ES2286332T3 - Procedimiento mejorado para la preparacion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil)etil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4h-pirido(1,2-a)pirimidin-4-ona. - Google Patents
Procedimiento mejorado para la preparacion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil)etil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4h-pirido(1,2-a)pirimidin-4-ona. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 3-{2-[4-(6-fluoro-1, 2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil}-6, 7, 8, 9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-4-ona de fórmula y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma sometiendo la oxima de fórmula al cierre del anillo en presencia de un hidróxido alcalino, carbonato alcalino o alcóxido (C1-4) alcalino en un disolvente orgánico inerte, convirtiendo la base de fórmula I obtenida de este modo en una sal de adición de ácido o liberando la base de fórmula I de una sal de adición de ácido de la misma que comprende hacer reaccionar un derivado de halógeno de fórmula general (en la que Hal es halógeno) con derivado de oxima de piperidina de fórmula o una sal de adición de ácido del mismo en presencia de una base, y utilizando en el cierre del anillo de la oxima de fórmula II formada un alcanol C1-4 como disolvente inerte.
Description
Procedimiento mejorado para la preparación de
3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil}-6,7,8,
9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
La presente invención se refiere a la
preparación de
3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
El compuesto
3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido
[1,2-a]pirimidin-4-ona de fórmula
[1,2-a]pirimidin-4-ona de fórmula
es un agente antipsicótico bien
conocido que tiene la DCI (denominación común internacional)
risperidona que puede utilizarse para el tratamiento de
enfermedades relacionadas con la liberación de
serotonina.
En el documento HU-P 195,793 y
el correspondiente documento EP-P 196,132 se dan a
conocer varios procedimientos para la preparación de risperidona de
fórmula I. Según uno de dichos procedimientos, un derivado reactivo
de fórmula general
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(en la que W es un grupo reactivo,
por ejemplo halógeno o un grupo éster del ácido
O-sulfónico) se hace reaccionar en un disolvente
inerte con un derivado de bencisoxazol de
fórmula
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El inconveniente de dicho procedimiento es que
el derivado de bencisoxazol de fórmula IV se prepara sometiendo a
ebullición el derivado de oxima de piperidina correspondiente de
fórmula
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en un medio fuertemente alcalino y
en el transcurso de esta reacción no sólo reacciona el átomo de
flúor deseado en la posición orto, sino que (según los
experimentos), el átomo de flúor en la posición para también toma
parte en la reacción en una tasa de aproximadamente el 5%, para dar
el dímero de
fórmula
Tal como se muestra en el ejemplo comparativo 1,
dicho dímero de fórmula VI contamina el derivado de bencisoxazol
deseado de fórmula IV. El dímero de fórmula VI es significativamente
menos soluble que el bencisoxazol de fórmula IV, y por tanto,
prácticamente éste no puede eliminarse mediante recristalización. En
consecuencia, al convertir el derivado de bencisoxazol de fórmula
IV contaminado con el dímero de fórmula VI en risperidona, dicho
producto final contiene aproximadamente el 3% del dímero de impureza
de fórmula
Debido a que el dímero de fórmula VII es mucho
menos soluble que la risperidona, es prácticamente imposible
eliminar el dímero de fórmula VII de la risperidona. Esto se muestra
claramente en el ejemplo comparativo 2.
Según otro procedimiento conocido, se prepara
risperidona haciendo reaccionar la amina de fórmula
con una dicetona de fórmula
general
(en la que L es un grupo saliente).
Sin embargo, la preparación de la dicetona de fórmula IX no se
describe ni en la cita de la técnica anterior ni se muestra a modo
de ejemplo, y por tanto este procedimiento tan sólo de importancia
teórica.
\newpage
Según un procedimiento conocido adicional, se
hace reaccionar un compuesto de fórmula general
(en la que L_{1} es un grupo
saliente) con un derivado de piperidina de fórmula
general
(en la que L es un grupo saliente). La técnica
anterior carece de descripción favorable y por esta razón el
experto en la materia no está en posición de llevar a cabo dicho
procedimiento.
El documento ES-P 2.050.069 se
propone superar los inconvenientes de los procedimientos conocidos.
Según dicha patente española, se hace reaccionar un derivado
reactivo de fórmula general III con la cetona de fórmula
tras lo cual el derivado de
piperidona formado de
fórmula
se hace reaccionar con
hidroxilamina y finalmente, la oxima de
fórmula
así obtenida se somete a
ciclización en un disolvente inerte en presencia de una base. La
ciclización que conduce a risperidona se lleva a cabo o bien en
agua en presencia de un hidróxido alcalino, carbonato alcalino o
hidrogenocarbonato alcalino, o bien se realiza en tetrahidrofurano o
dioxano en presencia de un hidruro alcalino o alcóxido alcalino. El
cierre del anillo se lleva a cabo preferiblemente en medio acuoso,
de manera ventajosa en el punto de ebullición de la mezcla de
reacción.
