DK149886B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-methylisoxazol-4-carboxylsyre-(4-trifluormethyl)-anilid - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-methylisoxazol-4-carboxylsyre-(4-trifluormethyl)-anilid Download PDF

Info

Publication number
DK149886B
DK149886B DK534279AA DK534279A DK149886B DK 149886 B DK149886 B DK 149886B DK 534279A A DK534279A A DK 534279AA DK 534279 A DK534279 A DK 534279A DK 149886 B DK149886 B DK 149886B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
carboxylic acid
methylisoxazole
trifluoromethyl
anilide
Prior art date
Application number
DK534279AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK149886C (da
DK534279A (da
Inventor
Friedrich-Johannes Kaemmerer
Rudolf Schleyerbach
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK534279A publication Critical patent/DK534279A/da
Publication of DK149886B publication Critical patent/DK149886B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149886C publication Critical patent/DK149886C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i 149886 o
Fra DE-OS 2.524.959 kendes der 5-methylisoxazol--4-carboxylsyreanilider med antiflogistiske og analge-tiske virkninger. Ved undersøgelse af lignende forbindelser har det nu vist sig, at man ved indføring af en tri-5 fluormethylgruppe i aniliddelens 4-stilling opnår en forbindelse, som både hvad angår virkningsgrad og terapeutisk bredde, men også hvad angår dens virkningsprofil er de velkendte 5-methylisoxazol-4-carboxylsyreanilider tydeligt overlegen.
10 Opfindelsen angår derfor en analogifremgangsmåde
til fremstilling af hidtil ukendt 5-methylisoxazol-4-car-boxylsyre-(4-trifluormethyl)-anilid med formlen I
CO-NH—$ A- CF
15 ,_/ \=/ (I)
rjC
"^0' ^CH3
og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man orasæt-20 ter 4-trifluormethylanilin med formlen II
H2N-^ry_CF3 (II) 25 enten
a) med et 5-methylisoxazol-4-carboxylsyre-derivat med formlen III
COX 1 N^l (III) ch3 hvor X enten betyder et halogenatom, fortrinsvis chlor eller brom, eller en Y0- eller ZO-CO-O-gruppe, hvor Y 35 står for eventuelt med fluor, chlor, brom, iod, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluormethyl, nitro eller cyano, én, to eller tre gange substitueret phenyl, eller be-
O
2 149886 tyder acylresten svarende til formlen III (formlen III uden X), og Z betyder (C^-C^)-alkyl, phenyl eller benzyl , eller b) med diketen eller et reaktivt aceteddikesyrederivat,
5 hvorpå man opvarmer det herved fremkomne aceteddikesyre-anilid med formlen IV
H3C-CO-CH2-CO-NH- ^-CF3 (IV)
10 med en orthomyresyreester med formlen V
HC(OR)3 (V) hvor R står for (C^-C^)-alkyl, og med et syreanhydrid,
15 hvorpå man omsætter det herved fremkomne 2-alkoxymethy-lenaceteddikesyreanilid med formlen VI
H3C-CO-C-CO-NH- ~CF3 (vi)
20 RO H
hvor R har samme betydning som ovenfor, med hydroxylamin.
Reaktionen ifølge variant a) gennemføres hensigtsmæssigt i et fordelings- eller opløsningsmiddel, som under reaktionsbetingelserne forholder sig indifferent over 25 for reaktanterne. Hertil kan der f.eks. anvendes nitri- ler som acetonitril, ethere som diethylether, tetrahydro-furan eller dioxan, og alkoholer som methanol, ethanol, propanol eller isopropanol samt vand.
I en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåde-30 varianten a) omsættes trifluormethylanilin med formlen II med carboxylsyrechloridet med formlen III, hensigtsmæssigt i nærværelse.af et syrebindende middel som kaliumeller natriumcarbonat, alkali- eller jordalkalimetalhy-droxid eller -alkoholat, en organisk base som triethyl-35 amin, pyridin, picolin eller quinolin eller den i overskud tilsatte anilin med formlen II ved en temperatur mellem 0 og 160°C, fortrinsvis mellem 20 og 80°C. Reaktions- 3 14988$ o tiderne kan strækker sig fra få minutter til to timer.
De som udgangsstoffer nødvendige 5-methylisoxa-zol-4-carboxylsyrederivater med formlen III fås i overensstemmelse med tysk patentskrift nr. 634.286 ved om-5 sætning af ethoxymethylenaceteddikeester med hydroxyl-amin til 5-methylisoxazol-4-carboxylsyreesteren, sur forsæbning af den således fremkomne ester, f.eks. i en blanding af iseddike og koncentreret saltsyre i forholdet 2:1, til 5-methylisoxazol-4-carboxylsyre og omdan-10 nelse af denne carboxylsyre efter sædvanlige metoder til carboxylsyrehalogeniderne, esterne eller anhydriderne.
Til gennemførelse af fremgangsmådevarianten b) omsættes 4-trifluormethylanilin med formlen II med en hensigtsmæssigt mindst ækvimolær mængde diketen eller 15 et reaktivt aceteddikesyrederivat, f.eks. et (C^-C^)-al-kyl- eller arylacetoacetat, fortrinsvis methyl-, ethyl-, phenyl- eller 2,4-dichlorphenylacetoacetat, eller et aceteddikesyrehalogenid, hensigtsmæssigt i et opløsningseller fordelingsmiddel, som forholder sig indifferent 20 over for reaktanterne under reaktionsbetingelserne, f.eks. et nitril som acetonitril eller en ether som diethyl-ether, tetrahydrofuran eller dioxan, ved temperaturer mellem 20° og 100°C, fortrinsvis mellem 40° og 80°C, og med reaktionstider på 10 minutter til 3 timer, og det 25 således fremkomne aceteddikesyreanilid med formlen IV opvarmes med en hensigtsmæssigt mindst ækvimolær mængde af en orthomyresyreester med formlen V og med fordel i et dobbelt til 4-dobbelt molært overskud af et syreanhydrid, hensigtsmæssigt et aliphatisk syrean-30 hydrid med 4 til 6 C-atomer, fortrinsvis acetanhydrid, i fra 30 minutter til 3 timer til en temperatur på mellem 80° og 150°C, fortrinsvis véd den temperatur, hvor blandingen koger, hvorpå det således fremkomne 2-alkoxy-methylenaceteddikesyreanilid med formlen VI isoleres 35 og derefter omsættes med en hensigtsmæssigt mindst ækvimolær mængde hydroxylamin i et organisk opløsningsmiddel eller -blanding, fortrinsvis methyl-, ethyl-, pro-
O
4 149886 pyl- eller isopropylalkohol, eventuelt under tilsætning af indtil 2 volumendele, fortrinsvis indtil 1 volumendel vand til 1 volumendel organisk opløsningsmiddel, ved en temperatur på mellem 0° og 130°C, fortrinsvis mellem 5 20 og 100°C. Reaktionstiderne ligger mellem få minutter og 5 timer.
Aceteddikesyre-(4-trifluormethyl)-anilidet med formlen IV, der dannes som mellemprodukt ved gennemførelse af varianten b) samt 2-alkoxymethylenaceteddike-10 syreaniliderne med formlen VI, er hidtil ukendte.
Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremkomne produkt med formlen I udfælder på krystallinsk form af reaktionsblandingen - eventuelt efter fraskil-lelse ved filtrering af biprodukterne og koncentrering 15 af filtratet, såfremt der anvendes organiske opløsningsmidler. Fra en vandig reaktionsblanding fås produktet ved ekstraktion med et polært, organisk opløsningsmiddel som methylenchlorid, chloroform eller trichlorethylen, og koncentrering eller inddampning af ekstrakten. Produk-20 tet kan derefter renses ved omkrystallisation. Hertil anvendes der et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis et moderat polært opløsningsmiddel som toluen, en dime-thylbenzen, benzen, cyclohexan, methanol eller ethanol, eller en blanding af sådanne opløsningsmidler.
25 Isoxazolforbindelsen med formlen I fremstillet ifølge opfindelsen kan på grund af dens farmakologiske egenskaber anvendes som lægemiddel, især som antirheu-matikum, antiflogistikum, antipyretikum og analgetikum samt til behandling af multipel sclerose. Stoffet kan 30 enten indgives alene, eventuelt i form af mikrokaps-ler, elder blandet med egnede bærerstoffer. Forbindelsen kan anvendes i lægemidler, som består af forbindelsen med formlen I, eller som indeholder dette virksomme stof foruden et sædvanligt fysiologisk, dermed forene-35 ligt bærestof, fortyndingsmiddel og/eller fyldstof. Midlerne kan anvendes oralt, rectalt eller parenteralt, dog 149886 5 o foretrækkes enten den orale eller rectale anvendelse. Som egnede faste eller flydende galeniske former for præparater kan f.eks. nævnes granulater, pulvere, tabletter, kapsler, stikpiller, sirupper, suspensioner eller dråber, samt 5 præparater med protraheret frigivelse af virksomt stof.
Blandt de hyppigt anvendte bærestoffer kan nævnes f.eks. calciumcarbonat, calciumphosphat, forskellige sukker- eller stivelsesarter, cellulosederivater, gelatine, vegetabilske olier, polyethylenglycoler og fysiologisk uskade-10 lige opløsningsmidler.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser virker analgetisk og antipyretisk.
Desuden kan forbindelsen med formlen I anvendes i kombination med andre egnede virksomme stoffer, f.eks.
15 antiuricopathica, trombocyt-aggregationshæmmere, andre analgetica og andre steroid- eller ikke-steroid-antiflogistika.
Fremstillingseksempler for 5-methylisoxazol-4--carboxylsyre-(4-trifluormethyl)-anilid med formlen I: 20
Fremgangsmådevariant a): 1. Til 0,1 mol 4-trifluormethylanilin (II) (16,1 g), opløst i 150 ml acetonitril, sættes der ved stuetemperatur dråbevis en opløsning af 0,05 mol 5-methylisoxa- 25 zol-4-carboxylsyrechlorid (III) (7,3 g) i 20 ml acetonitril under omrøring. Efter yderligere 20 minutters omrøring fraskilles det udfældede 4-trifluormethyl-anilinhy-drochlorid ved sugning, der vaskes to gange med 20 ml acetonitril pr. gang, hvorpå de samlede filtrater koncen-30 treres under formindsket tryk. Man får herved 12,8 g (94,8% af det teoretiske) hvidt, krystallinsk 5-methyl-isoxazol-4-carboxylsyre-(4-trifluormethyl)-anilid med formlen I med et smeltepunkt på 166,5°c (fra toluen).
2. Til 0,1 mol trifluormethylanilin (II) (16,1 g), 35 suspenderet i 150 ml vand, sættes der dråbevis 0,1 mol 5-methylisoxazol-4-carboxylsyrechlorid (III) (14,6 g) og 20 ml 5 N kaliumhydroxid således, at pH-værdien for
O
6 149886 reaktionsblandingen ikke overstiger 5. Blandingen rystes derefter med 150 ml methylenchlorid. Methylen-chloridfasen vaskes med vand, og efter tørring med natriumsulfat tørres den helt under formindsket tryk.
5 Man får således 24,4 g (90,2% af det teoretiske) krystallinsk stof med formlen I med et smeltepunkt på 166,5°C.
(fra toluen).
3. Til en opløsning af 0,1 mol 4-trifluormethyl-anilin (II) (16,1 g) og 0,1 mol triethylamin (5,06 g) 10 i 300 ml acetonitril sætter man dråbevis 0,1 mol 5-me-thylisoxazol-4-carboxylsyrechlorid (III) (14,6 g), opløst i 20 ml acetonitril, under omrøring. Der efter-røres i 20 minutter. De udfældede biprodukter skilles fra ved sugning. Filtratet tørres under formindsket 15 tryk. Remanensen omrystes med 300 ml methylenchlorid og 300 ml vand. Methylenchloridfasen vaskes med vand, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Man får herved 21,1 g (78,1% af det teoretiske) krystallinsk stof med formlen I med et smeltepunkt på 166,5°C. (fra 20 toluen).
4. 0,1 Mol 4-trifluormethylanilin . (II) (16,1 g) koges under tilbagesvaling med 0,1 mol ethoxycarbo-nyl-5-methylisoxazol-4-carboxylat (III) (19,9 g) i 80 ml tetrahydrofuran i 1 time. Reaktionsblandingen kon- 25 centreres under formindsket tryk. Ved afkøling udfælder produktet krystallinsk. Yderligere mængder fås af remanensen ved krystallisation fra toluen, hvilket giver 5-methylisoxazol-4-carboxylsyre-(4-trifluormethyl)-ani-lid med et smeltepunkt på 166,5°C.
30 5. 0,1 Mol 4-trifluormethylanilin (II) (16,1 g) og 0,1 mol benzyloxycarbonyl-5-methylisoxazol-4-carboxy-lat (III) (26,1 g).opløses i 150 ml dioxan og opvarmes i 90 minutter under tilbagesvaling. Man afdamper herefter opløsningsmidlet under fomindsket tryk. Af remanensen 35 fås der efter omkrystallisation fra toluen 5-methyliso- xazol-4-carboxylsyre-(4-trifluormethyl-anilid med et smeltepunkt på 166,5°C.
O
7 149886 6. 0,1 Mol 4-trifluormethylanilin (II) (16,1 g) og 0,1 mol (2,4-dichlor)-phenyl-5-methylisoxazol-4-carb-oxylat (III) (27,2 g), opløst i 150 ml tetrahydrofuran, opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Blandingen 5 inddampes til tørhed under formindsket tryk, og af remanensen udvindes der efter omkrystallisation fra toluen 5-methylisoxazol-4-carboxylsyre-(4-trifluormethyl)--anilid med et smeltepunkt på 166,5°C.
7. 0,1 Mol 4-trifluormethylanilin (II) 10 (16,1 g) opvarmes med 0,1 mol 5-methylisoxazol-4- -carboxylsyreanhydrid (III) (23,6 g) i 150 ml acetoni-tril i 2 timer og under tilbagesvaling. Blandingen koncentreres stærkt under formindsket tryk, og man får efter krystallisation fra toluen 5-methylisoxazol-4-carb-15 oxylsyre-(4-trifluormethyl)anilid med et smeltepunkt på 166,5°C.
Fremgangsmådevariant b);
Trin 1; 20 Aceteddikesyre-4-trifluormethylanilid med formlen IV.
Til en opløsning af 0,5 mol 4-trifluormethylani-lin (II) (30,6 g) i 150 ml acetonitril sætter man dråbevis ved 75°C en blanding af 0,55 mol diketen (46,3 g) 25 i 30 ml acetonitril. Der opvarmes til kogepunktet i 2,5 time under samtidig tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur skilles de udfældede krystaller fra ved sugning, vaskes med kold ethanol og tørres. Man får herved 79,1 g (64,5% af det teoretiske) krystallinsk 30 aceteddikesyre-4-trifluormethylanilid med formlen IV med et smeltepunkt (fra ethanol) på 155°C.
Acetonitrilfasen bringes til tørhed under formindsket tryk. Den krystallinske remanens (42,1 g) omkrystalliseres fra 80 ml ethanol. Man får herefter y-35 derligere 24,1 g (19,7% af det teoretiske) krystaller.
Smeltepunktet (fra ethanol) ligger på 155°C. Samlet udbytte: 84,2% af det teoretiske.
O
8 149886
Trin 2; 2-Ethoxymethylenac etedd ike syre-4-trifluormethy1anilid med formlen.VI.
5 0,75 Mol aceteddikesyre-4-trifluormethylanilid (183,9 g) fra trin 1 koges med 0,83 mol orthomyresyre-triethylester (V) (123 g) og 2,25 ml acetanhydrid (229,7 g) i 1,5 time under tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur fraskilles de udfældede kry-10 staller ved sugning og vaskes derefter med lidt acetanhydrid og derpå med petroleumsether. Der fås herved 116,1 g (51,4% af det teoretiske) krystallinsk 2-ethoxy-methylenaceteddikesyre-4-trifluormethylanilid med formlen VI og smeltepunkt (fra toluen) 124-125°C.
15 De samlede filtrater koncentreres under formind sket tryk. Krystallerne fra den derved tiloversblevne krystalgrød skilles fra ved sugning, vaskes først med lidt acetanhydrid og derpå med petroleumsether og tørres.
Man får herved yderligere 56,1 g (24,8% af det teoretiske) 20 krystaller. Smeltepunkt (fra toluen) 124-125°C. Samlet udbytte: 76,2% af det teoretiske.
Trin 3: 5-Methylisoxazol-4-carboxylsyre-(4-trifluormethyl)-ani-. 25 lid med formlen I.
0,11 Mol hydroxylamin-hydrochlorid (7,65 g) opløses i 50 ml vand, og der tilsættes en iskold opløsning af 0,11 mol natriumhydroxid (4,4 g) i 10 ml vand.
30 Derpå sættes der dråbevis til denne hydroxylaminopløsning ved 5 til 10°C 0,1 mol 2-ethoxymethylenaceteddikesyre--4-trifiuormethylanilid med formlen VI (30,1 g) fra trin 2, opløst i 60 ml ethanol. Der opvarmes derpå i 15 minutter under tilbagesvaling. De efter afkølingen ud-35 fældede krystaller skilles fra ved sugning, vaskes med vand og tørres. Man får herved 19,6 g (72,6% af det teoretiske) krystallinsk 5-methylisoxazol-4-carboxylsyre-
O
9 149886 -(4-trifluormethyl)anilid med formlen I og smeltepunkt (fra toluen) 166,5°C.
Farmakologiske forsøg og resultater 5 5-Methylisoxazol-4-carboxylsyre-(4-trifluor methyl) -anilid med formlen I, som er genstand for opfindelsen (forbindelse A), er blevet afprøvet over for de fra DE-OS 2.524.959, tabel 2, nr. 10, 11 og 12 kendte, kemisk nærtstående isoxazolderivater: 10 5-methylisoxazol-4-carboxylsyre-(4-fluor)-anilid [forbindelse B], 5-methy1isoxazo1-4-carboxylsyre-(3-trifluormethyl)anilid [forbindelse C], 5-methylisoxazol-4-carboxylsyre-(3,5-bis-trifluormethyl)-15 anilid [forbindelse D], samt 5-methylisoxazol-4-carboxylsyre-(2-trifluormethyl)-anilid [forbindelse E], samt med det kendte antiflogistikum phenylbutazon (forbindelse F), i de i det følgende beskrevne dyremodeller 20 med henblik på sammenligning med hensyn til antiflogi-stisk virkning, indflydelsen på immunpathologiske processer, den ulcerogene aktivitet samt akut toksicitet.
Resultaterne fra disse undersøgelser er sammenfattet i de følgende tabeller I og II. Det fremgår heraf, at for-25 bindeisen fremstillet ifølge opfindelsen er de kendte forbindelser overlegen i overraskende grad.
1. Adjuvans-arthritls, præventiv-forsøg
Undersøgelserne blev gennemført efter en metode 30 af Pearson (Arthrit. Rheum. 2, 440 (1959)). Som forsøgsdyr anvendtes hanrotter fra en Wistar-Lewis-stamme med en vægt på mellem 130 og 200 g. De forbindelser, der skulle sammenlignes, blev givet oralt dagligt fra 1. til 17. forsøgsdag. Dyr fra en kontrolgruppe fik kun opløs-35 ningsmidlet. Pr. dosering og i kontrolgruppen blev der hver gang anvendt 8 dyr. Som kriterium for virkningen tjente nedsættelsen af væksten af poternes volumen i sammenligning med den ubehandlede kontrolgruppe. ED,-g- 149886 ίο o -værdien blev bestemt grafisk ud fra dosis-virknings-kurven.
2. Adjuvans-arthritis, modifikation efter Perper (Proc. Soc. exp. Biol. Med., 137, 506 (1971) 5
Forsøgsdyr og forsøgsbetingelser var som under 1., dog blev dyrene kun behandlet fra 1. til 12. forsøgsdag; efter et behandlingsfrit interval på 9 dage blev der foretaget en bestemmelse af potevolumenet på den 21.
10 dag. Ved denne test er kendte, ikke-steroide antiflogistika uden virkning, da de kun virker symptomatisk i løbet af tiden for indtagelsen og ikke har indflydelse på de immunpathologiske processer, som er grundlæggende ved adjuvans-arthritis, således at sygdomsbilledet 15 udvikler sig helt indtil den 21. dag.
3. Allergisk encephalomyelitis
Dette immunpathologiske sygdomsbillede viser ligesom ad-juvansarthritis en række paralleller til bestemte sygdoms-20 tilfædde inden for det rheumatiske område (jfr. P.A. Mie-scher and H.-J. Miiller-Eberhard, Textbook of Immuno-pathology, Grune and Stratton, New York, p. 179 et seq.
(1976)). Kendte, ikke-steroide antiflogistika er her i det højeste meget svagt virksomme.
25 Undersøgelserne blev foretaget ud fra Levine's metodik (Arch. int. Pharmacodyn., 230, 309 (1977)).
Som forsøgsdyr blev anvendt hanrotter fra Wistar-Lewis--stammen med en vægt på mellem 180 og 220 g. Encephalomyelitis blev induceret ved injektion af komplet 30 Freund'sk adjuvans, hvortil der var sat frisk udtaget, homogeniseret rotterygmarvsekstrakt samt Bordetella--pertussis-vaccine. De forbindelser, der skulle sammenlignes, blev anvendt oralt én gang dagligt fra 1. til 12..dag. For hver dosering og i kontrolgruppen blev 35 der hver gang anvendt 10 dyr. Fra den 7. dag sammenfattede man dagligt i et indeks symptomerne på lammelser 149886 11 o under samtidigt hensyn til dødelighed og legemsvægtudvikling.
Følgende gælder her: 5 Hvert vægttab på 20 g legemsvægt 1 point
Lammelse af halen 1 point
Lammelse af bagpoter 3 points
Lammelse af hele kroppen 5 points Død 5 points 10
Som bedømmelseskriterium tjente den procentuelle hæmning af indekset over for ubehandlede kontroldyr på den 11. forsøgsdag. Ved afslutningen af forsøget blev der udtaget blodprøver fra de overlevende dyr til be-15 stemmelse af erythrocyt- og leukocyttal samt hæmatokrit.
4. Akut ulcerogen virkning
Undersøgelser blev foretaget hver gang på 10 Sprague-Dawley hanrotter med en vægt på 200-300 g. Dy-20 rene fik frataget foderet 48 timer før indgivelsen af de forbindelser, der skulle sammenlignes, og indtil de blev dræbt, dog var der fri adgang til drikkevand. Rotterne blev dræbt 24 timer efter den orale indgivelse, maverne blev taget ud, renset under rindende vand og 25 undersøgt for slimhindelæsioner. Som ulceration gjaldt alle makroskopisk synlige læsioner. Herefter bestemtes antallet af dyr med ulceration pr. dosis og UD^q efter Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol, exp. Ther., 96, 99 (1949)).
30 5. Subakut ulcerogen virkning
Forsøgsdyr og forsøgsomstændigheder som under 4. med følgende afvigelse: de forbindelser, der skulle sammenlignes, blev indgivet oralt én gang dagligt over 35 4 dage til normalt fodrede rotter, og dyrene blev dræbt på 5. dagen, efter at man havde frataget dem foderet i 24 timer. Denne metodik giver ifølge Shriver et bedre 149806
O
12 udsagn end éngangs-indgivelsen, da også den medikamentelle terapi af reumatiske patienter kræver flere behandlinger (Toxicology and App. Pharmacology, 32, 73 (1975)).
5 6. Akut toksicitet
Bestemmelse af akut toksicitet skete efter standardmetoder på NMRI-mus, samt på rotter fra Wistar-og Sprague-Dawley-stammerne. Der anvendtes 6 dyr pr.
10 dosering. LD^g-værdien blev bestemt efter Litchfield og Wilcoxon.
13 T49886 40 fi in x o o Λ4 (B m in <D Λ ro 00 Ό P Q Q 00
a m p N
•H
• o o
ft 4-1 in ID
tB fi fi A! q Q m O' cm cm t'· ro Φ (B D W ON Η H 0
Eh v C v
Di a: +1 \ ~ — ω ^ +J di ro ^ Ό
in p E H hj oiB
Ai ~ H HU
fi O I IS
β Λ m on co Γ" o O fi q t— m η σι i
rl MD Γ' Η O
+j__in o _ (B — Q o fi bi i-3 ifl OX ·» " Ο \ O fi 3 ro h tn -» t" o t cn O ,-, E CM CM Ifi 10
'B· +-> — 00 I I
~ 3 o i h fi r- AS in O O ro 0) Ο Ot'' ο j q t'-HjiincNO o in fi o
O m'-'CM'-^3 H ro ^ H
S’ H (3 „
•H O ro ·Η O O
Η · ύΡ fi O 'B1 S
O ft g H S
Λ 0) iS fi (B O Λ fi
Eh fi W ~___._ ro -- D> fi tn cn (UH.« „ h tn \ o m o o o m HOCnHCMinH Η Γ" fi! Q S____ o o ^ i 'i i tn o as o x m x H fi CM fi CM fi O' fi
+J O) Η Η H
H ft .—s in O H > O Η > H > fi fi CM ' * H O ' HtJiHCn x;a)w "B1 m fi C C O 40 fi fi 40 fi fi
^ 40 n. CM >0 Φ H m Ό <U Η Ό <U H
bi fi fi >d fi Λ fi Ό fi fi Ό fi «St; H fi *' H fi H fi 'v. I >
Cn tn h g fi 40 '— id fi .—. ro o o o o o >d)H ' ' ' - - ' ofifc.'-' cm in o o o Γ" ιη-rig Hin mm oo O nd fi λ o Λ
H < ft Λ C M
tu tn
iH
(D
t3 fi m u Q h fe fi
H
Λ fi
O
&4
Tabel II
O
14 169886
Forbin- Akut toksicitet Akut toksicitet Terap. indeks, delse intraperitoneal per os art LD50 _LD,.n (mg/kg) LD5Q (mg/kg) stamme ED50 A 150-300 235 rotte 100
(167-332) SPD
B 200-400 620 rotte 41 (529-727) Lewis C 100-250 740 mus ^15
(624-878) NMRI
10 D >500 2530 mus ^50
(2162-2960) NMRI
E 300-600 F 780 rotte 21 15
O
15 149886
Forbindelsen med formlen I fremstillet ifølge opfindelsen viser sig således at være forbindelserne ifølge DE-OS 2.524.959 overlegen med hensyn til følgende farmakologiske egenskaber: 5 1. Den udviser en 6,5 gange større virkningsgrad (ED^q, adjuvansarthritis, præventiv) end 5-methyl-isoxazol--4-carboxylsyre-(4-fluor)-anilid (forbindelse B).
10 2. Den viser en overlegen terapeutisk bredde i sammen ligning med fra DE-OS 2.524.959 kendte forbindelser.
a) med hensyn til bivirkninger på den gastrisk mucosa, især efter flere ganges indtagelse: 4,1 gange højere terapeutisk indeks (UDj-q/EDj-q ; subakut) i sammenligning 15 med forbindelse B; b) med hensyn til oral toksicitet: den terapeutiske bredde (LD5Q/ED50) er 2,4 gange større end for forbindelse B.
20 3. Forbindelsen inhiberer immunpathologiske processer ved adjuvans arthritis efter Perper og ved den allergiske encephalomyelitis inden for det terapeutiske dosisområde. Dette lykkes kun i langt ringere grad med de forbindelser, der sammenlignes med; især lykkes det ik-25 ke med disse at opnå en 100%'s inhibering af lammelse s symptomerne ved den allergiske ecephalomyelitis uden gastro-intenstinalt blodtab, hvilket er muligt med præparatet fremstillet ifølge opfindelsen.
De ovenstående farmakologiske resultater viser, 30 at forbindelsen med formlen I fremstillet ifølge opfindelsen med hensyn til virkningsprofil adskiller sig på fordelagtig vis fra de afprøvede antiflogistika, og dette især ved hæmningen af immunpathologiske processer på dyremodeller, hvilket også har relevans for menneskelige 35 sygdomme. Dette turde på lignende måde gælde i sammenligning med andre i terapien hidtil anvendte antiflogistika.
O
16 149886
Denne kendsgerning åbner mulighed for med medikamenter bedre at kunne bekæmpe årsagerne til de menneskelige reumatiske lidelser i stedet for den rent symptomatiske som med de hidtil anvendte antiflogistikå.
5 Desuden gives der mulighed for, på grund af de histologiske og immunologiske paralleller mellem allergisk encephalomyelitis på forsøgsdyr og den menneskelige multiple sclerose (jfr. T.L. Willmon, Ann. N.Y. Acad.
Sci. 122, 1-2 (1965)) med forbindelsen fremstillet ifølge 10 opfindelsen at indføre en specifik terapi selv for denne sygdom, som hidtil har været vanskelig at bekæmpe terapeutisk.
Lægemidler indeholdende forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen indeholder det virksomme stof med form-15 len I til oral anvendelse, f.eks. i form af kapsler med en dosis på 25-150 mg, fortrinsvis 50-100 mg, til rectal anvendelse f.eks. i form af stikpiller med en dosis på 50-300 mg, fortrinsvis 100-200 mg. Disse lægemidler skal, afhængig af tilfældet, indtages fra én til fire gange 20 dagligt, og i middel 2 gange dagligt.

Claims (1)

  1. O 149886 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-methyl-isoxazol-4-carboxylsyre-(4-trifluormethyl)-anilid med formlen I 5 CO-NH-^~^-CF3 (I) fj( xCH3 10 kendetegnet ved, at 4-trifluormethylanilin med formlen II H2N-^"^“CP3 (II) 15 _ enten omsættes med a) et 5-methylisoxazol-4-carboxylsyré-derivat med formlen III COX 20 _/ CiX (iii> CH3 hvor X enten betyder et halogenatom, fortrinsvis chlor 25 eller brom, eller en Y0- eller ZO-CO-O-gruppe, hvor Y betyder eventuelt med fluor, chlor, brom, iod, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluormethyl,. nitro eller cyano, én, to eller tre gange substitueret phenyl, eller betyder acylresten svarende til formlen III (formel III 30 uden X), og Z betyder (C^-C^)-alkyl, phenyl eller benzyl r eller omsættes med b) diketen eller et reaktivt aceteddikesyrederivat, hvorefter det derved fremkomne aceteddikesyre-(4-trifl'uorme- thyl)-anilid med formlen IV 35
DK534279A 1978-12-16 1979-12-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-methylisoxazol-4-carboxylsyre-(4-trifluormethyl)-anilid DK149886C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782854439 DE2854439A1 (de) 1978-12-16 1978-12-16 Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung
DE2854439 1978-12-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK534279A DK534279A (da) 1980-06-17
DK149886B true DK149886B (da) 1986-10-20
DK149886C DK149886C (da) 1987-04-21

Family

ID=6057414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK534279A DK149886C (da) 1978-12-16 1979-12-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-methylisoxazol-4-carboxylsyre-(4-trifluormethyl)-anilid

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4284786A (da)
EP (1) EP0013376B1 (da)
JP (1) JPS5583767A (da)
AR (2) AR222680A1 (da)
AT (1) ATE1067T1 (da)
AU (1) AU529341B2 (da)
BG (1) BG60764B2 (da)
CA (1) CA1129867A (da)
DE (2) DE2854439A1 (da)
DK (1) DK149886C (da)
EG (1) EG13926A (da)
ES (2) ES486750A1 (da)
FI (1) FI64154C (da)
GR (1) GR72731B (da)
HU (1) HU178015B (da)
IE (1) IE49126B1 (da)
IL (1) IL58951A (da)
LU (1) LU90466I2 (da)
MX (2) MX6174E (da)
NL (1) NL990037I1 (da)
NO (1) NO148925C (da)
NZ (1) NZ192400A (da)
PH (1) PH16627A (da)
PT (1) PT70596A (da)
ZA (1) ZA796793B (da)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3247454A1 (de) * 1982-12-22 1984-06-28 Laboratorios Bago S.A., Buenos Aires Substituierte 3-phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxy-anilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2538806B1 (fr) * 1982-12-30 1986-02-21 Bago Sa Labor Composes phenyl-3 methyl isoxazole-5 carboxy-4 anilides substitues, actifs therapeutiquement contre l'inflammation et la douleur
US5268382A (en) * 1985-09-27 1993-12-07 Hoechst Aktiengesellschaft Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus
DE3534440A1 (de) * 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
US4935434A (en) * 1988-01-26 1990-06-19 Bristol-Myers Company Antiarthritic isoxazole-4-carboxamides
FR2662692B1 (fr) * 1990-05-30 1995-04-28 Novapharme Derives heterocycliques doues d'activite anticonvulsivante, procede de preparation et composition pharmaceutique.
US5258397A (en) * 1988-11-30 1993-11-02 Novapharme 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions
DD297328A5 (de) * 1989-08-18 1992-01-09 �������@���������k���Kk�� 5-methyl-isoxalol-4-carbonsaeureanilide und 2 hydroxyethyliden-cyanoessigsaeureanilide zur behandlung von augenerkrankungen
US5583150A (en) * 1989-08-18 1996-12-10 Alcon Laboratories, Inc. 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic anilides for the treatment of ocular diseases
US5108999A (en) * 1990-02-02 1992-04-28 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-isoxazolecarboxamide derivatives
US5001124A (en) * 1990-02-02 1991-03-19 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-isoxazolecarboxamide derivatives
WO1991017748A1 (de) * 1990-05-18 1991-11-28 Hoechst Aktiengesellschaft Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE4127737A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Hoechst Ag Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen
US6133301A (en) * 1991-08-22 2000-10-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pharmaceuticals for the treatment of rejection reactions in organ transplantations
ATE174218T1 (de) * 1993-01-08 1998-12-15 Hoechst Ag Verwendung von leflunomid zur hemmung von interleukin 1 beta
ES2124799T3 (es) * 1993-01-08 1999-02-16 Hoechst Ag Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 1 alfa.
ATE174219T1 (de) * 1993-01-08 1998-12-15 Hoechst Ag Verwendung von leflunomid zur hemmung von tumornekrosefaktor alpha
ES2125356T3 (es) * 1993-01-08 1999-03-01 Hoechst Ag Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 8.
TW314467B (da) * 1993-03-31 1997-09-01 Hoechst Ag
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
LT3589B (en) 1993-11-30 1995-12-27 Hoechst Ag Using of known combination for treatment of rejection reaction by transplantation of organs
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5610173A (en) * 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
US6335356B1 (en) 1994-01-07 2002-01-01 Sugen, Inc. Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
US5519042A (en) * 1994-01-13 1996-05-21 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating hyperproliferative vascular disease
US5624946A (en) * 1994-07-05 1997-04-29 Williams; James Use of leflunomide to control and reverse chronic allograft rejection
HU222888B1 (hu) * 1994-10-17 2003-12-29 Hoechst Pharmaceuticals & Chemicals K.K. Anilid vegyületek alkalmazása I típusú allergiás betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
DE19702988A1 (de) * 1997-01-28 1998-07-30 Hoechst Ag Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
ATE207065T1 (de) * 1997-08-08 2001-11-15 Aventis Pharma Gmbh Kristallform von n-(4-trifluormethylphenyl)-5- methylisoxazol-4-carbonsäureamid
US7691890B2 (en) 1998-03-11 2010-04-06 James W. Williams Anti-viral uses of leflunomide products
US20050255071A1 (en) * 1998-12-10 2005-11-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Preparation having improved therapeutic breadth comprising nucleotide synthesis inhibitors
DE19908527C2 (de) 1999-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid
US6566395B1 (en) 1999-05-25 2003-05-20 Biomedicines, Inc. Methods of treating proliferative disorders
DE19960443C2 (de) * 1999-12-15 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Auffindung von Nukleotidsyntheseinhibitoren mit weniger Nebenwirkungen
HRP20050176A2 (en) * 1999-12-16 2005-08-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel processes for making - and a new crystalline form of-leflunomide
EP1473035A1 (en) * 2000-02-15 2004-11-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Leflunomide of high purity
KR20020072312A (ko) * 2000-02-15 2002-09-14 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 레플루노미드를 합성하는 방법
AU2001284891A1 (en) * 2000-08-14 2002-02-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Micronized leflunomide
DK1381356T3 (da) 2001-04-05 2008-09-22 Aventis Pharma Inc Anvendelse af (z)-z-cyano-3-hydroxy-but-2-enoinsyre-(4-trifluoromethylphenyl) - amide til behandling af multipel sclerose
GB0123571D0 (en) 2001-04-05 2001-11-21 Aventis Pharm Prod Inc Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis
WO2003042193A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing 5-methylisoxazole-4-carboxylic-(4'-trifluoromethyl)-anilide
US20050158371A1 (en) * 2002-02-12 2005-07-21 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel external agent
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US20060024376A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 The University Of Chicago Methods and compositions for reducing toxicity associated with leflunomide treatment
EP1920772A4 (en) * 2005-08-31 2010-11-17 Kowa Co PROPHYLACTIC AND / OR THERAPEUTIC METHOD FOR COMBATING RHEUMATOID ARTHRITIS
US9073997B2 (en) * 2007-02-02 2015-07-07 Vegenics Pty Limited Growth factor antagonists for organ transplant alloimmunity and arteriosclerosis
CN101817797B (zh) * 2009-02-26 2013-04-10 江苏亚邦爱普森药业有限公司 高纯度3-甲基-n-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的合成方法
US9138309B2 (en) 2010-02-05 2015-09-22 Allergan, Inc. Porous materials, methods of making and uses
US9205577B2 (en) * 2010-02-05 2015-12-08 Allergan, Inc. Porogen compositions, methods of making and uses
US11202853B2 (en) * 2010-05-11 2021-12-21 Allergan, Inc. Porogen compositions, methods of making and uses
JOP20190207A1 (ar) 2017-03-14 2019-09-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود
EP3773579A4 (en) 2018-03-26 2022-03-09 Clear Creek Bio, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING DIHYDROOROTATE DEHYDROGENASE
CN114144175A (zh) 2019-07-22 2022-03-04 埃科特莱茵药品有限公司 治疗多发性硬化症的方法
WO2021176070A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of slowing brain volume loss
US20210308117A1 (en) 2020-03-20 2021-10-07 Clear Creek Bio, Inc. Methods of treating viral infections using inhibitors of nucleotide synthesis pathways
US12357616B2 (en) 2021-10-11 2025-07-15 Vanda Pharmaceuticals Inc. Methods of treating multiple sclerosis
US11951097B2 (en) 2021-10-11 2024-04-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Methods of treating multiple sclerosis
WO2023152290A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of slowing an increase in brain ventricular volume

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087534A (en) * 1974-05-22 1978-05-02 David Ovadia N-haloalkylmio urazole pesticides
DE2524959C2 (de) * 1975-06-05 1983-02-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel
NL178596C (nl) * 1975-06-05 1986-04-16 Hoechst Ag Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van daarin als geneeskrachtige verbindingen te gebruiken 5-methylisoxazool-4-carbonzuuraniliden.
DE2654797A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von isoxazolderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
MX8403A (es) 1994-03-31
ES486750A1 (es) 1980-06-16
CA1129867A (en) 1982-08-17
PH16627A (en) 1983-12-05
DE2962929D1 (en) 1982-07-08
US4284786A (en) 1981-08-18
EP0013376A2 (de) 1980-07-23
AU529341B2 (en) 1983-06-02
FI64154C (fi) 1983-10-10
NZ192400A (en) 1982-02-23
HU178015B (en) 1982-02-28
FI793899A7 (fi) 1980-06-17
DE2854439A1 (de) 1980-07-03
FI64154B (fi) 1983-06-30
ZA796793B (en) 1980-11-26
IL58951A (en) 1984-01-31
ATE1067T1 (de) 1982-06-15
NL990037I2 (nl) 2000-01-03
IL58951A0 (en) 1980-03-31
GR72731B (da) 1983-12-01
DK149886C (da) 1987-04-21
JPH0133470B2 (da) 1989-07-13
MX6174E (es) 1984-12-04
DK534279A (da) 1980-06-17
IE792426L (en) 1980-06-16
BG60764B2 (bg) 1996-02-29
EP0013376B1 (de) 1982-05-19
EP0013376A3 (en) 1980-09-17
ES486758A1 (es) 1980-05-16
AR222680A1 (es) 1981-06-15
AR226894A1 (es) 1982-08-31
NO148925B (no) 1983-10-03
EG13926A (en) 1982-09-30
AU5385379A (en) 1980-06-19
NO794094L (no) 1980-06-17
IE49126B1 (en) 1985-08-07
US4351841A (en) 1982-09-28
JPS5583767A (en) 1980-06-24
LU90466I2 (fr) 2000-01-03
NL990037I1 (nl) 2000-01-03
NO148925C (no) 1984-01-11
PT70596A (de) 1980-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK149886B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-methylisoxazol-4-carboxylsyre-(4-trifluormethyl)-anilid
JP3231042B2 (ja) ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法
JPS62161728A (ja) 抗菌剤
JPS5938230B2 (ja) 新規なイソキサゾ−ル誘導体およびその製法
JPS59196877A (ja) チアゾリジン誘導体
JP5286087B2 (ja) 新規グリチルレチン酸−３０−アミド誘導体及びその用途
JPS638935B2 (da)
JP7229482B2 (ja) 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤
EP1142885A1 (en) Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
JPS6318591B2 (da)
JPH03866B2 (da)
JPS63218652A (ja) 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体およびこれを含有する消化性潰瘍治療剤
JPH0227325B2 (da)
JPS61268680A (ja) 新規なイソオキサゾール誘導体
IE54903B1 (en) Long-acting theophylline in medicinal form
JPS62212386A (ja) ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
US3985880A (en) 2-(R&#39;-oxymethyl)-perimidines
JPS62108863A (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
JPS5910563A (ja) α−（Ｎ−ピロリル）−フエニル酢酸誘導体およびその製造方法
JPS59130281A (ja) チアゾリジン誘導体の製造方法
US4061772A (en) Derivatives of the 1,2-diarylethylene and pharmaceutical compositions thereof
KR820002229B1 (ko) 이속사졸 유도체의 제조방법
KR870001223B1 (ko) 이속사졸 유도체의 제조방법
NL8701363A (nl) Benzoezuurderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan.
JPH01113398A (ja) 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル