BG62359B1 - N,n-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4,5]декан-2-пропанаминдималеат - Google Patents
N,n-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4,5]декан-2-пропанаминдималеат Download PDFInfo
- Publication number
- BG62359B1 BG62359B1 BG100710A BG10071096A BG62359B1 BG 62359 B1 BG62359 B1 BG 62359B1 BG 100710 A BG100710 A BG 100710A BG 10071096 A BG10071096 A BG 10071096A BG 62359 B1 BG62359 B1 BG 62359B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- azaspiro
- diethyl
- dipropyl
- decane
- Prior art date
Links
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 7
- WWCRKTZNNINNOT-SPIKMXEPSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-(8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CC(CCC)(CCC)CCC11CN(CCCN(CC)CC)CC1 WWCRKTZNNINNOT-SPIKMXEPSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 abstract 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- FBXLRBYUAFJHSU-UHFFFAOYSA-N 4-methyldodecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCC(C)CCCN FBXLRBYUAFJHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- SERHTTSLBVGRBY-UHFFFAOYSA-N atiprimod Chemical compound C1CC(CCC)(CCC)CCC11CN(CCCN(CC)CC)CC1 SERHTTSLBVGRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- -1 compound N, N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro [4,5] decan-2-propanamine dimaleate Chemical class 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MOUZYBYTICOTFQ-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-diethylpropan-1-amine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(CCC)(CCC)CCC11CN(CCCN(CC)CC)CC1 MOUZYBYTICOTFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- ADNBOFQFSCPWBA-RJMJUYIDSA-N [Na].O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O Chemical compound [Na].O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O ADNBOFQFSCPWBA-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-hydroxyacetate;octadecanoate Chemical compound [Mg+2].OCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до подобрено имуномодулаторно средство М,1Ч-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро [4,5] декан-2-пропанаминдималеат.
Съединението е представено със структурна формула
То ще намери приложение като имуномодулаторно средство, по-специално при лечение на ревматоиден артрит.
Предшестващо състояние на техниката
М,М-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро [4, 5]декан-2-пропанамин е съединение, което е известно заедно с неговите фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати като приложимо имуномодулаторно средство, особено при лечение на ревматоиден артрит, от US 4 963 557. Особено предпочитана сред фармацевтично приемливите соли, описани в US 4 963 557 и единствената форма на сол, получена там, е дихидрохлоридът. М,Ь!-диетил-8,8дипропил-2-азаспиро [4,5] декан-2-пропанамин (по-нататък наричан съединение А) и хидрохлоридът на съединение А (М,ГЧ-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро [4,5] декан-2-пропанаминдихидрохлорид, по-нататък наричан съединение В), които могат да се получат по методи, описани в US 4 963 557.
Техническа същност на изобретението
Понастоящем беше открито, че дималеатът на съединение А М,1Ч-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4,5]декан-2-пропанаминдималеат (по-нататък наричан съединение С) има многобройни предимства пред дихидрохлорида. Дималеатът, който е разтворим, колкото дихид рохлоридът, е по-стабилен при съхранение в насипно състояние преди производство, особено преди таблетиране. Дихидрохлоридът е хигроскопичен и поема влага при съхранение. По-слабата склонност към хигроскопичност на съединение С е много важна поради това, че точността при теглене на съединение в насипно състояние за производствени и аналитични цели, особено за таблетиране, би се променила, ако в теглото на съединението се включи отчасти хидратационна вода. Така ще е необходимо постоянно измерване, за да се осигури точното количество активно вещество. Точността на дозировката е особено критична, тъй като лекарството е ефективно в малки дози.
Докато съединение В се използва основно като имуномодулаторно средство, съединение С има предимствата, че се синтезира лесно, дава възможност за по-точен производствен процес, особено таблетиране и е много по-слабо хигроскопично, което осигурява по-висока физическа стабилност и по-лесен анализ на съдържанието на активното вещество.
Съединението, съгласно това изобретение, съединение С, е полезно като имуномодулаторно средство, особено при лечение на ревматоиден артрит. Съединение С (активно вещество) може да се прилага в обичайни дозировъчни форми, получени чрез комбиниране на съединение С с обичаен фармацевтично приемлив носител или разредител по известни техники, като тези, описани в патент на US 4 963 557. Начинът на приложение може да е орален, парентерален или локален. Понятието парентерален, както е известно тук, включва интравенозно, интрамускулно, субкутанно, интраназално, интраректално, интравагинално или интраперитонеално прилагане. Обикновено се предпочитат субкутанните и интрамускулните форми на парентерално приложение. Дневната орална доза е предимно от около 0,01 mg/kg до около 10 mg/kg общо телесно тегло, по-специално от около 0,1 mg/kg до около 1 mg/kg. Всяка единица орална доза съдържа активното вещество в количество предимно от около 0,1 lg до около 100 mg. Дневната парентерална доза е предимно от около 0,01 до около 10 mg на килограм (kg) общо телесно тегло, по-специално от около 0,1 до около 1 mg/ kg. Всяка единица парентерална доза съдържа активното вещество в количество предимно от около 0,1 mg до около 100 mg. Дневната ло2 кална доза е предимно от около 1 mg до около 100 mg на мястото на приложение. Горните дози се отнасят за предпочитаното количество М,1Ч-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро [4, 5] декан-2-пропанамин като свободна база. Специалистът в областта ще разбере, че оптималното количество и интервалите на индивидуалните дози за съединение С ще се определят от природата и степента на заболяването, което се лекува, формата, начина и мястото на приложение и от отделния пациент, и че такива оптимални количества могат да се определят чрез обичайни методи. Предимство на изобретението е и това, че оптималният курс на лечение, т.е. броят дози на ден от съединение С за даден брой дни може да се установи от специалиста чрез използване на обичайни тестове за определяне курса на лечение.
Общо казано, съединението съгласно това изобретението се получава чрез разтваряне на базата М,М-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4,5]декан-2-пропанамин в подходящ ор20 ганичен разтворител, като например етилацетат, в който е отстранен кислородът, последвано от добавяне на два или повече еквивалента малеинова киселина, съединението съг5 ласно изобретението се филтрира и суши под вакуум или на въздух при повишена температура.
Малеиновата киселина 1 99%, се купува от Aldrich Chemical Companyq Milqaukee, 10 Wisconsin.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират допъл15 нително настоящото изобретение. Примерите не ограничават обхвата на изобретението, както е дефиниран по-горе и както се защитава подолу.
Пример 1
Получаване на 1Ч,М-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро [4,5] декан-2-пропанаминдималеат
М,М-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро [4, 5]декан-2-пропанамин, 458 g сурово масло, съдържащо остатъчен разтворител (89,1 тегл.% чисто съгласно анализа с високоразделителна течна хроматография или 408 g, 1,21 mol чисто съединение) се поставя в 12 1 тригьрлена стъклена колба под азотна атмосфера с повишено налягане, снабдена с пневматична бъркалка и се разтваря в етилацетат, от който е отстранен кислородът (6,9 1). Към интензивно разбърквания разтвор се прибавя малеинова киселина (281,9 g, 2,43 mol). Суспензията се бърка 3 h при стайна температура и след това се филтрира бяло твърдо вещество. Бялото твърдо вещество се измива с етилацетат (500 ml) и се суши във висок вакуум в продължение на 120 h, при което се получават 667 g (1,17 mol, 96,7%) от заглавното съединение. Този материал се смила през конусна мелни ца (Quadro) със сито 18R, при което се получават 629,5 g (91,2%) от заглавното съединение: Точка на топене: 141-142°С; IR (UBr) 3400, 3100-3000, 3000-2800, 2679-11646, 1584, 1504, 1386, 1367, 1194, 876 и 864 cm1; NMR (CDC13, 360 MHz) 0,88 (s, 6H), 1,18 (s, 8H), 1,26 (m, 4H), 1,33 (t, 6H, J=7,9, 10,9 Hz), 1,52 (m, 4H), 1,93 (t, 2H, J=10,0, 14,1 Hz), 2,32 (m, 2H), 3,19 (m, 6H), 3,30 (m, 2H) и 6,25 (s, 4H); 13C-NMR (CDC13, 360 MHz) 8,4, 14,9, 16,1,
20.7, 31,7, 32,5, 34,0, 35,2, 38,8, 42,3, 46,6,
48.7, 52,6, 52,9, 63,7, 135,7 и 169,3.
Аналитични изчисления за C22H44N22(С4Н404) С 63,35 Н 9,22 N 4,93
Намерено: С 63,17 Н 9,28 N 4,92
Сравняват се физичните свойства на съединение В и съединение С.
Пример 2
Точки на топене
Точките на топене на съединение В и съединение С са представени в таблица 1 подолу.
Таблица 1 5
| Съединението В | 240-245°С разлагане |
| Съединение С | 141-142°С |
Пример 3
Хигроскопичност
Скоростта на абсорбция на влага на съединение В или на съединение С се определя индивидуално на Integrated Microbalance System, MODEL MB 300 G (VTI Corporation, Hialeah, Florida) като се използва принадлежащото ръководство за Software. Двете съединения се анализират при еднакви условия, както е посочено в таблица 2(a) по-долу. Резултатите от двете съединения са сравнени в таблица 2(b).
Таблица 2(a)
| Integrated Microbalance System Set Up Параметри за съединения В и С | |
| Тегло на проба | приблизително 10 mg |
| Температура на сушене | 60°С |
| Скорост на загряване | 10°C/min |
| Равновесен критерий, тегловен | 6 Ug |
| Равновесен критерий, | |
| % нарастване на теглото | 200% нар.на тегл. |
| Равновесен критерий, време | 240 min |
| Интервал между пробите | 2 min |
| Температура | 25°С |
| % относителна влажност, начална | ю% |
| % относителна влажност, макс. | 100% |
| % относителна влажност, стъпка | 5% |
| Равновесен критерий, нарастване | |
| на теглото | 6 Ug |
| Интервал между пробите | 2 min |
| Прекъсване на програмата | 0% отн.влажност |
| Интервал за събиране на данни | 3 min |
Таблица 2(b)
Абсорбция на влага
| No. на измерване | % отн. влажност | съединение В % нарастване на теглото | съединение С % нарастване на теглото |
| 1 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 10 | 0.20 | -0.21 |
| 3 | 15 | 1.81 | -0.18 |
| 4 | 20 | 2.17 | -0.08 |
| 5 | 25 | 2.84 | -0.12 |
| 6 | 30 | 3.74 | -0.08 |
| 7 | 35 | 3.15 | -0.08 |
Таблица 2(a) (продължение)
| 8 | 40 | 3.30 | -0.08 |
| 9 | 45 | 4.74 | -0.05 |
| 10 | 50 | 5.49 | -0.04 |
| 11 | 55 | 9.07 | 0.04 |
| 12 | 60 | 9.26 | 0.1 |
| 13 | 65 | 9.50 | 0.18 |
| 14 | 70 | 15.47 | 0.41 |
| 15 | 75 | 31.30 | 0.56 |
| 16 | 80 | 36.53 | 0.89 |
| 17 | 85 | 44.16 | 1.70 |
| 18 | 90 | - | 5.37 |
| 19 | 95 | - | 42.88 |
Пример 4
Относителна разтворимост
Разтворимостта на съединение В и съединение С се определя в три различни системи: вода, 0,1 НС1 и метанол. данните са 25 представени в таблица 3 по-долу.
Таблица 3
| Разтворител | Съединение В mg/ml | Съединение С mg/ml |
| вода | 100 | 100 |
| 0,1% НС1 | 100 | 100 |
| метанол | 100 | 100 |
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави, съдържащи съединение С като активен компонент, заедно с фармацевтично приемлив носител или разредител. 40 Съединението съгласно това изобретение може да се прилага орално или парентерално и може да се формулира в дози, подходящи за всеки начин на приложение, което включва капсули, таблетки, хапчета, прахове и гранули. 45 При такива твърди форми на дозировка, активното съединение се смесва с поне един инертен разредител като сукроза, лактоза или нишесте. Оралните форми на дозировка могат да съдържат също, както е нормалната прак- 50 тика, допълнителни вещества освен инертните разредители, например лубриканти като маг незиев стеарат, смазващи като колоиден силициев диоксид, антиоксиданти като бутилиран толуен, с максимално отстранен кислород. В случай на капсули, таблетки и хапчета, дозираните форми могат да съдържат и буфериращи средства. Таблетки и хапчета могат да се приготвят за поддържащо освобождаване или могат да се покрият с ентеросолвентни покрития.
Препаратите, съгласно това изобретение, за парентерално приложение включват стерилни водни разтвори, могат да се прилагат също и неводни суспензии на емулсии. Такива дозирани форми могат да съдържат също и помощни средства като предпазващи, умокрящи, осмотични, буфериращи, емулгиращи и диспергиращи средства. Те могат да се стерилизират например чрез филтриране през филтър, задържащ бактериите, чрез включване на стерилизиращи средства в съставите, облъчването или загряването им.
Следващите примери илюстрират допълнително фармацевтичните състави, които са характерни за това изобретение.
Пример 5
Състав за таблетки
Лактоза, микрокристалинна целулоза, натриев нишестен гликолат, магнезиев стеарат и съединение С се смесват в пропорциите, показани в таблица 4 по-долу. След това сместа се пресова в таблетки.
Таблица 4
| Компонент | mg |
| М,М-диетил-8,8-дипропил2-азаспиро [4,5] декан-2-пропанаминдималеат микрокристалинна целулоза лактоза натриев нишестен гликолат магнезиев стеарат | 8,45 112 70 8 2 |
Пример 6
Инжекционен парентерален състав
Инжекционна форма за приложение на 15 съединение С се получава чрез разбъркване на 5,0 mg 1Ч,М-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4,5] декан-2-пропанаминдималеат в 1,0 ml нормален солев разтвор.
Макар, че предпочитаните примерни из- 20 пълнения на изобретението са илюстрирани погоре, трябва да се знае, че изобретението не се ограничава от прецизните инструкции, описа ни тук и че правото за всички модификации, влизащи в обхвата на следващите претенции, е запазено.
Claims (4)
- Патентни претенции1. М,М-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро [4,5]декан-2-пропанаминдималеат и фармацевтично приемлив носител или разредител.
- 2. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа М,М-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро [4.5] декан-2-пропанаминдималеат и фармацевтично приемлив носител или разредител.
- 3. Метод за предизвикване на имуномодулация, характеризиращ се с това, че включва прилагане на ефективно имуномодулаторно количество от 1Ч,М-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро [4,5] декан-2-пропанаминдималеат на пациент, който се нуждае от такова лечение.
- 4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че пациентът се нуждае от лечение на ревматоиден артрит.
Експерт: Р.Йовович Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б Редактор: Т.Панчева Пор. № 39707 Тираж: 40 ЗС
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US113995P | 1995-07-13 | 1995-07-13 | |
| US1606596P | 1996-04-23 | 1996-04-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100710A BG100710A (bg) | 1997-03-31 |
| BG62359B1 true BG62359B1 (bg) | 1999-09-30 |
Family
ID=26668617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100710A BG62359B1 (bg) | 1995-07-13 | 1996-07-08 | N,n-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4,5]декан-2-пропанаминдималеат |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0753512B1 (bg) |
| JP (1) | JP3949750B2 (bg) |
| KR (1) | KR100404832B1 (bg) |
| CN (1) | CN1067378C (bg) |
| AR (1) | AR003452A1 (bg) |
| AT (1) | ATE164154T1 (bg) |
| AU (1) | AU716256B2 (bg) |
| BG (1) | BG62359B1 (bg) |
| CA (1) | CA2181006C (bg) |
| CZ (1) | CZ289617B6 (bg) |
| DE (1) | DE69600189T2 (bg) |
| DK (1) | DK0753512T3 (bg) |
| EA (1) | EA000037B1 (bg) |
| ES (1) | ES2113765T3 (bg) |
| HU (1) | HU226691B1 (bg) |
| IL (1) | IL118815A (bg) |
| MA (1) | MA23936A1 (bg) |
| MX (1) | MX9602767A (bg) |
| NO (1) | NO306672B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ286951A (bg) |
| PL (1) | PL191019B1 (bg) |
| RO (1) | RO117376B1 (bg) |
| SG (1) | SG43383A1 (bg) |
| SK (1) | SK281254B6 (bg) |
| TR (1) | TR199600579A2 (bg) |
| TW (1) | TW419462B (bg) |
| UA (1) | UA42749C2 (bg) |
| UY (1) | UY24283A1 (bg) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1310487B1 (en) * | 2000-08-08 | 2007-01-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Processes for preparation of bicyclic compounds and intermediates therefor |
| CA2518357A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Callisto Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating cancer with azaspirane compositions |
| CN104119321B (zh) * | 2013-04-28 | 2017-09-08 | 齐鲁制药有限公司 | 二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| US4430335A (en) * | 1983-02-09 | 1984-02-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 1-azaspiro[4,5]decanes and their analgesic compositions |
| US4963557A (en) * | 1987-09-28 | 1990-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Immunomodulatory azaspiranes |
| US4853409A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-01 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function |
| CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
| PT100566B (pt) * | 1991-06-07 | 1999-06-30 | Smithkline Beecham Corp | Azaspiranos imunomoduladores, composicoes farmaceuticas que os contem, sua preparacao e seu uso |
| GB9122735D0 (en) * | 1991-10-25 | 1991-12-11 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| GB9217116D0 (en) * | 1992-08-13 | 1992-09-23 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
-
1996
- 1996-07-08 SG SG1996010235A patent/SG43383A1/en unknown
- 1996-07-08 BG BG100710A patent/BG62359B1/bg unknown
- 1996-07-08 IL IL11881596A patent/IL118815A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 SK SK886-96A patent/SK281254B6/sk unknown
- 1996-07-08 NZ NZ286951A patent/NZ286951A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-09 CZ CZ19962036A patent/CZ289617B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-09 UA UA96072764A patent/UA42749C2/uk unknown
- 1996-07-10 TW TW085108324A patent/TW419462B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-10 PL PL315191A patent/PL191019B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 AR ARP960103537A patent/AR003452A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-11 DK DK96201943T patent/DK0753512T3/da active
- 1996-07-11 KR KR1019960028016A patent/KR100404832B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 CA CA002181006A patent/CA2181006C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 RO RO96-01426A patent/RO117376B1/ro unknown
- 1996-07-11 DE DE69600189T patent/DE69600189T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 AU AU59455/96A patent/AU716256B2/en not_active Ceased
- 1996-07-11 ES ES96201943T patent/ES2113765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 EP EP96201943A patent/EP0753512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 AT AT96201943T patent/ATE164154T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 TR TR96/00579A patent/TR199600579A2/xx unknown
- 1996-07-12 EA EA199600048A patent/EA000037B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 CN CN96110820A patent/CN1067378C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 NO NO962931A patent/NO306672B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 MA MA24311A patent/MA23936A1/fr unknown
- 1996-07-12 MX MX9602767A patent/MX9602767A/es unknown
- 1996-07-12 HU HU9601918A patent/HU226691B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 JP JP18305896A patent/JP3949750B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-15 UY UY24283A patent/UY24283A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2749579C (en) | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester-methanesulphonate and use thereof as a medicament | |
| US4161595A (en) | Levulinic acid salt | |
| WO1999059997A1 (en) | Novel 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes | |
| EP0545194B1 (en) | Stable formulation of enalapril salt, a process for the preparation thereof and the use thereof | |
| US5952365A (en) | 2- 2-(Dimethylamino)ethyl!-8,8-dipropyl-2-azaspiro 4.5!decane dimaleate | |
| BG62359B1 (bg) | N,n-диетил-8,8-дипропил-2-азаспиро[4,5]декан-2-пропанаминдималеат | |
| US5744495A (en) | N, N-diethyl-8, 8-dipropyl-2-azaspiro 4.5! decane-2-propanamine | |
| US5939450A (en) | N,N-dimethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro 4.5!decane-2-propanamine dimaleate | |
| HK1010052B (en) | N,n,-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]decane-2-propanamin] dimaleate salt | |
| AU5983998A (en) | Formulations and polymorphic forms of desferrioxamine and the preparation thereof | |
| MXPA96002767A (en) | Dimalate of n, n-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro [4,5] decane-2-propanam | |
| EP1549617A1 (en) | Organic acid salt of amlodipine | |
| HK1012381A (en) | N,n,-diethyl-8,8dipropyl-2-azaspiro(4,5)decane-2-propanamine dimaleate salt | |
| KR860000999B1 (ko) | N(2,6-디클로로페닐)아세트아미딘의 제조방법 | |
| WO2004011432A1 (en) | Organic acid salt of amlodipine | |
| WO2004011433A1 (en) | Organic acid salt of amlodipine | |
| SE455373B (sv) | Anvendning av 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydroklorid-dihydrat for framstellning av ett lekemedel |