BG51159A3 - Метод за получаване на производни на 1н,3н-пирол (1,2-с)тиазол-7-карбоксамида - Google Patents

Метод за получаване на производни на 1н,3н-пирол (1,2-с)тиазол-7-карбоксамида Download PDF

Info

Publication number
BG51159A3
BG51159A3 BG091500A BG9150090A BG51159A3 BG 51159 A3 BG51159 A3 BG 51159A3 BG 091500 A BG091500 A BG 091500A BG 9150090 A BG9150090 A BG 9150090A BG 51159 A3 BG51159 A3 BG 51159A3
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
radical
alkyl
phenyl
pyridyl
temperature
Prior art date
Application number
BG091500A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude James
Daniel Lave
Francoise Soler
Original Assignee
Rhone-Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to BG9284390A priority Critical patent/BG51455A3/xx
Application filed by Rhone-Poulenc Sante filed Critical Rhone-Poulenc Sante
Priority to BG092844A priority patent/BG50610A3/bg
Publication of BG51159A3 publication Critical patent/BG51159A3/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Съединенията намират приложение в медицината за лечение на алергични заболявания и възпалителни процеси, както и на заболявания на храносмилателната система. По метода се получават производни на 1н,3н-пирол(1,2-с)тиазол-7-карбоксамида с формула в която r1 е водороден или халогенен атом, алкилов, алкилокси, сf3, nн2, алкиламино, диалкиламино, -он, -сn, фенилов или феноксирадикал, аr е фенилов, нафтилов, пиридилов, хинолилов, изохинолилов, тиенилов, евентуално заместени с халоген атом, алкилов, алкилокси, сf3, nн2, алкиламино, диалкиламино, -он, или сn-радикал, като р има стойност 0, 1 или 2, z е валентна връзка, а r2 е н, или z е валентна връзка и r2 е пиридилов, хиноклидинилов, 3-пиролидинилов, 3или 4-пиперидилов радикал, евентуално заместени с алкилов, хидроксиалкилов, фенилов или фенилалкилов радикал, или z е с1-4 алкиленов радикал и r2 е 2-, 3или 4-пиридилов, 3-хиноклидинилов, 2или 3-пиролидинилов, 2-, 3или 4-пиперидилов радикал, евентуално заместени с алкилов, хидроксиалкилов, фенилов или фенилалкилов радикал, или е групата соn/r3//r4/, в която r3 и r4 образуват заедно с азотния атом пиперазинов цикъл, евентуално заместен с алкилов, хидроксиалкилов, пиридилов, фенилов или фенилалкилов радикал, или r3 е водороден атом, алкилов, фенилов или фенилалкилов радикал или групата /сн2/nn(r5)(r6), в която n има стойност от 1 до 4, а r5 и r6 означават водороден атом, алкилов, фенилов или фенилалкилов радикал, или r5 и r6 образуват морфолинов, тиоморфолинов, пиролидинов, пиперидинов или пиперазинов пръстен, евентуално заместен с алкилов, хидроксиалкилов, пиридилов, фенилов, фенилалкилов или фенилкарбонилов радикал, и r4 е /сн2/nn(r5)(r6), където r5, r6 и n имат посочените по-горе значения, или z е с1-4 алкиленов радикал, а r2 е n(r3)(r4) или n(r5)(r6), като r3, r4, r5 и r6 имат посочените значения при условие, че във всички посочени по-горе значения алкиловите радикали и алкиловата част съдържат от 1 до 4 въглеродни ато

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на производни на 1Н,ЗН-пирол[1,2с]тиазол-7-карбоксамида, които намират приложение в медицината за лечение на алергични и възпалителни заболявания и заболявания на храносмилателната система, например язви, колити и чревни рани, дължащи се на облъчвания или на ендотоксични шокове.
Известни са методи за получаване на производни на 1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол, които намират приложение в медицината за лечение на алергични и възпалителни заболявания на лигавицата на стомаха и на червата, по-специално такива, които се дължат на облъчвания или на ендотоксични шокове, както и на смущения, свързани с агрегацията на червени кръвни телца /1,2,3/.
Недостатък на известните методи е, че имат ниска разтворимост.
Задачата на изобретението е да се създаде метод за получаване на производни на 1 Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамида, които да са с по-висока разтворимост.
Задачата се решава с метод за получаване на производни на 1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол7-карбоксамид с обща формула
тиено-[2,3-Ь]тиен-2-илов или тиено[3,2-Ь]тиен2- илов радикал, като тези радикали могат евентуално да бъдат заместени с един или повече халогенни атома или с някои от следните радикали; алкилов, алкилокси, трифлуорметилов, амино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси или циано; р е цяло число, равно на 0,1 или 2; Ζ е валентна връзка, а Кг - водороден атом или Ζ е валентна връзка, а Кг е 2- или 4-пиридилов радикал, 3-хиноклидинил, 3-пиролидинил, 3или 4-пиперидил, като последните два радикала могат да бъдат евентуално заместени при азотния атом с алкилов, хидроксиалкилов, фенилов или фенилалкилов радикал, или Ζ представлява алкиленов радикал, съдържащ от 1 до 4 атома въглерод, а Кг е 2-, 3- или 4-пиридилов,
3- хиноклидинилов, 2- или 3-пиролидинилов, 2-,
3- или 4-пиперидилов радикал, като последните два радикала могат да бъдат заместени при азотния атом с алкилов, хидроксиалкилов, фенилов или фенилалкилов радикал; или Кг е радикал с обща формула
- СОН »4 в която Кз и Кд образуват заедно с азотния атом, към който са свързани, пиперазинов цикъл, евентуално заместен при втория азотен атом с алкилов, хидроксиалкилов, пиридилов, фенилов, фенилалкилов радикал или Кз представлява водороден атом или алкилов, фенилов, фенилалкилов радикал, или радикал с обща формула
«е в която: Κι означава водороден или халогенен атом или един от следните радикали: алкилов, алкилокси, трифлуорметилов, амино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси, циано, фенилов, фенокси; Аг - фенилов, нафтилов, пиридилов, хинолилов, изохинолилов, тиенилов, в която η е цяло число от 1 до 4, а К5 и
Кб са различни или еднакви и представляват водороден атом или алкилов, фенилов, фенилалкилов радикал, или К5 и Кб образуват заедно с л
азотния атом, към който са свързани, морфолинов, тиоморфолинов, пиролидинов, пиперидинов или пиперазинов цикъл, чийто втори азотен атом може да бъде евентуално заместен с алкилов, хидроксиалкилов, пиридилов, фенилов, фенилалкилов или фенилкарбонилов радикал; К4 представлява радикал с обща формула III при условие, че определенията за η, К5 и Кб в символите Кз и К4 могат да бъдат еднакви или различни; и Ζ представлява алкиленов радикал, съдържащ 1 до 4 атома въглерод, а Кг представлява радикал с обща формула яз
-<
\ зи - н < „ . или х « Яе в които Кз, К4, К5 и Кб са дефинирани както по-горе при условие, че във всички споменати значения алкиловите радикали и алкиловата част съдържат от 1 до 4 атома въглерод и са с права или разклонена верига; както и на техни рацемати, енантиомери, дължащи се на присъствието на асиметричен въглероден атом в положение 3 в пиролтиазоловия цикъл, смеси на тези енантиомери, чисти диастереоизомери или смес от диастереоизомери, дължащи се на евентуалното присъствие на втори хирален център, на изомерите Е и Ζ (наречени още зуп и апй) и на техните смеси, дължащи се на присъствието на оксимова група € = ΝΟ-Ζ-Κ2, както и на фармацевтично приемливите соли, чрез взаимодействие на хидроксиламин с обща формула
Η2ΝΟ - Ζ - Кг VI в която Ζ и Кг имат значенията, дефинирани по-горе, с кетон с обща формула в която ρ, Κι и Аг имат значенията, дадени по-горе.
Когато в описанието става въпрос за продукт, даден с химичното му наименование, ясно е, че в частност винаги се говори за рацемичен продукт или за смес на изомерите зуп и апб.
Продуктите с обща формула I, в която заместителите Аг и Ο-Ζ-Кг на оксимовата група са в положение зуп или апб (Е или Ζ), могат да бъдат получени, като се излезе от съответните смеси чрез класическите методи, например високоефективна течна хроматография (СЬНР).
Новите продукти с обща формула I могат да бъдат пречистени по известните методи, например кристализация или хроматографиране.
Новите продукти с формула I могат да бъдат превърнати в комплексни соли с киселини в органичен разтворител като алкохол, кетон, етер или хлориран разтворител. Утаената сол, евентуално след концентрация на нейния разтвор, се отделя чрез филтруване или декантиране.
Новите продукти съгласно изобретението и техните фармацевтично приемливи соли показват интересни свойства, свързани с ниска токсичност. Те обикновено са активни при концентрации 0,5 пМ в теста за измерване на инхибиторна активност ΐη νΐίτο по отношение на агрегация на червени кръвни телца, въведени чрез (Г 0-октадецил-1 0-ацетил-2 пз -глицерофосфорилхолин-3) (РАР-акцептор) съгласно литературата /4/.
Неговата токсична доза (изразена с ЛОбо) спрямо мишка обикновено е между 300 и 900 мг/кг орално.
За терапевтично приложение трябва да се използват новите продукти с формула I или, ако стане нужда, техните фармацевтично приемливи соли, т.е. да бъдат нетоксични в дозите, при които се използват.
Като фармацевтично приемливи соли могат да се цитират комплексните соли с минералните киселини, например хидрохлоридите, сулфатите, нитратите, фосфатите, или органичните съединения като ацетати, пропионати, сукцинати, бензоати, формиати, малеати, метансулфонати, изетионати, теофилинацетати, салицилати, фенолфталинати, метилен-бис-Д оксинафтоати или производни на заместени такива съединения.
Производните на 1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамида съгласно изобретението имат добра разтворимост.
Съединенията с обща формула I се включват в медикаменти, в свободно състояние или под формата на присъединителни соли с фармацевтично приемлива киселина, като чиста субстанция или под формата на състав, в който те са смесени с останалите фармацевтично съвместими вещества, които могат да бъдат инертни или фармацевтично активни. Тези медикаменти могат да бъдат приемани орално, парентерално, ректално или локално.
Като твърди състави за орално приложение се използват таблетки, хапчета, прахове (като желатинови капсули или хапчета) или гранули. В тези състави активното вещество съгласно изобретението е в смес с един или повече инертни разредители като амидон, целулоза, захароза, лактоза или силициев двуокис. Тези състави могат също да включват други субстанции като мазилни вещества, например магнезиев стеарат или талк, оцветител, покрития (дражета) или лакове.
Като течни състави за орално приложение могат да се използват фармацевтично приемливи разтвори, суспензии, емулсии, сиропи и елексири, съдържащи инертни разредители като вода, етанол, глицерол, растителни масла или парафин. Тези състави могат да включват и други субстанции като умокрящи агенти, подсладители, сгъстители, ароматизиращи вещества и стабилизатори.
Стерилните състави за парентерално приложение за предпочитане са водни или неволни разтвори, суспензии или емулсии. Като разтворител или свързващо вещество може да се използват вода, пропиленгликол, полиетиленгликол, растителни масла, в частност зехтин, годни за инжектиране органични естери, например етилолеат или друг подходящ органичен разтворител.
Тези състави могат също да съдържат добавки в частност умокрящи агенти, тонизиращи вещества, емулгатори, диспергатори и стабилизатори. Стерилизирането може да се проведе по различни начини, например чрез асептично филтруване, чрез въвеждане в състава на стерилизиращи агенти, чрез облъчване или чрез нагряване. Те могат също да се получат под формата на твърди стерилни състави, които се разтварят в момента на употреба в годна за инжектиране стерилна среда.
Съставите за ректално приложение са свещички или ректални капсули, които съдържат освен активния продукт и ексипиенти като какаово масло, полусинтетични глицериди или полиетиленгликоли.
Съставите за местно приложение могат да бъдат кремове, помади, лосиони, в т.ч. и за очи, лекарство за венци, капки за нос и аерозоли.
Дозите зависят от желания ефект и продължителността на лечение. Те обикновено са между 25 и 300 мг на ден (единична доза или за няколко приема) и се прилагат орално, интравенозно или инхалационно при възрастни. Най-общо, лекарят определя най-подходящата доза в зависимост от годините, теглото и всички други индивидуални фактори на обекта на лечение.
Следващите примери илюстрират получаването на съединенията с обща формула I и тяхната полезност.
Пример 1. Към суспензия на 21,27 г ( + )М-(3-бензоилфенил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид в 250 см 1-пропанол се добавят 5,30 г натриев карбонат и 6,95 г хидроксиламин хидрохлорид. Суспензията се нагрява на обратен хладник при разбъркване в продължение на 2 часа. Разтворителят се изпарява под вакуум (2,7 кМ/т2) при температура около 45 С. Остатъкът се поставя в 250 см дестилирана вода и се предизвиква кристализация. Получените кристали се отделят чрез филтруване, промиват се 4 пъти с общо 300 см3 дестилирана вода и след това се сушат на въздуха. Така се получават 22,04 г топящ се при 210°С продукт и 2 г от него се разтварят в 80 см кипящ 1-пропанол. Полученият разтвор се филтрува на горещо и филтратът се охлажда при температура около 0°С в продължение на 48 часа. Получените кристали се отделят чрез филз труване, промиват се три пъти с общо 10 см абсолютен етанол и след това се сушат при понижено налягане (13,5 Ν/т2) при температура около 60°С. Така се получават 1,74 г / + /-Ν-[«(3-хидроксииминобензил)фенил]-3-(3-пиридил)1 Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид (смес на формите Е и Ζ) под формата на бели кристали, топящи се при 151-155°С.
(+ )-Н-(3-бензоилфенил)-3-(3-пиридил)1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид се получава съгласно източник /1/.
Пример 2. Към разтвор на 5,9 г / + /-N-(3бензилфенил)-3-(3-пиридил)-1 Н,ЗН-пирол[1,22
с]тиазол-7-карбоксамид в 100 см 1-пропанол, нагрят на обратен хладник, се добавят при разбъркване 3,1 г дихидрохлорид на 2-морфолиноетоксиамин и 1,5 г натриев карбонат. Суспензията се разбърква в продължение на 5 ч и 30 мин при нагряване на обратен хладник и след това се довежда до температура около 20°С. Неразтворимата част се отделя чрез филтруване и се промива с 20 см3 1-пропанол. Филтратът се концентрира при понижено налягане 2,7 κΝ/т при температура около 40 С. Така се получават 9 г пастообразен оранжев продукт. Този продукт се хроматографира през колона с диаметър 6 см, съдържащ 1 кг активиран кисел алуминиев хидроокис (0,050-0,200 мм). Като елуент се използва смес на етилацетат и циклохексан (50/50 об. съотношение) при налягане 51 κΝ/т , като се отделят фракции от по 500 см . Първите 20 фракции се елиминират, следващите 10 фракции се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (20 мм Н§; 2,7 кРа) при температура около 40°С. Така се получават 8,1 г продукт, който се хроматографира през колона с диаметър 3 см, съдържаща 125 г силициев двуокис (0,02-0,045 мм). Като елюент се използва смес на етилацетат и метанол (90/10 об. съотношение) при налягане 51
3 κΝ/т , като се събират фракции по 25 см . Първите 12 фракции се елиминират, а следващите 7 фракции се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 40°С. Така се получават 4 г жълто оцветена паста. Продуктът се хроматографира през колона с диаметър 6 см, съдържаща 65 г неутрален алуминиев хидроокис (0,100-0,125 мм). Като елуент се използва смес на етилацетат и циклохексан (20/80 об. съотношение), като се отделят фракции по 300 см . Първите 3 фракции се елиминират, а трите следващи фракции се смесват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2). Получават се 2 г продукт под формата на бяла паста. Този продукт се хроматографира през колона с диаметър 4 см, съдържаща 25 г неутрален алуминиев хидроокис (0,100-0,125 мм). Като елюент се използва смес на етилацетат и циклохексан (50/50 об. съотношение), като се отделят фракции по
100 см . Първите 9 фракции се елиминират, следващите 7 фракции се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т ) при температура около 40°С. Получават се 1,5 г от продукта. 850 мг от този продукт се разтварят в 15 см 0,21 N воден разтвор на метансулфонова киселина. Полученият воден разтвор се лиофилизира. Така се получават 0,98 г диметилсулфонат на / + /-Ν-[3-[ -(2-морфолиноетоксиимино)бензил]фенил]-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пироло[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид (смес на формите Е и Ζ) под формата на светложълти кристали, топящи се при 122°С.
Дихидрохлоридът на 2-морфолинетоксиамина може да бъде получен съгласно източник /5/.
/ + /-М-(3-бензоилфенил)-3(3-пиридил)1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид се получава съгласно източник /1/.
Пример 3. Към разтвор на 9,3 г / + /-N-(3бензои лфенил)-3-(3-пиридил)-1 Н,ЗН-пирол[1,2з
с]тиазол-7-карбоксамид в 160 см 1-пропанол, загрят при температура около 75°С, се добавят при разбъркване 6,2 г трихидрохлорид на 3-(4метилпиперазин-1-ил)пропоксиамин и 3,8 г натриев карбонат. Получената суспензия се нагрява на обратен хладник в продължение на 29 часа. След това реакционната смес се концентрира до сухо при намалено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 60°С. Полученият остатък се поставя в смес от 300 см3 вода и 300 см метиленхлорид. Органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира два пъти з
с общо 600 см метиленхлорид. Органичните екстракти се смесват, промиват се два пъти с общо 600 см дестилирана вода, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до сухо при намалено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 50°С. Получават се 14,3 г суров продукт. Той се хроматографира през колона с диаметър 6 см, съдържаща 450 г силициев окис (0,02-0,045 мм). За елюент се използва смес на метиленхлорид и метанол (50/50 об. съотношение) при налягане 51 κΝ/т , като се отделят фракции от по 500 см . Първите 7 фракции се елиминират. Останалите 13 следващи фракции се събират, концентрират се до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 40°С. Така се получават 7,2 г суров продукт, който се прибавя към 0,8 г от друга, преди това приготвена, проба и се разтваря в 200 см ацетон. Полученият разтвор се добавя към разтвор на 2,5 г оксалова киселина в 100 см ацетон при температура около 20°С. Получената суспензия се разбърква при температура около 20°С в продължение на 1 ч и 30 мин. Образуваните кристали се отделят чрез филтруване, промиват се з
три пъти с общо 150 см ацетон, два пъти с обз що 100 см етилов етер и накрая се сушат при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 20°С. Така се получават 9,1 г кисел диоксалат на (+ )-Ν-[3-[α -[3-(4-метилпиперазин-1ил)пропоксиимин]бензил]фенил]-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид (смес на формите Е и Ζ) под формата на бели кристали, топящи се при 190°С.
Разтварят се 1,16 г ( + )-Ν-[3-[α -[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропоксиимин]бензил]фенил]-3-(3-пиридил)-1 Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол7-карбоксамид под формата на база в 10 см3 етилацетат. Полученият разтвор се обработва с 50 мг обезцветяващ въглен и се филтрува. Неразтворимата част се промива с 10 см3 етилацетат. Към филтрата се прибавя 1 см3 4Ν етерен хидрохлорид и се разбърква при температура около 20°С в продължение на 15 минути. Получените кристали се отделят чрез филтруз ване, промиват се три пъти с общо 9 см етилацетат и се сушат при понижено налягане (13,5
Ν/т ) при температура около 20 С. Така се получават 1,27 г ( + )-Ν-[3-[α -[3-(4-метилпипера7 зин-1-ил)пропоксиимин)бензил]фенил]-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид, дихидрохлорид като смес на формите Е и Ζ под формата на кремави кристали, топящи се при 150-155°С.
/ + /-М-(3-бензоилфенил)-3-(3-пиридил)1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид се получава съгласно ниво /1/. Трихидрохлоридът на
3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропоксиамина може да се получи по следния начин. Разтвор на
5,7 г М-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]фталимид в 30 см 6Ν солна киселина се нагрява на обратен хладник при кипене в продължение на 3 ч. След 18 ч разбъркване при температура около 20°С получената суспензия се филтрува и филтратът се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 60°С. Така се получават 6 г суров продукт, който се суспендира в етанол. Образувалите се кристали се отделят чрез филтруз ване, промиват се три пъти с общо 45 см етаз нол и след това три пъти с общо 75 см етилов етер и накрая се сушат при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 20°С. Така се получават 3,4 г 3-(4-метилпиперазин-1ил)пропоксиамин, трихидрохлорид под формата на кремави кристали, топящи се при 240°С.
М-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]фталимидът може да се получи по следния начин. Разтвор на 8,4 г 4-[1-(3-хидроксипропил)метил]пиперазин, 8,2 г Ν-хидроксифтализ мид и 13,1 г трифенилфосфин в 120 см тетрахидрофуран се охлажда до температура около 0°С и към него се добавят в продължение на 30 мин 10,1 г етилов азодикарбоксилат. Полученият разтвор се разбърква при температура около 20°С в продължение на 18 ч и след това се концентрира до сухо при понижено налягане 2,7 κΝ/т при температура около 60 С. Получената сурова маслообразна течност се хроматографира през колона с диаметър 5 см, съдържаща
400 г силициев двуокис (0,063-0,2 нм). Като елюент се използват смеси на етилацетат и мез танол, като се отделят фракции от по 500 см . Първите 5 фракции, произхождащи от елюирането с чист етилацетат и 5-те следващи фракции от елюирането със смес на етилацетат и метанол (70/30 об. съотношение), се елиминират. Следващата фракция, получаваща се в резултат на елюирането със смес на етилацетат и метанол (70/30 об. съотношение), следващите 5 фракции, получаващи се от елюирането със смес на етилацетат и метанол (50/50 об. съотношение), и следващите 2 фракции, получаващи се от елюирането с чист метанол, се смесват, концентрират се до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т ) и при температура около 60°С. Така се получават 11,4 г М-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]фталимид като червена утайка (К = 0,2; тънкослойна хроматография върху силициев двуокис : елюент етилацетаметанол 50/50 об. съотношение).
Разделянето на формите Е и Ζ може да се осъществи по следния начин. 50 мг от преди това получения ( + )-Ν-[3-[α -[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропоксиимин]бензил]фенил]-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид (смес на формите Е и Ζ) се разтварят в 2 з см смес от ацетонитрил и вода (50/50 об. съотношение). Полученият разтвор се инжектира в хроматографска колона с дължина 25 см и диаметър 2 см, пълна със стационарна фаза от силициев двуокис, присаден с С18 (силициев двуокис иЬТКАВАЗЕ, запазена марка на френското дружество за колонна хроматография в НеиП1у-Р1а1$апсе, Франция). За елюент се използва смес на ацетонитрил, вода и триетиламин (40/60/0,5 об. съотношение) с дебит 5 см3/мин. Елюатите се анализират чрез ултравиолетова абсорбция при 270 нм. За двата изомера са измерени времена на задържане, съответно 90 и 110 мин. Елюатите, съдържащи же8 ланите продукти, се смесват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 40°С и се сушат при понижено налягане (0,7 κΝ/т ) при 20 С в продължение на 1 нощ. Така се получават 14 мг от формата А и 18 мг от форма В на ( + )-Ν-[3[α *[3-(4метилпиперазин-1-ил)пропоксиимин]бензил]фенил]-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол[1,2с]тиазол-7-карбоксамид като кисел диоксалат.
150 мг от формата А на киселия диоксалат на / + /-Ν-[3-[α -3[3-(4-метилпиперазин-1ил)пропоксиимин]бензил]фенил]-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол[1,2-с]-тиазол-7-карбоксамид, получени чрез повторение на предишните операции, се разтварят в 5 см 1Ν натриева основа. Разтворът се екстрахира три пъти с общо з
см етилацетат. Органичните екстракти се смесват, сушат се върху безводен магнезиев сулфат и се филтруват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/ш ) при температура около 45°С. 145 мг от получения продукт се разтварят в 5,23 см Ο,ΙΝ солна киселина и полученият разтвор се лиофилизира. Така се получават 153 мг от ( + )-Ν-[3-[α -[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропоксиимин]бензил]фенил]-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол[1,2-с] тиазол7-карбоксамид, форма А като дихидрохлорид.
120 мг от форма В на киселия диоксалат на ( + )-Ν-[3-[α -[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропоксиимин]бензил]фенил]-3-(3-пиридил)1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид, получени чрез повторение на предишните операз ции, се разтварят в 5 см 1Ν натриева основа.
з
Разтворът се екстрахира три пъти с общо 30 см етилацетат. Органичните екстракти се смесват, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 45°С. 100 мг от получения продукт се разтварят в 3,6 см Ο,ΙΝ солна киселина и полученият разтвор се лиофилизира. Така се получават 108 мг от / + /-Ν-//α -//метил-4-пиперазинил-1/-3 пропоксиимино/бензил/-3-фенил/ /пиридил-3/-3 1Н,ЗН-пирол /1,2-с/ тиазол-7-карбоксамид, форма В, като дихидрохлорид.
Двете форми се идентифицират по техните протонни ЯМК-спектри (200 ΜΗζ, ϋΜ8Ο, ά в ррт, Л в Ηζ) със следните означения: 8-синглет, ϋ-дублет, Т-триплет, МГ-масив, МГ-мултиплет, ϋϋ-дублет-дублет, ϋΤ-дублет-триплет.
Форма А
2,2 (МГ, 2Н: -СН2-СН2-СН2); 2,86 (8, ЗН; ΝΟΗ3); 3,24 (МГ, 2Н: -СНг-СНг-Ν); 3,3-3,9 (МГ, 8Н: ΝΌΗ2- на пиперазина); 4,24 (Т, 3 = 7, 2Н: ОСН2-); 4,45 и 4,63 (ϋ, Л = 15 и ϋϋ, Л = 15 и 1, 1Н всеки: СН2 на пиролтиазола); 6,74 (ϋ, 3 = 2,5, 1Н: СН в 6 на пиролтиазола); 6,86 (ϋ, Л = 1, 1Н: СН в 3 на пиролтиазола); 7,09 (ϋΤ, Л = 8,1Н, ароматна група на пара-място от -ΝΗСО-); 7,11 (Ω, Л = 2,5, 1Н: СН в 5 на пиролтиазола); 7,4-7,6 (ΜΙ, 6Н: ароматна група); 7,8 (МГ, 2Н: Н в 5 на пиридина и ароматна в орто- на ΝΗ-СО- и Ο = Ν-); 7,92 (ϋ широко, Л = 8, 1Н: Н в 4 на пиридина; 8,01 (ϋΤ, Л = 8, 1Н: ароматна група орто- място от -ΝΗ-СО-); 8,71 (8 широк, 1Н: Н в 2 на пиридина); 8,78 (ϋ широк, Л = 5, 1Н: Н в 6 на пиридина); 9,84 (8, 1Н: ΟΟΝΗ-); около 11,8 (МГ разгънат, около 1Н: .ΝΗ8-).
Форма В.
2,19 (МГ, 2Н: -СН2-СН2-СН2); 2,87 (8, ЗН: .ΝΟΗ3); 3,20 (МГ, 2Н: -СНг-СНг-Ν); 3,3-3,9 (МГ, 8Н: .ΝΟΗ2- на пиперазина); 4,23 (Т, Л = 7, 2Н: -ОСНг-); 4,44 и 4,63 (ϋ, Л = 15 и ϋϋ, Л = 15 и 1, 1Н всеки: СН2 на пиролтиазола); 6,73 (ϋ, Л = 2,5, 1Н:СН в 6 на пиролтиазола); 6,86 (ϋ, Л = 1, 1Н:СН в 3 на пиролтиазола); 7,08 (ϋ, Л = 2,5, 1Н:СН в 5 на пиролтиазола); 7,08 (МГ, 1Н: ароматна група на пара-място от -ΝΗ-СО-); 7,37,65 (МГ, 6Н: ароматни групи); 7,77 (ΩΩ, Л = 8 и 5, 1Н: Н в 5 на пиридина); 7,85-8,05 (МГ, ЗН:
ароматни групи на орто-място от -ΝΗ-СО- и 4 на пиридина); 8,7 (8 широк, 1Н: Н в 2 на пиридина); 8,77 (ϋ, 1 = 5, 1Н: Н в 6 на пиридина); 9,79 (δ, ΙΗ: -ΟΟΝΗ-); около 11,7 (МГ разгънат, около ΙΗ: .ΝΗ3-).
Пример 4. Към разтвор на 9,15 г / + /-Ν(3-бензоилфенил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид в 110 см 1-пропанол, загрят при температура около 80°С, се добавят при разбъркване 3,8 г дихидрохлорид на 2-диметиламиноетоксиамин и 2,3 г натриев карбонат. Получената суспензия се нагрява на обратен хладник в продължение на 8 ч и след добавяне на 0,23 г натриев карбонат - още 8 ч. Реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 60°С. След охлаждане полученият остатък се поставя в смес на 250 см3 вода и 250 см метиленхлорид. Органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира два пъти с общо 500 см метиленхлорид. Органичните екстракти се смесват, промиват се два пъти с общо 500 см дестилирана вода, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до сухо при понижено налягане 2,7 κΝ/т и температура около 50 С. Така се получават 11 г суров продукт. Този продукт се хроматографира през колона с диаметър 6 см, съдържаща 450 г силициев двуокис (0,02-0,045 мм). Като елюент се използват смеси на мети2 ленхлорид и метанол при налягане 51 κΝ/т , з като се отделят фракции от по 500 см . Първите 4 фракции, елюирани от сместа на метиленхлорид и метанол (90/10 об. съотношение), се елиминират. Следващите 9 фракции, получени от елюирането със смес на метиленхлорид и метанол (90/10 об. съотношение), и следващите 7 фракции, получени от елюирането със смес на метиленхлорид и метанол (80/20 об. съотношение), се смесват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) и температура около 50°С. Така се получават 5,9 г от продукта. 4 г от този продукт се хроматографират през колона с диаметър 6 см, съдържаща 450 г силициев двуокис (0,02-0,045 мм). За елюент се използват смеси на етилацетат и метанол, работи се при налягане 51 κΝ/т , като се отделят з
фракции от по 500 см . Първите 10 фракции, получени от елюирането със смес на етилацетатметанол (50/50 об. съотношение), се елиминират. 16-те следващи фракции, получени от елюирането с чист метанол, се смесват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7
0 κΝ/т ) и температура около 50 С. Така се по3 лучават 2,9 г продукт, който се отделя с 57 см воден разтвор на 0,1 N солна киселина. Полученият мътен разтвор се довежда до рН около 8 чрез добавянето на натриев бикарбонат и се екстрахира 3 пъти с общо 750 см метиленхлорид. Органичните екстракти се смесват, сушат се върху безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 50°С. Така се получават 2,2 г продукт, който отново се разтваря в 43 см 0,1 N солна киселина. След това разтворът се лиофилизира. Така се получават 2,1 г хидрохлорид на / + /-Ν-[3-[α -(2-диметиламиноетоксиимино)бензил]фенил]-3-(3пиридил)-1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид (смес на формите Е и Ζ) под формата на бледожълт лиофилизат.
/ + /-№(3-бензоилфенил)-3-(3-пиридил)1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид се получава съгласно известен метод /1/.
Дихидрохлоридът на 2-диметиламиноетоксиамина може да се получи съгласно известен метод /5/.
Пример 5. Към разтвор на 3 г / + /-N-(3бензоилфенил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол[1,2з
с]тиазол-7-карбоксамид в 50 см 1-пропанол, загрят до температура около 70°С, се добавят при разбъркване 1,6 г дихидрохлорид на 3-мор10 фолинопропоксиамин и 0,74 г натриев карбонат. Получената суспензия се нагрява на обратен хладник в продължение на 8 ч, след това реакционната смес се филтрува и филтратът се концентрира до сухо при понижено налягане 2,7
0 κΝ/т при температура около 40 С. Получават се около 4,7 г брутен продукт. Този продукт се хроматографира през колона с диаметър 5 см, съдържаща 500 г силициев двуокис (0,02-0,045 мм). Като елюент се използва смес на етилацетат и метанол (50/50 об. съотношение) при налягане 51 κΝ/т , като се отделят фракции по 500 см . Първите 26 фракции се елиминират, а следващите 14 фракции се смесват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7
0 κΝ/ш ) при температура около 40 С. Получез ният суров продукт се отделя с 20 см етанол. Получената суспензия се филтрува и филтратът се концентрира до сухо при понижено на2 0 лягане (2,7 κΝ/т ) при температура около 60 С. Така се получават 1,08 г продукт, който се поетавя в 9,3 см 0,205 N воден разтвор на метансулфонова киселина. Мътният разтвор се филтрува и филтратът се лиофилизира. Така се получават 1,2 г ( + )-Ν-[3-[α -(3-морфолинопропоксиимино)бензил]фенил-3-(3-пиридил)-1Н,ЗНпирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид, метансулфонат (смес на формите Е и Ζ) под формата на бежов лиофилизат.
/ + /-И-(3-бензоилфенил)-3-(3-пиридил)1Н,ЗН-пирол[1,2-с] тиазол-7-карбоксамидът се получава съгласно ниво /1/.
Дихидрохлоридът на 3-морфолинопропоксиамина може да се получи по следния начин. Разтвор на 13,8 г Ν-(3-ΜορφοπΗΗθπροποκси)фталимид в 50 см3 6Ν солна киселина се нагряват при кипене в продължение на 6 ч. След разбъркване в продължение на 18 ч при температура около 20°С получената суспензия се филтрува и филтратът се концентрира до сухо 2 при понижено налягане 2,7 κΝ/т и температура около 50°С. Така се получават 6,8 г суров продукт, който се суспендира в 10 см3 етанол.
Получените кристали се отделят чрез филтру2 ване и сушене при понижено налягане 2,7 κΝ/т и температура около 20°С. Така се получават
6,1 г дихидрохлорид на 3-морфолинопропоксиамина под формата на кремави кристали, топящи се при 160°С.
М-(3-морфолинопропокси)фталимидът може да се получи по следния начин. Разтвор на 27,5 г 3-морфолинопропанол, 30,2 г Ν-хидроксифталимид и 47,2 г трифенилфосфин в 400 з см тетрахидрофуран се охлажда до температура около 0°С и към него се добавят в продължение на 1 ч и 30 мин 37,65 г етилов азодикарбоксилат. Полученият разтвор се разбърква при температура около 20°С в продължение на 16 ч и след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура
3 около 40 С. Към остатъка се добавят 500 см етилацетат и получената суспензия се филтрува. Филтратът се екстрахира с 200 см N воден разтвор на солна киселина. Водната фаза се отдекантира и след това се екстрахира 3 пъти с общо 600 см3 етилацетат. Водната фаза се довежда до рН около 10 чрез добавяне на N воден разтвор на натриева основа и се екстрахиз ра 3 пъти с общо 300 см етилацетат. Органичните екстракти се събират, промиват се 3 пъти з
с общо 150 см дестилирана вода, сушат се върху безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до сухо при понижено налягане 2,7 κΝ/т при температура около 40 С. Така се получават 25,8 г брутен продукт, който се хроматографира през колона с диаметър 8 см, съдържаща 1 кг силициев двуокис (0,060 мм). За елюент се използва чист етилацетат, като се отделят фракции от по 500 см . Първите 12 фракции се елиминират; следващите 48 фракции се смесват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 40°С. Така се получават 15,5 г Ν-(3-Μορфолинопропокси) фталимид под формата на бели кристали, топящи се при 98°С.
3-морфолинопропанолът може да бъде получен съгласно ниво /6/.
Пример 6. Към разтвор на 4,7 г / + /-N-(3бензоилфенил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол[1,2с]тиазол-7-карбоксамид в 85 см3 1-пропанол, загрят до температура около 70°С, се добавят при разбъркване 3 г трихидрохлорид на 2-(4-метилпиперазин-1-ил) етоксиамин и 1,8 г натриев карбонат. Получената суспензия се нагрява на обратен хладник в продължение на 10 ч, след това реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т ) при температура около 40°С. Към получения остатък се прибавят 100 см воден разтвор на N солна киселина. Полученият разтвор се екстрахира 3 пъти с общо 150 см етилов етер, довежда се до рН около 7 чрез добавяне на наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира з
пъти с общо 300 см етилов етер. Етерните з
екстракти се смесват, промиват се със 100 см дестилирана вода, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до сухо при понижено налягане 2,7 κΝ/т при температура около 40°С. Така се получават 3,1 г суров продукт, който се хроматографира през колона с диаметър 5 см, съдържаща 300 г силициев двуокис (0,02-0,045 мм). Като елюент се използва смес на ацетонитрил и амоняк ( а = 0,92) (95/5 об. съотношение) при налягане 51 κΝ/т , като се отделят фракции по 200 см . 10те първи фракции се елиминират. Следващите 2 фракции се смесват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 40°С. Така се получават 1,55 г от продукта, който се разтваря отново в 5 см3 ацетон. Към получения разтвор при температура около 20°С се добавя разтвор на 0,46 г оксалоз ва киселина в 10 см ацетон. Получената суспензия се разбърква при температура около 20°С в продължение на 30 мин, след което получените кристали се отделят чрез филтруване, промиват се два пъти с общо 5 см3 ацетон и се 2 сушат при понижено налягане 2,7 κΝ/т при температура около 20°С. Така се получават 1,7 г кисел диоксалат на ( + )-Ν-[3-[α -[3-(4-метилпиперазин-1-ил)етоксиимин]бензил]фенил]-3(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид (смес на формите Е и Ζ) под формата на бели кристали, топящи се при 172°С.
/ + /-М-(3-бензоилфенил)-3-(3-пиридил)1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид се получава съгласно ниво /1/.
Трихидрохлоридът на 2-(4-метилпиперазин-1-ил) етоксиамина може да бъде получен съгласно известен метод /7/.
Пример 7. Към разтвор на 3 г / + /-N-(3бензоилфенил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол з
[1,2-с] тиазол-7-карбоксамид в 50 см 1-пропанол, нагрят при температура около 70°С, се добавят при разбъркване 2,1 г дихидрохлорид на (1-метил-4-пиперидил) оксиамин под формата на дихлорхидрат и 0,72 г натриев карбонат. Получената суспензия се нагрява при температура около 90°С в продължение на 2 ч и 30 мин, после се разбърква при температура около 20°С в продължение на 18 ч и се филтрува. Филтратът се концентрира при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 35°С. Така се получават 6,1 г продукт, към който се добавят 60 см ацетонитрил. Получените кристали се отделят чрез филтруване и се поставят в смес на 50 см N натриева основа и 20 см етилацетат. Органичната фаза се отдекантира и водназ та фаза се екстрахира два пъти с общо 40 см етилацетат. Органичните екстракти се смесват, промиват се три пъти с общо 45 см дестилирана вода, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до сухо при понижено налягане 2,7 κΝ/т при тем12 пература около 35°С. 3,2 г от получения продукт се хроматографират през колона с диаметър 4 см, съдържаща 35 г силициев двуокис (0,02-0,045 мм). За елюент се използва 200 см смес на етилацетат и метанол (60/30 об. съотношение). Получената фракция се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 35°С. Така се получава 1,25 г продукт, който се разтваря в 5 см етилацетат. Тогава към разтвора се добавят 0,42 см3 разтвор на 5,6 N солна киселина в етилов етер. Получените кристали се отделят чрез филтруване и се сушат при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 20°С. Така се получават 0,82 г продукт, който се разтваря в з см дестилирана вода. Полученият разтвор се довежда до рН около 10 чрез добавянето на воден разтвор на 2Ν натриева основа и след това се екстрахира 3 пъти с общо 30 см етилацетат. Органичните екстракти се смесват, промиват се 2 пъти с общо 20 см дестилирана вода, сушат се над безводен магнезиев сулфат, концентрират се и се сушат до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 40°С. Получените 0,65 г се смесват с 0,55 г от продукта, получен преди това съгласно същия метод, и се хроматографират през колона с диаметър 4 см, съдържаща 300 г силициев двуокис (0,02-0,045 мм). Като елюент се използва смес на етилацетат и диетиламин (95/5 об. съ2 отношение) при налягане 51 κΝ/т , като се отз делят фракции по 500 см . Първите 7 фракции се елиминират. Следващите 5 фракции се смесват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т ) при температура около 40 С. Така се получават 880 мг от продукт, който се з
разтваря в 16,4 см 0,1 N воден разтвор на солна киселина. Полученият разтвор се екстрахира общо с 40 см етилов етер и водната фаза се довежда до рН около 10 чрез добавянето на воден разтвор на N натриева основа и се екстраз хира три пъти е общо 60 см етилацетат. Органичните екстракти се смесват, промиват се два пъти с общо 20 см дестилирана вода, сушат се над безводен магнезиев сулфат, концентрират се и се сушат до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 40°С. Така се получават 630 мг продукт, 530 г от който се разтварят в 5 см ацетон. Към получения разтвор се добавя разтвор на 0,17 г оксалова кисе3 лина в 5 см ацетон. Получените кристали се з отделят чрез филтруване, промиват се е 2 см ацетон и след това с 2 см смес на ацетон и етилов етер (50/50 об. съотношение) и накрая се сушат при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 20°С. Така се получават около 570 мг кисел диоксалат на ( + )-Ν-[3-[α [(1-метил-4-пиперидил)оксимино]бензил]фенил]-3-(3-пиридил)-1 Н,ЗН-пирол [1,2-с]тиазол7-карбоксамид (смес на формите Е и Ζ) под формата на кремави кристали, топящи се при 170°С.
г от ( + )-Ν-[3-[α -[(1-метил-4-пиперидил)оксимино]бензил]фенил]-3-(3-пиридил)1Н,ЗН-пирол [1,2-с]тиазол-7-карбоксамид под формата на база се разтваря в 4 см3 абсолютен алкохол. Към получения разтвор се добавят з
0,93 см 4Ν етерхлорхидрат и се разрежда с 20
3 см етилацетат и след това със 100 см диетилов етер. След разбъркване в продължение на 15 ч при температура около 20°С получените кристали се отделят чрез филтруване, промиз ват се 4 пъти с общо 20 см диетилов етер и се сушат на въздуха при температура около 20°С. Така се получават 1,1 г дихидрохлорид на ( + )Ν-[3-[α -[(1-метил-4-пиперидил)оксимино]бензил]фенил]-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол [1,2с]тиазол-7-карбоксамид като смес на формите Е и Ζ под формата на кремави кристали, топящи се при 200-205°С.
/ + /-М-(3-бензоилфенил)-3-(3-пиридил)1Н,ЗН-пирол [1,2-с] тиазол-7-карбоксамид се получава съгласно метод, описан в /1/.
5И59
Дихидрохлоридът на (1-метил-4-пиперидил)оксиамина може да бъде получен по следния начин. Воден разтвор на 18,7 г №(1-метил4-пиперидинилокси)фталимид в 100 см 6Ν воден разтвор на солна киселина се нагряват на обратен хладник при кипене в продължение на 3 ч. Получената суспензия се филтрува и филтратът се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около
45°С. Полученият продукт се суспендира в 100 см етанол и получилите се кристали се отделят чрез филтруване, промиват се два пъти с общо 100 см етанол и се сушат при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 20°С. Така се получават 11,2 г дихидрохлорид на (1-метил-4-пиперидил)оксиамин под формата на бели кристали, топящи се при 220°С.
№(1-метил-4-пиперидилокси)фталимидът може да бъде приготвен по следния начин. Към суспензия на 30,6 г 4-хидрокси-1-метилпиперидин, 43,7 г Ν-хидроксифталимид и 68,3 г трифенилфосфин в 450 см тетрахидрофуран за 90 мин при температура около 0°С се добавят 53,8 г етилов азодикарбоксилат. Получената суспензия се разбърква при температура около 20°С в продължение на 18 ч и след това реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 40°С. Полученият продукт се отнема с 500 см етилацетат и получената суспензия се филтрува. Филтратът се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 40°С. Полученият продукт се разз тваря отново в 500 см 1Ν воден разтвор на солна киселина. Получената суспензия се филтрува, филтратът се екстрахира три пъти с общо з
300 см етилов етер и се довежда до рН около з
чрез добавяне на 500 см 1Ν воден разтвор на натриева основа. Получените кристали се отделят чрез филтруване, промиват се три пъти с з
общо 300 см дестилирана вода и се сушат при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 20°С. Така се получават 19 г Ν-(1-Μβтил-4-пиперидилокси)фталимид под формата на бежови кристали, топящи се при 90°С.
Пример 8. Разтвор на 0,5 г 2,2-диоксид на / + /-1Ч-(3-бензоилфенил)-3-(3-пиридил)-1 Н,ЗНпирол [1,2-с]тиазол-7-карбоксамид и 0,23 г (1метил-4-пиперидил)оксиамин като дихидрохз лорид в 10 см пиридин се нагрява на обратен хладник в продължение на 4 ч. Добавят се 0,12 г дихидрохлорид на (1-метил-4-пиперидил)оксиамин и нагряването на обратен хладник продължава 1 ч. Сместа се охлажда до температура около 20°С, разтворът се концентрира при понижено налягане (2,7 κΝ/т ) при температу0 3 ра около 45 С, остатъкът се разтваря в 30 см з
дестилирана вода и се добавят 3,4 см 1Ν натриева основа. Получените кристали се отделят чрез филтруване, промиват се с общо 20 см дестилирана вода и се сушат при понижено налягане (13,5 Ν/т2) при температура около 20°С. Полученият бежов прах (0,59 г) се разтваря в 4 см3 ацетон. Разтворът се филтрува, добавят се
2,5 см етилацетат и след това 0,49 см 4,1 N етер хидрохлорид. След разбъркване при стайна температура получените кристали се отдез лят чрез филтруване, промиват се с общо 15 см диетилов етер и се сушат при понижено налягане (13,5 Ν/т2) при температура около 60°С.
з
Дихидрохлоридът (590 мг), разтворен в 10 см з дестилирана вода, се алкализира с 2 см 1Ν натриева основа, след това кристалите се отделят чрез филтруване, промиват се с дестилирана вода до неутралност и се сушат при понижено налягане (13,5 Ν/т2) и температура около 20°С.
з
Твърдото вещество (416 мг) се разтваря в 2 см абсолютен алкохол, обработва се с 10 мг обезцветяващ активен въглен, филтрува се, промива се с 6 см етилацетат и се добавят 0,36 см 3,65 N етерхидрохлорид. След разбъркване в продължение на 15 ч при стайна температура кристалите се отделят чрез филтруване, промиват се чрез филтруване, промиват се с общо 30 см3 диетилов етер и се сушат на въздуха. Така се получават 470 мг дихидрохлорид на Ν-[3-[α[(1-метил-4-пиперидил)оксимино]бензил]фенил]-3-(3-пиридил)-1 Н,ЗН-пирол [1,2-с]тиазол7-карбоксамид, (ЗК8)-2,2-диоксид като смес на формите Е и Ζ, под формата на кремави кристали, топящи се при 200°С.
(ЗКЗ)-2,2-диоксидът на / + /-№(3-бензоилфенил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид се получава по известен метод /1/.
Дихидрохлоридът на (1-метил-4-пиперидил)оксиамина може да се получи съгласно пример 7.
Пример 9. 1 г от ( + )-Ν-[3-[α -[1-метил-4пиперидил)оксимино]бензил]фенил]-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид, смес на формите Е и Ζ, се хроматографира през колона с диаметър 4 см, съдържаща около 100 г силициев двуокис (0,02-0,045 мм). Като елюент се използва смес на диетилов етер и диетиламин (85/15 обемно съотношение) при налягане 20 κΝ/т , като се отделят фракции по 25 см . Първите 25 фракции се елиминират. Следващите 11 фракции, отговарящи на първата форма на елюирания оксим, наречена форма А, се смесват, както и следващите 15 фракции, отговарящи на смес, обогатена до 70% на втората форма на оксима, наречена форма В. След изпаряване на разтворителя при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 40°С се получават 0,4 г от форма А и 0,6 г смес, обогатена на форма В.
Пример 10. Форма А (0,4 г) се разтваря в з
см абсолютен алкохол, филтрува се, добавят з се последователно 0,9 см 0,4 N етер хидрохлорид, 3 см3 етилацетат, 0,9 см3 0,4 N етер, хидз рохлорид и 5 см диетилов етер. След разбъркване в продължение на 3 часа при стайна температура получените кристали се отделят с филтруване и се сушат при понижено налягане (13,5 Ν/т2) и температура около 20°С. Получават се 0,18 г ( + )-Ν-[3-[α -[(1-метил-4-пиперидил)оксимино]бензил]фенил]-3-(3-пиридил)1Н,ЗН-пирол [1,2-с] тиазол-7-карбоксамид, форма А, топяща се при 175-180°С.
Пример 11. Съдържащият 70% от форма В продукт (0,6 г) се хроматографира втори път през колона с диаметър 4 см, съдържаща около 150 г силициев двуокис (0,02-0,045 мм). Като елюент се използва смес на диетилов етер и диетиламин (85/15 обемно съотношение) при налягане 20 κΝ/т , като се отделят фракции по 25 см . Първите 20 фракции се елиминират. Следващите 18 фракции се смесват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) при температура около 40°С. Така се получават 0,39 г от форма В, която се разтваря з
в 2 см абсолютен алкохол, обработва се с 0,1 з въглен, филтрува се и се добавят 2 см абсолюз тен алкохол и 10 см етилацетат. Добавят се з при разбъркване 0,18 см 4Ν етер, хидрохлорид и след един час при стайна температура получените кристали се филтруват и се сушат при понижено налягане (13,5 Ν/т2) и температура около 20°С. Получават се 0,31 г монохидрохлорид на ( + )-Ν-[3-[ -[(1-метил-4-пиперидил)оксимино]бензил]фенил]-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид, форма В, топяща се при 264°С.
Пример 12. Разтварят се 11,8 г ( + )-Ν-[3[сг -[(1-метил-4-пиперидил)оксимино]бензил]фенил]-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол [1,2с]тиазол-7-карбоксамид (смес на формите Е и з
Ζ) в 55 см абсолютен алкохол и се добавят 6 з см 3,65 М етер, хидрохлорид. След 2 ч разбъркване при стайна температура кристалите се филтруват и се сушат при понижено налягане (13,5 Ν/т2) и температура около 20°С. Получават се 8,0 г монохидрохлорид на продукт, обо15 гатен 85% на форма В. Филтратът се концентрирало сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) и температура около 40°С. Получават се 4,9 г кафяво масло, обогатено 90% на форма А.
Твърдото вещество (предимно форма В) се суспендира в 100 см абсолютен алкохол и се нагрява на обратен хладник 5 мин и след това температурата се довежда до 20°С. Кристалите се филтруват и се сушат при понижено налягане (13,5 Ν/ш2) при температура около 20°С. Получават се 6,6 г монохидрохлорид на чистата форма В. Филтратът, изпарен до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) и температура 40°С, дава 3,7 г жълта паста, която се използва при следващото получаване на оксима от форма А. Към 6,6 г монохидрохлорид на чистата форма В се добавят 25 см3 ацетон и след тоз ва 14 см 1Ν натриева основа и се екстрахират з с общо 50 см етилацетат. Органичните екстракти се промиват с дестилирана вода до неутрално рН, сушат се над безводен магнезиев сулфат и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) и температура 40°С. Получават се 6,2 г бяла паста. Към 4 г от продукз та, разтворени в 140 см ацетонитрил, се добаз вят 7,4 см 1М алкохолна сярна киселина. След разбъркване 15 мин при стайна температура получените кристали се филтруват, промиват се с
3 см ацетонитрил и 40 см диетилов етер и се 2 сушат при понижено налягане (13,5 Ν/т ) и температура около 20°С. Така се получават 3,5 г ( + )-Ν-[3-[ а-[(1-метил-4-пиперидил)оксимино]бензил]фенил]-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол [1,2-с]тиазол-7-карбоксамид, форма В, като кисел сулфат, топящ се при 145°С.
Получените 4,9 г масло (90% - на форма з
А) се отнемат с 35 см ацетон и се добавят 20 з
см 1Ν натриева основа. Водната фаза се екстз рахира 2 пъти с общо 100 см етилацетат. Органичните екстракти се смесват, промиват се с дестилирана вода до неутралност, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане (2,7 κΝ/т ) и температура 45 С. Така се получават 4,85 г пастообразен оранжев остатък. Този продукт се хроматографира през колона с диаметър 6 см, съдържаща около 500 г силициев двуокис (0,02-0,045 мм). Като елюент се използва смес на диетилов етер и диетиламин (85/15 обемно съотношение) при налягане 51 к]Ч/т , з
като се отделят фракции по 100 см . Първите 33 фракции се елиминират, следващите 19 фракции, съставени от чистата форма А, се смесват в една партида, а последните 17, обогатени на форма А, дават втора партида. Разтворителят се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/тг) при температура 40°С. Така се получават 2 г от чистата форма А и 1,5 г, в които форма А преобладава.
Тези 1,5 г и преди това получените при пречистването на форма В 3,7 г се смесват и хроматографират през колона с диаметър 4 см, съдържаща 150 г силициев двуокис (0,043-0,063 мм). Като елюент се използва смес на диетилов етер и диетиламин (88/12 об. съотношение) при налягане 51 κΝ/т , като се отделят фракз ции по 100 см . Първите 46 фракции се елиминират. Следващите 20 фракции се смесват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 κΝ/т2) и температура около 40°С. Така се получават 2,5 г от чистата форма А.
Тази партида и вече получените 2 г се разтварят в 40 см3 етилацетат и се обработват с 0,2 г въглен. След филтруване към разтвора се з
добавят 4,1 см 3,65 N етерхлорхидрат и се разбърква 15 мин при около 20°С. Кристалите се отделят чрез филтруване, промиват се последователно с 20 см етилацетат и общо 20 см диетилов етер и се сушат при понижено налягане 13,5 Ν/т при температура около 20 С. Така се получават 4,1 г ( + )-Ν-[3-[α -[(1-метил-4пиперидил)оксимино]бензил]фенил]-3-(3-пири16 дил)-1 Н ,ЗН-пирол[1,2-с]тиазол-7-карбоксамид, форма А, като дихидрохлорид, топящ се при 166°С.
Пример 13. Съгласно обичайната техника се приготвят обичайни единични дози за инжектиране, съдържащи 25 мг от активния продукт, като се разтварят 366,79 мг диметилсулфонат на ( + )-Ν-[3-[α -(2-морфолиноетоксиимино)бензил]фенил]-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирол [1,2-с]тиазол-7-карбоксамид (смес на формите з
Е и Ζ) в 25 см дестилирана вода и полученият разтвор се разпределя в 10 еднакви ампули.
За доказване инхибирането на кръвни телца, предизвикано от РАР-ацетер, се прилага методът, описан в източник /4/. Резултатите от теста са отразени в следващата таблица 1, като СЦо (в микромола) е концентрацията на продукта, предизвикваща 50% инхибиране на агрегацията, предизвикана от РАР-ацетер, при условията на тази методика.
Таблица 1
Примери СЦо микромола
1 0,012
2 0,008
оксалат 3 0,014
хидрохлорид 3 0,022
4 0,016
5 0,086
6 0,014
оксалат 7 0,0046
хидрохлорид 7 0,0025
8 0,00093
10 0,029
хидрохлорид 11 0,0305
сулфат 11 0,0011
Патентни претенции

Claims (1)

  1. Метод за получаване на производни на 1Н,ЗН-пирол [1,2-с] тиазол-7-карбоксамид с обща фо(рмула
    в която Κι означава водороден или халогенен атом, или един от следните радикали: алкилов, алкилокси, трифлуорметилов, амино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси, циано, фенилов, фенокси; Аг е фенилов, нафтилов, пиридилов, хинолилов, изохинолилов, тиенилов, тиено[2,3-Ь]тиен-2-илов или тиено[3,2-Ь]тиен-2илов радикал, като тези радикали могат да бъдат заместени с един или повече халогенни атома или с някой от следните радикали: алкилов, алкилокси, трифлуорметилов, амино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси или циано; р е цяло число, равно на 0,1 или 2; Ζ е валентна връзка, а Кг е водороден атом или Ζ е валентна връзка, а Кг е 2- или 4-пиридилов радикал, 3-хиноклидинил, 3-пиролидинил, 3- или 4-пиперидил, като последните два радикала могат да бъдат заместени при азотния атом с алкилов, хидроксиалкилов, фенилов или фенилалкилов радикал, или Ζ е алкиленов радикал, съдържащ от 1 до 4 атома въглерод, а Кг е 2-, 3- или 4-пиридилов, 3-хиноклидинилов, 2- или 3-пиролидинилов, 2-, 3- или 4-пиперидилов радикал, като последните два радикала могат да бъдат заместени при азотния атом с алкилов, хидроксиалкилов, фенилов или фенилалкилов радикал, или Кг е радикал с обща формула
    - СОН \
    ”4 в която Кз и К4 образуват заедно с азотния атом, към който са свързани, пиперазинов τ
    цикъл, евентуално заместен при втория азотен атом с алкилов, хидроксиалкилов, пиридилов, фенилов или фенилалкилов радикал; Кз е водороден атом или алкилов, фенилов или фенилал- 5 килов радикал, или радикал с обща формула «Б
    - (С«2>м
    III «е в която η е цяло число от 1 до 4, а К5 и Кб са различни или еднакви и означават водороден атом или алкилов, фенилов, фенилалкилов радикал или пък К5 и Кб образуват заедно с азотния атом, към който са свързани, морфоЛИНОВ, тиоморфолинов, пиролидинов, пипери- 20 динов или пиперизинов цикъл, чийто втори азотен атом може да бъде евентуално заместен с алкилов, хидроксиалкилов, пиридилов, фенилов, фенилалкилов или фенилкарбонилов ради- 25 кал, а Кд представлява радикал с обща формула III, при условие, че определенията за η, К5 и Кб в символите Кз и Кд, могат да бъдат еднакви или различни; Ζ представлява алкиленов радикал, съдържащ 1 до 4 атома въглерод, а К2 представлява радикал с обща формула или в които Кз, Кд, К5 и Кб са дефинирани както е описано, при условие, че във всички споменати значения алкиловите радикали и алкиловата част съдържат от 1 до 4 атома въглерод и са с права или разклонена верига; както и на техни рацемати, енантиомери, дължащи се на присъствието на асиметричен въглероден атом в положение 3 в пиролотиазоловия цикъл, на смеси на тези енантиомери, на чистите диастереоизомери или на смес от тях, дължащи се на евентуалното присъствие на втори хирален център, на изомерите Е и Ζ (наречени още зуп и апН) и техните смеси, дължащи се на присъствието на оксимова група ΰ = ΝΟ-Ζ-Κ2, както и на фармацевтично приемливите соли, характеризиращ се с това, че хидроксиламин с обща формула η2νο - Ζ - к2 в която Ζ и К2 имат значенията, дефинирани по-горе, взаимодейства с кетон с обща формула
    в която р, Κι и Аг имат посочените значения.
BG091500A 1989-03-17 1990-03-16 Метод за получаване на производни на 1н,3н-пирол (1,2-с)тиазол-7-карбоксамида BG51159A3 (bg)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BG9284390A BG51455A3 (en) 1989-03-17 1990-03-06 Process for the preparation derivatives of 1h-3h-pyrol/1,2-c/thiazole-7-carboxamide
BG092844A BG50610A3 (bg) 1989-03-17 1990-03-16 Метод за получаване на производни на 1н,3н-пирол/1,2-с/ тиазол-7-карбоксамид

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8903510A FR2644456B1 (fr) 1989-03-17 1989-03-17 Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG51159A3 true BG51159A3 (bg) 1993-02-15

Family

ID=9379793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG091500A BG51159A3 (bg) 1989-03-17 1990-03-16 Метод за получаване на производни на 1н,3н-пирол (1,2-с)тиазол-7-карбоксамида

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5086051A (bg)
EP (1) EP0388309B1 (bg)
JP (1) JPH02289586A (bg)
KR (1) KR900014408A (bg)
AT (1) ATE102210T1 (bg)
BG (1) BG51159A3 (bg)
CA (1) CA2012343A1 (bg)
CS (2) CS438990A3 (bg)
DD (1) DD297822A5 (bg)
DE (1) DE69006872T2 (bg)
DK (1) DK0388309T3 (bg)
ES (1) ES2062432T3 (bg)
FI (1) FI92069C (bg)
FR (1) FR2644456B1 (bg)
IE (1) IE63313B1 (bg)
IL (1) IL93760A (bg)
MA (1) MA21771A1 (bg)
MX (1) MX26542A (bg)
NO (1) NO172392C (bg)
NZ (1) NZ232960A (bg)
PL (1) PL284321A1 (bg)
PT (1) PT93485B (bg)
TN (1) TNSN90030A1 (bg)
ZA (1) ZA902033B (bg)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW214545B (bg) * 1992-02-17 1993-10-11 Ciba Geigy Ag
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5530141A (en) * 1992-03-04 1996-06-25 Center For Innovative Technology 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5648486A (en) * 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
AU666578B2 (en) 1992-07-13 1996-02-15 Cytomed, Inc 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
TW266206B (bg) * 1993-04-28 1995-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5750565A (en) 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
CA2202578A1 (en) * 1996-04-15 1997-10-15 Mitsuru Shiraishi Hydroxypyridine derivatives, their production and use
JP5169216B2 (ja) * 2005-08-19 2013-03-27 独立行政法人産業技術総合研究所 色可逆変化表示装置用電極体及びその製造方法、並びに色可逆変化表示装置及び色可逆変化調光装置
WO2009125434A2 (en) * 2008-04-07 2009-10-15 Cadila Healthcare Limited Oxime derivatives
WO2014192023A1 (en) * 2013-05-22 2014-12-04 Cadila Healthcare Limited Novel compounds suitable for the treatment of dyslipidemia

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2541280B1 (fr) * 1983-01-13 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2601016B1 (fr) * 1986-07-04 1988-10-07 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601015B1 (fr) * 1986-07-04 1988-08-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
CS125290A3 (en) 1992-03-18
DE69006872D1 (de) 1994-04-07
PT93485A (pt) 1990-11-07
DK0388309T3 (da) 1994-04-11
IE63313B1 (en) 1995-04-05
ZA902033B (en) 1990-12-28
IL93760A (en) 1994-08-26
FI92069C (fi) 1994-09-26
FR2644456A1 (fr) 1990-09-21
MX26542A (es) 1993-09-01
DD297822A5 (de) 1992-01-23
KR900014408A (ko) 1990-10-23
EP0388309B1 (fr) 1994-03-02
ATE102210T1 (de) 1994-03-15
JPH02289586A (ja) 1990-11-29
NO172392C (no) 1993-07-14
PL284321A1 (en) 1991-07-29
PT93485B (pt) 1996-02-29
MA21771A1 (fr) 1990-10-01
DE69006872T2 (de) 1994-06-30
NO172392B (no) 1993-04-05
FI92069B (fi) 1994-06-15
IE900984L (en) 1990-09-17
IL93760A0 (en) 1990-12-23
NZ232960A (en) 1991-02-26
EP0388309A2 (fr) 1990-09-19
ES2062432T3 (es) 1994-12-16
TNSN90030A1 (fr) 1991-03-05
CS438990A3 (en) 1992-03-18
FI901325A0 (fi) 1990-03-16
FR2644456B1 (fr) 1991-07-05
CA2012343A1 (fr) 1990-09-17
CS276785B6 (en) 1992-08-12
EP0388309A3 (fr) 1991-07-24
NO901237D0 (no) 1990-03-16
NO901237L (no) 1990-09-18
US5086051A (en) 1992-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG51159A3 (bg) Метод за получаване на производни на 1н,3н-пирол (1,2-с)тиазол-7-карбоксамида
CA3202111A1 (en) Cannabinoid derivatives as pharmaceutically active compounds and method of preparation thereof
CN107151250B (zh) 嘧啶类七元环化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
CN105085383B (zh) 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN110997669A (zh) 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途
JP2019501919A (ja) スルファミド誘導体およびその製造方法と応用
JP2005519912A (ja) プテリジン誘導体、その製造方法、およびその使用法
TW202110831A (zh) 吡啶酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
JP2001515481A (ja) ２−アリール−ナフチリジン−４−オン類を使用する腫瘍の治療方法
JPS6289677A (ja) 新規ポリ酸素化されたラブダン誘導体およびその製法
JPS625912B2 (bg)
JPH03503525A (ja) 腫瘍疾患治療用の光学的に純粋なｒ‐（‐）‐ニグルジピン及びその誘導体
CN110407854B (zh) 新的四环化合物
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
CN105130884B (zh) 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN110256405B (zh) 5-烃基-n-取代芳基吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN106397408B (zh) 5-甲基-2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CZ24894A3 (en) Quaternary ammonium derivatives (-) and (+)-10- (azabicyclo/2.2.2/-oct-3-yl-methyl)-10h-phenothiazine, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
KR100508626B1 (ko) 빈뇨·요실금 치료·예방제 및 트로폰 유도체
CN105175326B (zh) 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN104311556B (zh) 含有环氧烷基取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
RO108683B1 (ro) Derivati de butinilamine si procedeu de preparare a acestora
CN120590368A (zh) 一种pcsk9抑制剂及其应用
JPH04244081A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体およびそれを有効成分とするアレルギー性または炎症性疾患治療剤
EP4332104A1 (en) Fused ring compound as wee-1 inhibitor, and preparation method therefor and use thereof