BG109117A - Индазоли, бензотиазоли и бензоизотиазоли, тяхното получаване и използването им - Google Patents

Индазоли, бензотиазоли и бензоизотиазоли, тяхното получаване и използването им Download PDF

Info

Publication number
BG109117A
BG109117A BG109117A BG10911705A BG109117A BG 109117 A BG109117 A BG 109117A BG 109117 A BG109117 A BG 109117A BG 10911705 A BG10911705 A BG 10911705A BG 109117 A BG109117 A BG 109117A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
oct
azabicyclo
carbon atoms
carboxamide
indazole
Prior art date
Application number
BG109117A
Other languages
English (en)
Inventor
Ashok Tehim
Brian Herbert
Truc Nguyen
Wenge Xie
Carla Gauss
Original Assignee
Memory Pharmaceuticals Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32045238&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG109117(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Memory Pharmaceuticals Corporation filed Critical Memory Pharmaceuticals Corporation
Publication of BG109117A publication Critical patent/BG109117A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до лиганди за никотинови ацетилхолинови рецептори (nАСhR), до активиране на nАсНRs и до лечението на болестни състояния, свързани с недоразвити или с нарушена функция никотинови ацетилхолинови рецептори, по-специално в мозъка. Освен това изобретението се отнася до нови съединения индазоли и бензотиазоли, които действат като лиганди за подтипа алфа7 nАСhR, до методи за получаване на тези съединения, до състави, съдържащи съединенията, и до методи за използването им.

Description

ОБЛАСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася най-общо до лиганди за никотинови ацетилхолинови рецептори (nAChR), до активиране на nAcHRs и до лечението на болестни състояния, свързани с недоразвити никотинови ацетилхолинови рецептори или такива с нарушена функция, по-специално на мозъка. Освен това, изобретението се отнася до нови съединения, които действат като лиганди за подтипа а7 nAChR, до методи за получаване на тези съединения, до състави, съдържащи съединенията и до методи за използването им.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Има два типа рецептори за невромедиатора ацетилхолин: мускарйнови рецептори и никотинови рецептори, въз основа на селективността на действието на мускарина и никотина, съответно. Мускаринови рецептори са G-протеинсвързани рецептори. Никотинови рецептори са членове на фамилията лиганд-входен йонен канал. Когато са активирани, проводимостта на йони през никотиновите йонни канали нараства.
Никотинов алфа-7 рецепторен протеин образува хомопентамерен канал in vitro, който е силно пропусклив по отношение на различни катиони (например, Са++). Всеки никотинов алфа-7 рецептор има четири трансмембранни домена, наречени М1, M2. M3 и М4. Предполага се, че M2 доменът об2 разува стенна облицовка на канала. Следващо изравняване показва, че никотиновият алфа-7 рецептор е силно консервативен по време на еволюция. M2 доменът, който набраздява канала, е идентичен в протеинова последователност от пиле до човек. За коментари относно алфа-7 рецептора, виж, например, Revah et al. (1991), Nature, 353, 846-849; Galzi et al. (1992), Nature 359, 500-505; Fucile et al. (2000), PNAS 97(7), 36433648; Briggs et al. (1999), Eur. J. Pharmacol. 366 (2-3), 301-308; Gopalakrishnan et al. (1995), Eur. J. Pharmacol. 290(3), 237-246.
Никотиновият алфа-7 рецепторен канал се проявява в различни участъци на мозъка и се предполага, че участва в много важни биологични процеси в централната нервна система (ЦНС), включително в познавателния процес и запаметяването. Никотинови алфа-7 рецептори са локализирани както върху пресинаптични, така и върху постсинаптични краища и се допуска, че участват в модулиращо синаптично предаване. Ето защо, има интерес да се разработят нови съединения, които действат като лиганди за подтипа а.7 nAChR, за лечението на болестни състояния, свързани с недоразвити или с нарушена функция никотинови ацетилхолинови рецептори.
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до нови съединения, които действат като лиганди за подтипа «7 nAChR, до методи за получаване на такива съединения, до състави, съдържащи тези съединения, както и до методи за тяхното използване.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението включва съединения с формули I, II, III или
IV:
в които
А е
или
е О или S;
R1 е Н, F, Cl, Br, I, OH, CN, нитро, NH2, алкил с 1 до 4 въгле родни атома, флуориран алкил с 1 до 4 въглеродни атома (нап ример, CF3), циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкил с 4 до 7 въглеродни атома, алкокси с 1 до 4 въглеродни атома (например, ОСН3), циклоалкокси с 3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкокси с 4 до 7 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 4 въглеродни атома (например, SCH3), флуори ран алкокси с 1 до 4 въглеродни атома (например, OCF3, OCHF2), хидроксиалкил с 1 до 4 въглеродни атома, хидроксиалкокси с 2 до 4 въглеродни атома, моноалкиламино с 1 до 4 въглеродни атома, диалкиламино, в който всяка алкилова група независимо има 1 до 4 въглеродни атома, Аг или Het;
R2 е Н, алкил с 1 до 4 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома или циклоалкилалкил с 4 до 7 въглеродни атома;
R3 е Н, F, Cl, Br, I, OH, CN, нитро, NH2, алкил с 1 до 4 въглеродни атома, флуориран алкил с 1 до 4 въглеродни атома (например, CF3), циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкил с 4 до 7 въглеродни атома, алкокси с 1 до 4 въглеродни атома (например, ОСН3), циклоалкокси с 3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкокси с 4 до 7 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 4 въглеродни атома (например, SCH3), флуориран алкокси с 1 - до 4 въглеродни атома (например, OCF3, OCHF2), хидроксиалкил с 1 до 4 въглеродни атома, хидроксиалкокси с 2 до 4 въглеродни атома, моноалкиламино с 1 до 4 въглеродни атома, диалкиламино, в който всяка алкилова група независимо има 1 до 4 въглеродни атома, Аг или Het;
R4 е Н, F, Cl, Br, I, OH, CN, нитро, NH2, алкил с 1 до 4 въглеродни атома, флуориран алкил с 1 до 4 въглеродни атома (например, CF3), циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкил с 4 до 7 въглеродни атома, алкокси с 1 до 4 въглеродни атома (например, ОСН3), циклоалкокси с 3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкокси с 4 до 7 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 4 въглеродни атома (например, SCH3), флуориран алкокси с 1 до 4 въглеродни атома (например, OCF3, OCHF2), хидроксиалкил с 1 до 4 въглеродни атома, хидроксиалкокси с 2 до 4 въглеродни атома, моноалкиламино с 1 до 4 въглеродни атома, диалкиламино, в който всяка алкилова група независимо има 1 до 4 въглеродни атома, Аг или Het;
R5 е Н, F, Cl, Br, I, OH, CN, нитро, NH2, алкил с 1 до 4 въглеродни атома, флуориран алкил с 1 до 4 въглеродни атома (например, CF3), циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкил с 4 до 7 въглеродни атома, алкокси с 1 до 4 въглеродни атома (например, ОСН3), циклоалкокси с 3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкокси с 4 до 7 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 4 въглеродни атома (например, SCH3), флуориран алкокси с 1 до 4 въглеродни атома (например, OCF3, OCHF2), хидроксиалкил с 1 до 4 въглеродни атома, хидроксиалкокси с 2 до 4 въглеродни атома, моноалкиламино с 1 до 4 въглеродни атома, диалкиламино, в който всяка алкилова група независимо има 1 до 4-въглеродни атома, Аг или Het;
Аг е арилова група, съдържаща 6 до 10 въглеродни атома, която е незаместена или заместена един или повече пъти с алкил с 1 до 8 въглеродни атома, алкокси с 1 до 8 въглеродни атома, халоген (F, CI, Вг или I, за предпочитане F или CI), диалкиламино, в който всяка от алкиловите части има 1 до 8 въглеродни атома, амино, циано, хидроксил, нитро, халогениран алкил с 1 до 8 въглеродни атома, халогениран алкокси с 1 до 8 въглеродни атома, хидроксиалкил с 1 до 8 въглеродни атома, хидроксиалкокси с 2 до 8 въглеродни атома, алкенилокси с 3 до 8 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 8 въглеродни атома, алкилсулфинил с 1 до 8 въглеродни атома, алкилсулфонил с 1 до 8 въглеродни атома, моноалкиламино с 1 до 8 въглеродни атома, циклоалкиламино, в който циклоалкиловата група има 3 до 7 въглеродни атома и е по желание заместена, арилокси, в който ариловата част съдържа 6 до 10 въглеродни атома (например, фенил, нафтил, бифенил) и е по желание заместена, арилтио, в който ариловата част съдържа 6 до 10 въглеродни атома (например, фенил, нафтил, бифенил) и е по желание заместена, циклоалкилокси, в който циклоалкиловата група има 3 до 7 въглеродни атома и е по желание заместена, сулфо, сулфониламино, ациламидо (например, ацетамидо), ацилокси (например, ацетокси) или комбинации от тях; и
Het е хетероциклична група, която е изцяло наситена, частично наситена или изцяло ненаситена, има 5 до 10 пръстенни атома, от които поне един пръстенен атом е N, 0 или S атом, която е незаместена или заместена един или повече пъти с халоген (F, CI, Вг или I, за предпочитане F или CI), арил с 6 до 10 въглеродни атома, (например, фенил, нафтил, бифенил) и е по желание заместен, алкил с 1 до 8 въглеродни атома, алкокси с 1 до 8 въглеродни атома, циано, трифлуорометил, нитро, оксо, амино, моноалкиламино с 1 до 8 въглеродни атома, диалкиламино, в който всяка алкилова група има 1 до 8 въглеродни атома, или комбинации от тях; и техни фармацевтично приемливи соли.
Във формула I, когато А е индазолилова група с подформула (а), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез третата си, четвъртата си или седмата си позиция. Когато А е бензотиазолилова група с подформула (Ь), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез четвъртата си или седмата си позиция. Когато А е бензоизотиазолилова група с подформула (с), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез третата си, четвъртата си или седмата си позиция.
Подобно, във формула II, когато А е индазолилова група с подформула (а), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез третата си, четвъртата си или седмата си позиция. Когато А е бензотиазолилова група с подформула (Ь), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез четвъртата си или седмата си позиция. Когато А е бензоизотиазолилова група с подформула (с), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез третата си, четвъртата си или седмата си позиция.
Също, във формула III, когато А е индазолилова група с подформула (а), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез третата си, четвъртата си или седмата си позиция. Когато А е бензотиазолилова група с подформула (Ь),-тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез четвъртата си или седмата си позиция. Когато А е бензоизотиазолилова група с подформула (с), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез третата си, четвъртата си или седмата си позиция.
По-нататък, във формула IV, когато А е индазолилова група с подформула (а), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез третата си, четвъртата си или седмата си позиция. Когато А е бензотиазолилова група с подформула (Ь), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез четвъртата си или седмата си позиция. Когато А е бензоизотиазолилова група с подформула (с), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез третата си, четвъртата си или седмата си позиция.
Изобретението включва съединенията с формули I’, II’, III’ или IV’:
или
R1 е Н, F, Cl, Br, I, ОН
CN, нитро, NH2i алкил с 1 до 4 въгле-
родни атома флуориран алкил с 1 до 4 въглеродни атома (например, CF3) циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкил с 4 до 7 въглеродни атома, алкокси с 1 до 4 въглеродни атома (например, ОСН3), циклоалкокси с 3 до 7 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 4 въглеродни атома (например, SCH3), флуориран алкокси с 1 до 4 въглеродни атома (напри мер, OCF3, OCHF2), хидроксиалкил с 1 до 4 въглеродни атома, хидроксиалкокси с 2 до 4 въглеродни атома, моноалкиламино с 1 до 4 въглеродни атома, диалкиламино, в който всяка алкилова група независимо има 1 до 4 въглеродни атома, Аг или
Het;
R2 е H, алкил с 1 до 4 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома или циклоалкилалкил с 4 до 7 въглеродни атома;
R3 е Н, F, Cl, Br, I, OH, CN, нитро, ΝΗ2, алкил с 1 до 4 въглеродни атома, флуориран алкил с 1 до 4 въглеродни атома (например, CF3), циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкил с 4 до 7 въглеродни атома, алкокси с 1 до 4 въглеродни атома (например, ОСН3), циклоалкокси с 3 до 7 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 4 въглеродни атома (например, SCH3), флуориран алкокси с 1 до 4 въглеродни атома (например, OCF3, OCHF2), хидроксиалкил с 1 до 4 въглеродни атома, хидроксиалкокси с 2 дф 4 въглеродни атома, моноалкиламино с 1 до 4 въглеродни атома, диалкиламино, в който всяка алкилова група независимо1 има 1 до 4 въглеродни атома, Аг или Het;
Аг е арилова група, съдържаща 6 до 10 въглеродни атома, която е незаместена или заместена един или повече пъти с алкил с 1 до 8 въглеродни атома, алкокси с 1 до 8 въглеродни атома, халоген (F, CI, Вг или I, за предпочитане F или CI), диалкиламино, в който всяка от алкиловите части има 1 до 8 въглеродни атома, амино, циано, хидроксил, нитро, халогениран алкил с 1 до 8 въглеродни атома, халогениран алкокси с 1 до 8 въглеродни атома, хидроксиалкил с 1 до 8 въглеродни атома, хидроксиалкокси с 2 до 8 въглеродни атома, алкенилокси с 3 до 8 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 8 въглеродни атома, алкилсулфинил с 1 до 8 въглеродни атома, алкилсулфонил с 1 до 8 въглеродни атома, моноалкиламино с 1 до 8 въглеродни атома, циклоалкиламино, в който циклоалкиловата група има 3 до 7 въглеродни атома и е по желание заместена, арилокси, в който ариловата част съдържа 6 до 10 въглеродни атома (например, фенил, нафтил, бифенил) и е по желание заместена, арилтио, в който ариловата част съдържа 6 до 10 въглеродни атома (например, фенил, нафтил, бифенил) и е по желание заместена, циклоалкилокси, в който циклоалкиловата група има 3 до 7 въглеродни атома и е по желание заместена, сулфо, сулфониламино, ациламидо (например, ацетамидо), ацилокси (например, ацетокси) или комбинации от тях; и
Het е хетероциклична група, която е изцяло наситена, частично наситена или изцяло ненаситена, има 5 до 10 пръстенни атома, от които поне един пръстенен атом е N, 0 или S атом, която е незаместена или заместена един или повече пъти с халоген (F, CI, Вг или I, за предпочитане F или CI), арил с 6 до 10 въглеродни атома, (например, фенил, нафтил, бифенил) и е по желание заместен, алкил с 1 до 8 въглеродни атома, алкокси с 1 до 8 въглеродни атома, циано, трифлуорометил, нитро, оксо, амино, моноалкиламино с 1 до 8 въглеродни атома, диалкиламино, в който всяка алкилова група има 1 до 8 въглеродни атома, или комбинации от тях; и техни фармацевтично приемливи соли.
Във формула I’, когато А е индазолилова група с подформула (а), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез третата си, четвъртата си или седмата си позиция. Когато А е бензотиазолилова група с подформула (Ь), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез четвъртата си или седмата си позиция.
Подобно, във формула II’, когато А е индазолилова група с подформула (а), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез третата си, четвъртата си или седмата си позиция. Когато А е бензотиазолилова група с подформула (Ь), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез четвъртата си или седмата си позиция.
Също, във формула ПГ, когато А е индазолилова група с подформула (а), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез третата си, четвъртата си или седмата си позиция. Когато А е бензотиазолилова група с подформула (Ь), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез четвъртата си или седмата си позиция.
По-нататък, във формула IV’, когато А е индазолилова група с подформула (а), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез третата си, четвъртата си или седмата си позиция. Когато А е бензотиазолилова група с подформула (Ь), тя, за предпочитане, е свързана с останалата част от съединението чрез четвъртата си или седмата си позиция.
Във формули I-IV и Г-IV’, индазолиловите, бензотиазолиловите и бензоизотиазолиловите групи “А” могат да бъдат свързани с останалата част от структурата чрез всяка подходяща за свързване точка. Следващите подформули илюстрират някои от предпочитаните начини на свързване между индазоловите и бензотиазоловите групи и останалата част от структурата.
(la) (lb) (|C)
WO 2004/029050
PCTAJS2003/029976
WO 2004/029050
PCT/US2003/029976
WO 2004/029050
PCT/US2003/029976
Следващите подформули илюстрират допълнително някои от предпочитаните групи измежду индазолиловата, бензотиазолиловата и бензоизотиазолиловата, които се свързват с останалата част от структурата.
PCT/US2003/029976
WO 2004/029050
WO 2004/0290S0
PCT/US2003/029976
PCT/US2003/029976
WO 2004/029050
Следващите подформули илюстрират допълнително някои от предпочитаните групи измежду индазолиловата, бензотиазолиловата и бензоизотиазолиловата, които се свързват с останалата част от структурата.
WO 2004/029050
PCT/US2003/029976
(Пю)
WO 2004/029050
PCT/US2003/029976
Следващите подформули илюстрират допълнително някои от предпочитаните групи измежду индазолиловата, бензотиазолиловата и бензоизотиазолиловата, които се свързват с останалата част от структурата.
WO 2004/029050
PCT/US2003/029976
PCT/US2003/029976
WO 2004/029050
WO 2004/029050
PCT/US2003/029976
илюстрират някои от по-предпочитаните групи измежду индазолиловата, бензотиазолиловата и бензоизотиазолиловата, които се свързват с останалата част от структурите с формули I и I’.
PCT/US2003/029976
WO 2004/029050
(I'f)
Един аспект на метода съгласно изобретението е метод за лечение на болен (например, бозайник, като човек), страдащ от болестно състояние (например, влошена памет), който включва прилагане към болния на съединение с формули I-IV или I’-IV’. За предпочитане, болестното състояние включва по нижена активност на никотинов ацетилхолинов рецептор.
Друг аспект на метода съгласно изобретението е метод за лечение или профилактика на заболяване или състояние, дължащи се на дисфункция на предаване на никотинов ацетилхолинов рецептор у бозайник, например, човек, включващ прилагане на ефективно количество от съединение с формули
I-IV или I’-IV’.
Друг аспект на метода съгласно изобретението е метод за лечение или профилактика на заболяване или състояние, дължащи се на дефектни или с нарушена функция никотинови ацетилхолинови рецептори, по-специално a7nACh рецептори, у бозайник, например човек, който включва прилагане на ефективно количество от съединение с формули I-IV или I’-IV’.
Друг аспект на метода съгласно изобретението е метод за лечение или профилактика на заболяване или състояние, дължащи се на потиснато предаване на никотинови ацетилхо линови рецептори, у бозайник, например човек, който включва прилагане на такова количество от съединение с формули I-IV или I’-IV’, което е ефективно да активира u7nACh рецептори.
Друг аспект на метода съгласно изобретението е метод за лечение или профилактика на психотично смущение, нарушение в познавателната способност (например, влошаване на паметта), или невродегенеративно заболяване, у бозайник, например човек, който включва прилагане на ефективно количество от съединение с формули I-IV или I’-IV’.
Друг аспект на метода съгласно изобретението е метод за лечение или профилактика на заболяване или състояние, дължащи се на загуба на холинергични синапсиси, у бозайник, например човек, който включва прилагане на ефективно количество от съединение с формули I-IV или I’-IV’.
Друг аспект на метода съгласно изобретението е метод за лечение или профилактика на невродегенеративно заболяване чрез активиране на a7nACh рецептори, у бозайник, например човек, който включва прилагане на ефективно количество от съединение с формули I-IV или I’-IV’.
Друг аспект на метода съгласно изобретението е метод за защита на неврони у бозайник, например човек, от невро токсичност, индуцирана чрез активиране на «7nACh рецептори, който включва прилагане на ефективно количество от съединение с формули I-IV или I’-IV’.
Друг аспект на метода съгласно изобретението е метод за лечение или профилактика на невродегенеративно заболяване чрез инхибиране на свързването на Αβ пептиди с «7nACh рецептори, у бозайник, например човек, който включва прилагане на ефективно количество от съединение с формули I-IV или I’-IV’.
Друг аспект на метода съгласно изобретението е метод за защита на неврони у бозайник, например човек, от невротоксичност, индуцирана от Αβ пептиди, който включва прилагане на ефективно количество от съединение с формули I-IV или I’-IV’.
Друг аспект на метода съгласно изобретението е метод за облекчаване инхибирането на холинергична функция, индуцирана от Αβ пептиди, който включва прилагане на ефективно количество от съединение с формули l-IV или I’-IV’.
Съединенията съгласно изобретението са никотинови алфа-7 лиганди, за предпочитане агонисти, по-специално частични агонисти, за алфа-7 никотиновия ацетилхолинов рецептор. Известни са опити за определяне на активността на никотинов ацетилхолин. Виж, например, Davies, A.R., et al., Characterisation of the binding of [3H]methvllycaconitine: a new radioligand for labeling alpha 7-type neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Neuropharmacology, 1999, 38(5): стр. 90. Като агонисти за α-7 nAChRs, съединенията са полезни за профилактика и лечение на различни болести и състояния, свързани с централната нервна система. Никотинови ацетилхолинови рецептори са рецептори за лиганд-“гастрол” йонен канал, които са съставени от пет подгрупи протеини, които образуват централния йоно-проводим отвор. Понастоящем, са известни единадесет невронни nAChR подгрупи (а2 - сх9 и β2 β4). Има още пет други подгрупи, изразени в периферната нервна система (α1, β1, γ, δ, ε).
NAChR рецепторните подтипове могат да бъдат хомопентаметрични или хетеропентаметрични. Подтипът, на който се отделя значително внимание, е хомопентаметричният σ.7 рецепторен подтип, образуван от пет «7 подгрупи. </.-7-nAChRs проявяват силен афинитет към никотина (агонист) и към «бунгаротоксина (антагонист). Изследвания показват, че сх7nAChR агонистите могат да бъдат полезни при лечението на психотични заболявания, невродегенеративни заболявания и нарушения в познавателната способност, между другите неща. Докато никотинът е известен агонист, то има необходимост от разработването на други «7-nAChR агонисти, по-специално на селективни агонисти, които са по-малко токсични или проявяват по-малко странични ефекти от никотина.
Съединението анабасеин, т.е., 2-(3-пиридил)-3,4,5,6-тетрахидропиридин, е природно срещащ се токсин в някои морски червеи (немертинови червеи) и мравки. Виж, например, Kem et al., Toxicon. 9:23, 1971. Анабасеинът е силен активатор на никотинови рецептори у бозайници. Виж, например, Kem, Amer. Zoologist, 25, 99, 1985. Някои анабасеинови аналози, като анабасин и DMAB (3-[4-(диметиламино)бензилиден]-3,4,5,6-тетрахидро-2’,3’-бипиридин) са също известни агонисти на никотинови рецептори. Виж, например, US 5,602,257 и WO 92/15306. Един конкретен анабасеинов аналог, (Е-3-[2,4-диметокси-бензилиден]-анабесеин, известен също като GTS-21 и DMXB (виж, например, US 5,741,802), е селективен частичен a7-nAChR агонист, който е изучен подробно. Така например, ненормално сензорно инхибиране е развиващ се сензорен дефицит у шизофреници, а е намерено, че GTS-21 усилва сензорното инхибиране чрез взаимодействие c o7-nAChR.
Виж, например,
Stevens et al.,
Psychopharmakology, 136: 320-27 (1998).
Друго съединение, за което е известно че е селективен «7-nAChR агонист е трописетрон
т.е., 1aH,
5ссН-тропан-За-ил индол-3-карбоксилат. Виж J.E.
Macor et al.,
The 5-HT3 Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective A7
Nicotinic Receptor Partial Agonist. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 319-321).
“Алкил” навсякъде означава c права или с разклонена верига алифатен въглеводороден радикал, който има за предпочитане 1 до 4 въглеродни атома. Подходящи алкилови групи са метилова, етилова, пропилова, изопропилова, бутилова, вт.бутилова и трет.-бутилова.
“Алкокси” означава алкил-О- групи, в които алкиловата част има, за предпочитане, 1 до 4 въглеродни атома. Подходящи алкокси групи са метокси, етокси, пропокси, изопропокси, изобутокси и вт.-бутокси.
“Алкилтио” означава алкил-S- групи, в които алкиловата част има, за предпочитане, 1 до 4 въглеродни атома. Подходящи алкилтио групи са метилтио и етилтио.
“Циклоалкил” означава цикличен, бицикличен или трицикличен наситен въглеводороден радикал с 3 до 7 въглеродни атома. Подходящи циклолакилови групи са циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил. Други подходящи циклоалкилови групи са спиропентил, бицикло [2.1.0]пентил и бицикло[3.1.0]хексил.
“Циклоалкокси” означава циклоалкил-О- групи, в които циклоалкиловата част е за предпочитане цикличен, бицикличен или трицикличен наситен въглеводороден радикал с 3 до 7 въглеродни атома.
Циклоалкилалкиловите групи съдържат 4 до 7 въглеродни атома, например, циклопропилметил, циклопропилетил, циклобутилметил и циклопентилметил.
Циклоалкилалкокси групите съдържат 4 до 7 въглеродни атома, например, циклопропилметилокси, циклопропилетилокси, циклобутилметилокси и циклопентилметилокси.
Циклолакиловите и циклоалкилалкиловите групи могат да бъдат заместени с С^-алкил, С^д-алкокси, хидроксил, амино, моноалкиламино с 1 до 4 въглеродни атома, и/или диалкиламино, в който всяка алкилова група има 1 до 4 въглеродни атома.
“Арил”, като група или заместител сам по себе си или като част от група или заместител, се отнася до ароматен карбоциклен радикал, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, ако не е посочено друго. Подходящи арилови групи са фенил, нафтил и бифенил. Подходящи арилови групи са по-горе споменатите арилови групи, които са заместени един или повече пъти с халоген, алкил, хидрокси, алкокси, нитро, метилендиокси, етилендиокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидроксиалкил, хидроксиалкокси, карбокси, циано, ацил, алкоксикарбонил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, фенокси и ацилокси (например, ацетокси).
Под хетероциклени групи се разбират наситени, частично наситени и изцяло ненаситени хетероциклени групи с един, два или три пръстена и общ брой пръстенни атоми от 5 до 10, като поне един от пръстенните атоми е N, 0, или S атом. За предпочитане, хетероциклената група съдържа 1 до 3 хетеропръстенни атома, избрани от N, 0 или S. Подходящи наситени и частично наситени хетероциклени групи са, без да се ограничават до изброените, тетрахидрофуранил, тетрахидротиенил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, изоксазолинил и други подобни. Подходящи хетероарилови групи са, без да се ограничават до тях, фуранил, тиенил, пиролил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил и други подобни. Други примери за подходящи хетероциклени групи са 2-хинолинил, 1,3-бен зодиоксил, 2-тиенил, 2-бензофуранил, 2-бензотиофенил, 3-тиенил, 2,3-дихидро-5-бензофуранил, 4-индолил, 4-пиридил, 3-хинолинил, 4-хинолинил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 3-индолил, 2пиролил, 3,4-1,2-бензопиран-6-ил, 5-индолил, 1,5-бензоксепин8-ил, 3-пиридил, 6-кумаринил, 5-бензофуранил, 2-изоимидазол-
4-ил, 3-пиразолил и 3-карбазолил.
Под заместени хетероциклени групи се разбират хетероциклените групи, описани по-горе, които са заместени на едно или повече места с, например, халоген, арил, алкил, алкокси, циано, трифлуорометил, нитро, оксо, амино, алкиламино и диалкиламино.
Радикали, които са заместени един или повече пъти, за предпочитане, имат 1 до 3 заместителя, по-специално 1 или 2 заместителя от примерните заместители. Халогенираните радикали, такива като халогенирани алкили, са за предпочитане флуорирани и включват перхало радикали, като трифлуорометил.
В съединенията с формули I-IV и I’-IV’, R1 е за предпочитане Н, F, Cl, Вг, метил, метокси или амино, R2 е за предпочитане Н или метил и R3 е за предпочитане Н, F, CI, Вг, метил, метокси или амино.
Също, в съединенията с формули I-IV и I’-IV’, R1 е за предпочитане Н, F, CI, Вг, 2-тиофенил, 3-тиофенил, 3-фурил, или фенил, R2 е за предпочитане Н, метил, 2-тиофенил, 3-тиофенил, 3фурил или фенил и R3 е за предпочитане Н, F, CI, Вг, 2-тиофенил, 3-тиофенил, 3-фурил или фенил.
Също, в съединенията с формули I-IV, R4 е за предпочитане Н, F, CI, Вг, 2-тиофенил, 3-тиофенил, 3-фурил, фенил или метокси.
Също, в съединенията с формули l-IV, R5 е за предпочитане Н.
Съединението съгласно изобретението с формули I-IV е избрано от:
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензо[0]изотиазол-3-карбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензо[б]изотиазол-3-карбоксамид хидрохлорид,
N -((3R) -1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид,
N - ((3R)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид, хидрохлорид,
N - ((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензо[0]изотиазол-3-карбоксамид, хидрохлорид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидрохлорид,
N-((3fl)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид,
N - ((3R) -1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидрохлорид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)1 Н-индазол-З-карбоксамид хидрохлорид,
- метил-1 Н-индазол-З-карбоксамид, М-1-аза-бицикло[2,2,2]окт3-ил, (R) 1 -метил-1 Н-индазол-3-карбоксамид, N-1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил, (S) 1-метил-1 Н-индазол-З-карбоксамид, N-1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил,
N-(1 -азабици кло [2.2.2]окт-3-ил)-5-(метокси) бензо[б] изотиазол-
3-карбоксамид хидроформиат,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(бромо)-1 Н-индазол-З-карбоксамид,
N-(1 -азабици кло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(циклопропил)-1 Н-индазол-Зкарбоксамид хидроформиат,
N-(1 -азабици кло [2.2.2]окт-3-ил)-5-(фуран-3-ил)-1 Н-индазол-Зкарбоксамид хидроформиат,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(фенил)-1 Н-индазол-З-кароксамид хидроформиат,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-Зкарбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-Зкарбоксамид хидроформиат,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(тиофен-3-ил)-1 Н-индазол-Зкарбоксамид хидроформиат,
N-( (3/3)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(бромо)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-( (3/3)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(метокси)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-( (3/3)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(бромо)-1 Н-индазол-Зкарбоксамид,
N-( (3/3)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(циклопропил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3/3)-1 -азабици кло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(фуран-3-ил)-1 Н-индазолЗ-карбоксамид хидроформиат,
N-( (3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(фенил)-1 Н-индазол-3карбоксамид хидроформиат,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3fi)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(тиофен-3-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N - ((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(бромо)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-метоксибензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(бромо)-1 Н-индазол-3карбоксамид,
N-((3S) -1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(фуран-3-ил)-1 Н-индазол3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(фенил)-1 Н-индазол-3карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((33)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(тиофен-3-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-(1 - азаб и ци кл о [2.2.2] о кт-3-ил)-6-б ро мобензо [d ] и зоти азол-3карбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-циклопропилбензо[0]изотиазол-3-карбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(2-флуорофенил)бензо[0]изотиазол-3-карбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(2-флуорофенил)бензо[б]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
М-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(3-флуорофенил)бензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(3-флуорофенил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(4-флуорофенил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(4-флуорофенил)бензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(3-фуран-3-ил)бензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(3-фуран-3-ил)бензо[с!]изоти азол-3-карбокс амид хидроформиат,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-метоксибензо[с!]изотиазол-3карбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(морфолин-4-ил)бензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-фенилбензо[с!]изотиазол-3карбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-фенилбензо[с1]изотиазол-3карбоксамид хидроформиат,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(пиридин-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(пиридин-3-ил)бензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)бензо[б]изотиазол-3-карбоксамид,
М-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)бензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид,
М-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(бромо)-1Н-индазол-3-карбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(фуран-3-ил)-1 Н-индазол-3карбоксамид хидроформиат,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(фенил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-3карбоксамид хидроформиат,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)-1 Н-индазол-3карбоксамид хидроформиат,
N-((3/7)-1 -аз аби цикло [2.2.2]окт-3-ил )-6-6 ром обензо[с!]изоти азол-3-карбоксамид,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-циклопропилбензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3/7)-1 -азабицикл о[2.2.2]окт-3-ил)-6-(2-флуорофен ил) бензоли зоти азол-3-карбоксамид,
N-((3/7)-1 -азабици кло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(2-флуорофен ил) бензоли зоти азол-3-карбоксам и д хидроформиат,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(3-флуорофенил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(3-флуорофенил)бензо[сЦизотиазол-З-карбоксамид хидроформиат,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(4-флуорофенил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3/7)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(4-флуорофенил)бензо[б]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(3-фуран-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((34)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(3-фуран-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((34)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-метоксибензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((34)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(морфолин-4-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3R)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-фенилбензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((34)-1 -азабици кло[2.2.2]о кт-3-ил )-6-фенилбензо[б]из отиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((34)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[0]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((34)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((34)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)бензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид.
N-((34)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)бензо[сЦизотиазол-3-карбоксамид,
N-((34)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(бромо)-1 Н-индазол-3карбоксамид,
N-((34)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(фуран-3-ил)-1 Н-индазол3-карбоксамид хидроформиат,
N-((34)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(фенил)-1 Н-индазол-3карбоксамид хидроформиат,
N-((34)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((34)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((35)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-циклопропилбензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3S)-1 -азабици кл ο [2.2.2]окт-3-ил )-6-(2-флуорофен ил) бензоли зотиазол-3-карбо кс амид хидроформиат,
N - ((3S) -1 -азабици кло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(3-флуорофенил) бензоли зоти аз ол-3-карбо кс амид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(4-флуорофенил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3-ил )-6-(фуран-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3S) -1 -азабицикло [2.2.2]окт-3-ил)-6-метоксибензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3S)-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3-ил )-6-(-морфол и н-4-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((35)-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3-ил)-6-фен ил бензо[с!]-изотиаГ зол-3-карбоксамид хидроформиат.
N-((35)-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3-ил)-6-(п и ри дин-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((35)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[б]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((35)-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)бензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((35)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(бромо)-1 Н-индазол-3карбоксамид,
N-((35)-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3-ил)-6-(фуран-3-и л)-1 Н-индазол3-карбоксамид хидроформиат,
N-((35)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(фенил)-1 Н-индазол-3карбоксамид хидроформиат, . .
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-7-метоксибензо[с!]изотиазол-3карбоксамид,
N-((ЗН)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-7-метоксибензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-7-метоксибензо[0]изотиазол-3-карбоксамид,
N-(1 -азабицикл ο[2,2,2]οκτ-3-ππ)-Ν-(1 Н-индазол-3-илметил)амин, N-((3/3)-1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-М-(1 Н-индазол-З-ил метил) амин,
N-((3S)-1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-М-(1 Н-индазол-З-ил метил)амин,
N-(1 -азабицикл о(2.2.2]окт-3-ил)-бензотиазол-4-карбоксамид дихидрохлорид,
N-((3/3)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-бензотиазол-4-карбоксамид дихидрохлорид,
N-((3S)-1 -азабицикл о[2.2.2]окт-3-ил)-бензотиазо л-4-карбоксамид дихидрохлорид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-4-карбоксамид,
N - ((ЗН) -1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-4-карбоксамид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-4-карбоксамид,
N-(1 Н-индазол-4-ил)-1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид,
N-(1 -азабицикл о[2,2,2] окт-3-ил)-И-(1 Н-индазол-4-ил метил )амин,
N-(1 -азабицикл о[2,2,2]окт-3-ил)бензотиазол-5-карбоксамид,
N-(1 -азаби цикло [2,2,2] окт-3-ил)бензотиазол-5-карбоксамид хидрохлорид,
N-((3/?)-1 -азаби цикло [2,2,2] окт-3-ил)бензоти азол-5-карбоксамид,
N-((3/7)-1 -азаби цикло[2,2,2] окт-3-ил)бен зотиазол-5-карбо ксамид хидрохлорид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)бензотиазол-5-карбоксамид,
N-((3S)-1 -азаб и цикло [2,2,2] окт-3-ил) бензотиазол-5-карбоксамид хидрохлорид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-5-карбоксамид,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-5-карбоксамид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-5-карбоксамид,
N-(1 Н-индазол-5-ил) -азаби цикло [2.2.2]окт-3-илкарбоксамид,
Ь]-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)бензотиазол-6-карбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)бензотиазол-6-карбоксамид хидрохлорид,
N-( (3/7)-1 -азаб и цикло [2,2,2] окт-3-ил) бе нзотиазол-6-карбоксамид,
N-( (3/7)-1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)бензотиазол-6-карбоксамид хидрохлорид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)бензотиазол-6-карбоксамид хидрохлорид,
N-((3S)-1 -азаби цикло [2.2.2] окт-3-ил) бензотиазол-6-карбоксамид,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-2-пирол-1 - и л бе нзотиазол6-карбоксамид хидроформиат,
N-(6e нзотиазол-6-и л)-1 -азаби цикло [2,2,2]окт-3-илкарбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-6-карбоксамид,
N-( (3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-6-карбоксамид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-6-карбоксамид,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(тиофен-3-ил)-1 Н-индазол-6-карбоксамид хидроформиат,
N-(1 Н-индазол-6-ил)-1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)бензотиазол-7-карбоксамид хидрохлорид,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)бензотиазол-7-карбоксамид хидрохлорид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)бензотиазол-7-карбоксамид хидрохлорид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-7-карбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-7-карбоксамид хидрохлорид,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-7-карбоксамид,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-7-карбоксамид хидрохлорид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-7-карбоксамид,
N-((35)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-7-карбоксамид хидрохлорид, бензотиазол-4-карбоксамид, N-1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил, (R) бензотиазол-4-карбоксамид, N-1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил, (S) бензотиазол-4-карбоксамид, N-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил,
-азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-З-ил, (S) 1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-3ил, (R) 1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-3ил,
1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-4-ил, (S) 1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-4ил, (R) 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-4ил,
-азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-5-ил, (S) 1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-5ил, (R) 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-5ил,
-азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-6-ил, (S) 1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-6ил, (R) 1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-6ил,
-азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-7-ил, (S) 1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-7ил, (R) 1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-7ил,
-азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-4-ил, (S) 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-4-ил, (R) 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-4-ил,
1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-5-ил, (S) 1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-5-ил, (R) 1-азабицикло[2,2,2]ркт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-5-ил,
1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-6-ил, (S) 1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-6-ил, (R) 1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-6-ил,
-азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-7-ил, (S) 1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-7-ил, (R) 1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-7-ил, (1 -азабицикло [2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-и ндазол-3-ил метил)-амин, (S) (1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-3-илметил)-амин, (R) (1 - азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-3-илметил)-амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-4-ил метил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-4-илметил)-амин, (R) (1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1Н-индазол-4-илметил)-амин, (1 -азабицикло [2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-и ндазол-5-ил метил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-5-ил метил )-амин, (R) (1 -азабицикло [2,2,2] окт-3-ил)-(1 Н-индазол-5-илметил)-амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-6-ил метил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-6-илметил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-6-илметил)-амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-7-ил метил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-7-илметил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-7-илметил)-амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-4-илметил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-4-илметил)(R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-4-илметил) амин, амин, (1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-5-илметил)-амин, (S) (1 -азабици кло [2,2,2]окт-3-ил)-(бен зотиазол-5-и л метил )44
(R) (1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-5-илметил)амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-6-илметил)-амин, (S) (1 -азаби цикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-6-и л метил)амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-6-илметил)амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-7-илметил)-амин, (1 -азаби цикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-7-и л метил )(1 -азаби цикло [2,2,2] окт-3-ил)-(бен зотиазол-7-ил метил ) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-3-ил)-амин, (S) (1 -азаби цикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-3-ил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-3-ил)-амин, (1 -азабицикло[2.2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-4-ил)-амин.
(S) (1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-4-ил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-4-ил)-амин, (1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-5-ил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-5-ил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-5-ил)-амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-6-ил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-6-ил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-6-ил)-амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-7-ил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-7-ил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-7-ил)-амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-4-ил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-4-ил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-4-ил)-амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-5-ил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-5-ил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-5-ил)-амин, (1 -азабицикл ο [2,2,2] окт-З-ил)-(бензотиазол-б-ил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-6-ил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-З-ил)-(бензотиазол-б-ил)-амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-7-ил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-7-ил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-7-ил)-амин, и негови физиологични соли.
Съгласно предпочитан аспект на изобретението, съединението с формули I-IV е избрано от:
N-((3R)-1 -азабицикл о [2.2.2]окт-3-ил)бензо[с1] и зотиазол-3карбоксамид,
N-((3R)-1 -азабицикл о[2.2.2]окт-3-и л)бензо[с1] изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3R)-1 -азабицикл о[2.2.2]окт-3-ил)бензо[б]изотиазол-3-карбоксамид хидрохлорид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3S)-1 -азабицикл о[2.2.2]окт-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидрохлорид,
N-(1 - азабицикл о[2.2.2] окт-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид,
N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидрохлорид,
N-((3R)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид,
N-((3R)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидрохлорид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидрохлорид,
-метил-1 Н-индазол-З-карбоксамид, N-1 -аза-бицикло[2,2,2]окт3-ил, (R) 1-метил-1 Н-индазол-З-карбоксамид, N-1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил, (S) 1-метил-1 Н-индазол-З-карбоксамид, N-1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил,
N-( (3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(бромо)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(метокси) бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3/7)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(бромо)-1 Н-индазол-Зкарбоксамид,
N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(циклопропил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат,
N-( (3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(фуран-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(фенил)-1 Н-индазол-Зкарбоксамид хидроформиат,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид,
N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(тиофен-3-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(бромо)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((35)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-метоксибензо[с!]изоти азол-З-к арбокс амид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(бромо)-1 Н-индазол-3карбоксамид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(фуран-3-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(фенил)-1 Н-индазол-3карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3-ил )-5-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(тиофен-3-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-циклопропилбензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид.
N-((3/7)-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3-ил)-6-(2-флуорофен и л) бензоли зотиазол-3-карбоксамид,
N-((3/7)-1 -азаби цикло[2.2.2] окт-3-ил)-6-(2-флуорофенил) бензоли зоти азол-3-карбоксам и д хидроформиат,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(3-флуорофенил)бензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(3-флуорофенил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N - ((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(4-флуорофенил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3/7)-1 -азабици кло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(4-флуорофенил) бензоли зоти азол-3-карбо кс амид хидроформиат,
N -((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(3-фуран-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбокс'амид,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(3-фуран-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-в-метоксибензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3/?)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3-ил)-6-(морфол и н-4-ил) бензоли зотиазол-3-карбокс амид хидроформиат,
N-( (3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-фенилбензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид,
N-( (3/7)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-фенилбензо[0]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(пиридин-3-ил)бензо[0]изотиазол-3-карбоксамид,
N-( (3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(пиридин-3-ил)бензо[0]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид.
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-( (3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(бромо)-1 Н-индазол-Зкарбоксамид,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(фуран-3-ил)-1 Н-индазолЗ-карбоксамид хидроформиат,
N-( (3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(фенил)-1 Н-индазол-Зкарбоксамид хидроформиат,
N -((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3/3)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азаби ци кло [2.2.2]окт-3-ил )-6-6 ром обензо[б]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-циклопропилбензо[б]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3S)-1 -азабици кло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(2-флуорофенил) бензоли зотиазол-3-карбо кс ами д хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабици кло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(3-флуорофенил) бензоли зоти азол-3-карбоксам и д хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3-ил)-6-(4-флуорофенил) бензоли зоти азол-3-карбо кс ами д хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(фуран-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-метоксибензо[с!]изотиа3 0 Л - 3 - μ б и к и а 1.; И Д,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(морфолин-4-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабици кло[2.2.2]окт-3-ил)-6-фенилбензо[с!]изотиазол3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(пиридин-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
- азаби цикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(пи рид и н-4-ил) бензоли зотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-(( 3S)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3S)-1 -азабици кло [2.2.2]окт-3-ил)-6-(бромо)-1 Н-индазол-Зкарбоксамид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(фуран-3-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азаби цикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(фенил)-1 Н-индазол-3карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3S)-1 -азаби цикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-7-метоксибензо[0]изотиазол-3-карбоксамид,
N-((3S)-1 -азаби цикло[2.2.2]окт-3-ил)-7-метоксибензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
N-( (3/7)-1 -азаби цикло[2,2,2]окт-3-ил)-М-(1 Н-индазол-З-ил метил)амин,
N-((3S)-1 -азаби цикло[2,2,2]окт-3-ил)-М-(1 Н-индазол-З-ил мети л)амин,
N-( (3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензотиазол-4-карбоксамид дихидрохлорид,
N-((3S)-1 -азаби цикло [2.2.2]окт-3-ил)бензотиазол-4-карбоксам и д дихидрохлорид,
N-((3/7)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-4-карбоксамид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-4-карбоксамид,
N-(1 Н-индазол-4-ил)-1 -азаби цикло [2,2,2]окт-3-илкарбокс амид,
N-(1 -азаби цикло [2,2,2]οκτ-3)-Ν-(1 Н-индазол-4-ил метил) амин,
N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензотиазол-7-карбоксамид хидрохлорид,
N-((3S)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензотиазол-7-карбоксамид хидрохлорид,
N-( (3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 H-и ндазол-7-карбоксамид,
N-( (3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-и ндазол-7-карбоксамид хидрохлорид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-7-карбоксамид,
N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-и ндазол-7-карбоксамид хидрохлорид, бензотиазол-4-карбоксамид, N-1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил, (R) бензотиазол-4-карбоксамид, N-1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3ил, (S) бензотиазол-4-карбоксамид, N-1-аза-бицикло[2,2,2]окт-3
-аза-бицикло [2,2,2] окт-3-ил карбоксамид, N-1 Н-индазол-З-ил, (S) 1-аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-З ил, (R) 1 -аза-би цикло[2,2,2] окт-3-ил карбоксамид ил,
(S) 1 -аза-би цикло[2,2,2]окт-3-ил карбоксамид, ил, (R) 1-аз а-бици кло[2,2,2] окт-3-ил карбоксамид
N-1 Н-индазол-ЗN-1 Н-индазол-4N-1 Н-индазол-4ил,
-аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, И-1Н-индазол-7-ил, (S) 1-аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-7 ил, (R) 1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-7 ил,
-аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-4-ил, (S) 1-аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-4ил,
(R) 1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-4ил,
-аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-7-ил, (S) 1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-7ил, (R) 1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-7ил, (S) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-З-ил метил)амин, (R) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-З-ил метил)амин, (S) (1 -аза-0ициклищ,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-4-и л метил) амин, (R) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-4-и л метил )амин, (1 -аза-бицикло[2.2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-5-и л метил)-амин, (S) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-5-и л метил )амин, (R) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-5-ил метил)амин, (1-аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1Н-индазол-6-илметил)-амин, (S) (1 - аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-6-и л метил )амин, (R) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-6-илметил)амин, (1-аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-и ндазол-7-ил метил)-амин, (S) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-7-и л метил) амин, (R) (1 - аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-7-илметил)амин, .
(S) амин, (R) амин, (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-4-ил метил)-амин, (S) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-4-ил метил)амин, (R) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-4-ил метил )амин, (1 -аза-бицикл о[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-5-ил метил)-амин, (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-5-илметил)(1 -аза-бицикл о[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-5-и л метил) (1 -аза-бицикл о[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-6-ил метил)-амин, (S) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-6-илметил)амин, (R) (1 -аза-бицикл о[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-6-ил метил)амин, (1 -аза-бицикл о[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-7-ил мети л)-амин, (S) (1 -аза-бицикл о[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-7-ил метил) амин, (R) (1 -аза-бицикл о[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-7-ил метил)амин, (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил метил)-(1 Н-индазол-3-и л)-амин, (S) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-(1 Н-индазол-З-ил)амин, (R) (1-аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-(1 Н-индазол-З-ил)амин, (1 -аза-бицикл о[2,2,2]окт-3-илметил)-(1 Н-индазол-4-ил)-амин, (S) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-4-ил метил)-(1 Н-индазол-4-ил)амин, (R) (1-аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-(1 Н-индазол-4-ил)амин, (1 -аза-би цикл ο [2,2,2]окт-3-ил метил )-(1 Н-индазол-5-ил)-амин, (S) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-(1 Н-индазол-5-ил)амин, (R) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил метил)-(1 Н-индазол-5-ил)амин, (1 -аза-би цикло[2,2,2]окт-3-ил метил )-(1 Н-индазол-6-ил)-амин, (S) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил метил )-(1 Н-индазол-6-ил)амин, (R) (1 -аза-би цикло[2,2,2]окт-3-ил метил)-(1 Н-индазол-6-ил)амин, (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-(1 Н-индазол-7-ил)-амин, (S) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-(1 Н-индазол-7-ил)амин, (R) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-(1 Н-индазол-7-ил)амин, (1 -аза-бицикл о [2,2,2]окт-3-ил метил)-(бензотиазол-4-и л)-амин, (S) (1 -аза-б ицикло[2,2,2]окт-3-ил метил)-(бензотиазол-4-и л)амин, (R) (1 -аза-б ицикло[2,2,2]окт-3-ил метил )-(бензотиазол-4-ил)амин, (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-(бензотиазол-5-ил)-амин, (S) (1 -аза-бици кло [2,2,2]окт-3-ил метил )-(бензотиазо л-5-ил)амин, (R) (1 -аза-бици кло [2,2,2]окт-3-ил метил)-(бензотиазол-5-ил)амин, (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил метил) -(бензотиазол-б-ил)-амин, (S) (1 -аз а-бици кло [2,2,2] окт-3-ил метил)-(бензотиазол-6-и л) амин, (R) (1 -аза-би цикл о [2,2,2] окт-3-и л метил)- (бензотиазол-6-и л)амин, (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил метил)-(бензоти азол-7-и л)-амин, (S) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил метил)-(бензотиазол-7-ил)амин, (R) (1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-(бензотиазол-7-ил)амин, и негови физиологични соли.
Предпочитани аспекти включват фармацевтични състави, съдържащи съединение съгласно изобретението и фармацевтично приемлив носител и, по желание, друго активно средство, както е коментирано по-долу; метод за стимулиране или активиране инхибирането на алфа-7 никотинови рецептори, например, както е определено чрез общоприето изследване или такова, описано тук, както in vitro, така и in vivo (върху животно, например в животински модел или върху бозайник, или върху човек); метод за лечение на неврологичен синдром, като например, загуба на памет, по-специално на дълговременна памет, влошаване или намаляване на познавателната способност, влошаване на паметта, друг метод за лечение на болестно състояние, модулирано от действието на никотинови алфа-7 рецептори у бозайник, например човек, например,този споменат тук.
Съединенията съгласно изобретението могат да се получат по конвенционални методи. Някои от известните методи, които могат да се приложат, са описани по-долу. Всички изходни продукти са познати или могат да бъдат получени по конвенционални методи от познати изходни продукти.
Киселини, които могат да се използват в получаването на хинуклидинамида, са търговски продукти, могат да се получат по известни методи, описани в литературата или описани тук, по-долу. Така например, индазолкарбоксилни киселини могат да се получат от бромо-2-метиланилин чрез диазотиране, следвано от метал-халогенен обмен и улавяне с СО2, като се получава съответната индазолкарбоксилна киселина (Виж, например, DeLucca, G.V. Substituted 2Н-1,3-Diazapin-2-one Useful as an HIV Protease Inhibitor, US 6,313,110 B1, 6-ти ноември 2001; и Sun, J.H.; Teleha, C.A.; Yan, J.S.; Rodgers, J.D.; N u g i е I, D. A. Efficient Synthesis of 5-(Bromomethyl)- and 5(aminom ethyl )-1 -THP-lndazole. J.Org. Chem., 1997, 62, 56275629). 4-Бензотиазолкарбоксилна киселина може да се получи от 2-амино-4-хлоро-бензотиазол чрез взаимодействие с изоамилнитрит, следвано от метал-халогенен обмен и улавяне с СО2. 5-бензотиазолкарбоксилна киселина може да се получи от 4-хлоро-З-нитробензоена киселина чрез взаимодействие с Na2S и NaOH, следвано от редукция със Zn в мравчена киселина. 3-аминохинуклидин и . R- и S- енантиомерите му са търговски продукти. Хинуклидинамидът може да се получи чрез реакцията на свързване на киселини с 3-аминохинуклидин и HBTU или HOBt и EDCI в ДМф, или чрез превръщане на киселините в съответния киселинен хлорид и следващо взаимодействие с 3-аминохинуклидин (Macor, J.E.; Gurley, D.; Lanthorn, Т.; Loch, J.; Mack, R.A.; Mullen, G.; Tran, O.; Wright, N.; и J.E. Macor et al., The 5-HT3-Antaqonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selectiye a-7 Nicotinic Receptor Partial Agonist. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 319321). Реакциите на свързване принципно се осъществяват при стайни температури в продължение на 4 до 8 часа. Тиоамидни аналози могат да се получат от амидите чрез взаимодействие с реагент на Лавесон (Wipf Р.; Kim, Y.;Goldsteiη, D.M., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 11106). Получените присъединителни продукти могат да се изолират и пречистят чрез стандартни техники, като хроматография или прекристализация, които се използват от специалиста в тази област.
Хинуклидинамини могат да се получат от хинуклидинамиди чрез стандартни редукционни методи, както са описани, например, по-долу.
За специалиста в областта е обяснимо, че съединения с формули I-IV и I’-IV’ могат да съществуват в различни тавтомерни и геометрични изомерни форми. Всички тези съединения, включително cis изомери, trans изомери, диастереомерни смеси, рацемати, нерацемични смеси на енантиомери, по същество чисти и чисти енантиомери, се включват в обхвата на изобретението. По същество чистите енантиомери съдържат не повече от 5% т./т. от съответния противоположен енантиомер, за предпочитане не повече от 2% и още по-добре, не повече от 1 %.
Оптичните изомери могат да се получат чрез разделяне на рацемичните смеси по общоприетите методи, като например, чрез образуването на диастереоизомерни соли с използване на оптично активна киселина или основа, или чрез образуване на ковалентни диастереомери. Примери за подходящи киселини са винена, диацетилвинена, дибензоилвинена, дитолуоилвинена и камфорсулфонова киселина. Смеси от диастереоизомери могат да се разделят до техните отделни диастереомери въз основа на физичните и/или химичните им различия, по известни на специалиста методи, като например, чрез хроматография или фракционна кристализация. След това се освобождават оптично активните основи или киселини от разделените диастереомерни соли. Друг метод за разделяне на оптични изомери включва използването на хирална хроматография (например, хирални ВЕТХ колони), с или без оби58
чайната дериватизация, оптимално подбрана, за да се получи максимално разделяне на енантиомерите. Подходящи хирални ВЕТХ колони се произвеждат от Diacel, като например Chiracel OD и Chiracel OJ, както и много други, като изборът на всички е рутинен. Използват се и ензимни разделяния, с или без дериватизация. Оптично активните съединения с формули I-IV и I’-IV’ могат да се получат по подобен начин чрез използване на оптично активни изходни вещества в хирални процеси на синтез при реакционни условия, които не водят до рацемизиране.
Освен това, за специалиста в областта е обяснимо, че съединенията могат да се използват в различни обогатени изотопни форми, например, обогатени на съдържание на 2Н, 3Н, 11С, 13С и/или !4С. Съгласно едно конкретно изпълнение, съединенията са деутерирани. Такива деутерирани форми могат да се получат по метода, описан в US 5,846,514 и 6,334,997. Както е описано в патенти US №№ 5,846,514 и 6,334,997, деутерирането може да подобри ефикасността и да продължи действието на лекарства.
Съединения, заместени с деутерий, могат да се синтезират, като се използват различни методи, като тези, описани в: Dean, Dennis С.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [B: Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 1 10 pp. CAN 1 33:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 1 12:20527 AN 1990:20527
CAPLUS; и Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1 981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS.
Когато е приложимо, изобретението се отнася и до полезни форми на съединенията, както са описани тук, такива като фармацевтично приемливи соли или пролекарства на всички съединения съгласно изобретението, с които могат да се получат соли или пролекарства. фармацевтично приемливи соли са такива, получени чрез взаимодействие на основното съединение, действащо като основа, с неорганична или органична киселина, за да се получи сол, като например, соли на хлороводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина, камфорсулфонова киселина, оксалова киселина, янтарна киселина, малеинова киселина, лимонена киселина, мравчена киселина, бромоводородна киселина, бензоена киселина, винена киселина, фумарова киселина, салицилова киселина, манделова киселина и въглена киселина. фармацевтично приемливи соли са и такива, в които основното съединение действа като киселина и взаимодейства с подходяща основа, за да се получи, например, натриева, калиева, калциева, магнезиева, амониева и холинова сол. На специалиста в областта е ясно, че присъединителни с киселина соли на претендираните съединения могат да се получат чрез взаимодействие на съединенията с подходяща неорганична или органична киселина по всеки от редицата известни методи. Алтернативно, соли на алкални и алкалоземни метали могат да се получат чрез взаимодействие на съединенията съгласно изобретението с подходяща основа по различни известни методи.
Следващите примери са на киселинни соли, които могат да бъдат получени чрез взаимодействие с неорганична или ор60 ганична киселина: ацетати, адипати, алгинати, цитрати, аспартати, бензоати, бензенсулфонати, бисулфати, бутирати, камфорати, диглюконати, циклопентанпропионати, додецилсулфати, етансулфонати, глюкохептаноати, глицерофосфати, хемисулфати, хептаноати, хексаноати, фумарати, хидробромиди, хидройодиди, 2-хидрокси-етансулфонати, лактати, малеати, метансулфонати, никотинати, 2-нафталинсулфонати, оксалати, палмоати, пектинати, персулфати, 3-фенилпропионати, пикрати, пивалати, пропионати, сукцинати, тартарати, тиоцианати, тозилати, мезилати и ундеканоати.
За предпочитане, образуваните соли са фармацевтично приемливи за прилагане към бозайници. Но, фармацевтично неприемливи соли на съединенията са подходящи като междинни съединения, като например, за изолиране на съединението като сол и слод това превръщане на солта.отнов.о в свободното основно съединение чрез обработване с алкален реагент. Свободната основа може, след това, при желание, да се превърне във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат самостоятелно или като активен ингредиент в лекарствена форма. И така, изобретението включва, също, фармацевтични състави на съединения с формули I-IV и I’-IV’, съдържащи, например, един или повече фармацевтично приемливи носители.
Съществуват редица стандартни литературни източници, които описват методи за приготвяне на разнообразни лекарствени форми (формулировки), които са подходящи за прилагане на съединенията съгласно изобретението. Примери за потенциални формулировки и препарати се съдържат, например, в “The Handbook of Pharmaceutical Excipients, American
Pharmaceutical Association (последно издание); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, редактори) последно издание, публикувано от Marcel Dekker, Inc., както и Remington’s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, редактор), 1553-1593 (последно издание).
От гледна точка на тяхното алфа-7 стимулиращо действие и за предпочитане, тяхната висока степен на селективност, съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат към всеки, който се нуждае от стимулиране на алфа-7 рецептори. Прилагането може да се осъществи в зависимост от потребностите на болния, например, перорално, назално, парентерално (субкутанно, интравенозно, интрамускулно, интрастернално и чрез инфузия), чрез инхалиране, ректално, вагинално, локално и очно.
Различни твърди перорални дозирани форми могат да се използват за прилагане на съединенията съгласно изобретението, включително такива твърди форми, като таблетки, желатинови капсули, капсули, каплети, гранули, хапчета за смукане и насипни прахове. Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат самостоятелно или комбинирани с различни известни фармацевтично приемливи носители, разредители (такива като захароза, манитол, лактоза, нишестета) и пълнители, включително, без ограничение до изброените, суспендиращи средства, солюбилизатори, буфериращи средства, свързващи вещества, дезинтегратори, консерванти, оцветители, вкусови добавки, смазващи вещества и други подобни. Капсули, таблетки и гелове, които се освобождават във времето, имат предимство при прилагане на съединенията съгласно изобретението.
Различни течни перорални дозирани форми също могат да бъдат използвани за прилагане на съединенията съгласно изобретението, включително водни и неводни разтвори, емулсии, суспензии, сиропи и елексири. Такива дозирани форми могат да съдържат, също, подходящи инертни разредители, които са известни за целта, като вода и подходящи известни пълнители, като консерванти, овлажняващи средства, подсладители, ароматизатори, както и средства за емулгиране и/или суспендиране на съединенията съгласно изобретението. Съединенията съгласно изобретението могат да се инжектират, например, интравенозно, под формата на изотоничен стерилен разтвор. Възможни са и други препарати.
Супозитории за ректално прилагане на съединенията съгласно изобретението могат да се получат чрез смесване на съединението с подходящ пълнител, като какаово масло, салицилати и полиетиленгликоли. Формулировките за вагинално прилагане могат да бъдат под формата на песарий, тампон, крем, гел, паста, пяна или спрей, съдържащи допълнително към активния ингредиент познати за целта подходящи носители.
За локално прилагане фармацевтичният състав може да бъде под формата на кремове, мазила, мехлеми, лосиони, емулсии, суспензии, гелове, разтвори, пасти, прахове, спрейове и капки, подходящи за прилагане към кожата, очите, ушите или носа. Локалното приложение може да включва, също, трансдермалното прилагане посредством средства като трансдермални пластири.
Аерозолни формулировки, подходящи за прилагане чрез инхалиране също могат да се приготвят. Така например, за лечение на заболявания на респираторния тракт, съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат чрез инхалиране под формата на прах (например, микронизиран) или под формата на атомизирани разтвори или суспензии. Аерозолната формулировка може да се постави в пропелент под налягане
Съединенията могат да се прилагат като единствено активно средство или в комбинация с други фармацевтични средства, такива като други средства, използвани при лечение на влошена познавателна способност и/или загуба на памет, например, други а-7 агонисти, PDE4 инхибитори, блокери на калциеви канали, мускаринови ml и m2 модулатори, модулатори на аденозинов рецептор,модулатори на амфакини NMDA-R, модулатори на mGluR, допаминови модулатори, серотонинови модулатори, канабиноидни модулатори и холинестеразни инхибитори (например, донепезил, ривастигимин и глантанамин). В такива комбинации, всеки активен ингредиент може да се прилага в доза в обичайния за него диапазон от дози или в доза, по-ниска от обичайната.
Съединенията съгласно изобретението могат да се използват във връзка с “положителни модулатори”, които усилват ефективността на никотинови рецепторни агонисти. Виж, например, положителните модулатори, описани в WO 99/56745, WO 01/32619 и WO 01/32622. Такива комбинирани терапии могат да се прилагат при лечение на състояния/заболявания, свързани с понижено никотиново предаване.
По-нататък, съединенията могат да бъдат използвани във връзка със съединения, които се свързват с Αβ пептиди и по този начин инхибират свързването на пептидите с a-7nAchr подтипове. Виж, например, WO 99/62505.
Изобретението се отнася и до методи за лечение, които включват активиране на а-7 никотинови рецептори. И така, изобретението включва методи за селективно активиране/стимулиране на а-7 никотинови рецептори у животни, например, бозайници, по-специално хора, където това активиране/стимулиране има терапевтичен ефект, такъв, че това активиране може да облекчи състояния, включващи неврологични синдроми, като загубата на памет, по-специално загуба на дълговременна памет. Такива методи включват прилагане към нуждаещото се животно, по-специално бозайник, и по-точно човек, на ефективно количество от съединение с формули I-IV или I’-IV’, самостоятелно или като част от лекарствена форма, както е описано тук.
Средства, които се свързват с никотинови ацетилхолинови рецептори, са показани като полезни при лечение и/или профилактика на различни болести и състояния, по-специално психотични заболявания, невродегенеративни заболявания, включващи дисфункция на холинергичната система и състояния на паметта и/или влошаване на познавателната способност, включително, например, шизофрения, тревожност, мания, депресия, маниакална депресия [примери на психотични разстройства], синдром на Турет, Паркинсонова болест, болест на Хънтингтън [примери на невродегенеративни заболявания], познавателни смущения (като болест на Алцхаймер, деменция на Леви Боди, амиотрофична латерална склероза, влошаване на паметта, загуба на памет, дефицит на познавателна способност, дефицит на внимание, хиперактивност с дефицит на внимание) и други приложения, като третиране на никотиново пристрастяване, предизвикващо спиране на пушенето, лечение на болка (т.е., аналгетично приложение), осигуряване на неврозащита и лечение на отпадналост след продължително пътуване с реактивен самолет. Виж, например, WO
97/30998; WO 99/03850; WO 00/42044; WO 01/3641 7; Holladay et al., J. Med. Chem., 40:26, 4169-94 (1997); Schmitt et al., Annual Reports Med. Chem., глава 5, 41-51 (2000); Stevens et al.,
Psychopharmacology, (1998) 136: 320-27 (1998); и Shytie et al., Molecular Psychiatry, (2002), 7, стр. 525-535.
Следователно, съгласно изобретението се осигурява метод за лечение на болен, по-специално човек, страдащ от психотични заболявания, невродегенеративни заболявания, включващи дисфункция на холинергичната система и състояния на паметта и/или влошаване на познавателната способност, включително, например, шизофрения, тревожност, мания, депресия, маниакална депресия [примери на психотични разстройства], синдром на Турет, Паркинсонова болест, болест на Хънтингтън [примери на невродегенеративни заболявания], и/или познавателни смущения (като болест на Алцхаймер, деменция на Леви Боди, амиотрофична латерална склероза, влошаване на паметта, загуба на памет, дефицит на познавателна способност, дефицит на внимание, хиперактивност с дефицит на внимание), включващ прилагане към болния на ефикасно количество от съединение с формули I-IV или I’-IV’.
Невродегенеративните заболявания, в рамките на методите съгласно изобретението, включват, без ограничение до изброените, лечение и/или профилактика на болест на Алцхаймер, болест на Пик, дифузно заболяване на Леви Боди, прогресираща супрануклеарна парализа (синдром на СтиилРичардсън), мултисистемна дегенерация (синдром на ШайДрегър), моторно невронни болести, включително амиотрофична латерална склероза, дегенеративни атаксии, корова базална дегенерация, амиотрофична латерална склероза (ALS)-napкинсонова болест-деменция - комплекс на Гуам, подостър склерозиращ левкоенцефалит, болест на Хънтингтън, болест на Паркинсон, синуклеинопатии, първична прогресираща афазия, стриатонигрална дегенерация, болест на Махадо-Жозеф/спиноцеребеларна атаксия тип 3, оливопонтоцеребеларни дегенерации, болест на Гилес де ла Турет, булбарна парализа, псевдобулбарна парализа, гръбно мускулна атрофия (болест на Кенеди), първична латерална склероза, фамилна спастична параплегия, болест на Вердниг-Хофман, болест на КюгелбергВеландер, болест на Тай-Сах, болест на Сендхоф, фамилно спастично заболяване, болест на Волфарт-Кюгелберг-Веландер, спастична парапареза, прогресираща многоогнищна левкоенцефалопатия, прионови заболявания (като болест на Крейтцфелд-Якоб, болест на Герстман-Штрауслер-Шенкер, куру (невровирусна инфекция в Нова Гвинея) и смъртоносно фамилно безсъние) и невродегенеративни смущения, дължащи се на церебрални исхемия или инфаркт, включително емболично запушване и тромботично запушване, както и вътречерепен кръвоизлив от всякакъв тип (включително, без ограничение до изброените, епидурален, субдурален, субарахноиден и вътремозъчен) и вътречерепни и вътревертебрални лезии (включително, без ограничение до изброените, контузия, проникване, срязване, притискане и разкъсване).
Допълнително, u-7nAChRs агонисти, такива като съединенията съгласно изобретението могат да се използват за лечение на възрастова деменция и други деменции и състояния със загуба на памет, включително възрастова загуба на памет, синилност, съдова деменция, дифузно заболяване на бялото мозъчно вещество (болест на Бинсвангер), деменция с ендокринен или метаболитен произход, деменция от травма на главата и дифузно мозъчно увреждане, деменция пугилистика и демен ция на предния дял на главния мозък. Виж, например, WO 99/62505. И така, съгласно изобретението се предлага метод за лечение на болен, по-специално човек, страдащ от възрастова деменция и други деменции и състояния със загуба на памет, включващ прилагане към болния на ефикасно количество от съединение с формули I-IV или I’-IV’.
Съгласно друго изпълнение, изобретението включва методи за лечение на болни, страдащи от влошаване на паметта, дължащо се на, например, леко увреждане на познавателната способност поради възраст, болест на Алцхаймер, шизофрения, Паркинсонова болест, болест на Хънтингтън, болест на Пик, болест на Крейтцфелд-Якоб, депресия, стареене, травма на главата, удар, хипоксия на централната нервна система, мозъчна сенилност, мултиинфарктна деменция и други неврологични състояния, както и HIV и сърдечносъдови болести, включващ прилагане на ефикасно количество от съединение с формули I-IV или I’-IV’.
Известно е, че амилоиден прекурсорен протеин (АРР) и Αβ пептиди, получени от него, например, Αβ^ο, Αβι.42 и други фрагменти участват в патологията на болестта на Алцхаймер. Αβ,.42 пептидите не само участват в невротоксичността, но е известно, също, че инхибират действието на холинергичен медиатор. Освен това, е определено, че Αβ пептиди се свързват с а-7 nAChRs. Следователно, средства, които блокират свързването на Αβ пептиди с а-7 nAChRs, са приложими за лечение на невродегенеративни заболявания. Виж, например, WO 99/62505. Освен това, стимулиране на а-7 nAChRs може да защити неврони срещу цитотоксичност, свързана с Αβ пептиди. Виж, например, Kihara, Т. et al., Ann. Neurol., 1997, 42, 159.
Следователно, съгласно изпълнение на изобретението се предлага метод за лечение и/или превенция на деменция у болен от Алцхаймер, който включва прилагане към пациента на терапевтично ефективно количество от съединение с формули I-IV или I’-IV’, за да инхибира свързването на амилоиден бета пептид (за предпочитане, Αβι.42) с nAChRs, за предпочитане с а-7 nAChRs и най-добре, с човешки а-7 nAChRs (както и метод за лечение и/или превенция на други клинични проявления на болестта на Алцхаймер, които включват, без ограничение до изброените, познавателен и речников дефицит, апраксии, депресия, самоизмами и други невропсихиатрични симптоми и белези и нарушения в движението и походката).
Изобретението се отнася и до методи за лечение на други амилоидозни заболявания, например, наследствена церебрална ангиопатия, неневропатичен наследствен амилоид, синдром на Даун. макроглобулинемия, вторична фамилна средиземноморска треска, синдром на Мукл-Уелс. множествен миелом, панкреатично- и сърдечно-обусловени амилоидози, хронична хемодиализна антропатия и амилоидоза на финиш и Йова.
Допълнително, никотинови рецептори участват, като играят роля в реакцията на тялото към приемане на алкохол. Следователно, агонисти за а-7 nAChRs могат да се използват при лечението на алкохолно отказване и в анти-интоксикационна терапия. Ето защо, това изпълнение на изобретението осигурява метод за лечение на пациент за алкохолно отказване или лечение на пациент с анти-интоксикационна терапия, включващ прилагане към пациента на ефикасно количество от съединение с формули I-IV или I’-IV’.
Агонисти за а-7 nAChR подтипове могат да се използват също за неврозащита срещу увреждане, свързано с удари и исхемия и глутамат-индуцирана повишена токсичност. Следователно, това изпълнение съгласно изобретението осигурява метод за лечение на болен с цел неврозащита срещу увреждане, свързано с удари и исхемия и глутамат-индуцирана повишена токсичност, включващ прилагане към пациента на ефикасно количество от съединение с формули Ι-IV или I’-IV’.
Както е отбелязано по-горе, агонисти за а-7 nAChR субтипове могат да се използват и за лечение на никотиново пристрастяване, провокиращо прекратяване на пушенето, лечение на рани, лечение на отпадналост след продължително пътуване с реактивен самолет, лечение на затлъстяване, диабет и възпаление. Или, съгласно изпълнение на изобретението се предлага метод за лечение на болен, страдащ от никотиново пристрастяване, болка, отпадналост след продължително пътуване с реактивен самолет, затлъстяване и/или диабет, или метод за провокиране прекратяване на пушенето у болен, включващ прилагане към пациента на ефикасно количество от съединение с формули Ι-IV или I’-IV’.
Освен това, поради афинитета им към «-7 nAChRs, белязани производни на съединенията с формули Ι-IV и I’-IV’ (например, С11 или F18 белязани производни), могат са използват в невроизобразяване на рецепторите в, например, мозъка. И така, като се използват такива белязани средства, може да се осъществи in vivo изобразяване на рецепторите с използване на , например, РЕТ изображение.
Състоянието на влошаване на паметта се проявява чрез намаляване на способността за заучаване на нова информация и/или чрез неспособността за припомняне на по-рано заучена информация. Влошаване на паметта е първичен симптом на деменция и може да бъде симптом, свързан с такива забо70 лявания като болест на Алцхаймер, шизофрения, Паркинсонова болест, болест на Хънтингтън, болест на Пик, болест на Крейтцфелд-Якоб, HIV, сърдечносъдово заболяване и травма на главата, както и възрастово намаляване на познавателната способност.
Следователно, едно изпълнение на изобретението се отнася до метод за лечение на болен, страдащ от, например, слабо изразено влошаване на познавателната способност (MCI), съдова деменция, възрастово намаляване на познавателната способност (AACD), амнезия, свързана с операция при отворено сърце, сърдечен арест и/или обща анестезия, дефицит на памет от ранно излагане на анестезиращи средства, увреждане на познавателната способност вследствие недостиг на сън, хроничен синдром на умора, нарколепсия, деменция, вследствие на СПИН, увреждане на познавателната способност вследствие епилепсия, синдром на Даун, деменция вследствие алкохолизъм, увреждания в паметта, причинени от лекарство/вещество, деменция пуглистика (синдром на Боксер) и животинска деменция (например, при кучета, котки, коне и други), включващ прилагане към болния на ефикасно количество от съединение с формули I-IV или I’-IV’.
Дозите от съединенията съгласно изобретението зависят от различни фактори, включващи конкретният синдром, който подлежи на лечение, остротата на симптомите, начина на прилагане, честотата на дозиране, конкретното използвано съединение, ефикасността, токсикологичният профил, фармакокинетичният профил на съединението и присъствието на всякакви вредни странични ефекти, между останалите съображения.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат към бозайници, по-специално хора, в обичайните характер71 ни дози за агонисти на а-7 никотинов рецептор, такива като известните съединения-агонисти на а-7 никотинов рецептор, споменати по горе. Така например, съединенията могат да се прилагат в единични или многократни дози, чрез перорално приложение в дози от, например, 0.0001-10 mg/kg/ден, например, 0.01-10 mg/kg/ден. Стандартни дозирани форми могат да съдържат, например, 1-200 mg активно съединение. За интравенозно прилагане, съединенията могат да се използват в единични или многократни дози.
При осъществяване на изобретението, разбира се, следва да се има предвид, че споменаването на конкретни буфери, среда, реагенти, клетки, културни условия и други, няма за цел ограничение, а трябва да се разбира така, че да включва 5 всички подобни материали, които специалистът в тази област, ί би счел като представляващи интерес или имащи стойност в i
• конкретния контекст, в който е представен коментарът. Така ’ например, често е възможно да се замести една буферна система или една културна среда с друга и да се постигнат подобни, ако не идентични, резултати. Специалистът в тази област ще има достатъчно познания за такива системи и методики, за да е в състояние, без допълнителни експерименти, да направи такова заместване, което оптимално ще изпълни поставените цели при използване на методите и процедурите, описани тук.
Изобретението ще бъде описано по-нататък посредством следващите неограничаващи примери. При прилагане описанието на тези примери, трябва да се има предвид, че други и различни изпълнения на описаните в изобретението методи, без съмнение се подразбират от само себе си за специалиста в съответната област.
В гореспоменатите и в следващите примери, всички температури са дадени некоригирани в Целзиеви градуси; и ако, не е посочено друго, всички части и проценти са тегловни.
Пълните описания на всички заявки, патенти и публикации, цитирани по-горе и по-нататък, са включени тук чрез отпратка.
ПРИМЕРИ
Всички спектри са записани при 300 MHz върху инструменти на Bruker за ЯМР, ако не е дадено друго. Константите на взаимодействие (J) са в Херца (Hz), а пиковете са изброени по отношение на TMS (δ 0.00 ppm). Микровълнови реакции се осъществяват с помощта на микровълнов реактор Personal Chemistry Optimizer™ в 2.5 mL или 5 mL флакони за микровълнов реактор Personal Chemistry. Всички реакции протичат при 200°С за 600 s с фиксирано време на задържане ON, ако не е казано друго. Сулфоновокиселите йонообменни смоли (SCX) са продукти на Varian Technologies. Аналитична ВЕТХ се провежда върху 4.6 mm х 100 mm Xterra RP18 3.5ιι колони, като се използва градиент от 20/80 до 80/20 вода (0.1% мравчена киселина)/ацетонитрил (0.1% мравчена киселина) за 6 минути.
Представителни методики.
Методика А
Методика А представя метод за свързване между 3-аминохинуклидин и карбоксилни киселини, за да се получат карбоксамидни производни.
Към разтвор на карбоксилната киселина (16.1 mmol) в /\/,/\/-диметилформамид (65 mL) се добавят HBTU (16.1 mmol), каталитично количество диметиламинопиридин, N,/V-диизопропилетиламин (96.6 mmol) и 4 Д активирани молекулни сита (2.6 д). Реакционната смес се поддържа при стайна температура в продължение на 2 часа под азот и след това се добавя 3-аминохинуклидин дихидрохлорид (16.1 mmol). След 18 часа, разтворителят се отделя при понижено налягане. Масленият остатък се разделя между наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (25 mL) и дихлорометан (100 mL). Водният слой се екстрахира по-нататък с 9/1 дихлорометан/метанол (5 х 100 mL) и събраните органични слоеве се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез хроматография, като се използва или смес от 90/10/1 дихлорометан/метанол/амониев хидроксид или 70/30/1 етилацетат/метанол/амониев хидроксид като елуент и се получава продуктът с добив 30%-70%. Алтернативно, продуктите се пречистват чрез препаративна ВЕТХ, като се използва 8 min градиент от 95/5 до 20/80 вода (0.1% мравчена киселина)/ацетонитрил (0.1% мравчена киселина).
Методика В
Методика В представя метод за свързване между 3-аминохинуклидин и бензотиазолкарбоксилни киселини, при което се получават карбоксамидни производни.
Към разтвор на 6-метоксибензизотиазол-З-карбоксилна киселина (61 mg, 0.30 mmol) в 5/1 смес от тетрахидрофуран/А/,/\/-диметилформамид (12 mL) се добавят диизопропилетиламин (0.2 mL, 1.1 mmol) и (115 mg, 0.6 mmol) 3-(Я)-аминохинуклидин дихидрохлорид. Сместа се охлажда до 0°С и се добавя в една порция HATU (115 mg, 0.3 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се поддържа та74 ка една нощ. Сместа се разделя между наситен воден разтвор на калиев карбонат и 95/5 смес от дихлорометан/метанол. Водният слой се екстрахира с 95/5 дихлорометан/метанол (2Х) и събраните органични слоеве се промиват със солна луга и се сушат над натриев сулфат. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (90/10/1 дихлорометан/метанол/амониев хидроксид), като се получават 72 mg (75%) от амида, във вид на безцветно твърдо вещество.
Методика С
Методика С представя метод за свързване между 3-аминохинуклидин и карбоксилни киселини, за да се получат карбоксамидни производни.
-Реакцията на свързване и пречистването се изпълняват съгласно методика А (индазоли, бензтиазоли) или съгласно методика В (бензизотиазоли). Свободната основа се разтваря в метанол (3.5 mL/mmol изходна киселина) и се обработва с 1N солна киселина в етер (3.5 mL/mmol изходна киселина). Получената суспензия се разрежда с етер (7 mL/mmol изходна киселина) и се държи при стайна температура 2 часа. Твърдите вещества се събират чрез филтруване, изплакват се с етер и се сушат вакуумно, като се получава солта с добив 40-60%.
Методика D
Методика D представя метод за свързване между 3-аминохинуклидин и карбоксилни киселини, за да се получат карбоксамидни производни.
Към разтвор на карбоксилната киселина (4.77 mmol) в /У,Л/-диметилформамид (14 mL) се добавят Л/,Л/-диизопропилетиламин (19 mmol) и 3-аминохинуклидин дихидрохлорид (4.29 mmol). Реакционната смес се поддържа при стайна температура в продължение на 30 минути под азот и след това се добавя HATU (4.76 mol). След 18 часа, реакционната смес се филтрува през целит (промива се с метанол) и се разделя по равно между 3 SCX колони. Колоните се промиват с метанол (100 mL всяка) и основните компоненти се елуират с 2М амоняк в О метанол (100 mL всеки) и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез хроматография [1/1 до 0/1 етилацетат/(70/30/1 етилацетат/метанол/амониев хидроксид] като се получава продуктът с добив 15%-50%.
Методика Е
Методика Е дава метод за получаване на карбоксамидни производни от метилов естер на 3-хинуклидинкарбоксилна киселина
Към разтвор на амина в толуен се добавя 1.0 М разтвор на триметилалуминий в толуен (1.1 eq) при 0°С. След 30 минути, се добавят допълнителни 1.1 eq триметилалуминий, следвани от разтвор на метилов естер на 3-хинуклидинкарбоксилна киселина, хидрохлоридна сол (1.1 eq) в диоксан (5 mL). Реакционната смес се нагрява при 70°С в продължение на 10 часа, оставя се да се охлади до стайна температура и се излива върху студен (0°С) воден разтвор на натриев бикарбонат. Водният слой се екстрахира с 5% метанол в метиленхлорид (2 х 30 mL) и събраните органични слоеве се промиват със солна луга и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез препаративна
ВЕТХ, като се използва 8 min градиент от 95/5 до 20/80 вода (0.1% мравчена киселина)/ацетонитрил (0.1% мравчена киселина).
Методика F
Методика F дава метод за редуциране на карбоксамида, за да се получат аминни производни.
Към разтвор на амида (50 mg) в тетрахидрофуран (4 mL) © се добавя литиево-алуминиев хидрид (4.0 eq). Реакционната смес се нагрява при температурата на кипене в продължение на 4 часа, охлажда се до 0°С и след това внимателно се обработва с етанол. Получената суспензия се излива върху ледена вода и се екстрахира с 5% метанол в дихлорометан (3 х) и събраните органични слоеве се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез препаративна ВЕТХ, като се използва 8 min градиент от 95/5 до 20/80 вода (0.1% мравчена киселина)/ацетонитрил (0.1% мравчена киселина).
Методика G
Методика G дава метод за свързване между 3-аминохинуклидин и карбоксалдехиди, като се получават вторични аминни производни.
Суспензията от 1 Н-индазол-4-карбоксиалдехид (100 mg),
3-аминохинуклидин дихидрохлоридна сол (1.0 eq) и 4 А молекулни сита в диоксан (4 mL) се нагрява при температурата на кипене в продължение на 4 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се обработва с натриев триацетоксиборохидрид (3 eq). Реакционната смес се държи при стайна температура 2 часа и се излива във вода, екстрахира се с 5% метанол в дихлорометан (2 х 30 mL) и събраните екстракти се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез препаративна ВЕТХ, като се използва 8 min градиент от 95/5 до 20/80 вода (0.1% мравчена киселина)/ацетонитрил (0.1% мравчена киселина).
Методика Н
Методика Н дава метод за свързване между бромирани и йодирани аминохинуклидинкарбоксамиди и борни киселини, като се получават арил-заместени производни.
В 5 mL микровълнов реакционен съд се добавят бромидът (0.286 mmol), борната киселина (0.588 mmol), трис(дибензилиденацетон)дипаладий (0) (0.0289 mmol), три-трет.-бутилфосфинов тетрафлуороборат (0.0579 mmol) и калиев карбонат (0.810 mmol). В съда се създава вакуум, запълва се с аргон-газ и съдържанието се разрежда с Л/,А/-диметилформамид (5.0 mL). Съдът се херметизира и се подлага на микровълново облъчване при 200°С за 600 секунди. Продуктите на реакцията се филтруват през целит (промиват се с метанол) и се зареждат върху 5 g SCX колона. Колоната се промива с метанол (50 mL) и продуктът се елуира с 2М амоняк в метанол и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез препаративна ВЕТХ, като се използва 8 min градиент от 95/5 до 20/80 вода (0.1% мравчена киселина)/ацетонитрил (0.1% мравчена киселина), като се получават 15-40% добив от продукта.
Методика I
Методика I представя метод за свързване на бромирани
3-аминохинуклидинкарбоксамиди и амини, като се получават амино-заместени производни.
В 5 mL микровълнов реакционен съд се добавят Л/-((ЗЯ)-1 азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(бромо)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид (133 mg, 0.37 mmol), трис(дибензилиденацетон)дипаладий (0) (34 mg, 0.04 mmol, цезиев бикарбонат (213 mg, 1.1 mmol) и (2’-дициклохексилфосфанилбифенил-2-ил)диметиламин (30 mg, 0.07 mmol). След това, в съда се създава вакуум и се запълва с аргон-газ. Сместа от твърди вещества се разрежда с морфолин (0.7 mL), диоксан (1 mL) и триетиламин (0.5 mL) и реакционният съд се херметизира. Реакционната смес се подлага на микровълново облъчване при 120°С за 800 секунди. Реакционната смес се филтрува през слой от целит и се концентрира вакуумно. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (90/10/1 дихлорометан/метанол/амониев хидроксид), като се получават 47 mg (34%) 6-морфолин-4-илбензо[сДизотиазол-3-карбоксилна киселина ((3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)амид, във вид на безцветно твърдо вещество.
Методика J
Методика J дава метод за свързване между бромирани 3аминохинуклидинкарбоксамиди и Гринярдови реагенти, като се получават алкил-заместени производни.
mL микровълнов реакционен съд се зарежда с бис(трифенилфосфин)паладиев (II) хлорид (0.030 mmol
0.1 eq) и бромида (0.30 mmol). В съда се създава вакуум и се запълва с аргон-газ. В отделен реакционен съд, разтвор на Гринярд (1.2 mmol, 4 eq) се добавя към 0.5 М разтвор на цинков хлорид (1.2 mmol, 4 eq) в тетрахидрофуран при стайна температура. Суспензията се поддържа 30 минути и цялото съдържание се прехвърля в реакционния съд през фуния. Съдът се херметизира и се подлага на микровълново облъчване при 100°С за 600 секунди с предварително разбъркване в продължение на 60 секунди. Реакцията се охлажда бързо с оцетна киселина (0.5 mL), разрежда се с метанол и се прехвърля в SCX колона. Колоната се промива с метанол (50 mL) и продуктът се елуира с 2 М амоняк в метанол (50 mL) и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография [1/1 до 0/1 етилацетат/(70/30/1 етилацетат/метанол/амониев хидроксид)], следвана от препаративна ВЕТХ, като се използва 5/95 до 80/20 градиент от ацетонитрил (0.1% мравчена киселина)/вода (0.1% мравчена киселина) за 6 min, като се получава продуктът (20-50%). Алтернативно, остатъкът се пречиства чрез хроматография (90/10/1 дихлорометан/метанол/амониев хидроксид).
Методика К
Методика К дава метод за получаването на бромоиндазоли от бромометиланилини (Виж, George V. DeLucca, патент US № 6,313,110)
Оцетен анхидрид (2.27 eq) се добавя към студен (0°С) разтвор на бромометиланилин (1.00 eqiv) в хлороформ (1.5 mL/mol), като температурата се поддържа под 40°С. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се държи така 1 час. Добавят се калиев ацетат (0.29 eq) и изоамилнитрит (2.15 eq) и реакционната смес се нагрява при температурата на кипене 18 часа. Летливите се отделят при понижено налягане. Към остатъка се добавя вода (0.65 L/mol) и сместа се концентрира. Към остатъка се добавя концентрирана солна киселина (1 L/mol) и сместа се нагрява при 50°С в продължение на 2 часа. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и pH се довежда до 10 чрез бавно добавяне на 50% воден разтвор на натриев хидроксид. Сместа се разрежда с вода (0.65 L/mol) и се екстрахира с етилацетат (2 х 1.2 L/mol). Събраните екстракти се промиват със солна луга (1 L/mol) и се сушат над безводен натриев сулфат. Органичният разтвор се филтрува през слой от силикагел (промиване с етилацетат), концентрира се и остатъкът се обработва с хептан (1 L/mol). Твърдите вещества се събират чрез филтруване, изплакват се с хептан и се сушат във вакуумсушилня.
Методика L
Методика L дава метод за получаване на индазолкарбоксилна киселина от бромоиндазол.
Към разтвор на бромоиндазол (1.00 eq) в безводен тетрахидрофуран (7 L/mol) при стайна температура се добавя на няколко порции натриев хидрид (60% в минерално масло, 1.11 eq). Полученият разтвор се държи 30 минути при стайна температура и след това се охлажда до -60°С. Към реакционната смес се добавя 1.3 М разтвор на вт.-бутиллитий в циклохексан (2.1 eq), като вътрешната температура се поддържа под -50°С.
— ?е оставя още 12 часа при -50°С. През реакционната смес се пропуска да барботира постоянен поток от безводен въглероден диоксид в продължение на 1 час. Потокът се прекъсва, като реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. Добавя се солна луга (6 L/mol) и pH на сместа се довежда до 5 с концентрирана солна киселина.
Сместа се екстрахира с топъл етилацетат (3x8 L/mol) и събраните екстракти се промиват с малък обем луга, сушат се над безводен натриев сулфат и се концентрират. Продуктът се пречиства чрез хроматография върху силикагел или чрез кристализация.
Методика М
Методика М представя получаване на 1 Н-индазол-7-карбок силна киселина от 2-амино-З-метилбензоена киселина.
Към разтвор на 2-амино-З-метилбензоена киселина (10.1 д, 66.9 mmol) в /\/,/\/-диметилформамид (200 mL) се добавя цезиев карбонат (33.2 д, 102 mmol, 1.5 eq). Сместа се разбърква 30 минути. Накапва се разтвор на метилйодид (4.17 mL, 76.0 mmol, 1.0 eq) в Л/,Л/-диметилформамид (50 mL) и реакционната смес се оставя 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се разделя между вода (1 L) и етер (200 mL) и водният слой се екстрахира с допълнителен обем етер (100 mL). Събраните екстракти се промиват с луга (500 mL), сушат се над безводен калиев карбонат и се концентрират, като се получават 10.2 g (92%) метил 2-амино-З-метилбензоат.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7.77 (d, 1 Η), 7.19 (d, 1 Η), 6.59 (t, 1 Η),
5.82 (bs, 2Η), 3.86 (bs, ЗН), 2.17 (s, ЗН).
Към разтвор на естера (17.5 д, 106 mmol) в хлороформ (300 mL) се добавя оцетен анхидрид 22.6 mL, 239 mmol, 2.3 eq), като температурата се поддържа под -40°С. Реакционната смес се оставя при стайна температура 1 час, след което се добавят калиев ацетат (3.00 д, 30.6 mmol, 0.3 eq) и изоамилнитрит (30.6 mL, 228 mmol, 2.2 eq). Реакционната смес се нагрява при температурата на кипене 24 часа и се оставя да се охлади до стайна температура. Реакционната смес се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Към остатъка се добавят метанол (100 mL) и 6 N солна киселина (100 mL) и сместа се оставя за 18 часа при стайна температура. Летливите се отделят при понижено налягане и остатъкът се обработва с етилацетат (100 mL). Продуктът се изолира чрез филтруване, промива се с етилацетат (20 mL) и се суши, като се получават 15.3 g (68%) метил 1 Н-индазол-7-карбоксилат хидрохлорид.
1Н ЯМР (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.3 (bs, 1 Η), 8.26 (d, 1H), 8.12 (d, 1 Η), 8.25 (dd, 1 Η), 7.27 (t, 1H), 3.97 (s, ЗН), 2.17 (s, ЗН); MS (APCI) m/z 177 (M + + 1).
Разтвор на индазола (8.30 g, 33.0 mmol) в метанол (100 mL) при 0°C се обработва с 29% воден разтвор на калиев хидроксид (20 mL). Реакционната смес се оставя да се затопли до ' стайна температура и се оставя така 18 часа. pH на разтвора се довежда до 5.5 чрез добавяне на концентрирана солна киселина и летливите се отделят при понижено налягане.
Остатъкът се разделя между луга (100 mL) и етилацетат (200 mL) и водният слой се екстрахира с допълнително количество топъл етилацетат (200 mL). Събраните органични екстракти се сушат над безводен натриев сулфат и се концентрират. Остатъкът се обработва с етилацетат (30 mL) и твърдите вещества се изолират чрез филтруване, като се получават 5.86 g (94%) от киселината.
Методика N
Методика N дава получаване на заместени бензизотиазол-3-карбоксилни киселини от съответните тиофеноли.
Към разтвор на 3-метокситиофенол (3.75 д, 26.7 mmol) в етер (20 mL) се накапва оксалилхлорид (3.7 mL, 43 mmol). Сместа се нагрява при температурата на кипене 1.5 часа, охлажда се до стайна температура и се концентрира вакуумно. Полученото жълто масло се разтваря в дихлорометан (50 mL), охлажда се до 0°С и се обработва с алуминиев хлорид (4.30 д, 32.0 mmol) на порции. Сместа се нагрява при температурата на кипене 30 минути, охлажда се до стайна температура и се излива в ледена вода с разбъркване. Органичният слой се отделя и последователно се промива с наситен, воден натриев бикарбонат, вода и луга. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира вакуумно. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (4/1 етилацетат/хексан)· като се получават 2.46 g (47%) 6-метбкси-1-бензотиофен-
2,3-дион като оранжева твърда маса. '
Към смес от диона (86 mg, 0.44 mmol) в 30% воден разтвор на амониев хидроксид (2.0 mL) се добавя 35% воден разтвор на водороден пероксид (0.2 mL) и реакционната смес се оставя 12 часа. Утаените розови твърди вещества се изолират чрез филтруване, промиват се с вода и се сушат с висок вакуум, като се получават 39 mg (42%) 6-метоксибензизотиазол-3-карбоксамид.
Към разтвор на амида (1.14 д, 5.46 mmol) в метанол (100 mL) се добавя 10 N натриев хидроксид (12 mL). Сместа се нагрява при температурата на кипене 12 часа, охлажда се до стайна температура и се подкиселява до pH < 2 чрез бавно добавяне на концентрирана солна киселина. Органичният слой се екстрахира с дихлорометан (2х) и се суши над натриев сулфат. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (300/50/1 дихлорометан/метанол/мравчена киселина) и се по84 лучават 1.02 g (89%) 6-метоксибензизотиазол-З-карбоксилна киселина като розово твърдо вещество.
LC/MS (El) tR 6.17 min, m/z 210 (М + + 1).
Следващите киселини се получават по този метод: Бензотиазол-3-карбоксилна киселина.
1Н ЯМР (CDCI3) δ 8.86 (dd, J=7.1, 2.5, 1Н), 8.03 (dd, J=6.3, 1.4, 1 Η). 7.66-7.61 (m, 2H); LC/MS (El) tR 6.17 min, m/z 210 (M + + 1).
6- бромобензизотиазол-З-карбоксилна киселина. LC/MS (El) tR
9.95 min, m/z 258/260 (M + /M + +2).
5-метоксибензизотиазол-З-карбоксилна киселина. LC/MS (El) tR 6.09 min, m/z 210 (M + + 1).
5-бромобензизотиазол-З-карбоксилна киселина. LC/MS (El) tR 9.88 min, m/z 258/260 (M + /M + + 2).
7- метоксибензизотиазол-З-карбоксилна киселина. LC/MS (El) tR 6.49 min, m/z 210 (M + + 1).
Методика Q
Методика O дава метод за получаване на 1,3 бензотиазол-5-карбоксилна киселина от 4-хлоро-З-нитробензоена киселина
Към разтвор на 4-хлоро-З-нитробензоена киселина (20.0 д, 99.2 mmol) в Л/,/\/-диметилформамид (400 mL) се добавя калиев карбонат (35.0 д, 254 mmol,2.6 eq). След 30 минути се добавя етилйодид (18.6 д, 119 mmol,1.2 eq) и реакционната смес се нагрява при 50°С 4 часа. Добавя се вода (3 L) и сместа се екстрахира с диетилетер (2 х 500 mL). Органичните екстракти се събират, промиват се с луга (1 L), сушат се над безводен натриев сулфат и се концентрират с вакуумен ротационен из85 парител. Остатъкът кристализира от хексани, като се получават 19.7 g (86%) от естера.
Ή ЯМР (500 MHz, CDCI3) δ 8.51 (d, 1 Η), 8.17 (dd, 1 Η), 7.65 (d, 1 Η), 4.43 (q, 2Η), 1.42 (t, ЗН).
Сяра (1.6 g, 49.91 mmol, 0.58 eq) се разтваря в разтвор на натриев сулфид нонахидрат (12.0 д, 49.96 mmol, 0.58 eq) във вода (60 mL). Този разтвор се събира с разтвор на етил 4-хлоро-3-нитробензоат (19.6 g, 85.36 mmol, 1.00 eq) в етанол (100 mL) и получената смес се нагрява при температурата на кипене 3 часа. Горещата реакционна смес се излива във вода (600 mL) и се оставя 15 минути. Продуктът се изолира чрез филтруване и прекристализира от етанол, като се получават 16.5 g (77%) от дисулфида.
1Н ЯМР (500 MHz, CDCI3) δ 8.96 (d, 1 Η), 8.19 (dd, 1 Η), 7.88 (d, 1 Η), 4.43 (q, 2Η), 1.41 (t, ЗН).
Смес от диетил-4,4’-дитиобис(3-нитробензоат) (11.2 д, 24.8 mmol) и цинк на гранули (15.0 д, 234 mmol, 9.5 eq) в мравчена киселина (600 mL) се загрява до температурата на кипене за 48 часа. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се концентрира до сухо. Остатъкът се разделя между етилацетат (500 mL) и наситен воден натриев бикарбонат (500 mL). Органичният слой се отделя, суши се над безводен натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху неутрален алуминиев оксид (1 /1 до 0/1 хексани/дихлорометан), като се получават 5.30 g (51%) бензотиазол.
1Н ЯМР (500 MHz, CDCI3) δ 9.08 (s, 1 Η), 8.83 (d, 1 Η), 8.14 (dd,
1Η), 8.02 (d, 1Н), 4.45 (q, 2Н), 1.44 (t, ЗН). MS (El) m/z 208 (M + + 1).
Към разтвор на етил 1,3-бензотиазол-5-карбоксилат (5.30 g, 25.6 mmol) в смес от метанол (150 mL), тетрахидрофуран (40 mL) и вода (5 mL) се добавя 50% воден разтвор на натриев хидроксид (10 mL). Сместа се държи при стайна температура 18 часа и се концентрира. Остатъкът се разделя между вода (300 mL) и диетилетер (200 mL) и органичният слой се отделя. Добавя се концентрирана солна киселина към водния слой, за да се доведе pH до 4 и сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 300 mL). Събраните екстракти се промиват с луга (200 mL), сушат се над безводен натриев сулфат и се концентрират, като се получават 4.30 g (94%) от киселината.
Методика Р
Методика Р дава метод за получаване на 1,3-бензотиазол-7-карбоксилна киселина от етил 3-аминобензоат. (Виж, Kunz et al. патент US № 5,770,758)
Разтвор на етил 3-аминобензоат (14.9 д, 90 mmol) в дихлоробензен (100 mL) се охлажда до -10°С и се обработва със сярна киселина (97%, 2.5 mL, 45 mmol, 0.50 eq), на капки.След 15 минути се добавя на няколко порции в продължение на 30 минути твърд калиев тиоцианат (9.2 д, 95 mmol, 1.05 eq), следван от 18-кроун-6 (250 mg). Сместа се нагрява при 100°С 10 часа, оставя се да се охлади до стайна температура и се оставя така още 4 часа. Утаените твърди вещества се изолират чрез филтруване и се промиват последователно с хлоробензен (25 mL) и хексани (3 х 100 mL). Твърдото вещество се суспендира във вода (300 mL) и суспензията се оставя 30 минути. Продуктът се изолира чрез филтруване и се промива с вода (2 х 100 mL). Продуктът се суши във вакуумсушилня (55°С) една нощ, като се получават 13.4 g (69%) от тиокарбамата.
Ή ЯМР (500 MHz, DMSO-cy6) δ 1.32 (t, 7=7.5, ЗН), 4.32 (q, 7=7, 2H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.68-7.76 (m, ЗН), 8.05 (s, 1 Η), 9.86 (s, 1H); MS (APCI) m/z 225 (M + + 1).
Разтвор на тиокарбамат (1.95 g, 12.2 mmol, 2.11 eq) в хлороформ (10 mL) се накапва за 40 минути към смес от етил 3[(аминокарбонотиоил)амино]бензоат (1.30 д, 5.78 mmol, 1.00 eq) ледена оцетна киселина (10 mL) и хлороформ (10 mL) при интензивно разбъркване. Сместа се държи 30 минути при стайна температура, след което се нагрява при 70°С 4 часа. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се държи така още 13 часа. Летливите се отделят при понижено налягане и твърдият остатък се суспендира в смес от хлороформ (10 mL) и ацетон (10 mL). Продуктът се изолира чрез филтруване, промива се последователно с ацетон (5 mL) и хексани (10 mL) и се суши във вакуумсушилня, като се получават 1.65 g (95%) продукт като смес от етил 2-амино-1,3-бензотиазол-7-карбоксилат хидробромид и етил 2-амино-1,3-бензотиазол-5-карбоксилат хидробромид в съотношение 95/5, съответно. Този продукт се разделя между наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (25 mL) и смес от етилацетат (70 mL) и тетрахидрофуран (30 mL). Органичният слой се отделя, суши се над безводен натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът кристализира от етилацетат, като се получава чист етил 2-амино-1,3бензотиазол-7-карбоксилат.
1Н ЯМР (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (t, 7=7.5, ЗН), 4.36 (q, 7=7,
2H), 7.35 (t, 7=7.5, 1 Η), 7.57 (d, 7=7, 1 Η), 7.61 (bs, 2H), 7.65 (d,
7=8, 1 H); MS (El) m/z 223 (M + + 1).
Изо-амилнитрил (7.4 mL, 53 mmol, 2.2 eq) се добавя към разтвор на етил 2-амино-1,3-бензотиазол-7-карбоксилат (5.40 д, 24.3 mmol) в тетрахидрофуран (70 mL) и сместа се нагрява при температурата на кипене 4 часа. Летливите се отделят при понижено налягане, а остатъкът се пречиства чрез хроматография (0/100 до 5/95 метанол/дихлорометан), като се получават 3.56 g (71%) от естера.
1Н ЯМР (500 MHz, CDCI3) δ 1.47 (t, J=7.5, ЗН), 4.49 (q, J=7, 2H), 7.62 (t, J=8, 1H), 8.20 (d, J=6.5, 1H), 8.33 (d, J=8, 1H), 9.12 (s, 1H); MS (El) m/z 208 (M + + 1).
Воден натриев хидроксид (50%, 10 mL) се добавя към разтвор на етил 1,3-бензотиазол-7-карбоксилат (3.5 д, 16.89 mmol), с температура 0°С, в смес от метанол (65 mL), тетрахидрофуран (20 mL) и вода (5 mL). Сместа се държи при стайна температура 4 часа и летливите се отделят при понижено налягане. Остатъкът се разтваря във вода (100 mL) и се добавя концентрирана солна киселина, за да се доведе pH на разтвора до 5. Сместа се охлажда до 0°С и се държи така 30 минути. Продуктът се изолира чрез филтруване, промива се с вода (10 mL) и се суши във вакуумсушилня (70°С) една нощ, като се получават 2.75 g (91%) от киселината.
1Н ЯМР (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (t, J=7.5, 1H), 8.15 (d, J=7, 2H), 8.38 (d, J=8, 1H), 9.51 (s, 1H), 13.74 (bs, 1H); MS (APCI) m/z 178 (M + -1).
Методика Q
Методика Q дава метод да превръщане на бромирани изатини в съответните индазол-3-карбоксилни киселини.
Превръщането на заместените изатини в съответните индазол-3-карбоксилни киселини е по същество същият метод, както е описан за индазол-3-карбоксилна киселина: Snyder,
H.R., et al. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2009. Заместеният иза89
тин (22.1 mmol) се разрежда с 1N натриев хидроксид (24 mL) и се нагрява при 50°С 30 минути. Разтворът с цвят на червено бургундско вино се оставя да се охлади до стайна температура и се държи така 1 час. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се обработва с разтвор на натриев нитрит (22.0 mmol), с температура 0°С, във вода (5.5 mL). Този разтвор се добавя през пипета, потопена под повърхността на интензивно разбъркван разтвор на сярна киселина (2.3 mL) във вода (45 mL) при 0°С. Добавянето отнема 15 минути и реакцията се поддържа още 30 минути. Към реакционната смес се добавя в продължение на 10 минути студен (0°С) разтвор на калаен (II) хлорид дихидрат (52.7 mmol) в концентрирана солна киселина (20 mL) и реакционната смес се държи така 60 минути. Утаените твърди вещества се изолират чрез филтруване, промиват се с вода, сушат се и се получава количествен масов баланс. Този продукт е с достатъчна чистота fH NMR и LC/MS). за да се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Като се използват горните методи и други процедури, описани по-долу, се получават следващите съединения в примери 1 -94:
Пример 1: N-((3fl)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензо[сПизотиазол-3-карбоксамид
Получава се от бензо[с!]изотиазол-3-карбоксилна киселина, като се прилага Методика В. Добив 42%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.73 (d, J=8, 1Н), 8.05 (d, J=8.1, 1 Η), 7.59-7.47 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 1 Η), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 1 Η), 2.02-1.80 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 1H); LC/MS (El) tR 3.61 min, m/z 288 (M+ + 1).
Пя имер 2: N-((3ff)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)бензоГй]-
изотиазол-3-карбоксамид хидрохлорид
Получава се от бензо[Д]изотиазол-3-карбоксилна киселина, като се прилага Методика С. Добив 95%.
LC/MS (El) 3.55 min, m/z 288 (М + + 1).
Пример 3: N-((3S)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)бензо[с11изотиазол-3-карбоксамид
Получава се от бензо^]изотиазол-3-карбоксилна киселина, като се прилага Методика В. Добив 44%.
LC/MS (El) if? 3.71 min, m/z 288 (M + + 1).
Пример 4: 1\1-((3$)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)бензоГсПизотиазол-3-карбоксамид хидрохлорид
Получава се от бензо[с1]изотиазол-3-карбоксилна киселина, като се прилага Методика С. Добив 95%.
LC/MS (El) tR 3.71 min, m/z 288 (М + + 1).
Пример 5: N-(1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-1 Н-индазол-3карбоксамид
Получава се от 1Н-индазол-З-карбоксилна киселина, като се прилага Методика А. Добив 50%.
’Н ЯМР (CD3OD) δ 8.21 (m, 1 Η), 7.56 (m, 1 Η), 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 1 Η), 4.19 (m, 1 Η), 3.32 (m, 1 Η), 2.96 (m, 5H), 1.95 (m, 5H); MS (El) m/z 271 (M + + 1).
Пд имер 6: N-((3ff)-1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидрохлорид
Получава се от 1Н-индазол-З-карбоксилна киселина, като се прилага Методика С. Добив 76%.
1Н ЯМР (400 MHz CD3OD) δ 8.19 (d, 7=8.4, 1H), 7.60 (d, 7=8.4, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.11 (m, 2H),
1.95 (m, 1H); MS (APCI) m/z 271 (M + + 1); t.t. 295°C (c разлагане).
Пример 7: N-((3S)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидрохлорид
Получава се от 1Н-индазол-З-карбоксилна киселина, като се прилага Методика С. Добив 53%.
1Н ЯМР (500 MHz CD3OD) δ 8.19 (d, 7=8.0, 1 Η), 7.60 (d, 7=8.5, 1 Η), 7.43 (m, 1 Η), 7.26 (m, 1H), 4.55 (m, 1 Η), 3.85 (m, 1 Η), 3.50 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m,1H), 2.11 (m, 2Η),
1.95 (m, 1Н); MS (APCI) m/z 271 (M + + 1); t.t. 305°C (c разлагане).
Пример 8: 1\1-((ЗЯ)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-5-(бромо)бензоГ<11изотиазол-3-карбоксамид
Получава се от 5-бромобензо[б]изотиазол-3-карбоксилна киселина, като се прилага Методика В. Добив 5%.
LC/MS (El) tR 4.7 min, m/z 365 (М + + 1).
Пример 9: N-((3fl)-1 газабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-5-(метокси)бензоГс1]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат
Получава се от 5-метоксибензо[с1]изотиазол-3-карбоксилна киселина, като се прилага Методика В. Добив 5%.
LC/MS (El) 3.14 min, m/z 318 (М + + 1).
Пример 10: 1\1-((3/?)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-5-(бромо)-1Н-индазол-З-карбоксамид
5-бромо-1Н-индазол-3-карбоксилна киселина
Получава се от 5-бромоизатин, като се прилага Методика Q. 1Н ЯМР (DMSO-76) δ 13.9 (br s, 1 Η), 8.23 (d, <7=1.3, 1 Η), 7.67 (d, 7=8.9, 1 Η), 7.57 (dd, 7=8.9, 1.8, 1Η).
1\1-((ЗЯ)-1 -азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-5-(бромо)-1 Н-индазол-3-карбоксамид
Получава се от 5-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксилна киселина, като се прилага Методика D. Добив 32%.
1Н ЯМР (DMSO-c/ff) δ 8.35 (d, 7=7.2, 1 Η), 8.28 (d, 7=1.4, 1 Η), 7.62 (d, 7=8.8, 1Η), 7.52 (dd, 7=8.8, 1.8, 1Н), 4.00 (m, 1Н), 3.11 (m, 2Н), 2.90 (m, 1 Η), 2.67 (m, 4Η), 1.82 (m, 2Н), 1.59 (t, 7=5.6, 2Н),1.30 (m, 1 Η);
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.37 (t, 7=1.2, 1 Η), 7.53 (d, 7=1.2, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.33 (m, 1 Η), 3.02 (m, 1 Η), 2.84 (m, 4H), 2.06 (m, 1 Η), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.58 (m, 1H); MS (El) m/z 349/351 (M + /M + 4-2).
Пример 11: 1\1-((ЗЯ)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-5-(циклопропил)-1Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксамид, като се прилага Методика J. Добив 20%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 7.89 (s, 1Н), 7.48 (d, J=8.7, 1Н), 7.21 (dd, С J=8.7, 1.6, 1 Η), 4.54 (m, 1 Η), 3.82 (m, 1 Η), 3.42 (m, 1 Η), 3.35 (m,
4H), 2.38 (m, 1 Η), 2.28 (m, 2H), 2.11 (m, ЗН), 1.92 (m, 1 Η), 0.98 (m, 2H), 0.73 (m, 2H); MS (El) m/z 311 (M + + 1).
Пример 12: N-((3R)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-5-(фуран-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат
Получава се от Ν-((3/?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 3%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.47 (s, 1Н), 7.93 (d, J=0.9, 1Н), 7.68 (dd, J=8.8, 1.6, 1 Η), 7.59 (dd, J=8.9, 1.7, 2H), 6.87 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.82 (m, 1 Η), 3.42 (m, 1H), 3.24 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.27 (m, 1 Η), 2.11 (m, 2H), 1.93 (m, 1H); MS (El) m/z 337 (M + + 1).
Пример 13: N-((3ft)-1 -азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-5-(фенил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 5%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.48 (s, 1 Н), 8.42 (s, 1 Н), 7.74 (dd, 7=8.7, 1.6,
1Н), 7.67 (d, 7=7.2, 2Н), 7.46 (t, 7=7.3, 2Н), 7.34 (d, 7=7.4, 1Н),
4.52 (m, 1Н), 3.83 (т, 1Н), 3.42 (т, 1Н), 3.31 (т, 4Н), 2.39 (т,
1Н), 2.28 (т, 1Н), 2.11 (т, 2Н), 1.92 (т, 1Н); MS (El) m/z 347 (М + + 1).
Пример 14: N-((3fl)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-5-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид с
Получава се от N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 85%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.46 (t, 7=0.8, 1Н), 7.75 (dd, 7=8.8, 1.7, 1 Η),
7.61 (dd, 7=8.8, 0.7, 1H), 7.42 (dd, 7=3.6, 1.1, 1H), 7.37 (dd,
7=5.1, 1.0, 1 Η), 7.11 (dd, 7=5.1, 3.6, 1 Η), 4.27 (m, 1 Η), 3.42 (m,
1Н), 3.12 (m, 1Н), 2.93 (m, 4Н), 2.11 (m, 1 Η), 1.93 (m, 1 Η), 1.84 (m, 2Η), 1.62 (m, 1Н); MS (El) m/z 353 (M + + 1).
Пример 15: 1\1-((ЗЯ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат
Получава се от 1М-((ЗЯ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 20%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.45^7=0.8. 1Н), 8.39 (br s, 1 Η), 7.78 (dd, 7 = 8.8, 1.7, 1H), 7.62 (Й<^=8.8, 0.8, 1H), 7.42 (dd, 7=3.6, 1.1, 1H), 7.38 (dd, 7=5.1, 1.0, Чн), 7.11 (dd, 7=5.1, 3.6, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.93 (m, 1H); MS (El) m/z 353 (M + + 1).
Пример 16: 1\1-((ЗЯ)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-5-(тиофен-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3R)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 5%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.55 (br s, 1 Η), 8.45 (d, J=0.7, 1 Η), 7.78 (dd, J=8.8, 1.6, 1 H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.90 (m, 1H); MS (El) m/z 353 (M + + 1).
Пример 17: N-((3S)-1-азабищ/1кло[2.2.21окт-3-ил)-5-(бро
мо)бензо[с11изотиазол-3-карбоксамид
Получава се от 5-бромобензо^]изотиазол-3-карбоксилна киселина, като се прилага Методика В. Добив 5%.
LC/MS (El) tR 5.36 min, m/z 365 (М + + 1).
Пример 18: 1\1-((35)-1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)-5-метоксибензоГсПизотиазол-З-карбоксамид хидроформиат
Получава се от 5-метоксибензо[0]изотиазол-3-карбоксилна киселина, като се прилага Методика В. Добив 7%.
LC/MS (El) tR 3.38 min, m/z 318 (М + + 1).
Пример 19: N-((3S)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-5-(бромо)-1Н-индазол-карбоксамид
Получава се от 5-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксилна киселина, като се прилага Методика D. Добив 31%.
1Н ЯМР (DMSO-сУб) δ 8.35 (d, 3=7.2, 1 Η), 8.28 (d, 3=1.4, 1 Η), 7.62 (d, 3=8.8, 1H), 7.52 (dd, 3=8.8, 1.8, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.11 (m, 2H). 2.90 (m, 1 Η), 2.67 (m. 4H). 1.82 (m. 2H), 1.59 (t, 3=5.6, 2H),-
1.30 (m, 1H);
1H ЯМР (CD3OD) δ 8.37 (t, 3=1.2, 1H), 7.53 (d, 3=1.2, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.84 (m, 4H), 2.06 (m, 1H),
1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.58 (m, 1H); MS (El) m/z 349/351 (M + /M + + 2).
Пример 20: N-((3S)-1 -азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-5-(фуран-3-ил) -1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат
100
Получава се от N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 11 %.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.47 (s, 1Н), 7.93 (d, 7=0.9, 1Н), 7.68 (dd, 7=8.8, 1.6, 1Н), 7.59 (dd, 7=8.9, 1.7, 2Н), 6.87 (т, 1Н), 4.54 (т, 1Н), 3.82 (т, 1Н), 3.42 (т, 1Н), 3.24 (т, 4Н), 2.38 (т, 1Н), 2.27 (т, 1 Н), 2.11 (т, 2Н), 1.93 (т, 1 Н); MS (El) m/z 337 (М + + 1).
Пример 21: N-((3S)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-5-(фен-
ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 12%.
'Н ЯМР (CD3OD) δ 8.48 (s, 1 Н), 8.42 (s, 1 Н), 7.74 (dd, 7=8.7, 1.6, 1Н), 7.67 (d, 7=7.2, 2Н), 7.46 (t, 7=7.3, 2Н), 7.34 (d, 7=7.4, 1Н), 4.52 (m, 1Н), 3.83 (т, 1Н), 3.42 (т, 1Н), 3.31 (т, 4Н), 2.39 (т, 1Н), 2.28 (т, 1Н), 2.11 (т, 2Н), 1.92 (т, 1Н); MS (El) m/z 347 (М + + 1).
Пример 22: 1\1-((35)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-5-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат
101
Получава се от N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 45%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.45 (t, J=0.8, 1Н), 8.39 (br s, 1 Η), 7.78 (dd, 9=8.8, 1.7, 1Η), 7.62 (dd, 9=8.8, 0.8, 1Н), 7.42 (dd, 9=3.6, 1.1, 1 Η), 7.38 (dd, 9=5.1, 1.0, 1 Η), 7.11 (dd, 9=5.1, 3.6, 1Η), 4.55 (m, 1Н), 3.83 (m, 1 Η), 3.46 (m, 1Η), 3.37 (m, 4Н), 2.40 (m, 1Н), 2.25 (m, 1 Η), 2.10 (m, 2Η), 1.93 (m, 1 Н); MS (El) m/z 353 (M + + 1).
Пример 23: N-((3S)-1 -азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-5-(тиофен-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 20%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.55 (br s, 1 Η), 8.45 (d, 9=0.7, 1 Η), 7.78 (dd, 9=8.8, 1.6, 1Η), 7.62 (m, 1 Η), 7.51 (m, 2Η), 4.52 (m, 1 Η), 3.78 (m, 1Η), 3.42 (m, 1 Η), 3.35 (m, 4Η), 2.37 (m, 1Н), 2.25 (m, 1 Η), 2.06 (m, 2Η), 1.90 (m, 1 Н); MS (El) m/z 353 (M + + 1).
102
Пример 24: !\1-((ЗЯ)-1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензоГсПизотиазол-3-карбоксам ид
Получава се от 6-бромобензо[б]изотиазол-3-карбоксилна киселина, като се прилага Методика В. Добив 39%.
LC/MS (El) tR 4.75 min, m/z 365 (М + + 1).
Пример 25: 14-((3/3)-1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)-6-циклопропил бензоГсП изотиазол-3- карбоксам и д
Получава се от N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика J. Добив 45%.
LC/MS (El) tR 4.25 min, m/z 328 (М + + 1).
Пя имер 26: 1\1-((ЗЯ)-1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)-6-(2флуорофенил)бензоГсП изотиазол-3-карбоксам ид
103
Получава се от N-((3R)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[сДизотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 37%.
LC/MS (El) tR 5.95 min, m/z 382 (М + + 1).
Пример 27: 1\1-((3/?)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-6-(2фл уорофенил)бензоГс11 изотиазол-3-карбоксамид____хидроформиат
Получава се от N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[0]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 8%.
LC/MS (El) tR 4.52 min, m/z 382 (М + + 1).
Пример 28: М-((3/3)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-6-(3флуорофенил)бензо[с11изотиазол-3-карбоксамид
104
Получава се от N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[б]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 38%.
LC/MS (El) tR 5.92 min, m/z 382 (М + + 1).
Пример 29: 1\1-((3/?)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-6-(3флуорофенил)бензоГс11изотиазол-3-карбоксамид____хидроформиат
Получава се от N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 1 0%.
LC/MS (EI) Гя 4.56 min, m/z 382 (М + + 1).
Пример 30: N-((3/?)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-6-(4флуорофенил)бензоГс1]изотиазол-3-карбоксамид
105
Получава се от N-((3fi)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага МетодиО ка Н. Добив 34%.
LC/MS (El) tR 5.92 min, m/z 382 (М + + 1).
Пример 31: 1\1-((ЗЯ)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-6-(4флуорофенил)бензоГсЦизотиазол-3-карбоксамид____хидроформиат
Получава се от N-((3H)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[0]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 9%.
LC/MS (El) ^4.57 min, m/z 382 (М + +1).
Пример 32: М-((ЗЯ)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-6-(3-фуран-3-ил)бензо[сЦизотиазол-3-карбоксамид
106
Получава се от N-((3H)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 14%.
LC/MS (El) tR 4.32 min, m/z 354 (М + + 1).
Пример 33: 1\1-((ЗЯ)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-6-(3-фуран-3-ил)бензоГсПизотиазол-3-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с)]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 11%.
LC/MS (El) tR 4.32 min, m/z 354 (М + + 1).
Пример 34: 1Ч-((ЗЯ)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-6-метоксибензоГсПизотиазол-З-карбоксамид
Получава се от 5-метоксибензо[0]изотиазол-3-карбоксилна киселина, като се прилага Методика В. Добив 73%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.59 (d, 7=9.1, 1Н), 7.59 (d, 7=2.2, 1 Η), 7.14 (dd, 7=9.1, 2.3, 1 Η), 4.20 (m, 1 Η), 3.93 (s, ЗН), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 1 Η), 2.02-1.80 (m, 1 Η), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 1H); LC/MS (El) tR 4.92 min, m/z 318 (M + + 1).
Пример 35: М-((ЗЯ)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-6-(морфол ин-4-ил )бензоГ01изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3fi)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[0]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методи108 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 5H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 4H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 1H); LC/MS (El) tR 4.77 min, m/z 373 (M + + 1).
Пример 36: 1\1-((ЗЯ)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-6-фенилбензоГсПизотиазол-З-карбоксамид
Получава се от N-((34)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 37%.
LC/MS (El) tR 5.99 min, m/z 364 (М' + 1).
Пя имер 37: N-((3/?)-1-азабициклоГ2.2.2~|окт-3-ил)-6-фен
илбензоГсПизотиазол-З-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((34)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 3%.
LC/MS (El) 5.99 min, m/z 364 (М + + 1).
109
Пример 38: 1\1-((ЗЯ)-1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)-6-(пирид ин-3-и л) бе нзоГсЦизотиазол-3-карбоксамид
Получава се от N-((3ft)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 19%.
LC/MS (El) tR 2.94 min, m/z 365 (М + + 1).
Пример 39: 1\1-((3/?)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-6-(пиридин-З-ил)бензо[~с11 изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3R)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 5%.
LC/MS (El) tR 2.94 min, m/z 365 (М + + 1).
Пя имер 40: 1\1-((3/?)-1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензоИ]изотиазол-3-карбоксамид
110
Получава се от N-((3fi)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 15%.
С LC/MS (El) tR 2.96 min, m/z 365 (М + + 1).
Пример 41: N-((3/?)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензоГс<1 изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 2%.
LC/MS (El) tR 1.56 min, m/z 365 (М + + 1).
Пример 42: М-((ЗЯ)-1-азабицикло(2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)бензо[сПизотиазол-3-карбоксамид
111
Получава се от Ν-((3ί?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[0]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 16%.
LC/MS (El) tR4.52 min, m/z 370 (М + + 1).
Пример 43: М-((3/?)-1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)бензоГсПизотиазол-3-карбоксамид
Получава се от N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[сДизотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 61 %.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.74 (d, 3=8.6, 1Н), 8.36 (s, 1Н), 7.85 (dd,
3=8.6, 1.4, 1Н), 7.627.59 (d, 3=3.5, 1Н), 7.51 (m, 1 Η), 7.17 (dd,
3=5.0, 3.7, 1 Η), 4.52 (m, 1 Η), 3.87-3.79 (m, 1 Η), 3.75-3.70 (m, 1 Η),
3.47-3.19 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.93 (m. 1H); LC/MS (El) tR 4.42 min, m/z 370 (M + + 1).
112
Пример 44: 1\1-((ЗЯ)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-6-(бромо)-1 Н-индазол-З-карбоксамид
6-бромо -1 Н-индазол-3-карбоксилна киселина
Получава се от 6-бромоизатин, като се прилага Методика Q. 1Н ЯМР (DMSO-dg) δ 13.7 (br s, 1 Η), 8.02 (d, J=8.5, 1H), 7.60 (d, J=1.3, 1 H), 7.43 (dd, J=8.7, 1.3, 1H).
N-((3 fl)-1 - азабицикл оГ2.2.2]окт-3-ил )-6-(бромо)-1 Н-индазол-3-карбоксамид
Получава се от 6-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксилна кисе лина, като се прилага Методика D. Добив 23%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.10 (d, J=8.7, 1Н), 7.78 (s, 1Н), 7.37 (d, J=8.7, 1 Η), 4.20 (m, 1H), 3.30 (m, 6H), 2.08 (m, 1 Η), 1.95 (m, 1 Η),
1.83 (m, 2H), 1.80 (m, 1 H); MS (El) m/z 349/351 (M+/M + 4-2).
Пример 45: i\l-((3ff)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-6-(фуран-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат
113
Получава се от N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 12%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.49 (s, 1Н), 8.16 (т, 1 Н), 8.00 (s, 1Н), 7.71 (т, © 1Н), 7.59 (т, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 4.53 (т, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 3.28 (т, 5Н), 2.37 (т, 1Н), 2.30 (т, 1Н), 2.10 (т, 2Н), 1.85 (т, 1Н); MS (El) m/z 337 (М + + 1).
Пример 46: -азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-6-(фенил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 1 2%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.39 (s, 1 Н), 8.24 (т, 1 Н), 7.77 (s, 1 Н), 7.68 (т, 2Н), 7.57 (т, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 4.53 (т, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 3.28 (т, 5Н), 2.37 (т, 1 Н), 2.30 (т, 1 Н), 2.10 (т, 2Н), 1.85 (т, 1Н); MS (El) m/z 347 (М + + 1).
114
Пример 47: М-((ЗЯ)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 13%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.49 (s, 1 Н), 8.21 (т, 1 Н), 7.81 (s, 1 Н), 7.74 (т, 1Н), 7.64 (т, 1Н), 7.53 (т, 2Н), 4.53 (т, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 3.28 (т, 5Н), 2.37 (т, 1 Н), 2.30 (т, 1 Н), 2.10 (т, 2Н), 1.85 (т, 1 Н); MS (El) m/z 353 (М + + 1).
Пример 48: N-((3/?)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 19%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.48 (s, 1Н), 8.20 (т, 1 Н), 7.80 (s, 1 Н), 7.62 (т, 1Н), 7.51 (т, 1 Н), 7.44 (т, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 4.53 (т, 1Н), 3.35
115 (m, 1H), 3.28 (m, 5H), 2.37 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 1H); MS (El) m/z 353 (M + + 1).
Пример 49: N-((3S)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-6-бромобензоГсП изотиазол-3-карбоксамид
Получава се от 6-бромобензо[с1]изотиазол-3-карбоксилна киселина, като се прилага Методика В. Добив 33%.
LC/MS (El) tR 5.44 min, m/z 365 (М + + 1).
Пример 50: 1\1-((3$)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-6-циклопропилбензоГсП изотиазол-3-карбоксамид
Получава се от N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика J. Добив 40%.
LC/MS (El) tR 4.23 min, m/z 328 (М + + 1).
116 хидроПример 51: 1\1-((38)-1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)-6-(2флуорофенил)бензоГсЦизотиазол-3-карбоксамид формиат
Получава се от N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 13%.
LC/MS (El) tR 4.52 min, m/z 382 (М + + 1).
хидроГЩ имер 52: 1\1-((3$)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-6-(3флуорофенил)бензо[б1изотиазол-3-карбоксамид формиат
Получава се от N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 8%.
LC/MS (El) tR 4.56 min, m/z 382 (М + + 1).
117
Пример 53: Г\1-((35)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-6-(4флуорофенил)бензоГсПизотиазол-3-карбоксамид____хидроформиат
Получава се от N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 15%.
LC/MS (El) tR 4.56 min, m/z 382 (М + + 1).
Пример 54: N-((3S)-1 - азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-6-(фуран-3-ил)бензо[с11изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 24%.
LC/MS (El) 4.29 min, m/z 354 (М + + 1).
118
Пример 55: М-((38)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-6-метоксибензоГсПизотиазол-З-карбоксамид
Получава се от 5-метоксибензо[б]изотиазол-3-карбоксилна киселина, като се прилага Методика В. Добив 73%.
LC/MS (ЕI) Гд 4.93 min, m/z 31 8 (М + + 1).
Пример 56: 1\1-((35)-1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)-6-(морфолин-4-ил)бензоГсПизотиазол-3-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика I. Добив 5%.
LC/MS (El) 2.93 min, m/z 373 (М + + 1).
Пример 57: 1\1-((3$)-1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)-6-фенилбензоГсПизотиазол-З-карбоксамид хидроформиат
119
Получава се от N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[б]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 9%.
LC/MS (El) tR 4.53 min, m/z 364 (М + + 1).
Пример 58: 1\1-((35)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-6-(пиридин-3-ил)бензо[сПизотиазол-3-карбоксамид хидроформиат
мобензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 8%.
LC/MS (El) tR 2.72 min, m/z 365 (М + + 1).
Пример 59: 1\1-((35)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензоГсПизотиазол-3-карбоксамид хидроформиат
120
Получава се от N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[0]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 5%.
LC/MS (El) tR 2.63 min, m/z 365 (М + + 1).
Пример 60: 1\1-((38)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)бензо[сПизотиазол-3-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 27%.
LC/MS (El) Ц? 4.48 min, m/z 370 (М + + 1).
Пример 61: 1\1-((35)-1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)бензоГс!]изотиазол-3-карбоксамид
121
Получава се от N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[0]изотиазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 61 %.
LC/MS (El) 4.41 min, m/z 370 (M + + 1).
Пример 62: N-((3S)-1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)-6-(бромо)-1Н-индазол-3-карбоксамид
Получава се от 6-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксилна киселина, като се прилага Методика D. Добив 19%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.10 (d, 7=8.7, 1Н), 7.78 (s, 1Н), 7.37 (d, 7=8.7, 1Н), 4.20 (m, 1Н), 3.30 (m, 6Н), 2.08 (m, 1Н), 1.95 (m, 1Н),
1.83 (m, 2Н), 1.80 (m, 1Н); MS (El) m/z 349/351 (M+/M + + 2).
Пример 63: N-((3S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(фуран-3-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат
122
Получава се от N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 12%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.49 (s, 1 Н), 8.21 (т, 1 Н), 7.81 (s, 1 Н), 7.74 (т, 1Н), 7.64 (т, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 4.53 (т, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 3.28 (т, 5Н), 2.37 (т, 1 Н), 2.30 (т, 1 Н), 2.10 (т, 2Н), 1.85 (т, 1 Н); MS (El) m/z 337 (М + + 1).
Пример 64: N-((3S-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-6-(фенил)-1Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 13%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.49 (s, 1 Н), 8.25 (т, 1 Н), 7.77 (s, 1 Н), 7.73 (т, 2Н), 7.64 (т, 1Н), 7.53 (т, 2Н), 4.53 (т, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 3.28 (т, 5Н), 2.37 (т, 1Н), 2.30 (т, 1 Н), 2.10 (т, 2Н), 1.85 (т, 1 Н); MS (El) m/z 347 (М + + 1).
123
Пример 65: М-((3$)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 22%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.49 (s, 1Н), 8.21 (т, 1 Н), 7.81 (s, 1 Н), 7.74 (т, 1Н), 7.64 (т, 1Н), 7.53 (т, 2Н), 4.53 (т, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 3.28 (т, 5Н), 2.37 (т, 1Н), 2.30 (т, 1 Н), 2.10 (т, 2Н), 1.85 (т, 1 Н); MS (El) m/z 353 (М + + 1).
Пример 66: М-((35)-1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-3-ил) -1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромо-1 Н-индазол-З-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 17%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.49 (s, 1 Н), 8.21 (т, 1 Н), 7.81 (s, 1 Н), 7.74 (т, 1Н), 7.64 (т, 1Н), 7.53 (т, 2Н), 4.53 (т, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 3.28
124 (m, 5H), 2.37 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 1H); MS (El) m/z 353 (M++ 1).
Пример 67: N-((3f?)-1-азабицикло[2.2,21окт-3-ил)-7-метоксибензоГсПизотиазол-З-карбоксамид
Получава се от 7-метоксибензо[0]изотиазол-3-карбоксилна киселина, като се прилага Методика В. Добив 7%.
LC/MS (El) 4.00 min, m/z 318 (М + + 1).
Пример 68: N-((3S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-7-метоксибензо(сЦизотиазол-3-карбоксамид
Получава се от 7-метоксибензо[сДизотиазол-3-карбоксилна киселина, като се прилага Методика В. Добив 4%.
LC/MS (El) 3.76 min, m/z 318 (М + + 1).
Пример 69: N-((3/?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1\1-(1 Ниндазол-3-илметил)амин
125
Получава се от 3-[(ЗЯ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-1 Ниндазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика F. Добив 50%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 7.85 (m, 1Н), 7.48 (d, J=8.4, 1H), 7.37 (dd, J=7.2, 8.4, 1H), 7.14 (dd, J=7.2, 8.4, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.88 (m, 5H), 2.50 (m, 1H), 1.95 (m, 5H); MS (El) m/z 257 (M + + 1).
Пример 70: l\l-((3S)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-М-(1 Hиндазол-3-илметил)амин
Получава се от 3-[(3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-1 Н индазол-3-карбоксамид, като се прилага Методика F. Добив
50%.
’Н ЯМР (CD3OD) δ 7.85 (m, 1Н), 7.56 (m, 1Н), 7.37 (m, 2Н), 7.11 (m, 1Н), 4.12 (m, 2Н), 3.02 (m, 1Н), 2.88 (m, 5Н), 2.50 (m, 1Н),
1.95 (m, 5Н); MS (El) m/z 257 (M + + 1).
Пример 71: 14-((3/3)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-1 Н-индазол-4-карбоксамид
126
4-бромо-1Н-индазол
Получава се от З-бромо-2-метиланилин, като се прилага Методика К. Добив 95%.
1ЯМР (500 MHz, CDCI3) δ 10.55 (bs, 1 Η), 8.12 (d, 1 Η), 7.46 (d, 1 Η), 7.34 (d, 1 Η), 7.25 (dd, 1Η).
Н-индазол-4-карбоксилна киселина
Получава се от 4-бромо-1 Н-индазол, като се прилага Методика L. Добив 55%.
1ЯМР (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (bs, 2H), 7.85 (d, 1 Η), 7.84 (d, 1 Η), 7.49 (t, 1 Η); MS (El) m/z 161 (M + -1).
N-((3H)-1 -азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-1 Н-индазол-4-кар боксамид
Получава се от 1Н-индазол-4-карбоксилна киселина, като се прилага Методика А. Добив 50%.
127 1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.38 (d, J=0.9, 1 Η), 7.74 (d, J= 8.4, 1H), 7.62 (d, J= 6.9, 1H), 7.46 (dd, J=6.9, 8.4, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.12 (m, 5H), 1.95 (m, 5H); MS (El) m/z 271 (M + + 1).
Пример 72: N-((3S)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-1 Н-индазол-4-карбоксамид
Получава се от 1Н-индазол-4-карбоксилна киселина, като се прилага Методика А. Добив 50%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.40 (d, J=0.6, 1 Η), 7.75 (d, J= 8.4, 1 Η), 7.67 (d, J= 6.9, 1H), 7.45 (dd, J=6.6, 8.4, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.77 (m,
1H), 3.30 (m, 5H), 1.95 (m, 5H); MS (El) m/z 271 (M + + 1).
Пример 73: N-(1 Н-индазол-4-ил)-1 -азабицикло[2.2.21окт3-илкарбоксамид
Получава се от индазол-4-иламин, като се прилага Методика Е. Добив 30%.
1Н ЯМР (CD3OD3) δ 8.20 (s, 1 Н), 7.55 (т, 1 Н), 7.36 (т, 2Н), 3.92 (т, 1 Н), 3.46 (т, 5Н), 2.56 (т, 1 Н), 2.06 (т, 5Н); MS (El) m/z 271 (М + + 1).
128
Пример 74: N-(1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)-1М-(1 Н-инда зол-4-ил метил )амин
Н
Получава се от индазол-4-карбоксалдехид, като се прилага Методика G. Добив 50%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.27 (s, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 4.18 (т, 2Н), 3.52 (т, 1Н), 3.30 (т, 5Н), 3.00 (т, 1Н),
1.95 (т, 5Н); MS (El) m/z 257 (М + + 1).
Пример 75: 1\1-((ЗЯ)-1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)бензотиазол-5-карбоксамид хидрохлорид
1,3-бензотиазол-5-карбоксилна киселина
Получава се от 4-хлоро-З-нитробензоена киселина, като се прилага Методика О. Добив 4.30 g (94%).
’Н ЯМР (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.2 (bs, 1), 9.52 (s, 1H), 8.60 (d, 1 H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H); MS (ACPI) m/z 1 78 (M + -1).
N-((3ff)-1 -азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)бензотиазол-5-карбоксамид хидрохлорид
129
Получава се от 1,3-бензотиазол-5-карбоксилна киселина, като се прилага Методика С. Добив 92%.
1Н ЯМР (500 MHz, CD3OD) δ 9.89 (s, 1Н), 8.68 (s, 1 Η). 8.30 (d, 7=8.5, 1 Η), 8.14 (d, 7= 8.5, 1Η), 4.53 (m, 1 Η), 3.87 (m, 1 Η), 3.58 (m, 1 Η), 3.43 (m, 4Η), 2.42 (m, 1 Η), 2.34 (m, 1Η), 2.13 (m, 2Н),1.97 (m, 1 Н); MS (APCI) m/z 288 (M + + 1); t.t. 170-180°C.
Пример 76: N-((3S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензотиазол-5-карбоксамид хидрохлорид
Получава се от 1,3-бензотиазол-5-карбоксилна киселина, като се прилага Методика С. Добив 96%.
1Н ЯМР (500 MHz, CD3OD) δ 9.77 (s, 1 Η), 8.66 (s, 1Η), 8.27 (d, 7=8.5, 1Н), 8.12 (d, 7= 8.5, 1Н), 4.53 (m, 1Н), 3.87 (m, 1Н), 3.56 (m, 1 Η), 3.40 (m, 4Η), 2.42 (m, 1 Η), 2.33 (m, 1Η), 2.13 (m, 2Н),1.97 (m, 1 Н); MS (APCI) m/z 288 (M + + 1); t.t. 166-176°C.
Пример 77: N-((3/?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-ин дазол-5-карбоксамид
5-бромо-1Н-индазол
130
Получава се от 4-бромо-2-метиланилин, като се прилага Методика К. Добив 88%.
’Н ЯМР (500 MHz, CDCI3) δ 10.4 (bs, 1Н), 8.04 (s, 1 Η), 7.92 (s,
Η), 7.47 (dd, 7=1.0, 1 Η), 7.39 (d, 7=8.5, 1Η).
1Н-индазол-5-карбоксилна киселина
I N
Η
Получава се от 5-бромо-1 Н-индазол, като се прилага Методика L. Добив 54%.
Ή ЯМР (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (bs, 2H), 8.50 (t, 1 Η), 8.27 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.63(dt, 1H); ,3C ЯМР (125 MHz, DMSO-tf5) δ 167.71, 141.64, 135.20, 126.61, 123.79, 123.12, 122.60, 1 10.04;
MS (APCI) m/z 161 (M + -1).
N-((3R)-1- азабицикл o[2.2.21o kt-З-ил-1 Н-индазол-5-карбоксамид
Получава се от 1 Н-индазол-5-карбоксилна киселина, като се прилага Методика А. Добив 50%.
131 1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.34 (s, 1 Η), 8.15 (s, 1 Η), 7.88 (d, 7=8.7, 1 Η),
7.59 (d, 7= 8.7, 1 Η), 4.23 (m, 1 Η), 3.43 (m, 1Η), 2.97 (m, 5Н), 1.92 (m, 5Н); MS (El) m/z 271 (M + + 1);
Пример 78: N-((3S)-1-азабицикло[2.2.2)окт-3-ил-1 Н-индазол-5-карбоксамид
Получава се от 1Н-индазол-5-карбоксилна киселина, като се прилага Методика А. Добив 50%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.34 (s, 1 Н), 8.16 (s, 1Н), 7.90 (d, 7=9.0, 1Н),
7.60 (d, 7= 9.0 1 Н), 4.30 (т, 1Н), 3.54 (т, 1Н), 3.05 (т, 5Н), 1.92 (т, 5Н); MS (El) m/z 271 (М + + 1);
Пример 79: N-(1 Н-индазол-5-ил)-1 - азабицикл of 2.2.2 Ιοκτ3-илкарбоксамид
Получава се от 1 Н-индазол-5-иламин, като се прилага Методика Е. Добив 30%.
Ή ЯМР (CD3OD) δ 8.04 (m, 2Н), 7.45 (m, 2Н), 3.40 (m, 1 Η), 2.90 (m, 5H), 2.16 (m, 1H), 1.90 (m, 5H), 2.06 (m, 5H); MS (El) m/z 271 (M + + 1).
132
Пример 80: N-(1 -азабициклоГ2,2.21окт-3-ил)бензотиазол-
6-карбоксамид
Получава се от бензотиазол-6-карбоксилна киселина, като се прилага Методика А. Добив 60%.
1Н ЯМР (CDCI3) δ 9.14 (s, 1 Н), 8.50 (m, 1Н), 8.20 (т, 1 Н), 7.90 (т, © 1Н), 6.47 (т, 1Н, ΝΗ), 4.25 (т, 1Н), 3.45 (т, 2Н), 2.78 (т, 4Н),
1.90 (т, 5Н),; MS (El) m/z 288 (М + + 1);
Пример 81: N-(3fl)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)бензотиазол-6-карбоксамид хидрохлорид
CIH
Получава се от 1,3-бензотиазол-6-карбоксилна киселина, като се прилага Методика С. Добив 85%.
1Н ЯМР (500 MHz, CD3OD) δ 9.71 (s, 1Н), 8.74 (t, J=1.0, 1 Η), 8.16 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.37 (m, 6H), 2.39 (m, 1H), 2.30 (m, 1 Η), 2.11 (m, 24),1.95 (m, 1H); MS (APCI) m/z 288 (M + + 1); т.т. 285°C (c разлагане).
Пример 82: N-(3S)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)бензотиазол-6-карбоксамид хидрохлорид
133
Получава се от 1,3-бензотиазол-6-карбоксилна киселина, като се прилага Методика С. Добив 100%.
1Н ЯМР (500 MHz, CD3OD) δ 9.75 (s, 1 Η), 8.75 (t, 7=1.0, 1Η), 8.17 (m, 2Н), 4.50 (m, 1Н), 3.85 (m, 1 Η), 3.51 (m, 1 Η), 3.37 (m, 7Η), 2.40 (m, 1 Η), 2.11 (m, 2Η), 2.11 (m, 2Н),1.95 (m, 1Н); MS (APCI) m/z 288 (M + + 1); t.t. 287°C (c разлагане).
Пример 83: 1\1-(ЗЯ)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)-2-(пирол-
- ил)бензотиазол-6-карбоксамид хидроформиат
Получава се от 2-(пирол-1-ил)-1,3-бензотиазол-6-карбоксилна киселина, като се прилага Методика А. Добив 75%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.45 (s, 1Н), 7.99 (d, 7=8.4, 1Н), 7.90 (d, 7= 8.4, 1Н), 7.56 (d, 7= 2.1, 1Н), 6.44 (d, 7= 2.1, 1 Н), 4.47 (т, 1 Н), 3.87 (т, 1Н), 3.40 (т, 4Н), 2.39 (т, 1Н), 2.28 (т, 1Н), 2.11 (т, 2Н),1.96 (т, 1 Н); MS (El) m/z 353 (М + + 1).
Пример 84: 1\1-(бензотиазол-6-ил)-1-азабицикло[2.2.2]окт3-илкарбоксамид
Получава се от бензотиазол-6-иламин, като се прилага Методика Е. Добив 30%.
1Н ЯМР (CD3OD3) δ 9.11 (s, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 7.95 (d, J=9.0, 1 Η), 7.62 (d, J= 9.0, 1H), 7.62 (d, J= 9.0, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.88 (m, 6H), 2.13 (m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.46 (m, 1H); MS (El) m/z 288 (M + + 1).
Пример 85: N-((3/?)-1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-6-карбоксамид
6-бромо-1Н-индазол
Получава се от 5-бромо-2-метиланилин, като се прилага Методика К. Добив 88%.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 13.20 (bs, 1 Η), 8.10 (d, 1 Η), 7.76 (m, 1 Η), 7.72 (dd, 1Η), 7.24 (dd, 1Н).
1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
135
Получава се от 6-бромо-1 Н-индазол, като се прилага Методика L. Добив 46%.
1Н ЯМР (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (bs, 2H), 8.20 (d, 1 Η), 8.19 (m, 1 Η), 7.87 (dd, 1 H), 7.70(dd, 1 H); 13C ЯМР (125 MHz, DMSO-c/6) δ 167.53, 139.32, 133.43, 128.23, 125.08, 120.47, 120.45, 1 12.10;
MS (APCI) m/z 161 (M + -1).
I\I-((3R)-1 -азабициклоГ2,2.21окт-3-ил-1 Н-индазол-6-карбоксамид
Получава се от 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина, като се прилага Методика А. Добив 50%.
•Н ЯМР (CD3OD) δ 8.11 (s, 1Н), 8.06 (S, 1Н), 7.83 (d, 7=8.4, 1 Н),
7.60 (d, 7= 8.4, 1Н), 4.24 (т, 1 Н), 3.35 (т, 1 Н), 2.97 (т, 5Н), 1.92 (т, 5Н); MS (El) m/z 271 (М + + 1).
Пример 86: N-((3S)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил-1 Н-индазол-6-карбоксамид
Получава се от 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина, като се прилага Методика А. Добив 50%.
136 ’Н ЯМР (CD3OD) δ 8.11 (s, 1 Η), 8.06 (s, 1 Η), 7.84 (d, 7=7.8, 1 Η),
7.60 (d, 7= 7.8, 1 Η), 4.22 (m, 1 Η), 3.41 (m, 1 Η), 2.96 (m, 5Η), 1.92 (m, 5Н); MS (El) m/z 271 (M + + 1).
Пример 87: N-((3/?)-1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)-3-(тиофен-3-ил) -1 H-индазол-6-карбоксамид хидроформиат
Получава се от N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3(йодо)-1 Н-индазол-6-карбоксамид, като се прилага Методика Н. Добив 28%. LC/MS (El) tR 4.17 min, m/z 353 (М + + 1).
Пример 88: N-(1 Н-индазол-6-ил)-1 -азабицикло(2.2.21окт3-илкарбоксамид
Получава се от индазол-6-иламин, като се прилага Методика Е. Добив 30%.
1Н ЯМР (CD3OD3) δ 8.18 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.62 (m, 1Н), 3.64 (m, 1Н), 3.30 (m, 5Н), 2.40 (m, 1Н), 1.90 (m, 5Н); MS (El) m/z 271 (M + + 1).
Пример 89: 1\1-((ЗЯ)-1-азабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)бензотиазол-7-карбоксамид хидрохлорид
137
1,3-бензотиазол-7-карбоксилна киселина
СО2Н
Получава се от етил 3-аминобензоат, като се прилага Методика Р. Добив 2.75 g (91%).
1Н ЯМР (500 MHz, DMSO-c/β) δ 7.71 (t, /=7.5, 1 Η), 8.15 (d, /=7, 1 Η), 8.38 (d, /=8, 1 Η), 9.51 (s, 1 Η), 13.74 (bs, 1 H); MS (APCI) m/z 178 (M + -1).
М-((ЗЯ)-1-азабициклоГ2.2.21окт-3-ил)бензотиазол-7-карбоксамид хидрохлорид
CIH
Получава се от 1,3-бензотиазол-7-карбоксилна киселина, като се прилага Методика С.
1Н ЯМР (500 MHz, DMSO-c/6) δ 1.71-1.75 (m, 1 Η), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.18-2.26 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, ЗН), 3.45-3.66 (m, ЗН), 4.44 (d, /=6, 1H), 7.69 (d, /=8, 1H), 8.28 (d, /=8, 1 Η), 8.54 (d, /=8, 1H), 9.37 (d, /=6.5, 1H), 9.49 (s, 1 Η), 10.88 (bs. 1H); MS (El) m/z 288 (M + + 1).
Пример 90: N-((3S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензотиазол-7-карбоксамид хидрохлорид
138
Получава се от 1,3-бензотиазол-7-карбоксилна киселина, като се прилага Методика С.
1Н ЯМР (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.75 (m, 1 Η), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, ЗН), 3.44-3.55 (m, 2H), 3.603.65 (m, 1H), 4.44 (d, 7=6, 1H), 7.69 (d, 7=8, 1 Η), 8.29 (d, 7=8, 1 Η), 8.53 (d, 7=8, 1 Η), 9.36 (d, 7=6.5, 1 Η), 9.48 (s, 1H), 10.87 (bs, 2H); MS (El) m/z 288 (M + + 1).
Пример 91: Г\1-((3/?)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-1Н-индазол-7-карбоксамид
1H-индазол-7-карбоксилна киселина
Получава се от 2-амино-З-метилбензоена киселина, като се прилага Методика М. Добив 5.86 g (94%).
1Н ЯМР (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (bs, 2H), 8.23 (s, 1 Η), 8.08 (dd, 1H), 8.00(dd, 1 Η), 7.25 (dd, 1 H); MS (APCI) m/z 161 (M + -1).
1\1-((ЗП)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-1Н-индазол-7-карбоксамид
139
Получава се от 1 Н-индазол-7-карбоксилна киселина, като се прилага Методика А. Добив 50%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.15 (s, 1Н), 7.97 (dd, J=7.5, 7.8, 2Н), 7.21 (dd, J= 7.8, 7.5, 1H), 4.30 (m, 1 Η), 3.43 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 1.95 (m, 5H); MS (El) m/z 271 (M + + 1).
Пример 92: N-((3R)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил-1 Н-индазол-7-карбоксамид хидрохлорид
Получава се от 1 Н-индазол-7-карбоксилна киселина, като прилага Методика С. Добив 71%.
ЯМР (303 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1 Η), 8.32 (d, J=7.5, 1 Η), 8.14 J= 8.0, 1H), 7.44 (dd, J= 8.0, 7.5, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.89 (m,
1H), 3.55 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.12 (m, 2H),1.96 (m, 1H); MS (APCI) m/z 271 (M + + 1).
Пример 93: N-((3S)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-1 Н-индазол-7-карбокс амид
140
Получава се от 1 Н-индазол-7-карбоксилна киселина, като се прилага Методика А. Добив 50%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.16 (s, 1 Н), 8.05 (dd, 9=6.6, 0.9, 1 Н), 7.21 (dd, 9= 0.9, 7.5, 1Н), 7.2 (dd, 9=7.5, 6.6, 1Н), 4.48 (т, 1Н), 3.62 (т,
1Н), 3.20 (т, 1Н), 3.10 (т, 4Н), 1.95 (т, 5Н); MS (El) m/z 271 © (М + + 1).
Пример 94: N-((3S)-1-азабицикло[2.2.21окт-3-ил)-1 Н-индазол-7-карбоксамид хидрохлорид
Получава се от 1 Н-индазол-7-карбоксилна киселина, като се прилага Методика С. Добив 71%.
Ή ЯМР (500 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1 Η), 8.32 (d, 9=7.5, 1 Η), 8.14 (d, 9= 8.0, 1Η), 7.44 (t, 9= 8.0, 1Н), 4.59 (m, 1Н), 3.89 (m, 1 Η), 3.55 (m, 1 Η), 3.40 (m, 4Η), 2.44 (m, 1 Η), 2.30 (m, 1 Η), 2.12 (m, 2Η),1.96 (m, 1Н); MS (APCI) m/z 271 (M + + 1); t.t. 180-188°C.
Материали:
Мозък от плъх: Pel-Freez Biologicals, кат. № 56004-2
Пример 95: [3H1MLA свързване
141
Коктейл с протеазен инхибитор на таблетка: Roche, кат. № 1697498
Мембранен препарат
Мозъци от плъх в 20 обема (т/об) ледено-студена 0.32 М захароза с протеазни инхибитори (една таблетка за 50 ml) се хомогенизират с политрон в продължение на 10 сек при зададени 11, след което се центрофугират 10 мин при 1 000 д, 4°С. Супернатантата се центрофугира отново в продължение на 20 мин при 20,000 д, 4°С. Плътните утайки се ресуспендират в свързващ буфер (200 mM TRIS-HCL, 20 тМ HEPES, pH 7.5, 144 тМ NaCI, 1.5 тМ KCI, 1 тМ MgSO4, 2 тМ СаС12, 0.1% (т/об) BSA) и мембранният препарат се съхранява при -80°С.
За опита с насищане, 200 μΙ опитна смес в свързващ буфер, съдържа 200 iig мембранен протеин, 0.2 до 44 пМ [3Н] MLA. Неспецифичното свързване се определя като се използва 1 цМ MLA. Провежда се конкурентен анализ с 2 пМ [3Н] MLA и желания обхват от съединения. Опитната смес се инкубира при 22°С в продължение на 2 часа, след което се събира с филтър GF/В, предварително намокрен с 0.3% PEI в свързващ буфер, като се използва колектор Tomtec. филтърът се промива трикратно със свързващ буфер и се отчита радиоактивността с Trilux.
Предходните примери могат да се повторят със същия успех, като се заместят общо или конкретно описаните реагенти и/или работни условия съгласно изобретението с тези, използвани в предшествуващите примери.
Доколкото изобретението е илюстрирано по отношение на определено съединение и получаването му, то е очевидно, че могат да се прилагат варианти и модификации, без да се нарушава духа или обхвата на изобретението.

Claims (12)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формули I, II, III или IV:
    (I)
    Н N (Н) (ill) (IV) в които
    А е индазолилова, бензотиазолилова или изобензотиазолилова група съгласноподформули (а) до (с), съответно,
    N
    R'
    FT или
    Ί\Ι (С)
    R
    N
    X е 0 или S;
    R1 е Н, F, Cl, Br, I, OH, CN, нитро, NH2, алкил с 1 до 4 въглеродни атома, флуориран алкил с 1 до 4 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкил с 4 до
    7 въглеродни атома, алкокси с 1 до 4 въглеродни атома, циклоалкокси с 3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкокси с
    143
    4 до 7 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 4 въглеродни атома, флуориран алкокси с 1 до 4 въглеродни атома, хидроксиалкил с 1 до 4 въглеродни атома, хидроксиалкокси с 2 до 4 въглеродни атома, моноалкиламино с 1 до 4 въглеродни атома, диалкиламино, в който всяка алкилова група има независимо 1 до 4 въглеродни атома, Аг или Het;
    R2 е Н, алкил с 1 до 4 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома или циклоалкилалкил с 4 до 7 въглеродни атома;
    R3 е Н, F,
    Cl, Вг, алкил с 1 до 4 въглеродни атома, флуориран алкил с 1 до 4 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкил с
    4 до 7 въглеродни атома, алкокси с
    1 ДО 4 въглеродни атома, циклоалкокси с 3 до 7 въглеродни атома.
    циклоалкилалкокси с 4 до
    7 въглеродни атома, алкилтио с 1 до
    4 въглеродни атома, флуориран алкокси с 1 до 4 въглеродни атома, хидроксиалкил с 1 до 4 въглеродни атома, хидроксиалкокси с 2 до 4 въглеродни атома, моноалкиламино с 1 до 4 въглеродни атома, диалкиламино, в който всяка алкилова група има независимо 1 до
    4 въглеродни атома, Аг или Het;
    R4 алкил с 1 до 4 въглеродни атома, флуориран алкил с 1 до
    4 въглеродни атома, циклоалкил с
    3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкил с 4 до
    7 въглеродни атома, алкокси с
    1 до 4 въглеродни атома, циклоалкокси с 3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкокси с 4 до 7 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 4 въглеродни атома, флуориран алкокси с 1 до 4 въглеродни атома, хидроксиалкил
    144 с 1 до 4 въглеродни атома, хидроксиалкокси с 2 до 4 въглеродни атома, моноалкиламино с 1 до 4 въглеродни атома, диалкиламино, в който всяка алкилова група независимо има 1 до 4 въглеродни атома, Аг или Het;
    R5 е Н, F, Cl, Br, I, OH, CN, нитро, NH2, алкил с 1 до 4 въглеродни атома, флуориран алкил с 1 до 4 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкил с 4 до 7 въглеродни атома, алкокси с 1 до 4 въглеродни атома, циклоалкокси с 3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкокси с 4 до 7 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 4 въглеродни атома, флуориран алкокси с 1 до 4 въглеродни атома, хидроксиалкил с 1 до 4 въглеродни атома, хидроксиалкокси с 2 до 4 въглеродни атома, моноалкиламино с 1 до 4 въглеродни атома, диалкиламино, в който всяка алкилова група независимо има 1 до 4 въглеродни атома, Аг или Het:
    Ar е арилова група, съдържаща 6 до 10 въглеродни атома, която е незаместена или заместена един или повече пъти с алкил с 1 до 8 въглеродни атома, алкокси с 1 до 8 въглеродни атома, халоген, диалкиламино, в който всяка от алкиловите части има 1 до 8 въглеродни атома, амино, циано, хидроксил, нитро, халогениран алкил с 1 до 8 въглеродни атома, халогениран алкокси с 1 до 8 въглеродни атома, хидроксиалкил с 1 до 8 въглеродни атома, хидроксиалкокси с 2 до 8 въглеродни атома, алкенилокси с 3 до 8 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 8 въглеродни атома, алкилсулфинил с 1 до 8 въглеродни атома, алкилсулфонил с 1 до 8 въглеродни атома, моноалкиламино с 1 до 8 въглеродни атома, циклоалкиламино, в който циклоалкиловата група има 3 до 7 въглеродни атома и по желание е за145 местена, арилокси, в който ариловата част съдържа 6 до 10 въглеродни атома и по желание е заместена, арилтио, в който ариловата част съдържа 6 до 10 въглеродни атома и по желание е заместен, циклоалкилокси, в който циклоалкиловата група има 3 до 7 въглеродни атома и по желание е заместен, сулфо, сулфониламино, ациламидо, ацилокси или комбинации от тях; и
    Het е хетероциклична група, която е изцяло наситена, частично наситена или изцяло ненаситена, има 5 до 10 пръстенни атома, от които поне един пръстенен атом е N, 0 или S атом, която е незаместена или заместена един или повече пътис халоген, арил с 6 до 10 въглеродни атома, и по желаниее заместен, алкил с 1 до 8 въглеродни атома, алкокси с 1 до8 въглеродни атома, циано, трифлуорометил, нитро, оксо, амино. моноалкиламино с 1 до 8 въглеродни атома, диалкиламино, в който всяка алкилова група има 1 до 8 въглеродни атома, или комбинации от тях; и негови фармацевтично приемливи соли, като, когато съединението е с формула I, индазолиловата група от група А е свързана чрез третата си, четвъртата си или седмата си позиция, бензотиазолиловата група от група А е свързана чрез четвъртата си или седмата си позиция, или изобензотиазолиловата група от група А е свързана чрез третата си, четвъртата си или седмата си позиция,
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, което е с формули 1а, lb, le, If, li, Ik или Ιο:
    146
  3. 3. Съединение съгласно претенция което е с формула На до Но:
    147
    WO 2004/029050
    148
    PCT/US2003/029970
    149 (lln)
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, което е с формула Illa до lllo:
    WO 2004/029050
    150
    PCT/US2003/029976
    WO 2004/029050
    151
    PCT/US2003/029976
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, което е с формула IVa до IVo:
    152 в които
    А е индазолил или бензотиазолил с формули (а) до (Ь), съответно
    153
    R' e H, F, Cl, Br, I, OH, CN, нитро, NH2, алкил c 1 до 4 въглеродни атома, флуориран алкил с 1 до 4 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкил с 4 до 7 въглеродни атома, алкокси с 1 до 4 въглеродни атома, циклоалкокси с 3 до 7 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 4 въглеродни атома, флуориран алкокси с 1 до 4 въглеродни атома, хидроксиалкил с 1 до 4 въглеродни атома, хидроксиалкокси с 2 до 4 въглеродни атома моноалкиламино с 1 до 4 въглеродни атома, диалкиламино, в които всяка алкилова група има независимо 1 до 4 въглеродни атома, Аг или Het;
    R2 е Н, алкил с 1 до 4 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома или циклоалкилалкил с 4 до 7 въглеродни атома;
    R3 е Н, F, Cl, Br, I, OH, CN, нитро, NH2, алкил с 1 до 4 въглеродни атома, флуориран алкил с 1 до 4 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, циклоалкилалкил с 4 до 7 въглеродни атома, алкокси с 1 до 4 въглеродни атома, циклоалкокси с 3 до 7 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 4 въглеродни атома, флуориран алкокси с 1 до 4 въглеродни атома, хидроксиалкил с 1 до 4 въглеродни атома, хидроксиалкокси с 2 до 4 въглеродни атома, моноалкиламино с 1 до 4 въглеродни
    154 атома, диалкиламино, в който всяка алкилова група има независимо 1 до 4 въглеродни атома, Аг или Het;
    Ar е арилова група, съдържаща 6 до 10 въглеродни атома, която е незаместена или заместена един или повече пъти с алкил с 1 до 8 въглеродни атома, алкокси с 1 до 8 въглеродни атома, халоген, диалкиламино, в който всяка от алкиловите части има 1 до 8 въглеродни атома, амино, циано, хидроксил, нитро, халогениран алкил с 1 до 8 въглеродни атома, халогениран алкокси с 1 до 8 въглеродни атома, хидроксиалкил с 1 до 8 въглеродни атома, хидроксиалкокси с 2 до 8 въглеродни атома, алкенилокси с 3 до 8 въглеродни атсма, алкилтио с 1 до 8 въглеродни атома, алкилсулфинил с 1 до 8 въглеродни атома, алкилсулфонил с 1 до 8 въглеродни атома, моноалкиламино с 1 до 8 въглеродни атома, циклоалкиламино, в който циклоалкиловата група има 3 до 7 въглеродни атома и по желание е заместена, арилокси, в който ариловата част съдържа 6 до 10 въглеродни атома и по желание е заместена, арилтио, в който ариловата част съдържа 6 до 10 въглеродни атома и по желание е заместен, циклоалкилокси, в който циклоалкиловата група има 3 до 7 въглеродни атома и по желание е заместена, сулфо, сулфониламино, ациламидо, ацилокси или комбинации от тях; и
    Het е хетероциклична група, която е изцяло наситена, частично наситена или изцяло ненаситена, има 5 до 10 пръстенни атома, от които поне един пръстенен атом е N, 0 или S атом, която е незаместена или заместена един или повече пъти с халоген, арил с 6 до 10 въглеродни атома, и по желание е заместен, алкил с 1 до 8 въглеродни атома, алкокси с 1 до 8
    155 въглеродни атома, циано, трифлуорометил, нитро, оксо, ами но, моноалкиламино с 1 до 8 въглеродни атома, диалкиламино, в който всяка алкилова група има 1 до 8 въглеродни атома, или комбинации от тях; и негови фармацевтично приемливи соли,
    7.
    Съединение съгласно претенция
  6. 6, което е с формула I’a, lb, le, If или li:
    (I'a) (ГЬ) (Ге) (Γί)
    8.
    Съединение съгласно претенция 6, което е с формула И’а до ΙΓΙ;
    WO 2004/029050
    156
    PCT/US2003/029976
  7. 9. Съединение съгласно претенция 6, което е с формула НГа до lll”i:
    WO 2004/029050
    157
    PCT/US2003/029976
  8. 10. Съединение съгласно претенция 6, което е с формула IV’a до IV’i:
    158
    PCT/US2003/029976
    WO 2004/029050 (IV'f)
    H (IV’h)
    159
  9. 11. Съединение съгласно всяка претенция от 1 до 10, в което R1 е Н, F, CI, Вг, 2-тиофенил, 3-тиофенил, 3-фурил или фенил.
  10. 12. Съединение съгласно всяка претенция от 1 до 11, в което R2 е Н, метил, 2-тиофенил, 3-тиофенил, 3-фурил или фенил.
  11. 13. Съединение съгласно всяка претенция от 1 до 12, в което R3 е Н, F, CI, Вг, 2-тиофенил, 3-тиофенил, 3-фурил или фенил.
    14. Съединение съгласно всяка претенция от 1 ДО 13, в което R1 е Н, F, CI, Вг, метил, метокси или амино. 15. Съединение съгласно всяка претенция от 1 ДО 14, в което R2 е Н или метил. 16. Съединение съгласно всяка претенция от 1 ДО 15, в което R3 е Н, F, CI, Вг, метил, метокси или амино. 17 Съединение съгласно всяка претенция от 1 ДО 5, в което
    R4 е Н, F, CI, Вг, 2-тиофенил, 3-тиофенил, 3-фурил, фенил или метокси.
    18. Съединение съгласно всяка претенция от 1 до 5 и 17. в което R3 е Н.
    19. Съединение съгласно претенция 17, в което R1 е Н, F, CI, Вг, 2-тиофенил, 3-тиофенил, 3-фурил или фенил, R2 е Н, метил,
    2-тиофенил, 3-тиофенил, 3-фурил или фенил и R3 е Н, F, CI, Вг,
    2-тиофенил, 3-тиофенил, 3-фурил или фенил.
    20. Съединение съгласно претенция 18, в което R1 е Н, F, CI, Вг, 2-тиофенил, З-тиофснил, 3-фурил или фенил, R2 е Н, метил,
    2-тиофенил, 3-тиофенил, 3-фурил или фенил и R3 е Н, F, CI, Вг,
    2-тиофенил, 3-тиофенил, 3-фурил или фенил.
    21. Съединение съгласно претенция 1, което е избрано от: N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
    N - ((ЗА?) -1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид, хидрохлорид,
    160
    N-((35)-1 -азабицикл ο [2.2.2]окт-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
    N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензо[б]изотиазол-3-карбоксамид, хидрохлорид,
    N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид,
    N-(1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидрохлорид,
    N-( (3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид,
    N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидрохлорид,
    N-((3S)-1 -азабицикл о[2.2.2 ;окт-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид,
    N-((3S)-1 -азабицикл о[2.2.2]окт-3-ил)1 Н-индазол-З-карбоксамид хидрохлорид,
    1-метил-1 Н-индазол-З-карбоксамид, N-1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-
    3-ил, (R) 1 -метил-1 Н-индазол-З-карбоксамид, N-1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил, (S) 1-метил-1 Н-индазол-З-карбоксамид, N-1 -аза-бицикло[2,2,2]окт-3-ил,
    N-((3/7)-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3-ил)-5-(бромо) бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
    N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(метокси)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    N - ((ЗА?) -1 -азабицикло [2.2.2]окт-3-ил)-5-(бромо)-1 Н-индазол-Зкарбоксамид,
    N-( (3/7)-1 -азабицикл о[2.2.2]окт-3-ил)-5-(циклопропил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат,
    161
    Ν-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(фуран-3-ил)-1 Н-индазол-
    3-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(фенил)-1 Н-индазол-3карбоксамид хидроформиат,
    N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид,
    N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(тиофен-3-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(бромо)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
    N-((3S)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-метоксибензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(бромо)-1 Н-индазол-3карбоксамид.
    N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(фуран-3-ил)-1 Н-индазол-
    3-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3S)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(фенил)-1Н-индазол-3карбоксамид хидроформиат,
    N-((3S)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(тиофен-3-ил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3/7)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромобензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
    N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-циклопропилбензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид,
    N-((3/7)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(2-флуорофенил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
    162
  12. 14-((3/3)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(2-флуорофенил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    N-( (3/3)-1 - аз абицикло[2.2.2]о кт-3-ил )-6-(3-флуо рофенил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
    14-((3/3)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(3-флуорофенил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    14-((3/3)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(4-флуорофенил)бензо(с!]изотиазол-3-карбоксамид,
    14-((3/3)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(4-флуорофенил)бензо[0]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3/3) -1 -аз аби цикл о[2.2.2] окт-3-ил)-6-(3-фуран-3-и л) бензоли зотиазол-3-карбоксамид,
    N-( (3/3)-1 - азаби цикл о[2.2.2]окт-3-ил )-6-(3-фуран-3-и л) бензоли зотиазол-3-карбо ксам и д хидроформиат,
    N-((3/3)-1 -азабицикл о[2.2.2] окт-3-ил)-6-мето кси бензо[с1] и зотиазол-3-карбоксамид,
    N-((3/3)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(морфолин-4-ил)бензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3/3)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-фенилбензо(с1]изотиазол-3-карбоксамид,
    N-((3/3)-1 -азабицикл о(2.2.2]окт-3-ил)-6-фенил бе н зо [с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3/?)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(пиридин-3-ил)бензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид,
    14-((3/?)-1 -азабицикл о [2.2.2]окт-3-ил)-6-(п и ри дин-3-ил)бензо(с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3/3)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[0]изотиазол-3-карбоксамид,
    М-((3/3)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    163
    N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
    N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)бензо[б]изотиазол-3-карбоксамид,
    14-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(бромо)-1 Н-индазол-Зкарбоксамид,
    N-((3/7)-1 -азабици кло [2.2.2]окт-3-ил)-6-(фуран-3-ил)-1 Н-индазолЗ-карбоксамид хидроформиат,
    14-((3/7)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(фенил)-1 Н-индазол-Зкарбоксамид хидроформиат,
    14-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3/7)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат,
    N-((35)-1 -азабици кло[2.2.2]окт-3-ил )-6-бромобензо[с!]из отиазол-3-карбоксамид,
    14-((35)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-циклопропилбензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид,
    N-( (35)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(2-флуорофенил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    М-((35)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(3-флуорофенил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    Г4-( (35)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(4-флуорофенил)бензо[d]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(фуран-3-ил)бензо[б]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    N-((35)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-метоксибензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
    N-((35)-1 -азабици кло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(морфолин-4-ил)бензо[б]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    164
    N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-фенилбензо[с!]-изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3S)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(пиридин-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[с1]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)бензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
    N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(бромо)-1 Н-индазол-Зкарбоксамид,
    N-((3S)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(фуран-3-ил)-1 Н-индазолЗ-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(фенил)-1 Н-индазол-Зкарбоксамид хидроформиат,
    N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-2-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)-1 Н-индазол-З-карбоксамид хидроформиат,
    N-((3/?)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-7-метоксибензо[0]изотиазол-3-карбоксамид,
    N-((3S)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-7-метоксибензо[с!]изотиазол-3-карбоксамид,
    N-((3f?)-1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-М-(1 Н-индазол-З-ил метил) амин,
    N-((3S)-1 - азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-М-(1 Н-индазол-З-ил метил) амин,
    N-((3fl)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензотиазол-4-карбоксамид дихидрохлорид,
    165
    N-((35)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензотиазол-4-карбоксамид дихидрохлорид,
    N-((35)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-4-карбоксамид,
    N-((35)-1 -азаби цикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-4-карбоксамид,
    N-(1 Н-индазол-4-ил)-1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид,
    N-(1 -азаби цикло [2,2,2] окт-3-ил)-И-(1 Н-индазол-4-илметил)амин,
    N-((35)-1 - азаби цикло[2,2,2] окт-3-ил)бензотиазол-7-карбоксамид хидрохлорид,
    N-((3S) -1 -азаби цикло[2,2,2] окт-3-ил)бензотиазол-7-карбоксамид хидрохлорид,
    N-(1 -азаби цикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-7-карбоксамид,
    N-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-7-карбоксамид хидрохлорид,
    N-((35) -1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-7-карбоксамид,
    N-((35)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-7-карбоксамид хидрохлорид,
    N-((35)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-7-карбоксамид,
    N-((35)-1 - азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1 Н-индазол-7-карбоксамид хидрохлорид, бензотиазол-4-карбоксамид, Н-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил, (R) бензотиазол-4-карбоксамид, N-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил, (S) бензотиазол-4-карбоксамид, N-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил, 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-IH-индазол-З-ил, (S) 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-IH-индазол-Зил,
    166
    (R) 1 -азаб ицикло[2,2,2] окт-3-ил карбоксамид, N-1 Н-индазол-3- ИЛ, (S) 1 -аз аби цикло [2,2,2]окт-3-ил карбоксамид, N-1 Н-индазол-4- ИЛ, (R) 1 -азаб ицикло [2,2,2] окт-3-ил карбоксамид, N-1 Н-индазол-4- ИЛ,
    (S)
    ИЛ, £ (R)
    ИЛ,
    1 -азаб и цикло[2,2,2]окт-3-ил карбоксамид, N-1 Н-индазол-7-ил,
    1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-71 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, N-1 Н-индазол-7
    1 -азаб ицикло[2,2,2]окт-3-ил карбоксамид, бензотиазол-4-ил, (S) 1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-4-ил, (R) 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-4-ил,
    1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-7-ил, (S) 1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-7-ил, (R) 1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-илкарбоксамид, бензотиазол-7-ил, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-З-илметил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-З-илметил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-4-илметил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-4-илметил)-амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-5-ил метил )-амин, (S) (1 - азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-5-илметил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-5-илметил)-амин, (1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1Н-индазол-6-илметил)-амин, (S) (1 - азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-6-илметил)-амин, (R) (1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1Н-индазол-6-илметил)-амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-7-ил метил)-амин, (S) (1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1Н-индазол-7-илметил)-амин, (R) (1 - азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-7-илметил)-амин,
    167 (1 -азаб и цикл ο [2,2,2] окт-3-ил)- (бензотиазол-4-ил метил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-4-ил метил) амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-4-илметил)амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-5-ил метил)-амин, (S) (1 - азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-5-ил метил )амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-5-илметил)амин, (1 -аз аби цикл о [2,2,2] окт-3-ил)- (бензотиазол-6-и л метил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-6-ил метил)амин, (R) (1 -азаби ци кло [2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-6-и л метил)амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-7-ил метил) - амин, (1 -азаби ци кло [2,2,2] окт-3-ил)-(бензотиазол-7-и л метил)(1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-7-илметил) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-3-ил)-амин, (S) (1 - азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-3-ил)-амин, (R) (1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1Н-индазол-3-ил)-амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-4-ил)-амин, (S) (1 - азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-4-ил)-амин, (R) (1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1Н-индазол-4-ил)-амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-5-ил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-5-ил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-5-ил)-амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-6-ил)-амин, (S) амин,
    - (R>
    амин.
    168 (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-6-ил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-6-ил)-амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-7-ил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-7-ил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(1 Н-индазол-7-ил)-амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-4-ил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-4-ил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-4-ил)-амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-5-ил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-5-ил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-5-ил)-амин, (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-6-ил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-6-ил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-6-ил)-амин, (1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-7-ил)-амин, (S) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-7-ил)-амин, (R) (1 -азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(бензотиазол-7-ил)-амин, и негови физиологични соли.
    22. Фармацевтичен състав, съдържащ съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21 и фармацевтично приемлив носител.
    23. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21 за получаване на лекарствено средство за селективно активиране/стимулиране на «-7 никотинови рецептори у бозайник, като активирането/стимулирането има лечебен ефект, включващо прилагане към нуждаещото се животно на ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21.
    24. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21 за получаване на лекарствено средство за лечение на
    169 болен, страдащ от психотични смущения, невродегенеративни заболявания, включващи дисфункция на холинергичната система и състояния на влошаване на паметта и/или познавателната способност, включващо прилагане към болния на ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21.
    25. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21 за получаване на лекарствено средство за лечение на болен, страдащ от деменция и други състояния със загуба на памет, включващо прилагане към болния на ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21.
    26. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21 за получаване на лекарствено средство за лечение на болен, страдащ от влошаване на паметта, дължащо се на слабо възрастово увреждане на познавателната способност, болест на Алцхаймер, шизофрения. Паркинсонова болест, болест на Хънтингтън, болест на Пик, болест на Крейтцфелд-Якоб, де пресия, стареене, травма на главата, удар, хипоксия на ЦНС, мозъчна сенилност или мултиинфарктна деменция включващо прилагане на ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21.
    27. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21 за получаване на лекарствено средство за лечение и/или превенция на деменция при болен от болестта на Алцхаймер, включващо прилагане към болния на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21, за да инхибира свързването на амилоиден бета пептид с nAChRs.
    до 21 за получаване на лекарствено средство за лечение на
    28. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1
    1 70 болен за алкохолно отказване или за лечение на болен с терапия против интоксикация, включващо прилагане към болния на ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21.
    29. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21 за получаване на лекарствено средство за лечение на болен с цел неврозащита срещу увреждане, свързано с удари и исхемия и глутамат-индуцирана повишена токсичност, включващо прилагане към болния на ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21.
    30. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21 за получаване на лекарствено средство за лечение на болен, страдащ от никотиново пристрастяване, болка, отпадналост след продължително пътуване с реактивен самолет, затлъстяване и/или диабет, или за провокиране прекратяване на пушенето у болен, включващо прилагане към болния на ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21.
    31. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21 за получаване на лекарствено средство за лечение на болен, страдащ от слабо изразено влошаване на познавателната способност (MCI), съдова деменция (VaD), възрастово нама~ ване на познавателната способност (AACD), амнезия, свързана с операция при отворено сърце, сърдечен арест, обща анестезия, дефицит на памет от прилагане на анестезиращи средства, увреждане на познавателната способност вследствие недостиг на сън, синдром на хронична умора, нарколепсия, деменция, вследствие на СПИН, увреждане на познавателната способност вследствие епилепсия, синдром на Даун, деменция вследствие алкохолизъм, увреждания в памет-
    1 71 та, причинени от лекарство/вещество, деменция пуглистика (синдром на Боксер) или животинска деменция, включващо прилагане към болния на ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21.
    32. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1
    ДО 21 за получаване на лекарствено средство за лечение на болен, страдащ от болестно състояние свързано с понижена активност на никотинов ацетилхолинов рецептор, включващо прилагане към болния на ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21.
    33. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21 за получаване на лекарствено средство за лечение или профилактика на болест или състояние, дължащи се на дис функция на предаването на никотинов ацетилхолинов рецептор у бозайник, включващо прилагане към бозайника на ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от
    1 до 21.
    34. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21 за получаване на лекарствено средство за лечение или профилактика на болест или състояние, дължащи се на недоразвити или лошо функциониращи никотинови ацетилхолинови рецептори у бозайник, включващо прилагане към бозайника на ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21.
    35. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21 за получаване на лекарствено средство за лечение или профилактика на болест или състояние, дължащи се на потиснато предаване на никотинов ацетилхолинов рецептор у бозайник, включващо прилагане към бозайника на ефективно
    172 количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до
    21.
    36. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21 за получаване на лекарствено средство за лечение или профилактика на болест или състояние, дължащи се на загуба на холинергични синапсиси у бозайник, включващо прилагане към бозайника на ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21.
BG109117A 2002-09-25 2005-04-11 Индазоли, бензотиазоли и бензоизотиазоли, тяхното получаване и използването им BG109117A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41315102P 2002-09-25 2002-09-25
US44846903P 2003-02-21 2003-02-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG109117A true BG109117A (bg) 2005-12-30

Family

ID=32045238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG109117A BG109117A (bg) 2002-09-25 2005-04-11 Индазоли, бензотиазоли и бензоизотиазоли, тяхното получаване и използването им

Country Status (25)

Country Link
US (6) US7429664B2 (bg)
EP (2) EP1543000B1 (bg)
JP (2) JP4890762B2 (bg)
KR (1) KR101129933B1 (bg)
CN (1) CN100484937C (bg)
AU (1) AU2003276919B2 (bg)
BG (1) BG109117A (bg)
BR (1) BR0314485A (bg)
CA (1) CA2499128C (bg)
CZ (1) CZ2005252A3 (bg)
EC (1) ECSP055699A (bg)
EE (1) EE05516B1 (bg)
ES (1) ES2405594T3 (bg)
HR (1) HRP20050266A2 (bg)
HU (1) HUP0500610A3 (bg)
MA (1) MA27453A1 (bg)
MX (1) MXPA05003317A (bg)
NO (1) NO332535B1 (bg)
NZ (1) NZ539049A (bg)
PL (1) PL210065B1 (bg)
RS (1) RS53147B (bg)
RU (1) RU2391341C2 (bg)
SK (1) SK288115B6 (bg)
WO (1) WO2004029050A1 (bg)
ZA (1) ZA200502465B (bg)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
MXPA05003317A (es) * 2002-09-25 2005-07-05 Memory Pharm Corp Indazoles, benzotiazoles y benzoisotiazoles asi como preparacion y usos de los mismos.
AU2012202336B2 (en) * 2004-03-25 2015-01-22 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, Benzothiazoles, Benzoisothiazoles, Benzisoxazoles, and Preparation and Uses Thereof
EP1735306A2 (en) 2004-03-25 2006-12-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
CA2567977A1 (en) * 2004-04-22 2006-01-05 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
CA2591817A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
CN101160307A (zh) * 2005-02-17 2008-04-09 Amr科技公司 用于治疗cinv和ibs-d的苯并噁唑甲酰胺
CN101312968A (zh) * 2005-09-23 2008-11-26 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、吡唑并吡啶、异噻唑并吡啶及其制备和用途
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0619672A2 (pt) * 2005-11-09 2011-10-11 Memory Pharm Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
KR101417159B1 (ko) * 2006-08-07 2014-07-16 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 5ｈｔ3 조절제로서의 2-아미노벤족사졸 카르복스아미드
US20080153810A1 (en) * 2006-11-15 2008-06-26 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
KR101450356B1 (ko) * 2006-11-24 2014-10-15 에이씨 이뮨 에스.에이. 알츠하이머와 같은 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질과 관련된 질환의 치료를 위한 ｎ-(메틸)-1ｈ-피라졸-3-아민, ｎ-(메틸)-피리딘-2-아민 및 ｎ-(메틸)-티아졸-2-아민 유도체
ES2371514T3 (es) 2007-07-03 2012-01-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Compuestos de 3-aza-biciclo[3.3.0]octano.
EP2183246A2 (en) 2007-07-27 2010-05-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 2-aza-bicyclo-[3.3.0]-octane derivatives
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
DK2178870T3 (en) * 2007-08-17 2018-10-22 Lg Chemical Ltd INDOLE AND INDAZOLIC COMPOUNDS AS AN INHIBITOR OF CELLULAR NECROSE
WO2009046025A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Comentis, Inc. Quinuclidin-4-ylmethyl 1h-indole-3-carboxylate derivatives as alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of alzheimer's disease
MX2010003156A (es) 2007-10-04 2010-04-01 Hoffmann La Roche Derivados de aril amida substituida con tetrazol y usos de los mismos.
WO2009146031A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 University Of South Florida Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance
JP2011520964A (ja) * 2008-05-23 2011-07-21 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物を用いる末梢感覚神経喪失の治療方法
CN102112488A (zh) * 2008-07-01 2011-06-29 由卫生福利和体育大臣代表的荷兰王国 抗淀粉样折叠中间体的疫苗
AT507187B1 (de) 2008-10-23 2010-03-15 Helmut Dr Buchberger Inhalator
LT2889033T (lt) 2008-11-19 2018-07-10 Forum Pharmaceuticals Inc. Šizofrenijos negatyvių simptomų gydymas (r)-7-chlor-n-(chinuklidin-3-il)benzo[b]tiofen-2-karboksamidu ir jo farmaciniu požiūriu priimtinomis druskomis
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
US8569512B2 (en) * 2009-03-23 2013-10-29 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3 receptor antagonists for treatment of pain
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
EP2311823A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 AC Immune S.A. 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases
US20110172428A1 (en) 2010-01-12 2011-07-14 Shan-Ming Kuang Methods for the preparation of indazole-3-carboxylic acid and n-(s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt
MX2012013197A (es) 2010-05-12 2013-04-03 Abbvie Inc Inhibidores de indazol de cinasa.
PE20170923A1 (es) 2010-05-17 2017-07-12 Forum Pharmaceuticals Inc Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado
US8242276B2 (en) 2010-06-30 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for the preparation of N-(S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt
BR112013001939A2 (pt) 2010-07-26 2017-07-11 Envivo Pharmaceuticals Inc tratamento de distúrbios cognitivos com determinados agonistas receptores de ácido alfa-7-nicotínico em combinação com inibidres de acetilcolinesterase
EP3536319A1 (en) * 2010-10-29 2019-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2012101060A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Novartis Ag Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators
KR101928505B1 (ko) * 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CA2824970C (en) 2011-02-11 2016-05-03 Batmark Limited Inhaler component
AU2012232711B2 (en) 2011-03-18 2016-04-28 Novartis Ag Combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activators and mGluR5 antagonists for use in dopamine induced dyskinesia in Parkinson's Disease
ES2776996T3 (es) 2011-10-20 2020-08-03 Novartis Ag Biomarcadores predictivos de la sensibilidad al tratamiento por el activador del receptor de la acetilcolina nicotínico alfa 7
EP3461481A1 (en) 2012-05-08 2019-04-03 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
RU2528641C2 (ru) * 2012-08-22 2014-09-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Способ лечения больных с синдромом диспепсии в сочетании с избыточной массой тела
JP2014101316A (ja) * 2012-11-20 2014-06-05 Toyobo Co Ltd ベンゾ［１，２−ｄ；４，５−ｄ’］ビスチアゾール化合物の製造方法
CN104837499B (zh) 2012-12-11 2018-02-23 诺华有限公司 预测对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗响应性的生物标志物
KR101879919B1 (ko) 2013-01-15 2018-07-18 노파르티스 아게 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도
US20150313884A1 (en) 2013-01-15 2015-11-05 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
JP6338223B2 (ja) 2013-01-15 2018-06-06 ノバルティス アーゲー アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用
MX362819B (es) * 2013-01-15 2019-02-18 Novartis Ag Uso de agonistas del receptor nicotinico de acetilcolina alfa 7 para el tratamiento de la narcolepsia.
CN106535890A (zh) 2014-03-20 2017-03-22 萨穆梅德有限公司 5‑取代的吲唑‑3‑羧酰胺及其制备和应用
CA2962429C (en) 2014-09-29 2023-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystalline form of 1-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-n-((1r,5s,7s)-9-methyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-1h-indole-3-carboxamide
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
GB2542838B (en) 2015-10-01 2022-01-12 Nicoventures Trading Ltd Aerosol provision system
CN107033087B (zh) * 2016-02-04 2020-09-04 西华大学 1h-吲唑-4-胺类化合物及其作为ido抑制剂的用途
TWI752141B (zh) * 2016-12-26 2022-01-11 日商明治製菓藥業股份有限公司 新穎化合物以及其藥理上所容許之鹽
CN108689938B (zh) * 2017-04-10 2021-07-30 西华大学 多取代的吲唑类化合物及其作为ido抑制剂的用途
WO2019018855A1 (en) * 2017-07-21 2019-01-24 Kadmon Corporation, Llc ALPHA PROPELLER PROTEIN KINASE INHIBITORS ("COILED-COIL") ASSOCIATED WITH RHO
US11926596B2 (en) 2017-07-21 2024-03-12 Kadmon Corporation, Llc Inhibitors of Rho associated coiled-coil containing protein kinase
WO2019057946A1 (en) 2017-09-25 2019-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag MULTI-CYCLIC AROMATIC COMPOUNDS AS D-FACTOR INHIBITORS
EP3755696B1 (en) 2018-02-23 2023-04-05 BioSplice Therapeutics, Inc. 5-heteroaryl substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL59004A0 (en) 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2531083B1 (fr) 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPS5936675A (ja) 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
FR2548666A1 (fr) 1983-07-08 1985-01-11 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO1985001048A1 (en) 1983-08-26 1985-03-14 Sandoz Ag Aromatic esters or amides of carboxylic acid and sulfonic acid
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
GB8623142D0 (en) 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
US4937247A (en) 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
DE3650772T2 (de) 1985-04-27 2003-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel Derivate von Indazole-3-carboxamide und -3-carboxylsäure
US5204356A (en) 1985-07-24 1993-04-20 Glaxo Group Limited Treatment of anxiety
GB8518658D0 (en) 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8520616D0 (en) 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
IN166416B (bg) 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
US4910193A (en) 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
HU895334D0 (en) 1986-07-30 1990-01-28 Sandoz Ag Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions
GB8701022D0 (en) 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
EP0340270B1 (en) 1987-11-14 1992-07-15 Beecham Group Plc 5-ht 3? receptor antagonists for treatment of cough and bronchoconstriction
EP0350130A3 (en) 1988-07-07 1991-07-10 Duphar International Research B.V New substituted 1,7-annelated 1h-indazoles
US4895943A (en) 1988-10-25 1990-01-23 Pfizer Inc. Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
EP0377238A1 (en) 1988-12-22 1990-07-11 Duphar International Research B.V New annelated indolo (3,2-c)-lactams
US5223625A (en) 1988-12-22 1993-06-29 Duphar International Research B.V. Annelated indolo [3,2,-C]lactams
WO1990014347A1 (fr) 1989-05-24 1990-11-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'indole et medicament
US5446050A (en) 1989-11-17 1995-08-29 Pfizer Inc. Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
GB8928837D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5098889A (en) 1990-09-17 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or inhibiting loss of cognitive function employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors
US5192770A (en) 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
HU211081B (en) 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
JPH06506443A (ja) 1991-01-09 1994-07-21 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アザ二環式およびアザ三環式誘導体、その製法および中間体ならびに該化合物含有の医薬組成物
EP0573568B1 (en) 1991-03-01 2001-01-24 University Of Florida Research Foundation, Inc. Use of nicotinic analogs for treatment of degenerative diseases of the nervous system
GB9121835D0 (en) 1991-10-15 1991-11-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5273972A (en) 1992-03-26 1993-12-28 A. H. Robins Company, Incorporated [(2-diakylaminomethyl)-3-quinuclidinyl]-benzamides and benzoates
KR100272614B1 (ko) 1992-08-31 2000-11-15 엠. 잭 오해니언 신경계의 퇴행성 질환의 치료에 유용한 아나바세인 유도체
US5679673A (en) 1992-09-24 1997-10-21 The United States Of America, Represented By The Department Of Health And Human Services Aralkyl bridged diazabicycloalkane derivatives for CNS disorders
IT1256623B (it) 1992-12-04 1995-12-12 Federico Arcamone Antagonisti delle tachichinine, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche
GB9226573D0 (en) 1992-12-21 1993-02-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
ES2293638T3 (es) 1994-03-25 2008-03-16 Isotechnika, Inc. Mejora de la eficacia de farmacos por deuteracion.
GB9406857D0 (en) 1994-04-07 1994-06-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
PE8798A1 (es) * 1995-07-17 1998-03-02 Pfizer Procedimiento de separacion de los enantiomeros del 1-azabiciclo[2.2.2] octan-3-amina, 2-(difenilmetil) -n- [[2-metoxi-5-(1-metiletil) fenil] metil]
ES2168121T7 (es) 1995-12-21 2013-09-24 Syngenta Participations Ag Derivados de ácido 3-amino-2-mercaptobenzoico y procedimientos para su preparación
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
US5714946A (en) * 1996-04-26 1998-02-03 Caterpillar Inc. Apparatus for communicating with a machine when the machine ignition is turned off
US6624173B1 (en) 1997-06-30 2003-09-23 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for treating and/or preventing CNS disorders
KR100247563B1 (ko) 1997-07-16 2000-04-01 박영구 키랄3,4-에폭시부티르산및이의염의제조방법
US6277870B1 (en) 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
DK1083889T3 (da) 1998-06-01 2004-04-13 Ortho Mcneil Pharm Inc Tetrahydronaphthalenforbindelser og deres anvendelse til behandling af neurodegenerative sygdomme
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
FR2788982B1 (fr) 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
FR2791678B1 (fr) 1999-03-30 2001-05-04 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylates et -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US6313110B1 (en) 1999-06-02 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted 2H-1,3-diazapin-2-one useful as an HIV protease inhibitor
DE19928846A1 (de) 1999-06-24 2001-03-08 Bosch Gmbh Robert Common-Rail-Injektor
NZ517788A (en) 1999-09-28 2003-11-28 Eisai Co Ltd Quinuclidine compounds and drugs containing the same as the active ingredient
SE9903760D0 (sv) * 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9903998D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
SE9903997D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
US6747638B2 (en) * 2000-01-31 2004-06-08 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Adhesion type area sensor and display device having adhesion type area sensor
WO2001058869A2 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
JP2003534344A (ja) 2000-05-25 2003-11-18 ターガセプト，インコーポレイテッド ニコチン性コリン受容体リガンドとしてのヘテロアリールジアザビシクロアルカン
FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
JP4616971B2 (ja) 2000-07-18 2011-01-19 田辺三菱製薬株式会社 １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2001282875A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002036114A1 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Respiratorius Ab Composition comprising serotonin receptor antagonists, 5 ht-2 and 5 ht-3
US20020086871A1 (en) 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
ATE348829T1 (de) 2001-02-06 2007-01-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von störungen des zns oder anderen erkrankungen
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
DE60203007T2 (de) 2001-06-01 2005-07-07 Neurosearch A/S Heteroaryl-diazabicycloalkanderivaten als cns-modulatoren
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2002100833A1 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Rho KINASE INHIBITORS
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
DE60218493D1 (de) 2001-09-12 2007-04-12 Pharmacia & Upjohn Co Llc Substituierte 7-aza-ä2.2.1übicycloheptane für die behandlung von krankheiten
CA2462453C (en) 2001-10-02 2009-07-28 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
JP2005511574A (ja) 2001-10-26 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー Ｎａｃｈｒアゴニストとしてのｎ−アザビシクロ−置換ヘテロ二環式カルボキサミド
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
MXPA04004373A (es) 2001-11-09 2004-08-11 Upjohn Co Compuestos heterociclicos condensados con fenilo azabiciclo para el tratamiento de enfermedades.
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) * 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
DE10305922A1 (de) 2002-06-10 2004-03-04 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
CA2476624A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
WO2003072578A1 (en) 2002-02-20 2003-09-04 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
DE10211415A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
ES2197001B1 (es) 2002-03-26 2004-11-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento de obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
CN100522976C (zh) 2002-05-07 2009-08-05 神经研究公司 氮杂环乙炔基衍生物
CN1656093A (zh) 2002-05-30 2005-08-17 神经研究公司 3－取代的奎宁环及其用途
MXPA04012439A (es) * 2002-06-10 2005-04-19 Bayer Healthcare Ag Amidas de acidos 2-heteroarilcarboxilicos.
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2004014922A1 (en) 2002-08-10 2004-02-19 Astex Technology Limited 3-(carbonyl) 1h-indazole compounds as cyclin dependent kinases (cdk) inhibitors
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
MXPA05003317A (es) * 2002-09-25 2005-07-05 Memory Pharm Corp Indazoles, benzotiazoles y benzoisotiazoles asi como preparacion y usos de los mismos.
FR2845388B1 (fr) 2002-10-08 2004-11-12 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US7456171B2 (en) 2002-10-08 2008-11-25 Sanofi-Aventis 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
EP1587511A2 (en) * 2003-01-22 2005-10-26 Pharmacia & Upjohn Company LLC Treatment of diseases with alpha-7 nach receptor full agonists
DE10334724A1 (de) 2003-07-30 2005-02-24 Bayer Healthcare Ag N-Biarylamide
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
RU2005112712A (ru) 2006-02-27
MA27453A1 (fr) 2005-07-01
SK288115B6 (sk) 2013-09-03
US8134003B2 (en) 2012-03-13
KR101129933B1 (ko) 2012-03-23
US20080154037A1 (en) 2008-06-26
HK1083831A1 (zh) 2006-07-14
EP1543000B1 (en) 2013-03-06
AU2003276919B2 (en) 2013-05-16
EE200500011A (et) 2005-06-15
RU2391341C2 (ru) 2010-06-10
US20080176890A1 (en) 2008-07-24
US20090209579A1 (en) 2009-08-20
ZA200502465B (en) 2006-01-25
PL210065B1 (pl) 2011-11-30
US20120101094A1 (en) 2012-04-26
CA2499128C (en) 2012-07-31
EP2305675A1 (en) 2011-04-06
US20040132790A1 (en) 2004-07-08
CA2499128A1 (en) 2004-04-08
BR0314485A (pt) 2005-07-26
EE05516B1 (et) 2012-02-15
KR20050069999A (ko) 2005-07-05
RS53147B (sr) 2014-06-30
US7429664B2 (en) 2008-09-30
ECSP055699A (es) 2005-05-30
JP2011140509A (ja) 2011-07-21
HUP0500610A3 (en) 2013-12-30
ES2405594T3 (es) 2013-05-31
HUP0500610A2 (hu) 2005-11-28
NO20051985L (no) 2005-06-09
PL375764A1 (en) 2005-12-12
SK50322005A3 (sk) 2005-10-06
RS20050248A (sr) 2007-08-03
NO332535B1 (no) 2012-10-15
EP1543000A1 (en) 2005-06-22
US20110212957A1 (en) 2011-09-01
US8252811B2 (en) 2012-08-28
CZ2005252A3 (cs) 2005-11-16
WO2004029050A1 (en) 2004-04-08
MXPA05003317A (es) 2005-07-05
CN100484937C (zh) 2009-05-06
JP2006503851A (ja) 2006-02-02
AU2003276919A1 (en) 2004-04-19
NZ539049A (en) 2007-02-23
HRP20050266A2 (en) 2005-10-31
US7943773B2 (en) 2011-05-17
CN1684962A (zh) 2005-10-19
JP4890762B2 (ja) 2012-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG109117A (bg) Индазоли, бензотиазоли и бензоизотиазоли, тяхното получаване и използването им
ES2342675T3 (es) Ligandos del receptor alfa-7 nicotinico contra enfermedades relacionadas con el snc.
JP4995075B2 (ja) インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイソキサゾール、ならびにそれらの調製および使用
JP4824578B2 (ja) インドール類、１，２−ベンズイソオキサゾール類、および１，２−ベンゾイソチアゾール類、ならびにそれらの製造と使用
JP2011241227A (ja) インドール、１ｈ−インダゾール、１，２−ベンズイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用
JP2009514980A (ja) １ｈ−インダゾール類、ベンゾチアゾール類、１，２−ベンゾイソオキサゾール類、１，２−ベンゾイソチアゾール類、および／クロモン類と、それらの製造と用途
ES2356251T3 (es) Indoles, 1h-indazoles, 1,2-bencisoxazoles, 1,2-bencisotiazoles y preparación y usos de los mismos.
HK1083831B (en) Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof