JPH06506443A - アザ二環式およびアザ三環式誘導体、その製法および中間体ならびに該化合物含有の医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アザニ環式およびアザ三環式誘導体、その製法および中間体ならびに該化合物含 有の医薬組成物 本発明は有用な医薬特性を有する新規な化合物、その製法、およびその医薬とし ての使用に関する。

欧州特許公開明細書第１５８２６５号（ＥＰ−Ａ−１５８２６５）、ＥＰ−Ａ− ２００４４４、ＥＰ−Ａ−２４７２６６、ＥＰ−Ａ−２３５８７８、ＥＰ−Ａ− ２５４５８４、ＥＰ−Ａ−２５５２９７、ＥＰ−Ａ−２８９１７０、ＥＰ−Ａ− ３１５３９０、ＰＣＴ／ＧＢ９１１００６３６、ＰＣＴ／ＧＢ９１１０２１７３ およびＰＣＴ／ＧＢ９１１０２２１０　（ビーチャム・グループ・パブリック・ リミテッド・カンパニー　（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、１．ｃ、）　） 　、ＥＰ−Ａ−１５８５３２（エイ・エッチ・ロビンス・カンパニー・インコー ホレイテッド（Ａ、　Ｈ，ＲｏｂｉｎｓＣｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ、）　）　、Ｅ Ｐ−Ａ−６７７７０（マーレル・トラウド・工・カンパニ工（Ｍｅｒｒｅｌｌ　 Ｔｏｒａｕｄｅ　ｅｔ　Ｃｏ＋ａｐａｇｎｉｅ）　）　、英国特許公開明細書第 ２１２５３９８号（ＧＢ　２１２５３９８Ａ）およびＧＢ　２１４５４１６Ａ　 （サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　）　、ＥＰ−Ａ−３ ２２０１６（デュファ−・インターナショナル・リサーチ・ビー・ブイ（Ｄｕｐ ｈａｒ　１ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ＢＪ、　）　）　、 Ｅ　Ｐ−Ａ−３０７１７２（エリ・リリー・アンド・カンパニー　−（Ｅｌｉ　 Ｌｉ１ｌｙ　ａｎｄＣｏｍｐａｎｙ）　）　、ＥＰ−Ａ−３２３０７７、ＥＰ− Ａ−３０６１４８、ＧＢ　２２０８３８５ＡおよびＷＯ９１１０５７８３（ジョ ン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド（Ｊｏｈｎ　ｆｙｅｔｈ　ａｎｄ　 Ｂｒｏｔｈｅｒ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　）、ＥＰ−Ａ−２３４８７２（アトリア・ ラボラドリース・インコーホレイテッド（＾ｄｒｉａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ ｓ　Ｉｎｃ、　）　）、ＥＰ−Ａ−２９４２９２（アゾイア・工・カンパ二二（ Ａｄｉｒ　ｅｔ　Ｃｏｍｐａｇｎｉｅ）　）、ＥＰ−Ａ−３３９９５０（ロラー ・インターナショナル（外国）インコーホレイテッド（Ｒｏｒｅｒ　Ｉｎｔｅｒ ｎａｔｉｏｎａｌ　（ｏｖｅｒｓｅａｓ）　、　Ｉｎｃ、　）　、Ｅ　Ｐ−Ａ　 −３０９４２３（インスティテｊ−ト・デュ・アンゲリ・ニス・ビー・ニイ（Ｉ ｎｓｔｉｔｕｔｏ　ｄｅ　ＡｎｇｅｌｉＳ、ｐ、Ａ、））、ＥＰ−Ａ、−３１３ ３９３およびＥＰ−Ａ−４０７１３７（ヨシトミ・ファーマンニーディカル・イ ンダストリーズ・リミテッド（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ　Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｌｌｔ ｉｃａｌ　１ｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　）　、Ｅ　Ｐ−Ａ　−３ ２８２００およびＥＰ−Ａ−３３７５４７（メルク・ソヤーブ・アンド・ドーム ・リミテッド（Ｍｅｒｃｋ　５ｈａｒｐａｎｄ　Ｄｏｈｏ＋ｅ　［，１ｌｌｉｔ ｅｄ）　）、ＥＰ−Ａ−３２９９３２（マーレル・ドウ・ファーマンユーテイカ ルズ・インコーホレイテッド（Ｍｅｒｒｅｌｌ　Ｄｏｔ　Ｐｈａｒ＋１ａｃｅｕ ｔｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ、　）　）、Ｗ０９０１０６０３９、ＷＯ９１／１６８８ ８　（ロラー・インターナショナル（外国）イン・つ−ポレイテ・ソド’）　、 ＥＰ−Ａ−３７８１１１（ザンボ・グループ・ニス・ビーーｉイ（Ｚａｍｂｏｎ 　Ｇｒｏｕｐ　Ｓ、　ｐ＾））、ＥＰ−Ａ−４０３８８２（フジ号ワ・ファーマ ノニーティカル・カンパニー・リミテッド（Ｆｕｊｉｓａｗａ　Ｐｈａｒｍａｃ ｅｕｔｉｃａｌｒ、ｏ、Ｌｔｄ、）　）　、ＥＰ−Ａ−４１９３９７（Ａ／Ｓフ ェｏザン（Ｆｅｒｒｏｓａｎ）およびＥＰ−Ａ−４５８６３６（キョウワ−ハッ コー工業株式会社（Ｋｙｏ＋＊ａ　Ｈａｋｋｏ　Ｋｏｇｙ。

Ｋａｂｕ　５ｈｉｋｉ　Ｋａｉｓｈａ）　）および米国特許第４９２０２１９号 および４９２０２２７号（ロラー・ファーマンニーディカル・コーホレイテッド （Ｒｏｒｅｒ　Ｐｈａｒｃ＋ａ−ｅｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏｒｐ、　）　）は、ト ロバニル、グラナチルまたはキヌクリジニルのような飽和アザニ環式部を有し、 かつ５−ＨＴ３受容体拮抗剤である一連の化合物を開示している。

今回、飽和アザニ環式部が８−アザビンクロ［３，２，１］オクタン−６−イル または６−アザビンクロ［４，３，０”　］］デカンー８−イである、一連の新 規な構造的に異なる化合物が見いだされた。これらの化合物は５−ＨＴ３受容体 拮抗剤活性を有する。

従って、本発明は、５−Ｊ（Ｔ３受容体拮抗剤活性を有する、式（Ｉ）。

Ｘ−Ａ−Ｚ　（１） ［式中、Ｚは構造式（ａ）または（ｂ）　・で示される基であり。

Ｘはフェニル基または単環式の５または６員へテロアリール基であり、そのどち らかの基は、所望により、飽和または不飽和の５〜７員の炭素環式環または複素 環式環に縮合していてもよく。

Ａは結合部であり、および Ｒは水素またはメチルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

Ｘは非置換であるか、または通常、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、自、、アル キルチオ、ｃｌ−６アルキル、ヒドロキシ、アミへＣ＋−ｓアルキルアミノ、ｃ ｌ−７フルカノイルアミノから選択される１またはそれ以上の置換基により置換 されてしＸでもよく、またはＸ上の２個の置換基が（縮合している場合）、結合 して飽和または不飽和の所望により置換されていてもよい炭素環式環を形成して もよしλ。

ヘテロアリールおよび複素環式基についてのへテロ原子は、酸素、窒素および硫 黄から選択される。

ハロはブロモ、クロロおよびフルオロを包含する。

Ｘは芳香族炭素原子により、または（Ｘが縮合している場合）、炭素環式環の炭 素原子により、または複素環式環の炭素あるいは窒素原子によりＡ１；結合（、 ていてもよい。Ｘが縮合しており、かつＡが芳香族炭素原子で結合してＬする場 合、式（１）の複素環式環のへテロ原子に結合した、　“縮合°炭素原子に隣接 する芳香族炭素で結合することが好ましい。Ｚは“スピロ°配置にてＡに結合し ていてもよい。

復配の式（ＩＡ）に記載されているように、Ｙ　Ｒ＋。がＮ−Ｂ＝Ｎである場合 、ＸはまたさらにＡに結合していてもよい。

適当なＸの例は、５−ＨＴ３受容体拮抗剤に関連する前記の特許公報に記載され ているものと同じであり、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。

適当なＡの例は、Ｃ０ＮＨ（アミド）、Ｃ００（エステル）　、ＮＨＣＯＮＨ（ ウレイド）　、Ｃ０ＮＨＣＯＮＨ（伸張ウレイド）、または構造式（Ｄ　・［式 中、環状点線は５員環のいずれかの位置における２つの二重結合を表し、Ｇ、Ｈ および■のうち２つは酸素、硫黄、窒素および炭素から選択され、他方（よ酸素 、硫黄または窒素であり：Ｅは結合であるかまたは所望によりフェニルある０（ マヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−５アルキレンであるか、または Ｅ１１不在てあり、　°スピロ゛配置にてＺに結合した構造式（Ｄのへテロサイ クルを意味する］ て示される基を包含する。

疑いを避けるために、前記の特許公報に記載されている、式（Ｉ）における適当 なＸ基は、飽和アサニ環式部およびＡ（ここで、Ａは前記に列挙した適当な例の １っである）を無視した場合に残る構造部分である。

個々の態様において、本発明は、式（ＩＡ）・Ｘ、−Ｃｏ−’１’−Ｚ　（Ｉ　 Ａ） ［式中、 ＹはＮＨまたはＯてあり（または以下に示すようにＲ１゜に結合している）。

Ｘ、は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）または（ｈ ）：（式中、 Ｒ１−Ｒ１およびＲ３〜Ｒゎは水素、ハロゲンまたはヒドロキシから選択され。

Ｒ５は水素てあり、Ｒ２は水素またはＣｌ−４アルキルであるか：またはＲ１お よびＲ２が協力して結合であり。

Ｒ５−Ｒ７は独立して水素またはＣ１ｌアルキルであり、およびＲｏが水素であ る場合、Ｒ４はＲ２と一緒になり一〇−結合により中断されているＣ２−７ポリ メチレンまたは０２−６ポリメチレンであってもよく：Ｒ８およびＲｏは独立し て水素またはＣｌ−４アルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ１は一緒 になって一〇−結合により中断されているＣ２−６ポリメチレンまたは０２−５ ポリメチレンであり。

ＲＩＧは水素、Ｃ５−６アルコキ／、Ｃ３，８ノクロアルキルオキシまたはＣ５ −５ノクロアルキルＣ１−４アルキルオキシであるか；またはＹ−Ｒ，。がＮ− Ｂ＝Ｎ　（ここで、ＢはＮまたはＣＨである）であるようにＲｌｏはＹに連結し ；およびＲ１１は水素、ハロ、Ｃｌ−ＳアルコキシまたはＣ１−６アルキルであ るか；またはＲ１，およびＲ１，は−緒になって一０ＣＨ（Ｒ＋ｓＲ＋５）Ｅ− を形成し、ここで、Ｅは（ＣＨＩ）、、（ＣＨｚ）ｐＯＮＲ＋ｔＣＯ（ＣＨｔ） −であって、ｎは１または２、ｐは０または１で、ｍは０または１であり、ＲＩ Ｓ、Ｒ１゜およびＲ１７は独立して水素またはＣ５−６アルキルから選択される ；Ｒｌ　２は水素、Ｃｌ−Ｓアルコキシまたは所望によりＣｌ−Ｓアルキル基に より置換されていてもよいアミノであるか、またはＲＨはアルカノイルアミノで あり；Ｒ１１１はハロ、Ｃｌ−６アルキル、Ｃｌ−８アルコキシまたはＣ１−６ アルキルチオであって： Ｒ７４は水素またはＣ１，＠アルキルであり：式（ｈ）中： Ｃｏ−Ｙ−は１−位にあって、Ｒ１，が３−位にあり、かつ、水素、Ｃｌ−Ｓア ルキルまたはＣ１−６アルコキシであるか、またはＲＩ　＆が４−位にあり、か つ、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１，、アシル、Ｃ１−７ア シルアミノ、所望により１または２個の０１−６アルキル、Ｃ５−６アルコキシ またはハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル、またはアミノ、アミ ノカルボニルまたはアミノスルホニルであり、所望により１または２個のＣｌ− ＳアルキルまたはＣ３−。

シクロアルキル基により、またはＣ４−、ポリメチレンによりまたはフェニル、 Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃｌ−ａアルキルスルフィニル、Ｃｌ−８アルコ キシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシまたはニトロにより置換されていても よく；または Ｃ０−Ｙ−は３−位にあって、Ｒ８５が１−位にあり、かつ、水素、Ｃ０−６ア ルキルまたはＣ１−６アルフキシであるか、またはＲＨが４−位にあり、かつ、 水素またはＣ１−６アルコキシであり。

ＬはＣＨまたはＮであり：および ＺおよびＲは式（Ｄの記載と同じ） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

ＺまたはＲ１〜Ｒ１ｆｉ中のアルキルまたはアルキル含有基における例は、メチ ル、エチル、ｎ−および１ｓｏ−プロピル、ｎ−１ｉｓｏ−１ｓｅｃ−およびｔ ｅｒｔ−ブチルである、好ましくはメチルである。ソクロアルキル部はＣ５、Ｃ ４、Ｃ６、Ｃｓ、ＣｔおよびＣｓのシクロアルキルを包含する。ハロ部は、フル オロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。

結合した場合のＲ７とＲ４またはＲ８どＲ８の適当な例は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、 Ｃ５またはＣ６ポリメチレンを、好ましくはＣ２、Ｃ３、Ｃ４またはＣ，ポリメ チレンを包含する。

Ｒ１−・Ｒ，およびＲ，−Ｒ，は、水素、フルオロ、クロロおよびヒドロキシか ら選択されることが好ましい、最も好ましくは水素である。Ｒ６は５−１６−ま たは７−クロロまたはフルオロであってもよい。

Ｘが下位の式（ａ）である場合、Ｒ１およびＲ８の−ＪＪ−は好ましくは水素で あり、Ｒ７およびｌマ、の一方または両方は（最も好ましくは共に）、メチルの ようなアルキル基であるか、またほぞれらが結合してＣ２−７ポリメチレンを形 成し：またはＲ３およびＲ４の一方が水素である場合、他方は、好ましくは、エ チルまたはｎ　−あるいは１ｓｏ−プロピルである６、 Ｘが下位の式（１））である場合、Ｒ６は好ましくは水素またはメチルあるいは 二手ル基である。

ＸがＦ位の式（Ｃ）である場合、式（Ｃ）にで記載したように、Ｃ０−Ｙおよび Ｒｏの−−υは１−位−ご結合し７、他方は３−位で結合【１．ており、Ｒ６は 好ましくはエチルまたは、了−チノしである。

Ｘが下位の式（ｄ）である場合、Ｒ７は好まし、くはメチルである。

Ｘが下位の式（ｅ）である場合、Ｒ８およびＲ３は好ましくは共にメチル基であ る。

Ｘが下位の式（ｆ）であり、ＲｌｆｉがＣ１−、アルコキシであるか、またはＹ に結合している場合、ＲＩＳは好ましくはアミノであり、Ｒ１１１は好ましくは クロロまたはブロモであって、最も好ましくはクロロである。Ｒ１゜は好ましく はＣｌ−６アルコキシである場合のメトキシである。

Ｘが下位の式（ｆ）であって、ＲＩＤが水素である場合、Ｒ１１およびＲＨは好 ましくはクロロまたはメチルであって、Ｒ１１１は好ましくは水素である。

関連する下位の式（ｆ）の範囲内にあるＸの他の基は、ＥＰ−Ａ−３０７１，７ ２（エリ・リリー・アンド・カンパニー　−（Ｅｌｉ　Ｌｉ１ｌｙ　ａｎｄ　ｃ ｏｍｐａｎｙ）　）　、Ｅ　Ｐ　−Ａ−３１３３９３（ヨシトミ・ファーマシュ ーテイカル・インダストリーズ・リミテッド（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ　Ｐｈａｒｓ ａｃｅｕｔｉｃａｌ　１ｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　Ｉ、ｉ＋５ｉｔｅｄ）　）　、Ｐ ＣＴ／ＧＢ９１１０２１７３および０２２１．０（ビーチャム・グループ・）（ ブ１ルック・リミテッド・カンパニー（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、　１ ．　ｃ、　）　）に記載されている基である。

Ｘが下位の式（ｇ）である場６、Ｒｌ　４は、好ましくは、水素またはメチルで ある。

Ｘが下位の式（ｈ）であって、Ｃｏ−Ｙ−が１−位にある場合、４−位にあるＲ １６の適当な例は、以下の基　水素、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、アミノ 、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、Ｃｌ−４アルカノイルアミノ、例 えば、ホルミルアミ人アセチルアミ／、プロピオニルアミノ、ｎ−および１ｓｏ −ブチリルアミノ、アミ、ノスルホニル、および所望により１または２個のメチ ル、エチル、ｎ−または１ｓｏ−プロピル、０−１ｓｅｃ−１ｉｓｏ−またはｔ ｅｒｔ−ブチルまたはフェニル基により置換されていてもよいアミノおよびアミ ノスルホニル、ニトロ、ｎ−および１ｓｏ−プロポキシ、２メチルチオ、エチル チオ、ｎ−および１ｓｏ−プロとルチす、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよび エチルスルホニルを包含し、まｔこはＲＩＳが３−位にある場合、適当な例は、 以下の基：水素、メチル、エチル、ｎ−または１ｓｏ−プロピル、メトキシおよ びエトキンを包含する。

Ｘが下位の式（ｈ）であって、Ｃ０−Ｙ−が３−位にある場合、」−位にあるＲ ＩＳの適当な例は、水素、メチル、エチル、ｎ−または１ｓｏ−プロピルを包含 （、、またはＲ１５が４−位にある場合、適当な例は、以下の水素、メトキシお よびエトキシを包含する。

前記のいずれかの位置において、好ましいＲＩＳ基は、水素、メチルおよびメト キシを包含する。ｃｏ−ｙ−は、好ましくは１−位にある。

Ｙは好ましくはＮＨである。

式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸 、硫酸のような慣用的な酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、ア スコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸お よびグルコース−１−リン酸のような医薬上許容される有機酸での酸付加塩を包 含する。

医薬上許容される塩は、例えば、化合物Ｒ，−Ｔ　（ここで、Ｒ，はＣ＋−Ｓア ルキル、フェニル−Ｃｕ１１アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、Ｔ は酸のアニオンに対応する基である）によって四級化された化合物のよ−）な式 （Ｉ）の化合物の第四級誘導体を包含する。適当なＲ８の例は、メチル、エチル 、およびｎ−および１ｓｏ−プロピル、およびベンジルおよびフェネチルを包含 する。適当なＴの例は、クロリド、プロミドおよびヨーダイトのようなハライド を包含する。

医薬上許容される塩は、例えば、さらにＮ−オキシドのような分子内塩を包含す る。

さらに、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩（第四級誘導体およびＮ− オキシドを含む）は、水和物のような医薬上許容される溶媒和物を形成してもよ く、式（１）の化合物またはその塩が本明細書にて言及されている場合には必ず それらの化合物も含まれる。

式（１）の化合物中、ｘ　−ｃ　ｏ　−ｙ−が、Ｚについてαまたはβ−配置を 取り得ることがわかるであろう。

前記の特許公報、特にビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパ ニーにより出願されている公報に記載されているように、式（Ｉ）の化合物は、 ＡがＣＯ２またはＣ０ＮＨである場合、通常、エステルまたはアミド結合によっ て、Ｘおよびアザニ環式側鎮を一緒に結合させることにより製造する。

アザニ環式側鎖中間体は、前記の特許文献に記載されている方法に従って、式（ ＩＩ）および（■）： の対応するケトンから、すなわち、還元して対応するアルコールを形成させるこ とにより、または対応するオキシムを形成させ、つづいて還元して対応するアミ ンを形成させることにより製造することができる。

式（Ｕ）のケトンは、ジー・エッチ・デヮー（Ｇ、１１．Ｄｅｗａｒ）　、アー ル・ティー・パーフィツト（Ｒ，Ｔ、Ｐａｒｆｉｔｔ）　、エル・ノー　（Ｌ、 ５ｈｅｈ）によりヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ ー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）　、１９８５．７旦、２２８に 記載されている方法に従って製造でき、式（ＩＩＩ）のケトンは、後記の記載例 ２に示す方法に従って製造できる。

本発明の化合物は５−）（Ｔ３受容体拮抗剤であり、かくして、一般に、疼痛、 嘔吐、ＣＮＳ障害および胃腸障害の治療または予防に用いつると考えられる。疼 痛は、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛および内蔵病を包含し：嘔吐は、特に癌 治療に伴う嘔吐および吐気、術後嘔吐および片頭痛に伴う吐気を包含する。この ような癌治療の例は、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）を包含するプラチナ 複合体、さらにドキソルビシンおよびシクロホスファミド、とりわけシスプラチ ンのような細胞毒性薬剤を用いる治療法および放射線治療法を包含する。ＣＮＳ 障害は、不安症、精神病、老年痴呆のような認識障害、加齢に伴う配憶障害（Ａ ＡＭｌ　）および薬物依存症を包含する。胃腸障害は、過敏性腸症候群および下 痢を包含する。

５−ＨＴ、受容体拮抗剤はまた、肥満病、不整脈、および／または心筋不安定性 に伴う障害の治療において潜在的に有用であるかもしれない。

本発明はまた、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容 される担体とからなる医薬組成物を提供する。

このような組成物は、混合操作により製造され、通常、経口または非経口投与に 適しており、それ自体が錠剤、カプセル、経口液体調製物、粉末、顆粒、ロゼン ジ、復元可能な粉末、注射可能なおよび注入可能な溶液あるいは懸濁液または坐 剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般的使用に都合がよいため 、該組成物を用いることが好ましい。

経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位用量にて付与され、結合剤、充 填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤および湿潤剤 のような慣用的賦形剤を含有する。錠剤は、その分野における周知方法に従７て 、例えば、腸溶コーティングで被覆されていてもよい。

用いる適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様 の物質を包へする。適当な崩壊剤は、澱粉、ポリビニルピロリドンおよびナトリ ウム澱粉グリコラートのような澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば 、ステアリン酸マグネシウムを包含する。

適当な医薬上許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。経口用 液体調製物は、例えば、水性または油状懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ またはエリギノルの形態てあってよく、または使用前に水または他の適当なビヒ クルで復元される乾燥生成物としでイ」与してもよい。このような液体調製物は 、沈殿防止剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン 、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ア ルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノ オレアート、またはアカシア、非−水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい） 、例えば、扁桃油、分別ココヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまたは エチルアルコールのエステルのような油状エステル、保存剤、例えば、メチルま たはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸、および所望により 、通常のフレーバーまたは着色剤のような慣用の添加剤を含有していてもよい。

経口用液体調製物は、通常、水性または油状懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ ップまたはエリキシルの形態であるか、または使用前に水または他の適当なビヒ クルで復元される乾燥生成物として付与される。このような液体調製物は、沈殿 防止剤、乳化剤、非−水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、保存剤およ びフレーバーまたは着色剤のような慣用の添加剤を含有していてもよい。

該経口用組成物は、混合、充填または錠剤化操作の常套手段により製造できる。

繰返し混合する操作を用い、活性成分を多量の充填剤を用いる組成物中に完全に 分配することができる。このような操作は、もぢろん、その分野における慣用操 作である。

非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを邑有する流動性単位投 与形を製造することができる。そのビヒクルおよび濃度に依存して、化合物を懸 濁させるかまたは溶解させることができる。非経口用溶液は、通常、化合物をビ ヒクルに溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に滅菌濾過して密 封することにより製造される。有利には、さらに局所麻酔薬、保存剤および緩衝 剤のようなアジュバントをビヒクルに溶かす。その安定性を強化するのに、バイ アルに充填した後に該組成物を凍結させ、真空下で水を除去できる。

非経口用懸濁液は、化合物を溶かす代わりにビヒクルに懸濁させ、その滅菌ビヒ クルに懸濁させる前に酸化エチレンを照射させることで滅菌する以外、実質的に 同一方法にて調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を該組成物中に含有 させて本発明の化合物の均一な分散を促進させる。

本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投 与することからなる、哺乳動物、例えば、ヒトにおける疼痛、嘔吐、ＣＮＳ疾患 および／または胃腸障害の治療または予防方法を提供する。

前記の疾轡を治療するのに有効な量は、本発明の化合物の相対的効能、治療され る障害の性質および重篤度および哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、７ ０ｋｇの成人の場合、単位用量は、本発明の化合物を、通常、０．０５〜１００ ０ｍｇ、例えば５．０５へ・５００ｍｇ含有する。単位用量を、−日に１回また は十れ１２（上、例えば、−日に２、；３または４回、通常、−日に１・・３回 、すなわち、約０．０００．１−５ＱｒｎＨ／ｋｚｉＥ、通常、０．０００２− ２５ｍｇ／ｋｇ／・′（ヨの範囲にて投与してもよい。

前記の操与閂の範囲では有害な毒物−を的効果は見られない。

本発明はまた、活性治療物質として用いるための、特に疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障宵 および、／または胃腸障害の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医 薬上許容される塩を桿供する。

以Ｔの実施例を用いて、式（Ｉ）の化合物の製造を説明する；以下の記載例はそ の中間体の製造に関するものである。

Ｅｔ、ＯＨ（１００ｍｌ）中、ケトン（ジー・エッチ・デヮー、アール・ティー ・パーツイノ１−、エル−）−（Ｇ、Ｈ，Ｄｅｖａｒ、　Ｒ，Ｔ、Ｐａｒｆｉｔ ｔ、　Ｌ、５ｈｅｈ）　：ヨーロピアン・Ｏｇ）を加え、ついで反応物を蒸気浴 にて１時間半加熱した。

該反応混合物を室温に冷却（−１容量を半分に濃縮し、さらに−１０℃に冷却し た。標記化合物の結晶を収集し、Ｅｔ２０で洗浄し、真空下で乾燥した（５゜８ ｇ。

記載例２ｆ）に示した操作に従い、オキシム（２，５ｇ）を、アミルアルコール 中、ナトリウムで還元して標記化合物を得、異性体の混合物である遊離塩基とし て単離した（１０ｇ、５３％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　２７０ＭＨ２：　３．７１．３．３０　（ｍ、ＬＨ ）、３．１７．３．０２　（ｍ、ＬＨ）　、２．７９．２．７０　（ｍ、　Ｉ　 Ｈ）　、２゜４７．２６２４（ｓ、３Ｈ）　、Ｘ、９５−０．９０　（ｍ、ｌ０ Ｉ（）。

ンクロベンタノン（ｉ２６．１．５モル）および４０％水性ホルムアルデヒド（ ３４０モル）を、氷酢酸（２８００ｍｌ）中、ベンジルアミン塩酸塩（２１６ｇ 、１．５モル）と−緒に４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、１２ Ｎ　ＨＣＩ　（！２０ｍ１）を加えた。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮 し、水（４００ｍｌ）を加えた。該水溶液を酢酸エチル（２Ｘ５００ｒｎｌ）で 洗浄し、炭酸カリウムで飽和させ、生成物をペンタン（３Ｘ８００ｍｌ）に抽出 し、乾燥（ＫｚＣＯｓ）　した。この溶液を、ペンタン／Ｅｔ２０　（７０：　 ３０）で溶出する、シリカゲル（５００ｇ）床を介して濾過した。蒸留に付し、 標記化合物（２０ｇ。

