BG108757A - Подобрен метод за получаване на 3-{2-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]етил}-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он - Google Patents

Подобрен метод за получаване на 3-{2-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]етил}-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он Download PDF

Info

Publication number
BG108757A
BG108757A BG108757A BG10875704A BG108757A BG 108757 A BG108757 A BG 108757A BG 108757 A BG108757 A BG 108757A BG 10875704 A BG10875704 A BG 10875704A BG 108757 A BG108757 A BG 108757A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
methyl
oxime
benzisoxazol
tetrahydro
Prior art date
Application number
BG108757A
Other languages
English (en)
Inventor
Laszlo Pongo
Jozsef Reiter
Gyula Simig
Gabor Berecz
Gyorgy Clementis
Peter Slegel
Janos Szulagyi
Laszlo Koncz
Donath Gyoergyi Vereczkeyne
Kalman Nagy
Gyulane Kortvelyessy
Original Assignee
Egis Gyogyszergyar Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyogyszergyar Rt. filed Critical Egis Gyogyszergyar Rt.
Publication of BG108757A publication Critical patent/BG108757A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване на 3- {2[ 4-(6-флуоро-1,2 - бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] етил }-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-он с формула, и до негови фармацевтично приемливи соли, получени с добавяне на киселини чрез подлагане на оксим с формула, на затваряне на пръстена в присъствието на алкален хидроксид, алкален карбонат или алкален-С1-4-алкоксид в инертен органичен разтворител, превръщане на така получената база с формула I в сол с добавяне на киселина или свободно свързване на базата с формула I от нейната получена с добавяне на киселина сол. Методът включва взаимодействие на халогеново производно с обща формула, в която Наl е халоген, с пиперидин оксимно производно с формула или негова получена с добавяне на киселина сол, в присъствието на алкално вещество, и използване при затваряне на пръстена на образувания оксим с формула ІІ на С1-4-алканол като инертен разтворител. С метода икономично се получава продукт с чистота, подходяща за фармацевтични цели. а

Description

ПОДОБРЕН МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА 3-{2-[4-(6-фЛУОРО-1,2БЕНЗИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ)-1-ПИПЕРИДИНИА]ЕТИЛ}-6,7,8,9ТЕТРАХИДРО-2-МЕТИЛ-4Н-ПИРИДО[1,2-а]ПИРИМИДИН-4-ОН
Техническа област на изобретението
Изобретението се отнася до получаването на 3-{2-[4-(6флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]етил}-6,7,8,9-тетрахидор-2метил-4Н-пиридо[ 1,2-а]пиримидин-4-он.
Съединението 3-{2-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1пиперидинил]етил}-6,7,8,9-тетрахидор-2-метил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он с формулата
е добре известен антипсихичен агент който притежава международното нечастно наименование (INN) рисперидон, който може да бъде използван за лечението на заболявания свързани с освобождаване на серотонин.
Предшестващо състояние на техниката на изобретението
Няколко метода за получаване на рисперидона с формула I са описани в HU-P 195,793 и съответстващия ЕР-Р 196,132.
Съгласно един от споменатите методи реактиВноспособно произВодно с обща формула
(където W е реакционноспособна група, например халоген или естерна група на О-сулфоноВа киселина) ВзаимодейстВуВа В инертен разтВорител с бензизоксазолоВо произВодно с формула
В силно алкална среда и В хода на тази реакция не само желаният флуорен атом В орто-позиция реагира, но - съгласно нашите експерименти- флуорният атом на пара-позиция Взема също участие В реакцията В размер на около 5 %, за да се получи димерът с формула
Както е показано в сравнителния пример 1 споменатия димер с формула VI замърсява желаното бензизоксазолово производно с формула IV. Димерът с формула VI е значително по-малко разтворим от бензизоксазола с формула IV и затова практически той не може да бъде отстранен чрез рекристализация. Следователно, от превръщането на бензизоксазоловото производно с формула IV, замърсено с димера с формула VI, в рисперидон, споменатия краен продукт съдържа около 3 % от примеса димер с
Тъй като димерът с формула VII е много малко разтворим отколкото рисперидона, е практически невъзможно да се отстрани димерът с формула VII от рисперидона. Това е ясно показано в сравнителен пример 2.
Съгласно друг известен метод рисперидонът се получава чрез взаимодействие на амин с формула
(където L е отцепваща се група). Обаче, получаването на дикетона с формула IX е нито описано в цитираното ниво на техниката, нито е илюстрирано и затова този метод е с теоритическа важност.
Съгласно по-нататъшен известен метод съединение с обща формула
X (където Lt е отцепваща се група) взаимодействува с пиперидиново производно с обща формула
(където L е отцепваща се група). Липсва ниво на техниката и поради тази причина квалифицираният специалист от областта не е в състояние да осъществи споменатия метод.
ES-P 2,050,069 се стреми да превъзмогне недостатъците на известните процедури. Съгласно споменатия испански патент реакционноспособно производно с обща формула Ш взаимодействува с кетон с формула
при което образуваното пиперидоноВо производно с формула
XIII взаимодействува с хидроксиламин и така получения накрая оксим с формула
се подлага на циклизиране в инертен разтворител в присъствието на алкално вещество. Циклизирането което води до рисперидон се осъществява във вода в присъствието на алкален хидроксид, алкален карбонат или алкален хидрогенкарбонат, или се извършва в тетрахидрофуран или диоксан в присъствието на алкален хидрид или алкален алкоксид. Затварянето на пръстена за предпочитане се осъществява във водна среда, изгодно при точката на кипене на реакционната смес.
Предимството на този метод е, че се елиминира образуването на димера с формула VII. Обаче този метод е придружен от много сериозен недостатък понеже образуваното при синтезата пиперидоново производно с формула XIII може да бъде пречистено само по много сложен начин посредством хроматография или чрез недобре кристализиращ хидрохлорид. Това има за последствие получаване на пиперидоновото производно само с относително ниски добиви. Съгласно ES-P 2,050,069 добивът е само 63.1 %. Освен това, ние се сполучихме да възпроизведем метода с такива добиви, понеже съгласно нашите експерименти добивът на хидрохлорида на пиперидоновото производно с формула XIII е под 60
%. Съгласно ES-P 2,050,069 превръщането на пиперидоновото производно с формула ΧΙΠ в съответния оксим с формула П се осъществява с добив 76.2 %. Ние успяхме при възпроизвеждане на метода съгласно ES-P 2,050,069 да достигнем добив само от около 63 %. Съгласно ES-P 2,050,069 добивът при циклизирането на оксима с формула II до рисперидон е 79-85 %, но ние можахме да възпроизведем само добив от около 75 %. Така методът описан в испанския патент е неикономичен. Гореспоменатото е илюстрирано чрез сравнителен пример 3.
Същност на изобретението
Цел на настоящото изобретение е да се създаде икономичен метод за получаване на рисперидон.
Горната цел е постигната чрез настоящото изобретение.
В съответствие с настоящото изобретение е осигурен метод за получаването на 3-{2-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1пиперидинил]етил}-6,7,8,9-тетрахидор-2-метил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он с формула I и негови фармацевтично приемливи, получени с добавяне на киселини, соли чрез подлагане на оксим с формула II на затваряне на пръстена в присъствието на алкален хидроксид, алкален карбонат или алкален-См-алкоксид в См-алканол като инертен органичен разтворител, превръщане на така получената база с формула I в сол чрез добавяне на киселина, или подлагане на условия освобождаващи базата с формула I от солта получена с добавяне на киселина, който включва взаимодействие на халогеново производно с обща формула
XIV
Hal (където Hal е халоген) с пиперидин оксимно произВодно с формула V или негоВа, получена с добаВяне на киселина, сол В присъствието на алкално вещество, и използване при затваряне на пръстена на образувания оксим с формула II на С14-алканол като инертен разтворител.
Беше открито, че рисперидонът може икономично
получен с високи добиви В чиста форма чрез подлагане оксима с формула II на кристализация В присъствието на алкален хидроксид, алкален карбонат или алкален-См-алкоксид В инертен органичен разтворител, превръщане на така образуваното алкално ВещестВо с формула I в сол с добаВяне на киселина или създаване на условия за освобождаване на алкалното Вещество с формула I от неговата сол получена с добавяне на киселина, чрез което халогенното производно с общата формула XIV (където На! е халоген) ВзаимодейстВуВа с пиперидон оксимното производно с формула V или негоВа получена с добавяне на киселина сол, в присъствието на алкално вещество и чрез затварянето на пръстена на така образувания оксим с формула II се използва См-алканол като инертен разтворител.
При получаването на оксима с формула II може да бъде използвано като алкално ВещестВо както неорганично алкално вещество (например натриев хидрогенкарбонат или калиев карбонат) така и органично алкално вещество (например триетиламин или пиридин).
Съгласно метода от настоящото изобретение след реакцията на халогеновото производно с обща формула XIV и пиперидин оксимното производно с формула V или негова, получена с добавяне на киселина, сол, оксимът с формула II се утаява в кристална форма и може да бъде превърнат в присъствието на Смалканол в рисперидон с формула I при добив от около 95 %.
Методът от настоящото изобретение е изненадващ за квалифицирания специалист от областта понеже не би могло да се предвиди, че пиперидин оксимното производно с формула V, съдържащо два киселинни водородни атоми, или негова сол, би могло да се алкилира в присъствието на алкално вещество селективно само при азотния атом. Това е още по-изненадващо, понеже оксимът с формула II може да бъде изолиран с много голям добив 80 %.
Освен това, също изненадващо е, че докато съгласно ESР 2,050,069 затварянето на пръстена на оксима с формула II се осъществява с добив само от около 75 %, методът от настоящото изобретение дава възможност циклизирането да се извърши с добив от около 95 %.
Предимство на метода съгласно настоящото изобретение е, че може да бъде получен фармацевтично чист продукт при високи добиви.
Допълнителни подробности от настоящото изобретение се базират на следващите примери, без да се ограничава обхвата на защита до споменатите примери.
Пример 1
Получаване на 3-[2-[4-[(2,4-дифлуорофенил)-(хидроксимино)метил]-1-пиперидинил]етил]-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он (съединение с формула II)
Към разтВор на 36.0 g (0.16 mole) 3-(2-хлороетил)-6,7,8,9-
тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он В 800 ml ацетонитрил се добавят 44.3 g 4-(2,4-дифлуоро-бензоил)-пиперидиноксим-хидрохлорид, 33.6 g натриев хидроген карбонат и 0.66 g (4 millimoles) калиев йодид. Реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 5 часа, охлажда се до стайна температура и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се повишава до 700 ml с вода и се екстрахира двукратно с по 600 ml дихлорометан. Събраните органични слоеве се сушат над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Така се получават 63.7 g от съединението от заглавието. Добив 92.5 %. Т.т.: 180-183 °C.
Пример 2
Получаване на 3-[2-[4-[(2,4-дифлуорофенил)-(хидроксиимино) метил]-1-пш1еридшшл]етил]-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он (съединение с формула II)
Процедира се както е описано в пример 1 с изключение на това, че метанол се използва на мястото на ацетонитрил. Така се получават 60.7 g от продукт, който е идентичен във всяко отношение със съединението получено съгласно пример 1. Добив 88.2 %.
Пример 3
Получаване на 3-[2-[4-[(2,4-дифлуорофенил)-(хидроксиимино)метил]-1-пиперидинил]етил]-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2а]пириьшдин-4-он (съединение с формула II)
Процедира се както е описано в пример 1 с изключение на това, че етанол се използва на мястото на ацетонитрил. Така се получават 62.1 g от продукт, който е идентичен във всяко отношение със съединението получено съгласно пример 1. Добив 90.1 ф %.
Пример 4
Получаване на 3-{2-{4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1пиперидинил]етил}-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он (рисперидон с формула I)
Към разтвор на 5.4 g (0.1 mole) натриев метилат в 60 ml метанол се добавят 8.6 g (0.02 mole) 3-(2-(4-((2,4-дифлуорофенил)(хидроксиимино)-метил]-1-пиперидинил]етил]-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил® 4Н-пиридо(1,2-а]пиримидин-4-он с разбъркване при стайна температура. Реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на половин час, след това се добавят 100 ml вода. Утаеният кристален продукт се отфилтрува, промива се с вода и се суши. Така се получават 7.9 g съединение от заглавието. Добив 96.3 %. Съгласно HPLC анализа общото количество на замърсяванията е под 0.2 % и продуктът не съдържа замърсяване в количество над 0.1 %. Продуктът удовлетворява изискванията на Pharmeuropa Vol. 10, No. 2, June 1988 във всяко отношение.
•I
Пример 5
Получаване на 3-{2-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1пиперидинил]етил}-6,7,8,9-тетрахидро-2-меп1ил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он (рисперидон с формула I)
Процедира се както е описано В пример 4 с изключение
на това, че етанол се използва на мястото на метанол. Така се получават 7.7 g от съединението от заглавието. Добив 94.5 %. Продуктът е идентичен във всяко отношение със съединението получено съгласно пример 4.
Пример 6
Получаване на 3-{2-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1пш1еридинил]етил}-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он (рисперидон с формула I)
Процедира се както е описано в пример 4 с изключение
на това, че 2-пропанол се използва на мястото на метанол. Така се получават 7.5 g от съединението от заглавието. Добив 91.4 %. Продуктът е идентичен във всяко отношение със съединението получено съгласно пример 4.
Сравнителен пример 1
Получаване на 4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-пиперидин (съединение с формула IV; възпроизвеждане на пример 1, параграф 4 от HU-P 195,793)
Суспензия на 11 g 4-(2,4-дифлуоро-бензоил)пиперидин-оксим
хидрохлорид и 25 g калиев хидроксид В 25 ml вода се загрява до кипене при разбъркване в продължение на 2 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се екстрахира с толуен. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъчният суров продукт рекристализира от петролеев етер. Така се получават 7.1 g съединение от заглавието. Съгласно HPLC MS анализ продуктът съдържа 5 % 4-{6-[4’-(6-флуоро-1’,2-бензизоксазол-3’-ил)-пиперидин-1 -ил]-1,2бензизоксазол-3-ил}-пиперидин, като замърсяване (съединение с формула VI).
2.0 g от горния продукт се подлага на разделяне чрез колонна хроматография (елуент: хлороформ-метанол 9 : 1). Така се получават 57 mg 4-{6-[4’-(6’-флуоро-1’,2’-бензизоксазол-3’-ил)-пиперидин1-ил]-1,2-бензизоксазол-3-ил}-пиперидин. Т.т.: 234-237 °C.
pmr (DMSO-d6): δ, ртт 1.95 (т, 4Н, пиперидин-СН2-3’,5’),
2.12 (т, 4Н, пиперидин-СН2-3,5), 3.10 (т, 4Н, nunepuguH-NCH2-2,6), 3.34 (b, хН, nunepuguH-NCH2-2’,6’+6oga), 4.03 (т, 2Н, пиперидин4+пиперидин-4’), 7.13 (т, 2Н, фенил-4,5), 7.31 (т, 1Н, фенил-5’), 7.68-7.80 (т, 2Н, фенил-7+фенил-7’), 8.05 (т, 1Н, фенил-4’).
Сравнителен пример 2
А) Получаване на 3-{2-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)1-пиперидинил]етил}-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он (рисперидон с формула I; възпроизвеждане на пример 1, параграф 5 от HU-P 195,793)
Смес на 5.3 g (0.02 mole) 3-(2-хлороешил)- 6,7,8,9mempaxugpo-2-MemuA-4H-nupugo[l,2-a]nupuMuguH-4-oH, 4.4 g (0.02 mole) 4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-пиперидин, 8 g (0.075 mole) натриев карбонат и 0.1 g калиев йодид В 90 ml Ν,Ν-диметилформамид се загрява при 85-90 °C при разбъркване цяла нощ. Реакционната смес се охлажда, налива се ВъВ Вода и утаеният кристален продукт рекристализира от смес на Ν,Ν-диметил формамид 2-пропанол. Така се получават 3.6 g съединение от заглавието. ДобиВ 45 %. Т.т.: 168-170 °C. Съгласно HPLC MS анализ продуктът съдържа 3 % 3-{2-[4-{6-(6’-флуоро-Г,2’-бензизоксазол-3’-ил)-1-пиперидинил]-1,2бензизоксазол-3-ил}-1-пиперидинил]етил}-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Нпиридо[1,2-а]пиримидин-4-он като замърсяващо съединение с формула VII.
2.5 g от горния продукт се подлагат на разделяне чрез колонна хроматография (елуент: хлороформ - метанол 9 : 1). Така се получават 10 mg чист 3-{2-[4-{6-(6-флуоро-1’,2-бензизоксазол-3-ил)-1пиперидинил]-1,2-бензизоксазол-3-ил}-1-пиперидшшл]етил}-6,7,8,9тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он. Т.т.: 208-213 °C.
В) ПолучаВане на 3-{2-[4-{6-(6’-флуоро-1’,2-бензизоксазол-3’ил)-Г-пиперидинил]-1,2-бензизоксазол-3-ил}-1-пиперидинил]етил}-6,7,8,9тетрахидро-2-метил-4И-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (съединение с формула VII)
РазтВор на 50 mg (0.12 millimole) 4-{6-[4-(6’-флуоро-Г,2’бензизоксазол-3’-ил)-пиперидин-1 -ил]-1,2-бензизоксазол-3-ил}-пиперидин получен съгласно сравнителен пример 1, 27 mg (0.12 millimole) 3-(2хлороетил)- 6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[ 1,2-а]пиримидин-4-он, mg (0.6 millimole) калиеВ карбонат и каталитично количество калиев йодид В ацетонитрил се загрява до кипене с разбъркване В продължение на 6 часа. Реакционната смес се охлажда и разтворителят се охлажда под вакуум. Към остатъка се добавят 5 ml вода и сместа се екстрахира двукратно с по 5 ml дихлорометан. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Така се получават 50 mg съединение от заглавието. Добив 68 %. Т.т.: 209-213 °C. Продуктът е идентичен във всяко отношение с продукта изолиран чрез хроматография съгласно параграф А).
с pmr (DMSO-de): δ, ртт 1.8 (т, 6Н, тетрахидропиридо[1,2-а]пиримидин-7,8,9), 2.10 (т,4Н, пш1еридин-СН2-3’,5’), 2.12 (т, 4Н, пиперидин-3,5), 2.30 (s, ЗН, СН3), 2.55 (t, 2Н, СН2), 2.83 (t, 2Н, СН2), 3.18 (т, 4Н, nunepuguH-NCH2-2,6),
3.30 (b, хН, nunepuguH-NCH2-2’,6’),
4.01 (т, 2Н, пш1еридин-4+пиперидин-4’), 7.11 (т, 2Н, фенил-4,5),
7.30 (т, 1Н, фенил-5’), 7.61-7.83 (т, 2Н, фенил-7+фенил-7’), 8.00 (т, 1Н, фенил-4’).
Сравнителен пример 3
Ф Възпроизвеждане на примери 8, 9, 10 и 11 от ES-P 2,050,069
Получаване на 3-[2-[4-(2,4-дифлуоро-бензоил)пиперидино]етил]-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин4-он
Суспензия на 29.2 g (0.1116 mole) 4-(2,4-дифлуоро-бензоил)пиперидин-оксим хидрохлорид, 25.3 g (0.1117 mole) 3-(2-хлороетил)16
6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, 500 ml ацетонитрил, 19.6 g (0.2333 mole) натриев хидрогенкарбонат и 0.25 g (0.0015 mole) калиев йодид се загрява до кипене при разбъркване в продължение на 10 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, към остатъка се добавят 200 ml вода. Сместа се разбърква в продължение на 30 минути и се екстрахира с 200 ml дихлорометан. Органичната фаза се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрува сей филтратът се изпарява. Така полученият маслообразен остатък се пречиства както следва:
I) Маслообразният остатък се пречиства в колона със силициев диоксид; елуент: хлороформ - метанол 9 : 1. фракциите съдържащи продукта се събират и изпаряват. Остатъкът се разтваря в 200 ml дихлорометан, разтворът се насища с газообразен хлороводород. Утаеният кристален продукт се филтрува и суши. Така се получават 32.1 g съединение от заглавието. Добив 58.9 %. Съгласно HPLC хроматография, чистотата на продукта е 96.8 %.
П) Маслообразният остатък се разтваря в 200 ml дихлорометан, разтворът се насища с газообразен хлороводород. Понеже не се утаява кристален продукт от разтвора, разтворителят се изпарява.
Остатъчният маслообразен продукт се превръща в прах с диетилов етер за по-дълъг период от време. Кристализация се предизвиква чрез зараждане с кристал от желаното съединение. Така се получават 27.9 g съединение от заглавието. Добив 51.2 %. Съгласно HPLC анализ чистотата на продукта е 94.8 %.
B) Получаване на 3-[2-[4-[(2,4-дифлуорофенил)(хидроксиимино)-метил]-1-пш1еридинил]етил]-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил4H-nupugo[l,2-a]nupuMuguH-4-oH
Към разтвор на 7.0 g (0.0143 mole) 3-[2-[4-(2,4-дифлуоробензоил)-пиперидино]етил]-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2“ aJnupuMuguH-4-он, 70 ml пиридин, 5.4 g (0.0777 mole) хидроксиламин хидрохлорид и 100 ml етанол се добавя 1.6 g (0.0286 mole) калиев хидроксид. Реакционната смес се загрява до кипене в продължение на 10 часа, охлажда се до стайна температура и разтворителят се отделя под вакуум. Към остатъка се добавят 100 ml вода и сместа се екстрахира с 100 ml дихлорометан. Органичната фаза се промива двукратно с по 50 ml вода, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъчният суров продукт рекристализира от етилов ацетат. Така се получават 4.2 g 3-[2-[4-[(2,4-дифлуорофенил)(хидроксиимино)-метил]-1-пиперидинил]етил]-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он. Добив 65.1 %. Съгласно HPLC анализ чистотата на продукта е 97.2 %.
C) Получаване на 3-{2-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1пиперидинил]етил]-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он
Към суспензия на 40 mg (0.9166 millimole) 55 % натриев хидрид и 2 ml тетрахидрофуран се добавят 0.1089 g (0.2532 millimole) 3-[2-[4-[(2,4-дифлуорофенил)-(хидроксиимино)-метил]-1-пиперидинил]етил]6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он. Реакционната смес се загрява до кипене в продължение на 1 час, и тогава се добавят 5 ml вода и сместа се екстрахира двукратно с no 10 ml дихлорометан. Събраните органични фази се сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Така се получават 80 mg съединение от заглавието, добив 77 %. Съгласно HPLC анализ чистотата на продукта е 97.5 %.
D) Получаване на 3-{2-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1пиперидинил]етил}-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он
Разтвор на 1 g (0.0023 mole) 3-[2-[4-[(2,4-дифлуорофенил)(хидроксиимино)-метил]-1-пиперидинил]етил]-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он и 1 g калиев хидроксид в 10 ml вода се загрява до кипене в продължение на 1 час. Реакционната смес се охлажда се до стайна температура и се екстрахира двукратно с по 10 ml дихлорометан. Органичната фаза се изпарява. Така се получават 0.70 g 3-{2-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1пиперидшшл]етил}-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он, добив 73.5 %. Съгласно HPLC анализ чистотата на продукта е 96.4 %.

Claims (7)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Метод за получаване на 3-{2-[4-(6-флуоро-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]етил}-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Нnupugo[l,2-a]nupuMuguH-4-OH с формула и негови фармацевтично приемливи, получени с добавяне на киселини, соли чрез подлагане на оксим с формула '\ F
    OH на затваряне на пръстена в присъствието на алкален хидроксид, алкален карбонат или алкален-См-алкоксид в инертен органичен разтворител, превръщане на така получената база с формула I в сол с добавяне на киселина или свързване свободно на базата с формула I от нейната получена с добавяне на киселина сол, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на халогеново производно с обща формула
    XIV (където Hal е халоген) с пиперидин оксимно производно с формула или негова получена с добавяне на киселина сол, в присъствието на алкално вещество, и използване при затваряне на пръстена на образувания оксим с формула II на СЬ4-алканол като инертен разтворител.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва използване на халогеново производно с обща формула XIV където Hal е хлор.
  3. 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва използване на хидрохлоридната сол на пиперидин оксимно производно с формула V.
  4. 4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва използване на натриев хидрогенкарбонат като алкално вещество.
  5. 5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва използване на метанол като С1Л-алканол.
  6. 6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва използване на етанол като См-алканол.
  7. 7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва използване на изопропанол като С^-алканол.
BG108757A 2001-11-13 2004-06-11 Подобрен метод за получаване на 3-{2-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]етил}-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он BG108757A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0104873A HU227118B1 (en) 2001-11-13 2001-11-13 Process for the preparation of 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108757A true BG108757A (bg) 2005-03-31

Family

ID=89979882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108757A BG108757A (bg) 2001-11-13 2004-06-11 Подобрен метод за получаване на 3-{2-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]етил}-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7307168B2 (bg)
EP (1) EP1461338B1 (bg)
JP (1) JP4297785B2 (bg)
AT (1) ATE361298T1 (bg)
BG (1) BG108757A (bg)
CZ (1) CZ2004698A3 (bg)
DE (1) DE60219957T8 (bg)
DK (1) DK1461338T3 (bg)
ES (1) ES2286332T3 (bg)
HU (1) HU227118B1 (bg)
PL (1) PL369233A1 (bg)
PT (1) PT1461338E (bg)
SK (1) SK2542004A3 (bg)
WO (1) WO2003042212A1 (bg)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004009591A1 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Aurobindo Pharma Ltd. A process for the preparation of antipsychotic risperidone
CN100390146C (zh) 2002-11-13 2008-05-28 斯索恩有限公司 制备利培酮的方法和用于该方法的中间体
HUP0401379A3 (en) * 2004-07-08 2006-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of risperidon
HUP0402163A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of risperidone
HUP0600555A3 (en) * 2006-07-03 2008-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyrt Use of 4-chloro-5-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benz[d]izoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino}2-methyl-3(2h)-piridazinon for the production of pharmaceutical compositions for influencing cognitive functions and causing neuroprotective effect
CN112624992B (zh) * 2021-01-19 2026-01-02 浙江华海药业股份有限公司 一种6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的纯化方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
GB9008850D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones
ES2085234B1 (es) * 1994-02-24 1997-01-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
DE60009959T2 (de) * 2000-05-05 2005-03-31 Rpg Life Sciences Limited Verfahren zur herstellung von antipsychotischem 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005513019A (ja) 2005-05-12
ATE361298T1 (de) 2007-05-15
DE60219957D1 (de) 2007-06-14
DE60219957T8 (de) 2008-04-24
HU0104873D0 (en) 2002-01-28
US20050004141A1 (en) 2005-01-06
US7307168B2 (en) 2007-12-11
WO2003042212A1 (en) 2003-05-22
HUP0104873A2 (hu) 2003-08-28
JP4297785B2 (ja) 2009-07-15
ES2286332T3 (es) 2007-12-01
CZ2004698A3 (cs) 2004-09-15
EP1461338A1 (en) 2004-09-29
EP1461338B1 (en) 2007-05-02
DK1461338T3 (da) 2007-09-03
DE60219957T2 (de) 2008-01-17
SK2542004A3 (en) 2004-12-01
HU227118B1 (en) 2010-07-28
PL369233A1 (en) 2005-04-18
HUP0104873A3 (en) 2003-11-28
PT1461338E (pt) 2007-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006232294A1 (en) Pyrazolo[3,4-c]quinolines, pyrazolo[3,4-c]naphthyridines, analogs thereof, and methods
IL128049A (en) Derivatives 6, 6 - Transformed heterozygosides, pharmaceutical preparations containing them, and their use in the preparation of drugs for the treatment of CRF-related disorders
WO2015110999A1 (en) Ezh2 inhibitors and uses thereof
EP2049537A1 (en) 1, 7-naphthyridine derivatives as p38 map kinase inhibitors
EP2396325A1 (en) Derivatives of azaindoles as inhibitors of protein kinases abl and src
US12435086B2 (en) Synthesis of heterocyclic compounds
BG108757A (bg) Подобрен метод за получаване на 3-{2-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]етил}-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
ES2367312T3 (es) DERIVADOS DE PIRROLO [3,2-c] PIRIDINA Y PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS.
JP2023524465A5 (bg)
JP2019529580A (ja) 変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ならびにその組成物および方法
US20090221828A1 (en) Process for Preparing 1-Halo-2,7-Naphthyridinyl Derivatives
EP2243780A2 (en) Process for the purification of paliperidone
KR20040034996A (ko) 리스페리돈의 개선된 제조방법
CN101337934A (zh) 合成氟喹诺酮的方法
TW201035094A (en) 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives
KR101867988B1 (ko) 팔리페리돈 중간체 및 이를 이용한 팔리페리돈의 제조방법
EP2199293A1 (en) One-step process for preparing paliperidone and its oxalate salt
KR100457496B1 (ko) 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-4-온의 제조방법 및 이를 위한 중간체
ZA200405939B (en) Process for preparing 3-(2-(4-(6-fluorobenzoÄdÜisoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl)-ethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-(1,2-a)pyrimidin-4-one
IE65992B1 (en) Process for the preparation of lactam derivatives
WO2004009591A1 (en) A process for the preparation of antipsychotic risperidone
RU2128178C1 (ru) Пиперидинилзамещенные метаноантрацены и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способы их получения
WO2002024696A1 (en) Process for producing tricyclic fused heterocyclic derivative