BG60764B2 - Производно на изоксазола,метод за неговото получаване и средства,съдържащи това съединение - Google Patents
Производно на изоксазола,метод за неговото получаване и средства,съдържащи това съединение Download PDFInfo
- Publication number
- BG60764B2 BG60764B2 BG098534A BG9853494A BG60764B2 BG 60764 B2 BG60764 B2 BG 60764B2 BG 098534 A BG098534 A BG 098534A BG 9853494 A BG9853494 A BG 9853494A BG 60764 B2 BG60764 B2 BG 60764B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- carboxylic acid
- methylisoxazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изоксазоловото съединение може да намери приложение като лекарствено средство, по-специално като противоревматично, противовъзпалително, антипиретично и аналгетично средство, и за лечение на мултиплена склероза. Възможно е приложение на съединението в комбинация с подходящи активни вещества, например антиурикопатични, противосъсирващи, други аналгетични и други стероидни и нестероидни противовъзпалителни вещества. Производното на изоксазола има формула и превъзхожда значително известния анилид на 5-метилизоксазол-4-карбонова киселина по сила на действие и терапевтичен спектър и по профила си на действие. 4 претенции
Description
Според DE - OS 25 24 959, анилидите на 5-метилизоксазол-4карбоксилните киселини са известни с противовъзпалително и аналгетично действие. При изследване на подобни съединения се оказа, че при вкарване на една трифлуорметилова група в 4-та позиция на анилидната част се получава съединение, което превъзхожда значително известния анилид на 5-метилизоксазол-4карбоксилната киселина, както по отношение на силата на действие и терапевтичен спектър, така и по профила си на действие.
Предмет на изобретението е (4-трифлуорметил)анилид на 5метилизоксазол-4-]карбоксилната киселина с формула I
СН3 (I)
Предмет на изобретението е също метод за получаване на съединение с формула I, характеризиращ се с това, че 4трифлуорметиланилин с формула II
(II)
реагира с
а) производно на 5-метилизоксазол-4-карбоксилна киселина с формула III
(III) в която X означава или халогенен атом, предимно хлор или бром, или една YO-, или ZO-CO-O-група, като Y е фенил, заместен еднократно, двукратно или трикратно евентуално с флуор, хлор, бром, йод, метил, етил, метокси, етокси, трифлуорметил, нитро или циан, или е акрилов радикал, отговарящ на формула III (формула
III без X), a Z е (С-рС^-алкил, фенил или бензил, или
б) с дикетен или с реактивно производно на ацетоцетната киселина така полученият анилид на оцетната киселина с формула
IV
(IV) се загрява с естер на ортомравчената киселина с формула V
HC(OR)3 (V) където R означава (СрС^-алкил^ и с кисел анхидрид и така полученият анилид на 2-алкоксиметиленацетоцетната киселина с формула VI (VI) където R има горе дадените значения, се загрява с хидроксиламин.
Реакцията съгласно метод а) се провежда в диспергатор или разтворител, който е индиферентен към реагентите в реакционните условия. Подходящи за това са напр. нитрили, като ацетонитрил, етери, като диетилетер, тетрахидрофуран или диоксан и алкохоли, като метанол, етанол, пропанол или изопропанол и вода.
В едно предпочитано изпълнение на метод а) трифлуорметиланилинът с формула II взаимодейства с хлорид на карбоксилна киселина с формула III, целесъобразно в присъствие на средство, свързващо киселината, като калиев или натриев карбонат, алкален или алкалоземен хидроксид или алкохолат, органична основа като триетиламин, пиридин, пиколин или хинолин или в присъствие на излишък от вложения анилин с формула II при температури между 0 и 160 °C, предимно между 20 и 80 °C. Продължителността на реакцията може да бъде от няколко минути до два часа.
Необходимите като изходни вещества производни на 5метилизоксазол-4-карбонова киселина се получават съгласно DD 634, 286 чрез взаимодействие на естер на етоксиметиленацетоцетна киселина с хидроксиламин до естер на 54 метилизоксазол-4-карбоксилна киселина, киселинно осапунване на така получения естер, напр, 6 смес от ледена оцетна киселина и концентрирана солна киселина в съотношение 2/1 до 5метилизоксазол-4-карбоксилна киселина и превръщане на тази карбоксилна киселина по известни методи в нейни халогениди, естери или анхидриди.
За провеждане на метод б) 4-трифлуорметиланилинът с формула II взаимодейства с едно най-малко еквимоларно количество дикетен или реактивно производно на ацетоцетната киселина^апр. (СрСд)-алкил- или акрилацетоацетат, предимно метил-, етил-, фенил- или 2, 4-дихлорфенилацетоацетат или халогенид на ацетоцетната киселина, целесъобразно в разтворител или диспергатор, които е индиферентен към реагентите в реакционните условия, напр, нитрил като ацетонитрил, или в етер като диетилетер, тетрахидрофуран или диоксан, при температури между 20 и 100 °C, предимно между 40 и 80 °C при продължителност на реакцията от 10 минути до 3 часа, така полученият анилид на ацетоцетната киселина с формула IV се загрява с най-малко еквимоларно количество естер на ортомравчената киселина с формула V и за предпочитане в 2-кратен или 4-кратен излишък на кисел анхидрид, целесъобразно в алифатен кисел анхидрид с 4 до 6 Сатоми, предимно ацетанхидрид В продължение на 30 минути до 3 часа при температура между 80 и 150 °C предимно при температурата на кипене на сместа, така полученият анилид на 2алкоксиметиленацетоцетна киселина с формула VI се изолира и накрая взаимодейства с най-малко еквимоларно количество хидроксиламин в органичен разтворител или смес от разтворители, предимно метилов, етилов, пропилов или изопропилов алкохол, евентуално при добавяне на 2 обемни части предимно до 1 обемна част вода на 1 обемна част органичен разтворител, при температура между 0 и 130 °C, предимно между 20 °C и 100 °C. Продължителността на реакцията е от няколко минути до 5 часа.
За провеждането на метод б) използваните като междинни продукти ацетоцетен-(4-трифлуорметил)анилид с формула IV и 3алкоксиметиленацетоцетни анилиди с формула VI са нови. Те действат аналгетично и антипиретично и затова се използват като лекарствени средства.
Съединението с формула I се утаява от реакционната смес, евентуално след отфилтруване на страничните продукти и концентриране на филтрата, под формата на кристали, ако се работи с органични разтворители. От водна реакционна смес съединението се получава чрез екстракция с полярен органичен разтворител като метиленхлорид, хлороформ или тетрахлоретилен и концентриране. Съединението може да се пречисти чрез прекристализиране. За целта се използва органичен умерено полярен разтворител като толуен, диметилбензен, бензен , циклохексан, метанол или етанол, или смес от такива разтворители.
Изоксазоловото съединение съгласно изобретението с формула I, може въз основа на фармакологичните си свойства, да намери приложение като лекарствено средство, особено като противоревматично, противовъзпалително, антипиретично и аналгетично средство, както и за лечение на мултиплетна склероза. То може да се дава самостоятелно, евентуално под формата на микрокапсули или смесено с подходящи носители. Така предмет на изобретението са и лекарствени средства, които се състоят от съединение с формула I или съдържат това активно вещество заедно с обикновените физиологично поносими носители, разредители и/или други съставки. Средствата могат да се подават орално, ректално или парентерално, при което се предпочита оралното или ректалното приложение. Подходящи твърди или течни галенови лекарствени форми са напр. гранулати, прахове, таблетки, капсули, свещички, сиропи, суспензии или капки, както и препарати със забавено освобождаване на активното вещество. Като най-често използвани носители могат да се споменат напр. калциев карбонат, калциев фосфат, различни захари или видове нишесте, целулозни производни, желатин, растителни масла, полиетиленгликоли и физиологично безвредни разтворители.
Друго приложение на съединение с формула I е възможно в комбинация с други подходящи активни вещества, напр. антиурикопатични, противосъсирващи, други аналгетични и други стероидни и нестероидни противовъзпалителни вещества.
Примери за получаване на 4-трифлуорметиланилид на 5метилизоксазол-4-1 карбоксилна киселина с формула I
Метод а):
1. 0,1 mol 4-трифлуорметиланилин (II) (16,1 g), разтворени в
150 ml ацетонитрил се смесват на капки при стайна температура и разбъркване с разтвор на 0,05 mol хлорид на 5-метилизоксазол-4карбоксилна киселина (III) (7,3 g) в 20 ml ацетонитрил. Спед още 20 минути разбъркване, утаеният хидрохлорид на 4трифлуорметиланилин се отнучва, измива се двукратно с по 20 ml ацетонитрил и обединените филтрати се концентрират при понижено налягане. Така се получават 12,8 g (94,8 % от теор. стойност) бял, кристален 4-трифлуорметиланилид на 5метилизоксазол-4-карбоксилна киселина с формула I. Точка на топене: (от толуол) 166,5 °C.
2. 0,1 трифлуорметиланилин (II) (16,1 g), суспендирани в 150 ml вода, се смесват на капки с 0,1 mol хлорид на 5-метилизоксазол-4- карбоксилна киселина (Ш) (14,6 g) и 20 ml 5N натриева основа така, че pH на реакционния разтвор да не превиши 5. Сместа се екстрахира със 150 ml метиленхлорид. фазата с метиленхлорид се промива с вода и след изсушаване с натриев сулфат се доизсушава при понижено налягане. Така се получават24,4 g (90,2 % от теор. стойност) кристален продукт с формула I, точка на топене (°Т толуен) 1бб?б °C.
3. В разтвор, съдържащ 0,1 mol 4-трифлуорметиланилин (II) (16,1 g) и
I триетиламин (5,06 g) 6 300 ml ацетонитрил се подава на капки и при разбъркване 0,1 mol хлорид на 5-метилизоксазол-4-карбоксилна киселина (III) (14,6 g), разтворен в 20 ml ацетонитрил. Бърка се още 20 минути. Утаените странични продукти се отнучват. филтратът се изсушава при понижено налягане. Остатъкът се екстрахира с по 300 ml метиленхлорид и вода, фазата с метиленхлорид се измива с вода, изсушава и концентрира при понижено налягане. Така се получават 21,2 g (78,1 % от теор. стойност) кристален продукт с формула I, т.т. (°Т толуен)' 166,5 0 С.
4. 0,1 mol 4-трифлуорметиланилин (II) (16,1 g) се вари 1 час под обратен хладник с 0,1 mol етоксикарбонил-5-метилизоксазол-4карбоксилат (III) (19,9 g) в 80 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. При охлаждане се утаява кристален продукт. Допълнителни количества се получават от остатъка чрез кристализация от толуен, 4трифлуорметиланилид на 5-метилизоксазол-4-карбоксилна киселина с т.т. 166,5°С.
5. 0,1 mol 4-трифлуорметиланилин (II) (16,1 g) и 0,1 mol бензилоксикарбонил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат (III) (26,1 g) се разтварят в 150 ml диоксан и се загряват 90 минути под обратен хладник. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Чрез прекристализация от толуол от остатъка се получава 4трифлуорметиланилид на 5-метилизоксазол-4- карбоксилна киселина с т.т. 166,5 °C.
6. 0,1 mol 4-трифлуорметиланилин (II) (16,1 g) и 0,1 mol (2,4дихлор)фенил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат (III) (27,2 g) разтворени В 150 ml тетрахидрофуран се загряват 2 часа под обратен хладник. Сместа се изпарява при понижено налягане до сухо и чрез прекристализация от толуен , от остатъка се получава 4трифлуорметиланилид на 5-метилизоксазол- 4-карбоксилна киселина с т.т. 166,5°С.
7. 0,1 mol 4-трифлуорметиланилин (II) (16,1 g) и 0,1 mol анхидрид на 5-метилизоксазол-4-карбоксилна киселина (III) (23,6 g) в 150 ml ацетонитрил се загряват 2 часа под обратен хладник. Сместа се концентрира силно при понижено налягане и чрез кристализация от толуен се получава 4-трифлуорметиланилид на 5метилизоксазол-4-карбоксилна киселина с т.т. 166,5°С.
Метод б):
Етап 1
4-трифлуорметиланилид на ацетоцетната киселина с формула IV
Към разтвор на 0,5 mol 4-трифлуорметиланилин (II) (30,6 g) в 150 ml ацетонитрил се подава на капки при 75 °C смес от 0,55 mol дикетен (46,3 g) в 30 ml ацетонитрил. Загрява се 2,5 часа под обратен хладник до кипене. След охлаждане до стайна температура падналите кристали се отнучват, измиват се със студен етанол и се сушат. Така се получават 79,1 g (64,5 % от теор. стойност) кристален продукт 4-трифлуорметиланилид на ацетоцетната киселина с формула IV, т.т. (от етанол) 155 °C.
фазата с ацетонитрил се изсушава до сухо при понижено налягане. Кристалният остатък (42,1 g ) се прекристализира в 80 ml етанол. Така се получават още 24,1 g (19,7 % от теор. стойност) кристали. Точка на топене (от етанол): 155 °C. Общ добив: 84,2 % от теор. стойност.
Етап 2
4-трифлуорметиланилид на 2-етоксиметиленацетоцетната киселина с формула VI
0,75 mol 4-трифлуорметиланилид на ацетоцетната киселина (183,9 g) от етап 1 заедно с 0,83 mol триетилов естер на ортомравчената киселина (V) (123 g) и 2,25 ml ацетанхидрид (229,7 g) се варят 1,5 часа под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура падналите кристали се отнучват и първо се измиват с малко ацетанхидрид и след това с петролеев етер. Така се получават 116,1 g (51,4 % от теор. стойност) кристален продукт 4-трифлуорметиланилид на 2-етоксиметиленацетоцетната киселина с формула VI, т.т. (от толуен) 124-125 °C.
Обединените филтрати се концентрират при понижено налягане. Кристалите на кристалинната каша, която остава, се отнучват, първо се измиват с малко ацетанхидрид и след това с петролеев етер и се сушат. Получават се допълнително 56,1 g (24,8% от теорет.стойност) кристали. Точка на топене (от толуол) 124 до 125 °C. Общ добив: 76,2% от теорет.стойност.
Етап 3 . i
4-трифлуорметиланилид на 5-метилизоксазол-4-карбоксилна киселина с формула I.
0,11 mol хидроксиламинхидрохлорид (7,65 g) се разтварят в 50 ml вода и се смесват с ледено студен разтвор на 0,11 mol натриев хидроксид (4,4 g) в 10 ml вода. След това към този разтвор на хидроксиламин се подават на капки при 5 до 10 °C 0,1 mol 4трифлуорметиланилид на 2-етоксиметиленацетоцетната киселина с формула VI (30,1 g) от етап 2, разтворени в 60 ml етанол. Следва загряване 15 минути под обратен хладник. Кристалите, паднали след охлаждане, се отнучват, измиват се с вода и се сушат. Така се получават 19,6 g (72,6% от теорет.стойност) кристалинен 4-трифлуорметиланилид на 5-метилизоксазол-4-карбоксилна киселина с формула I, точка на топене (от толуол) 166 °C фармакологично изпитание и резултати
4-трифлуорметиланилид на 5-метилизоксазол- 4-карбоксилна киселина с формула I, съгласно изобретението [съединение А] беше изпитан върху животни в по-долу описаните примери по отношение на противовъзпалително действие , влияние върху имунопатологични процеси, улцерогенна активност и акутна токсичност в сравнение с известните според DE-OS 2524959, таблица 2, No 10, 11 и 12 химично близки 4-флуоранилид на 5метилизоксазол- 4-карбоксилна киселина [съединение В], 3трифлуорметиланилид на 5-метилизоксазол-4-карбоксилна киселина с формула I [съединение С], 2-трифлуорметиланилид на 5метилизоксазол-4-карбоксилна киселина, ς формула I [съединение Е] и с известното противовъзпалително вещество фенилбутазон [съединение F]. Резултатите от тези изследвания са обобщени в следващите таблици 1 и 2. Според тези резултати съединението съгласно изобретението превъзхожда известните съединения в изненадваща степен.
1. Адювант-артрит, предварителен опит
Изследванията се провеждат по метода на Pearson (Arthrit. Rheum. 2, 440, 1959). Като опитни животни се използват плъхове
Wistar-Lewis с тегло от 130 до 200 g. Съединенията, които се сравняват се прилагат орално от 1-вия до 17-ия ден на опита. Животните от контролната група получават само разтворител. Използваните животни и в двете групи са по 8. Като критерии за оценка служи намаляването на нарастването на обема на лапата в сравнение с нетретираната контролна група. Стойностите се определя^ графично от дозисната крива на действие.
2. Адювант-артрит, модификация no Perper (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 137,506, 1971)
Опитната постановка и опитните животни са както при пример 1, но животните се третират само от 1-вия до 12-ия ден; след интервал от 9 дни без третиране, на 21-вия ден се определя обема на лапите. При този тест известните нестероидни противовъзпалителни средства не действат, тъй като те имат само симптоматично действие по време на приемането им и не влияят върху имунопатологичните процеси, които лежат в основата на адювант-артрит, така че картината на болестта се развива до 21-вия ден напълно.
3. Алергичен енцефаломиелит
Тази имунопатологична картина на болестта показва както адювант-артритът поредица от паралелни симптоми с определени болести от ревматичната област (срв. Р.А. Miescher and Н.J. МьПег-Eberhard, Text-book of Immunopathology, Grune and Stratton, New York p. 179, 1976). Известните противовъзпалителни средства имат тук в краен случай слабо влияние.
Изследванията са проведени по методиката на Levine (Arch, int. Pharmacodyn. 230, 309, 1977). За опитни животни се използват плъхове Wistar-Lewis с тегло от 180 до 220 g.
Енцефаломиелитът се предизвиква инжекционно с адювант на Freund, към който бяха добавени екстракт от непосредствено взет и хомогенизиран костен мозък на плъх и ваксина Bordatella-Pertissis. Съединенията, които се сравняват се прилагат всеки ден орално по един път от 1-вия до 12-ия ден. В изследваната и контролната група се използват по 10 животни. От 7-мия ден на опита, симптомите на парализа, при отчитане на смъртността и развитието на телесното тегло се обхващат всеки ден в един индекс.
За това важи:
Загуба на всеки 20 g телесно тегло
-1 точка
Парализа на опашката Частична парализа на тялото
Парализа на цялото тяло Смърт
-1 точка
-3 точки
-5 точки
-5 точки
Като критерий за оценка служи процентното задържане на индекса спрямо нетретираните контролни животни на 11 ден от опита. След завършване на опита , от останалите живи животни се взима кръв за определяне на броя на еритроцитите, левкоцитите и на хематокрит.
4. Акутно улцерогенно действие
Изследванията се проведоха върху 10 мъжки плъха SpragueDawley с телесно тегло от 200 до 300 g. 48 часа преди прилагането на съединенията за сравнение до умъртвяването на животните те не се хранят. 24 часа след орално даване на съединението, животните се умъртвяват, стомахът се изважда, почиства се под течаща вода и се проверява за наличие на лезии върху лигавицата. За язви се считат всички макроскопски видими лезии. Определя се броят на животните с Ulzera pro dosi и UD^q no Litchfield u Wilcoxon (J. Pharmacol, exp. Ther. 96,99, 1949).
5. Субакутно улцерогенно действие
Опитните животни и провеждането на опита са както при пример 4 със следното отклонение: съединенията, които се сравняват се дават дневно един път орално в продължение на 4 дни на нормално хранени плъхове и на 5-ия след 24 часов глад , животните се умъртвяват. Според Shriver тази методика е подобра в сравнение с еднократното прилагане, тъй като и медикаментозната терапия на ревматично болни пациенти изисква многократно третиране (Toxicoclgy and Appl. Pharmacoclgy 32, 73, 1975).
6. Акутна токсичност
Определянето на акутната токсичност се извършва по стандартни методи върху NMRI-мишки, както и върху плъхове Sprague-Dawley. За третиране се използват 6 животни.
Стойностите LD5q се определят no Litchfield и Wilcoxon.
ТАБАИЦА1
| V с=з §_ ЕЗ | # G р <_> | сГ' щ | οο | |||||
| > сГ °= | ?·, Q ω | <—-a \z | <—-a I | V | — | |||
| § Ϊ. | с=г -М· S ~ ΐ- 3 | «“•Ό р= % | αρ 7**~ι — & | q* u co ™ GO co «-—> Θ ^=> e 1 <_> co co | ||||
| з% > -¾ CO <-е“ CO ГО | r— «V | οτ> GO <~^4 5~Λ | czo c=> | <—> ph | CT> | |||
| -G? « ц* »> §- co | ч> SX3 < с=п> co | c=> | <—> 5^ 41 ·»-> =*3 CO | θ | ||||
| co -Jsf* 3 ·& g3 | <ζο | <rzo | V“» | |||||
| -—. е &S Sfee в co Ss S *·---S3 <= co сГ CJj со^ | &- с_> ~~· ·.- ex- | <— χ-»^% <—-α | <=> oe л ©» „ | <070^ — V*—> z\ | ______. <»J* pg <3 <=7ΐ> CL> | <»_» s- § % CO 4_> SE3 | ||
| превантивно Ιϋ | <—<Γ | C-~S^ | *-— z\ | r—C' vz'-» | <=> Z\ | <770^ | ||
| s =α <_> s, g | CQ | O | co | СхЛ | Ci- |
ТАБЛИЦА 2
| съединение | акутна токс. i.p. мишка | акутна токсичност У | терап. индекс UDso EDso | |
| per os LD^mg/kg) | вид щам | |||
| А | 150-300 | 235 (167-332) | плъх | 100 |
| В | 200-400 | 620 (529-727) | плъх Lewis | 41 |
| С | 100-25 | 740 (624-878) | мишка NMRI | <15 |
| D | >500 | 2530 (2162-2960) | мишка NMRI | —50 |
| Е | 300-600 | |||
| % | 780 | плъх | 21 |
Съединението, съгласно изобретението, с формула I превъзхожда по следните фармакологични свойства съединенията според DE-OS 25 24 959:
1. То показва 6,5 пъти по-висока сила на действие (EDjq, адювант-артрит, превантивен) от 4-флуоранилид на 5метилизоксазол-4--карбоксилна киселина (съединение В).
2. То показва в сравнение с познати съединения от DE-OS 25 24 959 превъзхождащ терапевтичен спектър:
а) относно страничните действия върху гастрална мукоза, особено след многократно приемане: 4,1 пъти по-висок терапевтичен индекс (UD^q/ED^q; субакут.) в сравнение със съединение В;
б) относно оралната токсичност: терапевтичният спектър (LD5Q/ED50) е 2,4 пъти по-висок от този на съединение В.
3. То инхибира имунопатологичните процеси при адювантapmpum no Perper и при алергичния енцефаломиелит 6 терапевтичната област на дозиране. В много по-малка степен това се получава със сравнителните съединения; с тях не е възможно 100 % инхибиране на парализната симптоматика при алергичния енцефаломиелит без гастроинтестинална загуба на кръв, както е възможно със съединението съгласно изобретението.
Горните фармакологични находки показват, че съединението с формула I, съгласно изобретението, се отличава значително по профила на действие от изпробваните противовъзпалителни средства и особено чрез задържането на имунопатологичните процеси при изследваните животни, което е важно и за заболяванията при хората. Това се отнася по същия начин и за други, прилагани до сега в терапията противовъзпалителни средства. Този факт открива възможността да се подходи по отношение на медикаментите, по-задълбочено към ревматичните заболявания при хората, а не само чисто симптоматично както досега с използваните противовъзпалителни средства.
Освен това съществува възможността, въз основа на хистологичните и имунологичните паралели между алергичния енцефаломиелит при опитни животни и мултиплетна склероза при хората (сравни: T.L.Willmon, Ann.N.Y.Acad.Sci. 122, 1-2 (1965)) да се въведе специфична терапия със съединението съгласно изобретението и за тези заболявания, които досега терапевтично трудно се атакуваха.
Лекарствените средства съгласно изобретението съдържат активното вещество с формула I за орално приложение, напр. под формата на капсули, в дози по 25-150 mg, предимно 50-100 mg, за ректално приложение, напр. под формата на свещички, в дози по 50300 mg, предимно 100-200 mg. В зависимост от случая тези лекарствени средства се прилагат един до четири пъти, средно два пъти дневно ,
Claims (4)
1. 4-трифлуорметиланилид на 5-метилизоксазол-4-карбоксилна киселина
(I)
2. Метод за получаване на съединение с формула I, характеризиращ се с това, че 4-трифлуорметиланилин с формула II
(И)
а) взаимодействува с производно на 5- метилизоксазол-4-карбоксилната киселина с формула III
/СОХ
(III) където X означава или халогенен атом, предимно хлор или бром, или една YO- или ZO-CO-0-група, при което Y означава фенил, който евентуално е еднократно, двукратно или трикратно заместен с флуор, хлор, бром, йод, метил, етил, метокси, етокси, трифлуорметил, нитро или циан, или означава ацилов радикал, съответствуващ на формула III без X и Z за (С-рС^-алкил, фенил или бензил, или
б) взаимодеиствува с дикешен или реакционо производно на ацетоцетната киселина, така полученият 4-трифлуорметиланилид на ацетоцетната киселина с формула IV
(IV) се загрява с естер на ортомравчената киселина с формула V
HC(OR)3
където R означава (СГС4)-алкил, и киселинен анхидрид и така полученият 4-трифлуорметиланилид на 2-алкоксиметиленацетоцетната киселина с формула VI
(VI) където R има горе споменатите значения, взаимодействува с хидроксиламин.
3. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединението съгласно претенция 1. в смес с физиологично поносим носител и/или други съставки.
4. Съединение съгласно претенция 1, предназначено за лечение на възпаления, ревматични болести и мултиплетна склероза.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782854439 DE2854439A1 (de) | 1978-12-16 | 1978-12-16 | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60764B2 true BG60764B2 (bg) | 1996-02-29 |
Family
ID=6057414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098534A BG60764B2 (bg) | 1978-12-16 | 1994-02-23 | Производно на изоксазола,метод за неговото получаване и средства,съдържащи това съединение |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4284786A (bg) |
| EP (1) | EP0013376B1 (bg) |
| JP (1) | JPS5583767A (bg) |
| AR (2) | AR222680A1 (bg) |
| AT (1) | ATE1067T1 (bg) |
| AU (1) | AU529341B2 (bg) |
| BG (1) | BG60764B2 (bg) |
| CA (1) | CA1129867A (bg) |
| DE (2) | DE2854439A1 (bg) |
| DK (1) | DK149886C (bg) |
| EG (1) | EG13926A (bg) |
| ES (2) | ES486758A1 (bg) |
| FI (1) | FI64154C (bg) |
| GR (1) | GR72731B (bg) |
| HU (1) | HU178015B (bg) |
| IE (1) | IE49126B1 (bg) |
| IL (1) | IL58951A (bg) |
| LU (1) | LU90466I2 (bg) |
| MX (2) | MX6174E (bg) |
| NL (1) | NL990037I2 (bg) |
| NO (1) | NO148925C (bg) |
| NZ (1) | NZ192400A (bg) |
| PH (1) | PH16627A (bg) |
| PT (1) | PT70596A (bg) |
| ZA (1) | ZA796793B (bg) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3247454A1 (de) * | 1982-12-22 | 1984-06-28 | Laboratorios Bago S.A., Buenos Aires | Substituierte 3-phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxy-anilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2538806B1 (fr) * | 1982-12-30 | 1986-02-21 | Bago Sa Labor | Composes phenyl-3 methyl isoxazole-5 carboxy-4 anilides substitues, actifs therapeutiquement contre l'inflammation et la douleur |
| US5268382A (en) * | 1985-09-27 | 1993-12-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus |
| DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| US4935434A (en) * | 1988-01-26 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic isoxazole-4-carboxamides |
| US5258397A (en) * | 1988-11-30 | 1993-11-02 | Novapharme | 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions |
| FR2662692B1 (fr) * | 1990-05-30 | 1995-04-28 | Novapharme | Derives heterocycliques doues d'activite anticonvulsivante, procede de preparation et composition pharmaceutique. |
| DD297328A5 (de) * | 1989-08-18 | 1992-01-09 | �������@���������k���Kk�� | 5-methyl-isoxalol-4-carbonsaeureanilide und 2 hydroxyethyliden-cyanoessigsaeureanilide zur behandlung von augenerkrankungen |
| US5583150A (en) * | 1989-08-18 | 1996-12-10 | Alcon Laboratories, Inc. | 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic anilides for the treatment of ocular diseases |
| US5108999A (en) * | 1990-02-02 | 1992-04-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-isoxazolecarboxamide derivatives |
| US5001124A (en) * | 1990-02-02 | 1991-03-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-isoxazolecarboxamide derivatives |
| ES2102367T3 (es) * | 1990-05-18 | 1997-08-01 | Hoechst Ag | Amidas de acidos isoxazol-4-carboxilicos y amidas de acidos hidroxialquiliden-cianoaceticos, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion. |
| DE4127737A1 (de) | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Hoechst Ag | Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen |
| US6133301A (en) * | 1991-08-22 | 2000-10-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pharmaceuticals for the treatment of rejection reactions in organ transplantations |
| ES2124801T3 (es) * | 1993-01-08 | 1999-02-16 | Hoechst Ag | Empleo de leflunomida para la inhibicion del factor de necrosis de tumores alfa. |
| EP0607777B1 (de) * | 1993-01-08 | 1998-12-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 8 |
| ES2124800T3 (es) * | 1993-01-08 | 1999-02-16 | Hoechst Ag | Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 1 beta. |
| DE59407412D1 (de) * | 1993-01-08 | 1999-01-21 | Hoechst Ag | Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 1 alpha |
| TW314467B (bg) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
| DE4323636A1 (de) * | 1993-07-15 | 1995-01-19 | Hoechst Ag | Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| LT3589B (en) | 1993-11-30 | 1995-12-27 | Hoechst Ag | Using of known combination for treatment of rejection reaction by transplantation of organs |
| US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US6335356B1 (en) | 1994-01-07 | 2002-01-01 | Sugen, Inc. | Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound |
| US5610173A (en) * | 1994-01-07 | 1997-03-11 | Sugen, Inc. | Formulations for lipophilic compounds |
| US5519042A (en) * | 1994-01-13 | 1996-05-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| US5624946A (en) * | 1994-07-05 | 1997-04-29 | Williams; James | Use of leflunomide to control and reverse chronic allograft rejection |
| KR100365064B1 (ko) * | 1994-10-17 | 2003-04-11 | 훽스트파마슈티칼스앤드케미칼스가부시키가이샤 | I형알레르기성질환의예방및치료제 |
| US5721277A (en) * | 1995-04-21 | 1998-02-24 | Sugen, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth |
| US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| DE19539638A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Hoechst Ag | Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen |
| DE19702988A1 (de) * | 1997-01-28 | 1998-07-30 | Hoechst Ag | Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika |
| US6316479B1 (en) | 1997-05-19 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders |
| DK0987256T3 (da) * | 1997-08-08 | 2002-02-11 | Aventis Pharma Gmbh | Krystalform af N-(4-trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxylsyreamid |
| US7691890B2 (en) | 1998-03-11 | 2010-04-06 | James W. Williams | Anti-viral uses of leflunomide products |
| US20050255071A1 (en) * | 1998-12-10 | 2005-11-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Preparation having improved therapeutic breadth comprising nucleotide synthesis inhibitors |
| DE19908527C2 (de) | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
| US6566395B1 (en) | 1999-05-25 | 2003-05-20 | Biomedicines, Inc. | Methods of treating proliferative disorders |
| DE19960443C2 (de) * | 1999-12-15 | 2002-05-08 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Auffindung von Nukleotidsyntheseinhibitoren mit weniger Nebenwirkungen |
| US6610718B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-08-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide |
| HRP20020671A2 (en) * | 2000-02-15 | 2004-12-31 | Teva Pharma | A method for synthesizing leflunomide |
| EP1473035A1 (en) * | 2000-02-15 | 2004-11-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Leflunomide of high purity |
| AU2001284891A1 (en) * | 2000-08-14 | 2002-02-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Micronized leflunomide |
| DE60226855D1 (de) | 2001-04-05 | 2008-07-10 | Aventis Pharma Inc | Verwendung von (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-ensäure-(4'-trifluoromethylphenyl)-amid zur behandlung der multiplen sklerose |
| GB0123571D0 (en) | 2001-04-05 | 2001-11-21 | Aventis Pharm Prod Inc | Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis |
| WO2003042193A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing 5-methylisoxazole-4-carboxylic-(4'-trifluoromethyl)-anilide |
| US20050158371A1 (en) * | 2002-02-12 | 2005-07-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel external agent |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US20060024376A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | The University Of Chicago | Methods and compositions for reducing toxicity associated with leflunomide treatment |
| KR20080038339A (ko) * | 2005-08-31 | 2008-05-06 | 코와 가부시키가이샤 | 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료법 |
| EP2125895B1 (en) * | 2007-02-02 | 2015-04-08 | Vegenics Pty Ltd | Vegf receptor antagonists for treating organ transplant alloimmunity and arteriosclerosis |
| CN101817797B (zh) * | 2009-02-26 | 2013-04-10 | 江苏亚邦爱普森药业有限公司 | 高纯度3-甲基-n-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的合成方法 |
| US9205577B2 (en) * | 2010-02-05 | 2015-12-08 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| US9138309B2 (en) | 2010-02-05 | 2015-09-22 | Allergan, Inc. | Porous materials, methods of making and uses |
| US11202853B2 (en) * | 2010-05-11 | 2021-12-21 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| JOP20190207A1 (ar) | 2017-03-14 | 2019-09-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود |
| JP2021519334A (ja) | 2018-03-26 | 2021-08-10 | クリア クリーク バイオ， インコーポレイテッド | ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害するための組成物および方法 |
| EP4003338A1 (en) | 2019-07-22 | 2022-06-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods of treating multiple sclerosis |
| BR112022017754A2 (pt) | 2020-03-06 | 2022-10-18 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Métodos para retardar a perda de volume cerebral |
| US20210300873A1 (en) | 2020-03-20 | 2021-09-30 | Clear Creek Bio, Inc. | Stable polymorphic compositions of brequinar sodium and methods of use and manufacture thereof |
| CA3220684A1 (en) | 2021-10-11 | 2023-04-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods of treating multiple sclerosis |
| US11951097B2 (en) * | 2021-10-11 | 2024-04-09 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating multiple sclerosis |
| WO2023152290A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods of slowing an increase in brain ventricular volume |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4087534A (en) * | 1974-05-22 | 1978-05-02 | David Ovadia | N-haloalkylmio urazole pesticides |
| DE2524959C2 (de) * | 1975-06-05 | 1983-02-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel |
| ES448386A1 (es) * | 1975-06-05 | 1978-04-16 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico. |
| DE2654797A1 (de) * | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von isoxazolderivaten |
-
1978
- 1978-12-16 DE DE19782854439 patent/DE2854439A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-12-11 ES ES486758A patent/ES486758A1/es not_active Expired
- 1979-12-11 ES ES486750A patent/ES486750A1/es not_active Expired
- 1979-12-12 EG EG748/79A patent/EG13926A/xx active
- 1979-12-13 US US06/103,551 patent/US4284786A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-13 MX MX798546U patent/MX6174E/es unknown
- 1979-12-13 EP EP79105142A patent/EP0013376B1/de not_active Expired
- 1979-12-13 FI FI793899A patent/FI64154C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-13 AT AT79105142T patent/ATE1067T1/de active
- 1979-12-13 DE DE7979105142T patent/DE2962929D1/de not_active Expired
- 1979-12-14 PT PT70596A patent/PT70596A/pt active IP Right Revival
- 1979-12-14 ZA ZA00796793A patent/ZA796793B/xx unknown
- 1979-12-14 GR GR60761A patent/GR72731B/el unknown
- 1979-12-14 DK DK534279A patent/DK149886C/da active
- 1979-12-14 NZ NZ192400A patent/NZ192400A/xx unknown
- 1979-12-14 AR AR279310A patent/AR222680A1/es active
- 1979-12-14 IL IL58951A patent/IL58951A/xx unknown
- 1979-12-14 JP JP16170079A patent/JPS5583767A/ja active Granted
- 1979-12-14 HU HU79HO2201A patent/HU178015B/hu unknown
- 1979-12-14 NO NO794094A patent/NO148925C/no unknown
- 1979-12-14 CA CA342,109A patent/CA1129867A/en not_active Expired
- 1979-12-14 IE IE2426/79A patent/IE49126B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-12-14 PH PH23418A patent/PH16627A/en unknown
- 1979-12-14 AU AU53853/79A patent/AU529341B2/en not_active Expired
-
1981
- 1981-03-03 US US06/239,986 patent/US4351841A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-05-19 AR AR285378A patent/AR226894A1/es active
-
1984
- 1984-03-12 MX MX8403A patent/MX8403A/es unknown
-
1994
- 1994-02-23 BG BG098534A patent/BG60764B2/bg unknown
-
1999
- 1999-10-27 LU LU90466C patent/LU90466I2/fr unknown
- 1999-10-29 NL NL990037C patent/NL990037I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4351841A (en) | Pharmaceutical preparation and method of treatment | |
| EP0116639A1 (en) | Acyl guanidines | |
| SE454175B (sv) | /1-(2-bensoxazolyl, 2-benstiazolyl eller 2-indolyl)hydrazino/alkylnitrilderivat samt farmaceutiska kompositioner | |
| SU1080745A3 (ru) | Способ получени производных тетразола | |
| JPS58219161A (ja) | １，３−ジヒドロ−４−（１−ヒドロキシ−２−アミノエチル）−２ｈ−インド−ル−２−オンの新誘導体、それらの塩類、それらの製造法、薬剤としての使用及びこれらを含有する組成物 | |
| CA2133140C (en) | Isoxazole derivatives | |
| US4636513A (en) | Isoxazole derivatives and medicaments containing these compounds | |
| US4272507A (en) | Phenylaminothiophenacetic acids, their synthesis, compositions and use | |
| US4307113A (en) | Anthranilic acid derivatives | |
| EP0099122B1 (en) | Compositions comprising pepstatin and an histamine h2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity | |
| KR840000705B1 (ko) | 신규 피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| CN1034922A (zh) | 新四氢吡啶衍生物制备方法 | |
| US4511574A (en) | N-(4-Phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivatives | |
| KR820002229B1 (ko) | 이속사졸 유도체의 제조방법 | |
| US3985880A (en) | 2-(R'-oxymethyl)-perimidines | |
| EP0440324A2 (en) | Substituted beta-diketones and their use | |
| US3767811A (en) | Glyceryl n substituted phenyl anthranilates in the treatment of inflammation | |
| PT85020B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados do acido 4-fenil-4-oxo 2-butenoico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4333938A (en) | Imino derivatives of 5-aminobenzodioxole-1,3 which are useful as medicaments | |
| US4156009A (en) | Diazepine derivatives | |
| KR870001223B1 (ko) | 이속사졸 유도체의 제조방법 | |
| HU182916B (en) | Process for preparing 1,3-benzoxazine-2,4-dione derivatives | |
| US4565888A (en) | Substituted salicylic acid amide anthelmintics | |
| JPS63284170A (ja) | 新規グアニジノメチル−チオフエンカルボン酸誘導体 | |
| US4440786A (en) | Compounds with antiinflammatory and analgesic activity, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositio ns therefrom |