La ventaja de este procedimiento es que se
elimina la formación del dímero de fórmula VII. Sin embargo, este
procedimiento está acompañado por un inconveniente muy grave porque
el derivado de piperidona de fórmula XIII formado en la síntesis
solamente puede purificarse de una manera muy complicada o bien por
medio de cromatografía o bien mediante el clorhidrato que puede
cristalizarse mal. Esto presenta la consecuencia de que el derivado
de piperidona se obtiene solamente en rendimientos relativamente
bajos. Según el documento ES-P 2.050.069, el
rendimiento es solamente del 63,1%. Además, no pudo reproducirse el
procedimiento con tales rendimientos porque según los experimentos,
el rendimiento del clorhidrato del derivado de piperidona de fórmula
XIII es inferior al 60%. Según el documento ES-P
2.050.069, la conversión del derivado de piperidona de fórmula XIII
en la correspondiente oxima de fórmula II se lleva a cabo con un
rendimiento del 76,2%. Se ha tenido éxito al reproducir el
procedimiento según el documento ES-P 2.050.069
solamente con un rendimiento de aproximadamente el 63%. Según el
documento ES-P 2.050.069, el rendimiento de la
ciclización de la oxima de fórmula II para dar risperidona es del
79-85%, pero solamente pudo reproducirse un
rendimiento de aproximadamente el 75%. Por tanto, el procedimiento
descrito en la patente española tampoco es económico. Lo mencionado
anteriormente se ilustra mediante el ejemplo comparativo 3.
El objetivo de la presente invención es elaborar
un procedimiento económico para la preparación de risperidona.
El objetivo anterior se soluciona mediante la
presente invención.
Según la presente invención se proporciona un
procedimiento para la preparación de
3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
de fórmula I y sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de la misma sometiendo a la oxima de fórmula II al
cierre del anillo en presencia de un hidróxido alcalino, carbonato
alcalino o alcóxido (C_{1-4}) alcalino en un
alcanol C_{1-4} como disolvente orgánico inerte,
convirtiendo la base de fórmula I así obtenida en una sal de
adición de ácido o liberando la base de fórmula I de una sal de
adición de ácido de la misma que comprende hacer reaccionar un
derivado de halógeno de fórmula general
(en la que Hal es halógeno) con el
derivado de oxima de piperidina de fórmula V o una sal de adición de
ácido del mismo en presencia de una base, y utilizando en el cierre
del anillo de la oxima de fórmula II formada un alcanol
C_{1-4} como disolvente
inerte.
Se ha encontrado que la risperidona puede
prepararse de manera económica con altos rendimientos en forma pura
sometiendo la oxima de fórmula II a ciclización en presencia de un
hidróxido alcalino, carbonato alcalino o alcóxido
(C_{1-4}) alcalino en un disolvente orgánico
inerte, convirtiendo la base de fórmula I así formada en una sal de
adición de ácido o liberando la base de fórmula I de la sal de
adición de ácido de la misma, tras lo cual se hace reaccionar un
derivado de halógeno de fórmula general XIV (en la que Hal es
halógeno) con el derivado de oxima de piperidona de fórmula V o sal
de adición de ácido del mismo en presencia de una base y en el
cierre del anillo de la oxima de fórmula II así formado se utiliza
un alcanol C_{1-4} como disolvente inerte.
En la preparación de la oxima de fórmula II
puede utilizarse como base una base inorgánica (por ejemplo
hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de potasio) o una base
orgánica (por ejemplo trietilamina o piridina).
Según el procedimiento de la presente invención
tras la reacción del derivado de halógeno de fórmula general XIV y
derivado de oxima de piperidina de fórmula V o sal de adición de
ácido del mismo, la oxima de fórmula II precipita en forma
cristalina y puede convertirse en presencia de un alcanol
C_{1-4} en la risperidona de fórmula I con un
rendimiento de aproximadamente el 95%.
El procedimiento de la presente invención es
sorprendente para el experto en la materia porque no podía preverse
que el derivado de oxima de piperidina de fórmula V que contiene dos
átomos de hidrógeno ácido o una sal del mismo se alquilarían en
presencia de una base de manera selectiva solamente en el átomo de
nitrógeno. Esto es mucho más sorprendente ya que la oxima de
fórmula II puede aislarse con un rendimiento superior al 80%.
Además, es también sorprendente que mientras que
según el documento ES-P 2.050.069 el cierre del
anillo de la oxima de fórmula II se lleva a cabo con un rendimiento
de tan sólo aproximadamente el 75%, el procedimiento de la presente
invención permite llevar a cabo la ciclización con un rendimiento de
aproximadamente el 95%.
La ventaja del procedimiento de la presente
invención es que puede prepararse un producto farmacéuticamente
puro en altos rendimientos.
Van a encontrarse detalles adicionales de la
presente invención en los siguientes ejemplos sin limitarse el
alcance de protección a los mismos.
Ejemplo
1
A una disolución de 36,0 g (0,16 moles) de
3-(2-cloroetil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 800 ml de acetonitrilo se añadieron 44,3 g de clorhidrato de
4-(2,4-difluoro-benzoil)-piperidina-oxima,
33,6 g de hidrogenocarbonato de sodio y 0,66 g (4 milimoles) de
yoduro de potasio. Se somete a reflujo la mezcla de reacción
durante 5 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se elimina
el disolvente a vacío. Se lleva el residuo a 700 ml de agua y se
extrae dos veces con 600 ml de diclorometano cada vez. Se secan las
fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporan a
vacío. De este modo se obtienen 63,7 g del compuesto del título.
Rendimiento del 92,5%. P.f.: 180-183ºC.
Ejemplo
2
Se procede tal como se describió en el ejemplo 1
excepto porque se utiliza metanol en lugar de acetonitrilo. De este
modo se obtienen 60,7 g de un producto que es idéntico en todos los
aspectos al compuesto preparado según el ejemplo 1. Rendimiento del
88,2%.
Ejemplo
3
Se procede tal como se describió en el ejemplo 1
excepto porque se utiliza etanol en lugar de acetonitrilo. De este
modo se obtienen 62,1 g de un producto que es idéntico en todos los
aspectos al compuesto preparado según el ejemplo 1. Rendimiento del
90,1%.
Ejemplo
4
A una disolución de 5,4 g (0,1 moles) de
metilato de sodio en 60 ml de metanol se añadieron 8,6 g (0,02
moles) de
3-[2-[4-[(2,4-difluorofenil)-(hidroxiimino)-metil]-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
somete a reflujo durante media hora, luego se añaden 100 ml de
agua. Se separa por filtración el producto cristalino precipitado,
se lava con agua y se seca. De este modo se obtienen 7,9 g del
compuesto del título. Rendimiento del 96,3%. Según el análisis de
HPLC, la cantidad total de impurezas es inferior al 0,2% y el
producto no contiene ninguna contaminación en una cantidad superior
al 0,1% cada una. El producto satisface los requisitos de
Pharmeuropa Vol. 10, Nº 2, Junio de 1988 en todos los aspectos.
Ejemplo
5
Se procede tal como se describió en el ejemplo 4
excepto porque se utiliza etanol en lugar de metanol. De este modo
se obtienen 7,7 g del compuesto del título. Rendimiento del 94,5%.
El producto es idéntico en todos los aspectos al compuesto
preparado según el ejemplo 4.
Ejemplo
6
Se procede tal como se describió en el ejemplo 4
excepto porque se utiliza 2-propanol en lugar de
metanol. De este modo se obtienen 7,5 g del compuesto del título.
Rendimiento del 91,4%. El producto es idéntico en todos los
aspectos al compuesto preparado según el ejemplo 4.
\newpage
Ejemplo comparativo
1
Se calienta hasta ebullición con agitación
durante 2 horas una suspensión de 11 g de clorhidrato de
4-(2,4-difluoro-benzoil)piperidina-oxima
y 25 g de hidróxido de potasio en 25 ml de agua. Se enfría la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se extrae con
tolueno. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y
se evapora a vacío. Se recristaliza el producto bruto residual en
éter de petróleo. De este modo se obtienen 7,1 g del compuesto del
título. Según análisis de HPLC-EM, el producto
contiene el 5% de
4-{6-[4'-(6'-fluoro-1',2'-bencisoxazol-3'-il)-piperidina-1'-il]-1,2-bencisoxazol-3-il}-piperidina,
como contaminación (compuesto de fórmula VI).
Se someten a separación 2,0 g del producto
anterior mediante cromatografía en columna (eluyente:
cloroformo-metanol 9:1). De este modo se obtienen
57 mg de
4-{6-[4'-(6'-fluoro-1',2'-bencisoxazol-3'-il)-piperidina-1'-il]-1,2-bencisoxazol-3-il}-piperidina.
P.f.: 234-237ºC.
RMP (DMSO-d_{6}): \delta,
ppm 1,95 (m, 4H,
piperidina-CH_{2}-3',5'), 2,12 (m,
4H, piperidina-3,5), 3,10 (m, 4H,
piperidina-NCH_{2}-2,6), 3,34 (b,
xH,
piperidina-NCH_{2}-2',6'+agua),
4,03 (m, 2H,
piperidina-4+piperidina-4'), 7,13
(m, 2H, fenil-4,5), 7,31 (m, 1H,
fenil-5'), 7,68-7,80 (m, 2H,
fenil-7+fenil-7'), 8,05 (m, 1H,
fenil-4').
Ejemplo comparativo
2
Se calienta a 85-90ºC con
agitación durante la noche una mezcla de 5,3 g (0,02 moles) de
3-(2-cloroetil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
4,4 g (0,02 moles) de
4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-piperidina,
8 g (0,075 moles) de carbonato de sodio y 0,1 g de yoduro de
potasio en 90 ml de N,N-dimetilformamida. Se enfría
la mezcla de reacción, se vierte en agua y se recristaliza el
producto cristalino precipitado en una mezcla de
N,N-dimetilformamida y 2-propanol.
De este modo se obtienen 3,6 g del compuesto del título. Rendimiento
del 45%. P.f: 168-170ºC. Según el análisis de
HPLC-EM el producto contiene el 3% de
3-{2-[4-{6-(6'-fluoro-1',2'-bencisoxazol-3'-il)-1'-piperidinil]-1,2-bencisoxazol-3-il}-1-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
como compuesto contaminante de fórmula VII.
Se someten 2,5 g del producto anterior a
separación mediante cromatografía en columna (eluyente:
cloroformo-metanol 9:1). De este modo se obtienen
10 mg de contaminación de
3-{2-[4-{6-(6'-fluoro-1',2'-bencisoxazol-3'-il)-1'-piperidinil]-1,2-bencisoxazol-3-il}-1-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
pura. P.f: 208-213ºC.
Se calienta hasta ebullición con agitación
durante 6 horas una disolución de 50 mg (0,12 milimoles) de
4-{6-[4'-(6'-fluoro-1',2'-bencisoxazol-3'-il)-piperidina-1'-il]-1,2-bencisoxazol-3-il}-piperidina
preparada según el ejemplo comparativo 1, 27 mg (0,12 milimoles) de
3-(2-cloroetil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
82 mg (0,6 milimoles) de carbonato de potasio y una cantidad
catalítica de yoduro de potasio en acetonitrilo. Se enfría la
mezcla de reacción y se evapora el disolvente a vacío. Se añaden 5
ml de agua al residuo y se extrae la mezcla dos veces con 5 ml de
diclorometano cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
sodio anhidro y se evapora a vacío. De este modo se obtienen 50 mg
del compuesto del título. Rendimiento del 68%. P.f.:
209-213ºC. El producto es idéntico en todos los
aspectos al producto aislado mediante cromatografía según el
párrafo A).
RMP (DMSO-d_{6}): \delta,
ppm 1,8 (m, 6H,
tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-7,8,9),
2,10 (m, 4H,
piperidina-CH_{2}-3',5'), 2,12
(m, 4H, piperidina-3,5), 2,30 (s, 3H, CH_{3}),
2,55 (t, 2H, CH_{2}), 2,83 (t, 2H, CH_{2}), 3,18 (m, 4H,
piperidina-NCH_{2}-2,6), 3,30 (b,
xH, piperidina-NCH_{2}-2',6'),
4,01(m, 2H,
piperidina-4+piperidina-4'), 7,11
(m, 2H, fenil-4,5), 7,30 (m, 1H,
fenil-5'), 7,61-7,83 (m, 2H,
fenil-7+fenil-7'), 8,00 (m, 1H,
fenil-4').
Ejemplo comparativo
3
Se calienta hasta ebullición durante 10 horas
con agitación una suspensión de 29,2 g (0,1116 moles) de clorhidrato
de
4-(2,4-difluorobenzoil)-piperidina,
25,3 g (0,1117 moles) de
3-(2-cloroetil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
500 ml de acetonitrilo, 19,6 g (0,2333 moles) de hidrogenocarbonato
de sodio y 0,25 g (0,0015 moles) de yoduro de potasio. Se enfría la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añaden al residuo
200 ml de agua. Se agita la mezcla durante 30 minutos y se extrae
con 200 ml de diclorometano. Se separa la fase orgánica, se seca
sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el filtrado. Se
purifica el residuo aceitoso así obtenido tal como sigue:
- I)
- Se purifica el residuo aceitoso sobre una columna de sílice; eluyente: cloroformo-metanol 9:1. Se recogen y evaporan las fracciones que contienen el producto. Se disuelve el residuo en 200 ml de diclorometano, se satura la disolución con cloruro de hidrógeno gaseoso. Se filtra y se seca el producto cristalino precipitado. De este modo se obtienen 32,1 g del compuesto del título. Rendimiento del 58,9%. Según cromatografía HPLC, la pureza del producto es del 96,8%.
- II)
- Se disuelve el residuo aceitoso en 200 ml de diclorometano, se satura la disolución con cloruro de hidrógeno gaseoso. Debido a que no se precipita ningún producto cristalino a partir de la disolución, se evapora el disolvente.
Se tritura el producto aceitoso residual con
dietil éter durante un periodo de tiempo más largo. Se inicia la
cristalización sembrando con un cristal del compuesto deseado. De
este modo se obtienen 27,9 g del compuesto del título. Rendimiento
del 51,2%. Según el análisis de HPLC la pureza del producto es del
94,8%.
A una disolución de 7,0 g (0,0143 moles) de
3-[2-[4-(2,4-difluorobenzoil)-piperidino]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
70 ml de piridina, 5,4 g (0,0777 moles) de clorhidrato de
hidroxilamina y 100 ml de etanol se añaden 1,6 g (0,0286 moles) de
hidróxido de potasio. Se calienta hasta ebullición durante 10 horas
la mezcla de reacción, se enfría hasta temperatura ambiente y se
elimina el disolvente a vacío. Se añaden 100 ml de agua al residuo
y se extrae la mezcla con 100 ml de diclorometano. Se lava la fase
orgánica dos veces con 50 ml de agua cada vez, se seca sobre
sulfato de magnesio anhidro y se evapora. Se recristaliza el
producto bruto residual en acetato de etilo. De este modo se
obtienen 4,2 g de
3-[2-[4-[(2,4-difluorofenil)-(hidroxiimino)-metil]-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
Rendimiento del 65,1%. Según el análisis de HPLC la pureza del
producto es del 97,2%.
A una suspensión de 40 mg (0,9166 milimoles) de
hidruro de sodio al 55% y 2 ml de tetrahidrofurano se añaden 0,1089
g (0,2532 milimoles) de
3-[2-[4-[(2,4-difluorofenil)-(hidroxiimino)-metil]-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
Se calienta hasta ebullición durante una hora la mezcla de
reacción, tras lo cual se añaden 5 ml de agua y se extrae la mezcla
dos veces con 10 ml de diclorometano cada vez. Se secan las fases
orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporan a
vacío. De este modo se obtienen 80 mg del compuesto del título,
rendimiento del 77%. Según el análisis de HPLC la pureza del
producto es del 97,5%.
Se calienta hasta ebullición durante una hora
una disolución de 1 g (0,0023 moles) de
3-[2-[4-[(2,4-difluorofenil)-(hidroxiimino)-metil]-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
y 1 g de hidróxido de potasio en 10 ml de agua. Se enfría la mezcla
de reacción hasta temperatura ambiente y se extrae dos veces con 10
ml de diclorometano cada vez. Se evapora la fase orgánica. De este
modo se obtienen 0,70 g de
3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
rendimiento del 73,5%. Según el análisis de HPLC la pureza del
producto es del 96,4%.
Claims (7)
1. Procedimiento para la preparación de
3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil}-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
de fórmula
y sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de la misma sometiendo la oxima de
fórmula
al cierre del anillo en presencia
de un hidróxido alcalino, carbonato alcalino o alcóxido
(C_{1-4}) alcalino en un disolvente orgánico
inerte, convirtiendo la base de fórmula I obtenida de este modo en
una sal de adición de ácido o liberando la base de fórmula I de una
sal de adición de ácido de la misma que comprende hacer reaccionar
un derivado de halógeno de fórmula
general
(en la que Hal es halógeno) con
derivado de oxima de piperidina de
fórmula
o una sal de adición de ácido del
mismo en presencia de una base, y utilizando en el cierre del anillo
de la oxima de fórmula II formada un alcanol
C_{1-4} como disolvente
inerte.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende utilizar un derivado de halógeno de fórmula general XIV
en la que Hal significa cloro.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende utilizar la sal de clorhidrato del derivado de oxima de
piperidina de fórmula V.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende utilizar hidrogenocarbonato de sodio como base.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende utilizar metanol como alcanol
C_{1-4}.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende utilizar etanol como alcanol
C_{1-4}.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende utilizar isopropanol como alcanol
C_{1-4}.
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