RO117376B1 - Derivat de n,n-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro [4,5] decan-2-propanamina, compozitie farmaceutica care il contine si metoda de tratament - Google Patents
Derivat de n,n-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro [4,5] decan-2-propanamina, compozitie farmaceutica care il contine si metoda de tratament Download PDFInfo
- Publication number
- RO117376B1 RO117376B1 RO96-01426A RO9601426A RO117376B1 RO 117376 B1 RO117376 B1 RO 117376B1 RO 9601426 A RO9601426 A RO 9601426A RO 117376 B1 RO117376 B1 RO 117376B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- compound
- azaspiro
- diethyl
- dipropyl
- decane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- VHRUXJUWCRVXEX-UHFFFAOYSA-N decane;propan-2-amine Chemical class CC(C)N.CCCCCCCCCC VHRUXJUWCRVXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- DYNIYVFWMGUSIM-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]decan-1-yl)-N,N-diethylpropan-1-amine Chemical class C(C)N(CCCC1NCCC12CCC(CC2)(CCC)CCC)CC DYNIYVFWMGUSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- ZDIVTWPHVGWFOS-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCC.C(CC)N Chemical compound CCCCCCCCCC.C(CC)N ZDIVTWPHVGWFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SERHTTSLBVGRBY-UHFFFAOYSA-N atiprimod Chemical class C1CC(CCC)(CCC)CCC11CN(CCCN(CC)CC)CC1 SERHTTSLBVGRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- WWCRKTZNNINNOT-SPIKMXEPSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-(8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CC(CCC)(CCC)CCC11CN(CCCN(CC)CC)CC1 WWCRKTZNNINNOT-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FBXLRBYUAFJHSU-UHFFFAOYSA-N 4-methyldodecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCC(C)CCCN FBXLRBYUAFJHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- -1 such as Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Prezenta inventie se refera la un derivat de N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]decan-2-propanamina, la o compozitie farmaceutica care il contine si la o metoda de tratament. Derivatul conform inventiei este sarea dimaleat a N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]decan-2-propanaminei. Compozitia farmaceutica, continand derivatul de N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]decan-propanamina, este utilizata intr-o metoda de tratament pentru tratarea artritei reumatoide.
Description
Invenția se referă la un derivat de N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]decan-2propanamină, la o compoziție care îl conține și la o metodă de tratament pentru artrită reumatoidă, derivatul find utilizat ca un agent imunomodulator.
Sunt cunoscuți derivați de N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]decan-2-propanamină și sărurile lor acceptabile farmaceutic, hidrații și solvații fiind folositori ca agenți imunomodulatori, în special în tratamentul artritei reumatoide (US 4963557).
Preferată în mod special, între sărurile acceptabile farmaceutic descrise în brevetul menționat este sarea diclorhidrat.
Compusul N,N-dietil-8-,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]decan-2-propanamină (Compus A) și sarea diclorhidrat a N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]decan-2-propanaminei (Compus B) se pot prepara prin procedeul descris în brevetul US 4963557.
Prezenta invenție se referă la sarea dimaleat a N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro [4,5]decan-2-propanamină reprezentată de formula structurală I:
N(Et)2 • 2
HO2C co2h
Un alt obiect al prezentei invenții este o compoziție care conține o cantitate cuprinsă, între 0,1 și 100 mg sare dimaleat a N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]decan-2-propanaminei în asociere cu o cantitate cuprinsă, între 0,001 și 10% dintr-un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic.
Metoda de tratament, conform invenției, constă în administrarea unei cantități eficiente, imunomodulatoare, de compus conform invenției, cuprinsă, între 0,01 și 100 mg /kg corp pentru administrarea orală sau parenterală sau sau, între 1 și 100 mg/doză pentru administrare locală.
Prin aplicarea prezentei invenții se obțin avantaje care decurg din proprietățile curative ale sării dimaleat, precum și din faptul că această sare find mai solubilă și mai stabilă poate fi dozată cu mai multă exactitate și este eficientă în doze mai mici decît alte săruri ale Compusului A.
N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]decan-2-propanamina (denumită, în continuare, Compus A) și sarea diclorhidrat a N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]decan-2-propanaminei (denumită, în continuare, Compus B) se pot prepara prin procedeul descris în brevetul US 4963557.
S-a constatat că forma de sare dimaleat a Compusului A, dimaleat de N,N-dietil-8,8dipropil-2-azaspiro[4,5]decan-2-propanamină (denumit, în continuare, Compusul C) are numeroase avantaje față de compusul A. Astfel, dimaleatul are o solubilitate comparabilă cu a diclorhidratului, dar este mult mai stabil cînd se păstrează în vrac înainte de fabricare, în special înainte de tabletare. Diclorhidratul este hidroscopic și astfel, absoarbe umiditate în timpul depozitării.Tendinața diminuată spre higroscopicitate a Compusului C este foarte importantă, deoarece, exactitatea cîntăririi compusului în vrac, atît pentru fabricare, cît și scopuri analitice, în special, în scopul condiționării prin tabletare, ar fi influențată dacă greutatea compusului este parțial atribuită apei de hidratare. Astfel, analiza efectuată în mod constant ar trebui să asigure cantitatea adecvată de ingredient activ. Exactitatea dozei este, în special, critică deoarece medicamentul este eficient în doze mici.
RO 117376 Β1 în timp ce Compusul B este util ca agent imunomodulator, Compusul C are avantaje în plus ca fiind mai ușor de sintetizat, potrivit pentru procedee de fabricare mult mai exacte, în special, pentru procedeele de tabletare și, de asemenea, mai puțin higroscopic, ceea ce conduce la o stabilitate fizică mai mare și o mai mare ușurință de analizare a conținutului de substanță activă. Compusul prezentei invenții, Compus C este folositor ca agent imuno- 55 modulator, în special, ca tratamentul artritei reumatoide.Compusul C (ingredientul activ), poate fi administrat într-o formă de dozare convențională, preparată prin combinarea Compusului C cu un vehicul convențional acceptabil farmaceutic sau cu un diluant convențional acceptabil farmaceutic, conform unor tehnici cunoscute, cum sunt cele descrise în brevetul
US 4963557. Calea de administrare poate fi orală, parenterală sau topică.Termenul paren- 60 teral utilizat aici include administrarea intravenoasă, intramusculară, subcutanată, intranazală, intrarectală, intravaginală sau intraperitoneală. Se preferă, în general, formele de administrare parenterală subcutanată și intramusculară. Regimul zilnic de dozare orală va fi de preferință, de la aproximativ 0,01 pînă la aproximativ 10 mg/kg din greutatea corporală totală, cel mai preferat fiind, de la aproximativ 0,1 pînă la aproximativ 1 mg/ kg.De preferință, 65 fiecare unitate de dozare orală va conține ingredientul activ într-o cantitate, de la aproximativ 0,1 pînă la aproximativ 100 mg. Regimul zilnic de dozare parenterală va fi, de preferință, de la aproximativ 0,01 mg la aproximativ 10 mg/kg din greutate corporală totală, cel mai preferat fiind, de la 0,1 pînă la aproximativ 1 mg/kg. De preferință, fiecare unitate de dozare parenterală va conține ingredientul activ într-o cantitate, de la aproximativ 0,1 pînă la aproximativ 70 100 mg. Regimul zilnic de dozare topică, va fi, de preferință, de la aproximativ 1 pînă la aproximativ 100 mg la locul de administrare. Dozajele de mai sus se referă la cantitatea preferată de N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]decan-2-propanamină exprimată ca bază liberă.
Este cunoscut faptul că, cantitatea optimă și intervalul dintre dozele individuale ale 75 Compusului C, vor fi determinate de natura și extinderea bolii care se tratează, forma, calea și locul de administrare și de pacientul care trebuie tratat în special și că,cele mai bune condiții vor fi determinate de tehnicile convenționale. De asemenea, se va aprecia de către medici, cursul optim de tratament, de exemplu, numărul dozelor din Compusul C date zilnic pentru un număr definit de zile, poate fi stabilit conform datelor de literatură, utilizînd 80 procedura convențională a testelor pentru determinarea tratmentului.
Produsul, conform invenției, se prepară prin dizolvarea bazei libere N,N-dietil-8,8dipropil-2-azaspiro[4,5]decan-2-propanamina într-un solvent organic corespunzător, cum este acetatul de etil dezoxigenat, cu o adiție ulterioară de doi sau mai mulți echivalenți de acid maleic. Compusul prezentei invenții este filtrat și uscat în vid sau uscat la aer la o tem- 85 peratură ridicată.
Acidul maleic de concentrație 99% a fost achiziționat de la firma Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin.
în continuare, sunt redate 3 exemple de realizare a prezentei invenții.
Exemplul 1. Prepararea dimaleatuluide N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]deca-2- 90 propanaminei
Acid maleic
Acetat de etil • 2 HO2C CO2H
RO 117376 Β1
O cantitate de 458 g de N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]deca-2-propanamină sub formă de ulei brut conținînd solvent rezidual (puritate de 89,1 % în greutate prin analiză cromatografică HPLC sau 408 g, 1,21 mol compus pur) se aduc într-un vas de sticlă cu 3 gîturi, de 12 1, sub presiune de azot și prevărut cu un agitator acționat pneumatic și se dizolvă în acetat de etil dezoxigenat(6,9 I). Se adaugă la soluție, sub agitare puternică 281,9 g (2,43 mol) de acid maleic. Suspensia se agită, la temperatura ambiantă, timp, de 3 h, apoi produsul solid de culoare albă, se filtrează. Acest produs se spală cu 500 ml acetat de etil și se usucă sub vid înalt, timp, de 120 h, cînd se obțin 667 g (1,17 mol, randament 96,7%) din compusul dorit. Materialul’este măcinat într-o moară conică cu sită 18 R obținîndu-se 629,5 g (91,2 %) de compus, cu punct de topire, de 141-142°C IR (KBr) 3400, 3100-3000, 3000-2800, 2679, 1646, 1584, 1504, 1386, 1367, 1194, 876 și 864 cm'1;'
RMN (CDCI3, 360 MHz ) δ 0,88 (s,6H), 1,18(s,8H),1,26(m,4H),1,33(t,6H, J=7,9, 10,9 Hz), 1,52(m,4H),1,93(t,2H,J=10,0,14,1 Hz),2,32(m,2H), 3,19(m,6H), 3,30(m,2H) și 6,25 (s,4H); 13C - RMN (CDCI3, 360 MHz), δ 8,4,14,9, 16,1,20,7, 31,7, 32,5, 34,0, 35,2, 38,8, 42,3, 46,6, 48,7, 52,6, 52,9, 63,7, 135,7 și 169,3.
Analiza la C22H44N2. (C4H4O4):
- calculat: C=63,35, H=9,22, N=4,93;
-găsit: C=63,17, H=9,28, N=4,92.
Proprietăți fizico-chimice ale Compusului C comparativ cu Compusul B în tabelul 1 de mai jos sunt redate punctele de topire ale Compusului B și ale Compusului C:
Tabelul 1
| Compus | Punct de topire, (°C) |
| Compus B | 240 - 245 cu descompunere |
| Compus C | 141 -142 |
Higroscopicitate
Proporția de absorbție a umidității de Compusul B și Compusul C a fost testată individual într-un Sistem Integrat de Microbalanță MODEL MB 300 G (VTI Corporation, Hialeah, Florida), folosind Manualul Software însoțitor. Cei doi compuși au fost analizați la parametri identici, așa cum este indicat în tabelul 2a, de mai jos. în scopuri comparative rezultatele ambilor compuși sunt sumarizate în tabelul 2b, prezentate mai jos.
Tabelul 2a
Sistem integrat de microbalanță cu parametrii stabiliți pentru Compușii B și C
| Greutatea probei | Aproximativ 10 mg |
| Temperatura de uscare | 60°C |
| Rata încălzirii | 10°C/min |
| Criterii de echilibru,(greutate) | 6 Ug |
| Criterii de echilibru, (% greutate garantată) | 200 % greutate |
| Criterii de echilibru, timp | 240 min |
| Interval de probă | 2 min |
RO 117376 Β1
145
Tabelul 2a (continuare,
| Greutatea probei | Aproximativ 10 mg |
| Temperatura la exprimentare | 25°C |
| Umiditate relativă, de pornire | 10% |
| Umiditate relativă, maximă | 100% |
| Umiditate relativă, pe fază | 5% |
| Criterii de echilibru, % greutate | 6 Ug |
| Interval de probă | 2 min |
| Deshidratare.Oprire | 0 % Umiditate relativă |
| Interval colectare date | 3 min |
150
155
Tabelul 2b
| Număr de identificare | % Umiditate relativă | Compus B % câștig greutate | Compus C % câștig greutate |
| 1 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 10 | 0,20 | -0,21 |
| 3 | 15 | 1,81 | -0,18 |
| 4 | 20 | 2,17 | -0,08 |
| 5 | 25 | 2,84 | -0,12 |
| 6 | 30 | 3,74 | -0,08 |
| 7 | 35 | 3,15 | - 0,08 |
| 8 | 40 | 3,30 | -0,08 |
| 9 | 45 | 4,74 | -0,05 |
| 10 | 50 | 5,49 | -0,04 |
| 11 | 55 | 9,07 | 0,04 |
| 12 | 60 | 9,26 | 0,1 |
| 13 | 65 | 9,50 | 0,18 |
| 14 | 70 | 15,47 | 0,41 |
| 15 | 75 | 31,30 | 0,56 |
| 16 | 80 | 36,53 | 0,89 |
| 17 | 85 | 44,16 | 1,70 |
| 18 | 90 | - | 5,37 |
| 19 | 95 | - | 42,88 |
160
165
170
175
Solubilitățile relative ale Compusului B și Compusului C au fost determinate în trei sisteme diferite: apă,HCI 0,1 % și metanol. Datele sunt prezentate în tabelul 3 redat în continuare. 180
RO 117376 Β1
Tabelul 3
| Solvent | Compusul B mg/ml | Compusul C mg/ml |
| Apă | > 100 | > 100 |
| HCI 0,1 % | > 100 | > 100 |
| Metanol | > 100 | > 100 |
Prezenta invenție include și compoziții farmaceutice care cuprind Compusul C ca ingredient activ, în asociere cu un vehicul sau un diluant acceptabil farmaceutic. Compusul prezentei invenții poate fi administrat pe căi de administrare orală sau parenterală și poate fi formulat sub forme de dozare corespunzătoare pentru fiecare cale de administrare, incluzînd capsule, tablete, pilule, pulberi și granule.în astfel de forme de dozare solide, compusul activ este amestecat cu, cel puțin un diluant inert, cum este zaharoza, lactoza sau amidonul. Formele de dozare orală, pot cuprinde, de asemenea, ca în practica farmaceutică uzuală, diferiți aditivi, diluanții inerți, cum ar fi, agenți de lubrifiere, ca stearat de magneziu, agenți de alunecare, precum dioxidul de siliciu coloidal, antioxidanți precum hidroxi toluen butilat. în cazul capsulelor, tabletelor și pilulelor, formele de dozare pot cuprinde, de asemenea, agenți de tamponare.Tabletele și pilulele pot fi preparate, în plus, pentru eliberare susținută sau pot fi preparate cu învelișuri enterice.
Preparatele, conform invenției, destinate administrării parenterale includ soluții apoase sterile, deși pot fi utilizate și ca suspensii neapoase sau emulsii. Astfel de forme de dozare pot, de asemenea, să conțină adjuvanți ca agenți de conservare, agenți de umectare, agenți osmotici, agenți de tamponare, emulsionare și dispersare. Aceștia pot fi sterilizați, de exemplu, prin filtrare folosind filtre care rețin bacteriile, prin încorporarea în compoziții de agenți de sterilizare, prin iradierea sau prin încălzirea compozițiilor.
Următoarele exemple ilustrează în continuare, compozițiile farmaceutice.
Exemplul 2. Compoziții de tabletare
Lactoza, celuloza microcristalină, glicolatul de amidon de sodiu, stearat de magneziu și Compusul C se amestecă în proporțiile prezentate în tabelul 4 redat în continuare. Amestecul este apoi comprimat în tablete.
Tabelul 4
| Ingredient | Miligrame |
| Dimaleat N,N-dietil-8,8-dipropil-2azaspiro[4,5]-decan-2-propanamina | 8,45 |
| Celuloză microcristalină | 112 |
| Lactoza | 70 |
| Glicolat de amidon sodiu | 8 |
| Stearat de magneziu | 2 |
Exemplu 3. Compoziție parenterală injectabilă
O formă injectabilă pentru administrarea Compusului C este produsă prin agitarea a 5,0 mg de dimaleat N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]-decan-2-propanamina în 0,1 ml de soluție salină normală.
Claims (3)
- Revendicări1. Derivat de N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]-decan-propanamină, caracterizat prin aceea că este sarea dimaleat a N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]-decan-propanamină.
- 2. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, aceasta conține o cantitate cuprinsă, între 0,1 și 100 mg de sare dimaleat a N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]-decanpropanaminei, în asociere cu o cantitate cuprinsă, între 0,001 și 10 % dintr-un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic.
- 3. Metodă de tratament pentru artrita reumatoidă, caracterizată prin aceea că, aceasta constă în administrarea unei cantități eficiente, imunomodulatoare de compus, definit în revendicarea 1, cuprinsă, între 0,01 și 100 mg/kg corp pentru administrare orală sau parenterală sau, între 1 și 100 mg/doză pentru administrare locală.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US113995P | 1995-07-13 | 1995-07-13 | |
| US1606596P | 1996-04-23 | 1996-04-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO117376B1 true RO117376B1 (ro) | 2002-02-28 |
Family
ID=26668617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO96-01426A RO117376B1 (ro) | 1995-07-13 | 1996-07-11 | Derivat de n,n-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro [4,5] decan-2-propanamina, compozitie farmaceutica care il contine si metoda de tratament |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0753512B1 (ro) |
| JP (1) | JP3949750B2 (ro) |
| KR (1) | KR100404832B1 (ro) |
| CN (1) | CN1067378C (ro) |
| AR (1) | AR003452A1 (ro) |
| AT (1) | ATE164154T1 (ro) |
| AU (1) | AU716256B2 (ro) |
| BG (1) | BG62359B1 (ro) |
| CA (1) | CA2181006C (ro) |
| CZ (1) | CZ289617B6 (ro) |
| DE (1) | DE69600189T2 (ro) |
| DK (1) | DK0753512T3 (ro) |
| EA (1) | EA000037B1 (ro) |
| ES (1) | ES2113765T3 (ro) |
| HK (1) | HK1010052A1 (ro) |
| HU (1) | HU226691B1 (ro) |
| IL (1) | IL118815A (ro) |
| MA (1) | MA23936A1 (ro) |
| MX (1) | MX9602767A (ro) |
| NO (1) | NO306672B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ286951A (ro) |
| PL (1) | PL191019B1 (ro) |
| RO (1) | RO117376B1 (ro) |
| SG (1) | SG43383A1 (ro) |
| SK (1) | SK281254B6 (ro) |
| TR (1) | TR199600579A2 (ro) |
| TW (1) | TW419462B (ro) |
| UA (1) | UA42749C2 (ro) |
| UY (1) | UY24283A1 (ro) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1310487B1 (en) * | 2000-08-08 | 2007-01-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Processes for preparation of bicyclic compounds and intermediates therefor |
| CA2518357A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Callisto Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating cancer with azaspirane compositions |
| CN104119321B (zh) * | 2013-04-28 | 2017-09-08 | 齐鲁制药有限公司 | 二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| US4430335A (en) * | 1983-02-09 | 1984-02-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 1-azaspiro[4,5]decanes and their analgesic compositions |
| US4963557A (en) * | 1987-09-28 | 1990-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Immunomodulatory azaspiranes |
| US4853409A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-01 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function |
| CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
| PT100566B (pt) * | 1991-06-07 | 1999-06-30 | Smithkline Beecham Corp | Azaspiranos imunomoduladores, composicoes farmaceuticas que os contem, sua preparacao e seu uso |
| GB9122735D0 (en) * | 1991-10-25 | 1991-12-11 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| GB9217116D0 (en) * | 1992-08-13 | 1992-09-23 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
-
1996
- 1996-07-08 SK SK886-96A patent/SK281254B6/sk unknown
- 1996-07-08 NZ NZ286951A patent/NZ286951A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 IL IL11881596A patent/IL118815A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 SG SG1996010235A patent/SG43383A1/en unknown
- 1996-07-08 BG BG100710A patent/BG62359B1/bg unknown
- 1996-07-09 CZ CZ19962036A patent/CZ289617B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-09 UA UA96072764A patent/UA42749C2/uk unknown
- 1996-07-10 TW TW085108324A patent/TW419462B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-10 PL PL315191A patent/PL191019B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 ES ES96201943T patent/ES2113765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 AR ARP960103537A patent/AR003452A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-11 DK DK96201943T patent/DK0753512T3/da active
- 1996-07-11 AT AT96201943T patent/ATE164154T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 CA CA002181006A patent/CA2181006C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 AU AU59455/96A patent/AU716256B2/en not_active Ceased
- 1996-07-11 DE DE69600189T patent/DE69600189T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 RO RO96-01426A patent/RO117376B1/ro unknown
- 1996-07-11 KR KR1019960028016A patent/KR100404832B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 EP EP96201943A patent/EP0753512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 MX MX9602767A patent/MX9602767A/es unknown
- 1996-07-12 CN CN96110820A patent/CN1067378C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 NO NO962931A patent/NO306672B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 TR TR96/00579A patent/TR199600579A2/xx unknown
- 1996-07-12 MA MA24311A patent/MA23936A1/fr unknown
- 1996-07-12 HU HU9601918A patent/HU226691B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 EA EA199600048A patent/EA000037B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 JP JP18305896A patent/JP3949750B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-15 UY UY24283A patent/UY24283A1/es unknown
-
1998
- 1998-09-18 HK HK98110743A patent/HK1010052A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR870001005B1 (ko) | 오메프라졸염의 제조 방법 | |
| US5021409A (en) | Antiviral cyclic polyamines | |
| KR100266499B1 (ko) | 나프티리딘 카복실산 유도체의 염 및 그의 수화물 | |
| SG185490A1 (en) | New forms of rifaximin and uses thereof | |
| JP7642560B2 (ja) | 新規な製剤 | |
| IE861984L (en) | Crystalline salt of guanine derivative | |
| US6475525B1 (en) | Oral preparations containing forskolin derivatives and process for producing pharmaceutical preparations | |
| US5952365A (en) | 2- 2-(Dimethylamino)ethyl!-8,8-dipropyl-2-azaspiro 4.5!decane dimaleate | |
| AU716256B2 (en) | N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro(4.5)decane-2-propanamine dimaleate | |
| US5744495A (en) | N, N-diethyl-8, 8-dipropyl-2-azaspiro 4.5! decane-2-propanamine | |
| HK1010052B (en) | N,n,-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]decane-2-propanamin] dimaleate salt | |
| US5939450A (en) | N,N-dimethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro 4.5!decane-2-propanamine dimaleate | |
| MXPA96002767A (en) | Dimalate of n, n-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro [4,5] decane-2-propanam | |
| HK1012381A (en) | N,n,-diethyl-8,8dipropyl-2-azaspiro(4,5)decane-2-propanamine dimaleate salt | |
| AU701154B2 (en) | Pyrrolidinyl methyl indole salt | |
| EP1264821A1 (en) | Novel crystal of stilbene derivative and process for producing the same | |
| US3461161A (en) | Water-soluble tetracycline derivatives | |
| KR800000452B1 (ko) | 벤젠설포닐-우레아의 제조방법 | |
| IE45197B1 (en) | Improvements in or relating to organic compounds | |
| KR800000451B1 (ko) | 벤젠설포닐-우레아의 제조방법 | |
| KR800000449B1 (ko) | 벤젠설포닐-우레아의 제조방법 | |
| KR800000450B1 (ko) | 벤젠설포닐-우레아의 제조방법 | |
| US3459861A (en) | Method of treating influenza viral infection | |
| WO2005023789A1 (en) | Phosphoric acid salt of (s)-(+)-2-ethoxy-4-{[3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl]-methyl}-benzoic acid | |
| SE455373B (sv) | Anvendning av 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydroklorid-dihydrat for framstellning av ett lekemedel |