JPH0742241B2 - 新規なアルケン誘導体の製造法 - Google Patents

新規なアルケン誘導体の製造法

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JPH0742241B2
JPH0742241B2 JP4289136A JP28913692A JPH0742241B2 JP H0742241 B2 JPH0742241 B2 JP H0742241B2 JP 4289136 A JP4289136 A JP 4289136A JP 28913692 A JP28913692 A JP 28913692A JP H0742241 B2 JPH0742241 B2 JP H0742241B2
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レイヨ・ヨハニ・トイボラ
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カウコ・オイバ・アンテロ・クルケラ
マルヤ−リーサ・セーデルベール
ラウリ・ベイツコ・マツチ・カンガス
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ハンヌ・カレルボ・スンドクイスト
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ファルモス−ユヒチュメ・オユ
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Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】本発明はアルケン誘導体またはその薬理学
的に許容しうる塩またはエステルの製造法に関する。 【０００２】さらに詳しくは、本発明は式（II）： 【０００３】 【化５】 【０００４】（式中、n は０または１〜４；Ｒ1 および
Ｒ2 は同じかまたは異なりH 、OH、炭素数１〜４のアル
コキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシメトキシ
基；Ｒ3はH 、OH、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアル
コキシ基、ベンジルオキシ基、メトキシメトキシ基また
は式： 【０００５】 【化６】 【０００６】（式中、m は１または２、Ｒ6 およびＲ7
は同じかまたは異なりH または炭素数１〜４のアルキル
基であるか、あるいは 【０００７】 【化７】 【０００８】が窒素原子を含有する３〜６員環異項環を
形成しうる基である）で示される基；ただし（ａ）n が
0 のばあい、Ｒ2 とＲ3 は同時にH またはメトキシ基に
はならない、（ｂ）n が0 のばあい、Ｒ3 はハロゲン原
子以外である、および（ｃ）n が１のばあい、Ｒ1 、Ｒ
2 およびＲ3 は同時にH にはならない）である）で示さ
れる化合物を脱水してなる式（Ｉ）： 【０００９】 【化８】 【００１０】（式中、n 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同
じ）で示される化合物の製造法に関する。 【００１１】本発明の製造法によってえられる化合物の
特徴のひとつは、トリフェニルエテン骨格のアルキル側
鎖の末端についている官能基にある。 【００１２】本発明の製造法によってえられる式（Ｉ）
で示される化合物のなかで好ましいものは、Ｒ1 、Ｒ2
またはＲ3 の少なくともひとつがOH、メトキシ基、エト
キシ基または 【００１３】 【化９】 【００１４】（式中、ｍ、Ｒ6 およびＲ7 は前記と同
じ）で示される基を有しているものである。 【００１５】Ｒ6 および（または）Ｒ7 が炭素数１〜４
のアルキル基であるばあいは、メチル基またはエチル基
であること好ましい。また 【００１６】 【化１０】 【００１７】が異項環を形成するばあいは、Ｒ6 および
（または）Ｒ7 はたとえばアジリジニル基、ピロリジニ
ル基、ピペリジノ基またはモルホリノ基であることが好
ましい。またn の値としては１または２が好ましい。 【００１８】本発明の製造法によってえられる化合物の
なかで好ましいものとしては、1-フェニル-1,2- ビス(4
- ヒドロキシフェニル)-1-ブテン-4- オール、1,2-ジフ
ェニル-1-(4-ヒドロキシフェニル）-1- ペンテン-5- オ
ール、1,2-ジフェニル-1-4(-ヒドロキシフェニル)-1-ブ
テン-4- オール、1,2-ジフェニル-1-[4-[2- （N,N-ジメ
チルアミノ）エトキシ］フェニル]-1-ブテン-4- オー
ル、1,2-ジフェニル-1-(4-メトキシフェニル)-1-ブテン
-4- オール、があげられる。 【００１９】本発明の製造法によってえられる化合物は
(Z)-異性体および(E)-異性体およびその混合物を含むも
のである。 【００２０】本発明は式（Ｉ）で示される化合物のアミ
ノ置換化合物の有機酸または無機酸、たとえばクエン
酸、塩酸との薬理学的に許容しうる塩の製造法に関す
る。本発明はさらに４級アンモニウム塩、たとえばアミ
ノ置換化合物から作られるN-オキシドのみならずメソイ
オダイド(methoiodide）、ベンゾクロライドなどの塩の
製造法も含む。 【００２１】本発明は無機塩基、たとえば水酸化ナトリ
ウムでフェノール誘導体を処理することによって作られ
る薬理学的に許容しうる塩の製造法を含む。本発明はさ
らに、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸、たとえば
酢酸、安息香酸でフェノール誘導体を処理して作られる
エステルの製造法を含む。 【００２２】本発明の製造法によってえられた化合物
は、エストロゲン（estrogenic）作用、抗エストロゲン
（antiestrogenic）作用またはプロゲスタン（progesta
nic)作用を有するため、薬理学的に有用である。したが
って、本発明の製造法によってえられた化合物のなかで
もエストロゲン、抗エストロゲンまたはプロゲスタン活
性の優れているものが医薬として有用である。 【００２３】本発明の製造法によってえられた化合物は
ホルモン依存性の腫瘍に対して有用であり、とくに乳癌
の治療に有用である。 【００２４】本発明によれば、式（II）： 【００２５】 【化１１】 【００２６】（式中、n 、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記
と同じ）で示されるトリフェニルジオールを、たとえば
水の存在下または乾燥状態下で適当な酸触媒によって脱
水して、反応条件およびn の値によって、式（Ｘ）： 【００２７】 【化１２】 【００２８】または式（Ｉ）： 【００２９】 【化１３】 【００３０】（式中、n 、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記
と同じ）で示されるトリフェニルシクロ- オキサ- アル
カンまたはトリフェニルアルケノールあるいはそれらの
混合物がえられる。 【００３１】トリフェニルアルケン誘導体の二重結合が
形成される際、(Z)-異性体と(E)-異性体の混合物がえら
れる。その際、適当な反応条件を選べば、どちらか一方
の異性体に富む混合物をうることができる。反応条件
は、等量の(Z) および(E)-異性体が形成されるように選
ぶこともできる。 【００３２】トリフェニルジオール（II）からトリフェ
ニルシクロ- オキサ- アルカンを作るばあいは、（RR、
SS)-エナンチオマーペアからは（RR、SS)-エナンチオマ
ーペアのみがえられ、（RS、SR)-エナンチオマーペアか
らは（RS、SR)-エナンチオマーペアと（RR、SS)-ペアの
混合物がえられる。 【００３３】純粋な（RR、SS)-および（RS、SR)-エナン
チオマーペアのみならず(Z)-および(E)-異性体も、異性
体の混合物から分画（fractional）結晶化、分画（frac
tional）分割、クロマトグラフィーまたはそれらの組合
せによって単離しうる。（RR、SS)-および（RS、SR)-エ
ナンチオマーペアと同様にアミンの(Z)-および(E)-異性
体も、異性体の混合物中から元の化合物が遊離の塩基の
ばあいも塩の形をしているばあいも、単離しうる。 【００３４】したがって、フェノールが遊離酸のばあい
も塩の形をしていても、フェノールの異性体およびエナ
ンチオマーを単離しうる。 【００３５】アミン塩は有機酸または無機酸、たとえば
クエン酸または塩酸とアミンを反応させることによって
えられる。 【００３６】本発明の製造法によってえられる化合物の
４級アンモニウム塩は、アミンをアルキル化剤、たとえ
ばヨウ化メチルまたは塩化ベンジルと反応させることに
よってえられる。またN-オキシドは、アミンを適当な酸
化剤、たとえば過酸化水素と反応させることによってえ
られる。 【００３７】フェノールの塩は、フェノールを無機酸、
たとえば水酸化ナトリウムと反応させることによってえ
られる。さらに、フェノールのエステルは、フェノール
を脂肪族カルボン酸または芳香族カルボン酸、対応する
酸クロリドまたは酸無水物と反応させることによってえ
られる。 【００３８】本発明の製造法によってえられる式（Ｉ）
で示される化合物、その毒性のない薬理学的に許容しう
る塩またはエステルはエストロゲン活性、抗エストロゲ
ン活性、プロゲステロン活性、抗腫瘍活性などの有用な
薬理作用を示す。 【００３９】式（Ｉ）で示される化合物の異性体、その
毒性のない薬理学的に許容しうる塩またはエステル、あ
るいはそれらの混合物は非経口、経口または静脈注射で
投与される。一般的には、かかる誘導体の効果を有する
量を適当な医薬用のキャリアーと組合せて用いる。ここ
でいう「効果を有する量」とは好ましくない副作用をひ
きおこさずに目的とする薬理活性を有する量のことであ
る。個々のばあいにおける正確な投与量は、多くの因
子、たとえば投与方法、投与される哺乳動物の種類、誘
導体が投与されるときの状態などによって変わるもので
あり、もちろん投与される誘導体の構造によっても変わ
るものである。 【００４０】本発明の製造法によってえられる誘導体と
ともに一般的に用いられる医薬用のキャリアーは固体状
でも液体状でもよく、ふつう投与経路を考慮して選ばれ
る。したがって、たとえば固体のキャリアーとしては、
乳糖、蔗糖、ゼラチン、寒天などがあげられ、液体のキ
ャリアーとしては水、シロップ、ピーナッツ油、オリー
ブ油などがあげられる。そのほかにも、当該分野の熟練
者に公知の適当なキャリアーを用いてもよい。本発明の
誘導体とキャリアーを組合せて種々の許容しうる形、た
