BG108531A - Нови х...'...роарилни производни, 'яхно'о пол"-аван... и използван... - Google Patents

Нови х...'...роарилни производни, 'яхно'о пол"-аван... и използван... Download PDF

Info

Publication number
BG108531A
BG108531A BG108531A BG10853104A BG108531A BG 108531 A BG108531 A BG 108531A BG 108531 A BG108531 A BG 108531A BG 10853104 A BG10853104 A BG 10853104A BG 108531 A BG108531 A BG 108531A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
piperazin
dioxin
dihydrobenzo
ethylsulfanyl
chloro
Prior art date
Application number
BG108531A
Other languages
English (en)
Inventor
Mario Rottlaender
Ejner K. Moltzen
Ivan Mikkelsen
Thomas Ruhland
Kim Andersen
Christian Krog-Jensen
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of BG108531A publication Critical patent/BG108531A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Докладвано е, че 5-HTia лигандите могат да бъдат полезни при лечение на иехемия.
Пълен обзор на 5-HTja антагонисти и предложени потенциални терапевтични обекти за тези антагонисти, основано на предклинични и клинични данни, са представени от Schechter и сътр., Serotonin 1997, том 2, изд.7. Изложено е, че 5-НТjA антагонистите могат да бъдат полезни при лечение на шизофрения, старческа деменция, деменция, асоциираща се с болестта на Алцхаймер и в комбинация с SSR1 антидепресанти също са полезни при лечение на депресия.
Инхибиторите на 5-НТ усвояването са добре познати антидепресантни лекарства и са полезни за лечение на паника и социални фобии.
Ефектът от комбинираното прилагане на съединение, което инхибира усвояването на серотонина, с антагонист на 5-HTia рецептор е оценяван в няколко изследвания (Innnis, R.B. и сътр., Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, стр. 195-204 и Gartside, S. Е., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, стр. 1064-1070, Blier, Р. и сътр., Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). В тези изследвания е установено, че комбинирането на антагонисти на 5-HTia рецептор и инхибитори на усвояването на серотонина, биха създали посилно терапевтично действие.
Допамин D4 рецепторите принадлежат към фамилията на допамин D2подобните рецептори, която се счита отговорна за антипсихиатричния ефект на невролепгиците. Допамин D4 рецепторите първоначално се локализират в областите от мозъка, различни от ивичестото тяло, което подсказва, че лигандите на допамин D4 рецепторите притежават антипсихиатричен ефект и са лишени от екстрапирамидна активност.
Следователно, допамин D4 рецепторните лиганди са потенциални лекарства за лечение на психоза и на позитивни симптоми за шизофрения и съединенията с комбиниран ефект при допамин D4 и серотонергичните рецептори могат да имат понататък благотворен и подобряващ ефект върху негативните симптоми за шизофрения, такива като страхова невроза и депресия, пристрастеност към алкохола, разстройства на импулсното регулиране, агресия, странични ефекти, индуцирани от обичайни антипсихиатрични средства, състояния на исхемично заболяване, мигрена, старческа деменция и сърдечно-съдови разсгройсгва, както и за подобряването на съня.
Допамин D? рецепторите принадлежат кьм фамилияга на допамин D?подобниге рецептори. D3 антагонистичните качества на едно антипсихиатрично лекарство могат да снижат негативните симптоми и когнитавните дефекта и произвеждат подобрен профил на страничен ефект по отношение на EPS и
хормонални промени.
Следователно, средства, действащи на 5-НТ1д рецептора, както агонисти, така и антагонисти, е възможно да се използват при лечение на психиатрични и неврологични разстройства и поради това са силно желани. Едновременно с това антагонистите, притежаващи инхибираща активност към усвояването на серотонина и/или D4 и/'или D3 активност, могат да бъдат особено полезни за лечение на различни психиатрични и неврологични заболявания.
Ban J van Steen и сътр. J. Med. Chem. 1994, 37 (17) , 2761-73 описва някои сродни на бензофуран и бензодиоксин производни, притежаващи афинитет към 5НТ1Д рецептора и поради това са полезни при лечението на депресия и страхова невроза.
ТЬХНИЧЬСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОьРЕ 1Г.НИЕ 10
Настоящето изобретение се отнася за нови съединения с обща формула (1)
където
X представлява 0, NR16, S или CR4R5.
Y e -CR6R7-, -CR6R7-CRSR9-, -CR6=CR7- или CO- CR&R7 или
X и Y заедно образуват група -CR4=CR5- или -CR4=CR5-CR6CR7-;
Z представлява 0 или S ;
• · · · * · • · · · » ··· ·· ·· · ···· ······ · · · · ·····
n е 2, 3,4, 5,6, 7, 8,9 или 10;
m е 2 или 3;
А е О или S]
W е N, Сили СИ;
Q е N, С или СН;
където прекъснатата линия означава по избор връзка;
R'-Ry всеки независимо един от друг са избрани от водород, халоген, нитро, циано, трифлуорометил, трифлуорометокси, Ci^-алкил, Сг-б-алкенил, Сг-в-алкинил, Сз. 8-циклоалкил, Сз-8-никлоалкил-С]^-алкил, арил-С ι-6-алкил, Ci-б-алкокси, С^алкилтио, хидрокси, формил, ацил, амино, С ^-алкиламино, ди(С1-б-алкил)амино, ациламино, Ci^-алкоксикарбониламино, аминокарбониламино, Ci-6-алкиламинокарбониламино или ди(С1^-алкил)аминокарбониламино; и
R10 е избран от от водород, халоген, нитро, циано, трифлуорометил, Ci^-алкил. Сг-б-алкенил, Сг-б-алкинил, Сз-8-циклоалкил, Сз-8-циклоалкил-Ci^-алкил, арил-С ι^алкил, формил, ацил; и
R10 и R11 всеки независимо един от друг са избрани от водород и См-алкил или заедно могат да образуват мост, състоящ се от две или три метиленови групи; и
R12, R13, R14 и R15 , всеки независимо един от друг, са избрани от водород, халоген, нитро, циано, трифлуорометил, трифлуорометокси, С^-алкил, Сг-в-алкенил, Сг-б-алкинил, Сз-8-циклоалкил, Сз.8-Циклоалкил-С1^-алкил, арил, хетероарил, С^алкокси, Ci-6-алкилтио, Ci-6-алкилсулфонил, хидрокси, формил, ацил, амино,
ациламино, аминокарбонил, С ^-алкоксикарбонил амино, аминокарбониламино, Ci-6алкиламинокарбониламино, ди(С1^-алкил)аминокарбониламино, SO2NR20R21 и NR2OR21, където R20 и R2' , независимо един от друг представляват водород, Ci-6-алкил, Сз-8-циклоалкил или фенил; или R° и R‘l заедно с азота, към който са прикрепени, образуват 5- или 6- членен пръстен, по избор съдържащ по-нататък хетероатом, който пръстен по избор може да бъде заместен от С^-алкил или ацил,
който и да е от техните енантиомери или която и да е тяхна смес или присъединителна с киселина тяхна сол.
Изобретението се отнася също така за фармацевтичен състав, включващ съединение с формула (1) или фармацевтично приемлива негова сол и поне един фармацевтично приемлив носител или разредител.
В друго изпълнение по-нататък изобретението се отнася за използването на съединение с формула (1) или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина негова сол за получаването на лекарство за лечението на разстройство или заболяване, отговорно за инхибиране на нарастването на серотонин и антагонизъм на 5-HTja рецептори.
В друго изпълнение по-нататък изобретението се отнася за използването на съединение с формула (1) или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина негова сол за получаването на лекарство за лечението на разстройство или заболяване, отговорно за комбинирания ефект на 5-HTia рецептори и допамин D4 рецептори.
По-специално изобретението се отнася за използването на съединение с формула (!) или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина негова сол за получаването на лекарство за лечението на афектни разстройства като обща страхова невроза, паника, натрапчиво компулсивно разстройство, депресия, социална фобия и хранителни разстройства; други психиатрични разстройства като психоза и неврологични разстройства.
В едно друго изпълнение, настоящето изобретение се отнася за метод за лечение на разстройство или заболяване на живо тяло на животно, включително човек, което е отговорно за инхибиране на нарастването на серотонин и антагонизъм на 5-НТ]д рецептори, включващо прилагането на такова живо животинско тяло, включително човек, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (1) или фармацевтично приемлива негова присъединителна с киселина сол.
В още едно друго изпълнение, настоящето изобретение се отнася за метод за лечение на разстройство или заболяване на живо тяло на животно, включително човек, което е отговорно за ефектът на 5-HTia и D4 рецептори, включващо прилагането на такова живо животинско тяло, включително човек, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (1) или фармацевтично приемлива негова присъединителна с киселина сол.
Поради техният комбиниращ ефект към антагонизма на 5-HTia рецепторите и усвояването на серотонин, съединенията от изобретението са считани за особено полезни като лекарства с бърз начален ефект при лечение на депресия. Съединенията от изобретението съ полезни, също така, за лечение на депресия на пациенти, които са резистентни към лечение с обичайно прилаганите антидепресанти.
Съединенията от изобретението притежават силен афинитет към 5-H.Tia и допамин D4 рецептори. Следователно, съединенията от изобретението се считат за полезни при лечение на афектни разстройства като обща страхова невроза, паника, компулсивно разстройство, депресия, социална фобия и хранителни разстройства; други психиатрични разстройства като психоза и неврологични разстройства.
Детайлно описание на изобретението
В предпочитано изпълнение на изобретението Ζ е 0 .
В предпочитано изпълнение на изобретението Υ е -СН2СН2- или СН2СО-.
В предпочитано изпълнение на изобретението X е О или ΝΗ.
В предпочитано изпълнение на изобретението W е Ν.
В предпочитано изпълнение на изобретението m е 2.
В друго изпълнение на изобретението η е 2, 3 или 4.
В следващо предпочитано изпълнение на изобретението η е 2.
В друго изпълнение на изобретението R1, R2 и R3, независимо един от друг представляват водород, халоген или CN.
В едно друго изпълнение на изобретението R12, R13, R14 и R1J и-R16 всеки независимо един от друг, са избрани от група, състояща се от водород, хетероарил, трифлуорометил. циано, Ci^-алкил, халоген, NR20R21, SChNR^R21, арил, Смалкилсулфонил и карбониламино.
В едно предпочитано изпълнение на изобретението R12, R13, R14 и R15 и R16 всеки независимо един от друг, са избрани от група, състояща се от водород, тиофен, трифлуорометил, циано, метил, етил, циклопропил, хлоро, бромо, флуоро, пиперазин,
1-пиперазин-4-метил, 1-пиперидин, 1-пиперидинил-сулфонил, метансулфонил, метилсулфид, фенил и карбониламино.
Специфични съединения от изобретението са съединенията, избрани от:
2-(2-(4-(2,3-Дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-6метилникотинонитрил, 1а
2- {2-(4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин- 1-ил]етилсулфанил } -6метил-4-трифлуорометилникотинонитрил, lb
2-{2-(4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил} -б-метил-4-трифлуорометилникотинонитрил, 1 с
2-{2-(4-(2,3-Дихидробензо( 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил } -6(тиофен-2-ил)-4-трифлуорометилникотинонитрил, I d {2-(4-( 8-Циано-2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил} -6-метилникотинонитрил, 1 е
3-{ 2-(4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин- 1-ил]етокси }-2метилпиридин, If
2-Хлоро-3-{2-[4-(2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етокси} пиридин, lg
2- Бромо-3-{2-[4-(2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1- ил]етокси} пиридин, lh
3- Хлоро-5-{2-[4-(2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1- ил] етокси} пиридин, li
2-Хлоро-3-{2-[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етокси} пиридин, lj
2- Бромо-З- {2-[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етокси}пиридин, 1 к
3- Хлоро-5-{2-[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1- ил] етокси} пиридин, 11
3- {2-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етокси}-2метилпиридин, 1т
4- {2-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1- ил]етилсулфанил }-3-(пиперидин- 1-илсулфонил)пиридин, In
4- {2-(4-(2,3 - Дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил} -3 - (пиперидин-1 -илсулфонил)пиридин, 1 о
2- {4-(4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин- 1-ил]бутилсулфанил}-5трифлуорометилпиридин, 1р
2-{4-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил] бутилсулфанил} -5-трифлуорометилпиридин, 1 q
2-{4-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил] бутилсулфанил} -5 -трифлуорометилпиридин, 1 г
2-{3-[4-(2,3-Дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсулфанил}-
5- трифлуорометилпиридин, Is
2-{ 3 - [4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил] пропилсулфанил} -
4.6- диметил-никотинонитрил, It
2-( 3-[4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил )пиперазин-1 -ил]бутилсулфанил} -
4.6- диметилникотинонитрил, 1и
2- {3 -(4-(8-Циано-2,3-дихидробензо [ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]пропилсулфанил} -5-трифлуорометилпиридин, 1 v 2-(3-(4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил] пропилсулфанил} -4,6-диметил никотинонитрил, 1 х
2-{2-[4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин- 1-ил]етилсулфанил} никотинонитрил, 2а
2-{2-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил] етилсулфанил} -3 -метансулфонил-4-метил-б-фенилпиридин, 2Ь 2-(2-(4-(8-Циано-2,3-дихидробензо(1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2с 2-(2-(4-(8-Циано-2,3-дихидробензо(1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил]-6-метилникотинамид, 2d
2-(2-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил] етилсулфанил} никотинонитрил, 2е
4-Циано-2- [2-(4-(2,3 -дихидробензо [ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил] етокси} пиридин, 2f
2- {2-(4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил]ето кси} -6метилникотинамид, 2g
2-(2-(4-(2,3-Дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етокси}-4-метил-6(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2h
2- { 2-(4-(2,3-Дихидробензо( i ,4] диоксин-5 -ил)пиперазин-1 -ил] етокси} -4-метил-6(4-метилпиперазин-1 -ил)никотинонитрил, 2i
6-Циклопропил-2-{ 2-(4-(2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил] етокси }-4-трифлуорометилникотинонитрил, 2j
2- {2-(4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин- 1-ил]еггокси }-3метансулфонил-4-метил-б-фенилпиридин, 2к
2-{3-[4-(2,3-Дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил (-4,6диметил-3-фенилсулфонилпиридин, 21
2-{ 2-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил] етилсулфанил] пиридин, 2т
2-{ 3-(4-(2,3-Дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил (-4,6диметилникотинонитрил, 2п
6-Хлоро-2-{ 3-(4-(2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил} -4-метилникотинонитрил,2о
5- Хлоро-2-{ 3-[4-(2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 - ил]етилсулфанил }никотинонитрил, 2р
6- Хлоро-2- {3 -[4-( 2,3 -дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил] етилсулфанил }никотинонитрил, 2q
6-Хлоро-2-{ 3-[4-(2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил] етилсулфанил }-5 -флуороникотинонитрил, 2г
2- {3-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо( 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил} -4,6-диметилникотинонитрил, 2s
6-Хлоро-2- {3-(4-( 8-циано-2,3 -дихидробензо( 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил(-4-метилникотинонитрил, 2t
5- Хлоро-2-( 3-(4-( 8-циано-2,3-дихидробензо(1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил} -4,6--диметилникотинонитрил, 2и
-Хлоро-2- {3-(4-( 8-циано-2,3 - дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил]никотинонитрил, 2v
6- Хлоро-2- {3 -[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 - ил]етилсулфанил]никотинонитрил, 2х
6-Хлоро-2-{ 3 -[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил] -5-флуороникотинонитрил, 2у
2-[2-[4-(6-Хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил] етилсулфанил] никотинонитрил, 2z
2-(2-(4-( 6-Хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]
етилсулфанил]-4,6-диметилникотинонитрил, 2аа
6-Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дйхидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1ил] етилсулфанил]-4-метилникотинонигрил, 2аЬ
4- Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3 -дихидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1 - ил] етилсулфанил]-6-метилникотинонитрил, 2ас
5- Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1- ил] етилсулфанил]-4,6-диметилникотинонитрил, 2ad
5- Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1- ил] етилсулфанил]никотинонигрил, 2ае
6- Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1 - ил] етилсулфанил]никотинонитрил,, 2af
6-Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро- 1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1 ил] етилсулфанил]-5-флуороникотинонитрил, 2ag
2-[2-[4-(6-Хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1 -ил] етилсулфанил]никотинонитрил, 2ah
2-[2-[4-(6-Хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин- 1-ил] етилсулфанил]-4,6-диметилникотинонитрил, 2ai
6-Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-Дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил] етилсулфанил]-4-метилникотинонигрил, 2aj
4- Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил] етилсулфанил]-6-метилникотинонитрил, 2ак
5- Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил] етилсулфанил]-4,6-диметилникотинонитрил, 2а1
5- Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1 -ил] етилсулфанил]никотинонитрил, 2ат
6- Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил] етилсулфанил]никотинонигрил, 2ап
6-Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-Дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил] етилсулфанил]-5-флуороникотинонитрил, 2ао
5-Циано-4-{2-[4-(2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил} пиридин, 2ар
5-Циано-4-{ 2-(4-(2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил} -б-метилсулфанил-2-фенилпиримидин, 2aq
5-Циано-4-{2-(4-(8-циано-2,3-дихидробензо(1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил}пиримидин, 2аг
5- Циано-4-(2-[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1- ил]етилсулфанил }-6-метилсулфанил-2-фенилпиримидин, 2as
2-(2-(4-(2,3-Дихидробензо(1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-4,6диметилпиримидин, 2at
2-{2-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсул фанил} -4,6-диметилпиримидин, 2аи
2-{2-[4-(2,3-Дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-4метоксиникотинонитрил, 2av
6- Хлоро-2- { 2-(4-(2,3 -дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 - ил]етилсулфанил }-5-флуороникотинонигрил, 2ах
6-Хлоро-2- {2-(4-( 8-циано-2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил}-5-флуороникотинонитрил, 2ау
2-(2-(4-(2,3-Дихидробензо(1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-5егилпиримидин, 2az
2- {2- (4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил } -4трифлуорометилпиримидин, 2Ьа
2-{2-(4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил} -4,6диметоксипиримидин, 2ЬЬ
4-Хлоро-2- { 2-(4-( 8-Циано-2,3 -дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил] етилсулфанил} -6-метилпиримидин, ibc
2- {2-(4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етилсул фанил }-4-трифлуорометилпиримидин, 2bd
Някои от съединенията с обща формула 1 могат да съществуват като техни оптични изомери и такива оптични изомери също са обхванати от изобретението.
Терминът Ci-6 алкил се Отнася за разклонена или неразклонена алкидна група, притежаваща от един до шест въглеродни атома включително, такива като метил, етил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил.
©
По подобен начин, С2-б алкенил и С2^ алкинил, респективно, означават такива групи, притежаващи от два до шест въглеродни атоми включително.
Халоген означава флуоро, хлоро, бромо или йодо.
Терминът С3.8 циклоалкил означава моноцикличен или бицикличен въглероден пръстен, притежаващ три до осем С-атоми, такива като циклопропил, циклопентил, циклохексил, циклохептил и циклооктил.
Термините Ci_6 алкокси, алкилтио и Сьс алкилсулфонил означават такива групи, в които алкидната група е Сьв алкил,както е дефинирана по-горе.
Терминът арил означава ароматен въглеводород, такъв като фенил или нафтил.
Терминът хетероарил се отнася за моно- или бцциклична хетероциклична ароматна група, включваща поне един N, S или О атом, като фурил, пиролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил,изотиазолил, имидазолил, пиридил, тетразолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, индолил. Предпочитани хетероарили са моноцикличните арили. Особено предпочитани са тиенил и пиперидинил.
Ацил означава -СО-алкил, където алкидната група е Ci-б алкил, както е дефинирана по-горе.
Амино означава NHj.
С|-б алкиламино означава -NH-алкил и ди(С1-б алкил)амино означава -N(алкил)2, където алкидната група е Ci_6 алкил, както е дефинирана по-горе.
Ациламино означава NH-ацил, където ацил е дефинирана по-горе.
Карбониламино означава -CONH-.
С1-6 алкоксикарбониламино означава алкил-О-СО-ΝΗ-, където алкидната група е Ci-6 алкил, дефинирана по-горе.
Ci-б алкиламинокарбониламино означава алкил-NH-CO-NH-, където алкидната група е Ci_e алкил, дефинирана по-горе.
Ди(С1_балкил)аминокарбониламино означава (алкил h-N-CO-NH-, където алкидната група е С« алкил, дефинирана по-горе.
Така както е използвана в настоящето, фенилна група, която може да бъде заместена, означава фенилна група, която може да бъде заместена веднъж или повече пъти със заместител, избран от халоген, трифлуорометил, циано, нитро, амино, Ci-балкиламино, ди(С1^алкил)амино, С^алкил, С^алкокси и хидрокси.
Примери на присъединителни с киселина соли съгласно настоящето изобретение са тези с малеинова, фумарова, бензоена, аскорбинова, сукцинова, оксалова, бис-метиленсалицилова, метансулфонова, етандисулфонова, оцетна, пропионова, винена, салицилова, лимонена, глюконова, млечна, яблачна, миндална, канелена, цитраконова, аспарагинова, стеаринова, палмптинова, итаконова, гликолова, р-аминобензоена, глутаминова, бензолсулфонова, и теофилиноцетна киселини, като 815 халотеофилини, например 8-бромотеофилин. Примери на неорганични присъединителни с киселина соли съгласно изобретението са такива като с хлороводородна, бромоводородна, сярна, фосфорна, тиокиселина и азотна киселини. Присъединителните с киселина соли от изобретението са за предпочитане фармацевтично приемливи соли, образувани от нетоксични киселини.
По-нататък съединенията от това изобретение могат да съществуват в неразтворено , както и в разтворено състояние с фармацевтично приемливи разтворители като вода, етанол и подобни. Най-общо, за целите на това изобретение разтворените форми се считат за еквивалентни на неразтворените форми. '
Някои от съединенията от настоящето изобретение съдържат хирални центрове и такива съединения съществуват под формата на изомери (например енантиомери). Изобретението включва всички такива изомери и каквито и да е техни смеси, включващи рацемични смеси.
Рацемичните форми могат да бъдат разложени на техните оптични антиподи по познати методи, например чрез сепарация на техните диастереомерни соли с оптически активна киселина и да освободят оптически активно аминно съединение чрез обработка с основа. Друг метод за разлагане на оптичните антиподи се основава на хроматография върху оптически активна матрица. Рацемичните съединения от настоящето изобретение могат също да бъдат разложени на техните оптични антиподи, например чрез фракционна кристализация на d- или I- (тартарати, манделати или камфорсулфонат) соли. Съединенията от настоящето изобретение могат също така да бъдат разложени чрез формиране на диастереомерни производни.
Допълнителни методи за разлагане на оптичните изомери, добре познати на специалистите в химичната практика, също могат да бъдат използвани. Такива методи включват тези, описани от j Jaques, A. Coilei и S. Wilen в ‘Enantiomers, Racemates dnd Resolutions ”, John Wiley and Sons, New York (1981 ).
Оптически активни съединения могат също да бъдат получени от оптически активни изходни материали.
Съединенията от изобретението могат да бъдат получени по един от следните методи, включващи:
а) обработка на съединение с формула (11) със съединение с формула (Ш) в присъствие на редуциращо средство,
—(СН2)п-
(Ш) където п. т. R‘ - R3, R‘° . Rli, Ri2 - R^ , O. W, X. Υ. Ζ, А и прекъснатата линия са дефинирани по-горе;
Ь) обработка на съединение с формула (IV) със съединение с формула (V) в присъствие HS ПОДХОДЯЩИ основд.
(IV)
(V) • · · · · · • · · · · ··· • · ·· · · · · · ···· · · · · · · · ···· където L е подходяща отлепваща се група като , например, хлоро и n, m, R1 - R3, R10, R11, R12 - R15, Q, W, X. Y, Z, А и прекъснатата линия са дефинирани по-горе;
След това съединенията с формула (1) се изолират във вид на свободна основа или под формата на тяхна фармацевтично приемлива сол.
Редуциращото аминиране съгласно метод а) е за предпочитане да се провежда в инертен органичен разтворител като диметилформамид или тетрахидрофуран в присъствието на редуциращо средство като триацетоксиборохидрид, при стайна температура.
Арилирането съгласно метод Ь) е удобно да се провежда в инертен органичен разтворител като диметилформамид в присъствието на основа (например калиев тертбутоксид) при температура в границите 40-100 °C, по-предпочитано в границите 4080 °C и най-предпочиггано около 50 °C.
Арилпиперазиновите производни с формула (11) са или търговски достъпни или лесно се получават от съответния ариламин съгласно методът, описан от Martin и сътр. J. Med. Chem. 1989, 32, 1052 или по методът, описан от Kruse и сътр. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1988, 107, 303. Изходните ариламини са или търговски достъпни или са добре описани в специализираната литература.
Арилтетрахидропиридиновите производни с формула (И) са известни от специализираната литература, cf. US Pat. No. 2,891,066; McElvain и сътр. J . Amer. Chem. Soc. 1959, 72, 3134. Съответният арилбромид се обработва удобно с BuLi, последвано от добавяне на 1-бензил-4-пиперидон. Следва обработване с киселина до N-бензил-арилтетрахидропиридин. Бензиловата група може да бъде отстранена чрез каталитично хидриране ил чрез обработка с , например, етилов хлороформат до получаване на съответния етилов карбамат, последвано от киселинна или алкална хидролиза. Изходните арилбромиди са или търговски достъпни или са добре описани в специализираната литература.
Алдехидите с формула (111) се получават както е описано в примерите, дадени по-долу. Изходните хлоропиридини са търговски достъпни или се получават по методи, добре описани в специализираната литература.
Следващите примери допълнително илюстрират изобретението. Те, обаче, не го ограничават.
ПРИМЕРИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ ,
Температурите на топене се определят на апаратура тип Buchi SMP-20 и не са коригирани. Аналитичните LCMS се получават на апаратура тип РЕ Scien API 150ЕХ, оборудвана с lonSpray източник (метод D) или пулверизатор с нагряване (APCL, методи А иВ) и система Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. LC условията [30 х 4.6 мм YMC ODS-A с едрина на частиците 3.5 мкм] са линеен градиент на елюирането с вода/ацетонитрил/трифлуороцетна киселина (90:10:0.05) до вода/ацетонитрил/трифлуороцетна киселина (10:90:0.03) за 4 минути при 2 мл/мин. Чистотата се определя чрез интегриране на UV линия (254 нм). Времената на задържане Rt се представят в минути.
За получаване информация за молекулното тегло се определят мас-спектрите получени чрез метод на сканиране с променливи обхвати. Молекулярния йон, МН+, се определя при нисък волтаж на измервателната бленда (5-20V) и фрагментиране при висок волтаж на измервателната бленда (100 V).
Препаративното LC-MS разделяне се провежда на същия уред. LC условията [50 х 20 мм YMC ODS-A с едрина на частиците 5 мкм] са линеен градиент на елюирането с вода/ацетонитрил/трифлуороцетна киселина (80:20:0.05) до
вода/ацетонитрил/три-флуороцетна киселина (10:90:0.03) за 7 минути при 22.7 мл/мин. Събирането на фракциите се провежда чрез split-flow MS детектиране.
М NMR спектрите се записват при 500.13 MHZ на уред Bruker Avance DRX500 или при 250.13 MHz на уред Bruker АС 250. Като разтворители се използват деутериран хлороформ (99.8%D) или диметилсулфоксид (99.9%D|. Като вътрешен стандарт за сравнение се използва TMS. Химически променливите стойностисе представят в ppm-стойности. За мултиплицираните сигнали в NMR-спектрите се използват следните абревиатури: 8=синглет, б=дублет, 1=триплет, д=квартет, qui—квинтет, h=xeirreT, бб=двоен дублет, <й=двоен триплет dq = двоен квартет, П=триплет от триплети, т=мултиплет, Ь=широк синклет. NMR сигналите, съответстващи на киселинни протони обикновено са пропуснати. Съдържанието на вода в кристализиралите съединения се определят чрез Karl Fischer титруване. Стандартните процедури на разработка се отнасят за екстракция с посочен органичен разтворител от чисти водни разтвори, сушене на събраните органични екстракти (безводни MgSO4 или Na2SO4), филтруване и изпаряване на разтворителя под вакуум. За колонната хроматография се използва силикагел тип Kieselgel 60, 230-400 меша по ASTM. За йонообменна хроматография (SCX, 1г, Varian Mega Bond Elut<^, Chrompack кат. No 220776). Първоначално се използват SCX-колони, предварително подготвени с 10% разтвор на оцетна киселина в метанол (3 мл).
Пример 1
4.6- димегт1л-2-(2-оксоетилсулфанил)никотинонитрил
4.6- Диметил-2-меркаптиникотинонитрил (3.0 г) се разтваря в DMF (40 мл) и се добавя разтвор на калиев терт-бутоксид (19.2 мл; 1М) в терт-бутанол. Сместа се разбърква 10 минути, добавя се на капки разтвор на бромоацеталдехиден диметилацетал (3.2 г) в DMF (10 мл) и се разбърква през нощта при 70 °C. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етилов ацетат, събраните органични фази се сушат и изпаряват до получаване на масло (5.3 г), което се разтваря в диоксан (40 мл). Добавя
• • ·· 4 « •
·· • • 4 9 9 • • •
• • · • · • • 4 4 4
• ···· ♦ · • • • · • • ••4
• « • · • 4 4 е
• · * « 4* г · · - - •
се НС1 (20 мл; 3 М) и сместа се разбърква 2 часа при 30 °C. Добавя се NaHCO3 докато pH се повиши до 5-6, сместа се екстрахира с етилов ацетат, събраните органични фази се сушат с Na2SC>4 и се изпаряват до получаване на съединението в заглавието във вид на масло (2.9 г). lH NMR (CDCh) : δ 2.45 (s, 6Н); 3.35 (d, 2Н); 6.85 (s, 1Н); 9.55 (t, 1H).
2-(2-4 4-(2.3-ПнхиОробензо/1,4! диоксин-5-ил)ттеразин-1-г1л1етилсулфанил(-6~ Сметилникотинонитрил, la
4,6-Диметил-2-(2-оксо-етилсулфанил)никотинонитрил (2.9 г) се разтваря в 1,2дихлоретан (150 мл), добавя се разтвор на 4-(2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5ил)пиперазин (2.6 г) в DMF (150 мл), последвано от добавяне нй натриев триацетоксиборхидрид (14.9 г) и се разбърква 2 часа. Сместа се излива върху вода и се добавя Ь1агСОз докато pH се повиши до 7-8. Сместа се екстрахира с етилов ацетат, събраните органични фази се сушат и се изпаряват до получаване на на масло, което се подлага на пречистване чрез колонна хроматография (силикагел, етилов ацетат и хептан). Получава се масло, което се утаява от ацетон като оксалатна сол (0.36 г). LC/MS (m/z) 397 (МН+), RT = 1.91, чистота: 97%.
По аналогичен начин се получават следните съединения:
2-(2-(4-(2,3-Дихидро0енз()[1,4]диоксин-5-ил)тперазин-1-ил]ет11лсулфанил}-6метил-4-трифлуорометилникотинонитрил, lb: LC/MS (m/z) 465 (МН+), RT = 2.17, чистота: 73%.
2-(2-(4-(8-Циано-2,3-дихидробензо( 1,4 ]диоксин-5-ил)ттеразин-1ил]етилсулфанил}-6-метил-4-трифлуорометилникотинонитрил, lc: LC/MS (m/z) 490 (МН+), RT = 2.21, чистота: 82%.
• · ····
2-{2-[4-(2,3-Дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етг1лсулфанил}-6(тиофен-2-ил)-4-тр1флуорометилникотинонитрил, Id: LC/MS (m/z) 533 (МН+), RT = 2.38, чистота: 86%.
{2-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперсгзин-1ил]етилсулфанил}-6-метилникотинонитрил, le: LC/MS (m/z) 422 (МН+), RT = 1.95, чистота: 98%.
3-{2-[4-(2,3-Дихидробензо[1,4 ]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил ]етокси}-2- метилпиридин, If: LC/MS (m/z) 356 (MH-ι-), RT = 1.04, чистота: 97%.
2-Хлоро-3-{2-[4-(2,З-дихиородензо} 1,4 ]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етокси}пиридин,l^,t LC/MS (m/z) 376 (МН+), RT = 1.54, чистота: 95%.
2-Бромо-3-{2-\4-(2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етокси}пиридин,1Ь: LC/MS (m/z) 422 (МН+), RT = 1.63, чистота: 90%.
3-Хлоро-5-{2-[4-(2,3-ОихиОро0ензо[1,4 ]диоксин-5-1Сч)пиперазин-1- ил]етокси}пиридин,lit LC/MS (m/z) 376 (МН+), RT = 1.54, чистота: 95%.
2-Хлоро-3-{2-[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[1,4 ]диоксин-5-ил)пипера'зин-1ил]етокси}пиридин,1у. LC/MS (m/z) 401 (МН+), RT = 1.54, чистота: 94%.
2- Бромо-3-{2-[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[1,4 ]диоксин-5-ил)ттеразин-1ил]етокси}пириОин, 1к: LC/MS (m/z) 445 (МН+), RT = 1.63, чистота: 92%.
3- Хлоро-5-{2-[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[ 1,4 ]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етокси}пиридин, 11: LC/MS (m/z) 401 (МН+), RT = 1.59, чистота: 90%.
3-{2-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4 ]0ииксин-5-г1л)пиперазин-1-ил]етокси}-2метштиридин, lm: LC/MS (m/z) 381 (МН+), RT = 1.08, чистота: 100%.
4-{2-[4-(8-Циано-2,З-аихиорибензо/1,4]оиоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил}-3-(пиперистн-1-илсулфонил)т1ридин, In: LC/MS (m/z) 530 (МН+), чистота: 88%.
4-{2-[4-(2,3-Дихи0робензи[1,4 ]дииксин-5-ил)ттеразин-1-ил ]етилсулфанил}-3(ппперидин-1-илсулфонил)ппридин, lo: LC/MS (m/z) 505 (МН+), RT = 1.87, чистота: 100%.
2-{4-[4-(2,З-Дихиоробензо]1,4 ]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил ]бутилсулфанил}-5трифлуорометилпиридин, lp: LC/MS (m/z) 454 (МН+), RT = 2.14, чистота: 75%.
2-{4-[4-(8-Циано-2,3-дихиоробензо[1,4 ]диокшн-5-ил)шперазин-1-ил / бутшсулфанилДЗ-трифлуориметилтгридин, lq: LC/MS (m/z) 479 (МН+), RT = 2.14, чистота: 82%.
2-{4-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4 ]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил / бутилсулфанил}-5-трифлуирометилт1ридин, lr: LC/MS (m/z) 464 (МН+), RT = 2.08, чистота: 71%.
2-{3-[4-(2,3-Дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперази»-1-ил]пропилсулфанил}5-трифлуирсмегпилпиридин, Is: LC/MS (m/z) 440 (МН+), RT = 2.07, чистота: 98%.
2-{3-[4-(2,3-Д1ти)робензо[1,4]оиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]припилсулфанил}4,-диметил-никотининитрил, It: LC/MS (m/z) 425 (МН+), RT = 1.99, чистота: 100%.
2-{3-[4-(2,3-Дихидрооензо[1,4]диоксин-5-ил)тгкразин-1-ил]бутилсулфанил}4,6-диметилникотинонитрил, lu: LC/MS (m/z) 439 (МН+), RT - 2.05, чистота: 82%.
2- {З-f4-(8-Циано-2,3-дихидробензи[1,4 ]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]пропилсулфанил}-5-трифлуорометг1лпиридин, lv: LC/MS (m/z) 465 (МН+), RT = 2.07, чистота: 97%.
2-{3-[4-(8-Циано-2,3-дихидрооензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]пропилсулфанил}-4,6-димет1Ь1никотинонитрил, lx: LC/MS (m/z) 450 (МН+), RT = 2.00, чистота: 98%.
Пример 2
2-[4-(2,3-Дихидро0ензо[1,4]<Уиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]ет1имеркаптан
1-(2,3-Дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин (4.5 г) и етиленсулфид (1.75 г) се разтварят в DMF (200 мл) и се кипят 1 час на обратен хладник. Сместа се изпарява и разтваря отнов в THF, суши се с MgSO.4, филтрува се и се изпарява до получаване на масло, което се подлага на пречистване чрез колонна хроматография (силикагел; етилов ацетат и хептан), като се получава съединението в заглавието във вид на масло (2.2 г) MS m/z (%) 261 (МН+, 100%), 202 (100%), 159 (23%).
2-{2-[4-(2,3-Дихи0робензо[1,4]диоксин-5-ил)ттеразин-1-ил]етилсулфанил} никитинонитрил, 2а: 2-(4-(2,3 -Дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил]етилмеркаптан (2.2 г) се разтваря в разтвор на калиев терт-бутоксид (0.81 г) в DMF (25 мл), разбърква се 15 минути и се нагрява до 50 °C. Добавя се на капки разтвор на 2хлороникотинонитрил (1.91 г) в DMF (25 мл) и разбъркването продължава още 2 часа при 50 JC. Сместа се изпарява и отново се разтваря в THF, промива се със солен разтвор, суши се с MgSC>4, филтрува се и се изпарява до получаване на масло, което се подлага на пречистване чрез колонна хроматография (силикагел, етилов ацетат, хептан и триетиламин), като се получава съединението в заглавието във вид на масло, което се утаява от ацетон като оксалатна сол. (1.45 г) LC/MS m/z 383 (МН+), RT = 1.70, чистота: 87%.
Следващите съединения се получават по аналогичен начин:
2-/2-/4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил / етилсулфанил}-3-метансулфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 2b: LC/MS (m/z) 551 (МН+), RT = 2.20, чистота: 77%.
2-(2-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4 ]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил ]етилсулфанил}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 1с: LC/MS (m/z) 505 (МН+), RT = 2.33, чистота: 87%.
2-/2-/4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4 ]диока1н-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил}-6-метилникотинамид, 2d: LC/MS (m/z) 440 (МН+), RT = 1.58, чистота: 90%.
2-/2-/4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4]оииксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил}никотинонитрил, 2е: LC/MS (m/z) 408 (МН+), RT = 1.75, чистота: 96%.
4-Циано-2-{2-[4-(2,3-дихи0робензо[1,4] оиоксин-5-ил) пиперазин-1-ил]етокси( пиридин, 2f: LC/MS (m/z) 367 (МН+), RT = 1.75, чистота: 82 %.
2-/2-/4-(2,3-Дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етокси}-6метилникотинамид, 2g: LC/MS (m/z) 3399 (МН+), RT = 1.55, чистота: 97%.
2-(2-(4-(2,3-Дихидробензо(1,4]оииксин-5-ил)ттеразин-1-ил]етпкси]-4-.метил6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2h: LC/MS (m/z) 464 (МН+), RT = 2.24, чистота: 98%.
• · · ··· · · · · · ·· • · · · · · ···· • ······ · · · · «···· • · · · · · · * ··· · ·· · · · · · ·
2-(2-/4-(2,З-Дихидробензо/1,4]0иоксин-5-г1Л)пиперазин-1-ил]етокси}-4-метил6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2h: LC/MS (m/z) 464 (МН+), RT = 2.24, чистота: 98%.
2-(2-/4-(2,3-Дихидробензо/1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етокси}-4-метил6-(4-метилтперазин-1-ил)никотинонитрил, 2i: LC/MS (m/z) 479 (МН+), RT = 1.34, чистота: 79%.
6-Циклопротп1л-2-{2-(4-(2,3-дихидробензо/1,4 ]диоксин-5-ил)ттеразин-1-ил / етокси}-4-трифлуоро.метилникотинонитрил, 2j: LC/MS (m/z) 475 (МН+), RT = 2.29, чистота: 99%.
-(2-/4-(2,З-ДихиОробензо/1,4 ]диоксин-5-ил)гшперазин-1-ил ]етокси}-32метансулфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 2к: LC/MS (m/z) 510 (МН+), RT = 2.16, чистота: 98%.
2-(3-/4-(2,З-Дихидробензо/1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-4,6диметил-3-фенилсулфонилпиридин, 21: LC/MS (m/z) 526 (МН+), RT = 2.11, чистота: 92%.
2-(2-/4-(8-Циано-2,3-дихидробензо/1,4 ]диоксин-5-ил)ттеразин-1-ил ] етилсулфанил/пиридин, 2m: LC/MS (m/z) 383 (МН+), RT = 1.67, чистота: 87%.
2-(3-/4-(2,З-Дихидробензо/1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-4,6диметилникотинонитрил, 2n: LC/MS (m/z) 412 (МН+), RT = 2.02, чистота: 96%.
6-Хлоро-2-(3-/4-(2,3-оихиоробензо/1,4 ]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етичсулфанил}-4-метилникотинонитрил,2о', LC/MS (m/z) 432 (МН+), RT = 2.00, чистота: 93%.
5-Хлиро-2-{3-[4-(2,3-дихидробензо[1,4 ]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етшсулфанил}никотинонитрил, 2р: LC/MS (m/z) 418 (МН+), RT = 1.90, чистота: 73%.
6-Хлоро-2-{3-[4-(2,3-дихидробензо[1,4 ]диоксин-5-ил)т1перази»-1-ил] етилсулфанил}никотипонитрил, 2q: LC/MS (m/z) 418 (МН+), RT= 1.91, чистота: 72%.
б-Хлоро-2-(3-[4-(2,3-Оихиоробензо/1,4 ]0иоксз1н-5-ил)пиперазин-1-ил ] етилсулфанил}-5-флуироникотинонитрил, 2r: LC/MS (m/z) 436 (МН+), RT = 1.95, чистота: 89%.
2-(3-[4-(8-Циано-2,3-Оихииро6еню[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил}-4,6-диметилникитинонитр11л, 2s: LC/MS (m/z) 436 (МН+), RT = 2.04, чистота: 78%.
6-Хлиро-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[1,4 ]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил}-4-метилникотинанитрил, 2t: LC/MS (m/z) 457 (МН+), RT = 2.04, чистота: 87%.
5-Хлоро-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[1,4 ]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил}-4,6—диметилт1котинонитрил, 2u: LC/MS (m/z) 471 (МН+), RT = 2.24, чистота: 81%.
5-Хлоро-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дихидробемзо[1,4 ]диоксим-5-ил)пиперазин-1- ил]етилсулфанил}никитинонитрил,2\'^С1ЪЛ&{т1г) 443(МН+), RT=1.97, чистота: 81%.
6-Хлоро-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[1,4 ]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил1етилсулфанил}аикот1П1инитр-цл,1х’.к(21'^\^ (m/z) 443(МН+), RT=1.91,чистота: 87%.
• · ·♦ · ·· · • · · ···· ··· • · · ·· · ·*·· • ······ · · · · · · · · ·
6-Хлоро-2-{3-Т4-(8-циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-3-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил}-5-флуороникотинонитрил, 2у: LC/MS (m/z) 461 (МН+), RT = 1.61, чистота: 84%.
2-[2-[4-(6-Хлоро-2,З-ОихиОро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил) пиперазин-1-ил] етилсулфанил]никотинонитрил, 2z: LC/MS (m/z) 431 (МН+), RT = 1.62, чистота: 94%.
2- [2-f4-(6-Хюро-2,3-0ихидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1 -ил / етилсулфанил]-4,6-диметилиикоттонитрил, 2aa: LC/MS (m/z) 459 (MH+), RT = 1.87, чистота: 72%.
б-Хлоро-2-f2-f4-(6-хлоро-2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1ил] етилсулфани1]-4-метилникотинонитрил, 2ab: LC/MS (m/z) 479 (МН+), RT = 1.91, чистота: 97%.
4- Хюро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-З-он-8-ил) пиперазин-1ил] етилсулфанил]-6-метилникотинонитрил, 2ас: LC/MS (m/z) 479 (МН+), RT = 1.87, чистота: 85%.
5- Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1ил] етилсулфанил]-4,6-диметилникотинонитрил, 2ad: LC/MS (m/z) 493 (МН+), RT = 2.12, чистота: 98%.
3- Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2, З-дихидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ич)пиперазин-1ил]етилсулфанил]никотинонитрил,1а&’. LC/MS(m/z)465(MH+),RT=1.87, чистота: 96%.
6- Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,З-дихиоро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1 - ил] етилсулфанил]никотинонитрил, 2af: LC/MS (m/z) 465 (МН+), RT = 1.79, чистота: 98%.
6-Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,З-дихидро-1,4-бензиксазин-3-он-8-ил)т1перазин-1ил] етшсулфанил]-5-флуороникитинонитрил, 2ag: LC/MS (m/z) 483 (МН+), RT = 1.83, чистота: 96%.
2-f2-f4-(б-Хлиро-2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил / етилсулфанил]никотинонитрил, 2ah: LC/MS (m/z) 417 (MH+), RT = 1.75, чистота: 93%.
2-f2-f4-(6-Хлоро-2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил / етилсулфанил]-4,6-д1шетилникотинонитрил, 2ai: LC/MS (m/z) 445 (MH+), RT = 2.04, чистота: 96%.
6-Хлори-2-[2-[4-(6-хлоро-2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1 -ил / етилсулфанил]-4-метилникотинонитрил, 2aj: LC/MS (m/z) 465 (МН+), RT = 2.08, чистота: 96%.
4-Xiopo-2-f2-f4-(6-хлоро-2,З-дихидро-i, 4-бензоксазин-8-ил)пинеразин-1-ил / етилсулфанил]-б)-.метилникитинот1три.1, 2ак: LC/MS (m/z) 465 (МН+), RT - 1.95, чистота: 89%.
5-Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,З-дихидро-1,4-0ензоксазин-8-илршперазин-1-ил] етилсулфанил]-4,6-диметилникотинонитрг1л, 2al: LC/MS (m/z) 479 (МН+), RT = 2.24, чистота: 97%.
5- Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,З-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)гшперазин-1 -ил / етилсулфатт]никотинонитрил,2ят-. LC/MS(m/z) 451(МН+), RT= 2.00, чистота: 96%.
6- Хюро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-ОихиОро-1,4-0ензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил] етил-сулфонил]никотинонитрил, 2an: LC/MS (m/z) 451 (МН+), RT = 1.95, чистота: 74%.
6-Хлиро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пипера'зин-1-ил ] етилсулфанил]-5-флуор1>никотининитрил, 2ао: LC/MS (m/z) 469 (МН+), RT = 2.00, чистота: 96%.
5-Циано-4-{2-[4-(2,З-дихибробензо!1,4]биоксип-5-ил)пиперазин-1Ш1]етил(улфанил}т1ридин, 2ар: LC/MS (m/z) 384 (МН+), RT = 1.66, чистота: 99%.
5-Циано-4- (2-[4-(2,3-дихидробензо[1,4]дпоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил}-6-метилсулфанил-2-фенилпиримидин, 2aq: LC/MS (m/z) 507 (МН+), RT = 2.49, чистота: 93%.
5-Циани-4-{2-[4-(8-цш1но-2,3-()ихидри0ензи[1,4]()иикс1т-5-ил)т1перазин-1ил]етилсулфанил}т1римидин, 2ar: LC/MS (m/z) 409 (МН+), RT = 1.70, чистота: 98%.
5-Циани-4-{2-[4-(8-циано-2,З-бихидробензо/1,4 ](Пюксин-5-ил)пиперазин-1ил]ет11лсулфанил}-6-метилсулфанил-2-фенилт1римидин, 2as: LC/MS (m/z) 532 (МН+), RT = 2.49, чистота: 91%.
2-{2-f4-(2,3-ДихлОробензи[1,4]диоксин-5-г1л)пиперазип-1-1п1етилсулфанил}4,6-дпметилпиримидин, 2at: LC/MS (m/z) 387 (MH+), RT = 1.66, чистота: 95%.
2-{2-[4-(8-Циано-2,3-дихиоробензо[1,4]О1юксин-5-11л)пипер(лзин-1ил]етилеулфат1л}-4,6-диметилпиримидин, 2au: LC/MS (m/z) 413 (MH+), RT = 1.70, чистота: 80%.
2-{2-[4-(2,3-Дихидробензи!1,4]диоксин-5-ил)т1перазин-1-ил]етилсулфанил}-4MemuKCiiHUKomuHOHvmpwi, 2av: LC/MS (m/z) 414 (MH+), RT - 1.8, чистота: 83%.
6-Хлори-2-{2-[4-(2,3-дихп0робензо[1,4]0иоксин-5-ил)ттеразин-1ил]ет11лсулфанг1л}-5-флуоронг1Котинонитрил, 2ax: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2.0, чистота: 86%.
• · ·· * >·. · ··· · · · · 99 9 • · 9 9 9 9 9 9 99
9999 · · · · · · · 99·9
9 9 99 9 99 999
6-Хлоро-2-{2-[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[1,4 ]диоксин-5-1п)пиперазин-1ил]етилсулфанил}-5-флуороникотинонитрил, 2ау: LC/MS (m/z) 461 (МН+), RT = 2.0, чистота: 84%.
2-{2-[4-(2,3-Дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)ттеразин-1 -ил ]етилсулфанил} -5етилтгримидин, 2az: LC/MS (m/z) 387 (МН+), RT = 1.8, чистота: 83%.
2-{2-[4-(2,3-ДихиОро0ензо[1,4 ]диоксин-5-ил)т1перазин-1-ил]етилсулфстил}-4трифлуорометилпиримидин, 2ba: LC/MS (m/z) 427 (МН+), RT = 1.8, чистота: 78%.
2-(2-(4-(2,3-Дихидробензо[1,4 ]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил ]етилсулфстил}-4, бдиметоксипиримиоин, 2bb: LC/MS (m/z) 420 (МН+), RT = 1.9 чистота: 70%.
4-Хлоро-2-{2-[4-(8-Циано-2,3-д1Ш10робензо[1,4]Оиоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил}-6-метилтрими()ии, lbc: LC/MS (m/z) 433 (МН+), RT = 1.8, чистота: 78%.
2-{2-[4-(8-Циано-2,3-йихидробензо[1,4 ]оиоксин-5-ил)гшперазин-1ил]етилсулфанил}-4-трифлуорометилпиримидин, 2bd: LC/MS (m/z) 434 (МН+), RT =
2.00, чистота: 84%.
Фармакологични опити
Афинитетът на съединенията от изобретението към 5-HTia рецепторите се определя чрез измерване инхибирането на свързване на радиоактивен лиганд към 5НТ1А рецепторите, както е описано в следващия опит:
Инхибиране на 3Н-5-СТ свързване към човешки 5-НТ1Л рецептори
В този опит инхибирането на свързване на 5-HTia агонистът Н-5карбоксамидо триптамин (3Н-5-СТ) към кдонирани човешки 5-HTia рецептори чрез лекарства, ясно изразено при инфектирани HeLa клетки (НА7) (Fargin, А. и сътр. J. Biol. Chem. 1989, 264, 14848) е определено in vitro. Опитът се провежда като модификация на метода, описан от Harrington, МА. и сътр. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994,268, 1098. Човешки 5-HTia рецептори (40 мкг клетъчен хомогенат) се инкубират 15 минути при 37 °C в 50 мМ Tris буфер при pH 7.7 в присъствието на 3Н-5-СТ. Неспецифичното свързване се определя чрез включване на 10 мкМ метерголин. Реакцията приключва чрез ускорена филтрация през Linifilter GF/В филтри върху Tomtec Cell Harvester. Филтрите се отчитат в Packard Тор брояч. Изпитаните съединения la, lb, 2а, 2с, 21, 2о, 2s, 2u, 2z, 2аа, 2ah, 2ai и 2aj показват lCso стойности по-ниски от 300 нМ.
Съединенията от изобретението са изпитани също за ефекта им върху усвояването на серотонин чрез следващия опит.
Инхибиране на °Н-5-НТ усвояването в мозъчни синаптосоми при плъх
Използвайки този опит, способността на лекарствата да инхибират натрупването на 3Н-5-НТ в голямо количество в мозъчните синаптосоми на плъх се определя in vitro. Опитът се провежда както е описано от Hyttel, J. Psychopharmacoiogy 1978, 60, 13. Изпитаните съединения 1а, 1г, 2а, 2с, 21, 2о, 2s, ,2u, 2z, 2аа, 2ah, 2ai и 2aj показват ICso стойности по-ниски от 20 нМ.
5-HTia антагонистичната активност на някои от съединенията от изобретението се оценяват in vitro при клонирани 5-HTia рецептори, ясно изразено при инфектирани HeLa клетки (НА7). В този опит 5-HTia антагонистичната активност се оценява чрез измерване способността на съединенията да създават антагонизъм на 5-НТ индуцирано инхибиране при натрупване на форсколин индуциран сАМР.
Опитът се провежда като модификация на методът, описан от Pauwels, Р. J. и сътр.
Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375. Изпитаните съединения la, lb, 1е и lv показват IC50 стойности по-ниски от 7000 нМ.
Някои от съединенията от изобретението са изпитани за техния in vitro ефект върху 5-НТ1А рецептори съгласно опитът, описан от Sanchez. С. и сътр. Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, стр.245. В този опит ефектите на антагонизъм на изпитваните съединения се определят чрез измерване способността на изпитваните съединения да инхибират 5-MeO-DMT, индуцирал 5-НТ синдром.
Съединенията от настоящето изобретение притежават ценна активност като инхибитори на обратното усвояване на серотонина и имат антагонистичен ефект при 5-НТ1Д рецепторите. Съединенията от изобретението следователно са особено полезни при лечението на заболявания и разстройства, зависими от инхибирането на обратното серотониново усвояване и антагонистичната активност при 5-HTia рецепторите. Заболявания, отговорни за обратното усвояване на серотонина, са добре познати в областта на техниката и включват афектни разстройства, такива като депресия, психоза, страхови разстройства, включващи обща страхова невроза, паника, натрапчиво компулсивно разстройство и други.
Както е обяснено по-горе, антагонистичната активност на 5-HTia рецепторите при съединенията от изобретението противодейства на негативното усилване на страничният ефект, индуциран чрез инхибиране на обратното серотониново усвояване. По такъв начин се очаква да се подобри ефектът от инхибиращата активност на обратното серотониново усвояване от съединенията на изобретението.
Съединенията, за които се предявяват патентни претенции в настоящето, следователно се считат за особено полезни като лекарства с бързо начално действие ··· ···« · * · *·· ·· · · » · е ·♦···· · 9 9 9 · 9 9 ·'· •9· · ·· ··· ·· 9 при лечение на депресия. Съединенията могат да бъдат полезни също така при лечение на депресии, които не са отговорни за обичайно срещаните SSRls.
Установено е, също така, че някои от съединенията от изобретението притежават афинитет към допамин D3 и D4 рецепторите в следните два опита,
Инхибиране на свързването на 3H-YM-09151-2 към допамин D< рецептори ©
Чрез този опит инхибирането чрез лекарства на свързването на [3H]YM-09151 2 (0.06 нМ) към мембрани на човешки клонирани допамин D4.2 рецептори, проявявано в СНО - клетки, се определя in vitro. Методът е модификация от NEN Life Science Products, inc., сертификат за технически данни РС2533-10/96.
Инхибиране на свързването на |3Н]-спиперон към допамин D3 рецептори
По този метод инхибирането чрез лекарства на свързването[°Н]спиперон (0.3 нМ) към мембрани от човешки клониран допамин D3 - рецептори, проявявано в СНОклетки, се определя in vitro. Методът е модификация от R.G. Mackenzie и сътр. Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79-85.
Както е видно от изложеното по-горе, съединенията от изобретението показват афинитет към 5-HTia рецепторите, инхибиторна активност при ситуации на обратно усвояване на серотонин и афинитет към допамин D3 и D4 рецепторите. На основание на това се счита, че съединенията от изобретението са полезни за лечение на психиатрични и неврологични разстройства като отбелязаните по-горе.
Фармацевтични форми на приложение
Фармацевтичните форми на приложение от изобретението могат да бъдат получени по конвенционалните във фармацевтичната практика способи. Например: Таблетите могат да бъдат приготвени чрез смесване на активната съставна част с обикновени полезни добавки и/или разредители и последващо пресоване на сместа в конвенционални таблетиращи машини. Примери на полезни добавки или разредители включват: царевично нишесте, картофено нишесте, талк, магнезиев стеарат, желатин, лактоза, клейове и подобни. Някои други полезни добавки и адитиви, обикновено използвани за такива цели, са такива като оцветители, ароматизатори, консерванти и така нататък, могат да бъдат използвани при условие, че са съвместими с активните съставни части. Разтворите за инжектиране могат да бъдат получени чрез разтваряне на активната съставна част и подходящите добавки в част от разтворителя за инжектиране, за предпочитане стерилна вода, довеждане на разтвора до желан обем, стерилизиране на разтвора и напълване на подходящи ампули или флакони. Някои подходящи добавки, обичайно използвани във фармацевтичната практика, също могат да бъдат добавяни, такива като тонизиращи средства, консерванти, антиоксиданти и прочее.
Фармацевтичните състави от това изобретение или такива, които са произведени съгласно настоящето изобретение, могат да бъдат прилагани по който и да е подходящ начин, например орално под формата на таблети, капсули, прахове, сиропи и подобни или парентерално под формата на разтвори за инжектиране. За получаването на такива състави могат да бъдат използвани добре познати във фармацевтичната техника методи, с каквито и да е фармацевтично приемливи носители, разредители, ексципиенти или други добавки, обикновено използвани във фармацевтичната техника.
Подходящо е съединенията от изобретението да се прилагат в единична дозировъчна форма, съдържаща указаните съединения в количество от около 0.01 до 1000 мг. Общата дневна доза е обикновено в границите около 0.05 - 500 мг за предпочитане около 0.1 до 50 мг активно съединение от изобретението.

Claims (19)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ където
    X представлява 0, NR10. S или CR4R’.
    Y е -CR6R7-. -CR0R7-CR;'R'< -CR6=CR7- или CO- CR6R7 или
    X и Y заедно образуват група -CR4=CRJ- или -CR4=CR3-CR6CR'-;
    Z представлява О или S ;
    η е 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
    m е 2 или 3;
    А е 0 или S;
    W е N, С или СН;
    Q е N, С или СН;
    където прекъснатата линия означава по избор връзка;
    R'-R7 всеки независимо елин от друг са избрани от водород, халоген. нитро. циано, трифлуорометил, трифлуорометокси, Сд^-алкил, Сз-б-алкенил, Сз-б-алкинил, Сз. g-циклоалкил, Сз-8-циклоалкил-Е1ч>-алкил, арил-Си,-алкил, Ci-6-алкокси, Сн,алкилтио, хидрокси, формил. ацил, амино, Ci^-алкиламино, ди(С]^-алкил)амино, ациламино, С^-алкоксикароониламино, аминокароониламино, Ci-6-алкиламинокарбониламино или ди(С[^-алкил)аминокарбониламино, и
    R10 е избран от от водород, халоген, нитро, циано, трифлуорометил, Ci-6-алкил, Сг-б-алкенил, Сг-б-алкинил, Сз-8-Циклоалкил, Сз-8-циклоалкил-С1^-алкил, арил-Сьбалкил, формил, ацил; и
    R10 и R11 всеки независимо един от друг са избрани от водород и С^-алкил или заедно могат да образуват мост, състоящ се от две или три метиленови групи; и » q ι □ . ι -ί ϊ
    R , R , R и R , всеки независимо един от друг, са избрани от водород, халоген, нитро, циано, трифлуорометил, трифлуорометокси, Ci-б-алкил, Сг-б-алкенил, Сг-б-алкинил, Сз-8-Циклоалкил, Сз-8-циклоалкил-С]_б-алкил, арил, хетероарил, Ci_6алкокси, Сι-б-алкилтио, Ci^-алкилсулфонил, хидрокси, формил, ацил, амино, ациламино, аминокарбонил, Ci-б-алкоксикарбониламино, аминокарбониламино, Ci-балкиламинокарбониламино, ди(С]-б-алкил)аминокарбониламино. SCbNR2i)R21 и NRiUR21, където Ri0 и R21, независимо един от друг представляват водород, Ci-6-алкил, Сз-8-пиклоалкил или фенил; или R20 и R21 заедно с азота, към който са прикрепени, образуват 5- или 6- членен пръстен, по избор съдържащ по-нататък хетероатом, който пръстен по избор може да бъде заместен от Ci-б-алкил или ацил;
    който и да е от неговите енантиомери, или която и да е негова смес, или присъединителна с киселина негова сол.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z е -О-.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Y е -CR6R7 или Y е -СНгСО-.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X е О или NH.
  5. 5. Съединение съгласно която и да е от претенции 1-4, характеризиращо се с това, че W е N.
    • ♦
  6. 6. Съединение съгласно която и да е от претенции 1-5, характеризиращо се с това, че η е 2,3 или 4.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че η е 2.
  8. 8. Съединение съгласно която и да е от претенции 1-7, характеризиращо се с това, че R1, R2 и R3, независимо един от друг, представляват водород, халоген или CN.
  9. 9. Съединение съгласно която и да е от претенции 1-8, характеризиращо се с това, че Rlx. R13, R14 и R15 са независимо един от друг избрани от групата, състояща се от водород, халоген, С^алкил, Сг^алкенил, Сладко кси, циано, С^алкилсулфонил, ацил, нитро, трифлуорометил и трифлуорометокси.
  10. 10. Съединение съгласно която и да е от претенции 1-8, характеризиращо се с това, че R12, Rb , R14 и R° са независимо един от друг избрани от групата, състояща се от водород, хетероарил, трифлуорометил, циано, С^алкил, Сз-вДиклоалкил, халоген, NR20Rzl, SO?NRz0R21, арил. С^алкилсулфонил, аминокарбонил и апиламино.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че R12, R13, R14 и R15 са независимо един от друг избрани от групата, състояща се от водород, тиофен, трифлуорометил, циано, метил, етил, циклопропил, хлоро, бромо, флуоро, пиперазинил, 1 -пиперидинил, 1-пиперидинил-сулфонил, метансулфонил, метилсулфидил, фенилов аминокарбонил и ациламино.
  12. 12. Съединението съгласно претенция 1, което е
    2-{2-[4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил }-6метилникотинонитрил, 1а
    2- {2-(4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил]етилсулфанил} -6метил-4-трифлуорометилникотинонитрил, lb
    2-{ 2-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил]-6-метил-4-трифлуорометилникотинонитрил, 1 с
    2-( 2-(4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин- 1-ил]етилсулфанил }-6(тиофен-2-ил)-4-трифлуорометилникотинонитрил, 1 d (2-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил}-6-метилникотинонигрил, 1е
    3 - {2-(4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил (пиперазин-1 -ил]етокси} -2метилпиридин, If
    2-Хлоро-З - { 2-(4-(2,3 -дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етокси] пиридин, lg
    2-Бромо-3-{ 2-(4-(2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етокси}пиридин, 1 h
    3 -Хлоро-5- (2-(4-(2,3 -дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил (пиперазин-1 ил] етокси} пиридин, 1 i
    2-Хлоро-3-(2-[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етокси (пиридин, 1 j
    2- Бромо-3-{ 2-[4-(8-циано-2,3 -дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил (пиперазин-1 ил]етокси} пиридин, 1 к
    3- Хлоро-5-{2-[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1- ил] етокси} пиридин, 1 i
    3- {2-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил] етокси} 2-метилпиридин, 1ш
    4- {2-(4-(8-Циано-2,3 -дихидробензо [ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 - ил]етилсулфанил} -3 -(пиперидин-1 -илсулфонил)пиридин, 1 η
    4- (2-(4-(2,3-Дихидробензо(1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-3(пиперидин-1 -илсулфонил)пиридин, 1о
    2-(4-(4-(2,3-Дихидро6ензо(1,4]диоксин-5-ил(пиперазин-1-ил]бутилсулфанил)-
    5- трифлуорометилпиридин, 1р
    2-(4-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-139 ил]бутилсулфанил }-5-трифлуорометилпиридин, 1 q
    2-{4-(4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил] бутилсулфанил} -5 -трифлуорометилпиридин, 1 г
    2-{3 -(4-(2,3 -Дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил )пиперазин-1 -ил]пропилсулфанил} -
    5- трифлуорометилпиридин, Is
    2- {3-(4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4] диоксин-5 -ил)пиперазин-1 -ил]пропилсулфанил} -
    4.6- диметил-никотинонитрил, It
    2-{ 3-(4-(2,3-Дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсулфанил)-
    4.6- диметилникотинонитрил, 1и
    2-{ 3-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо( 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]пропилсулфанил} -5-трифлуорометилпиридин, 1 v 2-{3-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]пропилсулфанил} -4,6-диметилникотинонитрил, 1х
    2-{ 2-(4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил} никотинонитрил, 2а
    2-{2-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил] етилсулфанил} -3 -метансулфонил-4-метил-б-фенилпиридин, 2Ь
    2- { 2-(4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2с
    2-{2-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил}-6-метилникотинамид, 2d
    2-{2-(4-(8-Циано-2,3-дихидробензо(1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил} никотинонитрил, 2е
    4-Циано-2- { 2-(4-(2,3-дихидробензо( 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил] етокси } пиридин, 2f
    2-{ 2-(4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил]етокси (-6метилникотинамид, 2g
    2-{2-(4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил] етокси}-4-метил-
    6- (пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2h
    2- {2-(4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил]етокси} -4-метил-
    6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинонитрил, 2ί
    6-Циклопропил-2-(2-[4-(2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил] етокси} -4-трифлуорометилникотинонитрил, 2j
    2- {2-(4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил]етокси (-3метансулфонил-4-метил-б-фенилпиридин, 2к
    2-( 3-(4-(2,3-Дихидробензо(1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-
    4.6- диметил-З -фенилсулфонилпиридин, 21
    2- {2-[4-(8-Циано-2,3 -дихидробензо( 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил] етилсулфанил (пиридин, 2т
    2-{ 3 -(4-(2,3-Дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин- 1-ил]етилсулфанил( -
    4.6- диметилникотинонитрил, 2п
    6-Хлоро-2- {3 -(4-(2,3 -дихидробензо( 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етилсул фанил( -4-метил никотинонитрил,2о
    5- Хлоро-2- {3 -(4-(2,3 -дихидробензо( 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]еггилсулфанил(никотинонитрил, 2р
    6- Хлоро-2-(3-(4-(2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил] етилсулфанил }никотинонигрил, 2q
    6-Хлоро-2-{ 3-(4-(2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил] етилсулфанил }-5-флуороникотинонитрил, 2г
    2-{ 3 -[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил(-4,6-диметилникотинонитрил, 2s
    6-Хлоро-2-{ 3 -(4-(8-циано-2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил( -4,6-метилникотинонитрил, 2t
    5- Хлоро-2- { 3 -[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 - ил] етилсулфанил (-4,6—диметилникотинонитрил, 2и
    5 -Хлоро-2 - {3 -[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил(никотинонитрил, 2v
    6- Хлоро-2-{3-(4-(8-циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1* · ил]етилсулфанил]никотинонитрил, 2x
    6-Хлоро-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил]-5-флуороникотинонитрил, 2у
    2-[2-[4-(6-Хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил] етилсулфанил]никотинонитрил, 2z
    2-[2-[4-(6-Хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил] етилсулфанил]-4,6-диметилникотинонитрил, 2аа
    6-Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1ил] етилсулфанил]-4-метилникотинонитрил, 2аЬ
    4- Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1- ил] етилсулфанил]-6-метилникотинонитрил, 2ас
    5- Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин- i - ил] етилсулфанил]-4,6-диметилникотинонитрил, 2ad
    5 -Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-З -он-8-ил)пиперазин-1 ил] етилсулфанил]никотинонигрил, 2ае
    6- Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1 - ил] етилсулфанил]никотинонитрил, 2af
    6-Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1ил] етилсулфанил]-5-флуороникотинонитрил, 2ag
    2-[2-[4-(6-Хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1 -ил] етилсулфанил]никотинонитрил, 2ah
    2-[2-[4-(6-Хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил] етилсулфанил]-4,6-диметилникотинонитрил, 2ai
    6-Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил] етилсулфанил]-4-метилникотинонитрил, 2aj
    4- Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1 -ил] етилсулфанил]-6-метилникотинонитрил, 2ак
    5- Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил] етилсулфанил]-4,6-диметилникотинонитрил, 2а1 • · · · · · ο • · · · · · · ··· • · · ·· · » « * · • ···· · · · · ·· · ··· ι • * · · · · · · • ·« · ·· · · · ·» «
    5- Хлоро-2-[2-[4-(Ь-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил] етилсулфанил]никотинонитрил, 2am
    6- Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1 -ил] етилсулфанил]никотинонитрил, 2ап
    6-Хлоро-2-[2-[4-(6-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил] етилсулфанил]-5-флуороникотинонитрил, 2ао
    5-Циано-4-{2-[4-(2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил] пиридин, 2ар
    5-Циано-4-{2-[4-(2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил ]-6-метилсулфанил-2-фенилпиримидин, 2aq
    5-Циано-4-{2-[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил}пиримидин, 2аг
    5- Циано-4-{2-[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил]-6-метилсулфанил-2-фенилпиримидин, 2as
    2-{2-[4-(2,3-Дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-
    4,6-диметилпиримидин, 2at
    2- {2-[4-(8-Циано-2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил]-4,6-диметилпиримидин, 2аи
    2-{2-[4-(2,3-Дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-4метоксиникотинонитрил, 2av
    6- Хлоро-2-{2-[4-(2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил]-5-флуороникотинонитрил, 2ах
    6-Хлоро-2-{2-[4-(8-циано-2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил }-5-флуороникотинонитрил, 2ау
    2-{2-[4-(2,3-Дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-5етилпиримидин, 2az
    2-{2-[4-(2,3-Дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}-4трифлуорометилпиримидин, 2Ьа
    2-{2-[4-(2,3-Дихидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]етилсулфанил}4,6-диметоксипиримидин, 2bb
    4-Хлоро-2- {2-(4-( 8-Циано-2,3 -дихидробензо( 1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]етилсулфанил}-6-метилпиримидин, lbc
    2-(2-(4-( 8-Циано-2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1ил]етилсулфанил} -4-трифлуорометилпиримидин, 2bd • · ··«· или присъединителна с киселина негова сол.
  13. 13. Фармацевтичен състав, съдържащ поне едно съединение с формула (1) съгласно която и да е от претенции 1-12 или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол или тяхно пролекарство в терапевтично ефективно количество и в комбинация с едно или повече фармацевтично приемливи носители или разредители.
  14. 14. Използването на съединение съгласно която и да е от претенции 1-12 или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол за получаване на медикамент за лечение на разстройство или заболяване, отговорно за комбинирания ефект от 5-HTia рецептори и допамин D4 рецептори.
  15. 15. Използването на съединение съгласно която и да е от претенции 1-12 или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол за получаване на медикамент за лечение на разстройство или заболяване, отговорно за комбинирания ефект от инхибиране на усвояването на серотонин и антагонизъм на 5-HTia рецепторите.
  16. 16. Използването на съединение съгласно която и да е от претенции 14 и 15 за лечение на афектни разстройства като общо страхово разстройство, паника, натрапчиво компулсивно разстройство, депресия, социална фобия и хранителни разстройства, а също и неврологични разстройства като психоза.
    • »· • «« • · ·» ···· · *· « ·
  17. 17. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенции от 1 до 12 или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина негова сол за лечение на разстройство или заболяване на животно, включително човек, което е отговорно за ефектът от инхибиране на усвояването на серотонин и антагонизъм на 5-HTia рецепторите.
  18. 18. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенции от 1 до 12 или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина негова сол за лечение на разстройство или заболяване на животно, включително човек, което е отговорно за ефектът на 5-HTia и D4 рецепторите.
  19. 19. Използване съгласно претенции 17 и 18, характеризиращо се с това, че разстройството или заболяването е афектно разстройство като общо страхово разстройство, паника, натрапчиво компулсивно разстройство, депресия, социална фобия и хранителни разстройства или неврологично разстройство като психоза.
BG108531A 2001-06-29 2004-01-14 Нови х...'...роарилни производни, 'яхно'о пол"-аван... и използван... BG108531A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101036 2001-06-29
PCT/DK2002/000435 WO2003002556A1 (en) 2001-06-29 2002-06-27 Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108531A true BG108531A (bg) 2004-08-31

Family

ID=8160598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108531A BG108531A (bg) 2001-06-29 2004-01-14 Нови х...'...роарилни производни, 'яхно'о пол"-аван... и използван...

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20040248883A1 (bg)
EP (1) EP1399438B1 (bg)
JP (1) JP2004535449A (bg)
KR (1) KR20040019026A (bg)
CN (1) CN1310909C (bg)
AT (1) ATE312094T1 (bg)
AU (1) AU2002344949B2 (bg)
BG (1) BG108531A (bg)
BR (1) BR0210401A (bg)
CA (1) CA2451228A1 (bg)
CZ (1) CZ2004156A3 (bg)
DE (1) DE60207857T2 (bg)
DK (1) DK1399438T3 (bg)
EA (1) EA006203B1 (bg)
ES (1) ES2252471T3 (bg)
HU (1) HUP0400344A2 (bg)
IL (1) IL158828A0 (bg)
IS (1) IS2425B (bg)
MX (1) MXPA03011769A (bg)
NO (1) NO326514B1 (bg)
NZ (1) NZ529460A (bg)
PL (1) PL365249A1 (bg)
SI (1) SI1399438T1 (bg)
SK (1) SK652004A3 (bg)
UA (1) UA75407C2 (bg)
WO (1) WO2003002556A1 (bg)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003002552A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 H. Lundbeck A/S Novel indole derivatives
ATE424825T1 (de) 2001-07-20 2009-03-15 Psychogenics Inc Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten
US7262293B2 (en) * 2003-07-02 2007-08-28 Corus Pharma Aztreonam L-lysine and methods for the preparation thereof
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
ES2331144T3 (es) 2004-11-26 2009-12-22 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de isoxazolina-indol con actividad antipsicotica y ansiolitica mejorada.
US20120283434A1 (en) 2010-01-04 2012-11-08 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EP2559713B1 (en) 2010-04-12 2016-08-10 Lotte Chemical Corporation Method for preparing polypropylene using a transition metal compound containing thiophene-fused cyclopentadienyl ligands
KR100986301B1 (ko) 2010-04-12 2010-10-07 아주대학교산학협력단 테트라하이드로퀴놀린 유도체로부터 유래한 티오펜-축합고리 싸이클로펜타디에닐 4족 금속 화합물 및 이를 이용한 올레핀 중합
EP2559714B1 (en) 2010-04-12 2016-08-10 Lotte Chemical Corporation Method for preparing olefin-diene copolymer using transition metal compound including thiophene-condensed ring cyclopentadienyl ligand
JP5567208B2 (ja) 2010-04-12 2014-08-06 ロッテ ケミカル コーポレーション オレフィン重合用触媒組成物およびこれを用いたポリオレフィンの製造方法
US9062025B2 (en) 2010-04-12 2015-06-23 Lotte Chemical Corporation Supported catalyst for olefin polymerization and preparation method for polyolefin using the same

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2667068B1 (fr) * 1990-09-26 1994-09-09 Adir Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO2003002552A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 H. Lundbeck A/S Novel indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK652004A3 (en) 2004-09-08
DE60207857T2 (de) 2006-07-20
IS2425B (is) 2008-10-15
CN1520410A (zh) 2004-08-11
JP2004535449A (ja) 2004-11-25
EA200400102A1 (ru) 2004-04-29
CA2451228A1 (en) 2003-01-09
BR0210401A (pt) 2004-08-17
HK1068622A1 (en) 2005-04-29
EP1399438B1 (en) 2005-12-07
EA006203B1 (ru) 2005-10-27
DE60207857D1 (de) 2006-01-12
US7393845B2 (en) 2008-07-01
CZ2004156A3 (cs) 2004-05-12
AU2002344949B2 (en) 2007-05-24
PL365249A1 (en) 2004-12-27
NO326514B1 (no) 2008-12-22
WO2003002556A1 (en) 2003-01-09
SI1399438T1 (sl) 2006-04-30
ES2252471T3 (es) 2006-05-16
HUP0400344A2 (hu) 2004-09-28
UA75407C2 (en) 2006-04-17
MXPA03011769A (es) 2004-04-02
NO20035673L (no) 2003-12-18
US20040248883A1 (en) 2004-12-09
DK1399438T3 (da) 2006-04-18
KR20040019026A (ko) 2004-03-04
ATE312094T1 (de) 2005-12-15
NO20035673D0 (no) 2003-12-18
CN1310909C (zh) 2007-04-18
NZ529460A (en) 2005-09-30
IL158828A0 (en) 2004-05-12
IS7021A (is) 2003-11-10
US20080027071A1 (en) 2008-01-31
EP1399438A1 (en) 2004-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7393845B2 (en) Heteroaryl derivates, their preparation and use
DK2937341T3 (en) 4- (BENZYL) -PIPERAZINE-1-CARBOXYLIC ACID PHENYLAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS MODULATORS OF FATTY ACID HYDROLASE (FAAH) FOR TREATING ANALYSIS, PAIN AND OTHER CONDITIONS
US20160060231A1 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
KR20000005505A (ko) 피페리딘 및 피롤리딘
TW200526630A (en) Novel pyridine derivatives
AU2002344949A1 (en) Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use
EP1399434B1 (en) Novel indole derivatives
AU2002344950A1 (en) Novel indole derivatives
KR100470691B1 (ko) 시클로부타인돌카르복사미드 화합물, 이의 제조 방법 및이를 함유하는 약제 조성물
AU2007200149A1 (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
HK1107641B (en) Piperidine- and piperazine-1-carboxylic acid amide derivatives and related compounds as modulators of fatty acid amide hydrolase (faah) for the treatment of anxiety, pain and other conditions