BG108486A - Самоемулгиращи се препарати на инхибитори на протеин, пренасящ холестеролестер - Google Patents

Самоемулгиращи се препарати на инхибитори на протеин, пренасящ холестеролестер Download PDF

Info

Publication number
BG108486A
BG108486A BG108486A BG10848603A BG108486A BG 108486 A BG108486 A BG 108486A BG 108486 A BG108486 A BG 108486A BG 10848603 A BG10848603 A BG 10848603A BG 108486 A BG108486 A BG 108486A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
substituted
optionally
trifluoromethyl
carbon atoms
alkyl
Prior art date
Application number
BG108486A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael GUMKOWSKI
Sharad Murdande
Michael Perlman
Franco LOMBARDO
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG108486A publication Critical patent/BG108486A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

СЕТР инхибиторите имат подобрена разтворимост и бионаличност в липофилен носител, съдържащ хранително масло, липофилен разтворител или повърхностно активно вещество. Предпочитани състави са самоемулгиращи се и самомикроемулгиращи се, които включват СЕТР инхибитор, съразтворител, повърхностно активно вещество с HLB от 1 до 8, повърхностно активно вещество с HLB над 8 до 20 и в даден случай - хранително масло. а

Description

2693/03-РС САМОЕМУЛГИРАЩИ СЕ ПРЕПАРАТИ НА ИНХИБИТОРИ НА ПРОТЕИН, ПРЕНАСЯЩХОЛЕСТЕРОЛЕСТЕР Област на техниката Това изобретение се отнася до капсулирани препарати наинхибитори на протеин, пренасящ холестеролестер (СЕТР) заприложение върху бозайници, особено върху хора, коитопрепарати осигуряват повишени концентрации на СЕТР-инхибиториза абсорбция, следователно - по-висока бионаличност. Предшестващо състояние на техниката СЕТР-ихибиторите като клас се характеризират с високасвързваща активност. Такива СЕТР-инхибитори са обикновенохидрофобни, в резултат на което проявяват изключително нискаводоразтворимост и имат ниска орална бионаличност. Обикновеносе оказва, че такива съединения трудно се формулират за оралноприложение, така че да се постигне висока бионаличност. Атеросклероза и свързаното с нея коронарно артериално заболяване (ΟΑϋ) е индустриалния свят. вторичните главната причина за смъртността в намаляване на затлъстяване, рискови Въпреки опитите зафактори (пушене,обездвижване) и за лечение на дислипидемия чрез диета илекарствена терапия, коронарното сърдечно заболяване (СНР)остава най-разпространената причина за смъртността в САЩ,където сърдечносъдовото заболяване е причината за 44% отвсички смъртни случаи, като 53% от тях са свързани с атеросклеротично коронарно сърдечно заболяване. « · · ··• · Показано е, че рискът от развитие на това състояниекорелира силно с определени плазмени липидни нива. Макарповишеният ЬОЬ-холестерол да се счита за най-приетата форма надислипидемия, в никакъв случай той не е единствената важнасвързана с липид причина за СНО. Ниският НЬЬ-холестерол е същоизвестен рисков фактор за СНЬ (Согсюп, Ь. СГ., еб а1.,: "НгдЬ-бепзгбу ЬФроргобеФп СНо1езбего1 апб 63Γάίον33θπ1πΓ ЬФзеазе",С1гси1аб1оп, (1989), 79: 8-15). Високите нива на ЬОЬ-холестерол и триглицериди корелиратположително, докато високи нива на НОЬ-холестерол корелиратотрицателно с риска от развитие на сърдечносъдови заболявания.Следователно, дислипидемия не е единен рисков профил за СНО, а може да се състои от едно или няколко липидни отклонения. Сред многото фактори, контролиращи плазмените нива напървопричините, свързани с тези заболявания, активността напротеин пренасящ холестерол (СЕТР) действа на всичките три.Ролята на този 70,000 далтона плазмен гликопротеин, открит вмного животински видове, включително хора, е да пренася холестерилестер и триглицериди между липопротеинови частици,включително липопротеини с висока плътност (НРЬ) ,липоипротеини с ниска плътност (ЬЬЬ) , липопротеини с многониска плътност (УЬРЬ) и хиломикрони. Общият резултат отдействието на СЕТР е понижаване на НЬЬ-холестерол и повишениена ЬЬЬ-холестерол. Счита се, че този ефект върхулипопротеиновия профил е проатерогенен, особено по отношениена това чий липиден профил съставлява повишен риск за СНЬ. Не съществува напълно задоволително лечение, повишаващо НРЬ. Ниацин може значително да увеличи НРЬ, но има сериозни проблеми с поносимостта, които намаляват съдействието. Фибрати
·· ·· ····• · · ·• · · · • · · · · • · · · ·• · · · · ·· 3 и инхибитори на НМС СоА редуктаза повишават НОЬ-холестеролаумерено (около 10-12%). Като резултат се получава значителна неудовлетворена необходимост в медицината от добре поносимо средство, което да може да повишава значително плазмените НРЬ нива, и да постига обратимост или забавяне в развитието на атеросклероза. СЕТР-инхибитори са разработени да инхибират СЕТР-активността и по този начин, ако присъстват в кръвта, даповишават нивата на НРЬ-холестерол и да понижават нивата наЬОЬ-холестерол. За да са ефективни, такива СЕТР-инхибитори трябва да се абсорбират в кръвта. ^Оралното дозиране на СЕТР- \ инхибиторите се предпочита, тъй като, за да бъдат ефективни,такива СЕТР-инхибитори трябва да се приемат регулярно,например ежедневно. Съответно, пациентите могат да приематСЕТР-инхибитори по-скоро чрез орални дози отколкото чрез инжекции. Оказва се обаче, че е трудно да се формулират СЕТР-инхибитори за орално приложение, за да се постигаттерапевтични кръвни нива. СЕТР-инхибитори по принциппритежават редица характеристики, които ги правят със слабабионаличност, когато се приемат орално по обичаен начин. СЕТР-инхибитори имат склонността да са хидрофобни и значителноводонеразтворими, с разтворимост във вода обикновено по-малкоот около 10 цд/ш1 и типично по-малка от 1 цд/ш1. Често пътиводоразтворимостта на СЕТР-инхибитори е по-малко от 0.1 цд/ш1.В действителност, разтворимостта на някои СЕТР-инхибитори етолкова ниска, че фактически е трудно да се измери. Съответно,когато СЕТР-инхибитори се прилагат чрез орални дози,концентрациите на СЕТР-инхибитор във водната среда на стомашно-чревния тракт клонят към екстремно ниски стойности, ·· ··
4 I' · · · · което води до ниска абсорбция от стомашно-чревния тракт вкръвта. Хидрофобността на СЕТР-инхибитори не води само дониска равновесна водоразтворимост, а и до това лекарствата дасе омокрят лошо и да се разтварят бавно, което допълнителноредуцира тяхната склонност да се разтварят и да се абсорбиратот стомашно-чревния тракт. Тази комбинация от свойстварезултира в това, че бионаличността на орално приложениобичайни кристални или аморфни форми на СЕТР-инхибитори еобикновено значително ниска, често пъти по-малко от 1%. Правени са различни опити за подобряваневодоразтворимостта на СЕТР-инхибитори, но обикновено сограничен успех. Конвенционалните методи на формулиране неосигуряват значителни разтворимости и поради тази причина се получават лоши орални бионаличности. Предварително разтварянена СЕТР-инхибитори в хидрофилни разтворители като ацетон илиΡΕΘ и последващо даване като разтвор се оказват неуспешни поради недостатъчна разтворимост в разтворителя или поради утаяване при разреждане във водна среда. Суспензии иликристалинно лекарство не осигуряват достатъчни концентрации на лекарството в разтвор поради много ниската водоразтворимост, вследствие на което се получават недостатъчни кръвни концентрации. Един начин, който е бил разкрит за формулиране на СЕТР-инхибитори, е получаването на СЕТР-разтвори в липиди. Разтворив триглицериди със средна верига са полезни както като оралниразтвори или в капсули от мека желатина. Обаче разтворимостта(65 шд/шЬ или по-малко) за някои от най-силните и полезниСЕТР-инхибитори, известни на изобретателите, ограничава дозатана 30 шд в меки капсули с умерена големина. Ефикасната доза се ·· ·· » · · « очаква да бъде многократна на тази и следователно може даизисква прилагане на повече от две меки капсули на ден. Открито е също така, че е необходимо триглицериднитеразтвори да се прилагат с храна, за да се постигнат ефикасникръвни нива на СЕТР-инхибитори. Наблюдавани са при мъже ефектина храната 20-30 пъти за някои СЕТР-инхибитори, със значителнапроменливост между пациентите. Ефектът на храната есъотношението на плазмените Аис-стойности, измерени заприложение на лекарството с храна, спрямо стойностите приприложение на гладно. Освен това, съществува минималноинхибиране на СЕТР в отсъствието на храна поради малкотодействие в плазмата при гладуване. В резултат на това, наетикета трябва да се посочи да се прилага с храна. Тази силназависимост от влиянието на храната може да компрометираефективността на това лечение при третиране на атеросклерозаако не е съобразено с инструкциите на етикета. Следователно, остава необходимостта от разработване наорални препарати на СЕТР-инхибитори, които биха намалилизначително ефектът на храната, преди всичко чрез подобряване действието при се намали глад, като по този начин непостоянството в клиничния изход от пациент до пациент. Повишаването на дозата на капсула би било също така желаноподобрение. Липсата на смесване между мастни препарати и водната среда на стомашно-чревния тракт е известно, че води до променливо изпразване на стомаха и поради това до променливаабсорбция. Обичайно средство за повишаване на бионаличносттана хидрофобни лекарства при гладуване е използването наповърхностноактивно или комбинация от повърхностноактивни ι· ·· • · « ·· · • · · · • · ·· ·· ·· вещества за да се получи емулсия, която ако е от достатъчно малки частици може да доведе до повишена абсорбция налекарството. Липидни разтвори, съдържащи повърхностноактивнивещества, които образуват спонтанно емулсия при смесване сводна среда в литературата се наричат самоемулгиращи системиза доставяне на лекарството (3ΕϋΏ5) ( 3. СЬагтап, еб. а1., РЬагт Рез., νοί. 9, 87 (1992)). Те представляват изотропни смеси на масло, обикновено средноверижни триглицериди, и не-йонни емулгатори които дават фини емулсии при внимателносмесване с водни течности, като например в стомаха и червата, имат подходяща полярност за бързо освобождаване на лекарствотб (С. №. Роибоп, Αάν. Ргид ϋθΐίν. Реч, νοί. 25, 47 (1997); Р. Р. Сопзбапб1п1без, РЬагш. Рез., νοί. 12, 1561 (1995); А. НишЬегзбопе и №. Сйагтап, Αάν. Ргид Ре1. Реч., νοί25, 103 (1997)). В началото 3Εϋϋ3 бяха дефинирани като образуващи емулсия с размер на частиците под 5 микрона (3.Сйагтап, еб. а1., РЬагт Рез., νοί. 9, 87 (1992)) и използващи МЮЬУОЬ® и едно повърхностноактивно вещество, Тадаб ТО, коетоима НЬВ (хидрофилно-липофилно равновесие) 10, и образуваемулсия с размер на капката от 3 микрона. Тадаб не се използваза приложение при хората като други ексципиенти с подходящи качества. Повечето от усилията, както в свободната, така и впатентната литература се вложиха в препарати от циклоспорин.Препарат от циклоспорин, който повишава бионаличността чрезна емулсия ίη згби използва дълговерижни образуване триглицериди, пилигликолизиран глицерид, етанол и се разпространява като ЗапсИштипе® (Сачапак (Запсюг) ) . Виж и.5. Раб. Νο. 4,388,307 (1983). Той има недостатък, свързан със значителна променливост в оралната бионаличност и РК профила. След това е разработена самомикроемулгираща се система(МеЬпгег, (Запбог) N0 93/20833; Н1ЬзсЬе1, СПп. Тгапзр1апЬ.,νοί. 10, 364 (1996)), като е използвано полиетоксилиранохидрирано рициново масло (СгеторЪог® К.Н40) , царевично масломоно-, ди- и триглицериди, пропиленгликол и етанол. Тезипрепарати с мека желатина, разпространявани като Иеога1®,намаляват променливостта на действие, а също така намаляватумерения ефект на храната (МиеИег, РЬагга. . Рез. νοί 11, 151(1994)) . Използвани са липофилни разтворители вместо етанол илипропиленгликол които няма да мигрират къмх обвивката и дапредизвикат интегриране в обвивката и/или да се изпаряват ипо този начин да повлияят на концентрацията в пълнежа и на разтворимостта.. Триацетин е използван като липофилен разтворител за микроемулсионен предварителен концентрат на циклоспорин с дълговерижни триглицериди и повърхостноактивни вещества с високо НЬВ (Нопд (СЬопд Кип Оапд Согр.) МО99/000002). Използван е също самостоятелно и в смес спропиленгликол-дикаприлат/дикапрат и повърхностноактивновещество с високо НЬВ за кетопрофен и сроднипротивовъзпалителни киселини (ЗЬеИеу и Мех (ЗсЬегег) МО95/31979А). и.З. Раб. Νο. 5,993,858 разкрива използването на масло,повърхностноактивно вещество с високо НЬВ, съвместноповърхностноактивно вещество и триацетин като съразтворител засамоемулгиращи се препарати на хидрофобни лекарства.Пропиленкарбонат също е използван като липофилен разтворителза циклоспоринови самоемулгиращи се системи (Моо (НочагЬхз) МО97/48410 и и.З. Раб. Νο. 5, 958, 876 (1999)). Използването на етиллактат като съразтворител за циклоспоринови препарати ·» «· · ·· 9? 9999 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 9999 999 99*9 99 99 8 включително клинично изследване са докладвани също (N000/40219). Техническа същност на изобретението Това изобретение осигурява фармацевтични състави, коитоса течни разтвори, суспензии и емулсии (вода в масло) на СЕТР-инхибитори, като споменатите разтвори са орално приложими.Разтворите или дисперсиите могат да се прилагат, например,като пълнеж в капсулирани дозирани форми като например капсулиот твърда или мека желатина. СЕТР-инхибиторите могат да бъдат разтворени или диспергирани в редица липофилни носители, както \ е дискутирано по-нататък и разкрито по-долу, като напримерхранителни масла, разтворители и повърхностноактивни вещества, включително смеси от кои да е два или повече от по-горе споменатите носители. Посочването на композиционен компонент, като например"хранително масло", "повърхностноактивно вещество" и т.н., означава включително и смеси от такива компоненти, като например смеси от хранителни масла и повърхностноактивни вещества. В един първи вариант, СЕТР инхибиторът се разтваря илидиспергира в хранително масло, като например триглицеридно масло със средна дължина на веригата или смес от хранителни масла. Във втори вариант, СЕТР инхибиторът се разтваря илидиспергира в хранително масло с едно или повече повърхностноактивни вещества с високо НЬВ. По-горе споменатиятразтвор или дисперсия, съдържаща повърхностноактивно веществос високо НЬВ или сместа от повърхностноактивни вещества може • · *· да съдържа едно или повече повърхностноактивни вещества с ниско НЬВ. В трети вариант, СЕТР инхибиторът се разтваря вфармацевтично приемлив липофилен разтворител, евентуалносъдържащ хранително масло или смес от хранителни масла.Разтворът или дисперсията на СЕТР инхибитора или разтворът или дисперсията на разтворител/хранително масло може евентуално да съдържа едно или повече повърхностноактивни вещества високо НЬВ и/или едно или повече повърхностноактивни вещества с ниско НЬВ. Наличието на едно или повече повърхностноактивнивещества може да доведе до получаване, след контакт нафармацевтичния състав с вода, на емулсия, която се получаваили чрез смесване с водна фаза или се образува ϊη νίνο приконтакт с водните флуиди на стомашно-чревния тракт.Образуването на емулсия можа да подобри бионаличността пригладуване и така да се намали ефектът на храната в човек(т.е., ефектът на храната след абсорбция и/или бионаличносттана лекарство). Това може също така да позволи консумирането намасло като напитка в допълнение към прилагането му в капсули. Използването на повърхностноактивни вещества за получаване на емулсия може да бъде от значение за повишаване на устойчивостта в токсикологични образци. Една комбинация от хранително масло със съразтворител може да има предимството на по-висока разтворимост и следователно до е с по-висока доза в даден обем препарат, отколкото се получава само схранителното масло. За бионаличността е целесъобразно цялатадоза да бъде разтворена. Наличието на трети компонент в кой дае от горните варианти може да подобри също така податливосттакъм смесване между първите два компонента. ·· ·· · ·· · ···· ···· · • · « · · · · • · · · ···· · л-Г • · · · ···· ···· ··*· ··· ···· ·· ·· 10 По такъв начин, в един първи вариант, изобретението осигурява фармацевтичен състав за орално приложение, включващ СЕТР инхибитор и липофилен носител, избран от хранително масло, липофилен разтворител (наричан тук по-долу "съразтворител", без значение дали в действителност има друг разтворител), липофилно повърхностноактивно вещество, и техни смеси от два или повече. Предпочитани варианти включват СЕТР инхибитор и: (1) комбинацията от фармацевтично приемливо масло и повърхностноактивно вещество; (2) комбинацията от фармацевтично приемливо масло и липофилен разтворител, който е способбн да се смеси с тях; и (3) комбинацията от \ фармацевтично приемливо масло, липофилен разтворител, иповърхностноактивно вещество. В един особено предпочитан вариант, . изобретениетоосигурява състав за повишаване на оралната бионаличност наСЕТР инхибитор. Съставът включва: 1. СЕТР инхибитор; 2. съразтворител; 3. повърхностноактивно вещество с НЬВ от 1 до не-повече от 8; 4. повърхностноактивно вещество, с НЬВ повече от 8 до 2 0; и 5. евентуално, хранително масло. В такива препарати, всички помощни вещества сафармацевтично приемливи. Горният състав се нарича понякога тук"предварителен концентрат", във връзка с неговото действие даобразува стабилна емулсия, при внимателно смесване с вода илидруга водна среда, обикновено стомашно-чревни течности. Наричасе също така и "пълнеж", във връзка с неговата полезност като пълнеж за капсули от мека желатина. ···· ·· ·« · ·· · • · · ·· · · · · ·• · · · • · · Γ *• · · · ··<····« ·< ·· ’ΥΓ Тук често се споменава мека желатина като предпочитанадозирана форма за използване в това изобретение, "мекажелатина" като съкращение на меки желатинови капсули. Разбирасе, че когато се споменава само понятието "мека желатина",трябва да се подразбира, че изобретението се отнася еднакво довсички типове желатинови и нежелатинови капсули, без значение от твърдост, мекота и т.н.. Съразтворител означава разтворител,инхибиторът, който представлява интерес който СЕТР с висока разтворимост, която за кой да е даден СЕТР инхибитор е най- малко 150 тд/шЬ. \ \ Както бе споменато по-горе, и както се дискутира по-нататък по-долу, едно хранително масло може да образува частот предварителния концентрат. Ако няма друг компонент напредварителния концентрат, който може да действа катоемулгираща се маслена фаза, може да се включи хранително маслокато маслото, което действа като разтворител за СЕТРинхибитора и което се диспергира и образува (емулгираща се)маслена фаза на капки, след като предварителният концентрат седобави към вода. Някои повърхностноактивни вещества могат всепак да изпълняват двойна функция, т.е., да действат катоповърхностноактивно вещество и също така като разтворител имаслен носител за получаване на емулсия масло-във-вода. Вслучай, че се използва такова повърхностноактивно вещество и, в зависимост от използваното количество, хранителното масло може да бъде в по-малко количество, или изобщо да не е необходимо. Предварителният концентрат може да бъде самоемулгиращ се или самомикроемулгиращ се. 12 Терминът "самоемулгиращ се" се отнася до препарат,който, при разреждане с фактор най-малко 100 с вода или другаводна среда при внимателно смесване, се получава матова,стабилна масло/вода емулсия със среден диаметър на капката по-малка от около 5 микрона, но по-голяма от 100 пт, и коятообикновено е полидисперсна. Една такава емулсия е стабилнапоне за най-малко няколко часа (т.е., за най-малко б) часа,което означава, че няма видимо разделяне на фазите и нямавидима кристализация на СЕТР инхибитор. Терминът "самомикроемулгиращ се" се отнася до \ предварителния концентрат, който след най-малко 100-кратноразреждане с водна среда и внимателно смесване дава не-матова,стабилна емулсия масло/вода със среден размер на капката отоколо 1 микрон или по-малко, като споменатият среден размер начастиците е предимно по-малък от 100 пт. Размерът начастичките е преди всичко еднакъв. Най-много се предпочитаемулсията да е прозрачна и да има равномерно разпределение начастиците по размер със среден диаметър по-малък от 50 пт приопределяне, например, чрез активно разсейване на светлината.Микроемулсията е термо динамично стабилна и без показания закристализация на СЕТР инхибитора. "Внимателно смесване", както е използвано по-горе, вобластта означава образуване на емулсия чрез внимателно ръчно(или машинно) смесване, като например чрез многократнопреобръщане в стандартна лабораторна смесителна машина. Заполучаването на емулсия не се изисква смесване с високи силина срязване. Такива предварителни концентрати обикновено сеемулгират почти спонтанно при въвеждане в човешкия (или другживотински) стомашно-чревен тракт. • · ·· « ·· ·« ········ ···· ·· ·
13
Терминът "СЕТР инхибитор" предполага кое да е съединениекоето се разтваря оскъдно или лошо във вода. Обикновено, и както се споменава по-горе, такива съединения притежават водо-разтворимост (например, във вода) по-малка от около 10 цд/шЬ,измерена при около 22°С. и физиологично значимо рН от 1 до 8. Комбинации от 2 повърхностноактивни вещества, катоедното е повърхностноактивно вещество с ниско НЬВ, с НЬВ от 1до 8, а другото е повърхностноактивно вещество с високо НЬВ, спо-високо НЬВ над 8 до 20, за предпочитане 9 до 20, могат дасе използват за да се създадат подходящите условия за ефикасноемулгиране. НЬВ, съкращение за "хидрофилно-липофилноравновесие", е скала за класиране, която обхваща 1-20 занейонни повърхностноактивни вещества. Колкото е по-високо НЬВ,толкова до-хидрофилно е повърхностноактивното вещество.Хидрофилни повърхностноактивни вещества (НЬВ прибл. 8 -20),когато се използват самостоятелно, осигуряват фини емулсии,които, благоприятно, по всяка вероятност изпразват равномерно стомаха и осигуряват значително по-висока повърхностна площ заабсорбция. Неблагоприятно е обаче, че ограничената способност за смесване на такива повърхностноактивни вещества с високо НЬВ с масла може да намали тяхната ефективност и следователносе включва и повърхностноактивно вещество с ниско НЬВлипофилно (НЬВ прибл. 1-8). Тази комбинация отповърхностноактивни вещества може да осигури също превъзходноемулгиране. Беше открито, че комбинация от средноверижнитриглицериди (като например Μίςίγοί® 812), Ро1узогЬабе 80 (НЬВ15) и средноверижни моно/диглицериди (Сарши1® МСМ, НЬВ=б) етолкова ефикасна колкото М1д1уо1® 812 и повърхностноактивновещество с НЬВ 10 (ЬаЬгаЬас® СМ) . Ν. Н. ЗЬаЬ. еб а1. 1пЬ. 0.РЬагш., νοί 106, 15 (1994). Предимството от използване на 14 комбинации от повърхностноактивни вещества с високо и нискоНЬВ за самоемулгиращи се системи, включително със съдействиена липолиза, е показано от Ьасу, и.5. Раб. Νο. 6,096,338. Подробно описание Подходящи хранителни масла, които могат да се използватсамостоятелно като носител или в носител, който съдържахранително масло като част от сместа, включват средноверижнитриглицериди (МСТ, С6-С12) и дълговерижни триглицериди (ЬСТ,С14-С20) и смеси от моно-, ди-, и триглицериди, или липофилни производни на мастни киселини, като например естери с алкилови \ алкохоли. Примери за предпочитани МСТ са фракционираникокосови масла, като например М1д1уо1® 812, което е 56%каприлов (С8) и 36% капринов (С10) триглицерид, М1д1уо1® 810(68% С8 и 28% С10) , ИеоЬее® М5, Сарбех® 300; Сарбех® 355, иСгобато1® СТСС. Маслата Мбд1уо1 се доставят от Сопбеа У1зба1пс. (Ни1в), ИеоЪее® от Зберап Еигоре, Уогерре, Егапсе,Сарбех® от АЬгбес Согр., и Сгос1ато1® от Сгоба Согр. Примериза ЬСТ включват растителни масла, като например соево семе, шафран, царевица, маслина, памучно семе, фъстъци,слънчогледово семе, палмово или рапично семе. Примери за естери на мастни киселина с алкилови алкохоли включватетилолеат и глицерил моноолеат. От хранителните масла сепредпочитат МСТ, и най-вече - М1д1уо1® 812. Носителят може да бъде също фармацевтично приемлив разтворител, които се съразтворител в смес използва самостоятелно или като Подходящ разтворител е всеки разтворител, който се използва за повишаване разтворимостта наСЕТР-инхибитора в препарата, за да се осигури освобождаването на желаната доза на единица доза. Обикновено не е възможно да • · ·· · · · ·• · · · · • · · · 15 се предскаже разтворимостта на СЕТР-инхибитори в отделнитеразтворители, но тя може лесно да се определи чрез "опити".Подходящи разтворители са триацетин (1,2,3-пропантриил-триацетат или глицерилтриацетат, който може да се получи отЕазбтап СПет1са1 Согр.) или други полиолестери на мастникиселини, триалкилцитратни естери, пропиленкарбонат, диметил-изосорбит, етиллактат, Ν-метилпиролидони, транскутол,гликофурол, ментово масло, 1,2-пропиленгликол, етанол, иполиетиленгликоли. Предпочитани като разтворители сатриацетин, пропиленкарбонат (Нипбзтап Согр.), транскутол(Са££е£оззе) , етиллактат (Ригас, ЬФпфоФпзЬФге, ИеЬг.) идиметилизосорбид (продава се под регистрирана търговска маркаАКЬАЗОЬУЕ ΏΜΙ, 1С1 Атег1саз). Един хидрофилен разтворител епо-възможно да мигрира към обвивката на капсулата и да омекотиобвивката и, ако е летлив, неговата концентрация в съставаможе да намалее, но с потенциално отрицателно въздействиевърху разтворимостта на активния компонент (СЕТР инхибитор).По-предпочитани са липофилните разтворители триацетин,етиллактат и пропиленкарбонат. Най-предпочитан е триацетин. Хидрофилни повърхностноактивни вещества с НЬВ 8-20,предимно с НЬВ повече от 10, са особено ефективни принамаляване на размера на емулсионните капчици. Подходящ изборса нейонни повърхностноактивни вещества като напримерполиоксиетилен 20 сорбитанмоноолеат, полисорбат 80, който сепродава под търговската марка ΤΜΕΕΝ 8 0 и може да се закупи от1С1; полиоксиетилен 20 сорбитанмонолаурат (полисорбат 20,ΤΜΕΕΝ 20) ; полиетилен (40 или 60) хидрирано рициново масло(може да се получи под регистрираните търговски маркиСНЕМОРНОК® КН40 и КН60 от ВАЗЕ) ; полиоксиетилен (35) рициновомасло (СНЕМОРНОК® ЕЬ) ; полиетилен (60) хидрирано рициново 16 масло (Шкко!® НСО-60); алфа-токоферил-полиетиленгликол 1000сукцинат (витамин Е ТРСЗ); глицерил РЕС 8 каприлат/капрат(доставят се под регистрираната търговска марка ЬАВЕАЗОЬ® отСаббеЬоззе); РЕС 32 глицериллаурат (продава се подрегистрираната търговска марка СЕЬиС1ЕЕ® 44/14 от СаббеЬоззе),полиоксиетилен-естери на мастни киселини (могат да се получатпод регистрираната търговска марка МУВИ от 1С1),полиоксиетилен-етери на мастни киселини (доставят се подрегистрираната търговска марка ВЕи от 1С1). Предпочитани саРо1узогЬабе 80, СЕЕМОРНОЕ® ЕН40 (ВАЗЕ) , и витамин Е . ТРСЗ(Еа^збтап) . Най-предпочитани са Ро1узогЬабе 80 и СЕЕМОРНОЕ®ЕЙ4 0 . Липофилни повърхностноактивни вещества с НЬВ по-малко от8 са полезни за постигане на равновесие в полярността заосигуряване на стабилна емулсия и се използват за обръщане налиполизния инхибиторен ефект на хидрофилните повърхностно-активни вещества. Подходящи липофилни повърхностноактивнивещества са моно- и диглицериди на капринова и каприловакиселина под следните регистрирани търговски марки: Сарти!®МСМ, МСМ 8, и МСМ 10, които могат да се доставят от АЬгбес; и 1тиббог® 988, 742 или 308, които се доставят от Сопбеа Угзба; полиоксиетилен 6 кайсиево масло, което може да се получи под регистрираната търговска марка ЬаЬгабИ® М 1944 СЗ от СаббеЬоззе; полиоксиетилен царевично масло, което може да седостави като ЬаЬгаЬИ® М 2125; пропиленгликол монолаурат,което може да се достави като Ьаигод1усо1 от СаббеЬоззе;пропиленгликол дикаприлат/капрат , което може да се доставикато Сарбех® 200 от АЬббес или М1д1уо1® 840 от Сопбеа У1зба,полиглицерилолеат, което може да се достави като Р1иго1оТегдие от Саббебоззе, сорбитанестери на мастни киселини ·· ·· • · · · 17 (например Зрап® 20, СгИ1® 1, СгШ® 4, които могат да седоставят от 1С1 и Сгоба), и глицерилмоноолеат (МагзФпе,Ресео1) . Предпочитани от този клас са Сарти1® МСМ (АЬФбесСогр.) и ЬаЬгаРИ® М1944 СЗ (СаббеТоззе) . Най-предпочитан еСарти!® МСМ. Освен основните компоненти на течния препарат, отбелязанипо-горе, могат да се прибавят и други стабилизатори,общоизвестни в областта на препаратите с мека желатина, къмпълнежа според нуждите, обикновено в относително малкиколичества, като например антиоксиданти (ВНА, ВНТ, токоферол,пропилгалат, и др.) и други консервант^ като например бензиловалкохол или парабени. Съставът може да се формулира като пълнеж в капсула с мека желатина,капсула с твърда желатина с подходящо запечатване, нежелатинова капсула като например хидроксипропил-метилцелулозна капсула или като течност илиемулсия за орално приложение по методи, обикновено използвани областта, на Пълнежът се приготвя чрез смесванеексципиентите и СЕТР инхибитора със загряване, ако е необходимо. Съотношението на СЕТР инхибитор, хранително масло, и съразтворител ефективността на разтворимостта повърхностноактивни вещества зависи от емулгирането и от разтворимостта, а зависи от желаната доза за капсула.Самоемулгиращ се препарат е най-общо полезен, ако крайната целе да се освобождава висока доза на мека желатинова капсула(поне 60 щд) с най-общо много по-нисък ефект на храната,отколкото с маслен разтвор само. Обикновено се предпочитат предварителни концентрати с разтворимост на СЕТР инхибитора 18 поне 140 шд/шЬ в предварителния концентрат и по такъв начин сеналагат по-големи количества съразтворител и по-ниски нива на повърхностноактивни вещества и масло. Обикновено компонентите за самоемулгиращ се препарат на СЕТР-инхибитори в тегловни проценти са в следните граници: 1-50% СЕТР инхибитор 5-60% съразтворител 5-75% повърхностноактивно вещество с високо НЬВ 5-75% повърхностноактивно вещество ниско НЬВ Предпочитани граници, които имат благоприятно ниски \ Афекти на храната, са следните: 1-33% СЕТР инхибитор0-30% хранително масло15-55% съразтворител 5-40% повърхностноактивно вещество с високо НЬВ 10-50% повърхностноактивно вещество с ниско НЪВ По-предпочитани граници са: 1-25% СЕТР инхибитор 10-25% хранително масло 20-35% съразтворител 10-30% повърхностноактивно вещество с високс > НЬВ 15-35% повърхностноактивно вещество с ниско НЬВ Ако специфичната цел е минимален ефект на храната, тогавасе предпочита самомикроемулгиращ се препарат. Такива препаратиобикновено изискват относително високи нива на повърхностно-активни вещества и намалено количество съразтворител. Такивапрепарати, обаче, могат да имат по-ниска разтворимост иследователно по-ниска доза на капсула. Открито е, че тезипрепарати повишават действието при глад. • · · · ···· 19 Общо границите в тегловни проценти за компонентите засамомикроемулгиращ се препарат на СЕТР-инхибитори са: 1-40% СЕТР инхибитор 5-65% хранително масло 5-60% съразтворител 10-75% повърхностноактивно вещество с високо НЬВ 5-75% повърхностноактивно вещество с ниско НЬВ Предпочитани граници са следните: 1-20% СЕТР инхибитор 5-30% хранително масло \ 5-45% съразтворител ч 30-55%, повърхностноактивно вещество с високо НЪВ 10-40%, повърхностноактивно вещество с ниско НЬВ Специфични примери за предпочитани препарати са: Състав, включващ съединение, което е [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; илисъединение, което е [2Е,45]-4-[ацетил-(3, 5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; или съединение, което е[2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино] -2-етил-6-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер съразтворител; повърхностноактивно вещество с високо НЬВ;повърхностноактивно вещество с ниско НЬВ; иевентуално, хранително масло. • ·
20 По-предпочитан състав е споменатият непосредствено по-горе, в който споменатият съразтворител е триацетин или етиллактат; споменатото повърхностноактивно вещество с високо НЪВвключва полисорбат 80 или полиетилен хидрирано рициново масло; споменатото повърхностноактивно вещество с ниско НЪВвключва смес от моно- и диглицериди на капринова и каприлова киселини; споменатото хранително масло включва средноверижентригли^ерид, където всяка от трите въглеводородни вериги епредимно С6-С12. По-специфично предпочитан състав е споменатиятнепосредствено по-горе, който включва в тегловни проценти: 5-25% от споменатия СЕТР инхибитор; 10-25% от споменатото хранително масло; 20-35% от споменатия съразтворител: 10-35% от споменатото повърхностноактивно вещество с високо НЪВ; и 10-35% от споменатото повърхностноактивно вещество с ниско НЪВ; Още по-специфично предпочитан вариант е споменатиятнепосредствено по-горе, който включва в тегловни проценти: 8-12% от [2К,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер 10-20% от споменатото хранително масло; 25-35% от споменатия съразтворител, който включва триацетин: 21 10-30% от споменатото повърхностноактивно вещество с високо НЬВ, което включва полисорбат 80; и 15-35% от споменатото повърхностноактивно вещество с ниско НЬВ, което включва смес от средноверижни моно- и диглицериди. Друг още по-специфично предпочитан вариант е такъв, койтовключва в тегловни проценти: 8-12% от [2Н, 45]-4-'[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2-етил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин- © 1-карбоксилна киселина изопропилестер; \ от споменатото хранително масло/ от споменатия съразтворител, който включва от споменатото повърхностноактивно вещество с което включва полиетилен (40) хидрирано рициново от споменатото повърхностноактивно вещество с което включва смес от средноверижни моно- и Друг още по-специфично предпочитан вариант е този, койтовключва в тегловни проценти: 8-25% от [2К,45]-4-[(3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; 10-25% от хранително масло; 20-35% от споменатия съразтворител, който включед 10-20% 25-35% триацетин; 10-30% високо НЬВ, масло; 15-35% ниско НЬВ, диглицериди, триацетин;
22 10-30% от споменатото повърхностноактивно веществовисоко НЬВ, което включва полисорбат 80; и 15-35% от споменатото повърхностноактивно веществониско НЬВ, което включва смес от средноверижни моно- диглицериди. Както се вижда от най-широкия обхват по-горе, хранителното масло може евентуално да се изпусне, за да се повиши допълнително количеството следователно, разтворимостта на предварителния концентрат. на съразтворител и, СЕТР инхибитора в \ В' допълнение към споменатите по-горе основни компонентина капсулата от мека желатина, могат да се добавят, ако енеобходимо, други стабилизиращи адитиви, обичайни за областтана препаратите с мека желатина, обикновено в относително малкиколичества, като например антиоксиданти (ВНА, ВНТ, токоферол,пропилгалат, и т.н.) и други консерванти като например бензил-алкохол или парабени. Съставът може да се формулира като пълнеж в капсула от мека желатинова, капсула от твърда желатина с подходящо запечатване, нежелатинова капсула като например хидрокси- пропилметилцелулозна капсула или течност или емулсия за оралноприложение по методи, които обикновено се прилагат в областта.Пълнежът се приготвя чрез смесване на добавките и СЕТРинхибитор чрез загряване, ако е необходимо. Предпочитани варианти включват СЕТР инхибитор с: (a) разтворимост по-малко от 10 цд/т1; (b) с 1од Р по-голям от 5; и/или (c) доза, по-голяма от 10 шд, за предпочитане поне 30 тд. 23 Изобретението не се ограничава от никаква специфичнаструктура или група на СЕТР-инхибитори. По-скоро изобретениетое общо приложимо към СЕТР-инхибитори като клас, който иматенденцията да се състои от съединения с ниска разтворимост. Съединенията, които могат да бъдат предмет на изобретението,могат да се намерят в редица патенти и публикувани заявки,включително БЕ 19741400 А1; БЕ 19741399 А1; N0 9914215 А1; МО9914174; БЕ 19709125 А1; БЕ 19704244 А1; БЕ 19704243 А1; ЕР 818448 А1; МО 9804528 А2; БЕ 19627431 А1; БЕ 19627430 А1; БЕ 19627419 А1; ЕР 796846 А1; БЕ 19832159; БЕ 818197; БЕ 19741051; МО 9941237 А1; МО 9914204 А1;х МО 9835937 А1; ИР 11049743; МО 200018721; МО 200018723^ МО 200018724; МО 200017164; МО 200017165; МО 200017166; ЕР 992496; и ЕР 987251, които всички са включени тук за справка в тяхната цялост. Оралното освобождаване на повечето СЕТР-инхибитори еособено трудно, понеже тяхната водоразтворимост обикновено еизключително ниска, обикновено по-малко от 2 цд/ш1, често по-малко от 0.1 цд/ш1. Такива ниски разтворимости се дължат наспецифичните структурни характеристики на видовете, които сесвързват към СЕТР и по този начин действат като СЕТР-инхибитори. Тази ниска разтворимост се дължи преди всичко нахидрофобната природа на СЕТР-инхибиторите. Бод Р, дефиниранкато десетичен логаритъм от съотношението на концентрацията на лекарството в октанол към концентрацията на лекарството във вода в отделен експеримент, е широко приета мярка захидрофобност. Обикновено Бод Р стойностите за СЕТР-инхибиториса по-големи от 4 и често са по-големи от 5 до 7. Товасвойство може да се изчисли и от структурата на молекулата исе означава с "сБод Р.". Изчислението на сБод Р стойностите отхимични структури е дадено в Бео, А. 3.; "Са1си1аБ1пд Бод Р от ·· ·· · ·· ·· • · · · · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · ···· ···· ··· ···· ·· 24 збгисбигез", СПеш. Кеч. 1993, 93, 1281. По такъв начин, хидрофобната и неразтворимата природа на СЕТР-инхибитори катоклас се явява сериозна пречка за орално освобождаване.Постигането на терапевтични нива на лекарството в кръвта чрезорално дозиране на практически количества лекарство обикновено изисква голямо повишение на лекарствените концентрации в стомашно-чревния сок и вследствие на това голямо повишение в бионаличността.
Препаратите на това изобретение се прилагат в таковаколичество, че пациентът получава ефективна доза от СЕТРинхиб^тора, представляващ интерес. Количеството СЕТР инхибиторобикновено е известно или се определя от лекаря. По такъвначин количеството или обемът на прилагания предварителенконцентрат се определя от количеството на предписания СЕТРинхибитор и/или по друг начин желан като доза и разтворимосттана СЕТР в предварителния концентрат. Обикновено, ефективнатадоза на повечето СЕТР-инхибитори е от 5 до 500 шд, запредпочитане 10-300 шд, по-предпочитано 10-200 шд на ден, вединични или разделни дози. Съставите на изобретението сапредварителни концентрати за емулсии, които обикновено сеприлагат орално в капсули от мека или твърда желатина,Технологията на желатиновите капсули е добре известна вобластта на фармацевтиката. Такива предварителни концентрати могат да се прилагат и във водни орални емулсии, чрез прибавяне на предварителния концентрат към вода или другаводна течност (например, сода). Те могат да се смесват с воднатечност и твърдо вещество като предварителни емулсии или да сеприбавят към храна като например сладолед. По отношение на химичните структури на специфични СЕТР- инхибитори, един клас от СЕТР-инхибитори, полезен в настоящото ·· ·· * · · · • * • · · · ·· · · « · · • · · · · • Λ · · · · • · · · · ·····«·· · · · · • · ·· 25
изобретение, се състои от оксизаместени 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолини с формула I
Формула I
и фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомери на споменатите съединения; където Κι-ι е водород, Υχ, ίίι-Χι, ίίι-Υι; където Ρίχ е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил; Хх е -Ο-Υι, -3-Υι, -Ν(Η)-Υι или -Ν-(Υχ)2; където Υι във всеки случай е независимо Ζι или напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно- до десет-членна линейна или разклонена въглеродна верига, къдетовъглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално заменени с един или два хетероатома,избрани независимо от кислород, сяра и азот и споменатиятвъглероден атом е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално 99 99 9 9 9 9 9 ·. • 9 9 9 9999 9999 99 99 9 9 9 9 9 · • · 1··9999 99 99 99 26 моно- или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с Ζτ;
където Ζι е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до осем-членен пръстен евентуално седин до четири хетероатома, избрани независимо от кислород,сяра и азот, или, бициклен пръстен, състоящ се от двакондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени независимо един отдруг, евентуално с един до четири хетероатома, избранинезависимо от азот, сяра и кислород; \ \ където споменатият Ζι заместител е евентуално моно-, ди-или три-заместен независимо с халоген, (С2-С6) алкенил, (0ι~С6)алкил, хидрокси, (Сх-С6) алкокси, (Сг-С4) алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбоксил, (Сд-Сб) алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν, Ν-(С].-Сб) алкиламино, където споменатият (Οχ—С6) алкиловзаместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимос халоген, хидрокси, (Οι-Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбоксил, (Сф-Сб)алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν,Ν-(Сг-Сб) алкиламино, споменатият (0ι-06) алкиловзаместител е също евентуално заместен с един до девет флуорни атоми; Κι-з е водород или Ο1ζ· където ζ>τ е една напълно наситена, частично ненаситенаили напълно ненаситена едно- до шестчленна линейна илиразклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми,различни от свързващия въглероден атом, могат да бъдатевентуално заменени с един хетероатом, избран от кислород,сяра и азот и споменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, споменатият • · ·· ·· • ··>»· • · • · · • · • · • · · · · · • · • · · • · · • • • • 27 въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно-, или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с νχ; където Ут е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до осемчленен пръстен, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаси^ени\ три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг,евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород; където споменатият VI заместител е евентуално моно-, ди-,три-, или тетра-заместен независимо с халоген, (Сг-Сб) алкил,(С2-С6) алкенил, хидрокси, (Οχ—С6) алкокси, (С1-С4) алкилтио,амино, нитро, циано, оксо, карбамоил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Сх-Сб) алкилкарбамоил, карбоксил, (Сх-Сб)алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν,Ν- (Сх-Сб) алкиламино, където споменатият (Сх-Сб) алкиловили (С2-Сб) алкенилов заместител е евентуално моно-, ди- илитри-заместен независимо с хидрокси, (Сх-Сб)алкокси, (Сх-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксил, (Сх-Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Сх-Сб) алкиламино,споменатите (Сх-Сб) алкилови или (С2-Сб) алкенилови заместителиса също евентуално заместени с един до девет флуорни атоми; Η1-4 е Οι-χ или νχ-χ, където Οι-χ е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклонена
28 въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално замененис един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот, испоменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три- заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с νι_χ; където νι-ι е Ластично наситен, напълно наситен или\ напълно ненаситен три- до шестчленен пръстен, съдържащевентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот; където споменатият νχ_ι заместител е евентуално моно-, ди-, три-, или тетра-заместен независимо с халоген, (Οχ—С6)алкил,(Сг-Сб) алкокси, амино, нитро, циано, (Сх-С6) алкилоксикарбонил,моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(С1-С6)алкиламино, където споменатият (Οχ—С6)алкилов заместител е евентуално моно-заместен с оксо,споменатият (Сх-С6)алкилов заместител е също евентуалнозаместен с един до девет флуорни атоми; където или Κι-з трябва да съдържа Ух или Ηι_4 трябва дасъдържа Υι-χ; и Κι-5, Κχ-б, Κχ-7 и Β.ι-8 означават независимо един от друг водород,хидрокси или окси, където споменатият окси е заместен с Τι или частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена едно- до дванадесетчленна линейна или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално заменени с един или ·· ·· · · · · 29
два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот,и споменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три- заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с Τι; където Τι е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до осемчленен пръстен евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, ся]Ьа и \ азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо отазот, сяра и кислород; където споменатият Τι заместител е евентуално моно-, ди-или три-заместен независимо с халоген, (Сх-С6) алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (Οχ—С6) алкокси, (Сх—С4) алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбокси, (Сх-С5) алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν,Ν- (Οι-Сб) алкиламино, където споменатият (Οχ-Сб) алкиловзаместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимос хидрокси, (Сх-Сб) алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (Сх~Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν-(Сх-Сб) алкиламино, споменатият (Сх-Сб) алкилов заместител есъщо евентуално заместен с един до девет флуорни атоми. Съединения с формула I са разкрити в обикновено прехвърлена висяща и.5. патентна заявка сер. Νο. 09/390,731, чието пълно описание е включено тук за справка. ‘36........ В един предпочитан вариант, СЕТР инхибиторът е избран отследващите съединения с формула I: [2К,45]-4-[(3,5-дихлоро-бензил)-метоксикарбонил-амино]- б,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е,45]-4-[(3,5-динитро-бензил)-метоксикарбонил-амино]- б,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е, 45]-4-[(2,б-дихлоро-пиридин-4-илметил)-метокси-карбонил-амино] -б,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е,45]-4-[ (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино] -6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино] -6-метокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино] -7-метокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер, [2Е, 45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино] -б,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-етокси-карбонил-амино]-6-,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; .... .... .... .. ..