とえば錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤、エマルジョン
剤、パウダー剤などの形にしてもよい。 【００４１】本発明の製造法によってえられる誘導体の
エストロゲンリセプターに対する親和性をラットの子宮
シトソル（uterus cytosol）において 3H でラベルした
17-β- エストラジオールと競合する供試化合物の活性
を測定して調べた。すなわち、インキュベーション後、
リセプターに結合しているリガンドとリセプターに結合
していないリガンドとを公知のデキストラン- チャーコ
ール法（コーレンマン、エス・ジー：「エストロゲンの
比較結合親和性とそのエストロゲン能力との関係」、ス
テロイズ13、163 〜177 (1969)(Korenman,S.G.：“Comp
arative binding affinity of estrogens and its rela
tion to estrogenic potency”,Steroids 13、163 〜17
7(1969))によって分離した。 【００４２】in vivo でのエストロゲン- 抗エストロゲ
ン（プロゲステロン）作用をつぎに示す方法によって調
べた。 【００４３】供試化合物をゴマ油に懸濁し、生後21日の
未成熟マウスに３日間連続して皮下投与して、供試化合
物のエストロゲン作用を調べた。投与後４日に被験動物
を殺し、子宮の重量を測った。正の対照（positive con
trol）として用いたエストラジオールは子宮の重量を増
加せしめ、子宮の重量は供試化合物のエストロゲン作用
と相関関係があった。 【００４４】供試化合物の抗エストロゲン作用を前記エ
ストロゲン作用のばあいと同様にして未成熟マウスを用
いて調べた。このばあいは、エストロゲンによってひき
おこされる子宮重量の増加を阻害する作用もみとめられ
た。 【００４５】供試化合物のプロゲステロン作用を前記エ
ストロゲン作用のばあいと同様にして調べた。子宮重量
を減少させる作用のあるメドロキシ- プロゲステロンア
セテートを比較例として用いた。 【００４６】供試化合物の抗腫瘍作用をつぎに示すよう
にin vitroで検討した。 【００４７】MCF-7 細胞株(MCF-7 cell line)(エストロ
ゲン依存性として知られるヒトの乳腺癌）の成長をエス
トラジオール、メドロキシプロゲステロンアセテートま
たは供試化合物の存在下または不存在下に調べた。また
供試化合物とエストラジオールの組合せおよび供試化合
物とメドロキシプロゲステロンアセテートの組合せにつ
いても同様にして検討した。インキュベーション後４時
間、24時間および48時間に生存している細胞数をバイオ
ルミネッセンス法(bioluminescence assay)(細胞内のAT
P 定量法）によって測定した。 【００４８】DMBAによってひきおこされるラット乳腺
癌、移植可能な乳腺癌および卵巣腺癌、移植可能な前立
腺鱗状細胞癌に対する供試化合物の抗腫瘍作用をin viv
o でつぎに示す方法にしたがって検討した。 【００４９】35〜40日齢のメスのラットにDMBAを用いて
乳腺癌を誘発させた。触知可能な腫瘍が出現してから供
試化合物を投与した。２週間に１回、腫瘍の大きさおよ
び数を測定した。溶媒を投与した対照群と供試化合物投
与群の腫瘍の大きさを比較した。 【００５０】その他の腫瘍に対する作用は、移植可能な
子宮肉腫を移植したマウスまたは移植可能な前立腺癌を
移植したラットに胃消息子（stomach tube）によって供
試化合物を投与して検討した。投与は毎日または１週間
に２回行ない、被験動物としては体重約20ｇのメスのNM
RIマウス、体重約 200ｇのオスのフイッシャー（Fische
r) 344ラットを用いた。またエストラムスチンホスフェ
ート（Estramustine phosphate）を正の対照として用い
た。 【００５１】DMBAによってひきおこされた肉腫の細片を
健康な成熟したメスのラットに皮下接種することによっ
て移植可能なラット乳腺癌が発生した。発生した腫瘍の
うち悪性の成長を示したものを選んでつぎの移植に用い
た。他の移植可能な腫瘍は洗浄した細胞浮遊液として皮
下接種した（107 個細胞／被験動物）。 【００５２】デキストラン- チャーコール法によって供
試化合物のエストロゲン- リセプターに対する親和性を
調べた結果、本発明の化合物はエストロゲン- リセプタ
ーに対して優れた親和性を有していた。結果を表１に示
す。 【００５３】 【表１】 【００５４】表１中における親和性とは 3H でラベルし
たエストラジオールと供試化合物がエストロゲン- リセ
プターとの結合で競合するばあいに50％の競合（阻害）
をおこす供試化合物の濃度であり、表示した記号の意味
は下記のとおりである。 【００５５】 本発明の製造法によってえられた式（Ｉ）の化合物のエ
ストロゲン作用は、未成熟マウスの子宮重量増加能力に
よって測定したばあい正の対照として用いたエストラジ
オールに比して常にはるかに劣っていた。一方、化合物
４および11はそれ自身５mg／kgまで投与されてもエスト
ロゲン作用がなかった。 【００５６】化合物４および11は、未成熟マウスの子宮
重量増加を惹起するエストラジオールを阻害する能力で
測定したばあい抗エストロゲン作用を有していた。また
化合物４は 0.5mg／kgで、化合物11は５mg／kgでマウス
の子宮におけるエストラジオール作用をそれぞれ12％、
31％阻害した。 【００５７】前記と同様にして供試化合物のプロゲステ
ロン作用を測定した。正の対照として用いたメドロキシ
プロゲステロンアセテートは未成熟マウスの子宮重量の
増加を40％まで阻害した。 【００５８】化合物４または11は単独で投与したばあ
い、それぞれマウスの子宮重量が38％および56％減少し
た。このことはひとつには化合物４または11の抗エスト
ロゲン作用によるものと考えられる。化合物11はメドロ
キシプロゲステロンとの相乗作用を有していたが、化合
物４はほんのわずかな阻害をひきおこしただけで、17％
位子宮重量を減少せしめた。 【００５９】表２に叙上のごとくして求めたエストロゲ
ン作用／抗エストロゲン作用およびプロゲステロン作用
をまとめて示す。表中の％はマウスの子宮重量の増加ま
たは減少率を示し、供試化合物No. は表１のものに対応
する。 【００６０】 【表２】 【００６１】本発明の製造法によってえられた式（Ｉ）
の化合物の抗腫瘍作用を、in vitroではMCF-7(ヒト乳腺
癌細胞株）を用いて試験し、in vivo ではDMBAによって
惹起されるラット乳腺癌、ラット卵巣腫瘍、ラット前立
腺癌およびマウス子宮肉腫を用いて試験して調べた。 【００６２】in vitroの試験結果を表３に示す。なお、
表３中において、抗腫瘍作用はIC50（細胞の成長を50％
阻害する供試化合物の濃度）で示し、供試化合物No. は
表１と同じであり、また記号の示す意味は下記のとおり
である。 【００６３】 【００６４】 【表３】 【００６５】表３に示したごとく、供試化合物はいずれ
も in vitro でMCF-7 に対して非常に強い抗腫瘍作用を
示し、化合物濃度が増加するにつれて、各化合物で細胞
の死亡がみとめられた。 【００６６】in vivo での化合物４のDMBAによって惹起
されるラット乳腺癌に対する抗腫瘍作用を試験した。化
合物４については、10mg／kg投与で腫瘍の成長速度が対
照に比して１／８に減少した。 【００６７】前記と同様にしてDMBAで惹起される乳腺癌
に対する抗腫瘍作用について、化合物12においても抗腫
瘍作用がみとめられた。 【００６８】叙上の種々の試験で用いた供試化合物の急
性毒性はマウスに経口投与したばあいのLD50値で1000〜
3200mg／kgであった。また成人に対する１日の投与量は
10〜200mgが適当である。 【００６９】つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。なお、以下の実施例において、 1H-NMR
スペクトルはパーキン- エルマー社製R24Aまたはブルカ
ー社製WP80DSを用い、TMS を内部標準として測定し、化
学シフトはδ値(ppm）で示した。また小文字s 、d 、t
およびm はそれぞれ一重線、二重線、三重線および多重
線を示し、これらのうしろに水素原子の数を示した。マ
ススペクトルはクラトス社製MS80RFを用いて、ダイレク
トインレット、イオン化電圧70eVで測定した。 【００７０】参考例１ （4-[(テトラヒドロピラン-2- イル）オキシ]-1,2-ジフ
ェニルブタン-1- オンの製造） 19.6ｇのデオキシベンゾイン、ブロモエタノールで保護
された20.9ｇのテトラヒドロピラン-2- イルエーテル、
1.0ｇのTEBAC および50mlの48％水酸化ナトリウム溶液
を含有する混合物を75℃で２時間撹拌した。水を加え生
成物をトルエン中に抽出した。そのトルエン溶液を水で
洗浄し硫酸ナトリウムにて乾燥した。最後に溶媒を蒸発
した。収量は定量的であったがその油状生成物はO-アル
キル化生成物を約20％含有していた。 【００７１】参考例２ （ａ）（４−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキ
シ］−１，１，２−トリフェニルブタン−１−オールの
製造） まずグリニャールコンプレックスを、２５ｍｌの乾燥テ
トラヒドロフラン中の３．６ｇのマグネシウム屑を５０
ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の２３．６ｇのブロモ
ベンゼンと反応を起こさせることにより乾燥条件下で製
造した。ついで７５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の
参考例１でえた蒸発残渣を加えた。その反応混合物を２
時間還流した。かくしてえられた反応混合物を冷却した
のち、塩化アンモニウムの飽和溶液中に一気に加えた。
振盪したのち、その有機層を分離した。抽出をエーテル
で繰返した。かくしてえられた有機層を１つにして硫酸
ナトリウムで乾燥した。最後に溶媒を蒸発した。 【００７２】(b) （1,1,2-トリフェニルブタン-1,4- ジ
オールの製造） 上記ステップ(a) でえた蒸発残渣を 400mlの無水エタノ
ール、10ｇの濃硫酸および75mlの水を含有する混合物に
溶解した。その混合物を室温で２時間撹拌した。かくし
てえられた溶液を2Mの水酸化ナトリウム溶液で中和した
のち、エタノールを蒸発した。残渣に水を加えた。つい
でかくしてえられた生成物を酢酸エチル中に抽出した。
その酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
蒸発した。えられた生成物をトルエンから再結晶した。
収量は16.5ｇ（デオキシベンゾインからの収率52％）、
融点は 185〜 187℃であった。 【００７３】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：2.06(2H 、q)、3.33(2H 、t)、3.92(1H 、
t)、4.76(2H 、s)、6.85〜7.45(13H、m)、7.68(2H 、d
d） (c) （2,2,3-トリフェニルテトラヒドロフランの製造） まず31.8ｇの1,1,2-トリフェニルブタン-1,4- ジオール
を 400mlの無水エタノール、10mlの濃硫酸および75mlの
水を含有する混合物に溶解した。ついでその混合物を45
℃で３時間撹拌した。かくしてえられた溶液を2Mの水酸
化ナトリウム溶液で中和したのち、エタノールを蒸発し
た。残渣に水を加え、生成物をトルエン中に抽出した。
そのトルエン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸
発した。エタノールから再結晶を行なった。生成物の収
量は26.4ｇ（収率88％）、融点は112〜 113℃であっ
た。 【００７４】１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル分析（ＣＤＣｌ
３中、δ値：ｐｐｍ）：１．９０〜２．６０（２Ｈ、
ｍ）、３．８５〜４．５５（３Ｈ、ｍ）、６．９０〜
７．４５（１３Ｈ、ｍ）、７．６３（２Ｈ、ｄｄ）参考 例３ （ａ）（４−アセトキシ−１，１，２−トリフェニル−
１−ブテンの製造） まず３０．０ｇの２，２，３−トリフェニルテトラヒド
ロフランを１２５ｍｌの酢酸に溶解したのち、臭化水素
を４０％含有する酢酸２５ｍｌを加えた。その混合物を
７５℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、１Ｍの炭酸ナ
トリウム溶液を過剰に加えた。生成物をトルエン中に抽
出した。そのトルエン溶液を硫酸ナトリウムにて乾燥
し、溶媒を蒸発した。生成物を水性メタノール溶液から
再結晶した。収量は２８．７ｇ（収率８４％）、融点８
１〜８３℃であった。 【００７５】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.82(3H 、s)、2.78(2H 、t)、4.02(2H 、
t)、6.85(5H 、s)、7.02(5H 、s)、7.21(5H 、s) MS分析(m/e）：342 (M+ 、5)、282(64) 、205(28) 、19
1(100)、167(27) 、91(70) (b) （1,1,2-トリフェニル-1- ブテン-4- オールの製
造） 34.2ｇの4-アセトキシ-1,1,2- トリフェニル-1- ブテン
を 200mlの94％エタノールに溶解したのち、20mlの水と
45mlの20％水酸化ナトリウム溶液とを加えた。その混合
物を１時間還流した。かくしてえられた溶液を2Mの塩酸
で中和したのち、エタノールを蒸発した。水を残渣に加
えた。生成物を酢酸エチル中に抽出し、その酢酸エチル
溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を蒸発した。生成
物を水性メタノール溶液から再結晶した。収量は23.7ｇ
（収率79％）、融点は117 〜 119℃であった。 【００７６】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.34(1H 、s)、2.73(2H 、t)、3.05(2H 、
t)、6.90(5H 、s)、7.11(5H 、s)、7.25(5H 、s) (c) （4-トシルオキシ-1,1,2- トリフェニル-1- ブテン
の製造） 本反応は乾燥条件下で行なわれた。まず30.0ｇの1,1,2-
トリフェニル-1- ブテン-4- オールを 100mlの乾燥ピリ
ジンに溶解した。ついで氷上でその混合物を撹拌、冷却
しながら50mlの乾燥ピリジン中の57.0ｇの4-トルエンス
ルホン酸クロライドを該混合物に滴下して加えた。その
混合物を０℃で６時間撹拌した。ついで250mlの氷水と
750mlの2Mの冷塩酸とを加えた。沈澱を濾過によって集
め水で洗浄した。最後に生成物をエタノールから再結晶
した。収量は36.8ｇ（収率81％）、融点は137 〜 139℃
であった。 【００７７】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：2.32(3H 、s)、2.77(2H 、t)、3.92(2H 、
t)、6.86(5H 、s)、6.98(5H 、s)、7.16(2H 、d)、7.21
(5H 、s)、7.60(2H 、d) 参考例４ (4-[（テトラヒドロピラン-2- イル）オキシ]-2-フェニ
ル-1-(4-メトキシフェニル)-ブタン-1- オンの製造） 4-メトキシデオキシベンゾイン22.6ｇおよびテトラヒド
ロピラン-2- イルエーテルで保護されたブロモエタノー
ル20.9ｇから参考例１に記載の方法に従って目的化合物
を製造した。 【００７８】参考例５ （ａ）（４−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキ
シ］−１，２−ジフェニル−１−（４−メトキシフェニ
ル）−ブタン−１−オール（（ＲＲ、ＳＳ）および（Ｒ
Ｓ、ＳＲ）−エナンチオマー）の製造） 参考例１でえられた蒸発残渣および２８．１ｇの４−ブ
ロモアニソールから参考例２（ａ）に記載の方法に従っ
て目的化合物の（ＲＲ、ＳＳ）−エナンチオマーを製造
した。 【００７９】参考例４でえられた蒸発残渣および23.6ｇ
のブロモベンゼンから上記（RR、SS)-エナンチオマーの
ばあいと同様にして目的化合物の(RS 、SR)-エナンチオ
マーを製造した。 【００８０】（ｂ）（１，２−ジフェニル−１−（４−
メトキシフェニル）ブタン−１，４−ジオール（（Ｒ
Ｒ、ＳＳ）および（ＲＳ、ＳＲ）−エナンチオマー）の
製造） 上記ステップ（ａ）でえた（ＲＲ、ＳＳ）−エナンチオ
マーの蒸発残渣から参考例２（ｂ）に記載の方法に従っ
て目的化合物の（ＲＲ、ＳＳ）−エナンチオマーを製造
した。生成物をトルエンから再結晶した。収量は１３．
９ｇ（デオキシベンゾインからの収率４０％）、融点１
２４〜１２６℃であった。 【００８１】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：2.06(2H 、q)、3.32(2H 、t)、3.77(3H 、
s)、3.84(1H 、dd）、4.78(2H 、s)、6.80〜7.25(12H、
m)、7.56(2H 、ｄ） 上記ステップ（ａ） でえた（RS、SR)-エナンチオマー
の蒸発残渣から上記（RR、SS)-エナンチオマーのばあい
と同様にして目的化合物（RS、SR）- エナンチオマーを
製造した。生成物をトルエンから再結晶した。収量は1
6.0ｇ（4-メトキシデオキシベンゾインからの収率46
％）、融点172 〜 174℃であった。 【００８２】１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル分析（ＣＤ３Ｏ
Ｄ中、δ値：ｐｐｍ）：２．０３（２Ｈ、ｑ）、３．３
２（２Ｈ、ｔ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、３．８６（１
Ｈ、ｔ）、４．７５（２Ｈ、ｓ）、６．５４（２Ｈ、
ｄ）、６．９５〜７．４５（１０Ｈ、ｍ）、７．６５
（２Ｈ、ｄｄ） （ｃ）（２，３−ジフェニル−２−（４−メトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン（（ＲＲ、ＳＳ）および（Ｒ
Ｓ、ＳＲ）−エナンチオマー）の製造） 上記ステップ（ｂ）でえた（ＲＲ、ＳＳ）−エナンチオ
マーの蒸発残渣から参考例２（ｃ）に記載の方法に従っ
て目的化合物の（ＲＲ、ＳＳ）−エナンチオマーを製造
した。生成物をイソプロパノールから再結晶した。収量
は１６．２ｇ（デオキシベンゾインからの収率４９
％）、融点１１６〜１１８℃であった。 【００８３】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.90〜2.60(2H 、m)、3.77(3H 、s)、3.80〜
4.50(3H 、m)、6.85(2H 、d)、7.02(10H、s)、7.52(2H
、d) MS分析(m/e) ：330( M+ 、13）、212(85) 、135(87) 、
118(93) 、117(100)、100(44) 、91(42)、77(50) 34.8ｇの（RS、SR)-1,2-ジフェニル-1-(4-メトキシフェ
ニル）ブタン-1,4- ジオールから上記（RR、SS)-エナン
チオマーのばあいと同様にして目的化合物の（RS、SR）
および（RR、SS）- エナンチオマーの混合物をえ、（R
S、SR)-エナンチオマーを製造した。蒸発残渣をイソプ
ロパノールから再結晶した。（RR、SS)-エナンチオマー
からなる沈澱を濾過によって除去した。母液を蒸発し、
蒸発残渣をメタノールから再結晶した。生成物の収量は
4.6ｇ（収率14％）、融点は74〜76℃であった。 【００８４】１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル分析（ＣＤＣｌ
３中、δ値：ｐｐｍ）：１．９５〜２．６０（２Ｈ、
ｍ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）、３．８０〜４．５５（３
Ｈ、ｍ）、６．５４（２Ｈ、ｄ）、６．９０〜７．４５
（１０Ｈ、ｍ）、７．５９（２Ｈ、ｄｄ） 実施例６ （ａ）（１，２−ジフェニル−１−（４−メトキシフェ
ニル）−１−ブテン−４−オール（（Ｚ）および（Ｅ）
−異性体）の製造） 目的化合物の（Ｚ）−異性体をつぎのようにして製造し
た。参考例１３（ａ）でえられた（Ｚ）−１，２−ジフ
ェニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブテン
−４−オールをメタノールに溶解したのち、過剰のジア
ゾメタンを加えた。反応が完了したとき溶媒を蒸発させ
た。再結晶を石油エーテルから行なった。収量はほとん
ど定量的であり生成物の融点は１２１〜１２３℃であっ
た。 【００８５】１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル分析（ＣＤＣｌ
３中、δ値：ｐｐｍ）：１．２８（１Ｈ、ｓ）、２．７
３（２Ｈ、ｔ）、３．５７（２Ｈ、ｔ）、３．６５（３
Ｈ、ｓ）、６．５３（２Ｈ、ｄ）、６．８０（２Ｈ、
ｄ）、７．１５（５Ｈ、ｓ）、７．２９（５Ｈ、ｓ） ＭＳ分析（ｍ／ｅ）：３３０（Ｍ＋、７９）、２９９
（１００）、２２１（４６）、１９１（７０）、１２１
（４６）、９１（６０） 表題化合物の（Ｅ）−異性体を参考例１３（ａ）でえら
れた（Ｅ）−１，２−ジフェニル−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−ブテン−４−オールから（Ｚ）−異
性体の製造と同様にして製造した。 【００８６】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.31(1H 、s)、2.80(2H 、t)、3.61(2H 、
t)、3.81(3H 、s)、6.80〜7.35(14H、m) 目的化合物の(Z) および(E)-異性体の混合物をつぎのよ
うにして製造した。本反応は乾燥条件下で行なった。ま
ず34.8ｇの1,2-ジフェニル-1-(4-メトキシフェニル）ブ
タン-1,4- ジオールを 200mlの無水酢酸に溶解した。つ
いで30mlの酢酸クロライドを加えた。その混合物を２時
間100 ℃に保ったのち、溶媒を蒸発した。かくしてえら
れた中間体は純粋な(Z、E)-4- アセトキシ-1,2- ジフェ
ニル-1-(4-メトキシフェニル)-1-ブテンであった。 【００８７】ついで 200mlの94％エタノール、20mlの水
および45mlの20％水酸化ナトリウム溶液を前記蒸発残渣
に加えた。その混合物を１時間還流した。かくしてえら
れた溶液を2Mの塩酸で中和したのち、エタノールを蒸発
した。残渣に水を加え、生成物を酢酸エチル中に抽出し
た。その酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムにて乾燥し、
溶媒を蒸発した。かくしてえられた純粋な(Z) および
(E)-異性体の７：３混合物の収量は定量的であり、その
融点は91〜105 ℃であった。蒸発残渣をヘキサンおよび
エタノール95：５混合物から再結晶したのち、14.5ｇ
（収率44％）の(Z)-異性体をえた。 【００８８】(b) （4-ブロモ-1,2- ジフェニル-1-(4-メ
トキシフェニル)-1-ブテンの(Z)-異性体の製造） まず33.0ｇの(Z)-1,2-ジフェニル-1-(4-メトキシフェニ
ル)-1-ブテン-4- オールを 500mlの乾燥アセトニトリル
に溶解した。ついで撹拌しながら39.3ｇのトリフェニル
ホスフィンおよび49.8ｇの四臭化炭素を加えた。撹拌を
室温で１時間続けた。溶媒を蒸発し、蒸発残渣を熱石油
エーテルに溶解した。不溶物質を濾過によって除去し
た。母液を蒸発し、蒸発残渣をメタノールから再結晶し
た。生成物の収量は26.7ｇ（収率68％）、融点は 116〜
118℃であった。 【００８９】１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル分析（ＣＤＣｌ
３中、δ値：ｐｐｍ）：３．０１（２Ｈ、ｔ）、３．２
８（２Ｈ、ｔ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、６．５４（２
Ｈ、ｄ）、６．８０（２Ｈ、ｄ）、７．１７（５Ｈ、
ｓ）、７．３２（５Ｈ、ｓ） ＭＳ分析（ｍ／ｅ）：３９２／３９４（Ｍ＋、８６）、
２９９（６５）、２２１（７９）、１９１（９４）、１
２１（１００）、９１（５０）参考 例７ （１，２−ジフェニル−１−（４−ベンジルオキシフェ
ニル）ブタン−１，４−ジオール（（ＲＲ、ＳＳ）およ
び（ＲＳ、ＳＲ）−エナンチオマーの混合物）の製造） １３．２ｇのケイ皮アルデヒドおよび２８．８ｇの４−
ベンジルオキシベンゾフェノンから参考例９に記載の方
法に従って目的化合物の（ＲＲ、ＳＳ）および（ＲＳ、
ＳＲ）−エナンチオマーの混合物を製造した。再結晶を
トルエンから行なった。収量は３２．５ｇ（収率７７
％）、融点は１０９〜１１５℃であった。生成物は（Ｒ
Ｒ、ＳＳ）および（ＲＳ、ＳＲ）−エナンチオマーの両
方を１：１で含有していた。 【００９０】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.88〜2.24(2H 、m)、3.3(2H、t)、3.85(1H
、t)、4.76(2H 、s)、4.91(1H 、s)、5.07(1H 、s)、
6.62(1H、d)、6.86〜7.49(16H、m)、7.57(1H 、d)、7.6
5(1H 、dd） 実施例８ (a) （1,2-ジフェニル-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-
1-ブテン-4- オール（(Z) および(E)-異性体）の製造） 1,2-ジフェニル-1-(4-ベンジルオキシフェニル）ブタン
-1,4- ジオールの((RR、SS）および（RS、SR)-エナンチ
オマー１：１の混合物42.4ｇから実施例６(a)に記載さ
れた方法に従って目的化合物の(Z) および(E)-異性体混
合物を製造した。かくしてえられた中間体は純粋な4-ア
セトキシ-1,2- ジフェニル-1-(4-ベンジルオキシフェニ
ル)-1-ブテンの(Z) および(E)-異性体７：３の混合物で
あった。 【００９１】目的化合物の(Z)-異性体をつぎのようにし
て分離した。前記中間体を加水分解したのち沈澱が形成
し、該沈澱を濾過によって集めた。その沈澱をトルエン
- 石油エーテル（１：１）から再結晶したのち、15.1ｇ
（収率37％）の(Z)-異性体をえた。融点は 141〜143 ℃
であった。 【００９２】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.30(1H 、s)、2.73(2H 、t)、3.57(2H 、
t)、4.90(2H 、s)、6.60(2H 、d)、6.81(2H 、d)、7.15
(5H 、s)、7.30(5H 、s)、7.31(5H 、s) MS分析（m/e)：406( M+ 、28）、91(100) 目的化合物の(E)-異性体をつぎのようにして分離した、
前記加水分解溶液の濾過後、別の沈澱が形成し、該沈澱
もまた濾過によって集めた。その沈澱のトルエン- 石油
エーテル（１：４）からの再結晶で 2.0ｇ（収率５％）
の(E)-異性体をえた。融点は96〜98℃であった。 【００９３】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.30(1H 、s)、2.79(2H 、t)、3.59(2H 、
t)、5.05(2H 、s)、6.84〜7.47(19H、m) MS分析（m/e)：406( M+ 、5)、91(100) (b) （4-クロロ-1,2- ジフェニル-1-(4-ベンジルオキシ
フェニル)-1-ブテン（(Z) および(E)-異性体）の製造） 目的化合物の(Z)-異性体をつぎのようにして製造した。
まず40.6ｇの(Z)-1,2-ジフェニル-1-(4-ベンジルオキシ
フェニル)-1-ブテン-4- オールを 400mlの乾燥アセトニ
トリルに溶解した。ついで32.8ｇのトリフェニルホスフ
ィンおよび76.9ｇの四塩化炭素を加えた。その混合物を
１時間還流した。冷却して生成物を沈澱させ濾過した。
再結晶をエタノールから行なった。収量は39.5ｇ（収率
93％）、融点は 115〜116 ℃／128 〜129 ℃であった。 【００９４】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：2.91(2H 、t)、3.41(2H 、t)、4.91(2H 、
s)、6.60(2H 、d)、6.81(2H 、d)、7.16(5H 、s)、7.32
(10H、s)MS分析（m/e)：424/426 (M+ 、7/4)、91(100） 目的化合物の(E)-異性体を上記の(Z)-異性体のばあいと
同様にして製造した。かくしてえられた生成物をメタノ
ールから再結晶した。収量は35.2ｇ（収率83％）、融点
は91〜93℃であった。 【００９５】１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル分析（ＣＤＣｌ
３中、δ値：ｐｐｍ）：２．９７（２Ｈ、ｔ）、３．４
３（２Ｈ、ｔ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、６．８３〜
７．４８（１９Ｈ、ｍ）参考 例９ （ａ）（１，２−ジフェニル−１−［４−［２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］ブタン−
１，４−ジオール（（ＲＲ、ＳＳ）および（ＲＳ、Ｓ
Ｒ）−エナンチオマー）の製造） 本反応は乾燥条件下で行なった。まず２．１ｇの水素化
アルミニウムリチウムおよび５０ｍｌの乾燥テトラヒド
ロフランをフラスコに入れた。ついで５０ｍｌの乾燥テ
トラヒドロフラン中の１３．２ｇのケイ皮アルデヒドを
撹拌し、温度を２５〜３５℃に保ちながら加えた。撹拌
を室温でさらに３０分間続けた。ついで７０ｍｌの乾燥
テトラヒドロフラン中の２６．９ｇの４［２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾフェノンを撹拌し
ながら加えた。添加中温度を３５〜４５℃に保った。４
０℃で２時間撹拌したのち、反応混合物を１５０ｍｌの
２５％アンモニウムクロライド溶液に一気に加え、沈澱
した水酸化アルミニウムを濾過した。濾液を分液漏斗に
移し有機層を分離した。水層をもう１度６０ｍｌの酢酸
エチルで抽出した。有機層を１つにして硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を蒸発した。残渣をトルエンから再結
晶した。収量は２７．５ｇ（収率６８％）であった。か
くしてえられた生成物は（ＲＲ、ＳＳ）および（ＲＳ、
ＳＲ）−エナンチオマーの両方を含有していたが、溶解
度の違いのために（ＲＲ、ＳＳ）−エナンチオマーの方
が多かった。 【００９６】前記生成物をアセトンから再結晶すること
によって目的化合物の（RR、SS)-エナンチオマー13.8ｇ
（収率34％）をえた。トルエンから再結晶したものの融
点は165 〜167 ℃であった。 【００９７】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：2.07(2H 、q)、2.33(6H 、s)、2.76(2H 、
t)、3.34(2H 、t)、3.86(1H 、dd）、4.10(2H 、t)、4.
76(2H 、s)、6.80〜7.25(12H、m)、7.58(2H 、d) 前記アセトン母液を蒸発し、残渣を２回アセトンから再
結晶することによって目的化合物の（RS、SR)-エナンチ
オマー 5.3ｇ（収率13％）をえた。トルエンから再結晶
したものの融点は 139〜 141℃であった。 【００９８】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：2.03(2H 、q)、2.27(6H 、s)、2.64(2H 、
t)、3.32(2H 、t)、3.86(1H 、t)、3.93(2H 、t)、4.76
(2H 、s)、6.56(2H 、d)、6.95〜7.45(10H、m)、7.66(2
H 、dd） (b) （2,3-ジフェニル-2-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノ）
エトキシ] フェニル] テトラヒドロフラン((RR、SS)-エ
ナンチオマー）の製造） 40.5ｇの（RR、SS)-1,2-ジフェニル-1-[4-[2-(N,N-ジメ
チルアミノ）エトキシ] フェニル] ブタン-1,4- ジオー
ルから、10mlの濃硫酸に代えて15mlの濃硫酸を用いたほ
かは実施例２(c) の2,2,3-トリフェニルテトラヒドロフ
ランのばあいと同様の方法で目的化合物を製造した。再
結晶をエタノールから行なった。生成物の収量は29.8ｇ
（収率77％）、融点83〜85℃であった。 【００９９】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.90〜2.50(2H 、m)、2.30(6H 、s)、2.68(2
H 、t)、4.02(2H 、t)、3.85〜4.50(3H 、m)、6.87(2H
、d)、7.02(10H、s)、7.51(2H 、d) MS分析（m/e):387(M+ 、２％）、269(５％）、117(22)
、91(7) 、72(10)、58(100) 実施例10 (a) （4-アセトキシ-1,2- ジフェニル-1-[4-[2-(N,N-ジ
メチルアミノ）エトキシ] フェニル]-1-ブテン（(Z) お
よび(E) - 異性体）の製造） 本反応は乾燥条件下で行なった。まず1,2-ジフェニル-1
-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノ）エトキシ] フェニル] ブ
タン-1,4- ジオールの（RR、SS）または（RS、SR)-エナ
ンチオマーのどちらか40.5ｇと 150mlの無水酢酸とをフ
ラスコに入れた。ついで温度を90℃に上昇せしめ第１級
のOH基が完全にアセチル化されるまで90℃に保った。4-
アセトキシ-1,2- ジフェニル-1-[4-[2-(N,N-ジメチルア
ミノ）エトキシ] フェニル] ブタン-1- オールが中間体
としてえられ、（RR、SS)-エナンチオマーの融点は97〜
99℃であった。 【０１００】90℃で反応混合物を撹拌しながら50mlの無
水酢酸中の30mlの酢酸クロライドを加えた。その温度で
２時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発した。ついで1Mの炭酸
ナトリウム溶液を過剰に加えたのち、生成物をトルエン
中に抽出した。その溶液を硫酸ナトリウムにて乾燥し、
溶媒を蒸発した。純粋な(Z) および(E)-異性体が２：１
の混合物の収量は定量的であった。相当するアルコール
の(Z)-異性体を酢酸中で還流することによって製造した
目的化合物の(Z)-異性体の融点は67〜69℃であった。 【０１０１】（ｂ）（１，２−ジフェニル−１−［４−
［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル］−１−ブテン−４−オール（（Ｚ）および（Ｅ）−
異性体）の製造） （製造ルート１） ４−アセトキシ−１，２−ジフェニル−１−［４−［２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−
１−ブテンの（Ｚ）および（Ｅ）−異性体が２：１の混
合物４４．７ｇから参考例３（ｂ）の１，１，２−トリ
フェニル−１−ブテン−４−オールのばあいと同様の方
法で目的化合物を製造した。えられた純粋な（Ｚ）およ
び（Ｅ）−異性体が２：１の混合物の収量は定量的であ
り、融点は９３〜１００℃であった。 【０１０２】（製造ルート２）40.5ｇの1,2-ジフェニル
-1-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノ）エトキシ] フェニル]
ブタン-1,4- ジオールかまたは38.7ｇの2,3-ジフェニル
-2-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノ）エトキシ] フェニル]
テトラヒドロフランのどちらか（いずれのばあいも（R
R、SS）かまたは（RS、SR)-エナンチオマーのどちらで
もよい）を過剰の塩酸ガスを含有する 250mlの乾燥エタ
ノールに溶解した。その混合物を１時間還流し、ついで
溶媒を蒸発した。目的化合物の(Z) および(E)-異性体の
混合物がその塩酸塩としてえられた。前記塩の形からた
とえばつぎのようにして生成物を遊離した。 【０１０３】前記蒸発残渣を1Mの炭酸ナトリウム溶液に
懸濁したのち、生成物を遊離塩基として酢酸エチル中に
抽出した。その酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を蒸発した。(Z) および(E)-異性体が２：１の
混合物の収量は定量的であったが、該混合物は約５％の
2,3-ジフェニル-2-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノ）エトキ
シ] フェニル] テトラヒドロフランを不純物として含有
していた。 【０１０４】（製造ルート３）40.5ｇの1,2-ジフェニル
-1-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノ）エトキシ] フェニル]
ブタン-1,4- ジオールかまたは38.7ｇの2,3-ジフェニル
-2-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノ）エトキシ] フェニル]
テトラヒドロフランのどちらか（いずれのばあいも（R
R、SS）かまたは（RS、SR)-エナンチオマーのどちらで
もよい）を 250mlの熱濃塩酸に溶解した。その混合物を
90〜100 ℃で15分間撹拌した。その混合物を冷却し、48
％の水酸化ナトリウム溶液で中和したのち、生成物を酢
酸エチル中に抽出した。その酢酸エチル溶液を硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を蒸発した。(Z) および(E)-異性
体が１：２の混合物の収量は定量的であったが、該混合
物は約５％の2,3-ジフェニル-2-[4-[2-(N,N-ジメチルア
ミノ）エトキシ] フェニル]テトラヒドロフランを不純
物として含有していた。 【０１０５】前記（製造ルート１）でえた(Z) および
(E)-異性体が２：１の混合物をトルエンから再結晶した
のち、15.9ｇ（収率41％）の目的化合物の(Z)-異性体を
遊離アミンとして単離した。融点は110 〜 112℃であっ
た。 【０１０６】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：2.23(6H 、s)、2.60(2H 、t)、2.71(2H 、
t)、3.53(2H 、t)、3.89(2H 、t)、6.53(2H 、d)、6.78
(2H 、d)、7.12(5H 、s)、7.28(5H 、s) 目的化合物の(Z)-異性体をつぎのようにして塩酸塩とし
て単離した。 【０１０７】前記（製造ルート１）でえた(Z) および
(E)-異性体が２：１の混合物をエタノールに溶解し、過
剰の濃塩酸を加えた。溶媒を蒸発したのち、残渣をエタ
ノールから２回再結晶して12.3ｇ（収率29％）の目的化
合物の(Z)-異性体を塩酸塩としてえた。アセトンから再
結晶したものの融点は 166〜 168℃であった。 【０１０８】(Z)-異性体の塩酸塩は該(Z)-異性体の塩基
からたとえばつぎのようにしてもまた製造できた。(Z)-
異性体をエタノールに溶解し、塩酸ガスをその溶液に通
じ、最後に溶媒を蒸発した。 【０１０９】目的化合物の(E)-異性体をつぎのようにし
て単離した。 【０１１０】前記(Z)-異性体の塩酸塩の単離でえられた
母液を１つにして溶媒を蒸発した。蒸発残渣をアセトン
から再結晶したのち、 9.7ｇ（収率23％）の(E)-異性体
を塩酸塩としてえた。融点は 235〜237 ℃であった。え
られた(E)-異性体は前記異性体混合物のばあいと同様に
してその塩の形から遊離できた。遊離アミンとしての
（トルエンからの）(E)-異性体の融点は 129〜 131℃で
あった。 【０１１１】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：2.31(6H 、s)、2.71(2H 、t)、2.78(2H 、
t)、3.57(2H 、t)、4.05(2H 、t)、6.87(2H 、d)、6.94
(5H 、s)、7.10(5H 、s)、7.21(2H 、d) (c) （4-クロロ-1,2- ジフェニル-1-[4-[2-(N,N-ジメチ
ルアミノ）エトキシ] フェニル]-1-ブテン（(Z) および
(E)-異性体）の製造） 目的化合物の(Z)-異性体をつぎのようにして製造した。 【０１１２】本反応は乾燥条件下で行なった。まず42.4
ｇの(Z)-1,2-ジフェニル-1-[4-[2-(N,N-ジメチルアミ
ノ）エトキシ] フェニル]-1-ブテン-4- オールを 250ml
のクロロホルムに溶解した。ついで23.8ｇのチオニルク
ロライドを滴下して加えた。その混合物を３時間還流し
た。溶媒を蒸発したのち、生成物を酢酸エチルから再結
晶した。かくしてえられた塩酸塩の収量は36.7ｇ（収率
83％）、融点は194 〜196 ℃であった。生成物を1Mの炭
酸ナトリウム溶液でその塩酸塩の形から遊離することが
でき、そののち生成物をトルエン中に抽出した。そのト
ルエン溶液を乾燥し溶媒を蒸発した。（アセトンから
の）融点は108 〜110 ℃であった。 【０１１３】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：2.27(6H 、s)、2.63(2H 、t)、2.91(2H 、
t)、3.41(2H 、t)、3.92(2H 、t)、6.54(2H 、d)、6.79
(5H 、d)、7.15(5H 、s)、7.31(5H 、s) MS分析(m/e) ：405/407( M+ 、7/3)、72(20)、58(100) その化合物のクエン酸塩をつぎのようにして製造でき
た。まず遊離塩基としての(Z)-異性体40.6ｇを 175mlの
温アセトンに、24.3ｇのクエン酸を 100mlの温アセトン
にそれぞれ溶解した。ついでその溶液を１つにし、その
混合物を冷却しておいた。最後にえられたクエン酸塩を
濾過して集めた。融点は160 〜162 ℃であった。 【０１１４】目的化合物の(E)-異性体をつぎのようにし
て製造した。 【０１１５】(E)-1,2-ジフェニル-1-[4-[2-(N,N-ジメチ
ルアミノ）エトキシ] フェニル]-1-ブテン-4- オールか
ら相当する(Z)-異性体のばあいと同様の方法で目的化合
物の(E)-異性体を製造した。えられた塩酸塩をトルエン
から再結晶した。収量は35.8ｇ（収率81％）、融点は18
3 〜185 ℃であった。生成物が相当する(Z)-異性体のば
あいと同様の方法でその塩の形から遊離できた。（ヘキ
サンからの）融点は69〜71℃であった。 【０１１６】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：2.34(6H 、s)、2.74(2H 、t)、2.97(2H 、
t)、3.43(2H 、t)、4.08(2H 、t)、6.80〜7.30(14H、m) MS分析(m/e) ：405/407( M+ 、7/3)、72(19)、58(100) 参考例11 (a) （4-ベンジルオキシ-1,2- ジフェニルブタン-1- オ
ンの製造） デオキシベンゾイン19.6ｇおよびベンジルエーテルで保
護されたブロモエタノール21.5ｇから参考例１に記載の
方法に従って目的化合物を製造した。 【０１１７】参考例１２ （ａ）（４−ベンジルオキシ−１，２−ジフェニル−１
−［４−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］
フェニル］ブタン−１−オール（（ＲＲ、ＳＳ）−エナ
ンチオマー）の製造） 参考例１１でえられた蒸発残渣およびテトラヒドロピラ
ン−２−イルエーテルで保護された４−ブロモフェノー
ル３８．６ｇから参考例２（ａ）に記載の方法に従って
目的化合物を製造した。 【０１１８】（ｂ）（４−ベンジルオキシ−１，２−ジ
フェニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−１
−オール（（ＲＲ、ＳＳ）−エナンチオマー）の製造） 上記ステップ（ａ）でえられた蒸発残渣から参考例２
（ｂ）に記載の方法に従って目的化合物を製造した。 【０１１９】(c) （1,2-ジフェニル-1-(4-ヒドロキシフ
ェニル）ブタン-1,4- ジオール((RR、SS)-エナンチオマ
ー）の製造） 上記ステップ(b) でえられた蒸発残渣を 300mlの94％エ
タノールに溶解した。ついで２ｇの５％パラジウムオン
チャコールを加えた。その反応混合物を水素雰囲気下、
室温で水素の１当量が消費されるまで撹拌した。触媒を
濾別した。溶媒を蒸発したのち、えられた生成物をトル
エンから再結晶した。収量は12.7ｇ（デオキシベンゾイ
ンからの収率38％）、融点は 192〜194 ℃であった。 【０１２０】１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル分析（ＣＤ３Ｏ
Ｄ中、δ値：ｐｐｍ）：２．０８（２Ｈ、ｑ）、３．３
４（２Ｈ、ｔ）、３．８３（１Ｈ、ｄｄ）、４．７６
（３Ｈ、ｓ）、６．７６（２Ｈ、ｄ）、６．８５〜７．
２５（１０Ｈ、ｍ）、７．４７（２Ｈ、ｄ） （ｄ）（２，３−ジフェニル−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）テトラヒドロフラン（（ＲＲ、ＳＳ）および
（ＲＳ、ＳＲ）−エナンチオマー）の製造） ３３．４ｇの（ＲＲ、ＳＳ）−１，２−ジフェニル−１
−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−１，４−ジオー
ルから参考例２（ｃ）に記載の方法に従って（ＲＲ、Ｓ
Ｓ）−エナンチオマーを製造した。抽出操作では酢酸エ
チルを溶媒として使用した。えられた生成物をイソプロ
パノールから再結晶した。乾燥後の収量は２８．１ｇ
（収率８９％）、融点は１３８〜１４０℃であった。 【０１２１】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.85〜 2.60(2H、m)、3.80〜 4.45(3H、m)、
4.79(1H、s)、 6.75(2H、d)、7.01(10H、s)、 7.44(2
H、d) MS分析(m/e) ：316( M+ 、6)、 121(25)、118(100)、11
7(52) （RS、SR)-エナンチオマーをつぎのようにして製造し
た。前記イソプロパノールの母液の溶媒を蒸発した。蒸
発残渣をトルエンから再結晶したのち、（RS、SR)-エナ
ンチオマーを低収量でえた。融点は 119〜132 ℃であっ
た。 【０１２２】１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル分析（ＣＤ３Ｏ
Ｄ中、δ値：ｐｐｍ）：１．８５〜２．５０（２Ｈ、
ｍ）、３．７５〜４．４５（３Ｈ、ｍ）、４．７５（１
Ｈ、ｓ）、６．４１（２Ｈ、ｄ）、６．８０〜７．４５
（１０Ｈ、ｍ）、７．６２（１２Ｈ、ｄｄ）参考 例１３ （ａ）（１，２−ジフェニル−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−ブテン−４−オール（（Ｚ）および
（Ｅ）−異性体）の製造） （製造ルート１） まず３１．６ｇの２，３−ジフェニル−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）テトラヒドロフランを１２５ｍｌの酢
酸に溶解したのち、臭化水素を４０％含有する酢酸２５
ｍｌを加えた。その混合物を７５℃で１時間撹拌した。
溶媒を蒸発した（中間体は４−アセトキシ−１−ブテン
誘導体であった）。 【０１２３】蒸発残渣を 200mlの94％エタノール、20ml
の水および60mlの20％水酸化ナトリウム溶液を含有する
混合物に溶解した。ついでその混合物を１時間還流し
た。かくしてえられた溶液を2Mの塩酸で中和したのち、
エタノールを蒸発した。水を残渣に加え、生成物を酢酸
エチル中に抽出した。その酢酸エチル溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥して溶媒を蒸発した。蒸発残渣をメタノール
中でチャコールと処理した。 【０１２４】メタノールを蒸発し、生成物をトルエンか
ら再結晶した。純粋な(Z) および(E)-異性体が１：１の
混合物の収量は22.8ｇ（収率72％）、融点は 164〜167
℃であった。 【０１２５】（製造ルート２）まず33.0ｇの2,3-ジフェ
ニル-2-(4-メトキシフェニル）テトラヒドロフランを10
0mlの酢酸に溶解したのち、臭化水素を40％含有する酢
酸50mlを加えた。その混合物を２時間還流した。ついで
臭化水素を40％含有する酢酸50mlを加え、還流をさらに
２時間続けた。溶媒を蒸発した（中間体は4-アセトキシ
-1- ブテン誘導体）。エステルの加水分解および精製を
前記（製造ルート１）の方法に従って行なった。純粋な
(Z) および(E)-異性体が１：１の混合物の収量は11.7ｇ
（収率37％）であった。 【０１２６】(E)-異性体の単離：まず異性体混合物20.0
ｇを温塩化メチレンに溶解し、ついで過剰の2Mの水酸化
ナトリウム溶液を加えた。混合または振盪ののち、その
混合物を濾過した。主としてナトリウム塩としての(E)-
異性体である沈澱を2Mの塩酸に懸濁した。ついでその
(E)-異性体を遊離フェノールとして酢酸エチル中に抽出
した。その酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を蒸発した。最後に(E)-異性体を水- メタノール
（50：50）から再結晶した。収量は7.2 ｇ（収率36
％）、融点は 165〜167 ℃であった。 【０１２７】1H-NMR スペクトル分析（CD3 COCD3 中、
δ値：ppm)： 2.78(2H、t)、 3.54(2H、t)、 6.83(2H、
d)、6.90〜7.35(12H、m)、 8.32(1H、s) MS分析(m/e) ：316( M+ 、64）、285(100)、 207(87)、
191(58)、 107(55)、91(94) そのナトリウム塩を前記のようにして製造できた。他の
方法は純粋な(E)-異性体をエタノールに溶解し、水酸化
ナトリウムの当量を該エタノールに加え、溶媒を蒸発す
ることからなる。最後にそのナトリウム塩をアセトンで
洗浄した。融点は 216〜226 ℃であった。 【０１２８】(Z)-異性体の単離：前記水酸化ナトリウム
- 塩化メチレンの母液を分液漏斗に移した。塩化メチレ
ン層を除去した。水層を濃塩酸で中和したのち、酢酸エ
チルによる抽出を行なった。その酢酸エチル溶液を硫酸
ナトリウムにて乾燥し、溶媒を蒸発した。最後に(Z)-異
性体を水- メタノール（50：50）から再結晶した。収量
は 6.2ｇ（収率31％）、融点は 169〜171 ℃であった。 【０１２９】1H-NMR スペクトル分析（CD3 COCD3 中、
δ値：ppm)：2.70(2H 、t)、3.52(2H 、t)、6.48(2H 、
d)、6.74(2H 、d)、7.15(5H 、s)、7.32(5H 、s)、8.08
(1H、s) MS分析(m/e) ：316( M+ 、35）、 285(38)、 207(54)、
191(37)、 107(50)、91(100) (Z)-異性体のナトリウム塩を(E)-異性体のばあいと同様
にして製造した。融点は 205〜217 ℃であった。 【０１３０】(b) （4-クロロ-1,2- ジフェニル-1-(4-ヒ
ドロキシフェニル)-1-ブテン（(Z) および(E)-異性体）
の製造） (Z)-異性体：まず42.5ｇの(Z)-4-クロロ-1,2- ジフェニ
ル-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-ブテンを酢酸エチ
ルおよびエタノールが１：１の混合物 800mlに溶解し
た。ついで４ｇの５％パラジウム- チャーコールを加え
た。その反応混合物を水素雰囲気下、室温で水素の１当
量が消費されるまで撹拌した。触媒を濾別した。溶媒を
蒸発したのち、えられた生成物を石油エーテルで洗浄し
た。収量は定量的であり（メタノールからの）融点は85
〜87℃であった。 【０１３１】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)： 2.87(2H、t)、 3.38(2H、t)、 4.76(1H、
s)、 6.42(2H、d)、 6.70(2H、d)、 7.15(5H、s)、 7.3
0(5H、s) MS分析(m/e) ：334/336( M+ 、94/32)、285 (71)、 207
(78)、 191(56)、183(100)、107(55）、91(86) (E)-異性体：上記(Z)-異性体と同様の方法で(E)-異性体
を製造した。生成物を石油エーテルで洗浄した。収量は
ほとんど定量的であり、融点は 109〜112 ℃であった。 【０１３２】１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル分析（ＣＤ３Ｏ
Ｄ中、δ値：ｐｐｍ）：２．９６（２Ｈ、ｔ）、３．４
２（２Ｈ、ｔ）、４．７９（１Ｈ、ｓ）、６．７９（２
Ｈ、ｄ）、６．９３（５Ｈ、ｓ）、７．１２（２Ｈ、
ｄ）、７．１２（５Ｈ、ｓ） 参考例１４ （４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）ブタン（（ＲＲ、ＳＳ）および（ＲＳ、
ＳＲ）−エナンチオマー）の製造） （ＲＲ、ＳＳ）−異性体を４２．５ｇの（Ｚ）−４−ク
ロロ−１，２−ジフェニル−１−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−１−ブテンから、１０％パラジウムオンチ
ャコールおよび８００ｍｌのエタノールを溶媒として使
用する以外は参考例１３（ｂ）に記載の方法に従って製
造した。２当量の水素が消費されたとき反応を停止し
た。溶媒を蒸発したのち、生成物を石油エーテルで洗浄
し、メタノールから再結晶した。融点は１１８〜１２１
℃であった。 【０１３３】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.62〜 2.37(2H、m)、2.94〜 3.43(2H、m)、
3.66(1H、td )、 4.08(1H、d)、 4.64(1H、s)、 6.77
(2H、d)、 7.03(5H、s)、 7.12(5H、s)、 7.28(2H、d) MS分析（m/e)：336/338( M+ 、1.1/0.4)、183(100)、 1
65(13)、 91(14) （RR、SS)-異性体からそのベンゾエートを次のようにし
て製造した。まず0.4ｇのTBAHを５mlの水に溶解した。
ついで３mlの20％水酸化ナトリウム溶液および3.4ｇの
（RR、SS)-エナンチオマーを加えた。その混合物を室温
で10分間撹拌した。そのあと30mlのクロロホルム中の
1.7 ｇの塩化ベンゾイルを加えた。その混合物を室温で
２時間撹拌した。塩化メチレンを加えた。振盪したのち
水層を除去し、有機層を水で洗浄した。その溶液を硫酸
ナトリウムで洗浄し、溶媒を蒸発した。蒸発残渣をメタ
ノールで洗浄した。収量は定量的であり、融点は 202〜
205 ℃であった。 【０１３４】（RS、SR)-エナンチオマーを相当する(E)-
異性体から前記（RR、SS)-エナンチオマーのばあいと同
様の方法で製造した。生成物を石油エーテルから再結晶
した。収量は62％、融点は82〜84℃であった。 【０１３５】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.78〜 2.21(2H、m)、2.94〜 3.44(2H、m)、
3.69(1H、td )、 4.08(1H、d)、 4.48(1H、br s )、
6.48(2H、d)、 6.96(2H、d)、 7.14 （5H、s)、 7.33(5
H、br s) 前記（RS、SR)-エナンチオマーからそのベンゾエートを
製造し、メタノールから再結晶した。収量は88％、融点
は 128〜131 ℃であった。 【０１３６】参考例15 （4-[(テトラヒドロピラン-2- イル）オキシ]-1,2-ビス
[[4-（テトラヒドロピラン-2- イル）オキシ] フェニ
ル] ブタン-1- オンの製造） 4,4´- ビス[(テトラヒドロピラン-2- イル）オキシ]
デオキシベンゾイン39.6ｇおよびテトラヒドロピラン-2
- イルエーテルで保護されたブロモエタノール20.9ｇか
ら参考例１に記載の方法に従って目的化合物を製造し
た。 【０１３７】参考例１６ （ａ）（４−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキ
シ］１−フェニル−１，２−ビス［［４−（テトラヒド
ロピラン−２−イル）オキシ］フェニル］ブタン−１−
オール（（ＲＳ、ＳＲ）−エナンチオマー）の製造） 参考例１５でえられた蒸発残渣および２３．６ｇのブロ
モベンゼンから参考例２（ａ）に記載の方法に従って目
的化合物を製造した。 【０１３８】（ｂ）（１−フェニル−１，２−ビス（４
ーヒドロキシフェニル）ブタン−１，４−ジオール
（（ＲＳ、ＳＲ）−エナンチオマー）の製造） 上記ステップ（ａ）でえられた蒸発残渣から参考例２
（ｂ）に記載の方法に従って目的化合物を製造した。生
成物をトルエンから再結晶した。収量は８．４ｇ（４，
４´−ビス［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキ
シ］デオキシベンゾインからの収率２４％）、融点は２
１３〜２１５℃であった。 【０１３９】（ｃ）（２−フェニル−２，３−ビス（４
−ヒドロキシフェニル）テトラヒドロフラン（（ＲＲ、
ＳＳ）−エナンチオマー）の製造） 上記ステップ（ａ）でえられた蒸発残渣から、トルエン
に代えて酢酸エチルで抽出を行なう他は参考例２（ｃ）
の２，２，３−トリフェニルテトラヒドロフランのばあ
いと同様にして目的化合物を製造した。生成物をトルエ
ンから再結晶した。収量は１４．９ｇ（４，４´−ビス
［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］デオキシ
ベンゾインからの収率４５％）、融点は１９４〜１９６
℃であった。 【０１４０】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.90〜 2.45(2H、m)、3.80〜 4.45(3H、m)、
4.75(2H、s)、 6.48(2H、d)、 6.72(2H、d)、 6.83(2
H、d)、6.80〜 7.15(5H、m)、7.41（2H、d) MS分析（m/e)：332( M+ 、4)、134(100) 参考例17 （5-ヒドロキシ-1,2- ジフェニルペンタン-1- オンの製
造） 方法１：19.6ｇのデオキシベンゾイン、13.9ｇの3-ブロ
モプロパン-1- オール、１ｇのTBAH、40mlの48％水酸化
ナトリウム溶液および60mlのトルエンを含有する混合物
を45℃で24時間撹拌した。水を加えた生成物をトルエン
中に抽出した。そのトルエン溶液を水で洗浄し硫酸ナト
リウムにて乾燥した。最後に溶媒を蒸発した。収量はほ
ぼ定量的であったがえられた生成物はO-アルキル化生成
物を約10〜15％含有していた。クロマトグラフで精製し
たサンプルの融点は45〜48℃であった。 【０１４１】1H-NMR スペクトル分析（CD3 O 3 OCD 3
中、δ値：ppm)：1.30〜 2.49(4H、m)、 2.82(1H、s)、
3.55(2H、t)、 4.82(1H、t)、7.03〜 7.64(8H、m)、
8.04(2H、dd） 方法２：まず室温で反応を実施した以外は参考例１に記
載の方法に従って19.6ｇのデオキシベンゾインを15.8ｇ
の3-ブロモ-1- クロロプロパンでアルキル化した。単離
によって2,3-ジフェニル- 4,5-ジヒドロ-6H-ピランを中
間体として定量的収量でえたが、えられた生成物は非環
式O-アルキル化生成物を約10％含有していた。クロマト
グラフで精製しメタノールから再結晶したサンプルの融
点は 119〜122 ℃であった。 【０１４２】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：1.87〜 2.17(2H、m)、 2.48(2H、t)、 4.16
(2H、dd）、7.02〜7.55(10H、m) つぎにその粗製の中間体をまず 900mlのエタノールに溶
解した。ついで 100mlの水および５mlの濃硫酸を加え
た。その混合物を室温で３日間撹拌した。環式の中間体
を5-ヒドロキシ-1,2- ジフェニルペンタン-1- オンに加
水分解した。2Mの水酸化ナトリウム溶液でその反応混合
物を中和したのち、溶媒を蒸発した。えられた生成物を
トルエンに溶解した。そのトルエン溶液を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムにて乾燥した。ついで溶媒を蒸発した。
蒸発残渣を熱石油エーテルで処理して前記非環式O-アル
キル化生成物を溶解した。冷却したのち、溶媒をデカン
テーションしてオイルとして純粋な生成物を残した。収
量は20.1ｇ（収率79％）であった。 【０１４３】参考例１８ （１，１，２−トリフェニルペンタン−１，５−ジオー
ルの製造） ４２ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の６ｇのマグネシ
ウム屑、８４ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の３９．
３ｇのブロモベンゼンおよび７５ｍｌの乾燥テトラヒド
ロフラン中の２５．４ｇの５−ヒドロキシ−１，２−ジ
フェニルペンタン−１−オンから参考例２（ａ）に記載
の方法に従って目的化合物を製造した。生成物をトルエ
ンから再結晶した。収量は１４．９ｇ（収率４５％）、
融点は１２０〜１２２℃であった。 【０１４４】１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル分析（ＣＤ３Ｏ
Ｄ中、δ値：ｐｐｍ）：１．１２〜１．５２（２Ｈ、
ｍ）、１．７５〜２．１２（２Ｈ、ｍ）、３．４０（２
Ｈ、ｔ）、３．７１（１Ｈ、ｔ）、４．７８（２Ｈ、
ｓ）、６．９０〜７．４４（１３Ｈ、ｍ）、７．６５
（２Ｈ、ｄｄ）参考 例１９ （ａ）（５−アセトキシ−１，１，２−トリフェニル−
１−ペンテンの製造） ３３．２ｇの１，１，２−トリフェニルペンタン−１，
５−ジオールから実施例１０（ａ）に記載の方法に従っ
て目的化合物を製造した。生成物をメタノールから再結
晶した。収量は２２．１ｇ（収率６２％）、融点８０〜
８１℃であった。 【０１４５】１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル分析（ＣＤＣｌ
３中、δ値：ｐｐｍ）：１．４９〜１．８９（２Ｈ、
ｍ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）、２．４４〜２．６２（２
Ｈ、ｍ）、３．９６（２Ｈ、ｔ）、６．９５（５Ｈ、ｂ
ｒ ｓ）、７．１２（５Ｈ、ｓ）、７．２７（５Ｈ、ｂ
ｒ ｓ） （ｂ）（１，１，２−トリフェニル−１−ペンテン−５
−オールの製造） ３５．６ｇの５−アセトキシ１，１，２−トリフェニル
−１−ペンテンからの参考例３（ｂ）に記載の方法に従
って目的化合物を製造した。生成物をトルエン−石油エ
ーテルから再結晶した。収量は１２．６ｇ（収率４０
％）、融点１２８〜１３０℃であった。 【０１４６】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)： 1.30(1H、s)、1.44〜 1.79(2H、m)、2.44〜
2.63(2H、m)、 3.51(2H、t)、 6.96(5H、br s )、 7.1
3(5H、s)、 7.30(5H、br s) MS分析（m/e)：314( M+ 、34 )、 268(13)、 205(25)、
191(60)、 167(42)、105(21)、91(100) 参考例20 （5-[(テトラヒドロピラン-2- イル）オキシ]-1,2-ジフ
ェニルペンタン-1- オンの製造） 19.6ｇのデオキシベンゾインおよびテトラヒドロピラン
-2- イルエーテルで保護された3-ブロモプロパノール2
2.3ｇから参考例１に記載の方法に従って目的化合物を
製造した。 【０１４７】参考例２１ （ａ）（５−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキ
シ］−１，２−ジフェニル−１−［［４−（テトラヒド
ロピラン−２−イル）オキシ］フェニル］ペンタン−１
−オール（（ＲＲ、ＳＳ）−エナンチオマー）の製造） 参考例２０でえられた蒸発残渣およびテトラヒドロピラ
ン−２−イルエーテルで保護された４−ブロモフェノー
ル３８．６ｇから参考例２（ａ）に記載の方法に従って
目的化合物を製造した。 【０１４８】（ｂ）（１，２−ジフェニル−１−（４−
ヒドロキシフェニル）ペンタン−１，５−ジオール
（（ＲＲ、ＳＳ）−エナンチオマー）の製造） 上記ステップ（ａ）でえられた蒸発残渣から参考例２
（ｂ）の１，１，２−トリフェニルブタン−１，４−ジ
オールのばあいと同様の方法で目的化合物を製造した。
生成物をトルエンから再結晶した。収量は１１．１ｇ
（デオキシベンゾインからの収率３２％）、融点は１８
２〜１８４℃であった。 【０１４９】１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル分析（ＣＤ３Ｏ
Ｄ中、δ値：ｐｐｍ）：１．１０〜１．６０（２Ｈ、
ｍ）、１．６５〜２．１５（２Ｈ、ｍ）、３．３８（２
Ｈ、ｔ）、３．６１（１Ｈ、ｄｄ）、４．８０（３Ｈ、
ｓ）、６．７２（２Ｈ、ｄ）、６．８０〜７．２５（１
０Ｈ、ｍ）、７．３９（２Ｈ、ｄ） （ｃ）（２，３−ジフェニル−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）テトラヒドロピラン（（ＲＲ、ＳＳ）−エナン
チオマー）の製造） 上記ステップ（ａ）でえられた蒸発残渣から参考例２
（ｃ）の２，２，３−トリフェニルテトラヒドロフラン
のばあいと同様の方法で目的化合物を製造した。抽出に
は酢酸エチルを使用した。蒸発残渣をテトラヒドロピラ
ン誘導体を与えるようにイソプロパノールから再結晶し
た。収量は７．３ｇ（デオキシベンゾインからの収率２
２％）、融点は１９４〜１９６℃であった。 【０１５０】１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル分析（ＣＤ３Ｏ
Ｄ中、δ値：ｐｐｍ）：０．９５〜１．３５（１Ｈ、
ｍ）、１．５５〜２．６０（３Ｈ、ｍ）、３．５５〜
４．３０（３Ｈ、ｍ）、４．８０（１Ｈ、ｓ）、６．６
５〜７．５５（１４Ｈ、ｍ）ＭＳ分析（ｍ／ｅ）：３３
０（Ｍ＋、１３）、１９８（３８）、１２１（５７）、
１０４（１００）参考 例２２ （ａ）（１，２−ジフェニル−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−ペンテン−５−オール（（Ｚ）および
（Ｅ）−異性体）の製造）参考 例２１（ｃ）でえられたイソプロパノールの母液を
蒸発した。蒸発残渣をトルエンから再結晶した。ペンテ
ノール誘導体の混合物（（Ｚ）：（Ｅ）＝１：１）がえ
られた。収量は５．６ｇ（デオキシベンゾインからの収
率１７％）、融点は１５７〜１６３℃であった。 【０１５１】えられた異性体を参考例１３（ａ）に記載
されたようにしてその同族体に分離した。 【０１５２】(E)-異性体を水- メタノール（２：３）か
ら再結晶した。融点は 167〜169 ℃であった。 【０１５３】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.36〜 1.74(2H、m)、2.44〜 2.67(2H、m)、
3.42(2H、t)、 4.75(2H、s)、 6.76(2H、d)、 6.91(5
H、br s)、 7.05(2H、d)、 7.09 （5H、s) MS分析（m/e)：330( M+ 、100)、 285(39)、 207(73)、
183(89)、 107(57)、91(90) (Z)-異性体を水- メタノール（１：２）から再結晶し
た。融点は 164〜167 ℃であった。 【０１５４】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.35〜 1.72(2H、m)、 2.37 〜 2.57(2H、
m)、 3.39(2H、t)、 4.74(2H、s)、 6.40(2H、d)、 6.6
8(2H、d)、 7.12(5H、s)、 7.26(5H、br s) MS分析（m/e)：330( M+ 、100)、 285(19)、 207(70)、
183(97)、 115(76)、91(81) (b) （5-アセトキシ-1,2- ジフェニル-1-(4-ヒドロキシ
フェニル)-1-ペンテン（(Z) および(E)-異性体）の製
造） 目的化合物の異性体混合物（(Z) ：(E) ＝１：１）を相
当するアルコールの混合物（(Z) ：(E) ＝１：１）から
触媒として濃塩酸を使用する酢酸エチルとのエステル交
換反応により製造した。 【０１５５】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.34〜 1.69(2H、m)、 1.79(1.5H、s)、 1.8
3(1.5H、s)、2.29〜 2.56(2H、m)、 3.79 （1H、t)、
3.83(1H、t)、 4.67(1H、s)、6.30（1H、d)、 6.59(1
H、d)、 6.67(1H、d)、6.94（1H、d)、6.81〜7.24(10
H、m) 参考例23 （5-クロロ-1,2- ジフェニルペンタン-1- オンの製造）
室温で反応時間がわずか15分である以外は参考例17の方
法１に記載の方法に従って15.8ｇの3-ブロモ-1- クロロ
プロパンでアルキル化された19.6ｇのデオキシベンゾイ
ンから目的化合物を製造した。生成物をメタノールから
再結晶した。収量は16.6ｇ（収率61％）、融点72〜74℃
であった。 【０１５６】１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル分析（ＣＤＣｌ
３中、δ値：ｐｐｍ）：１．５４〜２．５６（４Ｈ、
ｍ）、３．５０（２Ｈ、ｔ）、４．５６（１Ｈ、ｔ）、
７．２１〜７．５０（８Ｈ、ｍ）、７．９４（２Ｈ、ｄ
ｄ） 参考例２４ （ａ）（５−クロロ−１，２−ジフェニル−１−［［４
−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］フェニ
ル］ペンタン−１−オール（（ＲＲ、ＳＳ）−エナンチ
オマー）の製造） まずグリニャール錯体を、５０ｍｌの乾燥テトラヒドロ
フラン中の３．６ｇのマグネシウム屑を７５ｍｌの乾燥
テトラヒドロフラン中のテトラヒドロピラン−２−イル
エーテルで保護された４−ブロモフェノール３８．６ｇ
と反応を起こさせることにより乾燥条件下で製造した。
ついでその錯体溶液の３分の２を沸騰している２７．３
ｇの５−クロロ−１，２−ジフェニルペンタン−１−オ
ンおよび１００ｍｌの乾燥テトラヒドロフランを含有す
る混合物に加えた。ついで該錯体溶液の残りを薄層クロ
マトグラフィーに基づいて全てのまたはほぼ全ての出発
物質が反応するまで部分的に加えた。反応混合物を１時
間還流した。参考例２（ａ）と同様の方法で単離を行な
った。 【０１５７】（ｂ）（５−クロロ−１，２−ジフェニル
−１−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン−１−オー
ル（（ＲＲ、ＳＳ）−エナンチオマー）の製造） 上記ステップ（ａ）でえられた蒸発残渣から、わずか５
ｇの濃硫酸を使用すること以外は参考例２（ｂ）に記載
の方法に従って目的化合物を製造した。トルエン−石油
エーテルから少量のサンプルを再結晶することによって
精製した。 【０１５８】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.30〜 1.77(2H、m)、1.85〜 2.15(2H、m)、
3.37(2H、t)、 3.64(1H、dd )、 4.60(2H、s)、 6.78
(2H、d)、6.88〜7.22(10H、m)、7.45（2H、d) 参考例25 （5-クロロ-1,2- ジフェニル-1-(4-ヒドロキシフェニ
ル)-1-ペンテン（(Z)-異性体）の製造） 参考例24(b) でえられた蒸発残渣を 300mlのエタノール
に溶解したのち、１０ｍｌの濃塩酸を加えた。その混合
物を３０分間還流した。その溶液をチャーコールで処理
した。濾過したのち、(Z) および(E)-異性体の混合物を
与えるように溶媒を蒸発した。かくしてえられた異性体
混合物を石油エーテルから再結晶して7.7 ｇ（5-クロロ
-1,2- ジフェニルペンタン-1- オンからの収率22％）の
(Z)-異性体をえた。融点は 116〜118 ℃であった。 【０１５９】1H-NMR スペクトル分析（CD3 OD中、δ
値：ppm)：1.56〜 1.94(2H、m)、2.47〜 2.66(2H、m)、
3.35(2H、t)、 4.74(1H、s)、 6.41(2H、d)、 6.69(2
H、d)、7.13(5H、s)、7.22〜7.41（5H、m) 参考例26 （4,4-ジエトキシ-1,2- ジフェニルブタン-1- オンの製
造）デオキシベンゾイン19.6ｇおよびブロモアセトアル
デヒドのジエチルアセタール19.7ｇから参考例１の方法
に従って目的化合物を製造した。ただし反応は90℃で行
なわれ、TEBAC に代えて触媒としTBAHを使用した。 【０１６０】参考例２７ （ａ）（４，４−ジエトキシ−１，２−ジフェニル−１
−［４−（２−モルフォリンエトキシ）フェニル］ブタ
ン−１−オールの製造） 参考例２６でえられた蒸留残渣および４２．９ｇの１−
ブロモ−４−（２−モルフォリンエトキシ）ベンゼンか
ら参考例２（ｂ）に記載の方法に従って目的化合物を製
造した。 【０１６１】(b) （5-ヒドロキシ-2,3- ジフェニル-2-
[4-(2- モルフォリンエトキシ）フェニル] テトラヒド
ロフランの製造） 上記ステップ(a) でえられた蒸発残渣を19.5ｇの濃硫
酸、 150mlの水および 400mlのテトラヒドロフランを含
有する混合物に溶解した。その混合物を室温で３時間撹
拌した。えられた溶液を2Mの水酸化ナトリウム溶液で中
和し、溶媒を蒸発した。生成物を酢酸エチルを含むトル
エン中に抽出した。その溶液を硫酸ナトリウムにて乾燥
した。溶媒を蒸発した。最後に生成物をトルエンから再
結晶した。収量は12.0ｇ（デオキシベンゾインからの収
率27％）、融点は 150〜 153℃であった。 【０１６２】1H-NMR スペクトル分析（CDCl3 中、δ
値：ppm)：2.20〜 2.55(2H、m)、 2.65(4H、t)、 2.86
(2H、t)、 3.78(4H、t)、 4.14(2H、t)、 4.54(1H、dd
)、5.85〜 6.05(1H、m)、6.80〜7.30(12H、m)、 7.53
(2H、ｄ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 37/00 41/18 43/23 213/08 215/68 217/18 217/80 Ｃ０７Ｄ 203/10 7019−4Ｃ 295/08 Ｚ // Ａ６１Ｋ 31/395 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 マルヤ−リーサ・セーデルベール フィンランド共和国、エスエフ−90560 オウル 56、アンナンチエ ９−13 セー ７ (72)発明者 ラウリ・ベイツコ・マツチ・カンガス フィンランド共和国、エスエフ−20100 ツルク 10、リーヒペロンチエ 16 アス ント 16 (72)発明者 ギユイレルモ・ルイス・ブランコ フィンランド共和国、エスエフ−90250 オウル 25、スオハウカンチエ ２ アー (72)発明者 ハンヌ・カレルボ・スンドクイスト フィンランド共和国、エスエフ−20780 カーリーナ、ソロンチエ １ ベー

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（II）： 【化１】 （式中、n は０または１〜４；Ｒ1 およびＲ2 は同じか
    または異なりH 、OH、炭素数１〜４のアルコキシ基、ベ
    ンジルオキシ基またはメトキシメトキシ基；Ｒ3はH 、O
    H、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、ベン
    ジルオキシ基、メトキシメトキシ基または式： 【化２】 （式中、m は１または２、Ｒ6 およびＲ7 は同じかまた
    は異なりH または炭素数１〜４のアルキル基であるか、
    あるいは 【化３】 が窒素原子を含有する３〜６員環異項環を形成しうる基
    である）で示される基；ただし(a) n が0 のばあい、Ｒ
    2 とＲ3 は同時にH またはメトキシ基にはならない、
    (b) n が0 のばあい、Ｒ3 はハロゲン原子以外である、
    および(c) n が１のばあい、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は同
    時にH にはならない）である）で示される化合物を脱水
    してなる式（Ｉ）： 【化４】 （式中、n 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じ）で示され
    る化合物の製造法。
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