JPH04244081A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体およびそれを有効成分とするアレルギー性または炎症性疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体およびそれを有効成分とするアレルギー性また
は炎症性疾患治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従来
、多数の１，４−ジヒドロピリジン誘導体が知られてい
る。たとえば４−（２−　ニトロフェニル）−２，６−
ジメチル−１，４−　ジヒドロピリジン−　ジカルボン
酸ジメチルエステル（以下、ニフェジピンという）が血
圧降下作用、冠血管拡張作用など強力な薬理活性を有す
ることが知られている（米国特許第３６４４６２７　号
明細書参照）。また４−（３−　ニトロフェニル）−２
，６−ジメチル−１，４−　ジヒドロピリジン−　ジカ
ルボン酸メチル２−（Ｎ−　ベンジル−Ｎ−　メチルア
ミノ）エチル塩酸塩（以下、ニカルジピンという）（米
国特許第３９８５７５８　号明細書参照）および４−（
３−　ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−
　ジヒドロピリジン−　ジカルボン酸イソプロピル２−
メトキシエチルエステル（以下、ニモジピンという）が
広く知られている。

【０００３】公知の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の
ほとんどはピリジン環の４位のフェニル基にニトロ基、
ハロゲンなどの基が置換された化合物である。４位のフ
ェニル基にアセチレンが置換された化合物の例はごく少
ない。たとえば４−（２−　エチニルフェニル）−２，
６−ジアルキル−１，４−ジヒドロピリジン−　ジカル
ボン酸エステルについてはその製造法特許の一部にアル
キン基として開示されているが（特公昭５１−　１２６
３２　号公報参照）、実施例の記載がないため、化合物
として具体性がない。すなわち、化合物の物性および薬
理作用については不明である。また４−［２−（２−ア
リール）エチニル］フェニル−２，６−　ジメチル−１
，４−　ジヒドロピリジン−３，５−　ジカルボン酸ジ
アルキルエステルについては特開昭６２−２５２７６８
　号公報に開示されているが、詳細な薬理作用は記載さ
れておらず、医薬品の発明としては不充分と考えられる
。

【０００４】また、１，４−ジヒドロピリジン環の３位
置換基に関連した報告として、ピペラジルアルキル側鎖
を有する特開昭６１−１７５６２号公報がある。たとえ
ば、特開昭６１−１７５６２号公報には「基（１）

【０００５】

【化３】

【０００６】（ＹはＣ２　〜Ｃ５　アルキレン鎖、アル
キレンオキシアルキレン、アルキレンチオアルキレンま
たはアルキレンアミノアルキレン鎖であり、Ｚは低級ア
ルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロおよびトリフル
オロメチルの中から選ばれる１個またはそれ以上の置換
基で置換されることができるフェニル、ピリジニル、ま
たはピリミジニルである、ＸはＯまたはＮＨである）」
が開示されている。１，４−ジヒドロピリジン環の４位
に置換されたフェニル基の置換基はニトロ基、ハロゲン
原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロア
ルキル基、アセトアミド基、メチルスルホニル基であり
、また薬理作用の特性はカルシウム拮抗作用と交感神経
のα−　アドレナリン作用受容体遮断作用を合わせ持つ
ことである。

【０００７】また特開昭５８−２０１７６５　号公報に
は「基（２）

【０００８】

【化４】

【０００９】（Ａはアルキレン、Ａｒはアリールまたは
ピリジルを、ｍは１〜３の整数をそれぞれ示す、Ｒ６　
は水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリ
ールまたはピリジルを示す）」が開示されている。

【００１０】しかし１，４−ジヒドロピリジン環の４位
に置換されたフェニル基の置換基は水素原子、ハロゲン
原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アルキル基、
シクロアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルコキ
シカルボニル基またはアルキルチオ基であり、本発明化
合物（Ｉ）　中のＡｒがエチニルフェニル基を有する化
合物の開示はない。

【００１１】また本発明化合物（Ｉ）　中の−Ｘ−Ｙ−
Ｚにおけるように、Ｙが−ＣＯ−基、−ＣＳ−基、低級
アルキレンカルボニル基または低級アルケニレンカルボ
ニル基を介してピリジル基、チエニル基、ピラジニル基
、ピペリジニル基、インドリル基、キノリニル基、チア
ゾリル基またはイミダゾリル基を有する化合物は未だ知
られていない。

【００１２】一方、炎症やアレルギー疾患の病態におい
ては、単一のメディエーターのみでなく各種メディエー
ターが相互に関与しあっており、複雑である。とくに、
アレルギー疾患である喘息においては、病態の多様性ゆ
えに病態を左右する決定的なメディエーターは見つかっ
ていない。同様なことは、循環器系疾患治療剤、とくに
虚血により誘発される循環器系疾患治療剤において指摘
されている。したがってこれらの治療薬に望まれる要件
は、多機能な薬理作用を有することである。また、喘息
の基本的な病態は、発作時の気管の攣縮であり、これを
緩和させることが抗喘息薬としての必須要件である。

【００１３】また近年注目されている血小板活性化因子
（ＰＡＦ）（１−　Ｏ−　アルキル−２−　アセチル−
ｓｎ−アセチル−３−　ホスホリルコリン）の作用は多
岐におよぶ。たとえば炎症、免疫に関して、ＰＡＦは、
ＰＡＦの標的細胞の一つである血小板に対しては形態変
化、強い凝集、放出反応を惹起する。また好中球、単球
、マクロファージに対する活性化作用、それに伴う組織
に損傷を与える活性酸素の産生および遊走促進作用を有
する。さらに、好酸球に対する遊走促進作用、白血球の
幼若化作用およびアラキドン酸の遊離促進作用を有する
。さらに、ヒスタミンの１０００〜１００００　倍強力
な血管透過性亢進作用による浮腫の生成を起こす。また
循環器に関して、血管内皮細胞ではトロンビンの刺激を
受けＰＡＦが産生され、血小板や好中球が付着すること
により血栓形成が起こるとされている。また、ＰＡＦは
末梢血管の拡張作用にもとづく強力な血圧降下作用を示
す。さらに、心拍出量、心拍数の減少、不整脈に基づく
心機能低下作用を示す。消化器系でのＰＡＦの作用とし
ては、胃粘膜血流障害に基づく急性胃潰瘍形成が考えら
れている。また、グラム陰性菌感染症で見られる菌体内
毒素によるエンドトキシンショックは、ＰＡＦがメディ
エータとして関与していることが知られている。組織移
植反応においてもＰＡＦがメディエーターとして関与し
ていることが知られている。呼吸器系疾患では、喘息に
おいてはＰＡＦがメディエーターとして関与し、血小板
の脱顆粒反応、好酸球遊走反応を誘発し、アレルギー性
気管支喘息を発生すると考えられている。さらに気道過
敏性を亢進させるとともに即時型および遅延型喘息反応
に関与していると考えられている。アナフィラキシー反
応による気管支収縮もＰＡＦの作用と考えられている。 Ｉ型アレルギー反応である寒冷じん麻疹の血液中にＰＡ
Ｆが検出されていることからその関与がうかがわれる。 皮膚疾患に関しては、炎症性の皮膚疾患である感染病巣
にＰＡＦが検出されていることからその関与がうかがわ
れる。腎疾患に関しては、ＰＡＦは病態時の糸球体の機
能に関係し、腎障害との関係が注目されている。婦人科
領域に関しては、ＰＡＦの受精卵の着床、分娩誘発、排
卵誘発への関与が注目されている。

【００１４】本発明は上記の抗ＰＡＦ活性の他に、気管
支の弛緩作用、血管透過性抑制作用、ホスホジエステラ
ーゼ阻害作用、カルシウム拮抗作用などを併せ持つ新規
な１，４−ジヒドロピリジン誘導体を提供することを目
的とする。さらに本発明は、抗アレルギー剤、抗炎症剤
および循環器系疾患治療剤として望ましい多機能な活性
を有するいわゆるハイブリッドドラッグを提供すること
を目的とする。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
　：

【００１６】

【化５】

【００１７】（式中、Ａｒはエチニル基、アルコキシカ
ルボニルエチニル基、ニトロ基またはハロゲン原子にて
置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基または２
，１，３−ベンズオキサジアゾリル基、Ａは低級アルコ
キシ基または低級アルキルアミノ基、Ｒ１　は水素また
は低級アルキル基、Ｒ２　は水素または低級アルキル基
、Ｒ３　はメチル基またはアミノ基、Ｘは１，４−ピペ
ラジンジイル基、１，４−ホモピペラジンジイル基、−
ＮＨ−、

【００１８】

【化６】

【００１９】Ｙはカルボニル基、チオカルボニル基、低
級アルキレン基、低級アルキレンカルボニル基または低
級アルケニレンカルボニル基、Ｚは低級アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子また
はピリジル基にて置換されていてもよいピリジル基、チ
エニル基、ピラジニル基、ピペリジニル基、インドリル
基、キノリニル基、チアゾリル基またはイミダゾリル基
およびｎは１〜５の整数を表わす）で示される１，４−
ジヒドロピリジン誘導体またはその薬理学上許容しうる
塩およびこれを有効成分とするアレルギー性または炎症
性疾患治療剤に関する。

【００２０】

【実施例】前記一般式（Ｉ）　中、Ａｒで表される基と
しては、エチニル基、アルコキシカルボニルエチニル基
、ニトロ基またはハロゲン原子にて置換されていてもよ
いフェニル基、ピリジル基または２，１−３−ベンズオ
キサジアゾリル基であり、アルコキシカルボニルエチニ
ル基としてはメトキシカルボニルエチニル基、エトキシ
カルボニルエチニル基、プロポキシカルボニルエチニル
基などがあげられ、ハロゲン原子としてはフッ素、塩素
、臭素、ヨウ素の各原子があげられる。Ａｒの好ましい
基としては、たとえば３−ニトロフェニル基、３−エチ
ニルフェニル基、３−メトキシカルボニルエチニルフェ
ニル基、２，３−ジクロロフェニル基、ピリジル基、２
，１，３−ベンズオキサジアゾリル基などがあげられる
。Ａは低級アルコキシ基または低級アルキルアミノ基を
表わすが、低級アルコキシ基は直鎖状、分岐鎖状、環状
のいずれでもよく、好ましくは炭素数１〜３のたとえば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど
があげられ、低級アルキルアミノ基のアルキル基は直鎖
状、分岐鎖状、環状のいずれでもよく、好ましくは炭素
数１〜３のたとえばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、シクロプロピル基などがあげられる。 Ｒ１　およびＲ２　は同一でも異なっていてもよく、水
素または低級アルキル基で、その低級アルキル基は、直
鎖状、分岐鎖状のいずれでもよく、好ましくは炭素数１
〜３の、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基などがあげられる。Ｒ３　はメチル基また
はアミノ基を示す。Ｘは、１，４−ピペラジンジイル基
、１，４−ホモピペラジンジイル基、−ＮＨ−、

【００２１】

【化７】

【００２２】である。

【００２３】Ｙはカルボニル基、チオカルボニル基、低
級アルキレン基、低級アルキレンカルボニル基、低級ア
ルケニレンカルボニル基であり、低級アルキレン基とし
てはたとえばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、
低級アルキレンカルボニル基としてはたとえばメチレン
カルボニル基、低級アルケニレンカルボニル基としては
たとえばビニレンカルボニル基などがあげられる。

【００２４】Ｚは低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基、ハロゲン原子またはピリジル基にて
置換されていてもよいピリジル基、チエニル基、ピラジ
ニル基、ピペリジニル基、インドリル基、キノリニル基
、チアゾリル基またはイミダゾリル基であり、好ましい
基としてはたとえば、ピリジル基、メチルピリジル基、
ピラジニル基、チエニル基、クロロピリジル基、インド
リル基、ピペリジニル基、メチルチアゾリル基、エチル
チアゾリル基、ピリジルチアゾリル基、キノリニル基な
どがあげらる。

【００２５】前記一般式（Ｉ）　で表わされる本発明化
合物は分子内に１個または２個の不斉炭素が存在するが
、本発明は不斉炭素に起因する光学異性体または任意の
比率で混合された光学異性体の混合物を包含するもので
ある。個々の光学異性体または光学異性体の対（ジアス
テレオマー）は塩による分別結晶法、カラムクロマトグ
ラフィーなど物理的手段により分離することができる。

【００２６】本発明化合物は塩として存在することがで
き、公知の手段により酸付加塩とすることができる。か
かる塩としては、薬理学的に許容されうるものであれば
とくに制限されず、そのような塩としては、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸の酸付加塩、
メタンスルホン酸、ｐ−　トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸のようなスルホン酸の酸付加塩、あるいは
酢酸、リン酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン
酸、グルコン酸、乳酸のような有機酸の酸付加塩があげ
られる。

【００２７】表１−１、１−２および１−３に、本発明
によってえられる前記一般式（Ｉ）　で表わされる化合
物を例示する。

【００２８】

【表１】

【００２９】

【表２】

【００３０】

【表３】

【００３１】前記一般式（Ｉ）　で表わされる本発明化
合物は、たとえば、次のようにして製造することができ
る。

【００３２】製造法（Ａ） 一般式（Ｉ）　中、Ｒ３　がメチル基である一般式（Ｉ
ａ）で示される化合物は、反応式（ａ）　にしたがって
うることができる。

【００３３】アリールアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）　、
ケトエステル誘導体（ＩＶ）およびβアミノクロトン酸
誘導体（ＩＩ）とを、適当な有機溶媒、たとえばエタノ
ールのごとき低級アルカノール中に加えるハンチ（Ｈａ
ｎｔｚｓｃｈ）合成法により、一般式（Ｉａ）で示され
る１，４−ジヒドロピリジン誘導体を製造することがで
きる。

【００３４】

【化８】

【００３５】（式中、Ａ、Ａｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、ｎ、
Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同じ。）本反応で使用できる有機溶
媒としては、この種の反応をいちじるしく阻害しないも
のであればとくに限定されないが、エタノール、メタノ
ール、イソプロピルアルコール、ノルマルプロピルアル
コールなどの低級アルカノールが好ましい。

【００３６】本反応における各成分の使用量は、アリー
ルアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）　に対し、ケトエステル
誘導体（ＩＶ）を１〜１．５　倍当量、βアミノクロト
ン酸誘導体（ＩＩ）を１〜１．５　倍当量用いるのが好
ましく、とくにそれぞれ１〜１．２　倍当量用いるのが
好ましい。本反応温度は２０〜１２０　℃が好ましく、
３０〜１００　℃がとくに好ましく、また反応時間は１
〜２４時間が好ましく、１〜２０時間がとくに好ましい
。

【００３７】製造法（Ｂ） 一般式（Ｉ）　中、Ｒ３　がメチル基である一般式（Ｉ
ａ）で示される化合物は、反応式（ｂ）　にしたがって
もうることができる。

【００３８】アリールアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）　、
β−　ジケトン誘導体（Ｖ）　およびβアミノクロトン
酸誘導体（ＶＩ）とを、適当な有機溶媒、たとえばエタ
ノールのごとき低級アルカノール中に加えることにより
、一般式（Ｉａ）で示される１，４−ジヒドロピリジン
誘導体を製造することができる。

【００３９】

【化９】

【００４０】（式中、Ａ、Ａｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、ｎ、
Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同じ。）本反応で使用できる有機溶
媒としては、この種の反応をいちじるしく阻害しないも
のであればとくに限定されないが、エタノール、メタノ
ール、イソプロピルアルコール、ノルマルプロピルアル
コール、などの低級アルカノールが好ましい。

【００４１】本反応における各成分の使用量は、アリー
ルアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）　に対し、β−　ジケト
ン誘導体（Ｖ）　を１〜１．５　倍当量、βアミノクロ
トン酸誘導体（ＶＩ）を１〜１．５　倍当量用いるのが
好ましく、とくにそれぞれ１〜１．２　倍当量用いるの
が好ましい。本反応温度は２０〜１２０　℃が好ましく
、３０〜１００　℃がとくに好ましく、また反応時間は
１〜２４時間が好ましく、１〜２０時間がとくに好まし
い。

【００４２】製造法（Ｃ） 一般式（Ｉ）　中、Ｒ３　がメチル基である一般式（Ｉ
ａ）で示される化合物は、また、反応式（ｃ）　にした
がってもうることができる。

【００４３】ベンジリデン誘導体（ＶＩＩ）　、βアミ
ノクロトン酸誘導体（ＩＩ）とを、適当な有機溶媒、た
とえばエタノールのごとき低級アルカノール中に加える
ことにより、一般式（Ｉａ）で示される１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体を製造することができる。

【００４４】

【化１０】

【００４５】（式中、Ａ、Ａｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、ｎ、
Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同じ。）本反応で使用できる有機溶
媒としては、この種の反応をいちじるしく阻害しないも
のであればとくに限定されないが、エタノール、メタノ
ール、イソプロピルアルコール、ノルマルプロピルアル
コール、などの低級アルカノールが好ましい。

【００４６】本反応における各成分の使用量は、ベンジ
リデン誘導体（ＶＩＩＩ）に対し、βアミノクロトン酸
誘導体（ＩＩ）を１〜１．５　倍当量用いるのが好まし
く、とくに１〜１．２倍当量用いるのが好ましい。本反
応温度は２０〜１２０　℃が好ましく、３０〜１００　
℃がとくに好ましく、また反応時間は１〜２４時間が好
ましく、１〜２０時間がとくに好ましい。

【００４７】製造法（Ｄ） 一般式（Ｉ）　中、Ｒ３　がアミノ基である一般式（Ｉ
ｂ）で示される化合物は反応式（ｄ）　にしたがってう
ることができる。

【００４８】アミジン誘導体（ＶＩＩＩ）、アリールア
ルデヒド誘導体（ＩＩＩ）　、ケトエステル誘導体（Ｉ
Ｖ）とを、適当な有機溶媒、たとえばエタノールのごと
き低級アルカノール中に加えることにより、一般式（Ｉ
ｂ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体を製造
することができる。

【００４９】

【化１１】

【００５０】（式中、Ａ、Ａｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、ｎ、
Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同じ。）本反応で使用できる有機溶
媒としては、この種の反応をいちじるしく阻害しないも
のであればとくに限定されないが、エタノール、メタノ
ール、イソプロピルアルコール、ノルマルプロピルアル
コール、などの低級アルカノールが好ましい。

【００５１】本反応における各成分の使用量は、アリー
ルアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）　に対し、アミジン誘導
体（ＩＸ）、ケトエステル誘導体（ＩＶ）を１〜１．５
　倍当量用いるのが好ましく、とくに１〜１．２　倍当
量用いるのが好ましい。本反応温度は２０〜１２０　℃
が好ましく、３０〜１００　℃がとくに好ましく、また
反応時間は１〜２４時間が好ましく、１〜２０時間がと
くに好ましい。

【００５２】製造法（Ｅ） 一般式（Ｉ）　中、Ｒ３　がアミノ基である一般式（Ｉ
ｂ）で示される化合物は反応式（ｅ）　にしたがっても
うることができる。

【００５３】アミジン誘導体（ＶＩＩＩ）とベンジリデ
ン誘導体（ＶＩＩ）　とを、適当な有機溶媒、たとえば
エタノールのごとき低級アルカノール中に加えることに
より、一般式（Ｉｂ）で示される１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体を製造することができる。

【００５４】

【化１２】

【００５５】（式中、Ａ、Ａｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、ｎ、
Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同じ。）本反応で使用できる有機溶
媒としては、この種の反応をいちじるしく阻害しないも
のであればとくに限定されないが、エタノール、メタノ
ール、イソプロピルアルコール、ノルマルプロピルアル
コール、などの低級アルカノールが好ましい。

【００５６】本反応における各成分の使用量は、ベンジ
リデン誘導体（ＶＩＩ）　に対し、アミジン誘導体（Ｖ
ＩＩＩ）を１〜１．５　倍当量用いるのが好ましく、と
くに１〜１．２　倍当量用いるのが好ましい。本反応温
度は２０〜１２０　℃が好ましく、３０〜１００　℃が
とくに好ましく、また反応時間は１〜２４時間が好まし
く、１〜２０時間がとくに好ましい。上記いずれの製造
法による生成物の処理も、通常の処理法たとえば、再結
晶法またはクロマトグラフィーなどにより精製単離する
ことができる。

【００５７】本発明の一般式（Ｉ）　で表わされる化合
物は抗ＰＡＦ作用、血小板凝集抑制作用、気管支筋弛緩
作用、ホスホジエステラーゼ阻害作用、抗カルシウム作
用など、抗炎症、抗アレルギー薬および循環器系疾患治
療薬として望ましい多機能な活性を有し、とくにＰＡＦ
が関与する各種疾患、たとえば、組織損傷に起因する循
環器疾患、移植、腎機能障害、ショック、皮膚疾患、と
くに各種炎症性疾患、喘息を主体とする各種アレルギー
疾患の治療および予防に有効である。

【００５８】前記一般式（Ｉ）　で表わされる化合物の
投与形態としては、たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、散剤、シロップ剤などによる経口投与法、あるいは皮
下注射、静脈内注射、坐剤、貼付剤、クリーム、噴霧な
どによる非経口投与法があげられる。これらの各種製剤
は常法にしたがって、目的に応じて主薬に賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、溶解補助剤、懸濁化剤、
などの製剤技術分野において通常使用することができる
補助剤を用いて製剤化することができる。たとえば、ゼ
ラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイク
ロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン
酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリ
ビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無
水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラ
ビアゴム、プロピレングリコール、またはポリアルキレ
ングリコールを用いて製剤化することができる。

【００５９】その薬用量は症状、年齢、体重など、およ
び投与方法、投与回数によって異なるが、通常は成人に
対して一日約１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、一回または
数回にわけて投与することができる。

【００６０】典型的な成人患者にたいしては、錠剤、カ
プセル剤などの経口投与剤のばあい２ｍｇ〜２００ｍｇ
　の活性成分を含有するように調製する。静脈内投与の
注射剤のばあいは１ｍｇ〜１０ｍｇを含有するように調
製する。噴霧器、エアゾールなどの吸入による投与のば
あいは、１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で、必要に応じて調製
される。幼児、老人など経口剤が使用しにくいばあいの
投与形態としての坐剤では、経口投与量と同量かまたは
その１／４　量を含有するように調製する。皮膚疾患の
治療目的で使用する外用剤たとえばクリーム剤、貼付剤
のばあいは経口剤の１／２　量か同量含有するよう調製
する。

【００６１】以下に、実施例、試験例をあげて本発明化
合物をさらにくわしく説明する。

【００６２】以下に示す試験例から本発明化合物の薬効
上の有用性はあきらかである。試験例１に示すように、
本発明化合物は強力な抗血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮
抗作用を示す。喘息発作時は気管が攣縮しており、気道
の狭窄を弛緩、緩解することは抗喘息薬の必須の要件で
ある。試験例２に示すように本発明化合物は明らかな摘
出気管平滑筋弛緩作用を示す。また、試験例３に示すよ
うに本発明化合物は明らかなモルモット気管平滑筋ホス
ホジエステラーゼ阻害作用を示す。気管平滑筋細胞内の
サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は２次伝達物質として
深く細胞活動に関与しており、ｃＡＭＰの分解酵素がホ
スホジエステラーゼであることは広く知られている。該
酵素を阻害することにより気管平滑筋の弛緩が起こり、
喘息時の気管の攣縮を緩和させる。さらに、試験例４に
示すように本発明化合物は明らかなカルシウム拮抗作用
を示す。喘息患者の気道過敏性、また気道の攣縮の原因
の一つとして考えられているのは、呼吸器系の細胞、と
くに肥満細胞の脱顆粒により放出された各種化学伝達物
質が気道に作用することである。この脱顆粒に細胞内へ
のカルシウムの流入が関与している。したがって、細胞
内へのカルシウムの流入を阻止する作用は喘息、および
アレルギー疾患の治療および予防に対してのぞましい作
用である。また、カルシウム拮抗剤が腎血流量を増加、
糸球体ろ過能を上げることにより腎障害にたいして効果
があることが知られている。したがって、カルシウム拮
抗作用を有することは腎障害の治療および予防に有用で
ある。同様なことが、心疾患、消化器疾患においても考
えられる。虚血部位での再還流の際ＰＡＦによるフリー
ラジカルの発生が組織損傷を起こすことが知られている
一方、カルシウム拮抗剤は冠動脈拡張作用を有すること
が知られている。したがってカシウム拮抗作用、抗ＰＡ
Ｆ両作用を持つことは心疾患の治療および予防に望まし
い。同様に、ＰＡＦが胃粘膜血流障害に起因する胃潰瘍
形成を起こす一方、カルシウム拮抗作用を有する薬物は
末梢血管の拡張作用を有することが知られている。した
がって、抗ＰＡＦ作用とカルシウム拮抗作用を持つ薬物
は、消化器疾患の治療および予防に有効である。また、
本発明化合物は急性毒性値を試験例５に示すように、医
薬として使用するばあい、安全な化合物であることがわ
かる。

【００６３】試験例１　　血小板活性化因子（ＰＡＦ）
　拮抗作用 ウサギ（ニュージランド　　ホワイト）を立位に固定し
、０．８　％クエン酸、２．２％クエン酸ナトリウム、
２．４５％グルコースからなる溶液２ｍｌを入れた２０
ｍｌ注射筒を用いて、１８ｍｌの血液を心臓採血した。 １２００ｒｐｍ　１０分間遠心分離して上清を採集し、
さらに上清を１２００ｒｐｍ　、５分間遠心分離してえ
られた上清を血小板画分（ＰＲＰ）として実験に用いた
。ＰＲＰ　は２．５　×１０９　／μｌの血小板を含む
よう調製した。血小板凝集の測定は（ＳＳＲ社製）エヌ
　　ケー　　ケー　　ヘマトレイサー（ＮＫＫ　ＨＥＭ
ＡＴＲＡＣＥＲ）を用いて行なった。すなわち、ＰＲＰ
２００μｌを３７℃、５分間プレインキュベーションし
、被検薬１０μｌを加え、さらに２分間インキュベーシ
ョンしたのち、９５ｎＭのＰＡＦを添加した。その後の
血小板凝集を５分間記録した。

【００６４】各被検化合物のＰＡＦによる血小板凝集抑
制の用量依存曲線を求め、その５０％抑制を示す薬物濃
度をＩＣ５０値とした。結果を表２に示す。

【００６５】陽性対照薬として２−［４−（２−クロロ
フェニル）−９−メチル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ
］［１，２，４］チアゾロ　［４，３−ａ］［１，４］
　ジアゼピン−２−　イル］−エタン−１−　カルボキ
シル酸モルフォリド（ＷＥＢ２０８６）　を使用した。

【００６６】

【表４】

【００６７】試験例２　　摘出気管平滑筋弛緩作用雄性
ハートレイ（Ｈａｒｔｅｌｙ　）系モルモットを放血致
死後、気管を摘出し２ｍｍ幅の気管平滑筋切片を作成し
、これを４個鎖状に繋合わせ気管平滑筋標本とした。こ
の標本をタイロード（Ｔｙｒｏｄｅ）液を満たした２ｍ
ｌのマグヌス（Ｍａｇｕｎｕｓ　）槽内に０．３ｇの荷
重をかけ懸垂し、混合ガス（９５％酸素、５％炭酸ガス
）の通気下、３７℃の条件で試験をした。しばらく放置
して標本の自然張力が一定となったのち、被検薬を槽内
に加え、その後の弛緩をアイソトニックトランジューサ
ー（ｉｓｏｔｏｎｉｃ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ　）（日
本光電工業（株）製）を用いて測定した。

【００６８】各被検化合物の気管筋弛緩に対する用量依
存曲線を求め、その５０％有効濃度（ＥＤ５０）を求め
た。結果を表３に示す。陽性対照薬としてＷＥＢ　２０
８６を使用した。

【００６９】

【表５】

【００７０】試験例３　　モルモット気管平滑筋ホスホ
ジエステラーゼ阻害作用 雄性ハートレイ（Ｈａｒｔｅｌｅｙ）系モルモットを放
血致死後、気管平滑筋を切り出し、１ｍＭジチオスレイ
トール、２ｍＭ塩化マグネシウムを含む１００ｍＭ　ト
リスー塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）中、０℃でホモジネー
トし、ホスホジエステラーゼ標品とした。２．５ｍＭ　
塩化マグネシウム、２−メルカプトエタノール、１Ｕ／
ｍｌカルモジュリン、１０μＭ塩化カルシウム、１μＭ
ｃＡＭＰ、２μＣｉ／ｍｌ　３Ｈ−ｃＡＭＰ、４０ｍＭ
トリス−　塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）の組成からなる反
応液１００　μｌに、１０−５の濃度の被検化合物とホ
スホジエステラーゼ標品２５μｌを氷冷下で混合したの
ち、３７℃で３０分間インキュベートした。２分間煮沸
して反応を停止後、４Ｕ／ｍｌの５´−　ヌクレオチダ
ーゼ溶液２５μｌを加えさらに３７℃、３０分間インク
キュベートした、その後、ダウエックス−１（Ｄｏｗｅ
ｘ−１　）カラムクロマトグラフィーを行い　３Ｈ−ア
デノシンの放射カウントを測定し、ホスホジエステラー
ゼ活性を求めた。阻害率は無添加の時のホスホジエステ
ラーゼ活性を１００　とし（対照）、以下の式より求め
た。陽性対象薬としては３−イソブチル−１−　メチル
−　キサンチン（ＩＢＭＸ）１０−４Ｍを使用した。結
果を表４に示す。

【００７１】

【数１】

【００７２】

【表６】

【００７３】試験例４　　カルシウム拮抗作用体重３５
０ｇの雄性ハートレイ系モルモットの盲腸紐を摘出し、
空気を通気しながら、カルシウムを除去した高カリウム
クレブス液浴（３２℃）中に０．５ｇの負荷をかけて懸
垂し、塩化カルシウムを累積的に加え、アイソトニック
トランスジューサー（ｉｓｏｔｏｎｉｃ　ｔｒａｎｓｄ
ｕｓｅｒ　　日本光電工業（株）製）を介して反応を記
録し一定の標準濃度反応曲線をえた。

【００７４】一方、本発明化合物および陽性対照薬ジル
チアゼムにて３０分間処理したのち、反応浴中に塩化カ
ルシウムを加え、えられた濃度反応曲線からｐＡ２　を
求めた。結果を表５に示す。

【００７５】

【表７】

【００７６】試験例５　　急性毒性試験体重１００ｇか
ら１１４ｇの４週齢のエスエルシー（Ｓｌｃ）　ウイス
ター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラット１群５匹とし、被検
化合物の代表例として実施例１の化合物を経口投与し、
７日後の死亡率より急性毒性値を求めた。

【００７７】結果 ラット　　ＬＤ５０＝６００ｍｇ　／Ｋｇ（経口投与）
実施例１（化合物１の製造法） メチル　　２−（４−　ニコチノイル−１−　ピペラジ
ニル）エチル　　４−（３−　エチニル）フェニル−２
．６−　ジメチル−１，４−　ジヒドロピリジン−３，
５−　ジカルボキシレート２塩酸塩の製造法 ３−エチニルベンズアルデヒド７．８ｇ（０．０６モル
）、メチル３−アミノクロトネート６．８ｇ（０．０６
モル）、２−（４−ニコチノイル−１−　ピペラジニル
）エチル　　アセトアセテート１８．０ｇ　（０．０５
６　モル）をエタノール１５０ｍｌ　に溶解し、２４時
間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
は酢酸エチル〜酢酸エチル：エタノール＝１００　：０
．５　）に付し精製すると目的化合物の遊離塩基１８．
９ｇ　（収率６３．０％）がえられた。

【００７８】上記でえられた目的化合物の遊離塩基１８
．９ｇ　をエタノール３００ｍｌ　と濃塩酸９．０ｍｌ
とに溶解し、減圧下で濃縮し、残渣にエタノール１５０
ｍｌ　を加えて、さらに減圧下で濃縮すると目的化合物
１９．４ｇ　（収率９０．０％）がえられた。

【００７９】融点：１９１−１９４　℃ＭＳ（ｍ／ｚ）
　；５２８　（Ｍ＋　）　、４６９，４２２，３１０Ｉ
Ｒ　（ｃｍ−１）　；３４００−３２００　、３０５０
−２９００　、２１００、１６９０実施例２〜４１およ
び４３ 出発物質として表６−１〜６−４に示した化合物を使用
したほかは実施例１または後に示す実施例４２と同様に
処理し表１に記載の化合物をえた。その物性値を表７−
１〜７−３に示す。

【００８０】

【表８】

【００８１】

【表９】

【００８２】

【表１０】

【００８３】

【表１１】

【００８４】

【表１２】

【００８５】

【表１３】

【００８６】

【表１４】

【００８７】実施例４２（化合物４２の製造法）エチル
　　（Ｎ−ニコチノイル−２−　ピロリジニル）メチル
　　２−アミノ−４−　（３−エチニル）フェニル−１
，４−　ジヒドロ−６−　メチル−３，５−　ピリジン
ジカルボキシレート２塩酸塩の製造法 ３−エチニルベンズアルデヒド０．９６ｇ（７．４　ミ
リモル）、（Ｎ−ニコチノイル−２−ピロリジニル）メ
チル　　アセトアセテート２．１４ｇ（７．４　ミリモ
ル）をエタノール３０ｍｌに溶解し、１２時間加熱還流
した。つぎに４０℃以下に冷却して、３，３−ジアミノ
−２−　プロペン酸エチル１．４４ｇ（１１．０ミリモ
ル）を加え４０〜４５℃で１２時間反応させた。反応終
了後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液はクロロホルム：メタノール＝１
０：０．３　）に付し精製し、えられた目的化合物の遊
離塩基を実施例１と同様に反応、処理すると、目的化合
物１．１４ｇ（収率２６．３％）がえられた。

【００８８】融点：１８６　〜１８９　℃ＭＳ（ｍ／ｚ
）　；５１４　（Ｍ＋　）　、４０８　、３１１ＩＲ　
（ｃｍ−１）　；３３５０〜３１５０、３０５０〜２９
００、２１００、１７１０〜１６９０ 実施例４４ メチル　　２−（４−　ニコチノイル−１−　ピペラジ
ニル）エチル　　４−（３−　エチニル）フェニル−２
．６−　ジメチル−１，４−　ジヒドロピリジン−３，
５−　ジカルボキシレート２塩酸塩の製造法（実施例１
の別法） ２−（４−　ニコチノイル−１−　ピペラジニル）エチ
ル　　３−エチニルフェニルベンジリデンアセトアセテ
ート４．３ｇ（１０ｍ　ｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌ
に溶解し、メチル　　３−アミノクロトネート１．７ｇ
（１５ｍ　ｍｏｌ　）を加え１２時間加熱還流した。放
冷後、溶媒を留去し、えられた残渣を実施例１と同様に
シリカゲルカラムクロマトグライーに付し目的化合物の
遊離塩基３．９４ｇ　（収率７４．７％）がえられた。 上記でえられた目的化合物の遊離塩基３．９ｇを実施例
１と同様に反応、処理すると目的化合物４．１ｇ（収率
９２．５％）がえられた。

【００８９】また別法としてメチル　　３−エチニルフ
ェニルベンジリデンアセトアセテート２．３ｇ（１０ｍ
　ｍｏｌ　）をエタノール５０ｍｌに溶解し、２−（４
−　ニコチノイル−１−　ピペラジニル）エチル　　３
−アミノクロトネート４．８ｇ（１５ｍ　ｍｏｌ　）を
加え１５時間加熱還流し、実施例１と同様に反応、処理
および精製すると目的化合物の遊離塩基３．７ｇ（収率
７０．５％）がえられた。

【００９０】実施例４５ 乳糖１６２０ｇ　を遠心流動型コーティング装置に入れ
、これに化合物１を３００ｇおよびヒドロキシプロピル
メチルセルローズ３１０ｇを完全に溶解したエタノール
／塩化メチレン（１：１、Ｖ／Ｖ）１０００ｍｌをスプ
レーコーティングし、顆粒とした。このものを４０℃で
４時間乾燥後、顆粒し、顆粒剤とした。

【００９１】実施例４６ 化合物１を３０ｇ　、ポリビニルピロリドン３３ｇ　を
エタノール２００ｍｌ　に溶解後減圧乾燥によりエタノ
ールを留去した。残渣を粉砕して粉末とし、これに乳糖
２２ｇ　、カルボキシメチルセルロースカルシウム２１
ｇ　およびステアリン酸マグネシウム１ｇ　を加え、常
法により打錠して、１錠中化合物１を３０ｍｇ含む錠剤
とした。

【００９２】実施例４７ 化合物３３を１８０ｇを９０％エタノール１５０ｍｌ　
に溶解し、これをプロピレングリコール１５０ｍｌ　、
クエン酸三ナトリウム２ｇ　、およびクエン酸０．３ｇ
を注射用蒸留水に加えて、全量６００ｍｌ　に調製した
。溶液を滅菌フィルターでろ過し殺菌バイアルに無菌的
に充填し、ついで、滅菌ゴム栓で閉鎖した。各バイアル
は３ｍｇ／ｍｌ　の注射液５ｍｌを含有した。

【００９３】

【発明の効果】本発明化合物は以上から明らかなように
、ＰＡＦ　拮抗作用、気管、支筋弛緩作用、血管透過性
抑制作用、ホスホジエステラーゼ阻害作用、抗カルシウ
ム作用を持つ多機能な活性を有する化合物であり、ＰＡ
Ｆが関与する各種疾患、たとえば組織損傷に起因する循
環器疾患、移植、腎機能障害、ショック、皮膚疾患、と
くに各種炎症性疾患、喘息を主体とする各種アレルギー
疾患および循環器系疾患の治療および予防に有効である
。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａｒはエチニル基、アルコキシカルボニルエチ
   ニル基、ニトロ基またはハロゲン原子にて置換されてい
   てもよいフェニル基、ピリジル基または２，１，３−ベ
   ンズオキサジアゾリル基、Ａは低級アルコキシ基または
   低級アルキルアミノ基、Ｒ１　は水素または低級アルキ
   ル基、Ｒ２　は水素または低級アルキル基、Ｒ３　はメ
   チル基またはアミノ基、Ｘは１，４−ピペラジンジイル
   基、１，４−ホモピペラジンジイル基、−ＮＨ−、 【化２】 Ｙはカルボニル基、チオカルボニル基、低級アルキレン
   基、低級アルキレンカルボニル基、低級アルケニレンカ
   ルボニル基またはビニレンカルボニル基、Ｚは低級アル
   キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲ
   ン原子またはピリジル基にて置換されていてもよいピリ
   ジル基、チエニル基、ピラジニル基、ピペリジニル基、
   インドリル基、キノリニル基、チアゾリル基またはイミ
   ダゾリル基およびｎは１〜５の整数を表わす）で示され
   る１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその薬理学上
   許容しうる塩。
2. 【請求項２】　　請求項１記載の１，４−ジヒドロピリ
   ジン誘導体またはその薬理学上許容しうる塩を有効成分
   とするアレルギー性または炎症性疾患治療剤。