[2Е,43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-б,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина 2,2,2-трифлуоро-етилестер; [2Е,43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-б,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина пропилестер; [2Е,43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-б,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина трет-бутилестер; [2Е,43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси- \ карбонил-амино] -2-метил-б-трифлуорометокси-З, 4-дихидро-2'й-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер, [2Е, 43]-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-(1-бутирил-б,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил)-карбаминова киселина метилестер; [2Е,45]-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-(1-бутил-б,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил)-карбаминова киселина метилестер; [2Е,45]-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-[1-(2-етил-бутил)-б,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил]-карбаминова киселина метилестер, хидрохлорид
Друг клас СЕТР-инхибитори, които са полезни в настоящотоизобретение, се състои от 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4,-тетрахидро-хинолини, притежаващи формулата II »· ·· 32
Формула II и фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомерина споменатите съединения; \ където Ни-ι е водород, Уц, Иц-Хц, Νπ_Υπ/ където е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил; Хц е -О-Уц, -5-Уц, -Ν(Η)-Υη или -Ν-(Υχι)2; където Уц във всеки случай е независимо Ζιι или напълнонаситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно- додесетчленна линейна или разклонена въглеродна верига, къдетовъглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом,могат да бъдат евентуално заменени с един или два хетероатома,избрани независимо от кислород, сяра и азот, и споменатиятвъглероден атом е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с Ζ11ζ· Ζιι е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до дванадесетчленен пръстен, евентуално с един »· ·· ► · · « Λ· « 33
до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра иазот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени независимо един от друг, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород; където споменатият Ζιι заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, (Сг-С6) алкенил, (Οι- Сб) алкил, хидрокси, (С1—С6) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Οι-Сб)алкоксикарбонил, μοηο-Ν-\ или ди-Ν, Ν- (Οι-Сб) алкиламино, където споменатият (0ι-06>). алкиловзаместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимос халоген, хидрокси, (Οχ-Οθ) алкокси, (Οχ—С4) алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбокси, (С1—С6)алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν, Ν- (Οι-Сб) алкиламино, споменатият (Οι-Сб) алкил е· същоевентуално заместен с един до девет флуорни атоми; Ки-з е водород или <2ц; където <2ц е напълно наситена, частично ненаситена илинапълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига, където въглеродните атоми, различни отсвързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално замененис един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот, испоменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три- заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с νη; 34 където Уц θ частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до дванадесетчленен пръстен, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра иазот, или, бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг,евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо отазот, сяра и кислород; където споменатият Уц заместител е евентуално моно-, ди-, три-, или тетра-заместен независимо с халоген, (Сг-С6) алкил, (С2-С6) алкенил, кидрокси, (Сг-С6) алкокси, (Сг-С4) алкилтио, \ амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Οι-Сб) алкилкарбоксамоил, карбокси, (0ι~06) алкоксикарбонил,моно-Ν- или ди-Ν, Ν-(Οι-Сб)алкиламино, където споменатият (Сг~Сб)алкилов или (Сг-Сб)алкенилов заместител е евентуално моно-,ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (Οι-Сб) алкокси,(С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Сг-Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Сг-Сб) алкиламино илиспоменатите (Сг~Сб) алкилови или (Сг-Сб) алкенилови заместителиса евентуално заместени с един до девет флуорни атоми; Нц-4 е Ои-г или νπ-ι където <2ц-г е напълно наситена, частично ненаситена илинапълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига, където въглеродните атоми, различни отсвързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално замененис един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три- заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден 35 атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с νπ-ι; където νπ-ι е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до шестчленен пръстен, съдържащ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот; където споменатият Уц-х заместител е евентуално моно-, ди-, три-, С6)алкил, (Сх~С6) алкокси, амино, нитро, циавр, С6) алкилоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν- (Οχ—Сб) алкиламино,където споменатият (Οχ-Сб)алкилов заместител е евентуално моно-заместен с оксо, споменатият (0χ-06)алкилов заместител еевентуално заместен с един до девет флуорни атоми; или тетра-заместен независимо с халоген, (Οχ—(Οχ-Сб) алкокси, амино, нитро, циавр, (Οχ- където или Кц-з трябва да съдържа Уц или Ки-4 трябва дасъдържа Уц-х,· и Нц-5, Нц-6, Нц-7 и Кц-8 означават независимо един от друг водород, връзка, нитро или халоген, където споменатата връзка е заместена с Тц или частично наситена, напълно наситена илинапълно ненаситена (0χ-012) линейна или разклонена въглероднаверига, където въглероден атом може да бъде евентуално замененс един или два хетероатома, избрани независимо от кислород,сяра и азот, където споменатите въглеродни атоми са евентуално моно-, ди- или три-заместени независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, • · · 1 36 споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с Ти; където Ти е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до дванадесетчленен пръстен, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра иазот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензираничастично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг,евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо отазот, сяра и кислород; където споменатият Ти заместител е евентуално моно-, ди-или три-заместен независимо с халоген, (Сг-Сб) алкил, (Сг-С6) алкенил, хидрокси, (Сх-Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбокси, (Сх-Сб) алкоксикарбонил, μοηοτΝ-или ди-Ν,Ν- (Οι-Сб) алкиламино, където споменатият (0ι-06) алкиловзаместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимос хидрокси, (Οι-Сб) алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (0ι-06)алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν- (Οι-Сб) алкиламино, споменатият (0ι-06) алкилов заместител есъщо евентуално заместен с един до девет флуорни атоми; при условие, че поне един от заместителите Кц_5, Кц-6, Нц-7 и Кц-8 не е водород и не е свързан с хинолинолиновата част чрез окси. Съединения с формула II са разкрити в обикновенопрехвърлен висящ и.5. патент Νο. 6,147,090, чието пълно описание е включено тук за справка. В един предпочитан вариант, СЕТР инхибиторът е избран отследните съединения с формула II: 37 [2К,45]-4-[(3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-метил-7-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е, 45]-4-[ (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-7-хлоро-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е,45]-4-[ (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-б-хлоро-2-метил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1- Скарбоксилна киселина етилестер; [2Е, 45] -4- [ (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил) -метоксич. \ карбонил-амино]-2,б,7-триметил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-Р-карбоксилна киселина етилестер [2Е,45]-4-[(3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-6,7-диетил-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е,45]-4-[ (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-б-етил-2-метил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е,45]-4-[ (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-метил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер.
[2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-метил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер.
Друг клас СЕТР-инхибитори, който е полезен в настоящотоизобретение, се състои от анелирани 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4,-тетрахидрохинолини, притежаващи формула III • е ·· · ♦ ·· ···· ···· ·· · ♦ ·· · • · · · · · · • · · · · « · · · • · · · · · · · ···· ···· ··· ···· ·· ·· 38
Формула III и фармацевтично приемливи соли, енантиомери, или стереоизомери на споменатите съединения; \ където К.Ц1-1 е водород, Уш, Иш”Хш/ Иш-Уш,’ където Иш е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил; Хш е -О-Ущ, -З-Уш, -Ν(Η)-Υιπ или -Ν-(Υηι)2/ Уш във всеки случай е независимо ΖΙ];ι или напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно- до десетчленна линейна или разклонена въглеродна верига къдетовъглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално заменени с един или два хетероатома,избрани независимо от кислород, сяра и азот и споменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно-, или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с Ζιπ; където Ζιιι е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до дванадесетчленен пръстен, евентуално 39 с един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород,сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един отдруг, евентуално с един до четири хетероатома, избранинезависимо от азот, сяра и кислород; където споменатият Ζιπ заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, (С2-С6) алкенил, (Сх—С6) алкил, хидрокси, (Сх-С6) алкокси, (Сх~С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Сх-Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди- Ν, Ν- (Сх-Сб) алкиламино, където споменатият (Сх-Ь6) алкилов\ ч заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимос халоген, хидрокси, (Сх~С6) алкокси, (Сх~С4) алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбокси, (Сх-Сб)алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν, Ν- (Сх-Сб) алкиламино, споменатият (Сх-С6) алкилевентуално заместен с един до девет флуорни атоми; Ηχιι-з е водород или ΰΙΠ; където Ош е напълно наситена, частично ненаситена илинапълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално замененис един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три- заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с νΠι; • ·· • · · · ·* ·· 40 където Уш е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до дванадесетчленен пръстен евентуалнос един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород,сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от двакондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един отдруг, евентуално с един до четири хетероатома, избранинезависимо от азот, сяра и кислород; където споменатият Уш заместител е евентуално моно-, ди- , три-, или тетра-заместен независимо с халоген, (Οχ—С6)алкил, (С2-С6) алкенил, хидрокси, (Сг—С6) алкокси, (0χ-04) алкилтио, \ амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Сх-Сб) алкилкарбоксамоил, карбокси, (Οχ-Ο6) алкоксикарбонил,моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Οχ-Сб)-алкиламино, където споменатият (Οχ-Сб) алкилов или (С2-С5)алкенилов заместител е евентуално моно-,ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (Οχ—С6) алкокси,(Сх~С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Οχ-Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν-(Οχ-Сб) алкиламино илиспоменатият (0χ-0δ) алкил или (С2-С6) алкенил са евентуалнозаместени с един до девет флуорни атоми; Иш-4 е Ош-х или νΙΠ-ι; където Ош-1 е напълно наситена, частично ненаситена илинапълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига, където въглеродните атоми, различни отсвързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално замененис един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот, испоменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три- заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден ·» • · 41 атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с Ущ-1! където νιιι-ι е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до шестчленен пръстен, съдържащ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот; където ди-, три-, споменатият νΠι-ι заместител е евентуално моно-, или тетра-заместен независимо с халоген, (0ι~\ С6) алкил, (ζι-Сб) алкокси, амино, нитро, циано, (Οχ—Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν- (Οι—С6) алкиламино,където споменатият (0χ-06)алкилов заместител е евентуално моно-заместен с оксо, споменатият (Οι-С6)алкилов заместителевентуално има един до девет флуорни атоми; където или Кш-з трябва да съдържа νΙη или Кш-4 трябва дасъдържа νιιι_ι; и Ρ.πι-5 и Κπι-б, или В-ш-θ и Нш-?, и/или Кш-? иКщ-8 заедно образуват поне един четири- до осемчленен пръстен,който е частично наситен или напълно ненаситен, евентуалносъдържащ един до три хетероатома, независимо избрани от азот, сяра и кислород; където споменатият пръстен или пръстени, образувани отΡ-ΧΙΙ-5 и Κ-ΙΙΙ-6, ИЛИ Β-ΙΙΙ-6 И Κ-ΙΙΙ-7Ζ и/или Кш-7 и Кш-в саевентуално моно-, ди- или три-заместени независимо с халоген,(Οι-Сб) алкил, (С1-С4) алкилсулфонил, (Сг-Сб) алкенил, хидрокси,(Сх-Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо,карбокси, (0ι-06)алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Οι-Сб) алкиламино, където споменатият (Οι—Се)алкилов заместител еевентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, •· ··♦· ·· ·· · ·· ···· ······ · _ · · · ···· ^ · ··· · · · · · • · ·· ···· ···· ···· ··· ···· ·· ·· 42 (Οχ-Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо,карбокси, (Сх-С6)алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν-(Сх—Сб)алкиламино, споменатият (Οχ-Сб)алкилов заместител евентуалноима един до девет флуорни атоми; при условие, че Кш-5; Кцх-6, Кш-7 и/или Нш-д, необразуват поне един пръстен, какъвто случай може да има,означават независимо един от друг водород, халоген, (Οχ—Сб)алкокси или (Οχ-Сб) алкил, споменатият (Сх-С6) алкил евентуалноима един до девет флуорни атоми. Съединения с формула III са разкрити в обикновено \ прехвърлен висящ и.З. патент Νο. 6,147,089, йието пълно описание е включено тук за справка. В един предпочитан вариант, СЕТР инхибиторът е избран от следните съединения с формула III: [2Е,43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-метил-2,3,4,6,7,8-хексахидро-циклопента[д]хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [6Е,83]-8-[ (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-6-метил-З,6,7,8-тетрахидро-1Н-2-тиа-5-аза-циклопента[Ь]нафтален-5-карбоксилна киселина етилестер; [6Е,83-8-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-б-метил-3,6,7,8-тетрахидро-2Н-фуро[2,3-д]хинолин-5-карбоксилна киселина етилестер; [2Е,43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-метил-З,4,6,8-тетрахидро-2Н-фуро[3,4-д]хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; 43
[2К,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино] -2-метил-З,4,6,7,8,9-хексахидро-2Н-бензо[д]хинолин-1-карбоксилна киселина пропилестер; [7В., 95] -9- [ (3,5-бис-трифлуорометил-бензил) -метокси-карбонил-амино] -7-метил-1,2,3,7,8,9-хексахидро-6-аза-циклопента[а]нафтален-6-карбоксилна киселина етилестер; и [65,8К]-6-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-8-метил-1,2,3,6,7,8-хексахидро-9-аза-циклопента[а]нафтален-9-карбоксилна киселина етилестер. Друг клас СЕТР-инхибитори, който е полезен в настоящото\
изобретение,\ се състои от 4-карбоксиамино-2-заместени-1,2,3,4,-тетрахидрохинолини, притежаващи формула IV
Формула IV * и фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомери на споменатите съединения; където Ηιν-ι е водород, Υινζ Νιν-Χιν или ϊίιν-Υινζ’ където ίίιν е карбонил, тиокарбонил, сулфинил илисулфонил; Χιν е -Ο-Υιν, -5-Υινζ -Ν (Η)-Υιν или -Ν (Υχν) 2/ ·· «· · ·· ······ • · · · ···· · · · • · · ···· • · ·· ···· ···· ·«·· ··· ···· ·· ·· 44 където Υιν във всеки случай е независимо Ζϊν или напълнонаситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно- додесетчленна линейна или разклонена въглеродна верига, къдетовъглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом,могат да бъдат евентуално заменени с един или два хетероатома,избрани независимо от кислород, сяра и азот и споменатиятвъглероден атом е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот евентуално моно-, или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна веригае евентуално моно-заместена с Ζιν; където Ζιν е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до осемчленен пръстен евентуално с единдо четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра иазот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг,евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород; където споменатият Ζιν заместител е евентуално моно-, ди-или три-заместен независимо с халоген, (Сг-Сб) алкенил, (С1—Сб)алкил, хидрокси, (Οχ-Сб) алкокси, (Οχ—С4) алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (Сх~С6)алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν-(Сх-С6) алкиламино, където споменатият (Οχ—С6) алкилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, хидрокси, (Сх-С6) алкокси, (0χ-04) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (0χ-06)алкоксикарбонил, μοηο-Ν- или ди-Ν, Ν- (Οχ-Сб) алкиламино, споменатият (Οχ-Сб) алкилов *· ·· • · · · 4Г* заместител е също евентуално заместен с един до девет флуорни атоми; Ηιν-2 е частично наситена, напълно наситена или напълноненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално замененис един или два хетероатома, избрани независимо от кислород,сяра и азот, където споменатите въглеродни атоми са евентуално моно-, ди- или три-заместени независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатият въглероден споменатата а^ом Ьяра е евентуално моно-заместен с хидрокси, е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо; или споменатият Κιν-2 е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до седемчленен пръстен, евентуално с един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяраи азот, където споменатият Ηιν-г пръстен е евентуално свързанчрез (С1-С4) алкил; където споменатият Κιν-2 пръстен е евентуално моно-, ди-или три-заместен независимо с халоген, (С2-С6) алкенил, (Сх-Сб)алкил, хидрокси, (С1-С6) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (С1—Сб)алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν-(Сг-Се) алкиламино, където споменатият (Οχ-Сб) алкилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, хидрокси, (Сх-Сб) алкокси, (0χ-04) алкилтио, оксо или(Οχ-Сб) алкоксикарбонил; при условие, че Κτν-2 не е метил; Ειν-з е водород или ζ)ιν; ·· ·· · ·· ·· ····» · · · ···· ·· · • · . · · · · · • · » · · · · · · • · ·· ····»··· ···· ·»· ···· ·· ·· 46 където Οχν е напълно наситена, частично ненаситена илинапълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига, където въглеродните атоми различни отсвързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално замененис един хетероатом избран от кислород, сяра и азот испоменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три- заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и 4споменатата \ въглеродна верига е евентуално моно-заместена с νΙν; където νιν е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до осемчленен пръстен евентуално с единдо четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра иазот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг,евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород; където споменатият νιν заместител е евентуално моно-, ди-, три-, или тетра-заместен независимо с халоген, (Οχ—С6)алкил,(С2-С6) алкенил, хидрокси, (Οχ—Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Οχ-Сб) алкилкарбоксамоил, карбокси, (Сх-Сб) алкоксикарбонил,моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Сх-Сб)алкиламино, където споменатият (Οχ—С6)алкилов или (С2-С6) алкенилов заместител е евентуално моно-,ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (Οχ—С6) алкокси,(С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Οχ— С6) алкоксикарбонил μοηο-Ν- или ди-Ν,Ν- (Сх-Сб) алкиламино ·· ·· · ·· «*··!· ···· ·····♦ · • · · · · · · ········· • · · · · · · · ·«·· ·*·· ··· ·*·· ·* ·· 47 споменатият (Οχ-Сб) алкилов или (Сг-Сб) алкенилов заместители сасъщо евентуално заместени с един до девет флуорни атоми; Κ.ιν-4 θ Ώιν-ι или νιν-ι; където Ωιν-ι θ напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално заменени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот и споменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три- заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е\ евентуално хмоно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменататавъглеродна верига е евентуално моно-заместена с νιν-ι; където νιν-ι е частично наситен, напълно наситен илинапълно ненаситен три- до шестчленен пръстен, съдържащевентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот; където споменатият νιν-ι заместител е евентуално моно-,ди-, три-, или тетра-заместен независимо с халоген, (Οχ-С6)алкил, (С1-С5) алкокси, амино, нитро, циано, (Οι-Сб) алкилоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν-(Οι-Сб) алкиламино,където споменатият (Οχ-Οδ)алкилов заместител е евентуално моно-заместен с оксо, споменатият (Οχ—С6)алкилов заместител е същоевентуално заместен с един до девет флуорни атоми; където или Ειν-з трябва да съдържа ν[ν или КТу-4 трябва дасъдържа Υιν-ι; ·· ·· » · · <1 ·* ···· ·»·· ···· •48···· > · · 4 ·· ·· Κ-ιν-5/ Κιν-б/ Ηιν-7 И Κιν-β означават независимо един от другводород, връзка, нитро или халоген, където споменатата връзкае заместена с Τιν или частично наситена, напълно наситена илинапълно ненаситена (С1-С12) линейна или разклонена въглероднаверига, където въглеродните атоми, могат да бъдат евентуалнозаменени с един или два хетероатома, избрани независимо откислород, сяра и азот, където споменатите въглеродни атоми са евентуално моно-, ди- или три-заместени независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно- заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди- \ заместена с оксо, споменатият азот е евентуално \моно- или ди- заместен с оксо, и споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с Τιν; където Τιν е частично наситен, напълно наситен илинапълно ненаситен три- до осемчленен пръстен евентуално с единдо четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра иазот, или, бициклен пръстен, състоящ се от два кондензираничастично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг,евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород; където споменатият Τιν заместител е евентуално моно-, ди-или три-заместен независимо с халоген, (Сх-С6) алкил, (С2~С6)алкенил, хидрокси, (0ι-06) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбокси, (С].-С6) алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν, Ν- (Οι-Се) алкиламино, където споменатият (Сх-Сб) алкилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (Οι-Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1—С6) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди- ··»· 49 Ν,Ν- (Сх-Сб) алкиламино, споменатият (Οι-Сб) алкилов заместител есъщо евентуално заместен с един до девет флуорни атоми; и където Κιν-5 и Ειν_6 или Ειν-6 и Ειν-7, и/или Ειν-7 и Е1У-амогат също взети заедно да образуват най-малко един пет- доосемчленен пръстен, който е частично наситен или напълноненаситен, евентуално с един до три хетероатома, независимоизбрани от азот, сяра и кислород; където споменатият пръстен или пръстени, образувани отΚιν-5 и Е1У-бл или Κιν-б и Κιν-7, и/или Κιν-7 и Κιν-8 са евентуалномоно-, ди- чили три-заместени независимо с халоген, (0ι~Сб) алкил, ^1-С4) алкилсулфонил, (С2-С5) алкенил, хидрокси, (Οχ-Об) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо,карбокси, (0ι-06) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Οχ-Сб)алкиламино, където споменатият (Οι-Сб)алкилов заместител еевентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси,(Οι-Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо,карбокси, (0χ-06) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Οι-Сб) алкиламино, споменатият (Οχ—Се) алкилов заместител е същоевентуално заместен с един до девет флуорни атоми; при условие, че когато Ειν-г е карбоксил или (Сх- С4) алкилкарбоксил, тогава Ειν-χ не е водород. Съединения с формула IV са разкрити в обикновенопрехвърлен висящ и.5. патент Νο. 6,197,786, чието пълноописание е включено тук за справка. В един предпочитан вариант, СЕТР инхибиторът е избран отследните съединения с формула IV: 50 [23,43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-изопропил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [23.43] -4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-б-хлоро-2-циклопропил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [23.43] -2-циклопропил-4-[(3,5-дихлоро-бензил)-метокси-карбонил-амино]-б-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [23.43] -4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-^етокси-карбонил-амино] -2-циклопропил-б-трифлуорометил-хЯ, 4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина трет-бутилестер; [2Е,4Е]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [23.43] -4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [23, 43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-циклобутил-б-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер, [2Е,43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-етил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [23,43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-метоксиметил-б-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; • · • · · · · ·
51*··· [2Е, 43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-етил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина 2-хидрокси-етилестер; [23, 43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-циклопропил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е, 43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-етил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [23,43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина пропилестер; и [2Е,43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-етил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина пропилестер.
Друг клас СЕТР-инхибитори, който е полезен в настоящотоизобретение, се състои от 4-амино-заместен-2-заместени-1,2,3,4,-тетрахидрохинолини, притежаващи формулата V
Формула V и фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомери на споменатите съединения; където Еу_!, е Υν, Νν~Χν или Μν-Υν; 52 където Му е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил; Χν е -О-Υν, -5-Уу, -Ν(Η)-Υν или -Ν-(Υν)2; където Υν във всеки случай е независимо Ζν или напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно- до десетчленна линейна или разклонена въглеродна верига, къдетовъглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално заменени с един или два хетероатома,избрани независимо от кислород, сяра и азот и споменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално \ моно-заместен с хидрркси, споменатият въглероден атом еч евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно-, или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с Ζν; където Ζν е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до осемчленен пръстен, евентуално седин до четири хетероатома, избрани независимо от кислород,сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един отдруг, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород; където споменатият Ζν заместител е евентуално моно-, ди-или три-заместен независимо с халоген, (С2-Сб) алкенил, (Οχ—Се)алкил, хидрокси, (Οχ—Сб) алкокси, (Сх-С4) алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (0ι-06) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν-(Сх-С6) алкиламино където споменатият (Οχ—С6) алкилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо 53 с халоген, хидрокси, (Οι—С6) алкокси, (Сх-С4) алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбокси, (Сх-Сб)алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν,Ν-(Οχ-Сб) алкиламино, споменатият (Сх-С6) алкиловзаместител е също евентуално заместен с един до девет флуорни атоми; Εν-2 θ частично наситена, напълно наситена или напълноненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига където въглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално заменени с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, където споменатите въглеродни атоми са евентуално\ ч моно-, ди- или три-заместени независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместена с оксо; или споменатият Εν_2 е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до седемчленен пръстен, евентуално с един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяраи азот, където споменатият Εν_2 пръстен е евентуално свързанчрез (С1-С4) алкил; където споменатият Εν_2 пръстен е евентуално моно-, ди-или три-заместен независимо с халоген, (С2-Сб) алкенил, (ϋχ-Сб)алкил, хидрокси, (ϋχ-Сб) алкокси, (Οχ—С4) алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (ϋχ-ϋ6) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν- (ϋχ-Сб) алкиламино, където споменатият (ϋχ-ϋ6) алкилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, хидрокси, (ϋχ-ϋ6) алкокси, (Сх~С4) алкилтио, оксо или (Сх-Сб) алкоксикарбонил; ·· ·· • · ·« ····• · · ·• · · · • · · · · 54 Κν-з е водород или ζ)ν; където Ον е напълно наситена, частично ненаситена илинапълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига където въглеродните атоми, различни отсвързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално замененис един хетероатом избран от кислород, сяра и азот и споменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три- заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е \. евентуално моно- или \ци-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно-, или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с νν; където νν е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до осемчленен пръстен, евентуално седин до четири хетероатома, избрани независимо от кислород,сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от двакондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород; където споменатият νν заместител е евентуално моно-, ди-,три-, или тетра-заместен независимо с халоген, (Сх-С6) алкил,(С2-С6) алкенил, хидрокси, (Сх-С6) алкокси, (Сх-С4) алкилтио,амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Сх-Сб) алкилкарбоксамоил, карбокси, (Οχ-Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Сх-Сб)алкиламино, където споменатият (Οχ- Се) алкилов или (Сг-С6) алкенилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (Οχ—Се) алкокси, 55 (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Οι-Сб) алкиламино,споменатите (Οι-Сб) алкилови или (С2—Сб) алкенилови заместителиса също евентуално заместени с един до девет флуорни атоми; Κν-4 е циано, формил, Νν-ιΟν-η Νν-ινν-ι, (С1-С4) алкиленУ7-1 или νγ-2;
където ТлГу-ι е карбонил, тиокарбонил, 30 или 302, където Ον-ι е напълно наситена, частично ненаситена илинапълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига, където въглеродните атоми могат да б^датевентуално заменени с един хетероатом избран от кислород,\сяраи азот и споменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно-, или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с νν-ι; където νν-ι е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до шестчленен пръстен, съдържащ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо откислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от двакондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един отдруг, евентуално с един до четири хетероатома, избранинезависимо от азот, сяра и кислород; където споменатият Ϋν-ι заместител е евентуално моно-, ди-, три-, или тетра-заместен независимо с халоген, (С1- С6)алкил, (С].-Сб) алкокси, хидрокси, оксо, амино, нитро, циано
56 (Οι-Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(0ι~06) алкиламино,където споменатият (Сх-Сб)алкилов заместител е евентуално моно-заместен с оксо, споменатият (Οι-Сб) алкилов заместител е същоевентуално заместен с един до девет флуорни атоми; където νν-2 θ частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситена пет- до седемчленен пръстен, съдържащ единдо четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот; където споменатият νν_2 заместител е евентуално моно-,ди- или три-заместен\независимо с халоген, (Сх~С2) алкил, (Οχ—С2)алкокси, хидроксиΛ или оксо, където споменатият (Сх~С2) алкилевентуално има от един до пет флуорни атома; и където Ну-4 не включва оксикарбонил, свързан директно сС4-азот; където или Ну-з трябва да съдържа νν или Ку-4 трябва дасъдържа νν_ι; Κν-5, Ку-б, Ку-з и Еу_8 са независимо водород, връзка, нитроили халоген, където споменатата връзка е заместена с Ту или частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена (С1-С12) линейна или разклонена въглеродна верига, къдетовъглеродните атоми могат да бъдат евентуално заменени с единили два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра иазот, където споменатите въглеродни атоми са евентуално моно-, ди- или три-заместени независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и • ·
57 споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с τν; където Ту е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до дванадесетчленен пръстен евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра иазот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо отазот, сяра и кислород; \
където споменатият Ту заместител е евентуално монб-, ди-или три-заместен независимо с халоген, (Сх—С6) алкил, (С2-С8) алкенил, хидрокси, (Οι—Се) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбокси, (Οχ-Οθ)алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν, Ν- (Οι-Сб) алкиламино, където споменатият (Οι-Сб) алкилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (Οι-Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (Οι-Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν- (Οι-Сб) алкиламино, споменатият (Οι-Се) алкилов заместителима също евентуално един до девет флуорни атоми; където К.у-5 и Ку_6, или Κ.ν_6 и Ку_7, и/или Ку_7 и Κν-8 могатсъщо взети заедно да образуват поне един пръстен, който е частично наситен или напълно ненаситена четири- до осемчленен пръстен евентуално с един до три хетероатома, независимо избрани от азот, сяра и кислород; където споменатите пръстени, образувани от Κ.ν_5 и Ку-б, или Ку-б и Ку_7, и/или Ку_7 и Ку-д, са евентуално моно-, ди- или три-заместени независимо с халоген, (Οι-Сб)алкил, (0ι~ С4)алкилсулфонил, (Сг-Сб) алкенил, хидрокси, (Οι-Сб) алкокси, (Οι- • < ····
ч ·· • · · · • · • · • · 58 С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Сх~С6) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν- (Сх-Сб) алкиламино,където споменатият (Οχ-Сб)алкилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (С1~С6) алкокси,(С1-С4)алкилтио, амино, нитро,' циано, оксо, карбокси, (Сх—С6) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν- (Οχ—С6) алкиламино,споменатият (Сх-С6) алкилов заместител има също евентуално единдо девет флуорни атоми. Съединения с формула V са разкрити в обикновенопрехвърлен висящ и.З. патент Νο. 6,140,343, чието пълно описание е включено тук за справка. В един предпочитан вариант, СЕТР инхибиторът е избран отследните съединения с формула V: [23, 43] -4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [23.43] -4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина пропилестер; [23.43] -4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина трет-бутилестер; [2Е,43]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2-етил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилнакиселина изопропилестер; [2Е,43]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилнакиселина етилестер, • * ····
59 [25.45] —4—[1—(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-уреидо]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [2К,45]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино] ·2-етил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилнакиселина етилестер; [23.43] -4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]2-метоксиметил-б-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [23.43] -4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-цмино]2-циклопропил-б-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина пропилестер; [23.43] -4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]2-циклопропил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2Н, 43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]2-етил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилнакиселина изопропилестер, [2К,43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]2-метил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [25.45] -4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]2-циклопропил-б-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [2К,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]2-етил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилнакиселина етилестер;
[25,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]-2-циклопропил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2К,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилнакиселина изопропилестер; и [2К, 45]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2-метил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилнакиселина изопропилестер. Друг клас СЕТР-инхибитори, който е полезен в настоящото \
изобретение се състои от циклоалкано-пиридини, притежаващиформулата VI
*ν.-ι Р Λ/Ι-2
Формула VI и фармацевтично приемливи соли, енантиомери, или стереоизомери на споменатите съединения; където Αγι означава арил, съдържащ б до 10 въглеродни атоми,който е евентуално заместен с до пет еднакви или различнизаместители под формата на халоген, нитро, хидроксил,трифлуорометил, трифлуорометокси или линейноверижен илиразклонен алкил, ацил, хидроксиалкил или алкокси, всеки единот тях съдържащ до 7 въглеродни атоми, или под формата на група съгласно формулата -ΒΝΚνι-3Κνι-4, където ·· ·· » · ·.. а <ГГ~ Κνι-з и Ηνι-4 са еднакви или различни и означават водород,фенил или линейноверижен или разклонен алкил, съдържащ до 6въглеродни атоми, ϋνι означава арил, съдържащ 6 до 10който е евентуално заместен с фенил,трифлуорометил или трифлуорометокси, илиформулата Ну1-5_Ьу1-/ въглеродни атоми, нитро, халоген, радикал съгласно
или Ηνι-9-Τνι-ννι-Χνΐζ където Κνι-5/ Ηνι-е и Κνι-9 означават, независимо един от друг,циклоалкил, съдържащ 3 до б въглеродни атоми, или арил,съдържащ б до 10 въглеродни атоми, или 5- до 7-членен,евентуално бензокондензиран, наситен или ненаситена, моно-,би- или трициклен хетероцикъл, съдържащ до 4 хетероатома отгрупите на 3, N и/или 0, където пръстените са евентуалнозаместени, в случая на азот-съдържащите пръстени също чрез Nгрупата, с до пет еднакви или различни заместители под форматана халоген, трифлуорометил, нитро, хидроксил, циано,карбоксил, трифлуорометокси, линейноверижен или разклоненацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси илиалкоксикарбонил, всеки един от тях съдържащ до 6 въглеродниатоми, арил или трифлуорометил-заместен арил, всеки един оттях съдържащ 6 до 10 въглеродни атоми, или евентуалнобензокондензиран, ароматен 5- до 7-членен хетероцикъл,съдържащ до 3 хетероатома от групите на 3, N и/или 0, и/или 9' · · · · ·* ·· · ·· • · · · ·· · · • · · · • ··· · · · * · • · · · · * · ···· ···· ОЛ ···· ·· ·· под формата на група съгласно формулата ΒΟΚνι-ιοζ -3Ενι-ιι, -ЗО2В.у1-12 или ΒΝΚνι-ΐβΚνι-ιο където Βνι-ιοζ Βνι-ιι и Κνι-ΐ2 означават, независимо един от друг,арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атоми, който е заместен с додва еднакви или различни заместители под формата на фенил,халоген или линейноверижен или разклонен алкил, съдържащ до бвъглеродни атоми, Βνι-ΐ3 и Κνι-ΐ4 са еднакви или различни и имат значението наΚνι-з и Βνι_4 дадено по-горе, или Ηνι-5 и/или Ηνι-б означават радикал съгласно формулата
Κνι-7 означава водород или халоген, и Κνι-8 означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил,хидроксил, трифлуорометокси, линейноверижен или разклоненалкокси или алкил, всеки един съдържащ до 6 въглеродни атоми,или радикал съгласно формулата -ΝΒνι-ίδΗνι-ΐδζ където Βνι-ΐ5 и Κνι-ΐ6 са еднакви или различни и имат значението наΚνι-з и Ηνι-4 дадено по-горе, или Κνι-7 и Κνι-8 заедно образуват радикал съгласно формулата =0или =ΝΗνι-ΐ7, където Κνι-ΐ7 означава водород или линейноверижен или разклоненалкил, алкокси или ацил, всеки един от тях съдържащ до 6 въглеродни атоми, • е ···· 63 Ιινι означава линейноверижна или разклонена алкиленова илиалкениленова верига, всяка съдържаща до 8 въглеродни атоми,които са евентуално заместени с до две хидроксилни групи, Τνι и Χνι са еднакви или различни и означаватлинейноверижна или разклонена алкиленова верига, съдържаща до8 въглеродни атоми, или Τνι или Χνι означава връзка, ννι означава кислороден или серен атом, или ΒΝΚνι-ιβ група, където Κνι-18 означава водород или линеиноверижен или разклоненалкил, съдържащ до 6 въглеродни атоми, или фенил, Ενι означава циклоалкил, съдържащ 3 до 8 въглеродни атоми,или линейноверижен или разклонен алкил, съдържащ до 8въглеродни атоми, който е евентуално заместен с циклоалкил,съдържащ 3 до 8 въглеродни атоми, или хидроксил, или фенил,който е евентуално заместен с халоген или трифлуорометил, Ενι-ι и Κνι-2 заедно образуват линейноверижна или разклоненаалкиленова верига, съдържаща до 7 въглеродни атоми, коятотрябва да бъде заместена с карбонилна група и/или радикалсъгласно формулата (СНЛ он сн, О-СНз 0 о \ζ θ^νΐ-19 о' или 1,2 | (СКу|.20^\Л-21)ь където а и Ь са еднакви или различни и означават число, равно на 1, 2 или 3, • ···· ♦ · ·· · ·· ···· ···« ·· · • · · · · · · • · £Л 9 ···· ···· ···· ·0η··*· ·« ·· Κνι-ΐ9 означава водороден атом, циклоалкил, съдържащ 3· до 7въглеродни атоми, линейноверижен или разклонен силилалкил,съдържащ до 8 въглеродни атоми, или линейноверижен илиразклонен алкил, съдържащ до 8 въглеродни атоми, който еевентуално заместен с хидроксил, линейноверижен или разклоненалкокси, съдържащ до б въглеродни атоми или фенил, който можеда бъде заместен с халоген, нитро, трифлуорометил,трифлуорометокси или фенил или с тетразол заместен фенил, иалкил, който е евентуално заместен с група съгласно формулатаΒΟΚνι-22/ където Κνι-22 означава линейноверижен или разклонен ацил, съдържащдо 4 въглеродни атоми, или бензил, или Βνι-ΐ9 означава линейноверижен или разклонен ацил, съдържащдо 20 въглеродни атоми, или бензоил, който е евентуалнозаместен с халоген, трифлуорометил, нитро илитрифлуорометокси, или линейноверижен или разклонен флуороацил,съдържащ до 8 въглеродни атоми, Κνι-20 и Ηνι-2ΐ са еднакви или различни и означават водород,фенил или линейноверижен или разклонен алкил, съдържащ до 6въглеродни атоми, или Ηνι-го и Κνι-21 заедно образуват 3- до б-членен карбоцикленпръстен, и образуваните карбоциклени пръстени са евентуалнозаместени, евентуално също геминално, с до шест еднакви илиразлични заместители под формата на трифлуорометил, хидроксил,нитрил, халоген, карбоксил, нитро, азидо, циано, циклоалкилили циклоалкилокси, всеки един от тях съдържащ 3 до 7въглеродни атоми, линейноверижен или разклонен алкокси-карбонил, алкокси или алкилтио, всеки един от тях съдържащ доб въглеродни атоми, или линейноверижен или разклонен алкил, ·· ·· I * · ( ·· ·· съдържащ до б въглеродни атоми, който е заместен с до дваеднакви или различни заместители под формата на хидроксил,бензилокси, трифлуорометил, бензоил, линейноверижен илиразклонен алкокси, оксиацил или карбоксил, всеки един от тяхсъдържащ до 4 въглеродни атоми, и/или фенил, който може дабъде заместен с халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси,и/или образуваните карбоциклени пръстени са евентуално заместени, също и геминално, с до пет еднакви или различни заместители под формата на фенил, бензоил, тиофенил илисулфонилбензил, които са евентуално заместени с халоген,трифлуорометил, трифлуорометокси или нитро, и/или евентуалнопод формата на радикал съгласно формулата \ <СН2)с\ 1.2 -ЗОг-СбНБ, - (СО) άΝΚνι-23Κνι-24 или =0, където с е число, равно на 1, 2, 3 или 4, ά е число, равно на 0 или 1, Κνι-23 и Κνχ-24 са еднакви или различни и означават водород,циклоалкил, съдържащ 3 до б въглеродни атоми, линейновериженили разклонен алкил, съдържащ до б въглеродни атоми, бензилили фенил, който е евентуално заместен с до два еднакви илиразлични заместители под формата на халоген, трифлуорометил,циано, фенил или нитро, и/или образуваните карбоцикленипръстени са евентуално заместени със спиро-свързан радикалсъгласно формулата ·· ···· νννι-Υ·ν,
\ /==0 или β\Λ32 4νΐ-33 където Ννι означава или кислороден атом или серен атом, Υνί и Υ'νι заедно образуват 2- до б-членна линейноверижнаили разклонена алкиленова верига, е е число, равно на 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, £ е число, р^вно на 1 или 2, \ Йу1-25л Ηνι-26/ Ηνι-27/ Ну1-28< Κνι-29/ Ну1-зо и Ку1_з1 са еднакви или различни и означават водород, трифлуорометил, фенил,халоген или линейноверижен или разклонен алкил или алкокси,всеки един от тях съдържащ до 6 въглеродни атоми, или Κνι-25 и Κ.νι_26 или Κνι-27 и Ку1-28/ всяка двойка заедноозначава линейноверижна или разклонена алкилова верига,съдържаща до б въглеродни атоми, или Κ-νι-25 и Κ·νι_26 или Κ.νι-27 и Ку1-28< всяка двойка заеднообразува радикал съгласно формулата νννι— сн2· νν^—(СН2)д където Ννι има значението, дадено по-горе, д е число, равно на 1, 2, 3, 4, 5, б или 7, * ·· ·· · · • · • · · ·;.· • ····• · · • 9 · • · · • · · · ·» ·· Κνι-32 и Ενι-зз заедно образуват 3- до 7-членен хетероцикъл,който съдържа кислороден или серен атом или група съгласноформулата 30, 302 или ΒΝΚνι-зо където Κνι-34 означава водороден атом, фенил, бензил, илилинейноверижен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, и техни соли и Ν-оксиди, с изключение на 5(6Н)-хинолони, 3-бензоил-7,8-дихидро-2,7,7-триметил-4-фенил. Съединения с формула VI са разкрити в Европейскапатентна заявка Νο. ЕР 818448 А1, и.З. патент Νο. 6/207,671 и и.З. патент Νο. 6,064,148, чието пълно описание е включено тук за справка. В един предпочитан вариант, СЕТР инхибиторът е избран отследните съединения с формула VI: 2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-7, 7-диметил-З-(4-трифлуорометилбензоил)-4,6,7,8-тетрахидро-1Н-хинолин-5-он; 2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-7,7-диметил-З-(4-трифлуорометилбензоил)-7,8-дихидро-6Н-хинолин-5-он; [2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-5-хидрокси-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-З-ил]-(4-трифлуорометилфенил)- метанон; [5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-З-ил)-(4-трифлуорометилфенил)-метанон;
[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-7, 7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-З-ил]-(4-трифлуорометилфенил)-метанол; 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-3-[флуоро-(4-трифлуорометилфенил)-метил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин; 2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-3-[флуоро-(4-трифлуоро-метилфенил) -метил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-5-ол. Друг клас СЕТР-инхибитори, който е полезен в настоящотоизобретение, се състои от заместени пиридини, притежаващиформулата VII \
'11-2 или тяхна фармацевтично приемлива сол или тавтомер, където Κνιι-2 и Κ,νιι-б са независимо избрани от групата, състоящасе от водород, хидрокси, алкил, флуориран алкил, флуориранаралкил, хлорофлуориран алкил, циклоалкил, хетероциклил, арил,хетероарил, алкокси, алкоксиалкил и алкоксикарбонил; приусловие, че поне един от Куц-г и Κνιι-б е флуориран алкил,хлорофлуориран алкил или алкоксиалкил; Κνιι-з е избран от групата, състояща се от хидрокси, амидо,арилкарбонил, хетероарилкарбонил, хидроксиметил -СНО, -СО2Куц-7, където Κνιι-7 е избран от групата, състояща се от водород, алкил и цианоалкил; и θ VI1-16а Η където Κνιι-ΐ53 е избран от групата, състояща се от хидрокси, водород, халоген, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио, хетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси и хетероциклилокси, и Κνιι-ΐ63 е избран от групата, състояща се от алкил, халогеноалкил, алкенил, халогеноалкенил, алкинил, халогено-алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил, сфилалкокси, триалкилсилилокси; Κνιι-4 е избран от групата, състояща се от водород, хидрокси, халоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенил- алкил, аралкил, циклоалкилалкенил, хетероарилалкенил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкенилалкенил, аралкенил, хетероциклилалкенил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси, арилоилокси, хетероароилокси, хетероциклилоилокси, алкоксикарбонил, алкеноксикарбонил, алкиноксикарбонил, арилоксикарбонил, хетероарилоксикарбонил, хетероциклилоксикарбонил, тио, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио, хетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкинилтиоалкил, арилтиоалкил, хетероарилтиоалкил, хетероциклилтиоалкил, алкилтиоалкенил, алкенилтиоалкенил алкинилтиоалкенил арилтиоалкенил • · • * · · · · хетероарилтиоалкенил, хетероциклилтиоалкенил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероариламино, хетероциклиламино, арилдиалкиламино, диариламино, алкилариламино, алкилхетероариламино, дихетероариламино, арилхетероариламино, триалкенилсилил, триалкилсилил, триарилсилил, -С0 (0) N (Куц-ваНуц-вь) < където Куц-8а и Куц-8Ь санезависимо избрани от групата, състояща се от алкил, алкенил,алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, -ЗОгНуп-д, къдетоКуц_9 е избран от групата, състояща се от хидрокси, алкил,алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, ОР (0) (ОКуц-юа) (ОКуц-юь) , където Куи-Юа и Куп-юь са независимо избрани от групата, състояща се от водород, хидрокси, алкил,\ алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, и -0Р(5)(ОКуи-па) (ОКуц-пь) , където Куи-Па и Куц-пь са независимоизбрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил; Нуц-5 е избран от групата, състояща се от водород,хидрокси, халоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, алкокси, алкенокси, алкинокси,арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, алкилкарбонилокси-алкил, алкенилкарбонилоксиалкил, алкинилкарбонилоксиалкил,арилкарбонилоксиалкил, хетероарилкарбонилоксиалкил, хетеро-циклилкарбонилоксиалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, аралкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкил- алкенил, циклоалкенилалкенил, аралкенил, хетероарилалкенил, хетероциклилалкенил, алкилтиоалкил, циклоалкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкинилтиоалкил, арилтиоалкил, хетеро- арилтиоалкил, хетероциклилтиоалкил, алкилтиоалкенил, алкенил- тиоалкенил, алкинилтиоалкенил, арилтиоалкенил, хетероарил- 71 тиоалкенил, хетероциклилтиоалкенил, алкоксиалкил, алкенокси- алкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, хетероарилоксиалкил, хетероциклилоксиалкил, алкоксиалкенил, алкеноксиалкенил, алкиноксиалкенил, арилоксиалкенил, хетероарилоксиалкенил,хетероциклилоксиалкенил, циано, хидроксиметил, -СОгКуи-юкъдето Κνιι-ΐ4 θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил; θ ^уц-1бьН \ където Куц-15ь θ избран от групата, състбхща се отхидрокси, водород, халоген, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио, хетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси,ароилокси, и алкилсулфонилокси, и Куц-1бъ θ избран от групата, състояща се от алкил,алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, арилалкокси, и триалкилсилилокси; У /ΚνίΜΤ-ΟΗ2-δ-Ο-Νχ ^νΐΙ-18 където Κνιι-ι- и Κνη-ΐ8 са независимо избрани от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил; О
II 'θ' ^/11-19 ·· 72 където Ηνιι-ΐ9 е избран от групата, състояща се от алкил,циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, -3Κνιι-20ζ _ΟΡ-νιι-2ΐ/ и ВКуи-ггСОгКуи-гз/ където Н- УП-20 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, аминоалкенил, аминоалкинил, хетероциклил, аминоалкил, аминоарил, аминохетероарил, аминохетероциклил, алкилхетероариламино, арилхетероариламино, Куц-21 θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил,алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил, Нуц-22 е избран от групата, състояща се от алкилен илиарилен, и В.уц-23 θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил,алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил; О
II - с - ΝΗ -Κν,,.24 където Куц-24 θ избран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, аралкил, аралкенил, и аралкинил;
η = N -С ^νιι-: 25 където Куц-25 θ хетероциклилиденил; οη2-ν /^/11-26 ^νι 11-27
73 където Κνιι-26 и Κνιχ-27 са независимо избрани от групата,състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил; 5
II - с - νη2
II II -С-С-ΝΚ
II -СК-З-С-Ν ΎΙΙ-29 където В-уц-ге и Κνιι-29 са независимо избрани от групата,състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил; 0 О С -|Р - «νίΜΟ ^νΐΙ-31 където Κνιι-30 и Κνιι-3ΐ са независимо алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, и хетероциклилокси; и VI1-32 ΝΚ,
II С-5-К, νιι-зз където Куп-з: и Куц-зз са независимо избрани от групата,състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил; 74 - С = N - ОН С = С - 31(Ру,,.зе)з където Κνιι-зб е избран от групата, състояща се от алкил,алкенил, арил, хетероарил и хетероциклил; ^βνΐΙ-37
- N \ ^ν,,-зв където Ηνι^-37 и Куи-зв са независимо избрани от групата,\ състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил; ^νΐΙ-39 -N = 0 \ р ^νίΜο където Ηνιι-39 е избран от групата, състояща се от водород,алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио и хетероциклилтио, и Ηνιι-40 е избран от групата, състояща се от халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, халогеноарил, халогено- хетероарил, халогенохетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклилалкокси, хетероциклилалкенокси, хетероциклил- алкинокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио и хетероциклилтио; -Ν=ΕνΐΙ-41ζ където Κ.νιτ-41 е хетероциклилиденил; ·« ·· • · ···· .........75"....... νΐΙ-43 където Κνιι-42 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил, и Ηνιι-43 е избран от групата, състояща се от водород, алкил,алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, халогеноарил, халогенохетероарил, и халогенохетероциклил; \ О
II -ΝΗ-Ο-ΝΗ-Κ^ където Κνιι-44 θ избран от групата, състояща се от водород,алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил; -N=3=0; -N=0=3; -N=0=0; -Ν3; ~ЗКуЦ-45 където Куц-45 е избран от групата, състояща се от водород,алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, халогеноарил, халогенохетероарил, халогенохетероциклил, хетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, аралкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенилалкенил,аралкенил, хетероарилалкенил, хетероциклилалкенил, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкинилтиоалкил, арилтиоалкил, хетероарилтиоалкил хетероциклилтиоалкил алкилтиоалкенил, 76 алкенилтиоалкенил, алкинилтиоалкенил, арилтиоалкенил, хетероарилтиоалкенил, хетероциклилтиоалкенил, аминокарбонил-алкил, аминокарбонилалкенил, аминокарбонилалкинил, амино-карбониларил, аминокарбонилхетероарил, и аминокарбонил- хетероциклил, -ЗКуц-46/ И ~ СН2Куц-47 г където Κνη-46 θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, и Ηνιι-47 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкенил, арил, хетероарил и хетероциклил; и '11-48 -δ-сн \ » където Куц-48 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, и Ρ.νιι-49 θ избран от групата, състояща се от алкокси,алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклил- окси, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, халогеноарил, халогенохетероарил и халогенохетероциклил; О
II - δ - С - ί^ν,,-50 » където Κνιτ-5ο е избран от групата, състояща се отводород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси и хетероциклилокси;
•77
• · • »
II
където Κνιι-5ΐ е избран от групата, състояща се от алкил,алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, халогено- алкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, халогеноарил, халогенохетероарил и халогенохетероциклил; и ” * ^/11-53 О където Κνπ-53 е избран от групата, състояща4-се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил; при условие, че когато НУц-5 е избран от групата, състояща се от хетероциклилалкил и хетероциклилалкенил, хетероциклиловият радикал на съответния хетероциклилалкил илихетероциклилалкенил е различен от δ-лактон; и при условие, че когато Β.νη-4 е арил, хетероарил илихетероциклил, и единият от Β.νιι-2 и Ηνιι-6 θ трифлуорометил,тогава другият от ΗνιΙ-2 и Κνιι-6 θ дифлуорометил. Съединения с формула Уц са разкрити в ВДО 9941237-А1,чието пълно описание е включено тук за справка. В един предпочитан вариант, СЕТР инхибиторът е избран отследните съединения с формула VII; Диметил-5,5-дитио-бис[2-дифлуорометил-4-(2-метилпропил)- б-(трифлуорометил)-3-пиридин-карбоксилат]. •< ····• · · ·• · · ·
Друг клас СЕТР-инхибитори, който е полезен в настоящотоизобретение, се състои от заместени пиридини, притежаващиформулата VIII
формула VIII или тяхнастереоизомер^г фармацевтично приемлива сол, енантиомери, или където Ανιιι означава арил с 6 до 10 въглеродни атоми, който еевентуално заместен до 3 пъти еднакво или различно с халоген,хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, или слинейноверижен или разклонен алкил, ацил, или алкокси, всеки сдо 7 въглеродни атоми, или с група с формулата -ΝΚνιιι-ιΡ-νιη-21 където Ηνιιι-ι и Ρ-νιιι-2 са еднакви или различни и означаватводород, фенил, или линейноверижен или разклонен алкил с до б въглеродни атоми, ϋνιιι означава линейноверижен или разклонен алкил с до 8въглеродни атоми, който е заместен с хидрокси, Еуш и Ενιιι са или еднакви или различни и означаватлинейноверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми,който е евентуално заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродниатоми, или означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, или Ενχιχ има гореспоменатото значение и ·· 7^- • 4 ···· • · ·• · · Ьуш в този случай означава арил с 6 до 10 въглеродниатоми, който е евентуално заместен до 3 пъти еднакво илиразлично с халоген, хидрокси, трифлуорометил, трифлуоро-метокси, или с линейноверижен или разклонен алкил, ацил, илиалкокси, всеки с до 7 въглеродни атоми, или с група с формулата -ИКуш-зКуш-о където Ηνιιι-з и Κνιιι-4 са еднакви или различни и имат значението,дадено по-горе за Κνιιχ-ι и Куш-г, или Еуш означава линейноверижен или разклонен алкил с до 8 \ въглеродни атоми, или означава арил с б до 10 въглеродниатоми, който е евентуално заместен до 3 пъти еднакво илиразлично с халоген, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси,. или с линейноверижен или разклонен алкил,ацил, или алкокси, всеки с до 7 въглеродни атоми, или с групас формулата -ΝΚνιιι-δΒ-νιιι-δ/ където Ηνιιι-5 и Нущ-б са еднакви или различни и имат значението,дадено по-горе за Κνιη-ι и Κνιιι-2/ и Ьуш в този случай означава линейноверижен или разклоненалкокси с до 8 въглеродни атоми или циклоалкилокси с 3 до 8въглеродни атоми, Туш означава радикал с формулата Κνιιι-7 'Χνιιι- ΚνΐΙΙ-9\ /^νΐΙΜΟ νΙΙΙ-8 където където 80 Β.νιιι-7 И Κνιιι-8 са еднакви или различни и означаватциклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, или арил с 6 до 10въглеродни атоми, или означават 5- до 7-членен ароматно,евентуално бензокондензирано, хетероциклено съединение с до 3хетероатома от групите 3, N и/или 0, които са евентуалнозаместени до 3 пъти еднакво или различно с трифлуорометил,трифлуорометокси, халоген, хидрокси, карбоксил, слинейноверижен или разклонен алкил, ацил, алкокси илиалкоксикарбонил, всеки с до 6 въглеродни атоми, или с фенил,фенокси, или тиофенил, които могат да бъдат заместени схалоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или пръстенитеса заместен^ с група с формулата -ΝΗνιιι-ιιΚ.νιιι-ΐ2/ където Ηνιιι-ιι И Κνιιι-12 са еднакви или различни и имат значението,дадено по-горе за Ηνιιι-ι и ΚνιΙΙ-2, Χνιιι означава линейна или разклонена алкилова верига илиалкенилова верига, всяка с 2 до 10 въглеродни атоми, които саевентуално заместени до 2 пъти с хидрокси, Κνιιι-9 означава водород, и Κνιιι-ιο означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил,хидрокси, меркапто, трифлуорометокси, линейноверижен илиразклонен алкокси с до 5 въглеродни атоми, или радикал сформулата -ΝΚ.νιιι-ΐ3&amp;νιιι-ΐ4 / където Ηνιιι-ΐ3 и Ηνιιι-ΐ4 са еднакви или различни и имат значението,дадено по-горе за Куш-1 и Кущ-г, или Куш-д и Кутц-ю образуват карбонилна група заедно свъглеродния атом. ·» ·· 81 Съединения с формула Ущ са разкрити в №0 9804528, чиетопълно описание е включено тук за справка.
