JPH0678316B2 - ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタピリジン類、組成物および使用法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンゾ［5,6］シクロヘプタピリジン類、なら
びにこれらの化合物の薬剤組成物および使用法に関す
る。

米国特許第3,326,924、3,409,621、3,717,647および4,2
82,233号明細書、ならびに欧州特許出願公開第0042544
号明細書、ならびにビリアニ（Villani）ら、Journal
of Medicinal Chemistyr,Vol.15,No.7,pp750−754（1
972）、ならびにArzn.Forch 361311−1314（1986）に
は、特定の11−（４−ピペリジリデン）−5H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン類が抗ヒスタ
ミン薬として記載されている。米国特許第4,355,036号
明細書には特定のＮ−置換ピペリジリデン化合物が記載
されている。

本発明はその化合物の観点においては、構造式I: の化合物、またはそれらの薬剤学的に受容できる塩類も
しくは溶媒和物 ［上記式中、 a,b,cおよびｄのうち１つはＮまたはNR⁹を表わし、ここ
でR⁹はO^-,−CH₃または−（CH₂）nCO₂Hであり、ここでｎ
は１〜３であり、a,b,cおよびｄの群のうち残りはCHで
あり、これら残りのa,b,cおよびｄの群は場合によりR¹
またはR²により置換されていてもよく； R¹およびR²は同一でも異なってもよく、それぞれ無関係
にハロ，−CF₃,−OR¹⁰,−COR¹⁰,−SR¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）₂,
−NO₂,−OC（Ｏ）R¹⁰,−CO₂R¹⁰,−OCO₂R₁₁,アルキル，
アルケニルまたはアルキルであり、これらアルキルまた
はアルケニル基はハロ，−OR¹⁰または−CO₂R¹⁰により置
換されていてもよく； R³およびR⁴は同一でも異なってもよく、それぞれ独立に
H,R¹およびR²のうちいずれかの置換基を表わすか、また
はR³およびR⁴は一緒に飽和もしくは不飽和C₅−C₇縮合環
を表わし； R⁵,R⁶,R⁷およびR⁸はそれぞれ独立にH,−CF₃、アルキル
もしくはアリールを表わし、これらアルキルもしくはア
リールは場合により−OR¹⁰,−SR¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）₂,−N
O₂,COR¹⁰,OCOR¹⁰,OCO₂R¹¹,CO₂R¹⁰,OPO₃R¹⁰より置換され
ていてもよく、またはR⁵,R⁶,R⁷およびR⁸のうち１個が下
記に定めるＲと結合して−（CH₂）ｒ−（ここでｒは１
〜４である）を表わし、これは低級アルキル、低級アル
コキシ、−CF₃もしくはアリールにより置換されていて
もよく； R¹⁰はH,アルキルまたはアリールを表わし； R¹¹はアルキルまたはアリールを表わし； ＸはＮまたはＣを表わし、Ｃは炭素原子11に対し場合に
より二重結合を含んでいてもよく； 炭素原子５と６の間の点線は場合により二重結合を表わ
し、従って二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは互い
に独立にH,−R¹⁰,−OR¹⁰または−OC（Ｏ）R¹⁰を表わ
し、炭素原子５と６の間に二重結合が存在しない場合、
ＡおよびＢはそれぞれ独立にH₂,−（OR¹⁰）₂,アルキル
およびH,（アルキル）₂,−Ｈおよび−OC（Ｏ）R¹⁰,Hお
よび−OR¹⁰,＝O,アリールおよびH,＝NOR¹⁰または−Ｏ−
（CH₂）ｐ−Ｏ−を表わし、ここでｐは2,3または４であ
り、R¹⁰は先に定めたものであり； ＺはO,SまたはH₂を表わし、従って （ａ） ＺがＯである場合、Ｒは先に定めたR⁵,R⁶,R⁷も
しくはR⁸と結合しているか、またはH,アリール、アルキ
ル、−SR¹¹,シクロアルキル、アルケニル、アルキニル
もしくは−Ｄであり、ここでＤはヘテロシクロアルキル を表わし、ここでR³およびR⁴は先に定めたとおりであ
り、ＷはO,SもしくはNR¹⁰であり、ここでR¹⁰は先に定め
たとおりであり、 上記シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアル
キニルは場合によりハロ，−CON（R¹⁰）₂,アリール，−
CO₂R¹⁰,−OR¹²,−SR¹²,−Ｎ（R¹⁰）₂,−Ｎ（R¹⁰）CO₂R
¹⁰,−COR¹²,−NO₂またはＤから選ばれる１〜３個の基に
より置換されていてもよく、ここでＤおよびR¹⁰は先に
定めたものであり、R¹²はR¹⁰,−（CH₂）mOR¹⁰または−
（CH₂）qCO₂R¹⁰を表わし、ここでR¹⁰は先に定めたもの
であり、ｍは１〜4,qは０〜４であり、 炭素原子上に−OH,−SHまたは−Ｎ（R¹⁰）_２を含まない
アルケニルおよびアルキニルであるＲ基はそれぞれ二重
結合または三重結合を含み； （ｂ） ＺがＳを表わす場合、Ｒは上記のＲ基のほかに
アリールオキシまたはアルコキシを表わし；そして （ｃ） ＺがH₂を表わす場合、Ｒは−COOR¹⁰,−Ｅ−COO
R¹⁰または−Ｅ−OR¹²を表わし、ここでＥはアリール，
−OR¹⁰,−SR¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）_２または−Ｄにより置換さ
れていてもよいアルカンジイルであり、ここでD,R¹⁰お
よびR¹⁰は先に定めたものであるただし、Ｒが−Ｅ−OR
¹²を表わす場合、R¹²は水素であってはならない）］で
あり；そして 本発明の好ましい形態においては、ＺはＯまたはＳを表
わし,Rはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリ
ールを表わすか、または−OR¹²,−SR¹²,−Ｎ（R¹⁰）_２
もしくは−COR¹²により置換されたアルキルを表わす。
より好ましくはＺがＯまたはＳを表わす場合、Ｒは１〜
３個の炭素原子を含むアルキル、または−OR¹²,−SR¹²,
−Ｎ（R¹⁰）₂,もしくはCOR¹²により置換された、１〜３
個の炭素原子を含むアルキルを表わす。好ましくはR³お
よびR⁴のうち一方または双方がハロ、たとえばクロロま
たはフルオロである。R³および／またはR⁴につききわめ
て好ましいものは、下記の番号を付した環構造におい
て、炭素原子８および／または９に位置するハロゲン原
子である。

窒素原子は好ましくは位置“a"にある。R⁵,R⁶,R⁷,R⁸,A
およびＢは好ましくはＨである。Ｘは好ましくは一重ま
たは二重結合炭素原子である。５位と６位の間の結合は
好ましくは一重結合である。ピペリジル環とシクロヘプ
チル環との間の結合は好ましくは二重結合である。

好ましくは、ＺがH₂である場合、Ｒは−Ｅ−COOR¹⁰また
は−Ｅ−OR¹²である。

本発明化合物には以下のものが含まれる。

11−（１−アセチル−４−ピペリジリデン）−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピ
リジン； 11−（１−メトキシアセチル−４−ピペリジリデン）−
6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2
−ｂ］ピリジン； 11−（１−ベンゾイル−４−ピペリジリデン）−6,11−
ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］
ピリジン； 11−［１−（３−クロルフェニルアセチル）−４−ピペ
リジリデン］6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； 11−［１−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−４−ピペ
リジリデン］−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シ
クロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−プロピオニル−４−ピペリジリ
デン）−6,11−ジヒドロ−5H−ヘンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−トリメチルアセチル−４−ピペ
リジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シ
クロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−［１−（ｔ−ブチルアセチル）−４−
ピペリジリデン］−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−メトキシアセチル−４−ピペリ
ジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−［１−（エトキシアセチル）−４−ピ
ペリジリデン］−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］
シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−［１−（２−ヒドロキシプロピオニ
ル）−４−ピペリジリデン］−6,11−ジヒドロ−5H−
［ベンゾ［5,6］シクロエプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ９−クロル−11−（１−メトキシアセチル−４−ピペリ
ジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11［１−（２−メトキシプロピオニル）−
４−ピペリジリデン］−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−［１−（２−オキソプロピオニル）−
４−ピペリジリデン］−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ
［5,6］シルロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−［１−（１−エトキシカルボニルメチ
ル）−４−ピペリジリデン］−6,11−ジヒドロ−5H−ベ
ンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−［１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノアセチル）−４−ピペリジリデン］−6,11−ジヒドロ
−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン； ８−クロル−11−（１−トリフルオルアセチル−４−ピ
ペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］
シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−ベンゾイル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−［１−（3,4,5−トリメトキシベンゾ
イル）−４−ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−
ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−フルオル−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−フルオル−11−（１−ｎ−ブチリル−４−ピペリジ
リデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−フルオル−11−（１−メトキシアセチル−４−ピペ
リジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シ
クロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ９−フルオル−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロエプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン； ９−フルオル−11−（１−メトキシアセチル−４−ピペ
リジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シ
クロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； 8,9−ジフルオル−11−（１−メトキシアセチル−４−
ピペリジリデン−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］
シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−メチル−11−（１−メトキシアセチル−４−ピペリ
ジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−シクロプロピルカルボニル−４
−ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−ｎ−ブチリル−４−ピペリジリ
デン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−メトキシ−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン； ９−クロル−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン； 8,9−ジフルオル−11−（１−アセチル−４−ピペリジ
リデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−メチル−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン； 8,9−ジクロル−11−（１−アセチル−４−ピペリジリ
デン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−［１−（２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル）−４−ピペリジリデン］−6,11−ジヒドロ
−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン； ８−クロル−11−［１−［４−（４−ｔ−ブチルフェニ
ル）−４−ヒドロキシブチル］−４−ピペリジリデン］
−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−エトキシカルボニル−４−ピペ
リジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シ
クロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−アミノアセチル−４−ピペリジ
リデン）−6,11−ジヒドロ−5H−エンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−ホルミル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−チオベンゾイル−４−ピペリジ
リデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−チオエトキシカルボニル−４−
ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−エンベ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−チオアセチル−４−ピペリジリ
デン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−ブロム−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン・Ｎ−オキシド； ８−クロル11−（１−アセチル−４−ピペリジリデン）
−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン； ８−クロル−11−（１−アセチル−４−ピペラジニル）
−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−メチルアミノカルボニル−４−
ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； 13−（１−アセチル−４−ピペリジリデン）−6,13−ジ
ヒドロ−5H−ナフト［２′,3′:5,6］シクロヘプタ［1,
2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−アクリロイル−４−ピペリジリ
デン）−6,11−ジヒドロ−5H−エンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−［１−（２−メトキシ−２−メチルプ
ロピオニル）−４−ピペリジリデン］−6,11−ジヒドロ
−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン； １−メチル−８−クロル−11−（１−アセチル−４−ピ
ペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］
シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジニウムヨージド； ８−クロル−11−（１−アセチル−４−ピペリジニル）
−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン； ５−ヒドロキシ−８−クロル−11−（１−アセチル−４
−ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−エンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−ジクロルアセチル−４−ピペリ
ジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ５−メチル−８−クロル−11−（１−アセチル−４−ピ
ペリジリデン）−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2
−ｂ］ピリジン； ３−メチル−８−クロル−11−（１−アセチル−４−ピ
ペリジリデン）−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2
−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン−５−オン； ５−メチル−８−クロル−（１−アセチル−４−ピペラ
ジニル）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−アセチル−２−メチル−４−ピ
ペラジニル）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シ
クロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−［１−アセチル（Ｅ）−2,6−ジメチ
ル−４−ピペリジリデン］−6,11−ジヒドロ−5H−ベン
ゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−［１−アセチル−（Ｚ）−2,6−ジメ
チル−４−ピペリジリデン］−6,11−ジヒドロ−5H−ベ
ンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−アセチル−2,6−ジメチル−４
−ピペラジニル）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−メトキシアセチル−４−ピペラ
ジニル）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； 8,9−ジフルオル−11−（１−アセチル−４−ピペリジ
リデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−Ｎ−オキシド； ８−クロル−11−（１−ホルミル−４−ピペラジニル）
−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリジン； 11−（１−アセチル−４−ピペリジリデン）−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｃ］ピ
リジン； ２−〔８−クロル−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−イル］ヘキ
サヒドロピロロ［1,2−ａ］ピリジン−６（2H）−オ
ン； 11−［１−（アミノカルボニル）−４−ピペリジリデン
−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｃ］ピリジン；および 3,8−ジクロル−11−（１−アセチル−４−ピペリジリ
デン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリジン。

特に好ましい化合物には以下のものが含まれる。

８−クロル−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−メトキシアセチル−４−ピペリ
ジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−プロピオニル−４−ピペリジリ
デン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−フルオル−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン； ９−フルオル−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−ブロム−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン； 8,9−ジフルオル−11−（１−アセチル−４−ピペリジ
リデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； 11−（１−アセチル−４−ピペリジル）−6,11−ジヒド
ロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン； 3,8−ジクロル−11−（１−アセチル−４−ピペリジリ
デン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−アセチル−４−ピペラジニル）
−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリジン；および ８−クロル−11−（１−アセチル−４−ピペリジニル）
−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリジン・Ｎ−オキシド。

本発明は ａ） 式IIの化合物を式IIIの化合物（式中、Ｌは適切
な脱離基を表わす）と反応させるか、 ｂ） 式ＶのＮ−アルキル化合物を式IIIの化合物によ
り直接変換するか、 または、ｃ）式XIIの化合物を環化する （これらの式中、置換基は先に定めたものである）こと
よりなる、構造式Ｉの化合物の製法をも目的とする。

本発明は式XII （式中、置換基は式Ｉの場合と同じ定義を有する）の化
合物をも目的とする。

本発明は先に定めた式Ｉの化合物、および薬剤学的に受
容できるキャリヤーからなる組成物をも包含する。

本発明は先に定めた式Ｉの化合物を哺乳動物に、アレル
ギーまたは炎症を処置するのに有効な量で投与すること
よりなる、哺乳動物においてアレルギーまたは炎症を治
療する方法をも包含する。

本発明は式Ｉの化合物を薬剤学的に受容できるキャリヤ
ーと混合することよりなる、薬剤組成物の製法をも包含
する。

ここで用いる下記の用語は、特に指示しない限り以下に
定めに従って用いられる。

アルキル−（アルコキシ，アルキルアミノおよびジアル
キルアミノのアルキル部分を含む）−直鎖および分枝鎖
状の炭素鎖を表わし、１〜20個の炭素原子、好ましくは
１〜６個の炭素原子を含む； アルカンジイル−１〜20個の炭素原子、好ましくは１〜
６個の炭素原子を含む２価の直鎖または分枝鎖状の炭化
水素鎖を表わし、得られる２本の結合手はその同一の、
または異なる炭素原子に由来する。たとえばメチレン、
エチレン、エチリデン、−CH₂CH₂CH₂−， など； シクロアルキル−炭素原子３〜20個、好ましくは炭素原
子３〜７個の分枝または非分枝飽和炭素環を表わす； ヘテロシクロアルキル−３〜15個の炭素原子、好ましく
は４〜６個の炭素原子を含む分枝または非分枝飽和炭素
環であって、この炭素環が−Ｏ−，−Ｓ−または−NR¹⁰
−から選ばれる１〜３個の異種基により中断されている
ものを表わす（適切なヘテロシクロアルキル基には２−
または３−テトラヒドロフラニル、２−または３−テト
ラヒドロチエニル、２−,3−または４−ピペリジニル、
２−または３−ピロリジニル、２−または３−ピペリジ
ニル、２−または４−ジオキサニルなどが含まれる）； アルケニル−少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有
し、２〜12個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原
子を含む直鎖および分枝鎖状炭素鎖を表わす； アルキニル−少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有
し、２〜12個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む直
鎖および分枝鎖状炭素鎖を表わす； アリール（アリールオキシのアリール部分を含む）−６
〜15個の炭素原子を含み、少なくとも１個の芳香環を有
する炭素環式残基を表わし（たとえばアリールはフェニ
ル環である）、炭素環式残基の置換可能な炭素原子はす
べて結合可能位置であるものとし、これら炭素環式残基
は場合により１個または２個以上のハロ，アルキル，ヒ
ドロキシ，アルコキシ，フェノキシ,CF3,アミノ，アル
キルアミノ，ジアルキルアミノ，−COOR¹⁰または−NO₂
により置換されており；そして ハロ−フルオル，クロロ，ブロモおよびヨードを表わ
す。

本発明のある種の化合物は異なる異性体および立体配座
上の形態において存在する可能性がある。本発明は純粋
な形および混合物−ラセミ混合物を含む−としてのこの
種の異性体をすべて包含する。

式Ｉの本発明化合物は溶媒和しない形、および溶媒和し
た形で存在でき、これには水和した形のもの、たとえば
1/2水化物が含まれる。一般に、薬剤学的に受容できる
溶剤、たとえば水、エタノールなどと溶媒和した形のも
のは、本発明の目的にとって溶媒和しない形のものと均
等である。

上記のように、式Ｉのピリジン環およびベンゾン環構造
は１個または２個以上の置換基R¹,R²,R³およびR⁴を含み
うる。また複素環Ｄも１個または２個以上のR³およびR⁴
を含みうる。この種の置換基が２個以上ある化合物にお
いて、それらは同一でも異なってもよい。従ってこの種
の置換基を合わせもつ化合物も本発明の範囲内にある。
またR¹,R²,R³およびR⁴基から環の内側へ引かれた線は、
これらの置換基が可能な位置のいずれに結合していても
よいことを示す。たとえばR¹およびR²基は1,2,3または
４位に結合でき、一方R³およびR⁴基は7,8,9または10位
のいずれかに結合できる。

ある種の本発明化合物、たとえばカルボキシル基または
フェノール系水酸基をもつ化合物は酸性であろう。これ
らの化合物は薬剤学的に受容できる塩類を形成しうる。
この種の塩類の例にはナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、アルミニウム、金および銀塩が含まれる。薬剤学的
に受容できるアミン、たとえばアンモニア、アルキルア
ミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミ
ンなどにより形成される塩類も包含される。

本発明のある種の塩基性化合物も薬剤学的に受容できる
塩類、たとえば酸付加塩および第四アンモニウム塩を形
成する。たとえばピリドーまたはピラジノー窒素原子は
強酸との塩類を形成し、一方塩基性置換基、たとえばア
ミノ基を含む化合物もより弱い酸との塩を形成しうる。
塩の形成に適した酸の例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、
クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ
酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸
およびカルボン酸である。これらの塩類は遊離塩基形の
ものを塩類の形成に十分な量の目的酸と常法により接触
させることによって製造される。遊離塩基形はこれらの
塩類を適切な希塩基水溶液、たとえば水酸化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウ
ムの希水溶液で処理することにより再形成できる。第四
アンモニウム塩は常法により、たとえば式Ｉ中の第三ア
ミノ基を四級化剤、たとえばヨウ化アルキルなど反応さ
せることにより製造される。遊離塩基形はそれらの各塩
形のものとある種の物理的特性、たとえば極性溶剤中に
おける溶解性において若干異なるが、塩類は他の点では
本発明の目的にとってそれらの各遊離塩基と均等であ
る。

これらの酸、塩基および第四塩はすべて本発明の範囲に
含まれる薬剤学的に受容できる塩類であり、酸および塩
基の塩類はすべて本発明の目的にとって対応する化合物
の遊離形と均等である。

一般的構造式Ｉの化合物を製造するためには下記の方法
が用いられる。

A.一般式IIの化合物を塩基の存在下で化合物IIIと反応
させて一般的構造式Ｉの化合物を製造する。

適切な塩基の代表例はピリジンおよびトリエチルアミン
である。Ｌは適宜な脱離基を表わす。たとえばＺがＯま
たはＳである場合、式IIIの化合物はホロゲン化アシル
（たとえばＬ＝ハロ）またはアシル無水物（たとえば である。あるいは脱離基が水酸基である場合、化合物Ｉ
を形成するために結合試薬を使用しうる。結合試薬の例
にはN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）お
よびN,N′−カルボニルジイミダゾール（CDI）が含まれ
る。脱離基はアルコキシであってもよく、この場合、式
Ｉの化合物は式IIの化合物を過剰の式IIIの化合物と共
に還流することにより製造できる。

式IIIの化合物がＲ−CH₂−Ｌである場合、Ｌは容易に置
換される基、たとえばハロ,p−トルエンスルホニルオキ
シ、メチルスルホニルオキシ、トリフルオルメチルスル
ホニルオキシなどである。

一般式IIの化合物は対応するカルバメートIVから、たと
えば酸加水分解（たとえばHCl）または塩基加水分解
（たとえばKOH）により基COORaを開裂させることにより
製造できる。

式中、Raは開裂反応を妨げない基である。たとえばRaは
場合により置換されたアルキル、たとえばエチルであ
る。

あるいはRaの性質に応じて−当業者が判定しうる−化合
物IVを有機金属試薬（たとえばCH₃Li）、還元剤（たと
えば酸中のZn）などで処理して式IIの化合物を形成する
こともできる。

化合物IVは下記式ＶのＮ−アルキル化合物から米国特許
第4,282,233および4,335,036号明細書に示される方法で
製造できる。

化合物Ｖを化合物IIに変換するためには他の方法がある
ことも当業者には自明である。たとえば化合物Ｖをブラ
ウン反応条件下にBrCNで処理すると、ニトリルIVaが得
られる。次いでこのニトリルを水性の塩基性または酸性
条件下で加水分解すると、化合物IIが得られる。この方
法はピペリジン環またはピペラジン環が置換されている
場合に好ましい。

B.ZがＯまたはＳである式Ｉの化合物は、Ｎ−アルキル
化合物を式IIIの適宜な化合物、たとえばハロゲン化ア
シルまたはアシル無水物により直接変換する別法によっ
て製造できる。好ましくはこの反応は適宜な求核試薬
（たとえばLiIなど）および溶剤（たとえばトルエン、
ジオキサンまたはキシレン）の存在下で行われる。適宜
な塩基を添加してもよく、加熱が必要な場合もある。一
般に50〜150℃（好ましくは100〜120℃）の温度が用い
られる。

化合物Ｖは前記部分Ａの記載により製造される。

二重結合含有化合物の製造 Ｘが炭素原子11に対する二重結合をもつ炭素原子である
式Iaの化合物は、化合物Vaから前記により製造しうる。
式Vaの化合物は米国特許第3,326,924号明細書に一般に
示された方法により製造されるか、あるいは閉環反応に
より製造でき、その際化合物VIをスーパーアシッドで処
理することにより目的のシクロヘプテン環が形成され
る。この目的に適したスーパーアシッドにはたとえばHF
/BF₃,CF₃SO₃H（トリフル酸、triflic acid）CH₃SO₃H/B
F₃などが含まれる。反応は補助溶剤の不存下で、または
不活性補助溶剤、たとえばCH₂Cl₂を用いて行うことがで
きる。反応の温度および時間は用いる酸に応じて異な
る。たとえばHF/BF₃をスーパーアシッド系として用いる
場合、温度は副反応、たとえば環外二重結合へのHFの付
加反応を最小限に抑えるべく制御される。このために
は、温度は一般に約＋５〜−50℃である。CF₃SO₃Hをス
ーパーアシッド系として用いる場合、反応は高められた
温度で、たとえば約25〜約150℃の温度で行われる。こ
れより低い温度も採用できるが、その場合反応が終了す
るまでより長時間を要する。

一般にスーパーアシッドは過剰に、好ましくは約1.5〜
約30当量の量で用いられる。

式VIのケトン化合物はVIIの加水分解によって、たとえ
ば式VIIのグリニャール中間体を水性酸（たとえば水性H
Cl）と反応させることによって製造できる。式VII中のI
aはクロロ、ブロモまたはヨードを表わす。

グリニャール中間体VIIはシアノ化合物VIIIを、１−ア
ルキル−４−ハロピペリジンから調製された適宜なグリ
ニャール試薬IXと反応させることにより形成される。こ
の反応は一般に不活性溶剤、たとえばエーテル、トルエ
ンまたはテトラヒドロフラン中で、一般的なグリニャー
ル反応条件下に、たとえば約０〜約75℃の温度で行われ
る。あるいは１−アルキル−４−ハロピペリジンの他の
有機金属誘導体を使用しうる。

式VIIIのシアノ化合物は式Ｘのｔ−ブチルアミドを適宜
な脱水剤、たとえばPOCl₃,SOCl₂,P₂O₅,トルエンスルホ
ニルクロリド（ピリジン中）、塩化オキサリル（ピリジ
ン中）などを用いて変換することにより製造される。こ
の反応は補助溶剤の不在下で、または補助溶剤、たとえ
ばキシレンを用いて行うことができる。

POCl₃などの脱水剤は当量以上で、好ましくは約２〜約1
5当量の量で用いられる。反応を実施するためにはいか
なる適切な温度および時間も採用できるが、一般に反応
を促進するために熱を与える。好ましくは反応を還流下
に、またはそれに近い状態で行われる。

式Ｘのｔ−ブチルアミドは塩基の存在下での式XIaおよ
びXIb（Ｇはクロロ，ブロモまたはヨードである）の反
応により製造できる。

式XIaの化合物は対応するニトリルの加水分解により製
造でき、その際適宜なシアノ−メチルピリジン、たとえ
ば２−シアノ−３−メチルプリジンを酸、たとえば濃硫
酸、または氷酢酸中の農硫酸中で、ｔ−ブチル化合物と
反応させる。適切なｔ−ブチル化合物にはｔ−ブチルア
ルコール、ｔ−ブチルクロリド、ｔ−ブチルブロミド、
ｔ−ブチルヨージド、イソブチレン、または加水分解条
件下でシアノ化合物とｔ−ブチルカルボキシアミドを形
成する他のいずれかの化合物が含まれるが、これらに限
定されない。反応温度は反応体に応じて異なるであろう
が、一般にこの反応は約50〜約100℃の範囲でｔ−ブチ
ルアルコールを用いて行われる。反応は不活性溶剤を用
いて行うこともできるが、通常はそのままで行われる。

一般構造式Iaの化合物を製造するための別法は、以下に
示す化合物XIIの直接環化による。

シクロヘプテン環を形成するための環化反応は強酸（た
とえばトリフル酸、ポリリン酸、HF/BF₃）を用いて行わ
れ、不活性溶剤、たとえばエーテル、トルエンまたはTH
F中で行うこともできる。温度および時間は前記方法Ａ
に記載したように、用いる酸に応じて異なる可能性があ
る。

ＺがＯまたはＳである式XIIの化合物は式VIの化合物を
式IIIの適宜なハロゲン化アシルまたはアシル無水物で
処理することにより製造できる。きわめて好ましくは、
この反応は良好な求核試薬、たとえばLiIの存在下に、
適宜な溶剤、たとえばトルエン、ジオキサンまたはキシ
レン中で、50〜150℃、好ましくは100〜200℃の温度で
行われる。

式XIIの化合物を製造するための第２の方法は、式XIVの
非置換ピペリジリデン化合物を塩基、たとえばピリジン
またはトリエチレンアミンの存在下で式IIIの適宜なハ
ロゲン化アシルまたはアシル無水物と反応させることに
よる。あるいは化合物IIIにおいてＬ＝OHである場合、
化合物XIVと化合物IIIの結合には通常の結合試薬、たと
えばDCCまたはCDIの使用を必要とする場合がある。式II
Iの化合物が式RCH₂Lのものである場合、Ｚ＝H₂である式
Ｉの化合物が製造されるであろう。この場合、脱離基は
容易に置換される基、たとえばハロ、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ、メチルスルホニルオキシ、トリフルオル
メチルスルホニルオキシなどである。

式XIVの化合物は対応する式XVのカルバメートから、た
とえば水性塩酸を用いる酸加水分解によって、またはた
とえば水酸化カリウムを用いる塩基加水分解によって製
造される。あるいは、ある種の化合物は式XVのカルバミ
ドを、Ra基の性質に応じて有機金属試薬、たとえばメチ
ルリチウムまたは還元試薬、たとえば酸中の亜鉛などで
処理することにより製造できる。たとえばRaが単純なア
ルキル基である場合、CO₂Raは100℃におけるアルカリ加
水分解により開裂しうる。

式XVのカルバメート化合物は式VIの適宜なアルキル化合
物から、好ましくは溶剤、たとえばトルエン中で、約80
℃に加温しながらクロルホルメートで処理することによ
り製造できる。前記のようにXIIIからXIIへの変換につ
いては他の別法を採用しうる（たとえばフォン・ブラウ
ン反応条件）。

式VIの化合物は前記方法Ａの記載により製造できる。

ピペラジン同族体の製造 式ＩにおいてＸがＮであるピペラジン型化合物Ibは、適
宜置換されたピペラジン化合物XVIを、適宜な置換基ハ
ロゲン（たとえばCl,Br,I）またはこれに類する他の脱
離基（トシルオキシまたはメシルオキシ）を含む化合物
XVIIでアルキル化することにより製造するのが最良であ
る。この反応は通常は不活性溶剤、たとえばTHFまたは
トルエン中で、場合により塩基、たとえばトルエチルア
ミンまたは炭酸カリウムで用いて、一般に周囲温度から
還流温度までの温度範囲において行われ、化合物XVIII
が得られる。

この反応においてRcはH,CO₂Ra,C（Ｚ）Ｒまたはアルキ
ルである。ＬがClである化合物XVIIの製造は米国特許第
3,409,621号に記載された方法と同様である。当業者は
他のXVII誘導体（たとえばＬがBr,I,メシルオキシ，ト
シルオキシである）も製造することができる。RcがＣ
（Ｚ）Ｒである場合、これらは本発明化合物である。Rc
がH,アルキルまたはCO₂Raである場合、これらは前記の
方法により本発明化合物に変換される。

化合物XVIIIを製造するための別経路は、適宜置換され
たピペラジンXVIによるケトンXIXの還元アミノ化によ
る。

この反応は一般に極性溶剤、たとえばメタノールまたは
エタノール中で、場合により脱水剤、たとえば３Å分子
篩の存在下で行われる。中間体シッフ塩基は種々の還元
剤、たとえばNaCNBH₃を用いて、または接触水添、たと
えばPd/C上の水素により還元して化合物XVIIIにするこ
とができる。

RcがＣ（Ｚ）Ｒである場合、これらは本発明化合物であ
る。RcがH,CO₂Raまたはアルキルである場合、これらは
前記により本発明化合物に変換される。

一重結合含有化合物の製造 Ｘが炭素原子11に対する一重結合をもつ炭素原子である
式Icの化合物は下記の方法により製造できる。

A.式VIの化合物は適宜な還元剤を用いて対応するアルコ
ール化合物XXに変換することができる。還元は各種の還
元剤（たとえばNaBH₄またはLiAlH₄）を用いて溶剤、た
とえばTHFまたはエーテル中で行うことができる。

化合物XXは種々の方法により環化して化合物XXIにする
ことができる。たとえば環化は化合物VIから化合物Ｖへ
の環化に関して記載したものと同様な条件下で、たとえ
ばPPAまはトリフル酸を用いて行われる。

次いでアルキルを前記方法により本発明化合物に変換す
る。

B.あるいは本発明化合物は先に化合物XIIを化合物XXII
に還元し、そして化合物XXIIを化合物Icに環化すること
につき記載したものと同様な方法により、XIIから製造
することができる。

式XXIIIにおいて二重結合を各種の触媒、たとえば種々
の担体上のPt,Ph,RuまたはPdにより接触水添して化合物
XXIVとなすことができる（米国特許第3,419,565;3,326,
924;および3,357,986号明細書の記載による）。

あるいは二重結合をスーパーアシッド、たとえばトリフ
ル酸によって高温（たとえば150〜200℃）で橋頭へ異性
化して、化合物XXVを製造することができる。次いで好
ましくはRhまたはRuを用いて接触水添することにより、
化合物XXIVが得られる。

RcがＣ（Ｚ）Ｒである場合、式XXIVの化合物は本発明化
合物である。RcがH,アルキルまたはCO₂Raである場合、
これらの化合物は前記により本発明化合物に変換され
る。

C.本発明化合物を製造するための第３の方法は、適宜置
換されたグリニャール試薬XXVI（または他の対応する金
属化された試薬Ｍ、たとえば有機リチウムなど）の使用
によるものである。化合物XXVIをＬが脱離基（たとえば
クロリド）である化合物XVIIと反応させて、目的化合物
XXIを得ることができる。

これらの反応は一般に不活性溶剤、たとえばエーテル、
トルエンまたはTHF中で約−78〜約＋50℃の温度範囲に
おいて行われる。

あるいは金属化置換基と脱離性置換基を交換して同じ反
応条件下で反応させて、同一化合物XXIを製造すること
もできる。

化合物XXIは前記により本発明化合物に変換することが
できる。これらの方法に関する詳細は米国特許第3,419,
565;3,326,924;3,357,986およびOrg.Chem.50p.339（198
5）に記載されている。

D.あるいは式XXVIおよびXXVIIの化合物−製法は米国特
許第3,419,565;3,326,924;および3,357,986号明細書に
記載されている−を用いて化合物XXIを得ることができ
る。これは種々の条件下で、たとえば J.A.C.S.104p.4976（1982）およびJ.Org.Chem.50p.339
（1985）に記載の方法によりアルコールを還元除去する
ことにより達成できる。

化合物XXIは前記により本発明化合物に変換することが
できる。

橋頭の置換 橋頭炭素原子１個またはそれ以上において置換された製
造式Ｉの化合物を製造するためには、下記の方法を採用
しうる。１個の橋頭炭素原子において置換された化合物
XXXからXXXIIIについては、示された置換基は特定の橋
頭炭素原子にではなく橋頭を通るシクロヘプタン環内へ
描かれた結合をもつであろう。これは特定の橋頭炭素原
子への置換基の結合は出発化合物に関係があることを示
すために用いられる。たとえば下記化合物XXXIのメトキ
シ基が橋頭炭素原子５に結合している場合、化合物XXXI
IIの橋頭上にあるカルボニル基も炭素原子５に位置する
であろう。ただし５および／または６位において置換し
た両異性体とも本発明の範囲内にあるものとする。

前駆化合物の異性体を置きかえることにより、反応式に
示したものと異なる橋頭炭素原子において置換された化
合物を合成しうる。

化合物XXVIII−米国特許第3,326,924号明細書に示され
ている−をまず開始剤、たとえばアゾビスイソブチリル
ニトリル（ABIN）、過酸化ベンゾイルなどの存在下に、
不活性溶剤、たとえばCCl₄、ベンゼンまたはこれに類す
る溶剤中で、適宜な臭素化剤、たとえばＮ−ブロムスク
シンイミド（NBS）により臭素化する。反応の開始には
熱または光が必要となる場合がある。次いで橋頭上の臭
素原子を塩基により除去して、オレフィン系化合物XXIX
を形成する。除去のために適切な塩基の例にはジアザビ
シクロウンデカン（DBU）、ジアザビシクロノナン（DB
N）およびジアザビシクロオクタン（DABCO）が含まれ
る。除去は一般に不活性溶剤中で還流温度において行わ
れる。適切な不活性溶剤の例にはCH₂Cl₂,CCl₄,トルエ
ン、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサンおよびCHC
l₃が含まれ、CHCl₃が好ましい。

あるいは、化合物XXVIIIを酸化剤の存在下で還流して、
化合物XXIXを得ることもできる。化合物XXVIIIを酸化す
るのに適した酸化剤の代表例には2,3−ジクロル−5,6−
ジシアノ−1,4−キノン（DDQ）およびSeO₂が含まれる。

化合物XXIXは下記により化合物XXXに変換しうる。過剰
の粉末状AgNO₃をメタノール中で添加し、次いで過剰のB
r₂を添加すると、これが置換されていない橋頭炭素原子
をブロムエーテル化する。次いで橋頭の臭素原子を過剰
の塩基、たとえばDBUにより除去して、式XXXの化合物を
得る。この反応は不活性溶剤、たとえばCHCl₃中で、還
流温度において行われる。得られる異性体混合物はカラ
ムクロマトグラフィーその他の適宜な方法により分離さ
れる。

式XXXIの化合物は化合物XXXにより表わされる５−置換
または６−置換異性体をグリニャール試薬XXVIまたはこ
れに類する金属試薬により、不活性溶剤、たとえばエー
テル、ベンゼンまたはテトラヒドロフラン（THF）中で
処理することによって製造される。化合物XXVIは既知の
方法でマグネシウムおよび４−クロル−Ｎ−置換ピペリ
ジンから製造される。この反応においては必要に応じ還
流することができ、その後これをNH₄Clにより停止させ
ると、化合物XXXIが生成する。

式XXXIの化合物をpH1以下の強い水性酸、たとえば80〜9
5％H₂SO₄またはHClにより、室温より高くない温度で、
一般に１時間より長くない期間加水分解して、式XXXII
の中間化合物を製造することができる。

完全に加水分解されたのち、化合物XXXIIをCF₃SO₃H（ト
リフル酸）またはこれに類する酸で脱水して、化合物XX
XIIIを得ることができる。化合物XXXIIを炭素原子11に
おいて脱水するための他の酸の例には、たとえばHF/B
F₃,CH₃SO₃H/BF₃などが含まれる。反応は補助溶剤の不在
下で、または不活性補助溶剤、たとえばCH₂Cl₂を用いて
行うことができる。反応の温度および時間は用いる酸に
応じて異なる。トリフル酸をスーパーアシッド系として
用いる場合、温度は副反応を最小限に抑えるべく制御さ
れる。たとえば炭素原子５にカルボニルもつ化合物XXXI
Iは、温度が約40〜約80℃、好ましくは約75℃に維持さ
れる場合にきわめて良好に脱水される。あるいは炭素原
子５にカルボニルをもつ化合物の脱水は高められた温
度、たとえば約100〜130℃においてきわめて良好に行わ
れる。

次いで化合物XXXIIIを前記により本発明化合物に変換す
ることができる。

ケトンXXXを各種の還元剤（たとえばCH₃OH中のNaBH₄、
エーテル中のLiAlH₄）により対応するアルコールXXXIV
に還元することができる。次いでアルコール基を適宜な
脱離基（Ｌ）、たとえばハライド（たとえばCl,Br,I）
または他の誘導体（たとえばトシルオキシ）に変換する
ことにより、化合物XXXVが得られる。たとえばXXXVのク
ロリド（Ｌ＝Cl）は上記アルコールから不活性溶剤、た
とえばトルエン中でSOCl₂を用いて得られる。

適宜置換されたピペラジン化合物XVIをXXXVでアルキル
化するとXXXVIが得られる。この反応は通常は不活性溶
剤、たとえばTHFまたはトルエン中で、場合により塩
基、たとえばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムを用
いて、一般に周囲温度から還流温度までで行われる。

化合物XXXVIを次いで強い水性強酸、たとえば80〜95％H
₂SO₄またはHClで加水分解して、目的とするケト化合物X
XXVIIを得る。

化合物XXXVIIIまたはXXXIIIの橋頭カルボニルは、化合
物XXXVIIIを適宜な還元剤、たとえばCH₃OH中のNaBH₄、
またはエーテル中のLiAlH₄で処理して式XXXIXの化合物
となすことにより、水酸基に還元することができる。

化合物XXXIX、XXXVIIまたはXXXIIを用いて、適宜な方法
により、橋頭における他の置換体を得ることができる。

RcがＣ（Ｚ）Ｒである場合、これらは本発明化合物であ
る。RcがH,CO₂Raまたはアルキルである場合、これらの
化合物を前記により本発明化合物に変換することができ
る。

Ｚがイオウ原子を表わす式Ｉの化合物を製造するための
他の方法は、Ｚが酸素原子である式Ｉの化合物をP₂S₅、
ラウェッソン試薬（Lawesson's reagent）、または酸
素原子の代わりにイオウ原子を導入しうる他の試薬と反
応させることよりなる。

この反応は高められた温度で、ピリジン、トルエンその
他の適切な溶剤中において行うことができる。ラウェッ
ソン試薬は下記の構造式をもつ。

これらおよび他の反応において、化合物Ｉ（Ｚ＝Ｏ）を
式Ｉ（Ｚ＝Ｓ）の他の化合物に種々に変換することがで
きる。

上記方法において、場合によりR¹,R²,R³およびR⁴その他
の基のうちあるものを反応中に保護することが望まし
く、および／または必要である。通常の保護基が有効で
ある。たとえば次表の欄１に示す基を、表の欄２に示す
形で保護することができる。

当技術分野で周知の他の保護基も使用できる。１または
２以上の反応ののち、保護基を標準法により除去するこ
とができる。

本発明化合物は血小板活性化因子（“PAF"）拮抗特性を
もつ。従って本発明は、PAFが疾病または障害の原因で
ある場合にいずれも有用である。これにはアレルギー性
疾患、たとえば瑞息、成人呼吸窮迫症候群、じんま疹、
ならびに炎症性疾患、たとえば慢性関節リウマチおよび
変形性関節症が含まれる。たとえばPAFは血小板凝集、
平滑筋収縮（特に肺組織）、血管透過性および好中球活
性化などの過程の重要なメディエーターである。最近の
証明はPAFが気道反応亢進に関与する潜在的因子である
ことを暗示している。

これらの化合物のPAF拮抗特性は下記の標準的薬理試験
法を用いて証明できる。これらの試験法はPAF拮抗活性
を判定するために、またPAFの生物学的作用に対抗する
についてのこれらの化合物の有用性を評価するために用
いられる標準試験である。インビトロアッセイは簡単な
スクリーニング試験であるが、インビボ試験はここに記
載した化合物の臨床使用を模擬したデータを得るため
に、PAF拮抗薬の臨床使用を模倣する。

A.PAF拮抗作用のアッセイ インビトロアッセィ： 富血小板（platelet−rich）血漿（PRP）の調製：ヒト
血液（50ml）を健康な男性供与者から、クエン酸ナトリ
ウム（3.8％）およびグルコース（２％）を含有する抗
凝血剤溶液（5ml）中に採取した。血液を110×ｇで15分
間遠心分離し、上清PRPをポリプロピレン製試験管へ慎
重に移した。貧血小板（platelet−poor）血漿（PPP）
はPRPをベックマン・マイクロフュージＢにより12,000
×ｇで２分間遠心分離することによって調製された。PR
Pは採血の３時間以内に使用された。

血小板凝集アッセイ：凝集剤、たとえばPAFをPRPに添加
すると血小板は凝集する。アグロメレーターはPRPの光
（赤外線）透過率を測定し、PPPと比較することにより
この凝集を定量する。凝集アッセイは２チャンネルアグ
ロメレーター（モデル440,クロノーログ社，ペンシルベ
ニア州ハーバータウン）により行われた。アグロメレー
ターキュベット中のPRP（0.45ml）を連続的に攪拌した
（37℃）。被験化合物の溶液またはビヒクルをPRPに添
加し、２分間インキュベートしたのち10〜15μアリコ
ートのPAF溶液を添加して最終濃度１〜５×10^-8Mにし
た。光透過率の増大が最高に達するまで（通常は約２分
間）、インキュベーションを続けた。抑制値は被験化合
物の不在下および存在下で得られた最大凝集を比較する
ことにより算出された。各試験につき、標準的なPAF拮
抗薬、たとえばアルプラゾラムを陽性の内部対照として
用いた。抑制濃度（IC₅₀）はPPPと比較した各PRP試料の
光透過率により測定して、凝集が50％抑制される化合物
濃度（マイクロモル）である。試験結果を後期の第Ia,I
bおよびIc表に示す。

PAFは哺乳動物における気管支収縮薬であることも知ら
れている。従ってPFA拮抗作用はモルモットにおけるPAF
誘発性気管支収縮の本発明化合物による抑制を測定する
ことにより評価できる。

B.モルモットにおけるPAF誘発性気管支痙縮 インビボアッセイ 非感作モルモットを一夜絶食させ、翌朝0.9ml/kg（腹腔
内）のジアルウレタン（ジアリルバルビツール酸0.1g/m
l,エチル尿素0.4g/mlおよびウレタン0.4g/ml）で麻酔し
た。気管にカニューレを挿入し、動物をハーバード・げ
っ歯類人工呼吸器により55回／分で１回拍出量4mlにお
いて換気した。気管カニューレに通じるサイドアームを
ハーバード圧力変換器に接続して、気管内圧を連続的に
測定し、これをハーバードポリグラフに記録した。化合
物投与のために頚動脈にカニューレを挿入した。動物を
PAF（0.4μg/kg,0.25％BSAを含有する等張食塩液中）で
静脈内攻撃し、攻撃後５分以内に起こった通気圧力のピ
ーク上昇を記録した。被験化合物は経口的に（PAFの２
時間前,0.4％メチルセルロースビヒクル中懸濁液とし
て）または静脈内に（PFAの10分前，ジメチルスルホキ
シド中の溶液として）投与された。

化合物８−クロル−11−（１−アセチル−４−ピペリジ
リデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−1mg/kgの容量で静脈内投
与−はこの方法で測定してPAF誘発性気管支痙縮を75％
抑制した。また化合物８−フルオル−11−（１−アセチ
ル−４−ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベン
ゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンは3mg/kg
（静脈内）を投与した場合、PAF誘発性気管支痙縮を99
％抑制した。化合物９−フルオル−11−（１−アセチル
−４−ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンは3mg/kg（静
脈内）を投与した場合、PAF誘発性気管支痙縮を97％抑
制した。

本発明化合物は抗ヒスタミン性をも備えており、これは
下記の試験法Ｃにより評価できる。試験法Ｃ“ヒスタミ
ン誘発性致死の防止”は式Ｉの代表的化合物の基礎的抗
ヒスタミン活性を証明する。ヒスタミン性致死の防止は
強い抗ヒスタミン性を示す。

試験法D,EおよびＦは本発明により誘導されるCNS活性の
程度を証明する。強いCNS活性の存在は化合物により起
こる鎮静−抗ヒスタミン薬の一般的な望ましくない副作
用−の確率が高いことを示す。従って多くの場合、低い
CNS活性水準が好ましい。

C.抗ヒスタミン活性アッセイ モルモットにおけるヒスタミン誘発性致死の防止．後記
第Ｉ表に示す若干の化合物を、ヒスタミンジ塩酸塩の1.
1mg/kg（これはLD₉₉の約２倍である）静脈内注射により
誘発される死に対してそれらが雌白子モルモット（250
〜350g）を保護する効力により、抗ヒスタミン活性をも
評価した。各量の抗ヒスタミン薬を絶食した動物の別個
の群に、ヒスタミンによる攻撃の１時間前に経口投与
し、ヒスタミン投与の30分後に死からの防御を記録し
た。ED₅₀値は各薬物につきプロビット分析により判定さ
れた。

CNS活性アッセイ D.フィゾスチグミン致死の拮抗．フィゾスチグミン誘発
性致死試験はCNS活性を指示するものであり、下記の試
験はコリエル（COLLIER）らBr.J.Pharmac.,32,295−310
（1968）に報告された方法の変法である。サリチル酸フ
ィゾスチグミン（1.0mg/kg,皮下）はプラスチックケー
ジ（11×26×23cm）当たり10匹の群のマウスに投与した
場合、100％の致死率を与える。被懸化合物をフィゾス
チグミン投与の30分前に経口投与した。フィゾスチグミ
ン投与の20分後に生存動物数を調べた。

E.酢酸による苦悶（writhing）の拮抗．酢酸苦悶試験は
CNS活性を判定するのに有用な第２の試験法であり、本
質的にはヘンダーショット（HENDERSHOT）およびフォル
セイス（FORSAITH）,J.Pharmac.Exp.Ther.,125,237−24
0（1959）に記載されたものであるが、ただし苦悶を生
じさせるためにフェニルキノンではなく酢酸を用いた。
マウスに被験薬物の経口投与の15分後に0.6％水性酢酸
を10mg/kg腹腔内に注射した。酢酸処理の３分後から10
分間、各動物につき苦悶の回数を調べた。苦悶は弓形の
背、骨盤の回旋および後肢の進展を連続と定義された。

F.電気痙攣ショック（ECS）の拮抗.ECS試験はCNS活性を
判定するのに有用な第３の試験法である。ECS試験につ
いては、トーマン（TOMAN）ら、J.Neurophysiol.,9,231
−239（1946）の方法の変法を用いた。被験薬物または
ビヒクルを経口投与した１時間後に、マウスに角膜電極
を介して13mA、60サイクル交流電気痙攣ショック（EC
S）を２秒間与えた。このショック強度は、少なくとも9
5％のビヒクル処置マウスにおいて、強直痙攣−後肢の
進展と定義される−を生じる。

CNS活性を測定するための上記試験法のうち、フィゾス
チグミン誘発性致死試験が非鎮静特性の主要な指標であ
ると考えられる。これは鎮静活性に関与すると考えられ
る中枢抗コリン効力を主として反映するからである。

本発明化合物についてのこれらの試験法の代表的結果を
下記の第IA,IBおよびIC表に示す。

第IA、IBおよびIC表のデータ、ならびにPAF誘発性気管
支痙縮抑制試験結果から認められるように、構造式Ｉの
化合物は種々の程度にPAF拮抗性および抗ヒスタミン性
を示す。すなわちある種の化合物は強いPAF拮抗活性を
もつが抗ヒスタミン活性は比較的弱い。他の化合物は強
い抗ヒスタミン薬であるが、比較的弱い拮抗薬である。
数種の化合物は強いPAF拮抗薬であり、かつ有効な抗ヒ
スタミン薬である。従って臨床的に適切であるならば、
これらの化合物それぞれを使用することが本発明の範囲
に含まれる。たとえば強いPAF拮抗薬が必要であるが、
抗ヒスタミン活性は比較的弱いことが必要である場合、
この種の化合物を臨床医が選ぶことができる。あるいは
有効なPAF拮抗活性および抗ヒスタミン活性の双方が必
要である場合、臨床医は異なる化合物を用いるであろ
う。

本発明化合物から薬剤組成物を調製するためには、薬剤
学的に受容できるキャリヤーは固体または液体のいずれ
であってもよい。固形製剤には散剤、鎮剤、分散性顆粒
剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が含まれる。散
剤および錠剤は有効成分約５〜約70％からなるであろ
う。適切な固体キャリヤーは当技術分野で知られてお
り、たとえば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、砂糖、乳糖である。錠剤、散剤、カシェ
剤およびカプセル剤は経口投与に適した固体剤形として
使用できる。

坐剤を製造するためには、低融点ろう、たとえば脂肪酸
グリセリドまたはカカオ脂をまず溶融させ、次いで有効
成分をたとえば攪拌によりこれに均質に分散させる。次
いでこの均質な溶融混合物を適宜な寸法の型に注入し、
放冷することにより固化させる。

液状剤形には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。一例
としては非経口注射用の水溶液または水−プロピレング
リコール溶液が挙げられる。

液状剤形には鼻腔内投与用の液剤も含まれる。

吸入用のエアゾール製剤には薬学的に受容できるキャリ
ヤー、たとえば圧縮された不活性ガスと組合わせた液剤
および粉末状固体が含まれる。

使用直前に経口または非経口投与のための液状剤形に変
換することを意図した固体剤形も含まれる。この種の液
状剤形には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。

本発明化合物は経皮的にも投与できる。経皮用組成物は
クリーム、ローション、エアゾールおよび／または乳剤
の形をとることができ、この目的のために当技術分野で
慣用されるマトリックスまたはレザバー（reservoir）
型の型皮パッチ中にも含有される。

好ましくは本化合物は経口投与される。

好ましくは薬剤配合物は単位剤形の形である。この場
合、配合物は適宜な量の有効成分、たとえば目的を達成
するために有効な量を含有する単位剤形に小分割され
る。

単位剤形中の有効化合物の量は、個々の用途に従って約
0.1〜100mg、より好ましくは約１〜1000mgの範囲に調整
しうる。適切な用量は本発明化合物の活性を既知の抗ヒ
スタミン化合物、たとえば８−クロル−6,11−ジヒドロ
−11−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジリデ
ン）−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジン−この化合物は米国特許第4,282,233号明細書に示
されている−の活性と比較することにより判定できる。

実際の用量は患者の要求条件および処置される状態の程
度に応じて異なる。個々の状況に適切な用量を決定は当
業者のなしうる範囲にある。一般に処置はその化合物の
最適用量より少ない用量から開始される。次いでその状
況で最適な効果が達成されるまで用量を少量ずつ漸増さ
せる。所望により総１日量を分割して１日にわたり少量
ずる投与することが好都合である。

本発明化合物およびそれらの薬剤学的に受容できる塩類
の投与量および回数は、担当臨床医の判断に従って、患
者の年令、状態および大きさ、ならびに処置される症状
の程度などの因子を考慮しながら調節されるであろう。
推奨される一般的投与方式は、症状の軽減を達成するた
めには10〜1500mg/日、好ましくは10〜750mg/日を２〜
４回の分割用量で経口投与することである。本化合物は
この用量範囲内で投与した場合、無毒性である。

以下の例は本発明を説明するためのものであって、限定
するためのものではない。

製造例１ A.N−（1,1−ジメチルエチル）−３−メチル−２−ピリ
ジンカルボキサミド ２−シアノ−３−メチルピリジン（400g）をｔ−ブタノ
ール（800ml）中に懸濁し、70℃に加熱した。濃硫酸（4
00ml）を45分かけて滴加した。反応が終了するまで温度
を75℃に維持し、更に30分間その温度を維持した。水
（400ml）で混合物を希釈し、トルエン（600ml）を添加
し、濃アンモニア水溶液でpH10にした。操作中、50〜55
℃に温度を維持した。トルエン相を分離し、水性相を再
抽出した。トルエン相を合わせ、水で洗浄した。トルエ
ンを除去し、標題化合物Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）
−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミドを油状物と
して得、それから固体生成物を晶出させた。（収量97
％，ガスクロマトグラフィーで内部標準法によって測
定） B.3−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−
（1,1−ジメチルエチル）−２−ピリジンカルボキサミ
ド 製造例1Aの標題化合物、Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）
−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（31.5g）
をエトラヒドロフラン（600ml）に溶解し、得られた溶
液を−40℃に冷却した。−40℃の温度を維持しながら、
ｎ−ブチルリチウム（2eg.）をヘキサン中に加えた。溶
液は深紫−赤色に変化した。臭化ナトリウム（1.6g）を
加え、混合物を攪拌した。温度を−40℃に維持しつつｍ
−クロロベンジルクロリド（26.5g,0.174モル）の溶液
をテトラヒドロフラン（125ml）中に加えた。薄層クロ
マトグラフィーによって試験して反応が終了するまで反
応混合物を攪拌した。色が消えるまで反応物に水を加え
た。エチルアセテートで反応混合物を抽出し、水で洗浄
し、標題化合物である残留物を濃縮して得た。（収量92
％，クロマトグラフィーによって測定） C.3−［２−（３−クロロフェニル）エチル］２−ピリ
ジン−カルボニトリル オキシ塩化リン（525ml,863g,5.63モル）中製造例1Bの
標題化合物、３−［２−（３−クロロフェニル）エチ
ル］−Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−２−ピリジンカ
ルボキサミド（175g,0.554モル）の溶液を加熱し、３時
間還流した。薄層クロマトグラフィーによって反応の終
了を測定した。減圧下での蒸留によって過剰のオキシ塩
化リンを除去し、水とイソプロパノールの混合液中に反
応物を入れて冷却した。温度を30゜以下に保ちながら50
％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH5〜７に調整し
た。粗生成物の結晶質のスラリーをろ過し、水で洗浄し
た。熱イソプロパノール中に湿ったケーキを懸濁して粗
生成物を精製し、そして０〜５℃に冷却した。生成物を
ろ取し、ヘキサンで洗浄し、そして50℃以下の温度で乾
燥し、標題化合物を製造した。［収量:118g（HPLC純度9
5.7％）,m.p.72℃〜73℃，理論値の89.4％］。

D.1−（メチル−４−ピペリジニル）［３−［２−（３
−クロロフェニル）エチル］−２−ピリジニル］メタノ
ン塩酸塩 製造例1Cの標題化合物（118g,0.487モル）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（1.2）中に溶解し、15分かけて塩化Ｎ
−メチル−ピペリジルマグネシウム（395ml,2.48モル／
,0.585モル,1.2eg.）を加えた。必要に応じ水で冷却
して温度を40℃〜50℃に30分間維持した。薄層クロマト
グラフィーによって反応の終了を測定した。2NHClでpH2
以下にすることによって反応を抑制し、得られた溶液を
25℃で１時間攪拌した。蒸留によってテトラヒドロフラ
ンの塊を除去し、水酸化ナトリウムの水溶液の添加によ
って得られた溶液をpH3.5に調整した。０〜５℃に冷却
し、結晶性塩酸塩生成物をろ取した。氷冷水で洗浄し、
60℃で一定重量になるまで乾燥し、標題化合物を製造し
た。［収量:168.2g（HPLC純度94％）,m.p.183゜〜185
℃，理論値の89％］。

E.8−クロロ−11−（１−メチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン 製造例1Dの標題化合物（59g,0.15モル）を−35℃でフッ
化水素酸（102ml,120g,6.0モル）中に溶解し、１時間か
けてボロントリフルオリジン（44.3g,0.66モル）を加え
た。薄層クロマトグラフィーによって反応の終了を測定
した。氷、水および溶液の最終pHを10にする水酸化カリ
ウムを用いて反応物を急冷した。生成物をトルエンで抽
出し、水とブラインで洗浄した。トルエン溶液を濃縮し
残留物を得、熱ヘキサンに溶解した。ろ過によって不溶
物を除去し、ろ液を濃縮し、標題化合物をオフホワイト
粉末として製造した。（収量:45.7g（HPLC純度:95
％）、理論値の92％）。

Ｅの代わりの工程:8−クロロ−11−（１−メチル−４−
ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン 製造例1Dの標題化合物（177g,0.49モル）をトリフルオ
ロメタンスルホン酸（480ml,814.1g,5.31モル）中で窒
素雰囲気下90〜95℃で18時間再反応させた。薄層クロマ
トグラフィーによって反応の終了を測定した。反応物を
冷却し、氷水で反応物を急冷し、炭酸バリウムでpH6に
調整した。生成物を塩化メチレンで抽出し、減圧下約１
に濃縮した。水で洗浄し、そして30gの活性炭素で処
理した1N HCl中に生成物を抽出し、セライトでろ過し
た。水酸化ナトリウム水溶液（50％）でろ液のpHを10に
調整し、生成物を塩化メチレン中に抽出し、減圧下で除
去し残留物を得た。残留物を熱ヘキサン中に溶解し、不
溶物をろ取した。ろ液を濃縮しベージュ色粉末として標
題化合物を製造した。［収量:126g（HPLC純度80％）、
理論値の65％］。

F.8−クロロ−11−（１−エトキシカルボニル−４−ピ
ペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］
シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン 製造例1Eの標題化合物（45.6g,0.141モル）をトルエン
（320ml）中に80℃で溶解し、それにクロロギ酸エチル
（40.4ml,45.9g,0.423モル）を徐々に加えた。完全に添
加したら、温度を80℃に１時間維持し、ジイソプロピル
エチルアミン（2.7ml,2.00g,0.016モル）と更にクロロ
ギ酸エチル（4.1ml,4.65g,0.0429モル）を加えた。薄層
クロマトグラフィーによって反応の終了をモニターし
た。終了したら、反応混合物を室温に冷却し、そしてト
ルエン溶液を水で洗浄した。有機相を濃縮した残留物を
得、熱アセトニトリル（320ml）に溶解した。14gの活性
炭で溶液を脱色した。活性炭をろ過によって除去し、ろ
液を濃縮し、結晶性スラリーを得た。混合物を０〜５℃
に冷却し、ろ過によって生成物を単離した。冷アセトニ
トリルで洗浄し、生成物を70℃以下で乾燥し、標題化合
物を得た。［収量:42.4g（HPLC純度97.4％），理論値の
80％］。

G.8−クロロ−11−（４−ピペリジリデン）−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピ
リジン 製造例1Eの標題化合物、８−クロロ−11−（１−メチル
−４−ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン（39g,0.101
モル）をエタノール（305ml）と水（270ml）中KOH（50
g）を用い、アルゴン雰囲気下で64時間還流し加水分解
した。部分的にエアノールを留去しブラインで残留物を
希釈し、エチルアセテートで３回抽出した。合わせた有
機相を水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を除去し、
トルエンから再結晶できる固体を得た。白色固体として
標題化合物を得た。（収量:24.5g,77％,m.p.154〜155
℃）。

H.上記工程1Bにおいてｍ−クロロベンジルクロリドの代
わりに、下記表IIに列記したアリールハライドまたはア
ルキルハライドを用い、基本的に工程ＣからＧと同じ方
法を行い、表IIに列記した生成物を、上記の製造例１の
工程によって製造した。反応時間はTLCまたはHPLCによ
って決定した。いくつかの例では、クロマトグラフィー
による生成物の精製が必要である。

製造例２ ９−フルオロ−11−（４−ピペリジリデン）−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピ
リジンの製造 A.N−（1,1−ジメチルエチル）−３−［２−（４−フル
オロフェニル）エチル］−２−ピリジンカルボキサミド 乾燥THF（250ml）中、Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−
３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（38.4g,0.2
モル）の溶液を−40℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム
（185ml,0.44モル）を加えた。臭化ナトリウム（1.9g,1
8ミリモル）を加え、15分間攪拌した。４−フルオロベ
ンジルクロリド（31.8g,0.22モル）を加え、−５℃に温
めつつ2.5時間攪拌した。反応物を水で急冷し、エチル
アセテートで２回抽出し、次いでブラインで２回洗浄し
た。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を除
去し、標題化合物を得た。（60.0g,収量99％,m.p.59〜6
1℃）。

B.3−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−
ピリジンカルボニトリル POCl₂（200ml）中上記の製造例2Aの標題化合物（60.0g,
0.2モル）をアルゴン雰囲気下3.5時間110℃に加熱し
た。反応混合物を氷に注ぎ、NaOH溶液（50％）で塩基性
にした。混合物をエチルアセテートで抽出し（３回）、
水で洗浄した。ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。
溶媒を除去し、残留物を粗SiO₂（60〜200メッシュ）カ
ラムを通し、白色固体として標題化合物を得た（40g,収
率88％,m.p.48〜49℃）。

C.9−フルオロ−5,6−ジヒドロ−（1H）−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オン 上記製造例2Bの標題化合物（31.5g,139ミリモル）をポ
リリン酸（1.24kg）中で、200℃、5.5時間反応させ環化
した。氷に注ぎ、NaOH溶液（50％）で塩基性にした。生
成物をクロロホルムで抽出し（３回）、ブラインで洗浄
した。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を
除去し、標題化合物を得た。［20.4g,収率64％,m.p.78
〜81℃（ジイソプロピルエーテルから再結晶後）］。

D.9−フルオロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］ヘプタ［1,2
−ｂ］ピリジン−11−オール 上記製造例2Cの標題化合物（10.0g,44ミリモル）をTHF
（100ml）中に溶解し、THF（70ml）中Ｎ−メチル−４−
クロロ−ピペリジン（57.9ml,88ミリモル）から製造さ
れたグリニャール試薬の冷溶液（−40℃）にゆっくりと
加えた。０℃まで加温しながら約１時間混合物を攪拌し
た。NH₄Cl溶液で反応物を急冷し、エチルアセテートで
抽出した（２回）。ブラインで有機相を洗浄し、Na₂SO₄
で乾燥し、ろ過し、溶媒を除去した。フラッシュクロマ
トグラフィーで残留物を精製し、CHCl₃中メタノール
（５％）で溶出し、白色顆粒状結晶として標題化合物を
得た。［10.1g,収率70％,m.p.126〜127℃（ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶後）］。

E.9−フルオロ−11−（１−メチル−４−ピペリジレ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン 上記の製造例2Dの標題化合物（7.3g,22.3ミリモル）をH
₂SO₄とCF₃SO₃H（1:1）の冷混合液を146mlに加えた。混
合物を氷浴温度で0.5時間、次いで室温で1.5時間攪拌し
た。反応混合物を氷に注ぎ、NaOH溶液（50％）で塩基性
にした。生成物をエチルアセテートで抽出し（３回）、
ブラインで洗浄した。有機相をNa₂SO₄乾燥し、ろ過し、
溶媒を除去し、粗油状物を得た。油状物を活性炭処理
し、エチルアセテートとイソプロピルエーテルから再結
晶し、標題化合物を得た。（5.6g,収率82％,m.p.134.5
〜135.5℃）。

F.9−フルオロ−11−（１−エトキシカルボニル−４−
ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン 乾燥トルエン（60ml）中上記の製造例2Eの標題化合物
（5.0g,16.2ミリモリ）とトリエチルアミン（2.6g,26ミ
リモル）の溶液をアルゴン雰囲気下80℃で攪拌し、クロ
ロギ酸エチル（9.8g,90ミリモル）をシリンジで加え
た。反応物をこの温度で30分間、室温で１時間攪拌し
た。反応物をろ過し、溶媒を除去した。残留物を粗SiO₂
カラム（60〜200メッシュ）を通し、CHCl₃で溶出し、白
色固体として標題化合物を得た。［4.5g,収率76％,m.p.
112〜114℃（ペンタンで粉砕後）］。

G.9−フルオロ−11−（４−ピペリジリデン）−6,11−
ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］
ピリジン 上記の製造例2Fの標題化合物（3.83g,10.4ミリモル）を
エタノール/H₂O（1:1）50ml中KOH（4.6g）でアルゴン雰
囲気下４時間還流した。反応混合物をブライン中で注
ぎ、そしてエチルアセテートで抽出し（２回）、Na₂SO₄
で乾燥し、ろ過した。溶媒を除去し、標題化合物を得
た。（2.86g,収率90％,m.p.138〜140℃）。

H.上記の工程2Aにおける４−フルオロベンジルクロリド
の代わりに、表IIIに列記した適当に置換された、ベン
ジルハライドを用い、工程2A〜2Gに記載した方法と基本
的に同一の方法で、表IIIの第２欄に示した所望の生成
物を製造した。反応時間はTLCまたはHPLCのいずれかに
よって決定した。いくつかの例では、クロマトグラフィ
ーによる生成物の精製が必要である。

製造例３ A.6,11−ジヒドロ−11−（１−メチル−４−ピペリジリ
デン）−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｃ］ピ
リジン 化合物5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｃ］ピリジン−11−オンは、米国特許第3,41
9,565号に記載されている方法により製造することがで
きる。このケトンは、製造例２、工程ＤとＥに記載した
方法によって標題化合物に転換することができる。

B.11−（１−シクロ−４−ピペリジリデン）−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｃ］ピ
リジン ベンゼン5.0ml中11−（１−メチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｃ］ピリジン400mg（1.35ミリモル）の溶液
に、ベンゼン4ml中臭化シアン168mg（1.59ミリモル）の
溶液をアルゴン雰囲気下室温で滴加した。30分後、混合
物を水に注ぎ、EtOAcで１回抽出した。有機相を分離
し、ブラインで１回洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、
そして真空中で濃縮した。

残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（CH₂C
l₂中2.5％MeOH）固体として標題化合物150mg（37％）を
得た:m.p.212〜214℃。

C.11−（４−ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−
ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｃ］ピリジン 30％HCl水溶液20ml中11−（１−シアノ−４−ピペリジ
リデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シアノ
ヘプタン［1,2−ｃ］ピリジン140mg（0.46ミルモル）の
混合物を約22.5時間還流した。混合物を氷水中に注ぎ、
25％NaOH水溶液で塩基性化し、CH₂Cl₂で２回抽出した。
合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、そして真空
中で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（CH₂Cl₂中NH₃で飽和させた５％MeOH）で精製し、ガラ
ス状物として標題化合物95mg（75％）を得た。

製造例４ A.8−クロロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘペタ［1,2−
ｂ］ピリジン−11−オン 四塩化炭素400ml中アゾビスイソブチリルニトリル（167
mg,0.102ミリモル）、再結晶Ｎ−ブロムスクシンイミド
（21.35g,0.120モル）と８−クロロ−5,6−ジヒドロ−1
H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−1
1−オン（25.99g,0.107モル）の混合物をアルゴン雰囲
気下で1.25時間還流した。溶液をゆっくり50℃に冷却
し、生成沈澱をろ取した。

沈澱をCH₂Cl₂（400ml）中1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］ウンデカ−７−エン（“DBU"）（20ml,0.13モル）で
１時間還流した。水で３回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ
過しそして真空中で濃縮した。粗生成物をCH₂Cl₂/トル
エンから再結晶し、無色針状結晶として標題化合物を得
た（8.93g,収率35％）。

B.8−クロロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニル）
−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン−11−オール THF中Ｎ−メチル−４−クロロピペリジエン（11.0ミリ
モル）の0.5Mグリニャール試薬22mlの混合物に−45℃、
窒素雰囲気下で15分かけて、乾燥THF23ml中８−クロロ
−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン−11−オン1.06g（4.39ミリモルアの溶液を滴加し
た。２時間40分後、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで３
回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで２回洗浄し、
MgSO₄で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中10％Me
OH）で精製し、ガラス状物として標題化合物970mg（65
％）を得た。

C.8−クロロ−11−（１−メチル−４−ピペリジリデ
ン）−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピ
リジン 農硫酸5ml中８−クロロ−11−（１−メチル−４−ピペ
リジニル）−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン−11−オール847mg（2.48ミリモル）とト
リフルオロメタンスルホン酸5mlの混合物を４時間10分7
0℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷30％KOH水
溶液に注ぎ、CH₂Cl₂で３回抽出した。有機相を合わせ、
水で１回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、そして真空
中で濃縮し、ガラス状物として標題化合物755mg（94
％）を得た。

D.8−クロロ−11−［１−（2,2,2−トリクロロエトキシ
カルボニル］−４−ピペリジリデン）−11H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン 乾燥トルエン25ml中トリエチルアミン1.5mlと８−クロ
ロ−11−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−11H−
ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン755mg
（2.34ミリモル）の混合物に窒素雰囲気下室温で、クロ
ロギ酸−2,2,2−トリクロロエチル650μ（4.75ミリモ
ル）を加えた。次いで混合物を90℃に加熱した。更にク
ロロギ酸エステル500μと300μを、それぞれ２時間
後と３時間40分後に混合物に加えた。総反応時間５時間
後に、混合物を水に注ぎ、CH₂Cl₂で３回抽出した。合わ
せた有機相をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、そして真空中で
濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CH
₂Cl₂中1.5％MeOH）で精製し、ガラス状物として標題化
合物639mg（56％）を得た。

E.8−クロロ−11−（４−ピペリジリデン）−11H−ベン
ゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン 酢酸4ml中８−クロロ−11−［１−（2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニル）−４−ピペリジリデン）−11H−
ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン210mg
（0.434ミリモル）と亜鉛末526mg（8.05ミリモル）を60
〜70℃で加熱した。２時間20分後、更に亜鉛末547mg
（8.37ミリモル）を加えた。更に30分後、混合物を10％
NaOH水溶液で塩基性化し、CH₂Cl₂で４回抽出した。合わ
せた有機相を水で１回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過
し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（CHCl₃中５→６％MeOH/NH₃）で精製し、ガラ
ス状物として標題化合物71mg（53％）を得た。

製造例５ A.5−メトキシ−８−クロロ−11H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オン B.6−メトキシ−８−クロロ−11H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オン Br₂（5.10ml,99ミリモル）をアルゴン雰囲気下室温で乾
燥メタノール300ml中８−クロロ−11H−ベンゾ［5,6］
シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オン（8.15g,3
3.7ミリモル）と粉末AgNO₃（23.19g,137ミリモル）の混
合物に加えた。８時間後、更にAgNO₃（5.90g,34.7ミリ
モル）を加えた後、更にBr₂（1.7ml,33.0ミリモル）を
加えた。0.5時間後、混合物を水に注ぎ、CH₂Cl₂で４回
抽出した。有機相を合わせ、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、
そして真空中で濃縮し、粗ブロムエーテルの混合物を得
た。

粗生成物を室温でCH₂Cl₂（200ml）中に溶解し、アルゴ
ン雰囲気下に置いた。DBU（20ml,134ミリモル）を加
え、1.3時間還流した。更にDBU（10ml,67ミリモル）を
加えそして混合物を更に１時間還流した。混合物を水に
注ぎ、CH₂Cl₂で３回抽出した。有機相を合わせ、水で洗
浄し、MgSO₄で乾燥した。ろ過しそして真空中で濃縮し
た。２種のビニルエーテル異性体、標題化合物ＡとＢを
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中40％〜75％
エチルアセテート）で分離し、エチルアセテートヘキサ
ンから再結晶し、標題化合物Ａ（1.51g,14.3％,m.p.156
〜158℃）と標題化合物Ｂ（3.68g,35％,m.p.161〜162
℃）を得た。

C.5−メトキシ−８−クロロ−11−（１−メチル−４−
ピペリジニル）−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,
2−ｂ］ピリジン−11−オール THF中Ｎ−メチル−４−クロロピペリジン（150ml,22.5
ミリモル）の1.5Mグリニャール溶液を、７分間かけてTH
F（70ml）中５−メトキシ−８−クロロ−11H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オン
（5.00g,18.4ミリモル）にアルゴン雰囲気下０℃で加え
た。30分後に反応物をNH₄Clの飽和溶液（pH8）で急冷
し、そしてCHCl₃で３回抽出した。有機相を合わせ、ブ
ラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過しそして真空中
で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中
５％CH₃OH）で精製し、固体として標題化合物を得た
（3.60g,53％）。固体をイソプロピルエーテルから再結
晶し、白色粉末を得た（m.p.168〜170℃）。

D.8−クロロ−11−（１−メチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン−５−オン ５−メトキシ−８−クロロ−11−（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2
−ｂ］ピリジン−11−オール（4.26g）をアルゴン雰囲
気下０℃でCH₃OH（6ml）中に溶解した。冷92％H₂SO₄水
溶液（54ml）をゆっくりと加えた。混合物を35分間室温
に暖めた。溶液を氷に注ぎ、NaOH水溶液（25％）で塩基
性にし、CH₂Cl₂で３回抽出した。有機相を合わせ、ブラ
インで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。ろ過し真空中で濃縮
した。残留物をイソプロピルエーテルで粉砕し、中間体
８−クロロ−11−ヒドロキシ−11−（１−メチル−４−
ピペリジニル）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］
シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−５−オンを白色固
体として得た［3.58g,92％,m.p.170〜174℃（塩酸塩と
して）］。

中間化合物（3.58g,10.0ミリモル）をトリフルオロメタ
ンスルホン酸（50ml）に溶解し、アルゴン雰囲気下で３
時間45℃に加温した。混合物を氷に注ぎ、NaOH水溶液
（25w/v％）で塩基性化し、CH₂Cl₃で３回抽出した。有
機相を合わせ、ブラインで洗浄しNa₂SO₄で乾燥した。ろ
過し真空中で濃縮した。シリカゲルでクロマトグラフィ
ーを行い（CH₂Cl₂中５％CH₃OH）、オフホワイト固体と
して標題化合物を得た（1.703g,50％，回収された出発
物質に基づくと58％）。分折用試料はエチルアセテート
／イソプロピルエーテルで生成物の再結晶によって製造
した（m.p.162〜163℃）。

E.エチル４−（８−クロロ−５−エトキシカルオニルオ
キシ−11H−エンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピ
リジン−11−インデン）−１−ピペリジンカルボキシレ
ート ８−クロロ−11−（１−メチル−４−ピペリジリデン）
−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリジン−５−オン（617mg,1.82ミリモ
ル）とトリエチルアミン（0.50ml,3.58ミリモル）をト
ルエン（12ml）中にアルゴン雰囲気下80℃で溶解した。
クロロギ酸エチル（0.87ml,9.10ミリモル）を２分間か
けて滴加した。25分後、混合物を室温に冷却し、ろ過
し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（CH₂Cl₂中１％CH₃OH）で精製し、ガラス状
の標題化合物を得た（834mg,98％）。

F.8−クロロ−11−（４−ピペリジリデン）−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピ
リジン−５−オン エタノール（15ml）にエチル４−（８−クロロ−５−エ
トキシカルボニルオキシ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−インデン）−１−ピペ
リジンカルボキシレート（897mg,1.91ミリモル）とKOH
水溶液（20ml,13w/v％）を混合し、アルゴン雰囲気下25
時間還流した。混合物を水に注ぎ、CH₂Cl₃で３回抽出し
た。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥
し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（CH₂Cl₂中NH₃飽和２％CH₃OH）で精製
し、そしてイソプロピルエーテルで粉砕し、白色固体と
して標題化合物を得た［417mg,67％,m.p.194〜196℃
（分解）］。

G.5−ヒドロキシ−８−クロロ−11−（４−ピペリジリ
デン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリジン ８−クロロ−11−（４−ピペリジリデン）−6,11−ジヒ
ドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジン−５−オン（400mg,1.23ミリモル）をアルゴン雰囲
気下０℃でCH₃OH（20ml）に混合し、NaBH₄3部（総量231
mg,6.10ミリモル）に加えた。30分後、混合物を水に注
ぎ、エチルアセテートで３回抽出した。有機相を合わ
せ、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、そし
て真空中で濃縮した。イソプロピルエーテル／エチルア
セテートで固体を粉砕し、白色固体として標題化合物を
得た（351mg,87％）。

製造例６ ８−クロロ−11−（（Ｚ）−2,5−ジメチル−４−ピペ
リジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シ
クロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン A.1,2,6−トリメチル−４−クロロピペリジン 出発物質、1,2,6−トリメチル−４−ピペリジノールはA
rchi Kem,27巻,189〜192頁（1955年）に記載されてい
る方法によって製造することができる。乾燥ベンゼン12
0ml中（氷浴中で）冷却された1,2,6−トリメチル−４−
ピペリジノール（12.2g,85.3ミリモル）に、塩化チオニ
ル（17ml,233ミリモル）をゆっくりと加えた。次いで薄
黒い反応混合物を20分間70℃に暖めた。反応物を冷却
し、次いで水中に懸濁し、次にろ過した。ろ液をジエチ
ルエーテルで１回抽出した。水性相を分離し、次いで30
％NaOH溶液で塩基性にした。次に生成物をCH₂Cl₂で２回
抽出し、ブラインで１回洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過
しそして溶媒を除去し、茶色の粗液状物を得、それを蒸
留して（２〜4mmHg,62〜64℃）標題化合物を得た（8.0
g,収率58％）。

B.8−クロロ−11−（1,2,6−トリメチル−４−ピペリジ
ニル）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オール 塩化物、1,2,6−トリメチル−４−クロロピペリジン
（4.2g,26ミリモル）を、Mg（633mg,26.3ミリモル）を
含む乾燥THF溶液18mlにゆっくりと滴加した。70℃で６
時間加熱すると、グリニャール試薬が形成された。

THF（50ml）中８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベン
ゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オン
（6.3g,26ミリモル）の（氷浴中で）冷却、攪拌溶液
に、上記のグリニャール試薬を加えた。この温度で１時
間反応物を攪拌し続け、次いでNH₄Cl溶液で急冷した。
生成物をEtOAcで３回抽出し、ブラインで１回洗浄し、N
a₂SO₄で乾燥し、ろ過しそして溶媒を除去し、茶色の粗
生成物を得、それをクロマトグラフィーして、帯黄色ガ
ラス状物として標題化合物を得た（5.1g,収率53％）。

C.8−クロロ−11−（１−メチル−（Ｚ）−2,6−ジメチ
ル−４−ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベン
ゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン 85％H₂SO₄（100ml）中８−クロロ−11−（1,2,6−トリ
メチル−４−ピペリジニル）−6,11−ジヒドロ−5H−ベ
ンゾ［5,6］−シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−
オール（5.0g,14.1ミリモル）の混合物を油浴中で３時
間加熱した。反応物を冷却しそして水で希釈し、次いで
25％NaOH水溶液で塩基性化した。粗生成物をCH₂Cl₂で抽
出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄乾燥し、ろ過しそして
溶媒を除去した。異性体ＥとＺの分離精製をクロマトグ
ラフィー（CH₂Cl₂中NH₃で飽和させた２％→５％MeOH）
で行い、標題化合物を得た（300mg,6％）。

D.8−クロロ−11−（１−シアノ−（Ｚ）−2,6−ジメチ
ル−４−ピペリジリデン−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン ベンゼン（4.5ml）中８−クロロ−11−（１−メチル−
（Ｚ）−2,6−ジメチル−４−ピペリジリデン）−6,11
−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン300mg（0.85ミリモル）の溶液を、BrCN（1
33mg,1.2ミリモル）の攪拌溶液中に室温でゆっくりと滴
加した。これをアルゴン雰囲気下で2.5時間攪拌した。
反応混合物を水とEtOAcの間に懸濁した。EtOAc層をブラ
インで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去
し、粗生成物をクロマトグラフィーし（CH₂Cl₂中３％Me
OH）、標題化合物を得た（251mg,収率81％）。

E.8−クロロ−11（（Ｚ）−2,6−ジメチル−４−ピペリ
ジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン 80％HCl（20ml）中８−クロロ−11−（１−シアノ−
（Ｚ）−2,6−ジメチル−４−ピペリジリデン）−6,11
−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン（200mg,0.55ミリモル）の混合物を７時間
還流した。混合物を冷却し、次いで25％NaOHで塩基性化
した。生成物をCH₂Cl₂で２回抽出し、分離し、ブライン
で１回洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過しそして溶媒を除
去し、白色ガラス状物として標題化合物を得た（174mg,
収率93％）。

F.上記の工程ＤおよびＥの方法と同様な操作を行い、８
−クロロ−11−（１−メチル−（Ｅ）−2,6−ジメチル
−４−ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンを、８−クロ
ロ−11−（（Ｅ）−2,6−ジメチル−４−ピペリジリデ
ン−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリジンに転換した。

製造例７ ８−クロロ−11−（４−ピペリジリデン）−6,11−ジヒ
ドロ−３−メチル−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリジン A.3,5−ジメチルピリジニウムＮ−オキシド 35％過酢酸溶液285ml（1.31モル）を、85℃まで温度を
上昇させる間に3,5−ジメチルピリジンの149g（1.39モ
ル）の撹拌溶液を加え、添加の間この温度を維持した。
混合物の温度を約35℃に下げた後、反応物を一晩５℃で
保存した。

真空下での蒸留による酢酸185mlの部分的除去後、反応
物をNaHSO₄溶液で洗浄し、次いで10％NaOH溶液で約pH7
に中性化した。生成物をCH₂Cl₂で抽出し、白色固体とし
て標題化合物を得た（収量142g,83％）。

B.1−メトキシ−3,5−ジメチルピリジニウムメチルスル
フェート ジメチルスルフェート（42.0g,0.33モル）を、機械的に
攪拌された固体の3,5−ジメチルピリジニウムＮ−オキ
シド41.0g（0.33モル）にゆっくりと加えた。次いで混
合物を蒸気浴で１時間攪拌した。次に、真空中で冷却
し、定量的収率で茶色がかった固体の標題化合物を得
た。

C.2−シアノ−3,5−ジメチルピリジン 水（空気不含）135ml中シアン化ナトリウム49.0g（0.99
9モル,3.0eq）の冷溶液（０℃）に、水（空気不含）100
ml中１−メトキシ−3,5−ジメチルピリジニウムメチル
スルフェート83.0g（0.33モル）を、温度を３℃以下に
保ちながら、１ 1/4時間内に滴加した。反応混合物を
一晩約３℃に保存した。混合物をろ過、水で洗浄し、標
題化合物40gを得た（収率91％）。分析用試料をイソプ
ロピルエーテルとペンタン（4:1）から再結晶し、m.p.6
1〜62℃を得た。

D.N−（1,1−ジメチルエチル）−3,5−ジメチル−２−
ピリジンカルボキサミド 酢酸100ml中２−シアノ−3,5−ジメチルピリジン20.3g
（0.153モル）の攪拌溶液に、濃硫酸20mlを10分以内に
加え（温度を35℃に上昇）、続けてｔ−ブタノール20ml
を更に15分かけて加えた。溶液を75℃で30分間暖め、そ
の後室温に冷却し、25％NaOHで塩基性にした。生成物を
EtOAc（600ml）で３回抽出し、それを合わせ、ブライン
で１回洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過しそして真空中で
濃縮し、帯黄色油状物として標題化合物を得た（31.26
g,98％）。

E.8−クロロ−11−（４−ピペリジリデン）−6,11−ジ
ヒドロ−３−メチル−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリジン 上記の工程1BにおいてＮ−（1,1−ジメチルエチル）−
３−メチル−２−ピリジンカルボキサミドの代わりにＮ
−（1,1−ジメチルエチル）−3,5−ジメチル−２−ピリ
ジンカルボキサミドを用い、基本的に工程ＢからＧと同
じ方法で８−クロロ−11−（４−ピペリジリデン）−6,
11−ジヒドロ−３−メチル−5H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンを得た。反応時間はTLCまた
はHPLCによって決定した。

製造例８ 11−（４−ピペリジル）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン A.（１−メチル−４−ピペリジニル）［３−（２−フェ
ニルエチル）−２−ピペリジニル］メタノール メタノール70ml中（１−メチル−４−ピペリジニル）
［３−（２−フェニルエチル）−２−ピリジニル］メタ
ノン（製造例１工程Ａ〜Ｄに記載したのと同じ方法で製
造することができる）5.0g,（16.2ミリモル）の混合物
に、ホウ水素化ナトリウム0.8g（21.1ミリモル）を滴加
した。翌日、溶液を真空中で濃縮し、スラリーを得た。
それを水に溶解し、CHCl₃で抽出した。合わせた有機相
をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空中で乾燥し、液体を得
た。それを蒸留し（bp190〜195℃,1mmHg），粘稠な油状
物として標題化合物4.4gを得た（87％）。

B.11−（１−メチル−４−ピペリジル）−6,11−ジヒド
ロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン ポリリン酸200gと４−（１−メチル−ピペリジル）−２
−［３−（２−フェニルエチル）ピリジル］メタノール
3.5g（11.3ミリモル）の混合物を160〜170℃で13時間加
熱した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、NaOH水溶液
で塩基性化し、エーテルで抽出した。合わせた有機相を
真空中で濃縮し、そして、生成物をイソプロピルエーテ
ルから再結晶し、白色固体として標題化合物を得た。

C.製造例１、工程Ｆ〜Ｇに記載されたものと同様の方法
で、11−（１−メチル−４−ピペリジル）−6,11−ジヒ
ドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジンを、11−（４−ピペリジル］−6,11−ジヒドロ−5H
−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンに転
換した。

実施例１ ８−クロロ−11−（１−メトキシアセチル−４−ピペリ
ジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン 乾燥CH₂Cl₂20mlにピリジン1.2ml（14.8ミリモル）と製
造例1Gの標題化合物、８−クロロ−11−（４−ピペリジ
リデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン3.00g（9.7ミリモル）をア
ルゴン雰囲気下０℃で溶解した。メトキシアセチルクロ
リド1.1ml（12.0ミリモル）を滴加し、ゆっくりと室温
に暖めた。1.5時間後、CH₂Cl₂中に混合物を溶解し、ブ
ラインで洗浄した。Na₂SO₄乾燥し、ろ過し、真空中で濃
縮し、残留物を得、フラッシュクロマトグラフィーで精
製した。生成物をペンタンで粉砕し、エチルアセテート
／ペンタンから再結晶し、白色結晶として標題化合物を
得た。（1.89g,収率66％,m.p.104〜106℃） 実施例２ ８又は９−置換−11−（１−置換−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン化合物 上記の実施例１に記載した方法において、メトキシアセ
チルクロリドと製造例1Gの化合物の代わりにそれぞれ、
表IVの第１欄および第２欄に列記した酸ハロゲン化物と
アミンを用いて、表IVの第３欄に列記した生成化合物を
製造した。操作時間は、TLCによって反応をモニターし
て決定した。反応時間と温度はわずかに変動した。いく
つかの例では、クロマトグラフィーによる生成物の精製
は不要であった。

実施例３ ８−クロロ−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン 標題化合物を製造する別法は、製造例1Gの標題化合物3.
02g（9.72ミリモル）とピリジン3.9ml（48.1ミリモル）
を乾燥CH₂Cl₂40ml中に、アルゴン雰囲気下０℃で溶解
し、無水酢酸4.5ml（47.7ミリモル）を滴加した。反応
混合物をゆっくりと室温に暖めた。２時間後、混合物を
CH₂Cl₂に溶解し、水で２回およびブラインで洗浄した。
混合物をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、真空中で乾燥し、生
成物を得た。アセトンとペンタンから再結晶し、白色固
体として標題化合物を得た。（2.41g,収率70％,m.p.155
〜157℃） 実施例４ ８または９−置換−11−（１−置換−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン化合物 上記実施例３に記載した方法において、無水酢酸と製造
例1Gの化合物の代わりにそれぞれ下記の表Ｖの第１欄と
第２欄に列記した酸無水物とアミンを用いて、表Ｖの第
３欄に列記した生成物を製造した。操作時間は、TLCに
よって反応をモニターすることにより決定した。反応時
間と温度はわずかに変動した。いくつかの例では、クロ
マトグラフィーによる生成物の精製は不要であった。

実施例５ ８−クロロ−11−（１−アセチル−（Ｚ）−2,6−ジメ
チル−４−ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベ
ンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン 乾燥CH₂Cl₂2.6ml中に、N,N−ジメチルアミノピリジン24
mg（0.19ミリモル）と８−クロロ−11−（アセチル−
（Ｚ）−2,6−ジメチル−４−ピペリジリデン）−6,11
−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン50mg（0.147ミリモル）の溶液に、無水酢
酸60μ（0.63ミリモル）を加えた。反応物を16時間攪
拌した。反応物を水で急冷し、次いでNa₂CO₃溶液で希釈
した。生成物をCH₂Cl₂で抽出し、ブラインで洗浄し、Na
₂SO₄で乾燥し、ろ過しそして溶媒を除去し、粗生成物を
得た。準備したTLCプレートから単離し、標題化合物を
得た（42mg,収率75％）。

同様の方法によって、８−クロロ−11−（１−アセチル
−（Ｅ）−2,6−ジメチル−４−ピペリジリデン）−6,1
1−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジンを製造した。

実施例６ ８−クロロ−11−［１−（エトキシカルボニルメチル）
−４−ピペリジリデン］−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン 製造例1Gの標題化合物3.0g（9.7ミリモル）を、トリエ
チルアミン2.0ml（14.3ミリモル）、トルエン20mlおよ
びテトラヒドロフラン10ml中にアルゴン雰囲気下室温で
溶解した。エチルブロムアセテート1.30ml（11.7ミリモ
ル）を滴加した。1.5時間後、混合物をろ過し、真空中
で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。生成物をペンタンで粉砕し、イソプロピ
ルエーテルから再結晶し、白色固体として標題化合物を
得た。（2.5g,収率65％,m.p.80〜82℃）。

実施例７ 実施例６の方法において、下記の表VIの適当なハロゲン
化物とアミンを用い、表VIの第３欄に列記した生成物を
得た。反応の終了時間は、TLCにより反応をモニターし
て決定した。いくつかの例では、クロマトグラフィーに
よる生成物の精製は不要であった。

実施例８ ８−クロロ−11−［１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノアセチル）−４−ピペリジリデン］−6,11−ジヒドロ
−5H−ベンゾ−［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン トリエチルアミン（Et₃N）2.0ml（14.3ミリモル）と乾
燥CH₂Cl₂30ml中に、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシ
ン1.84g（10.5ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（DEC）
2.80g（14.6ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（HOBT）1.98g（14.7ミリモル）を、アル
ゴン雰囲気下０℃で溶解した。製造例1Gで製造した標題
化合物3.0g（9.7ミリモル）の溶液を乾燥CH₂Cl₂15ml中
に滴加した。1.5時間後、CH₂Cl₂中の混合物を収集し、
水次いでブラインで洗浄した。Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し
真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーCH₂Cl₃
中５％MeOHで精製して油状物を得た。エチルアセテート
とペンタンから精製生成物を再結晶し、白色固体として
標題化合物を得た。（4.15g,収率91％,m.p.209〜211
℃）。

実施例９ ８−クロロ−11−（１−アミノアセチル−４−ピペリジ
リデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロ
エプタ［1,2−ｂ］ピリジン 飽和塩酸溶液中実施例８の標題化合物2.50g（5.34ミリ
モル）をジオキサン35mlに混合し、アルゴン雰囲気下室
温で一晩攪拌した。真空中で混合物を濃縮し、得られた
粘着性の生成物をエタノールとジエチルエーテルで粉砕
し、白色固体として標題化合物を得た。（2.28g,収率93
％）。

実施例10 ８−クロロ−11−（１−ホルミル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タン［1,2−ｂ］ピリジン 製造例1Gの標題化合物5.0g（16.1ミリモル）をギ酸エチ
ル100mlに溶解し、混合物を４時間還流した。混合物を
真空中で濃縮し、生成物をヘキサンで粉砕し、白色固体
として標題化合物を得た（2.2g,収率40％,m.p.147〜149
℃）。

実施例11 ８−クロロ−11−（１−メチルアミノカルボニル−４−
ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン 乾燥THF30ml中８−クロロ−11−（１−アセチル−４−
ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン2.03g（6.53ミリ
モル）とトリエチルアミン1.0mlの混合物に、窒素雰囲
気下、−10℃でメチルイソシアネート0.40ml（6.78ミリ
モル）を10分かけて滴加した。混合物をゆっくりと室温
に暖めた。４時間後、水に注ぎ、CH₂Cl₂で３回抽出し
た。有機相を合わせ、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空中
で濃縮し、CH₂Cl₂/エチルアセテート／ヘキサンから再
結晶した生成物を得た。白色結晶として標題化合物1.70
g（71％）を得た。m.p.194.5〜196℃。

実施例12 ５−ヒドロキシ−８−クロロ−11−（１−アセチル−４
−ペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン CH₂Cl₂1mlとメタノール2mlの溶液中５−ヒドロキシ−８
−クロロ−11−（４−ピペリジリデン）−6,11−ジヒド
ロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン32.6mg（0.10ミリモル）とピリジン9.7μ（0.12ミ
リモル）の混合物に、窒素雰囲気下０℃で無水酢酸11.3
μ（0.12ミリモル）を加えた。30分後、混合物を水に
注ぎ、続いてNaOH水溶液でpHを約９に調整した。混合物
をCH₂Cl₂で２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで
１回洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し
た。ガラス状物として標題化合物31.2mg（85％）を得
た。

実施例13 ヨウ化Ｎ−メチル８−クロロ−11−（１−アセチル−４
−ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジニウム トルエン30ml中８−クロロ−11−（１−アセチル−４−
ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−エンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン500mg（1.42ミリ
モル）とヨウ化メチル175μ（2.81ミリモル）の混合
物を100℃で約19時間加熱した。反応混合物を室温に冷
却し、溶媒をデカントした。残っている残留物をCH₂Cl₂
/イソプロピルエーテル／ヘキサンから２回再結晶し、
淡褐色結晶として標題化合物432mg（61％）を得た。

実施例14 ８−クロロ−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン−Ｎ−オキシド 乾燥CH₂Cl₂30ml中８−クロロ−11−（１−アセチル−４
−ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン711mg（2.01ミリ
モル）の混合物に、窒素雰囲気下、−10℃で、ｍ−クロ
ロペルオキシ安息香酸246mg（1.60ミリモル）を加え
た。95分後、CH₂Cl₂に混合物を溶解し、10％亜硫酸水素
ナトリウム水溶液で１回、10％NaOH水溶液で１回洗浄し
た。MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中５→８％
MeOH）で精製し、ヘミエチルアセテート固体として標題
化合物175mg（26％）を得た。m.p.90.5〜93℃。

同様の方法で、8,9−ジフルオロ−11−（１−アセチル
−４−ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンを、8,9−ジ
フルオロ−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデン）
−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリジン−Ｎ−オキシドに転換した。

実施例15 ８−クロロ−11−（１−アセチル−４−ピペラジニル）
−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリジン 乾燥THF20ml中8,11−ジクロロ−6,11−ジヒドロ−5H−
ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン1.98g
（7.50ミリモル）、Ｎ−アセチルピペラジン1.16g（9.0
5ミリモル）とトリエチルアミン2.0mlの混合物を、窒素
雰囲気下16時間還流した。次いでそれらを５％NaOH水溶
液中に注ぎ、CH₂Cl₂で３回抽出した。合わせた有機相を
MgSO₄で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮し、フラッ
シュクロマトグラフィー（CH₂Cl₃中５％CH₃OH）により
精製した生成物を得た。ガラス状物として標題化合物1.
71g（64％）を得た。

実施例16 Ｎ−アセチルピペラジンの代わりに表VIIに列記した適
当に置換されたピペラジンを用い、基本的に上記と同じ
条件下、所望の生成物を製造した。操作時間はTLCによ
って決定した。

実施例17 ８−クロロ−11−［１−アセチル−４−ピペリジニル］
−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン トリフルオロメタンスルホン酸4ml中８−クロロ−（１
−アセチル−４−ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−
5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン1.
17g（3.32ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気下、180〜
200℃で３日間加熱した。混合物を室温に冷却し、10％N
aOH水溶液に注ぎ、そしてCH₂Cl₂で３回抽出した。有機
相を合わせ、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、そして真空中で
濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CH
₂Cl₂中５％MeOH）で精製し、ガラス状物として標題化合
物534mg（46％）を得た。

以下に本発明の化合物を含む薬学的な投与剤形の例を示
す。本明細書において、「活性化合物」という用語は、
化合物８−クロロ−11−（１−アセチル−４−ピペリジ
リデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンを指すのに使用されてい
る。構造式１の他の化合物が薬学的組成物の処方例を置
き換えることが可能であり、薬学的組成物の面における
本発明の範囲は示されている処方例によって制限される
ものではない。

薬学的投与剤形の処方例 処方例Ａ 製 法 成分１と２を適当なミキサーで10〜15分間混合する。そ
の混合物を成分３と共に顆粒化する。必要に応じて、そ
の湿った顆粒を目の荒い篩（例えば1/4インチ）にかけ
る。湿った顆粒を乾燥する。必要に応じて乾燥した顆粒
を篩にかけ、成分４を混ぜ、10〜15分間混合する。成分
５を加えて１〜３分間混合する。その混合物を適当な打
錠機で適当なサイズおよび重さに圧縮成形する。

処方例Ｂ 製 法 成分1,2および３を適当なブレンダーで10〜15分間混合
する。成分４を加えて１〜３分間混合する。この混合物
を適当なカプセル封入機で適当なツーピース硬質ゼラチ
ンカプセル中に充填する。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２１１ 7602−4Ｃ 401/06 ２１１ 7602−4Ｃ 487/04 １４０ 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/576 9155−4Ｈ 9/6561 Ｚ 9155−4Ｈ (72)発明者 グリーン，マイケル・ジェイ アメリカ合衆国ニュージャージー州08558, スキルマン，メドウ・ラン・ドライブ 43 (72)発明者 ビランニ，フランク・ジェイ アメリカ合衆国ニュージャージー州07006, フェアフィールド，オークランド・テラス 22 (72)発明者 ウォング，ジース アメリカ合衆国ニュージャージー州07083, ユニオン，アンドレス・テラス 547

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】構造式Ｉ の化合物、またはそれらの薬剤学的に受容できる塩類も
   しくは溶媒和物 ［上記式中、 a,b,cおよびｄのうち１つはＮまたはNR⁹を表わし、ここ
   でR⁹はO^-,−CH₃または−（CH₂）nCO₂Hであり、ここでｎ
   は１〜３であり、a,b,cおよびｄの群のうち残りはCHで
   あり、これら残りのa,b,cおよびｄの群は任意にR¹また
   はR²により置換されていてもよく； R¹およびR²は同一でも異なってもよく、それぞれ独立に
   ハロ，−CF₃,−OR¹⁰,−COR¹⁰,−SR¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）₂,−N
   O₂,−OC（Ｏ）R¹⁰,−CO₂R¹⁰,−OCO₂R¹¹,アルキニル，ア
   ルケニルまたはアルキルであり、これらアルキルまたは
   アルケニル基はハロ，−OR¹⁰または−CO₂R¹⁰により置換
   されていてもよく； R³およびR⁴は同一でも異なってもよく、それぞれ独立に
   H,R¹およびR²のうちいずれかの置換基を表わすか、また
   はR³およびR⁴は一緒に飽和もしくは不飽和C₅−C₇縮合環
   を表わし； R⁵,R⁶,R⁷およびR⁸はそれぞれ独立にH,−CF₃、アルキル
   もしくはアリールを表わし、これらアルキルもしくはア
   リールは−OR¹⁰,−SR¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）₂,−NO₂,COR¹⁰,OCO
   R¹⁰,OCO₂R¹¹,CO₂R¹⁰,OPO₃R¹⁰より置換されていてもよ
   く、またはR⁵,R⁶,R⁷およびR⁸のうち１個が下記に定義す
   るＲと結合して−（CH₂）ｒ−（ここでｒは１〜４であ
   る）を表わしてもよく、これは低級アルキル、低級アル
   コキシ、−CF₃もしくはアリールにより置換されていて
   もよく； R¹⁰はH,アルキルまたはアリールを表わし； R¹¹はアルキルまたはアリールを表わし； ＸはＮまたはＣを表わし、Ｃは炭素原子11に対し任意に
   二重結合を含んでいてもよく； 炭素原子５と６の間の点線は任意に二重結合を表わし、
   従って二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは互いに独
   立にH,−R¹⁰,−OR¹⁰または−OC（Ｏ）R¹⁰を表わし、炭
   素原子５と６の間に二重結合が存在しない場合、Ａおよ
   びＢはそれぞれ独立にH₂,−（OR¹⁰）₂,アルキルおよび
   H,（アルキル）₂,−Ｈおよび−OC（Ｏ）R¹⁰,Hおよび−O
   R¹⁰,＝O,アリールH,＝NOR¹⁰または−Ｏ−（CH₂）ｐ−Ｏ
   −を表わし、ここでｐは2,3または４であり、R¹⁰は先に
   定義したとおりであり； ＺはO,SまたはH₂を表わし、従って （ａ） ＺがＯである場合、Ｒは先に定義したR⁵,R⁶,R⁷
   もしくはR⁸と結合しているか、またはH,アリール、アル
   キル、−SR¹¹,シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
   ルもしくは−Ｄであり、ここでＤはヘテロシクロアルキ
   ル を表わし、ここでR³およびR⁴は先に定義したとおりであ
   り、ＷはO,SもしくはNR¹⁰であり、ここでR¹⁰は先に定義
   したとおりであり、 上記シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアル
   キニルは任意にハロ，−CON（R¹⁰）₂,アリール，−CO₂R
   ¹⁰,−OR¹²,−SR¹²,−Ｎ（R¹⁰）₂,−Ｎ（R¹⁰）CO₂R¹⁰,−
   COR¹²,−NO₂またはＤから選ばれる１〜３個の基により
   置換されていてもよく、ここでＤおよびR¹⁰は先に定義
   したとおりであり、R¹²はR¹⁰,−（CH₂）mOR¹⁰または−
   （CH₂）qCO₂R¹⁰を表わし、ここでR¹⁰は先に定義したと
   おりであり、ｍは１〜4,qは０〜４であり、 炭素原子上に−OH,−SHまたは−Ｎ（R¹⁰）_２を含まない
   アルケニルおよびアルキニルであるＲ基はそれぞれ二重
   結合または三重結合を含み； （ｂ） ＺがＳを表わす場合、Ｒは上記のＲ基のほかに
   アリールオキシまたはアルコキシを表わし；そして （ｃ） ＺがH₂を表わす場合、Ｒは−COOR¹⁰,−Ｅ−COO
   R¹⁰または−Ｅ−OR¹²を表わし、ここでＥは−OR¹⁰,−SR
   ¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）_２または−Ｄにより置換されていてもよ
   いアルカンジイルであり、ここでD,R¹⁰およびR¹²は先に
   定義したとおり（ただし、Ｒが−Ｅ−OR¹²を表わす場
   合、R¹²は水素であってはならない）であり；そして ここで、置換基は以下の定義を有する： アルキル−（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアル
   キルアミノのアルキル部分を含む）−直鎖および分枝鎖
   状の炭素鎖を表わし、１〜20個の炭素原子を含む； 低級アルキルおよび低級アルコキシ−１〜６個の炭素原
   子を含む直鎖および分枝鎖状の炭素鎖を表わす； アルカンジイル−１〜20個の炭素原子を有する２価の直
   鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖を表わし、得られる２本
   の結合手はその同一の、または異なる炭素原子に由来す
   る； シクロアルキル−炭素原子３〜20個の分枝または非分枝
   飽和炭素環を表わす；ヘテロシクロアルキル−３〜15個
   の炭素原子を含む分枝または非分枝飽和炭素環であっ
   て、この炭素環が−Ｏ−，−Ｓ−または−NR¹⁰−から選
   ばれる１〜３個の異種基により中断されているものを表
   わす； アルケニル−少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有
   し、２〜12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖状炭素
   環を表わす； アルキニル−少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有
   し、２〜12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖状炭素
   鎖を表わす； アリール−（アリールオキシのアリール部分を含む）−
   ６〜15個の炭素原子を含み、少なくとも１個の芳香環を
   有する炭素環式残基を表わし、炭素環式残基の置換可能
   な炭素原子はすべて結合可能位置であるものとし、これ
   ら炭素環式残基は１個または２個以上のハロ、アルキ
   ル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、CF₃、アミ
   ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−COOR¹⁰また
   は−NO₂により任意に置換されており；そしてハローフ
   ルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす］。
2. 【請求項２】ＺがＯまたはＳである、請求の範囲第１項
   に記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒがアルキル、シクロアルキル、アルケニ
   ル、アリール、またはOR¹²,SR¹²,N（R¹⁰）_２もしくはCO
   R¹²で置換されたアルキルを表わす、請求の範囲第１項
   または第２項に記載の化合物。
4. 【請求項４】ＺがＯである、請求の範囲第１項ないし第
   ３項のいずれかに記載の化合物。
5. 【請求項５】ａがＮを表わす、請求の範囲第１項ないし
   第４項のいずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｘが一重または二重結合炭素原子を表わ
   す、請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載の
   化合物。
7. 【請求項７】R³がハロを表わし、R⁴が水素原子を表わ
   す、請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載の
   化合物。
8. 【請求項８】R⁵,R⁶,R⁷およびR⁸がＨを表わす、請求の範
   囲第１項ないし第７項のいずれかに記載の化合物。
9. 【請求項９】ＡおよびＢがＨを表わす、請求の範囲第１
   項ないし第８項のいずれかに記載の化合物。
10. 【請求項１０】８−クロル−11−（１−アセチル−４−
    ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,
    6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−メトキシアセチル−４−ピペリ
    ジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シク
    ロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−プロピオニル−４−ピペリジリ
    デン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘ
    プタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−フルオル−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデ
    ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
    タ［1,2−ｂ］ピリジン； ９−フルオル−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデ
    ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
    タ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−ブロム−11−（１−アセチル−４−ピペリジリデ
    ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
    タ［1,2−ｂ］ピリジン； 8,9−ジフルオル−11−（１−アセチル−４−ピペリジ
    リデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロ
    ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン； ８−クロル−11−（１−アセチル−４−ピペリジニル）
    −6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
    ［1,2−ｂ］ピリジン・Ｎ−オキシド； 3,8−ジクロル−11−（１−アセチル−４−ピペリジニ
    ル）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
    タ［1,2−ｂ］ピリジン； 11−（１−アセチル−４−ピペリジル）−6,11−ジヒド
    ロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
    ン；または ８−クロル−11−（１−アセチル−４−ピペラジニル）
    −6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロフペタ
    ［1,2−ｂ］ピリジン である請求の範囲第１項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】薬剤学的に受容できるキャリヤーと組合
    わせた、構造式Ｉ の化合物、またはそれらの薬剤学的に受容できる塩類も
    しくは溶媒和物 ［上記式中、 a,b,cおよびｄのうち１つはＮまたはNR⁹を表わし、ここ
    でR⁹はO^-,−CH₃または−（CH₂）nCO₂Hであり、ここでｎ
    は１〜３であり、a,b,cおよびｄの群のうち残りはCHで
    あり、これら残りのa,b,cおよびｄの群は任意にR¹また
    はR²により置換されていてもよく； R¹およびR²は同一でも異なってもよく、それぞれ独立に
    ハロ，−CF₃,−OR¹⁰,−COR¹⁰,−SR¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）₂,−N
    O₂,−OC（Ｏ）R¹⁰,−CO₂R¹⁰,−OCO₂R¹¹,アルキニル，ア
    ルケニルまたはアルキルであり、これらアルキルまたは
    アルケニル基はハロ，−OR¹⁰または−CO₂R¹⁰により置換
    されていてもよく； R³およびR⁴は同一でも異なってもよく、それぞれ独立に
    H,R¹およびR²のうちいずれかの置換基を表わすか、また
    はR³およびR⁴は一緒に飽和もしくは不飽和C₅−C₇縮合環
    を表わし； R⁵,R⁶,R⁷およびR⁸はそれぞれ独立にH,−CF₃、アルキル
    もしくはアリールを表わし、これらアルキルもしくはア
    リールは−OR¹⁰,−SR¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）₂,−NO₂,COR¹⁰,OCO
    R¹⁰,OC₂R¹¹,CO₂R¹⁰,OPO₃R¹⁰より置換されていてもよ
    く、またはR⁵,R⁶,R⁷およびR⁸のうち１個が下記に定義す
    るＲと結合して−（CH₂）ｒ−（ここでｒは１〜４であ
    る）を表わしてもよく、これは低級アルキル、低級アル
    コキシ、−CF₃もしくはアリールにより置換されていて
    もよく； R¹⁰はH,アルキルまたはアリールを表わし； R¹¹はアルキルまたはアリールを表わし； ＸはＮまたはＣを表わし、Ｃは炭素原子11に対し任意に
    二重結合を含んでいてもよく； 炭素原子５と６の間の点線は任意に二重結合を表わし、
    従って二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは互いに独
    立にH,−R¹⁰,−OR¹⁰または−OC（Ｏ）R¹⁰を表わし、炭
    素原子５と６の間に二重結合が存在しない場合、Ａおよ
    びＢはそれぞれ独立にH₂,−（OR¹⁰）₂,アルキルおよび
    H,（アルキル）₂,−Ｈおよび−OC（Ｏ）R¹⁰,Hおよび−O
    R¹⁰,＝O,アリールおよびH,＝NOR¹⁰または−Ｏ−（CH₂）
    ｐ−Ｏ−を表わし、ここでｐは2,3または４であり、R¹⁰
    は先に定義したとおりであり； ＺはO,SまたはH₂を表わし、従って （ａ） ＺがＯである場合、Ｒは先に定義したR⁵,R⁶,R⁷
    もしくはR⁸と結合しているか、またはH,アリール、アル
    キル、−SR¹¹,シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
    ルもしくは−Ｄであり、ここでＤはヘテロシクロアルキ
    ル を表わし、ここでR³およびR⁴は先に定義したとおりであ
    り、ＷはO,SもしくはNR¹⁰であり、ここでR¹⁰は先に定義
    したとおりであり、 上記シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアル
    キニルは任意にハロ，−CON（R¹⁰）₂,アリール，−CO₂R
    ¹⁰,−OR¹²,−SR¹²,−Ｎ（R¹⁰）₂,−Ｎ（R¹⁰）CO₂R¹⁰,−
    COR¹²,−NO₂またはＤから選ばれる１〜３個の基により
    置換されていてもよく、ここでＤおよびR¹⁰は先に定義
    したとおりであり、R¹²はR¹⁰,−（CH₂）mOR¹⁰または−
    （CH₂）qCO₂R¹⁰を表わし、ここでR¹⁰は先に定義したと
    おりであり、ｍは１〜4,qは０〜４であり、 炭素原子上に−OH,−SHまたは−Ｎ（R¹⁰）_２を含まない
    アルケニルおよびアルキニルであるＲ基はそれぞれ二重
    結合または三重結合を含み； （ｂ） ＺがＳを表わす場合、Ｒは上記のＲ基のほかに
    アリールオキシまたはアルコキシを表わし；そして （ｃ） ＺがH₂を表わす場合、Ｒは−COOR¹⁰,−Ｅ−COO
    R¹⁰または−Ｅ−OR¹²を表わし、ここでＥは−OR¹⁰,−SR
    ¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）_２または−Ｄにより置換されていてもよ
    いアルカンジイルであり、ここでD,R¹⁰およびR¹²は先に
    定義したとおり（ただし、Ｒが−Ｅ−OR¹²を表わす場
    合、R¹²は水素であってはならない）であり；そして ここで、置換基は以下の定義を有する： アルキル−（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアル
    キルアミノのアルキル部分を含む）−直鎖および分枝鎖
    状の炭素鎖を表わし、１〜20個の炭素原子を含む； 低級アルキルおよび低級アルコキシ−１〜６個の炭素原
    子を含む直鎖および分枝鎖状の炭素鎖を表わす； アルカンジイル−１〜20個の炭素原子を有する２価の直
    鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖を表わし、得られる２本
    の結合手はその同一の、または異なる炭素原子に由来す
    る； シクロアルキル−炭素原子３〜20個の分枝または非分枝
    飽和炭素環を表わす；ヘテロシクロアルキル−３〜15個
    の炭素原子を含む分枝または非分枝飽和炭素環であっ
    て、この炭素環が−Ｏ−，−Ｓ−または−NR¹⁰−から選
    ばれる１〜３個の異種基により中断されているものを表
    わす； アルケニル−少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有
    し、２〜12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖状炭素
    環を表わす； アルキニル−少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有
    し、２〜12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖状炭素
    鎖を表わす； アリール−（アリールオキシのアリール部分を含む）−
    ６〜15個の炭素原子を含み、少なくとも１個の芳香環を
    有する炭素環式残基を表わし、炭素環式残基の置換可能
    な炭素原子はすべて結合可能位置であるものとし、これ
    ら炭素環式残基は１個または２個以上のハロ、アルキ
    ル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、CF₃、アミ
    ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−COOR¹⁰また
    は−NO₂により任意に置換されており；そしてハローフ
    ルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす］からな
    る血小板活性因子拮抗剤。
12. 【請求項１２】薬剤学的に受容できるキャリヤーと組合
    わせた、構造式Ｉ の化合物、またはそれらの薬剤学的に受容できる塩類も
    しくは溶媒和物 ［上記式中、 a,b,cおよびｄのうち１つはＮまたはNR⁹を表わし、ここ
    でR⁹はO^-,−CH₃または−（CH₂）nCO₂Hであり、ここでｎ
    は１〜３であり、a,b,cおよびｄの群のうち残りはCHで
    あり、これら残りのa,b,cおよびｄの群は任意にR¹また
    はR²により置換されていてもよく； R¹およびR²は同一でも異なってもよく、それぞれ独立に
    ハロ，−CF₃,−OR¹⁰,−COR¹⁰,−SR¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）₂,−N
    O₂,−OC（Ｏ）R¹⁰,−CO₂R¹⁰,−OCO₂R¹¹,アルキル，アル
    ケニルまたはアルキルであり、これらアルキルまたはア
    ルケニル基はハロ，−OR¹⁰または−CO₂R¹⁰により置換さ
    れていてもよく； R³およびR⁴は同一でも異なってもよく、それぞれ独立に
    H,R¹およびR²のうちいずれかの置換基を表わすか、また
    はR³およびR⁴は一緒に飽和もしくは不飽和C₅−C₇縮合環
    を表わし； R⁵,R⁶,R⁷およびR⁸はそれぞれ独立にH,−CF₃、アルキル
    もしくはアリールを表わし、これらアルキルもしくはア
    リールは−OR¹⁰,−SR¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）₂,−NO₂,COR¹⁰,OCO
    R¹⁰,OCO₂R¹¹,CO₂R¹⁰,OPO₃R¹⁰より置換されていてもよ
    く、またはR⁵,R⁶,R⁷およびR⁸のうち１個が下記に定義す
    るＲと結合して−（CH₂）ｒ−（ここでｒは１〜４であ
    る）を表わしてもよく、これは低級アルキル、低級アル
    コキシ、−CF₃もしくはアリールにより置換されていて
    もよく； R¹⁰はH,アルキルまたはアリールを表わし； R¹¹はアルキルまたはアリールを表わし； ＸはＮまたはＣを表わし、Ｃは炭素原子11に対し任意に
    二重結合を含んでいてもよく； 炭素原子５と６の間の点線は任意に二重結合を表わし、
    従って二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは互いに独
    立にH,−R¹⁰,−OR¹⁰または−OC（Ｏ）R¹⁰を表わし、炭
    素原子５と６の間に二重結合が存在しない場合、Ａおよ
    びＢはそれぞれ独立にH₂,−（OR¹⁰）₂,アルキルおよび
    H,（アルキル）₂,−Ｈおよび−OC（Ｏ）R¹⁰,Hおよび−O
    R¹⁰,＝O,アリールおよびH,＝NOR¹⁰または−Ｏ−（CH₂）
    ｐ−Ｏ−を表わし、ここでｐは2,3または４であり、R¹⁰
    は先に定義したとおりであり； ＺはO,SまたはH₂を表わし、従って （ａ） ＺがＯである場合、Ｒは先に定義したR⁵,R⁶,R⁷
    もしくはR⁸と結合しているか、またはH,アリール、アル
    キル、−SR¹¹,シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
    ルもしくは−Ｄであり、ここでＤはヘテロシクロアルキ
    ル を表わし、ここでR³およびR⁴は先に定義したとおりであ
    り、ＷはO,SもしくはNR¹⁰であり、ここでR¹⁰は先に定義
    したとおりであり、 上記シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアル
    キニルは任意にハロ，−CON（R¹⁰）₂,アリール，−CO₂R
    ¹⁰,−OR¹²,−SR¹²,−Ｎ（R¹⁰）₂,−Ｎ（R¹⁰）CO₂R¹⁰,−
    COR¹²,−NO₂またはＤから選ばれる１〜３個の基により
    置換されていてもよく、ここでＤおよびR¹⁰は先に定義
    したとおりであり、R¹²はR¹⁰,−（CH₂）mOR¹⁰または−
    （CH₂）qCO₂R¹⁰を表わし、ここでR¹⁰は先に定義したと
    おりであり、ｍは１〜4,qは０〜４であり、 炭素原子上に−OH,−SHまたは−Ｎ（R¹⁰）_２を含まない
    アルケニルおよびアルキニルであるＲ基はそれぞれ二重
    結合または三重結合を含み； （ｂ） ＺがＳを表わす場合、Ｒは上記のＲ基のほかに
    アリールオキシまたはアルコキシを表わし；そして （ｃ） ＺがH₂を表わす場合、Ｒは−COOR¹⁰,−Ｅ−COO
    R¹⁰または−Ｅ−OR¹²を表わし、ここでＥは−OR¹⁰,−SR
    ¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）_２または−Ｄにより置換されていてもよ
    いアルカンジイルであり、ここでD,R¹⁰およびR¹²は先に
    定義したとおり（ただし、Ｒが−Ｅ−OR¹²を表わす場
    合、R¹²は水素であってはならない）であり；そして ここで、置換基は以下の定義を有する： アルキル−（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアル
    キルアミノのアルキル部分を含む）−直鎖および分枝鎖
    状の炭素鎖を表わし、１〜20個の炭素原子を含む； 低級アルキルおよび低級アルコキシ−１〜６個の炭素原
    子を含む直鎖および分枝鎖状の炭素鎖を表わす； アルカンジイル−１〜20個の炭素原子を有する２価の直
    鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖を表わし、得られる２本
    の結合手はその同一の、または異なる炭素原子に由来す
    る； シクロアルキル−炭素原子３〜20個の分枝または非分枝
    飽和炭素環を表わす；ヘテロシクロアルキル−３〜15個
    の炭素原子を含む分枝または非分枝飽和炭素環であっ
    て、この炭素環が−Ｏ−，−Ｓ−または−NR¹⁰−から選
    ばれる１〜３個の異種基により中断されているものを表
    わす； アルケニル−少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有
    し、２〜12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖状炭素
    環を表わす； アルキニル−少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有
    し、２〜12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖状炭素
    鎖を表わす； アリール−（アリールオキシのアリール部分を含む）−
    ６〜15個の炭素原子を含み、少なくとも１個の芳香環を
    有する炭素環式残基を表わし、炭素環式残基の置換可能
    な炭素原子はすべて結合可能位置であるものとし、これ
    ら炭素環式残基は１個または２個以上のハロ、アルキ
    ル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、CF₃、アミ
    ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−COOR¹⁰また
    は−NO₂により任意に置換されており；そしてハローフ
    ルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす］ならな
    る抗ヒスタミン剤。
13. 【請求項１３】式IIの化合物を式IIIの化合物（式中、
    Ｌは適切な脱離基を表わす）と反応させる ことを特徴とする、構造式Ｉ の化合物の製法 ［上記式中、 a,b,cおよびｄのうち１つはＮまたはNR⁹を表わし、ここ
    でR⁹はO^-,−CH₃または−（CH₂）nCO₂Hであり、ここでｎ
    は１〜３であり、a,b,cおよびｄの群のうち残りはCHで
    あり、これら残りのa,b,cおよびｄの群は任意にR¹また
    はR²により置換されていてもよく； R¹およびR²は同一でも異なってもよく、それぞれ独立に
    ハロ，−CF₃,−OR¹⁰,−COR¹⁰,−SR¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）₂,−N
    O₂,−OC（Ｏ）R¹⁰,−CO₂R¹⁰,−OCO₂R¹¹,アルキル，アル
    ケニルまたはアルキルであり、これらアルキルまたはア
    ルケニル基はハロ，−OR¹⁰または−CO₂R¹⁰により置換さ
    れていてもよく； R³およびR⁴は同一でも異なってもよく、それぞれ独立に
    H,R¹およびR²のうちいずれかの置換基を表わすか、また
    はR³およびR⁴は一緒に飽和もしくは不飽和C₅−C₇縮合環
    を表わし； R⁵,R⁶,R⁷およびR⁸はそれぞれ独立にH,−CF₃、アルキル
    もしくはアリールを表わし、これらアルキルもしくはア
    リールは−OR¹⁰,−SR¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）₂,−NO₂,COR¹⁰,OCO
    R¹⁰,OC₂OR¹¹,CO₂R¹⁰,OPO₃R¹⁰より置換されていてもよ
    く、またはR⁵,R⁶,R⁷およびR⁸のうち１個が下記に定義す
    るＲと結合して−（CH₂）ｒ−（ここでｒは１〜４であ
    る）を表わしてもよく、これは低級アルキル、低級アル
    コキシ、−CF₃もしくはアリールにより置換されていて
    もよく； R¹⁰はH,アルキルまたはアリールを表わし； R¹¹はアルキルまたはアリールを表わし； ＸはＮまたはＣを表わし、Ｃは炭素原子11に対し任意に
    二重結合を含んでいてもよく； 炭素原子５と６の間の点線は任意に二重結合を表わし、
    従って二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは互いに独
    立にH,−R¹⁰,−OR¹⁰または−OC（Ｏ）R¹⁰を表わし、炭
    素原子５と６の間に二重結合が存在しない場合、Ａおよ
    びＢはそれぞれ独立にH₂,−（OR¹⁰）₂,アルキルおよび
    H,（アルキル）₂,−Ｈおよび−OC（Ｏ）R¹⁰,Hおよび−O
    R¹⁰,＝O,アリールおよびH,＝NOR¹⁰または−Ｏ−（CH₂）
    ｐ−Ｏ−を表わし、ここでｐは2,3または４であり、R¹⁰
    は先に定義したとおりであり； ＺはO,SまたはH₂を表わし、従って （ａ） ＺがＯである場合、Ｒは先に定義したR⁵,R⁶,R⁷
    もしくはR⁸と結合しているか、またはH,アリール、アル
    キル、−SR¹¹,シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
    ルもしくは−Ｄであり、ここでＤはヘテロシクロアルキ
    ル を表わし、ここでR³およびR⁴は先に定義したとおりであ
    り、ＷはO,SもしくはNR¹⁰であり、ここでR¹⁰は先に定義
    したとおりであり、 上記シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアル
    キニルは任意にハロ，−CON（R¹⁰）₂,アリール，−CO₂R
    ¹⁰,−OR¹²,−SR¹²,−Ｎ（R¹⁰）₂,−Ｎ（R¹⁰）CO₂R¹⁰,−
    COR¹²,−NO₂またはＤから選ばれる１〜３個の基により
    置換されていてもよく、ここでＤおよびR¹⁰は先に定義
    したとおりであり、R¹²はR¹⁰,−（CH₂）mOR¹⁰または−
    （CH₂）qCO₂R¹⁰を表わし、ここでR¹⁰は先に定義したと
    おりであり、ｍは１〜4,qは０〜４であり、 炭素原子上に−OH,−SHまたは−Ｎ（R¹⁰）_２を含まない
    アルケニルおよびアルキニルであるＲ基はそれぞれ二重
    結合または三重結合を含み； （ｂ） ＺがＳを表わす場合、Ｒは上記のＲ基のほかに
    アリールオキシまたはアルコキシを表わし；そして （ｃ） ＺがH₂を表わす場合、Ｒは−COOR¹⁰,−Ｅ−COO
    R¹⁰または−Ｅ−OR¹²を表わし、ここでＥは−OR¹⁰,−SR
    ¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）_２または−Ｄにより置換されていてもよ
    いアルカンジイルであり、ここでD,R¹⁰およびR¹²は先に
    定義したとおり（ただし、Ｒが−Ｅ−OR¹²を表わす場
    合、R¹²は水素であってはならない）であり；そして ここで、置換基は以下の定義を有する： アルキル−（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアル
    キルアミノのアルキル部分を含む）−直鎖および分枝鎖
    状の炭素鎖を表わし、１〜20個の炭素原子を含む； 低級アルキルおよび低級アルコキシ−１〜６個の炭素原
    子を含む直鎖および分枝鎖状の炭素鎖を表わす； アルカンジイル−１〜20個の炭素原子を有する２価の直
    鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖を表わし、得られる２本
    の結合手はその同一の、または異なる炭素原子に由来す
    る； シクロアルキル−炭素原子３〜20個の分枝または非分枝
    飽和炭素環を表わす；ヘテロシクロアルキル−３〜15個
    の炭素原子を含む分枝または非分枝飽和炭素環であっ
    て、この炭素環が−Ｏ−，−Ｓ−または−NR¹⁰−から選
    ばれる１〜３個の異種基により中断されているものを表
    わす； アルケニル−少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有
    し、２〜12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖状炭素
    環を表わす； アルキニル−少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有
    し、２〜12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖状炭素
    鎖を表わす； アリール−（アリールオキシのアリール部分を含む）−
    ６〜15個の炭素原子を含み、少なくとも１個の芳香環を
    有する炭素環式残基を表わし、炭素環式残基の置換可能
    な炭素原子はすべて結合可能位置であるものとし、これ
    ら炭素環式残基は１個または２個以上のハロ、アルキ
    ル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、CF₃、アミ
    ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−COOR¹⁰また
    は−NO₂により任意に置換されており；そしてハローフ
    ルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす］。
14. 【請求項１４】式ＶのＮ−アルキル化合物を式IIIの化
    合物により直接変換する ことを特徴とする、構造式Ｉ の化合物の製法 ［上記式中、 a,b,cおよびｄのうち１つはＮまたはNR⁹を表わし、ここ
    でR⁹はO^-,−CH₃または−（CH₂）nCO₂Hであり、ここでｎ
    は１〜３であり、a,b,cおよびｄの群のうち残りはCHで
    あり、これら残りのa,b,cおよびｄの群は任意にR¹また
    はR²により置換されていてもよく； R¹およびR²は同一でも異なってもよく、それぞれ独立に
    ハロ，−CF₃,−OR¹⁰,−COR¹⁰,−SR¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）₂,−N
    O₂,−OC（Ｏ）R¹⁰,−CO₂R¹⁰,−OCO₂R¹¹,アルキル，アル
    ケニルまたはアルキルであり、これらアルキルまたはア
    ルケニル基はハロ，−OR¹⁰または−CO₂R¹⁰により置換さ
    れていてもよく； R³およびR⁴は同一でも異なってもよく、それぞれ独立に
    H,R¹およびR²のうちいずれかの置換基を表わすか、また
    はR³およびR⁴は一緒に飽和もしくは不飽和C₅−C₇縮合環
    を表わし； R⁵,R⁶,R⁷およびR⁸はそれぞれ独立にH,−CF₃、アルキル
    もしくはアリールを表わし、これらアルキルもしくはア
    リールは−OR¹⁰,−SR¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）₂,−NO₂,COR¹⁰,OCO
    R¹⁰,OC₂OR¹¹,CO₂R¹⁰,OPO₃R¹⁰より置換されていてもよ
    く、またはR⁵,R⁶,R⁷およびR⁸のうち１個が下記に定義す
    るＲと結合して−（CH₂）ｒ−（ここでｒは１〜４であ
    る）を表わしてもよく、これは低級アルキル、低級アル
    コキシ、−CF₃もしくはアリールにより置換されていて
    もよく； R¹⁰はH,アルキルまたはアリールを表わし； R¹¹はアルキルまたはアリールを表わし； ＸはＮまたはＣを表わし、Ｃは炭素原子11に対し任意に
    二重結合を含んでいてもよく； 炭素原子５と６の間の点線は任意に二重結合を表わし、
    従って二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは互いに独
    立にH,−R¹⁰,−OR¹⁰または−OC（Ｏ）R¹⁰を表わし、炭
    素原子５と６の間に二重結合が存在しない場合、Ａおよ
    びＢはそれぞれ独立にH₂,−（OR¹⁰）₂,アルキルおよび
    H,（アルキル）₂,−Ｈおよび−OC（Ｏ）R¹⁰,Hおよび−O
    R¹⁰,＝O,アリールおよびH,＝NOR¹⁰または−Ｏ−（CH₂）
    ｐ−Ｏ−を表わし、ここでｐは2,3または４であり、R¹⁰
    は先に定義したとおりであり； ＺはO,SまたはH₂を表わし、従って （ａ） ＺがＯである場合、Ｒは先に定義したR⁵,R⁶,R⁷
    もしくはR⁸と結合しているか、またはH,アリール、アル
    キル、−SR¹¹,シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
    ルもしくは−Ｄであり、ここでＤはヘテロシクロアルキ
    ル を表わし、ここでR³およびR⁴は先に定義したとおりであ
    り、ＷはO,SもしくはNR¹⁰であり、ここでR¹⁰は先に定義
    したとおりであり、 上記シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアル
    キニルは任意にハロ，−CON（R¹⁰）₂,アリール，−CO₂R
    ¹⁰,−OR¹²,−SR¹²,−Ｎ（R¹⁰）₂,−Ｎ（R¹⁰）CO₂R¹⁰,−
    COR¹²,−NO₂またはＤから選ばれる１〜３個の基により
    置換されていてもよく、ここでＤおよびR¹⁰は先に定義
    したとおりであり、R¹²はR¹⁰,−（CH₂）mOR¹⁰または−
    （CH₂）qCO₂R¹⁰を表わし、ここでR¹⁰は先に定義したと
    おりであり、ｍは１〜4,qは０〜４であり、 炭素原子上に−OH,−SHまたは−Ｎ（R¹⁰）_２を含まない
    アルケニルおよびアルキニルであるＲ基はそれぞれ二重
    結合または三重結合を含み； （ｂ） ＺがＳを表わす場合、Ｒは上記のＲ基のほかに
    アリールオキシまたはアルコキシを表わし；そして （ｃ） ＺがH₂を表わす場合、Ｒは−COOR¹⁰,−Ｅ−COO
    R¹⁰または−Ｅ−OR¹²を表わし、ここでＥは−OR¹⁰,−SR
    ¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）_２または−Ｄにより置換されていてもよ
    いアルカンジイルであり、ここでD,R¹⁰およびR¹²は先に
    定義したとおり（ただし、Ｒが−Ｅ−OR¹²を表わす場
    合、R¹²は水素であってはならない）であり；そして ここで、置換基は以下の定義を有する： アルキル−（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアル
    キルアミノのアルキル部分を含む）−直鎖および分枝鎖
    状の炭素鎖を表わし、１〜20個の炭素原子を含む； 低級アルキルおよび低級アルコキシ−１〜６個の炭素原
    子を含む直鎖および分枝鎖状の炭素鎖を表わす； アルカンジイル−１〜20個の炭素原子を有する２価の直
    鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖を表わし、得られる２本
    の結合手はその同一の、または異なる炭素原子に由来す
    る； シクロアルキル−炭素原子３〜20個の分枝または非分枝
    飽和炭素環を表わす；ヘテロシクロアルキル−３〜15個
    の炭素原子を含む分枝または非分枝飽和炭素環であっ
    て、この炭素環が−Ｏ−，−Ｓ−または−NR¹⁰−から選
    ばれる１〜３個の異種基により中断されているものを表
    わす； アルケニル−少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有
    し、２〜12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖状炭素
    環を表わす； アルキニル−少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有
    し、２〜12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖状炭素
    鎖を表わす； アリール−（アリールオキシのアリール部分を含む）−
    ６〜15個の炭素原子を含み、少なくとも１個の芳香環を
    有する炭素環式残基を表わし、炭素環式残基の置換可能
    な炭素原子はすべて結合可能位置であるものとし、これ
    ら炭素環式残基は１個または２個以上のハロ、アルキ
    ル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、CF₃、アミ
    ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−COOR¹⁰また
    は−NO₂により任意に置換されており；そしてハローフ
    ルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす］。
15. 【請求項１５】式XIIの化合物を環化する ことを特徴とする、構造式Ｉ の化合物の製法 ［上記式中、 a,b,cおよびｄのうち１つはＮまたはNR⁹を表わし、ここ
    でR⁹はO^-,−CH₃または−（CH₂）nCO₂Hであり、ここでｎ
    は１〜３であり、a,b,cおよびｄの群のうち残りはCHで
    あり、これら残りのa,b,cおよびｄの群は任意にR¹また
    はR²により置換されていてもよく； R¹およびR²は同一でも異なってもよく、それぞれ独立に
    ハロ，−CF₃,−OR¹⁰,−COR¹⁰,−SR¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）₂,−N
    O₂,−OC（Ｏ）R¹⁰,−CO₂R¹⁰,−OCO₂R¹¹,アルキル，アル
    ケニルまたはアルキルであり、これらアルキルまたはア
    ルケニル基はハロ，−OR¹⁰または−CO₂R¹⁰により置換さ
    れていてもよく； R³およびR⁴は同一でも異なってもよく、それぞれ独立に
    H,R¹およびR²のうちいずれかの置換基を表わすか、また
    はR³およびR⁴は一緒に飽和もしくは不飽和C₅−C₇縮合環
    を表わし； R⁵,R⁶,R⁷およびR⁸はそれぞれ独立にH,−CF₃、アルキル
    もしくはアリールを表わし、これらアルキルもしくはア
    リールは−OR¹⁰,−SR¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）₂,−NO₂,COR¹⁰,OCO
    R¹⁰,OCO₂R¹¹,CO₂R¹⁰,OPO₃R¹⁰より置換されていてもよ
    く、またはR⁵,R⁶,R⁷およびR⁸のうち１個が下記に定義す
    るＲと結合して−（CH₂）ｒ−（ここでｒは１〜４であ
    る）を表わしてもよく、これは低級アルキル、低級アル
    コキシ、−CF₃もしくはアリールにより置換されていて
    もよく； R¹⁰はH,アルキルまたはアリールを表わし； R¹¹はアルキルまたはアリールを表わし； ＸはＮまたはＣを表わし、Ｃは炭素原子11に対し任意に
    二重結合を含んでいてもよく； 炭素原子５と６の間の点線は任意に二重結合を表わし、
    従って二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは互いに独
    立にH,−R¹⁰,−OR¹⁰または−OC（Ｏ）R¹⁰を表わし、炭
    素原子５と６の間に二重結合が存在しない場合、Ａおよ
    びＢはそれぞれ独立にH₂,−（OR¹⁰）₂,アルキルおよび
    H,（アルキル）₂,−Ｈおよび−OC（Ｏ）R¹⁰,Hおよび−O
    R¹⁰,＝O,アリールおよびH,＝NOR¹⁰または−Ｏ−（CH₂）
    ｐ−Ｏ−を表わし、ここでｐは2,3または４であり、R¹⁰
    は先に定義したとおりであり； ＺはO,SまたはH₂を表わし、従って （ａ） ＺがＯである場合、Ｒは先に定義したR⁵,R⁶,R⁷
    もしくはR⁸と結合しているか、またはH,アリール、アル
    キル、−SR¹¹,シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
    ルもしくは−Ｄであり、ここでＤはヘテロシクロアルキ
    ル を表わし、ここでR³およびR⁴は先に定義したとおりであ
    り、ＷはO,SもしくはNR¹⁰であり、ここでR¹⁰は先に定義
    したとおりであり、 上記シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアル
    キニルは任意にハロ，−CON（R¹⁰）₂,アリール，−CO₂R
    ¹⁰,−OR¹²,−SR¹²,−Ｎ（R¹⁰）₂,−Ｎ（R¹⁰）CO₂R¹⁰,−
    COR¹²,−NO₂またはＤから選ばれる１〜３個の基により
    置換されていてもよく、ここでＤおよびR¹⁰は先に定義
    したとおりであり、R¹²はR¹⁰,−（CH₂）mOR¹⁰または−
    （CH₂）qCO₂R¹⁰を表わし、ここでR¹⁰は先に定義したと
    おりであり、ｍは１〜4,qは０〜４であり、 炭素原子上に−OH,−SHまたは−Ｎ（R¹⁰）_２を含まない
    アルケニルおよびアルキニルであるＲ基はそれぞれ二重
    結合または三重結合を含み； （ｂ） ＺがＳを表わす場合、Ｒは上記のＲ基のほかに
    アリールオキシまたはアルコキシを表わし；そして （ｃ） ＺがH₂を表わす場合、Ｒは−COOR¹⁰,−Ｅ−COO
    R¹⁰または−Ｅ−OR¹²を表わし、ここでＥは−OR¹⁰,−SR
    ¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）_２または−Ｄにより置換されていてもよ
    いアルカンジイルであり、ここでD,R¹⁰およびR¹²は先に
    定義したとおり（ただし、Ｒが−Ｅ−OR¹²を表わす場
    合、R¹²は水素であってはならない）であり；そして ここで、置換基は以下の定義を有する： アルキル−（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアル
    キルアミノのアルキル部分を含む）−直鎖および分岐鎖
    状の炭素鎖を表わし、１〜20個の炭素原子を含む； 低級アルキルおよび低級アルコキシ−１〜６個の炭素原
    子を含む直鎖および分枝鎖状の炭素鎖を表わす； アルカンジイル−１〜20個の炭素原子を有する２価の直
    鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖を表わし、得られる２本
    の結合手はその同一の、または異なる炭素原子に由来す
    る； シクロアルキル−炭素原子３〜20個の分枝または非分枝
    飽和炭素環を表わす；ヘテロシクロアルキル−３〜15個
    の炭素原子を含む分枝または非分枝飽和炭素環であっ
    て、この炭素環が−Ｏ−，−Ｓ−または−NR¹⁰−から選
    ばれる１〜３個の異種基により中断されているものを表
    わす； アルケニル−少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有
    し、２〜12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖状炭素
    環を表わす； アルキニル−少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有
    し、２〜12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖状炭素
    鎖を表わす； アリール−（アリールオキシのアリール部分を含む）−
    ６〜15個の炭素原子を含み、少なくとも１個の芳香環を
    有する炭素環式残基を表わし、炭素環式残基の置換可能
    な炭素原子はすべて結合可能位置であるものとし、これ
    ら炭素環式残基は１個または２個以上のハロ、アルキ
    ル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、CF₃、アミ
    ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−COOR¹⁰また
    は−NO₂により任意に置換されており；そしてハローフ
    ルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす］。
16. 【請求項１６】式XII ［上記式中、 a,b,cおよびｄのうち１つはＮまたはNR⁹を表わし、ここ
    でR⁹はO^-,−CH₃または−（CH₂）nCO₂Hであり、ここでｎ
    は１〜３であり、a,b,cおよびｄの群のうち残りはCHで
    あり、これら残りのa,b,cおよびｄの群は任意にR¹また
    はR²により置換されていてもよく； R¹およびR²は同一でも異なってもよく、それぞれ独立に
    ハロ，−CF₃,−OR¹⁰,−COR¹⁰,−SR¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）₂,−N
    O₂,−OC（Ｏ）R¹⁰,−CO₂R¹⁰,−OCO₂R¹¹,アルキル，アル
    ケニルまたはアルキルであり、これらアルキルまたはア
    ルケニル基はハロ，−OR¹⁰または−CO₂R¹⁰により置換さ
    れていてもよく； R³およびR⁴は同一でも異なってもよく、それぞれ独立に
    H,R¹およびR²のうちいずれかの置換基を表わすか、また
    はR³およびR⁴は一緒に飽和もしくは不飽和C₅−C₇縮合環
    を表わし； R⁵,R⁶,R⁷およびR⁸はそれぞれ独立にH,−CF₃、アルキル
    もしくはアリールを表わし、これらアルキルもしくはア
    リールは−OR¹⁰,−SR¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）₂,−NO₂,COR¹⁰,OCO
    R¹⁰,OCO₂R¹¹,CO₂R¹⁰,OPO₃R¹⁰より置換されていてもよ
    く、またはR⁵,R⁶,R⁷およびR⁸のうち１個が下記に定義す
    るＲと結合して−（CH₂）ｒ−（ここでｒは１〜４であ
    る）を表わしてもよく、これは低級アルキル、低級アル
    コキシ、−CF₃もしくはアリールにより置換されていて
    もよく； R¹⁰はH,アルキルまたはアリールを表わし； R¹¹はアルキルまたはアリールを表わし； 炭素原子５と６の間の点線は任意に二重結合を表わし、
    従って二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは互いに独
    立にH,−R¹⁰,−OR¹⁰または−OC（Ｏ）R¹⁰を表わし、炭
    素原子５と６の間に二重結合が存在しない場合、Ａおよ
    びＢはそれぞれ独立にH₂,−（OR¹⁰）₂,アルキルおよび
    H,（アルキル）₂,−Ｈおよび−OC（Ｏ）R¹⁰,Hおよび−O
    R¹⁰,＝O,アリールおよびH,＝NOR¹⁰または−Ｏ−（CH₂）
    ｐ−Ｏ−を表わし、ここでｐは2,3または４であり、R¹⁰
    は先に定義したとおりであり； ＺはO,SまたはH₂を表わし、従って （ａ） ＺがＯである場合、Ｒは先に定義したR⁵,R⁶,R⁷
    もしくはR⁸と結合しているか、またはH,アリール、アル
    キル、−SR¹¹,シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
    ルもしくは−Ｄであり、ここでＤはヘテロシクロアルキ
    ル を表わし、ここでR³およびR⁴は先に定義したとおりであ
    り、ＷはO,SもしくはNR¹⁰であり、ここでR¹⁰は先に定義
    したとおりであり、 上記シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアル
    キニルは任意にハロ，−CON（R¹⁰）₂,アリール，−CO₂R
    ¹⁰,−OR¹²,−SR¹²,−Ｎ（R¹⁰）₂,−Ｎ（R¹⁰）CO₂R¹⁰,−
    COR¹²,−NO₂またはＤから選ばれる１〜３個の基により
    置換されていてもよく、ここでＤおよびR¹⁰は先に定義
    したとおりであり、R¹²はR¹⁰,−（CH₂）mOR¹⁰または−
    （CH₂）qCO₂R¹⁰を表わし、ここでR¹⁰は先に定義したと
    おりであり、ｍは１〜4,qは０〜４であり、 炭素原子上に−OH,−SHまたは−Ｎ（R¹⁰）_２を含まない
    アルケニルおよびアルキニルであるＲ基はそれぞれ二重
    結合または三重結合を含み； （ｂ） ＺがＳを表わす場合、Ｒは上記のＲ基のほかに
    アリールオキシまたはアルコキシを表わし；そして （ｃ） ＺがH₂を表わす場合、Ｒは−COOR¹⁰,−Ｅ−COO
    R¹⁰または−Ｅ−OR¹²を表わし、ここでＥは−OR¹⁰,−SR
    ¹⁰,−Ｎ（R¹⁰）_２または−Ｄにより置換されていてもよ
    いアルカンジイルであり、ここでD,R¹⁰およびR¹²は先に
    定義したとおり（ただし、Ｒが−Ｅ−OR¹²を表わす場
    合、R¹²は水素であってはならない）であり；そして ここで、置換基は以下の定義を有する： アルキル−（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアル
    キルアミノのアルキル部分を含む）−直鎖および分枝鎖
    状の炭素鎖を表わし、１〜20個の炭素原子を含む； 低級アルキルおよび低級アルコキシ−１〜６個の炭素原
    子を含む直鎖および分枝鎖状の炭素鎖を表わす； アルカンジイル−１〜20個の炭素原子を有する２価の直
    鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖を表わし、得られる２本
    の結合手はその同一の、または異なる炭素原子に由来す
    る； シクロアルキル−炭素原子３〜20個の分枝または非分枝
    飽和炭素環を表わす；ヘテロシクロアルキル−３〜15個
    の炭素原子を含む分枝または非分枝飽和炭素環であっ
    て、この炭素環が−Ｏ−，−Ｓ−または−NR¹⁰−から選
    ばれる１〜３個の異種基により中断されているものを表
    わす； アルケニル−少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有
    し、２〜12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖状炭素
    環を表わす； アルキニル−少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有
    し、２〜12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖状炭素
    鎖を表わす； アリール−（アリールオキシのアリール部分を含む）−
    ６〜15個の炭素原子を含み、少なくとも１個の芳香環を
    有する炭素環式残基を表わし、炭素環式残基の置換可能
    な炭素原子はすべて結合可能位置であるものとし、これ
    ら炭素環式残基は１個または２個以上のハロ、アルキ
    ル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、CF₃、アミ
    ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−COOR¹⁰また
    は−NO₂により任意に置換されており；そしてハローフ
    ルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす］。の化
    合物。