６％）を得た：沸点１２８−３２℃、Ｑ、３ｍｍＨｇ０’ＨｒｉＭＲ６０ＭＨｚ （ＣＤＣ１３）δ　７．３０　（ｓ、；３Ｈ）　、３．６０　（ｓ、２Ｈ）　、 ３．０−２．８０　（ｍ、２Ｈ）　、２．７０−２．４０　（ｍ、２Ｈ）　、２ ．３〇−１、８０（ｍ、　６Ｈ）。

ｂ）　３−ベンジル−８−シアノ−３−アザビシクロ［３，２，１１オクタンケ トン（１９，９ｇ、０．０９３モル）およびトスミック（Ｔｏｓｍｉｃ）　（２ ３、４ｇ、０．１２モル）を、乾燥ＤＭＥ　（１４０ｍｌ）およびｔ−ブタノー ル（７０ｍｌ）の混合物に溶かした。その撹拌溶液を０℃に冷却し、カリウムｔ −ブトキシド（２２ｇ、０１９モル）を少しづつ加えた。反応物をさらに２時間 撹拌し、ペンタン（１０００ｍｌ）中に注いだ。混合物をキーゼルガ−（Ｋｉｅ ｓｅｌｇｕｈｒ）を介して濾過し、蒸発乾固させた。残渣をｔｉｅシリカを介す るフラッシュ力ラムクロマトグラフィーにより精製し、ベトロール／ＣＨ２Ｃｌ ２　（７５：　２５）で溶出し、標記化合物を得た（１１．０ｇ、５３％）。

エタノール（８０ｍｌ）および濃硫酸（２０ｍｌ）中、該ニトリル（１１ｇ。

０、０５８モル）の溶液を、２０時間加熱還流した。混合物を氷水（４００ｍｌ ）中に注ぎ、４０％ＮａＯＨ溶液（６０ｍｌ）を加えた。生成物をエーテルに抽 出し、エーテル性抽出液を飽和塩水で洗浄し、ＮａｔＳＯ＜で乾燥し、蒸発乾固 させた。残渣を蒸発させて標記化合物（１０，３ｇ、７８％）を得た；沸点１４ ４−８℃、０．５ｍｍＨｇ。

’ＨＮＭＲ，６０ＭＨｚ　（ＣＤＣＩｓ）δ：　７．２０　（ｓ、５Ｈ）　、４ ．３０−３゜８０　（ｍ、２Ｈ）　、３．４０　（ｓ、２Ｈ）　、２．７０−１ ．６０　（ｍ、　１１Ｈ）　、１２０（ｍ、３Ｈ）。

Ｎ−ベンジルエステル（１０，０ｇ、０．０３７モル）を、エタノール（２００ ｍｌ）および氷酢酸（２５ｍｌ）中、大気圧で１０％ｐｄ／Ｃ触媒上にて１時間 水素化した。キーゼルガーを介して濾過し、濾液を蒸発乾固させてＮＨ生成物を 得た。アセトン（２５０ｍｌ）中、該ＮＨ生成物およびブロモ酢酸エチル（４゜ ２ｍｌ、００３７モル）の溶液を撹拌し、ＫｚＣＯｘ　（１６ｇ、０．１１モル ）と−緒に１６時間加熱還流した。反応物を冷却し、濾過し、蒸発乾固させた。

残渣を蒸留させて標記化合物を得た（６．１ｇ、６２％）：沸点１２６−８℃、 ０．５乾燥トルエン（１，００ｍ１）中のそのジエステル（６，１ｇ、　０．０ ２３モル）を、乾燥トルエン（５００ｍｌ）中、カリウムｔ−ブトキシド（６， ４ｇ、　０゜０５７モル）の懸濁液に加え、Ｎ２下で加熱還流した。該混合物を さらに３時間加熱還流して冷却した。希ＭＣＩ　（１５０ｍｌ）を激しく撹拌し ながら加え、水層を分離して７２時間加熱還流した。得られた溶液を少量にまで 濃縮し、炭酸カリウムで飽和させた。その生成物をエーテル（２Ｘ３００ｍｌ） に抽出させ、Ｎａ２ＳＯ４て乾燥し、蒸発乾固させてケトン（２，１４ｇ、６２ ％）を得、ついでそれをヒドロキシルアミン塩酸塩でオキツム誘導体（１，９７ ｇ、８４％）に変換した。

該オキシム（１，９７ｇ、０．０１２モル）をアミルアルコール（８０ｍｌ）に 溶かし、Ｎ、下で加熱還流した。金属ナトリウム（６，５ｇ、０．２８モル）を ２０分間にわたって少しづつ添加し、加熱をさらに１時間半続けた。その溶液を 少し冷却し、水（２０ｍｌ）を注意して加えた。水層を分離し、有機層を希ＨＣ １（３Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。抽出液を蒸発乾固させて標記化合物を得た（３ ゜５ｇ、１００％）。

４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１，７０ｇ）を塩化チ オニル（８ｍｌ）に溶かし、室温で３０分間撹拌した。ベトロール（１５ｍｌ） を加え、沈殿した酸塩化物を濾過し、ベトロールで洗浄した。

０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ□（３０ｍｌ）中、該酸塩化物の撹拌溶液に、アミン （Ｄ８）（１，０ｇ）およびＥｔｓＮ　（１，０ｍ１）を滴下した。反応混合物 を室温に加温して一夜撹拌した。

該混合物を水性飽和ＮａＨＣＯｓで洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯｎ）　し、濾過し 、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出液としてＣＨ，ＣＩ、ないしＣＨ２Ｃｌ□： 　ＣＨＣＩｇ（１・１）を用いるアルミナ上のクロマトグラフィーに付し、つづ いてＥｔＯＡｃ／ベトロールから再結晶して標記化合物を得た（１．２ｇ、４５ ％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）２７０ＭＨ２δ：８．３０　（ｓ、ＬＨ）、８．２０ 　（ｓ。

ＩＨ）　、８．０９　（ｄ、ＩＨ）　、７．８０　（ｓ、ＩＨ）　、４．９０　 （ｍ、ＩＨ）　、３゜９７　（ｓ、３Ｈ）　、３．３２　（ｍ、ＩＨ）　、３． ０９　（ｓ、ＩＨ）　、２゜５３（ｓ、３Ｈ）　、２．２７　（ｓ、３Ｈ）　、 ２．００−１．１５　（ｍ、８Ｈ）。

シクロ［３，２，１］オクタン−６−イル）ベンズアミド塩酸塩（Ｅ２）ＥｔＯ Ｈ（２０ｍｌ）中、アミド（Ｅ２）（１，２ｇ）の撹拌溶液に、Ｎａ０Ｈ（水溶 液）（１０％）（３，２ｍ１）を加え、反応物を一夜加熱還流した。

反応物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をＨ，０に溶かし、生成物を塩化メ チレンに抽出した。有機層を乾燥（ＮａｔＳ　０４）　Ｌ、濾過し、減圧下で蒸 発させた。

残りの油を少量のＥｔＯＨに溶かし、エタノール性ＨＣＩを加えた。エーテルを 加え、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２０で洗浄し、減圧下で乾燥して標記化合物（Ｅ２ ）を得た（０．６ｇ、５３％）；融点２３８−２４０℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　２７０ＭＨｚδ：８．２２　（ｄ、ＬＨ）、７．８０ （ｓ、ＬＨ）、６．６３　（ｓ、ＩＨ）、６．１５　（ｓ、２Ｈ）、４．９．４ ．４９（ｍ。

ＩＨ）　、３．９６　（ｓ、３Ｈ）　、３．４７　（ｓ、３Ｈ）　、２．４５− １．４０　（ｍ、ＩＮ−（６−アザドリシクロ［４，３，１，０’９］デカン− ８−イル）−１−メチルインダゾール−３−カルボキシアミド塩酸塩（Ｅ３）１ −メチルインダゾール−３−オイルクロリド（０，８６ｇ、０．００４４モル） を乾燥ＣＨ，Ｃ１２（５０ｍｌ）に溶かし、アミンニ塩酸塩Ｄ６　（１，０ｇ、 ０゜００４４モル）を加え、つづいてトリエチルアミン（２，０ｍｌ、０．０１ ４モル）を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨ ＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥（ＮａｔＳ　０４）　シた。蒸発後 、残渣をＣＨＣｌ３で溶出するンリカ（３０ｇ）上のクロマトグラフィーにより 精製した（０．４　ｇ。

２６％）、融点２８０−２℃。エタノール性ＨＣＩで処理し、標記化合物を得た 。

’ＨＮＭＲ２７０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ’）δ・８．９５　（ｄ、　ＩＨ）　、 ８．２５（ｄ、ＩＨ）　、７．８５　（ｄ、ＩＨ）　、７．６０−７．５３　（ ｍ、ＬＨ）　、７．４１−７．３３　（ｍ、ＩＨ）　、４．８５−４．７６　（ ｍ、ＩＨ）　、４．２７　（ｓ、３Ｈ）　、３゜８０−３．４０　（ｍ、４Ｈ） 　、３．２８−３．２０　（ｍ、ＩＨ）　、２．９９−２．８３（ｍ、２Ｈ）　 、２．６０−２．４８　（ｍ、ＩＨ）　、２．２５−２．１９　（ｍ、ＩＨ）、 ２．０９−１．８１　（ｍ、２Ｈ）　、２．７５−２．６４　（ｍ、２Ｈ）。

５−ＨＴｓ受容体拮抗剤活性 以下の方法に従って、化合物を、麻酔ラットにて５−ＨＴにより誘発されるｖｏ ｎ　ＢｅｚｏｌｄＪａｒｉｓｃｈ　ｒｅｆｌｅｘの拮抗作用について評価する： フォザード・ジェイ・アール（Ｆｏｚａｒｄ　Ｊ、　Ｒ，）らによるジャーナル ・オブ・カルジオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ 、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　２．　２２９−２４５　（１９８０）の記載に従っ て、雄のラット２５０−３５０ｇをウレタン（１，２５ｇ／ｋ　ｇ、腹腔内）で 麻酔処理し、血圧および心拍数を記録する。

最大下の用量の５−ＨＴ　（通常、６μｇ／ｋｇ）を静脈内経路により繰り返し て投与し、測定すべき心拍数を変化させる。化合物を静脈内投与し、ついで５− ＨＴ誘発応答を対照応答の５０％まで減少させるのに必要な濃度（ＥＤｓｏ）を 測定する。

国際調査報告 Ｆヴ即に鞘す／２！Ｏ１ｓ叩−一ヴ蘭電１鴫頓１２１トＰ賢１フ１ｈ引国際調１ ｆ、報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、 　ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ，ＵＳ

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．５−ＨＴ３受容体拮抗剤活性を有する、式（Ｉ）：Ｘ−Ａ−Ｚ（Ｉ） ［式中、Ｚは構造式（ａ）または（ｂ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）で示される基であり； Ｘはフェニル基または単環式の５または６員ヘテロアリール基であり、そのどち らかの基は、所望により、飽和または不飽和の５〜７員の炭素環式環または複素 環式環に縮合していてもよく； Ａは結合部であり；および Ｒは水素またはメチルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. ２．ＡがＣＯＮＨ、ＣＯＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＯＮＨまたは構造式（ｊ ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｊ）［式中、環状点線は５員環のいずれか の位置における２つの二重結合を表し；Ｇ、Ｈおよび１のうち２つは酸素、硫黄 、窒素および炭素から選択され、他方は酸素、硫黄または窒素であり；Ｅは結合 であるかまたは所望によりフェニルあるいはヒドロキシにより置換されていても よいＣ１−５アルキレンを意味する］で示される基である請求項１記載の化合物 。
3. ３．式（ＩＡ）： Ｘ１−ＣＯ−Ｙ−Ｚ（ＩＡ） ［式中、 ＹはＮＨまたはＯであり（または以下に示すようにＲ１０に結合している）；Ｘ １は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）または（ｈ） ：▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）▲数式、化学式、表等があ ります▼（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）▲数式、化学式、表等 があります▼（ｈ）（式中、 Ｒｎ〜ＲｅおよびＲｋ〜Ｒｈは水素、ハロゲンまたはヒドロキシから選択され； Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ１お よびＲ２が協力して結合を示し； Ｒ３〜Ｒ７は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；およびＲ１が水素で ある場合、Ｒ４はＲ２と一緒になり−Ｏ−結合により中断されているＣ２−７ポ リメチレンまたはＣ２−６ポリメチレンであってもよく；Ｒ６およびＲ９は独立 して水素またはＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ９は一 緒になって−Ｏ−結合により中断されているＣ２−６ポリメチレンまたはＣ２− ５ポリメチレンであり； Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシまたはＣ３ −８シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシであるか；またはＹ−Ｒ１０がＮ− Ｂ＝Ｎ（ここで、ＢはＮまたはＣＨである）であるようにＲ１０はＹに連結し； およびＲ１１は水素、ハロ、ｑ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルである か；またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって−ＯＣＨ（Ｒ１５Ｒ１６）−Ｅ− を形成し、ここで、Ｅは（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｐＯＮＲ１７ＣＯ（ＣＨ２） ｍであって、ｎは１または２、ｐは０または１で、ｍは０または１であり、Ｒ１ ５、Ｒ１６およびＲ１７は独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択され； Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルコキシまたは所望によりＣ１−６アルキル基により 置換されていてもよいアミノであるか、またはＲ１２はアルカノイルアミノであ り；Ｒ１３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アル キルチオであって； Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルであり；式（ｈ）中： ＣＯ−Ｙ−は１−位にあって、Ｒ１５が３−位にあり、かつ、水素、Ｃ１−６ア ルキルまたはＣ１−６アルコキシであるか、またはＲ１５が４−位にあり、かつ 水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−７アシル、Ｃ１−７アシル アミノ、所望により１または２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまた はハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル、またはアミノ、アミノカ ルボニルまたはアミノスルホニルであり、所望により１または２個のＣ１−６ア ルキルまたはＣ３−８シクロアルキル基により、またはＣ４−５ポリメチレンに よりまたはフェニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィ ニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシまたはニトロに より置換されていてもよく；または ＣＯ−Ｙ−は３−位にあって、Ｒ１５が１−位にあり、かつ、水素、Ｃ１−６ア ルキルまたはＣ１−６アルコキシであるか、またはＲ１５が４−位にあり、かつ 、水素またはＣ１−６アルコキシであり； ＬはＣＨまたはＮであり；および ＺおよびＲは請求項１の記載と同じ） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
4. ４．Ｘが下位の式（ａ）であって、Ｒ１およびＲ３の一方が水素であり、Ｒ２お よびＲ４が共にＣ１−６アルキル基であるか、またはそれらが結合してＣ２−７ ポリメチレンを形成する請求項３記載の化合物。
5. ５．Ｘが下位の式（ｂ）であって、Ｒ５が水素またはメチルあるいはエチル基で ある請求項３記載の化合物。
6. ６．Ｘが下位の式（ｄ）であって、Ｒ７がメチルである請求項３記載の化合物。
7. ７．Ｘが下位の式（ｆ）であって、Ｒ１０がメトキシであり、Ｒ１２がアミノで あり、Ｒ１３がクロロまたはブロモである請求項３記載の化合物。
8. ８．Ｘが下位の式（ｇ）であって、Ｒ１４が水素またはメチルである請求項３記 載の化合物。
9. ９．（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（８−メチル−８−ア ザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル）ベンズアミドである化合物。
10. １０．Ｎ−（６−アザトリシクロ［４．３．１．０４．９］デカン−８−イル） −１−メチルインダゾール−３−カルボキシアミドである化合物。
11. １１．請求項９または１０に記載の化合物の医薬上許容される塩。
12. １２．実質的に本明細書の実施例のいずれか１つに記載されている請求項１記載 の化合物。
13. １３．公知方法に従って、Ｘをアザ二環式側鎖と一緒に連結することからなる請 求項１に記載の化合物の製法。
14. １４．６−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンであ る化合物。
15. １５．８−アミノ−６−アザトリシクロ［４．３．１．０４．９］デカンである 化合物。
16. １６．請求項１〜１２に記載のいずれか１つの化合物と、医薬上許容される担体 とからなる医薬組成物。
17. １７．有効量の請求項１に記載の化合物と、医薬上許容される担体とからなる痔 痛、嘔吐、ＣＮＳ障害または胃腸障害の治療に用いるための医薬組成物。
18. １８．活性な治療物質として用いるための請求項１〜１２に記載のいずれか１つ の化合物。
19. １９．疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障害または胃腸障害の治療に用いるための請求項１〜 １２に記載のいずれか１つの化合物。
20. ２０．疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障害または胃腸障害の治療用の医薬の製造における、 請求項１〜１２に記載のいずれか１つの化合物の使用。
21. ２１．有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる、哺乳動物にお ける疼痛、嘔吐、ＣＮＳ障害または胃腸障害の治療法。