Друг клас СЕТР-инхибитори, който е полезен в настоящотоизобретение, се състои от заместени 1,2,4-триазоли,притежаващи формула IX Ν-Ν
или тяхна фармацевтично приемлива сол или тавтомер; където Κ-ΙΧ-1 е избран от \ висш алкил, висшч алкенил, висш алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, и цикло алкилалкил; където Β-ΙΧ-2 е избран от арил, хетероарил, циклоалкил, и циклоалкенил, където Ριχ-2 е евентуално заместен в позиция, в която може да сезамества, с един или повече радикали, независимо избрани оталкил, халогеноалкил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил,алкокси, халоген, арилокси, аралкилокси, арил, аралкил,аминосулфонил, амино, моноалкиламино и диалкиламино; и където Κιχ-з е избран от хидридо, -5Н и халогено; при условие, че Β.ιχ-2 не може да бъде фенил или 4-метилфенил,когато Ρ.ιχ-1 е висш алкил и когато Κιχ-з е В5Н. Съединения с формула IX са разкрити в.ИО 9914204, чието пълно описание е включено тук за справка. ·· ·· · ·· • · · · ·· · · • · - ♦ · • · · · · • · · ♦ ···· ···· ··· ···· 82 В един предпочитан вариант, СЕТР инхибиторът е избран сследните съединения с формула IX: 2.4- дихидро-4- (3-метоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-4-(2-флуорофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-4- (2-метилфенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол3-тион; 2.4- дихидро-4-(3-хлорофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол -з ' 3-тион; 2.4- дихидро-4-(2-метоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-4-(3-метилфенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол3-тион; 4-циклохексил-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З- тион; 2.4- дихидро-4-(3-пиридил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З- тион; 2.4- дихидро-4-(2-етоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-4- (2,б-диметилфенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-4-(4-феноксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 4-(1,З-бензодиоксол-5-ил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН- 1,2,4-триазол-З-тион;
• · · ·• · ·· 4-(2-хлорофенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол3-тион; 2.4- дихидро-4- (4-метоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-5-тридецил-4-(3-трифлуорометилфенил)-ЗН- 1,2,4-триазол-З-тион; 2.4- дихидро-5-тридецил-4-(3-флуорофенил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 4-(З-хлоро-4-метилфенил)-2.4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4 триазол-3-тион; \ \ 2.4- дихидро-4- (2-метилтиофенил) -5-тридеци'л-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 4-(4-бензилоксифенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-4-(2-нафтил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З- тион; 2.4- дихидро-5-тридецил-4-(4-трифлуорометилфенил)-ЗН- 1,2,4-триазол-З-тион; 2.4- дихидро-4-(1-нафтил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З- тион; 2.4- дихидро-4-(3-метилтиофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,· 2.4- дихидро-4-(4-метилтиофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-4-(3,4-диметоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4- триазол-3-тион; ····
84
2.4- дихидро-4-(2,5-диметоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-4-(2-метокси-5-хлорофенил)-5-тридецил-ЗН- 1,2,4-триазол-З-тион; 4-(4-аминосулфонилфенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-5-додецил-4-(3-метоксифенил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-4- (3-метоксифенил)-5-тетрадецил-ЗН-1,2,4- триазол-3^- тион ; \ \ 2.4- дихидро-4- (3-метоксифенил)-5-ундецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; и 2.4- дихидро-(4-метоксифенил)-5-пентадецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион.
Друг клас СЕТР-инхибитори, който е полезен в настоящотоизобретение, се състои от хетеро-тетрахидрохинолини,притежаващи формулата X
Формула X и фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомери или Ν-оксиди на споменатите съединения; където Ах означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми или 5- до 7-членен, наситен, частично наситен или ненаситен, ·· · ·· ·· ····
85 евентуално бензокондензиран хетероциклен пръстен, съдържащ до3 хетероатома от групата, включваща 3, N и/или 0, който вслучай на наситен хетероциклен пръстен е свързан към азотенатом, евентуално с мост през него, и в който ароматнитесистеми, споменати по-горе, са евентуално заместени до 5-пътис еднакви или различни заместители под формата на халоген,нитро, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси или слинейноверижен или разклонен алкил, ацил, хидроксиалкил илиалкокси, всеки притежаващ до 7 въглеродни атоми, или с група сформулата ΒΝΚχ-3Κχ-4, \ където \ Κχ-з и Ηχ-4 са еднакви или различни и означават водород,фенил или линейноверижен или разклонен алкил, притежаващ до 6въглеродни атоми, или Ах означава радикал с формулата
Бх означава арил, притежаващ б до 10 въглеродни атоми,който е евентуално заместен с фенил, нитро, халоген,трифлуорометил или трифлуорометокси, или означава радикал сформулата
или Х-9 ТХ —νχ —Χχ ·· «· · ·· ····· • « · · ···· ·· · • · · · · · · • · · · ···· · ·· · · · · · · ···· ···· ··· ···· ·· ·· 86 където В-х-5/ Ηχ-б и Κχ_9 независимо един от друг означаватциклоалкил, притежаващ 3 до б въглеродни атоми, или арил,притежаващ б до 10 въглеродни атоми или 5- до 7-члененароматен, евентуално бензокондензиран наситен или ненаситен,моно-, би-, или трициклен хетероциклен пръстен, съдържащхетероатоми от групата, състояща се от 5, N и/или 0, в койтопръстените са заместени, евентуално, в случай на азотсъдържащи ароматни пръстени чрез Ν-групата, с до 5 еднакви илиразлични заместители под формата на халоген, трифлуорометил,нитро,х хидрокси, циано, карбонил, трифлуорометокси,линейноверижен или разклонен ацил, алкил, алкилтио,алкилалкокси, алкокси, или алкоксикарбонил, всеки съдържащ доб въглеродни атоми, с арил или трифлуорометил-заместен арил,всеки съдържащ б до 10 въглеродни атоми, или с един евентуалнобензокондензиран, ароматен 5- до 7-членен хетероцикленпръстен, съдържащ до 3 хетероатома от групата, състояща се от3, Ν, и/или 0, и/или заместен с група с формулата В0Ех-ю,-ЗВ.х-11, ЗО2В.Х-12 ИЛИ ΒΝΒ.Χ-13Β.Χ-14, където Κχ-ю, Р-х-11 и Βχ-22 независимо един от друг означават арил,притежаващ б до 10 въглеродни атоми, който е заместен с до 2еднакви или различни заместители под формата на фенил, халогенили линейноверижен или разклонен алкил, притежаващ до 6въглеродни атоми, Εχ-ΐ3 и Εχ-ΐ4 са еднакви или различни и имат значението на Εχ-з и Ех_4 дадено по-горе, или
• · *· 87 Κχ-5 и/или Εχ-6 означават радикал с формулата
или
Кх-7 означава водород или халоген и Ηχ-д означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил,хидрокси, трифлуорометокси, линейноверижен или разклоненалкокси или алкил, притежаващ до б въглеродни атоми, илирадикал с формулата \ ΒΝΕχ_ΐ5Εχ_ΐ6, \ където Κχ-ΐ5 и Κχ-ΐ6 са еднакви или различни и имат значението наΚχ-з и Кх-4 , дадено по-горе, или Кх_7 и Ηχ-8 заедно образуват радикал с формулата =0 или=ΝΚχ_ΐ7, където Ех-π означава водород или линейноверижен или разклоненалкил, алкокси или ацил, притежаващ до 6 въглеродни атоми, Ьх означава линейноверижен или разклонен алкилен илиалкенилен, притежаващ до 8 въглеродни атоми, и е евентуалнозаместен с до 2 хидрокси-групи, Тх и Χχ са еднакви или различни и означаватлинейноверижен или разклонен алкилен с до 8 въглеродни атоми или Тх или Хх означава връзка, • · ·· «· ·· · ·♦ »
88 νχ означава кислороден или серен атом или ΒΝΚχ-ΐδ-група, вкоято Κχ-ΐ8 означава водород или линейноверижен или разклоненалкил с до 6 въглеродни атоми или фенил, Ех означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, илилинейноверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми,който е евентуално заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродниатоми или хидрокси, или означава фенил, който е евентуалнозаместен с халоген или трифлуорометил, Κχ-ι и Κχ_2 заедно образуват линейноверижен или разклоненалкилен с до 7 въглеродни атоми, който трябва да бъде заместенс ка^хбонилна група и/или с радикал с формулата ОН (СНг) —сн2 Г I I 1,3 О—СНг °<7 — ОК„5 .. Ο <скх,20Кх-21)»
| I V или 1.2 I където а и Ь са еднакви или различни и означават число, равнона 1,2, или 3, В.х-19 означава водород, циклоалкил с 3 до 7 въглеродниатоми, линейноверижен или разклонен силилалкил с до 8въглеродни атоми или линейноверижен или разклонен алкил с до 8въглеродни атоми, които са евентуално заместени с хидроксил,линейноверижен или разклонен алкокси с до б въглеродни атомиили с фенил, който може да бъде заместен с халоген, нитро,трифлуорометил, трифлуорометокси или с фенил или с тетразолзаместен фенил, и алкил, евентуално заместен с група сформулата ВОКх_22/ където Кх-22 означава линейноверижен или разклонен ацил с до 4 въглеродни атоми или бензил,
• · · ··• · ·• · · 89 или Κχ-ΐ9 означава линейноверижен или разклонен ацил с до 20въглеродни атоми или бензоил, който е евентуално заместен схалоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси, илиозначава линейноверижен или разклонен флуороацил с до 8въглеродни атоми и 9 флуорни атоми, К-х-20 И Ηχ-21 са еднакви или различни и означават водород,фенил или линейноверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродниатоми, или \ \ Ηχ-го и Κχ-2ΐ заедно образуват 3- до 6- членен карбоцикленпръстен, и образуваните карбоциклени пръстени са евентуално заместени, евентуално също геминално, с до шест еднакви или различни заместители под формата на трифлуорометил, хидрокси,нитрил, халоген, карбоксил, нитро, азидо, циано, циклоалкилили циклоалкилокси, всеки с 3 до 7 въглеродни атоми, слинейноверижен или разклонен алкоксикарбонил, алкокси илиалкилтио, всеки с до б въглеродни атоми, или с линейновериженили разклонен алкил с до б въглеродни атоми, който е заместендо 2 пъти, еднакво или различно с хидроксил, бензилокси,трифлуорометил, бензоил, линейноверижен или разклонен алкокси,оксиацил или карбонил, всеки с до 4 въглеродни атоми, и/илифенил, който може да бъде заместен с халоген, трифлуорометилили трифлуорометокси, и/или образуваните карбоциклени пръстениса евентуално заместени, също и геминално, с до 5 еднакви илиразлични заместители под формата на фенил, бензоил, тиофенилили сулфонилбензил, които са евентуално заместени с халоген,трифлуорометил, трифлуорометокси или нитро, и/или евентуалноса заместени с радикал с формулата ·· ·· • · · ф фф • ф ф ···· 1.2 ·*$(Γ·· . (СНз)с . ~5О2-С6Н5, ~ (СО) άΝΚχ-23Κ.χ-24 ИЛИ — 0,
където с означава число, равно на 1, 2, 3, или 4, ά означава число, равно на 0 или 1, Κχ-23 и Β.χ-24 са еднакви или различни и означават водород, циклоалкил с 3 до б въглеродни атоми, линейноверижен или разклонен алкил с до б въглеродни атоми, бензил или фенил, който е евентуално заместен до 2 пъти еднакво или различно с халосен, трифлуорометил, циано, фенил или нитро, и/или\ образуваните карбоциклени пръстени са заместени евентуално сспиро-свързан радикал с формулата
където ϊίχ означава или кислороден или серен атом Υχ и Υ’χ заедно образуват 2 до б членен линейноверижен или разклонен алкилен, е означава число, равно на 1, 2, з, 4, 5, 6, или 7, ί означава ЧИСЛО, равно на 1 ИЛИ 2, Кх -25/ &amp;Х-26/ К-Х-27, К.х-28/ Κχ-2 9, Кх- 30 и Кх-31 са еднакви или различни и означават водород, трифлуорометил, фенил, халоген или линейноверижен или разклонен алкил или алкокси, всеки с до б въглеродни атоми, ·· ·· » · · 4 • « ·«·· • ·· · ·· · · · 9 · • · · · · • · · · · ·• · · · · ···· ··<· ♦· 4· 91 или Βχ-25 И Ηχ-26 ИЛИ Κχ-2-7 И Κχ_28линейноверижен или разклонен алкил съответно образуват заеднос до 6 въглеродни атоми, или К-Х-25 И Β.χ-26 ИЛИ В-х-27 И Κχ-28 заедно образуват радикал с формулата ννχ— сн2 \Λ/χ-(СН2)а \ където \
V Их има значението, дадено по-горе, д означава число, равно на 1, 2, 3, 4, 5, б, или 7, Ηχ-32 и Кх-зз образуват заедно 3- до 7- членен хетероцикъл,който съдържа кислород или серен атом или група с формулата30, ЗО2 или -ΝΚχ-34, където Κχ-34 означава водород, фенил, бензил или линеен илиразклонен алкил с до 4 въглеродни атоми. Съединения с формула X са разкрити в N0 9914215, чиетопълно описание е включено тук за справка. В един предпочитан вариант, СЕТР инхибиторът е избран отследните съединения с формула X: 2-циклопентил-5-хидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3-(4-трифлуорометилбензоил)-5,6,7,8-тетрахидрохинолин; ·· ·· • · · · • · • · · • · ·· ··· • ····• · · • · · • · · · • · · · ·· ·· 92 2-циклопентил-З-[флуоро-(4-трифлуорометилфенил)метил]-5-хидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-5,6,7, 8-тетрахидрохинолин; и 2-циклопентил-5-хидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3-(трифлуорометилбензил)-5,б,7,8-тетрахидрохинолин.
Друг клас СЕТР-инхибитори, който е полезен в настоящотоизобретение, се състои от заместени тетрахидронафталени ианалогични съединения, притежаващи формулата XI
и техни стереоизомери, стереоизомерни смеси, и техни соли, където АХ1 означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, илиозначава арил с б до 10 въглеродни атоми, или означава 5- до 7-членен, наситен, частично ненаситен или ненаситен,евентуално бензокондензиран хетероцикъл с до 4 хетероатома отгрупите 3, N и/или 0, където ариловите и хетероцикленитепръстеннни системи, споменати по-горе, са заместени до 5- кратно, еднакво или различно с циано, халоген, нитро, карбоксил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси или слинейноверижен или разклонен алкил, ацил, хидроксиалкил,алкилтио, алкоксикарбонил, оксиалкоксикарбонил или алкокси,всеки с до 7 въглеродни атоми, или с група с формулата _ΝΚχΐ-3Κχι-4 , където 93 Κχι-з и Κχι-4 са еднакви или различни и означават водород,фенил, или линейноверижен или разклонен алкил с до бвъглеродни атоми ϋχι означава радикал с формулата
където Κχι-5, Ηχι-б и Ηχτ-з, независимо един от друг, означават \ циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми^ или означават арил с 6до 10 въглеродни атоми, или означават 5- до 7-членен,евентуално бензокондензиран, наситен или ненаситен, моно-, би-или трициклен хетероцикъл с до 4 хетероатома от групата 3, Nи/или 0, където циклите са евентуално заместени, в случая наазотсъдържащите пръстени също чрез Ν-групата, до 5-кратно,еднакво или различно, с халоген, трифлуорометил, нитро,хидрокси, циано, карбоксил, трифлуорометокси, линейноверижен или разклонен ацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси илиалкоксикарбонил, всеки с до б въглеродни атоми, с арил илитрифлуорометил заместен арил с б до 10 въглеродни атоми, или севентуално бензокондензиран ароматен 5- до 7-члененхетероцикъл с до 3 хетероатома от групата 3, N и/или 0, и/илиса заместени с група с формулата -ΟΚχι-ю, ~ЗВ.Х1-ц, -3Ο2ΚΧΙ-ΐ2 или -ЖХ1-1зКх1-14, където Κχι-ю, Κ-χι-ιι и Κχι-ΐ2, независимо един от друг, означават арил с 6 до 10 въглеродни атоми, който от своя страна е заместен до 2-кратно, еднакво или различно, с фенил, халоген, • · ·· ···· 94 или с линейноверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродниатоми, Κχι-ΐ3 и Κχι-ΐ4 са еднакви или различни и имат значението,дадено по-горе за Κχι-3 и КХ1_4, или Ηχι-5 и/или Κχι-б означават радикал с формулата
© Κχι-7 означава водород, халоген или метил, \ \ и Ηχι-8 означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил,хидрокси, трифлуорометокси, линейноверижен или разклоненалкокси или алкил, всеки с до 6 въглеродни атоми, или радикалс формулата -ΝΚΧΙ-ι5Κχι-ι6, където Κχι-15 и ΕχΙ_16 са еднакви или различни и имат значението,дадено по—горе за Εχχ-з и ΚΧχ-4, или Β.χι-7 и Κχι-8 заедно образуват радикал с формулата =0 или=ΝΚΧΙ_17, която Κχι-ΐ7 означава водород или линейноверижен или разклоненалкил, алкокси или ацил, всеки с до б въглеродни атоми, ЪХ1 означава линейноверижен или разклонен алкилен илиалкенилен, всеки с до 8 въглеродни атоми, който е евентуалнозаместен до 2-кратно с хидрокси, ми ·· ·· · ·· €····· ···· · · · · · · · • · · · · · · • · ·· ···· ···· ···· ··· ···· ·· ·· 95 Τχι и Χχι са еднакви или различни и означават линейна илиразклонена алкиленова верига с до 8 въглеродни атоми, или ТХХ1 и Χχι означава връзка, νΧι означава кислороден или серен атом или -ΝΕΧι-ι8 група, където
Ηχι-18 означава водород или линейноверижен или разклоненалкил с до б въглеродни атоми, или фенил, Εχι означава циклоалкил с 3 до\8 въглеродни атоми, илиозначава линейноверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродниатоми, който е евентуално заместен с циклоалкил с 3 до 8въглеродни атоми или хидрокси, или означава фенил, който еевентуално заместен с халоген или трифлуорометил, ЕХ1-! и Εχι-г заедно образуват линейноверижен или разклоненалкилен с до 7 въглеродни атоми, който е заместен с карбонилнагрупа и/или с радикал с формулата (СН2) — СН2 ОН 1.3 о-сн2 Ος7 __ок Х-19 или 1,2 | където а и Ь са еднакви или различни и означават числото 1, 2 или 3 Κχι-ΐ9 означава водород, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атоми, линейноверижен или разклонен силилалкил с до 8 въглеродни атоми, или линейноверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми, който е евентуално заместен с хидрокси, •« ·· ····• · · · · 96 линейноверижен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атоми,или с фенил, който от своя страна може да бъде заместен схалоген, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси или с фенил,заместен с фенил или тетразол, и алкил е евентуално заместен сгрупа с формулата -ΟΚχι-22/ където Ηχι-22 означава линейноверижен или разклонен ацил с до 4 въглеродни атоми, или бензил, или НхХ!-19 означава линейноверижен или разклонен ацил с до 20 въглеродни атоми или бензоил, който е евентуално заместен с халоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси, или означава линейноверижен или разклонен флуоро.ацил с до 8въглеродни атоми и 9 флуорни атоми, Κχι-20 и Κχι-21 са еднакви или различни и означават водород,фенил или линейноверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродниатоми, или Κχι-2ο и Ηχι-2ΐ заедно образуват 3- до б-членен карбоцикъл,и, възможно също геминално, алкиленовата верига, образувана отΚχι-ι и КХ1_2, е евентуално заместена до б-кратно, еднакво илиразлично, с трифлуорометил, хидрокси, нитрил, халоген,карбоксил, нитро, азидо, циано, циклоалкил или циклоалкилокси,всеки с 3 до 7 въглеродни атоми, с линейноверижен илиразклонен алкоксикарбонил, алкокси или алкокситио, всеки с. доб въглеродни атоми, или с линейноверижен или разклонен алкил сдо 6 въглеродни атоми, който от своя страна е заместен до 2-кратно, еднакво или различно, с хидроксил, бензилокси, трифлуорометил, бензоил, линейноверижен или разклонен алкокси,оксиацил или карбоксил, всеки с до 4 въглеродни атоми, и/илифенил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген,трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или алкиленоватаверига, образувана от Κχι_ι и Κχι_2, е евентуално заместена, същогеминално, до 5-кратно, еднакво или различно, с фенил,бензоил, тиофенил или сулфобензил, които от своя страна саевентуално заместени с халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси или нитро, и/или алкиленовата верига,образувана от Εχι_ι и ЕХ1_2, е евентуално заместена с радикал сформулата \ -ЗОг-СбЩ, - (СО) άΝΚχι-23Εχι_24 или =0, където с означава число 1, 2, 3 или 4, ά означава число 0 или 1, Εχι-23 и Ηχι-24 са еднакви или различни и означават водород,циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, линейноверижен илиразклонен алкил с до б въглеродни атоми, бензил или фенил,който е евентуално заместен до 2-кратно, еднакво или различно,с халоген, трифлуорометил, циано, фенил или нитро, и/илиалкиленовата верига, образувана от ΕΧΙ_ι и Κχι-з, е евентуалнозаместена със спиро-свързан радикал с формулата .—*^χι-31 '^Х. " Υχΐ ^ΧΙ-25\ /^ХК26 ννχ,-Λ, (СКХ(-27^Х!-2^а
(θΚΧΙ-29^«-3<λ О=о С '-' ^ХкЗЗ ИЛИ 98 където ИХ1 означава или кислороден или серен атом, Υχι И У κι заедно образуват 2- до б-членен линейновериженили разклонен алкиден, е е число 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, £ означава число 1 или 2, &amp;ΧΙ-25Ζ Р-Х1-26/ Ηχι-27/ Κχι-28, Κχι-29, Κ-χι-зо и Β.χι-31 са еднакви или различни и означават водород, трифлуорометил, фенил,халоген, или линейноверижен или разклонен алкил или алкокси, всеки с до 6 въглеродни атоми, \ или Ηχι-25 и Κχι-26 или КХ1_27 и КХ1_28 заедно образуватлинейноверижен или разклонен алкил с до б въглеродни атоми,' или Ρ-χι-25 и КХ1-2б или Ηχι-27 и КХ1-28 заедно образуват радикал сформулата «XI— СН2ννΧ)—(СН2)„ където ΐίχι има значението, дадено по-горе, д е число 1, 2, 3, 4, 5, б или 7, Κχι-32 и КХ1_зз заедно образуват 3- до 7-членен хетероцикълкойто съдържа кислороден или серен атом или група с формулата30, ЗО2 или -ΝΕχι-34, където
Ηχι-34 означава водород, фенил, бензил, или линейновериженили разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми. Съединения с формула XI са разкрити в N0 9914174, чиетопълно описание е включено тук за справка. Друг клас СЕТР-инхибитори, който е полезен в настоящотоизобретение, се състои от 2-арил-заместени пиридини,притежаващи формулата (XII)
\
Формула XII или фармацевтично приемливи соли, енантиомери илистереоизомери на споменатите съединения, където АХ11 и Ехц са еднакви или различни и означават арил с б до10 въглеродни атоми, който е евентуално заместен до 5-кратноеднакво или различно, с халоген, хидрокси, трифлуорометил,трифлуорометокси, нитро или с линейноверижен или разклоненалкил, ацил, хидроксиалкил или алкокси, всеки с до 7въглеродни атоми, или с група с формулата -ΝΡΧΙΙ-ιΡχιι-2, където Кхи-1 и Ехи-2 са еднакви или различни и означават водород,фенил или линейноверижен или разклонен алкил с до б въглеродни атоми, ϋΧΙΙ означава линейноверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми, който е заместен с хидрокси, ·· ·· • · · • < · · · · • · • · · • · • · • · · 100 • · · • · · · ЬХ11 означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми или линейноверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми, който е евентуално заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, или с хидрокси, Τχη означава радикал с формулата Кхц-з-Ххц- или^ХИ-бЧ^/^ХН-б ХН-4 където Е· ΧΙΙ-3 и КХ11-4 са еднаквициклоалкил с 3 до 8 въглероднивъглеоодни атоми, или 5- до 7- или различни и означавататоми, или арил с б до 10 членен ароматен, евентуално бензокондензиран хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата 3,N и/или 0, които са евентуално заместени до 3-кратно, еднаквоили различно, с трифлуорометил, трифлуорометокси, халоген,хидрокси, карбоксил, нитро, с линейноверижен или разклоненалкил, ацил, алкокси или алкоксикарбонил, всеки с до бвъглеродни атоми, или с фенил, фенокси или фенилтио, коитомогат да бъдат заместени с халоген. трифлуорометил илитрифлуорометокси, и/или където циклите са евентуално заместенис група с формулата -ΝΕχιι-7Εχιι-8, където Кхи-7 и КХ11_з са еднакви или различни и имат значението наΚχιι-ι и Кхи-2, дадено по-горе, Χχιι θ линейноверижен или разклонен алкил или алкенил, всеки с 2 до 10 въглеродни атоми, евентуално заместени до 2- кратно с хидрокси или халоген, К-хц-5 означава водород, • · ·< ···· 101 и Κχιι-б означава водород, халоген, меркапто, азидо,трифлуорометил, хидрокси, трифлуорометокси, линейноверижен илиразклонен алкокси с до 5 въглеродни атоми, или радикал сформулата ΒΝΕχιι-9Κχιι-ιο, където Нхи-9 и Εχχι-ιο са еднакви или различни и имат значението наΕχιι-ι и Ехц-2, дадено по-горе, или Βχη-5 \И Εχιι-б заедно с въглеродния Зтом, образуваткарбонилна група. Съединения с формула XII са разкри:патент Νο. 6,127,383 и и.3. патент Νο. 5,925,64, чиито п яки описания са включени тук за справка. В един предпочитан вариант, СЕТР инхиб: "'рът еследните съединения с формула XII: 4,6-бис-(р-флуорофенил)-2-изопропил-З- ,р-трифлуорометил-фенил)-(флуоро)-метил]-5-(1-хидроксиетил)пиридин; 2.4- бис-(4-флуорофенил)-6-изопропил-5-[4-(трифлуорометил-фенил)-флуорометил]-3-хидроксиметил)пиридин; и 2.4- бис-(4-флуорофенил)-б-изопропил-5-[2-(3-трифлуорометил-фенил)винил]-3-хидроксиметил)пиридин. Друг клас СЕТР-инхибитори, който е полезен в настоящотоизобретение, се състои от съединения, притежаващи формулата(XIII) 102
Формула XIII или фармацевтично приемливи соли, енантиомери, стереоизомери, хидрати или солвати на споменатите съединения, където Кхш е линейноверижен или разклонен Сгдоалкил; линейноверижен или разклонен Сг-юалкенил; халогениран\С1-4нисшалкил; Сз-юЦиклоалкил, който може да бъде заместен; С5-8циклоалкенил, който може да бъде заместен; Сз-юЦИКЛоалкил-Сх-юалкил, който може да бъде заместен; арил, който може да бъдезаместен; аралкил, който може да бъде заместен; или 5- или б-членна хетероциклена група, притежаваща 1 до 3 азотни атоми,кислородни атоми или серни атоми, която може да бъде заместена, Χχιιι-ι, Ххш-2/ Ххш-з< Χχιιι-4 могат да бъдат еднакви илиразлични и са водороден атом; халогенен атом; С1-4 нисш алкил;халогениран С1-4 нисш алкил; С1-4 нисш алкокси; циано-група; нитро-група; ацил; или арил, съответно; Υχιιι θ -СО-; или ВЗО2-; и Ζχιιι е водороден атом; или меркапто-защитна група. Съединения с формула XIII са разкрити в МО 98/35937,чието пълно описание е включено тук за справка. В един предпочитан вариант, СЕТР инхибиторът е избран отследните съединения с формула XIII: ·· · · ···· 103 Ν,Ν'-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[2,2-диметил-пропанамид]; Ν,Ν' -(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-метил-циклохексан-карбоксамид]; Ν,Ν' -(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-(3-метилбутил)-циклопентан-карбоксамид]; Ν,Ν'-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-(3-метилбутил)-циклохексанкарбоксамид]; Ν,Ν'-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-(2-етилбутил)-циклохексанкарбоксамид]; Ν,Ν' - (дитиоди-2^, 1-фенилен) бис-трицикло [3.3.1.13,7] декан-1-карбоксамид; пропантиокиселина, 2-метил-,5-[2[[[1-(2-етилбутил)цикло-хексил]карбонил]амино]фенил]естер; пропантиокиселина, 2,2-диметил-,3-[2-[[[1-(2-етилбутил)-циклохексил]карбонил]амино]фенил]естер; и етантиокиселина, 3-[2-[[[1-(2-етилбутил)циклохексил]- карбонил]амино]фенил]естер.
Друг клас СЕТР-инхибитори, които са полезни в настоящотоизобретение, се състои от полициклен арил и хетероарилтретични-хетероалкиламини, притежаващи формулата XIV юг··· XIV-β νχιν -5\ /ΚΧΐν-1 ρ.ύ ->τ— Χ-χζν-Ί υΧΐν-1 4χΐν-2
[ (СНХ1У.3Н ίυχχν]" N η N η υχτν^ υχΐν- 2 XIV-8 Χΐν-4 'Χΐν' 'Χΐν-ΐδ
и техни фармацевтично приемливи форми, където: ηχιν е η цяло число, избрано от 0 до 5; Β-χιν-ι е избран от групата, състояща се от халогеноалкилхалогеноалкенил, халогеноалкоксиалкил, и халогеноалкенилокси алкил; Χχιν е избран от групата, състояща се от 0, Η, Г, 33(0),ΝΗ, Ν(ΟΗ), Ν(алкил), и 1\Г(алкокси); Κχιν-ΐ6 е избран от групата, състояща се от хидридо, алкилалкенил, алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, аралкоксиалкил хетероаралкоксиалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкил-алкенил, циклоалкенил циклоалкенилалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогено циклоалкил, хало г еноцикло алкенил халогеноалкоксиалкил • « • · ·· 105 моноциано алкил, ацил, ароил, халогеноалкенилоксиалкил, халогено-циклоалкоксиалкил, халогеноциклоалкенилоксиалкил, перхалогено-арил, перхалогено- аралкил, перхалогеноарилоксиалкил, хетероарил, хетеро-арилалкил, монокарбоалкоксиалкил, монокарбоалкокси, дикарбоалкоксиалкил, монокарбоксамидо, дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, хетероароил, хетероарилоксиалкил, диалкоксифосфоноалкил, триалкилсилил, и мост, избран от групата, състояща се от ковалентна проста връзка и линейна мостова група, притежаваща от 1 до 4 съседни атоми, свързана в точката на свързване на ароматен заместител, избран от групата, състояща се от КХ1У-4/\ Κ-χιν-8, Ηχΐν-9, и ΚχΥγ-ΐ3, за да образуват хетероциклилов пръстен,състоящ от 5 до 10 члена, при условие, че споменатият мост еразличен от ковалентна проста връзка, когато Ηχιν-2 е алкил и несъществува Κχιν-ΐ6ζ където X е Н или Г; Οχιν-ΐζ ϋχιν-2< Οχιν-ΐζ ^ιν-2 и Κχιν-ι са независимо избрани отгрупата, състояща се от С, Ν, 0, 5 и ковалентна връзка при условие, че не повече от един от ϋχιν-ι, ϋχιν-2/ ^ιν-ι, ^ιν-2 иΚχιν-ι е ковалентна връзка, не повече от един от ϋχιν-ι, ϋχιν-2/·Οχιν-ΐ/ Ο'χιν-Σ И Κχιν-ι е 0, не повече от един от ϋχιν-ΐ/ ϋχιν-2/ 0"χιν-1/ Ο'χΐν-2 И Κχΐν-1 θ 3, един ΟΤ ϋχιν-1, ϋχΐν-2 ! ^ΐν-1, Οχΐν-2 И Κχιν-1 трябва да е ковалентна връзка, когато два от ϋχΐν-ι, Οχιν-2, ^ιν-ι, ^Γχιν-2 И Κχιν-ι са Ο и 5, и не повече от четири от ϋχιν-ι, ϋχιν-2/ 3χιν-ΐ/ ^χιν-2 И Κχιν-ι са Ν; ϋχιν-з/ Οχιν-4/ 3χιν-3/ ^ιν-4 И Κχιν_2 са независимо избрани от групата, състояща се от С, N,0, 5 и ковалентна връзка при условие, че не повече от един от ϋχιν-з/ ϋχιν-ο ίχιν-з, ^.ιν-4 и ΚΧιν-2 е ковалентна връзка, не повече от един от ϋχιν-з/ Οχιν-ο ^Ιχιν-з/ ^ιν-4 и Κχιν-з θ 0, не повече от един от ϋχιν-з, ϋχιν-4/ 3'χιν- 4, 3"χΐν-4 и Κχιν-2 θ з, един ОТ ϋχΐν-3, ϋχΐν-4/ 3χΐν-3, 3"χιν-4 И Κχιν-2 106 трябва да е ковалентна връзка, когато два от ϋχιν-4, ϋχιν-4, ίχιν-з, Οχιν-4 и Κχιν-2 са Ο и 3, и не повече от четири от ϋχιν-з, ϋχιν-4/Οχιν-з/ 0"χιν-4 и Κχιν-2 и Κχιν-2 са Ν; Ηχιν-2 θ независимо избран от групата, състояща се отхидридо, хидрокси, хидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкиламино, диалкиламино, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, аралкоксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил, хетеро- арилоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, аралкил- тиоалкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, халогено- алкил, халогеноалкенил, халогеноциклоалкил, халогенЬцикло- \ алкенил, халогеноалкокси, халогеноалкоксиалкил, халогено- алкенилоксиалкил, халогеноциклоалкокси, халогеноциклоалкокси- алкил, халогеноциклоалкенилоксиалкил, перхалогеноарил, перхалогеноаралкил, перхалогеноарилоксиалкил, хетероарил, хетероарилалкил, хетероарилтиоалкил, хетероаралкилтиоалкил,монокарбоалкоксиалкил, дикарбоалкоксиалкил, моноцианоалкил,дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, халогеноалкилсулфинил, халогеноалкилсулфонил, арилсулфинил,арилсулфинилалкил, арилсулфонил, арилсулфонилалкил, аралкил-сулфинил, аралкилсулфонил, циклоалкилсулфинил, циклоалкил-сулфонил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонилалкил,хетероарилсулфонилалкил, хетероарилсулфинил, хетероарил-сулфонил, хетероарил-сулфинилалкил, аралкилсулфинилалкил,аралкилсулфонилалкил, карбокси, карбоксиалкил, карбоалкокси,карбоксамид, карбоксамидоалкил, карбоаралкокси, диалкокси-фосфоно, диаралкоксифосфоно, диалкоксифосфоноалкил, идиаралкоксифосфоноалкил; ·· • · 107 •с ··♦·• · ·• · · • · · · Ηχιν-2 и Ηχιν-3 заедно образуват линеен мост, избран отгрупата, състояща се от ковалентна проста връзка и група,притежаваща от 1 до 6 съседни, като образуват пръстен, избранот групата, състояща се от циклоалкил, притежаващ от 3 до 8съседни члена, циклоалкенил, притежаващ от 5 до 8 съседничлена, и хетероциклил, притежаващ от 4 до 8 съседни члена; Κχιν-з θ избран от групата, състояща се от хидридо, хидрокси, халоген, циано, алкиламино, диалкиламино, арилокси, хидроксиалкил, амино,ацил, сулфхидрил, ациламидо, алкокси, алкилтио, арилтио, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, алкоксиалкил, хетероарилтио, арилс\ксиалкил,\ аралкилтио, аралКоксиалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонил-алкил, ароил, хетероароил, аралкилтиоалкил, хетероаралкил- тиоалкил, хетероарилоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтио- алкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкил- алкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноциклоалкил, халогеноциклоалкенил, халогеноалкокси, халогеноалкоксиалкил, халогеноалкенилокси- алкил, халогеноциклоалкокси, халогеноциклоалкоксиалкил, халогеноциклоалкенилоксиалкил, перхалогеноарил, перхалогено- аралкил, перхалогеноарилоксиалкил, хетероарил, хетероарил- алкил, хетероарилтиоалкил, монокарбоалкоксиалкил, дикарбо-алкоксиалкил, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоалкоксициано-алкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, халогеноалкилсулфинил, арилсулфинилалкил,аралкилсулфинил,циклоалкилсулфонил, халогеноалкилсулфонил, арилсулфинил, арилсулфонил, арилсулфонилалкил, аралкилсулфонил, циклоалкилсулфинил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероарил-сулфонилалкил, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероарилсулфинилалкил аралкилсулфинилалкил аралкил- 108 сулфонилалкил, карбокси, карбоксиалкил, карбоалкокси,карбоксамид, карбоксамидоалкил, карбоаралкокси, диалкокси-фосфоно, диаралкоксифосфоно, диалкоксифосфоноалкил, идиаралкоксифосфоноалкил; Υχιν е избран от група, състояща се от ковалентна проставръзка, (С (Κχιν-ΐ4) 2) ςχιν ! където ςΧίν е цяло числа, избрано от 1и 2 и (СН (Κχιν-14) ) ςχιν^χιν- (СН (Κχιν-14) ) ρχινζ където дХ1У и ρΧΐν сацели числа, независимо избрани от 0 и 1; Κχιν-ΐ4 θ независимо избран от групата, състояща се от хидридо, хидрокси, халоген, циано, арилокси, диалкиламино, хидроксиалкил, ацил\ амино, ароил, алкиламино, хетероароил, хетероарилоксиалкил, сулфхидрил, ациламидо,алкокси, алкилтио, арилтио, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкилалкокси, алкилсулфинил-алкил, алкилсулфонилалкил, аралкилтиоалкил, хетероаралкокси-тиоалкил, алкоксиалкил, хетероарилоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, халогено- алкил, халогеноалкенил, халогеноциклоалкил, халогеноцикло- алкенил, халогеноалкокси, халогеноалкоксиалкил, халогено- алкенилоксиалкил, халогеноциклоалкокси, халогеноциклоалкокси- алкил, халогеноциклоалкенилоксиалкил, перхалогеноарил, перхалогеноаралкил, перхалогеноарилоксиалкил, хетероарил, хетероарилалкил, хетероарилтиоалкил, хетероаралкилтиоалкил,монокарбоалкоксиалкил, дикарбоалкоксиалкил, моноцианоалкил,дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, халогеноалкилсулфинил, халогеноалкилсулфонил,арилсулфинил, арилсулфинилалкил, арилсулфонил, арилсулфонил-алкил, аралкилсулфинил, аралкилсулфонил, циклоалкилсулфинил,циклоалкилсулфонил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкил- 109 сулфонилалкил, хетероарилсулфонилалкил, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероарилсулфинилалкил, аралкилсулфинил- алкил, аралкилсулфонилалкил, карбокси, карбоксиалкил, карбоалкокси, карбоксамид, карбоксамидоалкил, карбоаралкокси, диалкоксифосфоно, диаралкоксифосфоно, диалкоксифосфоноалкил, диаралкоксифосфоноалкил,- мост избран от група, притежаваща дължина на веригата от 3 до 6 атома, свързан в точката на свързване, избран от групата, състояща се от Ηχιν-9 и Κχιν-13, като образува пръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкенилов пръстен, притежаващ от 5 до 8 съседни члена и хетероциклилов пръстен, притежаващ от 5 до 8 съседни члена, и\ мост, избран <5^ група, притежаваща дължина на верига от 2 до 5атома, свързан в точката на свързване, избран от групата,състояща се от ΚΧιν-4 и Β.χιν-8 , като образува хетероциклил,притежаващ от 5 до 8 съседни члена, при условие, че, когатоΥΧιν е ковалентна връзка, Κχιν-и заместител не е свързан с Υχιν; ΗΧιν-ΐ4 и Κχιν-ΐ4/ когато са свързани към различни атоми, сеобединяват, като образуват група, избрана от групата, състоящасе от ковалентна връзка, алкилен, халогеноалкилен, и мост,избран от група, състояща се група, притежаващ, дължина наверига от 2 до 5 атома, свързани да образуват пръстен, избранот групата на наситен циклоалкил, притежаващ от 5 до 8 съседничлена, циклоалкенил, притежаващ от 5 до 8 съседни члена, ихетероциклил, притежаващ от 5 до 8 съседни члена; Κχιν-ΐ4 И Κχιν-ΐ4ζ когато са свързани към един и същи атом,се обединяват, като образуват група, избран от групата, състояща се от оксо, тионо, алкилен, халогеноалкилен, и мост, избран от групата, състояща се от група, притежаваща дължина на верига от 3 до 7 атома, свързани да образуват пръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкил, притежаващ от 4 • ···· ·· ·· • · · · • · • · · • *
·· ·· 110 до 8 съседни члена, циклоалкенил, притежаващ от 4 до 8 съседничлена, и хетероциклил, притежаващ от 4 до 8 съседни члена; Νχιν е избран от групата, състояща се от 0, С (0) , С(3), С (0) N (Κχιν-ΐ4) г С (3) N (Κχιν-ΐ4) / (Κχιν-ΐ4) N0 (0) , (Κχιν-14) N0 (5) , 3, 3(0), 3(О)2, 3 (Ο)2Ν(Ηχΐν-ΐ4) , (Ηχΐν-14)Ν5(Ο)2, условие, че Κχιν-ΐ4 θ от халоген и циано; и Ν(Κχιν-ι4) при Ζχιν е независимо избран от група, състояща се отковалентна проста връзка, (С (Κχιν-15) г) 4χιν-2ζ където ςΧΐν-2 ецяло число, избрано от 1 и 2, (СН (Κχιν-15) ) ίχιν-Ν- (СН (Κχιν-ΐ5) ) κχινкъдето ^Χΐν и кХ1У са цели числа, независимо избрани от 0 и 1при условие, че, когато ΖΧΙν е\ ковалентна проста връзка, Κχιν-15заместител не е свързан с Ζχιν; Ηχιν-ΐ5 е независимо избран, когато Ζχιν е (С (Κχΐν_ι5) 2) ςχινζкъдето ςΧίν е цяло число, избрано от 1 и 2, от групата,състояща се от хидридо, хидрокси, халоген, циано, арилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидроксиалкил, ацил, ароил,хетероароил, хетероарилоксиалкил, сулфхидрил, ациламидо,алкокси, алкилтио, арилтио, алкил, алкенил, алкинил, арил,аралкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилсулфинилалкил,алкилсулфонилалкил, аралкилтиоалкил, хетероаралкилтиоалкил,алкоксиалкил, хетероарилоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтио- алкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкил- алкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноциклоалкил, халогеноциклоалкенил, халогеноалкокси, халогеноалкоксиалкил, халогеноалкенил- оксиалкил, халогеноциклоалкокси, халогеноциклоалкоксиалкил, халогеноциклоалкенилоксиалкил, перхалогеноарил, перхалогено- аралкил, перхалогеноарилоксиалкил, хетероарил, хетероарил- алкил, хетероарилтиоалкил, хетероаралкилтиоалкил, монокарбо- •‘ ·«·· ·· ·· · ·· • · « · ··«· ·· · • · · · · · · • · ' · · ·->--» · · · · • · · · · · « · ···· ···· ··· ·»·· ·· *· 111 алкоксиалкил, дикарбоалкоксиалкил, моноцианоалкил, дициано-алкил, карбоалкоксицианоалкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил,халогеноалкилсулфинил, халогеноалкилсулфонил, арилсулфинил,арилсулфинилалкил, арилсулфонил, арилсулфонилалкил, аралкил-сулфинил, аралкилсулфонил, циклоалкилсулфинил, циклоалкил-сулфонил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонилалкил,хетероарилсулфонилалкил, хетероарилсулфинил, хетероарил-сулфонил, хетероарилсулфинилалкил, аралкилсулфинилалкил,аралкилсулфонилалкил, карбокси, карбоксиалкил, карбоалкокси,карбоксамид, карбоксамидоалкил, карбоаралкокси, диалкокси-фосфоно, диаралкоксифосфоно, диалкоксифосфоноалкил, диаралкоксифосфоноалкил, мост, избран от група, притежаващадължина на верига от 3 до б атома, свързан в точката насвързване, избран от групата, състояща се от Κχιν-4 и Κχιν-8 даобразуват пръстен, избран от групата, състояща се отциклоалкенилов пръстен, притежаващ от 5 до 8 съседни члена ихетероциклилов пръстен, притежаващ от 5 до 8 съседни члена, имост, избран от група, притежаваща дължина на верига от 2 до 5атома, свързан в точката на свързване, избран от групата,състояща се от ΚΧιν-9 и Κχιν-ΐ3 да образуват хетероциклил,притежаващ от 5 до 8 съседни члена; Κχιν-ΐ5 и Κ.χιν-ΐ5, когато са свързани към различни атоми, сеобединяват да образуват група, избран от групата, състояща сеот ковалентна връзка, алкиден, халогеноалкилен, и мост, избранот група, състояща се от група, притежаваща дължина на веригаот 2 до 5 атома, свързани да образуват пръстен избран отгрупата на наситен циклоалкил, притежаващ от 5 до 8 съседничлена, циклоалкенил, притежаващ от 5 до 8 съседни члена, ихетероциклил, притежаващ от 5 до 8 съседни члена; ·· • ·· • · · · ·· • · • · • • • · · • • • · • • • · · • · · · • · · · ·· ·« ···· 112 Ηχιν-ΐ5 и Ηχιν-ΐ5/ когато са свързани към един и същи атом,се обединяват да образуват група, избрана от групата, състоящасе от оксо, тионо, алкиден, халогеноалкилен, и мост избран от групата, състояща се от група, притежаваща дължина на веригаот 3 до 7 атоми, свързани да образуват пръстен, избран отгрупата, състояща се от циклоалкил, притежаващ от 4 до 8съседни члена, циклоалкенил, притежаващ от 4 до 8 съседничлена, и хетероциклил, притежаващ от 4 до 8 съседни члена; Е· XIV-15 е независимо избран, когато Ζχιν е (СН (Κχιν-15) ) πχιν~ №- (СН (Εχιν-15) ) кХ1У, където дХ1У и кХ1У са цели числа, независимо избрани от 0 и 1, от групата, .състояща се от хидридо, халоген, ароил, хетероароил, ациламидо, алкокси, циано, арилокси, карбоксил, ацил,хидроксиалкил, хетероарилоксиалкил, алкилтио, арилтио, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил, хетероарилоксиалкил, аралкокси- алкил, хетероаралкоксиалкил, алкилсулфонилалкил, алкил-сулфинилалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогено- циклоалкил, халогеноциклоалкенил, халогеноалкокси, халогеноалкоксиалкил, халогеноалкенилоксиалкил, халогено- циклоалкокси, халогеноциклоалкоксиалкил, халогеноциклоалкенил- оксиалкил, перхалогеноарил, перхалогеноаралкил, перхалогено- арилоксиалкил, хетероарил, хетероарилалкил, хетероарил-тиоалкил, хетероаралкилтиоалкил, монокарбоалкоксиалкил, дикарбоалкоксиалкил, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, халогеноалкилсулфонил, арилсулфинил, халогеноалкилсулфинил, арилсулфинилалкил, арилсулфонил, арилсулфонилалкил, аралкил- сулфинил, аралкилсулфонил, циклоалкилсулфинил, циклоалкил- 113 сулфонил, циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонилалкил,хетероарилсулфонилалкил, хетероарилсулфинил, хетероарил- сулфонил, хетероарилсулфинилалкил, аралкилсулфинилалкил,аралкилсулфонилалкил, карбоксиалкил, карбоалкокси, карбоксамид, карбоксамидоалкил, карбоаралкокси, диалкокси-фосфоноалкил, диаралкоксифосфоноалкил, мост, избран от линейнагрупа, притежаваща дължина на верига от 3 до б атоми, свързанв точката на свързване, избран от групата, състояща се от Κχιν-4и Κχιν-8 Да образуват пръстен, избран от групата, състояща се отциклоалкенилов пръстен, притежаващ от 5 до 8 съседни члена ихетероциклилов пръстен, притежаващ от 5 до 8 съседни члена, имост избран от линейна група, притежаваща дължина на верига от2 до 5 атоми, свързан в точката на свързване, избран отгрупата, състояща се от Κχιν-9 и Ηχιν-хз да образуват хетероциклилпръстен, притежаващ от 5 до 8 съседни члена; В-Х1У-4/ Κ-Χΐν-5/ Β·Χΐν-6< Κ-Χΐν-7, К-Х1У-8/ Κχΐν-9/ Κχΐν-Ю/ Ηχιν-ΙΙζ Ηχιν-ΐ2, и Κχχν-ΐ3 са независимо избрани от групата, състояща се от перхалогеноарилокси, алканоилалкил, алканоилокси, М-арил-И-алкиламино, хетероциклилтио, хидроксиалкокси, алкоксикарбонилалкокси, аралканоилалкокси, аралкеноил, алканоилалкокси, хетероциклилалкокси, карбоксамидоалкокси, алкоксикарбонилалкенилокси,Ν-алкилкарбоксамидо, Ν- халогеноалкилкарбоксамидо, Ν-циклоалкилкарбоксамидо, Ν-арилкарбоксамидоалкокси, циклоалкилкарбонил, цианоалкокси,хетероциклилкарбонил, хидридо, карбокси, хетероаралкилтио,хетероаралкокси, циклоалкиламино, ацилалкил, ацилалкокси, ароилалкокси, хетероциклилокси, аралкиларил, аралкил, аралкенил, аралкинил, хетероциклил, перхалогеноаралкил, аралкилсулфонил, аралкилсулфонилалкил, аралкилсулфинил, аралкилсулфинилалкил, халогеноциклоалкил, халогеноцикло- 114 алкенил, циклоалкилсулфинил, циклоалкилсулфинилалкил,циклоалкилсулфонил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероариламино,]\1-хетероариламино-М-алкиламино,хетероариламиноалкил, халогено-алкилтио, алканоилокси, алкокси, алкоксиалкил, халогеноалкоксиалкил, хетероаралкокси, циклоалкенилокси, цикло алко ксиалкил, циклоалкенилоксиалкил, циклоалкилендиокси, циклоалкокси, циклоалкилалкокси, халогеноцикло- алкокси, халогеноциклоалкоксиалкил, халогеноциклоалкенилокси, халогеноциклоалкенилоксиалкил, хидрокси, амино, тио, нитро, нисш алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, ариламино,аралкиламино, арилтио, арилтиоалкил, хетероаралкоксиалкил,алкилсулфинил, алкилсулфинилалкил, арилсулфинилалкил, арилсулфонилалкил, хетероарилсулфинилалкил, хетероарил- сулфонилалкил, алкилсулфонил, алкилсулфонилалкил, халогено-алкилсулфинилалкил, халогеноалкилсулфонилалкил, алкилсулфон-амидо, алкиламиносулфонил, амидосулфонил, моноалкил амидосулфонил, диалкил амидосулфонил, моноариламидосулфонил,арилсулфонамидо, диариламидосулфонил, моноалкил моноариламидосулфонил, арилсулфинил, арилсулфонил, хетероарилтио,хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероциклилсулфонил,хетероциклилтио, алканоил, алкеноил, ароил, хетероароил,аралканоил, хетероаралканоил, халогеноалканоил, алкил,алкенил, алкинил, алкенилокси, алкенилоксиалкил, алкилендиокси, халогеноалкилендиокси, циклоалкил, циклоалкилалканоил, циклоалкенил, нисш циклоалкилалкил, нисш халоген, халогеноалкил; халогеноалкенил, хидроксихалогеноалкил, хидроксиаралкил, хидроксиалкил, хидроксихетероаралкил, халогеноалкоксиалкил,арил, хетероаралкинил, арилокси, аралкокси, арилоксиалкил, циклоалкенилалкил, халогеноалкокси, наситен хетероциклил частично наситен хетеро циклил 115 хетероарил, хетероарилокси, хетероарилоксиалкил, арилалкенил,хетероарилалкенил, карбоксиалкил, карбоалкокси, алкокси-карбоксамидо, алкиламидокарбониламидо, ариламидокарбониламидо,карбоалкоксиалкил, карбоалкоксиалкенил, карбоаралкокси, карбоксамидо, карбоксамидоалкил, циано, карбохалогеноалкокси,фосфоно, фосфоноалкил, диаралкоксифосфоно, и диаралкоксифосфоноалкил при условие, че са налице един до петнехидридо-пръстеннни заместители ΗΧΙν-4ζ ΗΧιν-5ζ Ηχιν-6ζ Κχιν-7, иΚχιν-βζ че са налице един до пет нехидридо-пръстенннизаместители Β.χιν-9ζ Κχιν-ιοζ Κχιν-ιΐζ &amp;χιν-ΐ2ζ и Κχιν-ΐ3ζ и Κχιν-ο Ηχιν-5ζΚχΐν-б/ Κχιν-7 , Κχιν-8ζ Κχΐν-9ζ Β-Χίν-ΙΟζ Ηχιν-11, Κχιν-12/ И Κχιν-13 са \ избрани независимо един от друг да поддържат четиривалентнатаприрода на въглерода, тривалентната природа на азота, двувалентната природа на сярата, -и двувалентната природа на кислорода; Κχιν-4 И Κ-Χΐν-5/ Ρ-Χΐν-5 И Κχιν-б/ Κχιν-6 И Κχιν-7, Κχιν-7 И ΗΧΙν-8ζΗχιν-8 И Ηχιν-9, Ηχιν-9 И Ηχιν-10ζ Κχΐν-10 И Ηχιν-11/ Κχιν-11 и Β.χιν-12/ ИΚχιν-ΐ2 и Ηχιν-13 са независимо избрани да образуват спейсърдвойки, където една спейсър двойка образува линейна група,притежаваща от 3 до б съседни атоми, свързващи точките насвързване на членовете на споменатите двойки за да се образувапръстен избран от групата, състояща се от циклоалкениловпръстен, притежаващ 5 до 8 съседни члена, частично наситенхетероциклилов пръстен, притежаващ 5 до 8 съседни члена,хетероарилов пръстен, притежаващ 5 до б съседни члена, и арилпри условие, че не повече от една от спейсър двойките Κχϊν-4 иΚχιν-5ζ Κ-χιν-5 и Ηχιν-βζ Κχιν-б и ΚΧιν-7 ζ и ΗΧιν-7 и Κχιν-8 се използватедновременно и че не повече от една от спейсър двойките Κχιν-9 ий/,ιν-ΙΟζ Р-Χΐν-ΙΟ и Κχΐν-11ζ Κχιν-11 и Κχιν-12ζ и Κχιν-12 И Κχιν-13 се използват едновременно; 116 Ηχιν-4 И Β.χιν-9/ Ηχιν-4 И Εχιν-13/ Εχιν-8 И Κχιν-9, и Ηχιν-8 и Κχιν-13са независимо избрани да образуват спейсър двойка, къдетоспоменатата спейсър двойка образува линейна група, къдетоспоменатата линейна група образува пръстен, избран от групата,състояща се от частично наситен хетероциклилов пръстен,притежаващ от 5 до 8 съседни члена, и хетероарилов пръстен,притежаващ от 5 до 6 съседни члена, при условие, че не повечеот един от групата, състояща се от спейсър двойките Κχιν-4 иΚχιν-9/ Ηχιν-4 и Ρ·χιν-ΐ3/ Κχιν-8 и Κχιν-9/ и &amp;χιν-8 и Εχιν-ΐ3 се използваедновременно. Съединения с формула XIV са разкрити в МО 00/18721, \ чието пълно описание е включено тук за справка. В един предпочитан вариант, СЕТР инхибиторът е избран отследните съединения с формула XIV: 3-[ [3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3- [[3- (3-изопропилфенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетра-флуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-(2-£игу1)фенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]-метил]амино]1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро- етокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; ·· ·· 117 3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетра-флуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-хлоро-З-етилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетра-флуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил] [ [3- (1,1,2,2-тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3, 5-диметилфенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трет-бутилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетра-флуороетокси) фенил]-метил]амино]1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил] [[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1, 1, 1-трифлуоро-2- пропанол; 3-[[3-(фенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси) фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
118 3- [ [3-[3-(Ν,Ν-диметиламино)фенокси]фенил] [[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил] [3- [ [3-(трифлуорометокси)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-попанол; 3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометил)-фенил] метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2пропанол; 3—[[[3— (1,1,2, 2-тетрафлуо^о-етокси) фенил]метил] [3- [ [3,5-\ диметилфенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол 3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил] [3- [ [3-(трифлуорометилтио)-фенил]метокси]фенил]амино]—1,1,1,—трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[[3,5-дифлуорофенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил][3-[циклохексилметокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[3-(1,1,2,2тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(1,1,2,2- тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1, 1,1-трифлуоро-2- пропанол; 119 3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил] [[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-хлоро-З-трифлуорометилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1,-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(пентафлуороетилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; \ 3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[3-(пентафлуоро-етил) фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-хлоро-З-етилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]-амино]“1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенокси]фенил][[3- (пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; ····
120 3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[3-(пентафлуоро-етил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3—[[3—(3,5-диметилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трет-бутилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[3-пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро\2-пропанол; 3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[3-(пента-флуороетил) -фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(фенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1, 1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-[3-(Ν,Ν-диметиламино)фенокси]фенил][[3-(пента-флуороетил) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуоро-метокси)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1, 1-трифлуоро-2- пропанол; 3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуоро-метил)фенил]-метокси]фенил]амино]-1, 1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[[3,5-диметил-фенил]метокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуоро-метилтио)-фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; ···· 121 3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[[3,5-дифлуоро-фенил]метокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[циклохексил-метокси]фенил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)-фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)-фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(пентафлуоро-етил) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[3-(пента-флуороетил) -фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-хлоро-З-трифлуорометилфенокси)фенил][[3-(пента-флуороетил) -фенил] метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(хептафлуоро-пропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[(3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3- [ [3-.(3- (2-фурил) фенокси) фенил] [ [3- (хептафлуоропропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил) фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; • · ··
122 3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3—[[3—(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[3-(хептафлуоро-пропил) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-хлоро-З-етилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоро-пропил) фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенокси]фенил][[3-\ (хептафлуоропропил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[3-(хептафлуоро-пропил) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трет-бутилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(5,б,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[3-(хепта-флуоропропил) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(фенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]- амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; ···· ···* · · · • · · · · · · • · · · ···· ···· ···· ··· ···· ·· ·· 123 3-[[3-[3-(Ν,Ν-диметиламино)фенокси]фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; 3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуоро-метокси)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол 3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3—[[3-(трифлуоро-метил)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[[3,5-диметил- фенил]метокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; \ 3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуоро-метилтио)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; 3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[[3,5-дифлуоро-фенил]метокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[циклохексил-метокси]фенил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[3-(хепта-флуоропропил) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[3-(хепта-флуоропропил) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(хептафлуоро-пропил) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[3-(хепта-флуоропропил) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-хлоро-З-трифлуорометилфенокси)фенил][[3-(хепта-флуоропропил) -фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; ·· ·· • ·· • ·« »· • · · · • · * · • • • • · • · • • • • · • · • • • · • · 124 3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)-фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуоро-метил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(три-флуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуоро-метил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил] [[2-флуоро-5-(трифлуоро-метил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3—[[3—(4-флуорофенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуоро-метил) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуоро-метил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[2-флуоро-5-(три-флуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-хлоро-З-етилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(три-флуорометил)-фенил] метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-[3- (1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенокси]фенил] [[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2пропанол; 3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)-фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3, 5-диметилфенокси)фенил] [[2-флуоро-5-(трифлуоро- метил) фенил] -метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; ·· ·· • · · · • · • · · • · • · ··· · · • « ·« ·· • · ♦ ♦ · · • · · 9 9 · · * ·« ·· 125 3-[ [3-(З-етилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трет-бутилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуоро-метил) фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(5,б,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(фенокси)фенил][[2-флуо^о-5-(трифлуорометил)фенил]метил] амино] -1,1,1-трифлуоро—2-пропанол; 3-[[3-[3-(Ν,Ν-диметиламино)фенокси]фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометокси)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометил)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; 3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5-диметилфенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол 3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометилтио)-фенил]метокси]фенил]амино]— 1,1,1—трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5-ди-флуорофенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; • · ·« · · ···· 126 3-[[[2-флуоро-5- (трифлуорометил)фенил]метил] [3-[цикло-хексилметокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[2-флуоро- 5-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; 3- [[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил] [[2-флуоро-5-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-5-(три-флуорометил) -фенил] метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1, 1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-хлоро-З-трифлуорометилфенокси)фенил][[2-флуоро- 5-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуоро-метил) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(три-флуорометил) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3—(3—(2-фурил)фенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуоро-метил) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуоро- метил) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; ........ Υ27....... 3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуоро-метил) фенил]-метил]амино]-1/1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[2-флуоро-4-(три-флуорометил) -фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-хлоро-З-етилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(три-флуорометил) -фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенокси]фенил][[2- флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-\ пропанол; \ 3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; 3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуоро-метил) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трет-бутилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуоро-метил) фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3- [ [3-(фенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)- фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 128 3-[[3-[3-(Ν,Ν-диметиламино)фенокси]фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[2-флуоро-4- (трифлуорометил)фенил]метил] [3-[[3-(три-флуорометокси)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3-(три-флуорометил) -фенил] метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; \ 3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3—[[3,5— \ \ диметилфенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил] [3- [ [3-(трифлуорометилтио)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1, 1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5-дифлуорофенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[цикло-хексилметокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1, 1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-4- (трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; 129 3—[[[3—(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1/1,1-трифлуоро-2-пропанол; и 3-[[3-(4-хлоро-З-трифлуорометилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол.
Друг клас СЕТР-инхибитори, които са полезни в настоящетоизобретение, се състои от заместени ЬТ-алифатни-М-ароматнитрет-хетероалкиламини, притежаващи формулата XV
Формула XV и техни фармацевтично приемливи форми, където: ηχν е цяло число, избрано от 1 до 2; Αχν и φχν са независимо избрани от групата, състояща се от Аф-1 ?χν-6
И ТТО*· ·· АО-2
^χν-13 -СНг (ΟΗχν-37Ηχν-38 ) νχν- (ΟΚχν-33Β·χν-34 ) иХУ-ТХу- ( ΟΚχν-35Κχν-36 ) νίΧν-Η при условие, че един от Αχν и ζ)χν трябва да е Αζ)-1 и чеедин от Αχν и Оху трябва да е избран от групата, състояща се отА0~2 и -СНг (СВ.ху-з7Кху_зе) νχν- (СВ.Ху-ззВ.ху-з4) υχν-Τχν~ (СКХу-з5КХу-зб) „ху-Н; ТХу е избран от групата, състояща се от ковалентна простаЕръзка, 0, 5, 3(0), 5(0) 2/ С (Κχν-зз) =С (Κχν-35) и С=С; νΧν е цяло число, избрано от 0 до 1 при условие, че νχν е 1 когато кой да е от Κχν-ЗЗ/ Р-ХУ-34, ϋ.χν-35, И Ηχν-36 е арил или хетероарил; ιιΧν и мХУ са цели числа, независимо избрани от 0 до 6; Αχν-ι е С (Р-ху- -30 ) г ϋχν-ι, ϋχν-2. ϋχν-1/ ϋχν-2, и Κχν-ι са независимо избрани от групата, състояща се от С, Ν, 0, 3 и ковалентна връзка при условие, че не повече от един от ϋχν-ι, ϋχν-2, ϋχν-ι, ^ν-2, и Κζν-ιе ковалентна връзка, не повече от един от ϋχν-ι, ϋχν-2/ 6χν-ΐ/СГху-2, и Κχν-ι е 0, не повече от един от ϋχν-ι, ϋχν-2, ϋχν-ι, ^<ν-2, иΚχν-ι е 5, един от ϋζν-ι, ϋχν-2, ^ν-ι, ϋχν-2, и Κχν-ι трябва да ековалентна връзка, когато два οί ϋχν-ι, ϋχν-2, ϋχν-ι, ^υν-ζ/ и Κζν_ι 131 са 0 и 3, и не повече от четири от ϋχν-ι, ϋχν-2, ^ν-ι, ^ν-2ζ и Κχν-ι са Ν; Βχν-ι, Βχν-2/ Οχν-з/ Βχν-4/ 3”χν-3ζ 3"Χν-4ζ и Κχν-2 са независимо избрани от групата, състояща се от С, Ο(Κχν-3ο)ζ Ν, 0, 3 и ковалентна връзка при условие, че не повече от 5 от Βχν-ι, Βχν-2ζΒχν-3ζ ϋχν-4ζ ^χν-зζ 3"Χν-4ζ и ΚΧν-2 са ковалентна връзка, не повече от два от Βχν-ι, ВХу-2, ϋχν-3ζ Βχν-4ζ 3"χν-3ζ ι3χν-4ζ и Κχν-2 са 0, неповече от два о£ Βχν-ι, Βχν-2ζ ϋχν-3ζ ϋχν-4ζ 3χν-3ζ 3χν-4ζ и Κχν-2 са 3, не повече от два о£ Βχν-ι, Βχν-2ζ Βχν-3ζ Βχν-4ζ 3χν-3ζ 3'χν-4 ζ И Κχν-2 са едновременно 0 и 3, и не повече от два о£ Βχν-ι, Βχν-2ζ Βχν-3ζ Βχν-4ζ ^ν-3ζ ^Χν-4ζ И Κχν-2 Са ,1 Βχν-1 И ϋχν-3ζ βχν-3 И 3χν-3ζ 3/2/-3 И Κχν-2 ζ Κχν-2 И 3χν-4ζ 3χν-4 Иϋχν-4ζ и ϋχν-4 и Βχν-2 са независимо избрани да образуват спейсърдвойка в пръстена, където споменатата спейсър връзка е избранаот групата, състояща се от С (Кху-зз) =С (Кху_35) и Ν=Ν при условие,че А<2-2 трябва да е пръстен от най-малко пет съседни члена, чене повече от два от групата на споменатите спейсър двойки саедновременно С (Кху-Зз) =С (Κχν-35) и че не повече от една отгрупата на споменатите спейсър двойки може за бъде Ν=Ν, акодругите спейсър двойки са различни от С (КХУ-зз) =С (Κχν-35) , 0, Ν,и 3; Βχν-ι е избран от групата, състояща се от халогеноалкил и халогеноалкоксиметил; Κχν-2 е избран от групата, състояща се от хидридо, арил, алкил, алкенил, халогеноалкил, халогеноалкокси, халогено- алкоксиалкил, перхалогеноарил, перхалогеноаралкил, перхалогеноарилоксиалкил и хетероарил; Κχν-з е избран от групата, състояща се от хидридо, арил, алкил, алкенил, халогеноалкил, и халогеноалкоксиалкил; 132 Υχν е избран от групата, състояща се от ковалентна проставръзка, (СН2)Ч, където ς е цяло число, избрано от 1 до 2 и(СН2) ]-0-(СН2) к/ където ] и к са цели числа, независимо избрани от 0 до 1; Ζχν е избран от групата, състояща се от ковалентна проставръзка, (СН2) ч където ς е цяло число, избрано от 1 до 2, и(СН2) 3-0- (СН2) к където з и к са цели числа, независимо избраниот 0 до 1; Κχν-ο Κχν-8, Ηχν-9 и Ηχν-ΐ3 са независимо избрани от групата,състояща се от хидридо, халоген, халогеноалкил, и алкил; Ηχν-зо е избран от групата, състояща се от хидридо, алкокси, алкоксиалкил, халоген, халогеноалкил, алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, алкил, алкенил, халогеноалкокси, и халогеноалкоксиалкил при условие, че В.ху-зо е избран да поддържа четиривалентната природа на въглерода, тривалентната природа на азот, двувалентната природа на сяра, и двувалентната природа на кислород; Κ-χν-зо/ когато е свърза към Αχν-ι, образуват зедновътрешнопръстенен линеен спейсър, свързващ Αχν-ι-въглерода вточката на свързване на Εχν-зо с точките на свързване на група,избрана от групата, състояща се от ΚΧν-ιο< Εχν-ιι, Κχν-ΐ2, Εχν-3ΐ/ иΚχν-32 / където споменатият вътрешнопръстенен линеен спейсър еизбран от групата, състояща се от ковалентна проста връзка испейсър група, притежаваща от 1 до б съседни атоми, за да сеобразува пръстен, избран от групата, състояща се отциклоалкил, притежаващ от 3 до 10 съседни члена, циклоалкенил,притежаващ от 5 до 10 съседни члена, и хетероциклил, притежаващ от 5 до 10 съседни члена;
133 Κχν-зо/ когато е свързан към Αχν-ι, образуват заедно вътрешнопръстенен разклонен спейсър, свързващ Αχν-ι-въглерода в точката на свързване на Еху-зо с точките на свързване с всяка една двойка заместители, избрана от групата, състояща се от двойки заместители Кху-ю и Εχν-ιι, Кху-ю и Κχν-3ΐ/ Кху-ю и КХУ-32/ Κχν-10 И Κχν-12/ Κχν-11 и Κχν-31/ Κχν-11 и Κχν-32/ Κχν-11 и Κχν-12/ Κχν-31 И Κχν-32/ Κχν-31 И Κχν-12/ и Κχν-32 И Κχν-12 И КЪДеТО СПОМвНаТИЯТ вътрешнопръстенен разклонен спейсър е избран да образува два пръстена, избрани от групата, състояща се от циклоалкил, притежаващ от 3 до 10 съседни члена, циклоалкенил, притежаващ от 5 до 10 съседни члена, и хетероциклил, притежаващ от 5 до\ 10 съседни члена; Κχν-4/ Κχν-5/ Κχν-б/ Κχγ-7, Κχν-8/ Κχν-9/ Κχν-Ю/ Κχν-11, Κχν-12/ Κχν-13/ Κχν-3ΐ/ Κχν-32/ Κχν-зз/ Κχν-34/ Κχν-35/ Η Κχν-зб са независимо избрани от групата, състояща се от хидридо, карбокси, хетероаралкилтио, хетероаралкокси, циклоалкиламино, ацилалкил, ацилалкокси, ароилалкокси, хетероциклилокси, аралкиларил, аралкил, аралкенил, аралкинил, хетероциклил, перхалогено-аралкил, аралкилсулфонил, аралкилсулфонилалкил, аралкил-сулфинил, аралкилсулфинилалкил, халогеноциклоалкил, халогено-циклоалкенил, циклоалкилсулфинил, циклоалкилсулфинилалкил,циклоалкилсулфонил, циклоалкилсулфонилалкил, хетероариламино,М-хетероариламино-И-алкиламино, хетероариламиноалкил, халогеноалкилтио, алканоилокси, алкокси, алкоксиалкил, халогеноалкоксиалкил, хетероаралкокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, циклоалкоксиалкил, циклоалкилалкокси, циклоалкенилоксиалкил, циклоалкилендиокси, халогеноцикло- алкокси, халогеноциклоалкоксиалкил, халогеноциклоалкенилокси, халогеноциклоалкенилоксиалкил, хидрокси, амино, тио, нитро, нисш алкиламино алкилтио алкилтиоалкил ариламино • · · · · · · • · · · • · · · ·• · · · · · · 134 хетероаралкоксиалкил,арилсулфинилалкил, аралкиламино, арилтио, арилтиоалкил,алкилсулфинил, алкилсулфинилалкил, арилсулфонилалкил, хетероарилсулфинилалкил, хетероарил-сулфонилалкил, алкилсулфонил, алкилсулфонилалкил, халогено-алкил сулфинил алкил, халогеноалкилсулфонилалкил, алкилсулфон-амидо, алкиламиносулфонил, амидосулфонил, моноалкил амидосулфонил, диалкил амидосулфонил, моноариламидосулфонил,арилсулфонамидо, диариламидосулфонил, моноалкил моноариламидосулфонил, арилсулфинил, арилсулфонил, хетероарилтио,хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, хетероциклилсулфонил,хетероциклилтио, алканоил, алкеноил, ароил, хетероароил, аралканоил, хетероаралканоил, халогеноалканоил, алкил, алкенил, алкинил, алкенилокси, алкенилоксиалкил, алкилен- диокси, халогеноалкилендиокси, циклоалкил, циклоалкилалканоил, циклоалкенил, нисш циклоалкилалкил, нисш циклоалкенилалкил, халоген, халогеноалкил, халогеноалкенил, хидроксихалогеноалкил, хидроксиаралкил, хидроксихетероаралкил, халогеноалкоксиалкил, аралкинил, арилокси, аралкокси, арилоксиалкил, наситен хетероциклил, частично наситен хетероциклил, хетероарил, хетероарилокси, хетероарилоксиалкил, арилалкенил, хетероарилалкенил, карбоксиалкил, карбоалкокси, алкокси-карбоксамидо, алкиламидокарбониламидо, алкиламидокарбонил-амидо, карбоалкоксиалкил, карбоалкоксиалкенил, карбоаралкокси,карбоксамидо, карбоксамидоалкил, циано, карбохалогеноалкокси,фосфоно, фосфоноалкил, диаралкоксифосфоно, и диаралкокси-фосфоноалкил при условие, че Κχν-4, Κχν-5, Κχν-6, Ηχν-7, Ηχν-8, Κχν-9,Ρ·χν-1θ, Κχν-ΙΐΛ Β.χν-12, Κχν-13, Κχν-31/ Κχν-32/ Κχν-33, Β.χγ-34, ΗΧν-35ζ И Κχν- 36 са независимо един от друг избрани да поддържат халогеноалкокси, хидроксиалкил, арил, хетеро- четиривалентната природа на въглерод, тривалентната природа на 135 азот, двувалентната природа на сяра, и двувалентната природана кислород, че не повече от три от КХУ-зз и Кху-з4 заместителитеса едновременно избрани от различна от групата, състояща се отхидридо и халоген, и че не повече от три от КХУ-35 и Кху-збзаместителите са едновременно избрани от различна от групата,състояща се от хидридо и халогено; КХУ-д, КХУ_ю, Ηχν-ц, Κ.Χν-ΐ2< Κχν-13/· ΗΧν-3ΐ/ η ΚΧν-32 санезависимо избрани да бъдат оксо при условие, че Βχν-ι, Вху_2,ϋχν-з/ Κχν-4, Зуп-ъ, ^У-4, и Кху-2 са независимо избрани от групата,състояща се от С и 5, не повече от два от Кху-9, Кху-ю, КХУ-п,Βχν-12, Κχν-13, Κχν-31, И В.ху-32 са ^едновременно оксо, и че КХУ-9, Кху-ю/ Нху-ц, Κχν-ΐ2, Κχν-ΐ3, Κχν-3ΐ, и Кху-з2 са избрани независимо единот друг да поддържат четиривалентната природа на въглерод, тривалентната природа на азот, двувалентната природа на сяра, и двувалентната природа на кислород; КХУ-4 и КХУ-5, КХУ-5 и Кху-б, КХУ-б и Κχν-7, Кху_7 и Кху_е, КХУ-9 иΚχν-Ю/ КХУ-ю и Κχν-11, Κχν-П и КХУ-31, КХУ-31 И Кху-32/ КХУ-32 И КХУ-12, ИΚχν-ΐ2 и Кху-1з са независимо избрани да образуват спейсър двойкикъдето спейсър двойката образува линейна група, притежаваща от3 до б съседни атоми, свързващи точките на свързване начленовете на споменатата спейсър двойка за да се образувапръстен, избран от групата, състояща се от циклоалкениловпръстен, притежаващ 5 до 8 съседни члена, частично наситенхетероциклилов пръстен, притежаващ 5 до 8 съседни члена,хетероарилов пръстен, притежаващ 5 до 6 съседни члена, и арилпри условие, че не повече от една от групата, състояща се отспейсър ДВОЙКИ КХУ-4 и КХУ-5/ КХУ-5 и Кху-б, КХУ-б и КХУ-7, КХУ_7 и КХУ-8се използва едновременно, и че не повече от една от групата, ХУ-11/ Κχν-11 състояща се от спейсър двойки Кху_9 и КХУ-ю, Кху-10 и К: • * ·· ···· ······ · • · · · · · · • ·· · ···· --'У · • · · · ···· ···· ···· ··· ···· ·· ·· 136 и Ηχν-3ΐ / Ηχν-3ΐ и Β-χν-32, Ηχν-32 и Κχν-12, и Ηχν-12 и Β.χν-ΐ3 се използваедновременно; Ηχν-9 И Κχν-11ζ Ηχν-9 И Ηχν-12ζ Κχν-9 и Ηχν-13 Κχν-9 И Ηχν-31ζ Κχν-9и Ηχν-32ζ Ηχν-10 и Ηχν-12 ζ Ηχν-10 и Ηχν-13ζ Ηχν-10 И Ηχν-31/ Ηχν-10 И Ηχν-32ζΗχν-11 и Ηχν-12ζ Ηχν-11 и Ηχν-13ζ Ηχν-11 и Ηχν-32ζ Ηχν-12 И Ηχν-31ζ Ηχν-13 И Ηχν- XV-31ζ и Ηχν-13 и Ηχν-32 са независимо, избрани да образуват спейсър двойка, където споменатата спейсър двойка образувалинейна спейсър група, избрана от групата, състояща се отковалентна проста връзка и група, притежаваща от 1 до 3съседни атоми за да се образува пръстен, избран от групата, Vсъстояща се от циклоалкил, притежаващ от 3 до 8 съседни члена, циклоалкенил, притежаващ от 5 до 8 съседни члена, наситенхетероциклил, притежаващ от 5 до 8 съседни члена и частичнонаситен хетероциклил, притежаващ от 5 до 8 съседни члена приусловие, че не повече от една от споменатата група от спейсърдвойки се използва едновременно; Ηχν-37 И Κ.χν-38 са независимо избрани от групата, състояща се от хидридо, алкокси, алкоксиалкил, хидрокси, амино, тио, халоген, халогеноалкил, алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, циано, алкил, алкенил, халогеноалкокси, и халогено- алкоксиалкил. Съединения с формула XV са разкрити във №0 00/18723, чието пълно описание е включено тук за справка. В един предпочитан вариант, СЕТР инхибиторът е избран отследните съединения с формула XV: 3-[[3-(4-хлоро-З-етилфенокси)фенил](циклохексилметил)- амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; .«ч-
· ·· · · · · · · • · · · · · · · ···· ···· ··· ···· ·· ·· 137 3-[[3-(4-хлоро-З-етилфенокси)фенил](циклопентилметил)-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-хлоро-З-етилфенокси)фенил](циклопропилметил)-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-хлоро-З-етилфенокси)фенил][(3-трифлуорометил)-циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-хлоро-З-етилфенокси)фенил][(3-пентафлуороетил)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-хлоро-З-етилфенокси)фенил][(3-трифлуорометокси) циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; \ 3-[[3-(4-хлоро-З-етилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)цикло-хексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил]-(циклохексил-метил) амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил]-(циклопентил-метил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил]-(циклопропил-метил) амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][(3-трифлуорометил)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил]](3-пента-флуороетил) -циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][(3-трифлуоро- метокси) циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; • · <· · ·· ·· · ·· · ···· ···· ·· · ······· • · · · ··· >.' · • · ♦ · · · · · ···· ···· ··· ···· ·« ·· 138 3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил](циклохексилметил]амино]- 1.1.1- трифлуоро-2-пропанол: 3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил](циклопентилметил]амино]- 1.1.1- трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил](циклопропилметил)амино]- 1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 4 3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][(3-трифлуорометил) \ \ циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2~пропанол; 3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][(3-пентафлуороетил)циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][(3-трифлуорометокси)циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил](циклохексилметил)амино]- 1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил](циклопентилметил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил](циклопропилметил)амино]- 1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][(3-трифлуорометил)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][(3-пентафлуороетил) циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; • · ·· 139 3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][(3-трифлуорометокси)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил](циклохексилметил)амино]- 1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил](циклопентилметил)амино]- 1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил](циклопропилметил)амино]- 1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 4 \ 3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][(3-трифлуорометил)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][(3-пентафлуороетил)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][(3-трифлуорометокси)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометоксибензилокси]фенил]-(циклохексилметил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометоксибензилокси)фенил]-(циклопентилметил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометоксибензилокси)фенил]-(циклопропилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометоксибензилокси)фенил][(3-трифлуоро метил)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; ·· • · · · • · ·• ·
• · ·• · · • ·• · « · ·· ·· 140 ·* ··
3-[[3-(З-трифлуорометоксибензилокси)фенил][(3-пентафлуороетил)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол/ 3-[[3-(З-трифлуорометоксибензилокси]фенил][(3-трифлуоро-метокси)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3- [ [3- (З-трифлуорометоксибензилокси) фе.нил] [3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)-циклохексилметил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометилбензилокси)фенил]-(циклохексил-метил) амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометилбензилокси)фенил]-(циклопентил-метил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометилбензилокси)фенил]-(циклопропил-метил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометилбензилокси)фенил][(3-трифлуоро-метил)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометилбензилокси)фенил][(3-пентафлуоро-етил)цикло-хексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометилбензилокси)фенил][(3-трифлуоро-метокси)цикло-хексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[3-(3-трифлуорометилбензилокси)фенил][3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)циклохексил-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил](циклохексил)амино]- 1.1.1- трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил](циклохексил)амино]- 1.1.1- три-флуоро-2-пропанол; •· ·· · ·· • ·· · ··* · • · · · • · · · · • · · · ···· ···· ··· ···· 141 3-[[[(З-трифлуорометокси)фенил]метил](циклохексил)амино]- 1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил]-(циклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил](4-метилциклохексил)-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил](4-метилциклохексил)-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(З-трифлуорометокси)фенил]метил](4-метил-циклохексил) амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; \ 3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил](4-метилциклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-трифлуорометил]фенил]метил](3-трифлуорометил-циклохексил)-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил](3-трифлуорометил-циклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(З-трифлуорометокси)фенил]метил](3-трифлуорометил-циклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил](3-трифлуорометилциклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил][3-(4-хлоро-З-етилфенокси)цикло-хексил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил] метил][3-(4-хлоро-З-етилфенокси)-цикло-хексил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(З-трифлуорометокси)фенил]метил][3-(4-хлоро-З- етилфенокси)-цикло-хексил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 142 3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил] [3- (4-хлоро-3-етилфенокси)-циклохексил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-трифлуорометил]фенил]метил](3-феноксицикло-хексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил](3-феноксицикло-хексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3- [ [ [(3-трифлуорометокси)фенил]метил](3-феноксицикло-хексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; з- [ [ [3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил] (3-феноксициклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил](3-изопропокси-циклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил](3-изопропокси-циклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил](3-изопропокси-циклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил](3-изопропоксициклохексил)-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил](3-циклопентилокси-циклохексил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-пентафлуороетил]фенил]метил](3-циклопентилокси-циклохексил)-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил](3-циклопентилокси-циклохексил)-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил](3- циклопентилоксициклохексил)-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; • · • е · · · · 143 3—[[[(2-трифлуорометил)пирид-6-ил]метил](3-изопропокси-циклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-б-ил]метил](3-циклопентил-оксициклохексил)-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-б-ил]метил](3-фенокси-циклохексил)амино]—1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-б-ил]метил](3-трифлуоро-метилциклохексил)амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-б-ил]метил][3-(4-хлоро-З- етилфенокси)циклохексил]амино]-1>1,1-трифлуоро-2-пропанол; \ 3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-б-ил]метил] [3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)цикло-хексил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-б-ил]метил](3-пентафлуоро-етилциклохексил)-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(2-трифлуорометил)пирид-б-ил]метил](3-трифлуоро-метоксициклохексил)-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил][3-(4-хлоро-З-етилфенокси)пропил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил][3-(4-хлоро-З-етилфенокси)-пропил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3- [ [ [(3-трифлуорометокси)фенил]метил][3-(4-хлоро-З-етилфенокси)-пропил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил] [3- (4-хлоро-3-етилфенокси)-пропил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол ) '·< · « • · · · 144 3—[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил][3-(4-хлоро-З-етилфенокси)-2,2,-дифлуоропропил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; 3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил][3-(4-хлоро-З-етилфенокси)-2,2-дифлуоропропил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; 3-[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил][3-(4-хлоро-З-етилфенокси)-2, 2,-дифлуоропропил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; \ 3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил][3-(4- 4 хлоро-3-етилфенокси)-2,2,-дифлуоропропил]амино]—1,1,1— трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-трифлуорометил)фенил]метил][3-(изопропокси)-пропил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3-[[[(3-пентафлуороетил)фенил]метил][3-(изопропокси)-пропил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3—[[[(3-трифлуорометокси)фенил]метил][3-(изопропокси)-пропил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 3—[[[3—(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил] метил]]3-(изопропокси)пропил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; и 3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил][3-(фенокси)пропил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол. Друг клас СЕТР-инхибитори, които са полезни в настоящото изобретение, се състои от (Е)-хирални халогенирани 1-заместени
амино-(п+1)-алканоли, притежаващи формулата XVI 'χνι-ιβ ^χνι -Κ 'XVI-1 'XVI-2 145 • « ···· •XVI-б ^χνΐ-5\^ ^/Κχνί-Ι ^χ^Χνΐ-7^Χνΐ-1 Χ|Ιχνΐ-2 'Χνΐ-4 -'χνι-ι
X
Ε· 'XVI-15 'XVI-2^Ε. •XVI-8 ^Ζχνί ΕΧνΐ-9 (СН) •χνι-з
,ΚΧνΐ-2 Ε· •Χνΐ-2 Κχνι-ц •χνι-ιο 'XVI-12 \ \
Формула XVI и техни фармацевтично приемливи форми, където:ηΧνι е цяло число, избрано от 1 до 4; Χχνι е окси; Κχνι-ι е избран от групата, състояща се от халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкоксиметил, и халогеноалкенилокси- метил при условие, че Εχνι-ι има по-висша СаНп-1пдо1б-Рге1одстереохимична система от двата Εχνι-г и (СНЕХУ1-з) η~Ν (Αχνι) <2χνι,където Αχνι е формула XVI-(II), а 0 е формула XVI-(III) ; 'XVI-5' 'χνι-ι 'XVI-4 Е. •Χνΐ-15 Е. XVI-6 •XVI-1 'XVI-7 XVI-2 -ХАП-г 'XVI-8 Е. XVI-9 00/1-3- ιχνι χνι-ιο 'χνι-з\ Е. XVI-2- -Е. •XVI-14 XVI- ϋ. XVI-4 'XVI-4\ 'XVI-13 'XVI-12 χνι-ιι χνι-ш 146 Ηχνι-ΐ6 е избран от групата, състояща се от хидридо,алкил, ацил, ароил, хетероароил, триалкилсилил, и спейсър,избран от групата, състояща се от ковалентна проста връзка илиненйна спейсър група, притежаваща дължина на веригата от 1до 4 атоми, свързана в точката на свързване на кой да еароматен заместител, избран от групата, състояща се от Κχνι-4/Κχνι-8, Κχνι-9/ И Κχνι-ΐ3 да образуват хетероциклилов пръстен,притежаващ от 5 до 10 съседни члена; ϋχνι-ι, ϋχν-2, ^νι-ΐζ 0"χνι-2 и Κχνι-ц са независимо избрани отгрупата, състояща се от С, Ν, 0, 5 и ковалентна връзка при условие, че не повече от един от ϋχνι-ι, ϋχνι-2/ ^νι-ι, ^νι-2 и Κχνι-и е ковалентна връзка, не повече от един ϋχνι-ι, ϋχνι-2/ι, 0χνι-2 и Κχνι-ι е 0, не повече от един от ϋχνι-ι, ϋχνι-2< ^νι-м Ίχνΐ-2 И Κχνΐ-1 е 5, един ОТ ϋχνΐ-1/ ϋχνΐ-2ζ 0"χνΐ-1ζ ^νΐ-2 И Κχνΐ-1 трябва да е ковалентна връзка, когато два от ϋχνι-ΐζ ϋχνι-2/ ^νι-ι, Οχνι-2 и Κχνι-ι са 0 и 5, и не повече от четири от ϋχνι-ι, ϋχνι-2,Οχνι-ι, Ο'χνι-2 и Κχνι-ι са Ν; XVI-3 / ϋχ 'ΧΥΙ-4 ζ Οχνΐ-З/ ‘-'ΧΥΙ-4 σχ χνι-2 са независимо избрани от групата, състояща се от С, Ν, 0, 5 и ковалентна връзка при условие, че не повече от един е ковалентна връзка, не повече от един от ϋχνι-3< ϋχνι-4/ ^νι-з, Ίχνι-4 и Κχνι-2 е 0, не повече отедин от ϋχνι-зл ϋχνι-4/ ϋχνι-з/ ι1χνι-4 и Κχνι-2 θ 3, не повече от два ОТ ϋχνΐ-3ζ ϋχνΐ-4/ ϋχνΐ-З/ ϋχνΐ-4 И Κχνΐ-2 Са 0 И 5, еДИН ОТ ϋχνΐ-З/ϋχνι-41 ^νι-з, ^Ιχνι-4 и Κχνι-2 трябва да е ковалентна връзка, когатодва от ϋχνι-з/ ϋχνι-4/ ^νι-з/ ^νι-4 и Κχνι-2 са 0 и 5, и не повечеот четири от ϋχνι-з/ ϋχνι-4ζ ^νι-з, ϋχνι-4 И Κχνι-2 са Ν; Κχνι-2 е избран от групата, състояща се от хидридо, арил, аралкил, алкил, алкенил, алкенилоксиалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил халогеноциклоалкил халогеноалкокси ·· ·«• · · ···· ····
147 халогеноалкоксиалкил, халогеноалкенилоксиалкил, халогеноцикл- оалкокси, халогеноциклоалкоксиалкил, перхалогеноарил, перхалогеноаралкил, перхалогеноарилоксиалкил, хетероарил,дицианоалкил, и карбоалкоксицианоалкил, при условие, че Κ.χνι-2има по-нисша СаЬп-1пдо1с1-Рге1од система от двата Κχνι-ι и(СНКху1-з) η-Ν (Αχνι) Οχνι,' Κχνι-з е избран от групата, състояща се от хидридо,хидрокси, циано, арил, аралкил, ацил, алкокси, алкил, алкенил, алкоксиалкил, хетероарил, алкенилоксиалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкокси, халогеноалкоксиалкил, халогеноалкенилоксиалкил, хмоноцианоалкил, дицианоалкил,карбоксамид, и карбоксамидоалкил, при условие, че (СНКХут-з)п-Ν(Αχνι)<2χνι има по-нисша Са11П-1пдо1б-Рге1од стереохимичнасистема от Κχνι-ι и по-висша СаЬп-1пдо1б-Рге1од стереохимичнасистема от Κχνι-2; Υχνι е избран от група, състояща се от ковалентна проставръзка, (С (Ρ.χνι-14) з) ч където ς е цяло число, избрано от 1 и 2 и(СН (Ρχνι-14) ) д-Μχνι-(СН (Κχνι-14) ) Р, където д и р са цели числа,независимо избрани от 0 и 1; Κχνι-ΐ4 θ избран от групата, състояща се от хидридо,хидрокси, циано, хидроксиалкил, ацил, алкокси, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкокси, халогеноалкоксиалкил, халогеноалкенил- оксиалкил, монокарбоалкоксиалкил, моноцианоалкил, дициано-алкил, карбоалкоксицианоалкил, карбоалкокси, карбоксамид, икарбоксамидоалкил; Ζχνι е избран от група, състояща се от ковалентна проста връзка, (С (Κχνι-15) з) д/ където д е цяло число, избрано от 1 и 2, 148 и (СН (Κχνι-15) ) 3~№χνΐ“ (СН (Κχνι-ΐδ) ) к/ където з и к са цели числа,независимо избрани от 0 и 1; ϊίχνι θ избран от групата, състояща се от 0, С(0), С (5) , С (0) N (Κχνι-14) / С (5) N (Κ.χνι-ΐ4) , (Κχνι-14) N0 (Ο) , (Κχνι.14) N0 (5) , 3, 3(0), 3(0)2, 5 ( 0) 2Ν (Κχνΐ-14 ) , (Κχνΐ-14) N3 (0) 2, и Ν(Κχνΐ-14) при условие, че Κχνι-ΐ4 е различен от циано; Ηχνι-ΐ5 θ избран, от групата, състояща се от хидридо, циано, хидроксиалкил, ацил, алкокси, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкокси, халогеноалкоксиалкил, халогеноалкенилоксиалкил, монокарбоал-коксиалкил, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоалкоксициано- \алкил, карбоалкокси, карбоксамид, и карбоксамидоалкил; Β-Χνΐ-4/ Ηχνΐ-5/ Ηχνΐ-б/ Κχνΐ-7, Β.χνΐ-8/ Κχνΐ-9, Κ.χνΐ-10/ Ηχνΐ-11, Ρ-χνί-ΐ2, и Κχνι-ΐ3 са независимо избрани от групата, състояща се отхидридо, карбокси, хетероаралкилтио, хетероаралкокси, циклоалкиламино, ацилалкил, ацилалкокси, ароилалкокси, хетероциклилокси, аралкиларил, аралкил, аралкенил, аралкинил,хетероциклил, перхалогеноаралкил, аралкилсулфонил, аралкил-сулфонилалкил, аралкилсулфинил, аралкилсулфинилалкил, халогеноциклоалкил, халогеноциклоалкенил, циклоалкилсулфинил,циклоалкилсулфинилалкил, циклоалкилсулфонил, циклоалкил-сулфонилалкил, хетероариламино, ЬГ-хетероариламино-М- алкиламино, хетероаралкил, хетероариламиноалкил, халогено- алкилтио, алканоилокси, алкокси, алкоксиалкил, халогено-алкоксиалкил, хетероаралкокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, циклоалкоксиалкил, циклоалкилалкокси, циклоалкенилоксиалкил, циклоалкилендиокси, халогеноциклоалкокси, халогеноцикл- оалкоксиалкил, халогеноциклоалкенилокси, халогеноциклоалкенил- оксиалкил, хидрокси, амино, тио, нитро, нисш алкиламино, 149 алкилтио, алкилтиоалкил, ариламино, аралкиламино, арилтио, арилтиоалкил, хетероаралкоксиалкил, алкилсулфинил, алкилсулфинилалкил, арилсулфинилалкил, арилсулфонилалкил,хетероарилсулфинилалкил, хетероарилсулфонилалкил, алкил-сулфонил, алкилсулфонилалкил, халогеноалкилсулфинилалкил,халогеноалкилсулфонилалкил, алкилсулфонамидо, алкиламино-сулфонил, амидосулфонил, моноалкил амидосулфонил, диалкил,амидосулфонил, моноариламидосулфонил, арилсулфонамидо, диариламидосулфонил, моноалкил моноарил амидосулфонил,арилсулфинил, арилсулфонил, хетероарилтио, хетероарилсулфинил,хетероарилсулфонил, хетерощ^клилсулфонил, хетероциклилтио,алканоил, алкеноил, аро^ил, хетероароил, аралканоил,хетероаралканоил, халогеноалканоил, алкил, алкенил, алкинил, алкенилокси, алкенилоксиалкил, алкилендиокси, халогено- алкилендиокси, циклоалкил, циклоалкилалканоил, циклоалкенил, нисш циклоалкилалкил, нисш циклоалкенилалкил, халоген, халогеноалкил, халогеноалкил, хетероаралкил, халогеноалкенил, халогеноалкокси, хидрокси- хидроксиаралкил, хидроксиалкил, хидрокси- халогеноалкоксиалкил, арил, хетероаралкинил, арилокси, аралкокси, арилоксиалкил, наситен хетероциклил, частично наситен хетероциклил, хетероарил, хетероарилокси, хетероарилоксиалкил, арилалкенил, хетеро-арилалкенил, карбоксиалкил, карбоалкокси, алкоксикарбоксамидо, алкиламидо-карбониламидо, ариламидокарбониламидо, карбоалкокси-алкил,карбоалкоксиалкенил, карбоаралкокси, карбоксамидо, карбоксамидоалкил, циано, карбохалогеноалкокси, фосфоно,фосфоноалкил, диаралкоксифосфоно, и диаралкоксифосфоноалкилпри условие, че Κχνι-4, Β-χνι-5/ Κχνι-б/ Ηχνι-7, Β-χνι-8/ Κχνι-З/ Β-χνι-ю/Κχνι-η, Κχνι-ιχ, И Ρ.χνι-ΐ3 означават независимо един от друг, избрани да запазят четиривалентната природа на въглерод, ·· ·· » · · « ·· ·· • · · «· · « ·· ·· 150 тривалентната природа на азот, двувалентната природа на сяра, и двувалентната природа на кислород; Ηχνΐ-4 И Κχνΐ-5/ Κχνΐ-5 И Ηχνΐ-бл Κχνΐ-6 И Κχνΐ-7, Ηχνΐ-7 и Ηχνΐ-8/Κ.χνΐ-9 И Ηχνι-Ю/ Κχνΐ-10 И Β.χνΐ-11, Κχνΐ-11 И Β.χνΐ-12/ И Κχνΐ-12 И Κχιν-13 санезависимо, избрани да образуват спейсър двойки, къдетоспейсър двойката образува линейна група, притежаваща от 3 до бсъседни атоми, свързващи точките на свързване на споменатитечленове на спейсър двойката за да се образува пръстен избранот групата, състояща се от циклоалкенилов пръстен, притежаващ5 до 8 съседни члена, частично наситен хетероциклилов пръстен,притежаващ 5 до 8 съседни члена, хетероарилов пръстен,притежаващ 5 до 6 съседни члена, и арил при условие, че неповече от една от групата, състояща се от спейсър двойки Κχνι_4и Ρ-χνι-5, Κχνι-5 и Β-χνι-б/ Ηχνι-б и Κχνι-7, и Κχνι-7 и Κχνι-8 се използваедновременно и че не повече от една от групата, състояща се отСПеЙСЪр ДВОЙКИ Β.χιν-9 И Κχνΐ-10, Ηχνι-Ю И Κ-Χνί-ΙΙζ Κχνΐ-11 И Κχνι-12/ иΚχνι-ΐ2 и Κχνι-ΐ3 може да се използва едновременно; Κχνΐ-4 И Κχνΐ-9/ Κχνΐ-4 И Κχνΐ-13/ Κχνΐ-8 И Κχνΐ-9/ И Ηχνΐ-8 и Ηχνΐ-13са независимо, избрани да образуват спейсър двойка, къдетоспоменатата спейсър двойка образува линейна група, къдетоспоменатата линейна група образува пръстен, избран от групата,състояща се от частично наситен хетероциклилов пръстен,притежаващ от 5 до 8 съседни члена и хетероарилов пръстен,притежаващ от 5 до б съседни члена при условие, че не повечеот една от групата, състояща се от спейсър двойки Ηχνι-4 и Εχνι-9, Κχνι-4 И Κχνι-ΐ3/ Κχνι-β и Κχνι-9ζ и Κχνι-8 и Ηχνι-ΐ3 се използва едновременно. Съединения с формула XVI са разкрити във МО 00/18724, чието пълно описание е включено тук за справка. ·· ·· · ·· · ········ ·· · - · * -·
151 В един предпочитан вариант, СЕТР инхибиторът е избран отследните съединения с формула XVI: (2Е)-3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2- тетрафлуоро-етокси)фенил]-метиД]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-\ пропанол; (2Е)-3-[[3-(3- (2-фурил)фенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; (2Е)-3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1, 1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; (2Е)-3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2- тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; • · · ·
152 (2Е)-3-[[3-(4-хлоро-З-етилфенокси)фенил] [ [3- (1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-[3- (1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенокси]фенил]-[[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]—1,1,1—трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]—1,1,1— Отрифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2- \ \ тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е) -3- [ [3- (3-трет-бутилфенокси) фенил] [ [3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)-фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол: (2Е)-3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2- ф тетрафлуороетокси)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; (2Е)-3-[[3-(5,б,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(фенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси) фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-[3-(Ν,Ν-диметиламино)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; ···· 153 (2К)-3-[[[3-(1,1,2,2,-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометокси)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е) -3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил] [3-[[3-(трифлуорометил)фенил]метокси]фенил]амино]—1,1,1—трифлуоро-2-пропанол; (2Е) -3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил] [3-[[3,5-диметилфенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; © (2Е)-3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил][3-[ [3- (трифлуорометилтио) -фенил!']метокси] фенил] амино] -1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2К)-3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил][3-[[3,5-дифлуорофенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенил]метил][3-[циклохексил-метокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол (2К)-3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]—1,1,1—трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][ [3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил] [[3-(1,1,2,2- тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; . , · · "·-’« · · · ···» ·«·« ··· ···· ·· ·· 154 (2Е)-3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[3-(1,1,2,2-тетра-флуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(4-хлоро-З-трифлуорометилфенокси)фенил][[3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)-фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; (2Е)-3-[[3-(З-изопропилфенокси)фенил][[3-(пентафлуоро-етил) фенил]- метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[3-(пента-флуороетил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)—3—[[3—(3—(2-фурил)фенокси)фенил] [Е 3—(пентафлуо-роетил)фенил]-метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[3-(пентафлуоро-етил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)-фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[3-(пента-флуороетил) фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(4-хлоро-З-етилфенокси)фенил][[3-(пентафлуоро- етил) фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; ····
155 (2Е)-3-[[3-[3-(1,1,2, 2-тетрафлуоро-етокси)фенокси]фенил]-[[3-(пентафлуороетил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[3-(пента-флуороетил) фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[3-(пента-флуороетил) фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-трет-бутйлфенокси)фенил][[3-(пента- \ флуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(фенокси)фенил][[3(пентафлуороетил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е) -3-[[3-[3-(Ν,Ν-диметиламино)фенокси]фенил] [[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометокси)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро2-пропанол; (2Е)-3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил] [3-[ [3-(трифлуорометил)-фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; ·· ·· • ·· • · • · • · * · » • • • • • 4 • • • • • 156 ·*·· » • « · • · · • · · • 1» · · ·· ·· (2Е)-3-[ [ [3-(пентафлуороетил)фенил]метил] [3-[[3,5-диметилфенил]метокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[[3-(пентафлуороетил)фенил]метил] [3- [ [3-(трифлуорометил-тио)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[ [ [3- (пентафлуороетил) фенил]метил] [3 - [ [3, 5-дифлуорофенил]метокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е) -3- [ [ [3- (пентафлуороетил) фенил]метил] [3- [циклохексил- метокси]фенил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; \ \ (2Е)-3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[3-(пентафлуороетил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(4-хлоро-З-трифлуорометилфенокси)фенил][[3-(пентафлуороетил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; 157 (2Р.) -3- [ [3- (3-изопропилфенокси) фенил] [ [3- (хептафлуоро-пропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоро-пропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Н)-3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[3-(хептафлуо-ропропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2К)-3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[3-(хептафлуоро-пропил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2К)-3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил] амино] -1,1,1-угрифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1,-трифлуоро-2-пропанол; (2Н)-3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Н)-3-[[3-(4-хлоро-З-етилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоро-пропил) фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2К) -3- [ [3- [3- (1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси) фенокси] -фенил][[3-(хептафлуоропропил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1, 1-трифлуоро-2-пропанол; (2К)-3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоро-пропил) фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2К)-3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил) фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;
< · ···· • · · • · · • · · • · · · • · · · 158 (2Е)-3-[[3-(3-трет-бутилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоро-пропил) фенил]метил]амино]-1,1/1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(фенокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-[3-(Ν,Ν-диметиламино)фенокси]фенил][[3-\ (хептафлуоропропил) фенил] -метил] амино] -1,1,1-триф'Луоро-2-пропанол; (2Е) -3- [ [ [3-.(хептафлуоропропил) фенил] метил] [3- [ [3-(трифлуорометокси)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро- 2-пропанол; (2Е)-3-[ [ [ 3 —(хептафлуоропропил)фенил]метил][3- [[3-(трифлуорометил)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)—3—[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[[3,5-диметилфенил]метокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил] [3- [ [3-(трифлуорометилтио)фенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[[3,5- дифлуорофенил]метокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; 159 (2Ε)-3-[[[3-(хептафлуоропропил)фенил]метил][3-[циклохексилметокси]-фенил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[3-(хепта- флуоропропил)-фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол;\ (2Е)— 3 —{[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[3-(хептафлуоропропил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е) -3- [ [3- (4-хлоро-З-трифлуорометилфенокси) фенил] [ [3-(хептафлуоропропил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-5(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][(2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; • ·
160 (2Ε)-3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; (2Е)-3-[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-З-пропанол; (2Е)-3-[[3-(4-метилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; (2Е)-3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[2-флуоро-5-\ (трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1, 1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(4-хлоро-З-етилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-[3- (1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенокси]-фенил][[2-флуоро-5-(трифлуоро-метил)фенил]метил]амино]—1,1,1трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[2-флуоро5-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[2-флуоро-5- (трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1, 1-трифлуоро-2- пропанол; 161
(2К)-3-[[3-(3-трет-бутилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Н)-3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2К)-3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[2-флуоро-5-(три-флуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро- 2- пропанол; (2К) -3- |>.[3- (фенокси) фенил] [ [2-флуоро-5- (трифлуорометил) \ фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2К)-3-[[3-[3-(Ν,Ν-диметиламино,фенокси]фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2К)-3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил] [3- [ [3-(трифлуорометокси)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро- 3- пропанол; (2К)-3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил] [3- [ [3-(трифлуорометил)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5-диметилфенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2К) -3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил] [3 - [ [3 (трифлуорометилтио)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1- трифлуоро-2-пропанол; 162 (2Е)-3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5-дифлуорофенил]-метокси]фенил]амино]-1,1, 1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[циклохексилметокси-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил][[2-флуоро-5-(три-флуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[2-флуоро-5-(три-флуорометил)-фенил]метил]амино]-1,Ц1-трифлуоро2-пропанол; \ (2Е)-3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуоро-метил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(4-хлоро-З-трифлуорометилфенокси)фенил][[2-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2 пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-трифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-4(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1, 1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-изопропилфенокси)фенил][[2-флуоро-4- (трифлуорометил)фенил]-метил]амино]1-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; • · · · · · · • · · · · · · · ········ ······· ·· ·· 163 (2Е)-3-[[3-(3-циклопропилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-(2-фурил)фенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(2,3-дихлорофенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; (2Е)-3\[[3-(4-флуорофенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; (2Е) -3-[[3-(4-метилфенокси)фенил] [[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; (2Е)-3-[[3-(2-флуоро-5-бромофенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1, 1-трифлуоро-2- пропанол; (2Е)-3-[[3-(4-хлоро-З-етилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1, 1, 1-трифлуоро-2- пропанол; (2Е)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-тетрафлуоро-етокси)фенокси]фенил]-[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-[3-(пентафлуороетил)фенокси]фенил][[2-флуоро- 4-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; • · · · ······ · • · · · · · · • · · · · · · · ···· ···· ··· ···· ·· ·· 164 (2Е)-3-[[3-(3,5-диметилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]-метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-етилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-трет-бутилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(3-метилфенокси)фенил][[2-флуор^-4-\ (трифлуорометил)фенил]метил]-амино]-1,1, 1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-(фенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[3-[3-(Ν,Ν-диметиламино)фенокси]фенил][[2-флуоро4-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометокси)фенил]метокси]фенил]амино]-1, 1,1-трифлуоро-2-пропанол; (ЗЕ)-3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3-(трифлуорометил)фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; • · · ♦ ······ · ·· ····· • · ·· · · · · ···· ···· ··· ···· ·· ·· 165 (2К) -3- [ [[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5-диметилфенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; (2Е) -3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил] [3- [ [3-(трифлуорометилтио)-фенил]метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2К)-3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3-[[3,5-дифлуорофенил]-метокси]фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2- пропанол; (2К)-3-[[[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил][3- \ [циклохек\илметокси]-фенил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2К) -3-[[3-(2-дифлуорометокси-4-пиридилокси)фенил] [[2-флуоро-4-(три-флуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2К)-3-[[3-(2-трифлуорометил-4-пиридилокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2К)-3-[[3-(3-дифлуорометоксифенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуоро-метил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; (2Е)-3-[[[3-(3-трифлуорометилтио)фенокси]фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)-фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол; и (2Е)-3-[[3-(4-хлоро-З-трифлуорометилфенокси)фенил][[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]метил]амино]-1,1,1-трифлуоро-2-пропанол. Друг клас СЕТР-инхибитори, които са полезни в настоящотоизобретение ,се състои от хинолини с формула ΧνΙΤ 166
Формула XVII и техни фармацевтично приемливи форми, където: Αχνιι означава арил, съдържащ б до 10 въглеродни атоми,който е евентуално заместен с до пет еднакви или различнизаместители под формата на халоген, нитро, хидроксил,
X трифлуорометил, трифлуорометокси или линейноверижен илиразклонен алкил, ацил, хидроксиалкил или алкокси, всекисъдържащ до 7 въглеродни атоми, или под формата на групасъгласно формулата -ΝΚχνιι-4Ηχνιι-5/ където Ηχνιι-4 и Κχνιι-5 са еднакви или различни и означаватводород, фенил или линейноверижен или разклонен алкил,съдържащ до б въглеродни атоми, ϋχνιι означава арил, съдържащ б до 10 въглеродни атоми,който е евентуално заместен с фенил, нитро, халоген,трифлуорометил или трифлуорометокси, или радикал съгласноформулата
или Κχνι 11 ο- Τχνιι ~ νΧνι I “ΧχνίΙ_ 167 където Κχνιι-6, Ηχνιι-7, Ηχνιι-ιο означават, независимо един от друг,циклоалкил, съдържащ 3 до б въглеродни атоми, или арил,съдържащ б до 10 въглеродни атоми или 5- до 7-членен,евентуално бензокондензиран, наситен или ненаситена, моно-,би- или трициклен хетероцикъл, съдържащ до 4 хетероатома отгрупите на 3, N и/или 0, където пръстените са евентуалнозаместени, в случая на азот-съдържащите пръстени също чрезΝ-групата, с до пет еднакви или различни заместители подформата на халоген, трифлуорометил, нитро, хидроксил, циано,карбоксйЛ, трифлуорометокси, линейноверижен или разклоненацил, 4 алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси илиалкоксикарбонил, всеки съдържащ до б въглеродни атоми, арилили трифлуорометил-заместен арил, , всеки съдържащ б до 10въглеродни атоми, или евентуално бензокондензиран, ароматен 5-до 7-членен хетероцикъл, съдържащ до 3 хетероатома от групитена 3, N и/или 0, и/или под формата на група съгласно формулата-ΟΒ.χνη-11, -3ΚχνΐΙ-12ζ -302ΚχνΐΙ-13, ИЛИ -ΝΚχνιι-14ΚχνΐΙ-15г Р-χνιι-η/ Κχνιι-ΐ2ζ И Κχνιι-ΐ3 означават, независимо един отдруг, арил, съдържащ б до 10 въглеродни атоми, който езаместен с до два еднакви или различни заместители под форматана фенил, халоген или линейноверижен или разклонен алкил,съдържащ до б въглеродни атоми, Κχνχι-ΐ4 и Κχνιι-ΐ5 са еднакви или различни и имат значениетона Κχνη-ΐ4 и Κχνη-5 дадено по-горе, или Ηχνιι-б и/или Κχνιι-7 означават радикал съгласно формулата • · · · · · ·
Ηχνιι-8 означава водород или халоген, и Ηχνιι-9 означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил,хидроксил, трифлуорометокси, линейноверижен или разклоненалкокси или алкил, всеки съдържащ до б въглеродни атоми, илирадикал съгласно формулата ΝΚχνιι-ΐβΚχνη-π, Κχνιι-ΐ6 и Κχνιι-ΐ7 са еднакви или различни и имат значениетона Κχνιι-ΐ4 и Κχνιι-5 по-горе; или Κχνιι-8 и Κχνιι-9 заедно образуват радикал съгласно формулата= 0 ИЛИ —ΝχνΐΙ-15,' Κχνη-ΐ8 означава водород или линейноверижен или разклоненалкил, алкокси или ацил, всеки съдържащ до б въглеродни атоми; Ьхун означава линейноверижен или разклонен алкиден илиалкенилен, всеки съдържащ до 8 въглеродни атоми, които саевентуално заместени с до два хидроксилни групи; Τχνιι и Χχνιι са еднакви или различни и означаватлинейноверижен или разклонен алкиден, съдържащ до 8 въглеродни атоми; или Τχνιι и Χχνιι означава връзка; νΧνιι означава кислороден или серен атом или -ΝΚχνιι-19; Ηχνιι-ΐ9 означава водород или линейноверижен или разклоненалкил, съдържащ до б въглеродни атоми, или фенил; Εχνιι означава циклоалкил, съдържащ 3 до 8 въглеродни атоми, или линейноверижен или разклонен алкил, съдържащ до 8
въглеродни атоми, който е евентуално заместен с циклоалкил,съдържащ 3 до 8 въглеродни атоми, или хидроксил, или фенил,който е евентуално заместен с халоген или трифлуорометил; Κχνιι-ι и Κχνιι-2 са еднакви или различни и означаватциклоалкил, съдържащ 3 до 8 въглеродни атоми, водород, нитро,халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси, карбокси, хидрокси,циано, линейноверижен или разклонен ацил, алкоксикарбонил илиалкокси с до 6 въглеродни атоми, или ΝΕχνιι-2θΚχνιι-2ΐ; Εχνιι-2ο и Κχνιι-2ΐ са еднакви или различни и означават водород, фенил, или линейноверижен или разклонен алкил с до б въглеродни атоми; и или\ Εχνιι-ι и/или Κχνιι-2 са линейноверижен или разклонен алкил сдо б въглеродни атоми, евентуално заместен с халоген,трифлуорометокси, хидрокси, или линейноверижен или разклоненалкокси с до 4 въглеродни атоми, арил, съдържащ 6-10въглеродни атоми, евентуално заместен с до пет еднакви или различни заместители, избрани от халоген, циано, хидрокси,трифлуорометил, трифлуорометокси, нитро, линейноверижен илиразклонен алкил, ацил, хидроксиалкил, алкокси с до 7ВЪГЛерОДНИ атоми И ΝΚχνιι-22ΕχνΐΙ-23; Εχνιι-22 И Εχνιι-гз са еднакви или различни и означаватводород, фенил или линейноверижен или разклонен алкил с до бвъглеродни атоми; и/или Εχνιι-ι и Κχνιι-2, взети заедно образуват линейноверижен или разклонен алкен или алкан с до б въглеродни атоми, евентуално заместен с халоген, трифлуорометил, хидрокси или линейноверижен или разклонен алкокси с до 5 въглеродни атоми; ·· ·· ·· ·· · ·· · • · · · · · · · ·· • · · · · · · ·· · ···· • · · · · · ········ ······· · · 170 Κχνιι-з означава водород, линейноверижен или разклонен ацил с до 20 въглеродни атоми, бензоил, евентуално заместен с халоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси, линейноверижен или разклонен флуороацил с до 8 въглеродни атоми и 7 флуорни атоми, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атоми, линейноверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми, евентуално заместен.с хидроксил, линейноверижен или разклонен алкокси с до б въглеродни атоми, евентуално заместен с фенил който може да бъде заместен с халоген, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, или фенил или с тетразол заместен фенил, и/или алкил, който е евентуално заместен \с група съгласно\ формулата -ΟΚχνη-24; х Κχνιι-24 θ линейноверижен или разклонен ацил с до 4въглеродни атоми или бензил. Съединения с формула XVII са разкрити в ИО 98/39299,чието пълно описание е включено тук за справка.
Друг клас СЕТР-инхибитори, които са полезни в настоящотоизобретение, се състои от 4-Фенилтетрахидрохинолини с формулаXVIII
Формула XVIII техни Ν-оксиди и техни фармацевтично приемливи форми, където: 171 ·· • ·· · ·· ·· • · · · ······ · Αχνιιι означава фенил,’ «евант^алнр &amp;айестен с -до два еднаквиили различни заместители под трифлуорометил или линейновериженалкокси, съдържащ до три въглеродни ϋχνιιι означава формулата формата на халоген,или разклонен алкил или атоми;
ГТ-Я“ СН9-0-СН9-; Ку или Ηχνιιι-5 и Εχνιιι-б заедно образуват -0; или Κχνιιι-5 означава водород, а Κχνιιι-б означава халоген иливодород; или \ %νιιι-5 и Κχνιιι-б означават водород; Ηχνιιι-7 и Κχνιιι-8 са еднакви или различни и означават фенил,нафтил, бензотиазолил, хинолинил, пиримидил или пиридил с дочетири еднакви или различни заместители под формата нахалоген, трифлуорометил, нитро, циано, трифлуорометокси, -ЗОг-СНз или ΝΕχνιιι-9Εχνιιι-ιο; Κχνιιι-9 и Κχνιιι-ю са еднакви или различни и означаватводород или линейноверижен или разклонен алкил с до тривъглеродни атоми; Εχνιιι означава циклоалкил с три до шест въглеродни атомиили линейноверижен или разклонен алкил с до осем въглеродни атоми; Εχνιιι-ι означава хидрокси; Εχνχιι-2 означава водород или метил; Εχνιιχ-з и Κχνιιχ-4 са еднакви или различни и означават линей-новерижен или разклонен алкил с до три въглеродни атоми; или 172 Ηχνιιι-з и Κχνιιι-4 заедно образуват алкенилен с два до четири въглеродни атоми. Съединения с формула ХУц1 са разкрити в МО 99/15504,чието пълно описание е включено тук за справка. Емулсионни предварителни концентрати на СЕТР-инхибитори, приготвени, както е описано по-горе, се поставят в капсули от мека желатина или в капсули от твърда желатина, или в нежелатинови капсули. Ако са поставени в твърдожелатинови или в нежелатинови капсули, се предпочита цепнатината между двете половинки на капсулата да се запечата, например с желатинова\ лента, за да се предотврати изтичане. Капсулирането в мекажелатина е добре известно и е описано в "Тке Ткеогу и Ргасб1сеοί 1пс1из1:г1а1 Ркагтасу", с Ь. Ьасктап, Н. ЬФеЬегтап, и СГ.Кап1д, Ьеа и ЕеЬгдег, риЬИзкег, 3. Εάίίίοη, 1986. Изобретението допълнително се разкрива и описва вследващите примери, които са за илюстрация, но без даограничават. В примерите "тдА" е съкращение за "милиграмиактивно лекарство", като масата е изразена в тд не-сол,свободна киселина или база. Използвани са други обичайноприложими и понятни съкращения: Ме - метил; с-ние съединение; В примерите, следните кратки означения означаватсъответната структура, описана и/или по-долу: Съединение [2К,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил- бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер, с С1од Р7.45 и, притежаващ следната структура: • 9 · « • · · ·• · • · • ·
···· 173
Съединение В - Пропантионова киселина, 2-метил-,3-[2- [[[1-(2-етилбутил)циклохексил]карбонил]амино]фенил]естер с С1од Р Ύ.15, притежаващ структурата: \
Съединение С - (3,3)-4’-(4-флуорофенил)-3'-[флуоро[4- (трифлуорометил)фенил] метил]-5',8’-дихидро-2'-(1-метилетил)-спиро[циклобутан-1,7'(6Ή)-хинолин]-5'-ол, с С1од Р 8.93 и,притежаващ следната структура:
Съединение Ό - [2Р, 43]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил- бензил)-амино]-2-етил-б-трифлуорометил-З, 4-дихидро-2Н-хинолин- 1-карбоксилна киселина изопропилестер, с С1од Р 6.52 и следната структура: 174
сн3 Съединение Е - [2К,45]-4-[(3, 5-Бис-трифлуорометил- бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-б-трифлуорометил-З,4-\ дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина^ изопропилестер, сС1од Р 7.76 и притежаващ следната структура:
Съединение Е - [2Е, 43]-4-[(3, 5-Бис-трифлуорометил- бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина пропилестер, притежаващ С1од Р 7.98 и притежаващ следната структура: 175
Съединение С - [2К, 43]-4-[(3, 5-Бис-трифлуорометил- бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-циклопропил-б-трифлуорометил- 3,4-ди>&amp;гдро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер,\ притежаващ С1од Р 7.58 и притежаващ следната структура:
Съединение Н - [23,4К]-4-[(3, 5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-циклопропил-б-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер,притежаващ С1од Р 7.58 и притежаващ следната структура:
Съединение I - [2К, 45]-4- [(3, 5-Бис-трифлуорометил- бензил) -метоксикарбонил-амино] -2-метил-7-1*рифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер, притежаващ С1од Р 6.92 и притежаващ следната структура:
Съединение С - [25,4К]-4-[(3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-метил-2,3,4,6,7,8-хексахидро-циклопента[д]хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер, притежаващ С1од Р 7.05 и притежаващ следната структура:
Съединение К - [2Р, 48]-4-[(3, 5-Бис-трифлуорометил- бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-метил-б-трифлуорометил-З, 4- дихид£ю-2Н-хинолин-1-карбоксилна \ киселина следната етилестер, структура: притежаващ С1од Р 6.92 и, притежаващ >4 / НзС ч Λ/- р о у η 1 /Υν4! Р^ р 1 Т 1 Р •сн. НзС^о^^О 3 Съединение Ь - [2Р,45]-4- [(3,5-Бис -трифлуорометил- бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-метил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер, притежаващ С1од Р 6.92 и притежаващ следната структура: ·· ··с · · * «· ····
178
Съединение Μ - [2К,45]-4-[Ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил- бензил)-амино]-2-циклопропил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н- хинолин-1-карбоксилна киселина пропилеете^·, притежаващ С1од Р\ 6.56 и притежаващ следната структура:
Съединение N - [2К,45]-4-[(3,5-Бис-трифлуорометил- бензил)-формил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина пропилестер, притежаващ С1од Р 6.33 и притежаващ следната структура:
·· ·· ·· ···· ·· ·· 179 Съединение Ο - [2К,45]-4-[Ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил- бензил)-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3, 4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер, притежаващ С1од Р5.68 и притежаващ следната структура:
Съединение Р - [2Н,45]-4-[(3,5-Бис-трифлуорометил- бензил)-формил-амино]-2-етил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер, притежаващ С1од Р5.97 и притежаващ следната структура:
Съединение - [2К, 45]-4-[(3,5-Бис-трифлуорометил- бензил)-формил-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н- хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер, притежаващ С1од Р 5.45 и притежаващ следната структура: • · · < • · · ·· ··
ПРИМЕР 1 Този пример (и примери 2 до 5) илюстрира приготвянето насъстав съгласно изобретението и използването му за изготвянена капсули от мека желатина, които го съдържат. Сарти1® МСМ се загрява до 55°С и се размесва. Вдвулитрова стъклена чаша се поставят 277 дт Μίςίγοί® 812, 510дт триацетин, 318 дт Полисорбат 80 и 442 дт Сарти1® МСМ. Следбъркане в продължение на един час този разтвор се прибавя към161 дт съединение А и получената смес се бърка при стайнатемпература в продължение на 8 часа като при необходимостстените се остъргват. След това се филтрува, за да сеотстранят големите частици. Количествата (в тд) на всекикомпонент в пълнежа на грам пълнеж са представени в Таблица 1. Горният 100 тдА/тЬ пълнеж се пълни в #10 овални и #5овални меки желатинови капсули, за да се осигурят пълнежни обеми от 0.6 тЬ и 0.3 тЬ съответно. Дозите на мека желатиновакапсула са следователно 60 тдА и съответно 30 тдА, . Обвивкатасе приготвя от желатин, глицерин, и вода. ТАБЛИЦА 1 Компонент тд/д Съединение А 94
181 МФд1уо1 ® 812 162 Триацетин 299 Полисорбат 80 186 Сарти! ® МСМ 259 ПРИМЕР 2 Сарти1® МСМ се загрява до 55°С и се бърка. Сгеторйог® РН40 се загрява също до 65°С. при разбъркване. След това се смесват 539 д МФд1уо1 812, 998 д триацетин, 608 д СгеторПог® РН40 и 860 д Сарти1® МСМ в продължение на 20 минути. След това към, тази смес се добавят 312 дт от съединение ϋ и получената\ см'ес се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа,ако е необходимо при остъргване на стените. След това сефилтрува за да се отстранят едрите частици. Количествата (втд) на всеки компонент в пълнежа на грам пълнеж са дадени вТаблица 2. Горният пълнеж от 100 тдА/тЬ се пълни в #2 и #5 овалнимеки желатинови капсули за да се осигурят пълнежни обеми от0.1 тЬ и 0.3 тЬ, съответно. Дозите на мека желатинова капсуласа следователно 10 и 30 тдА, съответно. Обвивката се приготвяот от желатин, глицерин, и вода. ТАБЛИЦА 2 Компонент тд/д Съединение Ό 94 М1д1уо1 812 163 Триацетин 301 СгеторНог КН40 183 Сарти! МСМ 259
