CZ2004698A3 - Zlepšený způsob přípravy 3-{2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onu - Google Patents

Zlepšený způsob přípravy 3-{2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onu Download PDF

Info

Publication number
CZ2004698A3
CZ2004698A3 CZ2004698A CZ2004698A CZ2004698A3 CZ 2004698 A3 CZ2004698 A3 CZ 2004698A3 CZ 2004698 A CZ2004698 A CZ 2004698A CZ 2004698 A CZ2004698 A CZ 2004698A CZ 2004698 A3 CZ2004698 A3 CZ 2004698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
methyl
oxime
pyrido
tetrahydro
Prior art date
Application number
CZ2004698A
Other languages
English (en)
Inventor
László Pongó
József Reiter
Gyula Simig
Gábor Berecz
György Clementis
Péter Slégel
János Szulágyi
László Koncz
Donáth Györgyi Vereczkeyné
Kálmán Nagy
Gyuláné Körtvélyessy
Original Assignee
EGIS Gyógyszergyár Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EGIS Gyógyszergyár Rt. filed Critical EGIS Gyógyszergyár Rt.
Publication of CZ2004698A3 publication Critical patent/CZ2004698A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká přípravy 3-{2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol3-yl)-l-piperidinyl] ethyl )-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-477-pyrido[ 1,2a]pyrimidin-4-onu.
Sloučenina 3-{2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-lpiperidinyl] ethyl )-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-477-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-
je známé antipsychotické agens mající INN (International Non-Proprietory Name) název risperidon. Tato látka může být používána k ošetření onemocnění spojených s uvolňováním serotoninu.
Dosavadní stav techniky
V patentu HU-P 195,793 a odpovídajícím EP-P 196,132 je popsáno několik způsobů přípravy risperidonu obecného vzorce (I). Podle jednoho z uvedených způsobů se reaktivní derivát obecného vzorce
O
99
9 9
9 9 9·
9 9 9
9 · 9 • 9 99
9 9
9999 kde W je reaktivní skupina, např. halogen nebo esterová skupina <?-sulfonové kyseliny, nechá reagovat v inertním rozpouštědle s benzisoxazolovým derivátem vzorce
IV
Nevýhoda uvedeného způsobu spočívá v tom, že benzisoxazolový derivát vzorce (IV) se připraví vařením odpovídajícího piperidin-oximového derivátu vzorce
v silně alkalickém prostředí a během reakce nereaguje jenom požadovaný atom fluoru v poloze ortho, ale i podle našich experimentů, atom fluoru v poloze para, přičemž vzniká dimer (asi 5%) vzorce
VI
Jak je uvedeno ve srovnávacím příkladu 1, kontaminuje uvedený dimer vzorce (VI) požadovaný benzisoxazolový derivát vzorce (IV). Dimer vzorce (VI) je výrazně méně rozpustnější než benzisoxazolový derivát vzorce (IV), a tudíž prakticky nemůže být odstraněn rekrystalizací. Následně při konvertování benzisoxazolového derivátu vzorce (IV), který je kontaminovaný dimerem vzorce (VI), na risperidon obsahuje konečný produkt asi 3% nečistot ve formě dimeru obecného vzorce
44 ·· · » 4 4 4 4 4 > 4 444 4 4 4 4
4 · 4 4 · 4 4 4···♦
4« 4 4
4 4 • 4 44
4 4 • 44 4444 44
44
4«
Poněvadž dimer vzorce (VII) je mnohem méně rozpustný než risperidon, je prakticky nemožné oddělit dimer vzorce (VII) od risperidonu, což je zřetelné ze srovnávacího příkladu 2.
Podle dalšího známého způsobu se risperidon připraví reakcí aminu vzorce
NH,
Vlil s diketonem obecného vzorce
IX kde L je odstupující skupina. Nicméně příprava diketonu obecného vzorce IX není v dosavadní technice vůbec popsána ani uvedena jako příklad, a tudíž má tento způsob přípravy jen teoretický význam.
Podle dalšího známého způsobu se sloučenina obecného vzorce
*.U
N φφ · ·· φφ ·* ·♦ • ΦΦ···· • · ·· · · ··· · · · · • * · ·*· ·· ··· · ···· ··*· ···· ·· · ·· ·· ·· ·· ·· · kde Li je odstupující skupina, nechá reagovat s piperidinovým derivátem obecného vzorce
kde L je odstupující skupina. V dosavadní technice chybí popis způsobu přípravy a z tohoto důvodu ho odborníci v oboru nemohou provádět.
Patent ES-P 2,050,069 si nárokuje zdolání nevýhod známých způsobů. Podle uvedeného španělského patentu se reaktivní derivát obecného vzorce (III) nechá reagovat s ketonem vzorce
nechá reagovat s hydroxylaminem a nakonec se tímto způsobem připravený oxim vzorce
F
99 99 99
9 9 9 9 9 9 ·
9 99 9 9 999 9 9 9 9 • · 9 · · · 9 9 9 9 9 · ···
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 9 podrobí cyklizaci v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze. Cyklizace, která vede k risperidonu, se provádí buď ve vodě v přítomnosti alkalického hydroxidu, alkalického uhličitanu nebo alkalického hydrogenuhličitanu, nebo se provádí v tetrahydrofuranu nebo dioxanu v přítomnosti alkalického hydridu nebo alkalického alkoxidů. Uzavření kruhu se výhodně provádí ve vodném prostředí, výhodně za varu reakční směsi.
Výhoda tohoto způsobu spočívá v tom, že nedochází ke tvorbě dimeru vzorce (VII). Nicméně má tento způsob jeden velký nedostatek, a to že piperidonový derivát vzorce (XIII) vznikající při syntéze může být purifikován pouze za velmi komplikovaných podmínek buď chromatografií nebo přes špatně krystalizující hydrochlorid, což znamená, že piperidonový derivát se získá za relativně nízkých výtěžků. Podle patentu ES-P 2,050,069 je výtěžek pouze 63,1%. Navíc se nám s takovými výtěžky nepodařilo způsob reprodukovat, poněvadž podle našich experimentů je výtěžek hydrochloridu piperidonového derivátu obecného vzorce (XIII) menší než 60%. Podle patentu ES-P 2,050,069 je výtěžek konverze piperidonového derivátu vzorce (XIII) na odpovídající oxim vzorce (II) 76,2%. Podařilo se nám daný způsob podle patentu ES-P 2,050,069 reprodukovat, ale pouze s výtěžkem asi 63%. Podle patentu ES-P 2,050,069 je výtěžek cyklizace oximu obecného vzorce (II) na risperidon 79-85%, ale my jsme byly schopni dosáhnout pouze asi 75%. Tudíž způsob uvedený ve španělském patentu není také ekonomický. Shora uvedený způsob je popsán ve srovnávacím příkladu 3.
Podstata vynálezu
Záměrem předloženého vynálezu bylo vypracovat ekonomicky výhodný způsob přípravy risperidonu.
Shora uvedeného záměru bylo dosaženo a je uveden v tomto vynálezu.
Předložený vynález poskytuje způsob přípravy 3-{2-[4-(6-fluor-l,2benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl] ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-47fpyrido-[l,2-ez]pyrimidin-4-onu vzorce (I) a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou zahrnující reakci oximu vzorce (II) k uzavření kruhu • * • 9 9·
9 4
9 4 » 9«
9
9 9
9 9 9
99999
9 9
9 v přítomnosti alkalického hydroxidu, alkalického uhličitanu nebo alkali-Ci.4alkoxidu v Ci_4-alkanolu jako inertním organickém rozpouštědle, konvertování báze vzorce (I) na adiční sůl s kyselinou nebo uvolnění volné báze vzorce (I) z její adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci halogenového derivátu obecného vzorce
kde Hal je halogen, s piperidin-oximový derivátem vzorce (V) nebo jeho adiční solí s kyselinou v přítomnosti báze a zavření kruhu připraveného oximu vzorce (II) v Ci-4-alkanolu jako inertním rozpouštědle.
Bylo zjištěno, že risperidon může být připraven s vysokými výtěžky za ekonomický podmínek v čisté formě reakcí oximu vzorce (II) za cyklizace v přítomnosti alkalického hydroxidu, alkalického uhličitanu nebo alkali-Ci.4alkoxidu v inertním organickém rozpouštědle, konvertováním vzniklé báze vzorce (I) na adiční sůl s kyselinou nebo uvolněním báze vzorce (I) z její adiční soli s kyselinou, přičemž halogenový derivát obecného vzorce (XIV), kde Hal je halogen, se nechá reagovat s piperidon-oximovým derivátem vzorce (V) nebo jeho adiční solí s kyselinou v přítomnosti báze, čímž dojde k uzavření kruhu připraveného oximu obecného vzorce (II) v Ci.4-alkanolu jako inertním rozpouštědle.
Při přípravě oximu vzorce (II) může být používána jako báze anorganická báze (např. hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan draselný) nebo organická báze (např. triethylamin nebo pyridin).
Podle způsobu z předloženého vynálezu po reakci halogenového derivátu obecného vzorce (XIV) a piperidin-oximového derivátu vzorce (V) nebo jeho adiční soli s kyselinou precipituje oxim vzorce (II) v krystalické formě a může být konvertován v přítomnosti Ci.4-alkanolu na risperidon vzorce (I) s výtěžkem asi 95%.
·· ·· »· ·· • · · • · ♦·· • · · · • · · * ·· ·»
9
9 9
9 9 9 • 9 · 9999
9 9
9
Způsob přípravy je pro odborníky v oboru překvapením, jelikož nemohlo být předvídáno, že by mohl být piperidin-oximový derivát vzorce (V) obsahující dva kyselé atomy vodíku nebo jeho sůl selektivně alkylována v přítomnosti báze pouze na atomu dusíku. O to více je překvapující, že oxim vzorce (II) může být izolován s výtěžkem přesahujícím 80%.
Dále je překvapující, že způsob podle předloženého vynálezu umožňuje provádět cyklizaci s výtěžkem asi 95%, i když podle patentu ES-P 2,050,069 je uzavření kruhu oximu vzorce (II) prováděno s výtěžkem pouze asi 75%.
Výhodou způsobu podle předloženého je to, že farmaceuticky čistý produkt může být připraven ve vysokých výtěžcích.
Další detaily předloženého vynálezu lze nalézt v následujícíh příkladech, které nemají předložený vynález nikterak limitovat.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 3-[2-[4-[(2,4-difluorfenyl)-(hydroxyimino)-methyl]-lpiperidinyl] ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-47/-pyrido[ l,2-a]pyrimidin-4onu (sloučenina vzorce (II))
Do roztoku 36,0 g (0,16 mol) 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2methyl-47/-pyrido[l,2-n]pyrimidin-4-onu v 800 ml acetonitrilu se přidá 44,3 g 4-(2,4-difluor-benzoyl)-piperidin-oxim-hydrochloridu, 33,6 g hydrogenuhliěitanu sodného a 0,66 g (4 mmol) jodidu draselného. Reakční směs se refluxuje po dobu 5 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a rozpouštědlo se odstraní za vakua. Zbytek se naředí 700 ml vody a extrahuje dvakrát 600 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpařují za vakua, čímž se získá 63,7 g požadované sloučeniny. Výtěžek 92,5 %. Teplota tání: 180-183°C.
«· ·· » · * • · 99
9 9
99 ·
• ·»» • ·
9 • 9 9
9 9 9
9 9 9999
99
99 9
Příklad 2
Příprava 3-[2-[4-[(2,4-difluorfenyl)-(hydroxyimino)-methyl]-lpiperidinyl] ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4//-pyrido[ l,2-a]pyrimidin-4onu (sloučenina vzorce (II))
Postupuje se podle příkladu 1, ale místo acetonitrilu se použije methanol. Tímto způsobem se získá 60,7 g produktu, který je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 1. Výtěžek činí 88,2%.
Příklad 3
Příprava 3-[2-[4-[(2,4-difluorfenyl)-(hydroxyimino)-methyl]-lpiperidinyl] ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-47/-pyrido[ l,2-a]pyrimidin-4onu (sloučenina vzorce (II))
Postupuje se podle příkladu 1, ale místo acetonitrilu se použije ethanol, čímž se získá 62,1 g produktu, který je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 1. Výtěžek činí 90, 1 %.
Příklad 4
Příprava 3- {2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl] ethyl} -6,7,8,9tetrahydro-2-methyl-477-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu (risperidon vzorce (I))
Do roztoku 5,4 g (0,1 mol) methylátu sodného v 60 ml methanolu se za míchání při pokojové teplotě přidá 8,6 g (0,02 mol) 3-[2-[4-[(2,4difluorfenyl)-(hydroxyimino)-methyl]-l-piperidinyl] ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro2-methyl-477-pyrido[l,2-<3]pyrimidin-4-onu. Reakční směs se refluxuje po dobu 30 minut, pak se přidá 100 ml vody. Vyprecipitovaný krystalický produkt se odfiltruje, promyje vodou a suší, čímž se získá 7,9 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 96,3 %. Podle HPLC je celkové množství nečistot menší než 0,2% a produkt není kontaminován více jak z 0,1%. Produkt splňuje * ·»········· « · · · · · · ··· • ··· · ···· · · · · • ·· ··· ·· · · · ···· ···· ···· ·· · • · ·· · · ·· ·· 4 ve všech ohledech požadavky uvedené v Pharmeuropa Vol. 10, No, 2, June 1988.
Příklad 5
Příprava 3-{2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl}-6,7,8,9tetrahydro-2-methyl-4/7-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu (risperidon vzorce (I))
Postupuje se podle příkladu 4, ale místo methanolu se použije ethanol, čímž se získá 7,7 g produktu, který je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 4. Výtěžek činí 94,5%.
Příklad 6
Příprava 3-{2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl}-6,7,8,9tetrahydro-2-methyl-4//-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu (risperidon vzorce (I))
Postupuje se podle příkladu 4, ale místo methanolu se použije 2propanol, čímž se získá 7,5 g požadované sloučeniny, která je ve všech ohledech stejná jako sloučenina připravená podle příkladu 4. Výtěžek činí 91,4 %.
Srovnávací příklad 1
Příprava 4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidinu (sloučenina obecného vzorce (IV); reprodukce příkladu 1 odstavec 4 z HU-P 195,793)
Suspenze 11 g 4-(2,4-difluor-benzoyl)piperidin-oxim-hydrochloridu a 25 g hydroxidu draselného v 25 ml vody se za míchání po dobu 2 hodin zahřívá k varu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a extrahuje toluenem. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a odpařuje za vakua. Zbylý surový produkt se rekrystalizuje ze petroletheru, čímž se získá 7,1 g požadované sloučeniny. Podle HPLC-MS produkt obsahuje 5% 4• · · 0 ·· 0 · · · · {6-[4'-(6'-fluor-r,2'-benzisoxazol-3'-yl)-piperidin-r-yl]-l,2-benzisoxazol-3yl}-piperidinu jako kontaminaci (sloučenina vzorce (VI)).
Shora připravený produkt (2,0 g) se separuje sloupcovou chromatografii (eluent: chlorform-methanol 9:1), čímž se získá 57 mg 4-{6-[4'-(6'-flUor-r,2'benzisoxazol-3'-yl)-piperidin-l'-yl]-i52-benzisoxazol-3-yl}-piperidin. Teplota tání: 234-237°C.
pmr (DMSO-de): δ, ppm 1,95 (m, 4H, piperidin-CH2-3',5'), 2,12 (m, 4H, piperidin-3,5), 3,10 (m, 4H, piperidin-NCH2-2,6), 3,34 (b, xH, piperidinNCH2-2',6'+voda), 4,03 (m, 2H, piperidin-4+piperidin-4'), 7,13 (m, 2H, fenyl4,5), 7,31 (m, 1H, fenyl-5’), 7,68-7,80 (m, 2H, fenyl-7+fenyl-7'), 8,05 (m, 1H, fenyl-4').
Srovnávací Příklad 2
A) Příprava 3- {2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyljethyl}6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-477-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-onu (risperidon vzorce (I); reprodukce příkladu 1 odstavec 5 z HU-P 195,793)
Směs 5,3 g (0,02 mol) z 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl477-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu, 4,4 g (0,02 mol) 4-(6-fluor-l,2benzisoxazol-3-yl)-piperidinu, 8 g (0,075 mol) uhličitanu sodného a 0,1 g jodidu sodného v 90 ml Α,Α-dimethylformamidu se za míchání přes noc zahřívá při teplotě 85-90°C. Reakční směs se ochladí, nalije do vody a vyprecipitovaný krystalický produkt se rekrystalizuj e ze směsi N,Ndimethylformamidu a 2-propanolu, čímž se získá 3,6 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 45 %. Teplota tání: 168-170°C. Podle HPLC-MS produkt obsahuje 3 % z 3-{2-[4-{6-(6'-fluor-l',2'-benzisoxazol-3'-yl)-rpiperidinyl]-1,2-benzisoxazol-3-yl} -1 -piperidinyljethyl} -6,7,8,9-tetrahydro-2methyl-4/7-pyrido[l,2-u]pyrimidin-4-onu jako kontamintu sloučeniny obecného vzorce (VII).
• · ·
Shora uvedený produkt (2,5 g) se chromatografuje na sloupci silikagelu (eluent: chloroform - methanol 9:1), čímž se získá 10 mg čistého 3-{2-[4-{6(6'-fluor-r,2'-benzisoxazol-3'-yl)-r-piperidinyl]-l,2-benzisoxazol-3-yl}-lpiperidinyljethyl )-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-47/-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4onu jako kontaminantu. Teplota tání: 208-213°C.
B) Příprava 3-{2-[4-{6-(6'-fluor-r,2'-benzisoxazol-3'-yl)-r-piperidinyl]-l,2benzisoxazol-3-yl}-l-piperidinyl]ethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4tfpyrido[l,2-čz]pyrimidin-4-onu (sloučenina obecného vzorce VII)
Roztok 50 mg (0,12 mmol) 4-{6-[4'-(6'-fluor-l',2'-benzisoxazol-3'-yl)piperidin-1' - y 1 ] -1,2-benzisoxazol-3-yl} -piperidinu připraveného podle srovnávacího příkladu 1, 27 mg (0,12 mmol) 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9tetrahydro-2-methyl-47/-pyrido[l,2-íz]pyrimidin-4-onu, 82 mg (0,6 mmol) uhličitanu draselného a katalytické množství jodidu draselného v acetonitrilu se za míchání po dobu 6 hodin zahřívá k varu. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpařuje za vakua. Do zbytku se přidá 5 ml vody a směs se dvakrát extrahuje 5 ml dichlormethanu. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a odpařuje za vakua, čímž se získá 50 mg požadované sloučeniny. Výtěžek činí 68 %. Teplota tání: 209-213°C. Produkt je všech ohledech stejný jako produkt izolovaný chromatografií podle odstavce A), pmr (DMSO-dó): δ, ppm 1,8 (m, 6H, tetrahydropyrido[l,2-a]pyrimidin-7,8,9),
2.10 (m, 4H, piperidin-CH2-3',5'), 2,12 (m, 4H, piperidin-3,5), 2,30 (s, 3H, CH3), 2,55 (t, 2H, CH2), 2,83 (t, 2H, CH2), 3,18 (m, 4H, piperidin-NCH2-2,6), 3,30 (b, xH, piperidin-NCH2-2',6'), 4,01 (m, 2H, piperidin-4+piperidin-4'),
7.11 (m, 2H, fenyl-4,5), 7,30 (m, 1H, fenyl-5'), 7,61-7,83 (m, 2H, fenyl7+fenyl-7'), 8,00 (m, 1H, fenyl-4').
Srovnávací Příklad 3
Reprodukce příkladů 8, 9, 10 a 11 z ES-P 2,050,069
A) Příprava 3-[2-[4-(2,4-difluor-benzoyl)piperidino]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro2-methyl-4//-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu
Suspenze 29,2 g (0,1116 mol) 4-(2,4-difluorbenzoyl)-piperidinhydrochloridu, 25,3 g (0,1117 mol) 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2methyl-477-pyrido[l,2-a]pyrimidín-4-onu, 500 ml acetonitrilu, 19,6 g (0,2333 mol) hydrogenuhličitanu sodného a 0,25 g (0,0015 mol) jodidu draselného se za míchání zahřívá po dobu 10 minut k varu. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, do zbytku se přidá 200 ml vody, směs se míchá po dobu 30 minut a extrahuje 200 ml dichlormethanu. Organická fáze se oddělí, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a filtrát se odpařuje. Tímto způsobem získaný olej ovitý zbytek se purifikuje následujícím způsobem:
I) Olejovitý zbytek se purifikuje na sloupci silikagelu; eluent: chlorformmethanol 9:1. Frakce obsahující produkt se spojí a odpařují. Zbytek se rozpustí v 200 ml dichlormethanu, roztok se nasytí plynným chlorovodíkem, vyprecipitovaný krystalický produkt se filtruje a suší, čímž se získá 32,1 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 58,9 %. Podle HPLC činí čistota produktu 96,8 %.
II) Olejovitý zbytek se rozpustí v 200 ml dichlormethanu, roztok se nasytí plynným chlorovodíkem, protože žádný krystalický produkt z roztoku nevyprecipituje, rozpouštědlo se odpaří. Zbylý olejovitý produkt se trituruje diethyletherem delší dobu. Krystalizace se iniciuje naočkováním krystaly požadované látky, čímž se získá 27,9 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 51,2%. Podle HPLC je čistota produktu 94,8%.
B) Příprava 3-[2-[4-[(2,4-difluorfenyl)-(hydroxyimino)-methyl]-lpiperidinyl] ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-477-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4' onu
Do roztoku 7,0 g (0,0143 mol) 3-[2-[4-(2,4-difluorbenzoyl)-piperidino]ethyl]6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-477-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-onu, 70 ml pyridinu, 5,4 g (0,0777 mol) hydroxylamin-hydrochloridu a 100 ml ethanolu se přidá 1,6 g (0,0286 mol) hydroxidu draselného. Reakční směs se zahřívá k • « varu po dobu 10 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a rozpouštědlo se odstraní za vakua. Do zbytku se přidá 100 ml vody a směs se extrahuje 100 ml dichlormethanu. Organická fáze se promyje dvakrát 50 ml vody, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařuje. Zbylý surový produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu, čímž se získá 4,2 g 3-[2-[4-[(2,4-dif!uorfenyl)(hydroxyimino)-methyl]-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-47/pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu. Výtěžek činí 65,1%. Podle HPLC je čistota produktu 97,2 %.
C) Příprava 3-{2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl}6.7.8.9- tetrahydro-2-methyl-47/-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-onu
Do suspenze 40 mg (0,9166 mmol) 55 % hydridu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,1089 g (0,2532 mmol) 3-[2-[4-[(2,4-difluorfenyl)(hydroxyimino)-methyl]-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-477pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu. Reakční směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny, načež se přidá 5 ml vody a směs se extrahuje dvakrát 10 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, čímž se získá 80 mg požadované sloučeniny. Výtěžek činí 77 %. Podle HPLC je čistota produktu 97,5 %.
D) Příprava 3-{2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl}6.7.8.9- tetrahydro-2-methyl-47f-pyrido[l,2-n]pyrimidin-4-onu
Roztok 1 g (0,0023 mol) 3-[2-[4-[(2,4-difluorfenyl)-(hydroxyimino)methyl]-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4//-pyrido[l,2a]pyrimidin-4-onu a 1 g hydroxidu draselného v 10 ml vody se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a extrahuje dvakrát 10 ml dichlormethanu. Organická fáze se odpařuje, čímž se získá 0,70 g 3-{2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl}-6,7,8,9tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-o]pyrimidin-4-onu. Výtěžek činí 73,5 %. Podle HPLC je čistota produktu 96,4 %.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (4 4 44 44 · 4 ·
    - £5/
    1. Způsob přípravy 3-{2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-lpiperidinyl]ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4//-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4onu vzorce a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou zahrnující reakci oximu vzorce k uzavření kruhu v přítomnosti alkalického hydroxidu, alkalického uhličitanu nebo alkali-Ci.4-alkoxidu v inertním organickém rozpouštědle, konvertování vzniklé báze obecného vzorce (I) na adiční sůl s kyselinou nebo uvolnění volné báze obecného vzorce (I) z její adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci halogenového derivátu obecného vzorce kde Hal je halogen, s piperidin-oximovým derivátem vzorce • · · · · · · ··· • · · · · ···· · · · · nebo jeho adiční soli s kyselinou v přítomnosti báze a zavření kruhu vzniklého oximu obecného vzorce (II) v Ci.4alkanolu jako inertním rozpouštědle.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje použití halogenového derivátu obecného vzorce (XIV), kde Hal znamená chlor.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje použití hydrochloridu piperidin-oximového derivátu vzorce (V).
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje použití hydrogenuhličitanu sodného jako báze.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje použití methanolu jako Ci_4-alkanolu.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje použití ethanolu jako Ci.4-alkanolu.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje použití isopropanolu jako Ci_4-alkanolu.
CZ2004698A 2001-11-13 2002-11-13 Zlepšený způsob přípravy 3-{2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onu CZ2004698A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0104873A HU227118B1 (en) 2001-11-13 2001-11-13 Process for the preparation of 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004698A3 true CZ2004698A3 (cs) 2004-09-15

Family

ID=89979882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004698A CZ2004698A3 (cs) 2001-11-13 2002-11-13 Zlepšený způsob přípravy 3-{2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onu

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7307168B2 (cs)
EP (1) EP1461338B1 (cs)
JP (1) JP4297785B2 (cs)
AT (1) ATE361298T1 (cs)
BG (1) BG108757A (cs)
CZ (1) CZ2004698A3 (cs)
DE (1) DE60219957T8 (cs)
DK (1) DK1461338T3 (cs)
ES (1) ES2286332T3 (cs)
HU (1) HU227118B1 (cs)
PL (1) PL369233A1 (cs)
PT (1) PT1461338E (cs)
SK (1) SK2542004A3 (cs)
WO (1) WO2003042212A1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004009591A1 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Aurobindo Pharma Ltd. A process for the preparation of antipsychotic risperidone
CN100390146C (zh) 2002-11-13 2008-05-28 斯索恩有限公司 制备利培酮的方法和用于该方法的中间体
HUP0401379A3 (en) * 2004-07-08 2006-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of risperidon
HUP0402163A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of risperidone
HUP0600555A3 (en) * 2006-07-03 2008-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyrt Use of 4-chloro-5-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benz[d]izoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino}2-methyl-3(2h)-piridazinon for the production of pharmaceutical compositions for influencing cognitive functions and causing neuroprotective effect
CN112624992B (zh) * 2021-01-19 2026-01-02 浙江华海药业股份有限公司 一种6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的纯化方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
GB9008850D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones
ES2085234B1 (es) * 1994-02-24 1997-01-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
DE60009959T2 (de) * 2000-05-05 2005-03-31 Rpg Life Sciences Limited Verfahren zur herstellung von antipsychotischem 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on

Also Published As

Publication number Publication date
BG108757A (bg) 2005-03-31
JP2005513019A (ja) 2005-05-12
ATE361298T1 (de) 2007-05-15
DE60219957D1 (de) 2007-06-14
DE60219957T8 (de) 2008-04-24
HU0104873D0 (en) 2002-01-28
US20050004141A1 (en) 2005-01-06
US7307168B2 (en) 2007-12-11
WO2003042212A1 (en) 2003-05-22
HUP0104873A2 (hu) 2003-08-28
JP4297785B2 (ja) 2009-07-15
ES2286332T3 (es) 2007-12-01
EP1461338A1 (en) 2004-09-29
EP1461338B1 (en) 2007-05-02
DK1461338T3 (da) 2007-09-03
DE60219957T2 (de) 2008-01-17
SK2542004A3 (en) 2004-12-01
HU227118B1 (en) 2010-07-28
PL369233A1 (en) 2005-04-18
HUP0104873A3 (en) 2003-11-28
PT1461338E (pt) 2007-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7256810B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防のためのジヒドロピリミジニルチアゾール
EP2872511B1 (en) Imidazopyrazine derivatives as modulators of tnf activity
CN105814047B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合三环咪唑衍生物
JP6426185B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのトリアゾロピリジン誘導体
AU2006232294A1 (en) Pyrazolo[3,4-c]quinolines, pyrazolo[3,4-c]naphthyridines, analogs thereof, and methods
JP5208111B2 (ja) Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤としての１，７−ナフチリジン誘導体
AU2009212338A1 (en) Furo-and Thieno[3,2-c] Pyridines
TW201130818A (en) Piperidine derivatives
MXPA04008939A (es) Compuestos de quizolina utiles en terapia.
AU2021268606A1 (en) Imino sulfanone inhibitors of ENPP1
US20110224231A1 (en) Novel Lactams as Beta Secretase Inhibitors
WO2021257614A1 (en) Heterocyclic inhibitors of enpp1
AU2010333024B2 (en) MK2 inhibitors
WO2022221556A1 (en) Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
CZ20012485A3 (cs) Pouľití pyrimidinového derivátu k profylaxi a léčbě mozkové ischemie
CZ2004698A3 (cs) Zlepšený způsob přípravy 3-{2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onu
ES2367312T3 (es) DERIVADOS DE PIRROLO [3,2-c] PIRIDINA Y PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS.
US8093381B2 (en) Method of synthesis of fluoroquinolones
US7202360B2 (en) Method for preparing risperidone
NZ570482A (en) Process for preparing 1-halo-2,7-naphthyridinyl derivatives
AU2024364592A1 (en) Heteroaromatic compounds as muscarinic m4 receptor positive allosteric modulators (m4 pams)
WO2025083630A1 (en) Heteroaromatic compounds as muscarinic m4 receptor positive allosteric modulators (m4 pams)
WO2004009591A1 (en) A process for the preparation of antipsychotic risperidone
WO2026047494A1 (en) 2-AMINO-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS MUSCARINIC M4 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS (M4 PAMs)
HK1139655B (en) Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with a cyclic amino group as crf antagonists