CZ20033341A3 - Samoemulgující se kompozice inhibitorů přenosového proteinu cholesterylesteru - Google Patents

Samoemulgující se kompozice inhibitorů přenosového proteinu cholesterylesteru Download PDF

Info

Publication number
CZ20033341A3
CZ20033341A3 CZ20033341A CZ20033341A CZ20033341A3 CZ 20033341 A3 CZ20033341 A3 CZ 20033341A3 CZ 20033341 A CZ20033341 A CZ 20033341A CZ 20033341 A CZ20033341 A CZ 20033341A CZ 20033341 A3 CZ20033341 A3 CZ 20033341A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
optionally
alkyl
carbon
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
CZ20033341A
Other languages
English (en)
Inventor
Gumkowskiámichaelájon
Murdandeásharadábalasaheb
Perlmanámichaeláellis
Lombardoáfranco
Original Assignee
Pfizeráproductsáinc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizeráproductsáinc filed Critical Pfizeráproductsáinc
Publication of CZ20033341A3 publication Critical patent/CZ20033341A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká opouzdřených kompozic inhibitorů přenosového proteinu cholesterylesteru (CETP - cholesterol ester transfer protein) pro použití u savců, zvláště lidí, kteréžto kompozice poskytují zvýšené koncentrace inhibitorů CETP pro absorpci a tudíž vyšší biologickou dostupnost.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory CETP jako skupinu charakterizuje vysoká vazebná aktivita. Avšak takové inhibitory CETP jsou obecně hydrofobní, z čehož vyplývá, že mají extrémně nízkou rozpustnost ve vodě a mají nízkou biologickou dostupnost při orálním podávání. Obecně se pro takové sloučeniny prokázala obtížná příprava pro orální podávání, kterou by se dosahovaly vyšší hodnoty biologické dostupnosti.
Ateroskleróza a s ní spojené onemocnění věnčité tepny (CAD coronary artery disease) je hlavní příčinou smrti v industrializovaném světě. Navzdory pokusům změnit sekundární rizikové faktory (kouření, obezita, nedostatek cvičení) a léčbě dyslipoproteinémie úpravou diety a lékovou terapií, zůstává koronární onemocnění srdce (CHD - coronary heart disease) nej častější příčinou smrti ve Spojených státech, kde kardiovaskulární nemoci se podílejí na úmrtí 44 % a z toho je 53 % spojeno s aterosklerotickou koronární nemocí srdce.
Prokázalo se, že riziko rozvoje tohoto stavu silně korelovalo s určitými koncentracemi plasmových lipidů. Zatímco je možná • · · · · · ··· ····· • · ···· ··· ··· ··· · · · · · · · zvýšený LDL-cholesterol nejuznávanější formou dyslipoproteinémie, není v žádném případě jediným významným lipidovým přispěvatelem k CHD. Pro CHD je jako rizikový faktor také známý nízký HDL-cholesterol (D. J. Gordon a spol.: „High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease, Circulation, (1989), 79, 8-15).
Vysoké koncentrace LDL-cholesterolu a triglyceridů korelovaly pozitivně s rizikem rozvoje kardiovaskulárních nemocí, zatímco vysoké koncentrace HDL-cholesterolu negativně. Dyslipoproteinémie nepředstavuje tudíž jediný rizikový profil pro CHD, ale může se skládat z jedné nebo více lipidových anomálií.
Mezi mnohými . faktory ovládajícími plasmatické koncentrace ovlivňuje všechny tři (CETP). Úlohou tohoto těchto nemoc podmiňujících látek, přenosový protein cholesterylesteru glykoproteinu . s molekulovou hmotností 70.000 daltonů, nalezeného u řady živočišných druhů, včetně lidí, je přenášet cholesterylester. a triglyceridy mezi lipoproteinovými částečkami, včetně lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL), lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) a chylomikronů. Čistým výsledkem snížení HDL cholesterolu a zvýšení LDL se za to, že tento účinek na profil lipoproteinu podporuje degenerativní změny v tepnách, zvláště u subjektů, jejichž lipidový profil zakládá vyšší riziko CHD.
aktivity CETP je cholesterolu. Má
Nejsou k dispozici zcela uspokojivé terapie zvyšující HDL. Niacin může významně zvyšovat HDL, ale má vážné problémy se snášenlivostí, která snižují vhodnost jeho použití. Fibráty a inhibitory HMG CoA reduktasy zvyšují HDL cholesterol jenom mírně (o asi 10 až 12 %) . V důsledku toho existuje významná nenaplněná léčebná potřeba činidla s dobrou snášenlivostí, které významně zvyšuje plasmatické koncentrace HDL, a tím otáčí nebo zpomaluje postup aterosklerózy
Byly vyvinuty inhibitory CETP, které inhibují aktivitu CETP, a tím, jsou-li přítomné v krvi, by měly mít za následek vyšší koncentrace HDL cholesterolu a nižší koncentrace LDL cholesterolu. Pro účinné působení takových inhibitorů CETP se tyto musí absorbovat do krve. Výhodné je orální podávání inhibitorů CETP, protože pokud mají být takové inhibitory CETP účinné, musí se podávat pravidelně, například denně. Upřednostňuje se tudíž možnost, aby pacienti přijímali inhibitory CETP v orální dávkách, spíše než injekčně.
Formulovat inhibitory CETP pro orální aplikaci tak, aby se dosahovaly terapeutické koncentrace v krvi, se však ukázalo jako obtížné. Inhibitory CETP mají obecně mnohé charakteristiky, které činí jejich biologickou dostupnost při orálním podávání obvyklým způsobem špatnou. Inhibitory CETP mají sklon být celkem hydrofobní a neobyčejně nerozpustné ve vodě, s rozpustností ve vodném roztoku obvykle menší než asi 10 pg/mL a typicky menší než 1 pg/mL. Často je rozpustnost inhibitorů CETP ve vodě menší než 0,1 pg/mL. Rozpustnost některých inhibitorů CETP je vlastně tak malá, že je obtížné ji změřit. Když se inhibitory CETP podávají orálně, mají proto koncentrace inhibitorů CETP ve vodném prostředí gastrointestinálního traktu tendenci být neobyčejně malé, z čehož plyne špatná absorpce z gastrointestinálního traktu do krve. Hydrofobnost inhibitorů CETP vede nejen k nízké rovnovážné rozpustnosti ve vodě, ale také má sklon k tomu, že léky se špatně smáčejí a pomalu rozpouštějí, čímž se dále snižuje jejich rozpouštěcí schopnost a absorpce z gastrointestinálního traktu. Tato kombinace typických znaků má obecně za následek dosti malou biologickou dostupnost pro orální dávky obvyklých krystalických nebo amorfních forem inhibitorů CETP, často s absolutní biologickou dostupností menší než 1 %.
Provedly se různé pokusy pro zvýšení koncentrace inhibitorů CETP ve vodě, ale obecně se setkaly s omezeným úspěchem. Tradiční způsoby formulace neposkytují dostatečnou rozpustnost, a tudíž se dosahovala nízká orální biologická dostupnost. Rozpuštění inhibitorů CETP v hydrofilních rozpouštědlech jako například aceton nebo PEG předem a následné podávání v roztoku selhalo díky neodpovídající rozpustnosti v rozpouštědle nebo vysrážení po zředění ve vodném médiu. Suspenze krystalické léčivé látky neposkytovaly dostatečné koncentrace léčiva v roztoku vzhledem k velmi nízkým rozpustnostem ve vodě, a proto přinášely neodpovídající koncentrace v krvi.
Jeden přístup, který byl objeven pro formulaci inhibitorů CETP, představuje vytvoření roztoků inhibitorů CETP v lipidech. Roztoky v triglyceridech se středně velkým řetězcem měly kvalitu buď orálních roztoků, nebo byly opouzdřeny v měkkých gelech. Nicméně rozpustnost (65 mg/mL nebo menší) některých nejúčinnějších a nejprospěšnějších inhibitorů CETP, známých vynálezcům, omezovala dávku na 30 mg v přiměřené velikosti měkkého gelu. Od účinné dávky se očekává, že bude několikanásobkem tohoto množství, a proto by vyžadovala podávání více než dvou dávek v měkkém gelu za den.
Zjistilo se také, že je nezbytné podávat roztoky triglyceridů s jídlem, aby se dosáhlo účinných koncentrací inhibitorů CETP v krvi. Pro některé inhibitory CETP se u lidí pozorovalo dvaceti až třicetinásobné zvýšení účinku vlivem potravy, se značnou proměnlivostí mezi pacienty. Účinek potravy je poměr hodnot AUC v plasmě měřený po podání léčiva s jídlem proti podávání ve stavu nalačno. Kromě toho je při absenci jídla minimální inhibice CETP díky nízkému projevu v plasmě nalačno. Bylo by proto zapotřebí označení, které by upozorňovalo, že se má podávat s jídlem. Tato silná závislost projevu na jídle by mohla ohrožovat účinnost medikace při léčbě aterosklerózy, • · ·· · · · · * • · · · · · · · · ······ ·· · · ·· « pokud se nevyhoví vyznačeným instrukcím.
Přetrvává proto potřeba vývoje orálních kompozic inhibitorů CETP, které by podstatně snižovaly účinnost jídla, primárně pomocí zlepšení jejich projevu nalačno, a tím minimalizaci proměnlivosti klinických výsledků od pacienta k pacientovi. Žádoucím zlepšením by také bylo zvýšení dávky na kapsli.
nedostatečném smíchání mezi olejovitými kompozicemi a vodným prostředím gastrointestinálního traktu se ví, že vede k proměnlivému vyprazdňování žaludku a tím k proměnlivé absorpci. Obvyklým prostředkem pro zvýšení biologické dostupnosti hydrofobních léčiv nalačno je použití povrchově aktivní látky nebo kombinace povrchově aktivních látek, aby se vytvořila emulze, která, pokud obsahuje dostatečně malé částice, může vést k posílení absorpce léčiva. Lipidové roztoky obsahující povrchově aktivní látky, které při smíchání s nějakým vodným médiem spontánně vytvářejí emulze, se v literatuře označují jako samoemulgující se systémy uvolňování léčiv (SEDDS) (S. Charman a spol.: Pharm. Res. (1992), sv. 9, 87) . Představují., isotropické směsi oleje, typicky triglyceridy se středním řetězcem a neiontový emulgátor, který vytváří jemné emulze, když se zlehka smíchá s vodní tekutinou, například takovou jako v žaludku a ve střevech a má vhodnou polaritu pro rychlé uvolnění léčiva (C. W. Pouton: Adv. Drug Deliv. Rev. (1997), sv. 25, 47; P. P. Constantinides: Pharm. Res., (1995), sv. 12, 1561; A. Humberstone a W. Charman: Adv. Drug Del. Res., (1997), sv. 25,. 103). Zpočátku se SEDDS definovaly tím, že vytvářejí emulzi s velikostí částic pod pět mikronů (S. Charman a spol.: Pharm. . Res. (1992), sv. 9, 87) a využívaly MIGLYOL® a jedinou povrchově aktivní látku, Tagat TO, která měla HLB (hydrofilní-lipofilní rovnováhu) deset, aby vytvářela emulzi s velikostí kapének tři mikrony. Tagat není k dispozici pro humánní použití, jako jsou jiné excipienty s vhodnými • · 4 4 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 44 · · · I *··· • · · · · · 4 4 4 • β · · · « · 4 4 · · 4 vlastnostmi .
Většina úsilí jak v otevřené, tak v patentové literatuře, se investovala do kompozic cyklosporinu. Kompozice cyklosporinu, u které se zjistilo, že zvyšuje biologickou dostupnost pomocí vytvoření emulze in šitu, využívala triglyceridy s dlouhým řetězcem, polyglykolované glyceridy a ethanol a prodávala se jako Sandimmune® (Cavanak (Sandoz)). Viz US patent 4,388,307 (1983). Tato kompozice měla nevýhodu ve značné proměnlivosti biologické dostupnosti a farmakokinetickém profilu. Následně byl vyvinutý samoemulgující se systém (Meinzer, (Sandoz) WO 93/20833; Ritschel: Clin. Transplant. (1996), sv. 10, 364) s použitím polyethoxylovaného hydrogenovaného ricínového oleje (Cremophor® RH40), mono-, di- a triglyceridů z kukuřičného oleje, propylenglykolu a ethanolu. Tato kompozice v měkké želatinové kapsli, prodávaná jako Neoral®, snižuje proměnlivost v projevu a také snižuje nepříliš veliký účinek jídla (Mueller: Pharm. Res. (1994), sv. 11, 151).
Na místo ethanolu nebo propylenglykolu se použila lipofilní rozpouštědla, která nebudou migrovat do pouzdra a nebudou ovlivňovat jeho integritu a/nebo těkat, a tím působit na koncentraci v náplni a na rozpustnost. Triacetin se použil jako další lipofilní rozpouštědlo pro cyklosporinové mikroemulzní předem připravené koncentráty s triglyceridy s dlouhým řetězcem a s povrchově aktivní látkou s vysokým HLB (Hong (Chong Kun Dang Corp.) WO 99/000002). Použil se také samotný nebo ve směsi s propylenglykol-dikaprylátem/dikaprátem a s povrchově aktivní látkou s vysokým HLB pro ketoprofen a z něho odvozené protizánětlivé kyseliny (Shelley a Wei (Scherer) WO 95/31979A) .
US patent číslo 5,993,858 popisuje použití nějakého oleje, povrchově aktivní látky s vysokým HLB, další povrchově aktivní látkou a s triacetinem jako spolurozpouštědlem pro samo• · · · · · · · ·· · · · ♦ · · · · · · ···«·· ·· ·· · · « emulgující se kompozice hydrofobních léčivých látek. Pro cyklosporinové samoemulgující se systémy se také použil propylen-karbonát jako lipofilní rozpouštědlo (Woo (Novartis) WO 97/48410 a US patent číslo 5,958,876 (1999)). Byla také podaná zpráva o použití ethyl-laktátu jako dalšího rozpouštědla pro cyklosporinové kompozice, včetně klinického hodnocení (WO 00/40219).
Podstata vynálezu
Souhrn vynálezu
Předmětem vynálezu jsou farmaceutické kompozice, které představují kapalné roztoky, suspenze a emulze (olej ve vodě) inhibitorů CETP, přičemž jsou uvedené roztoky aplikovatelné orálně. Roztoky nebo disperze lze aplikovat například jako náplně v opouzdřených lékových formách, jako jsou tvrdé nebo měkké želatinové kapsle. Inhibitory CETP lze rozpustit nebo dispergovat v rozličných lipofilních vehikulech, jak se dále popisují a diskutují níže, například v stravitelných olejích, rozpouštědlech a povrchově aktivních látkách, včetně směsí jakýchkoli dvou nebo více výše uvedených vehikul.
Odkazu na složku kompozice, jako je „stravitelný olej, „povrchově aktivní látka a tak dále, se má dále rozumět tak, že zahrnuje směsi takových složek, například směsi stravitelných olejů a povrchově aktivních látek.
V prvním provedení vynálezu se inhibitor CETP rozpouští nebo disperguje v stravitelném oleji, jako je triglyceridový olej se střední délkou řetězce nebo směs stravitelných olejů.
Ve druhém provedení se inhibitor CETP rozpouští nebo disperguje ve stravitelném oleji s jednou nebo více povrchově • · • · • · fc fc · aktivními látkami s vysokým HLB. Výše zmíněný roztok nebo disperze obsahující povrchově aktivní látku s vysokým HBL nebo směs povrchově aktivní látky může volitelně obsahovat jednu nebo více povrchově aktivních látek s nízkým HBL.
Ve třetím provedení vynálezu se inhibitor CETP rozpouští nebo disperguje ve farmaceuticky přijatelném lipofilním rozpouštědle obsahujícím stravitelný olej nebo směs stravitelného oleje. Roztok či disperze inhibitoru CETP s rozpouštědlem nebo jeho roztok či disperze s kombinací rozpouštědla a stravitelného oleje mohou volitelně obsahovat jednu nebo více povrchově aktivních látek s vysokým HBL a/nebo jednu či více povrchově aktivních látek s nízkým HBL.
Přítomnost jedné nebo více povrchově aktivních látek může, po uvedení farmaceutické kompozice do kontaktu s vodou, vytvořit emulzi, která je buď předem vytvořená pomocí smíchání s vodní fází nebo která se vytvoří in vivo kontaktem s vodnými kapalinami gastrointestinálního traktů. Vytvoření emulze může zlepšit biologickou dostupnost ve stavu nalačno, a tím snižovat účinek jídla u lidí (např. účinek jídla na absorpci a/nebo biologickou dostupnost léčiva). Navíc k podávání ve formě kapslí, umožňuje také konzumaci oleje jako nápoje. Použití povrchově aktivních látek pro ustavení emulze může mít také význam pro zvýšení projevu v toxikologických složkách. Spojení stravitelného oleje se spolurozpouštědlem může mít výhodu vyšší rozpustnosti, a tím vyšší dávky v daném objemu kompozice, než se dosahuje se samotným stravitelným olejem. Pro biologickou dostupnost je výhodné, aby se celá dávka rozpustila. Přítomnost třetí složky v kterémkoli z výše uvedených provedení vynálezů může také zlepšit mísitelnost prvních dvou složek.
V prvním provedení je tudíž předmětem vynálezu orálně aplikovatelná farmaceutická kompozice obsahující inhibitor CETP a lipofilní vehíkulum vybrané ze stravitelného oleje, lipofilního rozpouštědla (na které se zde odkazujeme také jako na „spolurozpouštědlo bez ohledu na to, zda je nebo není ve skutečnosti použité další rozpouštědlo), lipofilní povrchově aktivní látka a směsi kterýchkoliv dvou nebo více z nich. Výhodná provedení vynálezu zahrnují inhibitor CETP a: (1) kombinaci farmaceuticky přijatelného stravitelného oleje a povrchově aktivní látky, (2) kombinaci farmaceuticky přijatelného stravitelného oleje a lipofilního rozpouštědla, které je s ním mísitelné a (3) kombinaci farmaceuticky přijatelného stravitelného oleje, lipofilního rozpouštědla a povrchově aktivní látky.
Ve zvláště výhodném provedení je předmětem vynálezu kompozice látky pro zvýšení biologické dostupnosti inhibitoru CETP. Kompozice obsahuje:
1. inhibitor CETP,
2. spolurozpouštědlo,
3. povrchově aktivní látku s hodnotou HLB od 1 do hodnoty nepřesahující 8,
4. povrchově aktivní látku s hodnotou HLB větší než 8 až do hodnoty 20 a
5. volitelně stravitelný olej.
V takových kompozicích jsou všechny pomocné látky farmaceuticky přijatelné. V tomto dokumentu se výše uvedená kompozice někdy označuje jako „předkoncentrát s odkazem na její funkci vytvářet stabilní emulzi, když se jemně smíchá s vodou nebo jiným vodným médiem, obvykle tekutinami gastrointestinálního traktu. Také se o ní mluví jako o „náplni s odkazem na její použití jako náplně do kapslí z měkké želatiny.
Často se zde odkazujeme na „měkký gel, jako na výhodnou ♦ 4 • 444 • · ·· ·· ·· ··*····· • 4 · 4 ·· 4·· 4 4 4 444· 4 · 4 «444·· ·· ·· · · · lékovou formu pro použití v tomto vynálezu, čímž se zkráceně myslí kapsle z měkké želatiny. Když se odkazujeme na samotný „měkký gel, mělo by se rozumět, že se vynález stejnou měrou vztahuje na všechny typy kapslí, želatinových nebo neželatinových, bez ohledu na tvrdost, měkkost a tak dále.
Spolurozpouštědlo znamená rozpouštědlo, ve kterém má předmětný inhibitor CETP vysokou rozpustnost, pro jakýkoli daný inhibitor CETP rozpustnost přinejmenším 150 mg/mL.
Jak jsme výše:poznamenali a jak budeme dále diskutovat níže, stravitelný olej může tvořit část předkoncentrátu. Neobsahujeli tento předkoncentrát jinou složku schopnou fungovat jako emulgovatelná olejová fáze, lze zahrnout stravitelný olej jako olej, který působí jako rozpouštědlo pro inhibitor CETP a který se disperguje tak, aby se vytvořila (emulgovatelná) fáze kapének oleje, jakmile se předkoncentrát přidá do vody. Avšak určité povrchově aktivní látky mohou mít dvojí funkci, tj. působit jako povrchově aktivní látka a také jako rozpouštědlo a jako olejové vehikulum pro vytvoření emulze oleje ve vodě. V případě použití takovéto povrchově aktivní látky a v závislosti na jejím použitém množství, se může požadovat menší množství stravitelného oleje, anebo tento olej není vůbec zapotřebí.
Předkoncentráty mohou být samoemulgující se nebo samomikroemulgující se.
Výraz „samoemulgující se se vztahuje ke kompozici, která po stonásobném zředění vodou nebo jiným vodným médiem a po jemném promíchání, poskytne neprůhlednou stabilní emulzi oleje ve vodě se středním průměrem kapénky menším než asi pět mikronů, ale větším než sto nanometrů, a která je obecně polydisperzní. Taková emulze je stabilní přinejmenším několik (tj. alespoň • to to · · to · to • · toto ··· to to to to · ···· ·· to ·· ·· ·· * šest) hodin, čímž se míní, že nedochází k viditelnému oddělování fází a že není zrakově postřehnutelné vypadávání krystalků inhibitoru CETP.
Výraz „samomikroemulgující se se vztahuje k předkoncentrátu, který po přinejmenším stonásobném zředění vodným médiem a po jemném promíchání, poskytne ne neprůhlednou stabilní emulzi oleje ve vodě s průměrnou velikostí kapénky asi jeden mikron nebo menší, přičemž uvedená průměrná velikost kapénky je výhodně menší než sto nanometrů. Velikost kapénky je v první řadě uniformní. Nejvýhodněji je průhledná emulze s uniformní distribucí velikosti částic se středním průměrem menším než padesát nanometrů, jak se například stanoví pomocí dynamického rozptylu světla. Mikroemulze je termodynamicky stabilní a nejeví žádné známky krystalizace inhibitoru CETP.
„Jemným mícháním, jak se použilo výše, se v technice rozumí, že se vztahuje k vytvoření emulze jemným ručním (nebo strojovým) promícháním, jako je opakované otočení na standardní laboratorní míchačce. Aby se vytvořila emulze není zapotřebí příliš intenzivní míchání. Takové předkoncentráty se obecně emulgují téměř spontánně, když se zavedou do lidského (nebo jiného živočišného) gastrointestinálního traktu.
Výraz „inhibitor CETP znamená jakoukoli sloučeninu, která se šetrně nebo špatně rozpouští ve vodě. Obecně, a jak se uvedlo výše, takové sloučeniny vykazují vodnou rozpustnost (například ve vodě) menší než asi 10 pg/mL, měřeno při asi 22 °C a při fyziologicky významném pH od 1 do 8.
Pro vytvoření dobrých podmínek účinné emulgace lze využít kombinaci dvou povrchově aktivních látek, přičemž jedna je povrchově aktivní látka s nízkým HLB, s hodnotou HLB 1 až 8, a druhá je povrchově aktivní látka s vysokým HLB, s hodnotou HLB ·· φφ φφ * φ φ φ φ φ φ φ • · ·· φφφφ ·· φ φ φφφ φφφφφ φφφφ φ φ φ φ φφ φφ φφ φ vyšší než 8 až do hodnoty 20, výhodně 9 až 20. HBL, akronym pro „hydrofobní-lipofilní rovnováhu, je hodnotící stupnice, která se může pohybovat od jedné do dvaceti pro neiontové povrchově aktivní látky. Čím vyšší je HLB, tím je povrchově aktivní látka více hydrofilní. Hydrofilní povrchově aktivní látky (HLB asi 820) poskytují při samostatném použití jemné emulze, u kterých je výhodně pravděpodobnější rovnoměrné vyprazdňování žaludku a které poskytují mnohem větší plochu povrchu pro absorpci. Nevýhodou však je, že omezená mísitelnost takových povrchově aktivních látek s vysokým HLB s oleji může omezovat jejich účinnost, a proto se také přidávají povrchově aktivní látky s nízkou hodnotou HLB, lipofilní povrchově aktivní látky (HLB asi 1-8) . Tato kombinace povrchově aktivních látek může také poskytovat kvalitnější emulgaci. Kombinace triglyceridů se středním řetězcem (například Miglyol® 812), polysorbátu 80 (HLB 15) a mono nebo diglyceridů se středním řetězce (Capmul® MCM, HLB = 6) byla shledána stejně účinná jako Miglyol® 812 a povrchově aktivní látka s HLB 10 (Labrafac® CM) . N. H. Shah a spol: Int. J. Pharm., (1994), sv. 106, 15. Výhody použití kombinací povrchově aktivních látek s vysokou a nízkou hodnotou HLB pro samoemulgující se systémy, včetně podpory lipolýzy, prokázal Lacy, US patent č. 6,096,338.
Podrobný popis .
Vhodné stravitelné oleje, které lze jako vehikulum použít samotné nebo ve vehikulu, které obsahuje stravitelný olej jako část směsi, zahrnují triglyceridy se středním řetězcem (MCT, od šesti do dvanácti atomů uhlíku), triglyceridy s dlouhým řetězcem (LCT, od čtrnácti do dvaceti atomů uhlíku) a směsi mono- di- a triglyceridů nebo lipofilních derivátů mastných kyselin, jako jsou estery s alkylalkoholy. Příklady výhodných MCT-triglyceridů zahrnují frakcionované kokosové oleje, jako je Miglyol® 812, což je triglycerid s 58 % kyseliny kaprylové (osm ♦ · ·· φφφφ • · φφ φφφ φ · φ · · φφφφ φ » » •Φ φφ φφ φ atomů uhlíku) a 36 % kyseliny kaprinové (deset atomů uhlíku), Miglyol® 810 (68 % osm atomů uhlíku a 28 % deset atomů uhlíku), Neobee® M5, Captex® 300, Captex® 355 a Crodamol® GTCC. Miglyoly dodává Condea Vista lne. (Huls), Neobee® Stepán Europe, Voreppe, Francie, Captex® Albitec Corp. a Cromadol® Croda Corp. Příklady LCT-triglyceridů zahrnují rostlinné oleje, například sojový, světlicový, kukuřičný, olivový, bavlníkový, arašídový, slunečnicový, palmový nebo řepkový olej. Příklady esterů mastných kyselin s alkylalkoholy zahrnují ethyl-oleát a glyceryl-monooleát. Ze stravitelných olejů jsou výhodné triglyceridy se středním řetězcem a nejvýhodnější je Miglyol® 812.
Vehikulum může být také farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo, použité samostatně nebo jako spolurozpouštědlo ve směsi. Vhodná rozpouštědla zahrnují jakékoli rozpouštědlo, které se používá pro zvýšení rozpustnosti inhibitoru CEPT v kompozici, aby se umožnilo uvolnění požadované dávky na dávkovou jednotku. Rozpustnost inhibitorů CETP v jednotlivých rozpouštědlech nelze obecně předpovědět, ale lze ji snadno stanovit pomocí „provozních zkoušek. Vhodná rozpouštědla zahrnují triacetin (1,2,3-propantriyl-triacetát nebo glyceryl-triacetát dostupný od Eastman Chemical Corp.) nebo jiné polyolové estery mastných kyselin, trialkylové citrátové estery, propylen-karbonát, dimethylisosorbid, ethyl-laktát, N-methyl-pyrrolidony, transkutol, glykofurol, silice máty peprné, 1,2-propylenglykol, ethanol a polyethylen-glykoly. Výhodnými rozpouštědly jsou triacetin, propylen-karbonát (Huntsman Corp.), transkutol (Gattefosse), ethyl-laktát (Purac, Lincolnshire, NE) a dimethylisosorbid (prodávaný pod registrovanou značkou ARLASOLVE DMI, ICI Americas). Hydrofilní rozpouštědlo pravděpodobněji migruje do obalu kapsle a změkčuje ho, a pokud je prchavé, může se jeho koncentrace v kompozici snižovat, ale s negativním dopadem na rozpustnost aktivní složky (inhibitoru • ··
CETP). Výhodnější jsou lipofilní rozpouštědla jako triacetin, ethyl-laktát a propylen-karbonát. Nejvýhodnější je triacetin.
Pro snižování velikosti částeček kapének v emulzi jsou obzvláště účinné hydrofilní povrchově aktivní látky, které mají HLB 8-20, výhodně s hodnotou HLB větší než 10. Vhodné volby zahrnují neiontové povrchově aktivní látky, například polyoxyethylen 20 sorbitan-monooleát, polysorbát 80, prodávaný pod obchodní značkou TWEEN 80, komerčně dostupné od ICI, polyoxyethylen 20 sorbitan-monolaurát (Polysorbát 20, TWEEN 20) , polyethylenový (40 nebo 60) hydrogenovaný ricínový olej (dostupný pod registrovanými obchodními značkami CREMOPHOR® RH40 a RH 60 od firmy BASF) , polyoxyethylen (35) ricínový olej (CREMOPHOR® EL), polyethylenový (60) hydrogenovaný ricínový olej (Nikkol® HCO-60), alfa-tokoferyl-polyethylenglykol-1000-sukcinát (vitamin E TPGS), glyceryl PEG 8 kaprylát/kaprát (dostupný komerčně pod registrovanou značkou LABRASOL® od firmy Gattefosse), PEG 32 glyceryl-laurát (prodávaný komerčně pod registrovanou obchodní značkou GELUCIRE® 44/14 od firmy Gattefosse), polyoxyethylenové estery mastných kyselin (dostupné komerčně pod registrovanou obchodní značkou MYRJ od firmy ICI), polyoxyethylenové ethery mastných kyselin (dostupné komerčně pod registrovanou obchodní značkou BRIJ od ICI).
Výhodné jsou polysorbát 80, CREMOPHOR® RH40 (BASF) a vitamin E TPGS (Eastman). Nejvýhodnější jsou polysorbát 80 a CREMOPHOR® RH4 0.
Lipofilní povrchově aktivní látky s HLB menším než 8 jsou prospěšné pro dosažení rovnováhy polarity, aby poskytly stabilní emulze a také se používaly pro obrácení inhibičního účinku lipolýzy hydrofilních povrchově aktivních látek. Vhodné lipofilní povrchové látky zahrnují mono a diglyceridy kyseliny kaprinové a kaprylové pod následujícími registrovanými obchodními značkami: Capmul® MCM, MCM 8 a MCM 10, komerčně
ΦΦ ·Φ ΦΦ 9
Φ ΦΦΦ 9 Φ9Φ
Φ ΦΦ 9ΦΦ Φ φφφφ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ dostupné od firmy Albitec a Imwitor® 988, 742 nebo 308 komerčně dostupné od firmy Condea Vista, polyoxyethylenový 6 olej z meruňkových jader dostupný pod registrovanou obchodní značkou Labrafil® M 1944 CS od firmy Gattefosse, polyoxyethylenovaný kukuřičný olej komerčně dostupný jako Labrafil® M 2125, propylenglykol-monolaurát komerčně dostupný jako Lauroglycol od Gattefosse, propylenglykol-dikaprylát/kaprát dostupný komerčně jako Captex® 200 od firmy Abitec nebo Miglyol® 840 od firmy Condea Vista, polyglyceryl-oleát dostupný komerčně jako Plurol oleique od Gattefosse, sorbitanové estery mastných kyselin (např. Spán® 20, Crill® 1, Crill® 4, komerčně dostupné od ICI a Croda) a glyceryl-monooleát (Maisine, Peceol). Z této třídy jsou výhodné Capmul® MCM (Abitec Corp.) a Labrafil® M 1944 CS (Gattefosse). Nejvýhodnější je Capmul® MCM.
Kromě dříve zmíněných hlavních kapalných složek kompozice, lze přidávat do náplně podle potřeby další stabilizační přídavná činidla, která jsou tradičně známá v technice formulace měkkých gelů, obvykle v relativně malých množstvích,' například antioxidanty (BHA, BHT, tokoferol, propyl-gallát, atd.) a další konzervační látky, například benzylalkohol nebo parabeny.
Kompozici lze formulovat jako náplň opouzdřenou v kapsli z měkké želatiny, v kapsli z tvrdé želatiny s vhodným tmelem a v neželatinové kapsli, například v kapsli z hydroxypropylmethylcelulosy nebo jako orální kapaliny či emulze způsoby tradičně využívanými v technice. Náplň se připraví smísením pomocných látek a inhibitoru CETP za zahřívání, je-li to potřebné.
Poměr inhibitoru CETP, stravitelného oleje, spolurozpouštědla a povrchově aktivních látek závisí na účinnosti emulgace a na rozpustnosti, a rozpustnost závisí na požadované dávce na • 4
4 4 4 4 « « · · 4 4 4 4 • · 44 4 * 4 4 •4 · · 444 4 4444 *·· 4 4 4 4
44 44 «4 4 kapsli. Samoemulgující se kompozice je obecně užitečná, je-li primárním cílem uvolnit vysokou dávku na kapsli z měkkého gelu (alespoň 60 mg) s obecně mnohem nižším účinkem jídla, než je tomu při podávání olej ovitého roztoku samotného. Obecně jsou výhodné předkoncentráty v měkkých gelech s rozpustnostmi inhibitoru CETP přinejmenším 140 mg/mL v předkoncentrátu, a tudíž vyžadující větší množství spolurozpouštědla a nižší koncentrace povrchově aktivních látek a oleje.
Pro samoemulgující se kompozici inhibitorů CETP se povětšinou používají tyto rozsahy koncentrace složek vyjádřené v hmotnostních procentech:
1-50 % inhibitoru CETP
5-60 % spolurozpouštědla
5-75 % povrchově aktivní látky s vysokým HLB 5-75 % povrchově aktivní látky s nízkým HLB
Výhodné rozsahy koncentrací, které jsou výhodně málo ovlivňovány jídlem, jsou tyto:
1-33 % inhibitoru CETP 0-30 % stravitelného oleje
15-55 % spolurozpouštědla 5-40 % povrchově aktivní látky s vysokým HLB
10-50 % povrchově aktivní látky s nízkým HLB
Výhodnější rozsahy zahrnují:
1-25 % inhibitoru CETP 10-25 % stravitelného oleje 20-35 % spolurozpouštědla
10-30 % povrchově aktivní látky s vysokým HLB 15-35 % povrchově aktivní látky s nízkým HLB
Pokud je specifickým cílem minimální vliv potravy, potom je ·· φ φ φ φ φ
φ φ φ φ φφ φ* • Φ φ • · φ φ • · φ · φ φ φ φ φφφφ • φ φ · *· φ výhodná samomikroemulgující se kompozice. Takové kompozice obecně vyžaduji relativně vysoké koncentrace povrchově aktivních látek a snížené množství spolurozpouštědla. Avšak tyto kompozice mohou mít nižší rozpustnosti a v souladu s tím nižší dávku na kapsli. Zjistilo se, že tyto kompozice zvyšují projev nalačno.
Obecné rozsahy koncentrace složek pro samomikroemulgující se kompozici inhibitorů CETP jsou v hmotnostních procentech tyto:
1-40 % inhibitoru CETP 5-65 % stravitelného oleje 5-60 % spolurozpouštědla
10-75 % povrchově aktivní látky s vysokým HLB 5-75 % povrchově aktivní látky s nízkým HLB
Výhodné rozsahy koncentrace složek jsou následující:
1-20 % inhibitoru CETP 5-30 % stravitelného oleje 5-45 % spolurozpouštědla
30-55 % povrchově aktivní látky s vysokým HLB 10-40 % povrchově aktivní látky s nízkým HLB
Specifické příklady výhodných kompozic zahrnují:
kompozici obsahující sloučeninu, kterou je ethylester kyseliny [2R,4S] 4[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxykarbonyl-amino]2-ethyl-6-'trifluormethyl-3, 4-dihydro-2íř-chinolin-lkarboxylově nebo sloučeninu, kterou je isopropylester kyseliny [2R,4S] 4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl) -amino] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2Jíchinolin-l-karboxylové nebo sloučeninu, kterou je isopropylester kyseliny [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluor·· * methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, spoluřozpouštědlo, povrchově aktivní látku s vysokým HLB, povrchově aktivní látku s nízkým HLB a volitelně stravitelný olej.
Výhodnější kompozice je taková, jak se uvádí bezprostředně výše, kde uvedeným rozpouštědlem je triacetin nebo ethyl-laktát, uvedená povrchově aktivní látka s vysokým HLB zahrnuje polysorbát 80 nebo polyethylenovaný hydrogenovaný ricínový olej, uvedená povrchově aktivní látka s nízkým HLB zahrnuje směs mono- a diglyceridů kyseliny kaprinové a kaprylové, uvedený stravitelný olej zahrnuje triglycerid se středním řetězcem, kde každý ze tří v něm obsažených uhlovodíkových řetězců má převážně šest až dvanáct atomů uhlíku.
Specifičtěji výhodnou kompozicí je kompozice uvedená bezprostředně výše, která obsahuje podle hmotnosti:
5-25 % uvedeného inhibitoru CETP
10-25 % uvedeného stravitelného oleje
20-35 % uvedeného spolurozpouštědla
10-35 % uvedené povrchově aktivní látky s vysokým HLB
10-35 % uvedené povrchově aktivní látky s nízkým HLB
Ještě specifičtěji výhodným provedením vynálezu je kompozice uvedená bezprostředně výše, která obsahuje podle hmotnosti:
8-12 % ethylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-ethyl-6trifluormethyl-3, 4-dihydro-2íf-chinolin-l-karboxylové,
10-20 % uvedeného stravitelného oleje,
9
9
25-35 % uvedeného spolurozpouštědla, které zahrnuje triacetin,
10-30 % uvedené povrchově aktivní látky s vysokým HLB, která zahrnuje polýsorbát 80 a
15-35 % uvedené povrchově aktivní látky s nízkým HLB, která zahrnuje směs mono- a diglyceridů se střední délkou řetězce.
Dalším stále specifičtějším výhodným provedením vynálezu je kompozice, která obsahuje podle hmotnosti:
8-12 % isopropylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[acetyl-(3,5bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové,
10-20 % uvedeného stravitelného oleje,
25-35 % uvedeného spolurozpouštědla, které zahrnuje triacetin,
10-30 % uvedené povrchově aktivní látky s vysokým HLB, která zahrnuje polyethylenový (40) hydrogenovaný ricínový olej,
15-35 % uvedené povrchově aktivní látky s nízkým HLB, která zahrnuje směs mono- a diglyceridů se střední délkou řetězce.
Dalším stále specifičtějším výhodným provedením vynálezu je kompozice, která obsahuje podle hmotnosti:
8-25 % isopropylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-ethyl-6trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové,
10-25 % stravitelného oleje,
20-35 % uvedeného spolurozpouštědla, které zahrnuje triacetin,
10-30 % uvedené povrchově aktivní látky s vysokým HLB, která zahrnuje polýsorbát 80 a
15-35 % uvedené povrchově aktivní látky s nízkým HLB, • · • · · · · • · fc · • · která zahrnuje směs mono- a diglyceridů se střední délkou řetězce.
Jak je výše naznačeno nej širším rozsahem, stravitelný olej lze volitelně vypustit, aby se dále zvýšilo množství spolurozpouštědla, a tím rozpustnost inhibitoru CETP v předkoncentrátu.
Kromě dříve zmíněných hlavních složek kompozice, lze do náplně přidávat podle potřeby další stabilizační přídavná činidla, která jsou tradičně známá v technice formulace měkkých gelů, obvykle v relativně malých množstvích, například antioxidanty (BHA, BHT, tokoferol, propyl-gallát, atd.) a další konzervační látky, například benzylalkohol nebo parabeny.
Kompozici lze formulovat jako náplň opouzdřenou v kapsli z měkké želatiny, v kapsli z tvrdé želatiny s vhodným tmelem a v neželatinové kapsli, například v kapsli z hydroxypropylmethylcelulosy nebo jako orální kapaliny či emulze způsoby tradičně využívanými v technice. Náplň se připraví smísením pomocných látek a inhibitoru CETP za zahřívání, je-li to potřebné.
Výhodná provedení vynálezu zahrnují inhibitor CETP s:
(a) rozpustností nižší než 10 pg/mL, (b) c log P větším než 5 a/nebo (c) dávkou vyšší než 10 mg, výhodně alespoň 30 mg.
Vynález není omezen žádnou konkrétní strukturou nebo skupinou inhibitorů CETP. Vynález je určitě obecně aplikovatelný na inhibitory CETP jako třídu, třídu, která má sklon zahrnovat sloučeniny s nízkou rozpustností. Sloučeniny, které mohou být předmětem vynálezu lze nalézt v řadě patentů a publikovaných přihlášek, včetně DE 19741400 Al, DE 19741399 Al, WO 9914215 • · · 4
4 4 • >4«
4 • 4 • · 4
4 4 »· 44
Al, WO 9914174, DE 19709125 Al, DE 19704244 Al, DE 19704243 Al, EP 818448 Al, WO 9804528 A2, DE 19627431 Al, DE 19627430 Al, DE 19627419 Al, EP 796846 Al, DE 19832159, DE 818197, DE 19741051, WO 9941237 Al, WO 9914204 Al, WO 9835937 Al, JP 11049743, WO 200018721, WO 200018723, WO 200018724, WO 200017164, WO 200017165, WO 200017166, EP 992496 a EP 987251, které se zde všechny ve své úplnosti zahrnují jako odkaz.
Orální uvolnění mnohých inhibitorů CETP je obzvlášť obtížné, protože jejich rozpustnost ve vodě je obvykle neobyčejně nízká, typicky bývá nižší než 2 pg/mL, často nižší než 0,1 pg/mL. Takové nízké rozpustnosti jsou přímým důsledkem konkrétních strukturních charakteristik složek, které se vážou na CETP, a tím působí jako inhibitory CETP. Tato nízká rozpustnost je primárně způsobena hydrofobní povahou inhibitorů CETP. Obecně uznávanou mírou hydrofobnosti je log P, který se definuje jako dekadický logaritmus poměru koncentrace léčiva v ethanolu ke koncentraci léčiva ve vodě v rozdělovacím experimentu. Hodnoty log P pro inhibitory CETP jsou převážně větší než čtyři a často jsou větší než pět až sedm. Tuto vlastnost lze také vypočítat ze struktury molekuly a označuje se jako „c log P. Výpočet hodnot c log P z chemických struktur je dán v práci: A. J. Leo: „Calculating log P from structures, Chem. Rev. (1993), sv. 93, 1281. Hydrofobní a nerozpustná povaha inhibitorů CETP jako skupiny tudíž představuje konkrétní výzvu pro orální uvolňování. Dosažení terapeutických koncentrací v krvi pomocí orálního podávání praktických množství léčiva obecně vyžaduje ohromné posílení koncentrací léčiva v gastrointestinální tekutině a výsledné ohromné posílení biologické dostupnosti.
Kompozice tohoto vynálezu budou aplikovány v takovém množství, že se pacientovi podává účinná dávka předmětného inhibitoru CETP. Množství inhibitoru CETP bude obecně známé nebo určené příslušným lékařem. Tím bude množství nebo objem aplikovatelného předkoncentrátu určen pomocí předepsaného a/nebo jinak požadovaného dávkového množství inhibitoru CETP a rozpustností CETP v předkoncentrátu. Účinná dávka většiny inhibitorů CETP je převážně v rozmezí od 5 do 500 mg, výhodně 10-300 mg, výhodněji 10-200 mg na den, v jediné nebo v dělených dávkách. Kompozicemi vynálezu jsou předkoncentráty pro emulgaci, které se obecně podávají orálně v měkkých nebo tvrdých želatinových kapslích, přičemž je technologie opouzdřování želatinou velmi dobře známá ve farmaceutické technice. Takové předkoncentráty lze také podávat ve vodných orálních emulzích tím, že se přidá předkoncentrát do vody nebo do jiné vodné kapaliny (např. do sody) . Lze je také míchat s vodnou kapalinou a prodávat jako předem vytvořené emulze, či přidávat do potraviny, například do zmrzliny.
Přejdeme-li nyní k chemickým strukturám specifických inhibitorů CETP, jedna třída inhibitorů CETP, která nalézá použití v předloženém vynálezu, sestává z oxy substituovaných 4-karboxyamino-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinů se vzorcem
I:
Vzorec I a farmaceuticky přijatelných solí, enantiomerů nebo stereoisomerů zmíněných sloučenin, kde Ri-i je vodík, Yi, Wi~Xi, Wi-Yi, kde WT je karbonyl, thiokarbonyl, sulfinyl nebo sulfonyl, • · • ί · í : .··..: : · · ·..··..· ·
Χι je -Ο-Υι, -S-Yi, -Ν(Η)-Υς nebo -Ν-(Υι)2, kde Υι je v každém výskytu nezávisle Zi nebo zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec s jedním až deseti členy, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík, lze volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a zmíněný uhlík je volitelně nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněná síra je volitelně mononebo disubstituovaný skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a zmíněný uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Ζχ, kde Zi je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až osmičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent Zi je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, • · • · nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
Ri-3 je vodík nebo Qx, kde Qi je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík, lze volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a zmíněný uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněná síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a zmíněný uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Ví, kde Vi je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až osmičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent Ví je volitelně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, álkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, * ·
οχο, karbamoyl, mono-N- či di-N,N-alkylkarbamoyl s jedním až šesti atomy uhlíku, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkyl amino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku či alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkyl amino s jedním až šesti atomy uhlíku, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku nebo alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný od jednoho do devíti atomů fluoru;
Ri-4 je Qi-1 nebo Vi-i, kde Qi-i je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík, lze volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným z kyslíku, síry a dusíku a zmíněný uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněná síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a zmíněný uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný s Vi-i, kde Vi-i je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycení tří až šestičlenný kruh volitelně obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde zmíněný substituent Vi_i je volitelně mono-, di-, trinebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-W- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
kde buď Ri-3 musí obsahovat Ví nebo Ri_4 musí obsahovat Vi-i;
a Ri-5, Ri-6/ Ri-7 a Ri-g jsou každý nezávisle vodík, skupina hydroxy nebo oxy, kde zmíněná skupina oxy je substituována Ti nebo částečně nasyceným, zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným jedno až dvanáctičlenným nerozvětveným nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík lze volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a zmíněný uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněná síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a zmíněný uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný Tlz kde Ti je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až osmičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent Ti je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti ··· ··* atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-JV- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-W- nebo di-W, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru.
Sloučeniny vzorce I jsou popsané ve společně podané projednávané U.S. patentové přihlášce poř. č. 09/390,731, jejíž celkový popis se zde zahrnuje jako odkaz.
Ve výhodném provedení vynálezu se inhibitor CETP vybere z jedné z následujících sloučenin vzorce I:
ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[ (3,5-dichlor-benzyl)-methoxykarbonyl-amino] -6, 7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2ífchinolin-l-karboxylové, ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-dinitro-benzyl)-methoxykarbonyl-amino] -6, 7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2ířchinolin-l-karboxylové, ethylester kyseliny [2P,4S] 4-[(2,6-dichlor-pyridin-4ylmethyl)-methoxykarbonyl-amino]-6, 7-dimethoxy-2-methyl3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methoxykarbonyl-amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4dihydro-2íf-chinolin-l-karboxylové, ··· « ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methoxykarbonyl-amino]-6-methoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2JTchinolin-l-karboxylové, ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methoxykarbonyl-amino] -7-methoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2ífchinolin-1-karboxylové, isopropylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl) -methoxykarbonyl-amino]-6, 7-dimethoxy-2-methyl3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)ethoxykarbonyl-amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro2H-chinolin-l-karboxylové,
2,2, 2-trifluorethylester kyseliny [2R, 4S] 4-[(3,5-bistrifluormethyl-benzyl) -methoxykarbonyl-amino]-6,7dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, propylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl) -methoxykarbonyl-amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl3, 4-dihydro-2J7-chinolin-1-karboxylové, terc-butylester kyseliny [2R, 4S] 4-[(3, 5-bis-trifluormethylbenzyl) -methoxykarbonyl-amino]-6, 7-dimethoxy-2-methyl3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methoxykarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethoxy-3,4dihydro-2íf-chinolin-l-karboxylové, methylester kyseliny [2R,4S] (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)(l-butyryl-6,7-dimethoxy-2-methyl-l, 2,3, 4-tetrahydrochinolin-4-yl)-karbamové, methylester kyseliny [2R,4S] (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)(l-butyl-6, 7-dimethoxy-2-methyl-l,2, 3, 4-tetrahydrochinolin-4-yl)-karbamové, hydrochlorid methylesteru kyseliny [2jR, 4S] (3, 5-bis-trifluor·· ·4 • · 4 • 44 • · 4 • · 4 ·· 44 methyl-benzyl)-[1-(2-ethyl-butyl)-6, 7-dimethoxy-2-methyl1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl]-karbamové.
Další třída inhibitorů CETP, která nalézá použití v předloženém vynálezu, sestává ze 4-karboxyamino-2-methyl1,2,3,4-tetrahydrochinolinů se vzorcem II:
• 4 • · 4 • 444 4 • ·
Vzorec II a farmaceuticky přijatelných solí, enantiomerů nebo stereoisomerů zmíněných sloučenin, kde Rii-i je vodík, Yn, Wn-Xiiz Wn-Yn, kde Wn je karbonyl, thiokarbonyl, sulfinyl nebo sulfonyl,
X„ je -O-Yii, -S-Yn, -N(H)-Yn nebo -N-(Yn)2, kde Yn je v každém výskytu nezávisle Ζπ nebo zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec s jedním až deseti členy, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík, lze volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a zmíněný uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněná síra je volitelně mononebo disubstituovaná skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a zmíněný uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Zn, • ·
Zn je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až osmičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, siry a kyslíku, kde zmíněný substituent Zn je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, monoN- nebo di-N,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-ΛΓ,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
Rn-3 je vodík nebo Qn, kde Qn je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík,' lze volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a zmíněný uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, zmíněný uhlík je • «
9· 99 • 9 « • 99 • · «
9 9 ·» 99 «♦ ·
9 • · 9 • 9999 • volitelně monosubstituovaný skupinou volitelně mono- nebo disubstituovaná dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a zmíněný uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Vn, oxo, zmíněna sira je skupinou oxo, zmíněný kde Vn je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až dvanáctičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent Vn je volitelně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoyl s jedním až šesti atomy uhlíku, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-W- nebo di-N,V-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku nebo alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-2\T,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku nebo zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy; uhlíku či alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný od jednoho do devíti atomů fluoru;
• · · · · 4 » · · · · 4
Rii-4 Qix-i nebo Vn-i, kde Qn-ι je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík, lze volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným z kyslíku, síry a dusíku a zmíněný uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněná síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a zmíněný uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný Vn-n kde Vn-i je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří až šestičlenný kruh volitelně obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde zmíněný substituent Vn-i je volitelně mono-, di-, trinebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-W, N- alkyl amino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
kde buď Rii-3 musí obsahovat Vn nebo Rn-4 musí obsahovat Vn-i, a Rn-s, Rii-6/· Rii-7 a Rn-8 jsou každý nezávisle vodík, vazba, skupina nitro nebo halo, kde zmíněná vazba je substituována Tu nebo částečně nasyceným, zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným jedno až dvanáctičlenným nerozvětveným nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, ve kterém uhlík je možné volitelně nahradit • · · · ·· · · jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde uvedené atomy uhlíku jsou volitelně mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněná síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a zmíněný uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný Tu, kde Tu je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až dvanáctičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kysliku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent Tu je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný- nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, :alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy] s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-2V- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, TV-alkyl amino s jedním až šesti atomy uhlíku, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
s výhradou, že alespoň jeden ze substituentů Rn-5, Rn-6; R11-7 a Rh-8 není vodík a není připojený k chinolinovému podílu přes skupinu oxy.
Sloučeniny vzorce II jsou popsané ve společně podaném projednávaném U.S. patentu 6,147,090, jehož celkový popis se zde zahrnuje jako odkaz.
Ve výhodném provedení vynálezu se inhibitor CETP vybere z jedné z následujících sloučenin vzorce II:
ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methoxykarbonyl-amino]-2-methyl-7-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methoxykarbonyl-amino] -7-chlor-2-methyl-3, 4-dihydro-2í/chinolin-1-karboxylové, ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methoxykarbonyl-amino] -6-chlor-2-methyl-3, 4-dihydro-2ířchinolin-l-karboxylové, ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methoxykarbonyl-amino] -2, 6, 7-trimethyl-3, 4-dihydro-2JHchinolin-1-karboxylové, ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methoxykarbonyl-amino]-6,7-diethyl-2-methyl-3, 4-dihydro2H-chinolin-l-karboxylové, ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methoxykarbonyl-amino]-6-ethyl-2-methyl-3, 4-dihydro-2Fchinolin-l-karboxylové, ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methoxykarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2íí-chinolin-l-karboxylové, ·· · • · · · · · · • · · · · ····· • · · · · · •· ·· ·· · isopropylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluormetyl3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové.
Další třída inhibitorů CETP, která nalézá použití v předloženém vynálezu, sestává z anulenovaných 4-karboxyamino2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinů se vzorcem III:
Vzorec III a farmaceuticky přijatelných solí, enantiomerů nebo stereoisomerů zmíněných sloučenin, kde Rm-i je vodík, Ym, Wm-Χιπ, Wm-Yni, kde Wm je karbonyl, thiokarbonyl, sulfinyl nebo sulfonyl,
Xm je -O-Yin, -S-Yni, -N(H) -Ym nebo -N-(Yiii)2z
Ym je v každém výskytu nezávisle Zm nebo zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec s jedním až deseti členy, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík lze volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a zmíněný uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněná síra je volitelně mononebo disubstituovaná skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a zmíněný uhlíkový • · řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Zm, kde Zm je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až dvanáctičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů nezávisle obsahujících volitelně jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent Zm je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo tri-substituovaný nezávisle halogenem, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, 27-al kýlami no s jedním až šesti atomy uhlíku, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
Riii-3 je vodík nebo Qm, kde Qin je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerczvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík, je možné volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným nezávisle • · 9 9 z kyslíku, síry a dusíku a zmíněný uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněná síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a zmíněný uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Vm, kde Vm je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až dvanáctičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů nezávisle obsahujících volitelně jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent Vm je volitelně mono-, di-, trinebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, mono-N- nebo di-N, Nalkylkarbamoyl s jedním až šesti atomy uhlíku, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-V- nebo di-V,W-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku či alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, monoN- nebo di-W, N-alkyl amino s jedním až šesti atomy uhlíku či ·» · zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku nebo alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný od jednoho do devíti atomy fluoru;
Riii-4 je Qiii-i nebo Vm-χ, kde Qiii-i je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík je možné volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným z kyslíku, síry a dusíku a zmíněný uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně mono-substituovaný hydroxylem, zmíněný uhlík je volitelně mono-substituovaný skupinou oxo, zmíněná síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo á zmíněný uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný Vm_x, kde Vin-i je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří až šestičlenný kruh volitelně obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde zmíněný substituent Vm-i je volitelně mono-, di-, trinebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou álkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
kde buď Rih-3 musí obsahovat VIn nebo Rm-4 musí obsahovat
Vni-i * · • · · · • · · · • · ·» • · ·· « • · · « ·· 9» a Rm-s a Rm-6 nebo Rih-6 a Rm-7 a/nebo Rm-7 a Rni-8 se berou společně a vytváří přinejmenším jeden čtyř až osmičlenný kruh, který je částečně nasycený nebo zcela nenasycený a volitelně má jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný kruh nebo kruhy vytvořené pomocí Rm-s a Rm-6 nebo Riii-6 a Rm-7 a/nebo Rm.7 a Rin-e jsou volitelně mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylsulfonylem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo diN, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, monoN- nebo di-N,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
jestliže Rm-s, Riii-6, Riii-7 a/nebo Rm-s, jak se může stát, netvoří alespoň jeden kruh, je každý z nich nezávisle vodík, halogen, alkoxyl s jedním až šesti atomy uhlíku nebo alkyl s jedním až šesti atomy uhlíku, přičemž zmíněný alkyl s jedním až šesti atomy uhlíku má volitelně od jednoho do devíti atomů fluoru.
Sloučeniny vzorce III jsou popsané ve společně podaném projednávaném U.S. patentu 6,147,089, jehož celkový popis se zde zahrnuje jako odkaz.
• · ♦· «· • · ·· · φ φ · · • · · φ · » φ • * ·· ·· · » φ • · · φ · φ φ ··· φφφ «· ♦ <
Ve výhodném provedení vynálezu se inhibitor CETP vybere z jedné z následujících sloučenin vzorce III:
ethylester kyseliny [2R, 45] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methoxykarbonyl-amino]-2-methyl-2,3,4,6,7, 8-hexahydrocyklopenta [g] chinolin-l-karboxylové, ethylester kyseliny [6R,8S] 8-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methoxykarbonyl-amino] -6-methyl-3, 6, 7, 8-tetrahydro-líř-2thia-5-aza-cyklopentan[b]naftalen-5-karboxylové, ethylester kyseliny [6P,8S] 8-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methoxykarbonyl-amino] -6-methyl-3, 6, 7, 8-tetrahydro-2íífuro[2,3-g]chinolin-5-karboxylové, ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methoxykarbonyl-amino] -2-methyl-3, 4, 6, 8-tetrahydro-2íffuro [3, 4-g] chinoliii-5-karboxylové, propylester kyseliny [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl) -methoxykarbonyl-amino]-2-methyl-3,4,6,7,8,9hexahydro-2tf-benzo[g] chinolin-l-karboxylové, ethylester kyseliny [7P,9S] 9-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methoxykarbonyl-amino]-7-methyl-l, 2,3, 7, 8, 9-hexahydro-6aza-cyklopenta[a]naftalen-6-karboxylové, ethylester kyseliny [6S,8P] 6-[(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl)methoxykarbonyl-amino]-8-methyl-l,2, 3, 6, 7, 8-hexahydro-9aza-cyklopenta[a]naftalen-9-karbóxylové.
Další třída inhibitorů CETP, která nalézá použití v předloženém vynálezu, sestává ze 4-karboxyamino-2substituovaných-1,2,3,4-tetrahydrochinolinů se vzorcem IV:
Vzorec IV a farmaceuticky přijatelných solí, enantiomerů nebo stereoisomerů zmíněných sloučenin, kde Riv-i je vodík, Yivz Wiy-Xivz Wiy-Yivz kde Wiv je karbonyl, thiokarbonyl, sulfinyl nebo sulfonyl,
Xxv je -O-Yivz -S-YIV, -N(H)-Yiv nebo -N-(YIV)2, kde Yiv je v každém výskytu nezávisle Ζϊν nebo zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec s jedním až deseti členy, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík, je možné volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a zmíněný uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněná síra je volitelně mono-, nebo disubstituovaná skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a zmíněný uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Živ, kde Zív je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až osmičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených ·· ·· ♦ · · ♦ • · ·♦ • 9 9 · • 9 9 9 « · 99 »
• 9 9 • ·· 9 • · 99 9 •99
9 tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané z dusíku, síry a kyslíku, volitelně nezávisle kde zmíněný substituent Zív je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, W-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
Riv-2 je částečně nasycený, zcela nasycený či úplně nenasycený nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec s jedním až šesti členy, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík, je možné volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde uvedené atomy uhlíku jsou volitelně mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, zmíněná síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mononebo disubstituovaný skupinou oxo; nebo zmíněný RiV-2 je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří až sedmičlenný kruh volitelně obsahující jeden až dva heteroatomy * · • 9 9 • · 99 • · · · • · * » » ♦* * « • · « • 99 9 • 9 vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde zmíněný RIV-2 kruh je volitelně připojený přes alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, kde zmínění Riv-2 kruh je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný halogenem, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, monoN- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, oxo nebo alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhradou, že Riv-2 není methyl;
Riv-3 ίθ vodík nebo Qiv, kde QIV je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík je možné volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a zmíněný uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněná síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a zmíněný uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Viv, ·* ·· » · ♦ 9 φ ·· ►•99 ► · · « • 9 · · «
•
9· 9
9 • · 9 • 999 • · kde Viv je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až osmičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent ViV je volitelně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, mono-W- nebo di-N,W-alkylkarbamoyl s jedním až šesti atomy uhlíku, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-JV- nebo di-ΛΓ, ΛΓ- alkyl amino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku nebo alkenylový substituent se dvěma až Šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-W- nebo di-JV, N-alkyl amino s jedním až šesti atomy uhlíku, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku nebo alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný od jednoho do devíti atomů fluoru;
Riv-4 je Qiv-i nebo Viv-i, kde Qiv-i je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík je • * • · · • · « • · · · * ··»»· « · · ·· · možné volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným z kyslíku, síry a dusíku a zmíněný uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněná síra je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo a zmíněný uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný Viv_i, kde Viv-i je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří až šestičlenný kruh volitelně obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde zmíněný substituent ViV-i je volitelně mono-, di-, trinebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, kde buď Riv-3 musí obsahovat Viv nebo RiV-4 musí obsahovat Viv_i;
Riv-5, Riv-6/ Riv-7 a Riv-8 jsou každý nezávisle vodík, vazba, skupina nitro nebo halogen, kde zmíněná vazba je substituovaná Tiv nebo částečně nasyceným, zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným jedno až dvanáctičlenným nerozvětveným nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, ve kterém uhlík je možné volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde uvedené atomy uhlíku jsou volitelně mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný • · hydroxylem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněná síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mononebo disubstituovaný skupinou oxo a zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný TIV, kde Trv je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až osmičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečné nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent Tív je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, monoN- nebo di-W, N- alky lamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, monoN- nebo di-W, W-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru kde je možné také Riv-s a Riv-6 nebo Riv-β a Riv-7 a/nebo RiV-7 a Riv-8 brát společně a mohou vytvořit přinejmenším jeden čtyř až osmičlenný kruh, který je částečně nasycený nebo zcela • 9 9 * • · ·· • · · • · · ·» · • · * • · · · ·99 99 • 99
• · 99 nenasycený a volitelně má jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný kruh nebo kruhy vytvořené pomocí Riv-5 a Riv-6 nebo Riv-6 a Riv-7 a/nebo Riv-7 a Riv-s jsou volitelně mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylsulfonylem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-W- nebo diN, W-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, monoν'- nebo di-V, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, pod podmínkou, že když Riv-2 je karboxyl nebo alkylkarboxyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, potom RiV_i není vodík.
Sloučeniny vzorce IV jsou popsané ve společně podaném projednávaném U.S. patentu 6,197,786, jehož celkový popis se zde zahrnuje jako odkaz.
Ve výhodném provedení vynálezu se inhibitor CETP vybere z jedné z následujících sloučenin vzorce IV:
isopropylester kyseliny [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-isopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Jf-chinolin-l-karboxylové, • 9 ·· 99 • 9 9
9 99 • 9 9 9 • 9 9
99 isopropylester kyseliny [25,45] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-6-chlor-2-cyklopropyl-3,4dihydro-2íř-chinolin-l-karboxylové, isopropylester kyseliny [25,45] 2-cyklopropyl-4-[(3,5-dichlorbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, terc-butylester kyseliny [25,45] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6trifluormethyl-3,4-dihydro-25-chinolin-l-karboxylové, isopropylester kyseliny [2R, 4R] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6trifluormethyl-3, 4-dihydro-2íí-chinolin-l-karboxylové, isopropylester kyseliny [25,45] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-6-cyklopropyl-6trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, isopropylester kyseliny [25,45] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-cyklobutyl-6trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, isopropylester kyseliny [2R,45] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl3, 4-dihydro-2íí-chinolin-l-karboxylové, isopropylester kyseliny [25,45] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-methoxymethyl-6trifluormetyl-3, 4-dihydro-2íř-chinolin-l-karboxylové,
2-hydroxyethylester kyseliny [2R,45] 4- [(3,5-bistrif luormethyl-benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-ethyl-6trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, ethylester kyseliny [25,45] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4dihydro-2#-chinolin-l-karboxylové,
9 9 9 9 • 9999 ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)• · ·· 44 · • 44 4 · · · • · 4 · · 4 44 44 *44 44 4
44 4 methoxykarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2íf-chinolin-l-karboxylové, propylester kyseliny [25, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6trifluormetyl-3, 4-dihydro-2íf-chinolin-l-karboxylové a propylester kyseliny [2-8,45] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl3, 4-dihydro-2íf-chinolin-l-karboxylové.
Další třída inhibitorů CETP, která nalézá použití v předloženém vynálezu, sestává ze 4-amino-substituovaných-2substituovaných-1,2,3,4-tetrahydrochinolinů se vzorcem V:
Vzorec V a farmaceuticky přijatelných solí, enantiomerů nebo stereoisomerů zmíněných sloučenin, kde Rv-l j e Yy, Wy—Xy, Wy—Yy, kde Wy je karbonyl, thiokarbonyl, sulfinyl nebo sulfonyl,
Xv je —O—Yy, —S—Yv, -N(H)-YV nebo -N-(YV)2, kde Yy je v každém výskytu nezávisle Zv nebo zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec s jedním až deseti členy, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík je možné volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, • · φ ♦ • ♦ síry a dusíku a zmíněný uhlík je volitelně mono-, di- nebo φ φ φ φ φ ► φφ φφ φ • φ φ φ φ φ · φ φφφφφ φφφ φφ φ trisubstituovaný nezávisle volitelně monosubstituovaný halogenem, zmíněný uhlík hydroxylem, zmíněný uhlík je je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněná síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a zmíněný uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou ZVz kde Zv je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až osmičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent Zv je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, monoN- nebo di-N, N- alkyl amino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, monoN- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, * 9 99 99 ·· ·9 9 9 9 9 * · 9 9 99 * · · · · 9 9 9 9 · · · · ·
999 999 99 99
Rv-2 je částečně nasycený, zcela nasycený či úplně nenasycený nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec s jedním až šesti členy, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík je možné volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde uvedené atomy uhlíku jsou volitelně mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, zmíněná síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mononebo disubstituovaný skupinou oxo; nebo zmíněný Rv-2 je částečně nasycený, zcela nasycený či zcela nenasycený tří až sedmičlenný kruh volitelně obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde zmíněný Rv-2 kruh se volitelně připojuje přes alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, kde zmínění Rv-2 kruh je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný halogenem, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, monoN- nebo di-N,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, oxo nebo alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku;
Rv-3 je vodík nebo Qv, kde Qv je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík je
*· fcfc • · « • ·· fcfc « > * fc f • fc fc fc fcfc • « · · • · fcfc·· « · · ·· fc možné volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a zmíněný uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněná síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a zmíněný uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Vv, kde Vv je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až osmičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent Vy je volitelně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoyl s jedním až šesti atomy uhlíku, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, 27-alkyl amino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku nebo alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylamino s jedním až šesti • 4 <4 44 * • 4 4 4 · φ • <4 4 444 • · · 4 4 4 4444 • 4 4 4 4 · 4
44 44 « atomy uhlíku, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku nebo alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný od jednoho do devíti atomů fluoru;
Rv-4 je skupina kyano, formyl, Wv-iQv_i, Wv-iVv-i, (Ci~C4) alkylen-Vv_i nebo Vv-2z kde Wv-i je karbonyl, thiokarbonyl, SO nebo SO2, kde Qv-i je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém je možné uhlíky volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným z kyslíku, síry a dusíku a zmíněný uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněná síra je volitelně mononebo disubstituovaná skupinou oxo, zmíněný dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a zmíněný uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný Vv-i, kde Vv-i je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří až šestičlenný kruh volitelně obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze: dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených či zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent Vv-i je volitelně mono-, di-, trinebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou alkoxy s jedním až šesti atomy ·· φφ • · · · • · ·· • · · « · • · · φ ·· ·« φφ ··· ·· •
• φ φφφ φ φφφφ φ φ φ uhlíku, hydroxy, oxo, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, kde Vv-2 je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti až sedmičlenný kruh obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde zmíněný substituent Vv-2 je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až dvěma atomy uhlíku, skupinou álkoxy s jedním až dvěma atomy uhlíku, hydroxy nebo oxo, kde zmíněný alkyl s jedním až dvěma atomy uhlíku má volitelně od jednoho do pěti atomů fluoru a kde Rv-4 nezahrnuje oxykarbonyl vázaný přímo na C4 dusík, kde Rv-3 musí obsahovat Vv nebo Rv-4 musí obsahovat Vv-i,
Rv-5, Rv-6, Rv-7 a Rv-8 jsou každý nezávisle vodík, vazba, skupina nitro nebo halogen, kde zmíněná vazba je substituovaná Tv nebo částečně nasyceným, zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným jedno až dvanáctičlenným nerozvětveným nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, ve kterém uhlík je možné volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde uvedené atomy uhlíku jsou volitelně ; mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle halogenem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, zmíněný uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, zmíněná síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, Zmíněný dusík je volitelně mono-
nebo disubstituovaný skupinou oxo a zmíněný uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný Tv, kde Tv je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až dvanáctičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent Tv je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, monoN- nebo di-N, N-álkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, monoN- nebo di-N,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, kde je také možné brát Rv-s a Rv-6 nebo Rv-6 a Rv-7 a/nebo Rv-7 a Rv-8 společně a mohou vytvořit přinejmenším jeden čtyř až osmičlenný kruh, který je částečně nasycený nebo zcela nenasycený a volitelně má jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku,
Φ Φ φ φ φφφ φφφφφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · kde uvedené kruhy vytvořené pomocí Rv-s a Rv-6 nebo Rv_6 a Rv-7 a/nebo Rv-? a Rv-e jsou volitelně mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylsulfonylem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo diN, W-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, monoN- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně Substituovaný jedním až devíti atomy fluoru.
Sloučeniny vzorce V jsou popsané ve společně podaném projednávaném U.S. patentu 6,140,343, jehož celkový popis se zde zahrnuje jako odkaz.
Ve výhodném provedení vynálezu se inhibitor CETP vybere z jedné z následujících sloučenin vzorce V:
isopropylester kyseliny [25,45] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2#-chinolin-l-karboxylové, propylester kyseliny [25,45] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2#-chinolin-l-karboxylové, terc-butylester kyseliny [25,45] 4-[acetyl-(3,5-bistrif luormethyl -benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-657 trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, isoprópylester kyseliny [2Λ,45] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethyl -benzyl) -amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-kárboxylové, ethylester kyseliny [2R,45] 4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl benzyl)-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2jtfchinolin-l-karboxylové, isopropylester kyseliny [25, 45] 4-[1-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluormethýl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-kárboxylové, ethylester kyseliny [2R, 45] 4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluormethylbenzyl) -amino] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2ífchinolin-l-karboxylové, isopropylester kyseliny [25,45] 4-[acetyl-(3,5-bistrif luormethyl -benzyl) -amino]-2-methoxymethyl-6trifluormetyl-3,4-dihydro-2K-chinolin-l-kárboxylové, propylester kyseliny [25,45] 4-[acetyl-(3, 5-bis-trifluormethyl benzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro· 2H-chinolin-l-karboxylové, ethylester kyseliny [25,45] 4-[acetyl-:(3,5-bis-trif luormethylbenzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro2H-chinolin-l-kárboxylové, isopropylester kyseliny [2R,45] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-formyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-kárboxylové, ethylester kyseliny [2R,45] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)formyl-amino] -2-methyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2fíchinolin-l-karboxylové, isopropylester kyseliny [25, 4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrif luormethyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, ethylester kyseliny [2R,45] 4-[(3,5-bis-trífluormethyl-benzyl)formyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Fchinolin-l-karboxylové, ethylester kyseliny [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3, 4-dihydro2tf-chinolin-l-karboxylové, isopropylester kyseliny [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl) -formyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2íř-chinolin-l-karboxylové a isopropylester kyseliny [2R,4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl) -amino]-2-methyl-6-trifluormethyl3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové.
Další třída inhibitorů CETP, která nalézá použití v předloženém vynálezu, sestává z cykloalkano-pyridinů, které maj i vzorec VI:
Vzorec VI a farmaceuticky přijatelných solí, enantiomerů nebo stereoisomerů zmíněných sloučenin/ kde
Avi označuje aryl obsahující šest až deset atomů uhlíku, který je volitelně substituovaný až pěti stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě halogenu, skupiny nitro, hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo nerozvětveného či rozvětveného alkylu, acylu, hydroxyalkylu nebo alkoxylu, kde každý obsahuje až sedm atomů uhlíku nebo ve formě skupiny podle • · ···· · · • ········· • · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·· · vzorce -NRvi-3Rvi-4, kde
Rvi-3 a Rvi-4 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl obsahující až do šesti atomů uhlíku,
Dví označuje aryl obsahující šest až deset atomů uhlíku, který je volitelně substituovaný fenylem, skupinou nitro, halogenem, trifluormethylem nebo trifluormethoxylem nebo zbytkem podle vzorce Rvi-5-Lvi-,
nebo Rvi-9—Tví-Vvi—Xvi, kde alkoxy nebo alkoxykarbonyl, atomů uhlíku, arylu
Rvi-s, Rvi-6 a Rvi-9 označují vzájemně nezávisle cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku nebo aryl obsahující šest až deset atomů uhlíku nebo pěti až sedmičlenný, volitelně benzo-kondenzovaný, nasycený či nenasycený mono-, bi- nebo tricyklický heterocyklus obsahující až do čtyř heteroatomů ze skupiny síra, dusík a/nebo kyslík, kde jsou kruhy volitelně substituované, také na dusíkové funkční skupině v případě, že kruhy obsahují dusík, až pěti identickými nebo rozdílnými substituenty ve formě halogenu, trifluormethylu, skupiny nitro, hydroxy, kyano, karboxy, trifluormethoxy, nerozvětveného či rozvětveného acylu, alkylu, skupiny alkylthio, alkylalkoxy, z nichž každá obsahuje až šest nebo arylu substituovaného trifluormethylem, z nichž každý obsahuje šest až deset atomů uhlíku nebo ve formě volitelně benzo-kondenzovaného aromatického pěti až sedmičlenného heterocyklu, který obsahuje až do tří heteroatomů ze skupiny síra, dusík a/nebo kyslík a/nebo ve formě skupiny se vzorcem -ORvi-ιολ “SRvi-n, -SO2Rvi-i2 • ·
• φφ φ φ φ φ φ nebo —NRvi-i3Rvi-i4 z kde
Rvi-ιοζ Rvi-iiz a Rvi-12 vzájemně nezávisle označují aryl se šesti až deseti atomy uhlíku, který se zase substituuje až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě fenylu, halogenu nebo nerozvětveného či rozvětveného alkylu obsahujícího až šest atomů uhlíku,
Rvi-13 a Rvi-14 jsou stejné nebo rozdílné a mají výše uvedený význam RVi-3 a Rvi-4 nebo
Rvi-5 a/nebo Rvi-6 označují zbytek podle vzorce nebo
Rvi-7 označuje vodík nebo halogen a
Rvi-8 označuje vodík, halogen, skupinu azido, trifluormethyl, hydroxy, trifluormethoxy, nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkoxy nebo alkyl, každá až se šesti atomy uhlíku nebo zbytek podle vzorce
NRvi-15RvI-16, kde
Rvi-15 a Rvi-16 jsou stejné nebo rozdílné a mají výše uvedený význam RVi-3 a Rvi-4 nebo
Rvi-7 a Rvi-s společně tvoří zbytek podle vzorce =0 nebo =NRVi-i7, kde
Rvi-ί? označuje vodík nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl, alkoxyl nebo acyl, každý až se šesti atomy uhlíku,
Lvi označuje nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový nebo • · · · · · · · · · • · ·· ·· φ·· φ ΦΦΦΦ • · ΦΦ·· ··· ······ · · · · · · · alkenylenový řetězec, každý až s osmi atomy uhlíku, které jsou volitelně substituované až dvěma hydroxylovými skupinami,
Tví a XVi jsou stejné nebo rozdílné a označují nerozvětvený či rozvětvený alkylenový řetězec až s osmi atomy uhlíku nebo
Tví nebo Xvi označuje vazbu,
VVi označuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -NRvi-ιβζ kde
Rvi-18 označuje vodík nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku nebo fenyl,
Evi označuje cykloalkyl se třemi až osmi atomy uhlíku nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, který je volitelně substituovaný cykloalkylem obsahujícím tři až osm atomů uhlíku nebo hydroxylem nebo fenylem, který je volitelně substituovaný halogenem nebo trifluormethylem,
Rvi-i a Rvi-2 společně tvoří nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový řetězec až se sedmi atomy uhlíku, který musí být substituovaný karbonylovou skupinou nebo zbytkem podle vzorce
OH (CH2)— ch2
V o—ch2
1,3
OFL nebo 1,2 O
CRv|_20Rvi-2l)b kde a a b jsou stejné nebo rozdílné a označují číslo rovné 1, 2 nebo 3,
Rvi-19 označuje atom vodíku, cykloalkyl se třemi až sedm atomy uhlíku> nerozvětvený nebo rozvětvený silylalkyl až s osmi atomy uhlíku nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, který je volitelně substituovaný hydroxylem, ·· 9 • · ·· ···· » • 9 ··»· · · · » • · 99 99 99·· ···· • · · · · · · · · ······ ·· ·· ·· A nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinou alkoxy obsahující až do šesti atomů uhlíku nebo fenylem, který může být substituovaný halogenem, skupinou nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo fenylem nebo tetrazolem substituovaným fenylem a alkylem, který je volitelně substituovaný skupinou podle vzorce -ORvi-22, kde
Rvi-22 označuje nerozvětvený či rozvětvený acyl až se čtyřmi atomy uhlíku nebo benzyl, nebo
Rvi-19 označuje nerozvětvený či rozvětvený acyl až s dvaceti atomy uhlíku nebo benzoyl, který je volitelně substituovaný halogenem, trifluormethylem, skupinou nitro nebo trifluormethoxy nebo nerozvětvenou či rozvětvenou skupinou fluoracyl obsahující až do osmi atomů uhlíku,
Rvi-20 a Rvi-21 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku nebo
Rvi-20 a Rvi-21 společně tvoří tří až šestičlenný karbocyklický kruh a vytvořené karbocyklické kruhy jsou volitelně substituované, volitelně také zdvojeně, až šesti stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě trifluorraethylu, skupiny hydroxy, nitril, halo, karboxy, nitro, azido, kyano, cykloalkyl nebo cykloalkoxy, každá se třemi až sedmi atomy uhlíku, nerozvětvenou či rozvětvenou skupinu alkoxykarbonyl, alkoxy nebo alkylthio, každá až se šesti atomy uhlíku, nebo ve formě nerozvětveného čí rozvětveného alkylu až se šesti atomy uhlíku, který je opět substituovaný až dvěma identickými nebo rozdílnými substituenty ve formě skupiny hydroxy, benzyloxy, trifluormethyl, benzoyl, nerozvětvené či rozvětvené skupiny alkoxy, oxyacyl nebo karboxy, každá až se čtyřmi atomy uhlíku, a/nebo fenylu, který může být zase volitelně substituovaný halogenem, trifluormethylem nebo skupinou trifluormethoxy • · • 4 ·· 44 44 · • 4 · · 4 4 • ·· · 4 4 4 • · ♦·· 4 4444 • · · · 4 4 « ·· 44 44 · a/nebo vytvořené karbocyklické kruhy se volitelně substituují, také zdvojeně, až pěti identickými nebo rozdílnými substituenty ve formě fenylu, benzoylu, thiofenylu nebo sulfonylbenzylu, které se zase volitelně substituují halogenem, trifluormethylem, skupinou trifluormethoxy nebo nitro a/nebo volitelně ve formě zbytku podle vzorce
1,2 i -SO2-C6H5 , (CO)dNRV|.23RV|.24 nebo -0 >
kde c je číslo rovnající se 1,2,3 nebo 4, d je číslo rovnající se 0 nebo 1,
Rvi-23 a Rvi-24 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, cykloalkyl se třemi až šesti atomy uhlíku, nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku, benzyl nebo fenyl, který je volitelně substituovaný až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě halogenu, trifluormethylu, skupiny kyano, fenyl nebo nitro a/nebo vytvořené karbocyklické kruhy jsou volitelně substituované spiro-vázaným zbytkem podle vzorce
kde
Wvi označuje buď atom kyslíku nebo atom síry,
Yvi a Y'VI spolu tvoří dvoj- až šestičlenný nerozvětvený či rozvětvený alkylenový řetězec,
• · ·· · «« · ·· ·· ·«· ··«·» • «· · « » , • · · · · * · e je číslo rovnající se 1,2,3,4,5,6 nebo 7, f je číslo rovnající se 1 nebo 2,
Rvi-25, Rvi-26, Rvi-27, Rvi-28, Rvi-29, Rvi-3o & Rvi-3i jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, trifluormethyl, fenyl, halogen nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl nebo alkoxyl, každý až se šesti atomy uhlíku nebo dvojice Rvi-25 a Rvi-26 nebo Rvi27 a Rvi-28 každá společně označuje nerozvětvený či rozvětvený alkylový řetězec až se šesti atomy uhlíku nebo dvojice Rvi-25 a Rvi-26 nebo RVi-27 a Rvi-28 každá společně vytváří zbytek podle vzorce wvl—ch2 wvi—(CH2)g kde
WVi má výše uvedený význam, g je číslo rovnající se 1,2,3,4,5,6 nebo 7,
Rvi-32 a Rvi-33 společně tvoří tří až sedmičlenný heterocyklus, který obsahuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu podle vzorce SO, S02 nebo -NRvi-34, kde
Rvi-34 označuje atom vodíku, fenyl, benzyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se čtyřmi atomy uhlíku a jeho soli a Noxidy, s výjimkou 5(6H) -chinolonů, 3-benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7trimethyl-4-fenylu.
Sloučeniny vzorce VI jsou popsané v Evropské patentové přihlášce č. EP 818448 Al, U.S. patentu 6,207,671 a U.S. patentu 6,064,148, jejichž úplné popisy se zde zahrnují jako • · fcfc ·· fcfc * • · · fc · fcfc • · ·· · · · « ♦· · * fcfcfc ···· • fcfc · fcfc fc • fcfc fcfc ·* · odkaz.
Ve výhodném provedení vynálezu se inhibitor CETP vybere z jedné z následujících sloučenin vzorce VI:
2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-7, 7-dimethyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-4,6,7,8-tetrahydro-lff-chinolin-5-on,
2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl) -7, 8-dihydro-6íf-chinolin-5-on, [2-cyklopěntyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-7,7-dimethyl-5,6,7, 8tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylfenyl)methanon, [5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4fluorfenyl)-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3yl]-(4-trifluormethylfenyl)-methanon, [5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4fluorfenyl)-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3yl]-(4-trifluormethylfenyl)-methanol,
5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4fluorfenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethylfenyl)-methyl]-7,7dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin,
2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethylfenyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5, 6, 7, 8tetrahydrochinolin-5-ol.
Další třída inhibitorů CETP, která nalézá použití v předloženém vynálezu, sestává ze substituovaných pyridinů, které mají vzorec VII:
Vzorec VII nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli či tautomeru, kde
Rvii-2 a Rvii-6 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxylu, alkylu, fluorovaného alkylu, fluorovaného aralkylu, chlorfluorovaného alkylu, cykloalkylu, heterocyklylu, arylu, heteroarylů, alkoxylu, alkoxyalkylu a alkoxykarbonylu, pod podmínkou, že alespoň jeden z Rvii-2 a RVn-6 je fluorovaný alkyl, chlorfluorovaný alkyl nebo alkoxyalkyl;
Rvii-3 se vybere ze skupiny sestávající ze skupiny hydroxy, amido, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, hydroxymethyl, -CHO, -C02Rvii-7, kde RVii-7 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu a kyanoalkylu; a kde Rvu-isa se vybere ze skupiny sestávající z hydroxylu, vodíku, halogenu, skupiny alkylthio, alkenylthío, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, heterocyklylthio, álkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy a heterocyklyloxy a Rvn-i6a se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, haloalkylu, alkenylu, haloalkenylu, alkynylu, haloalkynylu, arylu, heteroarylů a heterocyklylu, skupiny arylalkoxy, trialkylsilyloxy;
• · 4
Rvii-4 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, skupiny hydroxy, halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkynylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, aralkylu, heteroarylalkylu, heterocyklylalkylu, cykloalkylalkenylu, cykloalkenylalkenylu, aralkenylu, heteroarylalkenylu, heterocyklylalkenylu, skupiny alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynoyloxy, aryloyloxy, heteroaryloyloxy, heterocykloyloxy, alkoxykarbonyl, alkenoxykarbonyl, alkynoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, heteroaryloxykarbonyl, heterocyklyloxykarbonyl, thio, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, heterocyklylthio, cykloalkylthio, cykloalkenylthio, alkylthioalkyl, alkenylthioalkyl, alkynylthioalkyl, arylthioalkyl, heteroarylthioalkyl, heterocyklylthioalkyl, alkylthioalkenyl, alkenylthioalkenyl, alkynylthioalkenyl, arylthioalkenyl, arylthioalkenyl, heteroarylthioalkenyl, heterocyklylthioalkenyl, alkylamino, alkenylamino, alkynylamino, arylamino, heteroarylamino, heterocyklylamino, aryldialkylamino, diarylamino, diheteroarylamino, alkylarylamino, alkylheteroarylamino, arylheteroarylamino, trialkylsilyl, trialkenylsilyl, triarylsilyl, -CO (0) N (Rvn-8aRvn-8b) / kde Rvn-8a a Rvu-sb se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu heteroarylu a heterocyklylu, -SO2RV11-9, kde Rvn-9 se vybere ze skupiny sestávající z hydroxylu, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu, -OP (0) (ORvu-ioa) (ORVn-iob), kde Rvu-ioa a Rvn-iob se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxylu, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu a -OP (S) (0RVn-iia) (0RVn-iib) , kde RVii-iia a Rvii-iib se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
Rvii-5 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxylu, • · ·· ·· · halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkynylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, skupiny alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, alkylkarbonyloxyalkyl, alkenylkarbonyloxyalkyl, alkynylkarbonyloxyalkyl, arylkarbonyloxyalkyl, heteroarylkarbonyloxyalkyl, heterocyklylkarbonyloxyalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyklylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenylalkenyl, aralkenyl, heteroarylalkenyl, heterocyklylalenyl, alkylthioalkyl, cykloalkylthioalkyl, alkenylthioalkyl, alkynylthioalkyl, arylthioalkyl, hateroarylthioalkyl, heterocyklylthioalkyl, alkylthioalkenyl, alkenylthíoalkenyl, alkynylthioalkenyl, arylthioalkenyl, heteroarylthioalkenyl, heterocyklylthioalkenyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, alkynoxyalkyl, aryloxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxyalkenyl, alkenoxyalkenyl, alkynoxyalkenyl,' aryloxyalkenyl, heteroaryloxyalkenyl, heterocyklyloxyalkenyl, kyano, hydroxymethyl, -C02Rvii-io kde Rvii-h se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
Rvil-15b y ^Vll-leb
H kde Rvii-isb se vybere ze skupiny sestávající z hydroxylu, vodíku, halogenu, skupiny alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, heterocyklylthio, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, aroyloxy a alkylsulfonyloxy a Rvu-ieb se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, skupiny arylalkoxy a trialkylsilyloxy;
'VII-17
-ch2-s-c-n
R,
VII-18 kde Rvii-17 a Rvu-ie se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
- C - Rvh-19 i kde Rvii-19 se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, -SRvn-20/ -0Rvn_2i a -RV11-22CO2RV11-237 kde
Rvii-20 se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, aminoalkylu, aminoalkenylu, aminoalkynylu, aminoarylu, aminoheteroarylu, aminoheterocyklylu, skupiny alkylheteroarylamino, arylheteroarylamino,
Rvii-21 se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu,
Rvii-22 se vybere ze skupiny sestávající z alkylenu nebo arylenu a Rvii-23 se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
- C - NH - Rv„.24 , • · · • · · · « kde Rvii-24 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, aralkylu, aralkenylu a aralkynylu;
C=N l_
C-Rvil-25 ’ kde Rvii-25 je heterocyklylidenyl;
R,
VII-26
- ch2- n
R,
VII-27 kde Rvii-26 a Rvii-27 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
S
II
- C - NH,
|| ^VII-28
-CH2-S-C-N.
\ R ^11-29 , kde Rvii-28 a Rvu-29 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
R,
VII-31 kde Rvii-3o a Rvn-31 jsou nezávisle alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy a heterocyklyloxy; a • · ·· 9 » 9 · · • 9 ···· 9 9 9 9 • 9 · · · · · · 9 99···
9 9999 99«
999999 99 99 99 ·
Ί1 ^jRvil-32
- C “ S - Rvil-33 ' kde Rvii-32 a Rvn-33 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
H
I
-C=N-OH
C—c - SI(RV||.3e)3 , kde Rvii-36 se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
^VII-37 ^VH-3S , kde Rvii-37 a Rvii-38 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
R, vii-39
-N=C,
R,
VII-40 kde Rvii-39 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, skupiny alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio a heterocyklylthio a Rvii-40 se vybere ze skupiny sestávající z haloalkylu, haloalkenylu, haloalkynylu, haloarylu, haloheteroarylu, haloheterocyklylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, skupiny heterocyklylalkoxy, heterocyklylalkenoxy, heterocyklylakynoxy, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio a heterocyklylthio;
• · ·· ·* • · · · · · ···«»*·
9 · · · · •·· 999 ·· ··
- Ν - RviI-41 , kde Rvii-4i je heterocyklylidenyl;
O
II
NRV||_42 - C “ RviI-43 kde Rvii-42 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu a Rvii-43 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, cykloalkylů, cykloalkenylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkynylu, haloarylu, haloheteroarylu a haloheterocyklylu;
II
-nh-c-nh-rvii.44 , kde Rvii-44 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, cykloalkylů, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
- N = S = 0,
- N = C = S,
- N = C = 0,
- n3,
- SRviI-45, kde Rvii-45 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkynylu, haloarylu, haloheteroarylu, haloheterocyklylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, aralkylu, heteroarylalkylu, heterocyklylalkylu, cykloalkylalkenylu, cykloalkenylalkenylu, aralkenylu, heteroarylalkenylu, heterocyklylalkenylu, alkythioalkylu, alkenylthioalkylu, alkynylthioalkylu, arylthioalkylu, heteroarylthioalkylu, heterocyklylthio• · · alkylu, alkylthioalkenylu, alkenylthioalkenylu, alkynylthioalkenylu, arylthioalkenylu, heteroarylthioalkenylu, heterocyklyl thioalkenylu, aminokarbonylalkylu, aminokarbonylalkenylu, aminokarbonylalkynylu, aminokarbonylarylu, aminokarbonylheteroarylu a aminokarbonylheterocyklylu;
-SRvu -46 a -CH2Rvh -47 z kde Rvii-46 se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu a Rvii-47 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu; a /Rvil-48
- S - C H \R ^11-49 kde Rvii-48 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu a Rvii-49 se vybere ze skupiny sestávající ze skupiny alkoxy, alkenoxy, alkyhoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, haloaryl, haloheteroaryl a haloheterocyklyl;
-S- R,
VII-50 kde Rvii-5o se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, skupiny alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy a heterocyklyloxy;
♦· · · · · » · · I «*·<
» · · · • · · · · o
ϋR.
VII-51 ’ kde Rvii-51 se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloheteroarylu a haloheterocyklylu; a
O heteroarylu, heterocyklylu, haloalkynylu, haloarylu,
VII-53 kde Rvii-53 se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu, jestliže, když se Rvxi-5 vybere ze skupiny sestávající z heterocyklylalkylu a heterocyklylalkenylu, je heterocyklylová skupina odpovídajícího heterocyklylalkylu nebo heterocyklylalkenylu jiná než δ-lakton, a jestliže, když RVn-4 je aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl a jeden z Rvii-2 a Rvii-6 je trifluormethyl, potom ten druhý z Rvn-2 a Rvii-6 je difluormethyl.
Sloučeniny vzorce VII se popisují v patentu WO 9941237-A1, jehož úplný popis se zde zahrnuje jako odkaz.
Ve výhodném provedení vynálezu se inhibitor CETP vybere z následujících sloučenin vzorce VII:
dimethyl-5,5-dithiobis[2-difluormethyl-4(2-methylpropyl)6(trifluormethyl)-3-pyridin-karboxylát].
Další třída inhibitorů CETP, která nalézá použití v předloženém vynálezu, sestává ze substituovaných pyridinů, které mají vzorec VIII:
75 -í -i ·· ·* ♦· · ·· ·· to ♦ · » # · « 9 to Λ » Λ Λ > * -
• ·····♦··· 9 9 · · · · » a ··· 999 toto ·» » to • 99 9 • •
Λνιιι
Tvilí\
Vili N Ev,„
Vzorec Vlil
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo
stereoisomerů, kde
Avm značí aryl se šesti až deseti atomy uhlíku, který se volitelně až trojnásobně substituuje, stejně nebo rozdílně, pomocí halogenu, vodíku, skupiny hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo nerozvětveného či rozvětveného alkylu, acylu nebo alkoxylu, z nichž každý obsahuje až sedm atomů uhlíku nebo pomocí skupiny podle vzorce
-NRvih-iRviii-2< kde
Rvm-i a Rviii-2 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku,
Dvm značí nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, který je substituovaný skupinou hydroxy,
Evin a Lviu jsou buď stejné nebo rozdílné a znamenají nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, který se volitelně substituuje cykloalkylem se třemi až osmi atomy uhlíku, nebo značí cykloalkyl se třemi až osmi atomy uhlíku, nebo
Evin má výše zmíněný význam a LVm v tomto případě značí aryl s šesti až deseti atomy uhlíku, který se volitelně až trojnásobně substituuje, stejně nebo rozdílně, pomocí halogenu, • ♦
skupiny hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo pomocí nerozvětveného či rozvětveného alkylu, acylu nebo alkoxylu, z nichž každý obsahuje až sedm atomů uhlíku nebo pomocí skupiny podle vzorce
-NRvixi-3Rviii-4z kde
Rviii-3 a Rviii-4 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam, jako výše uvedené skupiny Rvm-i a Rviii-2z nebo
Evm značí nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku nebo značí aryl se šesti až deseti atomy uhlíku, který se volitelně až trojnásobně substituuje, stejně nebo rozdílně, pomocí halogenu, skupiny hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo pomocí nerozvětveného či rozvětveného alkylu, acylu nebo alkoxylu, kde každý obsahuje až sedm atomů uhlíku nebo pomocí skupiny podle vzorce
-NRviii-5Rviii-6z kde
Rviii-5 a Rviii-6 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam, jako výše uvedené skupiny Rvm-i a Rviii-2z a Lvm v tomto případě značí nerozvětvenou či rozvětvenou skupinu álkoxy až s osmi atomy uhlíku nebo skupinu cykloalkyloxy se třemi až osmi atomy uhlíku,
Tvm značí zbytek se vzorcem
kde
Rviii-7 a Rviii-8 jsou stejné nebo rozdílné a označují cykloalkyl se třemi až osmi atomy uhlíku nebo aryl se šesti až deseti atomy uhlíku nebo označují pěti až sedmičlennou aromatickou, volitelně benzo-kondenzovanou, heterocyklickou sloučeninu až se ·· ·· • « • ·· » · > · · I • · · · ♦ « • · · třemi heteroatomy ze skupiny síra, dusík a/nebo kyslík, která se volitelně až trojnásobně substituuje, stejně nebo rozdílně, pomocí skupiny trifluormethyl, trifluormethoxy, halogenem, hydroxylem, karbonylem, pomocí nerozvětveného či rozvětveného alkylu, acylu, skupiny alkoxy nebo alkoxykarbonyl, každá až se šesti atomy uhlíku, nebo pomocí skupiny fenyl, fenyloxy nebo thiofenyl, které mohou být zase substituované halogenem trifluormethylem nebo trifluormethoxylem a/nebo jsou kruhy substituované skupinou se vzorcem ~NRviii-iiRviii-i2, kde
Rvm-ii a Rviii-12 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam, jako výše uvedené skupiny Rvm-i a Rviii-2,
Xvm označuje nerozvětvený nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, každý se dvěma až deseti atomy uhlíku, který je volitelně až dvojnásobně substituovaný skupinou hydroxy,
Rviii-9 označuje vodík a Rviii-io označuje vodík, halogen, skupinu azido, trifluormethyl, hydroxy, merkapto, trifluormethoxy, nerozvětvenou či rozvětvenou skupinu alkoxy až s pěti atomy uhlíku nebo zbytek se vzorcem
-NRviII-13RviII-14 , kde
Rviii-13 a Rviii-14 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam, jako výše uvedené skupiny Rvm-i a Rviii-2, nebo
Rviii-9 a Rviii-io společně s atomem uhlíku tvoří karbonylovou skupinu.
Sloučeniny vzorce VIII se popisují v patentu WO 9804528, jehož úplný popis se zde zahrnuje jako odkaz.
·· *· • ·« , • · ·· • * · · « • · · ' ·· ·· ·· · • 9 • · · • ···· • ·
Další třída inhibitorů CETP, v předloženém vynálezu, sestává ze triazolů, které mají vzorec IX:
která nalézá použití substituovaných 1,2,4-
Vzorec IX nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli či tautomeru, kde Rix-i se vybere z vyššího alkylu, vyššího alkenylu, vyššího alkynylu, arylu, aralkylu, aryloxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, arylthioalkylu a cykloalkylalkylu, kde Rix-2 še vybere z arylu, heteroarylu, cykloalkylu a cykloalkenylu, kde
Rix-2 se v pozici vhodné pro substituci volitelně substituuje jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými z alkylu, haloalkylu, skupiny alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoxy, halo, aryloxy, aralkyloxy, aryl, aralkyl, aminosulfonyl, amino, monoalkylamino a dialkylamino a kde Rix-3 se vybere ze skupiny hydrido, -SH a halo, s výhradou, že Rix-2 nemůže být fenyl nebo 4-methylfenyl, když Rix-i je vyšší alkyl a když RiX_3 je -SH.
Sloučeniny vzorce IX se popisují v patentu WO 9914204, jehož úplný popis se zde zahrnuje jako odkaz.
Ve výhodném provedení vynálezu se inhibitor CETP vybere ·· · • · z jedné z následujících sloučenin vzorce IX:
2.4- dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-5-tridecyl-3tf-l,2, 4-triazol-3thion,
2, 4-dihydro-4- (2-fluorfenyl) -5-tridecyl-3íř-l, 2, 4-triazol-3thion,
2.4- dihydro-4- (2-methylfenyl) -5-tridecyl-3íř·-!, 2,4-triazol-3thion,
2.4- dihydro-4- (3-chlorfenyl) -5-tridecyl-327-l, 2,4-triazol-3thion,
2.4- dihydro-4-(2-methoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2, 4-triazol-3thion,
2, 4-dihydro-4- (3-methylfenyl) -S-tridecyl-SíT-l, 2, 4-triazol-3thion,
4-cyklohexyl-2,4-dihydro-5-tridecyl-3ff-l, 2, 4-triazol-3-thion,
2.4- dihydro-4-(3-pyridyl)-5-tridecyl-3H-l, 2,4-triazol-3-thion
2.4- dihydro-4-(2-ethoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2, 4-triazol-3thion,
2.4- dihydro-4- (2, 6-dimethylfenyl) -5-tridecyl-3íf-l,2, 4-triazol3-thion,
2.4- dihydro-4-(4-fenoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2,4-triazol-3thion,
4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2, 4-dihydro-5-tridecyl-3íT-l, 2,4triazol-3-thion,
4-(2-chlorfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3thion,
2.4- dihydro-4- (4-methoxyfenyl) -5-tridecyl-3íf-l, 2, 4-triazol-3thion,
2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-3H-1,2,4triazol-3-thion, • ·
2, 4-dihydro-5-tridecyl-4-(3-fluorfenyl)-3H-1, 2, 4-triazol-3thion,
4- (3-chlor-4-methylfenyl) -2, 4-dihydro-5-tridecyl-3íf-l, 2,4triazol-3-thion,
2, 4-dihydro-4- (2-methyl thiof enyl) -5-tridecyl-3íf-l, 2, 4-triazol3-thion,
4-(4-benzyloxyfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3íf-l, 2,4-triazol-3 thion,
2.4- dihydro-4-(2-naftyl)-5-tridecyl-3H-l, 2, 4-triazol-3-thion,
2, 4-dihydro-5-tridecyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-3H-1,2,4triazol-3-thion,
2.4- dihydro-4- (1-naftyl) -5-tridecyl-3íf-l, 2, 4-triazol-3-thion,
2.4- dihydro-4-(3-methylthiofenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol3-thion,
2.4- dihydro-4- (4-methyl thiof enyl) -5-tridecyl-3íf-l, 2,4-triazol3-thion,
2.4- dihydro-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol3-thion,
2.4- dihydro-4-(2,5-dimethoxyfenyl)-5-tridecyl-3W-l,2,4-triazol3-thion,
2, 4-dihydro-4-(2-methoxy-5-chlorfenyl)-5-tridecyl-3tf-l,2,4triazol-3-thion,
4-(4-aminosulfonylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3tf-l, 2,4triazol-3-thion,
2.4- dihydro-5-dodecyl-4-(3-methoxyfenyl)-3H-1,2, 4-triazol-3thion, i
2.4- dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-5-tetradecyl-3H-l,2,4-triazol-3thion,
2.4- dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-5-undecyl-3H-l, 2, 4-triazol-3thion, φ · • φ
2,4-dihydro-4-(4-methoxyfenyl)-5-pentadecyl-3H-l, 2,4-triazol-3thion.
Další třída inhibitorů CETP, která nalézá použití v předloženém vynálezu, sestává z hetero-tetrahydrochinolinů, které mají vzorec X:
Vzorec X a farmaceuticky přijatelných solí, enantiomerů či stereoisomerů nebo N-oxidů uvedených sloučenin, kde
Ax zastupuje cykloalkyl se třemi až osmi atomy uhlíku nebo pěti až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený, volitelně benzo-kondenzovaný heterocyklický kruh obsahující až do tří heteroatomů ze skupiny síra, dusík a/nebo kyslík, který v případě nasyceného heterocyklického kruhu se váže na dusíkovou funkční skupinu, volitelně ji přemosťuje, a ve kterém výše uvedené aromatické systémy jsou až pětinásobně volitelně substituované stejnými nebo rozličnými substituenty ve formě halogenu, skupiny nitro, hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo nerozvětveného či rozvětveného alkylu, acylu, hydroxyalkylu nebo alkoxylu, z nichž každý obsahuje až sedm atomů uhlíku nebo ve formě skupiny podle vzorce -NRx_3Rx_4, kde
Rx_3 a Rx_4 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku, nebo • · • ····
Ax zastupuje zbytek se vzorcem
Dx zastupuje aryl s šesti až deseti atomy uhlíku, který je volitelně substituovaný fenylem, skupinou nitro, halogenem, trifluormethylem nebo trifluormethoxylem nebo zastupuje zbytek podle vzorce Rx-5-Lx-,
nebo Rx-9—Τχ—Vx—Χχ, kde
Rx-5, Rx-6 a Rx-9 vzájemně nezávisle označují cykloalkyl se třemi až šesti atomy uhlíku nebo aryl se šesti až deseti atomy uhlíku nebo pěti až sedmičlenný aromatický, volitelně benzokondenzovaný, nasycený či nenasycený, mono-, bi- nebo tricyklický heterocyklický kruh až se čtyřmi heteroatomy ze skupiny sestávající ze síry, dusíku a/nebo kyslíku, ve kterém jsou kruhy substituované, v případě aromatických kruhů obsahujících dusík s využitím dusíkové funkce, volitelně až pěti stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě halogenu, trifluormethylu, skupiny nitro, hydroxy, kyano, karbonyl, trif luormethoxy, nerozvětveného nebo rozvětveného acylu,' alkylu, skupiny alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy nebo alkoxykarbonyl, z nichž každá obsahuje až šest atomů uhlíku, ve formě arylu nebo arylu substituovaného trifluormethylem, z nichž každý má šest až deset atomů uhlíku, nebo ve formě volitelně benzo-kondenzovaného aromatického pěti až
• 44 »4 · sedmičlenného heterocyklického kruhu až se třemi heteroatomy ze skupiny sestávající ze síry, dusíku a/nebo kyslíku, a/nebo substituovaný skupinou, která má vzorec -ORX-10, -SRx-n, -SO2RX-12 nebo -NRx-13Rx-io kde
Rx-ioz Rx-11 a Rx-12 vzájemně nezávisle označují aryl se šesti až deseti atomy uhlíku, který je opět substituovaný až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě fenylu, halogenu nebo nerozvětveného či rozvětveného alkylu až se šesti atomy uhlíku,
Rx -13 a Rx -14 jsou stejné nebo rozdílné a mají výše uvedený význam Rx_3 a Rx_4 nebo
Rx_5 a/nebo Rx_6 označují zbytek podle vzorce nebo
Rx_7 označuje vodík nebo halogen a Rx-g označuje vodík, halogen, skupinu azido, trifluormethyl, hydroxy, trifluormethoxy, nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkoxy nebo alkyl až se šesti atomy uhlíku nebo zbytek podle vzorce
NRx-i5Rx -16/ kde
Rx_i5 a Rx-i6 jsou stejné nebo rozdílné a mají význam Rx_3 a Rx_4 uvedených výše nebo
Rx_7 a Rx-8 společně tvoří zbytek vzorce =0 nebo =NRx-i7, kde ··:
:: : : : ···· *· ·· ·< s
Rx-17 označuje vodík nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl, alkoxyl nebo acyl až se šesti atomy uhlíku,
Lx označuje nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový nebo alkenylenový řetězec mající až osm atomů uhlíku, které jsou volitelně substituované až dvěma skupinami hydroxy,
Tx a Xx jsou stejné nebo rozdílné a označují nerozvětvený či rozvětvený alkylenový řetězec až s osmi atomy uhlíku nebo
Tx nebo Xx označuje vazbu,
Vx zastupuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -NRx_i8, kde
Rx-ie označuje vodík nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku nebo fenyl,
Εχ zastupuje cykloalkyl se třemi až osmi atomy uhlíku nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, který je volitelně substituovaný cykloalkylem se třemi až osmi atomy uhlíku nebo hydroxylem nebo zastupuje fenyl, který je volitelně substituovaný halogenem nebo trifluormethylem,
Rx-i a Rx-2 společně tvoří nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový řetězec až se sedmi atomy uhlíku, který musí být substituovaný karbonylovou skupinou a/nebo zbytkem se vzorcem
OH (CH2)_ ch2
I I
V ’
1,3 — CH2 — OR,19 nebo 1,2 O (CRx.20Rx.2i) kde a a b jsou stejné nebo rozdílné a označují číslo rovnající se 1, 2 nebo 3, • 9 • 9 • · 9
9 • 9 9 • <9 •9 99 ·· 9 • 9 9 • 9 9 9 • 9 999· • 9 9
9
Rx-ig označuje vodík, cykloalkyl se třemi až sedmi atomy uhlíku, nerozvětvený či rozvětvený silylalkyl až s osmi atomy uhlíku nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, které jsou volitelně substituované hydroxylem, nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinou alkoxy až se šesti atomy uhlíku nebo fenylem, který by mohl být opět substituovaný halogenem, skupinou nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo fenylem nebo fenylem substituovaným tetrazolem a alkylem,' volitelně substituovaným skupinou se vzorcem -ORx-22/ kde
Rx-22 označuje nerozvětvený nebo rozvětvený acyl až se čtyřmi atomy uhlíku nebo benzyl, nebo
Rx-19 označuje nerozvětvený či rozvětvený acyl až s dvaceti atomy uhlíku nebo benzoyl, který se volitelně substituuje halogenem, trifluormethylem, skupinou nitro nebo trifluormethoxy nebo označuje nerozvětvenou či rozvětvenou skupinou fluoracyl až s osmi atomy uhlíku a devíti atomy fluoru,
Rx-20 a Rx-21 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku nebo
Rx-20 a Rx-21 společně tvoří tří až šestičlenný karbocyklický kruh a vytvořené karbocyklické kruhy jsou volitelně substituované, volitelně také zdvojeně, až se šesti stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě trifluormethylu, skupiny hydroxy, nitril, halo, karboxyl, nitro, azido, kyano, cykloalkyl nebo cykloalkoxy, každá se třemi až sedmi uhlíkovými atomy, pomocí nerozvětvené či rozvětvené skupiny alkoxykarbonyl, alkoxy nebo alkylthio, každá až se šesti atomy uhlíku nebo pomocí nerozvětveného či rozvětveného alkylu až se šesti atomy uhlíku, který je zase substituovaný až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě skupiny hydroxy, benzyloxy, trifluormethyl, benzoyl, nerozvětvené či rozvětvené skupiny alkoxy, oxyacyl nebo karbonyl, každá až se čtyřmi atomy uhlíku a/nebo fenylu, který může být opět substituovaný halogenem, trifluormethylem nebo skupinou trifluormethoxy a/nebo vytvořené karbocyklické kruhy se volitelně substituují, také zdvojeně, až pěti identickými nebo rozdílnými substituenty ve formě fenylu, benzoylu, thiofenylu nebo sulfonylbenzylu, které se zase volitelně substituují halogenem, trifluormethylem, skupinou trifluormethoxy nebo nitro a/nebo se volitelně substituují zbytkem se vzorcem
1,2 , -SO2-CeH5 , (CO)dNRx.23Rx.24 nebo =0, kde c označuje číslo rovnající se 1,2,3 nebo 4, d označuje číslo rovnající se 0 nebo 1,
Rx-23 a Rx-24 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, cykloalkyl se třemi až šesti atomy uhlíku, nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku, benzyl nebo fenyl, který je volitelně substituovaný až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě halogenu, trifluormethylu, skupiny kyano, fenyl nebo nitro a/nebo vytvořené karbocyklické kruhy se volitelně substituují spiro-vázaným zbytkem se vzorcem
kde
Wx označuje buď atom kyslíku nebo síry, ·· ·· • · ·· ··· ·····
Yx a Υ χ spolu tvoří dvou až šestičlenný nerozvětvený či rozvětvený alkylenový řetězec, *
e označuje číslo rovnající se 1,2,3,4,5,6 nebo 7, f označuje číslo rovnající se 1 nebo 2,
P-x-25/ Rx-26z Rx-27z Rx-28z Rx-29z Rx-3o a Rx-3i jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, trifluormethyl, fenyl, halogen nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl nebo alkoxyl, každý až se šesti atomy uhlíku nebo dvojice Rx-25 a Rx_26 nebo Rx-27 a Rx-28 společně vytvářejí nerozvětvený či rozvětvený alkylový řetězec až se šesti atomy uhlíku nebo dvojice Rx-25 a Rx-26 nebo Rx-27 a Rx_28 každá společně vytváří zbytek podle vzorce wx — ch2 wx—(CH2)3 kde
Wx má výše uvedený význam, g označuje číslo rovnající se 1,2,3,4,5,6 nebo 7,
Rx_32 a Rx-33 společně tvoří tří až sedmičlenný heterocyklus, který obsahuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu se vzorcem SO, S02 nebo -NRX_34, kde
Rx-34 označuje atom vodíku, fenyl, benzyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se čtyřmi atomy uhlíku.
Sloučeniny vzorce X jsou popsané v patentu WO 9914215, jehož úplný popis se zde zahrnuje jako odkaz.
• φ • · * • φ · ·· φ φ · φ φ •ΦΦ φφφφφ
ΦΦΦ· • φ ·
Ve výhodném provedení vynálezu se inhibitor CETP vybere z jedné z následujících sloučenin vzorce X:
2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-3-(4trifluormethylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin,
2-cyklopentyl-3-[fluor-(4-trifluormethylfenyl)methyl]-5hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-5, 6, 7, 8tetrahydrochinolin a
2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-3(trifluormethylbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin.
Další třída inhibitorů CETP, která nalézá použití v předloženém vynálezu, sestává ze substituovaných tetrahydronaftalenů a analogických sloučenin, které mají vzorec XI:
Vzorec XI a jejich stereoisomerů, směsi stereoisomerů a solí, kde
Αχι značí cykloalkyl(se třemi až osmi atomy uhlíku nebo značí aryl se šesti až deseti atomy uhlíku nebo značí pěti až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený, eventuálně benzo-kondenzovaný heterocyklický kruh až se čtyřmi heteroatomy ze sady síra, dusík a/nebo kyslík, kde výše uvedené arylové a heterocyklické kruhové systémy jsou až pětinásobně substituované, stejně nebo odlišně, skupinou kyano, halo, nitro, karboxy, hydroxy, trifluormethyl, triflourmethoxy nebo nerozvětvenou či rozvětvenou skupinou alkyl, acyl,
• · · ♦ • · ··· · • · · hydroxyalkyl, alkylthio, alkoxykarbonyl, oxyalkoxykarbonyl nebo alkoxy, každá až se sedmi atomy uhlíku nebo pomocí skupiny vzorce -NRxi_3Rxi-4 , kde
Rxi-3 a Rxi-4 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku,
Dxi značí zbytek vzorce RXi-5“LXi-,
nebo Rxi-9_Txi“Vxi-Xxi-, kde
Rxi-s, Rxi-6 a Rxi-9 označují vzájemně nezávisle cykloalkyl se třemi až šesti atomy uhlíku nebo označují aryl se šesti až deseti atomy uhlíku nebo označují pěti až sedmičlenný aromatický, eventuálně benzo-kondenzovaný, nasycený či nenasycený, mono-, bi- nebo tricyklický heterocyklus až se čtyřmi heteroatomy ze sady síra, dusík a/nebo kyslík, kde se kruhy eventuálně až pětinásobně substituují, v případě kruhů obsahujících dusík také na dusíkové funkční skupině, stejně nebo rozdílně, pomocí halogenu, trifluormethylu, skupiny nitro, hydroxy, kyano, karboxy, trifluormethoxy, nerozvětveného nebo rozvětveného acylu, alkylu, skupiny alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy nebo alkoxykarbonyl, každá až se šesti atomy uhlíku, pomocí arylu nebo arylu substituovaného trifluormethylem, každý se šesti až deseti atomy uhlíku, nebo pomocí eventuálně benzokondenzovaného aromatického pěti až sedmičlenného heterocyklického kruhu až se třemi heteroatomy ze sady síra, dusík a/nebo kyslík, a/nebo substituovaný skupinou se vzorcem -ORXI_10, -SRXi-n, -SO2RX1-12 nebo -NRXi-i3RXi_i4, ··
·· · · · ····· • · · · · · kde
Rxi-ιοζ Rxi-n< a Rxi-12 označují vzájemně nezávisle aryl se šesti až deseti atomy uhlíku, který samotný se substituuje až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty pomocí fenylu, halogenu nebo nerozvětveného či rozvětveného alkylu až se šesti atomy uhlíku,
Rxi-13 a Rxi-14 jsou stejné nebo rozdílné a mají výše uvedený význam pro RXi-3 a RXi_4 nebo
Rxi-5 a/nebo Rxi-6 označují zbytek vzorce nebo
Rxi-7 označuje vodík, halogen nebo methyl a Rxi-8 označuje vodík, halogen, skupinu azido, trifluormethyl, hydroxy, trifluormethoxy, nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkoxy nebo alkyl až se šesti atomy uhlíku nebo zbytek vzorce
NRxi-15Rxi-16/ kde
Rxi-i5 a Rxi-16 jsou stejné nebo rozdílné a mají význam uvedený výše pro RXi_3 a RXi_4 nebo
Rxi-7 a Rxi-8 společně tvoří skupinu vzorce =0 nebo =NRXI_i7, kde
Rxi-i7 označuje vodík nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl, alkoxyl nebo acyl, každý až se šesti atomy uhlíku,
Lxi označuje nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový nebo alkenylenový řetězec až s osmi atomy uhlíku, který se eventuálně až dvojnásobně substituuje skupinou hydroxy,
Τχι a Χχι jsou stejné nebo rozdílné a označují nerozvětvený či rozvětvený alkylenový řetězec až s osmi atomy uhlíku nebo
Τχι a Χχι označuje vazbu,
VXi značí atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -NRXi_i8, kde
Rxi-18 označuje vodík nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku nebo fenyl,
Εχι značí cykloalkyl se třemi až osmi atomy uhlíku nebo značí nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, který se eventuálně substituuje cykloalkylem se třemi až osmi atomy uhlíku nebo hydroxylem nebo značí fenyl, který se eventuálně substituuje halogenem nebo trifluormethylem,
Rxi-i a Rxi-2 společně tvoří nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový řetězec až se sedmi atomy uhlíku, který se musí substituovat karbonylovou skupinou a/nebo skupinou se vzorcem
OH (CH2)_ ch2
1,3 o—ch2
ORv nebo 1,2 O
ORx|.2oRx|-2l)b kde a a b jsou stejné nebo rozdílné a označují číslo rovnající se 1, 2 nebo 3,
Rxi-19 označuje atom vodíku, cykloalkyl se třemi až sedmi atomy uhlíku, nerozvětvený či rozvětvený silylalkyl až s osmi atomy uhlíku nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, který se eventuálně substituuje hydroxylem, • ··· · · · ·
9 · · 9 9 · 9 9 999
9 9 9 9 9 9 99 99 99 9 nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinou alkoxy až se šesti atomy uhlíku nebo fenylem, který samotný lze substituovat halogenem, skupinou nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo fenylem substituovaným fenylem nebo tetrazolem, a alkyl se eventuálně substituuje skupinou vzorce -ORxi-22/ kde
Rxi-22 označuje nerozvětvený nebo rozvětvený acyl až se čtyřmi atomy uhlíku nebo benzyl nebo
Rxi-19 označuje nerozvětvený či rozvětvený acyl až s dvaceti atomy uhlíku nebo benzoyl, který se eventuálně substituuje halogenem, trifluormethylem, skupinou nitro nebo trifluormethoxy nebo označuje nerozvětvenou či rozvětvenou skupinu fluoracyl až s osmi atomy uhlíku a devíti atomy fluoru,
Rxi-2o a Rxi-2i jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku nebo
Rxi-2o a Rxi-2i společně tvoří tří až šestičlenný karbocyklus a, eventuálně také zdvojeně, alkylenový řetězec vytvořený pomocí Rxi-i a Rxi-2z který se eventuálně až šestinásobně, stejně nebo rozdílně, substituuje pomocí trifluormethylu, skupiny hydroxy, nitril, halo, karboxy, nitro, azido, kyano, cykloalkyl nebo cykloalkoxy, každá se třemi až sedmi atomy uhlíku, pomocí nerozvětvené či rozvětvené skupiny alkoxykarbonyl, alkoxy nebo alkoxythio, každá až se šesti atomy uhlíku, nebo pomocí nerozvětveného či rozvětveného alkylu až se šesti atomy uhlíku, který samotný se až dvojnásobně, stejně nebo rozdílně, substituuje skupinou hydroxy, benzyloxy, trifluormethyl, benzoyl, nerozvětvenou či rozvětvenou skupinou alkoxy, oxyacyl nebo karboxy, každá až se čtyřmi atomy uhlíku a/nebo fenylem, který samotný lze substituovat halogenem, trifluormethylem nebo skupinou trifluormethoxy a/nebo alkylenový řetězec vytvořeným pomocí Rxi-i a RXi_2 se, také zdvojeně, eventuálně až pětinásobně • · · · · · · · · · • ········· ···· • · · · · · · · · ······ · · · · · · · substituuje, stejně nebo rozdílně, pomocí skupiny fenyl, benzoyl, thiof.enyl nebo sulfobenzyl, které samotné se eventuálně substituují halogenem, trifluormethylem, skupinou trifluormethoxy nebo nitro a/nebo alkylenový řetězec vytvořený pomocí Rxi-i a Rxi_2 se eventuálně substituuje skupinou vzorce
1,2 i -SO2-CeH5 i (CO)dNRxi.23Rxi.24 nebo =O, kde c označuje číslo 1,2,3 nebo 4, d označuje číslo 0 nebo 1,
Rxi-23 a Rxi-24 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, cykloalkyl se třemi až šesti atomy uhlíku, nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku, benzyl nebo fenyl, který je eventuálně substituovaný až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě halogenu, trifluormethylu, skupiny kyano, fenyl nebo nitro a/nebo alkylenový řetězec vytvořený pomocí RXi-i a RXi-2 se eventuálně substituuje spirospojeným zbytkem vzorce
kde
WXi označuje buď atom kyslíku nebo síry,
YXI a Y xi spolu tvoří dvou až šestičlenný nerozvětvený či rozvětvený alkylenový řetězec, e označuje číslo 1,2,3,4,5,6 nebo 7,
* · · · · · fl • ··· « 999 * · · · ··· · flflflfl ···· · · 9
9999 99 9 f označuje číslo 1 nebo 2,
Rxi-25z Rxi-26/ Rxi-27, Rxi-28, Rxi-29, Rxi-3o a Rxi-3i jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, trifluormethyl, fenyl, halogen nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl nebo alkoxyl, každý až se šesti atomy uhlíku nebo
Rxi-25 a Rxi-26 nebo Rxi-27 a RXi-28 společně vytváří nerozvětvený či rozvětvený alkylový řetězec až se šesti atomy uhlíku nebo dvojice Rxi-25 a Rxi-26 nebo Rxi-27 a Rxi-28 společně vytváří zbytek vzorce wxl—~ ch2 WX1—(CH2)a kde
WXi má výše uvedený význam, g je číslo 1,2,3,4,5,6 nebo 7,
Rxi-32 a Rxi-33 společně tvoří tří až sedmičlenný heterocyklus, který obsahuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu se vzorcem SO, S02 nebo -NRxi-34, kde
Rxi-34 označuje atom vodíku, fenyl, benzyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se čtyřmi atomy uhlíku.
Sloučeniny vzorce XI jsou popsány v patentu WO 9914174, jehož úplný popis se zde zahrnuje jako odkaz.
Další třída inhibitorů CETP, která nalézá použití v předloženém vynálezu, sestává z 2-aryl-substituovaných pyridinů, které mají vzorec XII:
• ·
Vzorec XII nebo farmaceuticky přijatelných solí, enantiomerů nebo stereoisomerů uvedených sloučenin, ve kterých
Axn a Εχιι jsou stejné nebo rozdílné a značí aryl s šesti až deseti atomy uhlíku, který se eventuálně, stejně nebo rozdílně, až pětinásobně substituuje pomocí halogenu, skupiny hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, nitro nebo pomocí nerozvětvené či rozvětvené skupiny alkyl, acyl, hydroxyalkyl nebo alkoxy, každá až se sedmi atomy uhlíku nebo pomocí skupiny se vzorcem -NRxii-iRxii-2, kde
Rxii-i a Rxii-2 jsou stejné nebo rozdílné a mají být vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku,
Dxn značí nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, který se substituuje skupinou hydroxy,
Lxu značí cykloalkyl se třemi až osmi atomy uhlíku nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, který se eventuálně substituuje cykloalkylem se třemi až osmi atomy uhlíku nebo skupinou hydroxy,
Τχιι značí zbytek se vzorcem
Rxil-3 Χχπ nebo
Rxil-5 Rxh.6 ‘XI1-4 kde • · · . · , . ·· ·· ·· ·
Rxii-3 a Rxix-4 jsou stejné nebo rozdílné a mají být cykloalkyl se třemi až osmi atomy uhlíku nebo aryl se šesti až deseti atomy uhlíku nebo pěti až sedmičlenný aromatický, eventuálně benzo-kondenzovaný, heterocyklus až se třemi heteroatomy ze souboru síra, dusík a/nebo kyslík, které se eventuálně stejně nebo rozdílně až trojnásobně substituují pomocí skupiny trifluormethyl, trifluormethoxy, halo, hydroxy, karboxy, nitro, pomocí nerozvětveného či rozvětveného alkylu, acylu, skupiny alkoxy nebo alkoxykarbonyl, každá až se šesti atomy uhlíku, nebo pomocí skupiny fenyl, fenoxy nebo fenylthio, které samotné lze substituovat halogenem, trifluormethylem nebo skupinou trifluormethoxy, a/nebo kde se kruhy eventuálně substituují pomocí skupiny se vzorcem -NRxn-iRxn-ez kde
Rxii-7 a Rxxi-8 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam, jako výše uvedené skupiny Rxn-i a Rxh-2z
Xxii je nerozvětvený nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, každý se dvěma až deseti atomy uhlíku, eventuálně až dvojnásobně substituovaný skupinou hydroxy nebo halogenem,
Rxii-5 značí vodík a Rxii-6 má být vodík, halogen, skupinu merkapto, azido, trifluormethyl, hydroxy, trifluormethoxy, nerozvětvená či rozvětvená skupina alkoxy až s pěti atomy uhlíku nebo zbytek se vzorcem -NRxn-gRxn-ioz kde
Rxii-9 a Rxii-io jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam, jako výše uvedené skupiny Rxn-i a Rxn-2 nebo
Rxii-5 a Rxn-6 společně s atomem uhlíku tvoří karbonylovou skupinu.
• · · · · · * • ··· · «*« • · · · ·♦· »**«» • · · · · * * ·· ·· *· ·
Sloučeniny vzorce XII se popisují v patentech EP 796846-A1,
U.S. 6,127,383 a U.S 5,925,645, jejíchž úplné popisy se zde zahrnuje jako odkaz.
Ve výhodném provedení vynálezu se inhibitor CETP vybere z jedné z následujících sloučenin vzorce XII:
4, 6-bis-(p-fluorfenyl)-2-isopropyl-3-[(p-trifluormethylfenyl)(fluor)-methyl]-5-(1-hydroxyethyl)pyridin,
2,4-bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[4-(trifluormethylfenyl)fluormethyl]-3-(1-hydroxymethyl)pyridin a
2, 4-bís-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[2-(3trifluormethylfenyl)vinyl]-3-(1-hydroxymethyl)pyridin.
Další třída inhibitorů CETP, která nalézá použití v předloženém vynálezu, sestává ze sloučenin se vzorcem XIII:
Vzorec XIII nebo farmaceuticky přijatelných solí, enantiomerů, stereoisomerů, hydrátů nebo solvátů uvedených sloučenin, kde
Rxm je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s jedním až deseti atomy uhlíku, nerozvětvený nebo rozvětvený alkenyl se dvěma až deseti atomy uhlíku, halogenovaný nižší alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkyl se třemi až deseti atomy uhlíku, který může být substituovaný, cykloalkenyl s pěti až osmi atomy uhlíku, který může být substituovaný, cykloalkyl se třemi až deseti atomy uhlíku spojený s alkylem s jedním až
ΦΦ ·» ·· φ • φ φφ φφφφ φφ φφ φφφ φφφφφ φφφφ * φ φ deseti atomy uhlíku, který může být substituovaný, aryl, který může být substituovaný, aralkyl, který může být substituovaný, nebo pěti či šestičlenná heterocyklická skupina s jedním až třemi atomy dusíku nebo atomy kyslíku nebo atomy síry, která může být substituována,
Χχιιι-ι, Χχιιι-2/ Χχιιι-3/ Χχιιι-4 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou atom vodíku, atom halogenu, nižší alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, halogenovaný nižší alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nižší skupina alkoxy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupina kyano, skupina nitro, acyl nebo aryl,
Vxm je -CO- nebo -SO2a Zxm je atom vodíku nebo chránící skupina merkapto.
Sloučeniny vzorce XIII se popisují v patentu WO 98/35937, jehož úplný popis se zde zahrnuje jako odkaz.
Ve výhodném provedení vynálezu se inhibitor CETP vybere z jedné z následujících sloučenin vzorce XIII:
N, N' -(dithiodi-2,1-fenylen)bis[2,2-dimethyl-propanamid],
N, N'-(dithiodi-2,1-fenylen)bis[1-methyl-cyklohexankarboxamid],
N, Ν'-(dithiodi-2,1-fenylen)bis[-1-(3-methylbutyl)cyklopentankarboxamid],
N, N'-(dithiodi-2,1-fenylen)bis[1-(3-methylbutylcyklohexankarboxamid],
N, N'-(dithiodi-2,1-fenylen)bis[1-(2-ethylbutylcyklohexankarboxamid],
N, N' - (dithiodi-2,1-fenylen) bis-tricyklo [3.3.1.13'7] děkan-1kaboxamid,
2-methyl-,S-[2-[[[1- (2-ethylbutyl)cyklohexyl]karbon·· ·» « · ·
9 99
9 9 9
9 9
99 • · • 9 9
9 9 9 • · 9 · 9 9 •99 yl]amino]fenyl]-ester kyseliny propanthiové,
2,2-dimethyl-,S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyklohexyl]karbonyl] amino]fenyl]-ester kyseliny propanthiové,
S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl]-ester kyseliny ethanthiové.
Další třída inhibitorů CETP, která nalézá použití v předloženém vynálezu, sestává z polycyklických arylových a heteroalylových terciárních-heteroalkylaminů se vzorcem XIV:
‘xiv-e 'XIV-5
XIV-7
Rxiv-16 Xxiv
Rxiv, •[(CRX1V.3H)U—N /KXISA1 ' R; JXiY Ύτ .XIV1 JXIV-2 'XIV-4
‘XIV-8 ‘XIV-15 'XIV-9 ‘XIV-2
Rxiv™ čv /, ‘-'xiva _ // \\ _
RxiV-13 PxiV-4 «XIV-3 RxiV-10 \-/
AivT1™-2
XIV-12 xXJV-11
Vzorec XIV a jejich farmaceuticky přijatelných forem, kde nxiv je celé číslo vybrané z 0 až 5
Rxiv-i se vybere ze skupiny sestávající z haloalkylu, haloalkenylu, haloalkoxyalkylu a haloalkenyloxyalkylu,
Xxxv se vybere ze skupiny sestávající z 0, H, F, S, S (0) , NH,
N(0H), N(alkyl) a N(alkoxy), ··
Rxiv-i6 se vybere ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido,
100 • 9 99 ~ · · · « • · · φ· < · · · · « • · · » « ··♦ 99 ·♦ • · • · ♦ • ···· • · alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkenyloxyalkyl, oxyalkyl, perhaloaryl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, aralkoxyalkyl, heteroaralkoxyalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsufonylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, haloalkoxyalkyl, haloalkenylhalocykloalkoxyalkyl, halocykloalkenyloxyalkyl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, monokarboalkoxyalkyl, monokarboalkoxy, dikarboalkoxyalkyl, monokarboxamido, monokyanoalkyl, dikyanoalkyl, karboalkoxykyanoalkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, heteroaryloxyalkyl, dialkoxyfosfonoalkyl, trialkylsilyl a mezičlánek vybraný ze skupiny sestávající z jednoduché kovalentní vazby a lineárního podílu mezičlánku majícího od jednoho do čtyř přiléhajících atomů připojeného k bodu spojujícího aromatický substituent vybraný ze skupiny sestávající z RXiv-o Rxiv-s, Rxiv-s a Rxiv-i3/ aby vytvořily heterocyklický kruh obsahující pět až deset přilehlých členů s výhradou, že zmíněný podíl mezičlánku je jiný než jednoduchá kovalentní vazba, když Rxiv-2 je alkyl a že neexistuje žádné Rxiv-i6z v němž X je H nebo F,
Dxiv-i, Dxiv-2z Jxiv-iz Jxiv-2 a KXIV-i se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z uhlíku, dusíku, kyslíku, síry a kovalentní vazby s výhradou, že nejvýše jeden z DXiv-i, Dxiv-2, Jxiv-i, Jxiv-2 a Kxiv-i je kovalentní vazba, nejvýše jeden z DXiv-i, DXIV-2/ Jxiv-iz Jxiv-2 a Κχιν-ι je kyslík, nejvýše jeden z ϋχιν-ι, Dxiv_2, Jxiv-iz Jxiv-2 a Κχιν-ι je síra, jeden z DXiv-i, ϋχιν-2/ Jxiv-u Jxiv-2 a Κχιν-ι musí být kovalentní vazba, když dva z Dxiv-iz Dxiv_2, Jxiv-iz Jxiv-2 a Κχιν! jsou kyslík a síra a nejvýše čtyři z DXiV-i, DXIV-2z Jxiv-iz Jxiv-2 a Κχιν-ι jsou dusík,
Dxiv-3< Dxiv-4, Jxiv-3/ Jxiv-4 a Κχιν-2 se nezávisle vyberou ze • · · · · · · • ········ • · ···· · · · ······ ·· · · · · ·
101 skupiny sestávající z uhlíku, dusíku, kyslíku, síry a kovalentní vazba s výhradou, že nejvýše jeden z DXiV-3, DXiV_4, Jxiv-3, Jxiv-4 a Κχιν-2 je kovalentní vazba, nejvýše jeden z DXIV-3, Dxiv-o Jxiv-3z Jxiv-4 a Κχιν-2 je kyslík, nejvýše jeden z DXIV-3z DXiv4z Jxiv-3z Jxiv-4 a Κχιν-2 1θ síra, jeden z DXiv-3z Dxiv-4z Jxiv-3z Jxiv-4 a Kxiy-2 musí být kovalentní vazba, když dva z DXIV-3, DXiV-4z Jxiv-3z Jxiv-4 a Κχιν-2 jsou kyslík a síra a nejvýše čtyři z DXiV_3, DXiV-4z Jxiv-3z JxiV-4 a Κχιν-2 j sou dusík,
Rxiv-2 se nezávisle vybere ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, alkylamino, dialkylamino, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl aralkyl, aralkoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylthioalkyl, aralkylthioalkyl, arylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl, halocykloalkoxy, halocykloalkoxyalkyl, halocykloalkenyloxyalkyl, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylthioalkyl, heteroaralkylthioalkyl, monokarboalkoxyalkyl, dikarboalkoxyalkyl, monokyanoalkyl, dikyanoalkyl, karboalkoxykyanoalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, haloalkylsulfinyl, haloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl, arylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, cykloalkylsulfinyl, cykloalkylsulfonyl, cykloalkylsulfinylalkyl, cykloalkylsulfonylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfinylalkyl, aralkylsulfinylalkyl, aralkylsulfonylalkyl, karboxy, karboxyalkyl, karboalkoxy, karboxamid, karboxamidoalkyl, karboaralkoxy, dialkoxyfosfono, diaralkoxyfosfono, dialkoxyfosfonoalkyl a diaralkoxyfosfonoalkyl,
102 ·· · · · · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·
Rxiv-2 a Rxiv-3 se berou společně, aby vytvořily lineární mezičlánkový podíl vybraný ze skupiny sestávající z jednoduché kovalentní vazby a podílu majícího od jednoho až do šesti přilehlých atomů, aby vytvořily kruh vybraný ze skupiny sestávající z cykloalkylu se třemi až osmi přilehlými členy, cykloalkenylu s pěti až osmi přilehlými členy a heterocyklického kruhu se čtyřmi až osmi přilehlými členy,
Rxiv-3 se vybere ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido, hydroxy, halo, kyano, aryloxy, hydroxyalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, acyl, sulfhydryl, acylamido, álkoxy, alkylthio, arylthio, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, heteroarylthio, aralkylthio, aralkoxyalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, aroyl, heteroaroyl, aralkylthioalkyl, heteroaralkylthioalkyl, heteroaryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl, halocykloalkoxy, halocykloalkoxyalkyl, alkyl, perhaloaryl, perhaloaralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylthioalkyl, monokarboalkoxyalkyl, dikarboalkoxyalkyl, monokyanoalkyl, dikyanoalkyl, karboalkoxykyanoalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfinyl, haloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl, arylsulfonylalkyl, aralkysulfinyl, aralkylsulfonyl, cykloalkylsulfinyl, cykloalkylsulfonyl, cykloalkylsulf inylalkyl, cykloalkylsulfonylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfinylalkyl, aralkylsulfinylalkyl, aralkylsulfonylalkyl, karboxy, karboxyalkyl, karboalkoxy, karboxamid, karboxamidoalkyl, karboaralkoxy, dialkoxyfosfono, diaralkoxyfosfono, dialkoxyfosfonoalkyl a diaralkoxyfosfonoalkyl, halocykloalkenyloxyperhaloaryloxyalkyl, • ··· · ··· • · · · ··· ·····
103
Yxiv se vybere ze skupiny sestávající z jednoduché kovalentní vazby, (C (Rxiv-n) 2) qxiv, kde qXIV je celé číslo vybrané z 1 a 2, a (CH (Rxiv-14) ) gxiv-Wxiv~ (CH (Rxiv-14) ) pxiv, kde gXIV a pXIV jsou celá čísla nezávisle vybraná z 0 a 1,
Rxiv-14 se nezávisle vybere ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido, hydroxy, halo, kyano, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, heteroaryloxyalkyl, sulfhydryl, acylamido, alkoxy, alkylthio, arylthio, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkylalkoxy, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl/ aralkylthioalkyl, heteroaralkoxythioalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl, halocykloalkoxy, halocykloalkoxyalkyl, halocykloalkenyloxyalkyl, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylthioalkyl, heteroaralkylthioalkyl, monokarboalkoxyalkyl, dikarboalkoxyalkyl, monokyanoalkyl, dikyanoalkyl, karboalkoxykyanoalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfinyl, haloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl, arylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, cykloalkylsulfinyl, cykloalkylsulfonyl, cykloalkylsulfinylalkyl, cykloalkylsulfonylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, heteroatylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfinylalkyl, aralkylsulf inylalkyl, aralkylsulfonylalkyl, karboxy, karboxyalkyl, karboalkoxy, karboxamid, karboxamidoalkyl, karboaralkoxy, dialkoxyfosfono, diaralkoxyfosfono, dialkoxyfosfonoalkyl, diaralkoxyfosfonoalkyl, mezičlánku vybraného z podílu majícího délku řetězce tři až šest atomů napojeného na bod vazby vybraný ze skupiny sestávající z Rxiv-s a Rxiv-13, aby se vytvořil kruh vybraný ze skupiny sestávající z cykloalkenylového kruhu s pěti • · ·· · · · · • · ·· · · · ·····
104 až osmi přilehlými členy a heterocyklický kruh s pěti až osmi přilehlými členy a mezičlánku vybraného z podílu s délkou řetězce dva až pět atomů napojeného na bod vazby vybraný ze skupiny sestávající z RXiv-4 a Rxiv-sz. aby se vytvořil heterocyklyl s pěti až osmi přilehlými členy s výhradou, že, když YXIV je kovalentní vazba, substituent Rxiv-14 není připojen k YXiV;
když se Rxiv-n a Rxiv-14 vážou na rozdílné atomy, berou se společně, aby vytvořily skupinu vybranou ze skupiny sestávající z kovalentní vazby, alkylenu, haloalkylenu a mezičlánku vybraného ze skupiny sestávající z podílu s délkou řetězce dva až pět atomů spojených tak, aby vytvořily kruh vybraný ze skupiny nasyceného cykloalkylu s pěti až osmi přilehlými členy, cykloalkenylu s pěti až osmi přilehlými členy a heterocyklu s pěti až osmi přilehlými členy, když se Rxiv-u a RXiv-i4 vážou na stejný atom, berou se společně, aby vytvořily skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny oxo, thiono, alkylen, haloalkylen a mezičlánku vybraného ze skupiny sestávající z podílu s délkou řetězce tři až sedm atomů spojených tak, aby vytvořily kruh vybraný ze skupiny sestávající z cykloalkylu se čtyřmi až osmi přilehlými členy, cykloalkenylu se čtyřmi až osmi přilehlými členy a heterocyklu se čtyřmi až osmi přilehlými členy;
Wxiv se vybere ze skupiny sestávající z O, C(O), C(S),
C(O)N(RxIV-14), C (S)N(RXIV-i4) , (Rxiv-i4)NC(O) , (RXIV-i4) NC (S) , S,
S (O) , S (O) 2z S (O) 2N (Rxiv-14) t (Rxiv-14) NS (O) 2 a N(RXiv-i4) s výhradou, že Rxiv-14 se vybere z jiné skupiny než skupina halo a kyano;
Ζχιν se nezávisle vybere ze skupiny sestávající z jednoduché kovalentní vazby, (C (Rxiv-15) 2) qxiv-2z kde qXIV-2 je celé číslo vybrané z 1 a 2, (CH (RXiv-is) ) jxiv-WXiv- (CH (Rxiv-is) ) kxivz kde jXIV a kXIV jsou celá čísla nezávisle vybraná z 0 a 1, s výhradou, že když Ζχιν je jednoduchá kovalentní vazba, substituent Rxiv-15 se • ·
105 neváže na ZXiV; .
když Ζχιν je (C (Rxiv-is) 2) qxivz kde qXIV je celé číslo vybrané z 1 a 2, Rxiv-i5 se nezávisle vybere ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido,: hydroxy, halo, kyano, aryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, heteroaryloxyalkyl, sulfhydryl, acylamido, alkoxy, alkylthio, arylthio, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, aralkylthioalkyl, heteroaralkylthioalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl, halocykloalkoxy, halocykloalkoxyalkyl, halocykloalkenyloxyalkyl, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylthioalkyl, heteroaralkylthioalkyl, monokarboalkoxyalkyl, dikarboalkoxyalkyl, monokyanoalkyl, dikyanoalkyl, karboalkoxykyanoalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfinyl, haloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl, arylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, cykloalkylsulfinyl, cykloalkylsulfonyl, cykloalkylsulfinylalkyl, cykloalkylsulfonylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfinylalkyl, aralkylsulfinylalkyl, aralkylsulfonylalkyl, karboxy, karboxyalkyl, karboalkoxy, karboxamid, karboxamidoalkyl, karboaralkoxy, dialkoxyfosfono, diaralkoxyfosfono, dialkoxyfosfonoalkyl, diaralkoxyfosfonoalkyl, mezičlánku vybraného z podílu s délkou řetězce tři až šest atomů napojeného na bod vazby vybraný ze skupiny sestávající z RXIV-4 a RXIV-8, aby se vytvořil kruh vybraný ze skupiny sestávající z cykloalkenylového kruhu s pěti až osmi přilehlými členy a heterocyklického kruhu s pěti až osmi přilehlými členy a mezičlánku vybraného z podílu s délkou
106 • · · · · · · · • · · ··· ····· • · · · · · · • · · · · · · řetězce dva až pět atomů spojeného s bodem vazby vybraným ze skupiny sestávající z RXiV-9 a Rxiv-13, aby se vytvořil heterocyklyl s pěti až osmi přilehlými členy;
když se Rxiv-15 a Rxiv-15 vážou na rozličné atomy, berou se společně, aby vytvořily skupinu vybranou ze skupiny sestávající z kovalentní vazby, alkylenu, haloalkylenu a mezičlánku vybraného ze skupiny sestávající z podílu majícího délku řetězce dva až pět atomů spojených tak, aby vytvořily kruh vybraný ze skupiny nasyceného cykloalkylu s pěti až osmi přilehlými členy, cykloalkenylu s pěti až osmi přilehlými členy a heterocyklu s pěti až osmi přilehlými členy;
když se Rxiv-15 a Rxiv-is vážou na stejný atom, berou se společně, aby vytvořily skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny oxo, thiono, alkylen, haloalkylen a mezičlánku vybraného ze skupiny sestávající z podílu s délkou řetězce tři až sedmi atomů spojených tak, aby vytvořily kruh vybraný ze skupiny sestávající z cykloalkylu se čtyřmi až osmi přilehlými členy, cykloalkenyl se čtyřmi až osmi přilehlými členy a heterocyklus se čtyřmi až osmi přilehlými členy;
když Ζχιν je (C (Rxiv-15) ) jxiv~Wxiv—(CH (Rxiv-15) ) kxiw kde jXIV a kXIV jsou celá čísla nezávisle vybraná z 0 a 1, Rxiv-15 se nezávisle vybere ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido, halo, kyano, aryloxy, karboxyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, hydroxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, acylamido, alkoxy, alkylthio, arylthio, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, heteroaralkoxyalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkenyloxyalkyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl, halocykloalkoxy, halo·· *
107 cykloalkoxyalkyl, halocykloalkenyloxyalkyl, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylťhioalkyl, heteroaralkylthioalkyl, monokarboalkoxyalkyl, dikarboalkoxyalkyl, monokyanoalkyl, dikyanoalkyl, karboalkoxykyanoalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfinyl, haloalkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl, arylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, cykloalkylsulfinyl, cykloalkylsulfonyl, cykloalkylsulfinylalkyl, cykloalkylsulfonylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfinylalkyl, aralkylsulfinylalkyl, aralkylsulfonylalkyl, karboalkoxy, karboxamid, karboxamidoalkyl, dialkoxyfosfonoalkyl, diaralkoxyfosfonoalkyl, mezičlánku vybraného z lineárního podílu s délkou řetězce tři až šesti atomů napojeného na bod vazby vybraný ze skupiny sestávající z Rxiv-4 a Rxiv-e, aby se vytvořil kruh vybraný ze skupiny sestávající z cykloalkenylového kruhu s pěti až osmi přilehlými členy a heterocyklického kruhu s pěti až osmi přilehlými členy a mezičlánku vybraného z lineárního podílu s délkou řetězce dva až pět atomů napojeného na bod vazby vybraný ze skupiny sestávající z Rxiv-9 a Rxiv-i3/ aby se vytvořil heterocyklický kruh s pěti až osmi přilehlými členy, karboxyalkyl, karboaralkoxy,
RxiV-4/ RxIV-5/ Rxiv-6z RxIV-7, RxiV-8< RxiV-9/ RxiV-10/ RxiV-11t RxiV-12 a Rxiv-13 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající ze skupiny perhaloaryloxy, alkanoylalkyl, alkanoylalkoxy, alkanoyloxy, Naryl-N-alkylamino, heterocyklylalkoxy, heterocyklylthio, hydroxyalkoxy, kaboxamidoalkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, alkoxykarbonylalkenyloxy, aralkanoylalkoxy, aralkenoyl, N-alkylkarboxamido, N-haloalkylkarboxamido, N-cykloalkylkarboxamido, N-arylkarboxamidoalkoxy, cykloalkylkarbonyl, kyanoalkoxy, heterocyklylkarbonyl, hydrido, karboxy, heteroaralkylthio, heteroaralkoxy, cykloalkylamino, acylalkyl, acylalkoxy, aroylalkoxy, heterocyklyloxy, aralkylaryl, aralkyl, aralkenyl, • · • · ·« ·· • · • · · • ««94
108 aralkynyl, heterocyklyl, perhaloaralkyl, aralkylsulfonyl, aralkylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfinylalkyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, cykloalkylsulfinyl, cykloalkylsulfinylalkyl, cykloalkylsulfonyl, cykloalkylsulfonylalkyl, heteroarylamino, N-heteroarylamino-N-alkylamino, heteroarylaminoalkyl, haloalkylthio, alkanoyloxy, alkoxy, akoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, heteroaralkoxy, cykloalkoxy, cykloalkenyloxy, cykloalkoxyalkyl, cykloalkylalkoxy, cykloalkenyloxyalkyl, cykloalkylendioxy, halocykloalkoxy, halocykloalkoxyalkyl, halocykloalkenyloxy, halocykloalkenyloxyalkyl, hydroxy, amino, thio, nitro, nižší alkylamino, alkylthio, alkylthioalkyl, arylamino, aralkylamino, arylthio, arylthioalkyl, heteroaralkoxyalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkyl, arylsulfinylalkyl, heteroarylsulfinylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl, haloalkylsulfinylalkyl, haloalkylsulfonylalkyl, alkylsulfonamido, alkylaminosulfonyl, amidosulfonyl, monoalkyl-amidosulfonyl, dialkyl-amidosulfonyl, monoarylamidosulfonyl, arylsulfonamido, diarylamidosulfonyl, monoalkyl-monoaryl-amidosulfonyl, aryl sulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylthio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, heterocyklylthio, alkanoyl, alkenoyl, aroyl, heteroaroyl, aralkanoyl, heteroaralkanoyl, haloalkanoyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkenyloxy, alkenyloxyalkyl, alkylendioxy, haloalkylendioxy, cykloalkyl, cykloalkylalkanoyl, cykloalkenyl, nižší cykloalkylalkyl, nižší cykloalkenylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, hydroxyhaloalkyl, hydroxyaralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyheteroaralkyl, haloalkoxyalkyl, aryl, heteroaralkynyl, aryloxy, aralkoxy, aryloxyalkyl, nasycený heterocyklyl, částečně nasycený heterocyklyl, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryloxyalkyl, arylalkenyl, heteróarylalkenyl, karboxyalkyl, karboalkoxy, alkoxykarboxamido, alkylamidokarbonylamido, arylamidokarbonylamido, karboalkoxyalkyl, karboalkoxyalkenyl, karboaralkoxy, karboxamido, karboxamidoalkyl, kyano, karbohaloalkoxy, fosfono, fosfonoalkyl, • to * «
109 • «to • · • · · • ·· ·· ♦« · • to»
- · · · · ·· ··*·· • · · ·· · diaralkoxyfosfono a diaralkoxyfosfonoalkyl s výhradou, že je zde přítomný jeden až pět nehydridových kruhových substituentů Rxiv-4, Rxiv-5/ Rxiv-6/ Rxiv-7 a RXiv-8/ že je zde přítomný jeden až pět nehydridových kruhových substituentů Rxiv-9/ Rxiv-ioz Rxiv-iiz Rxiv-12 a Rxiv-13 a že Rxiv-o Rxiv-5/ Rxiv-6z Rxiv-7/ Rxiv-8/ Rxiv-9/ Rxiv-10/ Rxivíir Rxiv-12 a Rxiv-13 se každý nezávisle vybere tak, aby se zachovala tetravalentní povaha uhlíku, trivalentní povaha dusíku, divalentní povaha síry a divalentní povaha kyslíku;
Rxiv-4 a Rxiv-5/ Rxiv-5 a Rxiv-6/ Rxiv-6 a Rxiv-7z Rxiv-7 a Rxiv-8z Rxiv-8 a Rxiv-9/ Rxiv-9 a Rxiv-ioz Rxiv-10 a Rxiv-iiz Rxiv-11 a Rxiv-12 a Rxiv-12 a Rxiv-13 se nezávisle vyberou tak, aby tvořily mezičlánkový pár, kde mezičlánkový pár se bere společně, aby tvořil lineární podíl se třemi až šesti přilehlými atomy spojující body vazby členů uvedeného mezičlánkového páru tak, aby se vytvořil kruh vybraný ze skupiny sestávající z cykloalkenylového kruhu s pěti až osmi přilehlými členy, z částečně nasyceného heterocyklického kruhu s pěti až osmi přilehlými členy, heteroarylového kruhu s pěti až šesti přilehlými členy a arylu s výhradami, že se nepoužije současně více než jedna ze skupiny sestávající z mezičlánkových párů Rxiv-4 a Rxiv-sz Rxiv-s a RXiV-6z Rxiv-6 a RXiv-7, Rxiv-7 a RXiv-8 a že se nepoužije současně více než jedna ze skupiny sestávající z mezičlánkových párů RXiV-9 a RXiVíoz Rxiv-10 a Rxiv-iiz Rxiv-11 a Rxiv-i2z Rxiv-12 a Rxiv-i3ž
Rxiv-4 a Rxiv-9z Rxiv-4 a RXiv-i3z. Rxiv-8 a Rxiv-9 a Rxiv-8 a Rxiv-13 se nezávisle vyberou tak, aby tvořily mezičlánkový pár, kde uvedený mezičlánkový pár se bere společně, aby vytvořil lineární podíl, kde řečený lineární podíl tvoří kruh vybraný ze skupiny sestávající z částečně nasyceného heterocyklického kruhu s pěti až osmi přilehlými členy a heteroarylového kruhu s pěti až šesti přilehlými členy s výhradou, že se nepoužije současně více než jedna ze skupiny skládající se z mezičlánkových párů Rxiv-4 a RXiv-9z Rxiv-4 a RXiv-i3z Rxiv-8 a Rxiv-9 a
00/18721,
110
RxIV-8 a Rxiv-13 ·
Sloučeniny vzorce XIV se popisují v patentu WO jehož úplný popis se zde zahrnuje jako odkaz.
Ve výhodném provedení vynálezu se inhibitor CETP vybere z jedné z následujících sloučenin vzorce XIV:
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2, 2-tetrafluorethoxy) fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3- [[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2, 2-tetrafluorethoxy) fenyl]-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2, 2-tetrafluorethoxy) fenyl]-methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2, 2-tetrafluorethoxy) fenyl]-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[3- (1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-triflúor-2111 propanol,
3-[[3-(3, 5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl] [ [3 - (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3- [[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl] [[3- (1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]-methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2· propanol,
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-[3-(N, W-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl][3-[[3(trifluormethoxy)-fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2/2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl] [3-[[3(trifluormethyl)-fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl][3-[[3,5dimethylfenyljmethoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3-[[[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl][3-[[3(trifluormethylthio)-fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl][3-[[3,5difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1, 1,1-trifluor-2-
112 propanol,
3-[[[3- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-[cyklohexyl methoxy]-fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2-difluormethoxy-4~pyridyloxy)fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)-fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2 propanol,
3—[[3—(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3- [[[3-(3-fluormethylthio)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)-fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol,
3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3- [ [3- (3-trif luormethox-yfenoxy) fenyl] [ [3- (pentafluorethylmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3- [[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl] [ [3- (pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl] [ [3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, • · • · • · · • ·
113
3- [[3-(4-methylfenoxy)fenyl] [[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3- [[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl] [[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[3(pentafluorethyl)-fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2 propanol,
3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl] [[3- (pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-[3-(N, N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy) fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3, 5-dimethylfenyl] • · · • · · · · • · • · • · ·
114 methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio) fenyl]-methoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3—[[[3—(pentafluorethyl)fenyljmethyl][3-[[3, 5-difluorfenyl]methoxy]-fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyljmethyl][3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]-methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]-methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]-methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]-methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, ·· ··
9 fl • · · • 9 · · · • · ♦ 9
9 · > ··
115
3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3—[[3—(2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl] methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-[3-(1,1,2,2,-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[3(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol,
3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]-methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl] [[3-(heptafluorpropyl )fenyl]-methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(fenoxy)fenyl] [ [3- (heptafluorpropyl)fenyl]-methyl]amino]1,1, l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-[3-(N,N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]-methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy)fenyl]-methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl)fenyl]-methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylfenyl]·· ·· • · · a • · ·· • · · I • · · a
116 methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio) fenyl]-methoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3- [[[3- (heptafluorpropyl)fenyl]methyl] [3-[[3,5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3- [ [ [3- (heptafluorpropyl) fenyl]methyl] [3- [cyklohexylmethoxy] fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3—[[3—(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]-methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][3-[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-l,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]-methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) -fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol, • * · • · · • · · ·«
117
3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3- [ [3-(2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) -fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)-fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)-fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(5, 6, 7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)-fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol,
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-[3-(N, N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) -fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy) fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol,
3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl] [3-[[3-(trifluor118 methyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol,
3-[f[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3, 5-dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-l, 1,1-trifluor-2propanol,
3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3, 5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[cyklohexylmethoxy]-fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)-fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol,
3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)-fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl) -fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)-fenyl]methyl]amino]-l, 1, l-trifluor-2propanol,
3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)-fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) -fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, φ φ • φ • ΦΦ • φφ φ » φφ • φ φ φ • φ φ φ φφ φ φ
119 • Φ φ • φ φ • φ φ « « φ φ φφφφ • φ ♦ φφ ·
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-l,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)-fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)-fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)-fenyljmethyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)-fenyljmethyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, • · • · ·» 44 44 * • · 4 4 · · • ·· 4 4 4 4 • · · * * 4 ···· • * * · 4 4 ·· ·· 44 4
120
3-[[3-[3-(N, N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[2-fluor-4-(trifluor methyl)-fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3—[[3-(trifluormethoxy) fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl][3-[[3-(trifluormethyl) fenyljmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol,
3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3,5-dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino] -1,1, l-trifluor-2propanol,
3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[[3, 5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3-[cyklohexylmethoxy]-fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)-fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol,
3- [[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)-fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol,
3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) -fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)-fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol,
3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)-fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol.
• · • · • · · • ····
121
Další třída inhibitorů CETP, která nalézá použití v předloženém vynálezu, sestává ze substituovaných Nalifatických-N-aromatických terciárních heteroalkylaminů se vzorcem XV:
XV-16
XV-15 .A· ‘XV
-XV
Rxv-1 (CH),
ΜΝ\γ MQxv
I ’
7nXV
XIV ‘XV-2 R.
“XV-3
XV-14
Vzorec XV a jejich farmaceuticky přijatelných forem, kde n je celé číslo vybrané z 1 a 2,
Axv a Qxv se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z
AQ-1
XV-8 ,
AQ-2 “XV-10 “XV-9
Rxv-11 /RxV-31 /
JXV-3 ÍXXV-2
XV-3
XV-4
R.
XV-32
Bxv,
XV-4
AxV-1 B;
XV-2
XV-12
RxV-13
R a CH2 ( CRxv-37RxV-38 ) vXV~ (CRxv-33Rxv-34 ) uXV“TxV~ (CRxv-35RxV-36 ) wXV~H,
122 s výhradami, že jedno z Axv a Qxv musí být AQ-1 a jedno z Axv a
Qxv se musí vybrat ze skupiny sestávající z AQ-2 a
-CHž (CRXv-37Rxv-38 ) vXV~ (CRXy-33RxV-34 ) uXvTxV (CRXv-3sRxV-36) wXV~H,
Txv se vybere ze skupiny sestávající z jednoduché kovalentní vazby, 0, S, S (0) , S(0)2, C (Rxv-33) =C (RxV-35) a C ξ c, vXV je celé číslo vybrané z 0 a 1 s výhradou, že vXV je 1, když kterýkoli z RXv-33/ Rxv-30 Rxv-35 a Rxv-3s je aryl nebo heteroaryl, uXV a wXV jsou celá čísla nezávisle vybraná od 0 do 6,
Αχν-i ja C(RXv-3o) /
Dxv-i, Dxv-2, Jxv-u Jxv-2 a Κχν-ι se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z uhlíku, dusíku, kyslíku, síry a kovalentní vazba s podmínkami, že nejvýše jeden z Dxv-i, Dxv-2/ Jxv-iz Jxv-2 a Kxv-i je kovalentní vazba, nejvýše jeden z Dxv-i, Dxv-2, Jxv-i, Jxv-2 a Κχνι je kyslík, nejvýše jeden z Dxv-i, Dxv-2, Jxv-i, Jxv-2 a Kxv-i je síra, jeden z DXv-i, Dxv-2/ Jxv-i/ Jxv-2 a Κχν-ι musí být kovalentní vazba, když dva z DXv-i/ DXv-2/ Jxv-i/ Jxv-2 a KXv-i jsou kyslík a síra a nejvýše čtyři z Dxv-i, Dxv-2/ Jxv-i/ Jxv-2 a Kxv-i jsou dusík,
Βχν-ΐ/ Βχν-2/ Dxv-3/ Dxv-4, Jxv-3/ Jxv-4 a Κχν-2 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z C, C (Rxv-3o) ,· N, 0, S a kovalentní vazby s podmínkami, že nejvýše pět z Bxv-i, Bxv-2, Dxv-3/ Dxv-4/ Jxv-3/ Jxv-4 a KXv-2 jsou kovalentní vazby, že nejvýše dva z Bxv-i, Bxv-2/ Dxv-3, DXv-4/ Jxv-3/ Jxv-4 a KXv-2 jsou 0, nejvýše dva z Βχν-ι, Bxv-2/ DXv-3,
Dxv-4/ Jxv-3/ Jxv-4 a KXv-2 jsou S, nejvýše dva z BXv-i, BXy-2/ Dxv-3,
Dxv-4/ Jxv-3/ Jxv-4 a Κχν-2 jsou současně 0 a S a nejvýše dva z BXv-i,
Βχν-2/ Dxv-3/ DXv-4/ Jxv-3/ Jxv-4 a Κχν-2 jsoU N,
Βχν-ι a Dxv-3/ Dxv-3 a JXv-3/ Jxv-3 a Κχν-2/ Κχν-2 a Jxv-4/ Jxv-4 a DXV-4 a
• ·· · · · · ·· · · · ····· • · · · · · • · · · ·
123
Dxv-4 a Βχν-2 se nezávisle vyberou, aby tvořily mezičlánkový pár v kruhu, kde uvedený mezičlánkový pár se vybere ze skupiny sestávající z C (Rxv-33) =C (Rxv-35) a N=N s podmínkami, že AQ-2 musí být kruh s nejméně pěti přilehlými členy, že nejvýše dvě ze skupiny uvedeného mezičlánkového páru jsou současně C (Rxv-33) =C (Rxv-35) a že nejvýše jedna skupina uvedeného mezičlánkového páru může být N=N, pokud ty další mezičlánkové páry nejsou jiné než C (Rxv-33) =C(Rxv-35) , O, N a S,
Rxv-i se vybere ze skupiny sestávající z haloalkylu a haloalkoxymethylu,
Rxv-2 se vybere ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido, aryl, alkyl, alkenyl, haloalkyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl a heteroaryl,
Rxv-3 se vybere ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido, aryl, alkyl, alkenyl, haloalkyl a haloalkoxyalkyl,
Yxv se vybere ze skupiny sestávající z jednoduché kovalentní vazby, (CH2)q, kde q je celé číslo vybrané z 1 a 2 a (CH2)j-O(CHž)kz kde jak jsou celá čísla nezávisle vybraná z 0 a 1,
Ζχν se vybere ze skupiny sestávající z jednoduché kovalentní vazby, (CH2)q, kde q je celé číslo vybrané z 1 a 2 a CH2)j-O(CH2)k/ kde jak jsou celá čísla nezávisle vybraná z 0 a 1,
Rxv-4 , Rxv-8< Rxv-9 a Rxv-13 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido, halo, haloalkyl a alkyl,
Rxv-30 se vybere ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido, alkoxy, alkoxyalkyl, halo, haloalkyl, alkylamino, alkylthio, alkyltioalkyl, alkyl, alkenyl, haloalkoxy a haloalkoxyalkyl s výhradou, že Rxv-30 se vybere tak, aby se zachovala • ••toto
124 tetravalentní povaha uhlíku, trivalentní povaha dusíku, divalentní povaha síry a divalentní povaha kyslíku, když se Rxv-30 váže na Αχν-ι, berou se společně, aby vytvořily uvnitř kruhu lineární mezičlánek spojující Αχν-ι uhlík v bodě ze skupiny kde řečený ze skupiny připojení Rxv-30 k bodu vazby skupiny vybrané sestávající z Rxv-io, Rxv-11, Rxv-i2, Rxv-31 a Rxv-32/ lineární mezičlánek uvnitř kruhu se vybere sestávající z jednoduché kovalentní vazby a mezičlánkového podílu majícího od jednoho do šesti přilehlých atomů, aby vytvořily kruh vybraný ze skupiny sestávající z cykloalkylu se třemi až deseti přilehlými členy, cykloalkenylu s pěti až deseti přilehlými členy a heterocyklylu s pěti až deseti přilehlými členy, když se Rxv-30 váže na Axv-i, berou se společně, aby vytvořily uvnitř kruhu rozvětvený mezičlánek spojující Axv-i uhlík v bodě připojení Rxv-3o k bodům vazby každého člena jakéhokoli jednoho ze substitučních párů vybraných ze skupiny sestávající ze substitučních párů Rxv-10 a Rxv-n, Rxv-10 a Rxv-31/ Rxv-10 a Rxv-32/ Rxv-10 a Rxv-12/ Rxv-11 a Rxv-3i, Rxv-11 a Rxv-32/ Rxv-11 a Rxv-12/ Rxv-31 a Rxv-32/ Rxv-31 a Rxv-12 a Rxv-32 a Rxv-12/ a kde uvedený rozvětvený mezičlánek uvnitř kruhu se vybere, aby tvořil dva kruhy vybrané ze skupiny sestávající z cykloalkylu se třemi až deseti přilehlými členy, cykloalkenylu s pěti až deseti přilehlými členy a heterocyklylu s pěti až deseti přilehlými členy,
RxV-4 / RxV-5, RxV-6/ RxV-7 / Rxv-8, Rxv-9, Rxv-10, Rxv-n, Rxv-12/ Rxv-13,
Rxv-31/ Rxv-32, Rxv-33, Rxv-34/ Rxv-35 a Rxv-36 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido, karboxy, heteroaralkylthio, heteroaralkoxy, cykloalkylamino, acylalkyl, acylalkoxy, aroylalkoxy, heterocyklyloxy, aralkylaryl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heterocyklyl, perhaloaralkyl, aralkylsulfonyl, aralkylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylφ φ φ φ · · · φ φ φ ·· · <
125 sulfinylalkyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, cykloalkylsulfinyl, cykloalkylsulfinylalkyl, cykloalkylsulfonyl, cykloalkylsulfonylalkyl, heteroarylamino, N-heteroarylamino-Nalkylamino, heteroarylaminoalkyl, haloalkylthio, alkanoyloxy, alkoxy, akoxyalkyl, haloalkoxyalkyl., heteroaralkoxy, cykloalkoxy, cykloalkenyloxy, cykloalkoxyalkyl, cykloalkylalkoxy, cykloalkenyloxyalkyl, cykloalkylendioxy, halocykloalkoxy, halocykloalkoxyalkyl, halocykloalkenyloxy, halocykloalkenyloxyalkyl, hydroxy, amino, thio, nitro, nižší alkylamino, alkylthio, alkylthioalkyl, arylamino, aralkylamino, arylthio, arylthioalkyl, heteroaralkoxyalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl, haloalkylsulfinylalkyl, haloalkylsulfonylalkyl, alkysulfonamido, alkyaminosulfonyl, amidosulfonyl, monoalkyl, amidosulfonyl, dialkylamidosulfonyl, monoarylamidosulfonyl, arylsulfonamido, diarylamidosulfonyl, monoalkylmonoaryl-amidosulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylthio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, heterocyklylthio, alkanoyl, alkenoyl, aroyl, heteroaroyl, aralkanoyl, heteroaralkanoyl, haloalkanoyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkenyloxy, alkenyloxyalkyl, alkylendioxy, haloalkylendioxy, cykloalkyl, cykloalkylalkanoyl, cykloalkenyl, nižší cykloalkylalkyl, nižší cykloalkenylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, hydroxyhaloalkyl, hydroxyaralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyheteroaralkyl, haloalkoxyalkyl, aryl, heteroaralkynyl, aryloxy, aralkoxy, aryloxyalkyl, nasycený heterocyklyl, částečně nasycený heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryloxyalkyl, heteroarylalkenyl, karboxyalkyl, karboalkoxy, amido, alkylamidokarbonylamido, karboalkoxyalkyl, karboalkoxyalkenyl, karboaralkoxy, karboxamido, karboxamidoalkyl, kyano, karbohaloalkoxy, fosfono, fosfonoalkyl, diaralkoxyfosfono a diaralkoxyfosfonoalkyl s výhradami, že Rxv-o Rxv-5, Rxv-6, Rxv-7, heterocyklyl, arylalkenyl, alkoxykarbox• · • · · · ·· · · · · • · ·· ·· · · · · ·· · · • · ···· · · · ······ ·· ·· ·· ·
126
RxV-8z P-XV-9/ RxV-lOz Rxv-llz RxV-12z RxV-13z RxV-31z RxV-32/ RxV-33z Rxv-34z Rxv-35 a Rxv-36 se každý nezávisle vybere tak, aby se zachovala tetravalentní povaha uhlíku, trivalentní povaha dusíku, divalentní povaha síry a divalentní povaha kyslíku, že nejvýše tři ze substituentů Rxv-33 a Rxv-34 jsou současně vybrané z jiné než ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido a halo a že nejvýše tři ze substituentů Rxv-35 a Rxv-36 jsou současně vybrané z jiné skupiny, než ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido a halo,
Rxv-9z Rxv-ioz Rxv-iiz Rxv-i2z Rxv-i3z Rxv-3i a Rxv-32 se nezávisle vyberou, aby byly oxo s výhradami, že Bxv-i, Bxv-2z Dxv-3, Dxv-4, Jxv-3z Jxv-4 a Κχν-2 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z C a S, nejvýše dva z Rxv-9, Rxv-ioz Rxv-iiz Rxv-i2z Rxv-i3z Rxv-3iz a Rxv-32 jsou současně oxo a že Rxv-9, Rxv-ioz Rxv-iiz Rxv-i2z Rxv-i3z Rxv-31 a Rxv-32 se každý nezávisle vybere tak, aby se zachovala tetravalentní povaha uhlíku, trivalentní povaha dusíku, divalentní povaha síry a divalentní povaha kyslíku,
Rxv-4 a Rxv-5z Rxv-5 a Rxv-βζ Rxv-6 a Rxv-7z Rxv-7 a Rxv-βζ Rxv-9 a Rxv-ioz Rxv-10 a Rxv-iiz Rxv-11 a Rxv-3iz Rxv-31 a Rxv-32z Rxv-32 a Rxv-12 a Rxv-12 a Rxv-13 se nezávisle vyberou, aby tvořily mezičlánkové páry, kde mezičlánkový pár se bere společně, aby vytvořil lineární podíl se třemi až šesti přilehlými atomy spojujícími body vázání se členů uvedeného mezičlánkového páru tak, aby se vytvořil kruh vybraný ze skupiny sestávající z cykloalkenylového kruhu s pěti až osmi přilehlými členy, částečně nasyceného heterocyklického kruhu s pěti až osmi přilehlými členy, heteroarylového kruhu s pěti až šesti přilehlými členy a arylu s výhradami, že nejvýše jedna skupina sestávající z mezičlánkových párů Rxv-4 a Rxv-6z Rxv5 a Rxv-6z Rxv-6 a Rxv-7, Rxv-7 a Rxv-8 se použije současně a že nejvýše jedna skupina sestávající z mezičlánkových párů Rxv-9 a Rxv-ioz Rxv-10 a Rxv-11 z Rxv-11 a Rxv-31 z Rxv-31 a Rxv-32 z Rxv-32 a Rxv-12 a Rxv-12 a Rxv-13 se použije současně, • · · · · · · · ·· ·· · · · · · · ·« • · · · · · ·
127
RxV-9 a Rxv-llz Rxv-9 a P-XV-12, RxV-9 a Rxv-13z RxV-9 a Rxv-31/ RxV-9 a Rxv-32, Rxv-io a Rxv-12, Rxv-io a RXv-i3z Rxv-io a Rxv-31, Rxv-io a Rxv-32, Rxv-11 a Rxv-12, Rxv-11 a Rxv-13, Rxv-11 a Rxv-32, Rxv-12 a Rxv-31, Rxv-13 a Rxv-31 a Rxv-13 a Rxv-32 se nezávisle vyberou tak, aby vytvořily mezičlánkový pár, kde řečený mezičlánkový pár se bere společně, aby tvořil lineární mezičlánkový podíl vybraný ze skupiny sestávající z jednoduché kovalentní vazby a podílu s jedním do tří přilehlých atomů, aby se vytvořil kruh vybraný ze skupiny sestávající z cykloalkylu se třemi až osmi přilehlými členy, cykloalkenylu s pěti až osmi přilehlými členy, nasyceného heterocyklylu s pěti až osmi přilehlými členy a částečně nasyceného heterocyklylu s pěti až osmi přilehlými členy s výhradami, že nejvýše jedna z řečené skupiny mezičlánkového páru se použije současně,
Rxv-37 a Rxv-38 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido, alkoxy, alkoxyalkyl, hydroxy, amino, thio, halo, haloalkyl, alkylamino, alkylthio, alkylthioalkyl, kyano, alkyl, alkenyl, haloalkoxy a haloalkoxyalkyl.
Sloučeniny vzorce XV se popisují v patentu WO 00/18723, jehož úplný popis se zde zahrnuje jako odkaz.
Ve výhodném provedení vynálezu se inhibitor CETP vybere z jedné z následujících sloučenin vzorce XV:
á
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl](cyklohexylmethyl)amino]1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl](cyklopentylmethyl)amino]1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl](cyklopropylmethyl)amino]1,1,l-trifluor-2-propanol,
4 ·· ·4
44 4 4 4
4 44 44 4444
4 44 44 444 44444
4 4444 444
444444 44 44 44 4
128
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][(3-trifluormethyl)cyklohexyl-methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][(3-pentafluorethyl)cyklohexyl-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][(3-trifluormethoxy)cyklohexyl-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) cyklohexyl-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol,
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl](cyklohexylmethyl)amino]1.1.1- trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl](cyklopentylmethyl)amino]
1.1.1- trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl](cyklopropylmethyl)amino]
1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][(3-trifluormethyl)cyklohexyl -methyl] amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][(3-pentafluorethyl)cyklo hexyl-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][(3-trifluormethoxy)cyklo hexyl-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][3-(1,1,2, 2-tetrafluorethoxy) cyklohexyl-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol,
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl] (cyklohexylmethyl)amino]-1,1,1trifluor-2-’propanol,
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl](cyklopentylmethyl)amino]-1,1,1trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl] (cyklopropylmethyl)amino]-1,1,1trifluor-2-propanol, ·* · • · · • · · · • · · · · · · • · ·
129
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][(3-trifluormethyl)cyklohexylmethyl] amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][(3-pentafluorethyl)cyklohexyl methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][(3-trifluormethoxy)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3- [[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyklohexyl-methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3-[[3-(2, 3-dichlorfenoxy)fenyl] (cyklohexylmethyl)amino]-1,1,1trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl](cyklopentylmethyl)amino]-1,1,1 trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl](cyklopropylmethyl)amino]-1,1,1· trifluor-2-propanol,
3- [[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][(3-trifluormethyl)cyklohexylmethyl] amino] -1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][(3-pentafluorethyl)cyklohexylmethyl] amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][(3-trifluormethoxy)cyklohexylmethyl] amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyklohexyl-methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3- [[3-(4-fluorfenoxy)fenyl] (cyklohexylmethyl)amino]-1,1,1trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl](cyklopentylmethyl)amino]-1,1,1trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl](cyklopropylmethyl)amino]-1,1,1trifluor-2-propanol, * · · • ·· · ·
130
3- [[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][(3-trifluormethyl)cyklohexylmethyl] amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3- [[3-(4-fluorfenoxy)fenyl] [(3-pentafluorethyl)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3- [[3-(4-fluorfenoxy)fenyl] [(3-trifluormethoxy)cyklohexylmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyklohexyl-methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3- [[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy)fenyl] (cyklohexylmethyl) amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3- [[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy)fenyl](cyklopentylmethyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy)fenyl](cyklopropylmethyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3- [[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy)fenyl][(3-trifluormethyl) cyklohexyl-methyl] amino]-1,1,l-trifluor-2propanol,
3- [[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy)fenyl][(3-pentafluorethyl)cyklohexyl-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3- [[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy)fenyl] [(3-trifluormethoxy)cyklohexyl-methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3-[[3-(3-trifluormethoxybenzyloxy)fenyl] [3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) cyklohexyl-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol,
3-[[3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl](cyklohexylmethyl) amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3- [[3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl] (cyklopentylmethyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, • φ φφ φφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφφ φ* φφφ φφφφφ • · φφφφ φφφ φφφ φφφ φφ ·· ·♦ »
131
3-[[3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl] (cyklopropylmethyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3- [[3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl][(3-trifluormethyl)cyklohexyl-methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol,
3-[[3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl][(3-pentafluorethyl)cyklohexyl-methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl] [ (3-trifluormethoxy)cyklohexyl-methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3-[[3-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)cyklohexyl-methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol,
3-[[[(3-trifluormethyl)fenyljmethyl](cyklohexyl)amino]-1,1,1trifluor-2-propanol,
3—[[[(3-pentafluorethyl)fenyljmethyl](cyklohexyl)amino]-1,1,1trifluor-2-propanol,
3- [[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](cyklohexyl)amino]-1,1,1trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl] (cyklohexyl) amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl](4-methylcyklohexyl)amino]1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyljmethyl](4-methylcyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](4methylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl](4methylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[[(3-trifluormethyl)fenyljmethyl](3-trifluormethyl• · *· 99 99 9 * · · · 9 9
99 9 999
999 9 9999
9 9 9 9 9 9
99 99 99 9
132 cyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3- [ [ [(3-pentafluorethyl)fenyljmethyl](3-trifluormethylcyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3—[[[(3-trifluormethoxy)fenyljmethyl](3-trifluormethylcyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl](3-trifluormethylcyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(3-trifluormethyl)fenyljmethyl] [3-(4-chlor-3-ethylfenoxy) cyklohexyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)-cyklohexyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3ethylfenoxy)-cyklohexyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl][3-(4-chlor-3ethylfenoxy)-cyklohexyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl](3-fenoxycyklohexyl)amino]1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl](3-fenoxycyklohexyl) amino]-1,1,l-trifluor-2-própanol,
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](3-fenoxycyklohexyl) amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl](3-fenoxycyklohexyl) amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl](3-isopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl](3-isopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyljmethyl](3-isopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl](3-
133 isopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3- [[[(3-trifluormethyl)fenyljmethyl] (3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyljmethyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3- [[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyljmethyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-isopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-fenoxycyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl](3-trifluormethylcyklohexyl)amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)-cyklohexyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl][3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) -cyklohexyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl][(3-pentafluorethylcyklohexyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3-[[[(2-trifluormethyl)pyrid-6-yl]methyl][(3-trifluormethoxycyklohexyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(3-trifluormethyl)fenyljmethyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)propyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyljmethyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)propyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(3-trifluormethoxy)fenyljmethyl][3-(4-chlor-3-ethyl• · · · · · ·
134 fenoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3ethylfenoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3- [[[(3-trifluormethyl)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)2,2-difluorpropyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol,
3—[[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)-2,2-difluorpropyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol,
3- [[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl] [3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)-2,2-difluorpropyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-(4-chlor-3ethylfenoxy)-2,2-difluorpropyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol,
3- [ [ [(3-trifluormethyl)fenyl]methyl][3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3- [[[(3-trifluormethoxy)fenyl]methyl][3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-(isopropoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol,
3- [[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-(fenoxy)propyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol.
Další třída inhibitorů CETP, která nalézá použití v předloženém vynálezu, sestává z (R)-chirálních halogenovaných
1-substituovaných-amino-(n+1)-alkanolů se vzorcem XVI:
135
RxVI-12 RxVI-11
Vzorec XVI a jejich farmaceuticky přijatelných forem, kde nXVI je celé číslo vybrané z 1 až 4,
Χχνι je skupina oxy,
Rxvi-i se vybere ze skupiny sestávající z haloalkylu, haloalkenylu, haloalkoxymethylu a haloalkenyloxymethylu s výhradou, že Rxvi-i má vyšší hodnocení stereochemického systému Cahn-Ingold-Prelog, než jak Rxvi-2, tak (CHRXVi-3) n-N (AXVi) QXVi, kde AXVi je vzorec XVI-II a QXVi je vzorec XVI-III,
XVI-II
XVI-III
136
Rxvx-16 se vybere ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido, alkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, trialkylsilyl a mezičlánku vybraného ze skupiny sestávající z jednoduché kovalentní vazby a lineárního mezičlánkového podílu s délkou řetězce jeden až čtyři atomy napojený na bod vazby jakéhokoli aromatického substituentu vybraného ze skupiny sestávající z RXVi-4, Rxvi-s, Rxvi-9 a Rxvi-i3 tak, aby se vytvořil heterocyklický kruh obsahující od pěti do deseti přilehlých členů,
Dxvi-i, Dxvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a Κχνι-ι se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z uhlíku, dusíku, kyslíku, síry a kovalentní vazby s výhradami, že nejvýše jeden z DXVi-iz DXVi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a Κχνι-ι je kovalentní vazba, nejvýše jeden z DXVi-i, DXVI_2, Jxvi-iz Jxvi-2 a Κχνι-ι je kyslík, nejvýše jeden z Dxvi-i, DXvi-2, Jxviiz Jxvi-2 a Κχνι-ι je síra, jeden z DXVi-i, DxVI-2, Jxvi-lz Jxvi-2 a Κχνίi musí být kovalentní vazba, když dva z Dxvi-i, Οχνι-2ζ JXvi-i, Jxvi-2 a Κχνι-ι jsou kyslík a síra a nejvýše čtyři z DXVi-i, ϋχνι-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a Κχνι-ι j sou dusík,
Dxvi-3z Dxvi-4z Jxvi-3, Jxvi-4 a Κχνι-2 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z uhlíku, dusíku, kyslíku, síry a kovalentní vazby s výhradami, že nejvýše jedna je kovalentní vazba, že nejvýše jeden z DXVi-3, Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a KXVi-2 je kyslík, nejvýše jeden z DXVi-3, DXVi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a KXVi-2 je síra, nejvýše dva z DXvi-3, DXvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a KXvi-2 jsou kyslík a síra, jeden z Dxvi-3, Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a KXyi-2 musí byt kovalentní vazba, když dva z DXvi-3z bXvi-4z Jxvi-3z Jxvi-4 a KXvi-2 jsou kyslík a síra a nejvýše čtyři z Dxvi-3, DXVi-4, Jxvi-3z Jxvi-4 a KXVi-2 jsou dusík,
Rxvi-2 se vybere ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido, aryl, aralkyl, alkyl, alkenyl, alkenyloxyalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, halocykloalkyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl, halocykloalkoxy, halocykloalkoxyalkyl, perhaloaryl, perhaloaralkyl, perhaloaryloxyalkyl, heteroaryl,
137 dikyanoalkyl a karboalkoxykaynoalkyl s výhradou, že Rxvi-2 má nižší hodnocení stereochemického systému Cahn-Ingold-Prelog, než jak Rxvi-i, tak (CHRxvi-3) n-N (Αχνι) Qxvi,
Rxvi-3 se vybere ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido, hydroxy, kyano, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, heteroaryl, alkenyloxyalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl, monokyanoalkyl, dikyanoalkyl, karboxamid a karboxamidoalkyl s výhradou, že (CHRxVi-3) n-N(AXVi) Qxvi má nižší hodnocení stereochemického systému Cahn-Ingold-Prelog než RXVi-i a vyšší hodnocení stereochemického systému Cahn-Ingold-Prelog než RXVI_2,
Yxvi se vybere ze skupiny sestávající z jednoduché kovalentní vazby, (C (Rxvi-n) 2) kde q je celé číslo vybrané z 1 a 2 a (CH(RXvi-i4) )g-Wxvi~ (CH(Rxvi-14) )p, kde q a p jsou celá čísla nezávisle vybraná z 0 a 1,
Rxvt-14 se vybere ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido, hydroxy, kyano, hydroxyalkyl, acyl, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl, monokarboalkoxyalkyl, monokyanoalkyl, dikyanoalkyl, karboalkoxykyanoalkyl, karboalkoxy, karboxamid a karboxamidoalkyl,
Zxvi se vybere ze skupiny sestávající z jednoduché kovalentní vazby, (C (Rxvi-is) 2) q< kde q je celé číslo vybrané z 1 a 2 a (CH(Rxvi-i5) ) j-Wxvi-(CH(Rxvi-i5)) k< kde j- a k jsou celá čísla nezávisle vybraná z 0 a 1,
Wxvi se vybere ze skupiny sestávající z O, C(O), C(S),
C(O)N(Rxvi-i4), C (S) N (Rxvi-u) , (Rxvi-14) NC (0), (Rxvi-id NC (S) , S,
S (0) , S(0)2, S (0) 2N (Rxvi-14) / (Rxvi-14) NS (0) 2 a N(RXVi-14) s výhradou, že Rxvi-14 je jiné než skupina kyano,
138 • · · » · · · • · · · · ··· • · ·· · · · ···· • · · · · · · • · · · · · ·
Rxvi-15 se vybere ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido, kyano, hydroxyalkyl, acyl, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, haloalkenyloxyalkyl, monokarboalkoxyalkyl, monokyanoalkyl, dikyanoalkyl, karboalkoxykyanoalkyl, karboalkoxy, karboxamid a karboxamidoalkyl,
RxVI-4, RxVI-5, RxVI-6/ RxVI-7, RxVI-8/ RxVI-9, RxVI-10/ RxVI-llz RxVI-12 S
Rxvi-13 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající ze skupiny hydrido, karboxy, heteroaralkylthio, heteroaralkoxy, cykloalkylamino, acylalkyl, acylalkoxy, aroylalkoxy, heterocyklyloxy, aralkylaryl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heterocyklyl, perhaloaralkyl, aralkylsulfonyl, aralkylsulfonylalkyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfinylalkyl, halocykloalkyl, halocykloalkenyl, cykloalkylsulfinyl, cykloalkylsulfinylalkyl, cykloalkylsulfonyl, cykloalkylsulfonylalkyl, heteroarylamino, Nheteroarylamino-N-alkylamino, heteroaralkyl, heteroarylaminoalkyl, haloalkylthio, alkanoyloxy, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, heteroaralkoxy, cykloalkoxy, cykloalkenyloxy, cykloalkoxyalkyl, cykloalkylalkoxy, cykloalkenyloxyalkyl, cykloalkylendioxy, halocykloalkoxy, halocykloalkoxyalkyl, halocykloalkenyloxy, halocykloalkenyloxyalkyl, hydroxy, amino, thio, nitro, nižší alkylamino, alkylthio, alkylthioalkyl, arylamino, aralkylamino, arylthio, arylthioalkyl, heteroaralkoxyalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonylalkyl, heteroarylsulfinylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl, haloalkylsulfinylalkyl, haloalkylsulfonylalkyi, alkylsulfonamido, alkylaminosulfonyl, amidosulfonyl, monoalkylamidosulfonyl, dialkylamidosulfonyl, monoarylamidosulfonyl, arylsulfonamido, diarylamidosulfonyl, monoalkyl-monoaryl-amidosulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylthio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, heterocyklylthio, alkanoyl, alkenoyl, aroyl, heteroaroyl, aralkanoyl, heteroaralkanoyl,'
139 • · · · · · · · • · · · «·· · · · · • · · · · · · ·· · · · · · haloalkanoyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkenyloxy, alkenyloxyalkyl, alkylendioxy, haloalkylendioxy, cykloalkyl, cykloalkylalkanoyl, cykloalkenyl, nižší cykloalkylalkyl, nižší cykloalkenylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, hydroxyhaloalkyl, hydroxyaralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyheteroaralkyl, haloalkoxyalkyl, aryl, heteroaralkynyl, aryloxy, aralkoxy, aryloxyalkyl, nasycený heterocyklyl, částečně nasycený heterocyklyl, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryloxyalkyl, arylalkenyl, heteroarylalkenyl, karboxyalkyl, karboalkoxy, alkoxykarboxamido, alkylamidokarbonylamido, alkylamidokarbonylamido, arylamidokarbonylamldo, karboalkoxyalkyl, karboalkoxyalkenyl, karboaralkoxy, karboxamido, karboxamidoalkyl, kyano, karbohaloalkoxy, fosfono, fosfonoalkyl, diaralkoxyf osf ono a diaralkoxyfosfonoalkyl s výhradou, že Rxvi-o Rxvi-s,
Rxvi-e, Rxvi-7, Rxvi-8, Rxvi-9, Rxvi-io, Rxvi-u, Rxvi-12 9- Rxvi-13 se každý nezávisle vybere tak, aby se zachovala tetravalentní povaha uhlíku, trivalentní povaha dusíku, divalentní povaha síry a divalentní povaha kyslíku,
Rxvi-4 a Rxvi-5, Rxvi-5 a Rxvi-6, Rxvi-6 a Rxvi-7, Rxvi-7 a Rxvi-8, Rxvi-9 a Rxvi-io, Rxvi-io a Rxvi-n, Rxvi-n a Rxvi-12 a Rxvi-12 a Rxvi-13 se nezávisle vyberou, aby vytvořily mezičlánkové páry, kde mezičlánkový pár se bere společně, aby vytvořil lineární podíl se třemi až šesti přilehlými atomy spojující body vazby členů uvedeného mezičlánkového páru tak, aby se vytvořil kruh vybraný ze skupiny sestávající z cykloalkenylového kruhu obsahujícího pět až osm přilehlých členů, částečně nasyceného heterocyklického kruhu obsahujícího pět až osm přilehlých členů, heteroarylového kruhu s pěti až šesti přilehlými členy a arylu s výhradami, že nejvýše jedna skupina sestávající z mezičlánkových párů Rxvi-4 a RXvi-s, Rxvi-s a Rxvi-6/ Rxvi-6 a Rxvi-7 a Rxvi-7 a Rxvi-8 se použije současně a že nejvýše jedna skupina sestávající z mezičlánkových párů RXVi-9 a Rxvi-10, Rxvi-10 a Rxvi-11, Rxvi-11 a Rxvi-12 a Rxvi-12 a Rxvi-13 se může použít současně, • · ·· · · · · · ····· • · · · · · ··· ······ ·· ·· ·· ·
140
Rxvi-4 a Rxvi-9z Rxvi-4 a Rxvi-i3z Rxvi-8 . a Rxvi-9 a Rxvi-8 a Rxvi-13 se nezávisle vyberou, aby vytvořily mezičlánkový pár, kde řečený mezičlánkový pár se bere společně tak, aby vytvořil lineární podíl, kde uvedený lineární podíl tvoří kruh vybraný ze skupiny sestávající z částečně nasyceného heterocyklického kruhu s pěti až osmi přilehlými členy a heteroarylového kruhu s pěti až šesti přilehlými členy s výhradou, že nejvýše jedna skupina sestávající z mezičlánkových párů Rxvi-4 a Rxvi-9z Rxvi-4 a Rxvi-13/ Rxvi-8 a Rxvi-9 a Rxvi-8 a Rxvi-13 se použije současně.
Sloučeniny vzorce XVI se popisují v patentu WO 00/18724, jehož úplný popis se zde zahrnuje jako odkaz.
Ve výhodném provedení vynálezu se inhibitor CETP vybere z jedné z následujících sloučenin vzorce XVI:
(22?)-3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol, (22?) -3- [ [3- (3-isopropylfenoxy) fenyl] [ [3- (1,1,2, 2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (22?) -3- [ [3- (3-cyklopropylfenoxy) fenyl] [ [3- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (22?) -3- [ [3- (3- (2-furyl) fenoxy) fenyl] [ [3- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (22?) -3- [ [3- (2, 3-dichlorfenoxy) fenyl] [ [3- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (22?) -3- [ [3- (4-fluorfenoxy) fenyl] [ [3- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (22?) -3- [ [3- (4-methylfenoxy) fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (22?) -3- [ [3- (2-fluor-5-bromfenoxy) fenyl] [ [3- (1,1,2,2-tetrafluor141 ethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol, (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[3(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol, (2R)-3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (22?)-3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (22?)-3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2, 2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (22?)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol, (22?)-3-[[3-(fenoxy)fenyl] [ [3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (22?)-3-[[3-[3-(N, N-dimethylamino)fenoxy]fenyl] [[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol, (22?)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-[[3(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1trifluor-2-propanol, (22?)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]methyl][3-[[3(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1142 • · · · · · 9 9 9 9 • · ·· ·· · · · 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 999 ··· ··· 99 99 9· 9 trifluor-2-propanol, (27?) -3- [[[3-(1,1,2, 2-tetrafluorethoxy) fenyljmethyl] [3- [ [3, 5dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol, (27?) -3- [ [ [3-(1,1,2,2-tetraf luorethoxy) fenyl] methyl] [3-[[3(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1trifluor-2-propanol, (27?) -3- [ [ [3- (1,1,2, 2-tetrafluorethoxy) fenyljmethyl] [3- [ [3, 5difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol, (27?) -3- [[[3-(1,1,2, 2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl] [3- [cyklohexylmethoxy] fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (27?) -3- [ [3- (2-difluormethoxy-4-pyridyloxy) fenyl] [ [3- (1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol, (27?) -3- [ [3- (2-trifluormethyl-4-pyridyloxy) fenyl] [[3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol, (27?) -3- [ [3- (3-difluormethoxyfenoxy) fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol, (27?) -3- [ [ [3- (3-trifluormethylthio) fenoxy] fenyl] [ [3- (1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol, (27?) -3- [ [3- (4-chlor-3-trifluormethylfenoxy) fenyl] [ [3- (1,1,2,2tetra-fluorethoxy)fenyl]methyl] amino] -1,1, l-trifluor-2propanol, (27?) -3- [ [3- (3-trifluormethoxyfenoxy) fenyl] [ [3- (pentafluorethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (27?) -3- [ [3- (3-isopropylfenoxy) fenyl] [ [3- (pentafluorethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol, ·· φφ φφ φφφ φ • φ
143 φφφ Φφφ φ φ φφ φφ • φ φ · φ • φφφ (22?)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl] [[3- (pentafluorethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (22?)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (22?) -3-[[3- (2,3-dichlorfenoxy)fenyl] [ [3- (pentafluorethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (22?)-3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (22?) -3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (22?)-3-[[3-(2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl][[3-(pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (22?) -3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl] [(3-(pentafluorethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (22?) -3- [ [3- [3- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenoxy] fenyl] [ [3(pentafluorethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol, (22?) -3- [ [3- [3- (pentafluorethyl) fenoxy] fenyl] [ [3- (pentafluorethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (22?) -3- [ [3- (3, 5-dimethylfenoxy) fenyl] [ [3- (pentafluorethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (22?) -3- [ [3- (3-ethylfenoxy) fenyl] [ [3- (pentafluorethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (22?) -3- [ [3- (3-terc-butylfenoxy) fenyl] [ [3- (pentafluorethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (22?) -3- [ [3- (3-methylfenoxy) fenyl] [ [3- (pentafluorethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (22?) -3- [ [3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naftoxy) fenyl] [ [3- (pentafluorethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (22?) -3- [ [3- (fenoxy) fenyl] [ [3- (pentafluor• · · • · · · * • · ·
144 ethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (27?) -3-[[3-[3-(N, N-dimethylamino)fenoxy]fenyl] [[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (27?) -3-[([3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl] [3-[[3-(trifluormethoxy) fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol, (27?)-3-[[[3-(pentafluorethyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl) fenylJmethoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol, (27?) -3- [ [ [3- (pentafluorethyl) fenyl]methyl] [3- [ [3, 5-dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (27?) -3- [ [ [3- (pentafluorethyl) fenyl]methyl] [3- [ [3- (trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol, (27?) -3- [ [ [3- (pentafluorethyl) fenyl]methyl] [3- [ [3, 5-difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (27?) -3- [ [ [3- (pentafluorethyl) fenyl]methyl] [3- [cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (27?) -3- [ [3- (2-difluormethoxy-4-pyridyloxy) fenyl] [ [3- (pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (27?) -3- [ [3- (2-trifluormethyl-4-pyridyloxy) fenyl] [ [3- (pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1>1,1-trifluor-2-propanol, (27?) -3- [ [3- (3-difluormethoxyfenoxy) fenyl] [ [3- (pentafluor- ethyl)fenyl]methyl]amino]-l,1,l-trifluor-2-propanol, (27?) -3- [ [ [3- (3-trifluormethylthio) fenoxy] fenyl] [ [3- (pentafluorethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (27?) -3- [ [3- (4-chlor-3-trifluormethylfenoxy) fenyl] [ [3- (pentafluorethyl) fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (27?) -3- [ [3- (3-trifluormethoxyfenoxy) fenyl] [ [3- (heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, • · fc · • ···
145 (2R) -3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl].methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (2R) -3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl] [[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (2R) -3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl] [[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (2R) -3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (27?)-3-[[3-(2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (27?)-3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (27?)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[3(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol, (27?)-3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (27?)-3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (27?)-3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (27?)-3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (27?)-3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol, (27?)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(heptafluor146
• · · · • · · ·*·« • · · *· φ propyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propánol, (2R)-3-[[3-[3-(N, N-dimethylamino)fenoxy]fenyl] [[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[[3—(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethoxy) fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol, (2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethyl )fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol, (2R) -3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3, 5-dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3-(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol, (2 J?)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[[3, 5-difluorfenyl] methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl][3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol, (2R) -3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl] [[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol, (2R)-3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl )fenyljmethyljamino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, {2R)-3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluorpropyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, ·* ·
9 9
9 99 • 9 9 » • 9 9 9
9· 99
9*
9 9 9 9
9999 • 9 •
147 (22?)-3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluorpropyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol, (22?)-3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol, (2R)-3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (22?)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (22?)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2,3-dichlorfenoxy)fenyl][[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-l,1, l-trifluor-2-propanol, (22?) -3- [ [3- (4-fluorfenoxy) fenyl] [ [2-fluor-5- (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol, (22?) -3- [ [3- (4-methylfenoxy) fenyl] [ [2-fluor-5- (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol, (22?) -3- [ [3- (2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl] [ [2-fluor-5- (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (22?) -3- [ [3- (4-chlor-3-ethylfenoxy) fenyl] [ [2-fluor-5- (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (22?) -3- [ [3- [3- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy) fenoxy] fenyl] [ [2-fluor5-(trifluormethyl)fenyl]methyl] amino] -1,1,1-trifluor-2propanol, (22?) -3- [ [3- [3- (péntafluorethyl) fenoxy] fenyl] [ [2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol, (22?) -3- [ [3- (3,5-dimethylfenoxy) fenyl] [ [2-fluor-5- (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol, • ·
9
9 9
9999 (28) -3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (28) -3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (28) -3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (28)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol, (28) -3-[[3-(fenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluormethyl) fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (28)-3-[[3-[3-(N, N-dimethylamino)fenoxy]fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol, (28)-3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyljmethyl][3-[[3(trifluormethoxy)fenylJmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1trifluor-2-propanol, (28)-3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyljmethyl][3-[[3(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1trifluor-2-propanol, (28) -3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyljmethyl] [3-[[3,5dimethylfenylJmethoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol, (28)-3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyljmethyl][3-[[3(trifluormethylthio)fenylJmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1trifluor-2-propanol, (28)-3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyljmethyl][3-[[3,5difluorfenyljmethoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol, (28)-3-[[[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2149 propanol, (2R) -3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol, (2R) -3-[[3-(2-trifluormethyl-4-pyridyloxy)fenyl] [[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol, (2R) -3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl] [[2-fluor-5-(trifluor methyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol, (21?) -3- [ [3- (4-chlor-3-trifluormethylfenoxy) fenyl] [ [2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-l,1,l-trifluor-2propanol, (2R) -3-[[3-(3-trifluormethoxyfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol, (2R)-3-[[3-(3-isopropylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol, (21?) -3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (21?) -3- [ [3- (2, 3-dichlorfenoxy.) fenyl] [ [2-fluor-4- (trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol, (2R) -3-[[3-(4-fluorfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-methylfenoxy)fenyl] [[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, • · • · ·· ·· ···· · · · • · ···· ···· • ······♦♦· ···· • · · · · · ··· ······ · · · · ** *
150 (2R) -3-[[3-(2-fluor-5-bromfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-chlor-3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenoxy]fenyl][[2-fluor
4-(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol, (2R)-3-[[3-[3-(pentafluorethyl)fenoxy]fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol, (2R) -3-[[3-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-ethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-terc-butyl)fenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-methylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyljmethyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol, (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl] [ [2-fluor-4-(trifluormethyl) fenyljmethyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-N, N-dimethylamino)fenoxy]fenyl] [[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1, l-trifluor-2propanol, (2R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl][3-[[3(trifluormethoxy)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl] [3- [ [3(trifluormethyl)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1• · • · • · · • · · · ·
151 trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl][3-[[3,5dimethylfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol, (2R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl][3-[[3(trifluormethylthio)fenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]methyl][3—[[3,5— difluorfenyl]methoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol, (2R)-3-[[[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljmethyl][3-[cyklohexylmethoxy]fenyl]amino]-1,1, l-trifluor-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-difluormethoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol, (2JR) -3- [ [3- (2-trifluormethyl-4-pyridyloxy) fenyl] [ [2-fluor-4(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol, (2R)-3-[[3-(3-difluormethoxyfenoxy)fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol, (2R)-3-[[[3-(3-trifluormethylthio)fenoxy]fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,l-trifluor-2propanol, (2R)-3-[[3-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)fenyl][[2-fluor-4(trifluormethyl)fenyljmethyl]amino]-1,1,1-trifluor-2propanol.
Další třída inhibitorů CETP, která nalézá použití v předloženém vynálezu, sestává z chinolinů se vzorcem XVII:
• · ·· · · · · · ····· • · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·· ·
152
Vzorec XVII a jejich farmaceuticky přijatelných forem, kde:
Αχνιι označuje aryl obsahujíc! šest až deset atomů uhlíku, který se volitelně substituuje až pěti stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě halogenu, skupiny nitro, hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo nerozvětveného či rozvětveného alkylu, acylu, hydroxyalkylu nebo skupiny alkoxy, kde každý substituent obsahuje až sedm atomů uhlíku, nebo ve formě skupiny podle vzorce -NRxvii-4Rxvii-5z kde
Rxvii-4 a Rxvii-5 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl obsahující až šest atomů uhlíku,
Dxvn označuje aryl obsahující šest až deset atomů uhlíku, který je volitelně substituovaný fenylem, skupinou nitro, halo, trifluormethyl nebo trifluormethoxy, nebo skupinou podle vzorce
Rxyii-8 Rxvii-9
RxVII-6 L-XVII , Rxvii-7 nebo
RxVII-10 “ ΤχνίΙ VW|I Χχνι. ’ kde
Rxvii-S, Rxvii-7f Rxvn-io vzájemně nezávisle označují, cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku nebo aryl obsahující šest až deset atomů uhlíku nebo pěti až sedmičlenný, volitelně benzo-kondenzovaný, nasycený či nenasycený, mono-, bi- nebo tricyklický heterocyklus až se čtyřmi heteroatomy ze souboru ····
153 síra, dusík a/nebo kyslík, ve kterých se kruhy volitelně substituují, v případě kruhů obsahujících dusík také na dusíkové funkční skupině, až pěti stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě halogenu, trifluormethylu, skupiny nitro, hydroxy, kyano, karboxy, trifluormethoxy, nerozvětveného či rozvětveného acylu, alkylu, skupiny alkylthio, alkylalkoxy, álkoxy nebo alkoxykarbonyl, kde každý substituent obsahuje až šest atomů uhlíku, ve formě arylu nebo trifluormethylem substituovaného arylu, kde každý obsahuje šest až deset atomů uhlíku nebo ve formě volitelně benzo-kondenzovaného, aromatického pěti až sedmičlenného heterocyklu, který obsahuje až tři heteroatomy ze skupiny síra, dusík a/nebo kyslík a/nebo ve formě skupiny podle vzorce -ORXVii-ii, -SRxvn-12, -S02Rxvn-i3 nebo -NRxvii-14RxVII-15,
Rxvii-u, Rxvii-12 a Rxvii-13 vzájemně nezávisle označují aryl se šesti až deseti atomy uhlíku, který se opět substituuje až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě fenylu, halogenu nebo nerozvětveného či rozvětveného alkylu obsahujícího až do šesti atomů uhlíku,
Rxvit-14 a Rxvii-15 jsou stejné nebo rozdílné a mají výše uvedený význam pro Rxvii-4 a Rxvii-s nebo
Rxvii-6 a/nebo Rxvii-7 označuje skupinu podle vzorce
Rxvii-8 označuje vodík nebo halogen a Rxvii-9 označuje vodík, halogen, skupinu azido, trifluormethyl, hydroxy, trifluormethoxy, nerozvětvenou nebo • 4 ·· Φ· ·» · tt ·9 · · · · · · · • · · · ·· · · · · • ·»······· ···· • · ···· · · · ··· ··· ·· ·· ·· *
154 rozvětvenou skupinu alkoxy nebo alkyl, každá obsahující až do šesti atomů uhlíku, nebo skupinu podle vzorce -NRXvii-i6Rxvii-i7,
Rxvii-i6 a Rxvxi-17 jsou stejné nebo rozdílné a mají význam výše uvedených Rxvii-4 a Rxvn-s nebo
Rxvii-8 a Rxvíi-9 společně vytvářejí skupinu podle vzorce =0 nebo =NRxviI-18,
Rxvii-18 označuje vodík nebo nerozvětvenou či rozvětvenou skupinu alkyl, alkoxy nebo acyl, z nichž každá obsahuje až šest atomů uhlíku,
Lxvn označuje nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový nebo alkenylový řetězec, každý s obsahem až osmi atomů uhlíku a volitelně substituovaný až dvěma hydroxylovými skupinami,
Txvn a Χχνιι jsou stejné nebo rozdílné a označují nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový řetězec až s osmi atomy uhlíku nebo
Τχνιι a Χχνιι označují vazbu,
Vxvn označuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -NRxvn-19,
Rxvii-19 označuje vodík nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku nebo fenyl,
Εχνιι označuje cykloalkyl se třemi až osmi atomy uhlíku nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, který je volitelně substituovaný cykloalkylem se třemi až osmi atomy uhlíku nebo hydroxylem nebo fenylem, který je volitelně substituovaný halogenem nebo trifluormethylem,
Rxvii-i a Rxvii-2 jsou stejné nebo rozdílné a označují cykloalkyl • 4
44 44 4 • 4 · 4 4 4
44 · 444
444 4 4444
4 4444 444
444· 44 44 44 44 *
155 obsahující tři až osm atomů uhlíku, vodík, skupinu nitro, halo, trifluormethyl, trifluormethoxy, karboxy, hydroxy, kyano, nerozvětvený či rozvětvený acyl, alkoxykarbonyl nebo skupinu alkoxy až se šesti atomy uhlíku, nebo -NRxvn-2oRxvn-2i,
Rxvii-2o a Rxvii-21 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku a nebo
Rxvii-i a/nebo Rxvii-2 jsou nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku, volitelně .substituovaný halogenem, skupinou trifluormethoxy, hydroxy nebo nerozvětvenou či rozvětvenou skupinou alkoxy až se čtyřmi atomy uhlíku, aryl obsahující šest až deset atomů uhlíku volitelně substituovaný až s pěti stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými z halogenu, skupiny kyano, hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, nitro, nerozvětveného či rozvětveného alkylu, acylu, hydroxyalkylu, alkoxylu až se sedmi atomy uhlíku a skupinu se vzorcem -NRxVh-22Rxvii-23,
Rxvii-22 a Rxvii-23 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku a/nebo Rxvn-i a Rxvii-2 brány společně tvoří nerozvětvený či rozvětvený alken nebo alkan až se šesti atomy uhlíku, volitelně substituovaný halogenem, trifluormethylem, hydroxylem nebo nerozvětvenou či rozvětvenou skupinou alkoxy až s pěti atomy uhlíku,
Rxvii-3 označuje vodík, nerozvětvený či rozvětvený acyl až s dvaceti atomy uhlíku, benzoyl volitelně substituovaný halogenem, trifluormethylem, skupinou nitro nebo trifluormethoxy, nerozvětveným či rozvětveným fluoracylem až s osmi
156 « « ·· ·· 4* >
44 4 4 4 4 4*4
4 · · ·· · 4 · 4 • 4 44 44 444 4 ····
4 4 4 4 ····
444 444 44 44 44 * atomy uhlíku a sedmi atomy fluoru, cykloalkyl se třemi až sedmi atomy uhlíku, nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku volitelně substituovaný skupinou hydroxy, nerozvětvenou či rozvětvenou skupinou alkoxy až se šesti atomy uhlíku volitelně substituovanou fenylem, který může být zase substituovaný halogenem, skupinou nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, nebo fenyl či tetrazolem substituovaný fenyl a/nebo alkyl, který je volitelně substituovaný skupinou podle vzorce -ORxvii-24z
Rxvii-24 je nerozvětvený či rozvětvený acyl až se čtyřmi atomy uhlíku nebo benzyl.
Sloučeniny vzorce XVII se popisují v patentu WO 98/39299, jehož úplný popis se zde zahrnuje jako odkaz.
Další třída inhibitorů CETP, která nalézá použití v předloženém vynálezu, sestává ze 4-fenyltetrahydrochinolinů se vzorcem XVIII:
Vzorec XVIII a jejich N-oxidů a farmaceuticky přijatelných forem, kde
Αχνιιι označuje fenyl volitelně substituovaný až dvěma identickými nebo rozdílnými substituenty ve formě halogenu, trifluormethylu nebo nerozvětveného či rozvětveného alkylu nebo alkoxylu, který obsahuje až tři atomy uhlíku,
157
Dxvm označuje vzorec
Rxvw-e Rxviii-5
Rxvhi-7 nebo Rxvui.8 - CH2 - O - CH2 - ,
Rxviii-5 a Rxviii-6 se berou společně, aby vytvořily =0 nebo
Rxviii-5 označuje vodík a Rxviii-6 označuje halogen nebo vodík anebo
Rxviii-5 a Rxvm-e označují vodík,
Rxviii-7 a Rxviii-8 jsou stejné nebo rozdílné a označují fenyl, naftyl, benzothiazolyl, chinolyl, pyrimidyl nebo pyridyl až se čtyřmi stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě halogenu, trifluormethylu, skupiny nitro, kyano, trifluormethoxy, -SO2-CH3 nebo -NRxvin-gRxviii-ioz
Rxviii-9 a Rxviii-io jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se třemi atomy uhlíku,
Exvm označuje cykloalkyl se třemi až šesti atomy uhlíku nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku,
Rxviii-i označuje skupinu hydroxy,
Rxviii-2 označuje vodík nebo methyl,
Rxviii-3 a Rxviii-4 jsou stejné nebo rozdílné a označují nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se třemi atomy uhlíku nebo
Rxviii-3 a Rxviii-4 se berou společně, aby vytvořily alkenylen vytvořený mezi dvěma a čtyřmi atomy uhlíku.
Sloučeniny vzorce XVIII se popisují v patentu WO 99/15504, jehož úplný popis se zde zahrnuje jako odkaz.
Emulzní předkoncentráty inhibitorů CETP, formulované jak se popisuje výše, jsou opouzdřeny v kapslích z měkké želatiny nebo jsou opouzdřeny v tvrdých želatinových nebo neželatinových • · ·· · · · · • · · · · · · ····
158 kapslích. Pokud se jedná o opouzdření v tvrdých želatinových nebo neželatinových kapslích, je výhodné, aby se spoj mezi dvěma půlkami kapsle zalepil například proužkem želatiny, aby se zabránilo ztrátě materiálu. Opouzdření v měkké želatině je známou technikou a popisuje se v práci „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy autorů L. Lachman, H. Lieberman a J. Kanig, vydané nakladatelstvím Lea and Febiger, třetí vydání, 1986.
Vynález se dále popisuje na následujících příkladech, které jsou ilustrativní a nemají vynález omezovat. V příkladech se používá zkratka „mgA, která značí „miligramy aktivní léčivé látky, hmotnost se vyjadřuje v mg nikoli ve formě soli, tj. bez kyseliny nebo zásady. Další obvykle využívané a srozumitelné zkratky se týkají například Me - pro methyl, sl. pro sloučeninu. V příkladech znamená následující zkrácené označení odpovídající strukturu a název, jak se uvádí níže:
Sloučenina A: ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl3,4-dihydro-2tf-chinolin-l-karboxylové, s hodnotou C.logP rovnou 7,45 a s následující strukturou:
• 4 · · ·« » • 4 · · ·· 4 4 · • 4 · · 4 · · · · ······ ·· ·· 4 4 ·
159
Sloučenina Β: S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino] fenyl]-ester kyseliny 2-methyl-propanthionové, s hodnotou C.logP rovnou 7,15 a s následující strukturou:
Sloučenina C: (S,S)-4(4-fluorfenyl)-3'-[fluor[4-(trifluormethyl) fenyljmethyl]-5',8'-dihydro-2'-(1-methylethyl)spiro[cyklobutan-1,7'(6' H) -chinolin]-5'-ol, s hodnotou C.logP rovnou 8,93 a s následující strukturou:
Sloučenina D: isopropylester kyseliny [2R, 4S] 4·^ [acetyl-(3,5bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2íf-chinolin-l-karboxylové, s hodnotou C.logP rovnou 6,52 a s následující strukturou:
160
Sloučenina E: isopropylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrifluormethyl-benzyl) -methoxykarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2tf-chinolin-l-karboxylové, s hodnotou C.logP rovnou 7,76 a s následující strukturou:
Sloučenina F: propylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrifluormethyl-benzyl) -methoxykarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2#-chinolin-l-karboxylové, s hodnotou
C.logP rovnou 7,98 a s následující strukturou:
ΦΦ ·
161
Sloučenina G: isopropylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrifluormethyl-benzyl) -methoxykarbonyl-amino] -2-cyklopropyl-6trifluormethyl-3, 4-dihydro-22í-chinolin-l-karboxylové, s hodnotou C.logP rovnou 7,58 a s následující strukturou:
Sloučenina H: isopropylester kyseliny [2S, 4R] 4-[(3,5-bistrifluormethyl-benzyl) -methoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6trifluormethyl-3, 4-dihydro-227-chinolin-l-karboxylové, s hodnotou C.logP rovnou 7,58 a s následující strukturou:
• · ···· 9 9 9 9 * · ·· ·· · · · ·«··· * · · · · · ··« ······ ·· ·· f I *
Sloučenina I: ethylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, s hodnotou C.logP rovnou 6,92 a s následující strukturou:
Sloučenina J: ethylester kyseliny [2S,4R] 4-[(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-methyl-2, 3,4,6,7,8hexahydro-cyklopenta [gr] chinolin-l-karboxylové, s hodnotou
C.logP rovnou 7,05 a s následující strukturou:
163
Sloučenina K: ethylester kyseliny [2R, 4S] 4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-22/-chinolin-l-karboxylové, s hodnotou C.logP rovnou 6,92 a s následující strukturou:
Sloučenina L: ethylester kyseliny [2Rf4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-22í-chinolin-l-karboxylové, s hodnotou C.logP rovnou 6,92 a s následující strukturou:
• ·
164
Sloučenina M: propylester kyseliny [2R,4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrif luormethyl -benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl3,4-dihydro-2íf-chinolin-l-karboxylové, s hodnotou C.logP rovnou 6,56 a s následující strukturou:
Sloučenina N: propylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, s hodnotou C.logP rovnou 6,33 a s následující strukturou:
··· · ·· ··
165
Sloučenina 0: ethylester kyseliny [2P, 4S] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2íí-chinolin-l-karboxylové, s hodnotou C.logP rovnou 5,68 a s následující strukturou:
Sloučenina P: ethylester kyseliny [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, s hodnotou C.logP rovnou
5,97 as následující strukturou:
·· * • · · · • · ·· 9 9 9 9 • · ♦ · ··· 9 9999
9 9 9 9 9 9 ·· 99 ·
Sloučenina Q: ethylester kyseliny [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -formyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-2tf-chinolin-l-karboxylové, s hodnotou C.logP rovnou 5,45 a s následující strukturou;
·· ·· · • · · · 9 9 • ♦· · · · · • · * · · · 9999 * · * 9 9 9
167
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tento příklad (a příklady 2 až 5) ilustrují přípravu kompozice podle vynálezu a její použití na výrobu kapslí z měkké želatiny, které ji obsahují.
Capmul® MCM se zahříval na 55 °C a míchal. Do dvoulitrové skleněné kádinky se přidalo 277 g Miglyolu® 812, 510 g triacetinu, 318 g polysorbátu 80 a 442 g Capmul® MCM. Po jednohodinovéra míchání se tento roztok přidal do 161 g sloučeniny A a výsledná směs se osm hodin míchala při laboratorní teplotě, přičemž se podle potřeby stíraly stěny nádoby. Směs se potom filtrovala, aby se odstranily hrubé částice. Množství každé složky (v mg) v náplni na jeden gram náplně se uvádí v tabulce 1.
Výše uvedená náplň 100 mgA/mL se opouzdřila do #10 oválných a #5 oválných kapslí z měkkého gelu, aby poskytly objem náplně v uvedeném pořadí 0,6 mL a 0,3 mL. Dávky na kapsli jsou proto v uvedeném pořadí 60 mgA a 30 mgA. Pouzdro se připravilo ze želatiny, glycerinu a vody.
Tabulka 1
Přísada mg/g
Sloučenina A 94
Miglyol® 812 162
Triacetin 299
Polysorbát 80 186
Capmul® MCM 259
• to
Příklad 2
Capmul® MCM se zahříval na 55 °C a míchal. Cremophor® RH40 se také zahříval na 65 °C a míchal. Potom se spojilo 539 g Miglyolu® 812, 998 g triacetinu, 608 g Cremophoru® RH40 a 860 g
Capmul® MCM a dvacet minut se míchaly. Do této směsi se přidalo 312 g sloučeniny D a výsledná směs se tři hodiny míchala při laboratorní teplotě, přičemž se podle potřeby stíraly .stěny nádoby. Směs se potom filtrovala, aby se odstranily hrubé částice. Množství každé složky (v mg) v náplni na jeden gram náplně se uvádí v tabulce 2.
Výše uvedená náplň 100 mgA/mL se opouzdřila do #2 oválných a #5 oválných kapslí z měkkého gelu, aby poskytly objem náplně v uvedeném pořadí 0,1 mL a 0,3 mL. Dávky na kapsli jsou proto v uvedeném pořadí 10 mgA a 30 mgA. Pouzdro se připravilo ze želatiny, glycerinu a vody.
Tabulka 2
Přísada mg/g
Sloučenina D 94
Miglyol® 812 163
Triacetin 301
Cremophor® RH40 183
Capmul® MCM 259
Příklad 3
Capmul® MCM se zahříval na 55 °C a míchal. Alfa-tokoferylpoleythelenglykol 1000 sukcinát (TPGS) se také za míchání zahříval na 55 °C. Potom se spojilo 264 g Miglyolu® 812, 333 g propylen-karbonátu, 103 g TPGS a 562 g Capmulu® MCM a jednu hodinu se míchaly. Tato směsi se potom přidala do 130,4 g sloučeniny A a výsledná směs se osm hodin míchala při fcfc · fc · · • fcfc fc • fc fcfcfcl • fcfc fcfc ·
169 laboratorní teplotě, přičemž se podle potřeby stíraly stěny nádoby. Směs se potom filtrovala, aby se odstranily hrubé částice. Množství každé složky (v mg) v náplni na jeden gram náplně se uvádí v tabulce 3.
Výše uvedená náplň 100 mgA/mL se opouzdřila do #11 podlouhlých kapslí z měkkého gelu, aby poskytla objem náplně 0,6 mL. Dávka na kapsli je proto 60 mgA. Pouzdro se připravilo ze želatiny, glycerinu a vody.
Tabulka 3
Přísada mg/g
Sloučenina A 94
Miglyol® 812 164
Propylen-karbonát 207
TPGS 185
Capmul® MCM 350
Příklad 4
Capmul® MCM se zahříval na 55 °C a míchal. Potom se spojilo 264 g Miglyolu® 812, 333 g propylen-karbonátu, 303 g polysorbátu 80 a 562 g Capmulu® MCM a jednu hodinu se míchaly. Tato směs se potom přidala k 130,5 g sloučeniny A a výsledná směs se osm hodin míchala při laboratorní teplotě, přičemž se podle potřeby stíraly stěny nádoby. Směs se potom filtrovala, aby se odstranily hrubé částice. Množství každé složky (v mg) v náplni na jeden gram náplně se uvádí v tabulce 4.
Výše uvedená náplň 100 mgA/mL se opouzdřila do #11 podlouhlých kapslí z měkkého gelu, aby poskytla objem náplně 0,6 mL. Dávka na kapsli je proto 60 mgA. Pouzdro se připravilo ze želatiny, glycerinu a vody.
• ·
9 9
9999
9
170
9 9 99
9
9 9 9
9
Tabulka 4
Přísada mg/g
Sloučenina A 95
Miglyol® 812 163
Propylen-karbonát 206
Polýsorbát 80 188
Capmul® MCM 348
Příklad 5
Capmul® MCM se zahříval na 55 °C a míchal. Potom se spojilo 271 g Miglyolu® 812, 250 g triacetinu, 779 g polysorbátu 80 a 217 g Capmulu® MCM a dvacet minut se míchaly. Tato směs se potom přidala do 75,7 g sloučeniny A a výsledná směs se osm hodin míchala při laboratorní teplotě, přičemž se podle potřeby stíraly stěny nádoby. Směs se potom filtrovala, aby se odstranily hrubé částice. Množství každé složky (v mg) v náplni na jeden gram náplně se uvádí v tabulce 5.
Výše uvedená náplň 50 mgA/mL se opouzdřila do #11 podlouhlých kapslí z měkkého gelu, aby poskytla objem náplně 0,6 mL. Dávka na kapsli je proto 30 mgA. Pouzdro se připravilo ze želatiny, glycerinu a vody.
Tabulka 5
Přísada mg/g
Sloučenina A 48
Miglyol® 812 170
Triacetin 157
Polýsorbát 80 489
Capmul® MCM 136
·· 44 44 4 • · 44 4 4 4 4 • * 4 4 4 · 4 4 4444
4 4 4 4 4 4
171
Příklad 6
Tento (a příklad 7) ilustrují kompozici náplní podle tohoto vynálezu. Množství každé složky v náplni (v mg) na jeden gram náplně se uvádí v tabulce 6. Náplň se připravila při koncentraci 50 mgA/mL podobným způsobem, jako se popsal v příkladech 1-5, ale v malém objemu pro farmakokinetické studie u psů. Mohla by se připravit ve velkém měřítku pro opouzdření do #11 podlouhlých kapslí z měkké želatiny, aby poskytla objem náplně 0,6 mL a dávku 30 mgA.
Tabulka 6
Kompozice mg/g
Sloučenina A 48
Miglyol® 812 143
Triacetin 141'
Cremophor® RH 40 381
Capmul® MCM 286
Příklad 7
Množství každé složky v náplni (v mg) na jeden gram náplně se uvádí v tabulce 7. Náplň se připravila při koncentraci 150 mgA/mL podobným způsobem, jako se popsal v příkladech 1-5, ale v malém objemu pro farmakokinetické studie u psů. Mohla by se připravit ve velkém měřítku pro opouzdření do #11 podlouhlých kapslí z měkké želatiny, aby poskytla plnící objem 0,6 mL a dávku 90 mgA.
Tabulka 7
Kompozice mg/g
Sloučenina A 142
Miglyol® 812 86
Ethyl-laktát 429
Cremophor® RH 40 257
Capmul® MCM 86
172 • ··· φ φ φ · • · · · φφφ φ φφ*· φφφφ φ φ φ φφ φφ φφ φ
Příklad 8
Κ 80,1 g sloučeniny A se přidalo 1451 g Miglyolu® 8127 Výsledná směs se míchala osm hodin při laboratorní teplotě, přičemž se podle potřeby stíraly stěny nádoby. Směs se potom filtrovala, aby se odstranily hrubé částice. Množství každé složky v náplni (v mg) na jeden gram náplně se uvádí v tabulce 8.
Výše uvedená náplň 50 mgA/mL se opouzdřila do #11 oválných a #4 oválných kapslí z měkkého gelu, aby poskytly objem náplně v uvedeném pořadí 0,6 mL a 0,2 mL. Dávky na tobolku jsou proto v uvedeném pořadí 30 mgA a 10 mgA. Pouzdro se připravilo ze želatiny, glycerinu a vody.
Tabulka 8
Přísada mg/g
Sloučenina A 52
Miglyol® 812 948
Příklad 9
Tento příklad popisuje stanovení rozpustnosti inhibitorů CETP v pomocných látkách a emulzních předkoncentrátech a také první ohodnocení kvality emulze (tabulky 9a až 9d) .
Rozpustnost inhibitoru CETP v pomocných látkách a v kompozicích se stanovila přídavkem přebytku sloučeniny do příslušného média. Směs se míchala rotací po dobu dnů při laboratorní teplotě, dokud se nedosáhla rovnovážná koncentrace v roztoku, jak se soudilo podle podobných měření v následných časových bodech. Koncentrace se měřila pomocí filtrace alikvotních podílů injekčním filtrem PTFE a analýzou HPLC, jak se popisuje v příkladu 11.
Pro inhibitory CETP, jejichž množství bylo omezené, se stanovení rozpustnosti dosáhlo přídavkem vehikula ke známému množství sloučeniny a jejich devadesátiminutovým mícháním v ultrazvukové lázni a následujícím ustálením rovnováhy přes noc při laboratorní teplotě. Přídavek vehikula se opakoval, dokud se nedosáhlo roztoku.
Míra emulgace se stanovovala míšením předkoncentrátu a vody v poměru 1:100 a 1:10 pomocí jemného převracení (pětkrát), vizuálním prohlížením a prozkoumáním pod optickým mikroskopem, s použitím polarizujícího filtru, aby se ověřila přítomnost krystalů. Stanovení velikosti kapének tímto přístupem se vyjadřuje jako horní hranice průměrné velikosti částic kapénky, jelikož submikronové kapénky nelze tímto způsobem detekovat.
Výsledky v tabulce 9a ukazují, že rozpustnost sloučeniny A v Miglyolu® 812 dostačuje pouze pro náplně 50 mgA/mL (30 mgA v 0,6 mL kapsli z měkké želatiny), zatímco spolurozpouštědla, například triacetin a propylen-karbonát poskytují asi čtyřikrát vyšší rozpustnost a spolurozpouštědla jako ethyl-laktát a dimethyl-isosorbid asi dvojnásobek těchto koncentrací. Údaje rozpustnosti a emulgovatelnosti pro roztoky předkoncentrátu sloučeniny A jsou uvedeny v tabulce 9c. Použití propylenkarbonátu a triacetinu jako spolurozpouštědel umožňuje v některých případech dostatečnou rozpustnost pro 100 mgA/mL samoemulgující se náplně, (např. kompozice M, O, Q a R, viz tabulka 9c).
Pro dosažení samomikroemulgujících se kompozic se často vyžadují vyšší koncentrace povrchově aktivních látek a v těchto případech rozpustnosti obecně dovolují pouze 50 mgA/mL náplně s použitím triacetinu jako spolurozpouštědla (např. kompozice flfl · • fl • · flfl ·· • fl flfl flflflfl · • · flflflfl flflflfl • ···«····· flflflfl • · flflfl···· fl····· flfl flfl flfl ·
174
EE, Y a PP). Použití propylen-karbonátu nebo ethyl-laktátu jako spolurozpouštědla může dovolit náplň 100 mgA (např. kompozice A, Β, XX, YY a ZZ), které mají dostatek povrchově aktivní látky, aby došlo k mikroemulgaci. Avšak triacetin má výhodu dobrého precedentu v orálních lékových formách (a má status GRAS). Pro další charakterizaci distribuce submikronových velikostí částic se pro mikroemulze použil dynamický rozptyl světla, jak se popisuje v příkladu 10.
Rozpustnost ethyl-laktátu dovoluje přípravu samoemulgující se náplně 150 mgA/mL (např. kompozice WW) . Avšak rozpustnosti emulzních předkoncentrátů ukázané v tabulce 9a nelze spolehlivě předpovědět na základě rozpustnosti samotných složek. Příkladem toho je kompozice WW (tabulka 9c), která vykazuje podstatně vyšší rozpustnost než odpovídající kompozice používající dimethyl-isosorbid (kompozice AAA), ačkoliv by se byl předpokládal opačný výsledek založený na rozpustnostech jednotlivých spolurozpouštědel. Kromě toho nedostatek údajů pro pomocné látky, které jsou za laboratorní teploty v pevném stavu, také brání predikci.
Všechny emulze připravené z těchto kompozic vykazují dobrou fyzikální stabilitu, tj. neobjevují se známky krystalizace nebo změny velikosti částeček na základě mikroskopického pozorování po nočním stání při laboratorní teplotě.
Výsledky získané pro další inhibitory CETP jsou v tabulkách 9b a 9d. V případě sloučeniny D (tabulka 9b) je průměrná velikost emulzních částeček < 5 mikronů.
175 • · ·· ·» » ·· ·· · · · β ··· • · · · ·· · · · · * «········ ··· • · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·· ·
Tabulka 9a: Údaje rovnovážné rozpustnosti sloučeniny A v olejích, rozpouštědlech a povrchově aktivních látkách
Rozpustnost (mgA/mL)
Vehikulum HLB
Voda < 0,00004
Kyselina olejová 8,5
Maisine 35-1 4 9
Paceol 3 10
Olivový olej 17
Plurol Oleique CC 497 6 17
Cremophor® EL 20
Polysorbát 80 (Tween 80) 15 23
Labrafil® M 1944 4 26
Labrafil® M 2125 4 27
Tagat TO (polyoxyethylen glycerol-trioleát) 11 32
Pluronic® L-44 36
Capmul® MCM 6 41
Labrasol® 14 41
Miglyol® 812 65
Lauroglykol FCC 4 70
Glykofurol 99
Kyselina kaprylová 145
Transkutol P 174
Propylen-karbonát 227
Triacetin 235
Triethyl-citrát 240
Silice máty peprné 266
Ethyl-laktát 400
Dimethylisosorbid 439
N-methyl-2-pyrrolidon 813
• · · · · · · · · · • · · · ·· ··· ♦···· • · ···· ··· ······ ·· ·· ·· ·
176
Tabulka 9b: Údaje rovnovážné rozpustnosti pro další inhibitory
CETP
Rozpustnost (mgA/mL)
Sloučenina D Sloučenina E
Olivový olej 13 39
Olivový olej/Cremophor® EL 14
Cremophor® EL 18
Miglyol® 812/Cremophor® EL 80/20 51
Capmul® MCM 58
Miglyol® 812 61 167
Miglyol® 812/propylen-karbonát/ Cremophor® EL 208 394
Triacetin 239
Tabulka 9c: Údaje rozpustnosti a emulgovatelnosti pro sloučeninu A v předkoncentrátech*
Složení (% v/v) Rozpustnost (mgA/mL) Prům. vel. kapénky (μ) (zředění 1:100)
Číslo kompozice Miglyol® 812 Spoluroz- pouštědlo* Povrchově aktivní látky
Vitamin ETPGS/ Capmul® MCM
A 20 20P.C. 20/40 145 <1
H 20 20 triacetin 20/40 113 <2
I 20 30 P.C. 20/30 189 <2
S 10 30 triacetin 20/40 131 <5
Polysorbát 80/ Capmul® MCM
B 20 20 P.C. 20/40 142 <5
0 20 30 triacetin 20/30 141 <2
EE 20 15 triacetin 50/15 64 < 1
Vitamin ETPGS/ Labrafil® M 1944 CS
C 20 20 P.C. 20/40 114 < 1
Q 10 40 triacetin 20/30 142 <2
Gelucire® 44/14/ Capmul® MCM
D 20 20 P.C. 20/40 151 <5
Cremophor® RH40/ Capmul® MCM
E 20 20 P.C. 20/40- 147 < 1
• · • · · · • · · ··· · • · · • · ·
177
M 20 30 triacetin 20/30 145 < 1
R 20 30 triacetin 35/15 122 < 1
ss 0 28 triacetin 30/42 108 < 1
PP 17 13 triacetin 39/31 77 <1
Y 20 10 triacetin 50/20 67 < 1
WW 11 50 ethyl-laktát 29/10 203 <2
XX 11 40 ethyl-laktát 29/20 159 <1
YY 16 35 ethyl-laktát 39/10 142 <1
zz 22 29 ethyl-laktát 19/30 145 < 1
AAA 11 47 dimethylisosorbid 31/11 157 <1
* P.C. - propylen-karbonát
Tabulka 9d: Údaje rozpustnosti a emulgovatelnosti pro další předkoncentráty inhibitoru CETP
Složení (% v/v)
Sloučenina Miglyol® 812 Triacetin Povrchově aktivní látky Rozpustnost (mgA/mL) Prům. vel. kapénky (μ) (zředění 1:100)
Polysorbát 80/ Capmul®MCM
Sl. B* 20 30 20/30 > 100 <5
Sl. C* 6 55 15/24 >30 <5
Sl.E 22 27 20/31 308 <2
Cremophor® RH40/ Capmul®MCM
Sl.D 20 30 20/30 172 <5
* amorfní pevná látka
Příklad 10
Předběžná analýza velikosti částeček se získala na vybraných kompozicích s použitím analyzátoru dynamického rozptylu světla velikosti částic (ZetaPals, Brookhaven Instruments, lne.) pro měření rozdělení submikro částic. Roztok kompozice se zředil v poměru 1:100 ve vodě s čistotou pro HPLC (předfiltrované přes
178 injekční filtr 0,22 μιη) . Výsledná směs se jemně pětkrát otočila, aby se vytvořila emulze. Každý vzorek emulze se potom analyzoval při teplotě 37 °C. Trojnásobné měření se provedlo pro každý časový bod (0, 30 minut).
Výsledky v tabulce 10 potvrzují, že kompozice 0, Q a R jsou samoemulgující se kompozice s průměrnou velikostí částic nad 100 nm. Kompozice jako A a B mají střední velikost částic v oblasti mikroemulze, ale s významnou populací větších částic a jsou lehce zakalené. Kompozice EE je velmi málo zakalená se stopami větších částeček. Použití Cremophoru® RH 40 jako povrchově aktivní látky s vysokým HLB poskytuje kompozice Y, PP, XX a ZZ, které vytvářejí průhledné mikroemulze se všemi částečkami menšími než asi 100 nm, jako je to v případě Neoralu®. Pouze kompozice Y ukazovala stabilní stejnorodou distribuci, která se neměnila, dokonce ani za míchání.
Tabulka 10a: Analýza velikosti částic emulzí ze samoemulgujících se kompozic sloučeniny A dynamickým rozptylem světla*
Kompozice Složení předkoncentrátu (% v/v) Střední průměr (nm) Rozložení#
Max. 1 Max. 2 Max. 3
A Miglyol® 812/propylen-karbonát/ Vitamin E TPGS/Capmul® MCM (20/20/20/40) 78,6 22 73 349
B Miglyol® 812/propylen-karbonát/ polysorbát 80/Capmul® MCM (20/20/20/40) 45,3 33 217
C Miglyol® 812/propylen-karbonát/ Vitamin E TPGS/Labrafil® M 1944 .CS (20/20/20/40) 21,6 17 38 (197)
O Miglyol® 812/triacetin/ polysorbát 80/Capmul® MCM (20/30/20/30) 256,6 257
Q Miglyol® 812/triacetin/ Vitamin E TPGS/Labrafil® M 1944 CS (10/40/20/30) 440,9 259 537
R Miglyol® 812/triacetin/ Cremophor® RH40/ Capmul® MCM (20/30/35/15) 245,2 245
• · » · · • · · · • » · ··
179
X Neoral®/propylen-karbonát (90:10) 19,0 11 29
Y Miglyol® 812/triacetin/ Cremophor® RH40/ Capmul® MCM (20/10/50/20) 22,3 22
EE Miglyol 812/triacetin/ polysorbát 80/Capmul® MCM (20/15/50/15) 19,6 13 64 (220)
PP Miglyol® 812/triacetin/ Cremophor® RH40/ Capmul® MCM (17/13/39/31) 27,1 27
ss Triacetin/ Cremophor® RH40/ Capmul® MCM (28/30/42) 32,4 26 (116)
ww Miglyol® 812/ethyl-laktát/ Cremophor® RH40/ Capmul® MCM (11/50/29/10) 293,8 324
XX Miglyol® 812/ethyl-laktát/ Cremophor® RH40/ Capmul® MCM (11/40/29/20) 24,9 22 (107)
YY Miglyol® 812/ethyl-laktát/ Cremophor® RH40/ Capmul® MCM (16/35/39/10) 31,5 28 (135)
zz Miglyol® 812/ethyl-laktát/ Cremophor® RH40/ Capmul® MCM (22/29/19/30) 36,3 34 (103)
Neoral® 27,4 27 (65)
# Závorky naznačují stopové koncentrace
Měřeno okamžitě po přípravě, pokud se neuvádí něco jiného
Tabulka 10b: Analýza velikosti částeček emulzí pro další sloučeniny dynamickým rozptylem světla
Sloučenina Koncentrace (mg/mL) Složení předkoncentrátu (% v/v) Střední průměr (nm)#
počáteční* 30 minut*,
D 100 Miglyol® 812/triacetin/ Cremophor® RH40/ Capmul® MCM (20/30/20/30) - 182 ± 17 (3)
E 100 Miglyol® 812/triacetin/ polysorbát 80 / Capmul® MCM (22/27/20/31) 181 175
E 200 Miglyol® 812/triacetin/ polysorbát 80 / Capmul® MCM (22/27/20/31) 239 ± 17 (4) 251 ±45 ............(4)
V závorkách je počet vzorků Čas po přípravě emulze • · • fc · · • fc···»···· • · ···· ··· ······ · · · · ·· ·
180
Příklad 11
Náplně připravené ve výše uvedených příkladech se ručně plnily do hydrofobních pouzder z měkké želatiny a za tepla se zatavily, a potom se testovala stabilita za zrychlených podmínek v neprodyšně uzavřených HPDE nádobkách opatřených víkem odolným vůči dětem. Náplně se analyzovaly v intervalech pomocí zředění alikvotních podílů v acetonitrilu a gradientovou HPLC analýzou na Water Symmetry C-8 koloně (3,9 x 150 mm, 5 mikronů) při 30 °C s průtokovou rychlostí 1 mL/min. Mobilní fáze se naprogramovala na pětadvacetiminutový gradient od 100 % A do 50 % A/50 % B (A = 400/300/300/0,8 podle objemů: deionizovaná voda/acetonitril/2-propanol/kyselina fosforečná a B = 2propanol), poté se pět minut udržoval za těchto podmínek a deset minut se gradient vracel do počátečních podmínek. UV absorbance při 210 nm se použila jako způsob detekce.
Pro žádnou kompozici v tabulce 11 se netvořily žádné nečistoty v rozsahu ž 0,1 % plochy jejich maxima vzhledem k ploše mateřské sloučeniny. Podle mikroskopického pozorováni se v náplni neprojevily žádné známky krystalizace za jakýchkoli podmínek. Také se neprojevily žádné náznaky úniku přes zalepená místa.
Doba desintegrace kompozic A, B a O po skladování za zrychlených podmínek po dobu šesti týdnů byla ve vodě při 37 °C menší než patnáct minut.
Kompozice O sloučeniny A v měkké želatinové kapsli vyrobená strojově se ukázala jako stabilní po devět měsíců uchovávání za zrychlených podmínek. Kompozice M sloučeniny D v měkké želatinové kapsli se ukázala jako stabilní po šest měsíců uchovávání za zrychlených podmínek.
• · ·· · · • · • · · • « • · · · · ·
181
Tabulka 11: Údaje zrychlené stability pro vybrané kompozice sloučeniny A v ručně plněných měkkých želatinových kapslích
Test Analýza náplně
Zkouška funkčnosti náplně
Kompozice A B c E M O
Počáteční 100,6 ± 0,6 99,4 ± 0,7 101,3 ±0,8 102,0 ±0,1 101,6 ±0,2 102,6 ±0,6
1 týden 5 °C/75 % RV 30 °C/60 %RV 40 °C/75 %RV 101,8 ±0,8 100,8 ± 0,6 101,4 ±0,5 99.5 ± 2,3 98,8 ± 0,6 98.6 ± 1,4 99,1 ±0,4 100,5 ± 0,7 99,7 ± 0,5 101.5 ± 0,4 101,1 ±0,1 102.6 ±0,1
3 nebo 4 týdnv 5 °C/75 % RV 30 °C/60 %RV 40 °C/75 %RV * 99,9 ± 0,4 100,7 ± 0,8 101,3 ± 0,3 * 99,0 ± 0,3 98,4 ± 0,7 100,7 ± 1,0 99,3 ± 1,0 100,0 ± 0,6 101,8 ±0,5 100,5 ± 0,6 99,9 ± 0,5 102,3 ±0,4 100,6 ± 0,5 100,3 ± 0,6 102,9 ±0,6 101,1 ±0,6 101,4 ± 1,3 101,7 ±0,2
6 týdnů 5 °C/75 % RV 30 °C/60 %RV 40 °C/75 %RV 100,7 ±0,8 100.4 ±0,8 102.4 ±0,7 100,7 ±0,1 100,5 ± 0,4 102,1 ± 1,0 98,4 ± 0,3 101,1 ±0,6 102,5 ± 0,4 100,0 ± 0,3 101,1 ±0,2 102,7 ±0,7 101,2 ±0,5 101,6 ±0,6 101,6 ±0,5 101,9 ±0,2 101,9 ±0,8 101,9 ±0,9
* Časový bod: 4 týdny
RV - relativní vlhkost
Příklad 12
Náplně se připravily, jak se popisuje ve výše uvedených příkladech a potom se opouzdřily do #00 tvrdých želatinových kapslí. Psům Beagle (n~6) ve věku mezi dvěma až pěti lety a s hmotností 6-12 kg se podaly kapsle a po nich 50 mL vody. Psům se také podalo 30 mgA Miglyolu® 812 v měkkých želatinových kapslích a suspenze krystalické léčivé látky ve vodě. Psi byli buď ponecháni o hladu nebo těsně před dávkováním nakrmeni čtrnácti gramy suché potravy pro psy s osmi gramy olivového
182 • · .· · · · · • ··· · ··· to ·· ··· «toto·· • · · · ·» « •· ·· ·· · oleje. Pro všechny kompozice se použil stejný soubor psů, s vyznačenou výjimkou. Vzorky krve se u každého psa odebraly z krční žíly v časovém intervalu 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 12 hodin a analyzovaly se okyselením plasmy, extrakcí v pevné fázi a analýzou pomocí LC/MS/MS s dolní hranicí citlivosti 25 ng/mL.
Výsledky v tabulkách 12a a 12b jsou uvedeny v pojmech AUC plocha pod křivkou, Cmax - maximální naměřená koncentrace léčivé látky v plasmě a Tmax - doba potřebná k dosažení Cmax. Pokud není uvedeno jinak, výsledky se vztahují ke stavu nalačno. Měkké želatinové kapsle Miglýol® mají velmi nízkou expozici nalačno, a proto vysoký účinek jídla. Expozice nalačno je vyšší než pro krystalickou suspenzi, zatímco expozice s krmením s použitím potravy s vysokým obsahem oleje je stejná. Tudíž měkké želatinové kapsle Miglyolu poskytují nižší účinek potravy než krystalická léčivá látka. Při stejné dávce 90 mgA, kompozice jako A, O a C, které obsahují povrchově aktivní látky a spolurozpouštědlo mají mnohem vyšší expozice nalačno a pouze asi trojnásobný účinek jídla. Expozice nalačno jsou také vyšší než pro měkké želatinové kapsle Miglyol® 812 a krystalickou léčivou látku. Horší expozice nalačno se získala pro kompozici WW, která obsahuje větší koncentraci ethyl-laktátu jako spolurozpouštědla.
Průhledné samomikroemulguj ící se kompozice EE a PP při dávce 30 mgA mají účinek potravy pouze 2,2-2,4. Pro stabilní, monodispersní emulzi Y existuje mnohem vyšší expozice nalačno při 30 mgA, než pro samoemulguj ící se kompozici O. Expozice nalačno pro Y byla stejná jako po nakrmení, tj. neexistoval zde účinek jídla.
Podobné výsledky se získaly pro kompozici M sloučeniny D (tabulka 12b), jako se pozorovaly pro stejnou kompozici sloučeniny A.
183 • * ·· ·· · · · ·· · · · · · · · ·« • · ···· ·>··· • · ♦ · ·· · · · · · · · « ······ ·· · · «· ·
Tabulka 12a: Farmakokinetické výsledky kompozic sloučeniny A na psech
Komp Složení kompozice (v/v) ♦ n Konc. (mg/mL) Dávka (mg) AUC 0-12 hod (pg*h/mL) Cmax (pg/mL) Tmax (hod.)
Miglyol® 812 měk. gel krmení 4 50 90 3,0 ±2,0 0,77 ± 0,48 2,0
6 50 90 0,6 ± 0,3 0,2 ±0,14 3,7
Krystalické léčivo suspenze v 0,1 % polysorbátu 80/ 0,5 % methyl-celulosy 6# - 90 0,16 ±0,14 0,04 ±0,11 1,3
krmení 6 90 2,9 ± 1,3 0,98 ± 0,53 2,7
A Miglyol® 812/propylen -karbonát/Vitamin E TPGS/Capmul® MCM (20/20/20/40) 6 100 90 2,7 ± 0,9 0,67 ±0,17 1,2
krmení 5 100 90 9,6 ± 3,4 2,49 ± 1,30 1,4
B Miglyol® 812/propylen -karbonát/polysorbát 80/Capmul® MCM (20/20/20/40) 6 100 90 2,3 ± 0,5 0,73 ±0,16 1,8
C Miglyol® 812/propylen -karbonát/Vitamin E TPGS/Labrafíl® M 1944 (20/20/20/40) 5 80 90 3,4 ± 1,3 1,2 ±0,41 1,2
krmení 6 80 90 9,3 ±3,5 4,31 ±1,89 1,0
I Miglyol® 812/propylen -karbonát/Vitamin E TPGS/Capmul® MCM (20/30/20/30) 6 125 90 1,6 ±0,5 0,61 ± 0,27 0,9
J Miglyol® 812/propylen -karbonát/Vitamin E TPGS (20/40/40) 6 125 90 2,0 ± 0,8 0,71 ± 0,36 1,7
M Miglyol® 812/triacetin/ Cremophor® RH 40/ Capmul® MCM (20/30/20/30) 5 100 90 2,6 ± 1,2 0,73 ± 0,26 1,2
0 Miglyol® 812/triacetin/ polýsorbát 80/ Capmul® MCM (20/30/20/30) 6 100 90 2,7 ± 0,7 0,97 ± 0,36 1,2
crmení 4 100 90 8,5 ±3,6 2,7 ± 1,0 1,5
• · » 9 · ·» • * 9 · · a • ·· · · · ·
9»
184
6 100 30 1,1 ±0,5 0,3 7 ± 0,22 1,0
Q Miglyol® 812/triacetin/ Vitamin E-TPGS/ Labrafil® M 1944 (10/40/20/30) 5** 100 90 2,9 ± 0,8 1,1 ±0,2 1,0
R Miglyol® 812/triacetin/ Cremophor® RH 40/ Capmul® MCM (20/30/35/15) 6 100 90 2,8 ± 1,2 1,0 ±0,4 1,0
6 50 90 4,0 ± 1,3 1,1 ±0,4 1,5
X Neoral®/propylenkarbonát (90 : 10) 3 50 90 2,4 ± 1,9 0,67 ± 0,23 1,3
Y Miglyol® 812/triacetin/ Cremophor® RH 40/ Capmul® MCM (20/10/50/20) 6 50 90 4,6 ±1,4 1,35 ± 0,26 1,7
4*‘ 50 30 4,6 ± 2,0 1,32 ± 0,60 2,0
krmení 5 50 30 4,7 ±1,1 1,94 ± 0,74 1,0
EE Miglyol® 812/triacetin/ polysorbát 80/ Capmul® MCM (20/15/50/15) 6 50 90 2,7 ±1,5 0,86 ±0,31 1,3
krmení 5 50 30 1,7 ±0,3 0,64 ±0,21 1,0
6 50 30 3,8 ± 1,2 1,6 ±0,6 1,0
PP Miglyol® 812/triacetin/ Cremophor® RH 40/ Capmul® MCM (17/13/39/31) 5 50 30 1,6 ± 0,6 0,61 ±0,18 1,2
krmení 5 50 30 3,8 ±0,8 1,55 ±0,38 1,4
ss triacetin/ Cremophor® RH 40/Capmul® MCM (28/30/42) 6 75 90 1,9 ±1,7 0,44 ± 0,26 1,3
krmení 4 75 90 7,3 ± 1,3 1,8 ±0,5 1,5
ww Miglyol® 812/ethyllaktát/Cremophor® RH 40/Capmul® MCM (11/50/29/10) 5 150 90 1,5 ±0,7 0,54 ±0,17 0,9
η < 6 vzhledem k dávení vzhledem k dávení a že psi byli mimo sebe odlišný soubor psů * · · · · · φ φ • ·· · φ < φφφφφ « · φ · « · φ •» · · φ φ ·
185
Tabulka 12b: Farmakokinetické výsledky pro další sloučeniny na psech
Slou- čenina Složení kompozice (v/v) n Konc. (mg/mL) Dávka (mg) AUC0.x#hod (pg*h/mL) Cmax (pg/mL) Tmax (hod.)
D* Miglyol® 812/ triacetin /Cremophor® RH 40/ Capmul® MCM (20/30/20/30) 3* 100 90 3.45 ± 0,96 0,86 ±0,31 1,7
krmení 4* 100 90 4.84 ± 1,23 1,20 ±0,41 1,5
E Miglyol® 812/triacetin/ polysorbát 80/ Capmul® MCM (22/27/20/31) 100 60 2,90 ± 0,67 0,86 ±0,31 1,5
Dávení u jednoho psa nalačno (údaje nejsou zahrnuty) a u čtyř nakrmených psů (jsou zahrnuty); podávání s 50 mL vody. Dávení u tří psů (je zahrnuté), podávání s 10 mL vody. Odlišný soubor psů od nich dostal sloučeninu D.
# hodnota X = 24 hodin pro sloučeninu D a 48 hodin pro sloučeninu E.
Příklad 13
Tento příklad dále ilustruje stanovení rovnovážných rozpustností inhibitorů CETP ve vehikulech. Experimentální způsoby se uvádějí v příkladu 9.
Rozpustnost krystalických inhibitorů CETP v reprezentativních vehikulech se stanovovala přidáním přebytku sloučeniny do příslušného vehikula. Směs se míchala rotací po dobu dnů při laboratorní teplotě, dokud koncentrace v roztoku nedosáhla rovnováhy, jak se soudilo pomocí podobných měření v časových bodech následujících po sobě. Koncentrace se měřily pomocí, filtrace alikvotních podílů s PTFE injekčním filtrem a analyzovaly se pomocí HPLC.
Koncentrace inhibitoru CETP v každém vehikulu se analyzovaly
4 4 » · 4 •4 «4 4 4 4 · 4 *<
• 4 4 4·· · · · · * · 4· ·· 444 4 4 4 4 · · 4··· 4 4 ·
444 «·· «4 ·* «· <
186 v intervalech pomocí naředění alikvotních podílů v acetonitrilu a gradientovou HPLC analýzou na Water Symmetry C-8 koloně (3,9 x 150 mm, 5 mikronů) při 30 °C s průtokovou rychlostí 1 mL/min. Mobilní fáze se naprogramovala na pětadvacetiminutový gradient od 100 % A do 50 % A/50 % B (A = 400/300/300/0, 8 v/v' deionizovaná voda/acetonitril/2-propanol/kyselina fosforečná a B = 2-propanol), : poté se pět minut udržoval za těchto podmínek a deset minut se vracel gradient do počátečních podmínek. UV absorbance při 210 nm se použila jako způsob detekce.
Výsledky studií rovnovážné rozpustnosti se uvádějí v tabulkách 13a - 13c.
Tabulka 13a: Rovnovážné rozpustnosti sloučeniny A v trigliceridu s povrchově aktivní látkou nebo látkami
Rozpustnost (mgA/mL)
Vehikulum Sloučenina A
Miglyol® 812/Capmul® MCM (80/20) 74
Miglyol® 812/Capmul® MCM/ polysorbát 80 (40/40/20) 58
Miglyol® 812/Capmul® MCM/ polysorbát 80 (20/60/20) 63
Miglyol® 812/Tagat® TO (80/20) 58
Miglyol® 812/Labrafil® M 1944 (80/20) 59
Miglyol® 812/Labrafil® M 2125 (80/20) 57
Miglyol® 812/Labrasol® (80/20) 69
Miglyol® 812/ Cremophor® RH 40 (80/20) 68
Olivový olej/Capmul® MCM (80/20) 23
« ·
* « • · φ φ φφφφ • ·
187
Tabulka 13b: Rovnovážná rozpustnost sloučeniny A v trigliceridu s rozpouštědlem
Vehikulum Rozpustnost (mgA/mL)
Miglyol® 812/triacetin (90/10)* 106
Miglyol® 812/silice máty peprné (90/10) 79
Miglyol® 812/silice máty peprné (80/20) 93
Olivový olej/silice máty peprné (90/10) 25
nejsou zcela mísitelné
Tabulka 13c: Rovnovážná rozpustnost sloučeniny A v Miglyolu s rozpouštědlem a s povrchově aktivní látkou
Vehikulum Rozpustnost (mgA/mL)
Miglyol® 812/propylen-karbonát/Cremophor® EL
72/8/20 108
60/20/20 146
55/25/20 158
40/40/20 209
30/50/20 228
Miglyol® 812/ethyl-laktát/Cremophor® EL
72/8/20 94
70/10/20 99
65/15/20 120
60/20/20 143
50/30/20 196
40/40/20 221
30/50/20 256
Miglyol® 812/triacetin/Cremophor® EL
72/8/20 94
65/15/20 111
60/20/20 133
• · · ·
4 4 ·» • · ♦
4 · * «
188
50/30/20 158
40/40/20 183
30/50/20 198
Miglyol® 812/silice máty peprné/Cremophor® EL (72/8/20) 72
Miglyol® 812/EtOH/Cremophor® EL (76/4/20) 89
Miglyol® 812/ethyl-laktát/Tagat® TO (72/8/20) 87
Miglyol® 812/ethyl-laktát/Labrasol® (72/8/20) 98
Miglyol® 812/propylen-karbonát/Tagat® TO (72/8/20) 111
Miglyol® 812/propylen-karbonát/Labrasol® (72/8/20) 116
Příklad 14
Pro inhibitory CETP, jejichž množství bylo omezené nebo vzorky byly amorfní pevné látky, se stanovení rozpustnosti dosáhlo přídavkem vehikula ke známému množství sloučeniny a jejich devadesátiminutovým mícháním v ultrazvukové lázni a následujícím ustálením rovnováhy přes noc při laboratorní teplotě. Přídavek vehikula se opakoval, dokud se, nedosáhlo roztoku. Z celkového objemu přidaného vehikula, aby se sloučenina inhibitoru CETP stala rozpustnou, se vypočítala hodnota rozpustnosti, nebo tzv. mikrorozpustnost, podle rovnice:
Hmot.vzorku (mgA)/obj.vehikula (mL) = mikrorozpustnost (mgA/mL)
Hodnoty mikrorozpustnosti pro inhibitory CETP v rozličných vehikulech se uvádějí v tabulkách 14a - 14c.
< ··
189
Tabulka 14a Údaje mikrorozpustnosti pro krystalické sloučeniny
Rozpustnost (mg/mL)
Rozpouštědlo Sl. A Sl. B
Crodamol® GTCC < 75 < 20
Miglyol® 810 < 100
Triglyceridy s dlouhým řetězcem < 75 < 100
(sója, arašídy, kukuřice, saflor, sezam)
Bavlníkový olej < 75
Olivový olej < 100
Capmul® MCM < 100
PEG 400 < 100
Crodamol® GTCC/Capmul® MCM/polysorbát 80 < 100
(40/40/20)
kyselina linolová < 60
Incromega® TG2671 < 75
Propylen-glykol < 75
Glycerin < 75
Minerální olej < 75
Tabulka 14b: Mikrorozpustnosti amorfních sloučenin (mg/mL)
Sl. F Sl. G Sl. H Sl. I Sl. J
Miglyol® 812 <100
Crodamol® GTCC >300 >20 >100
Kukuřičný, saflorový, sójový olej >300 <20 >100
Podzemnicový olej <20 >100
Olivový olej 303 >300 >300 <20 >100
Sezamový olej >300 <20 >100
Cremophor® EL >300 <160
Capmul® MCM >300 >2 0 >100
PEG 400 <160 <20 50-100
Kukuřičný olej/polysorbát 80 (80/20) >20
Kukuřičný olej/Labrafil (80/20) <20
Crodamol® GTCC/Capmul® MCM/polysorbát 80 (40/40/20) >300 >20 >100
fl* * • fl • flfl • flflfl fl ·
190
Tabulka 14c: Mikrorozpustnosti amorfních sloučenin (mg/mL)
Olivový olej Saflorový olej Miglyol® 812 Capmul® MCM
Sl. L <300 >300 >300 >300
Sl. M <300 <300 >300 >300
Sl. A >300 >300 >300 >300
Sl. N >300 >300 >300 >300
Sl. 0 <300 <300 >300 >300
Sl. P >300 <300 >300 >300
Sl. Q <300 <300 >300 >300
Příklad 15
K 1,41 mL Miglyolu® 812, 0,471 mL propylen-karbonátu a 0,471 mL Cremophoru® EL se přidalo 900 mg sloučeniny E. Výsledná směs., se dvacet minut míchala při laboratorní teplotě, přičemž se podle potřeby stíraly stěny nádoby. Na vzorek se potom působilo třicet sekund za občasného míchání ultrazvukem, aby se léčivo zcela rozpustilo, a potom se směs dvacet minut míchala při laboratorní teplotě. Množství každé složky (v mg) v olejovém roztoku na gram roztoku se uvádí v tabulce 15.
Tabulka 15
Přísada mg/g
Sloučenina E 275
Miglyol® 812 406
Propylen-karbonát 166
Cremophor® EL 153
Spojením jednoho objemu olejového roztoku se stejným objemem deionizované vody se připravila emulze. Tato směs se deset • Φ··Φ • Φ ΦΦΦΦ Φ · φ ««*»»· ·· ·♦ » · φ
191 minut míchala a potom se jednu minutu vortexovala s výtěžkem emulze s průměrnou velikostí částeček menší než deset mikronů. Potom se emulze nepřetržitě míchala, aby si zachovala homogenitu. Analýza HPLC neprokázala žádné chemické degradační produkty ani mikroskopické pozorování nestanovilo krystalizací v oleji nebo v emulzi po čtyřiadvacetihodinovém skladování.
Příklad 16
Capmul® MCM se zahříval na 55 °C a míchal. Cremophor® RH40 se také zahříval na 65 °C a míchal. Potom se spojilo 2,70 g triacetinu, 2,71 g Cremophoru® RH40 a 3,60 g Capmulu® MCM a dvacet minut se míchaly. Do této směsi se přidalo 1,01 g sloučeniny A a výsledná směs se tři hodiny míchala při laboratorní teplotě, přičemž se podle potřeby stíraly stěny nádoby. Množství každé složky (v mg) v náplni na jeden gram náplně se uvádí v tabulce 16a.
Tabulka 16a
Přísada mg/g
Sloučenina A 100
Triacetin 270
Cremophor® RH40 270
Capmul® MCM 360
Příklad 17
K 495 mg Miglyolu 812, 203 mg propylen-karbonátu a 187 mg
Cremophoru® EL se přidalo 115 mg sloučeniny A. Výsledná směs se dvacet minut míchala při laboratorní teplotě, přičemž se podle potřeby stíraly stěny nádoby. Na vzorek se potom působilo třicet sekund za občasného míchání ultrazvukem, aby se léčivo zcela rozpustilo, a potom se směs dvacet minut míchala při laboratorní teplotě. Množství každé složky (v mg) v olejovém
192 • · · • 9999 • 9 φ φ φ · • 9 9« 9
9 9 · Φ 9 9 • · · 9 · 9 9 roztoku na gram roztoku se uvádí v tabulce 17a.
Tabulka 17a
Přísada mg/g
Sloučenina A 115
Miglyol® 812 495
Propylen-karbonát 203
Cremophor® EL 187
Spojením jednoho objemu olejového roztoku se stejným objemem deionizované vody se připravila emulze. Tato směs se deset minut míchala a potom se jednu minutu vortexovala s výtěžkem emulze s průměrnou velikostí částeček menší než deset mikronů. Potom se emulze nepřetržitě míchala, aby si zachovala homogenitu. Analýza HPLC neprokázala žádné chemické degradační produkty ani mikroskopické pozorování nestanovilo krystalizací v oleji nebo v emulzi po čtyřiadvacetihodinovém skladování.
Příklad 18
K 764 mg olivového oleje a 223 mg Cremophoru® EL se přidalo 13 mg sloučeniny A. Výsledná směs se dvacet minut míchala při laboratorní teplotě, přičemž se podle potřeby stíraly stěny nádoby. Na vzorek se potom působilo třicet sekund za občasného míchání ultrazvukem, aby se léčivo zcela rozpustilo, a potom se směs dvacet minut míchala při laboratorní teplotě. Množství každé složky (v mg) v olejovém roztoku na gram roztoku se uvádí v tabulce 18a.
Tabulka 18a
Přísada mg/g
Sloučenina A 13
Olivový olej 764
Cremophor® EL 223
Φ · ··
193 ·» ·« ·· ♦ • · ♦ · · · φ • φ φ· ΦΦΦΦ • * · · φφφ · ΦΦΦΦ • · « · φ φ φ φφ ·· φφ φ
Spojením jednoho objemu olejového roztoku se stejným objemem deionizované vody se připravila emulze. Tato směs se deset minut míchala a potom se jednu minutu vortexovala s výtěžkem emulze s průměrnou velikostí částeček menší než deset mikronů. Potom se emulze nepřetržitě míchala, aby si zachovala homogenitu. Analýza HPLC neprokázala žádné chemické degradační produkty ani mikroskopické pozorování nestanovilo krystalizaci v oleji nebo v emulzi po čtyřiadvacetihodinovém skladování.
Příklad 19
K 485 mg Miglyolu® 812, 199 mg propylen-karbonátu a 183 mg
Cremophoru® EL se přidalo 133 mg sloučeniny D. Výsledná směs se dvacet minut míchala při laboratorní teplotě, přičemž se podle potřeby stíraly stěny nádoby. Na vzorek se potom působilo třicet sekund za občasného míchání ultrazvukem, aby se léčivo zcela rozpustilo, a potom se směs dvacet minut míchala při laboratorní teplotě. Množství každé složky (v mg) v olejovém roztoku na gram roztoku se uvádí v tabulce 19A.
Tabulka 19A
Přísada mg/g
Sloučenina D 133
Miglyol® 812 485
Propylen-karbonát 199
Cremophor® EL 183
Spojením jednoho objemu olejového roztoku se stejným objemem deionizované vody se připravila emulze. Tato směs se deset minut míchala a potom se dvě minuty vortexovala s výtěžkem emulze s průměrnou velikostí částeček menší než deset mikronů. Potom se emulze nepřetržitě míchala, aby si zachovala homogenitu. Analýza HPLC neprokázala žádné chemické degradační produkty ani mikroskopické pozorování nestanovilo krystalizaci v oleji nebo v emulzi po čtyřiadvacetihodinovém skladování.
·* ·· ·· · • · to · · ♦« to ·*· · ·«· ·· · · to · » · ···· ··«· ♦· · ·· ·· ·· « 194
Příklad 20
Chemická a fyzikální stabilita kompozic příkladu 8 se stanovila pro 30 mgA Miglyol® (#11 podlouhlé) měkké želatinové kapsle uchovávané v bílých HPDE lahvích (s bezpečným uzávěrem proti dětem) . Po skladování při 40 °C a při relativní vlhkosti 75 % po dobu šesti měsíců nebyly zaznamenány žádné změny ve funkčnosti ani žádné degradační produkty (plocha maxima < 0,05 % plochy maxima mateřské sloučeniny), jak se stanovilo analýzou HPLC celé kapsle z měkké želatiny. Vzhled (barva, tvar, celistvost zalepení) se neměnil a desintegrace ve vodě proběhla během patnácti minut (USP<701>). Měkké želatinové kapsle uchovávané při 5 °C a 25 °C a při 60 % relativní vlhkosti byly stabilní po osmnáct měsíců.
Příklad 21
Buď olej nebo předpřipravené emulze sloučeniny A se aplikovaly krysám Spraque Dawley orální žaludeční sondou a výsledky jsou předvedeny v tabulce 21a. Emulze se připravily, jak se naznačuje v příkladech 17-19» Nejlepší výsledky poskytly emulze připravené z olivového oleje a povrchově aktivních látek. Rozpustnost, a tudíž dostupnost dávky by se mohla zvýšit použitím spolurozpouštědla (např. kyselina kaprylová a/nebo triacetin) nebo použitím triglyceridů se zlepšenou rozpustností (Miglyol® 812), ale toto neposkytuje žádné další zlepšení projevu, než mnohem nižší dávky ve směsi olivového oleje a Cremophoru® EL. Podávání předpřipravených emulzí poskytuje lepší výsledky než olej, zvláště při vyšších objemech dávky, kde míšení fází in vivo může být méně účinné.
Emulze Miglyolu® 812/Cremophoru® EL v protikladu k výsledkům u krys dávají mnohem lepší výsledky proti olivovému oleji s Cremophorem® EL u opic makak (tabulka 21b) a mnohem lepší • φ φ · φφφ • φφφφ
195 výsledky než Miglyol® samotný. Použití emulzí připravených z krystalických (ethanolátových) léčivých látek umožňuje dosáhnout srovnatelné projevy k těm, které se dosahují pro rozpustnější amorfní léčivou látku v samotném Miglyolu®. Dosáhlo se také vynikající přiměřenosti dávky.
Potřeba přítomnosti vysoké koncentrace triglyceridového olivového oleje s dlouhým řetězcem pro účinnou absorpci u krys, ale nikoli u opic, naznačuje, že pro absorpci této léčivé látky u krys hrají mnohem důležitější úlohu lymfatické cesty. Důležitá úloha lymfatické absorpce pro sloučeninu A je v souladu s její velmi vysokou lipofilností.
Tabulka 21a: Výsledky farmakokinetiky u krys pro sloučeninu A
1 Forma léčiva Vehikulum Dávka (mg/kg) Konc. v oleji (mg/mL) Množ. oleje (mg/kg Cmax (pg/mL) AUC (0-tkon.) (Hgh/mL)
Ethanol. Olivový olej/Cremophor®/ voda 40/10/50 100 20 5 6,2 33*
Ethanol. Miglyol®/Cremophor®/voda 40/10/50 500 100 5 4,6 18*
Ethanol. Olivový olej/kys. kaprylová Cremophor®/voda 10/30/10/50 375 75 5 4,1 21*
Ethanol. Olivový olej/kys. kaprylová/ triacetin/Cremophor®/voda 10/15/15/10/50 625 125 5 4,8 26*
Ethanol. Olivový olej/Cremophor® 80/20 100 20 5 3,6 45
Ethanol. Miglyol®/Cremophor®/voda 40/10/50 100 100 1 1,9 23
Ethanol. Miglyol®/Cremophor®/0,5 % HPMCAS 40/10/50 100 100 1 1,6 15
Ethanol. Miglyol® 500 100 5 2,1 27
Amorf. Olivový olej 300 60 5 7,3 50
* tkon. = 9 hodin, jinak tkon. = 24 hodin Amorf.= amorfní bezvodá forma, Ethanol. = ethanolát a HPMCAS = hydróxypropyl-methylcelulosa-acetát-sukcinát • 9
Tabulka 21b: Výsledky farmakokinetiky u opic pro sloučeninu A
196
Forma* Vehikulum Dávka (mg/kg) Konc. v oleji (mg/mL) Množ. oleje (mg/kg Cmax (pg/mL) AUC (pgh/mL)
Ethanol. Miglyol®/Cremophor®/voda 40/10/50 100 (BID) 100 1 1,6-2,3 24-29
Ethanol. Miglyol®/Cremophor®/voda 40/10/50 50 (BID) 50 1 0,8-1,1 13-15
Ethanol. Miglyol®/Cremophor®/voda 40/10/50 100 100 1 0,4-1,8
Ethanol. Olivový olej/Cremophor® / voda 40/10/50 20 20 1 0,1,0,16 N.D.
Ethanol. Miglyol® 100 100 1 ca. 0,17 N.D.
Amorf. Miglyol® 100 100 1 ca. 1,6 ca. 29
* Amorf.= amorfní bezvodá forma, Ethanol. = ethanolát
Příklad 22
A. náplň 100 mgA/mL
Capmul® MCM se zahříval na 55 °C a míchal. Potom se spojilo
48,5 g Miglyolu® 812, 72,8 g triacetinu, 48,5 g polysorbátu 80 a 72,8 g Capmulu® MCM. K této směsi se potom přidalo 25,0 g sloučeniny E a výsledná směs se deset minut míchala při laboratorní teplotě, přičemž se podle potřeby stíraly stěny nádoby. Množství každé složky (v mg) v náplni na jeden gram náplně se uvádí v tabulce 22. Náplň by se mohla připravovat ve, velkém měřítku pro opouzdření do #10 oválných měkkých želatinových kapslí, aby poskytly objem náplně 0,6 mL a dávku na jednu měkkou želatinovou kapsli 60 mgA.
B. náplň 200 mgA/mL
Capmul® MCM se zahříval na 55 °C a míchal. Potom se spojilo 650 mg Miglyolu® 812, 976 mg triacetinu, 650 mg polysorbátu 80 a • 9 •9 99 99 9
9 9 9 9 9
99 9 999 <9 999 999*9
9 9999 999
999 99« 99 99 99 9
197
976 mg Capmulu® MCM a směs se míchala deset minut. K této směsi se potom přidalo 74 8 mg sloučeniny E a výsledná směs se deset minut míchala při laboratorní teplotě, přičemž se podle potřeby stíraly stěny nádoby. Množství každé složky (v mg) v náplni na jeden gram náplně se uvádí v tabulce 22. Náplň by se mohla připravovat ve velkém měřítku pro opouzdření do #10 oválných měkkých želatinových kapslí, aby poskytly objem náplně 0,6 mL a dávku na jednu měkkou želatinovou kapsli 120 mgA.
Tabulka 22
Přísada mg/g
100 mgA/mL 200 mgA/mL
Sloučenina E 94 184
Miglyolu® 812 181 163
Triacetin 272 245
Polysorbát 80 181 163
Capmul® MCM 272 245
« · 4
4444
2.
198 • · ·< 44 • 4 • 4 • 4 «44 · »

Claims (15)

PATENTOVÉ NÁROKY
1,3
O —CH2 • ·· · • · · · · • · · ·
OH
Λ kde a a b jsou stejné nebo rozdílné a označují číslo 1, 2 nebo 3
Rxi-19 označuje atom vodíku, cykloalkyl se třemi až sedmi atomy uhlíku, nerozvětvený či rozvětvený silylalkyl až s osmi atomy uhlíku nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku., který se eventuálně substituuje hydroxylem, nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinou alkoxy až se šesti atomy uhlíku nebo fenylem, který samotný lze substituovat halogenem, skupinou nitro, trifluormethyl·', trifluormethoxy nebo fenylem substituovaným fenylem nebo tetrazolem, a alkyl se eventuálně substituuje skupinou vzorce -ORxi_22f kde
Rxi-22 označuje nerozvětvený nebo rozvětvený acyl až se čtyřmi atomy uhlíku nebo benzyl, nebo
Rxi-19 označuje nerozvětvený či rozvětvený acyl až s dvaceti atomy uhlíku nebo benzoyl, který se eventuálně substituuje halogenem, trifluormethylem, skupinou nitro nebo trifluormethoxy nebo označuje nerozvětvenou či rozvětvenou skupinu fluoracyl až s osmi atomy uhlíku a devíti atomy fluoru,
Rxi-2o a Rxi-21 jsou sejné nebo rozdílné a označují vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku nebo
Rxi-2o a Rxi-21 společně tvoří tří až šestičlenný karbocyklus a, eventuálně také zdvojeně, alkylenový • · • · • ·
258 • · · · • · · · • · · I ««·« • · · · • · · řetězec vytvořený pomocí RXI_i a RXi-2, který se eventuálně až šestinásobně substituuje, stejně nebo rozdílně, pomocí trifluormethylu, skupiny hydroxy, nitril, halo, karboxy, nitro, azido, kyano, cykloalkyl nebo cykloalkyloxy, každá se třemi až sedmi atomy uhlíku, pomocí nerozvětvené či rozvětvené skupiny alkoxykarbonyl, alkoxy nebo alkoxythio, každá až se šesti atomy uhlíku, nebo pomocí nerozvětveného či rozvětveného alkylu až se šesti atomy uhlíku, který samotný se až dvojnásobně substituuje, stejně nebo rozdílně, skupinou hydroxy, benzyloxy, trifluormethyl,· benzoyl, nerozvětvenou či rozvětvenou skupinou alkoxy, oxyacyl nebo karboxy, každá až se čtyřmi atomy uhlíku a/nebo fenylem, který samotný lze substituovat halogenem, trifluormethylem nebo skupinou trifluormethoxy a/nebo alkylenový řetězec vytvořený pomocí RXi-i a RXi-2 je substituovaný, také zdvojeně, eventuálně až pětinásobně, stejně nebo rozdílně, pomocí skupiny fenyl, benzoyl, thiofenyl nebo sulfobenzyl, které samotné se eventuálně substituují halogenem, trifluormethylem, skupinou trifluormethoxy nebo nitro a/nebo alkylenový řetězec vytvořený pomocí RXi-i a RXi-2 se eventuálně substituuje skupinou se vzorcem
-SO2-C6H5 i -(CO)dNRX|_23RX|.24 nebo —O i kde c označuje číslo 1,2,3 nebo 4, d označuje číslo 0 nebo 1,
Rxi-23 a Rxi-24 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, cykloalkyl se třemi až šesti atomy uhlíku, nerozvětvený či rozvětvený alkyl až. se šesti atomy uhlíku, benzyl nebo fenyl, který je eventuálně až dvojnásobně substituovaný, stejně nebo rozdílně, pomocí halogenu, trifluormethylu, skupiny kyano, fenyl nebo nitro a/nebo alkylenový řetězec • · vytvořený pomocí RXi_i a RXi_2 se eventuálně substituuje spiro-spojeným zbytkem vzorce
259 • · «· *· · kde
WXi označuje buď atom kyslíku nebo síry,
YXI a Υ χι spolu tvoří dvou až šestičlenný nerozvětvený či rozvětvený alkylenový řetězec, e označuje číslo 1,2,3,4,5,6 nebo 7, f označuje číslo 1 nebo 2,
Rxi-25z Rxi-26/ Rxi-27, RxI-28z Rxi-29z RxI-30 3 Rxi-31 j SOU Stejné nebo rozdílné a označují vodík, trifluormethyl, fenyl, halogen nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl nebo alkoxyl, každý až se šesti atomy uhlíku, nebo dvojice RXi-25 a RXi-26 nebo RXi-27 a RXi_28 společně vytvářejí nerozvětvený či rozvětvený alkylový řetězec až se šesti atomy uhlíku nebo dvojice RXi-25 a RXi-26 nebo RXi-27 a RXi-28 společně vytvářejí zbytek se vzorcem wxl—ch2
I
WXI—(CH2)g kde
WXi má výše uvedený význam, g označuje číslo 1,2,3,4,5,6 nebo 7,
Rxi-32 a Rxi-33 společně tvoří tří až sedmičlenný heterocyklus, který obsahuje atom kyslíku nebo síry nebo
260 skupinu se vzorcem SO, SO2 nebo -NRxi-34, kde
Rxi-34 označuje vodík, fenyl, benzyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se čtyřmi atomy uhlíku;
1,2 , -SO2-C6H5 , (CO)dNRx.23Rx.24 nebo =0, kde c označuje číslo rovnající se 1,2,3 nebo 4, d označuje číslo rovnající se O nebo 1,
Rx_23 a Rx-24 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, cykloalkyl se třemi až šesti atomy uhlíku, nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku, benzyl nebo fenyl, který se volitelně substituuje až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty pomocí halogenu, trifluormethylu, skupiny kyano, fenyl nebo nitro a/nebo vytvořené karbocyklické kruhy se volitelně substituují spiro-vázaným zbytkem se vzorcem kde
Wx označuje buď atom kyslíku nebo síry,
Yx a Y x spolu tvoří dvou až šestičlenný nerozvětvený či
253
ΦΦ φφ φφφφ φφφ φ · φφφφ φφφφ • » φφφφ φφφ « «φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ··· ·«· ·· *· ·· · rozvětvený alkylenový řetězec, e označuje číslo rovnající se 1,2,3,4,5,6 nebo 7, f označuje číslo rovnající se 1 nebo 2,
R-x-25/ Rx-26z Rx-27, Rx-28z R-x-29/ Rx-30 a Rx-31 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, trifluormethyl, fenyl, halogen nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl nebo alkoxyl, každý až se šesti atomy uhlíku nebo
Rx-25 a Rx-26 nebo Rx-27 a Rx-28 společně vytváří nerozvětvený či rozvětvený alkylový řetězec až se šesti atomy uhlíku nebo
Rx_25 a Rx_26 nebo Rx-27 a Rx_28 každý společně vytváří zbytek podle vzorce
Wx — CHj wx— (CHJ, kde
Wx má výše uvedený význam, g označuje číslo rovnající se 1,2,3,4,5,6 nebo 7,
Rx-32 a Rx-33 společně tvoří tří až sedmičlenný heterocyklus, který obsahuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu se vzorcem -S0, -S02 nebo -NRx-34, kde
Rx_34 označuje vodík, fenyl, benzyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se čtyřmi atomy uhlíku;
1,2 , -SO2-CeH5 , (CO)dNRv,.23Rvl.24 nebo =0, kde c je číslo rovnající se 1,2,3 nebo 4, d je číslo rovnající se O nebo 1,
Rvi-23 a Rvi-24 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, cykloalkyl se třemi až šesti atomy uhlíku, nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku, benzyl nebo fenyl, který je volitelně substituovaný až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě halogenu, trifluormethylu, skupiny kyano, fenyl nebo nitro a/nebo vytvořené karbocyklické kruhy jsou volitelně substituované spiro-vázaným zbytkem podle vzorce kde
Wvi označuje buď atom kyslíku nebo atom síry,
Yvi a Y'vi spolu tvoří dvou- až šestičlenný nerozvětvený či rozvětvený alkylenový řetězec,
234 • · · · · · · · • · · ··· · · · · · • · · · · · · • · · · ·» · e je číslo rovnající se 1,2,3,4,5,6 nebo 7, f je číslo rovnající se 1 nebo 2,
Rvi-25, Rvi-26, Rvi-27, Rvi-28, Rvi-29, Rvi-3o a Rvi-3i jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, trifluormethyl, fenyl, halogen nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl nebo alkoxyl, každý až se šesti atomy uhlíku nebo dvojice Rvi-25 a Rvi-26 nebo RVi27 a RVi-28 každá společně označuje nerozvětvený či rozvětvený alkylový řetězec až se šesti atomy uhlíku nebo dvojice Rvi-25 a Rvi-26 nebo Rvi-27 a Rvi-28 každá společně vytváří zbytek podle vzorce wvl—ch2 wv|—(CH2)g kde
WVi má výše uvedený význam, g je číslo rovnající se 1,2,3,4,5,6 nebo 7,
Rvi-32 a Rvi-33 společně tvoří tří- až sedmičlenný heterocyklus, který obsahuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu podle vzorce -S0, -S02 nebo -NRvi-34, kde
Rvi-34 označuje atom vodíku, fenyl, benzyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl obsahující až do čtyř atomů uhlíku a jeho soli a N-oxidy, s výjimkou 5(627)chinolonů, 3-benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-fenylu;
1,3
O—CH2
OR
VI-19 nebo 1,2 O (CR^R^,), kde a a b jsou stejné nebo rozdílné a označují číslo rovné 1, 2 nebo 3,
Rvi-i9 označuje atom vodíku, cykloalkyl se třemi až sedmi • · ··· ··· •fl fcfc • · • ·· • · • · ·· ·· ·♦ · • fl • · • · flfl ··· fl
232 atomy uhlíku, nerozvětvený nebo rozvětvený silylalkyl obsahující až do osmi atomů uhlíku nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, který se volitelně substituuje hydroxylem, nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinou alkoxy až se šesti atomy uhlíku nebo fenylem, který může být substituovaný halogenem, skupinou nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo fenylem či tetrazolem substituovaným fenylem a alkylem, který se volitelně substituuje skupinou podle vzorce -ORvi-22/ kde
Rvi-22 označuje nerozvětvený či rozvětvený acyl obsahující až do čtyř atomů uhlíku nebo benzyl, nebo
Rvi-i9 označuje nerozvětvený či rozvětvený acyl až s dvaceti atomy uhlíku nebo benzoyl, který se volitelně substituuje halogenem, trifluormethylem, skupinou nitro nebo trifluormethoxy nebo nerozvětvenou či rozvětvenou skupinou fluoracyl až s osmi atomy uhlíku,
Rvi-20 a Rvi-21 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku nebo
Rvi-20 a Rvi-21 společně tvoří tří až šestičlenný karbocyklický kruh a vytvořené karbocyklické kruhy jsou volitelně substituované, volitelně také zdvojeně, až šesti stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě trifluormethylu, skupiny hydroxy, nitril, halo, karboxy, nitro, azido, kyano, cykloalkyl nebo cykloalkoxy, každá se třemi až sedmi atomy uhlíku, nerozvětvenou či rozvětvenou skupinu alkoxykarbonyl, alkoxy nebo alkylthio, každá až se šesti atomy uhlíku, nebo nerozvětveného či rozvětveného alkylu až se šesti atomy uhlíku, který je opět substituovaný až dvěma identickými nebo rozdílnými skupiny hydroxy, nerozvětvené či substituenty ve formě trifluormethyl, benzoyl, benzyloxy, rozvětvené skupiny alkoxy, oxyacyl nebo karboxy, každá až se čtyřmi
(1) z oxy substituovaného 4-karboxyamino-2-methyl1,2,3,4-tetrahydrochinolinu se vzorcem I:
R,
Vzorec I nebo farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů či stereoisomeru uvedené sloučeniny, kde Rt-i je vodík, Yi, Wi-Xi, Wi-Υχ,
200 kde Wx je karbonyl, thiokarbonyl, sulfinyl nebo sulfonyl,
Xx je -O-Yi, -S-Υι, -N(H)-Yi nebo -N-(Yi)2, kde Yi je v každém výskytu nezávisle Ζχ nebo zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec s jedním až deseti členy, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík, lze volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a uvedený uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Zi, kde Zi je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až osmičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně obsahujíc! jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent Zi je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně • ····
201 mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-W- nebo di-N, N- alkyl amino s jedním až šesti atomy uhlíku, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
Ri-3 je vodík nebo Qi, kde Qi je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík, lze volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a uvedený uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Ví, kde Ví je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až osmičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent Ví je volitelně mono-, di-, trinebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až ·· ·· ·· · • ··· · · · · • · ·· « · · · · · · ·
202 šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, mono-N- či di-N, N-alkylkarbamoyl s jedním až šesti atomy uhlíku, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-W- nebo di-JV,JV-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku nebo alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až uhlíku, mono-N- nebo di-Y, N-alkylamino šesti atomy uhlíku, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku či alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný od jednoho do devíti atomů fluoru;
šesti atomy s jedním až
Ri-4 je Qi-i nebo VT-lf kde Qi-i je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík, lze volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným z kyslíku, siry a dusíku a uvedený uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný Vi-i, kde Vi_i je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycení tří- až šestičlenný kruh volitelně obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry
203 a dusíku, kde uvedený substituent Vi-i je volitelně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo diN, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
kde buď Ri_3 musí obsahovat Ví nebo Ri_4 musí obsahovat Vi-X ;
a Ri-5, Ri-6, Ri-7 a Ri-8 jsou každý nezávisle vodík, skupina hydroxy nebo oxy, kde uvedená skupina oxy je substituována Ti nebo částečně nasyceným, zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným jedno až dvanáctičlenným nerozvětveným nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík lze volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a uvedený uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný Ti, kde Ti je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až osmičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela
204 nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent Ti je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- či di-N,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-Nnebo di-ΛΓ, Λ7-alkyl amino s jedním až šesti atomy uhlíku, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
1-50 % inhibitoru CETP,
1. Kompozice vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor CETP a lipofilní vehikulum vybrané ze stravitelných olejů, lipofilních rozpouštědel, povrchově aktivních látek a jejich jakýchkoli dvou nebo vícečlenných směsí.
2,2-dimethyl-,S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyklohexyl]karbonyl] amino] fenyl] esteru kyseliny propanthiové a S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl] • Φ Φ· φ φ φ φ φφφ • ΦΦΦΦ φ φ φφφ
273 • φ φ φ φ φ φφ φφ esteru kyseliny ethanthiové.
2-methyl-,S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyklohexyl]karbonyl] amino] fenyl] esteru kyseliny propanthiové,
2.4- bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[2-(3-trifluormethylfenyl) vinyl]-3-(hydroxymethyl)pyridinu,
N, N'-(dithiodi-2,1-fenylen)bis[2,2-dimethyl-propanamidu],
N,N'~(dithiodi-2,1-fenylen)bis[1-methyl-cyklohexankarboxamidu],
N, Ν'-(dithiodi-2,1-fenylen)bis[1-(3-methylbutyl)cyklopentankarboxamidu],
N,N'~(dithiodi-2,1-fenylen)bis[1-(3-methylbutyl)cyklohexankarboxamidu],
N, N'-(dithiodi-2,1-fenylen)bis[1-(2-ethylbutyl)cyklohexankarboxamidu],
N, N' - (dithiodi-2,1-fenylen) bis-tricyklo [3.3.1.13'7] dekan-1karboxamidu,
2.4- bis-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-[4-(trifluormethylfenyl) -fluormethyl]-3-(hydroxymethyl)pyridinu,
2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-3(trifluormethylbenzyl)-5,6,7, 8-tetrahydrochinolinu,
2-cyklopentyl-3-[fluor-(4-trifluormethylfenyl)methyl]-5hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro chinolinu,
2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-(3-thienyl)-3- (4trifluormethylbenzoyl)-5, 6,7, 8-tetrahydrochinolinu,
2.4- dihydro- (4-methoxyfenyl) -5-pentadecyl-371-1,2, 4fl · • flfl »· fl • flfl • flflflfl • fl «· · • flfl · • flfl fl • · flflfl • flflfl flfl ·· ·· flfl
272 triazol-3-thionu,
2, 4-dihydro-4- (3-methoxyfenyl) -5-undecy 1-371-1,2, 4-triazol3-thionu,
2.4- dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-5-tetradecyl-37í-l,2,4triazol-3-thionu,
2, 4-dihydro-5-dodecyl-4- (3-methoxyfenyl) -371-1, 2,4-triazol3-thionu,
2, 4-dihydro-4-(2-methoxy-5-chlorfenyl)-5-tridecyl-3H1,2,4-triazol-3-thionu,
2, 4-dihydro-4-(2,5-dimethoxyfenyl)-5-tridecyl-3#-l,2,4triazol-3-thionu,
2, 4-dihydro-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-tridecyl-371-l,2,4triazol-3-thionu,
2, 4-dihydró-4-(4-methylthiofenyl)-5-tridecyl-37f-l,2,4triazol-3-thionu,
2.4- dihydro-4-(3-methylthiofenyl)-5-tridecyl-37í-l, 2,4triazol-3-thionu,
2.4- dihydro-4- (1-naftyl) -5-tridecyl-37í-l, 2, 4-triazol-3thionu,
2.4- dihydro-5-tridecyl-4- (4-trifluormethylfenyl) -371-1, 2, 4 triazol-3-thionu,
2.4- dihydro-4-(2-naftyl)-5-tridecyl-37f-l, 2, 4-triazol-3thionu,
2.4- dihydro-4-(2-methylthiofenyl)-5-tridecyl-371-l, 2,4triazol-3-thionu,
2, 4-dihydro-5-tridecyl-4-(3-fluorfenyl)-3N-1,2,4-triazol3-thionu,
2, 4-dihydro-5-tridecyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-3H-1,2,4triazol-3-thionu,
2.4- dihydro-4-(4-methoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-thionu,
2.4- dihydro-4-(4-fenoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol3-thionu,
2.4- dihydro-4- (2, 6-dimethylfenyl) -5-tridecyl-3íf-l, 2,4triazol-3-thionu,
2, 4-dihydro-4-(2-ethoxyfenyl)-5-tridecyl-3tf-l,2,4-triazol3-thionu,
2, 4-dihydro-4- (3-pyridyl) -5-tridecyl-3íf-l, 2,4-triazol-3thionu,
2,4-dihydro-4- (3-methylfenyl) -5-tridecyl-3Jf-l, 2,4-triazol· 3-thionu,
2,4-dihydro-4- (2-methoxyfenyl) -5-tridecyl-3H-l, 2,4triazol-3-thionu,
2.4- dihydro-4- (3-chlorfenyl) -5-tridecyl-3Zí-l, 2, 4-triazol3-thionu,
2.4- dihydro-·4- (2-methylfenyl) -5-tridecyl-3H-l, 2, 4-triazol
2,4-dihydro-4-(2-fluorfenyl)-5-tridecyl-3H-l, 2,4-triazol44 44
2, 4-dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-5-tridecyl-38-l, 2, 4triazol-3-thionu,
2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)—3-[fluor-(4-trifluormethylfenyl) -methyl]-7,7-dimethyl-5,6, 7,8-tetrahydrochinolin-5-olu, dimethylesteru kyseliny 5,5-dithiobis[2-difluormethyl-4(2-methylpropyl)-6-trifluormethyl)-3-pyridinkarboxylové],
2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-7, 7-dimethyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8-dihydro-68-chinolin-5-onu, [2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-7,7-dimethyl5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylfenyl) -methanonu, [5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4- (4fluorfenyl)-7,7-dimethyl-5, 6, 7,8-tetrahydrochinolin-3yl]-(4-trifluormethylfenyl)-methanonu,
2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-trifluor methylbenzoyl)-4,6,7,8-tetrahydro-18-chinolin-5-onu,
2-hydroxy-ethylésteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-ethyl-6trífluormethyl-3,4-dihydro-2tf-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [25,45] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl) -methoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6trifluormethyl-3,4-dihydro-2ff-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [2R, 45] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl) -methoxykarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2íř-chinolin-l-karboxylové, propylesteru kyseliny [25,45] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl) -methoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, propylesteru kyseliny [2R,45] 4-[(3, 5-bis-trifluormethylbenzyl) -methoxykarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2tf-chinolin-l-karboxylové, isopropylesteru kyseliny [2S, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2íf-chinolin-l-karboxylové, propylesteru kyseliny [25,45] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl) -formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl3, 4-dihydro-2#-chinolin-l-karboxylové, terc-butylesteru kyseliny [25,45] 4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2if-chinolin-l-karboxylové, isopropylesteru kyseliny [2R, 45] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl) -amino]-2-ethyl-6-trifluor• ·
268 methyl-3,4-dihydro-22í-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [22?, 45] 4-[acetyl-(3, 5-bistrifluormethyl-benzyl) -amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-22í-chinolin-l-karboxylové, isopropylesteru kyseliny [25,45] 4-[1-(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl) -ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl 3, 4-dihydro-22í-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [22?, 45] 4-[acetyl- (3, 5-bis-trif luormethyl-benzyl) -amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-22í-chinolin-l-karboxylové, isopropylesteru kyseliny [25,45] 4-[acetyl-(3,5-bistrif luormethyl-benzyl) -amino]-2-methoxymethyl-6trifluormethyl-3, 4-dihydro-22f-chinolin-l-karboxylové, propylesteru kyseliny [25,45] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6trifluormethyl-3, 4-dihydro-22f-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [25,45] 4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl3,4-dihydro-222-chinolin-l-karboxylové, isopropylesteru kyseliny [22?, 45] 4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -formyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl3, 4-dihydro-22f-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [22?, 45] 4-[ (3, 5-bis-trifluormethylbenzyl) -formyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-22í-chinolin-l-karboxylové, isopropylesteru kyseliny [25,45] 4-[acetyl-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl) -amino]-2-cyklopropyl-6trifluormethyl-3, 4-dihydro-22f-chinolin~l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [22?, 45] 4-[ (3, 5-bis-trifluormethylbenzyl) -formyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4dihydro-22í-chinolin-l-karboxylové, • 44 « * 9 • 4· • · ·
2,2,2-trifluor-ethylesteru kyseliny [27?, 45] 4-[(3, 5-bistrifluormethyl-benzyl) -methoxykarbonyl-amino]-6,7dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-27f-chinolin-lkarboxylové, propylesteru kyseliny [27?, 4S] 4-[ (3, 5-bis-trifluormethylbenzyl) -methoxykarbonyl-amino]-6, 7-dimethoxy-2-methyl
(2) z 4-karboxyamino-2-methyl-l,2, 3, 4-tetrahydrochinoliriu se vzorcem II:
Vzorec II nebo farmaceuticky přijatelné soli enantiomerů nebo
2. Kompozice vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor CETP, spolurozpouštědlo, povrchově aktivní látku s vysokým HLB, povrchově aktivní látku s nízkým HLB a volitelně stravitelný olej.
3-thionuz
3-thionu,
3,4-dihydro-27ř-chinolin-l-karboxylové, terc-butylesteru kyseliny [27?, 45] 4-[ (3, 5-bis-trif luormethyl-benzyl) -methoxykarbonyl-amino]-6, 7-dimethoxy-2 methyl-3, 4-dihydro-27í-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [27?, 45] 4-[ (3, 5-bis-trifluormethylbenzyl) -methoxykarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-27f-chinolin-l-karboxylové, methylesteru kyseliny [27?, 45] (3, 5-bis-trifluormethylbenzyl) -(l-butyryl-β,7-dimethoxy-2-methyl-l,2,3,4tetrahydro-chinolin-4-yl)-karbamové, methylesteru kyseliny [27?, 45] (3, 5-bis-trifluormethylbenzyl) -(l-butyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-l,2,3,4tetrahydro-chinolin-4-yl)-karbamové, hydrochloridu methylesteru kyseliny [27?, 45] (3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl)-[1-(2-ethyl-butyl)-6,7-dimethoxy2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl]-karbamové, ethylesteru kyseliny [27?, 45] 4-[ (3,5-bis-trifluormethylbenzyl) -methoxykarbonyl-amino]-2-methyl-7-trifluormethyl- 3, 4-dihydro-277-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [27?, 45] 4- [ (3, 5-bis-trifluormethylbenzyl) -methoxykarbonyl-amino,] -7-chlor-2-methyl-3, 4dihydro-2/7-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [27?, 45] 4-[ (3,5-bis-trifluormethyl265 φφ · • φφ · φ
• φ « φ · • φφφ benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-6-chlor-2-methyl-3,4dihydro-2íf-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2,6,7-trimethyl-3,4dihydro-2-íf-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-6,7-diethyl-2-methyl3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-6-ethyl-2-methyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2íí-chinolin-l-karboxylové, isopropylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-methyl-6trifluormethyl-3, 4-dihydro-27ř-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-methyl-2,3,4,6,7,8hexahydro-cyklopenta[g]chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [6R,8S] 8-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-6-methyl-3,6,7,8tetrahydro-lif-2-thia-5-aza-cyklopenta [b] naf talen-5karboxylové, ethylesteru kyseliny [6R, 8S] 8-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-6-methyl-3, 6, 7, 8tetrahydro-2#-furo[2,3-gj chinolin-5-karboxylové, ethylesteru kyseliny [2R, 4S] 4-[(3,5-bís-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-methyl-3, 4,6,8tetrahydro-2H-furo[2, 3-gr] chinolin-l-karboxylové, propylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl• ·
266 benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-methyl-3,4,6, 7,8,9hexahydro-2íf-benzo [g] chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [7R, 9S] 9-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl) -methoxykarbonyl-amino]-7-methyl-l,2,3,7,8,9hexahydro-6-aza-cyklopenta[a]naftalen-6-karboxylové, ethylesteru kyseliny [6S,8R] 6-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl) -methoxykarbonyl-amino]-8-methyl-l,2,3,6,7,8hexahydro-9-aza-cyklopenta[a]naftalen-9-karboxylové, isopropylesteru kyseliny [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-isopropyl-6trifluormethyl-3, 4-dihydro-2íf-chinolin-l-karboxylové, isopropylesteru kyseliny [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzýl)-methoxykarbonyl-amino]-6-chlor-2cyklopropyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, isopropylesteru kyseliny [2S, 4S] 2-cyklopropyl-4-[(3,5dichlorbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2íf-chinolin-l-karboxylové, terc-butylesteru kyseliny [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6 trifluorraethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, isopropylesteru kyseliny [2R,4R] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -methoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6· trifluormethyl-3, 4-dihydro-2íf-chinolin-l-karboxylové, isopropylesteru kyseliny [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -methoxykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, isopropylesteru kyseliny [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -methoxykarbonyl-amino]-2-cyklobutyl-6trifluormethyl-3,4-dihydro-2tf-chinolin-l-karboxylové, isopropylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-ethyl-69 t * ··♦
267 trifluormethyl-3,4-dihydro-2fí-chinolin-l-karboxylové, isopropylesteru kyseliny [2S,45] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -methoxykarbonyl-amino]-2-methoxymethyl
(3) z anulenovaného 4-karboxyamino-2-methyl-l, 2,3, 4-tetrahydrochinolinu se vzorcem III:
• · to • ••toto • · ······· • ••••to ·· ·· ·· ·
210
Vzorec III nebo farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo stereoisomerů uvedené sloučeniny, kde Rin-ι je vodík, Ym, Wm-Xm, Wm~Ym/ kde Wm je karbonyl, thiokarbonyl, sulfinyl nebo sulfonyl,
Xm je -O-Yni, -S-Υπι, -N(H)-Ym nebo -N-(YIXI)2, kde Ym je v každém výskytu nezávisle Zm nebo zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec s jedním až deseti členy, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík lze volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a uvedený uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Zm, kde Zm je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až dvanáctičlenný kruh volitelně s jedním až čtyřmi heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů nezávisle • * ·· ·· ·· · ·· ·· ····««· • · · · · · · « · · • · · · 9 · 9 9 9 99999
3. Kompozice, jak se definuje v nároku 2, v y z n a č u j i c i se tím, že uvedený inhibitor CETP má ve vodě nižší rozpustnost než 10 pg/mL.
4-[(3, 5-bis-trifluormethyl-benzyl) -methoxykarbonyl-amino]2-ethyl-6-trif luormethyl-3, 4-dihydro-227-chinolin-lkarboxylové, spolurozpouštědlo, povrchově aktivní látku s vysokým HLB, povrchově aktivní látku s nízkým HLB a volitelně stravitelný olej.
4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-ethyl6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-22T-chinolin-l-karboxylové, nebo sloučeninu, kterou je isopropylester kyseliny [22?, 4S]
4,6-bis-(p-fluorfenyl)-2-isopropyl-3-[ (p-trifluormethylfenyl)-(fluor)-methyl]-5-(1-hydroxyethyl)pyridinu,
4- (4-aminosulfonylfenyl) -2, 4-dihydro-5-tridecyl-3íT-l, 2, 4triazol-3-thionu,
4-(4-benzyloxyfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-thionu,
4- (3-chlor-4-methylfenyl) -2, 4-dihydro-5-tridecyl-3íT-l, 2, 4• φ φφ ·· « * · · φ φ φ φ * φφφ φ φφφ * · ·· φφφ φ φφφφ φφφφ φ φ φ ·* ·· φφ φ
271 triazol-3-thionu,
4-(2-chlorfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l, 2, 4-triazol3-thionu,
4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2, 4-dihydro-5-tridecyl-32í-l, 2, 4triazol-3-thionu,
4-cyklohexyl-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l, 2, 4-triazol-3thionu,
4 4 4
4 «4 • 4 4 4 • 44444
4 4 4 4
44 44 • 4 4 •
444 4
270
44 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4·
4 4 4 4
4 4 9 • 4
44 4 4
269 ethylesteru kyseliny [25, 45] 4-[(3, 5-bis-trifluormethylbenzyl) -formyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormethyl3,4-dihydro-2íf-chinolin-l-karboxylové, isopropylesteru kyseliny [28, 45] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-formyl-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-28-chinolin-l-karboxylové, isopropylesteru kyseliny [28,45] 4-[acetyl-(3,5-bistrif luormethyl-benzyl) -amino]-2-methyl-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-28-chinolin-l-karboxylové,
4 4 4
249 až se třemi heteroatomy ze skupiny sestávající ze síry, dusíku a/nebo kyslíku, a/nebo substituovaný skupinou se vzorcem -ORx_io, -SRx-u, -SO2Rx-i2 nebo -NRx_i3Rx_i4, kde
Rx-ίο, Rx-ii a Rx-12 vzájemně nezávisle označují aryl se šesti až deseti atomy uhlíku, který je opět substituovaný až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě fenylu, halogenu nebo nerozvětveného či rozvětveného alkylu až se šesti atomy uhlíku,
Rx~i3 a Rx-i4 jsou stejné nebo rozdílné a mají výše uvedený význam Rx-3 a Rx-4 nebo
Rx-5 a/nebo Rx-6 označují zbytek podle vzorce
Rx-7 označuje vodík nebo halogen a Rx-8 označuje vodík, halogen, skupinu azido, trifluormethyl, hydroxy, trifluormethoxy, nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkoxy nebo alkyl až se šesti atomy uhlíku nebo zbytek podle vzorce “NRX-15RX-16, kde
RX-15 a Rx-i6 jsou stejné nebo rozdílné a mají výše uvedený význam Rx_3 a Rx-4 nebo
Rx-7 a Rx-s společně tvoří zbytek vzorce =0 nebo =NRx_i7, kde
Rx-i7 označuje vodík nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl, alkoxyl nebo acyl až se šesti atomy uhlíku, *
4 4 4
4 44
4 4 4
4*
4«
444 *
•
4 4 4
4 4 4 4 • I·«·»
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
240
- C = N - OH
C=c - SI(RV|,.36)3 , kde Rvii-36 se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
R.
VII-37
VII-38 kde Rvxi-37 a Rvii-38 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
VII-39 •N=C 'VII-40 kde Rvii-39 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, skupiny alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio a heterocyklylthio a Rvii-4o se vybere ze skupiny sestávající z haloalkylu, haloalkenylu, haloalkynylu, haloarylu, haloheteroarylu, haloheterocyklylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, skupiny heterocyklylalkoxy, heterocyklylalkenoxy, heterocyklylalkynoxy, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio a heterocyklylthio;
- N = RviI-41 z kde Rvii-4i je heterocyklylidenyl;
O II
- NRVn_42 C - R
VII-43 kde Rvii-42 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu
241 a Rvii-43 se! vybere ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkynylu, haloarylu, haloheteroarylu a haloheterocyklylu;
O
II
- NH - C - NH - RV1,.44 , kde Rvii-44 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
- N = S = 0,
- N = C = S,
- N = C = 0,
- N3,
- SRyiI-4 5, kde Rvii-45 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkynylu, haloarylu, haloheteroarylu, haloheterocyklylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, aralkylu, heteroarylalkylu, heterocyklylalkylu, cykloalkylalkenylu, cykloalkenylalkenylu, aralkenylu, heteroarylalkenylu, heterocyklylalkenylu, alkylthioalkylu, alkenylthioalkylu, alkynylthioalkylu, arylthioalkylu, heteroarylthioalkylu, heterocyklylthioalkylu, alkylthioalkenylu, alkenylthioalkenylu, alkynylthioalkenylu, arylthioalkenylu, heteroarylthioalkenylu, heterocyklylthioalkenylu, aminokarbonylalkylu, aminokarbonylalkenylu, aminokarbonylalkynylu, aminokarbonylarylu, aminokarbonylheteroarylu a aminokarbonylheterocyklylu;
-SRvii-46 a -CHžRviI-47 / kde Rvii-46 se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, « · • » · •·· ·♦»
242 alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu a Rvii-47 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu; a kde Rvii-48 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu a Rvii-49 se vybere ze skupiny sestávající ze skupiny alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, haloaryl, haloheteroaryl a haloheterocyklyl;
kde Rvii-5o se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, skupiny alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy a heterocyklyloxy;
kde Rvii-5i se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkynylu, haloarylu, haloheteroarylu a haloheterocyklylu; a kde Rvii-53 se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, ·· ·· to ♦ ♦ · · • · to· · • to ·· ··· « · to · · «·<
• · ♦«
243 alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu, s výhradou, že když se Rvu-s vybere ze skupiny sestávající z heterocyklylalkylu a heterocyklylalkenylu, je heterocyklylová skupina odpovídajícího heterocyklylalkylu nebo heterocyklylalkenylu jiná než δ-lakton a s výhradou, že když Rvn-4 je aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl a jeden z Rvii-2 a Rvii-6 je trifluormethyl, potom ten druhý z Rvii-2 a Rvii-6 je dif luormethyl.
4 4·
4·4· 44 • 4 4 4 4 4
(4) ze 4-karboxyamino-2-substituovaného-l, 2,3,4-tetrahydrochinolinu se vzorcem IV:
Vzorec IV • · · · • · · ·
215 a farmaceuticky přijatelných solí, enantiomerů nebo stereoisomerů zmíněných sloučenin, kde Riv-i je vodík, Yivz Wiv~Xivz Wiv—Yivz kde Wiv je karbonyl, thiokarbonyl, sulfinyl nebo sulfonyl,
Xiv je — O—Yiv, ~S-Yiv, “N(H)-Yiv nebo — N— (Yiv)2, kde Yiv je v každém výskytu nezávisle Ζϊν nebo zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec s jedním až deseti členy, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík, je možné volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a uvedený uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedený atom síry je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Zív, kde Zív je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až osmičlenný kruh volitelně s jedním až čtyřmi heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně s jedním až čtyřmi heteroatomy vybranými nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde uvedený substituent Zív je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino,
216 nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku,, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
Riv-2 je částečně nasycený, zcela nasycený či úplně nenasycený nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec s jedním až šesti členy, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík, je možné volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde uvedené atomy uhlíku jsou volitelně mono-, dinebo trisubstituované nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo, nebo uvedený RiV-2 je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří až sedmičlenný kruh volitelně s jedním až dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde uvedený Riv-2 kruh je volitelně připojený přes alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, kde uvedený Riv-2 kruh je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný halogenem, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, • · • · • · • · ·
217 karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-ΛΓ- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, oxo nebo alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhradou, že Riv-2 není methyl;
Riv-3 je vodík nebo QiV/ kde Qiv je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík je možné volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a uvedený uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Viv, kde Viv je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až osmičlenný kruh volitelně s jedním až čtyřmi heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně s jedním až čtyřmi heteroatomy vybranými nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent νΣν je volitelně mono-, di-, trinebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem • ·
218 s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, mono-N- nebo di-N, N-alkylkarbamoyl s jedním až šesti atomy uhlíku, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-27- nebo di-N, N- alkyl amino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku nebo alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku nebo alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
Riv-4 je Qiv-i nebo ViV_i, kde Qiv-i je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík je možné volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným z kyslíku, síry a dusíku a uvedený uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný Viv-i/ kde Viv-i je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela
Z ! · · ·· · · · a ··· ··· ··
219 nenasycený tří- až šestičlenný kruh volitelně s jedním až dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde uvedený substituent Viv-i je volitelně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo diN, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, kde buď Riv-3 musí obsahovat Viv nebo Riv-4 musí obsahovat Viv-ii
Riv-s, Riv-6, Riv-7 a Riv-8 jsou každý nezávisle vodík, vazba, skupina nitro nebo halogen,. kde uvedená vazba je substituovaná Tiv nebo částečně nasyceným, zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným jedno až dvanáctičlenným nerozvětveným nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, ve kterém uhlík je možné volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde uvedené atomy uhlíku jsou volitelně mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlík je volitelně mono-substituovaný TiV, kde Tiv je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až osmičlenný kruh volitelně s jedním až čtyřmi heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených • · • · částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně s jedním až čtyřmi heteroatomy vybranými nezávisle z dusíku, síry a kyslíku,
220 • · · · ’ · · * ·· ·· ·· · kde uvedený substituent Τϊν je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di—( nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
a kde je možné také Riv-s a Riv-6 nebo Riv-6 a RÍV-7 a/nebo Riv-7 a Riv-β brát společně a mohou vytvořit přinejmenším jeden čtyř až osmičlenný kruh, který je částečně nasycený nebo zcela nenasycený, a volitelně má jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný kruh nebo kruhy vytvořené pomocí RiV-s a Riv-e nebo Riv-6 a Riv-7 a/nebo Riv-7 a Riv-e jsou volitelně mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylsulfonylem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až Čtyřmi atomy uhlíku, amino,
221 nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, s výhradou, že když Riv-2 je karboxyl nebo alkylkarboxyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, potom Riv-i není vodík;
4. Kompozice, jak se definuje v nároku 2, vyznačující se tím, že uvedené spolurozpouštědlo se vybere z triacetinu, propylen-karbonátu, transkutolu, ethyl-laktátu, triethylcitrátu, N-methyl-2-pyrrolidonu, dimethylisosorbidu a glykofurolu.
5-25 % uvedeného inhibitoru CETP,
5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4fluorfenyl)—3-[fluor-(4-trifluormethylfenyl)-methyl]7, 7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolinu,
5 '······ : :: .
: :: :·: :··:· »· ·· .. i
231
Rvi-17 označuje vodík nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl, alkoxyl nebo acyl, každý až se šesti atomy uhlíku,
Lvi označuje nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový nebo alkenylenový řetězec, každý až s osmi atomy uhlíku, které se volitelně substituují až dvěma hydroxylovými skupinami,
Tví a Xvi jsou stejné nebo rozdílné a označují nerozvětvený či rozvětvený alkylenový řetězec až s osmi atomy uhlíku nebo
Tví nebo XVi označuje vazbu,
VVi označuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -NRvi-ib/· kde
Rvi-18 označuje vodík nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku nebo fenyl,
Evi označuje cykloalkyl s třemi až osmi atomy uhlíku nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, který se volitelně substituuje cykloalkylem se třemi až osmi atomy uhlíku nebo hydroxylem nebo fenylem, který se volitelně substituuje halogenem nebo trifluormethylem,
Rvi-i a Rvi-2 společně tvoří nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový řetězec až se sedmi atomy uhlíku, který musí být substituovaný karbonylovou skupinou nebo zbytkem podle vzorce
OH (CH2)a— CH2
V
(5) ze 4-amino-substituovaného-2-substituovaného-l,2,3,4tetrahydrochinolinu se vzorcem V:
Vzorec V nebo farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo stereoisomerů uvedené sloučeniny, kde Rv-i je Yv, Wy—Xv, Wy—Yv, kde Wv je karbonyl, thiokarbonyl, sulfinyl nebo sulfonyl,
Xv je -O-Yv, -S-Yv, -N(H)-Yv nebo -N-(YV)2, kde Yv je v každém výskytu nezávisle Zv nebo zcela • · fc • fcfc • fc fcfc··
222 nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec s jedním až deseti členy, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík je možné volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a uvedený uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Zv kde Zv je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až osmičlenný kruh volitelně s jedním až čtyřmi heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně s jedním až čtyřmi heteroatomy vybranými nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde uvedený substituent Zv je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s. jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, » ···«
223 kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-W- nebo di-W,W-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
Rv-2 je částečně nasycený, zcela nasycený či úplně nenasycený nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec s jedním až šesti členy, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík je možné volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde uvedené atomy uhlíku jsou volitelně mono-, dinebo trisubstituované nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo, nebo uvedený Rv-2 je částečně nasycený, zcela nasycený či zcela nenasycený tří- až sedmičlenný kruh volitelně s jedním až dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde uvedený Rv-2 kruh se volitelně připojuje přes alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, kde uvedený Rv-2 kruh je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný halogenem, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-W- nebo di-W,W-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, oxo nebo alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy
5-75 % povrchově aktivní látky s vysokým HLB a 5-75 % povrchově aktivní látky s nízkým HLB.
5-60 % spolurozpouštědla,
5. Kompozice, jak se definuje v nároku 2, vyznačující se tím, že uvedená hydrofilní povrchově aktivní látka (s vysokým HLB) se vybere z polyoxyethylen-20-sorbitanmonooleátu (polysorbát 80), polyoxyethylen-20-sorbitanmonolaurátu, polyethylenového (40 nebo 60) hydrogenovaného ricínového oleje, polyoxyethylenového (35) ricínového oleje, alfa-tokoferyl-polyethylenglykolu-1000-sukcinátu (vitamin E TPGS), glycerylu-PEG8-kaprylát/kaprátu, glyceryl-laurátu PEG 32, polyoxyethylenových esterů . mastných kyselin a polyoxyethylenových etherů mastných kyselin.
6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-lkarboxylové,
6) z cykloalkano-pyridinu se vzorcem VI:
D,
Vzorec VI nebo farmaceuticky - přijatelné soli, enantiomerů nebo stereoisomerů zmíněných sloučenin, kde ·· ·*
229
Avi označuje aryl se šesti až deseti atomy uhlíku, který je volitelně substituovaný až pěti stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě halogenu, skupiny nitro, hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo nerozvětveného či rozvětveného alkylu, acylu, hydroxyalkylu nebo alkoxylu,· kde každý obsahuje až sedm atomů uhlíku nebo ve formě skupiny podle vzorce -NRVi-3Rvi-4 z kde
Rvi_3 a Rvi-4 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku,
Dví označuje aryl se šesti až deseti atomy uhlíku, který je volitelně substituovaný fenylem, skupinou nitro, halo, trifluormethyl nebo trifluormethoxy nebo zbytkem podle vzorce Rvi-5-Lvi-z
R, nebo Rvi-9—Tví-Vvi—Xvi z kde
Rvi-5, Rvi-6 a Rvi-9 vzájemně nezávisle označují cykloalkyl se třemi až šesti atomy uhlíku nebo aryl se šesti až deseti atomy uhlíku nebo pěti až sedmičlenný, volitelně benzo-kondenzovaný, nasycený či nenasycený monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus obsahující až do čtyř heteroatomů z řady síra, dusík a/nebo kyslík, kde jsou kruhy volitelně substituované, také na dusíkové funkční skupině v případě, že kruhy obsahují dusík, až pěti identickými nebo rozdílnými substituenty ve formě halogenu, trifluormethylu, skupiny nitro, hydroxy, kyano, karboxy, trifluormethoxy, nerozvětveného nebo rozvětveného acylu, alkylu, skupiny alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy nebo
230 alkoxykarbonyl, z nichž každá obsahuje až šest atomů uhlíku, arylu nebo arylu substituovaného trifluormethylem, z nichž každý obsahuje šest až deset atomů uhlíku nebo ve formě volitelně benzo-kondenzovaného aromatického pěti až sedmičlenného heterocyklu, který obsahuje až do tří heteroatomů ze skupiny síra, dusík a/nebo kyslík a/nebo ve formě skupiny se vzorcem -ORVi-ioz -SRvi-h, -SO2Rvi-i2 nebo NRvi-i3Rvi-i4, kde
Rvi-io, Rvi-ii a Rvi-12 vzájemně nezávisle označují aryl se šesti až deseti atomy uhlíku, který se zase substituuje až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě fenylu, halogenu nebo nerozvětveného či rozvětveného alkylu obsahujícího až šest atomů uhlíku,
Rvi-13 a Rvi-14 jsou stejné nebo rozdílné a mají výše uvedený význam RVi-3 a Rvi-4 nebo
Rvi-5 a/nebo Ryi-e označuje zbytek podle vzorce nebo
Rvi-7 označuje vodík nebo halogen a Rvi-β označuje vodík, halogen, skupinu azido, trifluormethyl, hydroxy, trifluormethoxy, nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkoxy nebo alkyl, každá až se šesti atomy uhlíku nebo zbytek podle vzorce
NRvi-15Rvi-16, kde
Rvi-15 a Rvi-i6 jsou stejné nebo rozdílné a mají výše uvedený význam RVi-3 a RVi-4 nebo
Rvi-7 a Rvi-8 společně tvoří zbytek podle vzorce =0 nebo =NRvi-i7, kde • · ® 4 4 4 4 4 Φ
6. Kompozice, jak se definuje v nároku 2, vyznačující se
199 tím, že uvedená lipofilní povrchově aktivní látka (s nízkým HLB) se vybere z mono a diglyceridů kyseliny kaprinové a kaprylové, polyoxyethylenového 6 olej z meruňkových jader, polyethylenového kukuřičného oleje, propylenglykol-monolaurátu, propylenglykol-dikaprylátu/ kaprátu, polyglyceryl-oleátu, sorbitanových esterů mastných kyselin a glyceryl-monooleátu.
(7) ze substituovaného pyridinu se vzorcem VII:
Vzorec VII • · · · · · ·
235 • · · · · · · · • · ·· · · · ····· • · · · · · · ·· «« ·· « nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo tautomeru, kde
Rvii-2 a Rvii-6 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxylu, alkylu, fluorovaného alkylu, fluorovaného aralkylu, chlorfluorovaného alkylu, cykloalkylu, heterocyklylu, arylu, heteroarylů, alkoxylu, alkoxyalkylu a alkoxykarbonylu s výhradou, že alespoň jeden z Rvii-2 a Rvii-6 je fluorovaný alkyl, chlorfluorovaný alkyl nebo alkoxyalkyl,
Rvii-3 se vybere ze skupiny sestávající ze skupiny hydroxy, amido, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, hydroxymethyl, -CHO, - CO2Rvii-7z kde RVii-7 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu a kyanoalkylu, a
Rvil-15a č ^Vll-Wa
H kde Rvu-isa se vybere ze skupiny sestávající z hydroxylu, vodíku, halogenu, skupiny alkylthio, alkenylthío, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, heterocyklylthio, álkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy a heterocyklyloxy a Rvn-i6a se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, haloalkylu, alkenylu, haloalkenylu, alkynylu, haloalkynylu, arylu, heteroarylů a heterocyklylu, skupiny arylalkoxy, trialkylsilyloxy;
Rvii-4 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxylu, halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkynylu, arylu, heteroarylů, heterocyklylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, aralkylu, heteroarylalkylu, heterocyklylalkylu, cykloalkylalkenylu, cykloalkenyl• · · · • · ···· · · · · • · · · · · · * · ····· • · · · · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·
236 alkenylu, aralkenylu, heteroarylalkenylu, heterocyklylalkenylu, skupiny alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, alkanoyloxy, alkenoyloxy, alkynoyloxy, aryloyloxy, heteroaroyloxy, heterocykloyloxy, alkoxykarbonyl, alkenoxykarbonyl, alkynoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, heteroaryloxykarbonyl, heterocyklyloxykarbonyl, thio> alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, heterocyklylthio, cykloalkylthio, cykloalkenylthio, alkylthioalkyl, alkenylthioalkyl, alkynylthioalkyl, arylthioalkyl, heteroarylthioalkyl, heterocyklylthioalkyl, alkylthioalkenyl, alkenylthioalkenyl, alkynylthioalkenyl, arylthioalkenyl, heteroarylthioalkenyl, heterocyklylthioalkenyl, alkylamino, alkenylamino, alkynylamino, arylamino, heteroarylamino, heterocyklylamino, aryldialkylamino, diarylamino, diheteroarylamino, alkylarylamino, alkylheteroarylamino, arylheteroarylamino, trialkylsilyl, trialkenylsilyl, triarylsilyl, —CO (O) N (Rvn-8aRvn-8b) z kde Rvii-8a 3- Rvn-8b se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu, -SO2RVn-9z kde Rvii-9 se vybere ze skupiny sestávající z hydroxylu, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu, -OP (0) (ORvn-ioa) (ORvn-iob) z kde Rvu-ioa 3 Rvu-iob se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxylu, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu a -OP (S) (ORvn-iia) (ORvn-iib) , kde RVn-iia a Rvu-iib se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
Rvii-5 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxylu, halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkynylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, skupiny alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyl237 oxy, alkylkarbonyloxyalkyl, alkenylkarbonyloxyalkyl, alkynylkarbonyloxyalkyl, arylkarbonyloxyalkyl, heteroarylkarbonyloxyalkyl, heterocyklylkarbonyloxyalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aralkyl, heteroaryalkyl, heterocyklylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenylalkyl, aralkenyl, heteroarylalkenyl, heterocyklylalkenyl, alkylthioalkyl, cykloalkylthioalkyl, alkenylthioalkyl, alkynylthioalkyl, arylthioalkyl, hateroarylthioalkyl, heterocyklyl thioalkyl, alkylthioalkenyl, alkenylthioalkenyl, alkynylthioalkenyl, aryl thioalkenyl, heteroarylthioalkenyl, heterocyklylthioalkenyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, alkynoxyalkyl, aryloxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxyalkenyl, alkenoxyalkenyl, alkynoxyalkenyl, aryloxyalkenyl, heteroaryloxyalkenyl, heterocyklyloxyalkenyl, kyano, hydroxymethyl, -CC^Rvii-u/ kde Rvii-14 se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
Vll-16b
H kde Rvn-i5b se vybere ze skupiny sestávající z hydroxylu, vodíku, halogenu, skupiny alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, heterocyklylthio, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, aroyloxy a alkylsulfonyloxy a Rvn-i6b se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, skupiny arylalkoxy a trialkylsilyloxy;
R,
VII-17
-CH,-S-C-N ‘VII-18
238 kde Rvii-i7 a Rvu-is se nezávisle sestávající z alkylu, cykloalkylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
-C-R,
VII-19 vyberou ze skupiny alkenylu, alkynylu, kde Rvii-19 se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, — SRvn-20, -0Rvn-2i a -RV11-22CO2RV11-23, kde
Rvii-20 se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, aminoalkylu, aminoalkenylu, aminoalkynylu, aminoarylu, aminoheteroarylu, aminoheterocyklylu, skupiny alkylheteroarylamino, arylheteroarylamino,
Rvii-21 se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu,
Rvii-22 se vybere ze skupiny sestávající z alkylenu nebo arylenu a
Rvii-23 se vybere ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
íl
- C - NH - Rvii.24 , kde Rvii-24 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu, heterocyklylu, aralkylu, aralkenylu a aralkynylu;
C=N
I
C-RvII-25 ’ kde Rvii-25 je heterocyklylidenyl;
• · ·· · · · ····« 99 ·· 99 ·
239
R, •VII-26 'VII-27 , kde Rvii-26 a Rvii-27 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
S
-C-NH,
NH,
Rv
J) 1 'VII-28
CH,-S-C-N
R
VII-28 , kde Rvii-28 a Rvn-29 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
VII-31 kde Rvxi-3o a Rvn-31 jsou nezávisle alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, heteroaryloxy a heterocyklyloxy; a
I^Rvil-32
-C-S-R vn-33 kde Rvii-32 a Rvn-33 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklylu;
• 4
7. Kompozice, jak se definuje v nároku 2, vyznačující se tím, že se jedná o samoemulguj ící se kompozici a vyznačující se tím, že obsahuje následující množství složek:
8-12 % isopropylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[acetyl-(3,5bis-trifluormethyl-benzyl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2íř-chinolin-l-karboxylové,
8-25 % isopropylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrif luormethyl-benzyl) -methoxykarbonyl-amino]-2-ethyl-6trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové,
8-12 % ethylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2J7-chinolin-l-karboxylové,
8) ze substituovaného pyridinu se vzorcem VIII:
Vzorec Vlil nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo stereoisomerů, kde
Avm znamená aryl se šesti až deseti atomy uhlíku, který je volitelně až trojnásobně, stejně nebo rozdílně, substituovaný pomocí halogenu, skupiny hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo nerozvětveného či rozvětveného alkylu, acylu nebo alkoxylu, z nichž každý obsahuje až sedm atomů uhlíku, nebo pomocí skupiny podle vzorce
-NRviii-iRviii-2, kde
Rviii-i a Rviii-2 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku,
Dvm znamená nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi
8. Kompozice, jak se definuje v nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený inhibitor CETP se vybere z kterékoli z následujících skupin:
9 9
264 benzyl)-ethoxykarbonyl-amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl3, 4-dihydro-27í-chinolin-l-karboxylové,
9. Kompozice, jak se definuje v nároku 8, vyznačující se tím, že uvedený inhibitor CETP se vybere z:
ethylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-dichlor-benzyl)methoxykarbonyl-amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4dihydro-2#-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-dinitro-benzyl)methoxykarbonyl-amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4dihydro-2íT-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [2R, 4S] 4-[(2,6-pyridin-4-ylmethyl)methoxykarbonyl-amino]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-6, 7-dimethoxy-2-methyl3, 4-dihydro-2íf-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [2R, 45] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-6-methoxy-2-methyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methoxykarbonyl-amino]-7-methoxy-2-methyl-3,4dihydro-2J7-chinolin-l-karboxylové, isopropylesteru kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-6, 7-dimethoxy-2methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové, ethylesteru kyseliny [2R,45] 4-[(3,5-bis-trifluormethyl• 9 • ·
9 9999
252 alkoxy, oxyacyl nebo karbonyl, každá až se čtyřmi atomy uhlíku a/nebo fenylu, který může být opět substituovaný halogenem, trifluormethylem nebo skupinou trifluormethoxy a/nebo vytvořené karbocyklické kruhy se volitelně substituují, také zdvojeně, až pěti identickými nebo rozdílnými substituenty ve formě fenylu, benzoylu, thiofenylu nebo sulfonylbenzylu, které se zase volitelně substituují halogenem, trifluormethylem, skupinou trifluormethoxy nebo nitro a/nebo se volitelně substituují zbytkem se vzorcem
9 · • ·9 • · • ·
250
Lx označuje nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový nebo alkenylenový řetězec až s osmi atomy uhlíku, které jsou volitelně substituované až dvěma skupinami hydroxy,
Tx a Xx jsou stejné nebo rozdílné a označují nerozvětvený či rozvětvený alkylenový řetězec až s osmi atomy uhlíku nebo
Tx nebo Xx označuje vazbu,
Vx zastupuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -NRx_i8, kde
Rx-is označuje vodík nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku nebo fenyl,
Ex zastupuje cykloalkyl se třemi až osmi atomy uhlíku nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, který je volitelně substituovaný cykloalkylem se třemi až osmi atomy uhlíku nebo hydroxylem nebo zastupuje fenyl, který je volitelně substituovaný halogenem nebo trifluormethylem,
Rx_! a Rx-2 společně tvoří nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový řetězec až se sedmi atomů uhlíku, který musí být substituovaný karbonylovou skupinou a/nebo zbytkem se vzorcem (CH2)a— CH2
O — CH,
OH kde a a b jsou stejné nebo rozdílné a označují číslo rovnající se 1, 2 nebo 3,
Rx-i9 označuje vodík, cykloalkyl se třemi až sedmi atomy uhlíku, nerozvětvený či rozvětvený silylalkyl až s osmi atomy uhlíku nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, které jsou volitelně substituované φ φ »♦ ·· ·· · • φ · · * · • φφ φ ♦ · · • · φ ♦ · φφφφφ φφφφ φ φ φ ·· φφ ·Φ φ
251 hydroxylem, nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinou álkoxy až se šesti atomy uhlíku nebo fenylem, který by mohl být zase substituovaný halogenem, skupinou nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo fenylem či tetrazolem substituovaným fenylem, a alkyl volitelně substituovaným skupinou vzorce -0Rx-22, kde
Rx-22 označuje nerozvětvený nebo rozvětvený acyl až se čtyřmi atomy uhlíku nebo benzyl, nebo
Rx-i9 označuje nerozvětvený či rozvětvený acyl až s dvaceti atomy uhlíku nebo benzoyl, který je volitelně substituovaný halogenem, trifluormethylem, skupinou nitro nebo trifluormethoxy nebo označuje nerozvětvenou či rozvětvenou skupinu fluoracyl až s osmi atomy uhlíku a devíti atomy fluoru,
Rx-2o a Rx-21 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku nebo
Rx-2o a Rx-21 společně tvoří tří až šestičlenný karbocyklický kruh a vytvořené karbocyklické kruhy jsou volitelně substituované, volitelně také zdvojeně, až se šesti stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě trifluormethylu, skupiny hydroxy, nitril, halo, karboxyl, nitro, azido, kyano, cykloalkyl nebo cykloalkoxy, každá se třemi až sedmi uhlíkovými atomy, pomocí nerozvětvené či rozvětvené skupiny alkoxykarbonyl, álkoxy nebo alkylthio, každá až se šesti atomy uhlíku nebo pomocí nerozvětveného či rozvětveného alkylu až se šesti atomy uhlíku, který je zase substituovaný až dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty pomocí skupiny hydroxy, benzyloxy, trifluormethyl, benzoyl, nerozvětvené či rozvětvené skupiny • · • 9 9 9
99 99
• · • · · • « »9 ··
(9) ze substituovaného 1,2,4-triazolu se vzorcem IX:
Vzorec IX nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli či tautomeru, kde Rix-i se vybere z vyššího alkylu, vyššího alkenylu, vyššího alkynylu, arylu, aralkylu, aryloxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, arylthioalkylu a cykloalkylalkylu, kde Rix-2 se vybere z arylu, heteroarylu, cykloalkylu a cykloalkenylu, kde
Rix-2 se v pozici vhodné pro substituci volitelně substituuje jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými z alkylu, haloalkylu, skupiny alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoxy, halo, aryloxy, aralkyloxy, aryl, aralkyl, aminosulfonyl, amino, monoalkylamino a dialkylamino a kde Rix_3 se vybere ze skupiny hydrido, -SH a halo, v výhradou, že Rix-2 nemůže být fenyl nebo 4-methylfenyl, když Rix-i je vyšší alkyl a když RIX_3 je -SH;
9 99 99· 99 99 ·· ·
244 atomy uhlíku, který je substituovaný skupinou hydroxy,
Evm a Lviii jsou buď stejné nebo rozdílné a znamenají nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, který je volitelně substituovaný cykloalkylem se třemi až osmi atomy uhlíku, nebo znamenají cykloalkyl se třemi až osmi atomy uhlíku, nebo
Evm má výše zmíněný význam a Lvni v tomto případě znamená aryl s šesti až deseti atomy uhlíku, který je volitelně až trojnásobně substituovaný, stejně nebo rozdílně, pomocí halogenu, skupiny hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo pomocí nerozvětveného či rozvětveného alkylu, acylu nebo alkoxylu, z nichž každý obsahuje až sedm atomů uhlíku nebo pomocí skupiny podle vzorce
-NRvm-3Rvin-4z kde
Rviii-3 a Rviii-4 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam, jako výše uvedené skupiny RVm-i a Rvm-2/ nebo
Evm znamená nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku nebo znamená aryl se šesti až deseti atomy uhlíku, který je volitelně až trojnásobně substituovaný, stejně nebo rozdílně, pomocí halogenu, skupiny hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo pomocí nerozvětveného či rozvětveného alkylu, acylu nebo alkoxylu, kde každý obsahuje až sedm atomů uhlíku nebo pomocí skupiny podle vzorce
-NRviII-5RviII-6z kde
Rviii-5 a Rviii-6 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam, jako výše uvedené skupiny Rvm-i a Rvm-2/ a Lvm v tomto případě znamená nerozvětvenou či rozvětvenou skupinu alkoxy až s osmi atomy uhlíku nebo skupinu cykloalkyloxy se třemi až osmi atomy uhlíku, φ φφφ· «·· ··» φφ φφ
245
Tým znamená zbytek se vzorcem kde
Rviii-7 a Rviii-8 jsou stejné nebo rozdílné a označují cykloalkyl se třemi až osmi atomy uhlíku nebo aryl se šesti až deseti atomy uhlíku nebo označují pěti až sedmičlennou aromatickou, volitelně benzo-kondenzovanou, heterocyklickou sloučeninu až se třemi heteroatomy ze skupiny síra, dusík a/nebo kyslík, která je volitelně až trojnásobně substituovaná, stejně nebo rozdílně, pomocí skupiny trifluormethyl, trifluormethoxy, halo, hydroxy, karbonyl, pomocí nerozvětveného či rozvětveného alkylu, acylu, skupiny alkoxy nebo alkoxykarbonyl, každá až se šesti atomy uhlíku, nebo pomocí skupiny fenyl, fenyloxy nebo thiofenyl, které mohou být zase substituované halogenem, trifluormethylem nebo trifluormethoxylem a/nebo jsou kruhy substituované skupinou se vzorcem -NR.viii-iiRviii-i2/ kde
Rviii-ii a Rvixi-12 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam, jako výše uvedené skupiny Řvm-i a Rviii-2/
Xvm označuje nerozvětvený nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, každý se dvěma až deseti atomy uhlíku, který je volitelně až dvakrát substituovaný skupinou hydroxy,
Rviii-9 označuje vodík a Rvm-io označuje vodík, halogen, skupinu azido, trifluormethyl, hydroxy, merkapto, trifluormethoxy, nerozvětvenou či rozvětvenou skupinu alkoxy až s pěti atomy uhlíku nebo zbytek se vzorcem
-NRviii-i3Rviii-14, kde
246
Rviii-i3 a Rviii-14 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam, jako výše uvedené skupiny Rvm-i a Rvm-2, nebo
Rviii-9 a Rviii-io společně s atomem uhlíku tvoří karbonylovou skupinu;
9 « « · ·· 9 9··
Σ 9 · ♦ 99 9 9 9 9999·
9 9999
233 atomy uhlíku, a/nebo fenylu, který může být zase volitelně substituovaný halogenem, trifluormethylem nebo skupinou trifluormethoxy a/nebo vytvořené karbocyklické kruhy se volitelně substituují, také zdvojeně, až pěti identickými nebo rozdílnými substituenty ve formě fenylu, benzoylu, thiofenylu nebo sulfonylbenzylu, které se zase volitelně substituují halogenem, trifluormethylem, skupinou trifluormethoxy nebo nitro a/nebo volitelně ve formě zbytku podle vzorce
9 9 9
9 9 • 9 • 99 • 9999
226 kde uvedený substituent Vv-i je volitelně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, hydroxy, oxo, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, kde Vv-2 je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti až sedmičlenný kruh obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde uvedený substituent Vv-2 je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až dvěma atomy uhlíku, skupinou alkoxy s jedním až dvěma atomy uhlíku, hydroxy nebo oxo, kde zmíněný alkyl s jedním až dvěma atomy uhlíku má volitelně jeden až pět atomů fluoru a kde Rv-4 nezahrnuje oxykarbonyl vázaný přímo na C4 dusík, kde Rv-3 musí obsahovat Vv nebo Rv-4 musí obsahovat Vý-i;
Rv-5, Rv-6, Rv-7 a Rv-8 jsou každý nezávisle vodík, vazba, skupina nitro nebo halo, kde uvedená vazba se substituuje Tv nebo částečně nasyceným, zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným jedno až dvanáctičlenným nerozvětveným nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, ve kterém je možné uhlík volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde uvedené atomy uhlíku jsou volitelně mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný
Tv,
227 kde Tv je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až dvanáctičlenný kruh volitelně s jedním až čtyřmi heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně s jedním až čtyřmi heteroatomy vybranými nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde uvedený substituent Tv je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti- atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
kde je také možné brát Rv-s a Rv-6 nebo Rv-6 a Rv-7 a/nebo Rv-7 a Rv-8 společně a mohou vytvořit přinejmenším jeden čtyř až osmičlenný kruh, který je částečně nasycený nebo • ·
228 zcela nenasycený, a volitelně má jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, kde uvedené kruhy vytvořené pomocí Rv-s a Rv_6 nebo Rv-6 a Rv-7 a/nebo Rv-7 a Rv-8 jsou volitelně mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylsulfonylem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
9 9 « · 9 • ···· • ♦
224 uhlíku;
Rv-3 je vodík nebo Qv, kde Qv je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík je možné volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a uvedený uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Vv, kde Vv je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až osmičlenný kruh volitelně s jedním až čtyřmi heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně s jedním až čtyřmi heteroatomy vybranými nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde uvedený substituent Vv je volitelně mono-, di-, trinebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, mono-N- nebo dí-W,W-alkylkarbamoyl s jedním až šesti atomy uhlíku, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-W- nebo di-W, W-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde zmíněný alkylový substituent s jedním až šesti
225 atomy uhlíku nebo alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-W- nebo di-N, 7V-alkylamino, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku nebo alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
Rv-4 je skupina kyano, formyl, Wv-iQv-iz Wv-iVv_i, (C1-C4)alkylen-Vv-i nebo Vv-2z kde Wv-i je karbonyl, thiokarbonyl, SO nebo S02, kde Qv-i je zcela nasycený, částečně nenasycený či zcela nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém je možné uhlíky volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným z kyslíku, síry a dusíku a uvedený uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný Vv-i, kde Vv-i je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří až šestičlenný kruh volitelně s jedním až dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených či zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně s jedním až čtyřmi heteroatomy vybranými nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, • 9 ·· ·· 9
9 ·
Φ • φ · · φ φ φ ·*
212 kde Vin je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až dvanáctičlenný kruh volitelně s jedním až čtyřmi heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů nezávisle obsahujících volitelně jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku,, síry a kyslíku, kde uvedený substituent Vm je volitelně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, álkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, mono-2V- nebo di-N,N-alkylkarbamoyl s jedním až šesti atomy uhlíku, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N- alkyl amino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku nebo alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, álkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-27- nebo di-N, N- (Ci-Ce) alkylamino či uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku nebo alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
Riii-4 je Qiii-i nebo Vm-i, kde Qin-i je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík je možné volitelně nahradit jedním φ φ ·* φφ φ φ φ φ φ φ Φ· φφ φφ φ φ φφφ φ φ φ
213 heteroatomem vybraným z kyslíku, síry a dusíku a uvedený uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný Skupinou oxo, uvedený atom síry je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný Viii-iz kde Vin-ι je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří až šestičlenný kruh volitelně s jedním až dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde uvedený substituent Vm-i je volitelně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo diN, N- alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
kde buď Rih-3 musí obsahovat Vni nebo Rm-4 musí obsahovat VlII-lz a Riii-5 a Rixi-6 nebo Rm-6 a Rm-? a/nebo Rm-7 a Rni-θ se berou společně a vytvářejí přinejmenším jeden čtyř až osmičlenný kruh, který je částečně nasycený nebo zcela nenasycený a volitelně má jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný kruh nebo kruhy vytvořené pomocí Rm-s a Rm-6 nebo Rm-6 a Rm-7 a/nebo Rm-7 a Rm-s jsou volitelně mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle halogenem, alkylem
214 s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylsulfonylem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, jestliže, jak se může stát, Rih-5, Rm-ez Riii-7 a/nebo Rin-8 netvoří alespoň jeden kruh, je každý z nich nezávisle vodík, halogen, alkoxyl s jedním až šesti atomy uhlíku nebo alkyl s jedním až šesti atomy uhlíku, přičemž uvedený alkyl s jedním až šesti atomy uhlíku má volitelně od jednoho do devíti atomů fluoru;
9 99 99
9 9 9
9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999999 9 9 99 99 9
211 obsahujících volitelně jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde uvedený substituent Zm je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
Riii-3 je vodík nebo Qm, kde Qm je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík je možné volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a uvedený uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Vin, • t ·
9 9
209 nenasycený tří- až dvanáctičlenný kruh volitelně s jedním až čtyřmi heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně s jedním až čtyřmi heteroatomy vybranými nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent Tu je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-W- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro., kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-W- nebo di-W,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, uvedený alkylový substituent s jedním až Šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru, s výhradou, že alespoň jeden ze substituentů Rn-5, Rn-6, Rn-7 a Rii-8 není vodík a neváže se k chinolinovému podílu přes skupinu oxy;
9 9 9 • · · · · • · · · 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · 9 · ·
999999 99 99 99 9
205 stereoisomeru uvedené sloučeniny, kde Rn-i je vodík, YIIf WE-Xn, Wn-Yn, kde Wn je karbonyl, thiokarbonyl, sulfinyl nebo sulfonyl,
Xn je -0-Yn, -S-Yu, -N(H)-Yn nebo -N-(YIT)2, kde Yn je v každém výskytu nezávisle Zn nebo zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec s jedním až deseti členy, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík, lze volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a uvedený uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Zn,
Zn je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až dvanáctičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, kde zmíněný substituent Ζπ je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až • ··· · · · · • · · · ··· · · · · ·
206 šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
Rii-3 je vodík nebo Qn, kde Qn je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík, lze volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným nezávisle z kyslíku, síry a dusíku a uvedený uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný skupinou Vn, kde Vn je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až dvanáctičlenný kruh volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou spojených částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tří- až šestičlenných kruhů, každý nezávisle volitelně obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, • · · • 4444 • 4 · · · · 4 4 4 44 44 444 4 4 4 4 4 · · ······ ·· ·· ·4 ·
207 kde zmíněný substituent Vn je volitelně mono-, di-, trinebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylem se dvěma až šesti atomy uhlíku, skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkythio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karbamoyl, mono-V- nebo di-N,N-alkylkarbamoyl s jedním až šesti atomy uhlíku, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N, N-alkyl amino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku nebo alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle skupinou hydroxy, alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, oxo, karboxy, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku nebo uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku či alkenylový substituent se dvěma až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný od jednoho do devíti atomů fluoru;
Rii-4 je Qn-ι nebo Vn-i, kde Qu-i je zcela nasycený, částečně nenasycený či úplně nenasycený jedno až šestičlenný nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, ve kterém uhlíky jiné než spojovací uhlík, lze volitelně nahradit jedním heteroatomem vybraným z kyslíku, síry a dusíku a uvedený uhlík je volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný
208 • · · · · · · · ·· ·· · · · · ···· • · · · · · · • · · · ·· ·
Vn-iz kde Vn_i je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tří- až šestičlenný kruh volitelně obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde uvedený substituent Vn-i je volitelně mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaný nezávisle halogenem, alkylem s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinou alkoxy s jedním až šesti atomy uhlíku, amino, nitro, kyano, alkyloxykarbonyl s jedním až šesti atomy uhlíku, mono-N- nebo diN, N-alkylamino s jedním až šesti atomy uhlíku, kde uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedený alkylový substituent s jedním až šesti atomy uhlíku je také volitelně substituovaný jedním až devíti atomy fluoru;
kde buď Rh-3 musí obsahovat Vn nebo Rn-4 musí obsahovat Vii-i ;
a Rh-5, Rii-6z Rii-7 a Rn-e jsou každý nezávisle vodík, vazba skupina nitro nebo halo, kde uvedená vazba je substituována Tu nebo částečně nasyceným, zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným jedno- až dvanáctičlenným nerozvětveným nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, ve kterém se uhlík může volitelně nahradit jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, kde uvedené atomy uhlíku jsou volitelně mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle halogenem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný hydroxylem, uvedený uhlík je volitelně monosubstituovaný skupinou oxo, uvedená síra je volitelně mono- nebo disubstituovaná skupinou oxo, uvedený dusík je volitelně mono- nebo disubstituovaný skupinou oxo a uvedený uhlíkový řetězec je volitelně monosubstituovaný Tu, kde Tu je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela
10-30 % uvedené povrchově aktivní látky s vysokým HLB, která zahrnuje polyethylenový (40) hydrogenovaný ricínový olej,
10-20 % uvedeného stravitelného oleje,
25-35 % uvedeného spolurozpouštědla, které zahrnuje triacetin,
10-30 % uvedené povrchově aktivní látky s vysokým HLB, která zahrnuje polysorbát 80 a
15-35 % uvedené povrchově aktivní látky s nízkým HLB, která zahrnuje směs mono- a diglyceridů se střední délkou řetězce.
275 ·· toto ·· · · · · to · to· • · ·· · · · · ·· ·· ··· ····· • · · · · · * • «to ·· · · *
15. Kompozice podle nároku 10 vyznačující se tím, že podle hmotnosti obsahuje:
10-25 % stravitelného oleje,
20-35 % uvedeného spolurozpouštědla, které zahrnuje triacetin,
10-30 % uvedené povrchově aktivní látky s vysokým HLB, kterou je polysorbát 80 a
15-35 % uvedené povrchově aktivní látky s nízkým HLB.
10-20 % uvedeného stravitelného oleje,
25-35 % uvedeného spolurozpouštědla, kterým je triacetin,
10-35 % uvedené povrchově aktivní látky s vysokým HLB a 10-35 % uvedené povrchově aktivní látky s nízkým HLB.
10-25 % uvedeného stravitelného oleje,
20-35 % uvedeného spolurozpouštědla,
10. Kompozice vyznačující se tím, že obsahuje:
sloučeninu, kterou je ethylester kyseliny [22?, 4S] 4—[(3,5— bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxykarbonyl-amino]-2-ethyl6-trif luormethyl-3, 4-dihydro-22í-chinolin-l-karboxylové, nebo sloučeninu, kterou je isopropylester kyseliny [22?, 4S]
(10) z hetero-tetrahydrochinolinu se vzorcem X:
* · fl · ♦ flflflfl* • ·
Vzorec X a farmaceuticky přijatelné soli, enantiomeru či stereoisomerů nebo N-oxidu uvedené sloučeniny, kde
Ax zastupuje cykloalkyl se třemi až osmi atomy uhlíku nebo pěti až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený, volitelně benzo-kondenzovaný heterocyklický kruh obsahující až do tří heteroatomů ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který v případě nasyceného heterocyklického kruhu se váže na dusíkovou funkční skupinu, volitelně ji přemosťuje, a ve kterém výše uvedené aromatické systémy jsou až pětinásobně volitelně substituované stejnými nebo rozličnými substituenty ve formě halogenu, skupiny nitro, hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy nebo nerozvětveného či rozvětveného alkylu, acylu, hydroxyalkylu nebo alkoxylu, z nichž každý obsahuje až sedm atomů uhlíku nebo ve formě skupiny podle vzorce -NRx-3Rx-4/ kde
Rx-3 a Rx_4 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku, nebo
Ax zastupuje zbytek se vzorcem
248
Dx zastupuje aryl se šesti až deseti atomy uhlíku, který je volitelně substituovaný fenylem, skupinou nitro, halo, trifluormethyl nebo trifluormethoxy nebo zastupuje zbytek podle vzorce Rx-5-Lx-, nebo Rx-9—Tx—Vx—Xx—, kde
Rx-s, Rx-6 a Rx-9 vzájemně nezávisle označují cykloalkyl se třemi až šesti atomy uhlíku nebo aryl se šesti až deseti atomy uhlíku nebo pěti až sedmičlenný aromatický, volitelně benzo-kondenzovaný, nasycený či nenasycený, mono-, bi- nebo tricyklický heterocyklický kruh obsahující až do čtyř heteroatomů ze skupiny sestávající ze síry, dusíku a/nebo kyslíku, kde jsou kruhy volitelně substituované, v případě aromatických kruhů obsahujících dusík s využitím dusíkové funkce, až pěti stejnými nebo rozdílnými substituenty ve formě halogenu, trifluormethylu, skupiny nitro, hydroxy, kyano, karbonyl, trifluormethoxy, nerozvětveného nebo rozvětveného acylu, alkylu, skupiny alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy nebo alkoxykarbonyl, z nichž každá obsahuje až šest atomů uhlíku, ve formě arylu nebo arylu substituovaného trifluormethylem, z nichž každý má šest až deset atomů uhlíku, nebo ve formě volitelně benzo-kondenzovaného aromatického pěti až sedmičlenného heterocyklického kruhu
11. Kompozice podle nároku 10 vyznačující se tím, že uvedené spolurozpouštědlo zahrnuje triacetin nebo ethyllaktát, uvedená povrchově aktivní látka s vysokým HLB zahrnuje polysorbát 80 nebo polyethylenový hydrogenovaný ricínový olej, uvedená povrchově aktivní látka s nízkým HLB zahrnuje směs mono- a diglyceridů kyseliny kaprinové a kaprylové, uvedený stravitelný olej zahrnuje triglycerid se středním řetězcem, kde každý ze tří v něm obsažených uhlovodíkových řetězců má šest až dvanáct uhlíkových atomů.
(11) ze substituovaného tetrahydronaftalenu nebo analogické sloučenin se vzorcem XI:
254 • ·
Vzorec XI nebo jejich stereoisomer, stereoisomerní směs či sůl, kde
Αχι značí cykloalkyl se třemi až osmi atomy uhlíku nebo značí aryl se šesti až deseti atomy uhlíku nebo značí pěti až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený, eventuálně benzo-kondenzovaný heterocyklický kruh až se čtyřmi heteroatomy z řady síra, dusík a/nebo kyslík, kde výše zmíněné arylové a heterocyklické kruhové systémy jsou až pětinásobně substituované, stejně nebo rozdílně, skupinou kyano, halo, nitro, karboxy, hydroxy, trifluormethyl, triflourmethoxy nebo nerozvětvenou či rozvětvenou skupinou alkyl, acyl, hydroxyalkyl, alkylthio, alkoxykarbonyl, oxyalkoxykarbonyl nebo alkoxy, každá až se sedmi atomy uhlíku nebo skupinou se vzorcem -NRxi_3Rxi_4, kde
Rxi-3 a RXi-4 jsou stejné nebo rozdílné a označují vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku,
DXT značí zbytek vzorce RXi-5“LXi-, nebo Rxi-9-TXi-VXi-XXi-, kde
Rxi-5, Rxi-6 a Rxi-9 vzájemně nezávisle označují cykloalkyl se třemi až šesti atomy uhlíku nebo označují aryl se šesti až deseti atomy uhlíku nebo označují pěti až sedmičlenný
255 aromatický, eventuálně benzo-kondenzovaný, nasycený či nenasycený, mono-, bi- nebo tricyklický heterocyklus až se čtyřmi heteroatomy ze skupiny síra, dusík a/nebo kyslík, kde se kruhy eventuálně stejně nebo rozdílně substituují, v případě kruhů obsahujících dusík také na dusíkové funkční skupině, až pětinásobně pomocí halogenu, trifluormethylu, skupiny nitro, hydroxy, kyano, karboxy, trifluormethoxy, nerozvětveného nebo rozvětveného acylu, alkylu, skupiny alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy nebo alkoxykarbonyl, každá až se šesti atomy uhlíku, pomocí arylu nebo arylu substituovaného trifluormethylem, každý se šesti až deseti atomy uhlíku, nebo pomocí eventuálně benzo-kondenzovaného aromatického pěti až sedmičlenného heterocyklického kruhu až se třemi heteroatomy ze skupiny síra, dusík a/nebo kyslík, a/nebo jsou substituované skupinou vzorce -ORxi-io/ -SRxi-n, -SO2Rxi-i2 nebo -NRxi-i3Rxi_14,.
kde
Rxi-ioz Rxi-ii a Rxi-12 na sobě vzájemně nezávisle označují aryl se šesti až deseti atomy uhlíku, který samotný se substituuje až dvěma stejnými nebo rozličnými substituenty pomocí fenylu, halogenu nebo nerozvětveného či rozvětveného alkylu až se šesti atomy uhlíku,
Rxi-i3 a Rxi-14 jsou stejné nebo rozdílné a mají výše uvedený význam pro RXi_3 a Rxi-4 nebo
Rxi-5 a/nebo Rxi-6 označují zbytek se vzorcem nebo
Rxi_7 označuje vodík, halogen nebo methyl a Rxi-8 označuje vodík, halogen, skupinu azido, trifluormethyl, hydroxy, trifluormethoxy, nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkoxy nebo alkyl až se šesti atomy uhlíku nebo zbytek vzorce • β
256
-NRxi_15Rxi-16, kde
Rxi-i5 a Rxi-16 jsou stejné nebo rozdílné a mají význam uvedený výše pro Rxi_3 a Rxi-o nebo
Rxi_7 a Rxi-8 společně tvoří skupinu vzorce =0 nebo =NRxi_i7, kde
Rxi-i7 označuje vodík nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl, alkoxyl nebo acyl, každý až se šesti atomy uhlíku,
Lxi označuje nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový nebo alkenylenový řetězec, každý až s osmi atomy uhlíku, který se eventuálně substituuje až dvojnásobně skupinou hydroxy,
Τχι a Χχι jsou stejné nebo rozdílné a označují nerozvětvený či rozvětvený alkylenový řetězec až s osmi atomy uhlíku nebo
Τχι a Χχι označují vazbu,
Vxi značí atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -NRXI-18, kde
Rxi-i8 označuje vodík nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku nebo fenyl,
Εχι značí cykloalkyl se třemi až osmi atomy uhlíku nebo značí nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, který se eventuálně substituuje cykloalkylem se třemi až osmi atomy uhlíku nebo hydroxylem nebo zastupuje fenyl, který se eventuálně substituuje halogenem nebo trifluormethylem,
Rxi-i a Rxi-2 společně tvoří nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový řetězec až se sedmi atomy uhlíku, který se musí substituovat karbonylovou skupinou a/nebo skupinou vzorce • · • · ·
257 (CH2)a——CH,
12. Kompozice podle nároku 11 vyznačující se tím, že podle hmotnosti obsahuje:
» ♦
274
(12) z 2-aryl-substituovaného pyridinu se vzorcem XII:
Vzorec XII nebo farmaceuticky přijatelných solí, enantiomerů nebo stereoisomerů uvedených sloučenin, kde
Αχιι a Εχιι jsou stejné nebo rozdílné a značí aryl se šesti až deseti atomy uhlíku, který se eventuálně až pětinásobně substituuje, stejně nebo rozdílně, pomocí halogenu, skupiny hydroxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, nitro nebo pomocí nerozvětvené či rozvětvené skupiny alkyl, acyl, hydroxyalkyl nebo alkoxy, každá až se sedmi atomy uhlíku nebo pomocí skupiny se vzorcem
-NRxh-iRxii-2, kde
Rxii-i a Rxii-2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, fenyl nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až se šesti atomy uhlíku,
Dxn značí nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, který se substituuje skupinou hydroxy,
LXIi značí cykloalkyl se třemi až osmi atomy uhlíku nebo nerozvětvený či rozvětvený alkyl až s osmi atomy uhlíku, který se eventuálně substituuje cykloalkylem se třemi až osmi atomy uhlíku nebo skupinou hydroxy,
Τχιι značí zbytek se vzorcem • 9 99 ··
99 99 9 9 9 • · 9 9 · 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 · 9
999 999 99 «9
261 • 9
^xn-3 “ Χχιι nebo RxiW Rxi,^ RX ' kde RxiI-3 a Rxii-4 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají cykloalkyl se třemi až osmi atomy uhlíku nebo aryl se šesti až deseti atomy uhlíku nebo znamenají pěti až sedmičlenný aromatický, eventuálně benzo-kondenzovaný,
heterocyklus až se třemi heteroatomy ze skupiny síra, dusík a/nebo kyslík, které se eventuálně, stejně nebo rozdílně, až trojnásobně substituují pomocí skupiny trifluormethyl, trifluormethoxy, halo, hydroxy, karboxy, nitro, pomocí nerozvětveného či rozvětveného alkylu, acylu, skupiny alkoxy nebo alkoxykarbonyl, každá až se šesti atomy uhlíku, nebo pomocí skupiny fenyl, fenoxy nebo fenylthio, které samotné lze substituovat halogenem, trifluormethylem nebo skupinou trifluormethoxy, a/nebo kde se kruhy eventuálně substituují pomocí skupiny se vzorcem
-NRxil-7RxiI-8/ kde
Rxii-7 a Rxii-8 jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam, jako výše uvedené skupiny RXn_i a Rxn-2/
Xxii je nerozvětvený nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, každý se dvěma až deseti atomy uhlíku, eventuálně až dvojnásobně substituovaný skupinou hydroxy nebo halogenem,
Rxii-5 značí vodík a Rxii-6 znamená vodík, halogen, skupinu merkapto, azido, trifluormethyl, hydroxy, trifluormethoxy, nerozvětvenou či rozvětvenou skupinu alkoxy až s pěti atomy uhlíku nebo zbytek se vzorcem
-NRxii-gRxn-10/
262 kde
Rxii-9 a Rxii-io jsou stejné nebo rozdílné a mají stejný význam, jako výše uvedené skupiny RXu-i a Rxn-2, nebo
Rxii-s a Rxii-6 společně s atomem uhlíku tvoří karbonylovou skupinu;
13. Kompozice podle nároku 10 vyznačující se tím, že podle hmotnosti obsahuje:
(13) ze sloučenin se vzorcem XIII:
Vzorec XIII nebo farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů, stereoisomerů, hydrátu nebo solvátu zmíněných sloučenin, kde
Rxm je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s jedním až deseti atomy uhlíku, nerozvětvený nebo rozvětvený alkenyl se dvěma až deseti atomy uhlíku, halogenovaný nižší alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkyl se třemi až deseti atomy uhlíku, který může být substituovaný, cykloalkenyl s pěti až osmi atomy uhlíku, který může být substituovaný, cykloalkyl se třemi až deseti atomy uhlíku spojený s alkylem s jedním až deseti atomy uhlíku, který může být substituovaný, aryl, který může být substituovaný, aralkyl, který může být substituovaný, nebo pěti či šestičlenná heterocyklická skupina s jedním až třemi atomy dusíku, atomy kyslíku nebo atomy síry, která může být substituována,
Χχιπ-υ Xxm-2z Χχιιι-3/ Χχιιι-4 mohou být stejné nebo • ·
263 rozdílné a jsou atom vodíku, atom halogenu, nižší alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, halogenovaný nižší alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nižší alkoxyl s jedním a-ž čtyřmi atomy uhlíku, skupina kyano, skupina nitro, acyl nebo aryl,
Υχιιι j e —CO- nebo —SO2— a Ζχπι je atom vodíku anebo chránící skupina merkapto.
14. Kompozice podle nároku 10 vyznačující se tím, že podle hmotnosti obsahuje:
15-35 % uvedené povrchově aktivní látky s nízkým HLB, která zahrnuje směs mono- a diglyceridů se střední délkou řetězce.
CZ20033341A 2001-06-21 2002-05-03 Samoemulgující se kompozice inhibitorů přenosového proteinu cholesterylesteru CZ20033341A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30002801P 2001-06-21 2001-06-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033341A3 true CZ20033341A3 (cs) 2004-10-13

Family

ID=23157363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033341A CZ20033341A3 (cs) 2001-06-21 2002-05-03 Samoemulgující se kompozice inhibitorů přenosového proteinu cholesterylesteru

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6962931B2 (cs)
EP (1) EP1453544A2 (cs)
JP (1) JP2005500314A (cs)
KR (1) KR20040015746A (cs)
CN (1) CN1635911A (cs)
AP (1) AP2002002559A0 (cs)
AR (1) AR034599A1 (cs)
BG (1) BG108486A (cs)
BR (1) BR0210505A (cs)
CA (1) CA2455288A1 (cs)
CR (1) CR7163A (cs)
CZ (1) CZ20033341A3 (cs)
EA (1) EA200301139A1 (cs)
EC (1) ECSP034875A (cs)
EE (1) EE200400024A (cs)
GT (1) GT200200124A (cs)
HN (1) HN2002000153A (cs)
HU (1) HUP0400263A2 (cs)
IL (1) IL158765A0 (cs)
IS (1) IS7014A (cs)
MA (1) MA27034A1 (cs)
MX (1) MXPA04000014A (cs)
NO (1) NO20035632L (cs)
OA (1) OA12619A (cs)
PA (1) PA8548601A1 (cs)
PE (1) PE20030128A1 (cs)
PL (1) PL368850A1 (cs)
SK (1) SK15172003A3 (cs)
SV (1) SV2003001103A (cs)
TN (1) TNSN03139A1 (cs)
UY (1) UY27344A1 (cs)
WO (1) WO2003000295A2 (cs)
ZA (1) ZA200308561B (cs)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE404172T1 (de) * 1998-12-30 2008-08-15 Dexcel Ltd Dispergierbares konzentrat zur verabreichung von cyclosporin
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
JP4031232B2 (ja) * 2001-11-09 2008-01-09 カプスゲル・ジャパン株式会社 新規カプセル
DE60320940D1 (de) 2002-02-01 2008-06-26 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
EP1485442A4 (en) * 2002-03-01 2009-11-11 Cesi Chemical A Flotek Co COMPOSITION AND METHOD FOR CLEANING A WELL
US20040175341A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-09 Manning Monna Marie Microemulsion for cosmetic or pharmaceutical use containing an active ingredient
PT1603553E (pt) * 2003-03-17 2012-02-03 Japan Tobacco Inc Composições farmacêuticas de inibidores de cetp
CN1761463A (zh) * 2003-03-17 2006-04-19 日本烟草产业株式会社 提高s－[2－([[1－(2－乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]－2－甲基丙硫代酸酯口服生物利用度的方法
WO2004082675A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2- ([[1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl] carbonyl] amino) phenyl] 2-methylpropanethioate
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
BRPI0413277A (pt) * 2003-08-04 2006-10-10 Pfizer Prod Inc composições farmacêuticas de adsorvatos de medicamentos amorfos e materiais que formam microfases lipofìlicas
WO2005033082A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Pfizer Products Inc. Cetp inhibitors and metabolites thereof
DE602004023100D1 (de) * 2003-10-08 2009-10-22 Lilly Co Eli Verbindungen und verfahren zur behandlung von dyslipidemie
US20050220866A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel capsule formulations of etoposide for oral use
US7700774B2 (en) 2004-12-20 2010-04-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
CA2605214C (en) 2004-12-31 2016-07-12 Reddy Us Therapeutics, Inc. Benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US20090169583A1 (en) * 2005-02-08 2009-07-02 Pfizer, Inc. Solid Adsorbates of Hydrophobic Drugs
US7623458B2 (en) * 2005-09-30 2009-11-24 The Boeing Company System and method for providing integrated services across cryptographic boundaries in a network
US8486983B2 (en) 2005-12-05 2013-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Self-emulsifying formulations of CETP inhibitors
EP1982705B8 (en) * 2005-12-31 2012-08-22 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing chenopodium ambrosioides extract and its preparation process and application
WO2008005352A2 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Schering Corporation Solid dose formulations of a thrombin receptor antagonist
EP1961412A1 (en) * 2006-12-27 2008-08-27 LEK Pharmaceuticals D.D. Self-microemulsifying drug delivery systems
US9222013B1 (en) 2008-11-13 2015-12-29 Cesi Chemical, Inc. Water-in-oil microemulsions for oilfield applications
BRPI0922888A2 (pt) * 2008-12-08 2019-09-24 Hoffmann La Roche administração combinada de fármaco
US20100273730A1 (en) * 2009-04-27 2010-10-28 Innopharmax, Inc. Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof
SMT202000093T1 (it) 2009-06-16 2020-03-13 Pfizer Forme di dosaggio di apixaban
CA2690490C (en) * 2010-01-19 2012-06-26 Accucaps Industries Limited Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof
BR112013029778A2 (pt) * 2011-05-20 2017-01-17 Aventis Pharma Inc composição farmacêutica que compreende fexofenadina
EP2744803A2 (en) 2011-08-18 2014-06-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
MX352074B (es) 2011-09-27 2017-11-08 Dr Reddys Laboratories Ltd Derivados de 5-bencilaminometil-6-aminopirazolo [3,4-b] piridina como inhibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo (cetp) utiles para el tratamiento de aterosclerosis.
US10874635B2 (en) 2011-10-21 2020-12-29 First Tech International Limited Tocotrienol compositions
US20130292121A1 (en) 2012-04-15 2013-11-07 Cesi Chemical, Inc. Surfactant formulations for foam flooding
US9200192B2 (en) 2012-05-08 2015-12-01 Cesi Chemical, Inc. Compositions and methods for enhancement of production of liquid and gaseous hydrocarbons
US11407930B2 (en) 2012-05-08 2022-08-09 Flotek Chemistry, Llc Compositions and methods for enhancement of production of liquid and gaseous hydrocarbons
WO2014128564A2 (en) * 2013-02-21 2014-08-28 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
US9464223B2 (en) 2013-03-14 2016-10-11 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
US11180690B2 (en) 2013-03-14 2021-11-23 Flotek Chemistry, Llc Diluted microemulsions with low surface tensions
US9884988B2 (en) 2013-03-14 2018-02-06 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
US10053619B2 (en) 2013-03-14 2018-08-21 Flotek Chemistry, Llc Siloxane surfactant additives for oil and gas applications
US10421707B2 (en) 2013-03-14 2019-09-24 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions incorporating alkyl polyglycoside surfactant for use in oil and/or gas wells
US10717919B2 (en) 2013-03-14 2020-07-21 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
US9868893B2 (en) 2013-03-14 2018-01-16 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
US9428683B2 (en) 2013-03-14 2016-08-30 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for stimulating the production of hydrocarbons from subterranean formations
US10941106B2 (en) 2013-03-14 2021-03-09 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions incorporating alkyl polyglycoside surfactant for use in oil and/or gas wells
US9068108B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Cesi Chemical, Inc. Methods and compositions for stimulating the production of hydrocarbons from subterranean formations
US11254856B2 (en) 2013-03-14 2022-02-22 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
US10590332B2 (en) 2013-03-14 2020-03-17 Flotek Chemistry, Llc Siloxane surfactant additives for oil and gas applications
US10577531B2 (en) 2013-03-14 2020-03-03 Flotek Chemistry, Llc Polymers and emulsions for use in oil and/or gas wells
US10287483B2 (en) 2013-03-14 2019-05-14 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells comprising a terpene alcohol
US9321955B2 (en) 2013-06-14 2016-04-26 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for stimulating the production of hydrocarbons from subterranean formations
US10000693B2 (en) 2013-03-14 2018-06-19 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
CN104706689A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 一种鸦胆子油脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途
CN104706587A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 一种依托咪酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途
CN104706586A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 一种丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途
US9890625B2 (en) 2014-02-28 2018-02-13 Eclipse Ior Services, Llc Systems and methods for the treatment of oil and/or gas wells with an obstruction material
US9890624B2 (en) 2014-02-28 2018-02-13 Eclipse Ior Services, Llc Systems and methods for the treatment of oil and/or gas wells with a polymeric material
CA2891278C (en) 2014-05-14 2018-11-06 Cesi Chemical, Inc. Methods and compositions for use in oil and / or gas wells
CA2898770C (en) 2014-07-28 2019-05-21 Cesi Chemical, Inc. Methods and compositions related to gelled layers in oil and/or gas wells
EP3215128B1 (en) * 2014-11-04 2019-09-04 Innopharmax, Inc. Oral administration of unstable or poorly-absorbed drugs
CN104490775A (zh) * 2014-12-20 2015-04-08 长沙佰顺生物科技有限公司 一种安塞曲匹脂肪乳及其制备方法
CN104546710A (zh) * 2014-12-20 2015-04-29 长沙佰顺生物科技有限公司 一种安塞曲匹纳米乳及其制备方法
KR101590072B1 (ko) * 2014-12-23 2016-01-29 한미약품 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 약물전달 시스템용 조성물
RU2708254C2 (ru) 2015-05-28 2019-12-05 Др. Редди'С Лабораториз Лтд. Пероральная композиция целекоксиба для лечения боли
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
US10934472B2 (en) 2017-08-18 2021-03-02 Flotek Chemistry, Llc Compositions comprising non-halogenated solvents for use in oil and/or gas wells and related methods
US11053433B2 (en) 2017-12-01 2021-07-06 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for stimulating the production of hydrocarbons from subterranean formations
AU2019233606B2 (en) 2018-03-14 2024-10-03 KaNDy Therapeutics Limited Novel pharmaceutical formulation comprising dual NK-1/NK-3 receptor antagonists
MX2020009531A (es) 2018-03-14 2020-10-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Regimen posologico del modulador del ensamblaje de la capside.
FI3886813T3 (fi) * 2018-11-26 2023-05-04 Hepion Pharmaceuticals Inc Syklosporiinianalogien farmaseuttisia formulaatioita
EP3952900A1 (en) * 2019-04-11 2022-02-16 R.P. Scherer Technologies, LLC Formulation for oral delivery of proteins, peptides and small molecules with poor permeability
CN110252395B (zh) * 2019-07-01 2020-10-16 湖北远大生命科学与技术有限责任公司 一种用于制备高纯度牛磺酸的催化剂及其应用
US11104843B2 (en) 2019-10-10 2021-08-31 Flotek Chemistry, Llc Well treatment compositions and methods comprising certain microemulsions and certain clay control additives exhibiting synergistic effect of enhancing clay swelling protection and persistency
FR3110852B1 (fr) * 2020-05-27 2024-03-15 Centre Nat Rech Scient Emulsions pour liberation controlee de medicaments
US11512243B2 (en) 2020-10-23 2022-11-29 Flotek Chemistry, Llc Microemulsions comprising an alkyl propoxylated sulfate surfactant, and related methods
CN114681470A (zh) 2020-12-28 2022-07-01 雷迪博士实验室有限公司 治疗疼痛的方法
CN119259277B (zh) * 2024-11-26 2026-04-03 昆明理工大学 一种氮杂环硫酮类化合物的应用
US12533358B1 (en) 2025-05-14 2026-01-27 Bayer Consumer Care Ag Methods of treatment with elinzanetant

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2907460A1 (de) * 1978-03-07 1979-09-13 Sandoz Ag Neue resorbierbare galenische kompositionen
GB9208712D0 (en) 1992-04-22 1992-06-10 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates
WO1995031979A1 (en) 1994-05-19 1995-11-30 R.P. Scherer International Corporation Solutions of aryl or heteroaryl substituted alkanoic acids in lipophilic solvents and soft gelatin capsules containing such solutions
US5965160A (en) * 1995-04-24 1999-10-12 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Self-emulsifiable formulation producing an oil-in-water emulsion
GB9608719D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
US5993858A (en) * 1996-06-14 1999-11-30 Port Systems L.L.C. Method and formulation for increasing the bioavailability of poorly water-soluble drugs
US5958876A (en) * 1996-06-19 1999-09-28 Novartis Ag Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
ATE392891T1 (de) 1996-06-19 2008-05-15 Novartis Pharma Gmbh Cyclosporin enthaltende präparate
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
WO1999014204A1 (en) * 1997-09-16 1999-03-25 G.D. Searle & Co. Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
DE19741399A1 (de) * 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
US6063762A (en) 1997-12-05 2000-05-16 Chong Kun Dang Corp. Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition
AU3285499A (en) * 1998-02-13 1999-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6140342A (en) * 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
CA2345108A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
ATE404172T1 (de) 1998-12-30 2008-08-15 Dexcel Ltd Dispergierbares konzentrat zur verabreichung von cyclosporin
CO5271716A1 (es) * 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
US6482862B1 (en) * 1999-12-20 2002-11-19 G.D. Searle & Co. Method of using substituted N-benzyl-N-phenyl aminoalcohols for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
CA2450748A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
BR0210520A (pt) * 2001-06-22 2004-06-22 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões de fármacos amorfos misturados com polìmeros
JP2004534812A (ja) * 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物および中性ポリマーの分散物の医薬組成物
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
WO2003063831A2 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
DE60320940D1 (de) * 2002-02-01 2008-06-26 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
WO2004056359A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HN2002000153A (es) 2002-11-05
SK15172003A3 (en) 2004-11-03
AP2002002559A0 (en) 2002-06-30
WO2003000295A2 (en) 2003-01-03
MA27034A1 (fr) 2004-12-20
EP1453544A2 (en) 2004-09-08
US20060014788A1 (en) 2006-01-19
EA200301139A1 (ru) 2004-12-30
BR0210505A (pt) 2004-05-18
TNSN03139A1 (fr) 2005-12-23
CN1635911A (zh) 2005-07-06
OA12619A (en) 2006-06-12
ZA200308561B (en) 2004-11-17
JP2005500314A (ja) 2005-01-06
ECSP034875A (es) 2004-01-28
MXPA04000014A (es) 2004-05-21
NO20035632D0 (no) 2003-12-17
PL368850A1 (en) 2005-04-04
KR20040015746A (ko) 2004-02-19
WO2003000295A3 (en) 2004-05-27
PA8548601A1 (es) 2003-09-05
SV2003001103A (es) 2003-03-18
GT200200124A (es) 2003-09-22
CR7163A (es) 2004-02-23
UY27344A1 (es) 2003-01-31
BG108486A (bg) 2005-03-31
EE200400024A (et) 2004-06-15
NO20035632L (no) 2004-02-18
HUP0400263A2 (hu) 2005-03-29
AR034599A1 (es) 2004-03-03
PE20030128A1 (es) 2003-02-28
IS7014A (is) 2003-10-31
US20030022944A1 (en) 2003-01-30
US6962931B2 (en) 2005-11-08
CA2455288A1 (en) 2003-01-03
IL158765A0 (en) 2004-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033341A3 (cs) Samoemulgující se kompozice inhibitorů přenosového proteinu cholesterylesteru
EP2305217B1 (en) Method for the preparation of pharmaceutical compositions comprising a solid amorphous dispersion of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US20050038007A1 (en) Dosage forms of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
DE60220049T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine feste Dispersion eines im Wasser schwer löslichen Arzneimittels und ein löslichkeitssteigerndes Polymer
EP1581210B1 (en) Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
EP1961419B1 (en) Dosage forms comprising a CETP inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor
JP2005522424A (ja) コレステリルエステル転移タンパク質インヒビターの制御放出性薬剤投与形態
JP2008521807A (ja) 置換アミドの経口投与用液体及び半固体医薬製剤
JP2004534811A (ja) ポリマーと薬剤の集合体を含む医薬組成物
WO2004056396A1 (en) DOSAGE FORMS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS WITH IMPROVED PERFORMANCE
RU2343915C2 (ru) Полутвердые системы, содержащие производные азетидина
AU2002304366A1 (en) Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
AU2003201713A1 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor
HK1070840A1 (zh) 含有氮雜環丁烷衍生物的藥物組合物