• · · · 182 ПРИМЕР 3 Сарти1® МСМ се загрява до 55°С и се бърка. Алфа- токоферил полиетиленгликол 1000 сукцинат (ТРСЗ) се загрява също до 55°С при разбъркване. След това се обединяват 2 64 дт М1д1уо1® 812, 333 дт пропиленкарбонат, 103 дт ТРСЗ и 562 дт Сарти1® МСМ и се смесват в продължение на 1 час. След това тази смес се добавя към 130.4 дт от съединение А и получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 8 часа, ако е необходимо при остъргване на стените. След това се филтрува за да се отстранят едрите частици. Количествата (в\ тд) на всеки компонент в пълнежа на грам пълнеж са дадени вТаблица 3. Горният 100 тдА/тЬ пълнеж се пълни в #11 продълговатикапсули от мека желатина за да се получи пълнежен обем от 0.6тЬ. Дозата на капсула от мека желатина е следователно 60 тдА.Обвивката се приготвя от желатин, глицерин, и вода. ТАБЛИЦА 3 Компонент тд/д Съединение А 94 МФд1уо1 ® 812 164 Пропиленкарбонат 207 Алфа-токоферил полиетиленд1усо1 сукцинат 1000 185 Сарти! ® МСМ 350 ПРИМЕР 4 Сарти1® МСМ се загрява до 55°С и се бърка. След това се обединяват 264 дт М1д1уо1® 812, 333 дт пропиленкарбонат, 303 ·* ···· 183 дт полисорбат 8 0 и 562 дт Сарти1® МСМ и се смесват впродължение на 1 час. След това тази смес се добавя към 130.5дт от съединение А и получената смес се бърка при стайнатемпература в продължение на 8 часа, ако е необходимо приостъргване на стените. След това се филтрува за да сеотстранят едрите частици. Количествата (в тд) на всекикомпонент в пълнежа на грам пълнеж са дадени в Таблица 4. Горният пълнеж от 100 тдА/тЬ се пълни в #11 продълговати капсули от мека желатина за да се получи пълнежен обем от 0.6 тЬ. Дозата на капсула от мека желатина е следователно 60 тдА.\ Обвивката се приготвя от от желатин, глицерин, и вода. ТАБЛИЦА 4 Компонент тд/д Съединение А 95 М1д1уо1 ® 812 163 Пропиленкарбонат 206 Полисорбат 80 188 Сарти! ® МСМ 348 ПРИМЕР 5 Сарти1® МСМ се загрява до 55°С и се бърка. След това сеобединяват 271 дт М1д1уо1® 812, 250 дт триацетин, 779 дтПолисорбат 8 0 и 217 дт Сарти1® МСМ и се смесват в продължениена 20 минути. След това тази смес се добавя към 75.7 дтсъединение А и получената смес се бърка при стайна температурав продължение на 8 часа, ако е необходимо при остъргване настените. Филтрува се, за да се отстранят едрите частици.Количествата (в тд) на всеки компонент в пълнежа на грампълнеж са дадени в Таблица 5. 184 Горният пълнеж 50 от тдА/тЬ се пълни в #11 продълговатикапсули от мека желатина за да се получи пълнежен обем от 0.6тЬ. Дозата на капсула от мека желатина е следователно 30 тдА.Обвивката се приготвя от желатин, глицерин, и вода. ТАБЛИЦА 5 Компонент тд/д Съединение А 48 Μίςίγοί ® 812 170 Триацетин 157 Полисорбат 80 ч489 Сарти! ® МСМ ч 136 ПРИМЕР 6 Този пример (и пример 7) илюстрира състава от пълнежисъгласно изобретението. Количествата (в тд) на всеки компонентв пълнежа на грам пълнеж са дадени в Таблица 6. Този пълнеж сеполучава в концентрации от 50 тдА/тЬ по начин, подобен наописания в примери 1-5, но в малък обем за изследване на РКпри кучета. Той може да се приготви в голям мащаб за напълванев #11 продълговати капсули от мека желатина за да се получипълнежен обем от 0.6 шЬ и доза от 30 тдА. ТАБЛИЦА 6 Състав тд/д Съединение А 48 М1д1уо1 ® 812 143 Триацетин 143 СгеторПог ® КН 40 381 Сарти! ® МСМ 286 185 ПРИМЕР 7 Количествата (в шд) на всеки компонент в пълнежа на грампълнеж са дадени в Таблица 7. Пълнежът се получава вконцентрации от 150 тдА/тЬ по начин, подобен на описания впримери 1-5, но в малък обем за изследване на РК при кучета.Той може да се приготви в голям мащаб за напълване в #11продълговати капсули от мека желатина за да се получи пълнежен обем от 0.6 тЬ и доза от 90 тдА. ТАБЛИЦА 7 Състав тд/д Съединение А 142 М1д1уо1 ® 812 86 Етиллактат 429 СгеторНог ® РН 4 0 257 Сарти! ® МСМ 86 ПРИМЕР 8 Към 80.1 д от съединение А се добавят 1451 дт М1д1уо1®812. Получената смес се бърка при стайна температура впродължение на 8 часа, ако е необходимо при остъргване настените. Филтрува се, за да се отстранят едрите частици.Количествата (в тд) на всеки компонент в пълнежа на грампълнеж са дадени в Таблица 8. Горният пълнеж от 50 тдА/тЪ се пълни в #11 продълговати и #4 овални меки желатинови капсули за да се осигурят пълнежни обеми от 0.6 тЬ и 0.2 ш1, съответно. Дозите на мека капсула са следователно 30 и 10 тдА, съответно. Обвивката се приготвя от от желатин, глицерин, и вода. 186 ТАБЛИЦА 8 Компонент тд/д Съединение 52 МФд1уо1 ® 812 948 ПРИМЕР 9 Този пример описва определянето на разтворимост на СЕТР-инхибитори в ексципиенти и емулсионни предварителниконцентрати и също първоначална оценка на качеството наемулсията (Таблица 9а-9с1) . \ Разтворимостта на СЕТР-инхибищорите в ексципиенти и впрепарати се определя чрез добавяне на излишък от съединениекъм въпросната среда. Сместа се смесва чрез разбъркване запериод от няколко дни при стайна температура докатоконцентрацията в разтвора достигне равновесие както се съди поподобни измервания за последователни точки на измерване въввремето. Концентрациите се измерват чрез филтруване нааликвоти с РТЕЕ филтър и анализ с НРЬС както е описано впример 11. За СЕТР-инхибиторите, при които количествата саограничени, оценката на разтворимост се извършва с добавка на разредител към определено количество от съединението исмесване в ултразвукова вана в продължение на 90 минути,последвано от привеждане в равновесие за една нощ при стайнатемпература. Добавянето на разредител се повтаря до получаванена разтвор. Степента на емулгиране се определя със смесване напредконцентрат и вода в съотношение 1:100 и 1:10 с внимателнообръщане (5 пъти), визуално наблюдение, и изследване подоптичен микроскоп, като се използва поляризиращ филтър за да
187 • · · ··« ·· • · ·· се провери дали се появяват кристали. Размерът на капчицата, определен с този подход се изразява като горна граница засреден размер на капка, тъй като капки със субмикронни размерине могат да бъдат открити с с този метод. Резултатите в Таблица 9а показват, че разтворимостта насъединение А в М1д1уо1® 812 е само задоволителна за пълнеж от50 шдА/тЬ (30 тдА в 0.6 тД мека желатина), докатосъразтворители като например триацетин и пропиленкарбонатосигуряват приблизително 4 пъти по-висока разтворимост, атези като например етиллактат и диметил изосорбид - почтидвойни такива нива. Данни за разтворимост и емулгируемост заразтвори на предварителни концентрати на съединение А сапоказани в Таблица 9с. Използването на пропиленкарбонат итриацетин като съразтворители позволяват разтворимости в някоислучай достатъчна за 100 тдА/тЬ самоемулгиращ се пълнеж,(например, препарати М, 0, <2, и К, виж Таблица 9с) За получаване на самомикроемулгиращи се препарати честоса необходими по-високи нива на повърхностноактивни вещества^ ив тези случаи разтворимостите позволяват само обикновено4 50шдА/тД пълнеж, като се използва триацетин като съразтворител(например Препарат ЕЕ, Υ, и РР) . Използването напропиленкарбонат или етиллактат като съразтворител може дапозволи 100 шдА/шЬ пълнеж (например, Препарати А, В, XX, ΥΥ, иΖΖ) който има достатъчно повърхностноактивно вещество заполучаване на микроемулсии. Все пак, триацетин има преднина визползването на орални дозирани форми (и има СКА5 статус).Динамично разсеяна светлина се използва за по-нататъшнохарактеризиране на субмикронното разпределение на частиците поразмер за микроемулсии, както е описано в пример 10. ·· ·· ····• · · · · • · · · • · · · · • · · · ····· ·· ·· 188 Разтворимостта в етиллактат позволява получаването насамоемулгиращ се 150 щдА/тЬ пълнеж (напр. Препарат ММ) . Всепак, разтворимостите на емулсионни предварителни концентратипоказани в Таблица 9а и 9с не могат да се предскажат надеждносамо на база на разтворимостите на компонентите. Това сеилюстрира с препарат ИМ (Таблица 9с) , който притежавасравнително висока разтворимост отколкото съответния препаратизползващ диметил изосорбид (Препарат ААА), въпреки че на базана разтворимостите в отделните съразтворители, щеше да се предскаже обратното. Също така, отсъствието на данни заексципиенти, които са твърди вещества при стайна температурасъщо затруднява предвиждането. Всички емулсии, получени от тези препарати показватдобра физична стабилност, т.е. нямаше индикация закристализация или изменение в размера на частичките на база намикроскопското изследване след престой една нощ при стайнатемпература. Резултатите, подучени за други СЕТР-инхибитори сапоказани в Таблици 9Ь ’чи 9ά. В случай на съединение ϋ (Таблица9Ь), средният размер на частиците в емулсия е <5 микрона. Таблица 9а. Данни за равновесна разтворимост заСъединение А в масла, разтворители, и повърхностноактивни вещества Разтворимост (щдА/ш1) Носител НЪВ Вода <0.00004 Олеинова киселина 8.5 Матзгпе 35-1 4 9 189 Ресео1 3 10 зехтин 17 Р1иго1 Οΐβίςυβ СС 497 б 17 СгеторЪог ® ЕЬ 20 Полисорбат 80 (Тиееп 80) 15 23 ЬаЬгаТИ ® М 1944 4 26 ЬаЬга£И ® М 2125 4 27 Тадаб ТО (Полиоксиетилен глицерол триолеат) 11 32 Р1игоп1С ® Ь-44 36 Сарти1 ® МСМ б 41 ЬаЬгазо1 ® 14 41 М1д1уо1 ® 812 65 Ьаигод1усо1 ЕСС 4 70 С1усо£иго1 99 Каприлова киселина 145 Транскутол Р 174 Пропиленкарбонат 227 Триацетин 235 Триетилцитрат 240 ментово масло 266 Етиллактат 400 Диметилизосорбид 439 И-метил-2-пиролидон 813 ТАБЛИЦА 9Ь Данни за равновесна разтворимост на други СЕТР-инхибитори носител Разтворимост (тдА/т1 Съединение ϋ Съединение Е зехтин 13 39 • · ·· ···· ·· ·· 190 зехтин/СгеторЬог ® ЕЬ 80/20 14 СгеторЬог ® ЕЬ 18 Μίςίγοί® 812/ СгеторЬог ® ЕЬ 80/20 51 Сарти1® МСМ 58 М1д1уо1® 812 61 167 М1д1уо1 ®/пропиленкарбонат/ СгеторЬог ® ЕЬ (60/20/20) 208 394 Триацетин 239 ТАБЛИЦА 9с Данни за разтворимост и емулгируемост за съединениеА в предварителни концентрати* Състав (% обем/обем) Разтвори -мост (тдА/тЬ) Ср.размерна капката (μ)(1:100разреждане) Форм Νο. МЬд1уо1 ®812 Съразтво- рител* Повърхн.- активни вещества витамин Е ТРСЗ/ СартиЬ ® МСМ А 20 20 Р.С.\ 20/40 145 <1 Н 20 20 триацетин 20/40 113 <2 I 20 30 Р.С. 20/30 189 <2 3 10 30 триацетин 20/40 131 <5 Полисорбат 80/Сарти1 ® МСМ В 20 20 Р.С. 20/40 142 <5 0 20 30 триацетин 20/30 141 <2 ЕЕ 20 15 триацетин 50/15 64 <1 витамин Е ТРСЗ/ ЬаЪгаЬП ® М 1944 СЗ С 20 20 Р.С. 20/40 114 <1 <2 10 40 триацетин 20/30 142 <2 6е1ис1ге ® • · «· 191 44/14/ Сарти1 > МСМ Ό 20 20 Р.С. 20/40 151 <5 СгеторНог ®КН40/ Сарти1 ® МСМ Е 20 20 Р.С. 20/40 147 <1 М 20 30 триацетин 20/30 145 <1 к 20 30 триацетин 35/15 122 <1 53 0 28 триацетин 30/42 108 <1 РР 17 13 триацетин 39/31 77 <1 Υ 20 10 триацетин 50/20 67 <1 Ш 11 50 етиллактат 29/10 203 <2 XX 11 40 етил лактат 29/20 159 <1 ΥΥ 16 35 етиллактат 39/10 142 <1 ΖΖ 22 29 етиллактат 19/30 145 <1 ΑΆΆ 11 47 диметил изосорбид 31/11 157 <1 * Р.С. = пропиленкарбонат \ \ ТАБЛИЦА 9ά Данни за разтворимост и емулгируемост за другипредварителни концентрати на СЕТР инхибиторни Състав ( % обем/обем) Съединение М1д1уо1®812 Триацетин Повърх- ностно активни вещества Разтво- римост (тдА/тЬ) Ср.размер накапката (μ)(1:100разреждане) Полисорбат80/ Сарти1® МСМ Съединение В* 20 30 20/30 >100 <5 Съединение С* 6 55 15/24 >30 <5 Съединение Е 22 27 20/31 308 <2
192 СгеторЪог® ЕН40/ Сарти1 ® МСМ Съединение ϋ 20 30 20/30 172 <5 * Аморфни твърди вещества ПРИМЕР 10 Предварителни данни от анализа на размера на частичкитесе получава от избрани препарати, като се използва анализаторза анализ на размера на частичките с динамично разсейване насветлина (гебаРа1з, Вгоокйачеп Тпзбгитепбз, 1пс.) за измерванена разпределението на субмикронни частици. Разтворите напрепаратите се разреждат 1:100 във вода със степен на чистотаза НРЬС (предварително филтрувана през 0.22 цт филтър).Получената смес се обръща внимателно пет пъти за да се получиемулсия. Всяка емулсионна проба след това се анализира притемпература 37°С. Трикратни измервания се правят във всякоопределено време за измерване (0, 30 т!п). Резултатите, показани в Таблица 10 потвърждават, чепрепарати 0, <2 и Е са Ъамоемулгиращи се препарати със среденразмер на частиците над 100 пт. Препарати, като например А и Вимат среден размер на частиците в микроемулсионната област носъс значителна популация от по-големи частици и са слабомътни. Препарат ЕЕ е много слабо мътен със следи от по-големичастици. При използване на СгеторНог® ЕН 4 0 катоповърхностноактивно вещество с високо НЬВ води до получаванена препарати Υ, РР, XX, и ΖΖ, които образуват прозрачнимикроемулсии с всички частици по-малки от прибл. 100 пт,какъвто е случаят с Иеога!®. Само препарат Υ показва стабилно
·· *· • · · · · • · • · · • · 193 еднородно разпределение, което не се променя, даже приразбъркване. ТАБЛИЦА 10а Анализ на размера на частици с динамична разсеянасветлина в емулсии от самоемулгиращи се препарати* на съединение А Преп Предв. концентрат Състав(% обем/обем) ср. диам.(пт) Разпределение (пт) Пик 1 Пик 2 Пик 3 А Μίςίγοί ® 812/пропилен карбонат/витамин Е- ТРСЗ/Сарти1 ®МСМ (20/20/20/40) 78.6 22 73 349 В М1д1уо1 ® 812/пропилен карбонат/Полисорбат 80/Сарти1 ®МСМ (20/20/20/40) 45.3 33 217 С Μίςίγοί ® 812/ пропилен-карбонат/ витамин Е- ТРС5/ЬаЬга£П М ® 1944 СЗ (20/20/20/40) 21.6 17 38 (197) 0 Μίςίγοί ® 812/Триацетин/Полисорбат 80/Сарти1 ®МСМ (20/30/20/30) 256.6 257 ζ) Μίςίγοί @812 Триацетин/витамин Е-ТРСЗ/ ЬаПгаТП М ® 1944 СЗ (10/40/20/30) 440.9 259 537 Е Μίςίγοί ® 812/Триацетин/СгеторПог ® КН40/ Сарти1МСМ (20/30/35/15) 245.2 245 X Иеога1 ©/пропиленкарбонат(90:10) 19.0 11 29 Υ М1д1уо1 ® 812/Триацетин/СгеторПог ® РН40/ Сарти1® МСМ (20/10/50/20) 22.3 22 ЕЕ М1д1уо1 ® 812/Триацетин/Полисорбат 80/Сарти1 ®МСМ (20/15/50/15) 19.6 13 64 (220) РР М1д1уо1 ® 812/Триацетин/СгеторПог ® КН40/ Сарти1® МСМ (17/13/39/31) 27.1 27 ·»·· ·· ·· 194 55 Триацетин/СгеторПог ®КН40/ Сарти1 ® МСМ(28/30/42) 32.4 26 (116) ИИ М1д1уо1 ® 812/Етиллактат/СгеторПог ® КН40/ Саршц1® МСМ (11/50/29/10) 293.8 324 XX М1д1уо1 ® 812/Етиллактат/СгеторНог ® КН40/ Сарти1® МСМ (11/40/29/20) 24.9 22 (107) ΥΥ М1д1уо1 ® 812/Етиллактат/ СгеторЬог ® КН40/ Сарти1® МСМ (16/35/39/10) 31.5 28 (135) ΖΖ М1д1уо1 ® 812/Етиллактат/ СгеторНог ® КН40/ Сарти1® МСМ (22/29/19/30) 36.3 34 (103) Иеога! ® 27.4 27 (65) #Кръглите скоби означават следи. *Измерено веднага след получаване, ако не е споменато друго ТАБЛИЦА 10Ь Анализ на размера на частици с динамична разсеянасветлина в емулсии, получени за други съединения с-ние конц. (тд/тБ) Съставчот предв. концентрат (% обем/обем) ср. диаметър (пт)#. начален* 30 минути* ϋ 100 М1д1уо1 ® 812/Триацетин/ СгеторНог ® ВН40/Сарти1 ® МСМ(20/30/20/30) 182 ± 17 (3) Е 100 М1д1уо1 ® 812/Триацетин/Полисорбат 80/ Сарти1 ® МСМ (22/27/20/31) 181 175 Е 200 М1д1уо1 ® 812/Триацетин/Полисорбат 80/ Сарти1 ® МСМ (22/27/20/31) 239 .± 17 (4) 251 ± 45 (4) ·«·· ·· • · 195 • · · • · · • · · • · · · ·· #Брой проби в кръгли скоби *Време след получаване на емулсия ПРИМЕР 11 Пълнежите, приготвени в горните примери са напълнениръчно в хидрофобни обвивки от мека желатина и термичнозаварени, и след това поставени за изпитание за стабилност приусловия за стареене в запечатани НРБЕ шишета с устойчиви задеца капачки. Пълнежите се оценяват на интервали чрезразреждане на аликвоти в ацетонитрил и градиентен НРЪС анализна ДОабег Зушшебгу С-8 колона (3.9 х 150 шт, 5 тФсгоп) при 30°Спри скорост на изтичане 1 шЬ/минута. Програмата с подвижнафаза е 25 минути с градиент от 100% до 50% А/50% В (А=400/300/300/0.8 обем/обем Б1 НгО/ацетонитрил/2- пропанол/фосфорна киселина и В=2-пропанол), последвано от 5минутно задържане при тези условия и 10 минутен градиент доначалното условие. Използвания метод за откриване е υνабсорбция при 210 пт. Не се образува онечистване при > 0.1% площ на пика спрямо изходния за кой да е препарат в Таблица 11. Нямаиндикация за кристализация в пълнежа при които и да е условия въз основа на микроскопското изследване. Нямаше индикация също така за неплътност на херметичното затваряне. Времето за разпадане във вода при 37°С е по-малко от 15πιίη за препарати А, В, и 0 при съхранение при условия настареене в продължение на б седмици. Меките желатинови капсули с препарат 0 на съединение А,приготвени машинно са стабилни 9 месеца при условия на 196 стареене. Меките желатинови капсули с препарат М на съединениеϋ са стабилни 6 месеца при условия на стареене. ТАБЛИЦА 11 Данни за стабилност при условия на стареене заизбрани препарати на съединение А в ръчно напълнени меки желатинови капсули изслздране Анализ на пълнежа Авлиз на деклЕиего на пълнеяа препарат # А В С Е М 0 Начален 100.6 ±0.6 99.4 ± 0.7 101.3 ± 0.8 102.0 ± 0.1 101.6 ± 02 102.6 ± 0.6 1 Седлча 5С/75-КН 101.8 ± 0.8 99.5 ± 2.3 99.1 ± 0.4 101.5 ± 0.4 30С/60:РН 100.8 ±0.6 98.8 ± 0.6 100.5 ± 0.7 101.1 ± 0.1 40°С/75%КН 101.4 ± 0.5 98.6 ± 1.4 99.7 ± 0.5 102.6 ± 0.1 3 Сед/ипа или * * 4 Седлад 5°С/75-.ВН 99.9 ± 0.4 99.0 ± 0.3 99.3 ± 1.0 100.5 ± 0.6 100.6 ± 0.5 101.1 ± 0.6 30°С/60%ВН 100.7 ± 0.8 98.4 ± 0.7 100.0 ± 0.6 99.9 ± 0.5 100.3 ±0.6 101 .4 ± 1.3 40°С/75%ВН 101.3 ± 0.3 100.7 ± 1.0 101.8 ± 0.5 102.3 ± 0.4 102.9 ± 0.6 101 .7 ± 02 б Седнала 5°С/757ВН 100.7 ± 0.8 100.7 ± 0.1 98.4 ± 0.3 100.0 ± 0.3 101.2 ± 0.5 101.9 ± 0.2 30°С/60%ВН 100.4 ± 0.8 100.5 ± 0.4 101.1 ±0.6 101.1 ± 0.2 101.6 ± 0.6 101.9 ± 0.8 40°С/75%РН 102.4 ± 0.7 102.1 ± 1.0 102.5 ± 0.4 102.7 ± 0.7 101.6 ± 0.5 101.9 ± 0.9 * 4 време за измерване 4 седмици. ПРИМЕР 12 Пълнежите се получават както е описано в горните примерии след това се пълнят в #00 твърди желатинови капсули. Мъжкикучета Веад1е (п=6) на възраст между 2-5 години и тежащи 6-12кд получават дози с капсули, последвано от 50 тЬ вода.Кучетата получават също 30 тдА М1д1уо1® 812 меки желатиновикапсуил и водна, кристална лекарствена суспензия. Кучетата са ·· ·· · · ·« 197 гладували или нахранени непосредствено преди дозирането с 14 дсуха кучешка храна и 8 дт зехтин. Същата конфигурация от кучета се използва за всички препарати, с изключение на тези, където е указано. Кръвните проби се взимат от югуларната вена навсяко куче на 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 12 час и се анализирачрез подкисляване на плазмата, твърдофазна екстракция, ианализ с ЪС/МЗ/МЗ с ниска граница на количествено определянеот 25 пд/тД. Резултатите, в Таблица 12а и 12Ь са представени катоплощ под кривата (АИС), Стах, максимална концентрация налекарство измерена в плазмата, и Ттах, времето в часове задостигане на Стах. Ако не е посочено друго, резултатите сеотнасят за състояние на глад. М1д1уо1® меки желатинови капсулиимат много слабо действие при гладуване и по такъв начин високефект на храната. Действието при гладуване е по-високоотколкото това при кристална суспензия, докато действието прихранене при използване на тази високомаслена храна е същото. По такъв начин МФд1уо1 меки желатинови капсули осигуряват по-слаб ефект на храната отколкото лекарството в кристална форма. чПри същата доза от 90 тдА, препарати като например А, 0, и Скоито включват повърхностноактивни вещества и съразтворителимат по-силно действие при гладуване и само приблизително 3пъти ефект на храната. Действията при гладуване са също по-силни, отколкото за М1д1уо1® 812 меки желатинови капсули илекарство под формата на кристали. По-слабо действие пригладуване се получава за препарат Ш, който съдържа високониво на етиллактат като съразтворител. Прозрачните самомикроемулгиращи се препарати ЕЕ и РР при доза от 30 тдА показват ефект на храната само от 2.2-2.4. При стабилната монодисперсна, микроемулсия Υ действието при • · · ·
198 гладуване е значително по-силно при 30 тдА в сравнение съссамоемулгиращия се препарат 0. Действието при гладуване за Υ есъщото както след хранене, т.е. липсва ефектът на храната. Подобни резултати са получени за препарат М заСъединение ϋ (Таблица 12Ь) както за същия препарат наСъединение А. ТАБЛИЦА 12а Фармакокинетични резултати на Препарати на съ е дин е ние А при куче т а # Препарат На състава (ν/ν) п* кюнц. (тд/т1) доза (ггд) ДЮС 0- 12П(рд*Ь/т1 ) Огах (рд/гпЬ) Ттах (Ьг) М1д1уо1®в12меки ж.кап 4 50 90 3.0 ± 2.0 0.77 ± 0.48 2.0 нахгянени 6 50 90 0.6 ± 0.3 0.2 ± 0.14 3.7 Крист. лекарство Суспензия в 0.1%ЕР1узогЬа+е80/ 0.5% матилцелупоза 6* 90 0.16 ± 0.14 0.04 ± 0.11 1.3 нахранени б 90 2.9 ± 1.3 0.98 ± 0.53 2.7 А М1д1уо1}<812/Гропиленкнрбснат/витамин Е-ТРЗЗ/Саргти!® ММ(20/20/20/40) б 100 90 2.7 ± 0.9 0.67 + 0.17 1.2 нахранени 5 100 90 9.6 + 3.4 2.49 ± 1.30 1.4 В М1д1уз1С812 / пропиленкарбонат/ РоДузогЬа+е80/Сарти1 ®ММ(20/20/20/40) б 100 90 2.3 ± 0.5 0.73 +0.1 6 1.8 С М1д1уо1®812 / гропилен Кйсбонат/ Вотамин Е-ТРЗЗ/ 1а0га£И@Л944 (20/20/20/40) 5 80 90 3.4 ±1 .3 1.2 ± 0.41 1.2 нахранени б 80 90 9.3 ± 3.5 4.31 + 1.89 1.0 I М1д1уо1К812 / гропиленкарбонат/витаьмн Е-ТЕСЗ/Сарпи!® ММ(20/30/20/30) 6 125 90 1.6 + 0.5 0.61 ± 0.27 0.9 ·· · · « · 199 σ Ьйд1уо1®812 /пропишикарбонат/ витал® Е-ТРСЗ (20/40/40) б 125 90 2.0 ± 0.8 0.71 ± 0.36 1.7 Мгд1уо1?812 /триацетин/С+агр^г8КН40/ Сарти1 ®ИМГ20/30/20/30) 5 100 90 2.6 ± 1.2 0.73 ± 0.26 1.2 0 М1д1уо1®812 /триапртин/ Ро1у5О1Ъа+е 80/Сзрш1®ММ (20/30/20/30) 6 100 90 2.7 ± 0.7 0.97 ± 0.36 1.2 нахранени 4 100 90 8.5 ± 3.6 2.7+ 1.0 1.5 6 100 30 1.1 ± 0.5 0.37+0.22 1.0 0 Мхд1уо1®812 трвцетин/νίΐΗηίπ Е-ТРС5/1вЬга£11?М1944(10/40/20/30) 5** 100 90 2.9 ± 0.8 1.1 ±0.2 1.0 Η Кд1уо1®812 триацатин/Сгатср+ют® КН40/ Сарш1 ®ИМ(20/30/35/15) б 100 90 2.8 ± 1.2 1.0+0.4 1.0 б 50 90 4.0+1.3 1.1+ 0.4 1.5 X №ога1/гропилен Карбонат (90:10) 3 50 90 2.4 ±1.9 0.67+ 0.23 1.3 Υ Мгд1уо1+812 трвцетин/Сгшсрйог ®РН40/ СарпЯ. ®НМ(20/1 б 50 90 4.6 ±1.4 1.35+0.26 1.7 4** 50 30 4.6+2.0 1.32+0.60 2.0 Нахранени 5 50 30 4.7+1.1 1.94+0.74 1.0 ΕΕ М1д1уо1® 812 триацетин/РоДузойнЬе 80/ СартЯ(20/15/50/15) б 50 90 2.7+1.5 0.86+0.31 1.3 нахранени 5 50 30 1.7+0.3 0.64+0.21 1.0 6 50 30 3.8+1.2 1.6+0.6 1.0 ΡΡ Мщ1уоЪ®812 трвцетин/Сгатпср+юг® КН40/ СартЯ ®НМ(17/13/39/31) 5 50 30 1.6±0.6 0.61+0.18 1.2 на^доанени 5 50 30 3.8+0.8 1.55+0.38 1.4 33 щвцетин/ОгагорЬог®ВН40 /СартЯ® ИМ(28/30/42) б 75 90 1.9+1.7 0.44+026 1.3 нахранени 4 75 90 7.3+1.3 1.8+0.5 1.5 М1д1уо1®812/етил ·· ·♦ « · 200 • » актат/ Ссагсфзг ж <§ВН40 /С^ли1®ИМ(11/50/29/10) 5 150 90 1.5+0.7 0.54+0.17 0.9 **Поради повръщане и отдалеченост* различна комбинация от кучета ТАБЛИЦА 12Ь Фармакокинетични резултати за други съединения при кучета Съеди- нение Състав напрепарата η конц (пд/тЦ доза (тд) ДОС 0-Р1азТ*(рд*Ъ/тЦ Спах (рд/тЬ) Плах (Ьг) о* Μία1νο1®812 Трицетин/ СгшсрЬог§ЕН40/ (20/30/20/30) 3* 100 90 3.45 ± 0.96 0.86 ±0.31 1.7 Е ЕМ 4* 100 90 4.84+1.23 1.20+0.41 1.5 Μίηΐνοί®812/ доиацетин/Полисзсрбат80/Сарги1® МСМ(22/27/20/31) 4** 100 60 2.90 +0.67 0.20 +0.14 1.5 *Повръщане при 1 гладувало куче (данните не са включени) и при4 нахранени (включени); дозирани с 50 тЬ вода. ** Повръщане при 3 кучета (включени), дозирани с 10 тЬ вода.Различна комбинация от кучета от тези, получили съединение Б.#Т1азб = 24 часа за съединение ϋ и 48 часа за съединение Е. ПРИМЕР 13 Този пример илюстрира по-подробно определянето наравновесните концентрации на СЕТР-инхибитори в носители. Заексперименталните методи, виж пример 9. Разтворимостта на кристални СЕТР-инхибитори в представителни носители се определя чрез добавяне на излишък от съединение към въпросния носител. Сместа се разбърква в ·· ····
201 продължение на дни при стайна температура, докато концентрацията в разтвора достигне равновесие, както се съдипо подобни измервания за последователни точки във времето.Концентрациите се измерват чрез филтруване на аликвоти с РТЕЕфилтър и анализ с НРЬС. Концентрациите на СЕТР инхибитора във всеки носител сеоценяват на интервали чрез разреждане на аликвоти в ацетонитрил и градиентен НРЬС анализ на НаЬег ЗухптеЬгу С-8колона (3.9 х 150 тт, 5 тФсгоп) при 30°С при скорост наф изтичане 1 тЬ/минута. Програмата с подвижна фаза е 25 минути с градиент от 100% до 50% А/50% В (А=400/300/300/0.8 обем/обемΏΙ Н20/ацетонитрил/2-пропанол/фосфорна киселина и В=2-пропанол), последвано от 5 минутно задържане при тези условияи 10 минутен градиент до началното условие. Използвания метод за откриване е ϋν абсорбция при 210 пт. Резултатите от изследванията на равновесната разтворимостса представени в Таблици 13а-13с. \ ТАБЛИЦА 13а Равновесни разтворимости на съединение А в х \ 4триглицерид/повърхностноактивно вещество(а) © __ ' Разтворимост (тдА/т1) носител Съединение А МФд1уо1® 812/Сарти1® МСМ (80/20) 74 М1д1уо1® 812/Сарти1® МСМ/Полисорбат 80(40/40/20) 58 М1д1уо1® 812/Сарти1® МСМ/Полисорбат 80(20/60/20) 63 МФд1уо1® 812/ТадаЬ® до (80/20) 58 МФд1уо1® 812/ЬаЬгаЬИ® М 1944 (80/20) 59 М1д1уо1® 812/ЬаЪгаН1® М 2125 (80/20) 57 М1д1уо1® 812/ЬаЬгазо1® (80/20) 69 М1д1уо1® 812/СгеторПог® ЕЬ 80/20 68 зехтин/Сарти!® МСМ (80/20) 23 •« ···· • · · · • · · · · • · · · · • · · · · · · 202 ТАБЛИЦА 13Ь Равновесна разтворимост на съединение А втриглицерид/разтворител Носител Разтворимост(тдА/т1) МЬд1уо1 ® 812/триацетин (90/10)* 106 М1д1уо1 ® 812/ментово масло (90/10) 79 М1д1уо1 ® 812/ментово масло (80/20) 93 зехтин/ментово масло (90/10) 25 *Не могат да се смесят напълно ТАБЛИЦА 13с Равновесна разтворимост на съединение А вМЬд1уо1/разтворител/повърхностноактивно вещество Носител Разтворимост (тдА/га1) МЬд1уо1 ® 812/Пропиленкарбонат/СгеторЬог ® ЕЬ 72/8/20 108 60/20/20 146 55/25/20 158 40/40/20 209 30/50/20 228 М1д1уо1 ® 812/Етиллактат/СгешорЬог ® ЕЬ 72/8/20 94 70/10/20 99 65/15/20 120 60/20/20 143 50/30/20 196 40/40/20 221 30/50/20 256 МЬд1уо1 ® 812/Триацетин/СгеторЬог ® ЕЬ 72/8/20 94 65/15/20 111 60/20/20 133 50/30/20 158 40/40/20 183 30/50/20 198 М1д1уо1 ® 812/ментово масло/СгеторЬог ® ЕЬ(72/8/20) 72 МЬд1уо1 ® 812/ЕЬОН/СгеторЬог ® ЕЬ (76/4/20) 89 МтдЬуо! ® 812/Етиллактат/ТадаЬ ® ТО(72/8/20) 87 « · · · · · · ······ *··· · · · · · · · • · · · · · · 203 М1д1уо1 ® 812/Етиллактат/ЬаЬгазо1 ® (72/8/20) 98 М1д1уо1 ® 812/Пропиленкарбонат/Тадаб ® ТО(72/8/20) 111 М1д1уо ® 812/Пропиленкарбонат/ЪаЬгазо1 ®(72/8/20) 116 ПРИМЕР 14 За СЕТР-инхибиторите, където количествата са ограничени или пробите са аморфни твърди вещества, оценка на разтворимостта се получава чрез добавяне на носител към определено количество от смесване съединението и ултразвукова вана в продължение на 90 минути, последвано отустановяване на равновесие за една нощ при стайна температура. Добавянето на носител се повтаря докато се получиразтвор. От общия обем добавен носител за да се разтвори СЕТРинхибиторното съединение, стойността разтворимост, или таканаречената микроразтворимост, се изчислява с уравнението: Тегло на пробата (тдА)/обем носител (тЬ)^микроразтворимост(тдА/тЬ) Стойности за микроразтворимост за СЕТР-инхибитори в различниносители са представени в Таблици 14а.14с. ТАБЛИЦА 14а Данни за микроразтворимост за кристални съединения Разтворимост (щд/шЬ) Разтворител С-ние А С-ние В В Сгобато1 ® СТСС <75 <20 М1д1уо1 ® 810 <100 Дълговерижни триглицериди(соя, фъстък, царевица, шафран, сусам) <75 <100 памуково масло <75 зехтин <100 Сарти1 ® МСМ <100 РЕС 400 <100 204 Сгос1ато1® СТСС/Сарти1® Полисорбат 80 (40/40/20) МСМ/ <100 линоленова киселина <60 1псгошеда ® ТС2671 <75 пропиленгикол <75 Глицерин <75 минерално масло <75 ТАБЛИЦА 14Ь Микроразтворимости на аморфни съединения (шд/тЪ) с-ние Е с-ние С с-ние Н с-ние I с-ние σ Μίςίγοί ® 812 <100 Сго0ашо1 ® СТСС >300 >20 >100 царевично,шафраново, Соевомасло >300 <20 >100 фъстъчено масло <20 >100 зехтин 303 >300 >300 <20 >100 сусамово масло >300 <20 >100 СгешорНог ® ЕБ >300 <160 Сарши1 ® МСМ >300 >20 >100 РЕС 400 <160 <20 50-100 цар. масло/Полисорбат 80(80/20) >20 цар. масло/БаЬгаТИ(80/20) <20 Сго0ато1®СТСС Сарти1®МСМ/ Полисорбат 80(40/40/20) >300 >20 >100 ТАБЛИЦА 14с Микроразтворимости на аморфни съединения (шд/шЬ) зехтин шафраново масло Μϊςίγοί® 812 Сарши1® МСМ с-ние Б <300 >300 >300 >300 с-ние М <300 <300 >300 >300 с-ние А >300 >300 >300 >300 с-ние N >300 >300 >300 >300
• · · · с-ние 0 <300 <300 >300 >300 с-ние Р >300 <300 >300 >300 с-ние 0 <300 <300 >300 >300 ПРИМЕР 15 Към 1.41 тЬ М1д1уо1® 812, 0.471 тЬ пропиленкарбонат и 0.471 тЪ СгеторЬог® ЕЪ се прибавят 900 тд от съединение Е.Получената смес се бърка при стайна температура в продължениена 20 минути с остъргване на стените на контейнера, ако енеобходимо. След това пробата се обработва с ултразвук впродължение на 30 секунди, като евентуално се бърка, за да серазтвори лекарството напълно, и след това се бърка 20 минутипри стайна температура. Количествата (в тд) на всеки компонентв масления разтвор на грам разтвор са дадени в таблица 15. ТАБЛИЦА 15 Компонент тд/д Съединение Е 275 М1д1уо1 ® 812 406 Пропиленкарбонат 166 СгеторЬог ® ЕЪ 153 Приготвя се емулсия чрез смесване на 1 обем масленразтвор със същия обем дейонизирана вода. Тази смес се бърка впродължение на 10 минути и след това се бърка на бъркалкавортекс 1 минута, за да се получи емулсия със среден размер начастиците по-малък от 10 микрона. След това емулсията се бърканепрекъснато, за да се поддържа хомогенността. Чрез НРЪСанализ или кристализация и микроскопско изследване не бе '206* открито химическо разграждане в маслото или емулсията след 24 часа съхраняване. ПРИМЕР 16 Сарти1® МСМ се загрява до 55°С и се бърка. СгеторЬог®ЕН4 0 се загрява също до 65°С при разбъркване. След това 2.7 0 дтриацетин, 2.71 д СгеторПог® В.Н40 и 3.60 д Сарти1® МСМ сесмесват и се бъркат 20 минути. Към тази смес след това сеприбавят 1.01 дт от съединение А и получената смес се бъркапри стайна температура в продължение на 3 часа, ако енеобходимо, при остъргване на стените. Количествата (в тд) навсеки компонент в пълнежа на грам пълнеж са дадени в таблица 16а. ТАБЛИЦА 16а Компонент тд/д с-ние А 100 Триацетин 270 СгеторПог ® ЕН40 270 Сарти! ® МСМ 360 ПРИМЕР 17 Към 495 тд М1д1уо1® 812, 203 тд пропиленкарбонат и 187тд СгеторПог® ЕЬ се добавят 115 тд от съединение А. Полученатасмес се бърка при стайна температура в продължение на 2 0минути с остъргване стените на контейнера ако е необходимо.След това тя се обработва с ултразвукова сонда за 3 минути севентуално разбъркване до пълно разтваряне на лекарството, ислед това се бърка 20 минути при стайна температура. ·· ··в · « · ·· ·« ····► · · ♦ · ’2©Г ♦ · ··· ·· Количествата (в тд) от всеки компонент в масления разтвор награм разтвор са дадени в Таблица 17а. ТАБЛИЦА 17а Компонент тд/д СтрИА 115 М1д1уо1 ® 812 495 Пропиленкарбонат 203 СгеторЬог ® ЕЬ 187 Приготвя се емулсия като се обединят 1 обем масленразтвор с равен обем дейонизирана вода. Тази смес се бърка в *** продължение на 10 минути и след това се бърка на бъркалка вортекс в продължение на 2 минути. Емулсията има среден размерна частиците по-малък от 10 микрона. Бърка се непрекъснато зада се запази хомогенността. Не се открива химическоразграждане с помощта на НРЬС анализа или кристализация набаза на миксроскопското изследване в маслото след съхранение впродължение на 8 дни или емулсията след съхранение 24 часа ПРИМЕР 18 \ \ Към 7 64 тд зехтин и 223 тд СгеторЬог® ЕБ се добавят 13 тд ф Съединение А. Получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 20 минути с остъргване на стените наконтейнера ако е необходимо. След това се обработва султразвукова сонда в продължение на 3 минути с крайноразбъркване до пълно разтваряне на лекарството. След товаразтворът се бърка в продължение на 20 минути при стайнатемпература. Количествата (в тд) от всеки компонент в масления разтвор на грам разтвор са дадени в Таблица 18а. ·< ··99 .2С&amp; ТАБЛИЦА 18а Компонент тд/д Съединение 13 зехтин 764 СгеторЬог ® ЕЪ 223 Емулсия се приготвя като се обединят 1 обем масленразтвор с еквивалентен обем дейонизирана вода. Тази смес себърка в продължение на 10 минути и след това се бърка навортекс бъркалка в продължение на 2 минути. Емулсията имасреден размер на частиците по-малък от 10 микрона. Тя се бърканепрекъснато за да се запази хомогенността. Не се откривахимическо разграждане с помощта на НРЬС анализа иликристализация на база на миксроскопското изследване в маслотослед съхранение в продължение на 8 дни или емулсията следсъхранение 24 часа. ПРИМЕР 19 Към 485 тд Μίςίγοί® 812, 199 тд пропиленкарбонат и 183 тд СгеторНог® ЕЬ се добавят 133 тд съединение Ώ. Получената\ смес се бърка при стайна температура в продължение на 20минути с остъргване на стените на контейнера, ако енеобходимо. След това се обработва с ултразвукова сонда впродължение на 3 минути с евентуално разбъркване до крайноразтваряне на лекарството. Разтворът се бърка в продължение наоще 20 минути при стайна температура. Количествата (в тд) навсеки компонент в масления разтвор на грам разтвор са дадени в Таблица 19А. ТАБЛИЦА 19А » · · 4 ·· ·· Компонент тд/д с-ние ϋ 133 МФд1уо1 ® 812 485 Пропиленкарбонат 199 СгеторЬог ® ЕЬ 183 Емулсия се приготвя като се обединят 1 обем масленразтвор с еквивалентен обем дейонизирана вода. Тази смес себърка в продължение на 10 минути и след това се бърка навортекс бъркалка в продължение на 2 минути. Емулсията имасреден размер на частиците по-малък от 10 микрона. Тя се бърка ) непрекъснато за да се запази хомогенността. Не се открива химическо разграждане с помощта на НРЬС анализа иликристализация на база на миксроскопското изследване в маслотослед съхранение в продължение на 8 дни или емулсията следсъхранение 24 часа. ПРИМЕР 20 Химическата и физическата стабилност на препарата от ч \ \ч пример 8 се определя за 30 тдА М1д1уо1® (#11 продълговати) \ меки желатинови капсули съхранявани, в бели ΗΡΏΕ шишета(устойчиво за деца затваряне). След съхраняване при 40С./75% КН в продължение на б месеца няма изменение в действието и несе открива разлагане (площ на пика <0.05% спрямо изходния)определено с НРЬС анализа на цялата мека желатинова капсула. Видът (цвят, форма, херметичното затваряне) не се променя, иразпадането става в рамките на 15 минути във вода (иЗР<701>). Меки желатинови капсули съхранявани при 5°С и 25°С/60% РН са стабилни в продължение на 18 месеца.
• « · · ··• · · 210 ПРИМЕР 21 На плъхове Зргадие Баи1еу се прилагат с орална сондамасла или приготвени емулсии от съединение А и резултатите сапредставени в Таблица 21а. Емулсиите се приготвят както епосочено в примери 17-19. Емулсии, приготвени отзехтин/повърхностноактивно вещество дават най-добри резултати.Разтворимостта и по такъв начин достъпната доза би могла да сеувеличи при използване на съразтворители (например каприловакиселина и/или триацетин) или при използване на триглицерид сподобрена разтворимост (М1д1уо1® 812), но това не води докаквото и да е прекалено подобрение по отношениеконцентрацията на по-ниски дози в зехтин/СгеторНог® ЕЬ.Прилагането на предварително приготвени емулсии давапревъзходни резултати по отношение на маслото, особено при по-високи обеми на дозите, където смесването на фазите ίη νίνοможе да бъде по-малко ефективно. За разлика от резултатите при плъхове, емулсиите вМ1д1уо1®812/СгешорЬог® ЕЬ дадоха далеч по-превъзходнирезултати спрямо зехтина/С^шорНог® ЕЬ при маймунисупото1одоиз (Таблица 21Ь), и много по-добри резултатиотколкото само за МФд1уо1®. Използването на емулсия,приготвена от лекарство под формата на кристали (етанолат)позволява достигането на сравними концентрации с тези за по-разтворимото аморфно лекарство само в МЬд1уо1®. Бешепостигната също така отлична пропорционалност на дозата. Необходимостта от наличие на висока концентрация от дълговерижен триглицерид зехтин за ефикасна абсорбция при плъхове, но не и при маймуни, подсказва, че лимфните пътища играят по-важна роля за абсорбцията на това лекарство при •311* плъхове. Важна роля за лимфната абсорбция за съединение А е всъответствие с с неговата много висока липофилност. ТАБЛИЦА 21а РК резултати при плъхове за съединение А Лекар. препарат носител доза (пд /кд) конц. в каело (тд/тЬ) ебал На каело (пд/кд) Огвх (рд /тЪ) ЙХ (0-Т1азЪ) (ид -Ьг/гпй) Етанол. зехтин/ Сгагсс^тог-· / вода 40/10/50 100 20 5 6.2 33* Етанол. М1д1уо1^СгепсрЬог® /вода 40/10/50 500 100 5 4.6 18* Етанол. зехтин/каприлова к-на/ СгаттрЬюР^/Еода 10/30/10/50 375 75 5 4.1 21* Етанол. зехтин/ каприлова к-на /триацетин/ СгалерЬог5'/вода 10/15/15/10/50 625 125 5 4.8 26* Етанол. зехтин/ ОдагсрЬох® 80/20 100 20 5 3.6 45 Етанол. Μισίγοί,:'/ СгатсрЬо!®/ вода 40/10/50 100 100 1 1.9 23 Етанол. М1д1уоП/С±етсрЬо1®/ 0.5 % ННСАЗ 40/10/50 100 100 1 1.6 15 Етанол. МтдДуоД® 500 100 5 2.1 27 амсрф. зехтин 300 60 5 7.3 50 *Т1азб = 9 часа или, Т1аз£ = 24 час. аморф. = аморфен безводен етанол. = кристален етанолат НРМСА5 = хидроксипропил метил целулозен ацетат сукцинат ·· · < ···· ···· ···· •2ТГ • · · ··· ·· ТАБЛИЦА 21Ь РК резултати при маймуни за съединение А прел* носител доза (ггд/кд) Кзнц. В НВСЛО (ггд/гпЬ) обем на ьвсло (тд/кд) Огвх (рд/тЬ) №С (рд -Ьг/ггЕ) Етанол. >Ид1уо1 / СгакрЬог® /вода 40/10/50 100 (ЕГО) 100 1 1.6-2.3 24-29 Етанол. Шд1усР / СгадорНся® /вода 40/10/50 50 (ВГО) 50 1 0.8-1.1 13-15 Етанол.. М1д1уо1д/ Сгатср1юг®/вода 40/1 0/50 100 100 1 0.4-1.8 Етанол. зехтин/ СгатсрЬо!® /вода 40/10/50 20 20 1 0.1,0.16 Ν.ϋ. Етанол. М1д1уо1® 100 100 1 пр. 0.17 Ν.ϋ. амзрф. МтдТусГ- 100 100 1 пр. 1.6 пр. 29 * амзрф. = аморфен безводен етанол. = кристален етанолат ПРИМЕР 22 А. 100 тдА/тЬ пълнеж Сарти1® МСМ се загрява до 55°С и се бърка. След това сеобединяват 48.5 дт М1д1уо1® 812, 72.8 дт триацетин, 48.5 дт Полисорбат 80, и 72.8 дт Сарти1® МСМ. След това към тази смессе добавят 25.0 дт от съединение ЧЕ и получената смес се бъркапри стайна температура в продължение на 10 минути, ако енеобходимо при остъргване на стените. Количествата (в тд) навсеки компонент в пълнежа на грам пълнеж са дадени в Таблица22. Пълнежът може да се приготви и в индустриален мащаб занапълване в #10 овални меки желатинови капсули за да се получипълнежен обем от 0.6 тЬ и доза на мека желатинова капсула от6 0 тдА. В. 200 тдА/тЬ пълнеж Сарти1® МСМ се загрява до 55°С и се бърка. След това се смесват 650 тд МФд1уо1® 812, 976 тд триацетин, 650 тд • · ·· Полисорбат 80, и 97 6 гад Сарти1® МСМ и се бърка 10 минути. Къмтази смес след това се добавят 748 тд от съединение Е иполучената смес се бърка при стайна температура в продължениена 10 минути с остъргване на стените, ако е необходимо.Количествата (в тд) на всеки компонент в пълнежа на грампълнеж са дадени в Таблица 22. Пълнежът може да се приготви ив индустриален мащаб за напълване в #10 овални меки желатиновикапсули за да се получи пълнежен обем от 0.6 тЬ и доза на мекажелатинова капсула от 120 тдА. ТАБЛИЦА Ц2 компонент тд/д 100 тдА/тП 200 тдА/тЬ съединение Е 94 184 М1д1уо1®812 181 163 триацетин 272 245 Ро1узогЬабе 80 181 163 Сарти1® МСМ 272 245 \

Claims (15)

·* ·· ·2ί4· Патентни претенции
1. Състав, характеризиращ се с това, че включва СЕТРинхибитор и липофилен носител, избран от хранителни масла,липофилни разтворители, повърхностноактивни вещества и смеси от кои да е две или няколко от тях.
2. Състав, характеризиращ се с това, че включваСЕТР инхибитор; съразтворител; повърхностноактивно вещество с високо НЬВ;повърхностноактивно вещество с ниско НЬВ; и евентуално, хранително масло.
3. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, чеспоменатият СЕТР инхибитор има водоразтворимост по-малка от 10 цд/ш1.
4. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, чесъразтворителят е избран от трцацетин, пропиленкарбонат,транскутол, етиллактат, триетилц^трат, И-метил-2-пиролидон,диметилизосорбид и гликофурол.
(5) 4-амино-заместен-2-заместени-1,2,3,4, -тетрахидрохинолин,притежаващ формулата V
Формула V или фармацевтично приемлива сол, енантиомер или стереоизомери на споменатото съединение; където Κν-ι, е Υν, Иу-Ху или №ν-Υν; където Μν е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил; Χν е -Ο-Υν, -5-Υν, -Ν(Η)-Υν или -Ν-(Υν)2; където Υν във всеки случай е независимо Ζν или напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно- до десетчленна линейна или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом,могат да бъдат евентуално заменени с един или два хетероатома,избрани независимо от кислород, сяра и азот и споменатиятвъглероден атом е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно-, или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с Ζν; ·· ·· • · · « • · • · · • · ········ ·· »· ·* Λ • · · · ·• · · · • · · · ·• · · · ·• ··»· ·· ·· 237 където Ζν е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до осемчленен пръстен, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород,сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород; където споменатият Ζν заместител е евентуално моно-, ди-или три-заместен независимо с халоген, (С;-С5)алкенил, (Οι-Сб)алкил, хидрокси, (Οι-Се) алкокси, (Οι—С4) алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (Οι-Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν- (Οι-Сб) алкиламино където споменатият (0χ-06) алкилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, хидрокси, (Οι—Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Οι—С6)алкоксикарбонил, μοηο-Ν- или ди-Ν,Ν-(Οι-Сб) алкиламино, споменатият (Οι-Сб) алкилов заместител е също евентуално заместен с един до девет флуорни\ атоми; Κν-2 е частично наситена, напълно наситена или напълноненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига където въглеродните атоми, различни отсвързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално замененис един или два хетероатома, избрани независимо от кислород,сяра и азот, където споменатите въглеродни атоми са евентуално моно-, ди- или три-заместени независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместена с оксо; ·· ·· •ж или споменатият Κν-2 е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до седемчленен пръстен, евентуално седин до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяраи азот, където споменатият Κν-2 пръстен е евентуално свързанчрез (С1-С4) алкил; където споменатият Κν-2 пръстен е евентуално моно-, ди-или три-заместен независимо с халоген, (С;-С6)алкенил, (Сх-С6)алкил, хидрокси, (0ι~06) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (Сх-С6)алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν-(Су-Сб) алкиламино, където споменатият (С].-Сб) алкилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимос халоген, хидрокси, (Οι-Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, оксо или(Οι-Сб) алкоксикарбонил; Κν-з е водород или ζ)ν; където Ον е напълно наситена, частично ненаситена илинапълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига където въглеродните атоми, различни отсвързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално замдценис един хетероатом избран от кислород, сяра и азот и споменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три- заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно-, или ди-заместен с оксо, и споменататавъглеродна верига е евентуално моно-заместена с νν; където νν е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до осемчленен пръстен, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, ···· ···· ··· ·ν·· ·· ·· 239 сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от двакондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един отдруг, евентуално с един до четири хетероатома, избранинезависимо от азот, сяра и кислород; където споменатият νν заместител е евентуално моно-, ди-,три-, или тетра-заместен независимо с халоген, (Οι—Се)алкил, (Сг-Сб) алкенил, хидрокси, (С].-Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(С].-Сб) алкилкарбоксамоил, карбокси, (0ι~06) алкоксикарбонил,моно-Ν- или ди-Ν, Ν- (Οι-Сб) алкиламино, където споменатият (Οχ—С6)алкилов или (С2-С6) алкенилов заместител е евентуално моно-,ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (Οι-Сб) алкокси,(С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Οι-Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Οι-Сб) алкиламино,споменатите (0ι~06) алкилови или (С2—С6) алкенилови заместителиса също евентуално заместени с един до девет флуорни атоми; Κν-4 е циано, формил,\ Νν-ι<2ν-ι, Νν-ινν-ι, (С1-С4) алкиленУу-г или νν-2; 4 където Νν-ι е карбонил, тиокарбонил, 50 или 302, където Ον-ι е напълно наситена, частично ненаситена илинапълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига, където въглеродните атоми могат да бъдатевентуално заменени с един хетероатом избран от кислород, сяраи азот и споменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият споменатата въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо,сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият • · · · • · · • · • · · 24© азот е евентуално моно-, или ди-заместен с оксо, и споменататавъглеродна верига е евентуално моно-заместена с νν-ι; където νν-ι е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до шестчленен пръстен, съдържащ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо откислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от двакондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород;
където споменатият νν-ι заместител е евентуално моно-,ди-, три-, или тетра-заместен независимо с халоген, (Οι-Се) алкил, (Οι-Сб)алкокси, хидрокси, оксо, амино, нитро, циано,(Οι-Се) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν- (Οι-Се) алкиламино,където споменатият (Οι-Сб)алкилов заместител е евентуално моно-заместен с оксо, -споменатият (Οι-Сб) алкилов заместител е същоевентуално заместен с един до девет флуорни атоми; където νν-2 θ частично наситен, напълно наситен или\ напълно ненаситена пет- до седемчленен пръстен, съдържащ ^диндо четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот; където споменатият νν-2 заместител е евентуално моно-,ди- или три-заместен независимо с халоген, (0χ-02) алкил, (Οι—С2)алкокси, хидрокси, или оксо, където споменатият (0ι-02)алкилевентуално има от един до пет флуорни атома; и където Ну-4 не включва оксикарбонил, свързан директно сС4-азот; ·· ·· • · · · 2Й.1. » · · ·«· ·· където или Κν-з трябва да съдържа νν или Κν-4 трябва дасъдържа νν-ι; Κν_5, Κν-бл Κν-7 и Κν-8 са независимо водород, връзка, нитроили халоген, където споменатата връзка е заместена с Τν или частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена (С1-С12) линейна или разклонена въглеродна верига, къдетовъглеродните атоми могат да бъдат евентуално заменени с единили два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра иазот, където споменатите въглеродни атоми са евентуално моно-, ди- или три-заместени независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с τν; където Τν е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до дванадесетчленен пръстен евентуално с единдо четири хетероатома, .^избрани независимо от кислород, сяра иазот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород; където споменатият Τν заместител е евентуално моно-, ди-или три-заместен независимо с халоген, (Οχ-Οβ) алкил, (С2-С6) алкенил, хидрокси, (Οχ-Сб) алкокси, (0χ-04) алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбокси, (Οχ-Сб)алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν,Ν- (Οχ-Сб) алкиламино, където споменатият (Οι-Сб) алкилов 242 заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимос хидрокси, (С].-Сб) алкокси, (С3.-С4) алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (Οι-Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν-(Οχ-Οθ) алкиламино, споменатият (0ι~06) алкилов заместителима също евентуално един до девет флуорни атоми; където Κν-5 и Κν-6, или Εν_6 и Κν_7, и/или Ку_7 и Εν_8 могатсъщо взети заедно да образуват поне един пръстен, който ечастично наситен или напълно ненаситена четири- до осемчленен пръстен евентуално с един до три хетероатома, независимоизбрани от азот, сяра и кислород; където споменатите пръстени, образувани от Κν-5 и Εν-6,или Ку-б и Ку_7, и/или Κν-7 и Ку-в, са евентуално моно-, ди- илитри-заместени независимо с халоген, (0χ-06) алкил, (Οχ-С4)алкилсулфонил, (С2-С6) алкенил, хидрокси, (0χ-06) алкокси, (Οχ—С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Οι-Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν-(Οχ-Οβ) алкиламино,където споменатият (Οι-Сб)алкилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (0χ-06) алкоксх,(С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (£χ-С6) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν- (Οι-Сб) алкиламино,споменатият (Οι-Сб) алкилов заместител има също евентуално единдо девет флуорни атоми.
(6) циклоалкано-пиридин, притежаващ формулата VI
Κνΐ-2 Формула VI • · ·· » · · · • · • · ·· •2*19 * или фармацевтично приемлива сол, енантиомер, или стереоизомер на споменатите съединения; където Ανι означава арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атоми,който е евентуално заместен с до пет еднакви или различнизаместители под формата на халоген, нитро, хидроксил,трифлуорометил, трифлуорометокси или линейноверижен илиразклонен алкил, ацил, хидроксиалкил или алкокси, всеки единот тях съдържащ до 7 въглеродни атоми, или под формата нагрупа съгласно формулата -ΒΝΗνι-3^νι-4, където Ενι-з и Κνι-4 са еднакви или различни и означават водород,фенил или линейноверижен или разклонен алкил, съдържащ до бвъглеродни атоми, ϋνι означава арил, съдържащ б до 10който е евентуално заместен с фенил,трифлуорометил или трифлуорометокси, илиформулата Еут-ь-Ьу!-/ въглеродни атоми, нитро, халоген, радикал съгласно
или Κνι-9-Τνι-ννι-Χνκ където Β-νι-5, циклоалкил, съдържащ 6 евентуално Ενι-б и Κνι-9 означават, независимо един от друг,съдържащ 3 до б въглеродни атоми, или арил,до 10 въглеродни атоми, или 5- до 7-членен,бензокондензиран, наситен или ненаситена, моно-, би- или трициклен хетероцикъл, съдържащ до 4 хетероатома от групите на 3, N и/или 0, където пръстените са евентуално »·«· ···· ·· • · ·· '24Г заместени, в случая на азотсъдържащите пръстени също чрез Nгрупата, с до пет еднакви или различни заместители под форматана халоген, трифлуорометил, нитро, хидроксил, циано,карбоксил, трифлуорометокси, линейноверижен или разклоненацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонил, всеки един от тях съдържащ до б въглеродниатоми, арил или трифлуорометил-заместен арил, всеки един оттях съдържащ б до 10 въглеродни атоми, или евентуалнобензокондензиран, ароматен 5- до 7-членен хетероцикъл,съдържащ до 3 хетероатома от групите на 3, N и/или 0, и/илипод формата на група съгласно формулата ΒΟΚνι-ю/ _3Κνι-η,30гНу1-12 или ΒΝΚνι-ΐβ&amp;νι-ιο където Ηνι-ιοζ Ηνι-ιι и Βνι-ΐ2 означават, независимо един от друг,арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атоми, който е заместен с додва еднакви или различни заместители под формата на фенил,халоген или линейноверижен или разклонен алкил, съдържащ до 6въглеродни атоми, Κνι-ΐ3 и Ηνι-ΐ4 са еднакви или различни и имат значението \наΚνι-з и Κνι-4 дадено по-горе, или 4 Βνι-5 и/или Βνι-б означават радикал съгласно формулата или Рзс О Κνι-7 означава водород или халоген, и Κνι-β означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил,хидроксил, трифлуорометокси, линейноверижен или разклоненалкокси или алкил, всеки един съдържащ до б въглеродни атоми,или радикал съгласно формулата -ΝΕνι-ΐδΚνι-ίβΛ ···· • · · *·· ·· където
Κ.νι-15 и Κνι-ΐ6 са еднакви или различни и имат значението наΕνι-з и Ηνι-4 дадено по-горе, или Κνι-7 и Κνι-8 заедно образуват радикал съгласно формулата =0или =ΝΚνι-ΐ7, където Κνι-ΐ7 означава водород или линейноверижен или разклоненалкил, алкокси или ацил, всеки един от тях съдържащ до б въглеродни атоми, Ιινι означава линейноверижна или разклонена алкиленова илиалкениленова верига, всяка съдържаща до 8 въглеродни атоми,които са евентуално заместени с до две хидроксилни групи, Τνι и Χγι са еднакви или различни и означаватлинейноверижна или разклонена алкиленова верига, съдържаща до8 въглеродни атоми, или Τνι или Χγι означава връзка, ννι означава кислороден или серен атом, или ΒΝΚνι-ιε група, където \ \ Ενι-ΐ8 означава водород или линейноверижен или разклоненалкил, съдържащ до 6 въглеродни атоми, или фенил, Εγι означава циклоалкил, съдържащ 3 до 8 въглеродни атоми,или линейноверижен или разклонен алкил, съдържащ до 8въглеродни атоми, който е евентуално заместен с циклоалкил,съдържащ 3 до 8 въглеродни атоми, или хидроксил, или фенил,който е евентуално заместен с халоген или трифлуорометил, Ενι-ι и Κνι-2 заедно образуват линейноверижна или разклонена алкиленова верига, съдържаща до 7 въглеродни атоми, която • 4 ···· • · · • · · • · · · • · · · »····*·· .ш. трябва да бъде заместена с карбонилна група и/или радикалсъгласно формулата (СН2)а- он сн, о-сн„ 0 о\/ 1,3 °7 ок, νι-19 или 1,2 | (^^νΐ-20^νΐ-2ΐ)&amp; където а и Ь са еднакви или различни и означават число, равно на1, 2 или 3, Κνι-ΐ9 означава водороден атом, циклоалкил, съдържащ 3 до 7въглеродни атоми, линейноверижен или разклонен силилалкил,съдържащ до 8 въглеродни атоми, или линейноверижен илиразклонен алкил, съдържащ до 8 въглеродни атоми, който еевентуално заместен с хидроксил, линейноверижен или разклоненалкокси, съдържащ до 6 въглеродни атоми или фенил, който можеда бъде заместен· с халоген, нитро, трифлуорометил,трифлуорометокси или фенил или с тетразол заместен фенил, иалкил, който е евентуално заместен с група съгласно формулатаΒΟΚνι-22< където \ Ηνι-22 означава линейноверижен или разклонен ацил, съдържащдо 4 въглеродни атоми, или бензил, или Ηνι-19 означава линейноверижен или разклонен ацил, съдържащдо 20 въглеродни атоми, или бензоил, който е евентуалнозаместен с халоген, трифлуорометил, нитро илитрифлуорометокси, или линейноверижен или разклонен флуороацил,съдържащ до 8 въглеродни атоми, Ηνι-го и Ενι-2ΐ са еднакви или различни и означават водород, фенил или линейноверижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атоми, или 247 • · • · • · • · • · Κνι-2ο и Κνι-21 заедно образуват 3- до б-членен карбоцикленпръстен, и образуваните карбоциклени пръстени са евентуално заместени, евентуално също геминално, с до шест еднакви или различни заместители под формата на трифлуорометил, хидроксил, нитрил, халоген, карбоксил, нитро, азидо, циано, циклоалкил или циклоалкилокси, всеки един от тях съдържащ 3 до 7 въглеродни атоми, линейноверижен или разклонен алкокси- карбонил, алкокси или алкилтио, всеки един от тях съдържащ до 6 въглеродни атоми, или линейноверижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атоми, който е заместен с до два еднакви или различни заместители под формата на хидроксил, бензилокси, трифлуорометил, бензоил, линейноверижен или разклонен алкокси, оксиацил или карбоксил, всеки един от тях съдържащ до 4 въглеродни атоми, и/или фенил, който може да бъде заместен с халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или образуваните карбоциклени пръстени са евентуално заместени, също и геминално, с до пет еднакви или различни заместители под формата на фенил, бензоил, тиофенил или\ сулфонилбензил, които с^а евентуално заместени с халоген,трифлуорометил, трифлуорометокси или нитро, и/или евентуалнопод формата на радикал съгласно формулата (СН2)с 1,2 -ЗО2-С6Н5, “ (СО) άΝΚνι-23Β·νΐ-24 или =0, където с е число, равно на 1, 2, 3 или 4, ά е число, равно на 0 или 1, Κνι-23 и Ηνι-24 са еднакви или различни и означават водород, циклоалкил, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, линейноверижен или разклонен алкил, съдържащ до б въглеродни атоми, бензилили фенил, който е евентуално заместен с до два еднакви илиразлични заместители под формата на халоген, трифлуорометил,циано, фенил или нитро, и/или образуваните карбоцикленипръстени са евентуално заместени със спиро-свързан радикалсъгласно формулата /^νΐ-31 /ννν,-Υνι ^Ук25\х^У|.26 Δ, (С^27^И-2в)а (θ^νΐ-29^νΐ-3θ)ί / \ Λ«2 \. /=θ ИЛИ \ ^νΐ-33 където ίίνι означава или кислороден атом или серен атом, Υνί и Υ'νι заедно образуват 2- до б-членна линейноверижнаили разклонена алкиленова верига, е е число, равно на 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, £ е число, равно на 1 или 2, Κνι-25, Κνι-26τ Κνι-27, Κ-νι-28ζ Β-νι-29/ Β-νι-зо и Ηνι-3ΐ са еднакви "\ \ или различни и означават водород, трифлуорометил, фенил,халоген или линейноверижен или разклонен алкил или алкокси,всеки един от тях съдържащ до 6 въглеродни атоми, или Ηνι-25 и Β-νι-26 или Κνι-27 и Β-νι-28/ всяка двойка заедноозначава линейноверижна или разклонена алкилова верига,съдържаща до б въглеродни атоми, или Ηνι-25 и Ηνι-26 или Κνι-27 и Κνι-28ζ всяка двойка заедно образува радикал съгласно формулата νννι— сн2· I 249 • · където Μνι има значението, дадено по-горе, д е число, равно на 1, 2, 3, 4, 5, б или 7, Ηνι-32 и Ρ-νι-зз заедно образуват 3- до 7-членен хетероцикъл,който съдържа кислороден или серен атом или група съгласноформулата 30, ЗО2 или ΒΝΚνι-34, където Κνι-34 означава водороден атом, фенил, бензил, илилинейноверижен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродниатоми, и техни соли и Ν-оксиди, с изключение на 5(6Н)-хинолони, 3-бензоил-7,8-дихидро-2,7,7-триметил-4-фенил; (7) заместен пиридини, притежаващи формулата VII ΚνΐΙ-5\ Ълм '^νιι-з у \ ^νΐΙ-2 \ или негова фармацевтично приемлива сол или тавтомер, където Κνιι-2 и Ενιι-б са независимо избрани от групата, състоящасе от водород, хидрокси, алкил, флуориран алкил, флуориранаралкил, хлорофлуориран алкил, циклоалкил, хетероциклил, арил,хетероарил, алкокси, алкоксиалкил и алкоксикарбонил; приусловие, че поне един от Вуц-2 и Куи-б е флуориран алкил,хлорофлуориран алкил или алкоксиалкил; Ενιι-з е избран от групата, състояща се от хидрокси, амидо,арйлкарбонил, хетероарилкарбонил, хидроксиметил -СНО, -С02Куц- 250 -, където Κνιι-7 θ избран от групата, състояща се от водород, алкил и цианоалкил; и С ^Н-16аН където Нуц-х5а θ избран от групата, състояща се отхидрокси, водород, халоген, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио, хетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси и хетероциклилокси, и Куц-1ба е избран от групата, състояща се от алкил,халогеноалкил, алкенил, халогеноалкенил, алкинил, халогено- алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил, арилалкокси, триалкилсилилокси; Нуи-4 е избран от групата, състояща се от водород, хидрокси, халоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, 4\ арил, хетероарил, хетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенил- алкил, аралкил, цикл о а л ки л а л к е ни л, хетероарилалкенил, хетеро арилалкил, х е т ероциклилалкил, циклоалкенилалкенил, аралкенил, хетероциклилалкенил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси, арилоилокси,хетероароилокси, хетероциклилоилокси, алкоксикарбонил, алкеноксикарбонил, алкиноксикарбонил, арилоксикарбонил, хетероарилоксикарбонил, хетероциклилоксикарбонил, тио, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио, хетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, 251 алкенилтио алкенил, хетероарилтиоалкенил, алкениламино, алкиниламино, хетероциклиламино, дихетероариламино, арилхетероариламино, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкинилтиоалкил, арилтиоалкил, хетероарилтиоалкил, хетероциклилтиоалкил, алкилтиоалкенил, алкинилтио алкенил, арилтио алкенил, хетероциклилтиоалкенил, алкиламино, ариламино, хетероариламино, арилдиалкиламино, диариламино, алкилариламино, алкилхетероариламино, триалкилсилил, триалкенилсилил, триарилсилил, -С0 (0) N (Куи-ваКуи-еъ) , където Нуц-ва и Куц-вь са независимо избрани от групата, състояща се от алкил, алкенил,алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, -ЗОгКуц-д, къдетоКуц-9 е избран от групата, състояща се от хидрокси, алкил,алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, ОР (0) (ОЕуп-юа) (ОКуи-юь) , където Нуп-юа И Куц-юь са независимо избрани от групата, състояща се от водород, хидрокси, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, и -0Р(3) (ОЕуп-иа) (ОЕуц-ць) , където Κνιι-па и Еуп-пь са независимо избрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил,\ арил, хетероарил и хетероциклил; Куц-5 е избран от групата, състояща се от водород,хидрокси, халоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, алкокси, алкенокси, алкинокси,арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, алкилкарбонилокси-алкил, алкенилкарбонилоксиалкил, алкинилкарбонилоксиалкил,арилкарбонилоксиалкил, хетероарилкарбонилоксиалкил, хетеро-циклилкарбонилоксиалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил,аралкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкил- алкенил, циклоалкенилалкенил, аралкенил, хетероарилалкенил, хетероциклилалкенил, алкилтиоалкил, циклоалкилтиоалкил, ···· · · · · алкенилтиоалкил, алкинилтиоалкил, арилтиоалкил, хетеро- арилтиоалкил, хетероциклилтиоалкил, алкилтиоалкенил, алкенил- тиоалкенил, алкинилтиоалкенил, арилтиоалкенил, хетероарил- тиоалкенил, хетероциклилтиоалкенил, алкоксиалкил, алкенокси- алкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, хетероарилоксиалкил, хетероциклилоксиалкил, алкоксиалкенил, алкеноксиалкенил, алкиноксиалкенил, арилоксиалкенил, хетероарилоксиалкенил, хетероциклилоксиалкенил, циано, хидроксиметил, -СО2Вл/п-14,където Куп-й е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил; ^11-15ЬС ^УИ-16Ь н « където НУц-15ь е избран от групата, състояща се отхидрокси, водород, халоген, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио, хетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, ароилокси, и алкилсулфонилокси, и К7ц-1бь θ избран от групата, състояща се от алкил,алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, арилалкокси, и триалкилсилилокси; II /^«-17 -ΟΗ2-5-Ο-Νχ ^/11-18 където Κνη-ΐ7 и Κνιι-ιβ са независимо избрани от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил; ···· 253 19 където Ηνιι-ΐ9 е избран от групата, състояща се от алкил,циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, ~ЗВ-уц-20/ -0Κνιι-2ΐ/ и ВВл/п-ггСОгКуп-гз/ където Κνη-2ο е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил,алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоалкинил, аминоарил, аминохетероарил,аминохетероциклил, алкилхетероариламино, арилхетероариламино, Κνιι-2ΐ е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил,алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил, Κνιι-22 е избран от групата, състояща се от алкиден илиарилен, и Κνιι-23 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил,алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил; о 4 Λ 11 ® - С - ΝΗ "^νΐΙ-24 * където Куц-24 е избран от групата, състояща се от водород,алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, аралкил, аралкенил, и аралкинил; С =Ν .и».. където Нуц-25 θ хетероциклилиденил; • · оси ···· >····· · · *-·ν» · · · · · к νιι-26 -οη2-ν *у„. •27 където Ηνιι-26 и Куц-27 са независимо избрани от групата,състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил; δ II - с - νη2Ο δ II II С - С - ΝΗ„ /^νιι-28 - СН„ - 5 - С - N М-29 където Κνιι-28 и Κνη-29 са независимо избрани от групата,състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил; г θ " ί^νι,_30 ^У11-31 където Ηνιι-зо и Ενιι-3ΐ са независимо алкокси, алкенокси,алкинокси, арилокси, хетероарилокси, и хетероциклилокси; и ΝΚ, νΐΙ-32 - С - δ‘КуИ-ЗЗ ···· 255 където Ηνιι-32 и Еуц-зз са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил; Н I - С - N - ОН С · · · - С ~ 2Ι(Κν,|.36)3ι където Ενιι-зб θ избран от групата, състояща се от алкил,алкенил, арил, хетероарил и хетероциклил; γ^νΐ|-37 - N \ ^У11-38 където Κνιι-37 и &amp;νιι-38 са независимо избрани от групата,състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил; χ^νΐΙ-39 -N = 0 4 Ч ^νΐΙ-40 където Κνιι-39 θ избран от групата, състояща се от водород,алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио и хетероциклилтио, и Κνιι-4ο θ избран от групата, състояща се от халогеноалкил,халогеноалкенил, халогеноалкинил, халогеноарил, халогено- хетероарил, халогенохетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклилалкокси хетероциклилалкенокси хетероциклил- ·· *·» · · ···♦ ♦ ····« ··· алкинокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио и хетероциклилтио; -Ν=ΚνΐΙ-41 I където Ηνιι-4ΐ е хетероциклилиденил; О II ^^У1|-42 ‘ θ “ ^νΐΙ-43 където Κγιι-42 е избран от групата, състояща се от водород,алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, и хетероциклил, и Куц-43 е избран от групата, състояща се от водород, алкил,алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, халогеноарил, халогенохетероарил, и халогенохетероциклил; О II -ΝΗ-Ο-ΝΗ-Κ^ където Куп-44 е избран от групата, състояща се от водород,алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил; -N=5=0; -N=0=5; -N=0=0; -Ν3; -ЗКуц -45 където Ηνιι-45 е избран от групата, състоящаалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, халогенохетероарил, халогенохетероциклил, се от водород, хетероциклил, халогеноарил, хетероциклил, ·· ♦♦ » · · « ···· ···· ·*·· ·2$7· ·« «» алкенилтиоалкенил, хетероарилтиоалкенил. циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, аралкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенилалкенил, аралкенил, хетероарилалкенил, хетероциклилалкенил, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкинилтиоалкил, арилтиоалкил, хетероарилтиоалкил, хетероциклилтиоалкил, алкилтиоалкенил, алкинилтиоалкенил, арилтиоалкенил, хетероциклилтиоалкенил, аминокарбонил- алкил, аминокарбонилалкенил, аминокарбонилалкинил, амино-карбониларил, аминокарбонилхетероарил, и аминокарбонил-хетероциклил, -5Е· ΥΙΙ-46 , и -СНгКу11-47, където Κγιι-46 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, и Κ.νιι-4? е избран от групата, състояща се от водород, алкил,алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил; и -5-СН ^уП-49 където Κνιι-48 е избран от групата, състояща се от водород,алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, и Κνιι-49 е избран от групата, състояща се от алкокси,алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклил- окси, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, халогеноарил, халогенохетероарил и халогенохетероциклил; О II - δ - С - Куц.50 258 където Κνιι-50 θ избран от групата, състояща се отводород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси и хетероциклилокси; О II
5. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, чеспоменатото (с висок НЪВ) хидрофилно повърхностноактивновещество е избрано от полиоксиетилен 20 сорбитан моноолеат(полисорбат 80) , полиоксиетилен 20 сорбитан монолаурат,полиетилен (40 или 60) хидрирано рациново масло,полиоксиетилен (35) рациново масло, алфа токоферилполиетиленгликол 1000 сукцинат (витамин Е ТРС5), глицерил РЕС8, каприлат/капрат, РЕС 32 глицериллаурат, полиоксиетилен- » · · · « · · ,215. I * · 1 • · ·· естери на мастни киселини и полиоксиетилен- етери на мастни киселини. б. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, чеспоменатото (с нисък НЬВ) липофилно повърхностноактивновещество е избрано от моно- и диглицериди на капринова икаприлова киселина, полиоксиетилен б кайсиево масло,полиоксиетилен царевично масло, пропиленгликол монолаурат,пропиленгликол дикаприлат/капрат, полиглицерилолеат, сорбитанестери на мастни киселини и глицерилмоноолеат.
7. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, чее самоемулгиращ се и включва следните количества накомпонентите: 1-50% СЕТР инхибитор5-60% съразтворител 5-75% повърхностноактивно вещество с високо НЬВ5-7 5% повърхностноактивно. вещество ниско НЬВ
8 - Κνΐ.-51 където Κνιι-5ΐ θ избран от групата, състояща се от алкил,алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, халогено- алкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, халогеноарил, халогенохетероарил и халогенохетероциклил; и 8 ‘ ^νΐΙ-53О където Κνιι-53 е избран от групата, състояща се от алкил,алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил; \ при условие, че когато Куц-5 е избран от групата, \ състояща се от хетероциклилалкил и хетероциклилалкенил, хетероциклиловият радикал на съответния хетероциклилалкил илихетероциклилалкенил е различен от δ-лактон; и при условие, че когато КУц-4 θ арил, хетероарил илихетероциклил, и единият от КУц-2 и Κνιι-б е трифлуорометил,тогава другият от Нуц-г и Куц-6 е дифлуорометил. (8) заместен пиридин, притежаващ формулата VIII 259*
формула VIII или негова фармацевтично приемлива сол, енантиомер, илистереоизомери, където Ауш означава арил с 6 до 10 въглеродни атоми, който еевентуално заместен до 3 пъти еднакво или различно с халоген,хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, или слинейноверижен или разклонен алкил, ацил, или алкокси, всеки сдо 7 въглеродни атоми, или с група с формулата -ΝΕνιιι-ιΚνιχι-2ζ където Ενιιι-ι и Κγιιι-2 са еднакви или различни и означаватводород, фенил, или линейноверижен или разклонен алкил с до бвъглеродни атоми, \ ϋνιιι означава линейноверижен или разклонен алкил с до 8въглеродни атоми, който е заместен с хидрокси, Еуш и Ьуш са или еднакви или различни и означаватлинейноверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми,който е евентуално заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродниатоми, или означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, или Еуш има гореспоменатото значение и Ьуш в този случай означава арил с 6 до 10 въглеродниатоми, който е евентуално заместен до 3 пъти еднакво илиразлично с халоген, хидрокси, трифлуорометил, трифлуоро- •260* метокси, или с линеиноверижен или разклонен алкил, ацил, илиалкокси, всеки с до 7 въглеродни атоми, или с група сформулата -ΝΚνηι-3&amp;νιιι-4! където Ηνιιι-з и Ηνιιι-4 са еднакви или различни и имат значението,дадено по-горе за Κνπι-ι и Κ.νιιι-2ζ или Еуш означава линеиноверижен или разклонен алкил с до 8въглеродни атоми, или означава арил с б до 10 въглеродниатоми, който е евентуално заместен до 3 пъти еднакво илиф различно с халоген, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, или с линеиноверижен или разклонен алкил,ацил, или алкокси, всеки с до 7 въглеродни атоми, или с група с формулата -ΝΚνιιι-5^νιιι-6ζ където Κνιιι-5 и Ενιιι-б са еднакви или различни, и имат значението,дадено по-горе за Κνιιι-ι и Куш-2/ и \ Ъуш в този случай означава линейноверижен или разклонен 4 алкокси с до 8 въглеродни атоми или циклоалкилокси с 3 до 8 А въглеродни атоми, Ι-νΐΙΙ означава радикал с формулата VI,1-7 * ^νΐΙΙ - ИЛИ νΐΙΙ-8 където където Е- ΥΙΠ-7 и Ενιιι-8 са еднакви или различни и означават циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, или арил с 6 до 10 въглеродни атоми, или означават 5- до 7-членен ароматно, • · · · · ·· · · · ·· ···· · · · · · · · • · · · · · · • ·· · ···· · • · · ο/ί·ι · · · · ···· ···· ··<£€·!·· ·· ·· евентуално бензокондензирано, хетероциклено съединение с до 3хетероатома от групите 3, N и/или 0, които са евентуалнозаместени до 3 пъти еднакво или различно с трифлуорометил,трифлуорометокси, халоген, хидрокси, карбоксил, слинейноверижен или разклонен алкил, ацил, алкокси илиалкоксикарбонил, всеки с до 6 въглеродни атоми, или с фенил,фенокси, или тиофенил, които могат да бъдат заместени схалоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или пръстенитеса заместен с група с формулата _ΝΚνιιι-ιιϊ<νιιι-ΐ2; където Κνιη-ιι и Κνιιι-ΐ2 са еднакви или различни и имат значението,дадено по-горе за Β.νιιι-ι и Κνιιι-2/ Χνιιι означава линейна или разклонена алкилова верига илиалкенилова верига, всяка с 2 до 10 въглеродни атоми, които саевентуално заместени до 2 пъти с хидрокси, Β.νηι-9 означава водород, и Κνιιι-ιο означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил,хидрокси, меркапто, трифлуорометокси, линейноверижен илиразклонен алкокси с до 5 въглеродни атоми, или радикал сформулата -ΝΚνιιι-ΐ3Κ·νιιι-ΐ4 / където Ηνιιι-ΐ3 и Κνιιι-ΐ4 са еднакви или различни и имат значението,дадено по-горе за Ηνιιι-ι и Куш-2; или Куш-з и Κνιιι-ю образуват карбонилна група заедно свъглеродния атом. (9) заместен 1,2,4-триазол, притежаващ формула IX
ΊΧ-3 или негова фармацевтично приемлива сол или тавтомер; където Κιχ-ι е избран от висш алкил, висш алкенил, висшалкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, и циклоалкилалкил; където Ηιχ-2 е избран от арил, циклоалкенил, хетероарил, циклоалкил, където Κιχ-г е евентуално заместен в позиция, в която може да сезамества, с един или повече радикали, независимо избрани оталкил, халогеноалкил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкокси, халоген, арилокси, .аралкилокси, арил, аралкил, аминосулфонил, амино, моноалкиламино и диалкиламино; и където Κιχ-з е избран от хидридо, -ЗН и халогено; \ \при условие, че Κιχ.2 не може да бъде фенил или 4-метилфенил,когато ΚΙΧ-ι е висш алкил и когато К1Х-з е ВЗН; (10) хетеро-тетрахидрохинолин, притежаващ формулата X
Формула X и фармацевтично приемлива сол, енантиомер или стереоизомер или Ν-оксид на споменатото съединение; • · · · · · · • ·· · ··· · • · · · .· .· · :263 ·······« ······· където Ах означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми или 5-до 7-членен, наситен, частично наситен или ненаситен,евентуално бензокондензиран хетероциклен пръстен, съдържащ до3 хетероатома от групата, включваща 3, N и/или 0, който вслучай на наситен хетероциклен пръстен е свързан към азотенатом, евентуално с мост през него, и в който ароматнитесистеми, споменати по-горе, са евентуално заместени до 5-пътис еднакви или различни заместители под формата на халоген,нитро, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси или слинейноверижен или разклонен алкил, ацил, хидроксиалкил илиалкокси, всеки притежаващ до 7 въглеродни атоми, или с група сформулата ΒΝΒ.χ-3Κχ-4, където Кх-з и Нх-4 са еднакви или различни и означават водород,фенил или линейноверижен или разклонен алкил, притежаващ до бвъглеродни атоми, или Ах означава радикал с формулата
ϋχ означава арил, притежаващ б до 10 въглеродни атоми,който е евентуално заместен с фенил, нитро, халоген,трифлуорометил или трифлуорометокси, или означава радикал сформулата • ·
където Κχ_5, Κχ-б и Κχ_9 независимо един от друг означаватциклоалкил, притежаващ 3 до б въглеродни атоми, или арил,притежаващ б до 10 въглеродни атоми или 5- до 7-члененароматен, евентуално бензокондензиран наситен или ненаситен,моно-, би-, или трициклен хетероциклен пръстен, съдържащхетероатоми от групата, състояща се от 3, N и/или 0, в койтопръстените са заместени, евентуално, в случай на азотсъдържащи ароматни пръстени чрез Ν-групата, с до 5 еднакви илиразлични заместители под формата на халоген, трифлуорометил,циано, карбонил, трифлуорометокси,разклонен ацил, алкил, алкилтио, нитро, хидрокси,линейноверижен или алкилалкокси, алкокси, или алкоксикарбонил, всеки съдържащ до • 6 въглеродни атоми, с арил или трифлуорометил-заместен арил,всеки съдържащ б до 10 въглеродни атоми, или с един евентуалнобензокондензиран, ароматен 5- до 7-членен хетероцикленпръстен, съдържащ до 3 хетероатома от групата, състояща се от3, Ν, и/или 0, и/или заместен с група с формулата ΒΟΗχ-ю,-ЗНх-11, ЗО2В.Х-12 или ΒΝΚχ_ΐ3Κ.χ_ΐ4, където Ηχ-ίο, Ηχ-ιι и Κχ-ΐ2 независимо един от друг означават арил, притежаващ б до 10 въглеродни атоми, който е заместен с до 2 еднакви или различни заместители под формата на фенил, халоген 265 или линейновериженвъглеродни атоми, или разклонен алкил, притежаващ до б Κχ-ΐ3 и Κχ-ΐ4 са еднакви или различни и имат значението наΚχ_3 и Βχ-4 дадено по-горе, или Βχ_5 и/или Βχ-6 означават радикал с формулата
ИЛИ Βχ-7 означава водород или халоген и Ηχ-д означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил,хидрокси, трифлуорометокси, линейноверижен или разклоненалкокси или алкил, притежаващ до 6 въглеродни атоми, илирадикал с формулата ΒΝΕχ-15Βχ-ι6, където х Βχ-ΐ5 и Κχ-ΐ6 са еднакви или различни и имат значението наНх-з и Βχ_4 , дадено по-горе, или Ηχ-ч и Βχ-8 заедно образуват радикал с формулата =0 или=ΝΒχ-ΐ7, където Κχ-ΐ7 означава водород или линейноверижен или разклоненалкил, алкокси или ацил, притежаващ до 6 въглеродни атоми, Ьх означава линейноверижен или разклонен алкилен или алкенилен, притежаващ до 8 въглеродни атоми, и е евентуално заместен с до 2 хидрокси-групи, ···· · · · ·
Τχ Хх са еднакви или различни и означават линейноверижен или разклонен алкиден с до 8 въглеродни атоми или Тх или Хх означава връзка, νχ означава кислороден или серен атом или ΒΝΕΧ_18-група, вкоято Κχ-ΐ8 означава водород или линейноверижен или разклоненалкил с до 6 въглеродни атоми или фенил, Ех означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, илилинейноверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми,който е евентуално заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродниатоми или хидрокси, или означава фенил, който е евентуалнозаместен с халоген или трифлуорометил, Εχ-ι и Κχ-2 заедно образуват линейноверижен или разклоненалкиден с до 7 въглеродни атоми, който трябва да бъде заместенс карбонилна група и/или с радикал с формулата (СН2)а-СН2 ОН
където а и Ь са еднакви или различни и означават число, равнона 1,2, или 3, Εχ-ΐ9 означава водород, циклоалкил с 3 до 7 въглеродниатоми, линейноверижен или разклонен силилалкил с до 8въглеродни атоми или линейноверижен или разклонен алкил с до 8въглеродни атоми, които са евентуално заместени с хидроксил,линейноверижен или разклонен алкокси с до б въглеродни атомиили с фенил, който може да бъде заместен с халоген, нитро,трифлуорометил, трифлуорометокси или с фенил или с тетразол • · ···♦
заместен фенил, и алкил, евентуално заместен с група сформулата ВОНХ_22< където Кх-22 означава линейноверижен или разклонен ацил с до 4въглеродни атоми или бензил, или Κχ-ΐ9 означава линейноверижен или разклонен ацил с до 2 0въглеродни атоми или бензоил, който е евентуално заместен схалоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси, илиозначава линейноверижен или разклонен флуороацил с до 8въглеродни атоми и 9 флуорни атоми, Кх-2о и Κχ-2ΐ са еднакви или различни и означават водород,фенил или линейноверижен или разклонен алкил с до б въглеродниатоми, или Κχ-2ο и Ηχ-2ΐ заедно образуват 3- до б- членен карбоциклен пръстен, и ббразуваните карбоциклени пръстени са евентуално\ заместени, евентуално също геминално, с до шест еднакви илиразлични заместители под формата на трифлуорометил, хидрокси,нитрил, халоген, карбоксил, нитро, азидо, циано, циклоалкилили циклоалкилокси, всеки с 3 до 7 въглеродни атоми, слинейноверижен или разклонен алкоксикарбонил, алкокси илиалкилтио, всеки с до б въглеродни атоми, или с линейновериженили разклонен алкил с до б въглеродни атоми, който е заместендо 2 пъти, еднакво или различно с хидроксил, бензилокси,трифлуорометил, бензоил, линейноверижен или разклонен алкокси,оксиацил или карбонил, всеки с до 4 въглеродни атоми, и/илифенил, който може да бъде заместен с халоген, трифлуорометил 268 или трифлуорометокси, и/или образуваните карбоциклени пръстениса евентуално заместени, също и геминално, с до 5 еднакви илиразлични заместители под формата на фенил, бензоил, тиофенилили сулфонилбензил, които са евентуално заместени с халоген,трифлуорометил, трифлуорометокси или нитро, и/или евентуалноса заместени с радикал с формулата 42 -ЗОг-СбНй, - (СО) άΝΚχ-23Ηχ-2 4 или =0, където с означава число, равно на 1, 2, 3, или 4, ά означава число, равно на 0 или 1, Нх-2з и Κχ-24 са еднакви или различни и означават водород,циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, линейноверижен илиразклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, бензил или фенил,който е евентуално заместен до 2 пъти еднакво или различно схалоген, трифлуорометил, циано, фенил или нитро, и/илиобразуваните карбоциклени пръстени са заместени евентуално сспиро-свързан радикал с формулата
където ίίχ означава или кислороден или серен атом Υχ и Υ'χ заедно образуват 2 до 6 членен линейноверижен или разклонен алкилен, « · · · · ·· » ··»·»*·· · · « · ·· · • · · · · · · ··«· ···· · • · • · е означава число, равно на 1, 2, з, 4, 5, б, или 7, £ означава число, равно на 1 или 2, Ηχ-25, Ηχ-26, Ηχ-27 , Ηχ-28, Ηχ-29 г Нх- зо И Ηχ-31 са еднакви или различни и означават водород, трифлуорометил, фенил, халогенили линейноверижен или разклонен алкил или алкокси, всеки с доб въглеродни атоми, или Кх-25 и Κχ-26 или Κχ_27 и Κχ-28 съответно образуват заеднолинейноверижен или разклонен алкил с до б въглеродни атоми, или Кх-25 и Ηχ-26 или Κχ-27 и Κχ-28 заедно образуват радикал сформулата ννχ— сн2 \Λ/χ - (СН2)д където х \ ΐίχ има значението, дадено по-горе, д означава число, равно на 1, 2, 3, 4, 5, 6, или 7, В.х-32 и Κ.χ-33 образуват заедно 3- до 7- членен хетероцикъл,който съдържа кислород или серен атом или група с формулата30, ЗО2 или -ΝΚχ-34, където Κχ-34 означава водород, фенил, бензил или линеен илиразклонен алкил с до 4 въглеродни атоми. ·· ·· • · « · « · • · » • · ·««· * ·· ···«·»· · • · · » 4 • · · · · · • · · · · · »···«·· а· ·· 270 (11) заместен тетрахидронафтален или аналогичнопритежаващо формулата XI съединение,
или негов стереоизомер, стереоизомерна смес, или негова сол, където Αχι означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, или означава арил с б до 10 въглеродни атоми, или означава 5- до 7-членен, наситен, частично ненаситен или ненаситен, евентуално бензокондензиран хетероцикъл с до 4 хетероатома от групите 3, N и/или 0, където ариловите и хетероциклените пръстеннни системи, споменати по-горе, са заместени до 5-кратно, еднакво или различно с циано, халоген, нитро, карбоксил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси или с линейноверижен или разклонен алкил, ацил, хидроксиалкил, \ алкилтио, \ алкоксикарбонил, оксиалкоксикарбонил или алкокси, всеки с до 7въглеродни атоми, или с група с формулата -ΝΚχι-3Εχΐ-4 , където Εχι-з и Κχι-4 са еднакви или различни и означават водород, фенил, или линейноверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми ϋχι означава радикал с формулата
където Κχι-5, Κχι-б и Κχι-9, независимо един от друг, означаватциклоалкил с 3 до б въглеродни атоми, или означават арил с 6до 10 въглеродни атоми, или означават 5- до 7-членен,евентуално бензокондензиран, наситен или ненаситен, моно-, би-или трициклен хетероцикъл с до 4 хетероатома от групата 3, Nи/или 0, където циклите са евентуално заместени, в случая наазотсъдържащите пръстени също чрез Ν-групата, до 5-кратно,еднакво или различно, с халоген, трифлуорометил, нитро,хидрокси, циано, карбоксил, трифлуорометокси, линейновериженили разклонен ацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси илиалкоксикарбонил, всеки с до б въглеродни атоми, с арил илитрифлуорометил заместен арил с б до 10 въглеродни атоми, или севентуално '^ензокондензиран ароматен 5- до 7-члененхетероцикъл Ь до 3 хетероатома от групата 3, N и/или 0, и/илиса заместени с група с формулата -ΟΚχι-ю, -ЗНх1-ц, -3Ο2Κχι-ΐ2 или-ΝΚχι-ηΚχι-Η, където Ηχι-ιο, Ηχι_ιι и Κχι-ΐ2, независимо един от друг, означаватарил с 6 до 10 въглеродни атоми, който от своя страна езаместен до 2-кратно, еднакво или различно, с фенил, халоген,или с линейноверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродниатоми, Κχι-ΐ3 и Ηχι-ΐ4 са еднакви или различни и имат значението,дадено по-горе за НХ1_3 и Κχι-4,
272 или Ηχι-5 и/или Κχι-б означават радикал с формулата
или
Ηχι-7 означава водород, халоген или метил, и Ηχι_8 означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил,хидрокси, трифлуорометокси, линейноверижен или разклоненалкокси или алкил, всеки с до 6 въглеродни атоми, или радикалс формулата -ΝΚχι-ι5Κχι-ι6, където Ηχι-ΐ5 и Ρ.ΧΙ_ΐ6 са еднакви или различни и имат значението,дадено по-горе за НХ1_3 и Κχι_4, или Κχι-7 и Κχι-8 заедно образуват радикал с формулата =0 или=ΝΗχι-ΐ7, която \ Κχι-ΐ7 означава водород или линейноверижен или разклоненалкил, алкокси или ацил, всеки с до 6 въглеродни атоми, ЬХ1 означава линейноверижен или разклонен алкилен илиалкенилен, всеки с до 8 въглеродни атоми, който е евентуалнозаместен до 2-кратно с хидрокси, Τχι и Χχι са еднакви или различни и означават линейна илиразклонена алкиленова верига с до 8 въглеродни атоми, или Τχχι и Χχι означава връзка, • · • г · · · · • · · · · ·
273 νΧΙ означава група, кислороден или серен атом или -ЖХ1-1е където Κχι-ΐ8 означава водород или линейноверижен или разклоненалкил с до 6 въглеродни атоми, или фенил, Εχι означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, илиозначава линейноверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродниатоми, който е евентуално заместен с циклоалкил с 3 до 8въглеродни атоми или хидрокси, или означава фенил, който еевентуално заместен с халоген или трифлуорометил, Κχι-ι и Κχι-2 заедно образуват линейноверижен или разклоненалкиден с до 7 въглеродни атоми, който е заместен с карбонилнагрупа и/или с радикал с формулата (снр,—сн, |^1 . ,.з о— сн, 0<7 _0Κχ.„ или 1.2 ОН 9 (СКХ-20КХ-21)ь където \ а и Ь са еднакви или различни и означават числото 1, 2 или 3 Κχι-ΐ9 означава водород, циклоалкил с 3 до 7 въглеродниатоми, линейноверижен или разклонен силилалкил с до 8въглеродни атоми, или линейноверижен или разклонен алкил с до8 въглеродни атоми, който е евентуално заместен с хидрокси,линейноверижен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атоми,или с фенил, който от своя страна може да бъде заместен схалоген, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси или с фенил,заместен с фенил или тетразол, и алкил е евентуално заместен сгрупа с формулата -0КХ1_22, 274 където Εχΐ-22 означава линейноверижен или разклонен ацил с до 4 въглеродни атоми, или бензил, или Ех1-19 означава линейноверижен или разклонен ацил с до 20 въглеродни атоми или бензоил, който е евентуално заместен с халоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси, или означава линейноверижен или разклонен флуороацил с до 8въглеродни атоми и 9 флуорни атоми, Ηχι-2ο и ΚΧΙ-2ΐ са еднакви или различни и означават водород,фенил или линейноверижен или разклонен алкил с до б въглеродни атоми, или Ηχι-2ο -и Κχι-2ΐ заедно образуват 3- до б-членен карбоцикъл, и, възможно също геминално, алкиленовата верига, образувана от Εχι-ι и Ηχι_2, е евентуално заместена до б-кратно, еднакво или различно, с трифлуорометил, хидрокси, нитрил,\ халоген,\ карбоксил, нитро, азидо, циано, циклоалкил или циклоалкилокси,всеки с 3 до 7 въглеродни атоми, с линейноверижен илиразклонен алкоксикарбонил, алкокси или алкокситио, всеки с доб въглеродни атоми, или с линейноверижен или разклонен алкил сдо б въглеродни атоми, който от своя страна е заместен до 2-кратно, еднакво или различно, с хидроксил, бензилокси,трифлуорометил, бензоил, линейноверижен или разклонен алкокси,оксиацил или карбоксил, всеки с до 4 въглеродни атоми, и/илифенил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген,трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или алкиленоватаверига, образувана от ΕΧι_ι и КХ1_2, е евентуално заместена, също геминално, до 5-кратно, еднакво или различно, с фенил,бензоил, тиофенил или сулфобензил, които от своя страна саевентуално заместени с халоген, трифлуорометил,трифлуорометокси или нитро, и/или алкиленовата верига,образувана от ΚΧΙ-ι и Ηχι-г, е евентуално заместена с радикал сформулата (СНД, -ЗОг-СбНб, - (СО) άΝΚχι-23Κ·χι-24 или -0, където с означава число 1, 2, 3 или 4, ά означава число 0 или 1, КХ1-2з и НХ1-24 са еднакви или различни и означават водород, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, линейноверижен или разклонен алкил с до б въглеродни атоми, бензил или фенил, който е евентуално заместен до 2-кратно, еднакво или различно, с халоген, трифлуорометил, циано, фенил или нитро, и/или\ алкиленовата верига, образувана от ΚΧι-ι и КХ1_2, е евентуалнозаместена със спиро-свързан радикал с формулата
където ίίΧΙ означава или кислороден или серен атом, Υχι И Υ'ΧΙ заедно образуват 2- до б-членен линейноверижен или разклонен алкиден, е е число 1, 2, 3, 4, 5, б или 7, £ означава число 1 или 2, Κχι-25/ Ηχι-26/ Ηχι-27/ Ηχι_28ζ Κχι_29, Ηχι-зо и Κχι-31 са еднакви или различни и означават водород, трифлуорометил, фенил,халоген, или линейноверижен или разклонен алкил или алкокси,всеки с до 6 въглеродни атоми, или Ηχι-25 и Ηχϊ-26 или Κχι-27 и Ηχι_28 заедно образуватлинейноверижен или разклонен алкил с до б въглеродни атоми, или Ηχι-25 и Κ.χι-26 или КХ1_27 и Κχι-28 заедно образуват радикал сформулата СН2 ν% —(СН2)а където \ ϊίχι има значението, дадено по-горе, \ д е число 1, 2, 3, 4, 5, б или 7, Κχι-32 и Ηχι-зз заедно образуват 3- до 7-членен хетероцикълкойто съдържа кислороден или серен атом или група с формулата30, 302 или -ΝΚχι-34, където Κχι-34 означава водород, фенил, бензил, или линейновериженили разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми. (12) 2-арил-заместен пиридин, притежаващ формулата (XII)
Формула XII или фармацевтично приемливи соли, енантиомери илистереоизомери на споменатите съединения, където Ахи и Εχη са еднакви или различни и означават арил с б до10 въглеродни атоми, който е евентуално заместен до 5-кратноеднакво или различно, с халоген, хидрокси, трифлуорометил,трифлуорометокси, нитро или с линейноверижен или разклоненалкил, ацил, хидроксиалкил или алкокси, всеки с до 7въглеродни атоми, или с група с формулата -ΝΚ.χΙΙ-ιΕχιι_2, където Εχιι-ι и Ехп-х^са еднакви или различни и означават водород,фенил или линейноверижен или разклонен алкил с до б въглеродниатоми, ϋχιι означава линейноверижен или разклонен алкил с до 8въглеродни атоми, който е заместен с хидрокси, Ьхи означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми илилинейноверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атоми,който е евентуално заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродниатоми, или с хидрокси, Тхп означава радикал с формулата Ехц-з-Ххц- или
278 ·· ·· ^ΧΙΙ-δχ^/^ΧΙΙ-β ^ΧΙΙ-4 където Κχιι-з И КХц_4 са еднакви или различни и означаватциклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, или арил с б до 10въглеродни атоми, или 5- до 7-членен ароматен, евентуалнобензокондензиран хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата 3,N и/или 0, които са евентуално заместени до 3-кратно, еднаквоили различно, с трифлуорометил, трифлуорометокси, халоген,хидрокси, карбоксил, нитро, с линейноверижен или разклоненалкил, ацил, алкокси или алкоксикарбонил, всеки с до 6въглеродни атоми, или с фенил, фенокси или фенилтио, коитомогат да бъдат заместени с халоген. трифлуорометил илитрифлуорометокси, и/или където циклите са евентуално заместенис група с формулата -ΝΕχΙΙ-7ΕΧΙΙ_8, където Кхи-7 и Κχιι-β са еднакви или различни и имат значението на\ Ехц-1 и КХц_2, дадено по-горе, Ххп е линейноверижен или разклонен алкил или алкенил,всеки с 2 до 10 въглеродни атоми, евентуално заместени до 2-кратно с хидрокси или халоген, Нхи-5 означава водород, Нхи-6 означава водород, халоген, меркапто, азидо,трифлуорометил, хидрокси, трифлуорометокси, линейноверижен илиразклонен алкокси с до 5 въглеродни атоми, или радикал сформулата ΒΝΕχιι-9Εχιι-ι0, ,5>, ·· ·· • · · « ···· ··« • · · • · · · • · · ·· · ···· където Нхц-9 и Ηχιι-ιο са еднакви или различни и имат значението наΚχη-ι и Κχιι-2, дадено по-горе, или Нхц-5 и Кхц-6 заедно с въглеродния атом, образуваткарбонилна група; или (13) съединение, притежаващо формулата (XIII)
Формула XIII или фармацевтично приемлива сол, енантиомер, стереоизомер, хидрат или солват на споменатите съединения, където \ Нхш е χ линейноверижен или разклонен Сх-юалкил;линейноверижен или разклонен Сг-юалкенил; халогениран С^нисшалкил; С3-юцикло алкил, който може да бъде заместен; С5_8циклоалкенил, който може да бъде заместен; С3-юЦиклоалкил-С1-1оалкил, който може да бъде заместен; арил, който може да бъдезаместен; аралкил, който може да бъде заместен; или 5- или б-членна хетероциклена група, притежаваща 1 до 3 азотни атоми,кислородни атоми или серни атоми, която може да бъде заместена, Χχιιι-ιλ Χχιη-2, Ххш-з< Χχιιι-4 могат да бъдат еднакви или различни и са водороден атом; халогенен атом; С1-4 нисш алкил; ·· ·· • · ·
халогениран 0ι_4 нисш алкил; 0ι_4 нисш алкокси; циано-група;нитро-група; ацил; или арил, съответно; Υχιιι е -С0-; или В5О2-; и Ζχιιι е водороден атом; или меркапто-защитна група.
8. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, чеспоменатият СЕТР инхибитор е избран от кой да е от следнитекласове: (1) оксизаместен 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4-тетра- хидрохинолин с формула I
Формула I ·· ··• · ·
216 или фармацевтично приемлива сол, на споменатото съединение; енантиомер или стереоизомер където Εϊ-ι е водород, Υτ, ίίι-Χι, ϊίι-Υι; където е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил; Χι е -Ο-Υτ, -5-Υι, -Ν(Η)-ΥΤ или -Ν-(Υι)2; където Υι във всеки случай е независимо Ζι или напълнонаситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно- додесет-членна линейна или разклонена въглеродна верига, къдетовъглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом,могат да бъдат евентуално заменени с един или два хетероатома,избрани независимо от кислород, сяра и азот и споменатиятвъглероден атом е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига\ е евентуално моно-заместена с Ζι; където Ζι е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до осем-членен пръстен евентуално седин до четири хетероатома, избрани независимо от кислород,сяра и азот, или, бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени независимо един отдруг, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород; където споменатият Ζι заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, (С2-С6) алкенил, (Сх— «· ·* • · · * • · • · · • · ··«· ····
·· ·· С6)алкил, хидрокси, (Сг~Се) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбоксил, (0ι~06)алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν, Ν- (Сх-Сб) алкиламино, където споменатият (Сх-Сб) алкиловзаместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимос халоген, хидрокси, (0ι~06)алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбоксил, (0ι~06)алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν, Ν- (Сх-Сб) алкиламино, споменатият (Сх-С6) алкиловзаместител е също евентуално заместен с един до девет флуорни атоми; Κ.ϊ-3 е водород или ; където Οι е една напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклонена въглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом, могат да бъдатевентуално заменени с един хетероатом, избран от кислород,сяра и азот и споменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият споменатата въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно-, или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с νι; където VI е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до осемчленен пръстен, евентуално с един дочетири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра иазот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг, ·» ··• · * ···· ·· • · • · ·
9. Състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, чеспоменатият СЕТР инхибитор е избран от: [2К,45]-4-[(3,5-дихлоро-бензил)-метоксикарбонил-амино]-б,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилнакиселина етилестер; [2Е,45]-4-[(3,5-динитро-бензил)-метоксикарбонил-амино]-б,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилнакиселина етилестер; [2Е,45]-4-[(2,б-дихлоро-пиридин-4-илметил)-метокси-карбонил-амино] -б,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино] -б,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-х \ 1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино] -б-метокси-2-метил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино] -7-метокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер, [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси- карбонил-амино] -б,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин- 1-карбоксилна киселина изопропилестер; • · ·· • · ·· · · · · ...........281..... [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-етокси-карбонил-амино]-6-,7-диметокси-2-метил-3, 4-дихидро-2Н-хинолин- 1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин- 1-карбоксилна киселина 2,2,2-трифлуоро-етилестер; [2Е, 45]-4-[ (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-б,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин- 1-карбоксилна киселина пропилестер; [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-б,7-диметокси-2-метил-3, 4-дихидро-2Н-хинолин- 1-карбоксилна киселина трет-бутилестер; [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-метил-б-трифлуорометокси-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер, [2Е,45]-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-(1-бутирил-б,7- диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил)-карбаминова\ киселина метилестер; ч [2Е,45]-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-(1-бутил-б,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил)-карбаминовакиселина метилестер; [2Е,45]-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-[1-(2-етил-бутил)-6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил]-карбаминова киселина метилестер, хидрохлорид; [2Е,45]-4-[(3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метокси- карбонил-амино]-2-метил-7-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н- хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е,45]-4-[(3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метокси- карбонил-амино]-7-хлоро-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1- карбоксилна киселина етилестер; «*······ • ·
·· ·· ···· [2К,45]-4-[(3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-б-хлоро-2-метил-З, 4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2К,45]-4-[(3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2,6,7-триметил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер
[2К,45]-4-[(3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-6,7-диетил-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2К,45]-4-[ (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-б-етил-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2К, 45]-4-[(3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3, 4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер. [2К,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [2Н, 45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-метил-2,3,4,6,7,8-хексахидро-циклопента[д]хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [ 6Н,85]-8-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси- карбонил-амино]-б-метил-3,б,7,8-тетрахидро-1Н-2-тиа-5-аза- циклопента[Ь]нафтален-5-карбоксилна киселина етилестер; ·· • ·• ·· • · • « 9 9 99 · 9 9 · • • * • · ···· • • • • · • » • 9 ···· ···· •*Мд4· • · 99 [6К,85-8-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино] -6-метил-З,б,7,8-тетрахидро-2Н-фуро[2,3-д]хинолин-5-карбоксилна киселина етилестер; [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино] -2-метил-З,4,б,8-тетрахидро-2Н-фуро[3,4-д]хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-метил-З,4,6,7,8,9-хексахидро-2Н-бензо[д]хинолин-1-карбоксилна киселина пропилестер; [7Е,95]-9-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-7-метил-1,2,3,7,8,9-хексахидро-б-аза-циклопента[а]нафтален-б-карбоксилна киселина етилестер; [65,8Е]-б-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-8-метил-1,2,3,6,7, 8-хексахидро-9-аза-циклопента[а]нафтален-9-карбоксилна киселина етилестер; [25, 45]-4- [ (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино] -2-изопропил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н- \ хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [25.45] -4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино] -б-хлоро-2-циклопропил-З, 4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [25.45] -2-циклопропил-4-[(3,5-дихлоро-бензил)-метокси-карбонил-амино] -б-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [25.45] -4-[ (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино] -2-циклопропил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина трет-бутилестер; • · ·· · · · · ········ ······· ·· ·· 284 [2Е,4Е]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-циклопропил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [23.45] -4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-циклопропил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [25,43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-циклобутил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер, [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-етил-б-трифлуорометил-З, 4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [25.45] -4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-метоксиметил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [2Е, 45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси- ч карбонил-амино]-2-етил-б-трифлуорометил-З, 4-дихидро-2Н-\ \ хинолин-1-карбоксилна киселина 2-хидрокси-етилестер; [25,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-циклопропил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-етил-б-трифлуорометил-З, 4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [25,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-циклопропил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина пропилестер; 285 [2К,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метокси-карбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3, 4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина пропилестер; [25,45]-4-[ (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]- 2-циклопропил-б-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [25, 45]-4-[(3, 5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]- 2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина пропилестер; [25,45]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]- 2-циклопропил-б-трифлуорометил-3,4-дихидро-2 Н-хинолин-1-карбоксилна киселина трет-бутилестер; [2К,45]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]- 2-етил-б-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилнакиселина изопропилестер; [2Н,45]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]- 2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидрЪ<2Н-хинолин-1-карбоксилна \ киселина етилестер, [25,45]-4-[1-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-уреидо]-2-цикло пропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [2Е,45]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]-2-етил-б-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилнакиселина етилестер; [25,45]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]- 2-ме токсиме тил-б-трифлуороме тил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1- карбоксилна киселина изопропилестер; [25, 43]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино] - 2-циклопропил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1- карбоксилна киселина пропилестер; [25,45]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино] -2-циклопропил-б-трифлуорометил-3,4-дихидро-2 Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]2-етил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилнакиселина изопропилестер, [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилнакиселина етилестер; [25,45]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино]2-циклопропил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]2-етил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилнакиселина етилестер; [25,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]2-циклопропил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; [2Е,45]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формил-амино]2-ме тил-б-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилнакиселина изопропилестер; [2Е,45]-4-[ацетил-(3, 5-бис-трифлуорометил-бензил)-амино] 2-метил-6-трифлуорометил-3, 4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; 287 2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-7,7-диметил-З-(4-трифлуорометилбензоил)-4,6,7,8-тетрахидро-1Н-хинолин-5-он; 2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-7,7-диметил-З-(4-трифлуорометилбензоил)-7,8-дихидро-6Н-хинолин-5-он; [2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-5-хидрокси-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-З-ил]-(4-трифлуорометилфенил)- метанон; [5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-З-ил]-(4-трифлуорометилфенил)-метанон; [5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-З-ил]-(4-трифлуорометилфенил)-метанол; 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-3-[флуоро-(4-трифлуорометилфенил)-метил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин; 2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)[флуоро-(4-трифлуоро- \ метилфенил)-метил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-5-ол; диметил-5,5-дитио-бис[2-дифлуорометил-4-(2-метил-пропил)-6-(трифлуорометил)-3-пиридин-карбоксилат]; 2,4-дихидро-4-(3-метоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дихидро-4-(2-флуорофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дихидро-4-(2-метилфенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол- 3-тион; • · ·· · · · · ...........288* ·* ’· 2.4- дихидро-4-(3-хлорофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол- 3-тион; 2, 4-дихидро-4-(2-метоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-4-(3-метилфенил)-5-тридецил-ЗН-1,2, 4-триазол- 3-тион; 4-циклохексил-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З- тион; 2, 4-дихидро-4-(3-пиридил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З- тион ; 2.4- дихидро-4-(2-етоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-4-(2,б-диметилфенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-4-(4-феноксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 4-(1,З-бензодиоксол-5-ил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН- 1,2,4-триазол-З-тион; 4- (2-хлорофенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол- З-тион; 2.4- дихидро-4-(4-метоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-5-тридецил-4-(3-трифлуорометилфенил)-ЗН- 1,2,4-триазол-З-тион; 2.4- дихидро-5-тридецил-4-(3-флуорофенил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 289 4-(З-хлоро-4-метилфенил)-2.4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4·триазол-3-тион; 2.4- дихидро-4-(2-метилтиофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 4-(4-бензилоксифенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-4-(2-нафтил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З- тион; 2.4- дихидро-5-тридецил-4-(4-трифлуорометилфенил)-ЗН- 1,2,4-триазол-З-тион; 2.4- дихидро-4-(1-нафтил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З- тион; 2.4- дихидро-4-(3-метилтиофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-4-(4-метилтиофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; \ 2.4- дихидро-4-(3,4Лдиметоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-4-(2,5-диметоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-4-(2-метокси-5-хлорофенил)-5-тридецил-ЗН- 1,2,4-триазол-З-тион; 4-(4-аминосулфонилфенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2, 4триазол-3-тион; 2.4- дихидро-5-додецил-4-(3-метоксифенил)-ЗН-1,2,4- триазол-3-тион; 290 2.4- дихидро-4-(3-метоксифенил)-5-тетрадецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2.4- дихидро-4-(3-метоксифенил)-5-ундецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; и 2.4- дихидро- (4-метоксифенил)-5-пентадецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; 2-циклопентил-5-хидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3-(4-трифлуорометилбензоил)-5, б,7,8-тетрахидрохинолин; 2-циклопентил-З- [флуоро,- (4-трифлуорометилфенил) метил] -5хидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-5,6, 7, 8-тетрахидрохинолин; 2-циклопентил-5-хидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3-(трифлуорометилбензил)-5, 6, 7,8-тетрахидрохинолин; 4,б-бис-(р-флуорофенил)-2-изопропил-З-[(р-трифлуоро-метил-фенил) - (флуоро) -метил] -5- (1-хидроксиетил) пиридин; 2, 4-бис-(4-флуорофенил)-б-изопропил-5-[4-(трифлуоро-метил-фенил)-флуорометил]-3-хидроксиметил)пиридин; \ 2, 4-бис-(4-флуорофенил)-б-изопропил-5-[2-(3- \ трифлуорометил-фенил)винил]-3-хидроксиметил)пиридин; Ν,Ν' -(дитиоди-2,1-фенилен)бис[2,2-диметил-пропанамид]; Ν,Ν' -(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-метил-циклохексан-карбоксамид]; Ν,Ν'-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-(3-метилбутил)-циклопентан-карбоксамид]; Ν,Ν'-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-(3-метилбутил)-циклохексанкарбоксамид]; ···· ···« · · ·• · · · · · · Ν,Ν' -(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-(2-етилбутил)-циклохексанкарбоксамид]; Ν, Ν' - (дитиоди-2, 1-фенилен) бис-трицикло [ 3.3.1.13,7] декан-1-карбоксамид; пропантиокиселина, 2-метил-,5-[2[[[1-(2-етилбутил)цикло-хексил] карбонил]амино]фенил]естер; пропантиокиселина, 2,2-диметил-,5—[2 —[[[1—(2-етилбутил)-циклохексил]карбонил]амино]фенил]естер; и етантиокиселина, 5—[2—[[[1—(2-етилбутил)циклохексил]- карбонил]амино]фенил]естер.
• · • · · 9 · · · евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо отазот, сяра и кислород; където споменатият VI заместител е евентуално моно-, ди-,три-, или тетра-заместен независимо с халоген, (Οχ—Сб)алкил,(С2-Сб) алкенил, хидрокси, (Сх-С6) алкокси, (С1-С4) алкилтио,амино, нитро, циано, оксо, карбамоил, моно-Ν- или ΛΗ-Ν,Ν-(Οχ-Се)алкилкарбамоил, карбоксил, (Οχ-Сб)алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν,Ν-(0χ-06) алкиламино, където споменатият (0χ-06) алкиловили (С2-С6) алкенилов заместител е евентуално моно-, ди- илитри-заместен независимо с хидрокси, (0χ-06)алкокси, (Οχ-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксил, (Сх-Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν- (Сх-Сб) алкиламино,споменатите (0χ-06) алкилови или (С2—С6) алкенилови заместителиса също евентуално заместени с един до девет флуорни атоми; Κι-4 е Οι-χ или νι_χ, където <2ι_χ е напълно наситена, частично ненаситена илинапълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига, където въглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом, могат да б\дат евентуално замененис един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот, испоменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три- заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с νχ_χ; където νι-χ е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до шестчленен пръстен, съдържащ • · · ο ι·ύ ···· ········ ·· ·ζ·ι·^» · · · · · евентуално един до два хетероатома, избрани независимо откислород, сяра и азот; където споменатият νι_χ заместител е евентуално моно-, ди-, три-, или тетра-заместен независимо с халоген, (Сх-С6) алкил,(Οι-Сб) алкокси, амино, нитро, циано, (Сх~С6) алкилоксикарбонил,моно-Ν- или ди-Ν, Ν-(Οχ-Сб) алкиламино, където споменатият (Сх~С6) алкилов заместител е евентуално моно-заместен с оксо,споменатият (Сх~С6)алкилов заместител е заместен с един до девет флуорни атоми; също евентуално където или Κι-з трябва да съдържа ντ или Κι-4 трябва дасъдържа νι-χ; и Р-1-5/ Ηι-6, и Κχ_8 означават независимо един от друг водород, хидрокси или окси, където споменатият окси е заместен с Τι или частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена едно- до дванадесетчленна линейна или разклонена въглероднаверига, където въглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално заменени с един илидва\хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот,и Споменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с Τι; където Τι е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до осемчленен пръстен евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани 220 частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород; където споменатият Τι заместител е евентуално моно-, ди-или три-заместен независимо с халоген, (Οι-ϋ6) алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (Сг—С6) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбокси, (Сх—С6) алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν, Ν- (Οι-Сб) алкиламино, където споменатият (Сх-С6) алкиловзаместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимос хидрокси, (Сл-Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (Сх-Сб)алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν- (Сх-Сб) алкиламино, споменатият (Οχ-Сб) алкилов заместител есъщо евентуално заместен с един до девет флуорни атоми. (2) 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4,-тетрахидро-хинолин,притежаващ формулата II
Формула II или фармацевтично приемлива сол, енантиомер или стереоизомер на споменатото съединение; където Е.ц-1 е водород, Уи, Йп-Хп, Йц-Υπ; където е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил; • · ·· · · · · ···· ···· ··· ··«· ·· ·· 221 Хи е -Ο-Уц, -5-Уц, -Ν (Н)-Уц или -Ν-(Υη)2; където Уц във всеки случай е независимо ΖΙ2 или напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно- до десетчленна линейна или разклонена въглеродна верига, къдетовъглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом,могат да бъдат евентуално заменени с един или два хетероатома,избрани независимо от кислород, сяра и азот, и споменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с Ζη; Ζιζ е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до дванадесетчленен пръстен, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот> или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани\ частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени независимо един от друг, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород; където споменатият Ζη заместител е евентуално моно-, ди-или три-заместен независимо с халоген, (С2-С6) алкенил, (Сх—С6)алкил, хидрокси, (Сх-Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбокси, (Οχ-Сб) алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν,Ν- (Сг—Се) алкиламино, където споменатият (Сх-С6) алкиловзаместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимос халоген, хидрокси, (Сх-Сб) алкокси, (Сх~С4) алкилтио, амино, .· .· · :22? ········ ····· нитро, циано, оксо, карбокси, (Οι-Сб)алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν,Ν-(Су-Сб) алкиламино, споменатият (0ι-06) алкил е същоевентуално заместен с един до девет флуорни атоми; Кн-з е водород или Ои,- където е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига, където въглеродните атоми, различни отсвързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално замененис един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот, испоменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три- заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с Уц; където Уц е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до дванадесетчленен пръстен, евентуално с един\ до четири хетероатома, избрани независим^ от кислород, сяра иазот, или, бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо отазот, сяра и кислород; където споменатият Уц заместител е евентуално моно-, ди-, три-, или тетра-заместен независимо с халоген, (С1~С6) алкил, (С2-Сб) алкенил, хидрокси, (Сщ-Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν- (Сг-Сб) алкилкарбоксамоил, карбокси, (Οι-Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν-(0ι~06) алкиламино, където споменатият (Οχ-С6)алкилов или (С2-С6)алкенилов заместител е евентуално моно-,ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (Сг—С6) алкокси,(С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Οχ-С6) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν- (0χ-06) алкиламино илиспоменатите (Οχ-Сб) алкилови или (С2-Сб) алкенилови заместителиса евентуално заместени с един до девет флуорни атоми; Кц-4 е <2ц-1 или Уц-х където Оц-1 е напълно наситена, частично ненаситена илинапълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига, където въглеродните атоми, различни отсвързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално замененис един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три- заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра еевентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот еевентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменататавъглеродна верига е евентуално моно-заместена с νπ-ι; където Уц_1 е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до шестчленен пръстен, съдържащевентуално един до два хетероатома, избрани независимо откислород, сяра и азот; където споменатият Уц-х заместител е евентуално моно-,ди-, три-, или тетра-заместен независимо с халоген, (Сг—С6) алкил, (Οχ-Οθ) алкокси, амино, нитро, циано, (Οχ-Сб) алкилоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Οι-Сб) алкиламино, където споменатият (Οχ-Οθ) алкилов заместител е евентуално моно- ···· ···· 22а.. заместен с оксо, споменатият (Сх-Се) алкилов заместител еевентуално заместен с един до девет флуорни атоми; където или К.ц-3 трябва да съдържа νπ или Кп.4 трябва дасъдържа νπ-ι; и Кц-ь, Кц-6, Кц-7 и Ец-8 означават независимо един от другводород, връзка, нитро или халоген, където споменатата връзкае заместена с Ти или частично наситена, напълно наситена илинапълно ненаситена (Сц-Сц) линейна или разклонена въглероднаверига, където въглероден атом може да бъде евентуално замененс един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, където споменатите въглеродни атоми са евентуално моно-, ди- или три-заместени независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с Тц; където Тц е частично наситен, напълно^ наситен или напълно ненаситен три- до дванадесетчленен пръстен, евентуално с единдо четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра иазот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензираничастично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг,евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород; където споменатият Тц заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, (Οχ-Сб) алкил, (С2- Сб)алкенил, хидрокси, (Сх~Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Οχ-Сб)алкоксикарбонил, μοηο-Ν- ···· · ··· •••22^..... или ди-Ν, Ν- (Οι-Сб) алкиламино, където споменатият (С1—Сб) алкилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимос хидрокси, (Οι-Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (Οι-Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν- (Οι-Сб) алкиламино, споменатият (0ι~06) алкилов заместител есъщо евентуално заместен с един до девет флуорни атоми; при условие, че поне един от заместителите Нц-5, Кц-6, Кц-7 и В.ц-8 не е водород и не е свързан с хинолиновата частчрез окси. (3) анелиран 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4,-тетрахидро- хинолин, притежаващ формула III
\ Формула III или фармацевтично приемлива сол, енантиомер, или стереоизомерна споменатото съединение; където Κ.ιιι-1 е водород, Ущ, Иш-Хш, Иш-Ущ; където Иш е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил; Хш е -Ο-Υιιι, -5-Υιπ, -Ν(Η)-Υηι или -Ν-(Υπι)2; Υιιι във всеки случай е независимо Ζκι или напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно- до десетчленна линейна или разклонена въглеродна верига където ···· ···· 226 въглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално заменени с един или два хетероатома,избрани независимо от кислород, сяра и азот и споменатиятвъглероден атом е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно-, или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с Ζηι; където Ζιιι е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до дванадесетчленен пръстен, евентуалнос един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород,сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени' три- до шестчленни пръстени, независимо един отдруг, евентуално с един до четири хетероатома, избранинезависимо от азот, сяра и кислород; \ където споменатият Ζιη заместител е евентуално\моно-, ди-или три-заместен независимо с халоген, (С2-С6) алкенил, (Οχ-Сб)алкил, хидрокси, (Οχ-Сб) алкокси, (0χ-04) алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (Οχ-Сб)алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν- (Οχ-Сб) алкиламино, където споменатият (0χ-06) алкилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимос халоген, хидрокси, (Οχ-Сб) алкокси, (0χ-04) алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбокси, (Οχ-Сб)алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν,Ν- (Οχ-Сб) алкиламино, споменатият (0χ-06) алкилевентуално заместен с един до девет флуорни атоми; Кш-з е водород или 0ш; • · ··
където 0ш е напълно наситена, частично ненаситена илинапълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига, където въглеродните атоми, различни отсвързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално замененис един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот, испоменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три- заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с Уш; където Уш е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до дванадесетчленен пръстен евентуалнос един до четири хетероатома, избрани независимо от кислород,сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от двакондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един отдруг, евентуалн^ с един до четири хетероатома, избранинезависимо от азот, сяра и кислород; където споменатият Уш заместител е евентуално моно-, ди-, три-, или тетра-заместен независимо с халоген, (Οι-Сб)алкил,(С2-С6) алкенил, хидрокси, (0ι-06) алкокси, (С1-С4) алкилтио,амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(0ι-06) алкилкарбоксамоил, карбокси, (0ι~06) алкоксикарбонил,моно-Ν- или ди-Ν,Ν- (Сх-Сб)-алкиламино, където споменатият (0ι~Сб)алкилов или (С2-Сб)алкенилов заместител е евентуално моно-,ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (0ι-06) алкокси,(С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, {Οχ—Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν- (0ι-06) алкиламино или
228 споменатият (Сх- С5) алкил или (С2-Сб) алкенил са евентуално заместени с един до девет флуорни атоми; Кш-з е ΟϊΙΙ-1 или Уц1-1,· където ΩΐΙΙ-1 е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига, където въглеродните атоми, различни отсвързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално замененис един хетероатом, избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три- заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменататавъглеродна верига е евентуално моно-заместена с Уцм; където Уши е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до шестчленен пръстен, съдържащ\ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо откислород, сяра и азот; където споменатият Уцм заместител е евентуално моно-,ди-, три-, или тетра-заместен независимо с халоген, (<3ι-С6) алкил, (Οι-Сб) алкокси, амино, нитро, циано, (Οχ-Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν- (Οι-Сб) алкиламино,където споменатият (Сх-С6) алкилов заместител е евентуално моно-заместен с оксо, споменатият (Οχ-Сб)алкилов заместителевентуално има един до девет флуорни атоми; където или Кш-з трябва да съдържа Уш или Кш-4 трябва дасъдържа νιιι-ι; и Кщ-б и Κπι-б, или Кщ-б и Ким, и/или Кщ-7 иКш-з заедно образуват поне един четири- до осемчленен пръстен, • · · · · · · · · • · ·· · · · · ···· ···· ··· ···· ·· ·> 229 който е частично наситен или напълно ненаситен, евентуалносъдържащ един до три хетероатома, независимо избрани от азот,сяра и кислород; където споменатият пръстен или пръстени, образувани отВ.Ц1-5 и Β-ΙΙΙ-6, ИЛИ Β-ΙΙΙ-6 и Нцх-7, и/или К.Ц1-7 И В.Ш-8 саевентуално моно-, ди- или три-заместени независимо с халоген,(0χ-06) алкил, (С1-С4) алкилсулфонил, (С2—С6) алкенил, хидрокси,(Οχ-Сб) алкокси, (Сх-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо,карбокси, (Сх-С6)алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Οχ-Се ) алкиламино, където споменатият (Οι-Сб)алкилов заместител еевентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси,(Οχ-Сб) алкокси, (0χ-04) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо,карбокси, (Οχ-Сб)алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Οχ-Сб) алкиламино, споменатият (Οχ—С6)алкилов заместител евентуалноима един до девет флуорни атоми; при условие, че Кш-5, Ρ-ιιι-ε, Р-ш-т и/или Кш-в, не образуват поне един пръстен, какъвто случай може да има, означават независимо един от друг водород, халоген, (Οχ—\ Сб) алкокси или (0χ-06) алкил, споменатият (Οχ-Сб) алкил евентуалноима един до девет флуорни атоми. (4) 4-карбоксиамино-2-заместен-1,2,3,4,-тетрахидро-хинолин,притежаващ формула IV
Формула IV и фармацевтично приемлива сол, енантиомер или стереоизомер на споменатото съединение; където Κιν-ι е водород, Υιν, Νιν-Χιν или Μιν~Υιν; където Ρίιν е карбонил, тиокарбонил, сулфинил илисулфонил; Χιν θ _Ο~Υιν, -5~Υιν/ -Ν (Η)-Υιν или -Ν-(Υιν)2,' където Υιν във всеки случай е независимо Ζιν или напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно- додесетчленна линейна или разклонена въглеродна верига, къдетовъглеродните атоми, различни от свързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално заменени с един или два хетероатома,избрани независимо от кислород, сяра и азот и споменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално \ \ моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно-, или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с Ζτν; където Ζιν е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до осемчленен пръстен евентуално с единдо четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра иазот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг, евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород;
• ·· · · 231 където споменатият Ζιν заместител е евентуално моно-, ди-или. три-заместен независимо с халоген, (С2-С6) алкенил, (Сх~Сб)алкил, хидрокси, (Сх~С6) алкокси, (Сх~С4) алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (Сх~С6) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν-(Сх-Сб) алкиламино, където споменатият (Сх~С6) алкиловзаместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимос халоген, хидрокси, (Οχ—Се) алкокси, (Сх-С4) алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбокси, (Сх~С6) алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν, Ν- (Οι-Сб) алкиламино, споменатият (С1—Сб) алкиловзаместител е също евентуално заместен с един до девет флуорни атоми; Κιν-2 θ частично наситена, напълно наситена или напълноненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига, където въглеродните атоми, различни отсвързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално замененис един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, където споменатите въглеродни атоми са евентуално моно-, ди- или τρχ-заместени независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо; или споменатият Ηιν-г е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до седемчленен пръстен, евентуално с един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяраи азот, където споменатият ΚΙν-2 пръстен е евентуално свързанчрез (С1-С4) алкил; където споменатият Ηιν-2 пръстен е евентуално моно-, ди-или три-заместен независимо с халоген, (Сг-Сб) алкенил, (Οχ-Сб)алкил, хидрокси, (Сх-С6) алкокси, (Сх—С4) алкилтио, амино, нитро, 2У2' циано, оксо, карбокси, (0ι~06) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν- (Οι-Сб) алкиламино, където споменатият (Су-Се) алкиловзаместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимос халоген, хидрокси, (Οχ—Се) алкокси, (С1-С4) алкилтио, оксо или(Сг—Се)алкоксикарбонил; при условие, че Ηιν-2 не е метил; Κιν-3 е водород или ζ)ιν; където ζ)ιν е напълно наситена, частично ненаситена илинапълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига, където въглеродните атоми различни отсвързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално замененис един хетероатом избран от кислород, сяра и азот испоменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три- заместен независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатата,т λ въглеродна верига е евентуално моно-заместена с νιν; където νιν θ частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до осемчленен пръстен евентуално с единдо четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра иазот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг,евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо отазот, сяра и кислород; където споменатият νιν заместител е евентуално моно-, ди-, три-, или тетра-заместен независимо с халоген, (Οχ-Сб) алкил, 233 (С2-С6) алкенил, хидрокси, (Сх-С6) алкокси, (Сх-С4) алкилтио,амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Сг-С6) алкилкарбоксамоил, карбокси, (Сх~С6) алкоксикарбонил,моно-Ν- или ди-Ν, Ν-(Сх-Сб) алкиламино, където споменатият (С —С6)алкилов или (Сз_Сб) алкенилов заместител е евентуално моно-,ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (Сх-С6) алкокси,(С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Οχ-Сб) алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν- (Сх-Сб) алкиламино,споменатият (Сх-Сб) алкилов или (С2_С6) алкенилов заместители сасъщо евентуално заместени с един до девет флуорни атоми; ΐν-4 е Οιν-ι или V; ΐν-1 л където Οιν-ι е напълно наситена, частично ненаситена илинапълно ненаситена едно- до шестчленна линейна или разклоненавъглеродна верига, където въглеродните атоми, различни отсвързващия въглероден атом, могат да бъдат евентуално замененис един хетероатом избран от кислород, сяра и азот и споменатият въглероден атом е евентуално моно-, ди- или три- заместен независимо\с халоген, споменатият въглероден атом е\ евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатата въглеродна верига е евентуално моно-заместена с νιν-ι; където νιν-ι θ частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до шестчленен пръстен, съдържащевентуално един до два хетероатома, избрани независимо откислород, сяра и азот; където споменатият νιν-ι заместител е евентуално моно-, ди-, три-, или тетра-заместен независимо с халоген, (Οι- 234· С6)алкил, (Οχ-Сб) алкокси, амино, нитро, циано, (С2-Сб) алкилоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν, Ν-(0ι~06) алкиламино,където споменатият (Οι-ϋ6) алкилов заместител е евентуално моно-заместен с оксо, споменатият (Οι-Сб)алкилов заместител е същоевентуално заместен с един до девет флуорни атоми; където или Κιν-з трябва да съдържа νιν или Κιν-4 трябва дасъдържа νιν-ι; Ηιν-5/ Κιν-бл Κιν-7 и Κιν-в означават независимо един от другводород, връзка, нитро или халоген, където споменатата връзкае заместена с Τιν или частично наситена, напълно наситена илинапълно ненаситена (Οχ-Сх2) линейна или разклонена въглероднаверига, където въглеродните атоми, могат да бъдат евентуалнозаменени с един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, където споменатите въглеродни атоми са евентуално моно-, ди- или три-заместени независимо с халоген, споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглероден атом е евентуално моно- заместен с оксо, споменатата сяра е евентуално моно- или ди-\ заместена с оксо, споменатият азот е евентуално моно- Или ди- заместен с оксо, и споменатият въглероден атом е евентуално моно-заместен с Τϊν; където Τιν е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до осемчленен пръстен евентуално с единдо четири хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра иазот, или, бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстени, независимо един от друг,евентуално с един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород; • · • ·
• ···«« ··«· 235.. където споменатият Τϊν заместител е евентуално моно-, ди-или три-заместен независимо с халоген, (0ι-06) алкил, (С2-Сб)алкенил, хидрокси, (Οι—С6) алкокси, (С1—С4) алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбокси, (0ι-06) алкоксикарбонил, μοηο-Ν-или ди-Ν, Ν- (Οι-Сб) алкиламино, където споменатият (С1—С6) алкилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимос хидрокси, (Οι-Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (Οι-Сб)алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Οι-Сб) алкиламино, споменатият (Οι—С6) алкилов заместител есъщо евентуално заместен с един до девет флуорни атоми; и където Ηιν-5 и Κιν-б или Κ.ιν-6 и Κιν-7ζ и/или Κιν-7 и Κ-ιν-8могат също взети заедно да образуват най-малко един пет- доосемчленен пръстен, който е частично наситен или напълноненаситен, евентуално с един до три хетероатома, независимоизбрани от азот, сяра и кислород; където споменатият пръстен или пръстени, образувани отΚιν-5 и Κιν-б/ или Κιν-б и Ηιν-7< и/или Κιν-7 И Κιν-8 са евентуалномоно-, ди- или т|зи-заместени независимо с халоген, (Οι— С6)алкил, (С1-С4) ал^илсулфонил, (Сд—С6) алкенил, хидрокси, (Οι-Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо,карбокси, (Οι-Сб)алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Οι-Сб) алкиламино, където споменатият (Οι-Сб) алкилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси,(Οχ-Сб) алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо,карбокси, (Οι-Сб)алкоксикарбонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν-(Οι-Сб) алкиламино, споменатият (0ι~06) алкилов заместител е същоевентуално заместен с един до девет флуорни атоми; при условие, че когато Κιν-2 θ карбоксил или (Οχ— С4) алкилкарбоксил, тогава Κιν-ι не е водород. • · • · • » ··
10. Състав, характеризиращ се с това, че включва съединение, което е [2Н,43]-4-[(3,5-бис-трифлуоро-метил- бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-б-трифлуоро-метил-З,4- дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер; или съединение, което е [2В,43]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил- бензил)-амино]-2-етил-б-трифлуорометил-З, 4-дихидро-2Н-хинолин- 1-карбоксилй^. киселина изопропил-естер; или съединение, което\ е [2Н,43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер съразтворител; повърхностноактивно вещество с високо НЪВ;повърхностноактивно вещество с ниско НЬВ; и евентуално, хранително масло.
11. Състав съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че споменатият съразтворител включва триацетин или етиллактат; • · · · · · · · · · · ·• · · · ···· · · ·
споменатото повърхностноактивно вещество с високо НЬВвключва полисорбат 80 или полиетилен хидрирано рициново масло; споменатото повърхностноактивно вещество с ниско НЬВ включва смес от моно- и диглицериди на капринова и каприлова киселини; споменатото хранително масло включва средноверижен триглицерид, където всяка от трите въглеводородни вериги епредимно С6-С12.
12. Състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това,че включва в тегловни проценти: 5-25% от споменатия СЕТР инхибитор; 10-25% от споменатото хранително масло;20-35% от споменатия съразтворител: 10-35% от споменатото повърхностноактивно вещество с високо .НЬВ; и 10-35% от споменатото повърхностноактивно вещество с ниско НЬВ.
13. Състав съгласно претенция 10, характеризиращ се с това,\ че включва в тегловни проценти: 8-12% от [2Е,43]-4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина етилестер 10-20% от споменатото хранително масло; 25-35% от споменатия съразтворител, който включватриацетин: 10-30% от споменатото повърхностноактивно вещество свисоко НЬВ, което е полисорбат 80; и 15-35% от . споменатото повърхностноактивно вещество с ниско НЬВ. ·· · ·· ·· · ·· · ···« ···· · · · • · · · · · · • ·«· ···· · • · · Ίΰΐ · ·· * ···· ·««« • •Ом· ·· ··
14. Състав съгласно претенция 10, характеризиращ се с това,че включва в тегловни проценти: 8-25% от [2К,45]-4-[(3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-б-трифлуорометил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина изопропилестер; 10-25% от хранително масло; 20-35% от споменатия съразтворител, който включва триацетин; 10-30% от споменатото повърхностноактивно вещество с високо НЬВ, което включва полисорбат 80; и 15-35% от споменатото повърхностноактивно вещество с ниско НЬВ, което включва смес от средноверижни моно- и диглицериди.
15. Състав съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че включва в тегловни проценти: 8-12% от [2Е,45]-4-[ацетил-(3, 5-бис-трифлуорометил- бензил)-амино^2-етил-б-трифлуорометил-3, 4-дихидро-2Н-хинолин-\ 1-карбоксилна киселина изопропилестер; 10-20% от споменатото хранително масло; 25-35% от споменатия съразтворител, който включва триацетин; 10-30% високо НЬВ, масло; 15-35% ниско НЬВ, диглицериди от споменатото повърхностноактивно вещество скоето включва полиетилен (40) хидрирано рициново от споменатото повърхностноактивно вещество с което включва смес от средноверижни моно- и
BG108486A 2001-06-21 2003-12-22 Самоемулгиращи се препарати на инхибитори на протеин, пренасящ холестеролестер BG108486A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30002801P 2001-06-21 2001-06-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108486A true BG108486A (bg) 2005-03-31

Family

ID=23157363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108486A BG108486A (bg) 2001-06-21 2003-12-22 Самоемулгиращи се препарати на инхибитори на протеин, пренасящ холестеролестер

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6962931B2 (bg)
EP (1) EP1453544A2 (bg)
JP (1) JP2005500314A (bg)
KR (1) KR20040015746A (bg)
CN (1) CN1635911A (bg)
AP (1) AP2002002559A0 (bg)
AR (1) AR034599A1 (bg)
BG (1) BG108486A (bg)
BR (1) BR0210505A (bg)
CA (1) CA2455288A1 (bg)
CR (1) CR7163A (bg)
CZ (1) CZ20033341A3 (bg)
EA (1) EA200301139A1 (bg)
EC (1) ECSP034875A (bg)
EE (1) EE200400024A (bg)
GT (1) GT200200124A (bg)
HN (1) HN2002000153A (bg)
HU (1) HUP0400263A2 (bg)
IL (1) IL158765A0 (bg)
IS (1) IS7014A (bg)
MA (1) MA27034A1 (bg)
MX (1) MXPA04000014A (bg)
NO (1) NO20035632L (bg)
OA (1) OA12619A (bg)
PA (1) PA8548601A1 (bg)
PE (1) PE20030128A1 (bg)
PL (1) PL368850A1 (bg)
SK (1) SK15172003A3 (bg)
SV (1) SV2003001103A (bg)
TN (1) TNSN03139A1 (bg)
UY (1) UY27344A1 (bg)
WO (1) WO2003000295A2 (bg)
ZA (1) ZA200308561B (bg)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL143604A0 (en) * 1998-12-30 2002-04-21 Dexcel Ltd Dispersable concentrate for the delivery of cyclosporin
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
JP4031232B2 (ja) * 2001-11-09 2008-01-09 カプスゲル・ジャパン株式会社 新規カプセル
DE60320940D1 (de) * 2002-02-01 2008-06-26 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
AU2003219942A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-16 Cesi Chemical, A Flotek Company Composition and process for well cleaning
US20040175341A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-09 Manning Monna Marie Microemulsion for cosmetic or pharmaceutical use containing an active ingredient
BRPI0408442A (pt) 2003-03-17 2006-04-04 Japan Tobacco Inc método para aumento da biodisponibilidade oral de s-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenil]2- metilpropanotioato
KR20080008440A (ko) * 2003-03-17 2008-01-23 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｃｅｔｐ 억제제의 약제학적 조성물
ZA200508160B (en) * 2003-03-17 2007-01-31 Japan Tobacco Inc Method for increasing the oral bioavailability of S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl) 2-methyl-propanethioate
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
JP2007501218A (ja) * 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物
WO2005033082A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Pfizer Products Inc. Cetp inhibitors and metabolites thereof
WO2005037796A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-28 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
US20050220866A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel capsule formulations of etoposide for oral use
US7700774B2 (en) 2004-12-20 2010-04-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
MX2007007919A (es) 2004-12-31 2008-01-22 Reddy Us Therapeutics Inc Nuevos derivados de bencilaminas como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester(cetp).
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US20090169583A1 (en) * 2005-02-08 2009-07-02 Pfizer, Inc. Solid Adsorbates of Hydrophobic Drugs
US7623458B2 (en) * 2005-09-30 2009-11-24 The Boeing Company System and method for providing integrated services across cryptographic boundaries in a network
ATE516016T1 (de) 2005-12-05 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Selbstemulgierende formulierungen von cetp- hemmern
KR101164516B1 (ko) * 2005-12-31 2012-07-13 태슬리 파마슈티컬 그룹 컴퍼니 리미티드 양명아주 추출물을 함유하는 약학 조성물, 및 이의 제조방법 및 용도
WO2008005352A2 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Schering Corporation Solid dose formulations of a thrombin receptor antagonist
EP1961412A1 (en) * 2006-12-27 2008-08-27 LEK Pharmaceuticals D.D. Self-microemulsifying drug delivery systems
US9222013B1 (en) 2008-11-13 2015-12-29 Cesi Chemical, Inc. Water-in-oil microemulsions for oilfield applications
WO2010066593A1 (en) * 2008-12-08 2010-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Combined drug administration
US20100273730A1 (en) * 2009-04-27 2010-10-28 Innopharmax, Inc. Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof
SMT202000093T1 (it) 2009-06-16 2020-03-13 Pfizer Forme di dosaggio di apixaban
CA2690490C (en) * 2010-01-19 2012-06-26 Accucaps Industries Limited Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof
EA201391742A1 (ru) * 2011-05-20 2014-04-30 Авентис Фармасьютикалз Инк. Фармацевтическая композиция, включающая фексофенадин
JP5964965B2 (ja) 2011-08-18 2016-08-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド コレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての置換複素環式アミン化合物
IN2014CN02290A (bg) 2011-09-27 2015-06-19 Reddys Lab Ltd Dr
EP2768486B1 (en) * 2011-10-21 2018-10-03 First Tech International Limited Tocotrienol compositions
EP2838970B1 (en) 2012-04-15 2016-12-28 Flotek Chemistry, LLC Surfactant formulations for foam flooding
US11407930B2 (en) 2012-05-08 2022-08-09 Flotek Chemistry, Llc Compositions and methods for enhancement of production of liquid and gaseous hydrocarbons
US9200192B2 (en) 2012-05-08 2015-12-01 Cesi Chemical, Inc. Compositions and methods for enhancement of production of liquid and gaseous hydrocarbons
US20160000799A1 (en) * 2013-02-21 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
US10941106B2 (en) 2013-03-14 2021-03-09 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions incorporating alkyl polyglycoside surfactant for use in oil and/or gas wells
US11254856B2 (en) 2013-03-14 2022-02-22 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
US9868893B2 (en) 2013-03-14 2018-01-16 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
US9884988B2 (en) 2013-03-14 2018-02-06 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
US11180690B2 (en) 2013-03-14 2021-11-23 Flotek Chemistry, Llc Diluted microemulsions with low surface tensions
US10421707B2 (en) 2013-03-14 2019-09-24 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions incorporating alkyl polyglycoside surfactant for use in oil and/or gas wells
US9464223B2 (en) 2013-03-14 2016-10-11 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
US9428683B2 (en) 2013-03-14 2016-08-30 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for stimulating the production of hydrocarbons from subterranean formations
US10053619B2 (en) 2013-03-14 2018-08-21 Flotek Chemistry, Llc Siloxane surfactant additives for oil and gas applications
US9068108B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Cesi Chemical, Inc. Methods and compositions for stimulating the production of hydrocarbons from subterranean formations
US10577531B2 (en) 2013-03-14 2020-03-03 Flotek Chemistry, Llc Polymers and emulsions for use in oil and/or gas wells
US9321955B2 (en) 2013-06-14 2016-04-26 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for stimulating the production of hydrocarbons from subterranean formations
US10717919B2 (en) 2013-03-14 2020-07-21 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
US10590332B2 (en) 2013-03-14 2020-03-17 Flotek Chemistry, Llc Siloxane surfactant additives for oil and gas applications
US10287483B2 (en) 2013-03-14 2019-05-14 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells comprising a terpene alcohol
US10000693B2 (en) 2013-03-14 2018-06-19 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
CN104706586A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 一种丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途
CN104706689A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 一种鸦胆子油脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途
CN104706587A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 一种依托咪酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途
US9890624B2 (en) 2014-02-28 2018-02-13 Eclipse Ior Services, Llc Systems and methods for the treatment of oil and/or gas wells with a polymeric material
US9890625B2 (en) 2014-02-28 2018-02-13 Eclipse Ior Services, Llc Systems and methods for the treatment of oil and/or gas wells with an obstruction material
CA2891278C (en) 2014-05-14 2018-11-06 Cesi Chemical, Inc. Methods and compositions for use in oil and / or gas wells
US10294757B2 (en) 2014-07-28 2019-05-21 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions related to gelled layers in oil and/or gas wells
EP3215128B1 (en) * 2014-11-04 2019-09-04 Innopharmax, Inc. Oral administration of unstable or poorly-absorbed drugs
CN104546710A (zh) * 2014-12-20 2015-04-29 长沙佰顺生物科技有限公司 一种安塞曲匹纳米乳及其制备方法
CN104490775A (zh) * 2014-12-20 2015-04-08 长沙佰顺生物科技有限公司 一种安塞曲匹脂肪乳及其制备方法
KR101590072B1 (ko) * 2014-12-23 2016-01-29 한미약품 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 약물전달 시스템용 조성물
JP6605047B2 (ja) 2015-05-28 2019-11-13 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 疼痛治療のためのセレコキシブの経口用組成物
WO2017181141A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Novira Therapeutics, Inc. Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
US10934472B2 (en) 2017-08-18 2021-03-02 Flotek Chemistry, Llc Compositions comprising non-halogenated solvents for use in oil and/or gas wells and related methods
US11053433B2 (en) 2017-12-01 2021-07-06 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for stimulating the production of hydrocarbons from subterranean formations
EA202092131A1 (ru) 2018-03-14 2020-11-27 Кэнди Терапьютикс Лимитед Новый фармацевтический препарат, содержащий двойные антагонисты рецептора nk-1/nk-3
SG11202007097QA (en) 2018-03-14 2020-08-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Capsid assembly modulator dosing regimen
AU2019386859A1 (en) * 2018-11-26 2021-05-27 Hepion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of cyclosporine analogs
SG11202111251SA (en) 2019-04-11 2021-11-29 R P Scherer Technologies Llc Formulation for oral delivery of proteins, peptides and small molecules with poor permeability
CN110252395B (zh) * 2019-07-01 2020-10-16 湖北远大生命科学与技术有限责任公司 一种用于制备高纯度牛磺酸的催化剂及其应用
US11104843B2 (en) 2019-10-10 2021-08-31 Flotek Chemistry, Llc Well treatment compositions and methods comprising certain microemulsions and certain clay control additives exhibiting synergistic effect of enhancing clay swelling protection and persistency
FR3110852B1 (fr) 2020-05-27 2024-03-15 Centre Nat Rech Scient Emulsions pour liberation controlee de medicaments
US11512243B2 (en) 2020-10-23 2022-11-29 Flotek Chemistry, Llc Microemulsions comprising an alkyl propoxylated sulfate surfactant, and related methods
CN114681470A (zh) 2020-12-28 2022-07-01 雷迪博士实验室有限公司 治疗疼痛的方法
CN119259277B (zh) * 2024-11-26 2026-04-03 昆明理工大学 一种氮杂环硫酮类化合物的应用
US12533358B1 (en) 2025-05-14 2026-01-27 Bayer Consumer Care Ag Methods of treatment with elinzanetant

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI65914C (fi) 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
GB9208712D0 (en) 1992-04-22 1992-06-10 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates
AU2517095A (en) 1994-05-19 1995-12-18 R.P. Scherer International Corporation Solutions of aryl or heteroaryl substituted alkanoic acids in lipophilic solvents and soft gelatin capsules containing such solutions
JPH11504028A (ja) 1995-04-24 1999-04-06 イースム リサーチ ディベロップメント カンパニー オブ ザ ヒーブル ユニバーシティ オブ エルサレム 油／水エマルジョンを作り出す自己乳化性配合物
GB9608719D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
US5993858A (en) * 1996-06-14 1999-11-30 Port Systems L.L.C. Method and formulation for increasing the bioavailability of poorly water-soluble drugs
US5958876A (en) 1996-06-19 1999-09-28 Novartis Ag Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
DK0869810T3 (da) 1996-06-19 2005-02-07 Novartis Ag Cyclosporinholdige blöde kapselpræparater
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
WO1999014204A1 (en) * 1997-09-16 1999-03-25 G.D. Searle & Co. Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
DE19741399A1 (de) * 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
US6063762A (en) 1997-12-05 2000-05-16 Chong Kun Dang Corp. Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition
US6605624B1 (en) * 1998-02-13 2003-08-12 Pharmacia Corporation Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6140342A (en) * 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
CA2345108A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
IL143604A0 (en) 1998-12-30 2002-04-21 Dexcel Ltd Dispersable concentrate for the delivery of cyclosporin
CO5271716A1 (es) * 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
US6482862B1 (en) * 1999-12-20 2002-11-19 G.D. Searle & Co. Method of using substituted N-benzyl-N-phenyl aminoalcohols for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EP1401503B1 (en) * 2001-06-22 2007-05-09 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug and a solubility-enhancing polymer
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
MXPA03011784A (es) * 2001-06-22 2004-04-02 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de dispersiones de farmacos y polimeros neutros.
WO2003000226A2 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
CN1688291A (zh) * 2002-02-01 2005-10-26 辉瑞产品公司 含有固体药物分散体的即刻释放剂型
DE60320940D1 (de) * 2002-02-01 2008-06-26 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
ES2300628T3 (es) * 2002-12-20 2008-06-16 Pfizer Products Inc. Formas de dosificacion que comprenden un inhibidor de cetp y un inhibidor de la hmg-coa reductasa.
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AP2002002559A0 (en) 2002-06-30
BR0210505A (pt) 2004-05-18
US20060014788A1 (en) 2006-01-19
IS7014A (is) 2003-10-31
HUP0400263A2 (hu) 2005-03-29
WO2003000295A2 (en) 2003-01-03
IL158765A0 (en) 2004-05-12
US20030022944A1 (en) 2003-01-30
OA12619A (en) 2006-06-12
SV2003001103A (es) 2003-03-18
UY27344A1 (es) 2003-01-31
EE200400024A (et) 2004-06-15
SK15172003A3 (en) 2004-11-03
GT200200124A (es) 2003-09-22
US6962931B2 (en) 2005-11-08
CR7163A (es) 2004-02-23
TNSN03139A1 (fr) 2005-12-23
NO20035632D0 (no) 2003-12-17
NO20035632L (no) 2004-02-18
PA8548601A1 (es) 2003-09-05
KR20040015746A (ko) 2004-02-19
ZA200308561B (en) 2004-11-17
EA200301139A1 (ru) 2004-12-30
CA2455288A1 (en) 2003-01-03
MA27034A1 (fr) 2004-12-20
ECSP034875A (es) 2004-01-28
EP1453544A2 (en) 2004-09-08
PL368850A1 (en) 2005-04-04
AR034599A1 (es) 2004-03-03
CZ20033341A3 (cs) 2004-10-13
CN1635911A (zh) 2005-07-06
MXPA04000014A (es) 2004-05-21
HN2002000153A (es) 2002-11-05
WO2003000295A3 (en) 2004-05-27
JP2005500314A (ja) 2005-01-06
PE20030128A1 (es) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6962931B2 (en) Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US8197848B2 (en) Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EP2305217B1 (en) Method for the preparation of pharmaceutical compositions comprising a solid amorphous dispersion of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EP1581210B1 (en) Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
US20050038007A1 (en) Dosage forms of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
US20030198674A1 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor
KR20050025578A (ko) Ｃｅｔｐ 억제제 및 임의로 ｈｍｇ ｃｏａ 환원효소억제제 및(또는) 항고혈압제의 용도
KR20040011549A (ko) 저용해도 및(또는) 산-민감성 약물 및 중화된 산성중합체를 포함하는 제약 조성물
JP2004534811A (ja) ポリマーと薬剤の集合体を含む医薬組成物
WO2004056396A1 (en) DOSAGE FORMS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS WITH IMPROVED PERFORMANCE
AU2002304366A1 (en) Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
AU2003201713A1 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor