BG61893B2 - Метаноантрацени като допаминови антагонисти - Google Patents

Метаноантрацени като допаминови антагонисти Download PDF

Info

Publication number
BG61893B2
BG61893B2 BG098271A BG9827193A BG61893B2 BG 61893 B2 BG61893 B2 BG 61893B2 BG 098271 A BG098271 A BG 098271A BG 9827193 A BG9827193 A BG 9827193A BG 61893 B2 BG61893 B2 BG 61893B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
dihydro
methanoanthracen
piperidin
ylmethyl
title compound
Prior art date
Application number
BG098271A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Jacobs
Michael Klimas
Cyrus Ohnmacht
Marc Terpko
Original Assignee
Astra - Zeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra - Zeneca Ab filed Critical Astra - Zeneca Ab
Publication of BG61893B2 publication Critical patent/BG61893B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Съединенията с формула и техните фармацевтично приемливи соли се използват за лечение на невропсихиатрични заболявания, по-специално психози. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи посоченото съединение и фармацевтично приемлив разредител или носител, и до методи за лечение на невропсихиатрични заболявания, които включват прилагането на ефективно количество от съединението или негова фармацевтично приемлива сол при топлокръвни животни и хора. 12 претенции

Description

Изобретението се отнася до метаноантраценови съединения, полезни с това, че са антагонисти на допамина при D2 рецепторите. Съединенията проявяват антидопаминергична активност и под формата на антипсихотици и на невролептици имат способността да облекчават невропсихиатрични смущения, например психоза. Освен това, като D3 антагонисти съединенията от изобретението могат да бъдат полезни и при лечението на смущения, в които се включва допамивергична активност, например стомашно-чревни смущения, повръщане и забавяне на волевите движения.
Съгласно изобретението се предоставя съединение с формула I (формулата, показана наред с другите означени с римски цифри формули на следващите след примерите страници) или негова фармацевтично приемлива сол. при което
X и Y са изорани поотделно измежду водород, хало и (16С) алкокси;
R1 е избран измежду (A) (1-6С) алкил;
(B) фенил и нафтил. всеки от които могат да съдържат от 0 до 3 заместителя, избрани поотделно от групата, включваща (16С)алкил, (1-6С)алкокси, хидрокси, хало, циано, нитро, фенил, бензилокси, бензоил, трифлуорометил; аминосулфонил с формула SO2NRaRb и аминокарбонил с формула CONRcRd, където Ra, Rb, Rc и Rd са избрани поотделно измежду водород, 2-пиролидинил и (16С)алкил, или където Ra и Rb, и Rc и Rd, заедно с азотния атом, към който са присъединени, образуват 5- или 6-членен хетероциклен пръстен, в който споменатият азот е единственият хетероатом; и RbR‘N(l-3C)aAkuA, където Rh и R1 са избрани поотделно между водород и (1-ЗС)алкил;
(C) фенил(1-ЗС) алкил и нафтил(1-ЗС) алкил, където фенилната и нафтилната група могат да притежават от 0 до 3 заместителя, избрани измежду фениловите и нафтилови заместители, посочени в (В).
(D) пет- и шестчленни хетероарилни пръстени, съдържащи от 1 до 3 хетероатома, избрани измежду азот, кислород, и сяра, и техни бензопроизводни, които могат да притежават от 0 до 2 заместителя, избрани измежду (1-6С)алкил, хидрокси, (1-6С)алкокси, които могат да притежават трифлуорометилна група, (1-6С)алкоксикарбонил, (16С)хидроксиалкил, бензилокси, хало, (1-ЗС)алкиламинокарбонил(1ЗС)алкил, аминокарбонил съгласно дефинираното в (В), R*S(O)n, RfNH и R8S, където Re и R* са избрани поотделно между водород и (1-6С)алкил и п е 0, 1 или 2, a R* е избран между (1ЗС)алкилкарбониламинофенил и ди(1-ЗС)алкиламино(1-6С)алкил; и (E) хетероарил(1-ЗС)алкил, където хетероарилната част е пет- или шестчленен пръстен съгласно дефинираното 8 (D) и където хетероарилната част може да притежава от 0 до 2 заместителя, избрани измежду хетероарилните заместители, дадени в (D).
Изобретението предоставя също така и фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула I съгласно дефинираното по-горе, или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив разредител или носител.
Изобретението предоставя също така и метод за лечение на невропсихиатрични разстройства, включващ подаване на бозайник (в тоВа число човек), нуждаещ се от такоВа лечение, на ефективно количество от съединение с формула I, съгласно дефинираното погоре, или на негова фармацевтично приемлива сол.
В настоящото описание термините “алкил” и “алкокси” включват радикали с права и разклонена верига, но трябва да се има предвид, че споменаването на отделните радикали като “пропил” или “пропокси” включва само правоверижен (“нормален”) радикал, а изомерите с разклонена верига като “изопропил” или “изопропокси” са споменати изрично.
Терминът “хало”, ако не е указано друго, включва флуоро, хлоро, бромо и иодо.
Специалистът в тази област може да прецени, че съединенията с формула I могат да съдържат асиметрично заместен въглероден и/или серен атом и съответно могат да съществуват или да бъдат изолирани в оптично-активни и рацемична форма. Някои съединения могат да притежават полиморфизъм. Подразбира се, че настоящето изобретение обхваща всяка една рацемична, оптично-активна, полиморфна или стереоизомерна форма или техни смеси, които форми могат да притежават свойства, полезни при лечението на психоза, като 8 практиката е добре известно как се получават оптично-активни форми (например чрез разделяне на рацемичнаша форма посредством метода на прекристализиране, чрез синтез с използване на оптично-активни изходни вещества, чрез хирален синтез или чрез хроматографско разделяне с използване на хирална неподвижна фаза) и как се определя ефикасността на лечението на психоза чрез описаните по-долу стандартни тестове.
Конкретните значения на (1-6С)алкил включват метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичен бутил, третичен бутил, пентил, изопевтил, неопентил, хексил и изохексил.
| Конкретните значения на (1-ЗС)алкил включват метил, етил и пропил.
Конкретните значения на (1-6С)алкокси включват метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторичен бутокси, третичен бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, хексокси и изохексокси.
Конкретните значения на (1-ЗС)алкокси включват метокси, етокси и пропокси.
Конкретните значения на пет- и шестчленния хетероарилен пръстени, съдържащи 1-3 хетероатома, избрани от азот, $ кислород и сяра, включват 2-, 3- и 4-пиридил, 2-пиразинил, 2- и 4пиримидинил, 3- и 4-пиридазинил, 3- , 4- и 5-изотиазолил, 2-, 4- и 5оксазолил, 2- 4- и 5-тиазолил, 4- и 5-оксадиазолил, 2- и 3-фурил, 2-, 4- и
5-имидазолил и 2- и 3-тиенил. Изброените пръстени могат евентуално да съдържат отбелязаните по-горе заместители.
Конкретните значения на бензопроизводните на пет- и шестчленните хетероарилни групи включват различни хинолинилни, изохинолинилни и бензотиазолилни групи, които могат да бъдат заместени, както вече беше формулирано.
Конкретните значения на (1-6С)хидроксиалкил включват хидроксиметил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, 1-хидроксипропил,
2-хидроксипропил, 3-хидроксипропил, l-xugpokcunpon-2-ил, 1хидроксибутил, 2-хидроксибутил и 3-хидроксибутил.
По-специалните значения на X u Y Включват водород и хало.
По-специалните значения на (1-6С)алкил включват значенията на (1-ЗС)алкил, в това число метил, етил, пропил, изопропил и третичен бутил.
По-специалните значения на (1-6С)алкокси включват значенията на (1-ЗС) алкокси, в това число метокси, етокси, пропокси и изопропокси.
По-специалните значения на пет- и шестчленните хетероарилни пръстени, съдържащи 1-3 хетероатоми, избрани измежду азот, кислород и сяра, включват 2-, 3- и 4-пиридил, 3-, 4- и 5-изотиазолил, 2-, 4- и 5-тиазолил и 2- и 4-имидазолил, които пръстени могат евентуално да бъдат заместени, както беше формулирано по-горе.
По-специалните значения на бензопроизводните на пет- и шестчленните хетероарилни групи включват 3-хинолинил, 4изохинолинил, 2-метокси-З-хинолил, 2-бензотиазолил, 6-метокси-2бензотиазолил и 2-бензтиенил.
По-специалните значения на (1-6С)хидроксиалкил включват значенията на (1-ЗС)хидроксиалкил, в това число хидроксиметил, 1хидроксиетил, 2-хидроксиетил, 1-хидроксипропил, 2-хидроксипропил и 3-хидроксипропил.
Предпочитаните значения на X и Y включват водород и хало.
Предпочитаното значение на R1 като (1-6С)алкил е третичен бутил (означаван тук също и като 1,1-диметилетилна група).
Предпочитаните значения на R1 като фенил и нафтил, заместени с 0-3 заместителя, включват 2- и 3-метоксифенил и фенил, заместен на 2- или З-място с аминосулфонил с формула RaRbNSO2, където Ra и Rb са избрани поотделно измежду водород, метил и етил.
Предпочитаните значения на R1 като петчленен
хетероарилен пръстен, заместен с 0-2 заместителя, включват
шиенил и фурил.
Предпочитаните значения на R1 като шестчленен
хетероарилен пръстен, заместен с 0-2 заместителя, включват 3пиридил, незаместен или заместен на 2-място с (1-6С) алкилтио, (16С)алкилсулфинил или (1-6С) алкокси.
Предпочитаното съединение има формула I, в която:
X и Y са избрани поотделно между водород и хлора;
R1 е избран от групата, състояща се от:
(i) третичен бутил;
(ii) 2- и 3-метоксифенил и фенил, заместен на 2- и З-място с аминосулфонил с формулаКаИьМ802, където Ra и Rk са избрани поотделно измежду водород, метил и етил.
(iii) шиенил, фурил и 3-пиридил, заместени евентуално на 2място с (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилтио или (1-6С)алкилсулфинил.
Особено предпочитаните съединения включват:
1-((9S, 10S)-2-XAopo-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(1,1-диметилетил)пиперидин-4-ол;
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2етилсулфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ол;
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2етилтио-3-пиридил)пиперидин-4-ол; и
1-(-2-Хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-ш\метил)-4(2-метокси-3-пиридил)пиперидин-4-ол;
Когато X е хлоро и Y е водород, обикновено се предпочита 9S, 10S стереохимия. В този случай стереохимията може да бъде определена чрез присъединяване на киселинен хлорид с формула III (G=XAOpo) с хирално съединение, като оксазолидинон с формула IV, до получаване на два диастереомера. Разделянето и
прекристализацията на диастереомерите, последвано от определяне на структурата чрез рентгеноструктурен анализ дават абсолютна стереохимия на 9-то и 10-то място.
Съединение с формула I може да бъде получено, по методи, които Включват известните В химическата практика методи за получаване на структурно аналогични съединения. Като следваща характерна особеност В изобретението се предлагат такива методи за получаване на посочения по-горе амид с формула I, наред с участващите В тях междинни химични съединения, които методи са илюстрирани със следващите процеси, при които значенията на основните радикали, 8 случай че не е посочено друго, отговарят на дадените по-горе. Един такъв метод може да се изпълни най-общо:
а) чрез обработване на пиперидон с формула II със съответното съединение с формула R’Li В среда на апротен разтворител като тетрахидрофуран. Литиевото съединение може да бъде получено удачно in situ чрез Взаимодействие на съединение с формула R?Z, В която Z е халогенна група или В някои случаи Водород, с (1-6С)алкиллитиево съединение, например п-бутиллитий, обикновено В температурния интервал от -20°С до -100 °C;
(b) чрез обработване на съответния амид с формула Па с подходящ редуктор, например литиевоалуминиеВ хидрид или боран диметилсулфиден комплекс;
(c) чрез обработване на алдехид с формула III (G е водород) със съответния пиперидин с формула IV В присъствието на редуктор, например натриев цианоборохидрид;
(d) за съединение с формула I, 6 която е желателно един от заместителите X и Y да означават (1-6С)алкокси - чрез обработване на съответното съединение с формула I, в която X или Y означават хидрокси, със съответния (1-6С)алкилхалид В присъствието на основа (като алкалнометален хидрид). Реакцията
може да се извърши при температура от 0°С до стайна температура, в среда на подходящ разтворител, като тетрахидрофуран. В примери 89 - 91 е показана поредица от реакции за получаване на изходното хидроксисъединение.
Ако не са търговски продукти, необходимите изходни вещества за описаните по-горе реакции могат да бъдат получени по методи, подбрани от стандартните органични химични методики, които са сходни на синтеза на известни структурно подобни съединения, или по методи, които са аналогични на описаните погоре или на посочените в примерите. Трябва да се отбележи, че съединенията с формула R?Z могат да бъдат получени по методи, аналогични или като тези, описани от Brandsma et al., Preparative Polar Organometalic Chemistrry I, Springer Verlag, 1st edition, 1987. B следващото обсъждане и участващите 8 него реакционни схеми са използвани стандартни съкращения и акроними, в това число: “Et” за етил; “THF” - за тетрахидрофуран; “Ви” - за третичен бутил; “RT” - за стайна температура; “DMSO” - за диметилсулфоксид; “Ме” - за метил; “Cbz” - за карбобензилокси; и “Ph” - за фенил. Когато се отнася за Гринярдови реактиви или алкиллитиеви съединения, “Z” означава халогенна група, например хлоро.
Обичайното междинно съединение за получаване на съединения съгласно изобретението е киселина (G е хидроксил) или киселинен халид (G е халогенна група, например хлоро) с формула III. Това междинно съединение може да бъде получено, както е показано на Схема I (приложена наред с другите, отнасящи се до това схеми на следващите след примерите и формулите страници). Антрахинон с формула lfi може да бъде редуциран до съответния антрацен с формула 12 при използване на цинк или на воден разтвор на амоняк. Антраценът 12 може да бъде превърнат в съответния 9-алдехид 14 с използване на фосфорен окси три хлорид и N-метилформанилид.
Реакцията между алдехида 14 и винилацетат (реакция на DielsAlder) води до получаването на съединение с мостова връзка 16, което може да бъде окислено с хромен триоксид (в присъствието на сярна киселина) до съответната киселина 18. След това киселината 18 може да бъде обработена последователно с тионилхлорид (например в толуен) до получаването на съответния
9-ацилхлорид, след това с натриев азид (например в смес от вода и ацетон) до получаване на съответния 9-ацилазид, последвано от нагряване (например в толуен) до постигане на преподреждане на съответния изоцианат, последвано от обработка с алкалнометален хидроксид (в алкохол, като етанол) до разцепване на киселинната група до хидроксилна и хидролизиране на изоцианата до аминосъединение, при което се получава 9-амина 20. Аминът 20 може да бъде обработен с алкалнометален (например натриев) нитрит (например в оцетна киселина) до свиване на пръстена, при което се получава 9-алдехида с формула 22. Алдехидът 22 може да бъде окислен с хромен триоксид в присъствието на сярна киселина до получаването на съответната 9-киселина с формула 24 (съответстваща на киселината с формула III, G = хидроксил). Съответният 9-ацилхлорид може да бъде получен чрез обработване на киселината 24 с тионилхлорид или с оксалилхлорид.
Естествено е, че ако се търси 2,7-дихало заместен метаноантрацен, той може да бъде получен, както е показано тук в примерите, като се тръгне от една (неразделена) киселина 24, която е монозаместена на 2-място с търсения халогенен (например хлоро) заместител, въпреки че от следващите обсъждания се разбира, че ако е желателно получаването на съответното оптично обогатено дихалозаместено съединение, може да се използва оптично обогатен изомер (такъв като 26). Киселината 24 може да взаимодейства с тионилхлорид до получаването на съответния 9-ацилхлорид, последвано от прибавяне на нисш алкохол (като метанол или етанол) до получаването на нисш 9-алкилестер. 2-Халоестерът впоследствие може да бъде нитриран на 7-място чрез взаимодействие с подходящ нитриращ агент,такъв като комбинация от трифлуорооцетен анхидрид и амониев нитрат в атмосфера на инертен газ (например азот). Тази реакция обикновено дава смес от 2-хало-6-нитро и 2-хало-7нитро позиционни изомери, които могат да бъдат разделени чрез традиционните методи на разделяне като прекристализация или флаш хроматография върху силикагел. 2-Хало-7-нитро изомерът може да бъде редуциран до съответното 7-амино-2-хало съединение посредством подходящ редуктор, като калаен(II)хлорид, и така полученият 7-амино-2-халид може да бъде превърнат в съответния 2,7-дихалоалкилов естер чрез взаимодействие с диазотиращо съединение, като t-бутилнитрит, и следваща обработка с меден халид, като меден(1)хлорид или меден(1)бромид. След това естерната група може да бъде разцепена посредством подходяща основа (като алкалнометален хидроксид) до получаването на съответната 2,7дихалозаместена киселина.
Трябва да се отбележи също, че ако се търси окислен заместен метаноантрацен (например 2-хлоро-7-метокси производно), той може да бъде получен, както е показано в примерите, като се излизе от 7-амино-2-хало производно, съгласно описаното по-горе. Аминът се обработва с диазотиращо съединение, като t-бутилнитрит, и след това със сол на подходяща киселина, като трифлуорооцетна киселина (солта може да се получи, например, с калиев карбонат в трифлуорооцетна киселина като разтворител). Полученият трифлуороацетат може да бъде хидролизиран по традиционните начини и чрез обработване с основа 6 присъствието на съответния (1-6С)алкилхалид (като метилйодид) ga се стане присъединяване на (1-6C)алкилни групи към кислорода.
Както е показано чрез означенията R,S на Схема I, киселината 24 е рацемат Разделянето на рацемичната киселина 24 може да се осъществи чрез фракционна кристализация на диастереомерните соли, образувани чрез присъединяване на хирален амин, като (+)псевдоефедрин, от подходящ разтворител, като етанол, до получаването на оптично обогатена киселина 26. При обработване на 26 с тионилхлорид се получава съответният оптично обогатен киселинен хлорид. Оптично обогатените междинни съединения могат да бъдат използвани в хирални синтези за получаване на оптично обогатени съединения съгласно изобретението.
Чрез обработване на киселинен хлорид с формула III (G е хлоро) с пиперидин с формула IV в присъствието на основа като триалкиламин (например триетиламин), може да бъде получен амид с формула Па.
Пиперидон с формула II може да бъде произведен, както е показано на Схема II, чрез окисление на съответния хидроксипиперидин с формула 32 с подходящ окислител като (1) хромен триоксид в присъствието на сярна киселина и при използВане на подходящ разтворител, като ацетон; (2) серен триоксид-пиридинов комплекс в присъствието на основа, като триалкиламин (за илюстрация е показан триетиламин), при използване на подходящ разтворител, като комбинация от метиленхлорид и диметилсулфоксид; или (3) комбинация от оксалилхлорид и диметилсулфоксид и следваща обработка с основа, като триалкиламин, и използване на разтворител, като метиленхлорид.
Хидроксипиперидин с формула 32 може да бъде получен по един от начините, показани също на Схема II. 9-Алдехид 22 може да бъде
обработен напраВо с 4-xugpokcununepuguH и след това редуциран (в присъствието на сушител, например молекулни сита) с натриев цианоборохидрид в подходящ разтворител, като метанол, до получаването на хидроксипиперидин 32.
Алтернативно, 9-алдехидът 22 може първо да бъде окислен и превърнат в съответния 9-ацилхлорид, както беше описано преди това, и след това обработен с 4-хидроксипиперидин, или в излишък, или с добавка на основа, като триалкиламин (например триетиламин), до получаването на съответния амид М Впоследствие може да се проведе редукция на амида 30 с литиевоалуминиев хидрид в диетилетер или в тетрахидрофуран, така че да се получи хидроксипиперидин 32.
Пиперидини с формула IV могат да бъдат синтезирани, както е показано на Схема III. 4-Хидроксипиперидинът 50 може да Взаимодейства с карбобензилоксихлорид (Cbz-Cl) в присъствието на основа като Et3N, за да се защити пиперидиновия азот и при това да се получи съответният 1-(карбобензилокси)пиперидин-4-ол 52. При окисление на пиперидин-4-ол 52 с оксалилхлорид и диметилсулфоксид, последвано от обработка с основа (Et3N) и в разтворител, като метиленхлорид, се получава съответният защитен 4-пиперидон 54. Пиперидонът 54 може да бъде обработен с органолитиево съединение R/Li или с Гринярдов реактив R?MgZ при температура от -20 до -70°С и В присъствието на разтворител, като тетрахидрофуран или етилов етер, до получаването на съответния защитен хидроксипиперидин 56. Защитеният хидроксипиперидин 56 може да бъде освободен от защитната група чрез обработка с катализатор паладий върху въглен (например 10% Pd/C) и циклохексен в разтворител, като етанол, при което се получава желаният хидроксипиперидин с формула IV.
Трябва да се отбележи, че много от изходните материали за описаните по-горе методи на синтез се намират като търговски продукти и/или са пространно отразени в научната литература.
Примери за подходящи фармацевтично приемливи соли са присъединителни соли на органични киселини, получени от киселини, които образуват физиологично приемлив анион, например тозилат, метансулфонат, ацетат, тартарат, цитрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат и α-глицерофосфат. Могат да се получат също и подходящи неорганични соли като сулфат, нитрат и хидрохлорид. фармацевтично приемливи соли могат да бъдат добити по стандартните, добре известни в практиката методи, например чрез взаимодействие на съединение с формула I с подходяща киселина, даваща физиологично приемлив анион.
Когато се използва за лечение на психоза, съединението с формула I обикновено се прилага под формата на фармацевтичен състав, състоящ се от съединение с формула I, съгласно дадената по-горе дефиниция, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител, като съставът е пригоден за избрания специфичен начин на приложение. Следваща характерна черта на изобретението е предоставянето на такива състави. Те могат да бъдат получени като се използват традиционните методи, добавки и свързващи вещества и да бъдат в разнообразни дозирани форми. Така например, те могат да бъдат под формата на таблетки, капсули, разтвори и суспензии за орално прилагане; под формата на свещички за ректално прилагане; под формата на стерилни разтвори или суспевзии за интравенозно, интравезикуларно, субкутантно или интрамускулно инжектиране или вливане; или под формата на плаки за трансдермално прилагане. Предпочита се оралното им прилагане.
Дозировката на прилаганото съединение с формула I задължително варира в съответствие с добре познатите в практиката принципи, отчитащи начина на прилагане, силата на психическото заболяване и теглото и възрастта на пациента. Найобщо, съединението с формула I се прилага върху топлокръвни животни (като хора) така, че да се постигне ефективна дозировка, като дневната доза е общо взето в интервала от около 0.01 до около 40 mg/kg телесно тегло. Например, ако съединенито се прилага интрамускулно, дозировката е в интервала от около 0.01 до 10 mg/kg телесно тегла Ако се прилага орално, тя е в границите от около 0.1 до около 40 mg/kg телесно тегло.
За специалистите в тази област би било очевидно, че съединение с формула I може да бъде прилагано съвместно с други терапевтични или профилактични средства и/или медикаменти, които не са несъвместими с него. Общо взето, съединенията в сферата на изобретението не дават индикация за открита токсичност у опитни лабораторни животни при различно многокократно увеличаване на минималната ефективна доза.
Съединенията с формула I са антагонисти на допаминовите D-2 рецептори и се предвижда като такива, те да бъдат полезни като антипсихотични лекарства. D-2 антагонизмът може да бъде показан чрез стандартни изпитвания като антагонизъм към [3Н]спипероновото свързване (Тест А) и/или антагонизъм към индуциране от апоморфин катерене и предизвикано от апоморфин нарушение в плуването (Тест В).
TfeCHLA
Анализът на рецепторното свързване, използван за оценка на афинитета на различните съединения към допаминовия (DA) D-2 рецепторен подтип е анализът, описан от Sailer и Salama в J. Pharmacol. Exp. Ther., 216, 714 (1986).
По-точно, използвани са стриални мембрани от плъх. Препарирани са тъканни мембрани и са промити еднократно с 50 обема от подходящия за целта Tris HQ-буфер. За оценка на свързването към D-2 рецептора стриалните мембрани са суспендирани до постигане на крайна концентрация от § mg/ml В 50 тМ Tris НС1 с 40 пМ кетансерин, pH 7.7. Неспецифичното свързване с D-2 рецептора е оценено в присъствието на 1.0 нМ (+)бутакламол. Концентрациите IC» (лекарствената концентрация, която предизвиква 50% заместване) за заместването на 0.5 пМ [3Н]-спиперон ш определена трикратно чрез използване на най-малко пет концентрации за всяко лекарствено средство. Половин милилитър от мембранната суспензия е инкубиран с представляващото интерес съединение, или разредител, или неспецифично лекарство, лиганда и подходящ буфер Tris-HCl. Крайният реакционен обем, възлизащ на 1 ml за всяка епруветка, е инкубиран при 37°С в продължение на 15 минути, за да се улесни свързването и да се осигури постигане на равновесие. За разделяне на свързаното от свободното лекарствено средство е използвана филтруваща система на Brandel, съоръжена с GF/В филтри. Количеството лекарство, свързано към мембраните, е определено с използване на метода на броене с течна сцинтилация.Стойностите на IC50 са получени чрез регресионен анализ по метода на най-малките квадрати на логаритмично преобразуваните данни. Характерни резултати за IC50 при този тест са 3 пМ (наномола) за съединението от Пример 49 и 12 пМ - за съединението от пример 5.
ТесшВ
Женски мишки Swiss-Webster, с тегло 20 g, са лишени от храна в продължение на 24 часа, след което са им дадени орално различни дози или от разредителя или от тестваното съединение - 6 серия от дозировки (N = 20 мишки за всяка обработвана група). Тридесет минути по-късно субкутантно им е въведен апоморфин НС1 1.25 mg/kg и са поставени в катерачни кафези. Катерачните кафези са широки 9 ст. дълбоки 15 ст, и високи 30 ст. Една от стените има 27 хоризонтални стъпала, отделени на разстояние 1 ст едно от друго.
Тринадесет минути след подаване на апоморфина всяка мишка е наблюдавана непрекъснато в продължение на 1 минута и е записано най-високото и най-ниското стъпало, достигнато от предните и лапи. Средната стойност от тези два резултата е използвана като резултат за тази мишка. (Най-високият и най-ниският резултат са съответно 27 и 0). Непосредствено след едноминутния период на наблюдение на катеренето всяка мишка е поставена за 2 минути в кръгъл плувен съд и е отчетен броя на преплуванията. Височината на съда е 15 cm, а диаметърът му е 28 cm. В центъра на съда е поставено кръгово препятствие с диаметър 10.5 cm и височина 17 cm, което образува концентричен плувен коридор с широчина 8.75 cm. Нивото на водата е 5.5 cm, като същата е поддържана при стайна температура. На пода и стената на съда са поставени маркировки, отстоящи на 180 градуса една от друга. Отчитано е “преплуването” при всяко преминаване на мишката от една резка до друга. Мишката е наблюдавана в поставени над съда огледала и е записван броят преплуванията през 180 градуса за всяка мишка. При този тест показание за активността се индикира от намаляването на резултата при катеренето, съчетано с повишение на резултата при плуване за дадена дозировка от изследваното съединение. Характерерни резултати за стойности на минималните ефективни дози при този тест са 1.3 mg/kg за съединението от Пример 49 и 20 mg/kg за съединението от Пример 5.
Общо взето, съединенията се считат активни, ако в тест А осигуряват стойност за IC# 500 пМ или по-ниска от нея и/или са активни при орална доза 40 mg/kg при тест В.
Изобретението се илюстрира със следващите неограничаващи го примери, 8 които, в случай че не е указано друго:
(i) температурите са дадени в градуси Целзий (С); операциите са провеждани при стайна температура, което ще рече при температура в интервала от 18 до 25°С;
(ii) изпаряването на разтворителя е извършвано върху ротационен изпарител при понижено налягане (600-4000) паскала;
4.5-30 тт Hg) и температура на банята до 60°С;
1 (iii) флаш хроматографията е провеждана върху силикагел Merck (тип 9385) или силикагел Baker Flash; тънкослойната хроматография (TCL) е извършвана върху плочки GHLF (тип 21521) с 0.25 тт покритие от силикагел Analtech, доставими от Analtech, Newark, DE, USA;
(iv) високоефективната течна хроматография, или хроматография при високо налягане (HPLC) за определяне на енантиомерната чистота на хиралните съединения е провеждана с една от колоните: Chiracel^OD, 25 cm х 4.6 тт или Ultron Ovomucoid, 15 cm х 4.6 тт, доставени от JT Baker, Inc.; HPLC анализите за повечето от реакциите и за крайните продукти са извършвани с една от колоните: Supelcosil^ LC-8-DB, 25 стх 4.6 тт, или Supelcosil* LC-18-DB, 25 cm х 4.6 тт, доставими от Supelco, State College, PA, USA или c колона Zorbax^ RX, 25 cm x 4.6 mm;
(v) обикновено ходът на реакциите е проследяван чрез тънкослойна хроматография (TLC) и/или чрез високоефективна течна (HPLC) хроматография, като реакционните времена са дадени само за сведение;
(vi) температурите на топене са неточни и (dec) означава разлагане; дадените температури на топене се отнасят за получените според описанието вещества ; полиморфизъм може да води до изолиране на вещества с различни температури на топене в някои препарати.
(vii) според тънкослойната и високоефективната течна хроматография всичките крайни продукти са основно чисти и отговарят на ядрено-магнитно-резонансните спектри и на микроаналитичните данни; (viii) добивите са дадени само за илюстрация;
(ix) понижените налягания са дадени като абсолютно налягане в паскали (Ра); другите налягания са дадени като манометрични, в бари;
(x) химичните означения имат обичайното си значение; използвани са и следните съкращения: ν (обем), w (тегло), тр (температура на топене), L (литър), ml (милилитър), g (грам), mmol (милимола), mg (милиграми), min (минути), h (часове); и (xi) съотношенията в разтворителите са дадени в обеми:
О (v/v).
Пример_1
1-(2-Хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(3пиридил)пиперидин-4-ол
Към охладен разтвор (-90°С) на п-бутиллитий (2.5 М в хексан,
2.40 ml, 6.0 mmol, 1.5 екв) в тетрахидрофуран (40 ml) под азот се прибавя прясно дестилиран 3-бромопиридин (0.540 ml, 5.6 mmol, 1.4 екв). Реакционната смес за извършване на метал-халогенна обменна реакция се затопля до -75°С и тази температура се поддържа в продължение на 1.5 часа. През това време се образува тъмнозелен П разтвор с наличие на фини частички. На капки се прибавя разтвор на 1-(2-хлор -9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4пиперидинон(1.35 g, 4.0 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml), при което става значително избледняване на цвета на разтвора до тъмно жълто. Реакционната смес се загрява в продължение на един час до стайна температура и реакцията се прекъсва с вода (50 ml).Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 60 ml). Комбинираните органични екстракти се изсушават над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до маслен остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (80 ml, елуент: етилацетат) до получаване на 1.35 g (81%) от съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.20, етилацетат). Ή ЯМР (D6-DMSO, 300 MHz) 8.69 (br s, IH), 8.41 (d, J=4.5 Hz, IH), 7.83 (dt, J=8.0 Hz, IH), 7.29 (m, 5H), 6.95 (m, 3H), 5.05 (s, IH), 4.35 (s, IH), 3.41 (m, 2H), 3.34 (s, IH), 2.75 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.62 (т, 2H), MS (Cl, CH,) m/z 417 (M+1,100), 419 (36), 445 (M+29,15), 399 (15). Свободната база се разтваря в диетилетер, съдържащ малко количество метиленхлорид, подкислява се с етерирана НС1 и суспензията от хидрохлоридна сол се разрежда допълнително с етер. Солта се филтрува, промива се с чист етер и се суши във вакуум (50°С, 13 паскала, 18 часа) до получаването на бяло твърдо вещество, с температура на топене 225-228°С (разлагане).
Анализ на C^H^Clb 2О.2.1 НС Н2О:
Изчислено: Получено: С, 61.04; С, 60.91; Н, 5.73; Н, 5.64; N, 5.48 N, 5.29
Изходният пиперидон е получен както следва:
а. 2-Хлороантрацен
Разбърквана суспензия от 2-хлороантрахинон (1260 g, 5.19 mol) в концентриран амониев хидроксид (7.5 L) и вода (2.5 L) се загрява до 40°С. На една порция се прибавя цинков прах (845 g, 12.93 mol), променящ цвета на суспензията до тъмночервен. Сместа се разбърква 45 минути при 50°С, след което внимателно се обработва с втора порция цинков прах (845 g). След прибавянето му разбъркваната смес се загрява постепенно, в продължение на 3 часа до 90°С, след което се поддържа 2 часа при 90-95°С (червеният цвят изчезва). Тънкослойният хроматографски анализ (силикагел; хексан:метиленхлорид (3:1)) показва пълно превръщане на антрахинона (Rf0.35) в желания антрацен (Rf 0.80). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ, така че да се охлади до стайна температура. Охладената смес се обработва с метиленхлорид (4 L), разбърква се два часа, след което се филтрува през целит за отстраняване на излишния цинк. Утайката от филтъра се промива с метиленхлорид (6 х 1 L). Метиленхлоридният слой се отделя от водния, обработва се с 6 N хидрохлорна киселина (3 L) и се разбърква в продължение на два часа. Първата образувана порция от 2-хлороантрацен се отделя чрез филтруване и се измива с вода (4 х 1 L). След изсушаване във вакуум се получава бледожълто кристално вещество с тегло 804.6 g (температура на топене 220 - 221°C . Метиленхлоридната порция от филтрата се концентрира във вакуум до достигане на 10% от изходния и обем. Получават се допълнително 158.5 g от желаното съединение с общ добив 963.1 g (87.2%). Ή ЯМР (CDC13) 8.39 (s, 1Н), 8.30 (s, 1Н), 7.96 (s, 4H), 7.49 (s, 2H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, Ш).
b. 2-Хлоро-9-формилантрацен
N-метилформамид (2.45 kg, 18.2 mol) се обработва c фосфорен оксихлорид (2.66 kg, 17.35 mol) при стайна температура в продължение на 40 минути. Междинното съединение - комплекс на Vilsmeier, се разбърква 2 часа при стайна температура, след което се обработва с 2-хлороантрацен (описан в пример 1а) (963 g, 4,53 mol) и о-дихлоробензен (1.0 L). Получената яркожълта смес се загрява постепенно за повече от 1.5 часа до 9°С, от който момент започва екзотермична реакция, повишаваща температурата на сместа до 115°С. Топлината се отвежда докато затихне отделянето на топлина (45 минути), и сместа се загрява за 9 часа до 90°С, след което се охлажда. Тънкослойният хроматографски анализ (силикагел; етилацетат -.хексан 1:4) показва наличие на малко количество нереагирал антрацен (Rf 0.90), малко количество от 3хлоро^изомер (Rf 0.65) и като основен компонент - 2-хлороизомера
0.58). Охладената реакционна смес се излива В смес лед/Вода (27 L), при което се утаява тъмно кафява катранена маса. Водният слой се отдекантира от смолната утайка и се екстрахира с метиленхлорид (5 х 2 L). Смесените екстракти се използват за повторно разтваряне на смолата. Метиленхлоридният разтвор се промива с 3 N хидрохлорна киселина (4 х 1.5 L) и след това с вода (2 L), след което се изсушава върху магнезиев сулфат. Екстрактите се филтруват,след това се филтруват под налягане през слой от силикагел и се елуират с метиленхлорид, докато цялото количество от желаното съединение бъде извлечено. Елуентът се концентрира върху ротационен изпарител до получаването на суспензия от яркожълти кристали (в о-дихлоробензен). Кристалите се отделят чрез филтруване, измиват се с диетилетер (2 х 500 ml), изсушават се под Вакуум до получаването на 619.7 g (56.9%) от желания 2-хлоро-9формилантрацен (температура на топене 148-150°С). ’Н ЯМР (CDCLj) 11.35 (s, 1Н), 9.02 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.81 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (m, 1H).
c. 12-Ацетокси-2-хлоро-9-формил-9,10-дихидро-9,10-етано- антрацен (Е и Z изомери)
Смес от 2-хлоро-9-формилантрацен (описан в пример lb) (100.0 g, 0.415 mol) и винилацетат (400 ml, 374 g, 4.34 mol) се поставя в бомба от неръждаема стомана (PARR), загрява се при 200°С (температурата на пясъчна баня) в продължение на 24 часа и след това се охлажда. Реакционната смес се концентрира Върху ротационен изпарител за отстраняване на излишния винилацетат, при което остава суровото съединение под формата на червеникавокафяво твърдо кристално вещество. Суровият продукт от няколко партиди, за които се изразходват 670.0 g (2.78 mol) 2-хлор 9-формилантрацен, се обединяват . След суспендиране с
диетилетер (1.0 L) се получава белезникаво кристално твърдо вещество, което се отделя чрез филтруване, промива се с диетилетер (2 х 300 ml) и се изсушава във вакуум, при което се получават 629.0 g (69.1%) от съединението от заглавието (температура на топене 145-153°С). *Н ЯМР (CDQ3) 10.58 (s) u 10.64 (s, 1H), 7.63 (m) u 7.76 (d, J=l,5 Hz, 1H), 7.15-7.36 (m, 6H), 5.46 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.88 (s) u 1.91 (s, 1H), 1.55 (m, 1H).
След изпаряване на филтратите и промиване се получава гъсто кафяво масло, което се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при елуиране със смес от разтворители - метиленхлорид :хексан (1:1). Извлеченото ното твърдо вещество се прекристализира из диетилетер:хексан (1:1; 400 ml) до получаването на допълнителни 175.5 g(19.3%)oT желаното съединение.
d. 12-Ацетокси-2-хлоро-9,10-guxugpo-9,10-етано-9-антраценкарбоксилна киселина (Е и Z изомери)
Разбъркван разтвор на 12-ацетокси-2-хлоро-9-формил-9,10дихидро-9,10-етаноантрацен (описан в пример 1с) (629.0 g, 1.925 mol), разтворен в ацетон (8.0 L) се обработва с реактив на Jones (1.50 L, приблизително 1.93 mol, получен според описаното във Fleser & Fieser Vol. 1: стр. 142) в продължение на 1 час при 10-20°С. След прибавянето на реактива на Jones реакционната смес се разбърква в продължение на 4 часа при стайна температура. Тънкослойният хроматографски анализ (силикагел, метиленхлорид) показва пълно изразходване на алдехида (Rf 0.73). Прибавя се изопропанол (100 т1)и реакционната смес се разбърква 18 часа до прекъсване на реакцията в резултат на всякакъв излишък на реактива на Jones, в резултат на което се получава бяла суспензия Върху зелено-черна тинеста утайка (хромени соли). Изтегля се бялата супернатанта и утайката се промива с ацетон (5 х 500 ml). Промивните ацетонови фракции се смесват със супернатантата и се концентрират върху ротационен изпарител до краен обем 2L. Остатъкът се излива в смес вода/лед (10 L) и се разбърква енергично в продължение на 5 часа, при което се получава белезникаво твърдо вещество. Веществото се отделя чрез филтруване, измива се с вода (3 х 1L), изсушава се във вакуум до получаване на 665.3 g (количествен добиВ) от желаната карбоксилна киселина (температура на топене 270-273°С (разлагане)). ’Н ЯМР (D6-DMSO 13.95 (s, 1Н), 7.79 (т) и 7.87 (s, 1Н), 7.12-7.45 (т, 6Н), 5.27 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.81 (s) u 1.84 (s, 3H), 1.38 (m, 1H). ИЧ-максимуми (KBr): 1690 cm’1, C=O, -COOH; 1740 cm'1, G C=O, -COCH3.
е. 12-Ацетокси-2-хлоро-9,10-дихидро-9,10-етано-9-антрацен9-илкарбонилхлорид (Е u Z изомери)
12-Ацетокси-2-хлоро-9,10-дихидро-9,10-етано-9-антраценкарбоксилна киселина (описана в пример Id) (665.0 g, 1.94 mol), се суспендира в толуен (8.0 L). На една порция, при стайна температура се прибавя тионилхлорид (400 g, 3.36 mol) и след това каталитично количество (2 ml) от N,N-диметилформамид. Сместа се загрява постепенно, в продължение на един час, до температурата на кипене (80°С) и се поддържа при кипене в w продължение на 8 часа, при което се получава бистър кехлибарен разтвор. Охладената реакционна смес се концентрира върху ротационен изпарител, в създаден с помпа вакуум, за отстраняване на толуена. Суровият киселинен хлорид се изолира под формата на восъкообразно кафяво твърдо вещество (804 g, 115% от теоретичния добив) и се използва в суров вид в следващата реакция. Малка проба от него се изсушава в дълбок вакуум за предоставяне на образец за спектрално охарактеризиране. *Н ЯМР (CDC13) 7.87 (т, 1Н), 7.18-7.40 (т, 6Н), 5.57 (т, 1Н), 4.29 (s, 1Н), 2.58 (т, 1Н), 1.91 (s) и 1.94 (s, ЗН), 1.50 (т, 1Н). ИЧ-максимуми ( чист филм): 1750 cm1, С=О, -СОСН3, 1790 cm1, С=О, -COCL
f. 12-Ацетокси-2-хлоро-9, 10-guxugpo-9,10-етаноантрацен-9илкарбонилазид (Е и Z изомери)
Суровият 12-ацетокси-2-хлоро-9, Ю-дихидро-9,10-етано-9антрацен-9-илкарбонилхлорид (описан в пример 1е) (804 g, приблизително 1.94 mol) се разтваря в ацетон (8.0 L) и полученият разтвор се охлажда в ледено/метанолна баня до -5°С. Сместа се обработва при разбъркване с воден разтвор на натриев азид (380 g, 5.84 mol в 1.0 L вода), прибавен в продължение на 30 минути. Получената жълтокафява суспензия се разбърква 3 часа при 0°С, след което се оставя да се затопли до стайна температура. Сместа се концентрира върху ротационен изпарител при 15-20°С в създаден с помпа вакуум за отстраняване на ацетона. Остатъкът се разделя между вода (15 L) и толуен (15 L), разбърква се 1 час и след това се филтрува. Състоящият се от две фази филтрат се разделя и водната фракция се екстрахира с толуен (5 χ 1 L). Толуеновите екстракти се използват за повторно разтваряне на изолираната при филтруването утайка. Толуеновите разтвори се смесват и се промиват с разтвор на луга (2 L) и се изсушават върху магнезиев сулфат. Толуенът се филтрува и се концентрира до 1/2 от обема върху ротационен изпарител при 15-20°С в създаден с помпа вакуум. При това се получава толуенов разтвор на ацилазида (допуска се, че добивът е количествен), който се използва в следващата реакция. Малка проба от него се изсушава в дълбок вакуум, при което се изолира образец от ацилазид под формата на белезникаво лепливо вещестВо за спектрално охарактеризиране. JH ЯМР (CDC13) 7.80 (т, 1Н), 7.16-7.33 (т, 6Н), 5.39 (т, 1Н), 4.27 (t, J=2.6 Hz, IH), 2.50 (т, 1Н), 1.89 (s) и 1.92 (s, ЗН), 1.47 (т, 1Н). ИЧмаксимуми (нуйол): 1720cm1, С=О, -CON3, 1750cm1, С=О, -СОСН3; 2160 cm’1, -N=N=N.
g. 12-Ацетокси-2-хлоро-9-изоцианато-9,10-дихидро-9,1025
етаноантрацен (Έ u Z изомери)
Толуенов разтвор на суровия ацилазид, изолиран в предишната реакция (около 713.5 g, 1.94 mol в 6.0 L толуен) се загрява постепенно 8 продължение на 30 минути до 65°С. В този момент стаВа бързо отделяне на азот, съпроводено с освобождаване на топлина, което повишава температурата на реакционната смес до 95°С. Нагревателният кожух се отстранява, докато затихне отделянето на топлина (30 минути), след което реакционната смес се загрява 3 часа на обратен хладник и се оставя да се охлади. Толуенът се отстранява върху ротационен изпарител в създаден с помпа Вакуум, при което се изолира суровият изоцианат под формата на гъсто кехлибарено масло (738.5 g, 112% от теоретичния добив). Така полученото вещество се използва в следващата реакция без допълнително пречистване. Проба от него се изсушава 8 дълбок вакуум за предоставяне на образец за спектрално охарактеризиране ’НЯМР (CDC13) 7.54 (т, 2Н), 7.15-7.30 (т, 5Н), 5.03 (т, 1Н), 4.26 (t, J=2.6 Hz, Ш), 2.55 (т, 1Н), 1.98 (s) и 2.00 (s, ЗН), 1.56 (т, 1Н). ИЧ-максимуми ( чист филм): 1750 ст'\ С=О, -СОСН3; 2260 cm’, -N-C=O.
h. 9-Амино-2-хлоро-12-хидрокси-9,10-дихидро-9,10етаноантрацен (Е и Z изомери)
Суровият изоцианат, образуван в предшестващата реакция, (738.5 g, 1.94 mol) се разтваря в абсолютен етанол (7.0 L), давайки светло кехлибарен разтвор. Разтворът се обработва при разбъркване с 20% воден разтвор на натриев хидроксид (800 g, 20.0 mol в 4.0 L вода), прибавен на една порция при стайна температура. Непосредствено след прибавяне на основата реакционната смес променя цвета си в чербенокафяВ. Сместа се загрява в продължение на 8 часа при кипене на обратен хладник, след което се охлажда. Тънкослойният хроматографски анализ (силикагел, метиленхлорид) показва пълно изразходване на изоцианата (Rf 0.80). Реакционната смес се концентрира върху ротационен изпарител за отстраняване на етанола, при което остава водна суспензия от съединението, която се екстрахира с метиленхлорид (3 х 5 L). Екстрактите се промиват с вода (2 L) и с разтвор на луга (1 L), след което се изсушават върху магнезиев сулфат. След филтруване и следващо отстраняване на разтворителя във вакуум се получава суровият аминоалкохол под формата на лепливо жълтокафяво твърдо вещество. Суспендирането с етилетер (1.0 L) дава чистото съединение под формата на кремаво оцветен прах с тегло 445.8 g (84.5%) (температура на топене 164-167°С). Ή ЯМР (CDC13) 7.09-
7.43 (т, 7Н), 4.21 (t, J=2.6 Hz, IH), 3.77 (m, IH), 2.35 (m, IH), 2.25 (br, s, 3H), 1.48 (m, IH).
i. 2-Хлоро-9-формил-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен 9-Амино-2-хлоро-12-хидрокси-9,10-дихидро-9,10-етаноантрацен (описан в пример lh) (445.5 g, 1.64 mol) се разтваря в ледена оцетна киселина (4.0 L) и полученият разтвор се охлажда до 10°С. Към реакционната смес в продължение на 1.75 часа се прибавя разтвор на натриев нитрит (340.0 g, 4.93 mol) във вода (1.4 L). Температурата на сместа се поддържа 10°С по време на прибавяне на нитрита и още 4 часа след това. След това сместа се разбърква една нощ и се оставя да се затопли до стайна температура. Тънкослойният хроматографски анализ (силикагел; толуен: етилацетат (4:1)) показва пълно превръщане на аминоалкохола (Rf 0.12) в 2-хлоро-9-формил-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен (Rf 0.80). Реакционната смес се разрежда с вода (4 L), което предизвиква утаяването на червенокафяво смолисто вещество. Водната супернатанта се отдекантира от смолистата утайка, разрежда се с равен обем счукан лед и pH се настройва на 5-6 с твърд натриев хидроксид. Получената водна смес се екстрахира с етилацетат (3 х
1.5 L). Смесени, етилацетатните екстракти се използват за повторното разтваряне на смолистата утайка. Полученият разтвор се измива с луга (2 χ 1 L) и се изсушава над магнезиев сулфат филтруването и следващото отстраняване на разтворителя във Вакуум дава суровото съединение под формата на гъсто кафяво масло. След пречистването му посредством колонна хроматография върху силикагел при елуиране със смес от разтворители - метиленхлорид:хексан (1:1) се получава гъсто жълто масло, което кристализира при престояване (311.7 g, 74.6%). Суспендирането с етил етер :хексан (1:6, 700 ml) дава първата порция от чистото съединение от заглавието под формата на белезникаво кристално твърдо вещество с тегло 224.1 g (53.6%, температура на топене 91-92°С). Ή ЯМР (CDC13) 10.39 (s, 1Н), 7.50 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.01 (m, 3H), 4.37 (s, 1H), 2.80 (m, 2H).
Извлеченото от матерната луга вещество след измиване се пречиства повторно чрез колонна хроматография, както беше вече описано, при което допълнително се получават още 65.0 g(15,5°/) от съединението от заглавието.
j. 2-Хлоро-9,10-дихидро-9,10-метано-9-антрацен- карбоксилна киселина
Към охладен разтвор (0°С) на 2-хлоро-9-формил-9,10-дихидро-
9,10-метаноантрацен (описан в пример li) (20.0 g, 78.5 mmol) в ацетон (260 ml) на порции се прибавя реактив на Jones (24 ml; 21$ хромен триоксид в 23 ml вода; разреден до 100 ml разтвор на реактива). Прибавянето на реактива продължава, докато цветът на сместа стане оранжев. Реакционната смес, съдържаща значително количество редуцирани хромени соли, се затопля до стайна температура. Разтворителите се отстраняват във вакуум и се заместват с вода (300 ml), наситена с натриев хлорид. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 300 ml). Органичните екстракти се смесват и се екстрахират с 2.5 N NaOH (3 х 400 ml). Основните водни екстракти се подкисляВат с 3 N НС1, насищат се с натриев хлорид и се екстрахират с етилацетат (4 х 300 ml). Смесени, органичните екстракти се изсушават върху безводен магнезиев сулфат, филтруват се и концентрират до белезникав твърд остатък. При това се получават 26.66 g (количествен добив) от съединението от заглавието. Не се изисква допълнително пречистВане. гН ЯМР (D6-DMSO, 300 MHz) 13.2 (пропадане на сигнала), 7.46 (br s, 1Н), 7.36 (т, ЗН), 7.02 (т, ЗН), 4.45 (s, 1Н), 2.67 (s, 2Н). MS (Cl, СН4) m/z 271 (М+1,100), 273 (34), 299 (М+29,17), 253 (33), 243 (22), 227 (20).
к. 1-(2-Хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9илкарбонил)пиперидин-4-ол
Към разтвор на 2-хлоро-9,10-дихидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилна киселина (описана в пример lj) (6.51 g, 24.1 mmol) в толуен (70 ml) се прибавя тионилхлорид (2.28 ml, 31.3 mmol, 1.3 екв.). Реакционната смес се загрява до кипене, като отделянето на газ се регистрира посредством барботьор с минерално масло. Системата достига устойчиво състояние в продължение на 40 минути, през което време леко се охлажда и се прибавя ва порции 4хидроксипиперидин (6.08 g, 60.3 mmol, 2.5 екв.). Отделя се значителна по количество топлина и реакционната смес потъмнява. Суспензията се загрява до кипене в продължение на 2 часа, охлажда се до стайна температура и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (200 ml) и се измива с 3 N НС1 (2 х 100 ml), 2.5 N NaOH (2 χ 100 ml) и с наситен разтвор на луга (200 ml). Органичната фаза се изсушава над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до маслен остатък. При това се получават 6.95 g (82%) от съединението от заглавието под формата на вискозно масло. Не се изисква допълнително пречистване, ’Н ЯМР (De-DMSO, 250 MHz) 7.63 (т, 1Н), 7.21 (т, 6Н), 4.41 (s, 1Н), ,4-18 (т, 1Н), 3.65 (т, 2Н), 3.25 (т, 2Н), 2.76 (т, 2Н), 1.90 (т, 2Н), 1.38 (т, 2Н). MS (Cl, СЩ) m/z 354 (М+1,100), 356 (36), 382 (М+29,19), 336 (27), 318 (9).
t 1-(2-Хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9илметил)пиперидин-4-ол
Към охладена суспензия (0°С) от 1-(2-хлоро-9,10-дихидро-9,10метаноантрацен-9-илкарбонил)пиперидин-4-ол (описан в пример 1к) (6.95 g, 19.6 mmol) в диетилетер (200 ml) под азот се прибавя на порции литиевоалуминиев хидрид (1.49 g, 39.2 mmol, 8 екв. от хидрида). Суспензията се разбърква 30 минути при 0°С и се затопля до стайна температура. След престояване 18 часа при стайна температура излишъкът от реактива се гаси внимателно в следната последователност: вода (1.5 ml), 2.5 N NaOH (1.5 ml) и допълнително вода (4.5 ml). Суспензията се разбърква енергично, докато алуминиевите соли се превърнат в гранулирано бяло твърдо вещество. Суспензията се разрежда с етилацетат (100 ml), изсушава се с малко количество безводен магнезиев сулфат и се О филтрува. Отделената утайка се измива изцяло с етилацетат.
Разтворителят се отстранява, при което се получават 6.16 g (92%) от съединението от заглавието под формата на твърдо бяло вещество. Не се изисква допълнително пречистване. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.15, 20% етилацетат в хексан). *Н ЯМР (CDC13 300 MHz) 7.20 (т, 4Н), 6.95 (т, ЗН), 4.60 (s, 1Н), 4.24 (s, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 3,34 (8, 2Н), 2.88 (т, 2Н), 2.58 (s, 2Н), 2.37 (т, 2Н), 1.85 (т, 2Н), 1.57 (т, 2Н). MS (Cl, СН4) m/z 340 (М+1,98), 342 (33), 322 (100), 368 (Мч-29,22), 114 (26).
т. 1-(2-Хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидон
Към охладен разтвор (-78°С) на оксалилхлорид (3.06 ml, 35.1 mmol, 2 екв.) в метиленхлорид (100 ml) под азот се прибавя дестилиран диметилсулфоксид (5.00 ml, 70.2 mmol, 4 екв.). След 10 минути се прибавя 1-(2-хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9илметил)пиперидин-4-ол (описан в пример it) (5.96 g, 17.5 mmol) като метиленхлориден разтвор (10 ml). Реакционната смес се разбърква 30 минути при -78°С преди прибавянето на триетиламин (19.6 ml, 140 mmol, 8 екв.). Отстранява се охлаждащата баня и реакционната смес се затопля за 1.5 часа до стайна температура. Сместа се излиВа 8 2.5 N NaOH (100 ml) и водната фаза се екстрахира с метиленхлорид (3 х 100 ml). Органичните екстракти се смесват и се изсушават над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до маслен остатък. Суровата реакционна смес се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (400 ml, елуент: 20% етилацетат 8 хексан) до получаването на 5.53 g (93%) от съединението от заглавието. Тънкослоен хроматографски анализ (¾ 0.21, 20% етилацетат 8 хексан). ’Н ЯМР (CDQ3 250 MHz) 7.26 (т, 1Н), 7.13 (т, ЗН), 6.95 (т, ЗН), 4.28 (s, 1Н), 3.49 (s, 2Н), 2.94 (t, J=6.1 Hz, 4Н), 2.62 (s, 2Н), 2.43 (t, J=6.0 Hz, 4H). MS (Cl, CH,) m/z 338 (M+1,100), 340 (35), 366 (M+29,31).
Хлорометаноантраценовата киселина се разделя, както следва:
п. Оптично разделяне на (9S,10S) 2-хлоро-9,10-дихидро-9,10метано-9-антраценкарбоксилна киселина
Към разтвор на рацемична 2-хлоро-9,10-дихидро-9,10-метано-9антраценкарбоксилна киселина (описана в пример lj) (100 g, 0.37 mol) в етилацетат (1.5 L) и метанол (75 ml) се прибавя твърд (1S,2S)(+)-псевдоефедрин (61.1 g, 0.37 mol). При ефективно разбъркване сместа се загрява до кипене, поддържа се 30 минути при кипене и бавно се охлажда до 25°С. След не по-малко от 2 часа сместа се филтрува и се измива с етилацетат до получаване на обогатена диастереомерна сол (88.6 g, 0.20 mol, 55%; диастереомерно съотношение 80:20, определено чрез високоефективна течна хроматография). Обогатената сол се суспендира В етилацетат със съдържание на 3% метанол (2.74 L), загрява се до кипене и се поддържа 30 минути при кипене. Дисперсията се охлажда бавно до 25°С, разбърква се 2 часа, филтрува се и се измива с етилацетат за получаване на допълнително обогатената сол (70 g, 0.16 mol, 79%, диастереомерно съотношение 95:5, определено чрез високоефективна течна хроматография). Обработката на обогатената сол с етилацетат със съдържание на 5% метанол, при прилагане на същата процедура дава силно обогатена сол (60.0 g, 0.14 mol, 85%, диастереомерно съотношение 99:1, определено чрез високоефективна течна хроматография). Тази сол (60.0 g, 0.14 mol) се прибавя към вода (1 L) и получената суспензия се подкислява до pH 2-3 с концентрирана хидрохлорна киселина (15 ml) и след това се екстрахира с диетилетер (3 х 500 ml). Смесените органични екстракти се промиват с луга, изсушават се над безводен магнезиев сулфат и се изпаряват до получаване на маслообразен остатък. Прибавя се хексан и се изпарява във вакуум, при което се добива енантиомерно обогатена киселина (36 g, 0.13 mol, 98% възстановяване, енантиомерно съотношение 99:1, определено чрез високоефективна течна хроматография) под формата на бяло твърдо вещество. При кристализиране из смес на хексан (360 ml) и циклохексан (720 ml) се получава енантиомерно чиста (9S,10S)-2хлоро-9,10-дихидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилна киселина под формата на бяло твърдо вещество (30 g, 0.11 mol, 81%); температура на топене 172-173°С; α-ротация (натрий D): +101 градуса (с=2, СНС13).
Анализ на Ci6HnC Ю2:
Изчислено: С, 70.99; Н, 4.10;
Получено: С, 70.81; Н, 4.21;
Ή ЯМР 7.48-7.62 (m, 2Н), 7.27-7.35 (m, 1Н), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.90-7.10 (m, 3H), 4.35 (s, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H);
Високоефективна течна хроматография: Колона: Ultron Ovomucoid (ES-OVM) 15 cm X 6 mm; Елуент: 15% ацетонитрил /85% воден разтвор на КН2РО4; буфер (10 тМ), настроен go pH 5.5 с 1 М калиев хидроксид; Дебит: 1 ml/min; Дължина на вълната: 230 шп; Време на задържане: (+) енантиомер 15.4 минути/ (-) енантиомер 19.6 минути. (9R,10R) 2-Хлоро-9,10-дихидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилната киселина се разделя, както следва:
о. Чрез прилагане на аналогична на описаната в пример 1п процедура, с тази разлика, че се използва (1П,2П)-(-)-псевдоефедрин като разделящ агент, се получава (9R,10R)-(-)-2-XAopo-9,10-guxugpo-
9,10-метано-9-антраценкарбоксилната киселина, температура на топене 169-170°С; α-ротация (натрий D): 100.8 градуса (с=2.0, СНС13).
Анализ на С1бНПС1О2:
Изчислено: С, 70.99; И, 4.10;
Получено: С, 70.75; Н, 4.18;
’Н ЯМР 7.48-7.64 (т, 2Н), 7.27-7.36 (т, 1Н), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 1Н), 6.90-7.12 (m, ЗН), 4.36 (s, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H).
Пример 2
1-(2-Хлоро-9,10-guxugpo-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4(3-хинолин)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 1, с тази разлика, че се използва 7-бромохинолин, се получава съединението от заглавието с 63% добив под формата на бяло твърдо
Вещество, температура на топене 210-215°С (разлагане). Свободна база: Ή ЯМР (CDC13 250 MHz) 8.87 (dd, J=1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.14 (d,
J=7.1 Hz, Ш), 8.07 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=4.2, 8.3 Hz, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.95 (m, 3H), 4.26 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.64 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.80 (m, 2H). MS (Cl, CH4) m/z 467 (M+1,100), 469 (38), 495 (M+29,19), 449 (15). Хидрохлоридна сол:
Анализ на Q0H27N2OC1.2HC1. Н2О:
Изчислено: Получено: С, 64.58; С, 64.18; Н, 5.60; Н, 5.54; N, 5.02 N, 4.87
Пример 3
1-(2-Хлоро-9,10-guxugpo-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4(3-хинолин)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 1, с тази разлика, че се използва 3-бромохинолив, се получава съединението от заглавието с 50% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 215-217°С. Свободна база: ’Н ЯМР (CDC13 250 MHz) 9.07 (d, J=2.0, Hz, 1H), 8.21 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=7.5, 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.6, 6.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 4H), 6.98 (m, 3H), 4.28 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.84 (m, 2H). MS (d, CH,) m/z 467 (M+1,100), 495 (M+29,20), 449 (15), 469 (37). Хидрохлоридна сол:
Анализ на QoH^b^OCl^HCl. Н2О:
Изчислено: Получено: С, 64.58; С, 64.24; Н, 5.60; Н, 5.49; N, 5.02 N, 4.92
1-(2-Хлоро-9.10-guxugpo-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-434 (2-тиазил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания 6 пример 1, с тази разлика, че се използВа 2-бромотиазол, се получава съединението от заглавието със 78% добив под формата на бяло тВърдо Вещество, температура на топене 195-199°С (разлагане). Свободна база: *Н ЯМР (CDC13 300 MHz) 7.71 (d, J=3.2 Hz, IH), 7.23 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.96 (m, 4H), 4.25 (br s, IH), 3.43 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.60 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.88 (m, 2H). MS (Cl, CH,) m/z 423 (M+1,100), 425 (43), 451 (M+29,10), 405 (17). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C24H23CIN2OS.2HCLO.5H2O:
Изчислено: С, 57.09; Н, 5.19; Ν, 555
Получено: С, 56.94; Н, 5.03; Ν, 5.23
Пример 5
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4(3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания В пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноавтрацен9-илметил)-4-пиперидинон, се получава съединението от заглавието с 66% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 188-190°С (разлагане). Свободна база: ХН ЯМР (D6-DMSO, 300 MHz) 8.68 (d, J=2.2 Hz, IH), 8.40 (dd, J=3.3 Hz, IH), 7.84 (m, IH), 7.28 (m, 5H), 6.92 (m, 4H), 5.03 (br s, IH), 4.32 (br s, IH), 3.31 (s, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.91 (m, 2H) 1.60 (m, 2H). MS (Cl, CH,) m/z 383 (M+1,100), 411 (M+29,13), 365 (17), 304 (11), 80 (16). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C2cH26N2O.2HCLO.7H2O:
Изчислено: С, 66.72; Н, 6.33; Ν, 5.99
Получено: С, 66.76; Н, 6.60; Ν, 5.87
Изходният пиперидон е получен, както следва:
а. 9,10-Дихидро-9,10-метано-9-антрацевкарбоксилна киселина
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания 8 пример lj, с тази разлика, че се излиза от 9-формил-9,10-дихидро-9,10метаноантрацен (получаване по литературни данни: М. Sunagawa, et al., Chem. Pharm. Bull., Vol. 27, 1806-1812 (1979); U.S. Patent No. 4,224,344 Sunagawa et al., Sumitomo, Ltd.; Sept. 23, 1980; U.S. Patent No. 4,358,620 Sunagawa et al., Sumitomo, Ltd.; Nov. 9, 1982), се получава вещество. MS (Cl, CH4) m/z 237 (M+1,100), 265 (M+29,10), 219 (22), 209 (15), 193 (20).
b. 1-(9,10-Дихидро-9, Ю-метаноантрацен-9-илкарбонил)- пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример Ik, с тази разлика, че се излиза от 9,10-дихидро-9,10-метано-9антраценкарбоксилна киселина (описана в пример 5а), се получава съединението от заглавието с количествен добив под формата на вискозно масло. Тънкослоен хроматографски анализ (R{ 0.54, 10% метанол 8 хлороформ). MS (CL, СН4) m/z 320 (М+1,100), 348 (М+29,22), 302 (16).
с. 1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 11, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метано-антрацен9-илкарбонил)пиперидин-4-ол (описан в пример 5Ь), се получава съединението от заглавието с 88% добив под формата на бяло твърдо вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.59, 10% метанол В хлороформ). MS (СЗ, СНД m/z 306 (М+1,100), 334 (М+ 29,14), 288 (62), 114(8).
d. 1-( 9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)- 4 nunepuguHOH
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания В пример Im, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол (описан В пример 5с), се получава съединението от заглавието с 80% добив под формата на бяло твърдо вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (R{ 0.31, 2% метанол в метиленхлорид). MS (Cl, СНД m/z 304 (М+1,100), 332 (М+29,21).
© Пример 6
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4(3-фуранил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 5d) и с използване на 3бромофуран, се получава съединението от заглавието със 71% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 275276°С (разлагане). Свободна база: *Н ЯМР (CDC13, 300 MHz) 7.36 (т, 2Н), 7.23 (dd, 3=2.5, 5.6 Hz, 2Н), 7.17 (dd, J=2.0, 5.4 Hz, 2H), 6.93 & (m, 4H), 6.40 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.70 (dt,
J=2.8, 11.2 Hz, 2H), 2.60 (d, J=1.5 Hz, 2H), 1.99 (dt, J=4.2, 12.1 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (s, 1H). MS (O, СНД m/z 372 (M+1,100), 400 (M+ 29,21), 354 (57), 180 (16). Хидрохлоридна сол:
Анализ на CisH^NOi. НС1.0.1Н2О:
Изчислено: С, 73.28; Н, 6.44; N, 3.42
Получено: С, 73.24; Н, 6.49; N, 3.30
Пример. 7
4-(5-Бромо-2-метокси-3-пиридил)-1-(9,10-дихидро-9,10-метано31 антрацен-9-илметил)п1шеридин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 5d) и с използване на 3,5дибромо-2-метоксипиридин (получаване по литературни данни: J.M. Barger, J.K. Dulworth, М.Т. Kenny, R. Massao, J.K. Daniel, T. Vilson, R.T. Sargent, J. Med. Chem., 29, 1590 (1986)), се получава съединението от заглавието с 63% добив под формата на белезникаво твърдо вещество, температура на топене 250-251°C (разлагане). Свободна G база: ’Н ЯМР (CDCi3, 300 MHz) 8.08 (d, J=2.3 Hz, IH), 7.61 (d,
J=2.3 Hz, IH), 7.21 (m, 4H), 6.90 (m, 4H), 4.26 (s, IH), 3.97 (s, 3H), 3.56 (s, IH), 3.47 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.77 (dt, J=2.6,11.4 Hz, 2H), 2.60 (d, J=1.4 Hz, 2H), 1.96 (m, 4H). MS (Cl, CH4) m/z 491 (M+1,100), 483 (89), 492 (37), 494 (26), 521 (M+29,13), 473 (28). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C27H27BrN2O2.HCl:
Изчислено: C, 61.43; H, 5.35; N, 5.31
Получено: C, 61.42; H, 5.42; N, 5.25
Пример 8
4-(5-Хлоро-2-метокси-3-пиридил)-1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 5d) и с използване на 3бромо-5-хлоро-2-метоксипиридин, се получава съединението от заглавието с 25% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 195-200°С (разлагане). Свободна база: ’Н ЯМР (CDC13, 250 MHz) 7.99 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.50 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.20 (m, 4H), 6.93 (m, 4H), 4.27 (s, IH), 3.99 (s, 3H), 3.58 (s, IH), 3.47 (s, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.60 (d, J=0.8, Hz, 2H), 2.00 (m, 4H). MS (Cl, CH4) m/z 447 (M+1,100), 475 (M+29,18), 429 (34), 449 (36). Хидрохлоридна сол:
Анализ на (Ζ^Η^ΙΝ 2О2.НС1.0.6Н2О:
Изчислено: Получено: С, 65.61; С, 65.48; Н, 5.95; Н, 5.76; N, 5.67 N, 5.58
Изходното метоксипи - ридиново производно е полученокакто следва:
a. 5-Хлоро-2-метоксипиридин
Натриев хидрид (60% в минерално масло, 5.5.g, 115 mmol, 2 екв.) се прибавя на порции, в азотна атмосфера към сух метанол (дестилиран от Mg, 25 ml). Към този разтвор се прибавя 2,5дихлоропиридин (10.0 g, 68 mmol). След загряване на получения разтвор в продължение на 18 часа на обратен хладник, последният се охлажда и се обработва с излишък от твърд калиев бикарбонат. Получената реакционна смес се филтрува и се концентрира до 50% от началния обем, при което разтворът преминава 8 твърда фаза. Твърдите вещества се промиват с хексан, промивните фракции се смесват и концентрират до маслообразен остатък. Съединението от заглавието се пречиства чрез дестилация при понижено налягане (102°С, 2400 паскала) до получаването на 6.30 g (65%) безцветно масло. MS (Cl, СН4) m/z 144 (М+1,100), 146, (44), 172 (М+28,19), 124 (9).
b. 3-Бромо-5-хлоро-2-метоксипиридин
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 7, с тази разлика, че се излиза от 5-хлоро-2-метоксипиридин (описан в пример 8а), се получава съединението от заглавието с 41% добив. MS(C1, СН4) m/z 222 (М+1,74), 224 (100), 226 (24), 250 (5), 252 (6), 254 (1). Пример 9
1-(9,10-Дихидро-9,10-мешаноантрацен-9-илметил)-4-(3хинолинил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 5d) и с използване на 3бромохинолин. се получава съединението от заглавието с 44% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 205207°С . Свободна база: 'Н ЯМР (CDC13, 300 MHz) 9.06 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=6.0, 5.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 9.0 Hz, 1H), 7.23 (m, 4H), 6.94 (m, 4H), 4.30 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), Q 2.64 (d, J=1.4, Hz, 2H), 2.24 (dt, J=3.9, 11.6 Hz, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.83 (m, 2H). MS (Q, CH4) m/z 433 (M+1,17), 415 (4), 211 (12), 89 (100), 79 (45), 73 (13). Хидрохлоридна сол:
Анализ на CaHjgNjO^HCl^.SHjO:
Изчислено: С, 65.45; Н, 6.41; N, 5.09
Получено: С, 65.47; Н, 5.93; N, 4.94
ПримерЛ}
4-(4-Изохинолинил)-1-(9,10-guxugpo-9,10-метаноантрацен-9илметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 5d) и с използване на 4бромоизохинолин, се получава съединението от заглавието с 53% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 256-259°С (разлагане). Свободна база: ’Н ЯМР (CDC13, 250 MHz)
9.10 (s, 1Н), 8.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H),
7.67 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 6.94 (m, 4H), 4.29 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.91 (m, 4H), 2.64 (d, J=1.3, Hz, 2H), 2.28 (m, 4H). MS (Cl, CH4) m/z 433 (M+1,100), 461 (M+29,14), 415 (26), 123 (12). Хидрохлоридна сол:
Анализ на СЛН3\2О.2.5НС1.Н2О:
Изчислено: Получено: С, 66_50; ΐ Н, 6.05; С, 66.37; ! Н, 5.89; Ν, 5.12 Ν, 5.03
Пример 11
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2метокси-5-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания 6 пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9.10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)-4-пиперидинон (описан 6 пример 5d) и с използване на 5бромо-2-метоксипиридин, се получава съединението от заглавието с 81% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 218-222°С. Свободна база: ’Н ЯМР (CDQ3, 250 MHz) 8.28 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.22 (m, 4H), 6.95 (m, 4H), 6.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.78 (dt, J=2.4, 11.7 Hz, 2H), 2.62 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.07 (dt, J=4.4, 12.8, Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.59 (s, 1H). MS (а, СН») m/z 413 (M+1,100), 441 (M+29,12), 395 (19). Хидрохлоридна сол:
Анализ на Ο^Η^Ν/Ό,^ΗΟΙ.Ο.όΗζΟ:
Изчислено: Получено: ί С, 6559; ί Н, 632; С, 65.48; : Н, 6.14; Ν, 5.67 Ν, 535
Изходното метоксипи ридиново производно е полученцкакто следва:
а. 5-Бромо-2-метоксипиридин
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 8а, с тази разлика, че се излиза от 2,5-дибромопиридин, се получава съединението от заглавието със 73% добив.МБ (Cl, СН4) m/z 188 (М+1,90), 190 (100), 216 (16), 218 (15), 137 (27), 110 (35).
Пример12
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(541
пиримидинил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)-4-пиперидинон (описан 6 пример 5d) и с използване на 5бромопиримидин, се получава съединението от заглавието с 60% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 298-300°С (разлагане). Свободна база: ’Н ЯМР (CDC13, 250 MHz) 9.12 (s,lH), 8.86 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.94 (т, 4Н), 4.29 (s, 1Н), 3.49 (s, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.70 (dt, J=2.5, 12.0, Hz, 2H), 2.61 (d, J=1.5 Hz, 2H), 2.10 (dt, J=4.6, 13.0 Hz, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.76 (m, 2H). MS (Cl, CH4) m/z 384 (M+1,100), 412 (M+29,20), 366 (13). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C25H25N3O.HCI.O.4H2O:
Изчислено: С, 70.30; Н, 6.32; N, 9.84
Получено: С, 70.33; Н 6.21; N, 9.77
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(6метокси-2-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 5d) и с използване на 2бромо-6-метоксипиридин, се получава съединението от заглавието с 98% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 193-195°С (разлагане). Свободна база: *Н ЯМР (CDC13, 300 MHz) 7.57 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 4H), 6.94 (m, 5H), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.64 (d, J=1.2 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.63 (m, 2H). MS (Cl, CH4) m/z 413 (M+1,100), 441 (M+29,12), 395 (18). Хидрохлоридна сол:
Анализ на Ο^Η^Ι^Οζ.ΗΟ.Ο.ό Н2О;
Изчислено: Получено: С, 70.53; С, 70.22; Н, 6.62; Н, 6.46; Ν, 6.09 Ν, 6.04
Пример 14
1-(9,10- Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2тиазил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания 0 пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)-4-пиперидинон (описан В пример 5d) и с използване на 2бромотиазол, се получава съединението от заглавието със 77% добив под формата на белезникаво твърдо Вещество, температура на топене 200-202°С (разлагане). Свободна база: *Н ЯМР (CDC13, 300 MHz) 7.70 (d, J=3.2 Hz, IH), 7.23 (т, 5H), 6.94 (m, 4H), 4.26 (br s, IH),
3.48 (s, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.61 (d, J=1.3 Hz, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.85 (m, 2H). MS (Cl, CH4) m/z 389 (M+1,100), 371 (8). Хидрохлоридна сол:
Анализ на CmH^NiOS^HCI:
Изчислено: С, 62.47; Н, 5.68; N, 6.07
Получено: С, 62.58; Н, 5.87; N, 5.76
1-(9,10-Дихидро-9, Ю-метаноантрацен-9-илметил)-4-(3тиенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания В пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)-4-пиперидинон (описан В пример 5d) и с използване на 3бромотиофен, се получава съединението от заглавието с 81% добив под формата на белезникаво твърдо Вещество, температура на топене 273-277°С (разлагане). Свободна база: ’Н ЯМР (CDC13, 150 MHz)
7.17 (т, 7Н), 6.94 (т, 4Н), 4.26 (s, 1Н), 3.46 (s, 1Н), 2.84 (т, 2Н), 2.71 (m, 2H), 2.60 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.83 (m, 2H). MS (Cl, CH,) m/z 388 (M+1,100), 416 (M+29,20), 370 (51), 304 (10), 196 (12). Хидрохлоридна сол:
Анализ на CyH^NOS.l^HCl. Н2О:
Изчислено: С, 64.73; Н, 6.21; N, 3.02
Получено: С, 64.72; Н, 5.86; N, 2.93
Пример-16
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 5d) и с използване на 2бромопиридин, се получава съединението от заглавието с 66% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 194196°С (разлагане). Свободна база: *Н ЯМР (CDC13, 250 MHz) 8.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J=1.5, 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 5H), 6.94 (m, 4H), 5.23 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.52 (s, 2H),
2.99 (m, 2H), 2.81 (dt, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 2.65 (d, J=2.0 Hz, 2H), 2.07 (dt, J=5.0, 13.0 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H). MS (Ο, CH,) 383 (M+1,100), 411 (M+29,20), 365 (18), 364 (17). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C^HaeNjO^HCl.O.lHjO:
Изчислено: С, 68.30; Н, 6.22; N, 6.13
Получено: С, 68.17; Н, 6.21; N, 6.09
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(3метоксифенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен44
9-илметил)-4-пиперидинон (описан 6 пример 5d) и с използване на 3бромоанизол, се получава хидрохлориднаша сол на съединението от заглавието с 59% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 260-26 РС. Елементен анализ:
Анализ на C3gH3NO2.HCLO.4H2O:
Изчислено: С, -3.88; Н, 6.82; N, 3.08
Получено: С, 73.57; Н, 6.70; N, 3.14
’Н ЯМР (D6-DMSO, D-TFA): 7.39 (т, 5Н), 7.03 (т, 6Н), 6.66 (т, 1Н), 4.50 (s, ЗН), 3.77 (s, ЗН), 3.64 (т, 4Н), 2.76 (s, 2Н), 2.39 (т, 2Н),
1.81 (d, J=13.9 Hz, 2Н). MS (CL СН») m/z 413 (31), 412 (M+1,100), 411 (11), 394 (26).
Пример 18
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил) -4-(4метоксифенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 5d) и с използване на 4бромоанизол, се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието със 72% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 228-231°С. Елементен анализ:
Анализ на СзНгдМОг.НС!:
Изчислено: С, 75.07; Н, 6.75; N, 3.13
Получено: С, 74.93; Н, 6.74; N, 3.14
Ή ЯМР (De-DMSO, D-TFA): 7.39 (т, 6Н), 7.02 (т, 4Н), 6.94 (d, J=8.8, Hz, 2Н), 4.48 (s, ЗН), 3.74 (s, ЗН), 3.68-3.52 (т, 4Н), 2.76 (s, 2Н), 2.35 (т, 2Н), 1.81 (d, J=13.9 Hz, 2Н). MS (Cl, СН») m/z 413 (33), 412 (M+1,100), 411 (15), 394 (51).
Пример 19
1-(9,10-Дихидро-9, 10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2метоксифенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9.10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 5d) и с използване на 2бромоанизол, се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието с 43% добив под формата на бяло тВърдо Вещество, температура на топене 290-293сС. Елементен анализ:
Анализ на C^H^XCKHCl.OS Ч2О:
Изчислено: Получено: 1 С, 74.17; | Н, 6.80; С, 74.01; I Н, 6.83; N, 3.08 N, 3.04
Ή ЯМР (D6-DMSO, D-TFA): 7.56 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.43-7.24 (m, 5H), 7.02 (m, 6H), 4.48 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.73 (d, J=13.6 Hz, 2H).
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2диметиламинометилфенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания В пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9.10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 5d) и с използване на 26poMO-N,N-guMemuA6eH3UAaMUH, се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието с 36% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 230-235°С. Елементен анализ:
Анализ на C^H^N^O-^OHCLl.: Н2О:
Изчислено: С, 67.81; ΐ Н, 7.25; 1 Ν, 5.27
Получено: С, 67.83; ! Н, 7.85; Ν, 5.04
Ή ЯМР (D6-DMSO, D-TFA): 7.41 (т, 8Н), 7.02 (т, 4Н), 4.61 (s,
2Н), 4.52 (s, 2Н), 4.50 (s, 1Н), 3.73 (т. 2Н), 3.58 (т, 2Н), 2.82 (s, 6Н),
2.76 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.12 (d, J=14.1 Hz, 2H). MS (Cl, CH4) m/z 440 (36), 439 (Мч 1,100), 438 (15).
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-фенилттеридин
Към метанолов разтвор (80 ml) на 9-формил-9,10-метаноантрацен (описан в пример 5а) (5.00 g, 22.7 mmol) в азотна атмосфера се прибавят 8 голям излишък прясно активирани (У молекулни сита 3 А (около 10 g). В продължение на 1.3 часа се добавя
4-фенилпиперидин (4.57 g, 28 mmol, 1.25 екв.) и след него, в продължение на 1.3 часа - четири порции натриев цианоборхидрвд (1.43 g, 22.7 mmol). Получената суспензия от сита и реагенти се разбърква 3 дни при стайна температура. Реакционната смес се обработва с 2.5 N NaOH (100 ml) и водната фаза се екстрахира с етилацетат (1 х 400 ml). Органичната фаза се измива с вода (3 х 100 ml), изсушава се над безводен натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до маслообразен остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (300 ml, елуент: 50% метиленхлорид в хексан) до възстановяване на 1.20 g (15%) от съединението от заглавието. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.19, 50% метиленхлорид в хексан). ’Н ЯМР (CDC13 300 MHz) 7.22 (т, 9Н), 6.93 (т, 4Н), 4.27 (s, 1Н), 3,43 (s, 2Н), 3.13 (т, 2Н), 2.62 (d, J=1.4 Hz, 2Н), 2.51 (т, 1Н), 2.34 (т, 2Н), 1.76 (т, 4Н). MS (Cl, СН4) m/z 366 (Мч 1,100), 394 (М+29,16). Свободната база се разтваря в минимални количества метанол и хлороформ, подкислява се с етерирана НС1 и получената хидрохлоридна сол се утаява чрез разреждане с етер. Твърдата фаза се филтрува, измива се с пресен етер и се изсушава във вакуум (50°С, 10 паскала, 18 часа) до получаването на твърдо вещество, температура на топене >300°С.
Анализ на ^H^N.HCl.0.5 Н2О:
Изчислено: С, 78.91; Н, 7.11; N, 3.41
Получено: С, 78.91; Н, 6.92; N, 3.38
Пример 22
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(4хлорофенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания 6 пример 21, с тази разлика, че се използва 4-(4-хлорофенил)-4-хидроксипиперидин, се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието с 19% добив под формата на бял прах, температура на топене 281-285°С. Елементен анализ :
Анализ на C^HaClNO.HC10.25 Н2О:
Изчислено: С, 70.97; Н, 6.06; N, 3.06
Получено: С, 71.28; Н, 6.03; N, 3.02
Ή ЯМР (D6-DMSO, D-TFA): 7.51-7.35 (т, 8Н), 7.01 (т, 4Н),
4.50 (s, ЗН), 3.72-3.59 (т, 4Н), 2.76 (s, 2Н), 2.38 (т, 2Н), 1.83 (d, J=14.3 Hz, 2Н). MS (Q, CH,) m/z 418 (37), 417 (35), 416 (M+1,100), 400 (16), 399 (13), 398 (42).
Пример 23
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4фенилтшеридин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 21, с тази разлика, че се използва 4-хидрокси-4-фенилпиперидин, се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието с 18% добив под формата на бял прах, температура на топене 273-275°С. Елементен анализ:
Анализ на C^H^NO.H ЕС1:
Изчислено: Получено: С, 77.58; С, 77.51; Н, 6.75; Н, 6.79; N, 3.35 N, 3.32
^ЯМР (Dj-DMSO, D-TFA): 7.72-7.23 (m, 9H), 7.01 (m, 4H), 4.49 (s, 3H), 3.64 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.82 (d, J=13.9 Hz, 2H). MS (Cl, СНд) m/z 383 (30), 382 (M+1,100), 381 (14), 380 (14), 364 (25).
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(3флуорометилфенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 21, с тази разлика, че се използва 4-хидрокси-4-(3-трифлуорометилфенил)пиперидин, се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието с 44% добив под формата на бял прах, температура на топене 268-270°С. Елементен анализ:
Анализ на QgHjc -3NO.HC1.0.25H2O:
Изчислено: С, 68.56; Н, 5.65; N, 2.86
Получено: С, 68.74; Н, 5.63; N, 2.81
*Н ЯМР (D6-DMSO, D-TFA): 7.80 (т, 2Н), 7.63 (т, 2Н), 7.40 (т, 4Н), 7.01 (т, 4Н), 4.53 (s, 2Н), 4.50 (s, 1Н), 3.70-3.61 (т, 4Н), 2.78 (s, 2Н), 2.47 (т, 2Н), 1.85 (d, J=13.7 Hz, 2Н). MS (Cl, CH,) m/z 451 (31), 450 (M+1,100), 449 (17), 448 (16), 433 (19), 432 (66), 431 (25), 430 (78). Пример 25
1-(9,10-Дихидро-9, Ю-метаноантрацен-9-илметил)-4-(4флуорофенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания 8 пример 21, с тази разлика, че се използва 4-(4-флуорофенил)-4-хидроксипиперидин, се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието с 26% добив под формата на бял прах, температура на топене 262-266°С. Елементен анализ:
Анализ на C^H^FNO.HC
Изчислено: С, 74.38; Н, 6.24; N, 3.21
Получено: j С, 74.41; Н, 6.24; N, 3.17
’Н ЯМР (D6-DMSO, D-TFA): 7.51 (m, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 7.02 (m, 4H), 4.49 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.41 (m, 2H),
1.82 (d, J=14.2 Hz, 2H). MS (Cl, CH,) m/z 401 (26), 400 (М-ί-1,100), 398 (15), 382(33), 380(17).
Пример 26
1-(2-Хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(4хлорофенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания В пример 21, с тази разлика, че се излиза от 2-хлоро-9-формил-9,10-дихидро-9,10метаноантрацен (описан В пример li) и 4-(4-хлорофенил)-4-хидроксипиперидин, се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието с 29% добив под формата на бял прах, температура на топене 261-263°С. Елементен анализ:
Анализ на C^H^ClzNO.HCl:
Изчислено: С, 66.61; Н, 5.38; N, 2.87
Получено: С, 66.41; Н, 5.44; N, 2.80
Ή ЯМР (D6-DMSO, D-TFA): 7.58 (d, J=1.8 Hz), 7.54-7.34 (m, 7H), 7.02 (m, 3H), 4.52 (s, 1H), 4.50 (qAB, JAB=13.7 Hz, 2H), 3.70-3.51 (m, 4H), 2.78 (qAB, JAB=9.0 Hz, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.83 (d, J=14.3 Hz, 2H). MS (Cl, CH,) m/z 454 (10), 453 (16), 452 (54), 451 (30), 450 (M+ 1,100), 435 (13), 434 (47), 433 (24), 432 (86), 289 (24), 97 (46), 79 (99). Пример 27
1-(2-Хлоро-9,10-guxugpo-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(4флуорофенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания В пример 21, с тази разлика, че се излиза от 2-хлоро-9-формил-9,10-дихидро-9,10метаноантрацен (описан В пример li) и 4-(4-флуорофенил)-4хидроксипиперидин, се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието с 27% добив под формата на бял прах, температура на топене 280-281°С. Елементен анализ:
Анализ на C^H^OF №О.НС1.0.5Н2О:
Изчислено: Получено: С, 67.64; С, 67.70; Н, 5.68; N, 2.92 Н, 5.40; j N, 2.84
Ή ЯМР (D6-DMSO, D-TFA): 7.57 (d, J= 1.8 Hz), 7.54-7.35 (m, 5H), 7.19 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.03 (m, 3H), 4.52 (qAB, JAB=14.1 Hz, 2H), 3.70-3.53 (m, 4H), 2.77 (qAB, JAB=6.8 Hz, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.84 (d, J=14.0 Hz, 2H). MS (Cl, CH4) m/z 437 (10), 436 (37), 435 (33), 434 Q (M+1,100), 418 (18), 417 (15), 416 (50).
Пример 28
1-(2-Хлоро-9,10-guxugpo-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4фенилпиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 21, с тази разлика, че се излиза от 2-хлоро-9-формил-9,10-дихидро-9,10метаноантрацен (описан в пример li) и 4-хидрокси-4-фенилпиперидин, се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието с 32% добив под формата на бял прах, температура на топене 260-261°С. Елементен анализ:
Анализ на C^H^ClNO.HCl.O.lHjO:
Изчислено: С, 71.40; Н, 6.04; N, 3.09
Получено: С, 71.20; Н, 6.02; N, 3.00
’Н ЯМР (De-DMSO, D-TFA): 7.58 (s, IH), 7.52-7.25 (m, 6H), 7.05 (m, 3H), 4.53 (qAB, JAB=14.2 Hz, 2H), 4.52 (s, IH), 3.75-3.56 (m, 4H),
2.77 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.86 (d, J=14.4 Hz, 2H). MS (Cl, CH4) m/z 419 (10), 418 (38), 417 (34), 416 (M+1,100), 400 (12), 398 (33).
Пример 29
4-( 2-Дифенил )-1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9илметил)пиперидин-4-ол
Към охладен (-72°С) разтвор на t-бутиллитий (1.7 М В пентан, 3.00 ml, 5.12 mmol) В тетрахидрофуран (4.0 ml) на капки се прибавя 2бромодифенил (0.49 g, 2.12 mmol, 1.6 екВ.) В тетрахидрофуран (2 ml). Полученият разтВор се разбърква два часа В азотна атмосфера. Към литиодифенила на капки се прибавя 1-(9,10-дихидро-9,10метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон, (описан в пример 5d) (0.40 g, 1.3 mmol) В тетрахидрофуран (4 ml) и реакционната смес се оставя да се затопли за 45 минути до стайна температура. Разбъркването продължава още 3 часа при стайна температура. Реакцията се прекъсва с вода ( 10 ml ) и водната фаза се екстрахира с етилацетат (2 х 100 ml). Органичните екстракти се смесват и се измиват с Вода (2 х 100 ml), изсушават се над безводен натриев сулфат, филтруВат се и се концентрират до твърд остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (65 ml, елуент: 20% диетилетер В хексан) до получаване на 0.43 g (72%) от съединението от заглавието под формата на бяло твърдо Вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.23, 20% диетилетер в хексан). ’Н ЯМР (CDC13 250 MHz)
7.50 (т, 1Н), 7.32 (т, 6Н), 7.25 (т, ЗН), 7.14 (т, 2Н), 7.06 (dd, J=l.l,
7.5 Hz, 1Н), 6.91 (m, 4H), 4.24 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.55 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.13 (dt, J=4.5, 13.2, 12.3 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.52 (s, 1H). MS (O, CH4) m/z 458 (M+1,100), 486 (M+29,35), 440 (14), 304 (6). Хидрохлоридната сол се образува при обработка на етерен разтвор на свободната база с излишък на етерирана HCL.
Получената твърда фаза се филтрува, измива се с чист етер и се изсушава във Вакуум (50°С, 10 даскала, 18 часа) до получаването на бяло на топене 269-270°С.
вещество,
Анализ на Q3H31NO,HC1.0.75H2O:
Изчислено: С, 78.09; Н, 6.65; N, 2.76
Получено: С, 77.98; Н, 6.49; N, 2.70
4-( 4-Дифенил )-1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9илметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания В пример 29, с тази разлика, че се използва 4- бромодифенил , се получаВа съединението от заглавието със 70% добив под формата на бяло тВърдо вещество, температура на топене 262-263°С (разлагане). ’Н ЯМР (CDC13 250 MHz) 7.60 (т, 1Н), 7.57 (s, 5Н), 7.42 (т, 2Н), 7.34 (т, 1Н),
7.23 (т, 4Н), 6.94 (т, 4Н), 4.28 (s, 1Н), 3.49 (s, 2Н), 3.00 (т, 2Н). 2.74 (т, 2Н), 2.64 (d, J=1.3 Hz, 2Н), 2.16 (т, 2Н), 1.75 (т, 2Н), 1.63 (s, 1Н). MS (Q, СН,) m/z 458 (М+1,100), 486 (М+29,18), 440 (39), 441 (14), 304 (13) хидрохлоридна сол. Елементен анализ:
Анализ на C33H3jNO.HCLO.lH2O:
Изчислено: С, 79.43; Н, 6.71; N, 2.89
Получено: С, 79.42; Н, 6.63; N, 2.79
Пример 31
4-(3-дифенил)-1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9илметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания 8 пример 29, с тази разлика, че се използва 3- бромодифенил , се получава съединението от заглавието с 64% добив под формата на бяло тВърдо Вещество, т. топене 259-260°С. Свободна база: ]Н ЯМР (CDC13 250 MHz)
7.72 (т, 1Н), 7.58 (т, 2Н), 7.43 (т, 5Н), 7.22 (т, 5Н), 6.94 (т, 4Н), 4.27 (s, 1Н), 3.49 (s, 2Н), 2.93 (т, 2Н), 2.74 (dt, J=2.4, 11.9 Hz, 2Н), 2.63 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.18 (dt, J=4.8, 12.3 Hz, 2H), 1.76 (m, 1H). MS (Cl, CH,) m/z 458 (M+1,100), 486 (M+29,15), 440 (19). Хидрохлоридна сол:
Анализ на СззН31 iNO.HCL0.25H2O:
Изчислено: Получено: С, 7950; С, 79.35; Н, 6.57; Н, 6.45; N, 2.81 N, 2.77
1-(9,10-Дихидро-9,10-мегпаноантрацен-9-илметил)-4-(2метокси-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Към охладен разтвор (-72СС) на t-бутиллитий (1. 7 М в пентан,
5.38 ml, 9.15 mmol, 2.8 екв.) в тетрахидрофуран (24 ml) в азотна атмосфера на капки се прибавя бромомезитилен (0.64 ml, 4.18 mmol, 1.3 екв.). Реакционната смес за реакцията на заместване на метал с халоген се разбърква още един час, през което време се образува бяла утайка. Към тази суспензия се прибавя 2-метоксипиридин (0.50 g, 4.38 mmol, 1.4 екв.) и получената реакционна смес се затопля до стайна температура и при тази температура се разбърква 4 часа. Разтворът на заместения с метални йони пиридин се охлажда отново до -72?С и към него се прибавя 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон, (описан в пример 5d) (1.00 g, 3.3 mmol) в тетрахидрофуран (3 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли за 1.5 часа до стайна температура. След 18 часа разбъркване реакцията се прекратява чрез прибавяне на вода ( 10 ml ).
Водната фаза се екстрахира с етилацетат (200 ml). Органичният екстракт се промива с вода (2 х 100 ml), изсушава ее над безводен натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до маслообразен остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (100 ml, елуент: 30% етилацетат в хексан) до получаване на 0.99 g (73%) от съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.23, 30% етилацетат в хексан). ’Н ЯМР (CDClj 300 MHz) 8.05 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.5, 5.7 Hz, 1H), 7.22 (m, 4H), 6.92 (m, 5H), 4.27 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.78 (s, 1H),
3.48 (s, 2H), 2.83 (m, 4H), 2.61 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.00 (m, 4H). MS (Cl, CH«) m/z 413 (M+1,100), 441 (M+29,13), 395 (24). Свободната база се разтваря в метиленхлорид, разрежда се с етер и се подкислява с етерирана НС1. Получената хидрохлоридна сол се филтрува, промива се с чист етер и се изсушава във вакуум (50°С, 10 паскала, 18 часа) до получаването на бяло твърдо вещество, температура на топене 225-228°С (разлагане).
Анализ на C^HjsNjOs-HCl.O.Z^O:
Изчислено: Получено: С, 71.65; С. 71.43; Н, 6.55; I N, 6.19 Н, 6.46; j N, 5.84
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(4метокси-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 32, с тази разлика, че се излиза от 4-метоксипиридин, се получава съединението от заглавието със 72% добив nog формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 207-210°С (разлагане). Свободна база: ’Н ЯМР (CDC13 300 MHz) 8.43 (s, IH), 8.42 (d, J=5.1, Hz, IH),
7.23 (m, 4H), 6.93 (m, 4H), 6.82 (d, J=5.7 Hz, IH), 4.27 (s, IH), 3.92 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.43 (s, IH), 2.84 (m, 4H), 2.62 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.13 (dt, J=4.9,12.4 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H). MS (CL, CH,) m/z 413 (M+1,100), 441 (M+29,12), 395 (14). Хидрохлоридна сол:
Анализ на С^Нгз^Ог.ЗНПЛ.бНгО:
Изчислено: С, 63.88; Н, 6.49; N, 5.47
Получено: С, 62.92; Н, 6.20; N, 5.43
Пример 34
1-(2-Хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4(2-метокси-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 32, с тази разлика, че се излиза от 1-(2-хлоро-9,10-дихидро-9,10метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 1т), се получава съединението от заглавието с 85% добив nog формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 195-200°С. Свободна база: 3Н ЯМР (CDC13 250 MHz) 8.05 (dd, J= 1.6, 4.9 Hz, IH), 7.51 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, IH), 7.20 (m, 4H), 6.96 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 4.25 (s, IH), 4.03 (s, 3H), 3.77 (s, IH), 3.43 (s, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.61 (d, J=l.l Hz, 2H), 1.99 (m, 4H). MS (Cl, CH,) m/z 447 (M+1,100), 475 (M+29,15), 429 (27), 449 (37). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C27H27N2O2CI:
Изчислено: Получено: С, 64.64; С, 64.66; Н, 5.73; Н, 5.66; N, 5.58 N, 5.34
Пример_35
1-(2,7-Дихлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)4-(2-метокси-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 32, с тази разлика, че се излиза от 1-(2,7-дихлоро-9,10-дихидро-9,10метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон, се получава съеди нението от заглавието с 36% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 187-189°С (разлагане). Тънкослоен хроматографски анализ на свободната база (Rf 0.31, 40% етилацетат в хексан). Свободна база: Ή ЯМР (CDQ3 300 MHz) 8.06 (dd, J=1.8, 4.9 Hz, IH), 7.52 (dd, J=7.4, 1.8 Hz, IH), 7.18 (m, 4H), 6.90 (m, 3H), 4.23 (s, IH), 4.03 (s, 3H), 3.77 (s, IH), 3.39 (s, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.61 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.01 (m, 4H). MS (Cl, CH,) m/z 481 (M+1,100), 483 (63), 485 (12), 509 (M+29,9), 463 (26). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C27H26CI2N2O2.2HCI:
Изчислено: С, 58.50; Н, 5.09; N, 5.05
Получено: С, 58.24; Н, 4.94; N, 4.89
Изходният пиперидинон е получен, както следва:
a. Метил 2-хлоро-9.10-дихидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилат
Към разтоВр на 2-хлоро-9,10-дихидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилна киселина (описана 6 пример lj) (10.03 g, 37.1 mmol) в толуен (100 ml) се прибавя тионилхлорид (4.05 ml, 55.7 mmol, 1.5 екв.). Реакционната смес се загрява до кипене, като отделянето на газ се отчита с барботьор с минерално масло. След 30 минути отделянето на газ спира, през което време реакционната смес се охлажда леко под азот и се прибавя голям излишък от метанол (10 G ml). Разтворът се загрява отново до кипене в продължение на 1 час, охлажда се до стайна температура под азот и се разбърква 18 часа. Прибавя се воден разтвор на NaOH (2.5 N, 60 ml) и водната фаза се екстрахира с етилацетат (2 х 70 ml). Органичните екстракти се смесват, изсушават се над безводен магнезиев сулфат и се концентрират до получаване на твърд остатък. Реакционният продукт се пречиства посредством флаш хроматография върху силикагел (250 ml, елуент: 15% етилацетат в хексан) до получаване на 10.2 g (97%) от съединението от заглавието под формата на високо кристално бяло твърдо вещество. Тънкослоен хроматографски G анализ (Rf 0.45, 10% етилацетат в хексан). MS (Cl, СН,) m/z 285 (М+1,100), 287 (31), 313 (М+29,11), 253 (14), 225 (14), 205 (8).
b. Метил 2-хлоро-7-ншпро-9,10-дихидро-9,10-метано-9антраценкарбоксилат и метил 2-хлоро-6-нитро-9,10дихидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилат
Към метил 2-хлоро-9,10-дихидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилат (описан в пример 35а) (20.33 g, 71.4 mmol) под азот се прибавя твърд амониев нитрат (6.09 g, 67.8 mmol, 0.95 екв.) и трифлуорооцетен анхидрид (35.3 ml, 250 mmol, 3.5 екв.).Добавя се охладен ацетонитрил (0°С, 300 ml) и суспензията се хомогенизира в продължение на 5 минути. Въпреки наличието на ледена баня, разтворът се загрява от отделящата се при реакцията топлина до стайна температура. Когато реакционната температура започне да спада,банята се отстранява и реакционната смес се разбърква допълнително още 30 минути,след което реакцията се прекъсва внимателно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (200 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат ( 3 х 200 ml). Органичните екстракти се смесват, изсушават се над безводен магнезиев сулфат,филтруват се и се концентрират до получаване на отчасти кристалинен маслообразен продукт.Част от 7-нитропроизводното на съединението от заглавието (6.86g) се изолира в чист вид от суровата реакционна смес чрез кристализация из хексан /етилацетат (2 прекристализирания, 200 ml хексан: 50 ml етилацетат). Остатъкът от сместа, включващ матерните луги от прекристализацията, се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (500 ml, елуент.· 10% етилацетат в хексан, с увеличаване на етилацетата по време на елуирането до 12%). Двете схеми на пречистване водят до получаването на 10.83 (46 %) от 7-нитропроизводното на съединението от заглавието и 6.59 g (28%) от 6-нитро изомера. Тънкослоен хроматографски анализ ((Rf 0.26 (2,7), 0.22 (2.6), 10% етилацетат в хексан). MS (Cl, СН4) m/z 2.7: 330 (Мч 1,100). 332 (36), 358 (М+29,11), 2,6: 330 (Мч 1,100), 332 (38), 358 (МЧ29Д2).
с. Метил 2-амино-7-хлоро-9,10-дихидро-9,10-метано-9антраценкарбоксилат
Към суспензия от метил 2-хлоро-7-нитро-9,10-дихидро-9,10метано-9-антраценкарбоксилат (описан в пример 35b) (7.36 g, 22.32 mmol) в етанол (150т1) се прибавя станохлорид дихидрат (25.2 g, 112 mmol, 5 екв.). Реакционната смес се загрява до кипене, в което време се хомогенизира. След загряване в продължение на 2.5 часа, разтворът се охлажда до 0°С и реакцията се прекъсва с лед и след това с 10% NaOH (200 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 150
ml). Органичните екстракти се смесват и се изсушават над безводен магнезиев сулфат филтруват се и се концентрират до получаване на твърд остатък. Реакционният продукт се пречиства посредством флаш хроматография върху силикагел (400 ml, елуент: '25% етилацетат в хексан) до получаване на 5.06 g (76%) от титулното съединение. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.16, 30% етилацетат в хексан). MS (Cl, СНД m/z 300 (Мч-1,100), 302 (33), 328 (М+29,9), 264 (12), 182 (11), 121 (11), 89 (44).
d, Метил 2,7-дпхлор 9,10-дихидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилат
Към енергично разбъркван разтвор на куприхлорид (161 mg, 1.2 mmol, 1.2 екв.) в сух ацетонитрил (5 ml) под азот се прибавя tбутилнитрит (90%, 0.178 ml, 1.50 mmol, 1.5 екв.). След него на порции се добавя метил 2-амино-7-хлоро-9,10-дихидро-9,10-метано-9антраценкарбоксилат (описан в пример 35с) (300 mg, 1.0 mmol). През това време става отделяне на газ и цветът се променя от жълтозелен В тъмно жълтокафяВ. Разбъркването на реакционната смес продължава още 1.5 часа след прибавянето на цялото коли чество субстрат. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 3 N НС1 (10 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 10 ml). Органичните екстракти се смесват и се изсушават над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до получаване на маслообразен остатък. Реакционният продукт се пречиства посредством флаш хроматография върху силикагел (30 ml, елуент: 40% метиленхлорид в хексан) до получаване на 230 mg (72%) от съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.28, 40% метиленхлорид в хексан). MS (Cl, СНд) m/z 319 (М+1,35), 321 (24), 323 (3), 285 (20), 84 (100).
e. 2,7-Дихлоро-9,10-дихидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилна киселина
Към разтвор на метил 2,7-дихлоро-9,10-дихидро-9,10-метано-9 антраценкарбоксилат (описан В пример 35d) (3.25 g, 10.2 mmol) в тетрахидрофуран/метанол (1:1, 70 ml) се прибаВя Воден разтвор (35 ml) на литиев хидроксид монохидрат (4.28 g, 102 mmol, 10 екВ.). При прибавянето стаВа слабо отделяне на топлина. Реакционната смес се разбърква енергично В продължение на 18 часа при стайна температура, В което време настъпва помътняване. Разтворителите се отделят и се заместват с 3 N НС1 (50 ml), наситена с натриев хлорид. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 50 ml). Органичните екстракти се смесват и се изсушават над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до получаване на маслообразен остатък. Получават се 3.11 g (количествен добиВ) от съединението от заглавието ,като не се изисква допълнително пречистване.
f. 1-(2,7-Дихлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илкарбонил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 1к, с тази разлика, че се излиза от 2,7-дихлоро-9,10-дихидро-9,10-метано9-антраценкарбоксилна киселина (описана в пример 35е), се получава С количествен добив съединението от заглавието под формата на вискозно масло. Въз основа на приблизителен ЯМР-анализ, допълнително пречистване или охарактеризиране не е провеждано.
g. 1-(2,7-Дихлоро-9,10-дихидро-9,10-мстаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 11, с тази разлика, че се излиза от 1-(2,7-дихлоро-9,10-дихидро-9,10метаноантрацен-9-илкарбонил)пиперидин-4-ол (описан в пример 35f), се получава е 86% добив съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (R{ 0.15. 50% етилацетат В хексан). MS (Cl, СН4) m/z 373 (М+1,100), 375 (62), 377 (9), 401 (М+29,10), 355 (18).
h. 1-(2,7-Дихлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-ил- метил)-4-пиперидинон
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания 6 пример lm, с тази разлика, че се излиза от 1-(2,7-дихлоро-9,10-дихидро-9,10метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол (описан В пример 35g), се получава с 39% добиВ съединението от заглавието под формата на бяло тВърдо Вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.18, 20% етилацетат в хексан). ’Н ЯМР (CDC13 250 MHz) 7.17 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J=1.8 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.96 (t, J=6.1 Hz, 4H), 2.63 (d, J=1.3 Hz, 2H), 2.45 (d, J=6.1 Hz, 4H). MS (Cl, CH4) m/z 372 (M+1,100), 374 (64), 376 (12), 400 (M+29,9), 338 (31), 289 (7).
Пример 36
4-(2-Хидрокси-3-пиридил)-1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)пиперидин-4-ол
Към диметилформамиден разтвор (3.5 ml) на натриев хидрид (60% В минерално масло, 58 mg, 1.46 mmol, 2.5 екВ.) под азот, през спринцовка непропускаща газ се прибавя етантиол (0.108 ml,
1.46 mmol, 2.5 екВ.). Щом като престане отделянето на газ, на една порция се добавя 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4(2-метокси-3-пиридил)пиперидин-4-ол (описан в пример 32) (240 mg, 0.58 mmol) в диметилформамид (2.0 ml). Реакционната смес се загрява в продължение на 2 часа при кипене, след което се разрежда с вода (25 ml). Получената утайка се отделя чрез филтруване и се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (140 ml, елуент: 15% метанол в метиленхлорид) до получаването на 190 mg (83%) от съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.10, 15% метанол в метиленхлорид). ’Н ЯМР (CDCl3300 MHz) 7.36 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.23 (m, 5H), 6.94 (m, 4H), 6.31 (dd, J=6.7, 6.8 Hz, Ш), 5.82 (s, Ш), 4.27 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.89 (m, 2H). MS (Cl, CH«) mz 399 (M+1,100), 427 (M+29,7), 381 (18). Свободната база се разтваря в метанол/метиленхлорид, подкислява се с етерирана НС1 и получената хидрохлоридна сол се утаява чрез разреждане с етер. Твърдата фаза се филтрува, промива се с чист диетилов етер и се изсушава във вакуум (50°С, 75 ласкала, 18 часа) до получаването на твърдо вещество, температура на топене 195-199SC.
Анализ на C^H^N^.l^HCl:
Изчислено: Получено: С, 66.76; С, 66.98; Н, 6.01; \ N, 5.99 Н, 5.90; s N, 5.93
4-(4-Хидрокси-3-пиридил)-1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 36, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(4-метокси-3-пиридил)пиперидин-4-ол (описан в пример 33), се получава съединението от заглавието с 94% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 233-235°С. Свободна база: гН ЯМР (D6 DMSO 250 MHz) 7.64 (s, 1Н), 7.62 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2.1, 6.2 Hz, 2H), 7.20 (dd, J=1.7, 7.7 Hz, 2H), 6.91 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 6.12 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.69 (m, 4H), 2.48 (s, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.59 (m, 2H). MS (Cl, СЩ) m/z 399 (M+1,100), 427 (M+29,15), 381 (88). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C^H^NjO^^HCl.l.lH^O:
Изчислено: Получено: С, 63.57; С, 63.61; Н, 6.21; i N, 5.70 Н, 6.10; i N. 5.60
Пример 38
4-(6-Хидрокси-2-пиридил-1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания 6 пример 36, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(6-метокси-2-пиридил)пиперидин-4-ол (описан 6 пример 13), се получава съединението от заглавието с 65% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 218-222°С (разлагане). Свободна база: ’Н ЯМР (CDC13 250 MHz) 7.39 (dd, J=7.1, 7.7 Hz, IH), 7.20 (m, 4H), 6.94 (m, 4H), 6.42 (d, J=8.9 Hz, IH), 6.15 (d, J=6.4 Hz, IH), 4.50 (br s, IH), 4.27 (s, IH), 3.47 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.59 (d, J=1.0 Hz, 2H), 1.98 (dt, J=4.5, 12.7 Hz, 2H), 1.79 (m, 2H). MS (Cl, CH,) m/z 399 (M+1,3), 427 (M+29,0.3), 443 (41), 381 (0.4), 19 (100). Хидрохлоридна сол:
Анализ на С^НгбМ2О2.2НС1.0.75Н2О:
Изчислено: С, 64.40; Н, 6.13; N, 5.78
Получено: С, 64.40; Н, 6.28; N, 5.72
Пример 39
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-Мметиламино-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Разтвор на п-бутиллитий (2.0 М в хексан, 7.0 ml, 14 mmol, 6.3 екв.) се прибавя в азотна атмосфера към тетрахидрофуран (25 ml), охладен предварително до -72°С. Метиламин (40 ml) в голям излишък се кондензира чрез обВита със сух лед събирателна фуния и се добавя на капки към бутиллитиевия разтвор. След разбъркване в продължение на 15 минути на една порция се прибавя 1-(9,10-дихидро-
9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-метокси-3-пиридил)- пипе ридин-4-ол хидрохлорид (описан в пример 32) (1.00 g, 2.22 mmol).
Реакционната смес се оставя да се темперира до стайна температура и излишъкът от метиламин се продухва. След
загряване на разтвора до кипене в продължение на 18 часа, колбата се охлажда до стайна температура и се обработва с вода (25 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 25 ml). Органичните екстракти се смесват и се изсушават над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират до получаване на маслообразен остатък. Реакционният продукт се пречиства посредством флаш хроматография върху силикагел (60 ml, елуент: 40% етилацетат в хексан) до получаване на 520 mg (57%) от съединението от заглавието под формата на бяло твърдо Вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.16, 30% метиленхлорид В хексан). ’Н ЯМР (CDC13 300 MHz) 8.05 (dd, J=1.4, 4.9 Hz, 1H), 7.22 (m, 5H), 6.93 (m, 4H), 6.47 (dd, J=5.0, 7.3 Hz, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.97 (d, J=4.2 Hz, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.73 (ddd, J=3.3, 11.1, 11.1 Hz, 2H), 2.60 (d, J=1.0 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.65 (m, 2H). MS (Cl, 0¾) m/z 412 (M+1,100), 440 (M+29,15), 394 (25). Свободната база! се разтваря В метиленхлорид, обработва се с излишък от етерирана НС1 и получената хидрохлоридна сол се утаява чрез разреждане с етер. Хидрохлоридът се филтрува, промива се с пресен етер и се изсушава във вакуум (50°С, 10 даскала, 18 часа) до получаването на белезникаво твърдо вещество, температура на топене 220-221°С (разлагане).
Анализ на C^H^^O^HCLE [2О:
Изчислено: С, 64.54; Н, 6.62; N, 8.36
Получено: С, 64.62; Н, 6.64; N, 8.12
Пример 40
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-Мпропиламино-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 39, с тази разлика, че се използва пропиламин, се получава съединението от заглавието със 79% добив nog формата на бяло тВърдо Вещество, температура на топене 215-220°С (разлагане). Свободна база : Ή ЯМР (CDC13 300 MHz) 8.01 (dd, J=1.7, 4.9 Hz, 1H), 7.21 (m, 5H), 6.93 (m, 4H), 6.45 (dd, J=4.9, 4.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.39 (dt, J=7.1 5.2 Hz, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.73 (dt, J=2.9, 11.0, 11.2 Hz, 2H), 2.60 (d, J=l,4 Hz, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H). MS (Cl, СД) m/z 440 (M+1,100), 468 (M+29,15), 422 (11). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C29H33N3O.2HCLO.6H2O:
Изчислено: Получено: С, 66.56; С, 66.39; Н, 6.97; Н, 6.96; N, 8.03 N, 7.66
Пример 41
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-Нпропиламино-5-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 39, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-метокси-5-пиридил)пиперидин-4-ол (описан в пример 11), се получава съединението от заглавието с 88% добив под формата на бяло твърдо кристално вещество, температура на топене 235-237°С (разлагане). Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.25 в етилацетат). Свободна база: !Н ЯМР (CDC13 250 MHz) 8.18 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, 1H), 7.21 (m, 4H), 6.93 (m, 4H), 6.35 (d, J=8.7, Hz, 1H), 4.50 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.20 (dt, J=7.0, 5.9 Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (dt, J=2.4, 11.7, 11.7 Hz, 2H), 2.61 (d, J=1.3 Hz, 2H), 2.05 (dt, J=4.4, 13.2, 12.1 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H). MS (a, CH,) m/z 440 (M+1,100), 468 (M+29,18), 422 (56). Хидрохлоридна сол:
Анализ на С29Н33О.2НС1.0.25Н2О:
Изчислено: С, 67.37; Получено: | С, 67.35; Н, 6.92; i N, 8.13 Н, 6.93; : N, 8.12
Пример 42
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2метокси-3-хинолин)пиперидин-4-ол
Към охладен разтвор (-72°С) на t-бутиллитий (1.7 М в пентан,ограничаващ реагент, 1.90 ml, 3.19 mmol) 6 тетрахидрофуран (24 ml) nog азот се прибавят няколко капки диизопропиламин (каталитично количество), последван от 2-метоксихинолин (0.69 ml, 4.39 mmol,
1.38 екв.). Реакционната смес се разбърква 1 час при -72°С, затопля се до 0°С и се разбърква 3 часа при тази температура. След повторно охлаждане до -72°С към литийхинолиновия разтвор на капки се прибавя 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4пиперидинон, (описан в пример 5d) (1.00 g, 3.30 mmol, 1.03 екв.) в тетрахидрофуран (3.0 ml). Реакционната смес се разбърква 18 часа при стайна температура и реакцията се прекъсва чрез прибавяне на вода (10ш1Л Водната фаза се екстрахира с етилацетат (200 ml). Органичният екстракт се промива с. вода (2 х 200 ml), изсушава се над безводен натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до маслен остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (100 ml, елуент: 25% етилацетат в хексан) до получаване на 1.00 g (66%) от съединенето от заглавието под формата на бяло твърдо вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.19, 25% етилацетат в хексан). *Н ЯМР (CDC13 250 MHz) 7.89 (s, 1Н), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=6.8, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.4, 7.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 4H), 6.93 (m, 4H), 4.27 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.87 (т, 4H), 2.63 (s, 2H), 2.09 (m, 4H). MS (Cl, СНД m/z 463 (M+1,100), 491 (M+29,19), 445 (23). Свободната о<база се разтваря в метиленхлорид, обработва се с етерирана HCI и хидрохлоридната сол се утаява чрез разреждане с етер. Твърдата фаза се филтрува, промива се с чист етер и се изсушава във вакуум (50°С, 10 паскала, 18 часа) до получаването на бяло твърдо Вещество, температура на топене 213-217°С (разлагане).
Анализ на N2O2.1.5HC1:
Изчислено: Получено: С, 71.98; С, 71.78; Н, 6.14; Н, 6.07; N, 5.42 N, 5.40
СПримерАЗ
4-(2-Бензотиазил)-1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9- илметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 42, с тази разлика, че се използва бензотиазол, се получава съединението от от заглавието с 65% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 307-310°С (разлагане). Свободна база: ’Н ЯМР (CDC13 300 MHz) 7.97 (d, J=8.0 Hz, Ш), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H),
7.47 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (m, 4H),
6.94 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.76 C (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.89 (m, 2H). MS (Q, CH4) m/z 439 (M+1,100), 467 (M+29,18), 421 (15), 89 (50). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C^H^b^OS^HCl.HjO:
Изчислено: С, 63.51; Н, 5.71; N, 5.29
Получено: С, 63.26; Н, 5.38; N, 4.76
Пример. 44
1-(9,10-Дихидро-9, Ю-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2пиридилметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 42, с тази разлика, че се използва 2-пиколин, се получава съединението от заглавието с количествен добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 205-207°С (разлагане). Свободна база: Ή ЯМР (CDC13 300 MHz) 8.40 (s, 1Н), 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H),
7.17 (m, 6H), 6.91 (m, 4H), 4.25 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.46 (m, 2H). MS (Cl, CH4) m/z 397 (M+1,100), 425 (M+29,19), 379 (17). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C^H^NjOCHCLlH^O:
---------------------------------------------------------------------1 Изчислено: | С, 65.32; Н, 6.69; N, 5.64
Получено: | С, 65.34; Н, 6.46; N, 5.50
Пример 45
1-(2-Хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2метокси-3-хинолин)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 42, с тази разлика, че се излиза от 1-(2-хлоро-9,10-дихидро-9,10метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 1т), се получава съединението от заглавието с 46% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 225-230°С (разлагане). Свободна база : гН ЯМР (CDC13 250 MHz) 7.90 (s, 1Н), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=l.l, 8.1 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J=1.5, 7.1, 8.2 Hz, 1H),
7.38 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.94 (m, 4H), 4.25 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.62 (d, J=0.9 Hz, 2H), 2.08 (m, 4H). MS (Cl, CH4) m/z 497 (M+1,100), 499 (39), 525 (M+29,20), 479 (29). Хидрохлоридна сол:
Анализ на С^Н^гОгСШС!. ЩО:
Изчислено: Получено: С, 6751; С, 67.63; Н, 5.84; Н, 5.51; N, 5.08 N, 5.02
Пример 46
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(4метоксибензил)пиперидин-4-ол
Магнезиеви стружки (0.32 g, 1.32 mmol. 1.3 екв.) се разбъркват в отсъствие на разтворител 15 минути под азот. Прибавят се диетилетер (20 ml) и катализатор литиев йодид и суспензията се разбърква енергично още 15 минути, в което време със спринцовка в реакционната колба на порции се подава 4-метоксибензилхлорид (1.08 ml, 7.0 mmol, 8 екв.). Реакционната смес се загрява 3 часа при кипене, за да се осигури получаването на Гривярдов реактив и се охлажда отново до стайна температура. Прибавя се 1-(9,10дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-ттеридинон, (описан в пример 5d) (0.30 g, 1.00 mmol) като тетрахидрофуранов разтвор (25 ml). След разбъркване в продължение на 18 часа реакцията се прекъсва с вода (10 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (200 ml). Органичният екстракт се промива с вода (2 х 100 ml), изсушава се над безводен натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до маслообразен остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (25 ml, елуент: 20% етилацетат в хексан) до получаВане на 0.29 g (69%) от съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество. ’Н ЯМР (CDC13 300 MHz) 7.23 (т, 2Н), 7.13 (т, 4Н), 6.88 (т, 6Н), 4.25 (s, 1Н), 3.78 (s, ЗН), 3.41 (s, 2Н), 2.76 (т, 2Н), 2.66 (s, 2Н), 2.57 (d, J=1.2 Hz, 2Н), 2.52 (т, 2Н), 1.67 (т, 2Н), 1.47 (т, 2Н). 1.57 (s, IH). MS (Cl, СН4) m/z 426 (М+1,100), 454 (М+29,13), 408 (20). Свободната база се разтваря в метанол и метиленхлорид, подкислява се с етерирана НС1 и солта се утаява чрез разреждане с етер. Хидрохлоридната сол се филтрува, промива се с чист етер и се изсушава във вакуум (50°С, 10 паскала, 18 часа) до получаването на бяло твърдо вещество, температура на топене 267-268°С (разлагане).
Анализ на C29H31NO2.HCLO.7H2O:
Изчислено: Получено: С, 73.39; С, 73.48; Н, 7.09; N, 2.95 Н, 6.85; : N, 2.85
ПримерЛ
4-(4-Хлоробензил)-1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9илметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания В пример 46, с тази разлика, че се използва 4-хлоробензилхлорид, се получава съединението от заглавието с 86% добиВ под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 264-265°С. Свободна база : *Н ЯМР (CDC13 250 MHz) 7.22 (т, 8Н), 6.93 (т, 4Н), 4.66 (s, 1Н), 4.25 (s, 1Н), 3.40 (s, 2Н), 2.77 (т, 2Н), 2.69 (s, 2Н), 2.56 (d, J=1.5 Hz, 2Н), 2.49 (т, 2Н), 1.66 (т, 2Н), 1.45 (т, 2Н). MS (Cl, СЩ) m/z 430 (M+1,100), 458 (M+29,25), 412 (39), 431 (35), 432 (36), 125 (30), 113 (22).
Хидрохлоридна сол:
Анализ на C28H28NOCl.HCLO.lH2O:
Изчислено: Получено: С, 71.82; С, 71.66; Н, 6.29; N, 2.99 Н, 6.31; ϊ N, 2.94
Пример 48
4-Бензил-1-(9,10-дихидро-9,10-метаноавтрацен-9илметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 46, с тази разлика, че се използва бензилхлорид, се получава съединението от заглавието с 54% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 193-195°С (разлагане). Свободна база: *Н ЯМР (CDC13 250 MHz) 7.21 (т, 9Н), 6.93 (т, 4Н), 4.25 (s,
1Н), 3.41 (s, 2Н), 2.78 (т, 2Н), 2.73 (s, 2Н), 2.57 (s, 2Н), 1.69 (dt, J=4.4, 13.4 Hz, 2Н), 1.56 (s, IH), 1.47 (m, 2H). MS (Cl, CH4) m/z 396 (M+1,100), 424 (M+29,17), 378 (10). Хидрохлоридна сол:
Анализ на QsH^NO.HCl.O.SHjO:
Изчислено: Получено: С, 76.89; С, 76.68; Н, 7.05; Н, 7.12; N, 3.20 N, 3.21
Пример 49
1-(2-Хлоро-9,10-guxugpo-9, 10-метаноантрацен-9-илметил)4-(1,1-диметилетил)пиперидин-4-ол
Към охладен разтвор (-78°С) на литиев бромид (770 mg, 8.87 mmol, 1.5 екв.) в тетрахидрофуран (60 ml) под азот се прибавя непосредствено преди това титруван t-бутиллитий (1.7 М в пентан, 4.20 ml, 7.10 mmol, 1.2 екв.). Полученият силно жълт цвят се разрушава при прибавянето на 1-(2-хлоро-9,10-дихидро-9,10метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 1т) (2.00 g, 5.92 mmol), разтвор в тетрахидрофуран (15 ml). Реакционната смес се загрява за 10 минути до стайна температура и реакцията се прекъсва с вода (50ml.). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 60 ml). Органичните екстракти се смесват и се изсушават над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до маслообразен остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (150 ml, елуент: 15% етилацетат в хексан) до получаване на 1.22 g (52%) от съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.23, 20% етилацетат в хексан). *Н ЯМР (CDC13 300 MHz) 7.24 (т, 1Н), 7.14 (т, 2Н), 6.95 (т, ЗН), 6.87 (т, 1Н),
4.24 (br s. 1Н), 3.56 (s, 2Н), 2.82 (т, 2Н), 2.59 (d, J=1.4 Hz, 2Н), 2.50 (т, 2Н), 1.74 (т, 2Н), 1.50 (т, 2Н), 0.91 (br s, 9Н). MS (Cl, СНд) m/z 396 (М+1,100), 398 (35), 424 (М+29,17), 378 (45), 360 (6). Свободната база се разтваря в диетилетер, съдържащ малко количество метиленхлорид, и се подкислява с етерирана НС1. Хидрохлоридната сол се отделя чрез филтруване, промива се с чист етер и се изсушава във вакуум (60°С, 13 паскала, 18 часа) до получаването на бяло твърдо вещество, температура на топене 294-296°С.
Анализ на C2SH30ClNO.HC1.0.5H2O:
Изчислено: С, 68.02; Н, 7.31; N, 3.17
Получено: С, 67.96; Н, 6.98; N, 3.03
1-(2,7-Дихлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)4-(1,1-диметилетил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 49, с тази разлика, че се излиза от 1-(2,7-дихлоро-9,10-дихидро-9,10метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон (описан В пример 35h), се получава съединението от заглавието с 51% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 194-196°С. Тънкослоен хроматографски анализ на свободната база : (Rf 0.27, 20% етилацетат в хексан). Свободна база*Н ЯМР (CDC13 300 MHz) 7.15 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.90 (dd, J=1.8, 7.7 Hz, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.80 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.52 (br t, 1=11.2 Hz, 2H), 1.74 (br dt, 2H), 1.50 (br dd, 2H), 0.92 (s, 9H). MS (Cl, CH*) m/z 430 (M+1,100), 432 (60), 434 (11), 458 (M+29,14), 412 (44), 394 (11), 170 (11). Хидрохлоридна сол:
Анализ на CjjH^ChNO.HCl:
Изчислено: С, 64.32; Н, 6.48; N, 3.00
Получено: С, 64.03; Н, 6.33; N, 2.89
Пример 5.1
4-Бутил-1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 49, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноавтрацен-9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 5d) и с използване на п-бутиллитии, се получава съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 194-196°С. Тънкослоен хроматографски анализ на свободната база: (Rf 0.22, 30% етилацетат в хексан). Свободна база: ’Н
ЯМР (CDC1325O MHz) 7.20 (т, 4Н). 6.94 (т, 4Н), 4.26 (s, 1Н), 3.41 (s, 2Н), 2.73 (т, 2Н), 2.60 (d, J=2.0 Hz, 2Н), 1.53 im, 10Н), 0.9 (t, ЗН). MS (a, CH1) m/z 362 (M+1,100), 390 (M+29,13), 344 (47), 304 (44). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C2sH31NO.HC1.0.6H;O:
Изчислено: Получено: С, 73.45; С, 73.09; Н, 8.18; N, 3.43 Н, 7.80; N, 4.09
Пример 52
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(6метокси-2-бензотиазил)пиперидин-4-ол
Към охладен разтвор (-72°С) на п-бутиллитий (2.5 М 6 хексан, 0.84 ml, 2.1 mmol, 1.05 екв.) в тетрахидрофуран (20т1) под азот се прибавя 6-метоксибензтиазол (получаване по литературни данни: M.D. Friedman, P.L. Stotter, Т.Н. Porter, К. Folkers, J. Med. Chem., 16, 1314 (1973)) (0.36 g, 2.2 mmol, 1.1 екв.) под формата на тетрахидрофуранов разтвор (2 ml). След 40 минути на капки се прибавя тетрахидрофуранов разтвор (3 ml) на 1-(9,10-дихидро-9,10метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон ( описан в пример 5d) и реакционната смес се затопля за 30 минути цо стайна температура. Разбърква се 3 часа и реакцията се прекъсва с вода (20ml ). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (200 ml). Органичната фаза се промива с вода (2 х 100 ml), изсушава се над безводен натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до маслообразен остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (100 ml, елуент: 30% етилацетат в хексан) до получаване на 0.74 g (72%) от съединението от заглавието под формата на белезникаво твърдо вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (R, 0.21, 30% етилацетат в хексан). ’Н ЯМР (CDC13 250 MHz)
7.82 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.5 Hz, 1H). 7.25 (dd, J=3.1, 5.8 Hz, 2H), 7.17 (dd, J=2.2, 5.2 Hz, 2H), 7.04 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.93 (m, 4H), 4.27 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.10 (br s, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.74 (dt, J=2.2,11.6 Hz, 2H), 2.61 (d, J=1.2 Hz, 2H), 2.28 (dt, J=4.5, 12.5 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H). MS (Cl, CH,) m/z 469 (M-1,100), 497 (M+29,19), 451 (17). Свободната база се разтваря В диетилетер, съдържащ малко количество метиленхлорид, подкислява се с етерирана НС1 и суспензията на хидрохлоридната сол се разрежда допълнително с етер. Солта се филтрува, промива се с чист етер и се изсушава във вакуум (50°С, 10 паскала, 18 часа) до получаването на бяло твърдо вещество, температура на топене 249-251°С (разлагане).
Анализ на C^H^NjOsS.ZHCLO^HO:
Изчислено: Получено: С, 63.79; С, 63.71; 1 Н, 5.63; ! N, 5.13 Н, 5.49; ί Ν, 5.06
Пример 53
4-(2-Бензтиенил)-1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9илметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 52, с тази разлика, че се използва бензтиофен, се получава съединението от заглавието с 90% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 278-285°С. Свободна база: ^Н ЯМР (D6DMSO, 300 MHz) 7.87 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 7H), 6.92 (m, 4H), 4.32 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.82 (m, 2H). MS (Cl, CH,) m/z 438 (M+1,100), 466 (M+29,20), 420 (35). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C-gH^NOS.HCl.OC Н2О:
Изчислено: Получено: С, 72.92; Н, 5.99; Н, 5.80: N, 2.93 N, 2.87
Пример .54
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноант.рацен-9-илметил)-4-(2фуранил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 52, с тази разлика, че се използва фуран, се получава съединението от заглаВието с 33% добив под формата на белезникаво твърдо вещество, температура на топене 265-272°С (разлагане). Свободна база: ’Н ЯМР (CDC13, 300 MHz) 7.24 (т, 5Н), 6.93 (т, 4Н), 6.30 (т, 1Н), 6.20 (т, 1Н), 4.26 (br s, 1Н), 3.43 (s, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.59 (d, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.92 (m, 2H). MS (Cl, СН<) m/z 372 (М+1,100), 400 (М+29,17), 354 (60), 332 (22). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C^H^NO· 2.1.3НС1.0.2Н2О:
Изчислено: Получено: С, 71.07; С, 70.94; Н, 6.37; Н, 6.13; N, 3.12 N, 3.17
Пример_55
-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил) -4-(2тиенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 52, с тази разлика, че се използва тиофен, се получава съединението от заглавието със 72% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 134-138°С (разлагане). Свободна база: *Н ЯМР (CDC13,300 MHz) 7.20 (т, 4Н), 6.94 (т, 7Н), 4.27 (br s, 1Н), 3.48 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.93 (m, 2H). MS (Cl, CH4) m/z 388 (M+1,100), 416 (M+29,24), 370 (76), 304 (19), 196 (12), 91 (17). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C^HjsNOS.lAHCl.O.lHjO:
Изчислено: C, 68.18; H, 6.09; N, 3.18
Получено: C, 67.78; H, 5.72; N, 3.14
Пр1шер_56
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил) -4-(5тиазил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 52, с тази разлика, че се използва тиазол, се получава съединението от заглавието с 28% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 196-198°С (разлагане). Тънкослоен хроматографски анализ на свободната база: (Rf 0.14, етилацетат). Свободна база : ’Н ЯМР (CDC13, 300 MHz) 8.71 (s, IH), 7.76 (s, IH), 7.24 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6,95 (т, 4H), 4.27 (br s, IH), 3.46 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.60 (d, J=1.4 Hz, IH), 2.14 (m, 2H), 1.93 (m, 2H). MS (Cl, CH4) m/z 389 (M+1,100), 417 (M+29,23), 371 (23). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C24H25N2OS.2HCl.lJ 1Н2О:
Изчислено: С, 59.90; Н, 5.90; N, 5.82
Получено: С, 59.52; Н, 5.64; N, 5.64
Пример 57
1-(2-Хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5тиазил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 52, с тази разлика, че се използва 2-(триметилсилил)тиазол и 1-(2хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 1т), се получава съединението от заглавието с 40% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 206-210°С (разлагане). Свободна база: *Н ЯМР (CDC13, 300 MHz) 8.71 (s, IH), 7.76 (s, IH), 7.20 (m, IH), 7.14 (m, 2H), 6.97 (m, 2H),
6.89 (dd, J=1.8, 7.7 Hz, IH), 4.26 (br s, IH). 3.42 (br s, 2H), 2.84 (m, 2H),
2.73 (m, 2H), 2.61 (br s, 2H), 2.13 (m, 2H). 1.9S (m, 2H). MS (Cl, СЩ) m/z 423 (M+1,100), 425 (40), 451 (M+29,19), 405 (24). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C24H23CIN2OS.2HCLO.5H2O:
Изчислено: Получено: С, 57.09; С, 56.80; Н, 5.19; Н, 5.12: N, 5.55 N, 5.37
Изходният 2-(триметилсилил)тиазол е получен, както слеава:
Към охладен разтвор (-98°С) на п-бутиллитий (2.5 М 6 хексан,
5.39 ml, 13.4 mmol, 1.1 екв.) в тетрахидрофуран (100 ml) под азот се прибавя разтвор на 2-бромотиазол (2.00 g, 12.2 mmol) в тетрахидрофуран (30 ml). При прибавянето на субстрата се образува суспензия. След разбъркване в продължение на 30 минути при -90°С се добавя прясно дестилиран триметилсилилхлорид (1.55 ml, 12.2 mmol, 1.0 екв.). Реакционната смес се затопля в продължение на 1 час до -30°С и реакцията се прекъсва с наситен разтвор на натриев бикарбонат (50т1). Водната фаза се екстрахира с диетилетер (2 х 40 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват с воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х 40 ml) и с наситен разтвор на луга (1 х 40 ml) и се изсушават над безводен натриев сулфат. Разтворителите се отстраняват и полученото съединение се пречиства чрез Kugelrohr дестилация , при понижено налягане (2400 паскала, 110°С). Според данните от ЯМР съединението от заглавието е онечистено с малко количество от изходното вещество, но това не налага допълнително пречистване. Точният добив не е определян. MS (Cl, CH,) m/z 158 (М+1,100) 186 (М+29, 17).
Пример 5.8
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-флуоро3-пиридил)пиперидин-4-ол
Към охладен разтвор (-72°С) на дестилиран диизопропиламин (7.86 ml, 56.1 mmol, 1.3 екв.) в тетрахидрофуран (57 ml/37 ml) под азот се прибавя п-бутиллитий (2.5 М в хексан. 23.8 ml, 59.4 mmol, 1.4 екв.). Полученият разтвор се затопля до -20°С, за да се осигури депротониране и отново се охлажда до -72°С. На капки се прибавя разтвор на 2-флуоропиридин (4.50 ml, 53.5 mmol, 1.25 екв.) в тетрахидрофуран (13 ml), при което се получава жълта утайка.Реакционната смес за провеждане на реакцията на депротониране се затопля за 45 минути до -50°С и след тоВа бързо достига -30°С, преди да бъде охладена повторно до -72°С. Към този разтвор на капки се добавя смес от 1(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 5d) (13.0 g, 42.9 mmol) и литиев бромид (7.45 g, 85.8 mmol, 2 екв.) в тетрахидрофуран (48 ml). По време на това добавяне жълтата утайка се разтваря. Реакционната смес се затопля за 1.5 часа до -20°С и реакцията се прекъсва с оцетна киселина (10т1). Разтворът се разрежда с вода (400 ml), алкализира се с 2.5 N NaOH и се екстрахира с етилацетат (3 х 300 ml). Органичните екстракти се изсушават върху безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират до твърд остатък. Полученото вещество се пречиства чрез прекристализация (из етилацетат (3 добива) до получаване на 13.3 g (77%) от съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество. Тънкослоен хроматографски анализ на свободната база : (R{ 0.22, 30% етилацетат в хексан). ’Н ЯМР (CDC13, 300
MHz) 8.09 (d, J=8.2 Hz, Ш), 7.91 (dd, J=8.2, 9.4 Hz, 1H), 7.21 (m, 5H),
6.94 (m, 4H), 4.27 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.78 (m, 2H). MS (Cl, СНД m/z 401 (M+1,100), 429 (M+29,15), 383 (21). Свободната база се разтваря в етер и се подкислява с етерирана НС1. Хидрохлоридната сол се филтрува, промива се с чист етер и се изсушава във вакуум (стайна температура, 10 паскал а, 18 часа) до получаването на бяло твърдо вещество, температура на топене 188-191°С (разлагане).
Анализ на C^H.sFNW.HCl.O^HjO:
Изчислено: С, 70.31; Н, 6.08; N, 6.31
Получено: С, 70.65; Н, 6.12; N, 5.83
Пример 59
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(3пиридилметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 58, с тази разлика, че се използва 3-пиколин, се получава съединението от заглавието с 46% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 140-142°С (разлагане). Свободна база: ’Н ЯМР (CDC13,300 MHz) 8.48 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J=1.8, 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.20 (m, 6H), 6.92 (m, 4H), 4.24 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.57 (s, 2H), 1.54 (m, 4H). MS (Cl, CH4) m/z 397 (M+1,100), 425 (M+29,14), 379 (16), 304 (16), 89 (32). Хидрохлоридна сол:
Анализ на ^7Η28Ν2Ο.2Ηα.1.5Η2Ο:
Изчислено: Получено: С, 65.32; С, 65.31; Н, 6.70; Н, 659; Ν, 5.64 Ν, 5.31
ПримерибО
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2етилтио-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Към разтвор на 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9илметил)-4-(2-флуоро-3-пиридил)пиперидин-4-ол (описан в пример 58) (2.00 g, 5.00 mmol, 1 екв.) в тетрахидрофуран (50 ml) под азот се прибавя натриева сол на етантиол (0.90 g, 10.7 mmol, 2.2 екв.). Тиолатната сол се получава от етантиол и натриев хидрид при стандартни условия. Реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 18 часа и реакцията се прекъсва чрез изливане във вода (100 ml). Водната фаза се екстрахира с диетилетер (2 х 100 ml). Органичните екстракти се смесват и се измиват с вода (2 х 100 ml), изсушават се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират до маслообразен остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (200 ml, елуент: 50% етер в хексан) до получаване на 2.00 g (90%) от съединението от заглавието. Тънкослоенхроматографски анализ (Rf 0.29, 50% етер в хексан). !Н G ЯМР (CDC13, 250 MHz) 8.35 (dd, J= 1.6, 4.7 Hz, IH), 7.58 (dd, J= 1.7, 7.7
Hz, IH), 7.22 (m, 4H), 6.95 (m, 5H), 4.27 (s, IH), 3.58 (s, IH), 3.48 (s, 2H), 3.28 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.80 (ddd, J=9.3, 14.9, 10.7 Hz, 2H), 2.62 (d, J=1.5 Hz, 2H), 2.12 (m, 4H), 1.35 (t J=7.2 Hz, 3H). MS (Cl, CH,) m/z 443 (M+1,100), 471 (M+29,16), 425 (25). Свободната база се разтваря в етер и се подкислява с етерирана НС1. Хидрохлоридната сол се филтрува, промива се с чист етер и се изсушава във вакуум (стайна температура, 10 паскала, 18 часа) до получаването на бяло твърдо вещество, температура на топене 176-179°С (разлагане).
Анализ на C^H^N^OSCHCl.O.SILO:
Изчислено: С, 64.11; Н, 6.34; N, 5.34
Получено: С, 64.05; Н, 6.32; N, 5.26
Пример 61
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2пропилокси-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 60, с тази разлика, че се използва п-пропанол, се получава съединението от заглавието с 86% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 172-175°С (разлагане). Свободна база:
*НЯМР (CDCl3,250 MHz) 8.03 (dd, J=1.7, 5.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=1.8,
7.5 Hz, 1H), 7.22 (m, 4H), 6.92 (m, 5H), 4.3’ it, J=6.5 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.80 (m, 4Hj. 2.62 (s, 2H), 2.02 (m, 4H),
1.83 (m, J=6.7, 7.3 Hz, 2H), 1.04 (t, J=7.4 Hz. 3H). MS (Cl, СНД m/z 441 (M+1,100), 469 (M+29,14), 423 (31), 206 (4). 138 (8). Хидрохлоридна сол:
Анализ на С29Н32Н2О2.2НС1.0.5Н2О:
Изчислено: С, 66.66; I Н, 6.75; N, 5.36
Получено: С, 67.76; | Н, 6.59; N, 5.16
Пример 62
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-(2,2,2трифлуороетокси)-3-пиридил)ш1перидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 60, с тази разлика, че се използва 2,2,2-трифлуороетанол, се получава съединението от заглавието с 94% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 165-170°С (разлагане). Свободна база: Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz) 8.03 (dd, J=1.2, 4.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 4H), 6.95 (m, 5H), 4.84 (q, J(H,F)=8.5 Hz, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.80 (ddd, J=2.3, 11.6, 11.7 Hz, 2H), 2.61 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.12 (ddd, J=4.5,12.0, 11.9 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H). MS (Cl, СНД m/z 481 (M+1,100), 509 (M+29,1), 463 (27). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C^H^N^Es-l-SF [С1:
Изчислено: С, 62.84; Η, 5.3-; N, 5.23
Получено: С, 62.98; Н, 5.40; N, 5.20
Пример_63
4-(2-Бензилокси-3-пиридил)-1-(9,10-дихидро-9,10метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания 6 пример 60, с тази разлика, че се използва бензилалкохол, се получава съединението от заглавието с 94% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 170-180сС (разлагане). Свободна база: Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz) 8.07 (dd, J=1.8, 5.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.34 (т, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.93 (m, 6H), 5.48 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.75 (ddd, J=2.5, 11.6, 11.4 Hz, 2H), 2.60 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.96 (m, 2H). MS (Cl, CH») m/z 489 (M+1,100), 517 (M+29,13), 471 (27). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C^H^NjOj.ZHCl. Н2О:
Изчислено: Получено: С, 68.39; С, 68.30; Н, 6.26; N, 4.83 Н, 6.00; N, 4.97
Пример 64
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2метокси-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 60, с тази разлика, че се използва метанол, се получава съединението от заглавието с 94% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 225-228°С (разлагане). Свободна база : ’Н ЯМР (CDC13,300 MHz) 8.05 (dd, J=4.9, 1.7 Hz. 1H), 7.49 (dd, J=7.5, 5.7 Hz, 1H), 7.22 (m, 4H), 6.92 (m, 5H), 4.27 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.83 (m, 4H), 2.61 (d, J=1.4 Hz. 2H), 2.00 (m, 4H). MS (Cl, CH4) m/z 413 (M+1,100), 441 (M+29,13), 395 (24). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C^H^NjOj.HCl. 0.2Н2О:
Изчислено: Получено: С, 71.65; С, 71.43; Н, 6.55; N, 6.19 Н, 6.46; N, 5.84
Пример. 65
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-(1метилетокси)-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 60, с тази разлика, че се използва 2-пропанол, се получава съединението от заглавието с количествен добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 156-160°С (разлагане). Свободна база: *Н ЯМР (CDC13, 300 MHz) 8.02 (dd, J=1.8, 5.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (m, 4H), 6.95 (m, 5H), 6.84 (dd, J=4.9, 7,5 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.27 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 2.82 (m, 4H), 2.61 (d, J=1.4 Hz, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.39 (d, J=6.2 Hz, 6H). MS (Cl, CH,) m/z 441 (M+1,100), 469 (M+29,8), 423 (27), 399 (22), 304 (2), 249 (9), 235 (5), 192 (9), 164 (69). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C29H32N2O2,2.3HC1. Н2О:
Изчислено: Получено: С. 64.20; С, 64.55; Н, 6.74; Н, 6.27; N, 5.16 N, 4.71
Пример 66
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-(1Чпиролидинил)-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Към охладен разтвор (0°С) на пиролидин (0.417 ml, 5.00 mmol, 5 екв.) в тетрахидрофуран (10 ml) под азот се прибавя п-бутиллитий (2.5 М в хексан, 1.92 ml, 4.8. mmol, 4.8 екв.), последван от 1-(9,10дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-флуоро-3-пиридил)пиперидин-4-ол (описан в пример 58) (0.400 g, 1.0 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml). Отстранява се банята и разтворът се затопля за 1.5 часа до стайна температура. Сред 18 часа разбъркване не се забелязва протичане на реакция. За ускоряване на реакцията се прибавя 18-краун-6 (0.528 g, 2.00 mmol, 2.0 екв.) и разтворът се загрява до 60°С в продължение на 5 часа.
Реакцията се прекъсва с вода (30 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 20 ml). Органичните екстракти се смесват и се изсушават над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до маслообразен остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (35 ml, елуент: 50% етилацетат в хексан) до получаване на 0.450 g (количествен добив) от съединението от заглавието . Тънкослоен хроматографски анализ (R{ 0.23, 50% етилацетат в хексан). ЯМР (CDC13, 300 MHz) 8.35 (dd, J=1.7, 4.6 Hz, IH), 7.63 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, IH), 7.22 (m, 4H), 7.12 (dd, C J=7.9, 4,6 Hz, IH), 6.93 (m, 4H), 4.27 (br s, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.21 (m,
4H), 2.85 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.63 (d, J=1.3 Hz, 2H), 2.01 (m, 6H),
1.70 (m, 2H). MS (Cl, CH,) m/z 452 (M+1,100), 480 (M+29,12), 434 (16). Свободната база се разтваря В етер и се подкислява с етерирава НС1. Хидрохлоридната сол се филтрува, промива се с чист етер и се изсушава Във Вакуум (60°С, 16 паскала, 18 часа) до получаването на бяло твърдо вещество, температура на топене 249-253°С.
Анализ на C30H33N3O.2HCl.H2O:
Изчислено: С, 66.60; Н, 6.86; N, 7.77
Получено: С, 66.78; Н, 6.66; N, 7.46
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-(ЬГметилетиламино)-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 66, с тази разлика, че се използва N-метилетиламин, се получава съединението от заглавието с 59% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 179-182°С (разлагане). Свободна базава: Ή ЯМР (CDC13, 250 MHz) 8.36 (dd, J=1.8, 4.6 Hz, IH), 7.67 (dd, J=1.7, 7.9 Hz, IH), 7.23 (m, 4H), 7.13 (dd, J=5.1, 8.5 Hz, IH), 6.93 (m, 4H), 4.27 (s, IH), 3.48 (s, 2H), 3.05 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.80 (m, 4H),
2.68 (s, ЗН), 2.63 (d, J=1.3 Hz, 2H), 2.03 (ddd, J=4.8, 11.9, 12.0 Hz, 2H),
1.70 (in, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.07 (t, J=7.3 Hz, 3H). MS (Cl, CH,) m/z
440 (M+1,100), 468 (M+29,15), 422 (21), 420 (13), 248 (8), 137 (9).
Хидрохлоридна сол:
Анализ на C29H33N3O.2.5HC1.0.5H2O:
Изчислено: С, 64.53; ! Н, 6.82; N, 7.78
Получено: С, 64.71; ι Н, 6.95; N, 7.44
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-(Мметиламино)-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания 6 пример 66, с тази разлика, че се използва метиламин, се получава съединението от заглавието с 89% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 220-221°С (разлагане). Свободна база : ’Н ЯМР (CDC13, 300 MHz) 8.05 (dd, J=1.4, 4.9 Hz, 1H), 7.22 (m, 5H), 6.93 (m 4H), 6.47 (dd, J=5.0, 7.3 Hz, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.47 (s, 2H). 2.97 (d, J=4.2 Hz, 3H), 2.90 (m, 4H), 2.73 (ddd, J=3.3, 11.1, 11.1 Hz, 2H), 2.60 (d, J=1.0 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.65 (m, 2H). MS (Cl, CH4) m/z 412 (M+1,100), 440 (M+29,15), 394 (25). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C^H^N^O^HQ.P [2О:
Изчислено: Получено: ! С, 64.54; Н, 6.62; С, 64.62; i Н, 6.64; N, 8.36 N, 8.12
1-(2-Хлоро-9,10-guxugpo-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5(хидроксиметил)-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Тетрахидрофуранов разтвор (15 ml) на 4-(5-(1-оутилдиметилсилил)оксиметил-3-пиридил)-1-(2-хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)пиперидин-4-ол (1.70 g, 3.04 mmol) се охлажда под азот до 0°С и се обработва с тетрабутиламониев флуорид (1.0 N в
тетрахидрофуран, 3.20 ml, 3.20 mmol, 1.05 екв.). Реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква 3 часа при тази температура. Прибавя се вода (15 ml) и получената Водна фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 15 ml). Органичните екстракти се смесват, изсушават се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират до маслообразен остатък. При тази процедура се получават 1.20 g (89%) от съединението от заглавието. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.11, 5% метанол в диетилетер). Не се изисква допълнително пречистване. ’Н ЯМР (CDC13, 250 MHz) 8.62 (s, 1Н), 8.42 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (m, 4H), 6.94 (m, 3H),
4.69 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.62 (d, J=1.3 Hz, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.76 (m, 2H). MS (Cl, 0¾) m/z 447 (M+1,100), 449 (32), 475 (M+29,19), 429 (71), 431 (25). Свободната база се разтваря в етер и се подкислява с етерирана НС1. Хидрохлоридната сол се филтрува, промива се с чист етер и се изсушава във вакуум (стайна температура, 10 паскала, 18 часа) до получаването на бяло твърдо вещество, температура на топене 235-240°С (разлагане).
Анализ на ^Η27Ν2Ο2Ο.2ΗΟ.0.7Η2Ο:
Изчислено: С, 60.55; Н, 6.23; Ν, 5.23
Получено: С, 60.26; Н, 5.71: Ν, 5.13
Изходният силилов етер е получен, както следва:
а. 3-Бромо-5-(хидроксиметил)пиридин
Към толуенова суспензия (100 ml) от 5-бромоникотинова киселина (15.00 g, 74.3 mmol) се прибавя тионилхлорид (6.00 ml, 81.7 mmol, 1.1 екв.). Суспензията се загрява, като отделянето на газ се отчита с барботъор с минерално масло. След 60 минути системата става хомогенна и достига стабилно състояние по отношение на отделянето на газ. Реакционната смес се охлажда до стайна
температура. Излишният тионилхлорид и разтворителят се отстраняват във вакуум, при което се получава хидрохлоридната сол на киселинния хлорид. В отделна колба към абсолютен алкохол (200 ml) се прибавя натриев борохидрид (9.10 g, 241 mmoL 13 екв.) и сместа се охлажда под азот до -10°С. На порции, в продължение на 20 минути се добавя киселинният хлорид, като през цялото време температурата се поддържа под 0°С. След като завърши прибавянето, реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква 1 час. Прибавя се вода (200 ml) и получената водна фаза се екстрахира с диетилетер (2 х 200 ml). Органичните екстракти се смесват, измиват се с вода (100 ml), изсушават се над безводен калиев карбонат и се филтруват. Съединението се утаява под формата на хидрохлоридната му сол чрез обработка на разтвора с етерирана НС1. Твърдата фаза се суши във Вакуум (стайна температура, 16 паскала, 7 часа). Не се изисква допълнително пречистване. При тази процедура се получават 10.04 g (60%) от хидрохлоридна сол на съединението от заглавието.. MS (Cl, СН,) m/z 188 (М+1,100), 190 (99), 216 (М-29,8), 218(8), 170 (25), 172(24).
Ь. 3-Бромо-5-(Х-бутилдиметилсилил)оксиметилпиридин
Към метиленхлориден разтВор (20 ml) на З-бромо-5-Гхидроксиметил)пиридин хидрохлорид (описан в пример 69а) (1.00 g. 4.48 mmol) под азот се прибавя триетиламин (2.50 ml, 17.9 mmol, 4 екв.) и tбутилдиметилсилилхлорид (0.75 g, 5.0 mmol, 1.1 екв.). Полученият разтвор се загрява при кипене в продължение на 18 часа, охлажда се до стайна температура и се разрежда с диетилетер (200 ml). Органичната фаза се измива с 2.5 N NaOH (1 х 100 ml), с вода (3 х 100 ml) и с наситен разтвор на луга (1 х 100 ml). Етерният разтвор се изсушава над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до безцветен маслообразен остатък. При тази процедура се получаваш 1.10 g (81%) от съединението от заглавието, което не изисква допълнително пречистване. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.19, етилацетат). MS (Cl, СН4) m/z 302 (М+1,100), 304 (96), 330 (М+29,4), 332 (4).
с. 4-(5-(1-Бутилдиметилсилил)оксиметил-3-пиридил)-1-(2хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 1, с тази разлика, че се използВа 3-бромо-5-(1-бутилдиметилсилил)оксиметилпиридин (описан В пример 69Ь) и 1-(2-хлоро-9,10-дихидро-
9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 1т), се получава съединението от заглавието с 51% добив под формата на масло. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.20, 25% етилацетат в хексан). MS (Cl, СН4) m/z 561 (М+1,100), 563 (40), 589 (Μ-29,20), 545 (26), 429 (26).
Пример 70
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5(хидроксиметил)-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания 8 пример 69, с тази разлика, че се използВа 4-(5-(t-6v тил диметил силил) оксиметил-3-пиридил)-1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол, се получава съединението от заглавието с 85% добив под формата на бяло тВърдо Вещество, температура на топене 210-215°С. Свободна база : Ή ЯМР (CDC13, 250 MHz) 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=2.5, 1.3 Hz, 1H),
7.22 fm, 4H), 6.93 (m, 4H), 4.89 (br t, 1H), 4.63 (d, J=2.8 Hz, 2H), 4.46 (br s. 1H), 4.29 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.63 (s, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.73 (m, 2H). MS (Cl, CH4) m/z 413 (M+1,100), 441 (M+29,17), 395 (61). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C^H^O^HCLO^HjO:
Изчислено: С, 64.64; Получено: ; С, 64.50; Н, 6.39; И, 6.34; N, 5.5S N, 5.48
Изходният силилов етер е получен, както следва:
а. 4-(5-(1-Бушилдиметилсилил)оксиметил-3-пиридил)-1(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 5d) и с използване на 3бромо-5-(Тбутилдиметилсилил)оксиметилпиридин (описан в пример 69Ь), се получава съединението от заглавието с 62% добив под формата на масло. Тънкослоен хроматографски анализ (R{ 0.25, 30% етилацетат в хексан). MS (Cl, СН4) m/z 527 (М+1,100), 555 (М+29,14), 509 (20), 395 (20).
Пример 71
1-(9,10-Дихидро-9. Ю-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2(хидроксиметил)-5-тиазил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 69, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-(2-(1>бутилдиметилсилилоксиметил)тиазил)пиперидин-4-ол. се получава съединението от заглавието с 48% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 145-150°С. Тънкослоен хроматографски анализ на свободната база (Rf 0.18, етилацетат). ΊΗ ЯМР (CDC13, 300 MHz) 7.56 (s, IH),
7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.94 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 4.28 (br s, IH), 3.46 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.93 (m, 2H). MS (Cl, CH4) m/z 419 (M+1,100), 447 (M+29,16), 401 (42), 304 (50). Хидрохлоридна сол:
Анализ на QsH^NjCXS.CeHsO?;
Изчислено: С, 60.97; Получено: | С, 60.86; Н, 5.61; Н, 5.80; N, 4.59 N, 4.35
Изходният силилов етер е получен, както следва:
a. 2-формилтиазол
Към охладен разтвор (-95°С) на t-бутиллитий (1.7 М в пентан,
17.9 ml, 30.5 mmol, 2.0 екв.) в тетрахидрофуран (150т1) под азот се прибавя 2-бромотиазол (2.50 g, 15.3 mmol). Получената суспензия се разбърква при температура под -80°С в продължение на 45 минути. Обработеният с литий тиазолов разтвор се прехвърля през канюла в разтвор на диметилформамид (1.42 ml) в тетрахидрофуран (100 ml) при -9.0*0. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на 2 часа и реакцията се прекъсва чрез прибавяне на вода (100 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 75 ml). Органичните екстракти се смесват, изсушават се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до получаване на суров маслообразен остатък с добив 87%. Тънкослоен хроматографски анализ (¾ 0.50, 40% етилацетат в хексан). Не се изисква допълнително охарактеризиране; Суровото съединение от заглавието се подлага на редукция с натриев борохидрид.
b, 2-(Хидроксиметил)тиазол
Към охладен разтвор (0°С) на 2-формилтиазол (описан в пример 71а) 1.50 g, 13.27 mmol) в метанол (25 ml) под азот се прибавя натриев борохидрид (0.300 g, 7.94 mmol). След като завърши добавянето, реакционната смес се затопля за 1 час до стайна температура и се разбърква 3 часа при тази температура. Излишният реагент се гаси с ацетон ( 10 ml) и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се подкислява с 3 N НС1 (25 ml), охлажда се до 0°С и отново се алкализира с 2.5 N NaOH (40 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 25 ml).
Органичните екстракти се смесват и се изсушават над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до относително чист маслен остатък с добив 62%. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.15, 40% етилацетат в хексан). Не се изисква допълнително пречистване. MS (Cl, СИ») m/z 116 (Μ-1,82),
1,44 (М-Ь29,17), 98(100).
c. 2-(ъБутилдиметилсилил)оксиметилтиазол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 69Ь, с тази разлика, че се излиза от 2-(хидроксиметил)тиазол (описан в пример 71 Ь, се получава съединението от заглавието с 92% добив. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.21, 10% етер в хексан). MS (Cl, СН,) m/z 230 (М-ь 1,26), 258 (М-Ь29,11), 214 (24), 172 (100).
d. 4-(2-(1-Бутилдиметилсилил)оксиметил-5-тиазил)-1-(9,10дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 5d) и с използване на 2(1-бутилдиметилсилил)оксиметилтиазол (описан в пример 71с), се получава съединението от заглавието с 58% добив под формата на жълто масло. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.19, 25% етилацетат в хексан). MS (Cl, СН,) m/z 533 (М-Ь 1.100), 561 (М-Ь29,16), 515 (21), 475 (12).
Пример 72
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-\метилкарбамоилметил)-3-пиридил)пиперидин-4-ол Към разтвор на 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9илметил)-4-(5-(хидроксиметил)-3-пиридил)пиперидин-4-ол (описан в пример 70) (0.50 g, 1.12 mmol) в метиленхлорид (5 ml) се прибавят метилизоцианат (0.070 ml, 1.18 mmol, 1.05 екв.) и N-метилпиперидин
(0.10 ml, 0.82 mmol, 0.75 mmol). Полученият разтвор се загрява при кипене в продължение на 9 часа, охлажда се до стайна температура и се разрежда с етилацетат (100 ml). Органичната фаза се промива с вода (2 х 100 ml), изсушава се над безводен натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (60 ml, елуент: 75% етилацетат в хексан) до получаването на 0.380 g (67%) от съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество . Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.22, 75% етилацетат в хексан). ]Н ЯМР (CDC13, 250 MHz) 8.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.95 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.73 (br m, Ш), 4.27 (s, Ш), 3.44 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.81 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.62 (s, 2H),
2.10 (m, 2H), 1.77 (m, 2H). MS (Cl, CH,) m/z 504 (M+1,100), 506 (38), 532 (M+29,11), 486 (25), 447 (45), 429 (32). Свободната база се разтваря в съдържащ метиленхлорид етер и се подкислява с етерирана НС1. Хидрохлоридната сол се утаява при разреждане с етер, филтрува се и се изсушава във вакуум (стайна температура, паскала, 18 часа) до получаването на бяло твърдо вещество, на топене 200-204°С (разлагане).
Анализ на C39H30CIN3O3.2HCI.H2O:
Изчислено: С, 58.54; Н, 5.76; N, 7.06
Получено: С, 58.56; Н, 5.67; N, 7.10
Пример 73
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-(1хидроксиетил)-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Суспензия от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-формил-3-пиридил)пиперидин-4-ол (0.350 g, 0.852 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml) се охлажда под азот до 0°С. На капки се прибавя метиллитий (1.0 М 8 диетилетер, 1.72 ml 2 екв.), като по време на прибавянето суспензията преминава в разтВор.
Разтворът става златнокафяв на цвят. Реакционната смес се затопля до 10с'С и се разбърква при тази температура в продължение на 2.5 часа. След изтичане на това време реакцията се прекъсва с вода (25 ml) и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 20 ml). Смесени, органичните екстракти се изсушават над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до маслен остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография Върху силикагел (30 ml, елуент: 10% метанол в диетилетер) до получаването на 0.280 g (77%) от съединението от заглавието под формата на бяло твърдо Вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.17, 10% метанол в диетилетер). ЯМР (CDC13,300 MHz) 8.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.18 (m 2H), 6.95 (m, 4H), 4.95 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.28 (br s, Ш), 3.49 (br s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.63 (br s, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.59 (m, 3H). MS (Cl, CH«) m/z 427 (M+1,100), 455 (M+29,17), 409 (62), 235 (11), 221 (22), 206 (17), 169 (28). Свободната база се разтваря В метиленхлорид, съдържащ малко количество метанол и се подкислява с етерирана НС1. Хидрохлоридната сол се утаява при разреждане с етер, филтрува се и се изсушава във вакуум (60°С, 10 паскала, 18 часа) до получаването на бяло твърдо вещество, температура на топене 177-183°С. Анализът на ходрохлорида не съотВетстВа на изчисленото; JH ЯМР и MS на солта се вместват напълно в предложената структура.
Изходното пиридиново алдехидно производно е получено, както следва:
а. 1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5формил -3-пиридил )пипери д ин-4-ол
Към охладен разтВор (-78°С) на оксалилхлорид (0.597 ml, 6.84 mmol, 2 екв.) в метиленхлорид (15 ml) под азот се прибавя прясно дестилиран диметилсулфоксид (0.971 ml, 13.68 mmol, 4 екв ). След 10 минути се прибавя 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-(хидроксиметил)-3-пиридил)пиперидин-4-ол (описан в пример 70) (1.41 g, 3.42 mmol) под формата на диметилсулфоксиден разтвор (15 ml). Реакционната смес се разбърква 1 час при -78сС, преди да се добави триетиламин (3.81 ml, 27.4 mmol, 8 екв.). Отстранява се охлаждащата баня и реакционната смес се затопля за 2 час до стайна температура. Прибавя се вода (35 ml) за прекъсване на реакцията и полученото вещество се екстрахира с метиленхлорид (3 х 20 ml). Смесени, органичните екстракти се изсушават над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до бял твърд остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (65 ml, елуент: 10% хексан в етилацетат, преминаващ в чист етилацетат) до получаването на 1.04 g (74%) от титулно съединение. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.25, 10% хексан в етилацетат). MS (Cl, СН4) m/z 411 (М+1,100), 439 (М4-29Д4), 393 (18), 260 (7), 219 (10), 206 (25), 169 (12).
Пример 74
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5(метоксикарбонил)-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Към хетерогенен разтвор на 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-(4-метил-2,6,7-триоксабицикло-[2.2.2]окт1-ил)-3-пиридил)пиперидин-4-ол (0.970 g, 1.90 mmol) в метанол (5 ml) под азот се прибавя сярна киселина (0.21 ml, 2 екв.). При прибавянето на киселината суспензията преминава в разтвор. Полученият разтвор се разбъркВа в продължение на 24 часа и се алкализира с 2.5 N NaOH (25 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат ( 3 х 20 ml). Смесени, органичните екстракти се изсушават над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират go маслообразен остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (65 ml, елуент: 20% хексан в етилацетат) до получаването на 0.560 g (67%) от съединението от заглаВието под формата на бяло твърдо вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (R{ 0.21. 20% хексан в етилацетат). Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz) 9.10 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.93 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.95 (m, 4H), 4.29 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.76 (m, 2H). MS (Cl, CH/) m/z 441 (M+1,100), 469 (M+29,15), 423 (11), 145 (9), 103 (11). 85 (20). Свободната база се разтваря в съдържащ метиленхлорид етер и се подкислява с етерирана НС1. Хидрохлоридната сол се утаява чрез разреждане с етер, филтрува се, измива се с чист етер и се изсушава във вакуум (60сС, 10 паскала, 18 часа) до получаването на бяло твърдо вещество, температура на топене 243-247°С (разлагане)._____________________________________________
Анализ на C28H28N2O3.2HCl.H2O:
Изчислено: С, 63.28; Н, 6.07; N, 5.27
Получено: С, 63.24; Н, 5.90; N, 5.03
Изходният орто-естер е получен, както следва:
а. З-Метил-З-оксетанметил-5-бромоникотинат
Към толуенова суспензия (50 ml) от 5-бромоникотинова киселина (5.02 g, 24.9 mmol) се прибавя тионилхлорид (2.0 ml, 27.4 mmol, 1.1 екв.). Суспензията се загрява до кипене, като отделянето на газ се отчита с барботьор с минерално масло. След 45 минути системата става хомогенна и достига стабилно състояние по отношение на отделянето на газ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура. Излишният тионилхлорид и разтворителят се отстраняват Във вакуум и се заместват с метиленхлорид (50 ml). Прибавя се оксетанметанол (2.73 ml, 27.4 mmol, 1.1 екв.), последван от триетиламин (8.70 ml, 62.3 mmol, 2.5 екв.). По време на разбъркването на сместа под азот, при стайна температура се образува значително количество утайка. След 24 часа реакцията се прекъсва с вода (40 ml) и водната фаза се екстрахира с метиленхлорид (2 х 50 ml). Смесени, органичните екстракти се изсушават над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до маслообразен остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (250 ml, елуент: 20% етилацетат в хексан) до получаването на 5.10 g (72%) от съединението от заглавието под формата на силно кристално твърдо вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.15, 20% етилацетат в хексан). MS (Cl, СН4) m/z 286 (M+1,100), 288 (99), 314 ( M+29,15), 316(15).
b. 3-Бромо-5-(4-метил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октил) пиридин
Метиленхлориден разтвор (30 ml) на З-метил-З-оксетанметил-5-бромоникотинат (описан в пример 74а) (2.50 g, 8.73 mmol) се охлажда под азот до 0°С. Прибавя се боротрифлуорид етерат (1.34 ml, 10.9 mmol, 1.25 екв.) и полученият разтвор се разбърква 25 часа при 0°С. F Реакцията се прекъсва с излишък на триетиламин дин и се разрежда с диетилетер до утаяване на аминните соли. Разтворът се филтрува върху силикагел (20 g, обработен предварително с 1% триетиламин в етер) за отстраняване на онечистванията. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (150 ml, елуент: 15% етилацетат в хексан) до получаването на 2.02 g (81%) от съединението от заглавието под формата на безцветно масло. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.29, 20% етилацетат в хексан, съдържащ 1% триетиламин). MS (СЬСЬД) m/z 286(М+1,100), 288(99), 222(19), 314(М+29,19),316(19)
c. 1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-(496
метил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]-1-октил)-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 1, с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илметил)-4-пиперидинон (описан В пример 5d) и с използване на 3бромо-5-(4-метил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октил)пиридин (описан в пример 74Ь), се получава съединението от заглавието със 75% добив под формата на бяло твърдо вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0/25, 20% хексан в етилацетат). MS (Cl, СН4) m/z 511 (М4-1,100), 539 (М+29,16), 493 (16).
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(5-(№пропилкарбоксамидо)-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Разтвор на 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)4-(5-метоксикарбонил)-3-пиридил)пиперидин-4-ол (описан в пример 74) (0.560 g, 1.27 mmol) в пропиламин (5 ml) се загрява при кипене под азот в продължение на 68 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на масло. Суровият реакционен продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (35 ml, елуент: етилацетат) до получаването на 0.450 g (76%) от съедине нието от заглавието.Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.19, етилацетат). 'НЯМР (CDC13, 250 MHz) 8.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.81 id, J=2.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.94 (m, 4H), 4.29 (br s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.62 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.99 (t, 3=1.5 Hz, 3H). MS (Cl, CH4) m/z 468 (M+1,100), 496 (M+29,16), 450 (14). Свободната база се разтваря в метанол, подкислява се с етерирана НС1 и се разрежда с етер до утаяване на солта. Хидрохлоридната сол се филтрува, промива се с чист етер и се изсушава във вакуум (60°С, 10 паскала, 18 часа) до получаването на бяло твърдо вещество, температура на топене 205-208°С.
Анализ на СюНзз^Ог.ЗНО.ОЛНгО:
Изчислено: ! С, 65.79; I Н, 6.59; N, 7.67
Получено: С, 65.70; 1 Н, 6.64; N, 7.47
Пример 76
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-( 2-N-Nдиметилсулфамоилфенил)пиперидин-4-ол
Разтвор на п-бутиллитий (1.21 ml от 2.29 М в хексан, 2.77 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml) се охлажда до -30°С и се обработва с разтвор на Ν,Ν-диметилбензенсулфонамид (510 mg, 2.77 mmol) в тетрахидрофуран (5 ml). Сместа се затопля до 0°С и се разбърква в продължение на 20 минути, след което се охлажда до -30°С и се обработва с разтвор на 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 5d) (700 mg, 2.31 mmol) в тетрахидрофуран (5 ml). Сместа се затопля до стайна температура, разбърква се 0.5 часа и след това се излива BIN воден разтвор на натриев хидроксид (25 ml). Сместа се екстрахира с хлороформ (3 х 50 ml). Органичните екстракти се измиват с луга (50 ml), смесват се, изсушават се върху безводен калиев карбонат, филтруват се и се изпаряват, докато остане кехлибарена пяна (1.3 g). При пречистване чрез флаш хроматография (елуент 6:3 - 3:1 хексан/ацетон) се получава бяло прахообразно вещество (502 mg). Последното се разтваря в диетилетер и се обработва с етериран хлороводород до получаването на хидрохлоридна сол на съединението от заглавието (486 mg, 0.92 mmol, 40%) под формата на бял прах, температура на топене 220-223°С. Елементен анализ :
Анализ на С29Н32^О35.НС1.0.25НгО:
Изчислено: С. 65.77; Н, 6.38; N. 5.29
Получено: С. 65.92; Н, 6.35; N, 5.12
’Н ЯМР (D6-DMSO, D-TFA) 7.70-7.35 (m, 8H), 7.03 (m, 4H), 4.49 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.76 (s, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.32 (m, 2H). MS (Cl, СНД m/z 490 (36), 489 (M+1,100), 471 (11). ПримерЛ
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-ЬЕ метилсулфамоилфенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания 8 пример 76, с тази разлика, че в директната реакция с литий се използва N-метилбензенсулфонамид, се получава съединението от заглавието под формата на бяло твърдо прахообразно вещество (42%), температура на топене 179-182°С. Елементен анализ :
Анализ на C^l 430N2O3S:
Изчислено: С, 70.86; Н, 6.37; N, 5.90
Получено: С, 60.73; Н, 6.42; N, 5.89
Ή ЯМР (D6-DMSO) 7.98 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.26 (m, 4H), 6.89 (m, 5H), 5.44 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.50 (s, 3H),
2.45 (s, 2H), 2.02 (br s, 4H). MS (Cl, CH,) m/z 476 (31), 475 (M+1,100), 457 (18).
Пример. 78
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил) -4-(2-N-Nдиметилсулфамоил-5-метоксифенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 76, с тази разлика, че в директната реакция с литий се използва Н,Н-диметил-4-метоксибензенсулфонамид, се получава съединението от заглавието под формата на бяло твърдо прахообразно вещество (26%), температура на топене 101-103°С. Елементен анализ:
^Анализ на ΟΛΗ34Ν2Ο48:
Изчислено: Получено: С, 69.42; | Н, 6.61; С, 69.25: 1 И, 6.48; Ν, 5.40 Ν, 5.30
Ή ЯМР (D6-DMSO) 7.69 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.23 (m, 5H), 6.91 (m, 5H), 5.05 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.72 (m, 4H), 2.49 (s, 2H), 2.12 <m, 2H), 1.90 (d, 4=12.4 Hz, 2H). MS (Cl, CH,) m/z 520 (34), 519 (M+1,100), 518 (15), 501 (11).
Пример 79
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-Нметилсулфамоил-5-метокснфенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания 8 пример 76, с тази разлика, че В директната реакция с литий се използва И-метил-4-метоксибензенсулфонамид, се получава съединението от заглавието под формата на бяло твърдо прахообразно вещество (23%), температура на топене 209-211°С. Елементен анализ:
Анализ на С^ H32N2O4S:
Изчислено: С, 69.02; Н, 6.39; N, 5.55
Получено: С, 69.08; Н, 6.43; N, 5.46
Ή ЯМР (D6-DMSO) 7.93 (d. J=8.9 Hz, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.90 (m, 6H), 5.44 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.50 (s, 2H). 2.41 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.03 (m, 4H). MS (Cl, CH4) m/z 506 (35), 505 (M-1,100).
Пример 80
1-(9,10-Дихидро-9,10-метгшоантрацен-9-илметил) - 4-(2-Nпропилсулфамоил-5-метоксифенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 76, с тази разлика, че в директната реакция с литий се използва N-npomiA-4-метоксибензенсулфонамид, се получаВа съединението от заглавието под формата на бяло твърдо прахообразно
100 вещество (34%), температура на топене 169-170°С. Елементен анализ:
Анализ на C3iH3<5N2O4S:
Изчислено: С, 69.90; Н, 6.81; N, 5.26
Получено: С, 69.79; Н, 6.92; N, 5.29
’Н ЯМР (D6-DMSO) 7.96 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.28 (m 4H), 7.05 (m IH), 6.98 (m, 4H), 5.51 (s, IH), 4.32 (s, IH), 3.82 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.68 (m, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.03 (m, 4Н), 1.41 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H). MS (Cl, CH4) m/z 506 (35), 505 (M+1,100).
Пример 81
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-Кпропилсулфамоилфенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 76, с тази разлика, че в директната реакция с литий се използва N-пропилбензенсулфонамид, се получава съединението от заглавието под формата на бяло твърдо прахообразно вещество (54%), температура на топене 131-133°С. Елементен анализ;
Анализ на CjqH^NjOjS.O.ZSE [2О:
Изчислено: С, 71.04; Н, 6.85; N, 5.52
Получено: С, 71.03; Н, 6.82; N, 5.69
Ή ЯМР (D6-DMSO) 8.01 (т, 1Н), 7.63 (d, J=7.8 Hz, IH), 7.54 (t, J=6.5 Hz, IH), 7.42 (t, J=7.1 Hz, Ш), 7.26 (m, 4H), 6.92 (m, 4H), 4.31 (s, IH), 3.41 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.73 (m, 6H), 2.03 (br s, 4H), 1.41 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H). MS (Cl, СД) m/z 504 (35), 503 (M+1,100). Пример 82
1-( 9,10-Дихидро-9, Ю-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2пиролидинилсулфамоилфенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 76, с тази разлика, че в директната реакция с литий се
101 използва пиролидинилбензенсулфонамид, се получава съединението от заглавието под формата на бяло твърдо прахообразно вещество (15%), температура на топене 203-204с'С. Елементен анализ :
Анализ на СиН34М2О3:
Изчислено: С, 72.34; Н, 6.66; N, 5.44
Получено: С, 72.22; Н, 6.72; N, 5.41
Ή ЯМР (D6-DMSO) 7.76 (т, 2Н), 7.56 (t, J=7.7 Hz. 1Н), 7.45 (t, J=7.6 Hz. 1H), 7.23 (m, 4H), 6.92 (m, 4H), 5.01 is, 1H), 4.31 is. 1H), 3.40 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 2.49 (s, 2H), 2.09 (m, 2Hj, 1.88 (m, 6H). MS (Cl, CH*) m/z 516 (33), 515 (M+1,100).
Пример 83.
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-\етилсулфамоилфенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 76, с тази разлика, че в директната реакция с литий се използва N-етилбензенсулфонамид, се получава съединението от заглавието под формата на бяло тВърдо прахообразно вещество (52%), температура на топене 184-185°С. Елементен анализ :
Анализ на C29H32N2O3S.0.2H2O:
Изчислено: С, 71.28; Н, 6.60; N. 5.73
Получено: С, 70.90; Н, 6.66; N, 5.79
Ή ЯМР (D6-DMSO) 9.02 id, J= 7.9 Hz, 1H), 7.64 id. J=7.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.2 Hz), 7.44 (t, J=7.2 Hz), 7.26 (m, 4H), 7.08 im, 1H), 6.93 (m, 4H), 5.50 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.82 (m, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.04 (s, 4H), 1.02 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (Cl, CH*) m/z 490 (31), 489 (M+1,100), 471 (11).
1-(2-Хлоро-9,10-guxugpo-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2М-метилсулфамоил-5-метоксифенил)пиперидин-4-ол
102
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 76, с тази разлика, че се използват М-метил-4-метоксибензенсулфонамид - в директната реакция с литий и 1 - ( 2-хлоро-9,10дихндро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 1т), се получава съединението от заглавието под формата на бяло прахообразно вещество (29%), температура на топене 179182°С. Елементен анализ :
Анализ на C^HjjCINjCXjS:
Изчислено: C, 64.61; Получено: C, 64.30; H, 5.79; H, 5.90; N, 5.19 N, 5.18
Ή ЯМР (D6-DMSO) 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (т, 4H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (m, 4H), 6.81 (q, J=5.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.50 (s, 2H), 2.42 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.04 (s, 4H). MS (CL CH,) m/z 542 (13), 541 (43), 540 (38), 539 (M+1,100).
Пример 85
1-(2-Хлоро-9,10-guxugpo-9,Ю-метаноантрацен-9-илметил) -4-(2Х,Х-диметилсулфамоил-5-метоксифенил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 76, с тази разлика, че се използват №,Н-диметил-4-метоксибензенсулфонамид - в директната реакция с литий и 1 - ( 2-хлоро-
9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 1т). се получава съединението от заглавието под формата на бяло прахообразно вещество (27%), температура на топене 190-191°С. Елементен анализ :
Анализ на C30H33ClN2O4S:
Изчислено: C, 65.15; Получено: C, 64.86; H, 6.01; H, 5.98; N, 5.06 N, 4.80
*Н ЯМР (D6-DMSO) 7.69 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.23 (т, 5H), 6.97 (m.
4H), 5.05 (s, 1H), 4.34 is. 1H), 3.82 (s, 3H), 3.39 (br s, 2H), 2.79 (br m,
103
10Н), 2.50 (s, 2H), 2.13 (m. 2H), 1.88 (m, 2H). MS (Cl, CH,) m/z 556 (10), 555 (34% 554 (31), 553 (M-1,100), 535 (13).
1-((98,108)-2-Хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9илметил)-4-(2-Н-метилсулфамоил-5-метоксифенил)пш1еридин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 76, с тази разлика, че се използват N-метил-4-метоксибензенсул фонамид - в директната реакция с литий и 1 - ( ( 9S, 10 S ) -2-хлоро-
9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон, се получава съединението от заглавието под формата на бяло прахообразно вещество (44%), температура на топене 140-142°С. Елементен анализ:
Анализ на С^Е [31C1N2O4S:
ί Изчислено: 1 С, 64.18; Получено: ί С. 64.14; Н, 5.83; Н, 5.94; N, 5.16 N, 4.19
’Н ЯМР (D6-DMSO) 7.94 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.25 (m, 4H), 7.05 (d, J=2.5 Hz, IH), 6.98 (m, 4H), 6.80 (q, J=5.1 Hz, IH), 5.43 (s, IH), 4.34 (s, IH), 3.81 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.50 (s, 2H), 2.42 (d, J=5.2
Q Hz, 3H), 2.04 (s, 4H). MS (Cl, CH,) m/z 542 (14), 541 (38), 540 (26), 539 (M+1,100).
Пример 87
1-( 2,7-Дихлоро-9,10-guxugpo-9,10-метаноантрацен-9-илметил)4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол
Към тетрахидрофуранов разтвор (10 ml) на 1-(2,7-дихлоро-
9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол (280 g, 0.602 mmol) под азот се прибавя борен трифлуоридетерат (0.306 ml, 2.41 mmol, 4 екв.) и бор - диметилсулфиден комплекс (10 М, 0.250 ml, 4 екв.). Реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 24 часа. След това се добавя разтвор на метанол и 3 N НС1 (25 ml, обемно съотношение 1:1) и
104
загряването продължава още 20 минути. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се алкализира с 2.5 N NaOH (20 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 20 ml). Комбинираните органични екстракти се изсушават над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до маслен остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (30 ml, елуент: етилацетат) до получаване на 190 mg (70%) белезникава пяна. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.19, етилацетат). ’Н ЯМР (CDC13, 300 MHz) 8.76 (d, J=2.i Hz, IH), 8.50 (dd, J= 1.5, 4.7 Hz, IH), 7.80 (dt, 2.0, 8.0 Hz, IH), 7.27 (m, IH), 7.16 (m, 4H), 6.92 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 2H), 4.25 (br s, Ш), 3.42 (br s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.63 (br s, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.80 (m, 2H). MS (CL, CH,) m/z 451 (M+1,100), 453 (60), 479 (M+29,16), 481 (11), 433 (17), 435 (11). Свободната база се разтваря в метанол/метиленхлорид, подкислява се с етерирана НС1 и хидрохлоридната сол се утаява чрез разреждане с етер. Хидрохлоридната сол се филтрува, измива се с чист етер и се изсушава във вакуум (60°С, 10 паскала, 18 часа) до получаването на бяло твърдо вещество, температура на топене 252-254°С (разлагане).
Анализ на C^H^Cb^O^.lHCl^H^D:
Изчислено: Получено: С, 55.37; С, 55.26; Н, 5.38; 1 N, 4.97 Н, 4.96; I N, 4.70
Изходният амид е получен, както следва:
a. 1-(2,7-Дихлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол
Къмтолуенов разтвор (10 ml) на 2,7-дихлоро-9,10-дихидро-9,10метано-9-антраценкарбоксилна киселина (описана 8 пример 35е) (0.363 g, 1.19 mmol) се прибавя тионилхлорид (0.087 ml, 1.2 mmol, 1 екв.). Реакционната смес се загрява в продължение на 2 часа до кипене, като отделянето на газ се отчита с барботьор с минерално
105 масло. Отстранява се толуенът, замества се с пресен и се разбърква до изсушаване. Тази процедура се повтаря два пъти. Остатъкът се разтваря в тетрахидрофуран (10 ml). Към получения разтвор се прибавя триетиламин (0.17 ml, 1.2 mmol, 1 екв.). Тетрахидрофурановият разтвор се се загрява до кипене за 18 часа . охлажда се до стайна температура и се излива в етилацетат (200 ml). Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат (100 ml), изсушава се върху безводен натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до маслообразен остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (50 ml, елуент: 10% метанол в метиленхлорид с увеличаване на съдържанието на метанол до 20%) до получаване на 0.29 g (52%) бяло тВърдо вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.23, 10% метанол 6 диетилетер). MS (Q, СНд) m/z 465 (М+1,100), 447 (16), 97 (28), 79 (64).
Изходният пиридилпиперидин е получен, както следва:
Ь. 1-(Карбобензилокси)пиперидин-4-ол
Разтвор на 4-хидроксипиперидин (25.0 g, 0.247 mol) в метиленхлорид (2000 ml) се охлажда под азот до 0°С, като се разбърква отгоре. Прибавя се триетиламин (86.1 ml, 0.618 mol, 2.5 екВ.), последВан от бензилхлороформиат (35.3 ml, 0.247 mol, 1.0 екВ.). Реакционната смес се затопля за 1 час до стайна температура и се държи 5 часа при нея. По Време на тази процедура се утаяВат значително количество аминохидрохлоридни утайки. Органичната фаза се измиВа с 3 N НС1 (3 X 250 ml), изсушава се над безводен натриев сулфат и се филтруВа. Разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на 47.0 g (81%) от съединението от заглавието във вид на масло. Полученото съединение не се нуждае от каквото и да е допълнително пречистване преди окислението му no Svem. Тънкослоен хроматографски анализ (R{ 0.17, 50% етилацетат в
106 хексан). MS (Cl, CH4) mz 236 (M+1,42), 218 (4), 192 (10), 181 (9), 174 (15), 91 (100).
c. 1-Карбобензилокси-4-пиперидон
Към охладен разтВор (-78°С) на оксалилхлорид (пряснс дестилиран, 18.2 ml, 0.21 ток 1.5 екВ.) 8 метиленхлорид (1400 ml) пое азот се прибавя прясно дестилиран диметилсулфоксид (29.6 ml, 0.42 mol, 3.0 екВ). Разтворът се разбърква 10 минути, след което през канюла се додава метиленхлориден разтВор (150 ml) на 1карбобензилоксипиперидин-4-ол (описан в пример 87b) (32.76 g, 0.13S mmol). Разтворът се държи 30 минути при -78°С. Прибавя се триетиламин (116 ml. 0.38 mol, 6.0 екв.) и реакционната смес се затопля за 1.5 часа до стайна температура. След достигане на етапна тя температура реакцията се прекъсва с 3N НС1 (400 ml). Органичната фаза се измива с 3 N НС1 (2 х 400 ml), 2.5 N NaOH (2 х 400 ml) и с наситен разтВор на луга (1 х 400 ml). Метиленхлоридната фаза се изсушава над безводен магнезиев сулфат филтрува се върху 100 g силикагел и се концентрира до маслен остатък. При тази процедура се получават 23.8 g (73%) от динението от заглавието г което не се нуждае от каквото и да е допълнително пречистване. ЯМР (CDC13, 300 MHz) 7.34 (т, 5Н).
5.18 (s, 2Н), 3.80 (t, J=6.2 Hz, 4Н), 2.46 (br t, 4H). MS (Cl, CH<) m/z 234 (Мч-1,39), 262 (M+29,10), 91 (100).
d. 1-Карбобензилокси-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол
Към охладен разтвор (-78°С) на п-бутиллитий (2.0 М в хексан
12.9 ml, 28.3 mmol, 1.2 екв.) в тетрахидрофуран (200 ml) под азот се прибавя З-бромопиридин (2.27 ml, 23.6 mmol, 1.1 екв.). Прп прибавянето на пиридина разтворът придобива тъмнозелен цвят. Реакционната смес се разбърква 1 час при тази температура, през което време към нея се прибавя 1-карбобензилокси-4-пиперидон (описан в пример 87с) (5.00 g, 21.4 mmol) под формата на
107 тетрахидрофуранов разтвор (20 ml). Отстранява се охлаждащата баня, при което реакционната смес се затопля до стайна температура и при тази температура се разбърква в продължение на 18 часа. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на вода (125 ml) и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 75 ml). Органичните екстракти се смесват и се изсушават над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до маслообразен остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (300 ml, елуент: етилацетат) до получаване на 5.0 g (75%) от съединението от заглавието под формата на масло. Тънкослоен хроматографски анализ (R{ 0.10, етилацетат). MS (Q, СН4) m/z 313 (М+1,100), 341 (М+29,15), 295 (15).
е. 4-(3-Пиридил)пиперидин-4-ол
Към разтвор на 1-карбобензилокси-4-(3-пиридил)пиперидин-4ол (описан в пример 87d) (3.17 g, 10.2 mmol) в етанол (100 ml) се прибавя 10% паладий върху въглен (2.0 g). След него се прибавя в голям излишък (50 ml) циклохексен. Реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 2 часа под азот. Суспензията се охлажда, филтрува се и катализаторът се измива с чист етанол. филтратът се концентрира във вакуум до получаването на 1.70 g (94%) белезникаво твърдо вещество, което не се нуждае от допълнително пречистване. ]Н ЯМР (D6-DMSO, 300 MHz) 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=1.5, 4.6 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J=1.9, 2.1, 4.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J=2.3, 12.2, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.86 (ddd, J=4.5, 12.9 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.50 (m, 1H). MS (Cl, CH4) m/z 179 (M+1,100), 207 (M+29,16), 161 (39).
Примери 88, 90 u 91 показват специфичната последователност от реакции за получаване на съединение с формула I, където значенията на X и Y са съответно хало и хидрокси, което е изходно за получаване на съединения с формула I,
108 koumo са 2-хало-7-алкокси производни.
Пример 88
1-(2-Хлоро-7-нитро-9, 10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9илметил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания В пример 87, с тази разлика, че се излиза от 1-(2-хлоро-7-нитро-9,10-дихидро-9,10метаноантрацен-9-илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол, се получава съединението от заглавието с 84 % добив под формата на бяло твърдо Вещество, температура на топене 207-210°С (разлагане). Свободна база: Ή ЯМР (D6-DMSO, 300 MHz) 8.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.6, 3.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, Ш), 7.35 (m, 3H), 7.02 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.51 (d, J=3.6 Hz, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.64 (br s, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). MS (Cl, СВД m/z 462 (M+1,100), 464 (38), 490 (M+29,24), 444 (14), 432 (13). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C^H^CIJS^OjCHCl.O.fHzO:
Изчислено: С, 57.42; Н, 5.00; N, 7.72
Получено: С, 57.71; Н, 5.70; N, 6.50
Изходният амид е получен, както следва:
a. 2-Хлоро-7-нитро-9,10-дихидро-9,10-метано-9антраценкарбоксилна киселина
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания В пример 35е, с тази разлика, че се излиза от 2-хлоро-7-нитро-9,10-дихидро-9,10метано-9-антраценкарбоксилат (описан в пример 35Ь), се получава съединението от заглавието с количествен добив. Не се изисква допълнително пречистване преди кондензационната реакцията.
b. 1-(2-Хлоро-7-нитро-9,10дихидро-9,10-метаноантрацен-9илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол
109
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания 6 пример 87а, с тази разлика, че се излиза от 2-хлоро-7-нитро-9,10-дихидро-9,10· метано-9-антраценкарбоксилна киселина (описана в пример 89а), се получава съединението от заглавието с 59% добив под формата на белезникава пяна. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.20, етилацетат). MS (01,0¾) m/z 476 (М+1,100), 478 (33), 504 (М+29,21), 446 (25), 458 (30).
Пример 89
1-(2-Амино-7-хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9илметил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 87, с тази разлика, че се излиза от 1-(2-амино-7-хлоро-9,10-дихидро-9,10метаноантрацен-9-илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол, се получава съединението от заглавието с 88 % добив под формата на белезникаво твърдо вещество, температура на топене 275-278°С (разлагане). Свободна база : *Н ЯМР (CDC13, 300 MHz) 8.76 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.80 (dt, J=1.9, 8.1 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=1.8, 7.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.24 (dd, J=2.0, 7.6 Hz, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.38 (br s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.76 (m, 2H). MS (Cl, СОД m/z 432 (M+1,53), 434 (21), 460 (M+29,1), 414 (7), 97 (31), 79 (100). Хидрохлоридна сол:
Анализ на C^H^CINjOJHCI.O.oH/jO:
Изчислено: С, 56.74; Н, 5.49; N, 7.63
Получено: С, 57.02; Н, 5.95; N, 7.10
Изходният амид е получен, както следва:
а. 2-Амино-7-хлоро-9,10-дихидро-9,10-метано-9антраценкарбоксилна киселина
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 35е, с тази разлика, че се излиза от метил 2-амино-7-хлоро-9,10-дихидро-
9,10-метано-9-антраценкарбоксилат (описан в пример 35с),сеполу
110 чава съединението от заглавието с 51% добив под формата на бяло тВърдо Вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.23, 20% етилацетат в хексан). MS (Cl, CH,) m/z 300 (М+1,100), 302 (37), 328 (М+29,17), 264 (36), 227 (91), 201 (55).
Пример 90
1-(2-Хлоро-7-хидрокси-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9илметил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 87, с тази разлика, че се излиза от 1-(2-хлоро-7-хидрокси-9,10-дихидро-
9,10-метаноантрацен-9-илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол, се получава съединението от заглавието с 55% добив под формата на бяло твърдо Вещество, температура на топене 224-228°С (разлагане). Свободна база : JH ЯМР (D6-DMSO, 300 MHz) 9.15 (s, 1Н), 8.69 (br s, 1H), 8.41 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=4.6,
7.9 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.02 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=1.8, 7.7 Hz, 1H), 5.05 (br s, 1H),
4.22 (br s, 1H), 2.75 (т, 2H), 2.59 (m, Ш), 2.48 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). MS (Cl, CH,) m/z 433 (M+1,100), 435 (36), 461 (M+29,22), 415 (16). Хидрохлоридна сол: Анализът за дихидрохлорида не съответства на изчисления ; U1 ЯМР и MS на солта са напълно съгласуващи се.
Изходният амид е получен, както следва:
а. Метил 2-хлоро-7-хидрокси-9,10-дихидро-9,10-метано-9антраценкарбоксилат
Към борен трифлуоридетерат (0.413 ml, 3.36 mmol, 1.5 екв.), охладен до -15°С под азот се прибавя разтвор на метил 2-амино-7хлоро-9,10-дихидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилат (описан в пример 35с) (670 mg, 2.24 mmol) в метиленхлорид (5 ml) и след него t-бутилнитрит (0.320 ml, 2.69 mmol, 1.2 екв.), при което се получава утайка и разтвор с тъмнозелен цвят. След престояване 10 минути
Ill
npu -15°C, реакционната смес се затопля go 0°С и се разбърква още 20 минути. При разреждане с пентан (100 ml) се утаява диазониевата сол. Утайката се филтрува и се промива със студен диетилетер до извличане на 650 mg от суровата сол.
Диазониевата сол се прибавя към разтвор на натриев карбонат (155 mg, 0.5 екв.) в трифлуорооцетна киселина (5 ml) при 0°С. Реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 20 часа, за което време изпитването за диазониева сол с алкален бета-нафтол дава отрицателен резултат. Прибавя се вода (5 ml) за прекъсване на реакцията и трифлуорооцетната киселина се изпарява във вакуум. Суровата реакционна смес се разрежда с 3 N НС1 (30 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 25 ml). Органичните екстракти се смесват и се изсушават над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до маслообразен остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (35 ml, елуент: 10% етилацетат в хексан) до получаване на 540 mg (80%) от съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.21, 10% етилацетат в хексан). MS (Cl, СНд) m/z 301 (М+1,100), 303 (42), 329 (М+29,10), 269 (31), 241 (56).
Ь. 2-Хлоро-7-хидрокси-9,10-дихидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилна киселина
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 35е, с тази разлика, че се излиза от метил 2-хлоро-7-хидрокси-9,10дихидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилат (описан в пример 90а), се получава съединението от заглавието с 87% добив под формата на бяло твърдо вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.15, 20% етилацетат в хексан). Не е необходимо допълнително охарактеризиране на съединението преди кондензационната реакция.
112
с. 1-(2-Хлоро-7-xugpokcu-9,10-guxugpo-9,10-метаноантрацен9-илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания 8 пример 87а, с тази разлика, че се излиза от 2-хлоро-7-хидрокси-9,10-дихидро-9,10метано-9-антраценкарбоксилна киселина (описана В пример 90Ь), се получава съединението от заглавието с 37% добив под формата на белезникава пяна. Тънкослоен хроматографски анализ (R{ 0.18, 5% метанол в етер). MS (Cl, CH/) m/z 447 (М+1,100), 449 (38), 475 (М+29,25), 429 (35).
Пример 91
1-(2-Хлоро-7-метокси-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9илметил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания 8 пример 87, с тази разлика, че се излиза от 1-(2-хлоро-7-метокси-9,10-дихидро-
9,10-метаноантрацен-9-илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол, се получава съединеието от заглавието с 68% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 249-253°С (разлагане). Тънкослоенхроматографски анализ (R, 0,18, етилацетат). Свободна база : ]Н ЯМР (CDC13, 300 MHz) 8.75 (br s, 1H), 8.48 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.98 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=2.3, 7.9 Hz, 1H), 4.21 (br s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.60 (br s, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). MS (Cl, CH4) m/z 447 (M+1,100), 475 (M+29,22), 429 (23), 191 (9). Хидрохлоридна сол:_________
Анализ на C-yHzvCINjCuC НС1.0.5 Н20:
Изчислено: С, 61.31; Н, 5.72; N, 5.29
Получено: С, 60.91; Н, 5.90; N, 4.92
Изходният амид е получен, както следва:
а. Метил 2-хлоро-7-метокси-9,10-дихидро-9,10-метано-9антраценкарбоксилат
113
Към етанолов разтвор на метил 2-хлоро-7-хидрокси-9,10дихидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилат (описан в пример 90а) се прибавят калиев карбонат и метилйодид. Суспензията се загрява до кипене, охлажда се и се разрежда с диетилетер, филтрува се за отстраняване на солите и се концентрира до твърд остатък. Получава се съединението от заглавието с 90% добив. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.40, 20% етилацетат в хексан). MS (Cl, СН,) m/z 315 (М+1,100), 343 (М+29,13), 301 (38), 287 (9), 297 (14), 265 (6), 255 (42).
b. 2-Хлоро-7-метокси-9,10-дихидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилна киселина
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 35е, с тази разлика, че се излиза от метил 2-хлоро-7-метокси-9,10дихидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилат (описан в пример 91а), се получава с количествен добив съединението от заглавието . Не е необходимо допълнително охарактеризиране на съединението преди кондензационната реакция.
c. 1-(2-Хлоро-7-метокси-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен9-илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол и 1-(2,6-Дихлоро-7метокси-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илкарбонил)-4(3-пиридил)пиперидин-4-ол
Към толуенов разтвор (10 ml) на 2-хлоро-7-метокси-9,10дихидро-9,10-метано-9-антраценкарбоксилна киселина (описана в пример 91Ь) (1.15 g, 3.82 mmol) се прибавя тионилхлорид (0.56 ml, 7.6 mmol, 2 екв.). Реакционната смес се загряВа в продължение на 1 час при кипене, като отделянето на газ се отчита с барботьор с минерално масло. Отстранява се толуенът, замества се с пресен и последният се изпарява до сухо. Тази процедура се повтаря два пъти. Остатъкът се разтваря в тетрахидрофуран (10 ml). Към получения разтвор се прибавя триетиламин (0.53 ml, 3.8 mmol, 1
114
екв.) u 4-xugpokcu-4-(3-nupuguA)nunepuguH (описан в пример 87е) (0.75 g, 4.2 mmol, 1.1 екв.). Тетрахидрофурановият разтвор се загрява 18 часа при кипене, охлажда се до стайна температура и се излива в диетилетер (100 ml). Органичната фаза се промива с 2.5 N NaOH (3 х .» t ml) и с наситен разтвор на луга (25 ml), изсушава се върху безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до маслообразен остатък. Реакционният продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (60 ml, елуент: етилацетат) до получаване на 1.00 g бяло твърдо вещество. Тънкослоен хроматографски анализ (Rf 0.20, етилацетат). Твърдата фаза съдържа неразделяема смес от търсения амид (общо 23%) и 2,6дихлоро-7-метоксиметаноантраценамид (общо 36%). Не е необходимо допълнително охарактеризиране на съединението, тъй като редуцираните продукти се разделят чрез флаш хроматография. хроматография.
Пример 92
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2етилсулфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Към охладен разтвор (0°С) на 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-етилтио-3-пиридил)пиперидин-4-ол (описан в пример 60) (0.500 g, 1.13 mmol) в оцетна киселина/вода (22 ml/5 ml) на капки се прибавя воден разтвор на калиев перманганат (0.179 g, 1.13 mmol, 1.0 екв. по отношение на мангана) в 8 ml вода. Реакцията се проследява чрез Т L С или HPLC ( обратима фаза метанол / вода , колона С 18 ) за настъпване на преокисление на субстрата до сулфон. Сулфонът започва да се образува след прибавянето на 6 ml от окисляващия разтвор. Окислението завършва почти веднага. Реакцията се пре късва с наситен воден разтвор на Na- бисулфит . (50 ml) и се алкализира с воден разтвор на натриев хидроксид. Водната фаза се екстрахира
115 с етилацетат (3 х 100 ml). Органичните екстракти се смесват и се изсушават над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (60т1; елуент: 15% метанол/етилацетат) до получаването на 260 mg (50%) от съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество. Неполярните компоненти от хроматографирането се подават повторно към чист силикагел (60 ml; елуент: 80% диетилетер/хексан) до изолиране на 170 mg (37%) от съответния сулфон (пример 98). Тънкослоен хроматографски анализ (сулфоксид: Rf 0.24, сулфон: R{ 0.73, елуент: 15% метанол/ етилацетат). Двете свободни бази се разтварят в метиленхлорид, подкисляват се с етерирана НС1 и се разреждат с етер.
Получените хидрохлоридни соли се филтруват, промиват се с чист етер и се изсушават във вакуум (55°С, 10 паскала, 18 часа) до получаването на бели твърди вещества, температура ва топене:
на сулфоксида 214-216°С (разлагане), на сулфона: 225-228°С (разлагане). Хидрохлоридна сол: ’Н ЯМР (D6-DMSO, 300 MHz) 10.19 (br s,
1H), 8.69 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.63 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.00 (m, 4H), 4.44 (m, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.11 (m, 1H), 2.86 (m,
1H), 2.76 (br s, 2H), 2.30 (br m, 2H), 1.97 (br m, 2H), 1.18 (t, J=7.5 Hz,
3H). MS (C m/z , 487 (M+29,16), 441 (21), 413 (12).
Анализ на C^HaoN^S^ HQ.0.75 Н20:
Изчислено: С, 61.70; Н, 6.19; N, 5.14
Получено: С, 61.48; Н, 6.07; N, 5.07
Пример 93
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2етилсулфонил-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метода, описан в пример 97, се изолира съединението от заглавието под формата на хидрохлоридна сол, температура на топене 225-228°С (разлагане). ’Н ЯМР (D6-DSMO,
116
250 MHz) 8.62 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 8.04 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=4.5, 8.1 Hz, 1H), 7.35 (m, 4H), 6.99 (m, 4H), 4.43 (m, 3H), 3.61 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.45-3.90 (m, 6H), 2.74 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.21 (t, j=7.3 Hz. 3H). MS (Cl. CH4) m/z 475 (Мч 1,100), 503 (Мч29,3). 79 (83).
Анализ на C^HjobbOjS.l .75 НС1:
ι Изчислено: f С, 62.46; 1 Получено: | С, 62.30; Н, 5.94; Н, 5.75; N, 5.20 N, 5.02
Примед_94
1-(2-Хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил )-4-(2флуоро-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 58, с тази разлика, че се излиза от 1-(2-хлоро-9,10-дихидро-9,10метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример 1т), се получава съединението от заглавието с 64% добив под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 199-203°С (разлагане). Хидрохлорид: ’Н ЯМР (CDC13, 300 MHz) 8.12 (т. 1Н), 7.89 (т, 1Н), 7.15-7.30 (т, 5Н), 6.96 (т, 4Н), 4.36 (s, 1Н), 4.16 (br s. 2Н), 3.50-3.70 (br т, 4Н), 3.04 (br s, ЗН), 2.17 (br т, 2Н). MS (Cl, СНЦ m/z 435 (Мч1,100), 463 (Мч29,25), 417 (22), 354 (10).
Анализ на С^Н^О FN2O.1.5 HQ:
Изчислено: 1 С, 63.78; Получено: | С, 63.79; Н, 5.25; Н, 5.38; N, 5.72 N, 5.58
11ример_95
1-(2-Хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2етилтио-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 60, с тази разлика, че се излиза от 1-(2-хлоро-9,10-дихидро-9,10метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-флуоро-3-пиридил)пиперидин-4-ол (описан в пример 99), се получава съединението от заглавието с 93%
117 goouB nog формата на бяло тВърдо Вещество, температура на топене 205-209°С (разлагане). Хидрохлорид: *Н ЯМР (CDC13, 300 MHz) 8.40 (br s, IH), 8.02 (br s, IH), 6.9-7.35 (m, 8H), 4.38 (s, IH), 4.14 (br s, 2H), 3.45-3.70 (m, 4H), 3.35 (br s, 2H), 3.05 (br s, 4H), 2.56 (m, 2H), 1.32 (br t, 3H). MS (Q, CH,) m/z 477 (M+1,100), 479 (40), 505 (M4-29,20), 459 (17).
Анализ на QsH^Cl^OS^.S НС1. 2НгО:
Изчислено: Получено: С, 55.66; С, 55.58; Н, 5.92; Н, 5.30; N, 4.64 N, 4.60
Пример 96
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-(1,1диметилетилтио)-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 60, с тази разлика, че се излиза от t-бутилтиол, се получава съединението от заглавието със 70% добив под формата на нитратна сол, температура на топене 135-140°С (разлагане). Цитрат: ’Н ЯМР (D6-DMSO, 300 MHz) 8.41 (dd, J=1.6, 4.7 Hz, IH), 7.68 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, IH), 7.37 (m, 4H), 7.14 (dd, 1=4.7, 7.9 Hz, Ш), 7.05 (m, 4H), 4.65 (s, IH), 4.48 (s, 4H), 3.60 (m, 5H), 2.74 (m, 6H), 2.34 (m, 4H), 1.56 (s, 9H). MS (Cl, CH,) m/z 471 (M+1,62), 415 (8), 193 (24), 175 (38), 147 (43), 113(100).
Анализ на Cj0H34N2OS,C^HsO7.H2O:
Изчислено: С, 63.50; Н, 6.51; N, 4.11
Получено: С, 63.24; Н, 6.44; N, 3.86
Пример 97
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2метилетилтио-3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 60,
118 с тази разлика, че се излиза от метилтиол, се получава съединението от заглавието с 63% добив под формата на хидрохлоридна сол, температура на топене 320-324°С (разлагане). Хидрохлорид: ’Н ЯМР (CDC13, 300 MHz) S.40 (br s, IH), 7.92 (br s, IH), 7.1-7.4 (т, 5H), 6.98 (m, 4H), 4.39 (s, IH), 4.17 (br s, 2H), 3.5-3.75 (m, 4H), 2.9-3.1 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.48 (m, 2H). MS (Cl, CH,) m/z 429 (M+1,100), 457 (M+29,29), 411 (48).______________________________________
Анализ на C^Ha^OS-SHCl. 0.2НгО:
1 Изчислено: | С, 64.20; Получено: ! С, 64.20; Н, 6.06; Н, 6.04; N, 5.54 N, 5.40
Пример 98
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2-(2-НМдимети л аминоетилти ο) - 3-пири дил) пи перид ин- 4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 60, с тази разлика, че се излиза от 2-диметиламиноетантиол, се получава съединението от заглавието с 58% добив под формата на бяла хидрохлоридна сол, температура на топене 215-220°С (разлагане). Хидрохлорид: Ή ЯМР (D6-DMSO, 300 MHz) 8.43 (dd, J=1.4, 4.8 Hz, IH), 7.65 (br d, J=6.5 Hz, IH), 7.38 (m, 4H), 7.21 (dd, J=4.7, 7.8 Hz, IH), 7.02 (m, 4H), 4.50 (m, 2H), 3.30-3.74 (m, 9H), 2.88 (s, 4H), 2.76 (s, IH), 2.31 (m, 2H). MS (Cl, CH,) m/z 486 (M+1,100), 514 (M+29,11), 468 (10), 413 (7).___________________________________________________
Анализ на C30H3SN3OS.3HC1.1.25H2O:
Изчислено: С, 58.34; Н, 6.61; N, 6.80
Получено: С, 58.19; Н, 6.30; N, 6.54
Пример 99
4-(2-(4-Ацетамидофенилтио)-3-пиридил)-1-(9,10-дихидро-9,10метаноантрацен-9-илметил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 60,
119 с тази разлика, че се излиза от 4-ацетамидотиофенол, се получава съединението от заглавието с 26% добив под формата на бяла хидрохлоридна сол. температура на топене 190-195'С (разлагане). Хидрохлорид: гН ЯМР (D6-DMSO, 300 MHz) 8.25 (dd, J=1.4, 3.6 Hz, IH), 7.81 (br d, J=6.8 Hz. IH), 7.68 (d, J=8.6 Hz. 2H), 7.35-7.5 (m, 6H),
7.26 (dd, J=4.9, 7.9 Hz, IH). 7.02 (m, 4H), 4.51 (m, 3H), 3.69 (m, 5H),
2.77 (br s, 2H), 2.35-2.6 (т, 4H), 2.09 (s, 3H). MS (Cl, CH,) m/z 548 (M+1,100), 576 (M+29,13), 530 (13), 239 (6).______________
Анализ на C34H33N3O2S.2HC1.1.5H2O:
Изчислено: С, 63.05; Н, 5.91; N, 6.49
Получено: С, 63.10; Н, 5.59; N, 6.37
Пример 100 l-((9S,10S)-2-XAopo-9,10-guxugpo-9,10-MemaHoaHmpaueH-9-UAметил)-4-( 1,1-диметилетил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 49, с тази разлика, че се излиза от l-((9S,10S)-2-XAopo-9,10-guxugpo-9,10метаноантрацен-9-илметил)-4-пиперидинон (описан в пример Im. получаване на оптически активна киселина, описано в пример 1п), се получава съединението от заглавието с 29% добив под формата на бяла твърда хидрохлоридна сол, температура на топене 291-293°С. Хидрохлорид: ’Н ЯМР (CDC13, 300 MHz) 6.9-7.3 (т, 7Н), 4.35 (s, 1Н), 4.05 (br s, 1Н), 3.39 (т, 4Н), 3.07 (br s, 2Н), 2.71 (т, 2Н), 1.71 (т, 2Н), 1.42 (s, 1Н), 0.98 (s, 9Н). MS (Cl, СН,) m/z 396 (М-ь 1,100), 398 (43), 424 (М+29,24), 380 (26), 378 (54), 360 (10), 170 (11).___________
Анализ на QsH^ClNO.HCl.O.SHjO:
i Изчислено: ί С, 68.58; Получено: j С, 68.52; Н, 7.27; Н, 7.02; N, 3.20 N, 3.14
Пример 1Ω1
1-(9,10-Дихидро-9,10-метано-2-метоксиантрацен-9-илметил)-4(3-пиридил)пиперидин-4-ол
120
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 87. с тази разлика, че се излиза от 1-(9,10-дихидро-9,10-метано-2метоксиантрацен-9-ил-карбонил)-4(3-пиридил)пиперидин-4-ол (описан по-долу), се получава съединението от заглавието с 66% добив под формата на бяла хидрохлоридна сол, температура на топене 243246°С (разлагане). Хидрохлорид:]Н ЯМР (CDC13, 300 MHz) 9.37 (т, 1Н), 8.95 (т, 1Н), 8.60 (т, 1Н), 7.97 (т, 1Н), 6.85-7.3 (т, 6Н), 6.45 (d, J=7.6 Hz, 1Н), 4.34 (s, 1H), 3.39-4.3 (m, 4H), 3.58 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), останалите резонансни ивици потъват в базовата линия, не лесно отчитаща се MS (Cl, СН4) m/z 413 (МА 1,100), 441 (М+29 16), 395 (28)._________________________________
Анализ на ^7Η23Ν2Ο2·2.4Η2Ο.1.8Η2Ο:
Изчислено: С, 60.90; Н, 6.43; N, 5.26
Получено: С, 60.84: Н, 5.95; N, 5.15
Изходният амид е получен, както следва:
a. 9,10-Дихидро-9,10-метано-9-метоксиантраценкарбоксилна киселина
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример с тази разлика, че се излиза от 2-хлоро-9,10-дихидро-9,10-метано-7метоксиантраценкарбоксилна киселина (описана в пример 91Ь), се получава съединението от заглавието с 65% добив под формата на бяло твърдо вещество. То е охарактеризирано само чрез масспектроскопия MS (Cl, СН4) m/z 267 (М+1,100), 284 (М+29,50), 249 (9), 221 (11).
b. 1-(9,10-Дихидро-9,10-метано-9-метоксиантрацен-9илкарбонил)-4-(3-пиридил)пиперидин-4-ол
Чрез прилагане на метод, аналогичен на описания в пример 87а, с тази разлика, че се излиза от 9,10-дихидро-9,10-метано-2метоксиантраценкарбоксилна киселина (описана в пример 101а), се
121 получава съединението от заглавието с 23 % добив под формата на масло. Тънкослоен хроматографски анализ (R{ 0.17. елуент: етилацетат). ’НЯМР 8.77 (br s, 1Н), 8.55 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 6.95-7.4 (m, 7H), 6.46 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.S7 (m 2H), останалите резонансни ивици потъват в базовата линия, не лесно отчитаща се . MS (Cl, СН*) щ/z 427 (М+1,100), 455 (М+29,22), 409 (17).
Пример._102
По-долу са показани представителни фармацевтично дозирани форми, съдържащи съединение с формула I, например според който и да е от предишните примери (означавани по-долу като “съединение X”), за терапевтично или профилактично приложение при хора: (а) Таблетка
mg/табл.
Съединение X 50.0
Манитол, USP 223.75
Натрива кроскармелоза 6.0
Царевично нишесте 15.0
Хидроксипропилметилцелулоза о пс
Магнезиев стеарат 3.0
(Ь) Капсула
mg/табл.
Съединение X Манитол, USP Натрива кроскармелоза Магнезиев стеарат 10.0 488.5 15.0 1.5
Горните състави могат да бъдат получени по традиционните методи, добре известни във фармацевтичната практика. Таблетките могат да бъдат покрити по обичайния начин, например с покритие от целулозен ацетат-фталат.
122
I формули
OH
ΓΎ,
Ο
IV
V
123
Схема I
Jfi 21
s.s
124
Схема II
CrCXj H2SO4 или SO, /пц>идии ацетон ELjN CHjClj, DMSO или аксадцлхлорид EWSQ, ВЦЧСНрз
125
Схема III
1) оксалимлори^
DMSO 0¾¾
2)ElgN
R3-li цлп R-MgZ THF илп EtjO -20°-(-70°)
O
амид Па

Claims (9)

1. Съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива където
X и Y са независимо един от друг избрани от водород,хало и (16С)а\кокси;
R1 е избран от :
(A) (J-6C) алкил;
(B) фенил и нафтил, всеки от които могат да съдържат от 0 до 3 заместителя, избрани поотделно от групата, включваща (16С)алкил, (l-6C)aikokcu, хидрокси, хало, циано, нитро, фенил, бензилокси, бензоил, трифлуорометил; аминосулфонил с формула SO2NRaRb и аминокарбонил с формула CONRcRd, където Ra, Rb, Rc и Rd са независимо един от друг избрани от Водород, 2-пиролидинил и (16С)алкил, или където Ra и Rb, и Rc и Rd, заедно с азотния атом, към който са присъединени, образуват 5- или 6-членен хетероциклен пръстен, в който споменатият азот е единственият хетероатом; и RhR’N(l-3C)aAkuA, където Rh и R1 са независимо избрани от Водород и (1-ЗС)алкил;
(C) фенил(1-ЗС)алкил и нафтил(1-ЗС)алкил, където фенилната и нафтилната група могат да притежават от 0 до 3 заместителя, избрани между фениловите и нафтилови заместители, посочени в (В).
(D) пет- и шестчленни хетероарилни пръстени, съдържащи от 1 до 3 хетероатома, избрани от азот, кислород, и сяра, и
127 техни бензопроизводни, които могат да притежават от 0 до 2 заместителя, избрани измежду (1-6С)алкил, хидрокси, (1-6С)алкокси, които могат да съдържат трифлуорометилна група, (1-6С)алкоксикарбонил, (1-6С)хидрокси-алкил, бензилокси, хало, (1-ЗС)алкиламинокарбонил(1-ЗС)алкил, аминокарбонил съгласно дефинираното в (В), ReS(O)n, RfNH и R8S, където R° и Rf са независимо един от друг избрани от водород и (1-6С)алкил и п е 0, 1 или 2, a R8 е избран от (1-ЗС)алкилкарбониламинофенил и ди(1-ЗС)алкиламино(1-6С)алкил; и (Е) хетероарил(1-ЗС) алкил, където хетероарилната част е пет- или шестчленен пръстен съгласно дефинираното в (D) и където хетероарилната част може да притежава от 0 до 2 заместителя, избрани от хетероарилните заместители, дадени в (D).
2. Съединение съгласно претенция 1, в което X и Y са са независимо един от друг избрани от водород и хало.
3. Съединение съгласно претенция 2, в което
X и Y са независимо избрани от водород и хлоро ;
R1 е избран от групата, състояща се от:
(i) третичен бутил;
(ii) 2- и 3-метоксифенил и фенил, заместен на 2- и З-място с аминосулфонил с φopмyлaRaRbNSO2, където Ra и Rb са независимо избрани от водород, метил и етил.
(iii) тиенил, фурил и 3-пиридил, заместени евентуално на 2място с (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилтио или (1-6С)алкилсулфинил.
4. Съединение съгласно претенция 3, което е избрано от:
1-((9S, 108)-2-Хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(1,1-диметилетил)пиперидин-4-ол;
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2етилсулфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ол;
1-(9,10-Дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4-(2128 етилтио-3-пиридил)пиперидин-4-ол; u
1-(-2-Хлоро-9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9-илметил)-4(2-метокси-3-пиридил)пиперидин-4-ол или техните фармацевтично приемливи соли.
5. Съединение съгласно претенция 1, което е 1-(9,10дихидро-9,10-метаноавтрацен-9-илметил)-4-(2-етилсулфинил-3пиридил)пиперидин-4-ол или негова фармацевтично приемлива сол.
6. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно всяка претенция от 1 до 5, и фармацевтично приемлив разредител или носител.
където X и Y са както са дефинирани в претенция 1.
Па където X и Y и R1 са както са дефинирани в претенция 1.
9.
Съединение с формула III
COG
129 където X u Y са както са дефинирани в претенция 1 и Ge избран от хлоро, ОН и Н при условие, че когато G е Н или OH, X и Y не са едновременно Н.
10. Метод за получаване на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че включва:
а) обработка на пиперидон с формула II със съответно съединение с формула R?Li в среда на апротен разтворител;.
(b) обработка на съответния амид с формула Па с подходящ редуциращ агент;
(c) обработка на алдехид с формула III, където G е водород, със съответния пиперидин с формула IV он в присъствието на редуциращ агент;
(d) за съединение с формула I, 8 която е желателно за който и да е от заместителите X и Y да означава (1-6С)алкокси - чрез обработване на съответното съединение с формула I, в която X или Y означават хидрокси, със съответния (1-6С)алкилхалид в присъствието на основа;
и след това, в случай, че се желае фармацевтично приемливата сол, взаимодействие на цитираното съединение с подходяща киселина по някой от традиционните методи.
11. Използване на съединение с формула I или на негова фармацевтично приемлива сол, съгласно всяка претенция от 1 до 5 за производството на лекарствено средство за лечение на невропсихиятрични разстройства.
12. Използване на 1-(9,10-дихидро-9,10-метаноантрацен-9илметил)-4-(2-етилсулфинил-3-пиридил)пиперидин-4-ол или на негова фармацевтично приемлива сол за производството на лекарствено средство за лечение на психоза.
BG098271A 1991-08-15 1993-12-02 Метаноантрацени като допаминови антагонисти BG61893B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919117639A GB9117639D0 (en) 1991-08-15 1991-08-15 Therapeutic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG61893B2 true BG61893B2 (bg) 1998-08-31

Family

ID=10700033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098271A BG61893B2 (bg) 1991-08-15 1993-12-02 Метаноантрацени като допаминови антагонисти

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0533344B1 (bg)
JP (1) JP2889056B2 (bg)
KR (1) KR100245955B1 (bg)
AT (1) ATE144253T1 (bg)
AU (1) AU658905B2 (bg)
BG (1) BG61893B2 (bg)
CA (1) CA2076191A1 (bg)
CZ (1) CZ283848B6 (bg)
DE (1) DE69214588T2 (bg)
DK (1) DK0533344T3 (bg)
ES (1) ES2092646T3 (bg)
FI (1) FI102964B (bg)
GB (2) GB9117639D0 (bg)
GR (1) GR3021398T3 (bg)
HK (1) HK83697A (bg)
HU (2) HUT66625A (bg)
IE (1) IE922588A1 (bg)
IL (1) IL102807A (bg)
NO (1) NO301008B1 (bg)
NZ (1) NZ243955A (bg)
RU (1) RU2099328C1 (bg)
SG (1) SG48140A1 (bg)
SK (1) SK251992A3 (bg)
TW (1) TW221808B (bg)
ZA (1) ZA926148B (bg)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9216297D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Therapeutic agents
GB9314250D0 (en) * 1993-07-09 1993-08-18 Zeneca Ltd Piperidinyl compounds
GB9216298D0 (en) 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Piperidine derivatives
CA2181759A1 (en) * 1995-07-26 1997-01-27 Mira A. Kanzelberger (thiophen-2-yl)-piperidin or tetrahydropyridin azabicyclocarboxamides
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
AU2005286647A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
BRPI0515482A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos
CN101084211A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途
MX2007003332A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
BRPI0515500A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados piridazina para inibição de estearoil-coa-desaturase
MX2007003318A (es) 2004-09-20 2007-05-18 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
CA2618646A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5911576B2 (ja) * 1975-07-07 1984-03-16 住友化学工業株式会社 新規なメタノ−アントラセン誘導体の製造法
US4358620A (en) * 1974-12-13 1982-11-09 Sumitomo Chemical Company, Limited 9-Formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene
GB1508669A (en) * 1974-12-13 1978-04-26 Sumitomo Chemical Co Methanoanthracene derivative and a process for the preparation thereof
GB1531278A (en) * 1975-12-15 1978-11-08 Shionogi & Co 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene n-oxide derivatives and the production thereof
JPS5910654B2 (ja) * 1976-04-07 1984-03-10 住友化学工業株式会社 新規なメタノ−アントラセン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
FI923663A0 (fi) 1992-08-14
AU2101492A (en) 1993-02-18
DE69214588D1 (de) 1996-11-21
IL102807A (en) 1998-08-16
GR3021398T3 (en) 1997-01-31
JP2889056B2 (ja) 1999-05-10
FI102964B1 (fi) 1999-03-31
IL102807A0 (en) 1993-01-31
HU9202643D0 (en) 1992-10-28
NZ243955A (en) 1995-10-26
DE69214588T2 (de) 1997-05-28
KR100245955B1 (ko) 2000-04-01
SK280356B6 (sk) 1999-12-10
IE922588A1 (en) 1993-02-24
FI923663A7 (fi) 1993-02-16
GB9216296D0 (en) 1992-09-16
DK0533344T3 (bg) 1997-03-03
RU2099328C1 (ru) 1997-12-20
ES2092646T3 (es) 1996-12-01
AU658905B2 (en) 1995-05-04
EP0533344A1 (en) 1993-03-24
HU211661A9 (en) 1995-12-28
GB9117639D0 (en) 1991-10-02
HUT66625A (en) 1994-12-28
NO923199L (no) 1993-02-16
ATE144253T1 (de) 1996-11-15
TW221808B (bg) 1994-03-21
CZ283848B6 (cs) 1998-06-17
NO301008B1 (no) 1997-09-01
ZA926148B (en) 1993-04-28
CA2076191A1 (en) 1993-02-16
JPH05213872A (ja) 1993-08-24
EP0533344B1 (en) 1996-10-16
SG48140A1 (en) 1998-04-17
HK83697A (en) 1997-06-27
KR930004262A (ko) 1993-03-22
CZ251992A3 (en) 1993-02-17
FI102964B (fi) 1999-03-31
NO923199D0 (no) 1992-08-14
SK251992A3 (en) 1999-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2888210C (en) Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
BG61893B2 (bg) Метаноантрацени като допаминови антагонисти
RU2411237C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGluR5
JPH0678316B2 (ja) ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタピリジン類、組成物および使用法
JP2005521642A (ja) 置換ヘテロアリールアルカン酸及びそのアルドースレダクターゼ阻害剤としての使用
EP0612730B1 (en) O-aryl ethers of morphinans
US5512575A (en) Methanoanthraceneyl methyl piperidinyl compounds
US5849765A (en) Tetrahydropyridine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
CN105636952A (zh) Rorγt的仲醇喹啉基调节剂
HUP0204444A2 (en) Phenyl- and pyridyl-tetrahydro-pyridines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AP521A (en) Piperidinyl compounds
CS252849B2 (cs) Způsob výroby 4-amino-2-fenylchinolinů