 1H) , 7,33 (d, J=5, 1H) , 7,48 (d, J=5, 1H) , 7,68 (d, J=8,5, 2H) , 8,08 (d, J=8,5, 1H), COOH muito br.

Exemplo 25 Acido (S)-3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-2-etóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 22, mas iniciando-se a seqüência com 4-fenil-benzaldeido, em vez de 4-trifluorometil-benzaldeído, na forma de um sólido branco com pf. 140-45°C. ISN-MS: 520,3 (M-H)+.

Exemplo 26 Ácido (S)-3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-2-propóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 25, mas utilizan- do-se na etapa de acoplamento de aldol (S)-4-benzil-3-propoxiacetil-oxazolidin-2-ona, em vez do análogo etó-xi, na forma de um sólido branco com pf. 151-54°C. ISN-MS: 534,2 (M-H)+.

Exemplo 27 Ácido (S)-3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-propóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 26, mas utilizando-se na reação de Mitsunobu, 4-hidróxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeido (Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al], em vez de 4-hidróxi-naftaleno-1- carbaldeído, na forma de um sólido não branco, com pf. 147-51°C. ISN-MS: 540,2 (M-H)+.

Exemplo 28 Ácido (S)— 3 —{4 —[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-2-metóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 26, mas utilizando-se na etapa de acoplado de aldol (S)-4-benzil-3-metoxiacetil-oxazolidin-2-ona, em vez do derivado de propoxilo, na forma de um sólido branco com pf. 156-59°C. ISP-MS: 508, 4 (M+H) + .

Exemplo 29 Acido (S)-3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-2-{2,2,2-trifluoro-etóxi)-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 28, mas utilizando-se na etapa de acoplado de aldol (S)-4-benzil-3-[ (2,2,2-trifluoro-etóxi)-acetil]-oxazolidin-2-ona, em vez do derivado de propoxilo, na forma de um sólido branco com pf. 199-200°C. ISN-MS: 574,0 (M-H)+.

Exemplo 30 Ácido (S)-3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-etóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 27, mas utilizando-se na etapa de acoplado de aldol (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona, em vez do derivado de propoxilo, na forma de um sólido branco com pf. 163-164 °C. ISN-MS: 526,0 (M-H)+.

Exemplo 31 Ácido (S)-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol -4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 23, mas utilizan- do-se 4-isopropil-benzaldeido como material de partida, em vez de 4-trifluorometil-benzaldeído, na forma de cristais amarelo claro com pf. 95-97°C. ISN-MS: 478,2 (M-H) + .

Exemplo 32 Ácido (S)-3-(4-{2-[2-(4-isopropi1-fenil)-5-metil-oxazol -4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 31, mas utilizando-se na etapa de acoplado de aldol (S)-4-benzil-3-[ (2,2,2-trifluoro-etóxi)-acetil]-oxazolidin-2-ona, em vez do derivado de propoxilo, na forma de cristais brancos com pf. 181-182°C. ISN-MS: 548,2 (M+H)+.

Exemplo 33 Ácido (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-oxazol -4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 23, mas iniciando-se toda a seqüência de reação com 3,5-dimetilbenzaldeído na forma de cristais brancos com pf. 184-185°C. ISN-MS: 4 64,2 (M-H) +.

Exemplo 34 Ácido (S)-3-(4 —{2—[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metóxi- propiô-nico foi preparado em analogia ao exemplo 23, mas iniciando-se toda a seqüência de reação com 3, 5- dimetoxibenzaldeído, em vez de 4-trifluorometil-benzaldeído, na forma de cristais brancos com pf. 194-195°C. ISN-MS: 496,0 {M-H)+.

Exemplo 35 Ácido (S)-3-(4 —{2 —[2-(3,5-dimetil-feni1)-5-metil-oxazol -4-il]-etóxi}-naftalen-l-il)-2-metòxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 28, mas iniciando-se toda a seqüência de reação com 3,5- dimetilbenzaldeído em vez de 4-fenilbenzaldeido, na forma de cristais brancos com pf. 197-198°C. ISN-MS: 458,3 (M-H)+.

Exemplo 36 a] Etil éster de ácido 3-(4-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)- 5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il) -3-hidróxi-2-metóxi-propiônico Preparou-se solução de LDA em THF de acordo com procedimentos padrão a partir de 0,171 g de dii- sopropilamina (1,69 mmol) e 1,02 ml de 1,5 M nBuLi (he-xano) em 3 ml de THF abs., sob -10°C. Depois de refrigeração para -78°C, 0,181 g de etil metoxiacetato (1,54 mmol), dissolvido em 1 ml de THF, foi adicionado e prosseguiu-se com agitação durante 15 minutos para se completar a formação de enolato. Adicionou-se 0,166 g de 4-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]-tiofeno-7-carbaldeído (0,38 mmol), dissolvido em 1,5 ml de THF, e a mistura foi mantida durante outros 30 minutos sob esta temperatura. Vazamento sobre gelo triturado/NH^Cl, extração dupla com AcO-Et, lavagem com água e salmoura, secagem sobre sulfato de magnésio, e evaporação dos solventes, seguida por Cromatografia instantânea (Si02, hexano/AcOEt= 7/3) proporcionou 0,174 g do composto do título, na forma de sin/anti-isômeros. O aldeido (4-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeído) necessário foi preparado tal como descrito no exemplo 21 a]-f], mas iniciando-se a totalidade da seqüência de reação com 3,5-dicloro-benzaldeido, em vez de 4-trifluorometil-benzaldeido e utilizando-se para a reação de Mitsunobu 4-hidróxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeído (Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al], em vez de 4-hidróxi-naftaleno-l-carbaldeido. ISP-MS: 550,1 (M+H)+. b] Etil éster de ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7- il) -2-metôxi-propiônico Dissolveu-se 0,173 g do preparado etil és-ter de ácido 3-(4-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-3-hidróxi-2-metóxi-propiônico anterior (0,31 mmol) em 1,0 ml de á-cido trifluoroacético, tratou-se a 0°C com 0,250 ml de trietilsilano (5 eq.) e, então, manteve-se durante 4 horas sob esta temperatura, quando TLC indicou o desaparecimento do material de partida. A mistura de reação foi então vazada sobre gelo triturado/AcOEt/NaHCC>3 (pH de camada aq.~7,5), a camada orgânica lavada com água e salmoura (pH da fase aq.~8), secou-se sobre sulfato de magnésio, e evaporou-se para secagem. Cromato-grafia instantânea (SiCb, hexano/AcOEt= 85/15) proporcionou 0, 143 g do composto do titulo na forma de cristais brancos com pf. 100-102°C. ISP-MS: 535,3 (M+H)+. c] Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-oxazol-4—il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metóxi-propiônico Dissolveu-se 0,142 g do preparado etil és-ter de ácido 3-(4-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo Tb]tiofen-7-il)-2-metóxi-propiônico anterior (0,27 mmol) em 4 ml de THF / EtOH -1/1 e tratou-se com 0,68 ml de IN NaOH (2,5 eq.) . A mistura de reação foi submetida a agitação sob tempera- tura ambiente e o desenvolvimento da hidrólise seguido por TLC. Depois de 2 horas, a mistura de reação foi vazada sobre gelo triturado/HCl diluido e extraida duas vezes com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e evaporada para secagem. Cristalização a partir de AcOEt / hexano proporcionou finalmente 0,107 g do composto do titulo na forma de cristais brancos com pf. 160-61°C. ISN-MS: 594,1 <M-H)+. NMR: (CDC13, 1H, δ, TMS) : 2,41 (s, 3H), 3,06 (t, J=6, 5, 2H) , 3,21 (dxd, J=8, J=14,5, 1H) , 3,34 (s, 3H) , 3,36 (m, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 4,37 (t, J=6,5, 2H) , 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H) , 7,33 (d, J=5,5, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J= 5,5, 1H) , 7,86 (d, J=l,5, 2H) , COOH muito br.

Exemplo 37 Acido_____[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil- oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 36, mas iniciando-se com a seqüência de reação completa com 3,5-difluoro-benzaldeído, em vez de 3,5-dicloro-benzaldeido, na forma de cristais brancos com pf. 141-142°C. ISP-MS: 474,3 (M+H)+.

Exemplo 38 Acido [rac]-2-butóxi-3-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metóxi -propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 37, mas utilizando-se para a reação de aldol como participante de acoplamento butil butóxi acetato, em vez em vez de etil metóxi-acetato, na forma de cristais brancos com pf. 95-96°C. ISP-MS: 514,2 (M-H)+.

Exemplo 39 Ácido [rac]-2-butòxi-3-(4 —{2 —[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il) -2-metóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 38, mas iniciando-se com a seqüência de reação completa com 3,5-dimetóxi-benzaldeído, em vez de 3,5-difluoro-benzaldeído, na forma de cristais brancos com pf. 161-162°C. ISP-MS: 538,2 (M-H)+.

Exemplo 40 Ácido [rac]-2-butóxi-3-(4—{2—[2—(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 38, mas iniciando-se com a seqüência de reação completa com 3,5-dimetil-benzaldeído, em vez de 3,5-difluoro-benzaldeido, na forma de cristais brancos com. pf. 174-175°C. ISP-MS: 506,2 (M-H) + .

Exemplo 41 Ácido____[rac]—3—(4—{2—12—(3,5-difluoro-fenil)-5-metil- oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[bj tiofen-7-il)-2-metóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 38, mas utilizan-do-se para a reação de aldol como participante de acoplamento etil etóxi-acetato, em vez em vez de etil me-tóxi-acetato, na forma de cristais brancos com pf. 148-150°C. ISN-MS: 486,2 (M-H)+.

Exemplo 42 a] Etil éster de ácido 2-(4-metóxi-benzilamino)-pent-4-enóico Uma solução de 11,7 g de etil éster de á-cido (4-metóxi-benzoilamino)-acético (49,6 mmol) em 250 ml de THF abs., foi refrigerada para -78°C e tratada com 2,1 eq. de hexametildissilazida de litio (104 ml lM[hexano]}. Depois de agitação durante 30 minutos, adicionou-se 1,1 eq. de alil brometo (4,62 ml) puro por meio de seringa e a mistura de reação foi mantida durante 15 minutos a -78°C e durante 30 minutos a 0°C .

Vazamento sobre gelo triturado, extração dupla com AcO-Et, lavagem dupla com água, secagem sobre sulfato de natrio e evaporação dos solventes, seguida por Cromato-grafia instantânea (S1O2, hexano/AcOEt— 85/15), proporcionou 10,56 g do composto do titulo na forma de um sólido não branco com pf. 76-78°C, além de 2,74 g de produto dialquilado, na forma de óleo amarelo. ISP-MS: 278,2 (M+H)+. b] Ácido 2-(4-metòxi-benzoilamino)-pent-4-enôico Dissolveram-se 10,56 g do preparado etil éster de ácido 2-(4-metóxi-benzoilamino)-pent-4-enóico (38,1 mmol) em 120 ml de THF/EtOH=l/l e trataram-se a 0°C com 38 ml de 2N NaOH. A mistura de reação foi mantida sob esta temperatura durante 3 horas. Ela foi então vazada sobre gelo triturado / HCl, extraída duas vezes com AcOEt, lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de natrio. Evaporação dos solventes, seguida por cristalização a partir de AcOEt a -20°C, proporcionou 8,41 g do ácido do título na forma de cristais brancos com pf. 121-124°C. ISN-MS: 248,1 (M-H)+. c] N-(l-Acetil-but-3-enil)-4-metôxi-benzamida A uma solução de 8,41 g do preparado ácido 2-(4-metóxi-benzoilamino)-pent-4-enóico (33,7 inmol) a-dicionaram-se sucessivamente 21,2 ml de piridina e 15,95 ml de Ac20 (5 eq.) . A mistura de reação foi então mantida durante 45 minutos a 90°C. Depois de refrigeração, 15,8 ml de água foram adicionados e a mistura novamente mantida durante 30 minutos a 85°C, a fim de garantir hidrólise completa. Depois disso, ela foi vazada sobre gelo triturado / HC1, extraída duas vezes com AcOEt, lavada com 2N HC1 e água, e secada sobre sulfato de natrio. Evaporação dos solventes, seguida por Cromatografia instantânea (Si02, hexano/AcOEt= 7/3) proporcionou 6,45 g do composto do titulo na forma de um sólido amarelo com pf. 58-59°C. ISP-MS: 248,3 (M+H)+. d] 4-A1Í1-2-(4-metòxi-fenil)-5-metil-oxazol O preparado N-(l-acetil-but-3-enil)-4-metóxi-benzamida supra (6,45 g, 26,1 ramol) foi submetido a agitação em uma mistura de 43,9 ml de ácido tri-fluoro-acético (22 eq.) e 21,75 ml de anidrido trifluo-ro-acético (6 eq.) durante 7 horas a 40°C e durante 16 horas sob temperatura ambiente. Vazamento sobre gelo triturado, extração dupla com EtOEt, lavagem três vezes com solução de Na2C03, secagem sobre sulfato de natrio e evaporação dos solventes, seguida por Cromatografia instantânea (Si02, hexano/AcOEt= 9/1), produziu finalmente 4,51 g do composto do título na forma de um óleo incolor . EI-MS: 229,2 (M)+. e] 3-[2-(4-Metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propan-1-ol O preparado 4-alil-2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol supra (4,51 g, 19,7 mmol) foi dissolvido em 60 ml de THF abs., e tratado a 0°C com 100 ml de solução de 9-BBN (0,5 M hexano). Deixou-se prosseguir hidroboração durante 2 horas sob temperatura ambiente. Depois disso, 56 ml de 3N NaOH e 114,5 ml de H2O2 a 30% foram adicionados simultaneamente, pelo que a temperatura interna subiu para 45°C. Depois de 1 hora, a mistura heterogênea foi diluída com gelo e água, extraída duas vezes com AcOEt, lavada com água, e secada sobre sulfato de natrio. Evaporação dos solventes, seguida por Cromatografia instantânea (SÍO2, hexano/AcOEt= 1/3), proporcionou 4,54 g do composto do título na forma de um óleo incolor. EI-MS: 247,1 (M)+. NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) : 1,89 (quint., J=5, 5, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,62 (t, J=6,5, 2H) , 3,55 (br s, OH), 3,75 (t, J=5, 5, 2H) , 3,85 (s, 3H), 6,94 (d, J=7, 2H) , 7,89 (d, J=7, 2H). f] 4-{3-[2-(4-Metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propó-xi-naftaleno-l-carbaldeído Dissolveu-se 1,00 g do preparado 3— [2— (4 — metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propan-l-ol supra (4,04 mmol) em 21 ml de tolueno e tratou-se sucessivamente a 0°C com 0,696 g de 4-hidróxi-naftaleno-l-carbaldeido (4,04 mmol), 1,061 g de trifenilfosfina (4,04 mmol), e 0,818 g (4,04 mmol) de DIAD. O banho de refrigeração foi então removido e prosseguiu-se com a agitação durante 3 horas. Vazamento sobre gelo triturado, extração dupla com AcOEt, lavagem com 3N NaOH e água, secagem sobre sulfato de magnésio, e evaporação dos solventes, seguida por Cromatografia instantânea (silica gel, hexano / AcOEt=7/3) deixou finalmente 1,084 g do composto do titulo na forma de uma goma amarelo claro. ISP-MS: 402,5 (M+H)+. g] Etil éster de ácido 3-hidròxi-2-metóxi-3-(4-{3-[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-nafta-len-l-il)-propiônico Preparou-se solução de LDA em THF de acordo com procedimentos padrão, a partir de 0,166 g de di-isopropilamina (1,64 mmol) e 0,964 ml de 1,5 M nBuLi (hexano) em 4 ml de THF abs., sob -10°C. Depois de refrigeração para -78°C, 0,177 g de etil metoxiacetato (1,49 mmol), dissolvido em 1,3 ml de THF, foi adicionado e prosseguiu-se com agitação durante 15 minutos para se completar a formação de enolato. Adicionou-se 0,200 g do preparado 4-{3-[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il] -propóxi } -naftaleno-l-carbaldeído (0,50 mraol) , dissolvido em 2 ml de THF, e a mistura foi mantida durante outros 30 minutos sob esta temperatura. Vazamento sobre gelo triturado/NH4Cl, extração dupla com AcO-Et, lavagem com água, secagem sobre sulfato de sódio, e evaporação dos solventes, seguida por Cromatografia instantânea (Si02, hexano/AcOEt=l/l) proporcionou 0,228 g do composto do titulo, na forma de sin/anti-isômeros (goma incolor). ISP-MS: 520,3 (M+H)+. h] Etil éster de ácido [rac]-2-metóxi-3-(4-{3-[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-naftalen-1-il)-propiônico Dissolveu-se 0,228 g do preparado etil éster de ácido 3-hidróxi-2-metóxi-3-(4-{3-[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-naftalen-l-il)-propiônico retro (0,44 mmol) em 2,3 ml de ácido triflu-oroacético, tratou-se a 0°C com 0,697 ml de trietilsi-lano (10 eq.) e, então, manteve-se durante 4 horas a 0°C. A mistura de reação foi então vazada sobre gelo triturado/AcOEt/NaHCCb, a camada orgânica lavada duas vezes com água, secada sobre sulfato de sódio, e evaporada para secagem. Cromatografia instantânea (Si02, hexano/AcOEt=7/3) proporcionou 0,143 g do composto do titulo na forma de um óleo incolor. ISP-MS: (M+H)+ 504,4. i] Ácido [rac]-2-metôxi-3-(4-{3-[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il3-propóxi}-naftalen-l-il)-propiônico Dissolveu-se 0,143 g do preparado etil és-ter de ácido [rac]-2-metóxi-3-(4-{3-[2-(4-metóxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-naftalen-l-il)-propiônico supra (0,28 mmol) em 1,5 ml de THF / EtOH -1/1 e tratou-se com 0,47 ml de 3N NaOH (5 eq.). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 horas e foi então vazada sobre gelo triturado / HCl dil., e extraída duas vezes com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, e evaporada para secagem. Cristalização a partir de AcOEt / hexano proporcionou finalmente 0,120 g do composto do título na forma de cristais brancos com pf. 67-70°C. ISN-MS : (M-f-H) + 474, 1. NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) : 2,22 (s, 3H) , 2,29 (quint., J= 6,5, 2H) , 2,79 (t, J=6,5, 2H) , 3,26 (s, 3H) , 3,28 (dxd, J=8, 5, J—14, 5, 1H) , 3,63 (dxd, J=14, 5, J=4, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 4,1-4,2 (m, 3H) , 6,72 (d, J=8, 1H) , 6,94 (d, J=9, 2H), 7,28 (d, J=8, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,92 (d, J= 8,5, 2H) , 8,03 (d, J=8,5, 1H), 8,35 (d, J=8,5, 1H), COOH muito br.

Exemplo 43 Ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propòxi)-naftalen-l-il)-2-nietóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 42, mas iniciando-se a seqüência com 4-cloro-benzaldeído em vez de 4-metóxi-benzaldeído, na forma de uma espuma branca. ISN-MS: 478,2 (M-H)+.

Exemplo 44 Ácido [rac]-2-metóxi-3-(4-{3-[5-metil-2-(4-trifluorome-til-fenil)-oxazol-4-il]-propòxi}-benzo[b] tiofen-7-il)-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 42, mas iniciando-se a seqüência com 4-trifluorometil-benzaldeído em vez de 4-metóxi-benzaldeído e utilizando-se para a reação de Mitsunobu (etapa f ] ) 4-hidróxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeído (Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al], em vez de 4-hidróxi-naftaleno-l-carbaldeído, na forma de cristais brancos com pf. 115-116°C. ISN-MS: 518,0 (M-H)+.

Exemplo 45 Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{3-[5-metil-2-(4-trifluorome-til-fenil)-oxazol-4-il]-propòxi}-benzo[b] tiofen-7-il)-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 44, mas utilizan- do-se para a reação de aldol (etapa g] ) etil etoxiace-tato em vez de etil metóxiacetato como participante de acoplamento, na forma de cristais brancos com pf. 112-114°C. ISN-MS: 532,1 (M-H)+.

Exemplo 46 Ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-naftalen-l-il)-2-isopropóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 43, mas utilizando-se para a reação de aldol (etapa g] ) etil isopropó-xiacetato em vez de etil metóxiacetato, na forma de cristais não brancos com pf. 157-158°C. ISN-MS: 506,2 (M-H)+.

Exemplo 47 Ácido (S)-2-metóxi-3-(4-(3-[5-metil-2-(4-trifluorometil -fenil)-oxazol-4-il]-propóxi}-naftalen-l-il)-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 21, mas utilizan-do-se para a reação de Mitsunobu (etapa f]) 3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-propan-l-ol (preparado em analogia ao exemplo 42 a] - e]) em vez de 2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etanol, na forma de espuma incolor. ISN-MS: 512,3 (M-H)+.

Exemplo 48 Ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 43, mas utilizando-se para a reação de Mitsunobu (etapa f]) 4-hidróxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeído (Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al], em vez de 4-hidróxi-naftaleno-1-carbaldeído, na forma de cristais brancos com pf. 105-107 °C. ISN-MS: 484,1 (M-H)+.

Exemplo 49 Acido [rac]-2-etóxi-3-(4-{3-[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil -oxazol-4-il]-propóxi]-naftalen-l-il)-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 42, mas utilizando-se para a reação de aldol como participante de acoplamento etil etóxi-acetato em vez de etil metóxi-acetato, na forma de cristais brancos com pf. 141-142°C. ISN-MS: 488,2 (M-H)+.

Exemplo 50 Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-naftalen-l-il)-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 49, mas iniciando- se a seqüência com 4-isopropil-benzaldeído, em vez de 4-metóxi-benzaldeido, na forma de uma espuma branca. ISN-MS: 500,3 (M-H)+.

Exemplo 51 Ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-naftalen-l-il)-2-etóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 49, mas iniciando-se a seqüência com 4-cloro-benzaldeido, em vez de 4-metóxi-benzaldeído, na forma de um sólido não branco com pf. 147-149°C. ISN-MS: 492,1 (M-H)+.

Exemplo 52 Ácido [rac]-3-(4-(3-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-il]-propóxi}-naftalen-l-il)-2-metóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 50, mas utilizando-se para a reação de aldol como participante de acoplamento etil metóxi-acetato, em vez de etil metóxi-acetato, na forma de uma espuma branca. ISN-MS: 486,3 (M-H)+.

Exemplo 53 Ácido [rac]-3-(4—(3—[2—(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etóxi-propiô- nico foi preparado em analogia ao exemplo 40, mas utilizando-se para a reação de aldol como participante de acoplamento etil etóxi-acetato em vez de butil butóxi-acetato, na forma de cristais brancos com pf. 149-150°C. ISN-MS: 478,2 (M-H)+.

Exemplo 54 Ácido_____[rac]-3-(4-{3-[2-(3,5-dimetòxi-fenil)-5-metll- oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etóxi-propi-ônico foi preparado em analogia ao exemplo 39, mas utilizando-se para a reação de aldol como participante de acoplamento etil etóxi-acetato em vez de butil butóxi-acetato, na forma de cristais brancos com pf. 158-159°C. ISN-MS: 510,2 (M-H)+.

Exemplo 55 Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4 —{3—[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil -oxazol-4-il]-propóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 49, mas utilizando-se para a reação de Mitsunobu (etapa f]) 4-hidróxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeido (Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al], em vez de 4-hidróxi-naftaleno-1-carbaldeído, na forma de cristais não brancos, com pf. 121-123°C. ISN-MS: 494,1 (Μ-Η)+.

Exemplo 56 Ácido______[rac]-2-metóxi-3-(4-{3-[2-(4-metóxi-fenil)-5- metil-oxazol-4-il]-propóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propi-ônico foi preparado em analogia ao exemplo 55, mas utilizando-se para a reação de aldol como participante de acoplamento etil metóxi-acetato, em vez de etil etóxi-acetato, na forma de cristais brancos com pf. 127-129°C. ISN-MS: 480,2 (M-H)+.

Exemplo 57 Ácido____[rac]-2-etóxi-3—(4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-5- metil-oxazol-4-il]-propóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 55, mas iniciando-se a seqüência com 4-isopropil-benzaldeido, em vez de 4-metóxi-benzaldeído, na forma de um sólido branco com pf. 90-93°C. ISN-MS: 506,2 (M-H)+.

Exemplo 58 Acido [rac]-3-(4—{3—[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-il]-propóxi}-benzo[b 3tiofen-7-il)-2-metóxi-propi- ônico foi preparado em analogia ao exemplo 57, mas utilizan-do-se para a reação de aldol como participante de acoplamento etil metóxi-acetato, em vez de etil etóxi-acetato, na forma de cristais brancos com pf. 103-105°C. ISN-MS: 492,2 (M-H)*.

Exemplo 59 Ácido [rac]—3—(4—{3—[2—(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 57, mas iniciando-se a seqüência com 4-cloro-benzaldeído, em vez de 4-isopropil-benzaldeído, na forma de um sólido branco com pf. 8 9-95°C. ISN-MS: 498,0 (M-H)+.

Exemplo 60 Ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol- 4-il]-propóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metóxi-propiô-nico foi preparado em analogia ao exemplo 59, mas utilizan- do-se para a reação de aldol como participante de acoplamento etil metóxi-acetato, em vez de etil etóxi-acetato, na forma de cristais brancos com pf. 105-107°C. ISN-MS: 484,1 (M-H)+.

Exemplo 61 Ácido______[rac]-2-etóxi-3-(4-{3-[2-(4-metóxi-fenil)-5- metil-oxazol-4-il]-propòxi}-naftalen-l-il)-propionico foi preparado em analogia ao exemplo 42, mas utilizando-se para a reação de aldol como participante de acoplamento etil etóxi-acetato, em vez de etil metóxi-acetato, na forma de cristais não brancos com pf. 141-142 ° C. ISN-MS: 488,2 (M-H)+.

Exemplo 62 Ácido____[ rac]-2-etóxi-3-(4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-5- metil-oxazol-4-il]-propòxi}-naftalen-l-il)-propionico foi preparado em analogia ao exemplo 61, mas iniciando-se a seqüência com 4-isopropil-benzaldeído, em vez de 4-metóxi-benzaldeído, na forma de uma espuma branca. ISN-MS: 500,3 (M-H)+.

Exemplo 63 Ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propòxi}-naftalen-l-il)-2-etóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 61, mas iniciando-se a seqüência com 4-cloro-benzaldeido, em vez de 4-metóxi-benzaldeído, na forma de cristais não brancos com pf. 147-149°C. ISN-MS: 492,1 (M-H)+.

Exemplo 64 Acido [rac]-2-etóxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-me til-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 53, mas iniciando-se a totalidade da seqüência de reação com 4-isopropil-benzaldeido, em vez de 3,5-dimetil-benzaldeido, na forma de cristais brancos com pf. 128-129°C. ISN-MS: 492,1 (M-H)+.

Exemplo 65 Ácido_______(S)-2-but-3-enilóxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil- fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b] tiofen-7-il)-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 31, mas utilizando-se na etapa de acoplamento de aldol {S)-4-benzil-3-but-3-eniloxiacetil-oxazolidin-2-ona, em vez de (S)—4— benzil-3-metóxiacetil-oxazolidin-2-ona, na forma de cristais brancos com pf. 124-126°C. ISN-MS: 518,1 (M-H)+. O bloco de construção necessário (S)-4-benzil-3-but-3-eniloxiacetil-oxazolidin-2-ona, foi preparado da seguinte forma: a] Ácido but-3-enilòxi-acético A 480 mg de NaH (50% em óleo mineral, ~20 inmol) em 10 ml de THF abs., foram adicionados a 0o C 721 mg de 3-buten-l-ol (10 mmol) e a mistura submetida a agitação durante 5 minutos- (Evolução de H2) . 1,39 g de ácido bromo-acético (10 mmol), dissolvido em 10 ml de THF, foi então adicionado e a mistura mantida durante 5 minutos adicionais a 0°C e durante 2 horas sob temperatura ambiente. Vazamento sobre gelo triturado / HC1 fil-, extração dupla com AcOEt, lavagem com salmoura, secagem sobre sulfato de natrio e evaporação dos solventes proporcionaram 1,65 g do composto do titulo, contaminado com óleo mineral, mas suficientemente puro para a etapa seguinte. b] (S)-4-Benzil-3-but-3-eniloxiacetil-oxazolidin-2-ona 1,6 do Preparado acima ácido but-3-enilóxi-acético (9,9 mmol) foi tratado com 3,35 ml = 5,03 g de cloreto de ácido oxálico (4 eq.) e uma gota de DMF abs. Evolução de gás imediata estabeleceu-se e a mistura de reação foi mantida durante 3 horas. Eva- poração cuidadosa do excesso de reagente e secagem proporcionaram 1,35 g de cloreto ácido que foi usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. 1,77 g de (S)-4-Benzil-2-oxazolidinona (10 mmol) foi dissolvido em 30 ml de THF abs., e refrigerado para -7 8°C. Adicionaram-se 6,67 ml de 1,5M nBuLi (hexano) por meio de seringa (fortemente exotérmico) para desprotonar o NH. 10 minutos mais tarde, o cloreto ácido bruto preparado anteriormente, dissolvido em 10 ml de THF, foi adicionado e prosseguiu-se com agitação durante 30 minutos, a -78°C e durante 30 minutos a 0°C. Vazamento sobre gelo triturado /NH4C1, extração dupla com AcOEt, lavagem com água, secagem sobre sulfato de sódio, e evaporação dos solventes, seguida por Cromatografia instantânea (SÍO2, hexano/AcOEt= 7/3) proporcionou 0,691 g do composto do titulo na forma de um óleo viscoso incolor. ISP-MAS: 290,3 (M+H)+, 307,4 (M+NH)+. NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) : 2,46 (m, 2H) , 2,81 (dxd, J=9,5, J=13, 5, 1H) , 3,34 (dxd, J=3, J=13,5, 1H) , 3,66 (t, J=7, 2H) , 4,20-4,34 (m, 2H) , 4,62-4,76 (m, 3H) , 5,09 (d, J=10,5, 1H), 5,15 (d, J=17, 1H), 5,86 (m, 1H), 7,20-7,39 (m, 5H).

Exemplo 66 Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxa- zol-4-il]-etóxi}-naftalen-l-il)-2-propóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 64, mas utilizando-se, para a reação de Mitsunobu, 4-hidróxi-naftaleno-1-carbaldeído, em vez de 4-hidróxi-benzo[b]tiofene-7-carbaldeído e na etapa de acoplamento de aldol, etil propóxi-acetato, em vez de etil etóxi-acetato, na forma de espuma branca. ISN-MS: 500,2 (M-H)+.

Exemplo 67 Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-l-il)-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 66, mas utilizando-se na etapa de acoplamento de aldol, etil etóxi-acetato, em vez de etil propóxi-acetato, na forma de espuma branca. ISN-MS: 486,3 (M-H)+.

Exemplo 68 Ácido_____[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-5-metil- oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-isopropóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 39, mas utilizando-se na etapa de acoplamento de aldol, etil isopropó-xi-acetato, em vez de etil butóxi-acetato, na forma de cristais brancos com pf. 148-150°C. O reagente precedente foi sintetizado conforme descrito anteriormente para ácido but-3-enilóxi-acético (vide exemplo 65) a partir de iPrOH, NaH, e ácido bromo acético, seguido por esterificação catalisada por ácido com EtOH. ISN-MS: 524,1 (M-H)+.

Exemplo 69 Ácido_______(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-5-metil- oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-isopropóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 33, mas iniciando-se toda a seqüência de reação com 3,5-dimetóxi-benzaldeído, em vez de 3,5-dimetil-benzaldeido e utilizando-se na etapa de acoplamento de aldol, (S)-4-benzil-3-isopropoxiacetil-oxazolidin-2-ona, em vez de (S)-4-benzil-3-metoxiacetil-oxazolidin-2-ona, na forma de sólido branco; o pf não foi determinado, uma vez que o produto foi contaminado com quantidades mínimas de auxiliar quiral. ISN-MS: 524,1 (M-H)+.

Exemplo 70 Ácido______[rac]-3-(4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil- oxazol-4-il]-propòxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-propóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 58, mas utilizando-se na etapa de acoplamento de aldol, etil propóxi-acetato, em vez de etil metóxi-acetato, na forma de cristais brancos com pf 72-73°C. ISN-MS: 520,2 (M-H)+.

Exemplo 71 Ácido [rac] -3- (4-{2- [2- (3, 5-dimetóxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-l-il)-2-etóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 64, mas utilizan-do-se, para a reação de Mitsunobu, 4-hidróxi-naftaleno-1-carbaldeído, em vez de 4-hidróxi-benzo[b]tiofene-7-carbaldeído, na forma de cristais brancos com pf 164- 165°C. ISN-MS: 504,2 (M-H)+.

Exemplo 72 Ácido_____[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetôxi-fenil)-5-metil- oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-l-il)-2-propóxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 71, mas utilizando-se na etapa de acoplamento de aldol, etil propóxi-acetato, em vez de etil etóxi-acetato, na forma de cristais brancos com pf 140-141°C. ISN-MS: 518,1 (M-H)+.

Exemplo 73 Ácido____[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-5-metil- oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-l-il)-2-isopropòxi-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 64, mas utilizan-do-se, para a reação de Mitsunobu, 4-hidróxi-naftaleno-1-carbaldeído, em vez de 4-hidróxi-benzo[b]tiofene-7-carbaldeído, na forma de cristais brancos com pf 166-167 °C. ISN-MS: 518,1 (M-H)+.

Exemplo 74 Ácido________[rac]-2-isopropóxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil- fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-l-il)-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 73, mas iniciando-se a seqüência de reação total com 4-isopropil-benzaldeido, em vez de 3,5-dimetóxi-benzaldeido, na forma de espuma branca. ISN-MS: 500,2 (M—H)+.

Exemplo 75 a] 5-Metil-2-fenil-4-(2-m-toliloxi-etil)-oxazol Uma solução de 3,50 g de m-cresol, 9,87 g de 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etanol e 12,73 g de trifenilfosfina em 190 ml de THF foi tratada a 0°C com uma solução de 8,45 g de dietil azodicarboxilato (DEAD) em 75 ml de THF durante 20 minutos e a solução castanha foi submetida a agitação a 22°C durante 24 horas. A solução foi evaporada e o resíduo dividido entre CH2CI2 (300 ml) e NaOH aquoso 0,1 N (100 ml). A camada orgânica foi lavada duas vezes com água (2 x 100 ml), secada, o solvente orgânico foi evaporado e o resíduo foi cromatografado em sílica (n-hexano/AcOEt, 20:1) para proporcionar 7,43 g (78%) do composto do título na forma de cristais brancos. MS: (M+H)+ 294,3. NMR: (CDClar 1H, δ, TMS) : 7,97 (m, 2H) , 7,45-7,35 (m, 3H) , 7,14 (t, J=7, 6, 1H), 6,77-6, 67 (m, 3H) , 4,23 (t, J—6,8, 2H), 2,97 (t, J=6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) . b] 2-Metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]- benzaldeído Uma solução de 6, 00 g de 5-metil-2-fenil-4-(2-m-toliloxi-etil)-oxazol e 4,70 g de diclorometil-metiléter em 30 ml de CH2C12 foi tratada a 0°C com 11,2 ml de TÍCI4 durante 15 minutos e prosseguiu-se com a agitação a 0°C durante 2,5 horas. A solução vermelha foi tratada a 0°C com 600 ml de HC1 aquoso 1 N, a camada orgânica foi lavada com NaOH aquoso 0,1 N e duas vezes com salmoura. A camada orgânica foi secada, o solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado em silica (n-hexano/AcOEt, 7:1) para proporcionar 3,42 g (52%) do composto do titulo, na forma de um sólido amarelo claro. MS: (M) + 321,2. IR (nujo1) : 1691 s e 1679 s (C=0) . NMR: (CDC13, 1H, δ, TMS) : 10,10 (s, 1H) , 7,96 (m, 2H) , 7,73 (d, J=8, 6, 1H) , 7,45-7,36, m, 3H) , 6,84 (dxd, J=8,6, 2,8, 1H) , 6,73 (d, J=2,8, 1H), 4,32 (t, J=6,8, 2H), 3,00 (t, J=6,8, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). c] Etil éster de ácido 2Z-etóxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etòxi]-fenil}-acrílico Uma suspensão de 1,50 g de 2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeído, 3,00 g do cloreto de sal de Wittig [(etóxi-etoxicarbonilmetil)-trifenilfosfônio, Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] e 0,97 g de carbonato de potás- sio em 30 ml de i-PrOH, foi submetida a agitação a 22°C durante 6 dias. Uma outra parte de 1,50 g do sal de Wittig e 0,48 g de carbonato de potássio foi adicionada e prosseguiu-se com a agitação durante a noite a 60°C e novamente uma outra parte de 1,50 g do sal de Wittig e 0,48 g de carbonato de potássio foi adicionada e prosseguiu-se com a agitação durante a noite a 60°C, perio-do este depois do qual a conversão foi completada. A mistura foi evaporada e o resíduo dividido entre 40 ml de CH2C12 e 40 ml de NH4C1 saturado aquoso. A camada orgânica foi lavada com 40 ml de água, secada e evaporada. O resíduo foi cromatografado em sílica (n-hexano/AcOEt, 8:1) para proporcionar 1,53 g (75%) do composto do título na forma de um sólido amarelo claro. MS: (M)+ 435,2. IR (nujol): 1715 s (C=0). NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS): 8,05 (d, J=8,8, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 6,75 (dxd, J=8,8, 2,4, 1H) , 6,72 (d, J=2,4, 1H) , 4,29 (q, J=6, 8, 2H) , 4,27 (t, J=6, 8, 2H) , 3,89 (q, J=6, 8, 2H) , 2,98 (t, J=6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,35 (t, J=6,8, 3H), 1,28 (t, J=6,8, 3H). d] Ácido 2Z-etóxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}~acrílico A uma solução de 0,40 g de etil éster de ácido 2Z-etóxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil }-acrílico em 10 ml de THF, 5 ml de MeOH e 5 ml de água, foi adicionado a 22°C 0,116 g de Li0HxH20 e prosseguiu-se com agitação durante 2 dias. A solução amarela foi evaporada, o resíduo dissolvido em 20 ml de água e o pH foi ajustado para 5, utilizan-do-se cerca de 2,6 ml de HCl aquoso 1 N. A suspensão foi filtrada, o resíduo lavado com água e secado para proporcionar 0,34 g (91%) do composto do título na for- ma de um sólido branco. MS: (M+H)+ 408,3. IR (nujol): 3100-2500 m, br. (COOH), 1705 s (C=0). NMR: (CDC13, 1H, δ, TMS) : 10,5 (s,muito br., 1H) , 8,03 (d, J=8,8, 1H) , 7,98 (m, 2H), 7,47-7,37 (m, 3H), 7,31 (s, 1H) , 6,77 (dxd, J-8,8, 2,8, 1H) , 6,73 (d, J=2,8, 1H), 4,27 (t, J=6,8, 2H), 3,91 (q, J=7,2, 2H), 2,99 (t, J=6,8, 2H), 2,38 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,2, 3H) .

Exemplo 76 Acido [rac]-2-etóxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico Uma suspensão de 100 mg de ácido 2Z-etóxi- 3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-acrílico e 2 6 mg de Pd/C (10%) em 2 ml de MeOH foi hidrogenada a 22°C/1 bar durante 2 dias. A suspensão foi filtrada, o filtrado evaporado e secado para proporcionar 89 mg (89%) do composto do título na forma de um sólido amarelo claro. MS: (M+H)+ 410,4. IR (MIR): 3100-2400 m, br. (COOH) 1725 m (C=0). NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS): 10,5 (s, muito br., 1H) , 7,96 (m, 2H) , 7, 45-7,35 (m, 3H) , 7,09 (d, J=8,4, 1H) , 6,68 (s, br., 1H), 6,66 (d, br. J=8,4, 1H), 4,19 (t, J=6,8, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,50 (m, 1H) , 3,27 (m, 1H), 3,07 (m, 1H) , 2,95 (t, J= 6,8, 2H) , 2,87 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H), 1,08 (t, J=7,2, 3H).

Exemplo 77, 78 a] Etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-{2-metil-4-[2-(5-iaetil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico Uma suspensão de 400 mg de etil éster de ácido 2Z-etóxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol- 4-il)-etóxi]-fenil}-acrílico e 98 mg de Pd/C (10%) em 8 ml de MeOH, 2 ml de THF e 0,5 ml de AcOH, foi hidroge-nada a 22°C/1 bar durante a noite. A suspensão foi filtrada, o filtrado evaporado e secado para proporcionar 380 mg (95%) do composto do titulo, na forma de um óleo incolor. b] Etil éster de ácido 2(S)~ e 2(R)-etóxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico Os compostos do titulo foram preparados por resolução de etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico em uma coluna de preparação (Chiral-pak AD, n-heptano/EtOH, 98:2), com o 2(S)-enantiômero proporcionando a eluição primeiro. Ácido 2(S)~ e 2(R)-etóxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2- fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico A hidrólise dos ésteres foi realizada tal como se encontra descrita no exemplo 75 d] para proporcionar os dois compostos do titulo com um e.e. >99% (Chiralpak AD, n-heptano/EtOH, 97:3). Os dados espec-troscópicos foram idênticos àqueles do composto racêmi-co descrito no exemplo 76. A configuração absoluta foi estabelecida por uma analise de raios-X do ácido 2(S)-. Cristais foram desenvolvidos a partir de CHCl3/n-hexano a 22°C.

Exemplo 79 a] 4-[2-(2,3-Dimetil-fenóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxa-zol O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 75 a], mas utilizando-se 2,3- dimetilfenol em vez de m-cresol, para proporcionar um sólido amarelo claro (6,72 g, 67%). MS: (M)+ 307,3. NMR: (CDC13, 1H, δ, TMS) : 7,97 (m, 2H) , 7,45-7,35 (m, 3H) , 7,02 (t, J=7, 6, 1H) , 6,77-6,70 (m, 2H) , 4,23 (t, J=6,8, 2H), 2,99 (t, J=6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). b] _____2,3-Dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)- etóxi]-benzaldeido O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 75b], mas utilizando-se 4-[2-(2,3-dimetil-fenóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol como material de partida, para proporcionar um sólido amarelo claro (4,12 g, 71%). MS: (M)+ 335,1. IR (nujol): 1689 s (0=0). NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) : 10,13 (s, 1H) , 7,98 (m, 2H) , 7,64 (d, J=8,4, 1H), 7,46-7,36 (m, 3H), 6,85 (d, J=8,4, 1H), 4,33 (t, J=6,4, 2H), 3,03 (t, J=6,4, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). c] Etil éster de ácido 3-{2,3-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2Z-etóxi-acrílico 0 composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 75c], mas utilizando-se 2,3-dimetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeído como material de partida, para proporcionar um sólido branco (50 mg, 54%). MS: (M+H)+ 450,4. IR (nujol): 1709 s (C=0). NMR: (CDCI3, 1H, δ, IMS): 7,97 (m, 2H) , 7,81 (d, J=8,8, 1H), 7,45-7,53 (m, 3H) , 7,24 (s, 1H) , 6,76 (d, J=8,8, 1H), 4,29 (q, J=7,2, 2H) , 4,27 (t, J=6,4, 2H), 3,84 (q, j+6,8, 2H), 3,00 (t, J=6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 3Η), 2,15 (s, 3H) , 1,36 (t, J=7,2, 3H), 1,24 (t, J=6,8, 2H) . d] Ácido 3-{2,3-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etòxi]-fenil}-2Z-etóxi-acrilico O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 75d], mas utilizando-se etil éster de ácido 3-{2,3-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- il)-etóxi]-fenil}-2Z-etóxi-acrílico como o material de partida, para proporcionar um sólido branco {0,32 g, 86%) . MS: (M+H)+ 422,3. IR (nujol): 3100-2500 m, br. (COOH), 1698 s (C=0). NMR (CDC1* 1H, δ, TMS): 1 l-10(s,muito br.,lH), 7.98 (ιη, 2H), 7.80 (d, j=8.8,1H), 7.46 7.36 (m, 4H), 6.77 (d, J=8.8,1H). 4.28 (t, J=6.4,2H>, 3.85 (q, J=7.2,2H), 3.02 (t, J=6.4, 2H), 2.39 {s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.2, 3H).

Exemplo 80 Ácido [rac]-3-{2,3-dimetil-4-[2[(5-metil-2-fenil-oxazol -4-il)-etóxi]-fenil}-2-etóxi-propiônico O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 76, mas utilizando-se ácido 3-{2,3-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2Z-etóxi-acrílico como o material de partida, para proporcionar um sólido branco (92 mg, 91%). MS: (M+H)+ 424,4. IR (nujol): 3100-2500 m, br. (COOH), 1724 s (C=0). NMR (CDCI* 1H, δ, TMS):11- 10(s,muito br./111), 7.97 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.4,1H), 6.66 (d, J=8.4,1H), 4.19 (t, J=6.4,2H), 3.97 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.15 (dxd, J-14.4,4,1H), 2.98 (t, J=6.4,2H), 2.91 (dxd, J-14.4,8.8,1H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13 {s, 3H), 1.09 (t, 1-6.8^ 3H).

Exemplo 81 a] 4- [2- (3,5-Dimetil-fenóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxa-zol O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 75 a], mas utilizando-se 3,5- dimetil-fenol, em vez de m-cresol, para proporcionar um sólido amarelo claro (5,94 g, 59%). MS: (M)+ 308,2. NMR: (CDC13, 1H, Ô, TMS) : 7,97 (m, 2H) , 7,43-7,33 (m, 3H) , 6,59 (s, br., 1H) , 6,53 (s, br., 2H) , 4,20 (t, J=6,4, 2H), 2,96 (t, J=6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 6H) . b] _____2, 6-Dimetil-4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) - etóxi]-benzaldeido O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 75b], mas utilizando-se 4-[2-(3,5-dimetil-fenóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol como material de partida, para proporcionar uma mistura 1:1 de isômeros de posição na forma de um sólido amarelo claro (83 mg, 78%). A mistura foi separada em HPLC de prep. (RP-18, CH3CN/H2O, gradiente) , para proporcionar o composto do titulo na forma de um sólido branco (41 mg, 38%) . MS: (M)+ 335,2. IR (nujol): 1672. NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS) : 10,46 (s, 1H) , 7,97 (m, 2H) , 7,46-7,36 (m, 3H) , 6,59 (s, 2H) , 4,30 (t, J=6,4, 2H) , 2,99 (t, J=6,4, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,38 (s, 3H). c] Etil éster de ácido 3-{2,6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2Z-etóxi-acrílico Uma suspensão de 2,88 g do cloreto de sal de Wittig [(etóxi-etoxicarbonilmetil)-trifenilfosfônio, Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] e 15 ml de THF foi refrigerada para -78°C, tratada com 6,7 ml de LiN(TMS)2 (1 M em THF), a solução amarela foi aquecida para 22°C durante 1 hora e refrigerada para -78°C. A solução foi tratada com uma solução de 1,40 g de 2,6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeido em 15 ml de THF e prosseguiu-se com a agitação a 70°C durante 7 dias. A mistura foi tratada novamente com 1,44 g do sal de Wittig e com 3,35 ml de LiN(TMS)2 (1 M em THF) e prosseguiu-se com a agitação a 70°C durante 6 dias. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo dividido entre CH2C12 e NH4C1 aquoso sat. A camada orgânica foi lavada com água, secada e evaporada. O resíduo foi cromatografado em silica (n-hexano/AcOEt, 8:1) para proporcionar 0,55 g (29%) do composto do titulo, na forma de um óleo amarelo claro. MS: (M)+ 449,2. IR (puro): 1721 s (C=0). NMR (CDQj, 1H, δ> TMS): 7.97 {m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H),7.03 (s, 1H),6.60 (s, 2H), 4.30 (q, J=73, 2H), 4.23 (t> J=6.4,2H), 3.56 (q, J=7.2,2H)> 2.97 (t, J=6.4,2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.35 (t, 7.2, 3H), 1.05 (l, J=7.2,3H). d] Ácido 3-{2,6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2Z-etóxi-acrilico O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 75 d], mas utilizando-se etil éster de ácido 3-{2,6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2Z-etóxi-acrílico como material de partida, para proporcionar um sólido branco (155 mg, 41%) . MS: (M+H)4 422,3. IR (nujol): 3100-2500 m, br. (COOH), 1716 s (C=0). NMR (CDds, 1H, δ, TMS): 9.50 (s, br., 1H), 7.98 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.15 (s, IH), 6.61 (s, 2H), 4.23 (t, J=6.4,2H), 3.54 (q, J=7.2,2H), 2.98 (t, 1=6.4,2H), 238 (s, 3H); 231 (s, 6H), 1.10 (t. J-7.2,3H).

Exemplo 82 a] Metil éster de ácido [rac]-3-(2,6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-etóxi- propiônico A uma solução de 30 mg de etil éster de ácido 3-{2,6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2Z-etóxi-acrilico em 1,5 ml de metanol foi subseqüentemente adicionado 1 mg de iodo e 17 mg de magnésio e prosseguiu-se com a agitação durante 3 horas. Uma outra parte de 67 mg de magnésio foi adicionada e prosseguiu-se com a agitação durante 1,5 hora. A suspensão foi filtrada, o filtrado evaporado e o resíduo separado em HPLC prep. (RP-18, CH3CN/H20, gradiente) para proporcionar 2 mg (7%) do composto do título na forma de um sólido branco. NMR (CDCU, 1H, &, TMS): 7.98 (m, 2H)» 7.45-7.35 (m, 3H), 6.57 ($, 2H), 4.2Q (t, J=6.4, 2H), 3.92 (dxd, 1=8.8,4Λ, 1H), 3.72 (s»3H), 332 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 4H), 238 (s, 3H), 231 (s, 6H), 1.09 (t, J=7.2,3H). b] Ácido [racj-3-{2,6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-etóxi-propionico 0 composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 75 d], mas utilizando-se metil éster de ácido 3-{2,6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-etóxi-propiônico como material de partida, para proporcionar-se um sólido branco (1,4 mg, 72%) . MS: (M+H)+ 424,3. NMR (CDCh, 1H, S.TMS): 7.97 (m, 2H), 7.46-736 (m, 3H), 6.59 ($, 2H), 4.21 (t, J=6.4, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.45 (m, 1H),3.18 (m, 1H),3.10 (m, XH), 3.05-2.94 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 233 (s, 6H), 1.05 (t, J=73, 3H).

Exemplo 83/ 84 a] 4-[2-(benzofuran-4-ilóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxa- 201 O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 75 a] , mas utilizando-se 4-hidróxi-benzofuran [Synthetic Communications (1986), 16(13) 1635-1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121-129], em vez de m-cresol, para proporcionar um sólido branco (2,41 g, 76%). MS: (M)+ 319,1. NMR (CDClj. 1H, 5, TMS): 7.97 (m, 2H), 732 (d, J=2.4,1H), 7.46-736 (τη, 3H), 7.19 (t, Ϊ—8.0,1H), 7.12 (d, J=8.0,1H), 6.83 (d, J=2.4,1H), 6.68 (d, J=8.0,1H),439 <t, J=6.4,2H), 3.06 (t, J=6.4,2H), 2.40 (s, 3H). b] 4-[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran -7-carbaldeido O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 75 b] , mas utilizando-se 4-[2-(benzofuran-4-ilóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol como material de partida, para proporcionar um sólido branco (0,82 g, 33%). MS: (M+H)+ 348,4. IR (MIR): 1680 s (C=0). NMR (CDClj, 1H, 8, TMS): 10.21 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.4,1H), 7.67 (d, J=2.0, 1H), 7.46-738 (m, 3H), 6-89 (d, J=2.0,1H), 6.81 (d, J=8.4,1H), 4.49 (t, J=6.4,2H), 3.09 (t, J=6.4,2H), 2.41 (s, 3H). c] Etil éster de ácido 2Z- e 2E-etòxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-7-il}-acrílico Os compostos do titulo foram preparados em analogia ao exemplo 75 c], mas utilizando-se 4—[2—(5— metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-7-carbaldeído como o material de partida, para proporcionarem o 2Z-isômero na forma de um sólido branco (0,64 g, 65%). Em uma segunda fração, o 2E-isômero foi obtido (79 mg, 8%) na forma de um óleo incolor.

Dados do 2Z-isômero: MS: (M+H)+ 462,3. IR (nujol): 1713 s e 1704 s (C=0). NMR (0X23, 1H, δ, TMS): 8.14 (d, J=8.4,1H), 7.98 (m, 2H), 7.56 (d, J=2,1H), 7.52 <*, 1H), 7.46-736 (m, 3H), 6.84 (d, J=2,1H), 6.72 (d, J=8.4,1H), 4.43 (t, J=6.4,2H), 431 (q, 1—7.2,2H), 4.03 (q, J=7.2,2H), 3.06 (t, J=6.4,2H), 2.40 (s, 3H), 139 (t, }=7.2, 3H), 138 (t. J=7.2,3H).

Dados do 2E-isômero: MS: (M+H)+ 462,3. IR (puro): 1732 s, br. (C=Q). NMR (CDCI3,1H, 5, TMS): 7.99 (m> 2H), 7.49 (d, J=2,1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.07 (d, J=8,1H), 6.82 (d, J=2» 1H), 6.63 (d, J=8,1H), 6.22 (s, 1H), 4.37 (t, J=6.4, 2H), 4.05 (q, )=7.2,2H), 4.00 (q, )=71., 2H), 3.05 (t, )=6.4,2H), 2.40 (s, 3H), 1.43 (t, )=71,3H), 0.96 (t, J=7.2,3H). d] Ácido 2Z- e 2E-etòxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol -4-il)-etóxi]-benzofuran-7-il}-acrilico Os compostos do titulo foram preparados em analogia ao exemplo 75 d], mas utilizando-se etil éster de ácido 2Z- e 2E-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-7-il}-acrílico como o material de partida, para proporcionarem o 2Z-isômero na forma de um sólido branco {0,53 g, 94%) e o 2E-isômero (40 mg, 67%) na forma de um sólido branco.

Dados do 2Z-isômero: MS: (M-H)+ 432,4. IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1709 s (C=0). NMR (CDClj, 1H.S, TMS): 10.5, (s,muitobr.lH), 8.15 (d, J=8.8,1H), 7.99 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J=2,1H), 7.46-736 {m 3H), 6.83 (d, J=2,1H), 6.74 (d, J=8.8,1H), 4.45 (t, 1=6.4,2H), 4.05 (q, J=7.2,2H), 3.09 (t, J=6.4,2H), 2.41 (s, 3H), 138 (t, 1=7.2,3H).

Dados do 2E-isômero: MS: (M-H)+ 432,4. IR (MIR): 3100-2500 w, br. (COOH), 1712 m, br. (OO). NMR (CDCI3,1H, S, TMS): 10 (s,muito br.,lH) 7.95 (m, 2H;, /.« ^a, j=z, inj, 7.45-735 (ιη, 3H), 732 (d, J=8.4,1H), 6.78 (d, J=2,1H), 6.58 (d, J=8.4,1H), 638 (s, 1H), 4.28 (t, J=6.4,2H), 4.04 (q, J=7.2,2H), 3.02 (t, J=6.4,2H), 239 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.2,3H).

Exemplo 85 Acido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-11) -etóxi] -benzofuran-7-il}-propiônico Uma suspensão de 50 mg de ácido 2Z-etóxi- 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-7-il}-acrílico e 12 mg de Pd/C (10%) em 1 ml de MeOH e 1 ml de CH2CI2 foi hidrogenada a 22°C/1 bar durante 1 hora. A suspensão foi filtrada, o filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. (RP-18, CH3CN/H20, gradiente) para proporcionar o composto do título (29 mg, 57%) na forma de um sólido branco. MS: (M-H)+ 434,4. IR (MIR): 3100-2500 w, br. (COOH), 1724 s, br. (C=0). NMR (CDClj, 1H, δ, TMS): 9.5(s,muito br.,lH), 7.98 (m, 2H), 733 (d, J=2.4, IH), 7.46-736 (m. 3H). 7.06 (d, J=8, IH), 6.82 (d, J=2.4,IH), 6.61 (d, J=8,1H), 435 (t, J=6.4,2H), 4.26 (m, IH), 3.57-3.41 (m, 3H), 3.19 (m, IH), 3.06 (t, J=6-4,2H), 2.40 (s>3H), 1.08 (t, )=7.4,3H).

Exemplo 86 Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-2,3-diidro-benzofuran-7-il}-propiônico Uma suspensão de 100 mg de ácido 2Z-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-7-il}-acrílico e 25 mg de Pd/C (10%) em 2 ml de MeOH e 2 ml de CH2CI2 foi hidrogenada a 22°C/1 bar durante a noite. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi novamente hidrogenado com 25 mg de catalisador novo durante a noite. A suspensão foi filtrada, o filtrado foi evaporado e o residuo foi purificado por meio de HPLC prep. (RP-18, CH3CN/H20, gradiente) para proporcionar o composto do titulo (56 mg, 56%) na forma de um sólido amarelo claro. MS: (M-H)+ 436,4. IR (nujol): 3100-2400 w, br. (COOH), 1715 s, br. (C=0). NMR (CDd,, 1H, δ, TMS): 9.5 (s,muito br.,lHX 7.97 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 3H), 6.90 (d, J=8.4,1H), 6.54 (d, 1=8.4,1H), 4.56 (t, J-8.8,2H), 433 (t, J=6.4,2H), 4.15 (m, 1H), 3.53 <m, 2H), 3.15-3.05 (m, 3H), 2.96 (t, 6.4,2H), 2.88 (m, 1H), 237 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.2, 3H).

Exemplo 87, 88 a] 4-[2-(Benzofuran-7-ilóxi)-etilj-5-metil-2-fenil-oxa-zol O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 75 a] , mas utilizando-se 7-hidróxi-benzofuran [J. Med. Chem. (1987), 30(1), 62-7], em vez de m-cresol, para proporcionar um sólido branco (2,54 g, 80%) . MS: (M)+ 319,1. NMR (CDCls, 1H, δ, TMS): 7.97 (m, 2H), 7.61 (d, J=2.0,1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.18 (d, J=7.8,1H), 7.14 (t, J=7.8,1H), 6.83 (d, J=7.8,1H), 6.75 (d, J=2.0,1H), 4.47 (t, J=6.4,2H), 3.09 (t, 1=6.4,2H), 2.40 (s, 3H). b] 7-[2- (5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran -4-carbaldeído O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 75 b] , mas utilizando-se 4— [2— (benzofuran-7-ilóxi}-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol como o material de partida. A purificação foi realizada por meio de cristalização a partir de CH2Cl2/n-hexano, em vez de cromatografia, para proporcionar um sólido branco (1/57 gf 71%). MS: (M)+ 347,1. IR (nujol): 1690 s (C=0). NMR (CDCl* 1H, 5, TMS): 10.03 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.77 (d, 1=2.0,1H), 7.65 (d, 1=8, 1H), 7.52 (d, |=2,1H), 7.47-7.37 (m, 3H), 6.93 (d, J=8, IH), 4.57 (t, 1=6.4,2H), 3.13 (t, J=6.4,2H), 2.42 (s,3H). c] Etil éster de ácido 2Z- e 2E-etóxi-3-{7-[2-(5-metil- 2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-4-il}-acrílico Os compostos do título foram preparados em analogia ao exemplo 75 c], mas utilizando-se 7 —[2 —(5— metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-4-carbaldeído como material de partida, para proporcionar o 2Z-isômero na forma de um sólido branco (0,93 g, 80%) . Em uma segunda fração, o 2E-isômero foi obtido (85 mg, 7%) na forma de um óleo incolor.

Dados do 2Z-isômero: MS: (M+H)+ 462,3. IR (nujol): 1715 s e 1703 s (C=0). NMR (CDClj, 1H, δ, TMS): 7.99 (m, 3H), 7.65 (d, J=2.0,1H), 7.45-735 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (d,J=2.0, lH),6.86 (d,J=7.2,1H),4.51 (t, )=6.4,2H), 4.32 (q, J=7.2,2H), 3.96 (q, J=7.2,2H), 3.10 (t, 1=6.4,2H), 2.40 (s, 3H), 138 (t, J=7.2,3H), 1.33 (t, J=7.2,3H).

Dados do 2E-isômero: MS: (M) + 461,2. IR (puro): 1730 s (C=0). NMR (CDCls, 1H, 5. TMS): 7.97 (m, 2H), 7.60 (d, 1=2.0,1H), 7.46-7.35 (m, 3H), 6.97 (d, 1=8,1H), 6.76 (d, J=8,1H), 6.70 (d, J=2.0, IH), 633 (s, 1H), 4.45 (t, 1=6.4,2H), 4.02 {q, 1=73,2H), 3.98 (q, J=73,2H), 3.09 (t, J=6.4,2H), 2.40 (s, 3H), 1.44 (t, J=73,3H), 0.95 (t, J=73,3H). d] Ácido 2Z- e 2E-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-4-il}-acrílico Os compostos do titulo foram preparados em analogia ao exemplo 75 d], mas utilizando-se etil éster de ácido 2Z- e 2E-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-4-il}-acrílico como materiais de partida, para proporcionarem o 2Z-isômero na forma de um sólido branco (0,61 g, 97%) e o 2E-isômero (48 mg, 72%) na forma de um sólido branco.

Dados do 2Z-isômero: MS: <M-H)~ 432,3. IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1708 s (C=Q). NMR (CDClj,1H, δ, TMS): II (s,muito br.,lH), 7.99 (m, 3H), 7.66 (<1,1=2 0,1H), 7.47-737 (m, 4H), 6.97 (d, J=2.0,1H), 6.88 (d, J=8.8,1H), 4.52 (t, J=6.4,2H), 3.99 (q, J=7.2» 2H), 3.12 (t, J=6.4,2H), 2.42 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.2, 3H).

Dados do 2E-isômero: MS: (M-H)~ 432,3. IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1710 s (C=0). NMR (DMSO-dt, 1H, 6, TMS): 13.0 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.0,1H), 7.91 (m, 2H), 7.55-7.45 (m 3H), 7.01 (d, J=8,1H),6.96 (d, 1=2.0,1H), 6.88 (d, J=8, iH), 6.17 (s, 1H),4.39 (t, 1=6.4, 2H), 3.95 (q, J=7.2,2H), 3.00 (t, J=6.4,2H), 2.38 (s, 3H), 1.32 (t, )=7J2,3H).

Exemplo 89, 90 Ácido [rac]-2-etôxi-3-(7-[2-(5-metil·-2-fenil-oxa2ol-4-il)-etòxi]-ben2ofuran-4-il}-propiônico e ácido [rac]-2-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-2,3-diidro-benzofuran-4-il}-propiônico Uma suspensão de 100 mg de ácido 2Z-etóxi- 3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-7-il}-acrílico e 25 mg de Pd/C (10%) em 2 ml de MeOH e 2 ml de CH2CI2, foi hidrogenada a 22°C/1 bar durante a noite. A suspensão foi filtrada, o filtrado foi evaporado e a mistura separada por meio de HPLC prep. (RP-18, CH3CN/H2Of gradiente) para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-2,3-diidro-benzofuran-4-il}-propiônico (12,5 mg, 12%). A segunda fração continha ácido [rac]-2-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]- benzofuran-4-il}-propiônico (50 mg, 50%), na forma de um sólido branco.

Dados do ácido [rac]-2-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-2,3-diidro-benzofuran-4-il}-propiônico MS: (M+H)+ 438,4. IR (nujol) : 3100-2400 w, br. (COOH) , 1736 s e 1716 s (C=0). NMR: (CDC13, 1H, Ô, TMS) : 10 (s, muito br. 1H) , 7,97 <m, 2H) , 7,46-7, 36 (m, 3H) , 6,72 (d, J+8,4, 1H) , 6,66 (d, J= 8,4, 1H) , 4,61 (t, J=8,8, 2H) , 4,29 (t, J=6,4, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,21 (m, 2H) , 3,06-2, 97 (m, 3H) , 2,88 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 1,16 (t, J=7,2, 3H).

Dados do ácido [racj-2-etôxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-4-il}-propiônico MS: (M+H)+ 436,4. IR (nujol): 3100-2500 w, br. (COOH), 1733 s, br. (C=0). NMR (CDCI3,1H, δ, TMS): 10 (s,muito br.,lH) 7.97 (m, 2H), 7.61 (d, 1=2.0,1H), 7,46-736 (m, 3H), 7.00 (d, J=8,1H), 6.85 (d, 1=2.0,1H), 6.76 (d, J=8,1H), 4.43 (t, J=6.4,2H), 4.11 Cm, 1H), 332 (m, 1H), 3.40-3.27 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.08 (t, J=6.4,2H), 2.40 (s, 3H), 1.10 (t, J=7.2,3H).

Exemplo 91 a] 4-[2-(Indan-4-ilóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol Dissolveram-se 4,00 g de ácido 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster metanossulfônico [pedido internacional do PCT (2000) W00008002A1] (14,22 mmol) , 2,00 g de 4-indanol (14,93 mmol) e 487, 6 mg de sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio em 65 ml de tolueno e aqueceram-se a 80°C. Adicionou-se então lentamente KOH (10,66 ml de uma solução 2M em H20, 21,33 mmol), mantendo-se a temperatura a 75-80°C. A mistura resultante foi submetida a agitação durante 4 horas a 80°C. Adicionaram-se 35 ml de água, a mistura foi submetida a agitação durante outros 5 minutos a 80°C e a fase aquosa foi então removida. Adicionaram-se 20 ml de água à fase de tolueno, a mistura foi submetida a agitação durante 5 minutos a 80°C, e a fase aquosa foi removida. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com di-clorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSOí e evaporadas para proporcionarem 4,90 g (100%) de 4-[2-(indan-4-ilóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol na forma de um sólido castanho. MS: 319,2 (M)+, 186,2 (M-Indanol)+. NMR: (CDC1* 1H, & TMS, 300 MHz) 2.05 (quint, J=73,2H), 236 (s, 3H), 2.83 (t, 1=73, 2H), 2.90 (t, 1=73,2H), 2.98 (t, J=63,2H), 4.25 (t, J=63,2H), 6.66 (d, 1=73,1H), 6.82 (d J=73,1H) 7.08 (t, J=8,1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 7.97 (br d, J=8,2H). b] 7-[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-carbaldeído Dissolveram-se 4,00 g de 4-[2-(indan-4- ilóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol (12,52 mmol) e 2,29 ml de diclorometil metil éter (25,05 mmol), em 300 ml de diclorometano. Esta solução foi refrigerada para 0°C, e adicionaram-se lentamente 5 ml de tetracloreto de titânio (44,69 mmol) em 75 ml de diclorometano. A solução escura resultante foi submetida a agitação a 0°C durante 30 minutos e, então, adicionaram-se lentamente 200 ml de IN HC1 a 0°C. A mistura foi submetida a agitação durante 30 minutos a 0°C, as 2 fases foram separadas e a fase aquosa foi extraida 3 vezes com di-clorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 e evaporadas para proporcionarem 4,5 g de um sólido bege. Cromatografia instantânea (sílica gel, cicloexano/etilacetato=:9/l, então cicloeaxno/etil acetato=4/l) deixaram finalmente 2,96 g (68%) de 7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-carbaldei-do, na forma de cristais bege. MS: 347,3 (M)+, 187,2. NMR: (CDd,, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2.12 (quint., J=7.5,2H), 2.39 (s, 3H), 2.82 (t, J=7.5, 2H), 3.02 (t, J=6.5,2H), 3.28 (t, 1=7.5,2H), 4.35 (t, J=6.5,2H), 6.81 (d, J=8.4,1H), 7.43 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.5, IH), 7.96-7.99 (m, 2H), 9.98 (s, 1H). c] Etil éster de ácido 2Z-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-il}-acrílico Dissolveram-se 1,39 g de 7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-carbaldeído (4,00 mmol) e 1,89 g de cloreto de (etóxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfônio [Tetrahedron 50(25), 7543- 56(1994)] (4/40 mmol) em 9 ml de diclorometano/2-propanol (1/1, v/v) sob argônio. Esta solução foi refrigerada para -10°C e 855 mg de carbonato de potássio (6,00 mmol) foram adicionados. A suspensão resultante foi submetida a agitação durante a noite e deixada alcançar a temperatura ambiente. Adicionaram-se 1,89 g de cloreto de (etóxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfônio (4,40 mmol) adicionais, a solução foi refrigerada para -10°C e adicionaram-se 855 mg de carbonato de potássio (6,00 mmol). A suspensão resultante foi submetida a agitação durante 60 horas e deixada alcançar a temperatura ambiente. Novamente, adicionaram-se 1,89 g de cloreto de (etóxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfônio (4,40 mmol), a solução foi refrigerada para -10°C e adicionaram-se 855 mg de carbonato de potássio (6,00 mmol). A suspensão resultante foi submetida a agitação durante a noite e deixada alcançar a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada, lavada com di-clorometano e o filtrado evaporado. O residuo foi dissolvido em diclorometano e lavado com salmoura. Secagem sobre sulfato de magnésio, e evaporação dos solventes, seguida por cromatografia instantânea (silica gel, cicloexano, então cicloexano/etilacetato=95/5, então cicloexano/etilacetato=:4/l), deixaram finalmente 1,215 g (65,8%) de etil éster de ácido 2Z-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-il}-acrílico, na forma de cristais bege. MS: 461,2 (Μ)+, 186,1. NMR: (CDOs, IH, S, TMS, 300 MHz) 133 (t, J=6.6,3H), 1.36 (t, )=6.63H), 2.07 (quint, J=7.5,2H), 2.38 (s, 3H), 2.86 (t, J=7.5,2H), 2.99 (t, J=6.9.4H). 3.93 (q, J=7.1,2H), 4.28 (q, J=7.2, 2H), 4-29 (t, )~7 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.7,1H), 7.05 (s, 1H), 739-7.46 (m, 3H), 7.96- 7.99 (m, 2H), 8.05 (d, )=8.7,1H). d] Etil éster de ácido 2Z-etóxi-3-{1-[2-(5-iaetil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-il}-propiônico Adicionaram-se 250 mg de Pd/C sob argônio a 850 mg de etil éster de ácido 2Z-etóxi-3-{7-[2-5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-il}-acrílico {1,84 mmol) dissolvidos em 10 ml de tetraidrofurano. A atmosfera foi então substituída com H2 e a suspensão foi rapidamente submetida a agitação sob temperatura ambiente sob a atmosfera de H2 durante quatro horas. Filtragem sobre dicalite e evaporação dos solventes deixaram 850 mg (99,6%) de etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-il}-propiônico, na forma de óleo castanho. MS: 464,4 (M+H)+. NMR: (CDC13,1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.14 (t, J=6.9,3H), 1.21 <t, J=7.1,3H), 2.04 {quint, J=7.5,2H), 238 (s, 3H), 2.84 (t, J=7.5,2H), 2.95 (m, 6H), 332 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.95 (t, J=6.8,1H), 4.15 <q, 1=7.1,2H), 4^2 (t, )=6.4,2H), 6.61(d, 1=83,1H), 6.95 (d, J=8.2, 1H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.96-7.99 (m, 2H). e] Ácido [rac]-2-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol- 4-il)-etóxi]-indan-4-il}-propiônico Dissolveu-se etil éster de ácido [rac]-2- etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-il }-propiônico (850 mg, 1,83 mmol) em 10 ml de dioxana; 5 ml de água e LiOH (4,58 ml de uma solução IN em água, 4,58 ramol) foram então adicionados lentamente sob temperatura ambiente. A mistura de resultante foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente e, então, vazada sobre gelo, neutralizada para pH 4 com HC1 (IN) e extraída 3 vezes com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para proporcionarem um sólido incolor que foi triturado em CH3CN durante 15 minutos, filtrado e secado para proporcionar 470 mg (58,9%) de ácido [rac]-2-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-il}-propiônico, na forma de cristais incolores. MS: 434,4 (M-H)~. NMR: (CDClj, 1H, 5. IMS, 300 MHz) 1.14 (t, J=7,3H), 2.04 (quint, J=7.4,2H), 2.38 (s, 3H), 2.84 (t, J=7.5,2H), 2.88-2.90 (m, 3H), 2.93 (t, J=63,2H), 3.01 (dxd, J=4.8 e 9, 1H), 337 (m, 1H), 335 (m, 1H), 4.01 (dxd, J=4.8 e 8.1» 1H), 431 (t, J=6.3 Hz, 2H). 6.62 (d, J=8.1,1H), 6.98 (d, J=8.1,1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.95-7.98 (m, 2H), COOH muito br.

Exemplo 92 a] 4 - [2- (5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-5, 6, 7, 8-tetraidro-naftaleno-l-carbaldeido Em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 91a] e b], fez-se reagir 5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-ol com ácido 2-(5-metil-fenil- oxazol-4-il)-etil éster metanossulfônico (pedido internacional do PCT (2000) W00008002] para proporcionar 5-metil-2-fenil-4-[2-(5,6,7,8-tetraidro-naftalen-1-ilóxi)-etil]-oxazol- O tratamento de 5-metil-2-fenil- 4- [2-(5,6,7,8-tetraidro-naftalen-1-ilóxi)-etil]-oxazol com diclorometil metil éter e tetracloreto de titânio então proporcionou 4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-l-carbaldeído, na forma de um sólido amarelo. MS: 361,2 (M)+, 186,2. NMR: (CDa3,1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.76 (br, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.63(br, 2H), 3.02 (t, J*6.5,2H), 3.17 (br, 2H), 4.32(t, J=6.5,2H), 6.80 (d, J=8.5,1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.62 (d. 1=8.5.1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 10.08 (s, 1H). b] Etil éster de ácido 2Z-etóxi-3-{4-[-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-1-il}-acrílico Em analogia ao exemplo 91 c] , fez-se reagir 4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-l-carbaldeído com cloreto de (etó-xi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfônio, para proporcionar etil éster de ácido 2Z-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il}-acrílico, na forma de sólido bege. MS: 476,2 (M+H)+. NMR: <CDC13,1H, δ, TMS» 300 MHz) 127 (t, J=7.1,3H), 1.35 (t, J=7.1,3H), 1.76 (br, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.62 (t, J=5.8> 2H), 2.75 (t, J=5.8,2H), 2.99 (t, J=6.4,2H), 3.86 (q, J=7.0, 2H), 4.28 (m, 4H), 6.71 (d, J=8.7,1H), 7.18 (s, IH), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.90 (d, J= 8.7, 1H), 7.96-7.99 (m,2H). c] Ácido [rac] -2-etóxi-3-{ 4-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il)-propiôni- co Em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 91 d] e e], etil éster de ácido 2Z-etóxi-3-{4-2[-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il}-acrílico foi hidrogenado para proporcionar etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il}-propiônico. Etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-[2-{5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il}-propiônico foi então saponificado para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il}-propiônico, na forma de cristais incolores. MS: 450,4 (M+H)+. NMR: (CDd3,1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.12 (t, J=6.9,3H), 1.74 (br, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.62 (br, 2 H), 2.72 (br, 2H), 2.89 (dxd, 1=14.4,8.7,1H), 2.98 (t, 1=6., 2H>, 3.05 (dxd, J=14.4, 4.2,1H), 3.31 (quasi-quint., J~7,1H), 3.52 (quasi-quint., J—7,1H), 3.98 (dxd, J=8.7,4.2, 1H), 4.19 (t,J=6-3,2H), 6.63 (d, J=8.1,1H), 6.98 (d, J=8.4,1H), 739-7.46 (m, 3H), 7.96- 7.99 (m, 2H), COOH muito br.

Exemplo 93 a] Etil éster de ácido (3-(4-benzilòxi-benzo[b]tiofen-7-il)-2 (Z,E)-etóxi-acrilico Dissolveu-se 0,537 g (2,00 miaol) de 4-benzilóxi-benzo[b]-tiofeno-7-carbaldeído [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al] sob atmosfera de argônio em 15 ml de 2-propanol. Depois de refrigeração para -20°C, adicionaram-se 0,944 g (2,20 mmol) de cloreto de (etó-xi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfônio [Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)], e 0,415 g (3,00 mmol) de carbonato de potássio seco. A suspensão resultante foi submetida a agitação em um banho de gelo e deixada alcançar a temperatura ambiente e submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. Realizou-se uma segunda adição das mesmas quantidades de reagente de Wittig e carbonato de potássio a -20°C, da maneira que se descreveu anteriormente. Depois de filtragem e de evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (sílica gel, hexano / EtOAc a partir de 98:2 a 9:1) deixando finalmente 0,586 g (77%) de etil éster de ácido 3-(4-benzilóxi-benzo [b] tiofen-7-il) -2 (Z,E) -etóxi-acrilico, na forma de um óleo amarelo claro. MS: 382,2 (M)+, 291,2, 189,1. MMR: (CDCfe, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.36 (t, J=7,3H), 1.40 (t, J=7,3H),4.01 (q, J-7, 2H ),4.34 (q, ϊ=7,2H), 5.26 (s, 2H), 6.88 (d, J=8,1H), 7.23 (s, 1H), 7.35-7.45 (m,4H), 7.50 (m, 2H), 7.59 (d, J-5,1H), 8.19 (d, J=8,1H). b] Metil éster de ácido[rac]-3-(4-benzilóxi-benzo[bj tiofen-7-il)-2-etòxi-propiônico Dissolveram-se 0,383 g (1,00 mmol) de etil éster de ácido 3-(4-benzilóxi-benzo[b]tiofen-7-il)-(Z,E)-etóxi-acrílico sob uma atmosfera de argônio em 200 ml de THF / MeOH (1:1). Adicionou-se 0,248 g (10,2 mmol) de magnésio e a mistura de reação então aquecida para 50°C. Depois de 30 minutos, ela foi refrigerada para a temperatura ambiente e submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. Depois da adição de 5 ,1 de HC1 (25% em água) a 25°C, a mistura de reação foi submetida a agitação vigorosamente durante uma hora, então extraída com EtOAc (três vezes); as fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSOo filtradas e evaporadas. Purificação do óleo a-marelo por meio de cromatografia instantânea (sílica gel, hexano / EtOAc a partir de 9:1 a 4:1) proporcionou 0,366 g (99%) de metil éster de ácido [rac]-3-(4-benzilóxi-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etóxi-propiônico, na forma de um óleo amarelado. MS: 370,1 (M)+, 311,2, 253,1. NMR: (0X3* 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.13 (t, J=8,3H), 3.23 (m, 2H), 3.35 (m, lH), 3.60 (m, 1H). 3.70 (s> 3H), 4.24 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.78 (d, J=9,1H)» 7.13 (d, J=9,1H), 7.38-7.48 (m, 6H), 7.59 (d, J=6,1H). c] Metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidròxi-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico Dissolveram-se 4,68 g (12,6 iranol) de metil éster de ácido [rac]-3-(4-benzilóxi-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etóxi-propiônico sob atmosfera de argônio em 150 ml de CH2C12 sob temperatura ambiente. Adicionaram-se 23,9 ml de dimetil sulfureto e 16,03 ml de trifluoreto dietil eterato de boro gota a gota. Depois de 5 horas de agitação sob temperatura ambiente, a mistura de reação foi resfriada bruscamente mediante vazamento em á-gua com gelo triturado, então extraída três vezes com CH2CI2. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgS04, filtradas e evaporadas para proporcionarem 4,92 g de um óleo amarelo. Purificação por meio de cromatografia instantânea (sílica gel, hexano, CH2CI2 e MeHO) proporcionou 3,51 g (99%) de metil éster de ácido metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico, na forma de um sólido amarelo claro. MS: 279,1 (M-H)-. NMR: (CDd3>1H, S, TMS, 300 MHz) 1.13 (t, J~7>3H), 3.22 (m, 2H), 335 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.66 (d, J=8,1H), 7.07 (d, J=8,1H), 7.35 {d, J®5.1H), 7.48 (d, J=5,1H). d]____Ácido____[rac] -3- (4 — {2— [2- (4-cloro-fenil) -5-metil- oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etóxi-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 17 a], fez-se reagir metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico com 2-[2- (4-cloro-fenil)-5-metil-2-fenil- oxazol-4-il]-etanol (preparado pela conversão do 4-cloro-benzaldeído em 2-[2-(4-cloro-fen.il)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol em analogia à seqüência descrita nos exemplos 21 a] a 21 e] na presença de trifenilfos-fina e DEAD (dietil azodicarboxilato) para proporcionar metil éster de ácido [rac]-3-(4-[2-[2-(4-cloro-fenil)- 5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etóxi-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e] para proporcionar ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etóxi-propiônico, na forma de um sólido amarelo claro. MS: 484,3 (M-H)", 438,3. NMR: (CDCfe, 1H, S, TMS, 300 MHz) 1.09 (t. J=7,3H), 2.39 (s, 3H), 3.06 (t, J=6,2H), 3.18 (m. IH), 3.28-3.43 (m, 2H), 3.50-3.63 (m, 1H), 4.20-4.29 (q, J=5,1H), 4.35 (t, J=6, 2H), 6.74 (d, J=8,1H), 7.11-7.24 (m, 3H), 732 (d, J=6,1H), 7.47 (d, 1=6.1H), 7.88 (d, J=9,2H), COOH muito br.

Exemplo 94 Acido [rac]-2-etóxi-3-(4-(2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil -oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 17 a], fez-se reagir metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico com 2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4- il]-etanol [J. Med. Chem. (1998), 41(25), 5037-5054] na presença de trifenilfosfina e DEAD (dietil azodicarbo-xilato) para proporcionar metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4 —{2—(2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico, que foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e], para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-(2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico, na forma de um sólido amarelo claro. MS: 468,2 (M-H)", 422,2. NMR: (CDda, 1H, Ô, TMS, 300 MHz) 1.10 (t, J=7,3H), 2.39 (s, 3H), 3.05 (t, J=6.2H), 3.16-3.24 (m, 1H), 331-3.43 (m, 2H), 3.51-3.63 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.35 (t, J-6, 2H), 6.72 (d, J=8,1H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.32 (d, J=5,1H), 7.48 (d, J=5,1H), 7.93-7.99 (m, 2H), COOH muito br.

Exemplo 95 Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-(2-[2-(2-etóxi-4-fluoro-fenil) -5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[bj tiofen-7-il}-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 17 a], fez-se reagir metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico com 2-[2-(2-etóxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol (preparado a partir de 4-fluoro-2-hidróxi-benzaldeído [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1994), (13), 1823-31] mediante i) tratamento com etil iodeto, carbonato de potássio em NrN-dimetilformamida/ para proporcionar 2-etóxi-4-fluoro-benzaldeido; ii) conversão do 2-etóxi-4-fluoro-benzaldeido em 2— [2— (2 — etóxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol, em analogia à seqüência descrita nos exemplos 21 a] a 21 e], na presença de trifenilfosfina e DEAD (dietil azo-dicarboxilato) para proporcionar metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{2-[2-(2-etóxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiô-nico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e], para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-(4 —{2—[2-(2-etóxi-4-fluoro- fenil) -5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico, na forma de um sólido amarelo claro. MS: 512,2 (M-H)~, 494,1, 466,2. NMR: (CDCJs, 1H, δ, TMS, 300 MHz): 1.09 (t, 1=7,3H), l .44 (t, J=7,3H), 238 (s, 3H), 3.09 (t, J=6,2H), 3.12-3.39 (m, 3H), 3.51-3.61 (m, 1H), 4.08 (q, J-6,2Η),435 (m, 1H), 436 (t, 1=6,2H), 6.64-6.75 (m, 3H), 7.11-7.24 (m, 1H), 739 (d, J=6Hz, 1H), 7.48 (d. J=6, 1H), 730 (dxd, 1H), COOH muito amplo.

Exemplo 96 Acido [rac]-2-etóxi-3-(4-{2-[2-(4-metôxi-fenil)-5-metil -oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 17 a], fez-se reagir metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico com 2-[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4- il]-etanol [J. Med. Chem. (1998), 41(25), 5037-5054], na presença de trifenilfosfina e DEAD (dietil azodicarboxilato) , para proporcionar metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{2-[2-(4-metóxi-fenil)-5- metil-oxazol-4-il ]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e], para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{2-[2-(4-metóxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico, na forma de um sólido amorfo incolor. MS: 480,3 (M-H)~, 434,3. NMR: (CDdj, 1H, δ>ΤΜ$, 300 MHz): 1.09 (t, 1=7,3H), 238 (s, 3H), 3.05 (t, J=6,2H), 3.13-3.60 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.25 (m, IH), 433 (t, J=6,2H), 6.71 (d, J=8,1H), 6.93 (d, }=9,2H), 7.13 (d, J=8,1H), 731 (d, J=5,1H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.91 (d, J=9,2H), COOH muito amplo.

Exemplo 97 Acido [rac]-2-etóxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 17 a] , fez-se reagir metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico com 2- [2-(4-isopropóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il] -etanol [pedido internacional do PCT (2000) W00008002A1] , na presença de trifenilfosfina e DEAD (dietil azodicarboxilato) , para proporcionar metil és- ter de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e] , para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{2-[2-(4-isopro-póxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiônico, na forma de um sólido amorfo amarelo claro. MS: 508,3 (M-H) ", 462,3. NMR: (CDCfe, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.09 (t, J=Ó,3H), 135 (41=6,6H), 2.37 (s, 3H), 3.041, 1=6,2H), 3.12-3.40 (m, 3H), 332-3.61 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 4.35 (t, J=6, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H), 6.72 (d, J=7,1H), 6.89 (d, J=8,2H), 7.15 {d, J=8,1H), 731 (d, }—5,1H), 7.63-7.73 (m, 1H), 7.88 (d, J=8,2H), COOH muito amplo.

Exemplo 98 a] 7- [2- (5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b] tiofen-4-carbaldeido Em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 91 a] e b], fez-se reagir benzo[b]tiofen-7-ol [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1983(12), 2973-7] com ácido 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster raeta-nossulfônico [pedido internacional do PCT (2000) W00008002A1] para proporcionar 4-[2-(benzo[b]tiofen-7-ilóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol. O tratamento de 4-[2-(benzo[b]tiofen-7-ilóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol com metil éter de diclorometil e tetracloreto de titânio, então, proporcionou 7-[2-(5-Metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b] tiofen-4-carbaldeído, na forma de um sólido amarelo. NMR: (CDCU, IH, 8, TMS, 300 MHz) 2.45 (s, 3H), 3.12 (t, J=6,2H), 4.55 (t, 1=6,2H), 6.92 (d, J=8,1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.66 (d, J=5,1H), 7.80 (d, J=8,1H), 7.95-7.99(m, 2H), 835 (d, ϊ=5,1H), 10.1 (s, 1H). b] Ácido (S)-2-metóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il]-etóxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiônico Em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 11 a] a 11 c] , fez-se reagir 7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-4-car-baldeído com (S)-4-benzil-3-metoxiacetil-oxazolidin-2-ona e nBuaBOTf, para proporcionar (S)-4-benzil-3-[ (2S,3R)-3-hidróxi-2-metóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propionil]-oxazolidin-2-ona (de acordo com NMR, um dos quatro isô-meros é fortemente predominante; a configuração foi a-tribuida por tentativas como 2S, 3R, de acordo com Te- trahedron Asymmetry 1999, 1353). A redução de (S)-4- benzil-3-[(2S,3R)-3-hidróxi-2-metóxi-3-{7-[2-(5-metil- 2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propionil]-oxazolidin-2-ona com trietilsilano em ácido trifluoroacético, então, proporcionou (S)-4-benzil-3-(2S)-metóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propionil]-oxazolidin-2-ona. 0 (S)-4-benzil-3-(2S)-metóxi-3-{7-[2-(5-metil-2- fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propionil]-oxazolidin-2-ona foi subsequentemente sapo- nificado com IN NaOH em THF, para proporcionar ácido (S)-2-metóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: 436,4 (M-H)“. NMR: (CDCI* 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2.44 (s, 3H), 3.06 (t, J=6,2H), 3.21-3.31 (m, 4H), 3.40-3.46 (dxd, J,=4, J2-14,1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 438 (t, J=6,2H), 6.73 (d, J=8,1H), 7.17 (d, J=8„1H), 7.40-7.47 (m, 5H), 7.95-7.98 (m, 2H), COOH muito amplo.

Exemplo 99 Ácido 2Z-Etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-il}-acrílico Dissolveu-se etil éster de ácido 2Z-etóxi- 3-{7- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-il}-acrílico (exemplo 91 c] ) (150 mg, 0,325 mmol) em 1,7 ml de dioxana, 0,9 ml de água foram adicionados e LiOH (0,812 ml de uma solução IN em água, 0,813 mmol) foi então adicionada lentamente sob temperatura ambiente. A mistura resultante foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. Ela foi então vazada sobre gelo, neutralizada para pH 4 com HC1 (IN) e extraída 3 vezes com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para proporcionarem 140 mg (99,4%) de ácido 2Z-Etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-il}-acrílico, na forma de cristais incolores. MS: 432,5 (M-H)“. NMR: (CDO3,1H, S, TMS, 300 MHz) 132 (t, J=7.1,3H), 2.08 (quint-, )=73,2H), 2-39 (s, 3H), 2.86 (t, 1=7.5,2H), 3.00 (m, 4H)> 3.95 (q, J=7.1,2H), 4.30 (t, J=6.5,2H), 6.74 (d, J=8-7,1H). 7.20 (s, 1H), 739-7.46 (m, 3H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.02 (d, J=8.7,1H), COOH muito br.

Exemplo 100 Ácido____(S)-2-metóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- il)-etóxi]-indan-4-il}-propiônico Em analogia aos exemplos 11 a] a 11 c] , fez-se reagir 7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-carbaldeído (exemplo 91 b]) com (S)-4-benzil-3-metóxiacetil-oxazolidin-2-ona e nBu2BOTf, para proporcionar (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-hidróxi-2-metóxi -3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-il}-propionil]-oxazolidin-2-ona (de acordo com NMR, um dos quatro isômeros é fortemente predominante; a configuração foi designada por tentativas como 2S, 3R, de acordo com Tetrahedron Asynmetry 1999, 1353) . A redu- ção (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-hidróxi-2-metóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-il}-propio nil]-oxazolidin-2-ona com trietilsilano em ácido tri-fluoroacético proporcionou então (S)-4-benzil-3-(2 (S)-metóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-il}-propionil]-oxazolidin-2-ona. O (S)-4- benzil-3-[(2(S)-metóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol- 4-il)-etóxi]-indan-4-il}-propionil]-oxazolidin-2-ona foi subseqüentemente saponi ficado com IN NaOH em THF para proporcionar ácido (S)-2-metóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-indan-4-il}-propiônico, na forma de um sólido incolor depois de cristalização a partir de AcOEt / hexano. O excesso enantiomérico foi considerado de acordo com HPLC quiral (Chiralpak-AD) como sendo 97,7%. MS: 420,4 (M-H)‘. NMR: (CDCb. 1H, S. TMS) 2.05 (quint., J=7.5,2H), 2.38 ($, 3H), 2.84 (t, J=7.5,2H,), 2.87-3.00 (m, 5H). 3.05 (dxd, J=I4.4,4.8.1H), 3.35 (s, 3H), 3.95 (dxd, J=7.8.4.8,1H), 4.21 (t. J=6.3,2H), 6.63 (d, 1=8.4,1H>, 6.98 (d, J=8.4.1H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.95-7.99 (m, 2H). COOH muito br.

Exemplo 101 a] Metil éster de ácido [racj-3-(4-hidróxi-naftalen-l-il)-2-metòxi-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 93 a] , fez-se reagir 4-benzilóxi-naftaleno-l-carbaldeido (preparado a partir de 4-hidróxi-naftaleno-1-carbaldeído, benzilcloreto, carbonato de potássio em W^W-dimetilformamida sob temperatura ambiente) com brometo de (metóxi-metoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfônio [Tetrahedron 53(50), 17097-17114(1997)] para proporcio- nar metil éster de ácido 3-(4-benzilóxi-naftalen-l-il)-2(Z,E)-metóxi-acrílico. A hidrogenação de metil éster de ácido 3-(4-benzilóxi-naftalen-l-il)-2(Z,E)-metóxi-acrílico tal como descrita no exemplo 91 d] proporcionou metil éster de ácido [rac]-3-(4-hidróxi-naftalen-l- il)-2-metóxi-propiônico, como um óleo rosa claro. MS: 259,1 (M-H)", 229,2. NMR: (CDdj, IH, S, TMS, 300 MHz): 331-3.38 (m, 4H), 3.44-3.49 (q, J=5,IH), 3.72 (*, 3H), 4.09-4.13 (dxd, I,=5,12=8,1H). 533 (s, 1H). 6.71 (d, J=7,IH), 7.18 (d, J=8,IH), 7.47-738 (m, 2H), 8.00-8.03 (ra, IH), 8.23-8.26 (xn. 1H). b] Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(2-etóxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il] -etóxi}-naftalen-l-il)-2-metôxi-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 17 a] , fez-se reagir metil éster de ácido [rac]-3-(4-hidróxi-naftalen-l-il)-2-metóxi-propiônico, com 2-[2-(2-etóxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-2-fenil- oxazol-4-il]-etanol (exemplo 95) na presença de trife-nilfosfina e DEAD (dietil azocarboxilato) para proporcionar metil éster de ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(2-etóxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-1-il)-2-metóxi-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e], para proporcionar ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(2-etóxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-1-il)-2-metóxi-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: 492,2 (M-H)“. NMR: (CDCfe, IH, S, TMS, 300 MHz): 1.42 (t, J=7,3H), 2.41 (s, 3H), 3.12 (t, J=6,2H), 3.23-3.31 (m, 4H), 3.52-3.58 (dxd, J,=4, J2=14,1H), 4.04-4.11 (m, 3H), 4.37 {t, J-7,2H), 6.65-6.77 (m, 3H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.79-7.84 (dxd, Jj=6, J2=9, !H), 8.01 (d, J=8> IH), 8.28 (m, 1H), COOH muito amplo.

Exemplo 102 Ac ido_____[rac]-2-metóxi-3-(4-{2-[2-(4-metóxi-fenil)-5- metil-oxazol-4-il]-etóxi>-πaftal·en-l-il}-propiôIlico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 17 a], fez-se reagir metil éster de ácido [rac]-3-(4-h.idróxi-naftalen-l-il)-2-metóxi-propiônico, com 2- [2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il·]-etanol [J. Med. Chem (1998), 41(25), 5037-5054] na presença de trifenilfosfina e DEAD (dietil azocarboxilato) para proporcionar metil éster de ácido [rac]-2-metóxi-3-(4-{2-[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen-l-il)-propiônico, o qual foi ainda saponifiçado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e] , para proporcionar ácido [rac]-2-metóxi-3-(4 — {2 —[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-naftalen- 1-il)-2-metóxi-propiônico, na forma de um sólido incolor . MS: 460, 3 (M-H) ", 428,3. NMR: {CDdj, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2.40 (s, 3H), 3.10 (t, J=6,2H), 3.26-3.32 (m, 4H), 3.55*3.61 (dxd, J,=4,}j= 14,1H), 3.84 (s, 3H), 4.09-4.13 (dxd, Jt=4, }ϊ=9, 1H), 4.36 (t, J=7, 2H), 6.75 (d, |=8,1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 7.28 (m, 1H>, 7.44-737 (rn, 2H), 7.88-7.92 (na, 2H), 8.02 (d. 1=8,1H), 8^8 (ro, 1H), COOH muito amplo.

Exemplo 103 Ácido 2Z-etóxi-3-{7- [2- (5-ιη6ίϋ-2-ίοηι1-οχ3Ζθ1-4-ί1) -etôxi]-benzo[b]tiofen-4-il[-acrílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 c], tratou-se 7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofene-4-carbaldeido (exemplo 98 a]) com cloreto de (etóxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfônio [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] em 2-propanol na presença de carbonato de potássio, para proporcionar o etil éster de ácido 2Z-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-acrílico. O etil éster de ácido 2Z-etóxi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-acrílico foi ainda saponifiçado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 99 para proporcionar o ácido 2Z-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)- etóxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-acrílico na forma de um sólido incolor. MS: 448,2 (M-H)~, 376,2. NMR: (CDC1* IH,S,TMS; 300 MHz) 1.33 (t, J=6,3H), 2.45 ($, 3H), 3.11 (t, J=5,2H), 3.99 (q, 1=6,2H), 4.50 (t, J=5,2H), 6.87 (d, J=7,1H), 739-7.46 (m, 3H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.24 (d, J=7,1H), COOH muito amplo.

Exemplo 104 Ácido [rac]-2-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiônico Hidrogenou-se 0,175 g (0,39 mmol) de ácido 2Z-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-acrílico (exemplo 103) com catalisador Ru (OAc) 2[3,5—xyl—MeOBIPHEP] racêmico em etanol a 60°C e uma pressão de 60 bar para proporcionar 0,167 g de ácido [rac]-2-etóxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiônico, na forma de um sólido cinza claro. MS: 450,2 (M-H)“, 404,0. NMR: (CDCls. 1H, δ. TMS, 300 MHz) 1.06 (t, )=6,3H). 2-44 (s, 3H), 3.07 (t, J=5,2H), 3.22-331 (m, 2H), 3.40-335 (m, 2H), 4.10-4.14 (m, 1H), 438 (t, J=5,2H), 6.72 (d, J=7, 1H), 7.16 (d, J=7,1K), 7.40-7.47 (m, 6H). 7.95-7.98 (m, 2H).

Exemplo 105 a] Etil éster de ácido [rac]-2-[l-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico Dissolveram-se 0,334 g (0,75 mmol) de etil éster de ácido [rac]-2-amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico (preparado a partir de 4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-ilóxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol pedido internacional do PCT (2001) W001/79202] e etil éster de N-(difenilmetileno)glicina, em analogia à sequência descrita nos exemplos 15 a] e 15 b] e 0,161 g (0,97 mmol) de benzoilacetona, em 25 ml de tolueno. Então, adicionaram-se 0,21 ml (1,5 mmol) de trietilami-na e 0,026 g (0,15 mmol) de ácido 4-tolueno sulfônico e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Depois de remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído em solução de água / carbo- nato hidrogênio de sódio e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram secadas sobre MgS04 e evaporadas. Purificação do resíduo por cromatografia instantânea (sílica gel, eluente: gradiente de hexano e etil acetato) proporcionou 0,38 g (85%) de etil éster de ácido [rac]-2-[l-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico, na forma de um óleo amarelo claro. MS: 595,1 (M+H)+. NMR: (CDClj, 1H,6»TMS, 300 MHz) 1.26 (t, 1=6,3H), 1.64 ($, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.03- 3.08 (t, 1=6,2H), 3.17-3.25 (dxd, Jj=8,12=13, 1H), 3.44-3.51 (dxd, ],=5, J2=12,1H), 4.19-4.26 (q, J=6,2H), 4.34-4.39 (t, J=5,2H). 4.58-4.66 (m, 1H), 6.70-6.73 Cd, J=7,1H), 7.12-7.14 (d, J=7,1H), 7.26-7.52 (m, 9H), 7.84-7.99 (m, 4H), 11.73-11.76 (d, J=8,1H). bj Ácido [rac]-2-[l-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenil amino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico Dissolveu-se 0,333 g (0,56 mmol) de etil éster de ácido [rac]-2-[l-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico em THF/EtOH 1:1 (10 ml) e tratou-se com 1,4 ml (1,4 mmol) de solução de hidróxido de sódio aquoso (1 molar) e a mistura de reação foi submetida a agitação durante 1 hora sob temperatura ambiente. Ela foi então acidulada com ácido clorídrico IN e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 e evapo- radas. Purificação por cromatografia instantânea (si-lica gel, gradiente de eluente de diclorometano e metanol) proporcionou 0,218 g (69%) de ácido [rac]-2-[l-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino]-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico, na forma de um sólido amorfo amarelo claro. MS: 565,1 (M-H)~, 521,2. NMR: (CDCfc, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.56 (s> 3H), 2.38 (s, 3H), 3.03-3.07 (t, J=6,2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 334-3.59 (m, 1H), 4.30-432 (t, J=6,2H), 4.64 (m, 1H), 5.55 ($> 1H), 6.66-6.69 (d, J=7,1H), 7.10-7.13 (d, J=7,1H), 736-7.53 (m, 9H)> 7.84-7.98 (m, 4H); 11.85-11.88 (d. J=8,1H).

Exemplo 106 a] 1-(4-Trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona A uma suspensão submetida a agitação de 1,7 0 g (39 mmol) de hidreto de sódio em 20 ml de THF mantido sob argônio, adicionaram-se sob temperatura ambiente 3,94 ml (40 mmol) de etil acetato, seguidos por 0,1 ml de etanol. Então, uma solução de 3,76 g (20 mmol) de 4-trifluorometil-acetofenona em 20 ml de THF foi adicionada abaixo de 25°C, finalmente adicionou-se 0,12 g (0,32 mmol) de dibenzo-18-crown-6 e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 90 minutos. Depois de resfriamento para aproximadamente 0°C, a mistura de reação foi acidulada com 20 ml de ácido sulfú-rico (solução a 10% em água) e o produto de reação foi isolado mediante extração com éter. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO^ e evaporadas. 0 residuo formado foi finalmente purificado por cromato-grafia instantânea (silica gel, eluente: gradiente de hexano e etil acetato) para proporcionar 3,54 g (77%) de 1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona, na forma de cristais amarelos. MS: 230,1 (M), 215,0, 173,0. NMR: (CDCls, 1H, δ, TMS, 300 MHz) : 2,24 (s, 3H) , 6,20 (s, 1H) , 7,69-7,72 (d, J=7, 2H) , 7, 96-7, 99 (d, J=7 , 2H), 15,99 (s, 1H). b] Ácido [rac]-2-[l-metil-3-oxo-3-(4-trifluorometil- fenil-(Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 105 a] , fez-se reagir etil éster de ácido [rac]-2-amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il[-propiônico com l—(4— trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona em tolueno na presença de uma quantidade catalítica de ácido p-tolueno sulfônico sob refluxo, para proporcionar etil éster de ácido [rac]-2-[l-metil-3-oxo-3-(4- trifluorometil-fenil-(Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 105 b] , para proporcionar ácido [rac]-2-[l-metil-3-oxo-3-(4- trifluorometil-fenil-(Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico, na forma de um sólido amarelo claro. MS: 635,1 (M+H)+, 591,1. NMR: (CDCI3,1H, 6, TMS, 300 MHz) 1.59 (s, 3H), 2.39 (s,3H), 3.04-3.09 (t. J=ó,2H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 4.30-4.34 (t, J=6,2H),4.67 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 6.67-6.70 (d, 1=7,1H), 7.10-7.12 (d, J=7,1H), 729-7.31 (d, }=5,1H), 7.40-7.48 (m, 4H), 7.61-7.64 (d, J-7,2H), 7.92-7.97 (m, 4H), 11.93-11.96 (d, J=8,1H), COOH muito amplo Exemplo 107 a] Etil éster de ácido [racj-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-[3-oxo-3-fenil-l-trifluorometil-(Z)-propenilamino]-propiônico Adicionaram-se 0,41 ml (2,3 mmol) de N-etil-diisopropilamina, abaixo de 5°C, a uma solução de 0,347 g (0,77 mmol) de etil éster de ácido [rac]-2-amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico e 0,322 g (1,16 mmol) de (E/Z)-3-bromo-4,4,4-trifluoro-l-fenil-but-2-em-l-ona [pedido internacional do PCT (2000) W00008002A1] em 10 ml de MeOH e a mistura de reação foi submetida a agitação durante 18 horas sob temperatura ambiente. Ela foi então diluída com água e extraída com etil acetato. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 e evaporadas. O resíduo formado foi purificado por cro-matografia instantânea (sílica gel, eluente: gradiente de hexano e etil acetato) para proporcionar 0,49 g (98%) de etil éster de ácido [rac]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}—2—[3— οχο-3-fenil-l-trifluorometil-(Z)-propenilamino]-propiônico, na forma de um sólido amarelo claro. MS: 649,2 (M+H)+. NMR: (CDCb,1H, B, TMS, 300 MHz) 1.15 (t, J=6,3H), 2_38 (s, 3H), 3.03-3.07 (t, J=6, 2H), 3.27-3.34 (m. 1H), 3.40-3.47 (m. 1H), 4.10-4.17 (q. J=6,2H), 4.37 (t, J=6,2H). 4.70-4.73 (m. 1H),6.22 (s, 1H), 6.71-6.74 (d, 1=7,1H), 7.11-7.14 (d, J=7,1H). 730-732 (d, J-5, 1H), 7.40-7.49 («xu 7H). 7.87-7.99 (m, 4H). 10.96-10.99 (d. J=9,1H). b] Ácido [rac]-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[bj tiofen-7-il}-2-[3-oxo-3-fenil-l-trifluorometil- (Z)-propenilamino]-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 105 b] , saponificou-se etil éster de ácido [rac]-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-[3-oxo-3-fenil-l-trifluorometil-( Z)-propenilamino]-propiô-nico, para proporcionar ácido [rac]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-[3-oxo-3-fenil-l-trifluorometil-(Z)-propenilamino]-propiônico, na forma de um sólido rosa. MS: 619,0 (M-H)575,0. NMR: (CDQj, 1H> δ, TMS, 300 MHz) 237 ($, 3H), 3.02-3.06 (t, J=6,2H), 339-3.45 (m, 2H), 422-436 (t, J=6,2H), 4.77-4.81 (m, 1H), 633 (s, 1H), 6.65-6.68 (d, ]=7,1H), 7.15- 7.18 (d, J=7,1H), 726-738 (d, J=5, IH), 7.38-731 (m, 7H), 7.85-7.95 (m,4H), 11.01- 11.04 d, J=9,1H), COOH muito amplo.

Exemplo 108 a] 4-Benzilóxi-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-l-carbaldei-do Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 b], tratou-se 5-benzilóxi-l,2, 3,4-tetraidro-naftaleno [J. Org. Chem. (2001), 66(5), 1775-1780] com diclorometil metil éter e tetracloreto de titânio, para proporcionar 4-benzilóxi-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-1-carbaldeido, na forma de um sólido amarelo. MS: 266,2 (M) , 92,1. NMR: (CDQs, 1H, 6, TMS, 300 MHz) 1.78-1.82 (m, 4H), 2.74-2.76 (m, 2H), 3.18-3,20 (m, 2H), 5.16 ($, 2H), 6.84-6.87 (d, J=7,IH), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.63-7.66 (d, 1=7,1H), 10.12 (s, 1H). b] Etil éster de ácido [rac]-2-etôxi-3-(4-hidróxi-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il)-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 93 a], levou-se a reagir 4-benzilóxi-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-l-carbaldeído com cloreto de (etó-xi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfônio [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)], para proporcionar etil éster de ácido 3-(4-benzilóxi-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il)-2 (Z,E)-etóxi-acrílico. A hidrogenação de etil éster de ácido 3-(4-benzilóxi-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il)-2(Z,E)-etóxi-acrílico conforme descrita no exemplo 91 d], proporcionou etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-5,6, 7,8-tetraidro-naftalen-l-il)-propiônico, na forma de um óleo amarelo claro. MS: 310,4 (M+NH4)+, 293,4 (M+H)+, 247,3, 201,2. NMR: (CDa,, ΙΗ,δ, TMS, 300 MHz) 1.14-1.17 (t, )=7r 3H), 1.21-1125 (t, J=7,3H). 1.79-1.80 (m, 4H), 2.64-2.79 (m, 4H), 2.92-2.94 (d, J=6,2H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.53-3.61 (m, 1H). 3.94-3.97 (t, J=6,1H), 4.14-4.20 (q, J=7,2H), 4.58 (s, 1H), 6,55-6.57 (d, J=8,1H), 6.90-6.92 (d, J-8.1H). cj Etil éster de ácido [racj-2-etóxi-3-{4-[2- (4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi3-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il}-propiônico Adicionou-se 0,037 g (1,54 mmol) de hidre-to de sódio em pequenas partes abaixo de 30°C e sob ar-gônio, a uma solução de 0,30 g (1,03 mmol) de etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-5, 6, 7, 8-tetraidro-naftalen-l-il)-propiônico, em 5,0 ml de N,N-dimetilformamida. Depois de 10 minutos, 0,384 g (1,54 mmol) de 4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol, (preparado a partir de 4-isopropil-benzaldeído e diacetil monoxima seguido por tratamento com POCI3/ em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 21 a] e b] ) foram adicionados e a mistura de reação então submetida a agitação durante 16 horas sob temperatura ambiente. Ela foi então diluida com água e extraida com éter. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 e evaporadas. O resíduo formado foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel; elu-ente: gradiente de hexano e etil acetato) para proporcionar 0,35 g (67%) de etil éster de ácido [rac]-2- etóxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-5/ 6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il}-propiônico, na forma de um óleo incolor. MS: 506,5 (M+H)+, 528,4 (M+Na)+. NMR: (CDC!* 1H, $> TMS, 300 MHz) 1.14-1.17 (t, J=7,3H), 1-20-1.24 (t, J=7,3H), 1.27-1.28 (d, J=7,6H), 1.76 (ro, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.70-2.75 (m, 4H), 2.94-2.96 (m, 3H), 3.31-3.35 (m, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.96-3.99 (t, J=7,1H), 4.14-4.19 (q, J=7,2H), 4.97 (s, 2H), 6.74-6.76 (d, 1=8,1H), 6.98-7.00 (d, J=8,1H), 739-731 (d, J=8,2H), 7.92-7.94 (d, J=8,2H). d] Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-(5-metil-oxazol-4-ilmetóxi3-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il }-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e], etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il}-propiônico, foi sapo-nificado para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il}-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: 476,2 <M-H)~. NMR: (CDC13,1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.11-1.15 (t, í=9,3H), 1.26-1.29 (d, J=8,6H), 1.74-1.76 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.65-2.97 (m, 6H), 3.07-3.12 (dxd, Ji=4, )2=13,1H), 3.29-335 (m, 1H), 330-336 (m, 1H), 3.98-4.03 (dxd, Ji=4, J2=8,1H),4.97 (s, 2H), 6.75-6.78 (d, J=7,1H), 7.01-7.04 (d, J=7,1H), 7.28-731 (d, J=7,2H), 7.91-7.94 (d, J=7,2H), COOH muito amplo.

Exemplo 109 Acido [rac]-2-etóxi-3-{4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilme tóxi]-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il}-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 108 c], tratou-se etil éster de ácido [rac]-2- etóxi-3-(4-hidróxi-5,6,7, 8-tetraidro-naftalen-l-il)- propiônico com 4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol e hidreto de sódio em A^N-dimetilformamida, para proporcionar etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-[4-(5- metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-5, 6, 7,8-tetraidro- naftalen-l-il]-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e], para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3- [4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-l-il]-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: 434,3 (M-H)'. NMR: (CDd* 1H, δ» TMS, 300 MHz) 1.11-1.15 (t> J=7,3H), 1.69-1.82 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.66-2.94 (m, 5H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.29-337 (m, 1H), 3.50-337 (m, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.76-6.78 (d, 1=8,1H), 7.02-7.04 (d, J=8,1H), 7.43-7.47 (m, 3H), 8.00-8.02 (m, 2H), COOH muito amplo.

Exemplo 110 Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-{2-[2-(2-etóxi-4-fluoro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilj-etôxi}-5,6,7,8-tetraidro-naftalen -1-il}-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 17 a], fez-se reagir etil éster de ácido [rac]- 2-etóxi-3-(4-hidróxi-5,6,7, 8-tetraidro-naftalen-l-il)-propiônico (exemplo 108 b] ) , com 2-[2-(2-etóxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol (exemplo 95) na presença de trifenilfosfina e DEAD (dietil azodicar-boxilato) para proporcionar etil éster de ácido [rac]- 2-etóxi-3-(4—{2—[2—(2-etóxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-5,6, 7,8-tetraidro-naftalen-l-il)-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e], para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{-2-[2-(2-etóxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il]-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: 510,3 (M-H)". NMR: (CDOj, 1H, 5.TMS, 300 MHz) 1.10-1.14 (t, J=7,3H), 1.44-1.47 (t, J=7, 3H), 1.67-1.82 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.63-2.75 (m, 4H), 2.86-2.92 (m, 1H), 2.97-3.00 (t, J=6,2H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.07-4.13 (q, J=7, 2H), 4.18-4.21 (t, J=7,2H), 6.62-6.64 (d, J=8,1H), 6.67-6.72 (m. 2H), 6.97-6.99 (d, 1*8,1H), 7.80-7.84 (m, 1H), COOH muito amplo.

Exemplo 111 Ácido [rac]-2-etòxi-3-{4-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil -oxazol-4-il]-etóxi}-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il}-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 17 a], fez-se reagir etil éster de ácido [rac]- 2-etóxi-3-(4-hidróxi-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il)-propiônico (exemplo 108 b] ) , com 2-[2-(4-fluoro-fenil)- 5-metil-oxazol-4-il]-etanol [J. Med.Chem. (1998), 41(25), 5037-5054], na presença de trifenilfosfina e DEAD (dietil azodicarboxilato), para proporcionar etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4 —{2 —[2-(4-fluoro- fenil) -5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-5, 6,7, 8-tetraidro-naf talen-l-il)-propiônico, o qual foi ainda saponifiçado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e], para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{-2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il]-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: 466,2 (M-H)“, 422,3. NMR: (CDC13, 1H, δ, TMS, 400 MHz) : 1,12 (t, 3=1,2, 3H) , 1,74 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,62-2,92 (m, 5H), 2,97 )t, J=6, 4, 2H) , 3,09 (dxd, Jx=4, J2=14,4, 1H) , 3,31-3,35 (m, 1H), 3,49-3,53 (m, 1H) , 3,98-4,01 (m, 1H) , 4,18- 4,23 (m, 2H) , 6,63 (d, J=8, 1H) , 6,98 (d, J=8, 1H) , 7,09-7,13 (m, 2H), 7,94-7,98 (m, 2H), COOH muito br.

Exemplo 112 Ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{3-[2-(4-metôxi-fenil)-5-metil -oxazol-4-il]-propóxi}-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il } -propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 17 a], fez-se reagir etil éster de ácido [rac]- 2-etóxi-3-(4-hidróxi-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il)-propiônico (exemplo 108 b] ) , com 3-[2-(4-metóxi-fenil)- 5-metil-oxazol-4-il]-propanol (exemplo 42 e]) na presença de trifenilfosfina e DEAD (dietil azodicarboxila-to) , para proporcionar etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{3-[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il)-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e] , para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-(4—{3—[2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propóxi}-5,6,1, 8-tetraidro-naftalen-l-il)-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: 492,2 (M-H)", 448,3. NMR: (CDClj, 1H, 5, TMS, 400 MHz) 1.11 (t, 3H), 1.74 (m, 4H), 2.13 (t, J=6.4,2H), 2^4 (s, 3H), 2.66-2.93 (m> 7H), 3.08 (d, 1=12.4,1H), 3.32 {m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.84-3.98 (m, 6H), 6.57 (d, J=8.4,1H), 6.93 (d, J=8.8,2H), 6.99 (d, J=8.4,1H), 7.90 (d, J=8.8,2H), COOH muito amplo.

Exemplo 113 Acido [rac]-2-etóxi-3-(4-(2-[5-metil-2-(4-trifluorome-til-fenil)-oxazol-4-il]-etóxi}-5,6,7,8-tetraidro-naf-talen-l-il}-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 17 a], fez-se reagir etil éster de ácido [rac]- 2-etóxi-3-(4-hidróxi-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il)-propiônico (exemplo 108 b] ) , com 2-[5-metil-2-(4- trifluorometil-fenil-oxazol-4-il]-etanol (preparado pela conversão do 4-trifluorometil-benzaldeido em 2—[5— metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etanol, em analogia à seqüência descrita nos exemplos 21 a] a 21 e] ) na presença de trifenilfosfina e DEAD (dietil azodicarboxilato), para proporcionar etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-il]-etóxi}-5,6, 7,8-tetraidro-naftalen- 1-il)-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e] , para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-{-2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etóxi}-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il]-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: 516,2 (M-H)472,1. NMR: (CDCfe, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 3.13 (t, J= 7.0,3H), 1.69-1.80 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.60-2.74 (m, 4H), 2.86-3.05 (m, 4K), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.20 (t, J=6.4,2H), 6.63 (d, J=8.4,1H), 6.99 (d, 1=8.4,1H), 7.66 (d, J=8-2,2H), 8.08 (d, 1=8.1,2H), COOH muito amplo.

Exemplo 114 a] Cloreto de (benziloxicarbonil-metóxi-metil)-trifenil -fosfônio Dissolveram-se Metil dimetoxiacetato (1,094 g, 8,15 mmol) e LiOH (420 mg, 10 mmol) em 5 ml de dioxana e 5 ml de água a 0°C e a mistura de reação foi submetida a agitação durante 30 minutos a 0°C e 0,75 hora sob temperatura ambiente. Ela foi então di-luida com tBuOMe e lavada com NaOH 1 M / gelo. A camada aquosa foi acidulada para pH 2 e extraída três vezes com AcOEt, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e evaporadas para proporcionarem o ácido dimetóxi acético na forma de um óleo amarelo (600 mg) . Ácido dimetóxi acético (8,86 g, 73,8 mmol), obtido a partir de uma preparação análoga, foi dissolvido em 100 ml de acetonitrilo a 0°C, álcool benzílico (7,3 ml, 70 mmol), EDCI (15 g, 80 mmol) e DMAP (855 mg, 7 mmol) foram adicionados e a mistura de reação mantida sob temperatura ambiente durante 18 horas. Foi então diluída com AcOEt, lavada com água, HC1 1M, salmoura, Na2C03 (10%) e salmoura novamente e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2C04 e evaporadas para proporcionarem benzil éster de ácido dimetóxi-acético (10,4 g). Ao benzil éster de ácido dimetóxi-acético bruto (4,86 g) , adicionaram-se acetilcloreto (2 ml) e iodo (100 mg) como catalisador e a mistura foi aquecida durante 4 horas a 65°C, evaporada depois da adição de 100 ml de éter, diluída com 10 ml de CH2CI2 e adicionada a uma solução de trifenilfosfina (25 mmol, 6,63 g) em 50 ml de CH2C12 e submetida a agitação durante 2 4 horas sob temperatura ambiente. Uma cromatografia (sí-lica gel; 0,6 kg; AcOEt de eluição e 1/1 de AcO-Et/etanol) proporcionou cloreto de (benziloxicarbonil-metóxi-metil)-trifenil-fosfônio, na forma de uma espuma branca (6,87 g, 62%). MS: (M+H)+ , 442,3. NMR: (CDC13, 1H, δ, TMS) : 3,91 (s, 3H) , 4,92-5,17 (d, 2H) , 6,98 (dxd, 2H), 7,19-7,31 (m, 3H), 7,55-7,90 (m, 15H), 8,64 (br.d, 1H). b]____3-Metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi- benzaldeldo Aqueceram-se 4-hidróxi-3-metilbenzaldeido (9 g, 66,10 mmol), ácido 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster metanossulfônico [pedido internacional do PCT (2000) W00008002A1] (22,5 g, 80 mmol), KOH (80 mmol, 4,48 g) e tetrabutilamônio-hidrogensulfato (2 g) em 4 00 ml de tolueno / 100 ml de água, a 80°C durante 17 horas. A mistura de reação foi então refrigerada para 0°C, lavada com água/gelo e salmoura, a camada a-quosa extraída com tBuOMe, as camadas orgânicas combinadas secadas sobre Na2S04 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia (SÍO2; AcO-Et/heptano) e o produto foi cristalizado a partir de CH2Cl2/heptano para proporcionar 15 g (72%) do composto do título na forma de um sólido branco. MS: (M+H)+ 322,3, (2M+H+)+ 643,2. NMR: (CDCI3, 1H, δ, TMS): 2,23 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 3,03 (t, 2H) , 4,35 (t, 2H) , 6,94 (dxd, 1H) , 7,40-7,45 (m, 3H), 7,66-7,68 (m, 2H), 7,96-7,99 (m, 2H), 9,83 (s, 1H) . c] Benzil éster de ácido 2(Z,E)-metóxi-3-(3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il]-etòxi]-fenil}-acrílico Dissolveu-se 3-metil-4- [2- (5-m.etil-2-fen.il -oxazol-4-il)-etóxi-benzaldeido (540 mg, 1,68 mmol) em 2 ml de CH2C12 e refrigerou-se a 0°C, adicionou-se cloreto (benziloxicarbonil-metóxi-metil)-trifenil-fosfônio (1,04 g, 2,18 mmol), seguido por 1,1,3,3- tetrametilguanidina e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 3 dias com duas adições mais do sal de fosfônio e a base (um equivalente de cada um) . A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com HC1 1M / gelo e salmoura, as camadas aquosas extraídas com AcOEt, as fases orgânicas combinadas secadas sobre Na2S04 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia (Si02; AcO-Et/heptano) para deixar 605 mg (74%) do composto do título na forma de um óleo amarelo. MS: (M+H+)+ 484,4. NMR: (DMSO-de, 1H, δ, TMS) : 2,10 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,96 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,00 (dxd, 1H), 7,30-7,63 (m, 10H), 7,90- 7,92 (m, 2H) . d] Ácido [rac]-2-metóxi-3-{3-metil-4-[2-(5-meti1-2- fenil-oxazol-4-il]-etôxi]-fenil}-propiônico Tratou-se benzil éster de ácido 2(Z,E)- metóxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il]-etóxi]-fenil}-acrilico (600 mg, 1,24 mmol) dissolvido em 5 ml de etanol, com Pd-C 10% e a mistura de reação foi submetida a agitação vigorosamente sob temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 durante 7 horas. Ela foi então filtrada através de celite, evaporada, croma-tografada (Si02; AcOEt) e cristalizada (AcOEt/heptano) para proporcionar 145 mg (30%) do composto do titulo na forma de um sólido branco. MS: (M-H)' 394,2. NMR (DMSO-de, 1H, 5, TMS): 2Ό5 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.71-2.76 (2xdxd, 2xlH), 2.92 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.81-3.85 (m, IH), 4.16 (t, 2H), 6.84 (dxd, 1H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.48- 7.50 <m, 3H), 7.90-7.92 (m, 2H), 12.8 (br^, 1H).

Exemplo 115 Ácido [rac]-2-metóxi-3-{3-metóxi-4-(2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il]-etóxi]-fenil}-propiônico Em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 114 b] , c] e d] , fez-se reagir vanilina com ácido 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster metanossulfônico [pedido internacional do PCT (2000) W00008002A1], para proporcionar 3-metóxi-4-[2-(5-metil- 2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeido. O tratamento de 3-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeido com cloreto (benziloxicarbonil-metóxi-metil)-trifenil-fosfônio então proporcionou benzil éster de ácido 2(Z,E)-metóxi-3-{3-metóxi-4-[2-(5-metil-2- fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-acrílico, o qual foi hidrogenado para proporcionar ácido [rac]-2-metóxi-3-{3-metóxi-4-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il]-etóxi]-fenil}-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: (M-H)~ 410,4. NMR (DMSO-d* ΙΗ,δ,ΤΜδ): 236 (s, 3H), 2.76 (dxd, 1H), 2.86 (dxd, 1H), 2.91 (l. 2H), 3.21 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.84-3.88 (m, 1H), 4.14 (t, 2H)> 6.70 (dxd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.46-732 (m, 3H), 7.89-7.92 (m, 2H), 12.90 (br.s, IH).

Exemplo 116 a] Etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 93 a], fez-se reagir 4-benzilóxi-3-metóxi-benzaldeído com cloreto (etóxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfônio [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)], para proporcionar etil éster de ácido 3-(4-benzilóxi-3-metóxi-fenil)-2(Z,E)-etóxi-acrílico. A hidrogenação etil éster de ácido 3-(4-benzilóxi-3-metóxi-fenil)-2 (Z,E)-etóxi-acrilico conforme descrita no exemplo 91 d] proporcionou etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: (M)+ 268,1. NMR (DMSO-de, 1H, δ, TMS): 1.03 (t, 3H), 1.12 (t, 3H), 2-80 (dxd, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.42-332 (m, 1H), 3.73 (s, 3H)> 4.01-4.09 (m, 3H), 6.57 (dxd, 1H)> 6.65 (d, 1H), 6.77 (d, |H), 8.74 (br.s, 1H). b] Etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-{3-inetóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 17 a], fez-se reagir etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-propiônico com 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etanol, na presença de trifenilfosfina e DBAD (di-tert-butil azodicarboxilato) para proporcionar etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-{3-metóxi-4-[2-{5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico/ na forma de um óleo incolor. MS: (M+H+)+ 454,3, (M+2H+)+ 455,2. c] _____[rac]-1ίΐίο-2-6ίόχΐ-3-{3-metóxi-4-[2-(5-metil-2- fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propionato Dissolveu-se etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-{3-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico (306 mg, 0,67 mmol) em 3 ml de dioxana e 2 ml de água, 50 mg de hidróxido de litio foram adicionados e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi então cromatografada (MCl-gel; CH3CN/H2O) como sal de litio para proporcionar 125 mg (43% do composto do titulo, na forma de uma goma branca. MS: (M-H)~ 424,4. NMR (DMSO-de, 1H» 5, TMS): 0.98 (t, 3H), 236 (s, 3H), 2.55 (dxd, 1H), 2.80 (dxd. 1H), 2.85 (t, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.48 (dxd, 1H), 3.52-3.62 (m, IH), 3.70 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 6.67 (dxd, 1H), 6.80-6.83 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.92 (dxd, 2H).

Exemplo 117 Ácido [racj-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol -4-il)-etóxi]-fenil}-2-metóxi-propiônico Em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 114 b] , c] e d] , fez-se reagir 3,5-dimetil-4-hidróxi-benzaldeído com ácido 2-(5-metil-fenil-oxazol-4-il)-etil éster metanossulfônico (pedido internacional do PCT (2000) W00008002] para se propor- cionar 3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeido. O tratamento de 3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeido com cloreto (benziloxicarbonil-metóxi-metil)-trifenil- fosfônio então proporcionou benzil éster de ácido [rac]-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etóxi]-fenil}-2-metóxi-propiônico, na forma de um óleo amarelo claro. MS: (M-H)~ 408,2. NMR (DMSO-de, 1H, TMS): 2.09 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.67-2.80 (2 x dxd, 2 x 1H), 2.91 (l, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.95 (t, 2H), 6.82 (s, 2H), 7.45-735 (m, 3H), 7.92 (dxd, 2H), 12.8 (br.s, 1H).

Exemplo 118 a] 2-Hidróxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeido Uma solução de 2,4-diidróxi-benzaldeido (2 g, 14,5 mmol) em 20 ml de THF foi refrigerada para 0°C. A esta solução foram adicionados trifenilfosfina (9,7 g, 37 mmol), 2- (2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etanol (2,84 g, 14 mmol) e finalmente durante 0,75 horas uma solução de di-tert-butil azodicarboxilato (8,52 g, 37 mmol) em 2 0 ml de THF. A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente, evaporada para secagem, purificada por cromatogra-fia (Si02; AcOEt/heptano) e o produto foi cristalizado a partir de AcOEt/éter/heptano, para proporcionar 2,2 g (46%) na forma de um sólido incolor. NMR (CDO* 1H, δ, TMS): 2.37 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 431 (t, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.53 (dxd, 1H), 739-7.43 (m, 4H), 735-7.99 (m„ 2H), 9.70 (s, 1H), 11.42 (s> 1H). b] 2-(4-Metòxi-benzilòxi)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeido.

Uma mistura de 2-hidróxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeido (54 mg, 0,167 mmol), 4-metóxi-benzilcloreto (58 mg, 0,368 mmol), KOH (56 mg, 1 mmol) e tetrabutilamônio-hidrogensulfato (50 mg) em 6 ml de tolueno e 5 ml de água foi aquecida a 80°C durante 6 horas. A mistura de reação foi então refrigerada para 0°C, lavada com água/gelo e salmoura, a camada aquosa foi extraída com AcOEt, as camadas orgânicas combinadas secadas sobre Na2S04 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia (SÍO2; AcOEt/heptano) e o produto foi cristalizado a partir de heptano para proporcionar 25 mg (34%) na forma de um sólido branco. MS: (M+H+)+ 444, 4, (M+Na+) + 466,3. NMR (CDClj,1H, fi, TMS): 237 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 3.82 (s, 3H)> 4.31 (t, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.55 (dxd, 1H), 6.91 (d, 2H), 733 (d, 2H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.98 (dxd, 2H), 1032 (s, 1H). c] Benzil éster de ácido 2(Z,E)-metóxi-3-{2-(4-metóxi-benzilóxi)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etòxi]-fenil}-acrilico Dissolveu-se 2-(4-metóxi-benzilóxi)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeido {400 mg, 0, 90 mmol) em 2 ml de CH2C12 e refrigerou-se para 0°C, adicionou-se cloreto benziloxicarbonil-metóxi-metil)-trifenil-fosfônio (exemplo 114 a]) (1,04 g, 2,18 mmol), seguido por 1,1,3,3-tetrametilguanidina (1 ml, 8 mmol) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 3 dias. Ela foi então diluída com AcOEt, lavada com HCl (lM)/gelo e salmoura e as camadas aquosas foram extraídas com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e evaporadas. 0 produto bruto foi purificado por croma-tografia (Si02; AcOEt/heptano) para deixar 424 mg (pureza de 50%) na forma de um óleo. MS: (M+H+) + 606,0, (M+Na+) * 628, 1. d] ___Ácido___[rac] -3- {2-hidróxi-4- [2- (5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-metóxi-propiônico Dissolveu-se benzil éster de ácido 2(Z,E)-metóxi-3-{2-(4-metóxi-benzilóxi)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-acrílico 2-metóxi-propiônico (360 mg, 0,6 mmol) em 5 ml de AcOEt e a mistura de reação foi submetida a agitação vigorosa na presença de Pd-C 10% sob temperatura ambiente, sob uma atmosfera de H2 durante 18 horas. Ela foi então filtrada através de celite, evaporada, cromatografada (MCI-gel, CH3CN, H20) e cristalizada (AcOEt/heptano) para proporcionar 30 mg (13%) do composto do título, na forma de um sólido branco. MS: (M+H+) + 398,3. NMR (DMSO-dfo 1H, 5,TMS): 2.36 (s, 3H), 2.55 (àxd, 1H), 2.87-2.92 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 6.24-6.26 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.48-7.50 (m, 3H)> 7.90- 7.92 (m, 2H), 12.8 (brs, 2H).

Exemplo 119 a] Metil éster de ácido 2(Z,E)-benziloxicarbonilamino- 3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi-fenil-acrílico A \ama solução de 3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeído (500 mg, 1,56 mmol) (exemplo 114 b] ) em 2 ml de CH2C12 e 1 ml de THF refrigerado para 0°C, adicionou-se N- (benziloxicarbonil)-alfa-fosfonoglicina trimetil éster (773 mg, 2,33 mmol), seguido por base de Hunig (0,5 ml) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob tem- peratura ambiente durante 6 horas. Ela foi então diluída com AcOEt, lavada com HC1 ΙΜ/gelo e salmoura, as camadas aquosas foram extraídas com AcOEt, as fases orgânicas combinadas secadas sobre Na2S04 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia (SÍO2; AcOEt/heptano) e cristalizado (AcOEt/heptano) para deixar 548 mg (67%) do composto do título na forma de um sólido branco. MS: (M+H+) + 527,2. NMR (DMSO-de. 1H. 6, TMS): 2.06 (s, 3H), 236 (s, 3H>, 2.96 (t, 2H), 3.69 (s, 3H), 4-26 (t, 2H), S.10 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 733-7.40 (m, 6H). 7.45-735 (m, 5H), 7.90-7.92 (m, 2H), 9.01 (brs, 1H), b] Metil éster de ácido [racj-2-amino-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etòxi-fenil}-propiônico, cloridrato Metil éster de ácido 2(Z,E)-benzi- loxicarbonilamino-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-acrílico (552 mg, 1,05 mmol) dissolvido em 20 ml de AcOEt foi vigorosamente submetido a agitação na presença de Pd-C 10% sob temperatura ambiente, sob uma atmosfera de H2, durante 16 horas. A mistura de reação foi então filtrada através de celite, evaporada, cromatografada (Si02; AcOEt) e o produto foi cristalizado (HC1 em éter) para proporcionar 174 mg (40%) do composto do título, na forma de um sólido branco. MS: (M+H+) + 395,4. NMR (DMSO-de, 1H. δ, TMS): 2.06 (s, 3H), 236 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.69 (*, 3H), 436 (t, 2H). 5.10 (s, 2H}> 6.99 (d, 1H), 7.23-7.40 (m, 6H). 7.45-735 (m, 5H), 7.90-7.92 (m. 2H), 9.01 (brj, 1H). c] Metil éster de ácido [rac] -3- {3-m.eti.l-4- [2 - (5-metil-2-fenil-oxa2ol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-(l-metil-3-oxo-3-fen.il- (Z) -propenilamino) -propiônico Uma mistura de metil éster de ácido [rac]-2-amino-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico [1/83 g, 4,64 mmol, obtido por meio de extração do sal HC1 (diclorometano, carbonato de sódio aquoso)] e benzoilacetona (7,52 g, 46 mmol) em anisol (20 ml) foi submetida a refluxo a 190°C durante 3 dias, evaporada, cromatografada (SÍO2; AcOEt/heptano) e cristalizada para fornecer 840 mg (33%) na forma de um pó branco. MS: (M+H+) + 539,3. NMR (DMSO-de, 1H, Ô, TMS): 138 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 233 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.95 (dxd, 1H), 3.02 (dxd, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.17 (t, 2H)f 4.63-4.69 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.40-7.49 (to, 6H), 7.82 (dxd, 2H), 7.91 (dxd. 2H), 11.4 (s, 1H). d] Ácido [rac]-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol- 4-il)-etóxi]-fenil}-2-(l-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propeni lamino) -propiônico, sal de cálcio (1:0,5) Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 105 b], saponificou-se metil éster de ácido [rac]-3-{3-metil-4-[2-(5-metil~2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-(l-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-prope-nilamino)-propiônico para proporcionar ácido [rac]-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-(l-inetil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino)-propiônico bruto {0, 798 g, 1,52 mmol) , o qual foi dissolvido em 10 ml de etanol na presença de trietilamina (2,28 mmol). Esta mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 70 minutos, refrigerada para a temperatura ambiente e adicionada durante 15 minutos a uma solução de Ca(CH3COO)2 (132 mg, 0,84 mmol) em 5 ml de água. A suspensão foi diluída com 50 ml de água, refrigerada e submetida a agitação durante uma hora. O sal de cálcio foi isolado por meio de filtragem, lavado com 50 ml de água e secado para se obter um sólido não branco (62 0 mg, 75%). MS: (M-H)“ 523,1. NMR (DMSO-d*, 1H, δ, TMS): 1.65 (s, 3H), 2-01 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.68 (dxd, 1H), 2.89 (t, 2H), 3.12 (dxd, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.37-7.49 (2m, 2x3H), 7.76 (dxd, 2H), 7.90 (dxd, 2H), 11.4 (d, 1H).

Exemplo 120 a] 4-Benzilóxi-benzofuran A uma suspensão de carbonato de potássio (2,68 g, 19,4 mmol) em N,N-diraetilformamida (8 ml) adi-cionou-se uma solução de 4-hidróxi-benzofuran (2,6 g, 19,4 mmol) em A^N-dimetilformamida (8 ml) a 2°C sob uma atmosfera de argônio (para a preparação de 4-hidróxi-benzofuran vide: G. Kneen, P. J. Maddocks, Syn. Commun. 1986, 16, 1635-1640). Depois de agitação durante 50 minutos a 2°C, adicionou-se benzil brometo (3,3 ml, 19,4 mmol) durante um periodo de 15 minutos a 2°C. A suspensão foi submetida a agitação durante 30 minutos adicionais a 2°C e durante 1,5 hora sob temperatura ambiente. Depois da adição de água gelada (20 ml), a solução foi extraída duas vezes com dietil éter. Os extratos combinados foram lavados três vezes com salmoura e secados sobre sulfato de sódio. Evaporação do solvente proporcionou um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, hexano), para proporcionar 4,3 g (19,2 mmol, 99%) do composto do título, na forma de um óleo incolor. MS: 224,1 (M)+, 91,2. NMR: (CDCb, 1H, 400 MHz» δ, TMS) 5-21 (s, 2H)> 6.72 (d, J=8,1H), 6.91 (d, J-2,1H), 7.14-7.26 {m, 2H), 731-7.42 (m, 3H), 7.48 (d. J=8,2H)* 7.54 (d, J=2,1H). b] 4-Benzilóxi-benzofuran-7-carbaldeído Adicionou-se W,N-dimetilformamida seco (12,1 g, 166 mmol) gota a gota, com agitação e refrigeração sob uma atmosfera de argônio a oxicloreto fosfo-roso (11,4 g, 75 mmol) sob Lima proporção tal que a temperatura não excedeu 10°C. Depois de 30 minutos a 10°C, uma solução de 4-benzilóxi-benzofuran (9,3 g, 41 mmol) em Τ/,,Ν-dimetilformamida (9 ml) foi adicionada go- ta a gota durante 30 minutos. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 30 minutos sob temperatura ambiente e, então, aquecida continuamente para 100°C. Depois de 10 minutos a 100°C, a mistura foi aquecida a 85°C durante 3 horas, refrigerada para 10°C, neutralizada com acetato de sódio aquoso a 25%, com refrigeração, e extraída com dietil éter. O extrato foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e água e secado sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou um óleo castanho o qual foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, hexano/AcOEt=19/l) para proporcionar 1,8 g <7 mmol·, 17%) do composto do título na forma de um óleo amarelo. MS: 252,1 (M)+, 91,1. NMR: (CDd3, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 5.30 (s, 2H), 6.85 (d, J=8,1H), 6.97 (d, J=2,1H), 7.36-7.48 (m, 5H), 7.69 {d, J=2,1H), 7.75 (d, J=8,1H), 10.24 (s, 1H). c] Etil éster de ácido 3-(4-benzilóxi-benzofuran-7-il)-2Z-etóxi-acrílico Uma suspensão de cloreto (etóxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfônio (2,04 g, 4,8 mmol) e DBU (0,8 g, 5,2 mmol) em THF (40 ml) foi submetida a agitação durante 10 minutos sob temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio [para a preparação de cloreto (etóxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil- fosfônio, vide: K. K. Bach, H. R. El-Seedi, Η. M. Jen-sem, Η. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Te- trahedron 1994, 50, 7543-7556]. Adicionou-se 4- benziloxi-benzofuran-7-carbaldeído (0,8 g, 3,2 mmol) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 12 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo recolhido com etil acetato, lavado com solução de NH4C1 aquosa saturada e duas vezes com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, o solvente removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, hexa-no/AcOEt=9/l) para proporcionar 0,8 g (2,2 mmol, 69%) do composto do título na forma de um óleo incolor. MS: 366,1 (M)+, 275,1, 173,0, 91,1. NMR: (CDO* 1H, 400 MHz, 5» TMS) 1.37-1.45 (m, 6H). 4.04 (q, J=8,2H), 432 (q, J*8, 2H), 534 ($, 2H), 6.77 (d, J=9,1H). 6.92 (d, 1=2,1H), 735-7.49 (m, 5H\ 733 (s, 1H), 738 (d, 1=2,1H),8.15 (d, 1=8,1H). d] Metil éster de ácido [rac]-3-(4-benziloxi-benzo-furan-7-il)-2-etóxi-propiônico Adicionaram-se aparas de magnésio (0,5 g, 2 0,6 mmol) a uma solução submetida a agitação de etil éster de ácido 3-(4-benziloxi-benzofuran-7-il)-2Z-etóxi-acrílico (0,8 g, 2,18 mmol) em metanol (26 ml) e THF (13 ml) sob temperatura ambiente. A suspensão foi aquecida a 40°C até iniciar-se a evolução de hidrogênio. Então, o banho de aquecimento foi substituído por um banho de água, aparas de magnésio adicionais (1 g, 41,2 mmol) foram adicionadas e prosseguiu-se com agitação da mistura de reação durante 12 horas. A suspensão foi refrigerada para 0°C, então adicionou-se ácido clorídrico aquoso a 25% até todo o sólido ter sido dissolvido. A mistura foi extraída duas vezes com etil acetato e as soluções de etil acetato combinadas foram lavadas três vezes com água e secadas sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado para proporcionar o composto do título (0,77 g, 16 mmol, 99%) que foi usado no estágio seguinte sem outra purificação. MS: 354,2 (M)+, 237,2, 91,2. NMR: (CDClj, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.12 (t, J=7.2,3H), 3.19-3.38 (m, 3H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.23 (dxd, J=8.8, J=6.4,1H), 5.18 (s, 2H), 6.65 (d, J=8.8,1H), 6.90 (d, J=2.4,1H), 7.05 (d, J=8.8,1H), 7.34-7.42 (ro, 3H), 7.47 (d, J=8,2H), 7.55 (d, J=2.4, 1H). e] Metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-benzofuran-7-il)-propiônico Adicionaram-se dimetil sulfureto (4,4 ml, 60 mmol) e dietil eterato de trifluoreto de boro (pureza de 46%, 3,3 ml, 12 mmol) a uma solução gelada de metil éster de ácido [rac]-3-(4-benziloxi-benzofuran-7-il)-2-etóxi-propiônico (0,85 g, 2,4 mmol) em diclorome-tano (25 ml) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi submetida a agitação durante 6 horas sob temperatura ambiente, vazada em água gelada e extraída três vezes com diclorometano. A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou um óleo castanho, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (silica gel, hexano/AcOEt=4/l) para proporcionar 0,45 g (1,7 mmol, 71%) do composto do titulo na forma de um óleo amarelo claro. MS: 263,0 (M-H)”. NMR: (CDd* 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.13 (t, J=7.2,3H), 3.19-3.41 (m, 3H), 3.56-365 (m, 1H). 3.67 (s, 3H), 4.22 (dxd, J=8, J=7.2, 1H), 5.04 (s, 1H). 6.54 (d, J=8.8,1H), 6.83 (d, 1=2.4,1H). 6.99 (d, 1=8.8,1H), 736 (d, 1=2.4,1H). f] Ácido [rac]-2-etóxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-benzofuran-7-il]-propiônico Adicionaram-Se carbonato de potássio (37 mg, 300 pmol, 1,4 eq. ) e iodeto de potássio (4 mg, 30 pmol, 0,1 eq.) a uma solução de metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-benzofuran-7-il)-propiônico (50 mg, 189 μπιοί) e 4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol (39 mg, pmol, 1 eq.) em N,I\r-dimetilformamida (0,5 ml) . A mistura foi submetida a agitação a 80°C durante 12 horas, filtrada e o filtrado evaporado in vacuo para proporcionar metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-benzofuran-7-il]-propiônico. Dissolveu-se metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-benzofuran-7-il]-propiônico bruto em uma mistura de 2:1:1 de THF/etanol/água. Adicionou-se hidróxido de litio (40 mg, 945 pmol, 5 eq.) e a solução foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 12 horas. Acidulação com ácido clorídrico aquoso a 25% e evaporação do solvente in vacuo foram seguidas por pu- rificação através de uma coluna de HPLC de preparação para proporcionar o composto do titulo (28 mg, 66 μιηοΐ, 35%) na forma de um sólido branco. MS: 420,2 374,2, 249,1. NMR: (DMSO-d*. 1H, 400 MHz, 5, TMS) 1.00 (t, J=7_2,3H), 2.46 (s, 3H). 3.09 (dxd, J-15.2, J=8,1H), 3.19 (dxd, J=15.2, J=6.4,1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 4.13 (dxd, 1=8.8,1=5.6,1H), 5.13 (s, 2H), 6.90 (d, 1=8.0,1H), 6.91 (d, J=2.4,1H), 7.12 (d, 1=8.0,1H), 7.52-7.54 (m, 3H), 7.90 (d, J=2.4,1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 12.69 (s, 1H).

Exemplo 121 Ácido [rac]-2-etóxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetóxi)-benzofuran-7-il]-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f ] , fez-se reagir metil éster de ácido 2-etóxi-3-(4-hidróxi-benzofuran-7-il)-propiônico (exemplo 120 e] ) com 4-clorometil-5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol (preparado a partir de tiofen-2-carbaldeído e diacetil monoximo seguido por tratamento com POCI3, em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 21a] e b]), na presença de carbonato de potássio e iodeto de potássio para proporcionar etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetóxi)-benzofuran-7-il]-propiônico, o qual foi ainda purificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f] para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetóxi)-benzofuran-7-il]-propiônico, na forma de um sólido branco. MS: 426,2 (M-H)*, 380,2, 249,0. NMR: (DMSO-de, 1H, 400 MHz, B, TMS) 1.00 (t, J=7_2, 3H), 2.43 {s, 3H), 3.07 (dxd, í=15.2, J=8,1H), 3.19 (dxd, )=15.2, J=6.4,1H), 3.28-3.32 <m, 1H), 3-49-333 (m, 1H), 4.12 (dxd, J=8, J=6.4,1H), 5.10 (s, 2H), 6-87 (d, J=8,1H), 6.90 (d, J=2-4,1H), 7.12 (d, J=8,1H). 7.21 (t, 1=4,1H), 7.66 (d, J=4,1H), 7.76 (d, J=4,1H), 7.90 (d, J=2.4,1H), 12.70 (br. s, 1H).

Exemplo 122 a] 4-Clorometil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 21 a], fez-se reagir 4-etil-benzaldeído com di-acetil monoximo na presença de ácido acético glacial e uma corrente de cloreto de hidrogênio seco para proporcionar 2-(4-etil-fenil)-4,5-dimetil-oxazol 3-óxido, o qual foi ainda tratado com oxicloreto fosforoso em di-clorometano em analogia ao procedimento descrito no e-xemplo 21 b], para proporcionar 4-clorometil-2- (4-etil-fenil)-5-metil-oxazol, na forma de cristais incolores. MS: 236,2 (M+H)+, 200,3, 129,0. NMR: (CDClj, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 126 («, )=72,3H), 2.42 (s, 3H), 2.69 (q, J=7.2,2H), 435 (s, 2H), 7.27 (d, J=8,2H), 7.91 (d, J=8,2H). b] Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetôxi)-benzofuran-7-il]-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f ] , fez-se reagir metil éster de ácido 2-etóxi-3-(4-hidróxi-benzofuran-7-il)-propiônico (exemplo 120 e]) com 4-clorometil-2-(4-etil-fenil)-5-metil- oxazol na presença de carbonato de potássio e de iodeto de potássio para proporcionar metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi)-benzofuran-7-il]-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f], para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi- 3-{4- [2- (4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi)-benzo furan-7-il]-propiônico, como um sólido branco. MS: 448,2 (M-H)~, 375,1, 281,2. NMR: (DMSO-de, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,00 (I, J=7,2, 3H), 1,21 (t, J=8, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,67 (q, J=8, 2H), 3,06 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (dxd, J=15,2,1=6,4,1H), 3,28-3,32 (m, 1H), 3,49-3,53 (m, 1H), 4,12 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,90 (d, J=8,1H), 6,91 (d, J=2,4,1H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,36 (d, J=8, 2H), 7,86 (d, J=8, 2H), 7,90 (d, J=2,4,1H), 12,70 (br.s, 1H).

Exemplo 123 a] 2- (4-tert-Butil-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 21 a] , fez-se reagir 4-tert-butil-benzaldeído com diacetil monoximo na presença de ácido acético gla-cial e uma corrente de cloreto de hidrogênio seco, para proporcionar 2-(4-tert-butil-fenil)-4,5-dimetil-oxazol 3-óxido, o qual foi ainda tratado com oxicloreto fosfo-roso em diclorometano, em analogia ao procedimento descrito no exemplo 21 b] , para proporcionar 2-(4-tert-butil-f enil)-4-clorometil-5-metil-oxazol, na forma de um sólido incolor. MS: 264,3 (M+H)+, 228,3, 187,2. NMR: (CDCIj, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 134 (s, 9H), 2.42 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.45 (d, J=8.8,2H), 7.92 (d, 7=8.8,2H). b] Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi3-benzofuran-7-il}-2-etóxi-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f ] , fez-se reagir metil éster de ácido 2-etóxi-3-(4-hidróxi-benzofuran-7-il)-propiônico (exemplo 120 e] ) com 2-(4-tert-butil-fenil))-4-clorometil-5-metil-oxazol na presença de carbonato de potássio e de iodeto de potássio, para proporcionar metil éster de ácido [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butil-fenil)-5-metil- oxazol-4-ilmetóxi)-benzofuran-7-il}-2-etóxi-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f], para proporcionar á-cido [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butil-fenil)-5-metil-oxazol- 4-ilmetóxi)-benzofuran-7-il}-2-etóxi-propiônico, na forma de um sólido branco. MS: 476,2 (M-H)", 430,3, 381, 1, 281,2. NMR: (DMSO-d* 1H, 400 MHz, 5, TMS) 1.00 (t, 7=7.2,3H), 131 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 3.07 (dxd, )-153,1=8,1H), 3.19 (dxd, )=153, J=6.4,1H), 336-332 (m, 1H), 3.48-335 <m, IH). 4.12 (dxd, J=8,7=6.4,1H), 5.12 <s, 2H), 6.89 (d, J=8,1H), 6.90 (d, )=2.4,1H), 7.11 (d, J=8,1H),734 (d, J=8,2H), 7.88 [d, 7=8,2H), 7.90 (d, 7=2.4, lH). 12.70 (br. s, 1H).

Exemplo 124 Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 21 a] , fez-se reagir 4-isopropoxi-benzaldeído com diacetil monoximo na presença de ácido acético gla-cial e uma corrente de cloreto de hidrogênio seco, para proporcionar 2-(4-isopropoxi-fenil)-4,5-dimetil-oxazol 3-óxido, o qual foi ainda tratado com oxicloreto fosfo-roso em diclorometano, em analogia ao procedimento descrito no exemplo 21 b], para proporcionar 4-clorometil-2-(4-isopropóxi-fenil)-5-metil-oxazol, na forma de um liquido incolor. MS: 266,3 (M+H)+, 224,2, 188,3. NMR: (CDQ3,1H, 400 MHz, S, TMS) 1.36 (d» J=7.2,6H). 2.40 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.61 (sepL, J=7.2,1H), 6.92 (d, J=& 2H), 7.91 (d, J=8,2H). b] Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi)-benzofuran-7-il]-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f ] , fez-se reagir metil éster de ácido 2-etóxi-3-(4-hidróxi-benzofuran-7-il)-propiônico (exemplo 120 e] ) com 4-clorometil-2-(4-isopropóxi-fenil)-5-metil-oxazol na presença de carbonato de potássio e de iodeto de potássio, para proporcionar metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropóxi-fenil)-5- metil-oxazol-4-ilmetóxi)-benzofuran-7-il}-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f ] , para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi)-benzofuran-7-il}-propiônico, na forma de um sólido branco. MS: 478,2 (M-H)", 432,6, 375,2, 281,2. NMR: (DMSO-de» 1H, 400 MHz, S. TMS) 1.00 (t, 1=7.2,3H), Π9 (d, J=6.4,6H), 2.43 U, 3H),3.07 (dxd, 1=15.2, J=8,1H), 3.19 (dxd, 1=15.2, J=6.4,1K), 3.27-333 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 4.13 (dxd, 1=8, J=6.4.1H), 4.70 (sepL, J=6.4,1H), 5.10 (s, 2H), 6.89 (d, J=8, 1H ),6.91 (d, J=2.4,1H), 7.03 (d, 1=8.8,2H), 7.11 (d, 1=8,1H), 7.85 (d, J=8.8,2H), 7.90 (d, 1=2.4,1H), 12.70 (br. s, 1H).

Exemplo 125 a] Etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-[4-hidróxi-2,3-diidro-benzofuran-7-il]-propiônico Uma solução de etil éster de ácido 3-{4-benziloxi-benzofuran-7-il)-2Z-etóxi-acrílico (420 mg, 1,15 mmol) (exemplo 120 c] ) em metanol (17 ml) foi hi-drogenada sobre paládio em carvão vegetal a 10% (100 mg) sob temperatura ambiente durante 20 horas. O catalisador foi removido por filtragem, o solvente evaporado sob pressão reduzida e o resíduo cromatografado (sí-lica gel, hexano/AcOEt=4/l) , para proporcionar 240 mg (0,86 mmol, 75%) do composto do título na forma de um líquido incolor. MS: 279,1 (M-H)', 265,2, 217,1, 141,0. NMR: (CDC13,1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.16 (t, J=7.2,3H), 122 (t. J=7.2, 3H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.15 (t, J=7.2, 2H), 336-3.44 (m, 1H). 3.55-3.62 (m, 1H). 4.08 (t, )=7.2,1H), 4.15 (q, J=72,2H), 4.59 (t, J=8,2HJ.4.64 (br. s, 1H), 6.22 (d, )=8,1H), 6.84 (d, J=8,1H). b] Ácido [rac]-2-etôxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetòxi)-2,3-diidro-benzofuran-7-iI]-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f ] , fez-se reagir metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-2,3-diidro-benzofuran-7-il)-propiônico com 4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol na presença de carbonato de potássio e de iodeto de potássio, para proporcionar metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-2,3-diidro-benzofuran-7-il}-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f ] , para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi- 3- [4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-2,3-diidro-benzofuran-7-il}-propiônico, na forma de um sólido branco. MS: 422,2 (M-H)", 378,3, 251,1. NMR: (DMSO-de, 1H, 400 MHz, δ> TMS) 1.03 (t, )=7.2,3H), 2.44 (s, 3H), 2.71 (dxd, 1=153, )=8,1H), 2.83 (dxd, )=15.2, J-6.4,1H), 3.06 (t, )=8,2H), 3.25-332 (m, 1H), 3.45-332 (ro, 1H), 3.96 (dxd, 1=8,1=6.4,1H), 432 (t, )=8,2H), 5.00 (s, 2H), 638 (d, )=8,1H). 6.93 (d. J=8» 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.93-7.96 (m. 2H), 1235 (br. s, 1H).

Exemplo 126 Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-ilmetóxi)-2,3-diidro-benzofuran-7-il}-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f] , fez-se reagir metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-2,3-diidro-benzofuran-7-il)-propiônico (exemplo 125 a]) com 4-clorometil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol (exemplo 122 a]), na presença de carbonato de potássio e de iodeto de potássio, para proporcionar metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2- (4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi)-2,3-diidro-benzofuran-7-il}-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f ] , para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi- 3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2,3-diidro-benzofuran-7-il}-propiônico, na forma de um sólido branco. MS: 450,3 (M-H)", 406,2, 251,1. NMR: {DMSO-d«, 1H, 400 MHz, S, TMS) 1.03 <t, J=7.2,3H), 1.21 (t, J=8, 3H), 2.43 (s, 3H). 2.64-2.74 (m, 3H), 2.83 (dxd, J=15J2, J=6.4,1H), 3.06 (t, J=8,2H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (na, 1H), 3.96 (dxd, J=8, f=6.4,1H), 4.51 (t, J=8,2H), 4.98 (s, 2H), 6.58 (d, J=8, 1H), 6.92 (d, í=8,1H), 7.36 (d, ]=8,2H), 7.85 (d, J=8,2H), 12.60 (br. s, 1H).

Exemplo 127 Acido [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butil-fenil)-5-metil-oxazol -4-ilmetóxi]-2,3-diidro-benzofuran-7-il}-2-etóxi-propiô nico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f], fez-se reagir metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-2,3-diidro-benzofuran-7-il)- propiônico (exemplo 125 a]) com 2-(4-tert-butil-fenil)- 4-clorometil-5-metil-oxazol (exemplo 123 a]), na presença de carbonato de potássio e de iodeto de potássio, para proporcionar metil éster de ácido [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2,3-diidro-benzofuran-7-il}-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f] , para proporcionar ácido [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2,3-diidro-benzofuran-7-il}-2-etóxi-propiônico, na forma de um sólido branco. MS: 478,2 (M-H)", 434,4, 375,1, 299,1, 281,2, 251,1. NMR: (DMSO-dfr, 1H, 400 MHz, Ô, TMS) 1,03 (t, J=7,2, 3H), 1,31 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 2,71 (dxd, J=15,2, J=8,1H), 2,83 (dxd, J=15,2, J=6,4,1H), 3,06 (t, J=8, 2H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,95 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 4,51 (t, J=8, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,58 (d, J=8,1H), 6,92 (d, J=8,1H), 7,54 (d, J=8, 2H), 7,87 (d, J=8, 2H), 12,60 (br.s, 1H).

Exemplo 128 Ácido_____[rac]-2-etòxi-3-{4-[2-(4-isopropóxi-fenil)-5- metil-oxazol-4-ilmetòxi]-2,3-diidro-benzofuran-7-il}-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f] , fez-se reagir metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-2,3-diidro-benzofuran-7-il)-propiônico (exemplo 125 a]) com 4-clorometil-2-(4- isopropóxi-fenil)-5-metil-oxazol (exemplo 124 a]), na presença de carbonato de potássio e de iodeto de potássio, para proporcionar metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2,3-diidro-benzofuran-7-il}-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f], para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropóxi-fenil)-5-metil-oxazol- 4 -ilmetóxi ]-2,3-diidro-benzofuran-7-il}-2-etóxi-propiônico, na forma de um sólido branco. MS: 480,3 (M-H)", 436,7, 281,2, 251,1. NMR: (DMSO-d* 1H, 400 MHz, 5,TMS) 1.03 <«. J=7.2,3H), 1.29 (d, 1=7.2,6H), 2-41 (s, 3H), 2.71 (dxd, J=15.2, J=8,1H), 2.83 (dxd, J-15.2» J=6.4,1H), 3.06 (t, J=8,2H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.96 (dxd, J=8, J=6.4,1H), 4.51 (t, J=8,2H), 4.70 (sept., J=7.2, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.57 (d, J=8> 1H), 6.92 (d, J=8,1H), 7.03 (d, J=8,2H), 7.84 (d, J=8,2H), 12.60 (br. s, 1H).

Exemplo 129 a] 4-Benzilóxi-2-metil-benzaldeido Adicionou-se N,í7-dimetilformamida seco (34,2 ml, 444 mmol) gota a gota com agitação e refrigeração sob uma atmosfera de argônio a oxicloreto fosfo-roso (18,3 ml, 200 mmol) sob uma velocidade tal que a temperatura não excedeu 10°C. Depois de 30 minutos de agitação a 0°C, uma solução de l-benzilóxi-3-metil-benzeno (22 g, 111 mmol) em N, W-dimetilformamida (22 ml) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos (para a preparação de l-benzilóxi-3-metil-benzeno, vide: D.

Bogdal, J. Pielichowski, A. Boron, Syn. Commun. 1998, 28, 3029-3039) . A mistura de reação foi submetida a agitação durante 30 minutos sob temperatura ambiente e, então, aquecida continuamente para 110°C. Depois de 10 minutos a 110°C, a mistura foi mantida a 90°C durante 3,5 horas, refrigerada para 10°C, neutralizada com acetato de sódio aquoso a 25%, com refrigeração, e extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou um óleo castanho, o qual foi purificado por meio de cromatogra-fia de coluna (sílica gel, hexano/AcOEt=19/l) para proporcionar 4,3 g (19 mmol, 17%) do composto do título na forma de um sólido amarelo. MS: 226,2 (M)+, 91,2. NMR: (CDC1„ 1H, 400 MHz, 5, TMS) 2.65 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.83 (d, J=1.6,1H), 6.91 (dxd, J=8.8, J=1.6,1H), 7.32-7.44 (m> 5H), 7.75 (d, 1=8.8,1H), 10.12 (s> 1H). b] Etil éster de ácido 3-(4-benzilôxi-2-metil-fenil)-2Z-etóxi-acrílico Adicionaram-se cloreto (etóxi-etoxicarbo-nil-metil)-trifenil-fosfônio (3,79 g, 8,8 mmol) e carbonato de potássio (1,46 g, 10,6 mmol) a uma solução de 4-benzilóxi-2-metil-benzaldeído (0,8 g, 3,5 mmol) em isopropanol (10 ml) a 10°C sob uma atmosfera de argônio [para a preparação de cloreto (etóxi-etoxicarbonil- metil)-trifenil-fosfônio, vide: K. K. Bach, H. R. El- Seedi, Η. M. Jensem, Η. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556]. A sus- pensão foi aquecida a 60°C. Depois de 12 horas e depois de 20 horas, adicionaram-se novamente cloreto (e-tóxi-etoxicarbonil-metil}-trifenil-fosfônio (de cada vez 3,79 g, 8,8 mmol) e carbonato de potássio (de cada vez 1,46 g, 10,6 mmol). Depois de 36 horas, a suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com cloreto de amônio aquoso saturado e água gelada e secado sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel, diclorometano) , para proporcionar 0,7 g (2,1 mmol, 58%) do composto do título na forma de um líquido amarelo. MS: 340,2 (M)+, 249,2, 147,1, 91,1. NMR: (CDCl* 1H, 400 MHz, 6, TMS) 1.31 (t, J=7.2,3H), 1.37 (t, J-7.2,3H), 237 (s, 3H), 3.91 (q. J=7.2,2H), 430 (q, 1=7.2,2H), 5.07 (s, 2H), 6.82-6.85 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 733- 7.44 (m. 5H), 8.08 (d, J=8.8,1H). c] Etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico Uma solução de etil éster de ácido 3-(4-benzilóxi-2-metil-fenil)-2Z-etóxi-acrílico (1 g, 2,9 mmol) em etanol (50 ml) foi hidrogenada sobre paládio em carvão vegetal a 10% (250 mg) sob temperatura ambi- ente durante 2 horas. O catalisador foi removido por filtragem e o solvente evaporado sob pressão reduzida para proporcionar 600 mg (2,4 mmol, 81%) do composto do titulo, na forma de um liquido amarelo, o qual foi usado no estágio seguinte sem qualquer outra purificação. MS: 270,4 (M+H+) + , 253 (M)+, 207,2, 165,3. NMR (CDCIj, 1H, 400 MHz, 6»TMS) 1.15 (t, J=7.2,3H), 122 (t, J=7.2,3H), 230 (*, 3H), 2.95 (d, J=7.2,2H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, IH), 3.95 (t, J=7.2,1H), 4.16 (q, J*=7.2,2H), 4.54 (s, 1H), 6.59 (dxd, J=8, J=1.6,1H), 6.63 (d, J=l-6,1H), 7.04 (d, J=8,1H). d] Ácido [rac]-2-etóxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-fenilj-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f ], fez-se reagir etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico com 4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol, na presença de carbonato de potássio e de iodeto de potássio, para proporcionar etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-fenil]-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f ] , para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-fenil]-propiônico, na forma de um sólido amarelo claro. MS: 394,2 (M-H)", 348,5. NMR: (CDClj, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1.13 (t, J=7.2,3H), 2.34 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.93 (dxd, 1=15.2,3=8,1H). 3.11 (dxd, 3=15.2, J=4,1H), 330-336 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 4.01 (dxd, )=8, J=4,1H), 4.97 (s, 2H), 6.79 (dxd, 3=8, J=l-6,1H), 6.83 (d, 3=1.6,1H), 7.Í3 (d, 3=8,1H), 7.43-7.46 (m, 3H), 8.00-8.03 (m, 2H).

Exemplo 130 Acido [rac]-2-etóxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-tiofen-2- il-oxazol-4-ilmetóxi)-fenil]-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f ] , fez-se reagir etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico (exemplo 129 c]) com 4-clorometil-5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol, na presença de carbonato de potássio e de iodeto de potássio, para proporcionar etil éster de á-cido [rac]-2-etóxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetóxi)-fenil]-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f], para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetóxi)-fenil]-propiônico, na forma de um sólido amarelo claro. MS: 400,3 (M-H)~, 354,1 281,2. NMR: (CDCfc, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1.13 (t, 3=7.2,3H), 2.34 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.93 (dxd, J=15.2,3=8.8,1H), 3.12 (dxd, J=153, J=4,1H), 330-3.38 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 4.01 (dxd, J=8, J=4.8,1H), 4.94 (s, 2H), 6.78 (dxd, J=8,1=1.6,1H), 6.82 (d, 3=1.6, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.40 (dxd, J=4.8,1=0.8, IH), 7.64 (dxd, 3=4.0,3=0.8,1H).

Exemplo 131 Ácido______[rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil- oxazol-4-ilmetóxi)-2-metil-fenil}-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f], fez-se reagir etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico (exemplo 129 c] ) com 4-clorometil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol (exemplo 122 a]), na presença de carbonato de potássio e de iodeto de potássio, para se proporcionar etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-etil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f ] , para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi 3-2-metil-fenil}-propiônico, na forma de um sólido amarelo claro. MS: 422,2 (M-H)", 376,3.

Exernplo 132 Ácido________[rac] -3- { 4- [2- (4-tert-butil-fenil) -5-metil- oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-2-etóxi-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f ] , fez-se reagir etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico (exemplo 129 c] ) com 2-(4-tert-butil-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol (exemplo 123 a]), na presença de carbonato de potássio e de iodeto de potássio, para proporcionar etil éster de ácido [rac]-3-{4-[2-(4-tert- butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f ] , para proporcionar ácido [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-2-etóxi-propiô-nico, na forma de um sólido amarelo claro. MS: 450,3 (M-H)", 422,2,404,3. NMR: (CDdj, 1H, 300 MHz, S, TMS) 1.12 (t, J=7.2,3H), 1.35 (s, 9H), 234 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.93 (dxd, J=15.2, J=8.8,1H), 3.13 (dxd, J=15.2, J=4.8,1H), 3.26-3.38 (m> 1H), 3.48-3.58 (m, 1H), 4.00 (dxd, J=8, J=4,1H), 4.96 (s, 2H), 6.79 (dxd, J=8, J=1.631H), 6.82 (d, J=1.6,1H), 7.12 (d, J=8,1H), 7.45 (d, J=8,2H), 7.93 (d, J=8,2H).

Exemplo 133 Acido______[rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropóxi-fenil)-5- metil-oxazol-4-ilmetóxi)-2-metil-fenil}-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f], fez-se reagir etil éster de ácido [rac]-2-etóxi~3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico (exemplo 129 c] ) com 4-clorometil-2-(4-isopropóxi-fenil)-5-metil-oxazol (exemplo 124 a]), na presença de carbonato de potássio e de iodeto de potássio, para proporcionar etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f], para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil- fenil}-propiônico, na forma de um sólido amarelo claro. MS: 452,3 (M-H>“, 406,3, 281,2. NMR: {CDQu 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1.12 (t, J=7.2, 3H), 1.36 (d, 1=7.2,6H), 2.37 (s, 3H), 2.41 ($» 3H), 2.92 (dxd, 1=15.2, J=8.8,1H), 3.12 (dxd, J=15.2, 1=4.8,1H), 3.26-3.36 (m, 1H), 3.48*338 (m, 1H), 4.01 (dxd, 1=8, J=4,1H), 4.61 (sepU J=7^, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.79 (dxd, J=8» 1=1.6,1H), 6.83 (d, 1=1.6,1H), 6.92 (d, J=8,1H), 7.12 (d. 1=8,2H), 7.93 (d, 1=8, 2H).

Exemplo 134 Ácido (S)-2-but-3-enilóxi-3-(3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico Em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 11 a] a 11 c], fez-se reagir 3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeido (exemplo 117) com (S)-4-benzil-3-(2-but-3-enilóxi-acetil)-oxazolidin-2-ona (para a preparação de (S)-4-benzil-3-(2-but-3-enilóxi-acetil)-oxazolidin-2-ona, vide: M.T.

Crimmins, A. L. Choy, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5653-5660) e nBu2BOTf para proporcionar (S)-4-benzil-3-((2S,3R)-2-but-3-enilóxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil- 2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-3-hidróxi-propionil) -oxazolidin-2-ona (de acordo com NMR, um dos quatro i-sômeros é fortemente predominante; a configuração foi determinada por tentativas como 2S, 3R de acordo com D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggles-ton, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron Asymmetzy 1999, 10, 1353-1367). A redução de (S)-4-benzil-3-((2S,3R)-2-but-3-enilóxi-3- {3,5-dimetil-4-[2-{5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-3-hidróxi-propionil)-oxazolidin-2-ona com trie-tilsilano em ácido trifluoroacético proporcionou (S)-4-benzil-3-((2S)-but-3-enilóxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona. (S)-4-Benzil-3-((2S)-but-3-enilóxi- 3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona foi subse-qüentemente saponificado com 1 M NaOH em THF para proporcionar ácido (S)-2-but-3-enilóxi-3-{3,5-dimetil-4- [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiô-nico, na forma de um sólido incolor. MS: 438,3 (M-H)‘, 394,2, 293,2, 263,1, 219,4. NMR: (DMSO-de, 1H, 400 MHz, δ» TMS) 2.10 (s> 6H), 2.18 (q, J=7.2,2H), 238 (s, 3H), 2.67-2.77 (m, 1H), 2.81 (dxd, J=153, 1=5.6,1H), 2.91 (t, J=7.2, 2H), 3.23-3.32 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 3H), 4.94 (dbcd, J=8.8,1=0-8,1H), 5.00 (dxd, J=16.8, J=0.8,1H), 5*63-5.74 {m, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.45-7.52 (ro, 3H), 7.92 (dxd, J=8, J=0.8,2H), 12.65 (br. s, 1H).

Exemplo 135 Ácido_____3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- il)-etóxi]-fenil}-2Z-etóxi-acrilico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f ] , etil éster de ácido 3-{3, 5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2Z-etóxi-acrílico (preparado a partir de 3,5-dimetil-4-[2-(5-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-etóxi]-benzaldeido (exemplo 117) e cloreto (etóxi- etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfônio (K. K. Bach, H. R. El-Seedi, Η. M. Jensem, Η. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556] em analogia ao procedimento descrito no exemplo 114 c]} foi saponifiçado para proporcionar ácido 3-(3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fe-nil}-2Z-etóxi-acrílico, na forma de cristais incolores. MS: 420,3 (M-H)", 348,3, 281,2, 255,2, 235,2. NMR: (CDCfe,1H, 400 MHz, 6» TMS) 1.38 (t, J=7.2, 3H), 2.23 (*, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.01 (t, J=7.2,2H), 3.98 (q, J=7.2,2H), 4.09 (t, J=7.2, 2H), 7.02 (s, 1H). 7.41-7.46 (m, 5H), 7.99 (dxd, J=8, J=0.8,2H).

Exemplo 136 Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-benzofuran-7-il}-2-etóxi-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 21 f ] , fez-se reagir metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-benzofuran-7-il)-propiônico (exemplo 120 e] ) com [2-(4-cloro-fenil)-5-metil-2-fenil-oxazol-4-il]-metanol (R.C. Self, W.E. Barber, J P. Machin, J.M. Osbond, C.E. Smithen, B.P. Tong, J.C. Wickens, D.P. Bloxham, D. Bradshaw, C.H.. Cashin, B.B. Dodge, E.J. Lewis, D. Westmacott, J. Med. Chem. 1991, 34, 772-777) na presença de trifenilfosfina e dietil azodicarboxilato, para proporcionar metil éster de ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4- ilmetóxi]-benzofuran-7-il}-2-etóxi-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f], para proporcionar ácido [rac]- 3- {4-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-benzofuran-7-il}-2-etóxi-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: 454,2 (M-H)", 408,1, 299,1, 249,1. NMR: (DMSO-de, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 0.99 (t, J=7.2, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.06 (dxd, 1=15.2, J=8,1H), 3.19 (dxd, J=15.2, J=6.4,1H), 3.23-3.45 (m, 1H), 3.47-3.55 (xn, 1H), 4.10 (t, 1=7.2,1H), 5.13 (s, 2H), 6.89 (d, 1=8,1H), 6.90 (d, J=1.6,1H). 7.12 (d, J=8,1H), 7.60 (d, J=8.8,2H), 7.90 (d,J=1.6,1H), 7.96 (d, 1=8.8,2H), 12.90 (br. s. IH).

Exemplo 137 Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-2-etòxi-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 21 f], fez-se reagir etil éster de ácido [rac]- 2- etóxi-3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico (exemplo 129 c] ) com [2-(4-cloro-fenil)-5-metil-2-fenil-oxazol- 4- il]-metanol (R.C. Self, W.E. Barber, J P. Machin, J.M. Osbond, C.E. Smithen, B.P. Tong, J.C. Wickens, D. P. Bloxham, D. Bradshaw, C.H.. Cashin, B.B. Dodge, E. J. Lewis, D. Westmacott, J. Med. Chem. 1991, 34, 772-777) na presença de trifenilfosfina e dietil azodicar-boxilato, para proporcionar etil éster de ácido [rac]- 3- {4-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-2-etóxi-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f ] , para proporcionar ácido [rac]-3-{4-[2-(4- cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}- 2-etóxi-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: 428,32 (M-H)~, 384,1, 349,0, 255,4. NMR: (CDOi, 1H. 400 MHz, 5, TMS) 1.06 (t, J=7.2, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.88 (dxd, J=15.2, J=8.1H), 3.05 (dxd, J=15J2, J=4.8,1H), 3.22-3.31 (m, 1H), 3.43-3.51 (ro, 1H), 3.94 (dxd, J=8, J=4.8,1H), 4.88 (s, 2H), 6.73 {dxd, J=8, J=1.6,1H), 6.76 (d, J=1.6, 1H), 7.06 (d, J=8.1H), 7.34 (d, J=8,2H), 7.88 (d, J=8,2H).

Exemplo 138 Ácido [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-5-metil-oxazol -4-ilmetôxi]-benzofuran-7-il}-2-etóxi-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f], fez-se reagir metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-benzofuran-7-il)-propiônico (exemplo 120 e] ) com 4-clorometil-2-(3,5-dimetóxi-fenil)-5-metil-oxazol (preparado a partir de 3,5-dimetóxi-benzaldeído e diacetil monóximo seguido por tratamento com P0C13 em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 21 a] e b] ) , na presença de carbonato de potássio e de iodeto de potássio, para proporcionar metil éster de ácido [rac]-3-{4-[2-(3, 5-dimetóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-benzofuran-7-il}-2-etóxi-propiônico, o qual foi ainda saponifiçado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f], para proporcionar ácido [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetóxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-benzofuran-7-il}-2-etóxi-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: 480,2 (M-H)", 434,3, 390,2, 249,1. NMR: (DMSO-de, 1H, 400 MHz, Ç.TMS) 1.00 (t, J=7J2,3H), 2.46 (s, 3H), 3.0S (dxd, J—15.2, J=8,1H), 3.19 (dxd, J=15.2, J=6.4,1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.47-335 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 4.13 (dxd, J=8, J=6.4,1H), 5.12 (s»2H), 6.64 (t, 1=0.8,1H), 6.89 (d, 1=8,1H), 6.91 (d, J=l.6,1H), 7.06 (d, J=0.8,2H), 7.12 (d, J=8,1H), 7.90 (d, J=1.6,1H), 12.70 (br. s, 1H).

Exemplo 139 Ácido 2Z-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-acrílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f], fez-se reagir 4-hidróxi-2-metil-benzaldeido (para a preparação de 4-hidróxi-2-metil-benzaldeido, vide: H.H. Hodgson, T.A. Jenkinson, J.

Chem. Soc. 1929, 469, 1639-1641) com 4-clorometil-2-(4- isopropil-fenil)-5-metil-2-fenil-oxazol (preparado a partir de 4-isopropil-benzaldeído e diacetil monóximo seguido por tratamento com POCl3, em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 21 a] e b] ) na presença de carbonato de potássio, para proporcionar 4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-benzaldeído. Fez-se reagir o 4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-benzaldeído com cloreto (etóxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfônio [para a preparação de cloreto (etóxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfônio, vide: K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensem, Η. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Tors-sell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556] na presença de DBU, em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 c], para proporcionar etil éster de ácido 2Z-etóxi- 3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi 3 -2-metil-fenil}-acrílico, o qual foi ainda saponifiçado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f], para proporcionar ácido 2Z-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-acrílico, na forma de um sólido verde claro. MS: 434,3 (M-H)~, 362,2, 293,2. NMR: {DMSO-dfe 1H, 400 MHz, 5, TMS) 1.21 (t, J=8,3H), 1.23 (d, J=7.2, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.95 (sept., J=7.2,1H), 3.90 (q, J=7.2, 2H), 5.01 (s> 2H), 6.92 (dxd, 1=8, 1=0.8,1H),6.95 (d, J=0.8,1H), 7.03 (s, 1H), 7.40 (d, J=8,2H), 7.87 (d, J=8,2H), 8.00 (d, J=8,1H), 12.80 (br. s, 1H).

Exemplo 140 Ácido [rac]-2-etóxi-3-[3-metil-4-(2-fenil-oxazol-4-ilme tóxi]-fenil]-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 108 c], tratou-se etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3- (4-hidróxi-3-metil-fenil)-propiônico [pedido internacional do PCT (2001) W001/40172A1 ] com 4- clorometil-2-fenil-oxazol [preparado a partir de benza-mida e 1,3-dicloroacetona, conforme descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044] e hidreto de sódio em J7,7/-dimetilformamida, para proporcionar e-til éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-[3-metil-4-(2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi]-fenil]-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e], para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-[3-metil-4-(2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi]-fenil]-propiô-nico, na forma de uma goma incolor. MS: 380,2 (M-H)~ NMR; (CDd3,1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.18 (t, 1=7.0,3H), 2.25 (s, 3H), 2.92 (dxd, J=14.4, 1=7.6,1H), 3.06 (dxd, J=14.4,1=4,1H), 3.48 (dxq, J=13.6, J=7.2,1H), 3.56 (dxq, J=13.6, J=7.2,1H), 4.05 (dxd, J=8, J=4.4,1H), 5.07 (s, 2H), 6.86 (d, J=8.8,1H), 7.04 (arom.H, 2H), 7.45-7.48 (arom.H, 3H)> 7.71 (s, 1H), 8.05 (m, arom. Η, 2H), 8-11 (muito br., 1H).

Exemplo 141 Ácido (S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol- 4-il)-etóxi]-fenil}-2-propóxi-propiônico Em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 11 a] a 11 c] , fez-se reagir 3,5-dimetil- 4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeido (exemplo 117) com (S)-4-benzil-3-propoxiacetil-oxazoli-din-2-ona (exemplo 2 6) e nBu2BOTf para proporcionar (S)-4-benzil-3-((2S,3R)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-3-hidróxi-2-propóxi-propionil)-oxazolidin-2-ona (de acordo com NMR, um dos quatro isômeros é fortemente predominante; a configuração foi determinada por tentativas como 2S, 3R, de a- cordo com D. Haigh, H.C. Birrell, B.C.C.Cante11o, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramas-wamy, N.C. Stevens, Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 1353-1367). A redução de (S)-4-benzil-3-((2S,3R)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-3-hidróxi-2-propóxi-propionil)-oxazolidin-2-ona com trietilsilano em ácido trifluoroacético proporcionou (S)-4-benzil-3-{(2S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-propóxi-propionil) -oxazolidin-2-ona. O (S)-4-benzil-3-((2S)-3-{3,5- dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-propóxi-propionil) -oxazolidin-2-ona foi subsequentemente saponificado com 1 M NaOH em THF, para proporcionar ácido (S)-3-(3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-propóxi-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: 436,4 (M-H)376,3, 251,1, 217,1. NMR: (DMSO-de, 1H, 400 MHz, 6, TMS) 0.87 (t, J=7.2, 3H)> 1.56 (sext, J=7.2,2H)> 2.18 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.86 (dxd, J=15.2, J=8,1H), 2.98 (t, J=7.2,2H), 3.02 (dxd, J=15.2, J=4.8,1H), 331-337 (m, 1H), 3.44-3.50 (m, 1H), 4.01-4.04 (m, 3H), 6.85 (s, 2H), 7.40- 7.45 (m, 3H), 7.98 (dxd, J=8, J=0.8,2H).

Exemplo 142 a] Ácido 2-but-3-enilóxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-3-hidróxi-propiônico A uma solução 2 M de LDA em THF submetida a agitação (0,38 ml, 0,76 mmol) foi adicionada uma solução refrigerada (~78°C) de etil éster de ácido but-3-enilóxi-acético (120 mg, 0,7 6 mmol) em THF (3 ml) a -78°C (para a preparação de etil éster de ácido but-3-enilóxi-acético, vide: A.F. Noels, A. Demonceau, N. Pe-tiniot, A.J. Hubert, P. Teyssié, Tetrahedron 1982, 38, 2733-2739). A solução foi submetida a agitação durante 10 minutos e, então, uma solução de 3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeido (354 mg, 0,76 mmol, exemplo 117) em THF (3 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 30 minutos a -78°C e, então esfriada bruscamente pela adição de NH4C1 sat. a -78°C. A solução foi dilu-ida com água e etil acetato, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. AQ evaporação do solvente proporcionou iam óleo amarelo que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, he-xano/AcOEt=9/l) para proporcionar 160 mg (0,32 mmol, 43%) do composto do título na forma de uma mistura de diastereômeros como óleo incolor. MS: 494,2 (M+H)+, 476,3, 446,3, 402,4, 186,4. NMR: (CDC1* 1H, 300 MHz, 5, TMS) 1.16 (t, 1=7.2,3H), 220 (s, 6H), 225-235 {m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.87 (d, J=4.8,0.7H), 2.98 (t, J=7.2,2H), 3.30-3.44 (m, 1H), 3.63-3.75 (ra, 1H), 3.88 (d, 1=72,03H), 3.98-4.03 (m, 2H), 4.16 (q, J=72,2H), 4.76 (t, J=6.4,0.3H), 4.84 (t, |=6.4,0.7H), 4.99-5.13 (m, 2H), 5.63-5.82 (m, 1H), 6.98 <$> 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.97-8.00 (na, 2H). b] Etil éster de ácido 2Z-but-3-enilôxi-3-{3,5-dimetil- 4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}acríli-co A uma solução de etil éster de ácido de 2-but-3-enilóxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-meti1-2-fenil- oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-3-hidróxi-propiônico (150 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (2 ml) a 0°C foram adicionados sucessivamente trietilamina (55 μΐ, 0,4 mmol) e cloreto de ácido metanossulfônico (42 μΐ, 0,36 mmol). A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite e, então, resfriada bruscamente pela adição de NaHC03 sat. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo para proporcionarem etil éster de ácido 2-but-3-enilóxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-3-metanossulfonilóxi-propiônico, o qual foi dissolvido em THF (2 ml). DBU (139 μΐ, 0,9 mmol) foi adicionado sob temperatura ambiente e a mistura foi submetida a agitação durante 8 horas a 50°C. A reação foi resfriada bruscamente mediante a adição de água, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um óleo castanho, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, hexano/AcOEt=9/l) para proporcionar 79 mg (0,166 mmol, 55%) do composto do título na forma de um óleo amarelo vivo e 29 mg (61 pmol, 20%) de etil éster de ácido 2E-but-3-enilóxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}acrílico, na forma de um óleo amarelo vivo.

Dados do isômero Z: MS: 476,3 (M+H)+, 328,4, 293,4, 186,3. NMR: (CDdj, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1.35 (t, )=8,3H), 2.22 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 231 <q, )=7.2,2H), 2.99 (t, J=7.2,2H), 3.94 (t, J=7.2,2H), 4.08 (t, J=7.2,2H), 4.28 (q, J=8,2H), 5.09 (dxd, )=8.8, J=0.8,1H), 5.16 (dxd, J=16.8> J=0.8,1H), 5.84-5.94 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 739-7.46 <«n, 5H), 7.99 (dxd, J=8, J=1.6,2H). c] Ácido 2Z-but-3-enilóxi-3-{3,5-diiaetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etôxi]-fenil}acrílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f ] , saponificou-se etil éster de ácido 2Z-but-3-enilóxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil-acrílico, para proporcionar ácido 2Z-but-3-enilóxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-acrílico, na forma de um sólido incolor. MS: 446,0 (M-H)“, 391,7, 327,1, 256,9, 212,9, 185,6. NMR: (CDQ), 1H, 400 MHz, δ, TMS) 2.23 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.51 (q, 1=7.2,2H),3.01 (t. J=7.2,2H). 3.96 (t. J=7.2,2H), 4.09 (t, 1=7.2,2H), 5.12 (dxd, J=8.8, J=0.8,1H), 5.18 (dxd, )=16.8, )=0.8,1H), 5.84-5.94 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 5H), 7.99 (dxd, J=8> J-16,2H).

Exemplo 143 Ácido 2E-but-3-enilôxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-acrílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f], saponificou-se etil éster de ácido 2E- but-3-enilóxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-acrílico (exemplo 142 b]) para proporcionar ácido 2E-but-3-enilóxi-3-{3,5-dimetil -4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-feniljacrí-lico, na forma de óleo incolor. MS: 446,1 (M-H)~, 392,0, 384,4, 253,2, 216,6, 161,5. NMR: (CDCb, 1H, 400 MHz, S, TMS) 2.17 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.55 (q> J=7.2,2H), 2.98 (t, J=7.2,2H), 3.93 (t, }=7.2,2H), 4.03 (t, J=7.2, 2H), 5.15 (dxd, J=8.8, J=0.8,1H), 5.19 (dxd, J=16.8, J=0.8,1H), 5.83-5.91 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.98 (dxd, J=8, J=1.6,2H).

Exemplo 144 a] Etil éster de ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-2-etóxi-propiô- nico Adicionaram-se carbonato de césio (97 mg, 300 pmol, 1,5 eq.) e um resíduo de iodeto de potássio a uma solução de etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico (50 mg, 200 pmol, 1 eq., exemplo 129 c] ) e 4-clorometil-2-(2-cloro-fenil)- 5-metil-oxazol (72 mg, 300 pmol, 1,5 eq., preparado a partir de 2-cloro-benzaldeído e diacetil monóximo, seguido por tratamento com POCI3, em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 21 a] e b] ) em acetona (4 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 12 horas, filtrada e o filtrado evaporado in vacuo. O resíduo foi recolhido em etil acetato e ácido clorídrico 1 M resfriado em gelo. A camada orgânica foi lavada duas vezes com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou um óleo amarelo que foi purificado por por cromatografia de coluna (silica gel, hexano/AcOEt=9/1), para proporcionar 72 mg (160 pmol, 79%) do composto do titulo, na forma de um óleo incolor. MS: 458,3 (M+H)+, 414,1, 384,1, 247,1, 206,1, 179,1. NMR: (CDCb, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,15 (t, J=7,2, 3H), 1,22 (t, J=8, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,97 (d, J=7,2, 2H), 3,25-3,37 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,96 (t, J=7,2, 1H), 4,16 (q, J=8, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,79 (dxd, J=8, J=l,6, 1H), 6,83 (d, J=l,6, 1H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H). b] Ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-2-etóxi-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f ] , saponif icou-se etil éster de ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-2-etóxi-propiônico, para proporcionar ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-2-etóxi-propiônico, na forma de um óleo incolor. MS: 428,2 (M-H)~, 382,0, 222,7, 176,8. NMR: (CDCfe, 1H, 300 MHz, Ô, TMS) 1.13 (t, J=7.2, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.93 (dxd, J=15.2, J=8.8,1H), 3.13 (dxd, J=15.2, J=4,1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 4.01 (dxd, J=8.8, J=4.8,1H), 5.30 (s, 2H), 6.81 (dxd, J=8, J=1.6,1H), 6.85 (d, 1=1.6, 1H), 7.13 (d, J=8,1H), 7.33-737 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H).

Exemplo 145 Acido [rac]-3-{4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metll-fenil}-2-etóxi-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 144 a], fez-se reagir etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico (exemplo 129 c] ) com 4-clorometil-2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol (preparado a partir de 3-cloro-benzaldeído e diacetil monóximo seguido por tratamento com POCI3 em analogia aos procedimentos descritos nos exemplo 21 a] e b]) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio, para proporcionar etil éster de ácido [rac]-3-{4- [2- (3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenill-2-etóxi-propiônico, o qual foi ainda sapo-nificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f] para proporcionar ácido [rac]-3-{4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}- 2-etóxi-propiônico, na forma de um sólido branco. MS: 428,2 (M-H)', 382,1, 337,7, 223,0, 176,2. NMR: (CDCI3, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,13 (t, J=8, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (dxd, J=15,2, J=8,8, 1H), 3,14 (dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3,31-3,39 (m, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 4,02 (dxd, J=8,8, J=4,1H), 4,96 (s, 2H), 6,80 (dxd, J=8, J=0,8,1H), 6,83 (d, J=0,8,1H), 7,13 (d, J=8,1H), 7,34-7,42 (m, 2H0, 7,90 (dxt, J=7,2, J=0,8,1H), 8,01-8,02 (m, 1H).

Exemplo 146 Ácido [rac]-2-etóxi-3-{2-metil-4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propóxi]-fenil}-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 21 f], fez-se reagir etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico (exemplo 129 c]) com 3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propan-l-ol (J.L. Collins, M. Dezube, J.A. Oplinger, A. Jeffrey, T.M. Wilson, Pedido de Patente International, Publicação No. W00008002(Al), 2000) na presença de tri-fenilfosfina e dietil azodicarboxilato, para proporcionar etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-{2-metil-4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propóxi]-fenil}-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f] para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-{2-meti1-4-[3-(5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-propóxi]-fenil}-propiônico, na forma de um óleo incolor. MS: 422,2 (M-H)~, 375,9, 308,7, 222,8, 179,4. NMR: (CDQj, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1.13 (t, 1=7.2,3H), 2.14 (quint., J=7.2,2H), 2.28 U, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.69 (t, 1*7.2,2H), 2.92 (dxd, J=15.2, J=8.8,1H), 3.13 (dxd, J=15.2, J=4, 1H), 3.29-3.40 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.95 (t, J=7.2,2H), 4.03 (dxd, J=8.8, J=4,1H), 6.68 (dxd, J=8, J=1.6,1H), 6.71 (d, J=1.6,1H), 7.10 (d, J=8,1H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.98 (dxd, J=8, J=0.8,2H).

Exemplo 147 Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 144 a], fez-se reagir etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-h.idróxi-2-metil-f enil)-propiônico (exemplo 129 c] ) com 4-clorometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol (preparado a partir de 4-fluoro- 3-metil-benzaldeído e diacetil monóximo seguido por tratamento com POCl3 em analogia aos procedimentos descritos nos exemplo 21a] e b]), na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio, para proporcionar e-til éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f] para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propiô nico, na forma de um sólido incolor. MS: 426,2 (M-H)~, 380,1, 336,5, 283,3, 255,4. NMR: (DMSO-cU, 1H, 300 MHz, Ô,TMS) 1.02 (t, J=7.2,3H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3K}, 2.43 (s, 3H), 2.79 (dxd, J=15.2, J=8,1H)»2.89 (dxd, J==15^, J=6.4,1H), 3-20-332 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.91 (dxd, ]=8, J=6.4,1H), 4.94 (s, 2H), 6.78 (dxd, J=8, J=0.8,1H), 6.83 (d, Js0.8,1H), 7.07 (d, J=8,1H), 7.29 (t, J=8,1H), 7.77-7.82 (m, lH), 7.89 (dxd, J=8, 1*0.8,1H), 12.65 (br. s, 1H).

Exemplo 148 Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(2-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 144 a], fez-se reagir etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-propiônico (exemplo 129 c]) com 4-clorometil-2-(2-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol (preparado a partir de 2-metóxi-benzaldeido e diacetil monóximo, seguido por tratamento com POCI3 em analogia aos procedimentos descritos nos exemplo 21 a] e b] ) , na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio, para proporcionar etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-[4—[2—(2-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 120 f] para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(2-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-propiônico, na forma de um sólido branco. MS: 424,3 (M-H)“, 380,3, 334,8, 299,3, 255,3. NMR: (CDClj, IH, 400 MHz, 5, TMS) 1.12 (t, J=7.2,3H), 2.33 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.91 (dxd, J=15.2, J=8,1H), 3.10 (dxd, J=15.2, J=4,1H), 3^9-3.36 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.99 (dxd, J=8,J=4,1H), 4.99 (s, 2H), 6.79 (dxd, J=8,1=1.6,1H),6.83 (d, J=1.6,1H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.12 (d, J=8,1H), 7.41 (dxt, J=8,1=0.8,1H), 7.90 (dxd, J=8, 1*0Λ, 1H).

Exemplo 149 Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol- 4-Í13-etóxi}-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il)-2-etóxi-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 17 a], fez-se reagir etil éster de ácido [rac]— 2-etóxi-3-(4-hidróxi-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-il)-propiônico (exemplo 108 b]) com 2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol (preparado pela conversão do 4-cloro-benzaldeído em 2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol, em analogia à seqüência descrita nos exemplos 21 a] a 21 e], na presença de trifenilfos-fina e DEAD (dietil azodicarboxilato) para proporcionar etil éster de ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-5,6,1, 8-tetraidro-naftalen-l-il)-2-etóxi-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e] para proporcionar ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-5,6,1, 8-tetraidro-naftalen-l-il)-2-etóxi-propiônico, na forma de um óleo incolor. MS: 484,3 M+H)+, 506,2 (M+Na)+. NMR: (CDC13> 1H, δ* TMS, 300 MHz) 1.12 (t, J=7.2,3H), 1.73-1*79 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.60-2.74 (m, 4H)> 2.91-3.05 (m, 4H), 332-3.35 (ro, 1H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 1H), 4.19 (t, J=6.3,2H), 6.61 (d, J=8.4,1H), 6.98 (d, J=8.4,1H), 739 (d, 1=6.9,2H), 7.90 (d, 8.7,2H), COOH muito amplo.

Exemplo 150 a] Etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidrõxi- naftalen-l-il)-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 93 a] , fez-se reagir 4-benzilóxi-naftaleno-1-carbaldeido (preparado a partir de 4-hidróxi-naftaleno-1-carbaldeído, benzilcloreto, carbonato de potássio e, N,N-dimetilformamida sob temperatura ambiente), com cloreto (etóxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfônio (Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)], para proporcionar etil éster de ácido 3-(4-benzilóxi-naftalen-l-il)-2-etóxi-(Z,E)-acrílico. A hidrogenação de etil éster de ácido 3-(4-benzilóxi-naftalen-l-il)-2-etóxi-(Z,E)- acrílico conforme descrito no exemplo 91 d] proporcionou etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-naftalen-l-il)-propiônico, na forma de um óleo castanho claro. MS: 288,3 (M), 242,2, 215,3, 157,2. NMR; (CDQj, 1H, δ, IMS, 300 MHz) 1.11 (t, J=7.0,3H), 1.17 (t, J=7.1,3H), 3.26-3.60 (m, 4H), 4.10-4.19 (m. 3H), 5^7 (s, 1H), 6.82 (d. 1=7.6,1H), 7^0 (d, J=7.6,1H), 7.46-7.58 (m. 2H), 8.03 (d, J=7.8,1H), 8124 (d, í=7.9,1H). b] Ácido [rac]-2-etóxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-naftalen-l-il]-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 108 c], tratou-se etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-naftalen-l-il]-propiônico com 4- clorometil-5-metil-2-feniloxazol e hidreto de sódio em N,N-dimetilformamida para proporcionar etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- ilmetóxi)-naftalen-l-il]-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e] para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-[4-{5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-naftalen-l-il]-propiônico/ na forma de um sólido incolor. MS: 430,3 (M-H)~. NMR: (CDCI,, 1H,5,TMS, 300 MHi) 1.01 (t, J=7.0,3H), 2.47 (s, 3H), 315-3.25 (m, 2H), 3.41-3.63 (m, 2H), 4-16 (dxd, Jj=3.9, ]2=6.9,1H), 5.17 (s, 2H), 6.90 (d, J=7.9,1H), 7.30 (d> J—7.9,1H), 7.44-7.57 (m, 5H), 8.02-8.05 (m, 3H), 8.34 (d, J=8.2,1H), COOH muito amplo.

Exemplo 151 a] Metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(7-hidròxi-benzo[b]tiofen-4-il)-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 b] , fez-se reagir 7-benzilóxi-benzo[b]tiofene (preparado a partir de benzo[b]tiofen-7-ol [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1983), (12), 2973-7], benzilcloreto, carbonato de potássio em N,N-dimetilformamida sob temperatura ambiente), com diclo-rometil metil éter em diclorometano sob 0°C, para proporcionar 7-benzilóxi-benzo[b]tiofene-4-carbaldeído. O tratamento de 7-benzilóxi-benzo[b]tiofene-4-carbaldeido com cloreto (etóxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil- fosfônio e carbonato de potássio em 2-propanol em analogia ao procedimento descrito no exemplo 93 a] propor- cionou etil éster de ácido 3-(7-benzilóxi-benzo[b]tiofen-4-il)-2(Z,E)-etóxi acrílico com magnésio em THF / MeOH (1:1) a 50°C, em analogia ao procedimento descrito no exemplo 93 b] , proporcionou metil éster de ácido [rac]-3-(7-benzilóxi-benzo[b]tiofen-4-il)-2- etóxi-propiônico, remoção subseqüente da função protetora de benzilo com dimetil sulfureto e eterato de die-til trifluoreto de boro em diclorometano sob temperatura ambiente, em analogia ao procedimento descrito no exemplo 93 c] proporcionou metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(7-hidróxi-benzo[b]tiofen-4-il)-propiônico, na forma de um óleo amarelo claro. MS: 279,0 (M-H)~. NMR: (CDC23,1H, δ, TMS, 300 MHz) 1.12 (t, J=7.0,3H), 3.23-336 (m, 3H), 3.56-3.61 (m, 1H). 3.68 (s, 3H)> 4.11-4.15 (dxd,Ji=5.5, fc=7.7,1H), 5.83 (s, 1H), 6.63 (d, J=7.8,1H), 7.08 (d, J=7.8,1H), 7.45 (s, 2H). b] Ácido [rac]-2-etóxi-3-[7-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-benzo[b]tiofen-4-il]-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 108 c] , metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(7-hidróxi-benzo[b]tiofen-4-il)-propiônico foi tratado com 40clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol e hidreto de sódio em N,N-dimetilformamida para proporcionar metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-[7-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-benzo[b]tiofen-4-il]-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e] para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-[7-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-benzo[b]tiofen-4-il]-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: 436,2 (M-H)‘. NMR: (CDCfe, 1H, S, TMS, 300 MHz) 1.07 (t, J=7.0.3H), 2.47 (s, 3H), 3.19-3.33 (m, 2K) 3.40-3.55 (m, 2H), 4.10-4.15 (dxd, Jj=4.1, Í2=8-3,1H), 5.20 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.0,1H), 7.19 (d, J=8.0,1H), 7.43-7.48 (m, 5H), 8.00-8.03 (m, 2H), COOH muito amplo.

Exemplo 152 Ácido [rac]-2-etòxi-3-{7-[2-(4-isopropóxi-fenil)-5-me-til-oxazol-4-ilmetóxi)-benzo[b]tiofen-4-il3-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 108 c], tratou-se metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(7-hidróxi-benzo[b]tiofen-4-il)-propiônico (e-xemplo 151 a]) com 4-clorometil-2-(4-isopropóxi-fenil)- 5-metil-oxazol (preparado a partir de 4-isopropóxi-benzaldeído e diacetil monóximo, seguido por tratamento com P0C13 em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 21 a] e b] ) e hidreto de sódio em N,N-dimetilformamida, para proporcionar metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-{7-[2-(4-isopropóxi-fenil)-5-metil-oxazol -4-ilmetóxi )-benzo[b]tiofen-4-il]-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e] para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-{7-[2-(4-isopropóxi-fenil)-5-metil-oxazol -4-ilmetóxi ]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: 494,1 (M-H)~. NMR: (CDCIj, 1H, 5, TMS, 300 MHz) 1.07 (t, J=6.9,3H), 1.36 (d, J=6.3,6H), 2.44 (s, 3H), 3.18-3.30 (m, 2H), 338-3.44 <dxd, Ji=4-2J2=14.1> 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 4.09-4.13 (dxd, Ji=3.9, Jf=8.1,1H), 4.58-4.66 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.86 (d, J=7.8,1H), 6,93 (d, J-8.7,2H), 7.18 (d, J=7.8,1H), 7.42-7.47 (dxd, J,=5.4, Jj=9.9,2H), 7.91-7.94 (dxd, Ji=1.8, J2=6.9,2H), COOH muito amplo.

Exemplo 153 Ácido_________[rac]-2-etòxi-3-(7-{2-[2-(2-etòxi-4-fluoro- fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-4-il]-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 17 a] , fez-se reagir metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(7-hidróxi-benzo[b]tiofen-4-il)-propiônico (exemplo 151 a]) com 2-[2-(2-etóxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol (exemplo 95) na presença de trifenilfosfina e DEAD (dietil azocarboxilato) para proporcionar metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(7—{2—[2-(2-etóxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-4-il]-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e] para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-(7-{2-[2-(2-etóxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-4-il]-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: 512,2 (M-H)-. NMR: (DMSO-d* 1H, 6, TMS, 300 MH2) 0.99 (t, 1=6.9,3H), 1.33 (t, J=6.9,3H), 2.36 (s, 3H), 2.98 (1.1=6.3,2H), 3.17-3.33 (m, 3H), 3.46-3.57 (m, 1H), 3.99-4.04 (dxd, Ji=5.4, ]2=7.5,1H), 4.09-4.16 (q, J=6.9,2H>, 437 (t, J=6.3,2H), 6.83-6.91 (m, 2H), 7.04-7.08 (dxd, Jj=2.1, J2=ll.4, IH), 7.15 (d, J=8.1,1H),7.49 (d, J=5.4,1H),7.71 (d, 1=5.4,1H), 7.76-7.81 (dxd, Ji=6.9,12=12.1H), 12.67 (s, 1H).

Exemplo 154 Ácido [rac]-3-(7-(2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-4-il]-2-etòxi-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 17 a] , fez-se reagir metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-{7-hidróxi-benzo[b]tiofen-4-il)-propiônico (exemplo 151 a]) com 2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol (preparado por conversão do 4- cloro-benzaldeído em 2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol em analogia à seqüência descrita nos exemplos 21 a] a 21 e] na presença de trifenilfos-fina e DEAD (dietil azocarboxilato), para proporcionar metil éster de ácido [rac]-3-(7-{2-[2-(4-cloro-fenil)- 5- metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-4-il]-2-etóxi-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e], para proporcionar ácido [rac]-3-(7-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-4-il]-2-etóxi-propiônico, na forma de um óleo incolor. MS: 484,2 (M-H)'. NMR: (CDCfe, 1H, 6, TMS, 300 MHz) 1.07 (t, J=7.0,3H), 2.44 (s, 3H), 3.05 (t, J=6.2,2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 339-3.45 (dxd, J, =4.4, J2= 14.2,1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 4.09-4.13 (dxd, íi=4.4,12=8.1,1H), 437 (t, J=6.2,2H), 6.71 (d» J=8.0,1H), 7.16 (d, J=8.0,1H), 737-7.49 (m, 4H), 7.87-7.91 (m, 2H), COOH muito amplo.

Exemplo 155 Ácido [rac]-3-{7-[2-(4-tert-butil-fenil)-5-metil-oxazol -4-ilmetóxi}-benzo[b]tiofen-4-il]-2-etóxi-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 108 c] , tratou-se metil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(7-hidróxi-benzo[b]tiofen-4-il)-propiônico (e-xemplo 151 a]) com 4-clorometil-2-(4-tert-butil-fenil)- 5-metil-oxazol (preparado a partir de 4-tert-butil-benzaldeido e diacetil monóximo, seguido por tratamento com POCI3, em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 21 a] e b] ) e hidreto de sódio em N,N-dimetilformamida, para proporcionar metil éster de ácido [rac]-3-{7-[2-(4-tert-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi}-benzo[b]tiofen-4-il]-2-etóxi-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e] , para proporcionar ácido [rac]-3-{7-[2-(4-tert-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetóxi}-benzo[b]tiofen-4-il]-2-etóxi-propiônico, na forma de um sólido amorfo incolor. MS: 492,2 (M-H)", 448,2. NMR: (CDCi* 1H. 8, TMS, 300 MHz) 1.07 (t, J=7.2,3H), 135 <s» 9H), 2.46 (s, 3H), 336 (m, 2H), 331 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 530 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.1,1H). 7.19 (d, J=8.1,1H), 7.45-7.48 («η, 4H), 7.94 (d, 1=8.7,2H), COOH muito amplo.

Exemplo 156 Acldo (S)-2-etóxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)-etôxi[-fenil}-propiônico Em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 11a] a 11c]/ fez-se reagir 3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeido (exemplo 114 b] ) com (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona e nBu2B0Tf para proporcionar (S)-4-benzil-3-((2S/3R)-2-etóxi-3-hidróxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona (de acordo com NMR, um dos quatro isômeros é fortemente predominante; a configuração foi determinada por tentativas como 2S, 3R, de acordo com Tetrahedron Asymmetry 1999/ 1353). A redução de (S)-4-benzil-3- ((2S,3R)-2-etóxi-3-hidróxi-3-{3-meti1-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona com trietilsilano em ácido trifluoroacético proporcionou (S)-4-benzil-3-((2 S)-2-etóxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona. O (S)-4-benzil-3-((2S)-2-etóxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona foi subsequentemente sapo-nificado com 1 N NaOH em THF, para proporcionar ácido (S)-2-etóxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi[-fenil}-propiônico, na forma de um sólido incolor. O excesso enantiomérico foi considerado de a-cordo com HPLC quiral (Chiralpak-AD) como sendo 99,3%. (S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-propóxi-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS : (M+H+) +, 410,5. NMR (DMSO-de, 1H, 5, TMS): 1.03 (t, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.75 (dxd, 1H), 2.82 (dxd, 1H), 2.91 (t, 2H), 3.23-332 (m, 1H)> 3.45 -3.52 (m, IH), 3.90 (dxd, 1H), 4.18 (t, 2H), 6.69 (dxd» 1H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.47-7.52 («η, 3H), 7.92 (dxd, 2H), 12.6 (s, 1H).

Exemplo 157 Ácido (2S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-fenil}-2-etóxi-propiônico Em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 11a] a 11c], fez-se reagir 3,5-dimetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeido (e-xemplo 117) com (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona e nBu2BOTf, para proporcionar (S)-4-benzil-3-((2S,3R)-3-{3,5—dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-etóxi-3-hidróxi-propionil)-oxazoli-din-2-ona (de acordo com NMR, um dos quatro isômeros é fortemente predominante; a configuração foi determinada por tentativas como 2S, 3R, de acordo com Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). A redução de (S)-4-benzil-3- ((2S,3R)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-etóxi-3-hidróxi-propionil)-oxazoli-din-2-ona com trietilsilano em ácido trifluoroacético, proporcionou então (S)-4-benzil-3-((2S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2- etóxi-propionil)-oxazolidin-2-ona. O (S)-4-benzil-3-( (2S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-etóxi-propionil)-oxazoli-din-2-ona foi subsequentemente saponificado com 1 N NaOH em THF, para proporcionar ácido (2S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-oxazol-4-il]-etóxi}-fenil}-2-etóxi-propiônico, na forma de um sólido incolor. O excesso enantiomérico foi considerado de acordo com HPLC quiral (Chiralpak-AD) como sendo 98,8%. MS: (M-H)", 422,2. NMR (DMSO-d* lH, S, TMS): 1.03 (t, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.3S (s, 3H>, 2.72 (àxd, 1H), 2.80 (dxd, 1H). 2.91 (t, 2H), 3.23-3.32 (m. 1H), 3.45 -3.52 <m, 1H), 3.90 -4.02 (m, 3H), 6.84 (s, 2H). 7.47-732 (m, 3H), 7.92 {dxd, 2H), 12.8 (s, 1H).

Exemplo 158 Ácido [racj-2-etóxi-3-{3-fluoro-4-[2-(5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etóxi]-fenil-propiônico Em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 114 b], c] e d], fez-se reagir 3-fluoro-4-hidróxi-benzaldeído com ácido 2-(5-metil-fenil-oxazol-4-il)-etil éster metanossulfônico (pedido internacional do PCT (2000) W00008002] para proporcionar 3-fluoro-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeido. O tratamento de 3-fluoro-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeido com cloreto (benziloxicarbonil-etóxi-metil)-trifenil-fosfônio (preparado em analogia ao procedimento descrito para a síntese de cloreto (benziloxicarbonil-metóxi-metil)-trifenil-fosfônio no exemplo 114 a]) então proporcionou benzil éster de ácido 2(Z,E)-etóxi-3-{3-fluoro-4-[2-(5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-acrílico, o qual foi hidro-genado para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-{3-fluoro-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: (M-H)~, 412,2. NMR (DMSO-dé. 1H, & TMS): 1.03 (t,3H), 235 (s, 3H), 2.78 (dxd, 1H), 2.88 (dxd, 1H), 2.95 (t, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H). 436 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.92 (dxd, 2H>, 12.7 (s, 1H).

Exemplo 159 Ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-3-propil-fenil}-propiônico Em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 114 b] , c] e d], fez-se reagir 3-alil-4-hidróxi-benzaldeído com ácido 2-(5-metil-fenil-oxazol-4-il)-etil éster metanossulfônico [pedido internacional do PCT (2000) W00008002] para proporcionar 3-alil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeído. O tratamento de 3-alil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeído com cloreto (benziloxicarbonil-etóxi-metil)-trifenil-fosfônio (preparado em analogia ao procedimento descrito para a síntese de cloreto (benziloxicarbonil-metóxi-metil)-trifenil-fosfônio no exemplo 114 a]), então proporcionou benzil éster de á- cido 3-{3-alil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)- etóxi]-fenil}-2(Z,E)-etóxi-acrilico, o qual foi hidro-genado para proporcionar ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-3-propil-fenil}-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: (M-H)“, 436, 3. NMR (DMSO-de, 1H, 6, TMS): 0.77 (t, 3H), 1.03 (t, 3H), 132-1.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.76 (dxd, 1H), 2.85 (dxd, 1H), 2.92 (t, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.45- 3.52 (m, 1H), 3.90 (dxd, 1H), 4.19 (t, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.97 (dxd, 1H), 7.47- 7.52 (m, 3H), 7.92 (dxd, 2H), 12.7 (s, 1H).

Exemplo 160 Ácido (2S)-2-etóxi-3-{3-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico Em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 11 a] a 11 c] , fez-se reagir 3-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeido (preparado a partir de 4-hidróxi-3-metóxi-benzaldeído e ácido 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster meta-nossulfônico, em analogia ao procedimento descrito no exemplo 114 b]) com (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazoli-din-2-ona e nBu2BOTf, para proporcionar (S)-4-benzil-3-( (2S,3R)-2-etóxi-3-hidróxi-3-{3-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona (de acordo com NMR, um dos quatro isômeros é for-temente predominante; a configuração foi determinada por tentativas como 2S, 3R, de acordo com Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). A redução de (S)-4-benzil-3- ((2S,3R)-2-etóxi-3-hidróxi-3-{3-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona com trietilsilano em ácido trifluoroacético proporcionou então (S)-4-benzil-3-((2S)-2-etóxi-3-{3- metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona. O (S)-4-benzil-3-( (2S)-2-etóxi-3-{3-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona foi subsequentemente saponificado com 1 N NaOH em THF, para proporcionar ácido (2S)-2-etóxi-3-{3-metóxi-4-[2-(5- metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico, na forma de um sólido incolor. 0 excesso enantiomérico foi considerado de acordo com HPLC quiral (Chiralcel-OJ) como sendo 98,1%. MS: (M-H)“, 424,3. NMR (DMSO-d* 1H, δ, TMS): 1.04 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.75-2.87 (2xdxd, 2xlH), 2.91 (t, 2H), 3.27-3.32 (m, 1H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.94-3.96 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 6.71 (dxd, 1H), 6.84-6.87 (m 2H), 7.48-7.50 (m, 3H), 7.90-7.92 (tn, 2H), 12.7 (s, 1H).

Exemplo 161 Ácido (2S)-2-etôxi-3-{2-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico Em analogia aos procedimentos descritos nos exemplos 11 a] a 11 c], fez-se reagir 2-metóxi-4-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzaldeido (preparado a partir de 4-hidróxi-2-metóxi-benzaldeído e ácido 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster meta-nossulfônico, em analogia ao procedimento descrito no exemplo 114 b] ) , com (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona e nBi^BOTf, para proporcionar (S)-4-benzil-3-((2S,3R)-2-etóxi-3-hidróxi-3-{2-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona (de acordo com NMR, um dos quatro isô-meros é fortemente predominante; a configuração foi determinada por tentativas como 2S, 3R, de acordo com Te-trahedron Asymmetry 1999, 1353). A redução de (S)-4- benzil-3-((2S,3R)-2-etóxi-3-hidróxi-3-{2-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona com trietilsilano em ácido trifluoroa-cético, proporcionou então (S)-4-benzil-3-((2S)-2-etóxi-3-{2-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona. O (S)-4-benzil-3-((2S)-2-etóxi-3-{2-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil]-propionil)-oxazolidin-2-ona foi subsequentemente saponificado com 1 N NaOH em THF, para proporcionar ácido (2S)-2-etóxi-3-{2-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: (M-H) 424,5. NMR (DMSO-de, 1H, δ, TMS): 1.01 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.72 (dxd, 1H), 2.84 (dxd, 1H), 2.92 (t, 2H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.89-3.92 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 6.44 (dxd, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.48-7.50 (m, 3H), 7.90-7.92 (m, 2H), 12.6 (s, 1H).

Exemplo 162 Acido [rac]-2-isopropóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenii-oxa-zol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 68, mas utilizando na etapa de aldol como participante de acoplamento ele-trófilo o 4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeido não substituído [preparado a partir de 4-hidróxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldeído [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al] e 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etanol em tetraidrofurano, na presença de trifenilfosfina e DEAD (dietil azocarboxila-to)], na forma de um sólido não branco com pf. 146-147 °C. ISN-MS: 464,1 (M-H)+.

Exemplo 163 Acido (S)-2-isopropôxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[bj tiofen-7-il}-propiônico foi preparado em analogia ao exemplo 11, mas utilizando-se na etapa a] (S)-4-benzil-3-isopropoxiacético-oxazolidin-2-ona em vez de (S)-4-benzil-3-metoxiacetil-oxazolidin-2-ona como participante de acoplamento, na forma de cristais não brancos, com pf. 167-168°C. O reagente precedente foi preparado em analogia ao método descrito anteriormente no exemplo 65 a partir de ácido isopropóxi-acético e (S)-4-benzil-2-oxazolidinona. ISN-MS: 464,2 (M-H)+.

Exemplo 164 a] Etil éster de ácido [rac]-3-{3-alil-4-hidróxi-naftalen-l-il}-2-etôxi-propiônico Submeteram-se a agitação 0,87 g (2,65 mraol) de etil éster de ácido [rac]-3-4-alilóxi-naftalen-l-il)-2-etóxi-propiônico [preparado a partir de etil éster de ácido [rac]-2-etóxi-3-(4-hidróxi-naftalen-l-il)-propiônico (exemplo 150 a] e alilbrome-to, carbonato de potássio em acetona a 60°C] durante 2 horas a 160°C, sem qualquer solvente- O resíduo escuro foi purificado por Cromatografia instantânea (sílica gel hexano/AcOEt=4:1) para proporcionar 0,82 g (94%) de etil éster de ácido [rac]-3-(3-alil-4-hidróxi-naftalen-l-il ) -2-etóxi-propiônico, na forma de um óleo amarelo. MS: 327,2 (M-H)~. NMR: (CDCb, 1H, δ, TMS) 1.10 (t, 1=7,3H), 1.18 (t, 1=7,3H), 3.23-3.35 (m, 3H), 3.42-3.44 (d, J=5,1H), 3.53-3.57 {m, 2H), 4.10-4.18 (m, 3H), 5.20-5.27 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.02-6.11 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H). b] Ácido [rac]-3-{3-alil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-2-etóxi-propiônico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 17 a], fez-se reagir etil éster de ácido [rac]-3- (3-alil-4-hidróxi-naftalen-l-il)-2-etóxi-propiônico com 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etanol em tetrai- drofurano, na presença de trifenilfosfina e DBAD (di-tert-butil azodicarboxilato), para proporcionar etil éster de ácido [rac]-3-{3-alil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-2-etóxi-propiônico, o qual foi ainda saponificado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 91 e], para proporcionar ácido [rac]-3-{3-alil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-naftalen-l-il}-2-etóxi-propiônico, na forma de um sólido incolor. MS: 484,3 (M-H)~. NMR: (CDCI3,1H, δ. TMS) 0.97-1.02 (t, J=7,3H), 2.43 (s, 3H), 3.08-3.22 (m, 4H), 3.43-3.59 (m, 4H), 4.12-4.16 (dxd, J,= 3.5, J2=9, IH), 4.23-4.27 (t, 1=6.5,2H), 5.00-5.06 {m, 2H>, 5.92-6.01 <m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 5H), 8.00-8.10 (m, 4H), COOH muito br.

Exemplo A

Comprimidos contendo os ingredientes expostos em seguida podem ser manufaturados de uma maneira convencional: Ingredientes Por Comprimido Composto da fórmula I 10,0-100,0 mg Lactose 125,0 mg Amido de milho 75,0 mg Talco 4, 0 mg Estearato de magnésio 1,0 mg Exemplo B Cápsulas contendo os ingredientes expostos em seguida podem ser manufaturados de uma maneira convencional : Ingredientes Por Comprimido Composto da fórmula I 25,0 mg Lactose 150,0 mg Amido de milho 20,0 mg Talco 5, 0 mg Exemplo C

Soluções para injeção podem ter a seguinte composição: Ingredientes Por Comprimido Composto da fórmula I 3,0 mg Gelatina 150,0 mg Fenol 4,7 mg Água para soluções de injeção Ad 1,0 ml REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de compreender a fórmula (I) em que R1 é fenila opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CF3, alquila Ci_7 e alcóxi Ci_7 ou tienila; R2, R3, R4 e R6, independentemente uns dos outros, são hidrogênio, hidroxila, alquenila C2-1, halogênio, alquila C1-7 ou alcóxi C1-7, em que pelo menos um de R2, R3, R4 e R6 não é hidrogênio, ou R3 e R4 são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram fixados, e R3 e R4 em conjunto são -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, — (CH2) 3-5—, -O- (CH2) 2-3- ou - (CH2) 2-3-O- e em que R2 e R3 são tais como definidos anteriormente; R5 é alcóxi C1-7, alquenilóxi C1-7, R7 é hidrogênio ou alquila C1-7; R8 é hidrogênio ou alquila Ci-7; R9 é hidrogênio ou alquila Ci-7; R10 é fenila opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CF3/ alquila C1-7 e alcóxi Ci_7; n é 1, 2 ou 3; em que a ligação entre o átomo de carbono Ca e o átomo de carbono Cb é uma ligação de carbono com carbono simples ou dupla; e os sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2, R3 e R4, independentemente uns dos outros, são hidrogênio, halogênio, alquila Ci_7 ou alcóxi Ci_7, em que pelo menos um de R2, R3 e R4 não é hidrogênio, ou R3 e R4 são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles se encontram fixado, e onde R3 e R4, em conjunto, são —CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- ou — (CH2) 3-5—, e em que R2 é tal como definido anteriormente: R5 é alcóxi Ci-7 ou R6 é hidrogênio; R7 é metila; n é 2 ; em que a ligação entre o átomo de carbono Ca e o átomo de carbono Cb é uma ligação de carbono com carbono simples; e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila ou fenila substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir de alcóxi e trifluorometila.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R2, R3, R4 e R6, independentemente uns dos outros, são hidrogênio, hidroxila, alquila Ci_7 ou alcóxi Ci-7, em que pelo menos um de R2, R3, R4 e R6 não é hidrogênio, ou R3 e R4 são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados, e R3 e R4, em conjunto, são -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH- ou -CH=CH-CH=CH-, e em que R2 e R5 são tais como definidos anteriormente.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que R2 e R6 são hidrogênio e R3 e R4 são ligados um ao outro de maneira a formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados, e R3 e R4 em conjunto são -CH=CH-S- ou -S-CH=CH-.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que R5 é alcóxi Ci_7 ou

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que R5 é metóxi, etóxi ou propóxi.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que R7 é metila.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que R8 é metila.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que R9 é hidrogênio.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que R10 é fenila.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que n é 2.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizado pela fórmula (Ia): em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n são tais como definidos nas reivindicações 1 a 12.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13, caracterizado pelo fato de serem selecionados a partir de: ácido 2-metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico; ácido 3-{4-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)- etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-propóxi-propiônico; ácido (S)-2-metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiô-nico; ácido (S)— 3— (4-{2-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-5- metil-oxazol-4-il]-etóxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metóxi-propiônico; ácido (S)-2-metóxi-3-(4 — {3—[5-metil-2- (4- trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il)-propóxi}-naftalen-l-il)-propiônico; ácido 2Z-etóxi-3-{2-metí1-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-acrílico; ácido 2(S)-etóxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2- fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico; ácido 2Z-etóxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzofuran-7-il}-acrílico; ácido [rac]-2- [l-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)- propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiônico; ácido [rac]-3-{2-hidróxi-4-[2-(5-metil-metil-2- fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-metóxi-propiônico; ácido [rac]-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-(1-metil—3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino)-propiônico; ácido [rac]-2-etóxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2- fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-fenil]-propiônico; ácido [rac]-2-etóxi-3-{4-[2-(4-isopropóxi-fenil)- 5-metil-oxazol-4-ilmetóxi)-2-metil-fenil}-propiônico; ácido (2S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-2-etóxi-propiônico; e ácido (2S)-2-etóxi-3-{3-metóxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido (S)-2-metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo [b]tiofen-7-il}-propiônico.

16. Processo para a manufatura de compostos conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 15 caracterizado pelo fato de compreender a desproteção de um composto de acordo com a fórmula II: em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n são tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e PG é um grupo de proteção.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15, caracterizado pelo fato de serem manufaturados por um processo conforme a reivindicação 16.

18. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreenderem um composto conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e um excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15, car ac ter i z ado pelo fato de se destinarem ao uso como substâncias ativas terapêuticas.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15, caracterizado pelo fato de se destinarem ao uso como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas pelos agonistas PPARa e/ou PPARy.

21. Uso de compostos conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 15 caracter i zado pelo fato de se destinar à preparação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas pelos agonistas PPARa e/ou PPARy.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a enfermidade é diabetes, diabetes mellitus não dependente de insulina, pressão sanguínea elevada, níveis de lipídeos e de colesterol elevados, enfermidades de aterosclerose e sindrome metabólica.