BG60760B2 - Нови трифенилалканови и трифенилалкенови производни, метод за тяхното получаване и използването им - Google Patents

Нови трифенилалканови и трифенилалкенови производни, метод за тяхното получаване и използването им Download PDF

Info

Publication number
BG60760B2
BG60760B2 BG098379A BG9837994A BG60760B2 BG 60760 B2 BG60760 B2 BG 60760B2 BG 098379 A BG098379 A BG 098379A BG 9837994 A BG9837994 A BG 9837994A BG 60760 B2 BG60760 B2 BG 60760B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
diphenyl
formula
pharmaceutically acceptable
compound
esters
Prior art date
Application number
BG098379A
Other languages
English (en)
Inventor
Reijo Toivola
Ario Karjalainen
Kauko Oiva Kurkela
Marja-Liisa Soderwall
Lauri Veikko Kangas
Guillermo Blanco
Hannu Sundquist
Original Assignee
Orion- Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FI821879A external-priority patent/FI67538C/fi
Priority claimed from GB08218414A external-priority patent/GB2126576B/en
Application filed by Orion- Yhtymae Oy filed Critical Orion- Yhtymae Oy
Publication of BG60760B2 publication Critical patent/BG60760B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/095—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of esters of organic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/128—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by alcoholysis
    • C07C29/1285—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by alcoholysis of esters of organic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/26—Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
    • C07C39/21—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/373—Halogenated derivatives with all hydroxy groups on non-condensed rings and with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до трифенилалканови и трифенилалкенови производни, които имат характерна функционална група, присъединена към края на страничната алкилова верига, и до техните нетоксични, фармацевтично приложими соли и естери, до тяхното получаване, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до тяхното приложение като хормонални и противотуморни средства. 22 претенции

Description

(54) НОВИ ТРИФЕНИЛАЛКАНОВИ И ТРИФЕНИЛАЛКЕНОВИ ПРОИЗВОДНИ, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ (57) Изобретението се отнася до трифенилалканови и трифенилалкенови производни, които имат характерна функционална група, присъединена към края на страничната алкилова верига, и до техните нетоксични, фармацевтично приложими соли и естери, до тяхното получаване, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до тяхното приложение като хормонални и противотуморни средства.
претенции (54) Нови трифенилалканови и трифенилалкенови производни , метод за тяхното получаване и използването им
Изобретението се отнася до трифенилалканови и трифенилалкенови производни и до техните нетоксични фармацевтично приложими соли и естери, до тяхното получаване, до фармацевтични състави, които ги съдържат^и до тяхното приложение .
Съединенията съгласно настоящото изобретение имат следната обща формула:
R
(I)
или
Rs (СНз)ж Rg
в която и е число от 0 до 4, Rj и R2 могат да бъдат еднакви или различни и означават водород или хидрокси, R3 е водород, хидрокси, халоген, алкокси с 1 до 4 въглеродни атома, бензилокси, метоксиметокси, 2,3-дихидроксипропокси или
Т’
- ОЧСНр^СВЬ-N-R7 където m е 1 или 2, и R7 могат да бъдат еднакви или различни и означават водород или алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, или
I
-n-r7 може да формира N-съдържащ три-, четири-, пет-, или шестчленен пръстен; R4 е хидрокси, флуор, хлор, бром, йод, мезилокси, тозилокси, формилокси, алкилкарбонилокси с 1 до 4 въглеродни атома или CH2R4 е заместена с СНО; R5 означава водород или хидрокси; или R4 и R5 означават заедно -О-мост между въглеродните атоми, към които са прикрепени, и техни нетоксични фармацевтично приемливи соли и естери и техни смеси, при условие,че: а) когато η означава 0, то R2 и R3 не означават едновременно водород; б) когато η е 0, то R3 се различава от халоген; в) когато п е 1, и R4 и R5 поотделно означават хидрокси група или заедно означават -О- мост между въглеродните атоми, към които са присъединени, то Rj, R2 и R3 не означават всичките едновременно водород; и г) когато η е 2, и R4 и R5 заедно означават -О- мост между въглеродните атоми, към които са прикрепени, тогава Rj, R2 и R3 не означават всичките едновременно водород.
Характерен признак на съединенията съгласно изобретението е функционалната група R4, присъединена към края на страничната алкилова верига на трифенилетеновия или трифенилетано вия скелет.
- 3 Съединения, попадащи в обхвата на тази дефиницията споменати в Chem. Abstracts 92: 104639f и 94.58551η. Обаче формулата^ посочена в тези абстракти,е некоректна; от статиите, до които се отнасят тези абстракти става ясно, че формулата на тези съединения трябва да бъде
ОСЙ2 CH2N(CH3)2
Освен това в абстракта не се съдържа никаква информация, която да дава възможност да бъде получено или разделено съединението с неточната формула, поради което това съединение не може да се смята като познато от нивото на техниката.
Предпочитан клас от съединения с формула I или II са тези, при които заместителите Rj,R2 и R3 са водород или хидрокси, като най-малко един от тях се различава от водород и освен това R3 може да бъде остатъка
Р
- O-CHr-CHrN-R?
в който R(j и R7 са метил или етил, R4 е хлор, бром или хидрокси, R5 е водород или хидрокси, или R4 и R5 заедно означават -О- мост между въглеродните атоми, към които са присъединени, както и нетоксичните фармацевтично приемливи соли и естери на тези съединения, също и техни смеси.
Предпочитани хетероциклични пръстени, които се образуват, когато R4 и R5 заедно означават -О- мост между
- 4 въглеродните атоми, към които са присъединени^са тетрахидрофуранов и тетрахидропиранов пръстен.
Ако групата 1 -n-r7
образува хетероцикличен пръстен, предпочитани радикали са например азиридинил, пиролидинил, пиперидино или морфолинов радикали.
Предпочитани съединения съгласно изобретението са например:
1- фенил-1,2-ди(4-хидроксифенил)-1-бутен-4-ол 4-бромо-1-фенил-1,2-ди(4-хидроксифенил)-1-бутен
2- фенил-2,3-ди(4-хидроксифенил)тетрахидрофуран
1.2- дифенил-1-(4-хидроксифенил)-1-пентен-5-ол
2.3- дифенил-2-(4-хидроксифенил)тетрахидропиран
1.2- дифенил-1-(4-хидроксифенил)-1-пентен-5-ал
1.2- дифенил-1-(4-хидроксифенил)-1-бутен-4-ол
2.3- дифенил-2-(4-хидроксифеннл)тетрахидрофуран
1.2- дифенил-1-[4-[2-(М,Н-диметиламино)етокси]фенил]-1бутен-4-ол
4-хлоро-1,2-дифенил-1-[4-[2-(Н,М-диметиламино)етокси]фенил]-1-бутен
4-хлоро-1,2-дифенил-1-[4-[2-(1-азиридинил)етокси]фенил]-1-бутен 4-бромо-1,2-дифенил-1-[4-[2-(1пиролидинил)етокси]фенил] -1-бутен
2.3- дифенил-2-[4-[2-(К,М-диетиламино)етокси]фенил]тетрахидрофуран
1-фенил-1,2-ди(4-хидроксифенил)бутан-4-ол 4-бромо-1-фенил-1,2-ди(4-хидроксифенил)бутан
1.2- дифенил-1-(4-хидроксифенил)бутан-4-ол
4-хлоро-1,2-дифенил-1-[4-(2-пиперидиноетокси)фенил] бутан
1.2- дифенил-1-(4-хидроксифенил)бутан-1,4-диол 1-фенил-1,2-ди(4-хидроксифенил)бутан-1,4-диол
1.2- дифенил-1-(4-метоксифенил)-1-бутен-4-ол 4-бромо-1,2-дифенил-1-[4-[2-(М,1Ч-диметил амино) етокси] фенил]-1-бутен
4-хлоро-1,2-дифенил-1-(4-хидроксифенил)бутан 4-хлоро-1,2-дифенил-1-(4-хидроксифенил)-1-бутен
1.2- дифенил-1-[4-[2-(Н,М-диметиламино)етокси]фенил] бутан-
1,4-диол.
Изобретението обхваща чистите (Z) и (Е)-изомери на съединенията и техни смеси, както и чистите (RR,SS)- и (RS,SR)енантиомерни двойки, както и техни смеси.
Изобретението се отнася също до фармацевтично приемливи соли на аминосубституираните съединения с органични и неорганични киселини, напр. лимонена и солна киселина.
Изобретението се отнася също до кватернерни : амониеви соли, напр. метойодидни и бензохлоридни соли, както и Nоксиди, които могат да се получат от аминозаместените съединения.
Могат да се получат също и фармацевтично приемливи соли от фенолни съединения при обработване с неорганични основи, напр. натриев хидроксид. Могат също така да се получат естери на фенолните съединения с алифатни и ароматни карбоксилни киселини, напр. естери с оцетна и бензоена киселина. Съединенията, съгласно изобретението притежават ценни фармакологични свойства, тъй като те имат естрогенен, антиестрогенен или прогестеронов ефект. Поради това
- 6 съединенията могат да се използват в случаи, когато е необходим такъв ефект.
Съединенията, съгласно изобретението проявяват активност спрямо тумори, които са зависими от хормоните и са ценни при лечение на тумори на гърдите.
Друг обект на изобретението е метод за получаване на съединенията с формула I или II, който се състои във взаимодействие на съединение с формула
С к^-(о)-сн-со-^о ( CHj)b
I ,
CHj-R,
в която η има значенията, посочени по-горе, R’i има същите значения, като тези на Rj, посочени по-горе, или означава хидроксилна група, защитена като смесена ацетална група, R'4 има същите значения, като тези, посочени за R4 по-горе или означава защитена такава група, и R9 е групата R2 или R3, както са посочени по-горе;или означава хидроксилна група, защитена като смесен ацетал, с органометално съединение с формула:
в която М е -MgHal или -Li, където Hal означава халоген, R^o е групата R2 или R3, както са посочени по-горе^или е хидроксилна група, защитена под формата на смесен ацетал, до получаване на съединение с формула:
(CH2)n OH снгк;
което след това се обработва, ако това е необходимо, за превръщане на заместителите R'j, R'4, R9 и Rio в съответните Rj, R2, R3 и R4 радикали, така че да се получи съединение с формула II, в която R5 е хидроксилни в даден случай съединението се дехидратира до получаване на съединение с формула I или продуктът се обработва до получаване на съединение с формула II, в която R5 се различава от хидроксид, или до получаване на такъв продукт, в който R4 и R5 заедно означават -О-мост^и/или по избор продуктът се обработва за превръщане на някои от заместителите R}, R2, R3, R4 или R5 в друг от посочените по-горе заместители?и/или по избор продуктът се обработва до превръщането му в нетоксична фармацевтично приемлива сол, N-окснд или в негов естер.
Този метод може да се осъществи по много различни начини. Така например дезоксибензоин или производни на дезоксибензоина ι с формула :
О
Rr-^o)- СЩ - С -<Б>- Ri (111} в която R} и R2 могат да бъдат еднакви или различни и имат посочените по-горе значения или са смесен ацетал, напр. (тетрахидропиран-2-ил)окси, могат да се алкилират със защитен халогензаместен алкохол с формула IV
- 8 hal (CHj)nCH^ORg (IV) в която hal означава халоген, n има посочените по-горе значения и ORg означава или смесен ацетал като (тетрахидропиран2-ил)окси или бензилокси, до получаване на защитен дифенилоксоалканол с формула
(V)
(СНг)п I ch2or, в която Ri и R2 са определени по-горе или означават смесен ацетал и Rg и η имат посочените по-горе значения. Последното съединение след това взаимодейства по реакцията на Гриняр с производно на фенилмагнезиевхалогенид с формула VI
или със съответното литиево съединение с формула
където R3 има посоченото по-горе значение или е смесен ацетал, като (тетрахидропиран-2-ил)оксн.
При тази реакция се получава защитен трифенилдиол с формула
(СН2)В ОН I
CH4ORt (VIII)
в която заместителите Rj, R2 и R3 имат посочените по-горе значения, или означават смесен ацетал и Rg и η имат значенията, посочени по-горе.
При размяна на групите R2 и R3 в междинното съединение V и реагентите с формули VI или VII се получават същите защитени трифенилдиоли. Ако ORg е смесен ацетал, защитната група Rg може да се отстрани напр. с помощта на подходящ киселинен катализатор в присъствие на вода.
Едновременно с това ще се отстрани всяка една защитна група от смесен ацетал във фениловия пръстен. При реакцията се получава трифенилдиол с формула
(СНг)п ОН (IX)
СН2ОН в която Rj, R2 , R3 и η имат по-горе посочените значения. Този трифенилдиол се дехидратира напр. чрез подходящ киселинен катализатор, или в присъствие или отсъствие на вода. В зависимост от реакционните условия и значението на η при тази реакция се получава или трифенилциклооксаалкан с формула
(СН2)Д р (X)
- 10 (XI) или трифенилалкенол с формула
Rs
(€Яа)п I сн2он
или смес от тях, като Rj, R2. R3 и η имат посоченото по-горе значение.
Чрез комбиниране на етапите за отстраняване на защитната група и дехидратирането, трифенилциклооксаалкан с формула X или трифенилалкенол с формула XI или тяхна смес може да се получи в един етап от защитен трифенилдиол с формула VIII. При избор на подходящи условия трифенилалкенол с формула ι XI може да се получи също от трифенилциклооксаалкана с формула X. Бензилната група (Rs) се отстранява от защитения трифенилдиол (VIII) чрез каталитично хидрогениране. Тогава чрез избор на подходящи условия могат да се получат същите продукти (IX-XI), както се получават и при отстраняване на смесената ацетална група. Едновременно с това ще се отстрани и евентуално налична бензилна защитна група от фениловия пръстен.
Отстраняването на защитната група от защитен трифенилдиол (VIII) и дехидратирането могат също така да се осъществят в обратен ред както следва: Първо^защитеният трифенилдиол (VIII) се дехндратира, напр. със смес от киселинен анхидрид или киселинен хлорид до получаване на защитен трифенилалкенол с формула XII
- 11 R
Rs
*2 (XII) в която Rj, R2 и R3 имат посочените по-горе значения или са
смесен ацетал и Rg и η имат горепосочените значения. След това смесеният ацетал и/или защитната група се отстраняват, по начина описан по-горещо получаване на трифенилалкенол (XI).
Дезоксибензоин или производно на дезоксибензоина (III) може да се алкилира също с незащитен халогеналкохол (IV), в който Rg е водород, до получаване на незащитен дифеиилоксоалканол (V), в който Rg е водород. При следваща реакция незащитеният дифенилоксоалканол (V) взаимодейства с фенилмагнезиево халогенидно производно (VI) или със съответното литиево съединение (VII). При това взаимодействие се получава незащитен трифенилдиол (VIII), в който Rg е водород. Същият незащитен трифенилдиол се получава при размяна на групите R2 и R3 в междинните продукти. Дехидрирането, както и отстраняването на налични защитни групи на смесен ацетал от фениловия пръстен може да се извърши чрез приспособяване на описания по-горе метод.
Друг метод за получаване на съединенията, съгласно изобретението се състои в обработване на стиреновото производно с формула
Rl-(o)-CH=CH-( CHjK^-R, (XIII) в която R} има посочените по-горе значения, ηχ е 0 до 3 и R9 е
- 12 остатъкът -СНО, -СН2ОН, -СООН или съответния естер с алуминиево-хидриден редуктор, напр. лнтиевоалуминиев хидрид, до получаване на алуминиев комплекс с формула:
(СЯржрСН!
Ч Z (XIV) в който R| и ηχ имат посочените по-горе значения.
При взаимодействие на този комплекс с бензофеноново производно с формула
(XV) в която R.2 и R3 имат значенията, посочени по-горе^се получава трифенилдиол с формула IX в един етап. При взаимодействие на това съединение с напр. анхидрид на карбоксилна киселина с формула
I [Н-(СН2)-С-ЪО (XVI) в която η има посоченото по-горе значение, или със съответната карбоксилна киселина^се осъществява естерифициране на
- 13 първичната хидроксилна група и се получава естер на трифенилдиола с формула
(XVII)
О II _
СН2ОС-(СН2)п-Н в която Rj, R2, R3 и η имат посочените по-горе значения. Този естер след това може да бъде дехидратиран, например с хлорид на карбоксилна киселина, до получаване на трифенилестер с формула
(XVIII) в която Rj, R2, R3 и η имат посочените по-горе значения. Тогава естерната група се хидролизира до получаване на трифенилалкенол (XI). При взаимодействие на трифенилдиол (IX), на трифенил-циклооксаалкан (X) или на защитен или незащитен трифенилдиол (VIII), където ORg е смесен ацетал, бензилокси или хидрокси група, с подходящ киселинен катализатора карбоксилна киселина с 1 до 5 въглеродни атома,се получава по подобен начин трифенилестер (XVIII). При по-твърди реак
- 14 ционни условия се получава едновременно разкъсване на възможната етерна връзка, така че се получава съответния фенол. Трнфенилестерът (XVIII) може да се получи също напр. при кипене под обратен хладник или при загряване на трифенилалкенол (XI) в карбонова киселина с 1 до 5 въглеродни атома.
Друг метод за получаване на съединенията, съгласно изобретението се състои в деалкилиране на етер с формула
(ΣΙΧ) в която Rj,R2,R4 и η имат значенията, посочени по-горе,и Rjo е алкилна или арилалкилна група, до получаване на съответния фенол или на 4-хидроксифенилдифенилалкен с формула
( CHjia I
CHa-R4 (XX) в която Rj, R2, R4 и η имат значенията посочени по-горе. По същия начин може да се осъществи разкъсване на етерните връзки и при другите две фенилни групи. Освен това могат да бъдат едновременно отцепени евентуално налични повече етерни връзки до получаване на ди- или трифеноли.
- 15 Друг метод за получаване на съединенията, съгласно изобретението се състои в алкилиране на 4-хидроксифенилдифенилалкен (XX), напр. с диазометан;или при алкални условия с производно на алкилхалогенид с формула «и-“ (XXI)
в която Rji е алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, бензил, метоксиметил, 2,3-дихидроксипропил или радикала
-(CH2)^CH2-N-R7 в който R^, R7 и m имат значенията, посочени по-горе, до получаване на трифенилалкенов етер с формула
ORU ф
Rf-^O>-C = c^0_Ri (ХХП) (СН2)п
I ch2-r4 в която Ri, R2, R4, R11 и η имат значенията, посочени по-горе. Едновременно с това една или повече фенолни ОН-групи могат да бъдат алкилирани до получаване на моно-, ди- или триетери. 4-хидроксифенилдифенилалкенът (XX) може също да бъде алкилиран с дихалогеналкан с формула hd ( ( XXIII) в която m има посоченото по-горе значение и hal означава халогенни атоми, които могат да бъдат еднакви или различни. По този начин се получава 4-(халогеналкокси)фенилдифенилалкен с формула XXIV
- 16 (XXIV)
ch2-r4
в която Rj, R2, R4, n, m и hal имат значенията, посочени погоре. Това съединение взаимодейства с амин с формула
H-N-R7 (XXV) в която R^ и R7 имат посочените по-горе значения до получаване на (4-аминоалкокси)фенилдифенилалкен с формула
(XXVI) ( СЩ)· I снги4 в която Rj, R2, R4, R6> R7, m и η имат посочените по-горе значения.
Получаването на наситени феноли с формула II чрез дезалкилиране и алкилирането им може да се осъществи по същия начин, както е описано пс-горе за ненаситеннте феноли с формула I (виж формули XIX до XXVI).
Друг метод за получаване на съединенията съгласно изобретението се състои в превръщане на трифенилалкенол (XI) по различни методи в трифенилхалогениди с формула XXVII
- 17 (XXVII)
или при негово взаимодействие, напр. със сулфонилхлорид до получаване на съответния трифенилсулфонат с формула
( CHjIn о II (XXVIII)
CH.OSR 2 II
в която Rj, R2, R3 и и имат посоченото по-горе значение и Rj2 е метил или 4-толил. Съответно, трифенилдиолът (IX) може да се превърне в трифенилхидроксилхалогенид с формула
(XXIX) или в трифенилхидроксисулфонат с формула XXX (XXX)
- 18 Rs
в които Rj, R2, R3, R12» n и имат посочените по-горе значения. Дехидратирането на трифенилхидроксихалогенида (XXIX) и на трифенилхидроксисулфоната (XXX) води до получаване на съответния трифенилхалогенид (XXVII) и трифенилсулфонат (XXVIII). Освен това, трифенилхалогенида (XXVII) може да се получи в един реакционен етап по лесен начин от трифенилдиол (IX), както и от трифенилциклооксаалкана (X). Така напр. при взаимодействие на трифенилдиол (IX) с тионилхлорид се получава трифенилхлорид (XXVII, hal = CI). Халогенидите (XXVII) също могат да се получат от съответните сулфонати (XXVIII) или от други халогениди (XXVII).
Дезоксибензоинът или дезоксибензоинови производни (III) могат също да бъдат алкилирани с дихалогеналкани с формула hal ( CH-^CE^hal ( XXXI) в която η има посочените по-горе значения и hal означава халогенни атоми, които могат да са еднакви или различни, до получаване на дифенилоксохалогенид с формула
CH2hal (XXXII)
в която Rjh R2 имат посочените по-горе значения или са смесен ацетал, и η и hal имат посочените по-горе значения. При друга реакция дифенилоксохалогенид (XXXII) взаимодейства с фенилмагиезиево халогенидно производно (VI) или със съответното литиево съединение (VII). При тази реакция се получава трифенилхидроксихалогенид (XXIX), в който Rj, R2 и R3 имат значенията посочени по-горе или са смесен ацетал и hal и η имат посочените по-горе значения. Същият дифенилхидроксихалогенид може да се получи при размяна на групите R2 и R3 в междинните продукти и реагенти. При отстраняването на евентуално налична защитна група на смесен ацетал от фениловия пръстен се получава трифенилхидроксихалогенид (XXIX). При комбиниране на отстраняването на евентуално наличните защитни групи с процеса на дехидратиране може да се получи трифенилхалогенид (XXVII) в един етап от трифенилхидроксихалогенид (XXIX), в който Rj, R2 и R3 имат посочените погоре значения или означават смесен ацетал и hal и η имат посочените по-горе значения.
Един друг метод за получаване на съединенията съгласно изобретението се състои в превръщане на трифенилхалогенид с формула
Нз
(снг)жх (XXXIII) в която Rj, R2, R3 и η имат посочените по-горе значения и X е халоген в съответните комплекси на Гриняр или в литиеви соли с формула (XXXIII), където X е магнезиев халогенид или
- 20 съответно литий. При взаимодействие на тези комплекси или соли с формалдехид, етиленоксид или триметилен оксид се получава трифенилалкенол (XI), в който η е число от 1 до 4.
При взаимодействие на трифенилхалогенид (XXVII) или на трифенилсулфонат (XXVIII), където η е 0 до 3, с цианогрупа се получава трифенилнитрил с формула
(СНг)п1 (XXXIV)
СН2~С = N в която Rj, R2, R3 и η имат значенията, посочени по-горе. При хидролиза на това съединение се получава съответната трифенилкарбоксилна киселина с формула
(XXXV)
СН2-СООН в която Rj,R2,R3 и η имат посочените по-горе значения.
Трифенилкарбоксилната киселина (XXXV) може да се редуцира или в един етап, или напр. чрез естерен междинен продукт до получаване на трифенилалкенол (XI), в който η е 1 до 4.
Съгласно друг метод Гриняровият комплекс или литиевата сол (XXXIII) взаимодейства с въглероден диоксид до получаване на трифенилкарбоксилна киселина с формула XXXVI
( CHi)n I COOH (XXXVD в която Rj, R2, R3 и n имат посоченото по-горе значение. Съединението с формула XXXVI се редуцира до трифенилалкенол (XI) както е описано по-горе.
Друг метод за получаване на съединенията, съгласно изобретението се състои в алкилиране на производно на дезоксибензоина (III) с алкилиращ реагент, състоящ се от защитен като ацетал или смесен ацетал халогеналдехид с формула
hal-( СН 2)п-СН \
( XXXVII)
ORM
в която η има посоченото по-горе значение и R13 и R14, които могат да бъдат еднакви или различни са напр. алкилови групи, като етилови групи, или могат да бъдат свързани и могат да образуват заедно 1,3-пропиленова група. Реакционният продукт, който се получава е защитен дифенилоксоалдехид с формула
(XXXVIII) в която Rj и R2 имат посочените по-горе значения или са сме- 22 сен ацетал и R43, R44 и η имат значенията, посочени по-горе. Съединението с формула XXXVIII след това взаимодейства с фенилмагнезиевхалогенид (VI) или със съответното литиево съединение (VII). При взаимодействието се получава защитен трифенилхидроксиалдехид с формула
(XXXIX)
в която Rj, R2 и R3 имат значенията, посочени по-горе, или са смесен ацетал и R13 , R14 и η имат значенията, посочени погоре.
При размяна на групите R2 и R3 в междинните съединения (XXXVIII) и реагентите (VI) или (VII) се получава същия защитен трифенилхидроксиалдехид (XXXIX). Защитната група може да се отстрани напр. с подходящ киселинен катализатор в присъствие на вода. В същия етап е възможно да се отстрани и защитната група от смесен ацетал, присъединена към фениловия пръстен. При това се получава, в зависимост от стойността на η или трифенилхидроксиалдехид (ХХХХа), съответния цикличен хемиацетал (ХХХХЬ), или смес от тях:
(СНг)п θΗ I
СНО (ХХХХя)
OH (XXXXb) където Rj, R2, R3 и n имат посочените по-горе значения.
Дехидратирането на съединение с формула ХХХХа или на съответното съединение с формула ХХХХЬцили на тяхната смес, води до получаване на трифенилалдехид с формула
Rs
(ХХХХ1) ( СНг)п I
СНО в която Rj, R2, R3 и η имат посочените по-горе значения. От друга страна, при дехидратирането на защитен трифенилхидроксиалдехид (XXXIX) се получава защитен трифенилалдехид с формула
- 24 (XXXXII)
в която Rj, R2 и R3 имат посочените по-горе значения или смесен ацетал и R13, R14 и η имат посочените по-горе значения. Защитната група се отстранява както е описано по-горе, след което се получава трифенилалдехид (ΧΧΧΧΙ). Последният може освен това да се получи чрез окисление на трифенилалкенол (XI) или при редукция на трифенилкарбоксилна киселина, (ХХХУ^^или в един етап(или чрез преминаване през междинни съединения.
Трифенилалдехидът (ΧΧΧΧΙ) може да се дезалкилира или да се алкилира по същия начин, както е описано за алкохолите (виж формули XIX -XXVI) по-горе.
Трифенилалкановите съединения, съгласно изобретението могат да се получат при каталитично хидрогениране на трифенилалкенови производни с формула I, в която R^, R2, R3, R4 и η имат значенията, посочени по-горе или на трифенилалканово производно с формула II, в което Rj, R2, R3, R4, R5 и η имат значенията, посочени по-горе, с изключение на това, че R5 е различен от водород, до получаване на съответното трифенилалканово производно с формула ХХХХШ
- 25 (XXXXIII)
R3
( CH2)n
I ch2-r4
в която Rj, R2, R3, R4 и n имат значенията, посочени по-горе. Трифенилалкановите производни (ХХХХШ) могат да се превръщат по същия начин, както е описано по-горе за съответните им трифенилалкенови производни. Такива реакции на превръщане са например дезалкилиране на фенилните етери, алкилиране на фенолите, получаване на халогениди и сулфонати, удължаване на страничната верига, както и окислителни или редукционни реакции.
Когато продуктът е съединение с формула I или друго трифенилалкеново производно, съдържащо двойна връзка, се получава смес от (Z)- и (Е)-изомери. При избор на подходящи условия може да се получи изомерна смес,обогатена на един или друг от изомерите. Реакционните условия могат да се подберат така, че да се получат изравнени количества от изоме рите.
Така напр. при взаимодействие на защитен дифенилоксоалканол (V) по реакцията на Гриняр с фенилмагнезиево халогенидно производно (VI) се получават или (RR.SS)- или (RS,SR) енантиомерни двойки, поради асиметрична индукция. При размяна на R2 и R3 в изходните материали и реагенти се получават противоположните енантиомерни двойки.
При взаимодействие на алуминиевия комплекс с формула XIV с бензофеноновото производно с формула XV се получават равни количества от (КЯ,58)-трифенилдиол (IX).
При получаване на трифенилциклооксаалкани от трифенилдиоли (IX), се получава почти само (RR,SS)-flBoftKaTa, когато се изхохда от (RR,SS)-flBofixa и съответно се получава смес от (RS,SR)- и (RR,SS)-flBOHKH, при използване като изходен материал на (RS,SR)-flBofiKa.
При получаване на трифенилалкани с формула II, в която R5 е водород, от трифенилалкени с формула I чрез каталитично хидрогениране се получава (RR,SS)-eHaHTHOMepHa двойка, ако се използва (Z)-H3OMepa, или (RS,SR)-eHaHTHOMepHa двойка, ако се използва (Е)-изомера.
При алкилиране на феноли в общия случай се получават чисти изомери или енантиомерни двойки, ако като изходен продукт се използват съответните чист изомер или енантиомерна двойка, макар че може да настъпи някаква изомеризация в зависимост от условията на работа. Когато като изходен материал се използват смеси, то естествено и крайния продукт представлява съответната смес от продукти.
Превръщането на функционалната група, която е накрая на алкановата или на алкеновата верига, в повечето случаи води до получаване на чист изомер или енантиомерна двойка, ако се използват съответно чисти изомери или енантиомерни двойки като изходни продукти. При използване на изходни смеси естествено се получават и съответни смеси като продукт.
Чистите (Z) и(Е)-изомери, както и чисти (RR.SS)- и (RS,SR)енантиомерни двойки могат да се изолират от смес от изомери чрез фракционна кристализация, фракционно разтваряне, чрез хроматография или при комбиниране на тези методи. Чисти (Z)
и (Е)-изомери на амини, както и чисти (RR,SS)- и (RS,SR)енантиомерни двойки могат да се изолират от смесите от изомери(Както ако те са под формата на свободни бази, така и ако са под формата на соли.
Съответно изомери или енантиомери на фенолите могат да се изолират от техни смеси и в случай, че те са под формата на свободни киселини и ако са под формата на соли.
Солите на амини се получават при взаимодействие на амини с органични или неорганични киселини, напр. с лимонена или солна киселина.
Кватернерните амониеви соли се получават при взаимодействие на амини с алкилиращи реагенти , напр с метилйодид или бензилхлорид. N-оксидите се получават при взаимодействие на амините с подходящи окислители, напр. с водороден прекис.
Соли на фенолите се получават при взаимодействие на фенолите с неорганични основи,напр.с натриев хидроксид. Освен това естери на фенолите могат да се получат при взаимодействие на фенолите с алифатни или ароматни карбоксилни киселини, или със съответните им киселинни хлориди или анхидриди.
Както е посочено по-горе, съединенията с формули I и II и техните нетоксични фармацевтично приложими соли, естери и N-оксиди притежават ценни фармакологични свойства и в частност хормонална активност^като естрогенен и анти-естрогенен ефект (в зависимост от използваната доза). Те проявяват също прогестанова и противотуморна активност, по-специално срещу тумори, които са хормон - зависими, и специално при естрогензависими тумори.
Приложението на съединенията с формули I и II, на техните нетоксични фармацевтично приемливи соли или естери, или на техни смеси може да се осъществи парентерално, интравенозно
- 28 или орално. Обикновено, ефективно количество от активното съединение се смесва с подходящ фармацевтичен носител. Както се използва тук, терминът ефективно количество включва такива количества, които осигуряват желаната активност без да причиняват неблагоприятен страничен ефект. Използваните количества в конкретен случай са в зависимост от много фактори, като начин на приложение, вида и големината на млекопитаещото, условията при които съединението се прилага и т.н., както разбира се и структурата на съединението.
фармацевтичните носители, които обикновено се използват заедно със съединенията, съгласно изобретението могат да бъдат твърди или течни и обикновено се подбират в зависимост от предвидения начин за приложение. Така напр. твърдите носители включват лактоза, захароза, желатин и агар, докато течните носители са за предпочитане вода, сироп, фъстъчено масло, или зехтин. Други подходящи носители са добре познати на специалистите в областта на приготвяне на фармацевтични форми. При смесване на активното вещество с носителя могат да се приготвят различни форми за приложение, като таблети, капсули, супозитории, разтвори, емулсии и пудри.
Афинитетът на новите съединения към естрогенните рецептори се определя чрез способността да се свързва с ^Н-белязан 17-р-естрадиол в цитозолов препарат от матка на плъх. След инкубация свързаните с рецептор и несвързаните с рецептор лиганди се разделят по познатия метод с декстран-активен въглен. (Korenman, S. G.: Сравнителна свързваща активност на естрогени и нейната връзка с естрогенната активност, Steroids 13: 163-177, 1969).
Естрогенният и анти-естрогенен (прогестеронов) ефект на новите съединения ин виво се определя както следва:
(1) Естрогенните свойства се определят чрез прилагане на новите съединения, суспендирани в сусамово масло, субкутантно върху недоразвити мишки на възраст 21 дни в продължение на три последователни дни. Мишките се убиват на четвъртия ден и се претегля теглото на матката. Естрадиолът (положителна контрола) повишава теглото на матката. Теглото съответства на естрогенния ефект на изследваното съединение.
(2) Антиестрогенните ефекти на новите съединения се определят по подобен начин в недоразвити мишки. В този случай се изследва възможността на съединенията да задържат индуцираното с естроген повишаване на теглото на матката.
Прогестановият ефект на новите съединения се изследва по подобен начин, както естрогенния ефект. За сравнение се използва медрокси-прогестерон ацетат, който намалява теглото на матката.
Противотуморният ефект се изследва ин витро, както следва: Развитието на MCF-7 клетъчна линия (човешка аденокарцинома на гърдата, за която е известно,че е в зависимост от естрогена) се оценява в присъствие или отсъствие на естрадиол, медроксипрогестерон ацетат или съединението,, съгласно изобретението, което се изследва. Количеството на живите клетки след 4h, 24 h и 48h инкубация се определя по биолуминисцентен начин (вътрешноклетъчно определяне на аденозинтрифосфат (АТР)).
Антитуморният ефект се изследва ин виво срещу DMBAиндуцирана аденокарцинома на гърдите на плъхове, на трансплантирани гърди, на овариална аденокарцинома и на трансплантирана люспеста клетъчна карцинома на простатата по следните методи:
Гръдната аденокарцинома се предизвиква от DMBA в женски плъхове на възраст 35-40 дни. Третирането с активното съеди- 30 -
нение се започва, когато се появят осезаеми туморни образувания. Големината на туморите и техният брой се определят два пъти седмично. Големината на туморите в контролната група, която е третирана с разтворите ля,се сравнява с тази на животните , третирани със съединенията.
Активността на съединенията съгласно изобретението срещу други тумори^се изследва при приложението им чрез тръбичка, поставена в стомаха на животното, в което е трансплантирана саркома на матката (при мишки) или аденокарцинома на простатата (при плъхове).
Опитите се правят по схема, като съединенията се прилагат ежедневно или два пъти седмично. Използват се мишки от вида NMRI(oKono 20 g, женски) и плъхове от вида Fischer 344 около 200 g, мъжки). Като положителна контрола се използва естрамустин фосфат.
Трансплантирана в плъхове гръдна аденокарцинома се развива чрез вкарване на късчета от индуцирана с DMBA карцинома подкожно в здрави, напълно развити женски плъхове. Туморите, които показват злокачествено разрастване,се подбират за следващо трансплантиране. Други трансплантиращи се тумори се въвеждат подкожно във вид на суспензия, съдържаща промити клетки (10? клетки / животно).
Съединенията съгласно изобретението притежават добър афинитет спрямо естрогенните рецептори, което се вижда при изследванията по метода декстран-активен въглен. Резултатите са показани в Таблица 1, както следва:
- 31 Афинитет + + + + + +
±
ТАБЛИЦА 1
Концентрация на съединение, при която настъпва 50% инхибиране с Зц_есТрадИОЛ 10-6М( инхибиране) - ΙΟ’^Μ (слаба активност) 10_^М(инхибиране) - 10_^М (слаба активност) 10’4м(инхибиране) - 10’^М (слаба активност) 10_4м няма ясно изразено инхибиране
О Афинитет спрямо естрогенни рецептори на някои съединения с формули I и II
No Наименование
Афинитет
1. 1,2-дифенил-1-(4-хидроксифенил)бутан-1,4-диол, (RR,SS)-eHaHTHOMepHa двойка+ +
2. 2,3-дифенил-2-(4-хидроксифенил)тетрахидрофуран, (RR,SS)-eHaHTHOMepHa двойка+ + +
3. 1,2-дифенил-1-(4-метоксифенил)-1-бутен-4-ол+ +
4. 1,2-дифенил-1 -[4-[2-(N,N-диметил амино )етокси]фе нил ]-
1-бутен-4-ол, (Z)-H3OMep+ +
5. 2,3-дифенил-р2-(4-хидроксифенил)тетрахидропиран, (RR,SS)-eHaHTHOMepHa двойка+ + +
6. 1,2-дифенил-1-(4-хидроксифенил)-1-пентен-5-ол, (Z,E)-H3OMepH ++( + )
7. 4-х лоро-1,2-дифе нил-1-(4-(2-(Ν,Ν-диметил амино )- етокси]фенил]-1-бутен, (Z)-H3OMep+ + +
8. 1-фенил-1,2-ди(4-хидроксифенил)бутан-1,4-диол+ +
9. 2-фенил-2,3-ди(4-хидроксифенил)тетрахидрофуран+ + +
10. 1,2-дифенил-1-(4-хидроксифенил)-1-бутен-4-ол, (Е)-изомер
ТАБЛИЦА 1 (Продължение)
11. 1,2-дифенил-1-(4-хидроксифенил)-1-бутен-4-ол, (Z)-H3OMep+ +
12. 1,2-дифен и л-1-(4-(2-(Ν,Ν-диметил амино)етокси]- фенил]-1-бутен-4-ол, (Е)-изомер+
13. 4-бромо-1,2-дифе нил- 1-(4-( 2-(Ν,Ν- дим етил амино )- етокси]фенил]-1-бутен, (Z)-H3OMep+ + +
14. 4-хлоро-1,2-дифенил-1-(4-хидроксифенил)бутан, (RR,SS)-eHaHTHOMepHa двойка+ + +
15. 4-хлоро-1,2-дифенил-1-(4-хидроксифенил)-1-бутен, (Z)-H3OMep+ +
16. 2,3-дифенил-2-[4-[2-(1Ч,14-диметиламино)етокси]фенил]тетрахидрофуран, (RR,SS)-eHaHTHOMepHa двойка+
17. 1,2-дифенил-1-(4-(2-( Ν,Ν-диметил амино) етокси]-феши^ бутан- l,4-flHon,(RR,SS)-eHaHTHOMepHa двойка+
18. 4-х лоро-1,2-дифе нил-1-(4-(2-( Ν,Ν-диметил амино )- етокси]фенил]-1-бутен, (Е)-изомер+
Естрогенната активност на съединенията с формула I и II, както е определена по тяхната възможност да повишават теглото на матка на недоразвити мишките винаги по-малка от тази на естрадиола, който се използва като позитивна контрола. Естрогенният ефект на съединенията с No 5, 7, 13, и 14 може да се прояви само при изследване на по-високи концентрации. При дози от 5 mg/kg ефектът първоначално е 41% понисък от този на 0.05 mg/kg естрадиол. Съответните стойности за останалите съединения са около 50%. Съединенията 4 и 11 и съединения 2, 16 и 17 не проявяват естрогенен ефект приложени самостоятелно при дози до 5 mg/kg.
- 33 Съединенията 4, 7, и 11, 13, 14, и 15 притежават анти-естрогенен ефект, както е изследвано чрез тяхната способност да инхибират индуцирано с естрадиол повишаване на теглото на матката на недоразвити мишки. Съединенията 4 и 7 причиняват при доза 0.5 mg/kg, и съединенията 11, 13, 15 и 14 при доза от 5 mg/kg, съответно 12%, 27%, 31%, 25%, 25% и 20% инхибиране на индуцирания с естрадиол ефект в матката на мишки.
Прогестановият ефект на съединенията се изследва, както е
описано по-горе. Медроксипрогестерон ацетат, който се използва като позитивна контрола^предизвиква до 40% инхибиране на теглото на матката на недоразвити мишки. Ефектите на съединение 2 могат да бъдат оценени като проява на прогестанов ефект. Това съединение не проявява антиестрогенен или естрогенен ефект приложено самостоятелно в дози до 5 mg/kg. При доза от 0,05 mg/kg теглото на матката на мишки се намалява с 50% и се наблюдава синергитичен ефект с
медроксипрогестерона.
Съединенията 4 и 11, когато се прилагат поотделно, причиняват съответно 38% и 56% редукция на теглото на матките на мишки, което може да се приеме частично като проява на техния антиестрогенен ефект. Установи се, че съединение 11 притежава синергитичен ефект в съчетание с медроксипрогестерон и съединение 4 причинява незначително инхибиране, но се наблюдава 17% редукция в теглото на матките. Съединение 5 с формула II не притежава антиестрогенен ефект и може да понижи теглото на матките с 34% при доза 0.05 mg/kg, поради неговия прогестанов ефект. При тази доза не се наблюдава инхибиране на медроксипрогестерона. С повишаване на дозите обаче може да се види, че седмичният естрогенен ефект надвишава този на медроксипрогестерона.
- 34 Постига се слабо повишаване на теглото на матката. Установи се, че съединение 7 освен,че притежава антиестрогенни и естрогенни свойства^има също и прогестанов ефект и причинява слабо инхибиране на медроксипрогестерона при най-ниските изследвани дози.
В Таблици 2А и 2В могат да се видят в обобщен вид естрогенния, антиестрогенния и прогестановия ефекти. Процентите се отнасят до повишаване или редукция в теглото на матка на мишки.
Антитуморният ефект на съединенията с формули I и II е изследван при опити ин витро срещу MCF-7 клетъчни линии на човешка гръдна карцинома и ин виво спрямо индуцирана с DMBA гръдна аденокарцинома при плъхове, овариална карцинома при плъхове, карцинома на простатата при плъхове и саркома на матката при мишки.
На Таблица 3 може да се види антитуморният ефект на някои от съединенията с формула I и II. Резултатите са показани както следва;
Ефект 1С50= концентрация на съединението, при която се наблюдава % инхибиране на растежа на клетките
х 10
ΙΟ'5 - 5 х 10'5М х 10‘5М
ТАБЛИЦА 2А
Обобщени резултати за естрогенен/антиестрогенен и прогестанов ефект на съединения с формула I и II
Приложено 2 4 5 7 11
само протеста- антиестро- протеста- естрогенна антиестро-
нова 50% Генна проге- нова 34% протеста- генна 56%
редукция станова 31% редукция нова редукция
редукция
с естрадиол без синерги- антиестро- без синер- антиестро- антиестро-
0.05 mg/kg зъм или генна 21% гизъм или генна 27% генна 3 1 %
инхибиране редукция и нхибир а не редукция редукция
с медрок- синерги- слабо без инхи- слабо без инхи-
сипроге- тичен ефект инхибиране биране 34% инхибиране биране 40%
стерон 0.06 53%редук- 17%редук- редукция 14%редук- редукция
mg/kg ция спрямо ция спрямо ция спрямо
контрола контрола контрола
- 36 ТАБЛИЦА 2В
Обобщени резултати за естрогенен/антиестрогенен и
прогестанов ефект на съединения с фо рмула I и II
Приложено 14 15 9 13 18
само естрогенно естрогенно естрогенно естрогенно естрогенно
50% уве- 20% уве- 50% уве- 50% уве- 20% уве-
личение личение личение личение личение
с естрадиол антиестро- антиестро- не анти- антиестро- не анти-
0.05 mg/kg генна 20% генна 25% естрогенн а генна 25% естроген-на
редукция редукция < 10% редукция < 10%
редукция редукция
с метоксипрогестерон не е проведено не е проведено не е проведено слабо инхибиране 14% редукция спрямо без ефект
0.06 mg/kg контрола
ТАБЛИЦА 3
Противотуморен ефект на някои съединения
формула I и II срещу MCF -7 клетъчни линии
Изследвано съединение Антитуморен
4 + + +
5 + + +
7 + + +
12 + + +
13 + + +
18 + + +
2 + +
14 + +
15 + +
16 + +
6 (Е)-изомер + +
- 37 Както може да се види, изследваните съединения са много ефективни ин витро срещу MCF-7 туморни клетки на гърдата и при повишаване на концентрацията се постига умъртвяване на клетъчната линия с всяко едно от съединенията.
Антитуморният ефект ин виво на съединения 4 и 7 е изследван срещу индуцирана с DMBA в плъхове аденокарцинома на гърдата. При доза 10 mg/kg от съединение 4 растежът на туморите при плъховете се намалява до една осма в сравнение с контролите. Установено е също, че антитуморният ефект на съединение 7 се проявява в дози от 1.0 - 30 mg/kg. При найвисоката използвана доза растежът на туморите спира, което може да се види от Таблица 4.
ТАБЛИЦА 4
Големина и растеж на тумори, индуцирани с DMBA
при третиране със съединение 7, в сравнение с контрол!
Ден на третиране Контрола размер на тумора растеж Съединение 7 30 mg/kg размер на тумора растеж
1 3.914 0 1.5188 0
3 4.716 0.803 1.6739 0.1551
7 8.509 4.596 1.3070 -0.2118
9 11.622 7.708 1.0474 -0.4714
14 16.176 12.262 0.1179 -0.5393
17 17.473 12.826 0.0820 -0.5752
21 22.695 18.049 0.0721 -0.5851
25 29.542 24.896 0.0891 -0.5682
28 35.15 30.469 0.09316 -0.5640
35 32.803 28.156 0.1193 -0.5379
Големината се определя от теглото х височината на тумора. Растежът се определя като разлика между големината в дадения момент и големината на тумора в първия ден на третирането. Антитуморен ефект срещу предизвикан с DMBA рак на гърдите, който е по-малък в сравнение с този на съединение 7,се наблюдава и при подобни опити със съединения 2, 12 и 13.
Ефектът на съединение 7 срещу овариална карцинома при плъхове и срещу саркома на матката при мишки е изследван върху трансплантирани тумори при използване на методиката, описана по-горе. След двуседмично третиране с 100 mg/kg големината на саркомата е с 30% по-малка, в сравнение с контролата, а след десетдневно третиране с 5 mg/kg големината на карцинома е 20% по-малка в сравнение с контролата.
Ефектът на съединение 2 срещу трансплантирана карцинома на простатата се измерва, както е описано по-горе. Големината на тумора 12 дни след третирането със съединение 2 (lmg/kg) е 29% по-малка в сравнение с контролата.
Акутната токсичност, LD5Q пер ос при мишки варира от 1000 до 3,200 mg/kg за изследваните съединения. За клинично орално приложение при възрастни са подходящи дози в граници от 10 до 200 mg дневно.
Следващите примери поясняват изобретението.
1Н ЯМР спектрите са направени на апарат Perkin-Elmer R 24А или на Bruker WP 80 DS при използване на тетраметилсилиций (TMS) като вътрешен стандарт ( химично отместване в δ , ppm). Буквите s, d, t, и m се използват за означаване съответно на синглет, дублет, триплет или мултиплет. В същата връзка е посочен също и броЯГна водородните атоми. Мас-спектрите (MS) са определени на апарат Kratos MS 80 RF при използване на директно включване и 70 eV йонизационно
напрежение. ТВАН означава тетрабутиламониев хидрогенсулфат.
Пример 1
a) . 4-[(тетрахидропиран-2-ил)окси]-1,2-дифенилбутан- 1-он Смес, състояща се от 19.6 g дезоксибензоин, 20.9 g защитен като тетрахидропиран-2-ил естер бромоетанол, 1.0 g триетилбензиламониев хлорид (ТЕВАС), и 50 ml 48% разтвор на натриева основа се'5ърк’а в продължение на 2 часа при 75°С. Прибавя се вода и продуктът се екстрахира с толуен. Толуеновият разтвор се промива с вода и се суши над натриев сулфат. Накрая разтворителят се изпарява. Добивът е количествен, но полученото масло съдържа около 20% О-алкилиран продукт.
b) . 4-[(тетрахидропиран-2-ил)окси]-1,1,2-трифенилбутан-1ол
Първоначално се приготвя Гриняров комплекс при сухи условия, при взаимодействие на 3.6 g магнезиеви стружки в 25 ml сух тетрахидрофуран с 23.6 g бромбензен в 50 ml сух тетрахидрофуран. След това се прибавя полученият в етап а) след изпаряване на разтворителя остатък, разтворен в 75 ml сух тетрахидрофуран. Реакционната смес се оставя да кипи в продължение на 2 часа. След охлаждане сместа се излива в наситен разтвор на амониев хлорид. Реакционната смес се разклаща добре и след разслояване се отделя органичният слой. Екстракцията се повтаря с етер. Органичните слоеве се обединяват и се сушат над натриев сулфат. Накрая разтворителят се изпарява.
с) 1,1,2-трифенилбутан-1,4-диол
Остатъкът, получен в етап Ь),се разтваря в смес, съдържаща 400 ml абсолютен етанол, 10 g концентрирана сярна киселина и 75 ml вода. Сместа се бърка в продължение на 2 часа при стайна температура. Разтворът се неутрализира с 2М разтвор на
натриевва основа, след което етанолът се изпарява. Към остатъка се прибавя вода. Тогава продуктът се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният разтвор се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Полученият продукт се прекристализира из толуен. Добивът е 16.5 g (52%, из дезоксибензоин), като т.т. на продукта е 185- 187°С.
1Н-ЯМР-спектър(СОзОО) :б 2.06(2H,q), 3.33(2H,t),3.92(lH,t), 4.76(2H,s), 6.85-7.45(13H,m),7.68(2H,dd).
Пример 2
2,2,3-Трифенилтетрахидрофуран
31.8 g 1,1,2-трифенилбутан- 1,4-диол, получен както е описано в Пример 1(с)^се разтваря в смес, съдържаща 400 ml абсолютен етанол, 10 ml концентрирана сярна киселина и 75 ml вода. Сместа се обърка в продължение на 3 часа при 45°С. Разтворът се неутрализира с 2М разтвор на натриева основа, след което етанолът се изпарява. Към остатъка се прибавя вода и продуктът се екстрахира с толуен. Толуеновият разтвор се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Прекристализацията се извършва из етанол. Получава се 26.4 g (88%) продукт с т.т. 112 - 113°С.
ИьЯМР-спектър^СОСРз): δ 1.90-2.60(2H,m),3.85-4.55(3H,m), 6.90-7.45(13H,m),7.63(2H,dd).
Пример 3
а) 4-Ацетокси-1,1,2-трифенил-1-бутен
30.0 g 2,2,3-трифенилтетрахидрофуран се разтваря в 125 ml оцетна киселина, след което се прибавя 25 ml 40% бромоводород в оцетна киселина. Сместа се бърка в продължение на 1 час при 75°С. Разтворителят се изпарява и се прибавя 1М разтвор на натриев карбонат в излишък. Продуктът се екстрахира с толуен. Толуеновият разтвор се суши над натриев сулфат и
- 41 разтворителят се изпарява. Продуктът се прекрисализира из воден метанол и тогава има т.т. 81-83°С. Добивът е 28.7 g (84%).
1 Н-ЯМР-спектър (CDC13): δ 1.82(3H,s), 2.78 (2H,t), 4.02 (2Н, 1),6.85 (5H,s), 7.02(5H,s),7.21(5H,s).
MS: m/z 342(M + ,5), 282 (64), 205 (28), 191 (100), 167(27), 91 (70).
b) 1,1,2-трифенил-1-бутен-4-ол
34.2 g 4-ацегокси-1,1,2-трифенил-1-бутен се разтваря в 200 ml 94% етанол, след което се прибавят 20 ml вода и 45 ml 20% разтвор на натриева основа. Сместа се кипи под обратен хладник 1 час. Разтворът се неутрализира с 2М солна киселина, след което етанолът се изпарява. Към остатъка се прибавя вода. Продуктът се екстрахира с етилацетат, етилацетатният разтвор се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Продуктът се прекристализира из смес от вода и метанол и има т.т. 117-119°С. Добивът е 23.7 g (79%).
Ul-Я М Р-спектър (CDCI3): δ 1.34 (lH,s), 2.73(2Н, t), 3.05(2Н, t), 6.90 (5Н, s), 7.11 (5Н, s), 7.25 (5Н, s),
c) 4-тозилокси-1,1,2-трифенил-1-бутен
Реакцията се провежда в отсъствие на вода. 30.0 g от 1,1,2трифенил-1-бутен-4-ол се разтварят в 100 ml сух пиридин. Тогава към реакционната смес се прибавя на капки при разбъркване и при охлаждане в лед разтвор на 57.0 g 4-толуен-сулфонов киселинен хлорид в 50 ml сух пиридин. Сместа се бърка при температура 0°С в продължение на 6 часа. Тогава се прибавя 250 ml ледено-студена вода и 750 ml студена 2М солна киселина. Утайката се отделя чрез филтруване и се промива с вода. След това продуктът се прекристализира из етанол. Добивът е 36.8 g (81%), като продуктът има т.т. 137-139°С.
Н-ЯМР-спектър (CDC13): δ 2.32 (ЗН, s), 2.77 (2Н, t), 3.92 (2Н, t), 6.86 (5Н, s), 6,98 (5Н, s), 7.16 (2Н, d), 7.21 (5Н, s), 7.60 (2Н, d).
Пример 4
a) 4-[(Тетрахидропиран-2-ил)окси]-2-фенил-1-(4-метоксифенил)бутан-1-он
Съединението се получава от 22.6 g 4-метоксидезоксибензоин и 20.9 g тетрахидропиран-2-ил етер-защитен брометанол, по начина/>писан в Пример 1а).
b) 4-[(Тетрахидропиран-2-ил)окси]-1,2-дифенил-1-(4метоксифенил)бутан- 1-ол (RR,SS и RS,SR) (RR,SS)-H3OMepHTe се получават от остатъка, получен след изпаряването в Пример 1#етап а)4и 28.1 g 4-броманизол, при използване на процедурата, описана в Пример 1, етап Ь).
(RS,SR)-H3OMepHTe се получават от остатъка, получен след изпаряването в етап а) на Пример 1 и 23.6 g бромбензен по същия начин, както е описано по-горе за (RR,SS)-H3OMepHTe.
c) 1,2-Дифенил-1-(4-метоксифенил)бутан-1,4-диол (RR,SS и RS,SR) (RR,SS)-H3OMepHTe се получават от изпарения остатък, съдържащ (RR,SS)-H3OMepH, получен в етап Ь), по начина, описан в Пример 1 с). Продуктът се прекристализира из толуен. Добивът е 13.9 g (40% спрямо дезоксибензоина) и има т.т. 124126°С.
1Н-ЯМ Р-сп е кгър (CD3OD): δ 2.06 (2H,q), 3.32 (2Н. t), 3.77 (ЗН, s), 3.84 (1Н, dd), 4.78 (2H, s), 6.80-7.25 (12H, m), 7.56 (2H,d).
(RS,SR)-H3OMepHTe се получават от изпарения остатък, съдържащ (RS,SR)-H3OMepn, получен в етап Ь), по същия начин^ гкакто е описано по-горе за енантиомерната двойка (RR,SS).
Пр одуктът се прекристализира из толуен. Добивът е 16.0 g (46% спрямо 4-метоксидезоксибензоина) и продуктът има т.т. 172- 174°С.
!Н-ЯМР-спектър (CD3OD): δ 2.03 (2Н, q), 3.32 (2Н, t), 3.63 (ЗН, s), 3.86 (1Н, t), 4.75 (2Н, s), 6.54 (2Н, d), 6.95-7.45 (10H,m)
7.65 (2Н, dd).
Пример 5
2,3-Дифенил-2-(4-метоксифенил)тетрахидрофуран (RR,SS и
RS,SR) (RR,SS)-H3OMepHTe се получават от изпареният остатък, който ги съдържа, получен в Пример 4 Ь), по начина, описан в Пример 2. Продуктът се прекристализира из изопропанол. Получава се добив 16.2 g (49% спрямо дезоксибензоина), като т.т. е 116-118°С.
!Н-ЯМР-спектър (CDCI3): δ 1.90-2.60(2Н, ш),3.77 (ЗН, s),
3.80- 4.50 (ЗН, т), 6.85 (2Н, d), 7.02 (10Н, s), 7.52 (2Н, d).
MS: m/z 330 (M + , 13), 212 (85), 135 (87), 118 (93), 117 (100), 100 (44), 91 (42), 77 (50).
(RS,SR)-H3OMepHTe се получават от 34.8 g (RS,SR)-1,2дифенил-1-(4-метоксифенил)бутан-1,4-диол по същия начин, както е описано по-горе за изомерите (RR,SS), при което се получава смес от (RS,SR) и (RR,SS)-H3OMepH. След изпаряване остатъкът се прекристализира из изопропанол. Утайката, съдържаща (RR,SS)-H3OMepH,ce отстранява чрез филтруване . Матерната луга се изпарява и остатъкът се прекристализира из метанол. Получава се 4.6 g продукт (14%) с т.т. 74-76°С.
iH-ЯМР-спектър (CDCI3): δ 1.95-2.60 (2Н, т), 3.64 (ЗН, s),
3.80- 4.55 (ЗН, т), 6.54 (2Н, d), 6.90-7.45 (10Н, т), 7.59 (2H,dd).
Пример 6
а) 1,2-Дифенил-1-(4-метоксифенил)-1-бутен-4-ол (Z и Е)
(Z)-H3OMep: (г)-1,2-дифенил-1-(4-хидроксифенил)-1-бутен-4ол (виж Пример 13а) се разтваря в метанол, след което се прибавя излишък от диазометан. Когато реакцията протече до край,разтворите лят се изпарява. Провежда се прекристализация из петролев етер. Добивът е почти количествен и продуктът има т.т. 121-123°С.
1 Н-ЯМР-спектър(СОС13): δ 1.28 (1Н, s), 2.73 (2Н, t), 3.57 (2Н, t), 3.65 (ЗН, s), 6.53 (2Н, d), 6.80 (2Н, d), 7.15 (5Н, s), 7.29 (5Н, s).
MS: m/z 330 (М + , 79), 299 (100), 221 (46), 191 (70), 121(46), 91(60).
(Е)-изомер: Продуктът се получава от (Е)-1,2-дифенил-1-(4хидроксифенил)-1-бутен-4-ол (виж Пример 13а) по аналогичен начин на този, описан за (Z)-H3OMepa. Т.т. 107-110°С.
1 Н-ЯМР-спектър (CDC13): δ 1.31 (1Н, s), 2.80 (2Н, t), 3.61 (2Н, t), 381 (ЗН, s), 6.80-7.35 (14Н, т).
(Z,E)-H3OMepHa смес: Реакцията се провежда в отсъствие на вода. Първоначално 34.8 g от 1,2-дифенил-1-(4-метоксифенил)бутан-1,4-диол се разтварят в 200 ml оцетен анхидрид. Тогава се прибавя 30 ml ацетилхлорид. Сместа се оставя в продължение на 2 часа при 100°С, след което разтворителят се изпарява. (Междинният продукт представлява чист (Z,E)-4-aneTOKcii-l,2дифенил-1-(4-метоксифенил)-1-бутен.) Тогава към остатъка се прибавят 200 ml 94% етанол, 20 ml вода и 45 ml 20% разтвор на натриева основа. Реакционната смес кипи под обратен хладник в продължение на 1 час. Разтворът се неутрализира с 2М солна киселина, след което етанолът се изпарява. Към остатъка се прибавя вода и продуктът се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният разтвор се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Получава се количествен добив от изомерите (Z:E
- 45 в съотношение 7:3), с т.т. 91-105°С. Остатъкът се прекристализира из смес от хексан и етанол (95:5), при което се получава
14.5 g (44 %) от(Z)-H3OMepa.
Ъ) 4-Бромо-1,2-дифенил-1-(4-метоксифенил)-1-бутен (Z)
33.0 g (г)-1,2-дифенил-1-(4-метоксифенил)-1-бутен-4-ол се разтваря в 500 ml сух апетонитрил. При разбъркване се прибавят
39.3 g трифенилфосфин и 49.8 g въглероден гетрабромид. Разбъркването продължава 1 час при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в топъл петролев етер. Неразтворимият материал се отделя чрез филтруване . Матерната луга се изпарява и остатъкът се прекристализира из метанол. Получава се 26.7 g (68%) продукт с т.т. 116-118°С.
1Н-ЯМР-спектър(СБС1з): δ 3.01 (2Н, t), 3.28 (2Н, t), 3.67 (ЗН, s), 6.54 (2Н, d), 6.80 (2Н, d), 7.17 (5Н, s), 7.32 (5Н, s).
MS: m/z 392/394 (М + , 86), 299(65). 221 (79), 191(94), 121 (100), 91(50).
Пример 7
1,2-Дифенил-1-(4-бензилоксифенил)бутан-1,4-диол (RR,SS;
RS,SR) (RR,SS ; RS,SR)-H3OMepHa смес се получава от 13.2g канелен алдехид и 28.8 g 4-бензилоксибензофенон по начина, описан в пример 9. Прекристализацията се извършва из толуен. Получава се 32.5 g (77%) продукт с т.т. 109-1153С. Продуктът съдържа и двете изомерни двойки (RR.SS : RS,SR , 1:1).
1 Н-ЯМР-спектър (CD3OD): δ 1.88-2.24 (2Н, т), ~3.3 (2Н, t). 3.85 (1И, t), 4.76 (2Н, s), 4.91 (1Н, s), 5.07 (1Н, s), 6.62 (1Н, d), 6.86-7.49 (16Н, т), 7.57 (1Н, d), 7.65 (1Н, dd).
Пример 8
а) 1,2-Дифенил-1-(4-бензилоксифенил)-1-бутен-4-ол (Ζ,Ε)
- 46 Смес на (Ζ,Ε)-изомерите се получава от 42.4 g 1,2-дифенил1-(4-бензилоксифенил )бутан-1,4-диол (RR,SS :RS,SR, 1:1) по начина ,описан в Пример 6а. (Междинният продукт е чист (Z.E)4-ацетокси-1,2-дифенил-1-(4-бензилоксифенил)-1-бутен (Z:E,7:3)).
Изолиране на (Z)-H3OMep: След провеждане на хидролизата получената утайка се отделя чрез филтруване . Утайката се прекристализира из смес от толуен и петролев етер (1:1) и се получава 15.1 g (37%) (Z) -изомер с т.т. 141-143°С.
С 1Н-ЯМР-спектър (CDCI3): δ 1.30 (1Н, s), 2.73 (2Н, t), 3.57 (2Н, t), 4.90 (2Н, s), 6.60 (2Н, d), 6.81 (2Н, d), 7.15 (5Н, s), 7.30 (5Н, s), 7.31 (5Н, s).
MS: m/z 406 (М + ,28), 91 (100).
Изолиране на (Е)-изомер: След филтруване на хидролизирания разтвор се образува друга утайка, която се изолира също чрез филтруване . След прекристализиране на тази утайка из смес от толуен-петролев етер (1:4) се получава 2.0 g (5%) (Е)-изомер с т.т. 96-98°С.
!Н-ЯМР-спектър (CDCI3): δ 1.30 (1Н, s), 2.79 (2Н, t), 3.59 (2Н, t), 5.05 (2Н, s), 6.84-7.47 (19Н, ш).
MS: m/z 406 (М + ,5), 91 (100).
b) 4-хлоро-1,2-дифенил-1-(4-бензилоксифенил)-1-бутен (ΖηΕ) (Zl-изомер: 40.6 g (7)-1,2-дифенил-1-(4-бензилоксифенил)-1бутен-4-ол се разтварят в 400 ml сух ацетонитрил. Тогава се прибавят 32.8 g трифенилфосфин и 76.9 g въглероден тетрахлорид . Сместа се кипи под обратен хладник в продължение на 1 час. След охлаждане се получава утайка, която се филтрува и прекристализира из етанол. Получава се 39.5 g (93%) продукт с т.т. 115-116°С/128-129°С.
- 47 1 Н-ЯМР-спе кгър (CDCI3): δ 2.91 (2H.t), 3.41 (2H, t), 4.91 ( 2И, s). 6.60 (211, d). 6.81 (211 ,d), 7.16 (511. s), 7.32 UOH, s).
MS. m/z 424/426 (M+ ,7/4), 91 (100).
(Е)-изомер:(Е )-изомерът се получава по същия начин, както е описано по горе за (Zj-изомера. Продуктът се прекристализпра из метанол.Получава се 35.2g (83%) продукт с т.т. 91-93°С .
!Н-ЯМР-спектър (CDCI3): δ 2.97 (2Н, t), 3.43 (2Н, t), 5.06 (2Н, s), 6.83-7.48 (19Н, т).
Пример 9
а) 1,2-Дифенил-1-[4[2-(М,1\[-диметиламино)етокси]фенил] бутан-1,4-диол (RR,SS и RS,SR)
Реакцията се провежда в . безводни условия. В колба се поставят 2.1 g литиевоалуминиев хидрид и 50 ml сух тетрахидрофуран. При разбъркване се прибавя 13.2 g канелен алдехид в 50 ml сух тетрахидрофуран, като температурата се поддържа в граници 25-35°С. Разбъркването продължава още 30 минути при стайна температура. Тогава се прибавя 26.9 g 4-(2-(Ν,Ν-диметиламино)етокси]бензофенон в 70 ml сух тетрафуран при разбъркване. През време на прибавянето температурата се поддържа в граници 35-45°С. След разбъркване в продължение на 2 часа при 40°С реакционната смес се излива в 150 ml 25% разтвор на амониев хлорид и утаилият се алуминиев хидроксид се отделя чрез филтруване.
филтратът се прехвърля в разделителна фуния и органичният слой се отделя. Водният слой сс екстрахира още един път с 60 ml етилацетат. Органичните слоеве се обединяват и се сушат над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира из толуен. Получава се 27.5 g (68%) продукт, който съдържа и двете изомерни двойки - (RR,SS) и
(RS. SR), но поради разлика в раз творим ос i h i е с обогатен на (R R, S S) - и з о м е р н а т а д в о й к а.
з о л и р а н е на (R R, S S) - и з о м е р и т е :
Чр ез прекриста.дизиране на получения по-горе продукт из ацетон се получава 13.8 g (34%) от (RR,SS )-изомерната двойка, т.т. 165-167°С (из толуен).
iH-ЯМР-спектър (CD3OD): δ 2.07 (2Н, q), 2.33 (6Н, s), 2.76 (2П, t), 3.34 (2Н, t), 3.86 (1Н, dd), 4.10 (2Н, t), 4.76 (2Н, s),
6.80-7.25 (12Н, ш). 7.58 (2Н, d).
Изолиране на ( RS ,SR)-ii3OMepnTe :
Ацетоновата матерна луга, получена по-горе,се подлага на изпаряване. Остатъкът се прекристализира двукратно из ацетон до получаване на 5.3 g (13%) (RS,SR )-изомерна двойка, т.т. 139-141°С (из толуен).
1Н-ЯМР-спектър (CD3OD): δ 2.03 (2Н, q), 2.27 (6Н, s), 2.64 (2Н, t), 3.32 (2Н, t), 3.86 (1Н, t), 3.93 (2Н, t), 4.76 (2Н, s), 6.56 (2Н, d), 6.95-7.45 (ЮН, ш), 7.66 (2Н, dd).
b) 2,3-Дифенил-2-[4-[2-(М,Н-диметиламино)етокси]фенил]тетрахидрофуран (RR,SS).
Съединението се получава от 40.5 g (RR,SS)-l,2-диφeнил-l[4-[2-(N,N-дим етил амино )етокси]фенил]бутан-1,4-диол по същия начин, както се получава 2.2,3-трпфенилтетрахндрофуран в Пример 2,с изключение на това, че се използва 15 ml концентрирана сярна киселина вместо 10 ml. Прекристализацията се извършвва из етанол. Получава се 29.8 g (77%) продукт с т.т. 83-85°C.
1Н-ЯлМР-спектър (CDCI3): δ 1.90-2.50 (2Н, т), 2.30 (6Н, s), 2.68 (2Н, t), 4.02 (2Н, t), 3.85-4.50 (ЗН, т), 6.87 (2Н, d), 7.02 (ЮН. s), 7.51 (2Н, d).
- 49 MS: m/z 387 (M + , 2%), 269 (5%). 117 (22). 9] (7). 72 (10). 58 (100)
Пример 10 a ) 4-Аце токси-1,2-дифе ни л -1 - (4-(2-( Ν,Ν-диметил амино )етокси]фенил]-1-бутен (Ζ,Ε)
Реакцията се провежда в безводни условия. В колба се поставят 40.5 g (RR,SS|- или (RS,SR)-l,2-m^eHH4-l-[4-[2-(N,Nдиметиламино)етокси]фенил]бутан-1,4-диол и 1^0 ml оцетен анхидрид. Температурата се покачва до 90°С и се задържа при тази стойност, докато първичната хидрокси-група напълно се ацетилира. [Получава се 4-ацетокси-1,2-дифенил-1-[4-[2-(1\,\диметиламино)етокси]фени.т]бутан-1-ол като междинен продукт Т.т. на (RR,SS)-H3OMepHaTa двойка е 97-99°С . При разбъркване към реакционната смес се прибавя'; 30 ml ацетилхлорид в 50 ml оцетен анхидрид при температура 90°С. Разбъркването продължава при тази температура 2 часа. Разтворителят се изпарява и тогава се прибавя в излишък 1М разтвор на натриев карбонат, след което продуктът се екстрахира с толуен. Разтворът се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Добивът на чиста изомерна смес (Z:E,2:1) е количествен. Т.т. на (Z)изомера, получен от съответния (^)-алкохол чрез кипене под обратен хладник в оцетна киселина е 67-69°С.
b) 1,2-дифенил-1-(4-(2-(N.N-димети лами но (етокси ]фенил]-1бутен-4-ол (Z и Е).
Вариант 1: Съединението се получава от 44.7 g (Ζ,Ε) 4ацетокси-1.2-д и фенил-1-(4-(2 -(Ν,Ν-д и мети лами но) етокси ]фенил]-1-бутен (Z;E,2:1) по същия начин, както е описано в Пример ЗЬ за получаването на 1,1,2-трифепил-1-бутен-4-ол. Добивът на чистата смес от изомери (Z:E, 2:1) с т.т. 93-100°С е количествен.
- 50 Вариант:?: 40.5 g 1,2-дифенил- 1 -[ 4-| 2-ι N.N-димегиламино )етокси]фенил]бутан-1,4-диол или 38 7 g 2.3-лифеипл-2-[4-[2( N , N - д и м е т и л а м и н о) е т о к с и ] ф е н и л ] т е т р а х и д р ο ф у р а н [ ( R R, S S ) или (RS,SR)-H3OMepna двойка] се разтваря· . в 250 ml сух етанол съдържащ излишък от газообразен хлороводород. Реакционната смес кипи под обратен хладник в продължение на 1 час и след това разтворителят се изпарява. Получава се смес от (Z) и(Е)-изомери под формата на хидрохлоридни соли. Свободната база може да се освободи от получената сол;напр. по следния начин: Остатъкът след изпаряването се суспендира в 1М разтвор на натриев карбонат, след което свободната база се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният разтвор се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Добивът на сместа от изомери (Z:E, 2:1) е количествен, но сместа съдържа като онечистване около 5% 2,3-дифенил-2-[4-[2-(М,М-диметиламино)етокси]фенил]тетрахидрофуран.
Вариант 3: 40.5 g 1,2-цифенил-1-[4-[2-( Ν,Ν-диметиламино)етокси]фенил]бутан-1,4-диол или 38.7 g 2,3-дифенил-2-[4-[2(Ν,Ν-диметиламино)етокси]фенил ^тетрахидрофуран, [или (RR,SS)- или (RS,SR)-H3OMepn], се разтварят в 250 ml концентрирана солна киселина. Сместа се бърка 15 минути при 90100сС. Охладената смес се неутрализира с 48% разтвор на натриев хидроксид, след което продуктът се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният разтвор се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Добивът на сместа от изомери (Z:E. 1:2) е количествен, но сместа съдържа като онечистване около 5% 2,3-дифенил-2-[4-[2-(М,М-диметиламино)етокси]фенил]тетрахидрофуран.
Изолиране на (7)-изомера като свободна база: Сместа от изомери (Z:E,2:1), получена във Вариант 1^се прекристализира
из lo.iycH и се получава 15.9 g (41%) от (Z)-HaoMepa с т.т. 11011 2СС.
Н-ЯМР-спектър (CDCI3): δ 2.23 (6Н, s), 2.60 (2Н, I), 2.71 (211. t), 3.53 (2Н. t), 3.89 (2Н. t), 6.53 (2Н, d), 6.78 (211, d), 7.12 (5Н, s), 7.28 (5Н, s).
Изолиране на (/)-и'омера като хидрохлоридна сол: Смес от изомерите (Z:E. 2:1) от Вариант 1 се разтваря в етанол и се прибавя излишък от концентрирана солна киселина. Разтворителят се изпарява и остатъкът се прекристализира двукратно из етанол. Получава се 12.3 g (29%) (г)-изомер като хидрохлоридна сол с т.т. 166-168°С (из ацетон). Хидрохлоридната сол на (Z)-H3OMepa може да се получи съшо от (Z)изомерната база напр.по следния начин: (г)-изомерът се разтваря в етанол. Тогава през разтвора се пропуска газообразен хлороводород. Накрая разтворителят се изпарява.
Изолиране на (Е)-изомера: Матерните луги, получени при изолиране на хидрохлоридната сол на (Z)-H3OMepa?ce обединяват и разтворителят се изпарява. Полученият остатък се прекристализира из ацетон и се получава 9.7 g (23%) хидрохлоридна сол на (Е)-изомера с т.т. 235-237°C. (Е)-изомерът може да се освободи от солта като свободна база по същия начин, както е описано по-горе за сместа от изомери. Т.т. на свободната база на (Е )-изомера е 129-131 С (из толуен).
1Н-ЯМР-спектър (CDCI3): δ 2.31 (6Н, s), 2.71 (2Н, t), 2.78 (2Н, (). 3.57 (2Н, t). 4.05 (2Н. t), 6.87 (2Н, d). 6.94 (5Н, s). 7.10 (5Н, s), 7.21 (2Н, d).
с) 4-Хлоро- 1,2-дифенил-1 -(4-(2-(N,Ν-диметиламино)-етокси]фенил]-1-бутен (Z и Е).
(Z)-H3OMep: Реакцията се провежда в отсъствие на вода. 42.4 g (г)-1,2-дифенил-1-[4-[2-(М,М-диметиламино)етокси]фенил]-1-
буген-4-ол се разтварят в 250 ml хлороформ. Тогава се прибавя на капки 23.8 g тионилхлорид. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 3 часа. Разтворителят се изпарява, след което продуктът се прекристализира из етилацетат . Добивът на хидрохлоридна сол е 36.7 g (83%) с т.т. 194196°С. Базата може да се получи в свободен вид от солта с 1М разтвор на натриев карбонат, след което базата се екстрахира с толуен. Толуеновият разтвор се суши и разтворителят се изпарява. Свободната база има т.т. 108-110 С (из ацетон).
Н-ЯМР-спектър (CDCI3): δ 2.27 ( 6Н, s). 2.63 (2Н, Г ), 2.91 (2Н. t), 3.41 (2Н, t), 3.92 (2Н. t), 6.54 (2Н, d), 6.79 (2Н, d), 7.15 (5Н, s), 7.31 (5Н, s).
MS: m/z 405/407 (М + , 7/3), 72 (20), 58 (100).
Сол с лимонена киселина може да се получи по следния начин: 40.6 g (Z)-H3OMep - свободна база се разтваря в 175 ml топъл ацетон и се прибавя 24.3 g лимонена киселина, разтворена в 100 ml затоплен ацетон. Получената смес се оставя да се охлади. Утайката от цитраг се отделя чрез филтруване и има т.т. 160-162 С.
(Е)-изомер: Съединението се получава от (Е)-1,2-дифенил-1[4-(2-(N ,Ν-ди метил амино )етокси]фенил ] - 1-буа ен-4-ол по същия начин, както е описано за съответния (Z)-H3OMep. Хидрохлоридната сол кристализира из то.осн. Получава се 35.8 g (81%) продукт с τ ι. 183-185°С. Базата .може да се освободи от солта по същия начин, както е описано по-горе за съответния (Z)изомер. Тя има т.т. 69-71ГС (из хексан).
Н-ЯМР-спектър (CDCI3): δ 2.34 (6Н, s), 2.74 (2Н, t), 2.97 (2Н, t), 3.43 (2Н, t), 4.08 (2Н, t), 6.80-7.30 (14Н, m).
MS: m/z 405/407 (M + ,7/3), 72 (19), 58 (100).
Пример 11 a ) 4 - Е е н з и л о к с и -1.2 - д п ф е н и л б у т а н -1 - о н
Съединениею се получава οι 19.6 ц дезоксибснзоин и 21.5 и ·' К- V бром етанол. защитен като бе н зил етер, по начина, описан в Пример 1а).
b) 4 - Б е н з и л о к с и -1,2 - д и ф е н и л -1 - [ 4 - [ ( т е τ р а х и д ρ ο π π р а н - 2 ил )окси]фенил ]бутан-1 -ол ( R R. S S ).
Съединението се получава от остатъка, получен в етап а) и
38.6 g 4-бромфенол. защитен като тетрахидропиран-З-пл-етер, по начин, аналогичен на описания в Пример lb).
c) 4 - Б е н з и л о к с и -1.2 - д и ф е н и л -1 - (4 - х и д ρ о к с и ф е н и л ) - б у т а н -1 - о л (RR,SS)
Съединението се получава от остатъка, получен в етап Ь), съгласно начина.описан в Пример 1 с).
d ) 1.2 - Д и ψ е н и л -1 - (4 - х и д ρ о к с и ф е н и л) б у т а н -1,4 - д и о л (R R, S S)
Остатъкът, получен в етап c)tce разтваря в 300 ml 94% етанол. Тогава се прибавя 2 g 5% паладий върху активен въглен. Реакционната смес се бърка при стайна температура във водородна атмосфера, докато се погълне един еквивалент водород. Катализаторът се отделя чрез филтруване. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и осгатъкъг се прекристализира пз толуен. Получава се 12.7 g (38% спрямо дезоксибензоина) продукт с т.т. 192-194 С.
hl-ЯМР- спектър (CD3OD): й 2.08 (2Н. q), 3.34 (211. t). 3.83 (1И. dd). 4.76 (3H. s). 6.76 (2H. d). 6.8 5-7.25 (10H. m). 7.47 i 2H,d ).
П p и м е ρ 12
2,3 - Д и φ е н и л - 2 - ( 4 - χ и д ρ ο κ с и φ е н и л ) τ е τ ρ а χ и д ρ ο φ у ρ а н (R R, S S и
RS,SR)
I RR.SS )-изомери те се получава! от 33.4 g ( RR.SS )-1.2лпфенпл-1 -( 4-хидроксифени л |бутан-1 ,4-диол по начина, описан в Пример 2. Като разтворител в етапа на екстракцията се използва етилацетат. Продуктът се прекристализира из пзопропанол. След изсушаване се получава 28.1 g i b9'7 ) oj продукт с τ τ 1 3 7 -1411 ‘ (?
-ЯМ Р-спектър (CD3OD): δ 1.85-2.60 ( 2Н, т ), 3.80-4.45 t 311. т). 4.79 (1П. s). 6.75 (2Н. d ). 7 01 (10Н. s). 7 44 (211. d)
MS: 316 (М + ,6). 121 (25). 1 18 (100). 11% (52).
( RS.SR)-H3OMepTT се получава както следва: Разтворителят от изоиропанолова1а матерна луга се изпарява. Полученият остатък се прекристализира из толуен. при което се получават ( RS,SR)-изомерш е с нисък добив и с т.т. 119-132 С.
iH-ЯМР-спектър (CD3OD): δ 1.85-2.50 (2Н. т). 3.75-4.45 (ЗН, т), 4.75 ( 1Н, s), 6.41 (2Н. d), 6.80-7.45 (10Н, т), 7.62 (12Н, dd).
Пример 13
а) 1,2-Дифенил-1-(4-хидроксифенил)-1-бутен-4-ол (Z и Е).
Вариант 1: 31.6 g 2,3-дифенил-2-( 4-хидрокспфенил (тетрахидрофуран се разтваря) в 125 ml оцетна киселина, след което се добавя 25 ml 4 0 % бромоводород в о и е т н а кисел и на. С м е с т а с е бъркта в продължение на 1 час при ~5:С. Разтворителят се изпарява. (Междинният продукт е произволно на 4-ацетокси-1бутена). Полученият след изпаряване на разтворите ля остатък се разтваря в смес от 200 ml 94% етанол. 29 ml вола п 60 ml 20-7 разт вор на Haiрие ва основа. Тогава сместа се кипи под обратен хладник 1 час Разтворът се неутрализира с 2М солна киселина* след което етанолът се изпарява. Към остатъка се прибавя вода и продуктът се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният разтвор се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се обработва с активен въглен в метанол. Метанолът
се изпарява и продуктът кристализира из то.туен. Получава се 2 2.8 g (2 % ) ч ис та см е с о г и :юме рит е ( / Л . 1 1 ) с т г. 164-7-(7
Вариант 2. 33.0 g 2,З-дифе иил-2-( 4-мст окспфеи ил) ί еi рахидрофуран се разтваря в 100 гп) оцетна киселина, след което се прибавя 50 ml 40% разтвор на бромоводород в оцетна киселина. Сместа се кипи под обратен хладнпк в продължение на 2 часа Добавя се отново 50 ml 40% разтвор на бромоводород в оцетна киселина и сместа се оставя да кипи още 2 часа. Разтворителят се изпарява-(Междинният продукт е производно на 4-ацетокси1-бутена) Хидролизата на естера и пречистването се провеждат по начина, описан във Вариант 1 по-горе. Добивът на чиста и з о м е р н а смес (Z: Е 1:1) е 11.7 g (37%).
Изолиране на (Е)-изомера: 20.0 g от сместа от изомери се разтварят в топъл метпленхлорид и се прибавя излишък от 2М разтвор на натриева основа. След много добро размесване сместа се филтрува. Утайката, която представлява (Е)-изомерът под формата на натриева сол?се суспендира в 2М солна киселина. След това (Е)-изомерът се екстрахира като свободен фенол с етилацетат. Етилацетатният разтвор се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Накрая (Е)-изомерът се прекристализира из вода-метанол (50:50). Получава се 7.2 g (36%) продукт с т.т. 165-167сС.
1Н-ЯМР-спектър (CD3COCD3): δ 2.78 (2Н, I), 3.54 <2Н, ι).
6.83 (2Н. d). 6.90-7.35 (1211 m). 8.32 (1Н, >).
MS: m z 316 (M + . 64), 285 (10U). 207 (87). 19 1 (58). 1 07 (55).
(94).
Натриевата сол може да се получи както е описано по-горе. Друг метод се състои в разтваряне на чистия (Е)-изомер в етанол, добавяне на еквивалентно количество от натриева
- 56 основа в еганол и изпаряване на раз ι вори ι е .1 я. Накрая naij нивата сол се промива <; ансгон. Тя има л г. 21ό-22ό ('
Изолиране на (Zi-изомера: Матерната луга, съзържаша натриев хидроксидметпленхлорпл се прехвърля в делителна фуния. Ме ί иленхлоридният слой се остранява. Водният слой се неутрализира с концентрирана солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Егилацетатният разтвор се сушн над натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Накрая (Х)-пзомерът се ирекристализира из вода-метанол (50:50). Получава се 6.2 g
Ο (Μ:') продукт с т.т. 169-171 ('.
1Н-ЯМР-спектър (CD3COCD3): δ 2.70 (211. ι), 3.52 (2Н. t). 6.48 (2Н, d). 6.74 (2Н, d), 7.15 (5Н, s). 7.32 (5Н, s). 8.08 (lH.s).
MS: m/z 316 (M + , 35). 285 (38). 207 (54), 191 (37). 107 (50).
(100).
Натриевата сол на (Z)-ii3OMepa се получава по начина, описан за (Е)-пзомера. Тя има т.т. 205-217°С.
Ь) 4-хлоро-1.2-дифенил-1-(4-хидроксифенил)-1-бутен (Ζ п Е).
(7)-изомер: 42.5 g (Z )-4-хлоро-1,2-дифенил-1-( 4-бензилокси-
фенил)-1-бутен се разтварят в 800 ml смес от етилацетат и етанол (1:1). Тогава се прибавя 4 g 5% паладий върху въглен.
Реакционната смес се разбърква при стайна температура във водородна атмосфера, докато се изконсумира един еквивалент водород. Катализаторът се отфилтрува. Разтворил е лят се изпарява и продуктът се промива с петритев етер. Добивът е количествен и п р о д у к г ъ т и м а т.т. 8 5 - 8 70 С (из метанол).
1 Н-ЯМР-спектър ( CD3OD )· δ 2.8 7 ( 2.Н. t). 3.3* < 2Η . η. 4 ‘6 (1H. s). 6.42 (2H. d). 6.70 (2H. d). 7.15 (5H. s). 7.3() |5H. s).
MS: m/z 334/336 (M + , 94/32, 285 (71), 207 (78), 191 (56). 1 83 (100), 107 (55), 91 (86).
( Е )-изомер:( Е )-изомерът се получава по иачина^ипкап погоре за ( 7 )-пзомера П родуктът се промива с петрол е в егср. ДоОивъ! <.· почти количесчвен . т.т. 1 09-11 2 С.
Н-ЯМ Р-спектър (CD3OD)· δ 2 96 (2И. t), 3.4 2 ( 2 Η. 1). 4.7 9 (1И. s ), 6.79 (2H. d). 6.93 (5H, s). 7.12 (2H, d). 7.12 (5H. s).
Пример 14
4-Хл opo -1,2-дифен n a - l-i 4 - хи д ро кси фе и и л ) бута и ( RR.S S п RS.SR) ( RR.SS )-изомерите се получават от 42.5 g (Ζ)-4-χπορο-1.2дифенп.д-1-t 4-бензилоксифенил )-1-бутен, по начина, описан в Пример 13 Ъ) с изключение на това, че се използва 10% паладий върху въглен и 800 mi етанол като разтворител. Реакцията се прекъсва, когато се свързват два еквивалента водород. След изпаряване на разтворителя продуктът се промива с петролев етер и се прекристализира из метанол. Т.т. 118-120°С.
1Н-ЯМР-спектър (CDCI3): δ 1.62-2.37 (2Н, т), 2.94-3.43 (2Н, т), 3.66 (1Н. td); 4.08 (1Н. d), 4.64 (1Н, s), 6.77 (2Н, d). 7.03 (5Н, s), 7.12 (5Н, s), 7.28 (2Н, d).
MS: т ζ 336 338 (М + 1, 1/0.4), 183 ( 11)0), 165 (13), 91 ί 14 ) Бензоатъг се получава от ( RR.SS)-H3OMepiiте по следния н а ч и н :
0.4 g ТВА11 се разтваря в 5 ml вода. Прибавя се 3 ml 20% разтвор на натриева основа п 3.4 g (RR.SS )-изомери. Сместа се бъркГа 10 минути при стайна температура. След това се прибавят 1.7 g бензоилхлорид в 30 ml хлороформ. Сместа се'(Гърка 2 часа при стайна температура. Прибавя се ме тиленхлорид. След разклащане водният слой се отстранява и органичният слой се промива с вода. Органичният слой се суши над натриев сулфат
- 58 и разтворителят се изпарява. Остатъкът се промива с метанол и се получава с количествен добив продукт с т.т. 202-205°С.
(RS,SR)-H3OMepHTe се получават от съответния (Е)-изомер по същия начин, както е описано по-горе за (RR,SS)-H3OMepHTe. Продуктът се прекристализира из петролев етер. Получава се 62% продукт с т.т. 133-136°С.
!Н-ЯМР-спектър (CDCI3): δ 1.78-2.21 (2Н, т), 2.94-3.44 (2Н, т), 3.69 (1Н, td), 4.8 (1Н, d), 4.48 (1Н, br s), 6.48 (2Н, d), 6.96 (2Н, d), 7.14 (5Н, s), 7.33 (5Н, br s).
Бензоатът се получава от (RS,SR)-H3OMepa, както е описано по-горе;и се прекристализира из метанол. Получава се продукт с добив 88% и с т.т. 128-131°С.
Пример 15
a) 4-[(тетрахидропиран-2-ил)окси]-1,2-ди[[4(тетрахидропиран-2-ил)окси]фенил]бутан-1-он
Съединението се получава от 39.6 g 4,4'-ди[(тетрахидропиран-2-ил)окси]дезоксибензоин и 20.9 gj3anj(HTeH като тетрахидропиран-2-ил етер брометанол съгласно метода, описан в Пример 1а)
b) 4-[(тетрахидропиран-2-ил)окси]-1-фенил-1,2-ди[[4-(тетрахидропиран-2-ил)окси]фенил]бутан-1-ол (RS,SR)
Съединението се получава от изпарения остатък, получен в етап а);и 23.6 g бромбензен по начина, описан в Пример lb).
c) 1-фенил-1,2-ди(4-хидроксифенил)бутан-1,4-диол (RS,SR)
Съединението се получава от изпарения остатък, получен в етап Ь), по начина, описан в Пример 1с). Продуктът се прекристализира из толуен. Получават се 8.4 g (24%) от 4,4'ди[(тетрахидропиран-2-ил)окси]дезоксибензоин с т.т. 213-215°С.
Пример 16
2-фенил-2,3-ди(4-хидроксифенил)тетрахидрофуран (RR,SS)
Съединението се получава от изпарения остатък, получен в Пример 15Ъ) по същия начин, както се получава 2,2,3-трифенилтетрахидрофуран в Пример 2, с изключение на това, че екстракцията се провежда с етилацетат вместо с толуен. Пр одуктът се прекристализира из толуен. Получава се 14.9 g (45% спрямо 4,4’-ди[(тетрахидропиран-2-ил)окси]дезоксибензоин) с т.т. 194-6°С.
*Н-ЯМР-спектър (CD3OD): δ 1.90-2.45 (2Н, ш), 3.80-4.45 (ЗН, ш), 4.75 (2Н, s), 6.48 (2Н, d), 6.72 (2Н, d), 6.83 (2Н, d), 6.807.15 (5Н, т), 7.41 (2Н, d).
MS: m/z 332 (М + , 4), 134 (100).
Пример 17
5-Хидрокси-1,2-дифе ни лпентан-1-он
Метод 1: Смес, съдържаща 19.6 g дезоксибензоин, 13.9 g 3бромо-пропан-1-ол, 1 g ТВАН, 40 ml 48% разтвор на натриев хидроксид и 60 ml толуен се бъркк в продължение на 24 часа при 45°С. Прибавя се вода и продуктът се екстрахира с толуен. Толуеновият разтвор се промива с вода и се суши над натриев сулфат. Накрая разтворителят се изпарява. Добивът е почти количествен, но продуктът съдържа около 10-15% О-алкилиран продукт. Т.т. на хроматографски чиста проба е 45-48°С.
1Н-ЯМР-спектър(СО3ОСОз): δ 1.30-2.49(4Н, ш), 2.82 (1Н, s), 3.55 (2Н, t), 4.82 (1Н, t), 7.03-7.64 (8М, т), 8.04 (2Н, dd).
Метод 2: В първия етап на метода 19.6 g дезоксибензоин се алкилира с 15.8 g 3-бромо-хлоропропан по начина, описан в Метод 1 с изключение на това, че реакцията се провежда при стайна температура. При изолиране се получава междинното съединение 2,3-дифенил-4,5-дихидро-6Н-пиран в количествен добив, но продуктът съдържа около 10% нециклизиран О- 60 алкилиран продукт. Т.т. на хроматографски пречистена и прекристализирана из метанол проба, е 119-122°С.
1Н-ЯМР-спектър(СОС1з): δ 1.87-2.17 (2Н, m), 2.48 (2Н, t), 4.16 (2Н, dd), 7.02-7.55 (10Н, m).
Във втория етап на метода суровият междинен продукт първоначално се разтваря в 900 ml етанол. Тогава се прибавят 100 ml вода и 5 ml концентрирана сярна киселина. Сместа се бърка в продължение на три дни при стайна температура. Цикличният междинен продукт се хидролизира до 5-хидрокси-
1,2-дифенил-пентан-1-он. Реакционната смес се неутрализира с 2М разтвор на натриев хидроксид и разтворителят се изпарява. Остатъкът се екстрахира с толуен. Толуеновият разтвор се промива с вода и се суши над натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя остатъкът се обработва с петролев етер, който разтваря нецикличния О-алкилиран продукт, получен в първия етап. След това сместа се охлажда и разтворителят се декантира, при което чистият продукт остава под формата на масло. Добив 20.1 g (79%).
Пример 18
1,2,3-Трифенилпентан-1,5-диол
Съединението се получава от 6.0 g магнезиеви стружки в 42 ml сух тетрахидрофуран, 39.3 g бромбензен в 84 ml сух тетрахидрофуран и 25.4 g 5-хидрокси-1,2-дифенилпентан-1-он в 75 ml сух тетрахидрофуран по начина, описан в Пример lb). Продуктът се прекристализира из толуен. Добивът е 14.9g (45%). Т.т. 1202°С
1Н-ЯМР-спектър (CD3OD): δ 1.12-1.52 (2Н, т), 1.75-2.12 (2Н, т), 3.40 (2Н, t), 3.71 (1Н, t), 4.78 (2Н, s), 6.90-7.44 (13Н, т),
7.65 (2Н, dd).
Пример 19
a) 5-Ацетокси-1,1,2-трифенил-1-пентен
Съединението се получава от 33.2 g 1,1,2-трифенилпентан-
1,5-диол по метода,описан в Пример 10а. Продуктът се прекристализира из метанол. Получава се 22.1 g (62%) продукт с т.т. 80-81°С.
1Н-ЯМР-спектър(СОС13): δ 1.49-1.89 (2Н, т), 1.94 (ЗН, s),
2.44- 2.62 (2Н, т), 3.96 (2Н, t), 6.95 (5Н, br s), 7.12 (5Н, s), 7.27 (5Н, br s).
b) 1,1,2-трифенил-1-пентен-5-ол
Съединението се получава от 35.6 g 5-ацетокси-1,1,2-трифенил-1-пентен по начина, описан в Пример ЗЬ. Продуктът се прекристализира из толуен-петролев етер. Добивът е 12.6 g (40%). Т.т. 128-130°С.
!Н-ЯМР-спектър (CDCI3): δ 1.30 (1Н, s), 1.44-1.79 (2Н, ш),
2.44- 2.63 (2Н, ш), 3.51 (2Н, t), 6.96 (5Н, br s), 7.13 (5Н, s), 7.30 (5Н, br s).
MS: m/z 314 (M + ,34), 268 (13), 205 (25), 191 (60), 167 (42), 105 (21), 91 (100).
Пример 20
a) 5-[(Тетрахидропиран-2-ил)окси]-1,2-дифенилпентан-1-он
Съединението се получава от 19.6 g дезоксибензоин и 22.3 g тетрахидропиран-2-ил етер-защитен 3-бромпропанол по начина, описан в Пример 1а).
b) 5-[(тетрахидропиран-2-ил)окси]-1,2-дифенил-1-[[4(тетрахидропиран-2-ил)окси 1Ф енил]пентан-1-ол (RR,SS).
Съединението се получава от остатъка след изпаряването, получен в етап а)уи 38.6 g тетрахидропиран-2-ил етер-защитен 4-бромфенол по начина описан в Пример lb).
c) 1,2-Дифенил-1-(4-хидроксифенил)пентан-1,5-диол (RR,SS).
Съединението се получава от остатъка след изпаряването в етап Ь) по същия начин, както е описано за получаването на
1,1,2-трифенилбутан-1,4-диола в Пример 1 с). Продуктът се прекристализира из толуен. Получават се 11.1 g (32% спрямо дезоксибензоина) от продукт с т.т. 182-184°С.
!Н-ЯМР-спектър (CD3OD): δ 1.10-1.60 (2Н, т), 1.65-2.15 (2Н, т), 3.38 (2Н, t), 3.61 (1Н, dd), 4.80 (ЗН, s), 6.72 (2Н, d), 6.807.25 (ЮН, т), 7.39 (2Н, d).
Пример 21
2,3-Дифенил-2-(4-хидроксифенил)тетрахидропиран (RR,SS).
Съединението се получава от остатъка, получен след изпаряване на разтворителя, получен в Пример 20Ь), по същия метод, както е получен 2,2,3-трифенилтетрахидрофуранът в Пример 2. За екстракцията се използва етилацетат. Остатъкът след изпаряване на разтворителя се прекристализира из изопропанол до получаване на производно на тетрахидропирана. Добивът е 7.3 g (22% спрямо дезоксибензоина). Продуктът има т.т. 194-196°С.
!Н-ЯМР-спектър (CD3OD): δ 0.95-1.35 (1Н, d), 1.55-2.60 (ЗН, ш), 3.55-4.30 (ЗН, т), 4.80 (1Н, s), 6.65-7.55 (14Н, т).
MS: m/z 330 (М + ,13), 198 (38), 121 (57), 104 (100).
Пр имер 22
а) 1,2-Дифенил-1-(4-хидроксифенил)-1-пентен-5-ол (Z и Е)
Изопропанолната матерна луга, получена в Пример 21;се изпарява. Остатъкът се прекристализира из толуен. Получава се смес от пентенолни производни (Z:E= 1.1).Добивът е 5.6g (17% спрямо дезоксибензоина). Продуктът има т.т. 157-163°С.
Изомерите се разделят по начина, описан за разделяне на техните хомолози в Пример 13 а).
(Е)-изомерът се прекристализира из смес от вода и метанол (2:3),т.т. 167-169°С.
- 63 1Н-ЯМР-спектър (CD3OD): δ 1.36-1.74 (2Н, m), 2.44-2.67 (2Н, m), 3.42 (2H, t), 4.75 (2H, s), 6.76 (2H, d), 6.91 (5H, br s), 7.05 (2H, d), 7.09 (5H, s).
MS:m/z 330 (M + ,100), 285 (39), 207 (73), 183 (89), 107 (57), 91 (90).
(7)-изомерът се прекристализира из смес от вода и метанол (1:2). Неговата т.т. е 164-167°С.
1Н-ЯМР-спектър (CD3OD): δ 1.35-1.72 (2Н, т), 2.37-2.57 (2Н, т), 3.39 (2Н, t), 4.74 (2Н, s), 6.40 (2Н, d), 6.68 (2Н, d), 7.12 (5Н, С s), 7.26 (5Н, br s).
MS: m/z 330 (M + , 100), 285 (19), 207 (70), 183 (97), 115 (76), 91 (81).
b )5 -Ацетокси-1,2-ди фенил-1-( 4-хидроксифенил )- 1-пентен (Ζ,Ε).
Изомерната смес (Ζ:Ε 1:1) се получава от съответната алкохолна смес (Ζ:Ε 1:1) чрез реакция на естерно разместване с етилацетат при използване на концентрирана солна киселина като катализатор.
1Н-ЯМР-спектър (CD3OD): δ 1.34-1.69 (2Н, т), 1.79 (1.5Н, s),
1.83 (1.5Н, s), 2.29-2.56 (2Н, т), 3.79 (1Н, t), 3.83 (1Н, t), 4.67 (1Н, s), 6.30 (1Н, d), 6.59 (1Н, d), 6.67 (1Н, d), 6.94 (1Н, d),
6.81-7.24 (10Н, т).
Пример 23
5-Хлоро-1,2-дифенилпентан-1-он
Съединението се получава от 19.6 g дезоксибензоин, който се алкилира с 15.8 g З-бромо-1-хлоропропан по начина, описан в Пример 17, Метод 1, с изключение на това, че взаимодействието протича само за 15 минути при стайна температура. Продуктът се прекристализира из метанол. Добивът е 16.6 g (61%), като продуктът има т.т. 72-74°С.
^-ЯМР-спектърССОзОО): δ 1.54-2-56 (4H, m), 3.50 (2H, t), 4.56 (1H, t), 7.21-7.50 (8H, m), 7.94 (2H, dd).
Пример 24
a) 5-Хлоро-1,2-дифенил-1-[[4-(тетрахидропиран-2-ил)окси]фенил]пентан-1-ол (RR,SS)
Комплекс на Гриняр се приготвя в безводни условия при взаимодействие на 3.6 g магнезиеви стружки в 50 ml сух тетрахидрофуран с 38.6 g тетрахидропиран-2-ил етер-заместен 4бромофенол в 75 ml сух тетрахидрофуран. Тогава две трети от разтвора на комплекса се прибавят към кипяща смес, съдържаща 27.3 g 5-хлоро-1,2-дифенилпентан-1-он и 100 ml сух тетрахидрофуран. След това се добавя на порции разтвора на комплекса^докато взаимодейства всичкият или почти всичкият изходен материал, което се проследява чрез тънкослойна хроматография на проба от реакционната смес. Сместа се оставя да кипи под обратен хладник в продължение на 1 час. Изолирането на продукта се провежда по начина, описан в Пример lb).
b) 5-Хлоро-1,2-дифенил-1-(4-хидроксифенил)пентан-1-ол (RR,SS).
Съединението се получава от остатъка след изпаряване на разтворителя в етап а) по начина, описан в Пример 1с), с изключение на това, че се използва само 5 g концентрирана сярна киселина. Малка проба от продукта се пречиства чрез прекристализация из толуен-петролев етер, при което се получава продукт с т.т. 75-78°С.
1Н-ЯМР-спектър (CD3OD): δ 1.30-1.77 (2Н, т), 1.85-2.15 (2Н, т), 3.37 (2Н, t), 3.64 (1Н, dd), 4.60 (2Н, s), 6.78 (2Н, d), 6.887.22 (10Н, т), 7.45 (2Н, d).
Пример 25
5-Хлоро-1,2-дифенил-1-(4-хидроксифенил^ -1-пентен (Z) Остатъкът след изпаряване на разтворителя в Пример 24Ь) се разтваря в 300 ml етанол, след което се добавя 10 ml концентрирана солна киселина. Сместа се кипи под обратен хладник в продължение на 30 минути. Разтворът се обработва с активан въглен и се филтрира. След изпаряване на разтворителя се получава смес от (Z)- и (Е)-изомери. Изомерната смес се прекристализира из петролев етер до получаване на 7.7 g (22% спрямо 5-хлоро-1,2-дифенилпентан-1-она) от (Z)-H3OMepa с т.т. 116-118°С.
1Н-ЯМР-спектър (CD3OD): δ 1.56-1.94 (2Н, т), 2.47-2.66(2Н, т), 3.35 (2Н, t), 4.74 (1Н, s), 6.41 (2Н, d), 6.69 (2Н, d), 7.13 (5Н, s), 7.22-7.41 (5Н, т).
Пример 26
4,4-Диетокси-1,2-дифенилбутан-1-он
Съединението се получава от 19.6 g дезоксибензоин и 19.7 g бромацеталдехид-диетилацетал съгласно начина за работа, описан в Пример 1а). Реакцията се провежда при 90°С и при използване на ТВАН (тетрабутиламониев хидрогенсулфат) като катализатор вместо ТЕВАС.
Пример 27
a) 4,4-Диетокси-1,2-дифенил-1-[4-(2-морфолиноетокси)фенил]бутан-1-ол
Съединението се получава от остатъка след изпаряване на разтворителя, получен в Пример 26,и 42.9 g 1-бромо-4-(2морфолиноетокси)бензен, по начина,описан в Пример lb).
b) 5-Хидрокси-2,3-дифенил-2-[4-(2-морфолиноетокси)фенил]тетрахидрофуран
Остатъкът след изпаряване на разтворителя, получен в етап а) се разтваря в смес, съдържаща 19.5 g концентрирана сярна киселина, 150 ml вода и 400 ml тетрахидрофуран. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Разтворът се неутрализира с 2М разтвор на натриев хидроксид и разтворителят се изпарява. Продуктът се екстрахира с толуен, съдържащ етилацетат. Разтворът се суши над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се прекристализира из толуен. Получава се 12.0 g (27%спрямо дезоксибензоина) продукт с т.т. 150-153°С.
!Н-ЯМР-спектър (CDCI3): δ 2.20-2.55(2Н, т), 2.65 (4Н, t), 2.86(2Н, t), 3.78 (4Н, t), 4.14 (2Н, t), 4.54 (1Н, dd), 5.85-6.05 (1Н, т), 6.80-7.30 (12Н, т), 7.53 (2Н, d).
Пример 28 4-Хлоро-1,2-дифенил-1-[4-[2-(1Ч,1Ч-диетиламино)етокси]фенил]-1-бутен (Z и Е)
43.3 g 1,2-дифенил-1-[4-[2-(1Ч,1Ч-диетиламино)етокси]фенил]бутен-1,4-диол (чисти енантиомерни двойки или тяхна смес; т.т. на (RR,SS)-flBoftKaTa е 107-109°С) се суспендира в 250 ml толуен, след което се отдестилира 25 ml толуен за подсушаване на разтвора. Сместа се охлажда до 0°С при разбъркване. Температурата се задържа при 0°С или малко по-ниско и при разбъркване се прибавя 47.6 g тионилхлорид с добро качество. Реакционната смес се, бърка 1 час при 0°С и се оставя така, че температурата да се повиши до 22°С. След това се бърка при 80°С до пълно завършване на реакцията (около 3 часа). Тогава се прибавя вода, за да се разложи излишъкът от тионилхлорид> и след това чрез прибавяне на 20% натриев хидроксид продуктът се освобождава от неговата хидрохлоридна сол. Водният слой се отстранява и толуеновият слой се промива с вода. Разтвори- 67 -
телят се изпарява и се получава смес от (Z)- и (Е)-изомери (Z:E 7:3) във вид на масло с количествен добив.
(Z)-H3OMep: (^)-изомерът се изолира от гореполучената смес под формата на хидрохлоридна сол, тъй като тя има по-ниска точка на топене в сравнение със свободната база. Т.Т. на хидрохлоридната сол е 178-180°С. (г)-изомерът може да бъде освободен след това от неговата сол по всеки от познатите за тази цел методи.
1Н-ЯМР-спектър (CDCI3): δ 1.01 (6Н, t), 2.57 (4Н, q), 2.77 (2Н, t), 2.91 (2Н, t), 3.41 (2Н, t), 3.90(2Н, t), 6.53 (2Н, d), 6.78 (2Н, d), 7.15 (5Н, s), 7.31 (5Н, s).
(Е)-изомер:
Н-ЯМР-спектър (CDCI3): δ 1.07 (6Н, t), 2.66 (4H,q), 2.89 (2Н, t), 2.97 (2Н, t), 3.42 (2Н, t), 4.07 (2Н, t), 6.90-7.20 (10H,m).
Пример 29
1,2-Дифенил-1-(4-(2-( 1-пирол и динил)етокси]фенил]-1-бутен4-ол (Z и Е)
Смес, съдържаща 31.6 g ^,Е)-1,2-дифенил-1-(4-хидроксифенил)-1-бутен-4-ол (Ζ.Έ 1:1), 25.5 g 1-(2-хлороетил)пиролидин хидрохлорид, 48.3 g безводен калиев карбонат и 500 ml бутанон се кипи под обратен хладник в продължение на 3 часа, след което неорганичната сол се отстранява чрез филтриране. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в смес от толуен и етилацетат(2:1) След промиване на органичния разтвор с вода и сушене над натриев сулфат разтворителят се изпарява, при което се получава маслообразен продукт (Z:E,1:1).
(Z)- изомер: Полученият по-горе след изпаряването остатък е превърнат в неговата хидрохлоридна сол и се * обработва с ацетон. (Х)-изомерната хидрохлоридна сол се утаява и се отделя чрез филтруване. Свободната база се получава от солта по
- 68 познатите методи и кристализира из толуен-петролев етер(1:1). По този начин се получава 15.3 g (37%) от (Z)-H3OMepa с т.т. 122-125°С.
^Н-ЯМР-спектър (CDC13): δ 1.65-1.82 (4H,m), 2.55 (4Н, t),
2.79 (4Н, t), 3.56 (2Н, t), 3.95 (2Н, t), 6.53 (2Н, d), 6.79 (2Н, d), 7.14 (5Н, s), 7.29 (5H, s).
(Е)-изомер: Той се изолира от ацетоновата матерна луга, описана по-горе.
!Н-ЯМР-спектър (CDCI3): δ 1.70-1.89 (4Н, ш), 2.62 (4Н, t), С 2.79 (2Н, t), 2.89 (2Н, t), 3.58 (2Н, t), 4.10 (2Н, t), 6.80-7.15 (10Н, ш).
N-оксид на (Z)-H3OMepa: 4.13 g (Z)-H3OMep, 0.68 g 50% разтвор на Н2О2 във вода и 40 ml метанол се разбъркват в продължение на 42 часа при стайна температура. Прибавя се вода и утайката се отделя чрез филтруване,. Полученият N-оксид има т.т. 159-161°С.
о

Claims (22)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула или
    снгв4 (I)
    (П) ch2-r4
    в която η е число от 0 до 4, Rj и R2 могат да бъдат еднакви или различни и означават водород или хидрокси група; R3 е водород, хидрокси, халоген, алкокси с 1 до 4 въглеродни атома, бензилокси, метоксиметокси, 2,3-дихидроксипропокси или радикал с формула
    в която m е 1 или 2, R^ и R7, които могат да бъдат еднакви или различни^означават водород или алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, или групата
    - 70 I
    -n-r7
    може да образува N-съдържащ три-, четири-, пет- или шестчленен хетероцикличен пръстен; R4 е хидрокси, флуор, хлор, бром, йод, мезилокси, тозилокси, формилокси, алкилкарбонилокси с 1 до 4 въглеродни атома или CH2R4 е заменен с СНО; R5 е водород или хидрокси или R4 и R5 заедно означават -О- мост между въглеродните атоми, към които те са присъединени, при условие, че:
    a) когато η е 0, то R2 и R3 не означават едновремен.но водород,
    b) когато η е 0, R3 е различен от халоген,
    c) когато η е 1 и R4 и R5 са и двата едновременно хидроксилни групи, или заедно означават -О- мост между въглеродните атоми, към които са присъединени, то Rj, R2 и R3 не означават едновременно водород,
    d) когато η е 2 и R4 и R5 заедно означават -О- мост между въглеродните атоми, към които са присъединени, тогава Rj, R2 и R3 не означават едновременно водород, както и неговите нетоксични фармацевтично приемливи соли, N-оксиди , естери и техни смеси.
  2. 2.Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с товва, че η е 1 или 2, Rj, R2 и R3 поотделно означават водород или хидрокси, при условвие, че поне един от тези заместители се различава от водород, и R3 освен това може да означава радикала
    - O-CH2-CH2-N-R7 където Rf, и R7 са метил или етил, R4 е хлор, бром или
    хидрокси и в случай, когато съединението е с формула II, R5 е водород или хидрокси или R4 и R5 означават заедно -О- мост между въглеродните атоми, към които те са присъединени;
    както и неговите нетоксични фармацевтично приемливи соли, естери и техни смеси.
  3. 3. 1,2-Дифенил-1-(4-хидроксифенил)бутан-1,4-диол и неговите нетоксични фармацевтично приемливи соли и естери.
  4. 4. 2,З-Дифенил-2-(4-хидроксифенил)тетрахидрофуран и неговите нетоксични фармацевтично приемливи соли и естери.
  5. 5. 1,2-Дифенил-1-(4-метоксифенил)-1-бутен-4-ол и неговите естери.
  6. 6. 1,2-Д ифенил-1-[4-[2-(М,М-диметиламино)етокси]фенил]-1бутен-4-ол и неговите нетоксични фармацевтично приемливи соли и естери.
  7. 7. 2,3-Дифенил-2-(4-хидроксифенил)тетрахидропиран и неговите нетоксични фармацевтично приемливи соли и естери.
  8. 8. 1,2-Дифенил-2-(4-хидроксифенил)-1-пентен-5-ол и неговите нетоксични фармацевтично приемливи соли и естери.
  9. 9. 4-Хлоро-1,2-дифенил-1-[4-[2-(Ν,Ν-диметиламино)етокси]фенил]-1-бутен и неговите нетоксични фармацевтично приемливи соли.
  10. 10. 1-фенил-1,2-ди(4-хидроксифенил)бутан-1,4-диол и неговите нетоксични фармацевтично приемливи соли и естери.
  11. 11. 2-фенил-2,3-ди(4-хидроксифенил)тетрахидрофуран и неговите нетоксични фармацевтично приемливи соли и естери.
  12. 12. 1,2-Дифенил-1-(4-хидроксифенил)-1-бутен-4-он и негови нетоксични фармацевтично приемливи соли и естери.
  13. 13. 4-Бромо-1,2-дифенил-1-[4-[2-(М,1Ч-диметиламино)етокси]фенил]-1-бутен и негови нетоксични фармацевтично приемливи соли.
  14. 14. 4-Хлоро-1,2-дифенил-1-(4-хидроксифенил)бутан и негови нетоксични фармацевтично приемливи соли и естери.
  15. 15. 4-Хлоро-1,2-дифенил-1-(4-хидроксифенил)-1-бутен и негови фармацевтично приемливи соли и е-стери.
  16. 16. 2,3-Дифенил-2-[4-[2-(М,1Ч-диметиламино)етокси]фенил]тетрахидрофуран и негови нетоксични фармачевтично приемливи соли и техни естери.
  17. 17. 1,2-Дифенил-1-[4-[2-(ЬД1Ч-диметиламино)етокси]фенил]бутан-1,4-диол и негови нетоксични фармацевтично приемливи соли и техни естери.
  18. 18. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 17 и негови нетоксични фармацевтично приемливи соли и естери, което се използва за лечение на хормонално зависими тумори.
  19. 19. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенции от 1 до 17 или техни нетоксични фармацевтично приемливи соли и естери, заедно с подходящи фармацевтично приемливи носители.
  20. 20. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на съединение с формула
    (СП2)п снгв4 в която η има посочените в претенция 1 значения, R'j има същите значения, както Rj, посочени в претенция 1^или означава хидроксилна група, защитена като смесен ацетал, R'4 има същите значения, както R4, посочени в претенция 1?или означава защитена хидроксилна група, и R9 е групата R2 или R3, определени r претенция 1,или означава защитена хидрок- 73 силна група като смесен ацетал. с органо-мелално съединение с
    Rio-Ч G >~М в коя го М е -Mg-халогенид или -Li и Rpj е групата Ro или Ry. както са определени в претенция 1 или означава хидроксилна . група, защитена като смесен ацетал, до получаване на съединение с формула ^10
    . 0 i
    (CH2)U OH сщ-r;
    което след това се обработва , ако е необходимо, така че радикалите R’j, R’4, Rp п R^q да се превърнат в радикалите R|, Ro, R3 и R4. при което се получава съединение с формула II, в което R5 е хидроксид, и в даден случай полученият продукт се дехидратира до получаване на съединение с формула I или продуктът се обработва така, че да се получи съединение с формула II, в която R5 е водород, или съединение, в което R4 и R5 заедно означават -О- мост, пили в даден случай продуктът се обработва по такъв начин, че радикал Rj. Ro, R3, R4 или R5 да се превърне в друг радикал със значение, както е посочено в претенция 1, и/или по избор продуктъл се превръща в негова нетоксична фармацевтично приемлива сол. N-оксид или естер.
  21. 21. Метод за получаване на съединение с формула II съгласно претенция 1, където R4 и R5 са хидроксилна група, характеризиращ се с това, че алуминиев комплекс с формула
    - 74 4,
    Li
    / /
    / о
    \ \
    \ \ (СН2) < 2'п1 \
    .41 \ \ \
    / /
    ( XIV ) в която Ri има посочените в претенция 1 значения взаимодейства с бензофеноново производно с формула
    (XV) <ί в която R2 и R3 има посочените в претенция 1 значения.
  22. 22. Метод съгласно претенции 20 или 21. характеризиращ се с това, че полученият продукт се подлага на разделяне за получаване на чисти (Z)- и (Е)-пзомери на съединения с формула I от техните смеси, както и на чисти ( RR.SS)- и (RS.SRtенантиомерни двойки на съединения с формула II от съответните смеси чрез фракционна кристализация, фракционно разделяне, хроматография или чрез комбинирано прилагане на тези начини за разделяне.
BG098379A 1982-05-27 1994-01-18 Нови трифенилалканови и трифенилалкенови производни, метод за тяхното получаване и използването им BG60760B2 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI821879A FI67538C (fi) 1982-05-27 1982-05-27 Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten
GB08218414A GB2126576B (en) 1982-06-25 1982-06-25 Alkane and alkene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60760B2 true BG60760B2 (bg) 1996-02-29

Family

ID=26157340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098379A BG60760B2 (bg) 1982-05-27 1994-01-18 Нови трифенилалканови и трифенилалкенови производни, метод за тяхното получаване и използването им

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0095875B1 (bg)
JP (3) JPH037239A (bg)
AU (1) AU556608B2 (bg)
BG (1) BG60760B2 (bg)
CA (1) CA1185977A (bg)
DD (1) DD230864A1 (bg)
DE (1) DE3366021D1 (bg)
DK (1) DK170927B1 (bg)
FI (1) FI77839C (bg)
IE (1) IE55023B1 (bg)
IL (1) IL68784A (bg)
LU (1) LU88803I2 (bg)
NL (1) NL960021I2 (bg)
NO (1) NO156164C (bg)
NZ (1) NZ204349A (bg)
SG (1) SG65488G (bg)
SU (1) SU1508955A3 (bg)
UA (1) UA5558A1 (bg)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK368687A (da) * 1986-11-21 1988-05-22 Cheminova As Aminoalkylerede hydroxyforbindelser og deres anvendelse som fungicider
DE3722807A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Neue 3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
EP0551434B1 (en) * 1990-10-01 1995-11-15 The Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity tamoxifen derivatives and uses thereof
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
GB9207437D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-20 Orion Yhtymae Oy Topical administration of toremifene and its metabolites
DE4212628A1 (de) * 1992-04-15 1993-10-21 Manfred Dr Metzler Neue Bis-phenyl-hexene
US5847007A (en) 1993-05-13 1998-12-08 Neorx Corporation Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
CA2223595C (en) 1995-06-07 2008-08-05 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US6117911A (en) 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
DE69840126D1 (de) 1997-08-15 2008-11-27 Univ Duke Verfahren zur prophylaxis oder behandlung von östrogen-abhängigen krankheiten
US6413533B1 (en) 1998-05-07 2002-07-02 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
SI1003496T1 (en) * 1998-05-07 2005-10-31 The University Of Tennessee Research Corporation Medicament for treating prostate intraepithelial neoplasia
US6632447B1 (en) 1998-05-07 2003-10-14 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
AU2003203589B2 (en) * 1998-05-07 2005-10-27 The University Of Tennessee Research Corporation A method for chemoprevention of prostate cancer
US6413535B1 (en) 1998-05-07 2002-07-02 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
EP1705169A3 (en) * 1999-11-16 2006-11-15 Hormos Medical Ltd. Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
US6613083B2 (en) 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
FI111710B (fi) 2001-05-04 2003-09-15 Hormos Medical Oy Ltd Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi
FI20030747A0 (fi) 2003-05-19 2003-05-19 Orion Corp Toremifeenin kiteytysmenetelmä
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
MX2008014825A (es) 2006-05-22 2008-12-01 Hormos Medical Ltd Moduladores selectivos del receptor de estrogeno o inhibidores de aromatasa para tratar prostatitis cronica no bacteriana.
PL2121553T3 (pl) 2007-02-14 2012-11-30 Hormos Medical Ltd Sposób wytwarzania cennych terapeutycznie pochodnych trifenylobutenu
WO2008099060A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
FI121626B (fi) * 2009-01-29 2011-02-15 Stora Enso Oyj Menetelmä olefiinisten monomeerien tuottamiseksi
US9321712B2 (en) 2012-10-19 2016-04-26 Fermion Oy Process for the preparation of ospemifene
KR101819639B1 (ko) * 2016-06-27 2018-01-17 주식회사 케미메디 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
NO156164C (no) 1987-08-05
JPH0678257B2 (ja) 1994-10-05
JPH0656724A (ja) 1994-03-01
DK170927B1 (da) 1996-03-18
NO156164B (no) 1987-04-27
JPH037239A (ja) 1991-01-14
IE831247L (en) 1983-11-27
EP0095875A3 (en) 1984-07-25
FI77839C (fi) 1989-05-10
NL960021I1 (nl) 1996-11-01
SU1508955A3 (ru) 1989-09-15
AU556608B2 (en) 1986-11-13
FI77839B (fi) 1989-01-31
NO831873L (no) 1983-11-28
EP0095875B1 (en) 1986-09-10
JPH0579654B2 (bg) 1993-11-04
IE55023B1 (en) 1990-04-25
LU88803I2 (fr) 1996-11-05
DE3366021D1 (en) 1986-10-16
FI831584A0 (fi) 1983-05-09
EP0095875A2 (en) 1983-12-07
DK236583D0 (da) 1983-05-26
NL960021I2 (nl) 1997-07-01
NZ204349A (en) 1985-03-20
SG65488G (en) 1989-06-16
IL68784A0 (en) 1983-09-30
JPH06100485A (ja) 1994-04-12
DD230864A1 (de) 1985-12-11
CA1185977A (en) 1985-04-23
DK236583A (da) 1983-11-28
IL68784A (en) 1986-11-30
JPH0742241B2 (ja) 1995-05-10
UA5558A1 (uk) 1994-12-28
FI831584L (fi) 1983-11-28
AU1494683A (en) 1984-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60760B2 (bg) Нови трифенилалканови и трифенилалкенови производни, метод за тяхното получаване и използването им
US4696949A (en) Novel tri-phenyl alkane and alkene derivatives and their preparation and use
US5491173A (en) Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use
GB2101124A (en) Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative
US4094994A (en) Novel di-(3&#39;-hydroxyphenyl)-alkane compounds, process of preparation and their use in medicine
NO792840L (no) Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktive substituert fenyl-substituerte cykloalkanon- og cykloalkanol-derivater
US2796435A (en) Derivatives of 4(diethylaminoethoxy)-diphenylpropane
EP0078158B1 (en) Novel alkane and alkene derivatives and their preparation and use
JPH0419973B2 (bg)
US2370256A (en) Alkylated phenolic glycolic acids
US3506653A (en) Non-steroid hormonal agents
US2955140A (en) Bis-tertiary glycols
FR2602228A1 (en) New phenoxyisobutyric acids, their derivatives and processes for producing them
CH649758A5 (de) 1,1,2-triphenyl-propan- und -propen-derivate, verfahren zur herstellung derselben und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate.
US2359019A (en) Method of preparing dihydrodiethylstilbestrol and related compounds
EP0031184B1 (en) Process for the preparation of 4-(2-(dimethylamino)-ethoxy)-2-methyl-5-(1-methylethyl)-phenol esters and their salts
JPS6241704B2 (bg)
CH351273A (fr) Procédé de préparation de sels d&#39;ammonium quaternaire
CH350296A (fr) Procédé de préparation de N-(o-halogéno-phenyl)-pipérazines N&#39;-alcoylées
PL48417B1 (bg)