PL191019B1 - Dimaleinian N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro [4.5] dekano-2-propanoaminy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie - Google Patents
Dimaleinian N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro [4.5] dekano-2-propanoaminy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL191019B1 PL191019B1 PL315191A PL31519196A PL191019B1 PL 191019 B1 PL191019 B1 PL 191019B1 PL 315191 A PL315191 A PL 315191A PL 31519196 A PL31519196 A PL 31519196A PL 191019 B1 PL191019 B1 PL 191019B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- diethyl
- azaspiro
- dipropyl
- decane
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 8
- SERHTTSLBVGRBY-UHFFFAOYSA-N atiprimod Chemical compound C1CC(CCC)(CCC)CCC11CN(CCCN(CC)CC)CC1 SERHTTSLBVGRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- WWCRKTZNNINNOT-SPIKMXEPSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-(8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CC(CCC)(CCC)CCC11CN(CCCN(CC)CC)CC1 WWCRKTZNNINNOT-SPIKMXEPSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- FBXLRBYUAFJHSU-UHFFFAOYSA-N 4-methyldodecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCC(C)CCCN FBXLRBYUAFJHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Dimaleinian N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-aza- spiro [4.5]dekano-2-propanoaminy. 2. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca substancje aktywna i farmaceutycznie dopuszczal- ny nosnik lub rozcienczalnik, znamienna tym, ze jako substancje aktywna zawiera dimaleinian N,N- -dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro[4.5]dekano- -2-propanoaminy. 3. Zastosowanie dimaleinianu N,N-dietylo-8,8- -dipropylo-2-azaspiro[4.5]dekano-2-propanoaminy do wytwarzania leku do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy dimaleinianu N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro[4.5]dekano-2-propanoaminy, kompozycji farmaceutycznej i zastosowania tego związku do wytwarzania leku.
Związek według wynalazku przedstawiony jest wzorem 1:
Opis wynalazku
Związek według wynalazku o wzorze 1 jest użyteczny jako środek immunomodulacyjny, szczególnie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów.
N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro[4.5]dekano-2-propanoamina razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, hydratami i solwatami, jako użyteczny środek immunomodulacyjny, szczególnie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, została ujawniona i zastrzeżona w patencie USA nr 4963557, którego cała zawartość jest włączona tutaj na zasadzie odniesienia. Szczególnie korzystną, spośród farmaceutycznie dopuszczalnych soli opisanych w patencie USA nr 4963557 i jedyną wytworzoną tam solą jest dichlorowodorek. N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro[4.5]dekano-2-propanoamina (dalej określana jako związek A) i dichlorowodorek związku A (dichlorowodorek N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro[4.5]dekano-2-propanoaminy - dalej określany jako związek B) można otrzymać sposobami opisanymi w patencie USA nr 4963557).
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że dimaleinian związku A (dimaleinian N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro[4.5]dekano-2-propanoaminy - dalej określany jako związek C) ma szereg korzystnych cech w stosunku do dichlorowodorku. Dimaleinian, który jest tak samo łatwo rozpuszczalny jak dichlorowodorek, jest bardziej trwały podczas magazynowania przed jego dalszą przeróbką, szczególnie przed tabletkowaniem. Dichlorowodorek jest higroskopijny i dlatego pochłania wilgoć w czasie magazynowania. Stąd, obniżenie tendencji do przyciągania wilgoci przez związek C jest bardzo ważne, ponieważ woda pochłonięta przez ten związek w procesie hydratacji, w istotny sposób mogłaby wpływać na dokładność ważenia związku przed poddaniem go procesowi przetwarzania, w szczególności na dokładność analizy. Stąd konieczna jest stała kontrola dla zapewnienia dokładnej ilości podawanego leku. Szczególnym parametrem krytycznym jest dokładność podawanej dawki, ponieważ lek jest skuteczny przy podawaniu w małych dawkach.
Podczas gdy związek B jest bardzo użyteczny jako środek immunomodulacyjny, związek C daje korzyści, jeśli chodzi o łatwość syntezy, pozwala na dokładniejsze procedury jego przetwarzania, szczególnie w procesie tabletkowania i jest mniej higroskopijny, co daje lepszą stabilność fizyczną i łatwiejsze oznaczenie zawartości leku.
Tak więc przedmiotem wynalazku jest dimaleinian N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro[4.5]dekano-2-propanoaminy.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, charakteryzująca się tym, że jako substancję aktywną zawiera dimaleinian N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro[4.5]dekano-2-propanoaminy.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie dimaleinianu N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro[4.5]dekano-2-propanoaminy do wytwarzania leku do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów.
Związek C (składnik aktywny) można podawać w postaci konwencjonalnej formy użytkowej otrzymanej przez połączenie związku C z konwencjonalnym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, znanymi sposobami takimi jak opisano w patencie USA nr 4963557. Związek może być podawany doustnie, pozajelitowo lub miejscowo. Używany tutaj termin „pozajelitowo obejmuje podawanie dożylne, domięśniowe, podskórne, donosowe, dopochwowe lub dootrzewnowe. Zwykle korzystne jest podawanie pozajelitowe drogą podskórną i domięśniowo. Dzienna dawka doustna wynosi korzystnie od około 0,01 mg/kg do około 10 mg/kg całkowitej wagi ciała, a najkorzystniej od około 0,1 mg/kg do około 1 mg/kg. Każda dawka jednostkowa korzystnie zawiera od około 0,1 mg
PL 191 019 B1 do około 100 mg składnika aktywnego. Przy podawaniu pozajelitowym dzienna dawka wynosi korzystnie od około 0,01 mg do około 10 mg na kilogram (kg) całkowitej wagi ciała, najkorzystniej od około 0,1 mg/kg do 1 mg/kg. Każda jednostkowa dawka podawana pozajelitowo zawiera od około 0,1 mg do około 100 mg aktywnego składnika. Przy podawaniu miejscowym dzienna dawka wynosi korzystnie od około 1 mg do około 100 mg na jedno miejsce. Powyższe dawki dotyczą korzystnej ilości N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro[4.5]dekano-2-propanoaminy w postaci wolnej zasady. Specjaliści w tej dziedzinie wiedzy uważają, że optymalna ilość i forma podawania pojedynczych dawek związku C będzie zależała od charakteru i zaawansowania leczonej choroby i optima te będą wyznaczone konwencjonalnymi sposobami. Ocena przez specjalistów optymalnego sposobu leczenia, to jest liczby dawek związku C podawanych dzienne przez określoną ilość dni, może być zweryfikowana przez tych specjalistów na podstawie testów określających sposób leczenia, stosując konwencjonalny sposób postępowania.
Ogólnie mówiąc, związek według tego wynalazku otrzymano przez rozpuszczenie zasady, N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro[4.5]dekano-2-propanoaminy, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak odtleniony octan etylu, a następnie dodanie dwóch lub więcej równoważników kwasu maleinowego. Związek według wynalazku odsączono i suszono pod próżnią w podwyższonej temperaturze.
Kwas maleinowy, 99%, nabyto od firmy Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin.
Następujące przykłady dalej ilustrują obecny wynalazek. Przykłady te nie mają na celu ograniczenia zakresu wynalazku opisanego powyżej i zastrzeżonego poniżej.
P r z y k ł a d I
Otrzymywanie dimaleinianu N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro[4.5]dekano-2-propanoaminy:
N,N-Dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro[4.5]dekano-2-propanoaminę, w postaci 458 g surowego oleju zawierającego resztkowy rozpuszczalnik (o czystości 89,1% wagowych według analizy HPLC lub 408 g, 1,21 mola czystego związku) umieszczono w szklanej kolbie trójszyjnej pod ciśnieniem azotu, wyposażonej w mieszadło napędzane powietrzem i rozpuszczono go w odtlenionym octanie etylu (6,9 litra). Do mieszanego energicznie roztworu dodano kwasu maleinowego (281,9 g, 2,34 mola). Otrzymaną papkę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie odsączono biały stały produkt. Ten biały, stały produkt przemyto octanem etylu (500 ml) i suszono pod wysoką próżnią przez 120 godzin otrzymując 667 g (1,17 mola, 96,7%) tytułowego związku. Substancję zmielono przy pomocy młynka stożkowego (Quadro) z sitem 18R i otrzymano 627,5 g (91,2%) tytułowego związku; temperatura topnienia 141-142°C; IR (KBr) 3400, 3100-3000, 3000-2800, 2679, 1646, 1584, 1504, 1386, 1367, 1194 876 i 864 cm-1; NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 0,88 (s,6Ht 1,18 (s,8H) 1,26 (m^H), 1,33 (t,6H, J=7,9, 10,9 Hz), 1,52 (m,4H), 1,93 (t,2H, J=10,0, 14,1 Hz), 2,32 (m,2H), 3,19 (m,6H), 330 (m,2H) i 6,25 (s,4H); 13C-NMR (CDCl3, 360 MHs) δ 8,4, 14,9, 16,1, 20,7, 31,7, 32,5, 34,0, 35,2, 38,8, 42,3, 46,6, 48,7, 52,6, 52,9, 63,7, 135,7 i 169,3. Analiza: obliczono dla C22H44N2-2 (C4H4O4) 63,35 C, 9,22 H, 4,93 N, znaleziono 63,17 C, 9,28 H, 4,92 N.
Własności fizyczne związku B i związku C były podobne.
P r z y k ł a d II
Temperatury topnienia
Temperatury topnienia związku B i związku C podano w poniższej tabeli 1.
PL 191 019 B1
T a b e l a 1
| Związek B | 240-245°C z rozkładem |
| Związek C | 141-142°C |
P r z y k ł a d III
Higroskopijność
Szybkość absorbowania wilgoci przez związek B i związek C oznaczono indywidualnie (Integrated Microbalance System), Model MB 300 G (VTI Corporation, Hialeah, Florida) wykorzystując załączoną instrukcję obsługi oprogramowania. Te dwa związki analizowano w identycznych warunkach podanych w poniższej tabeli 2(a). Wyniki dla obu związków zebrano dla celów porównawczych w poniższej tabeli 2(b).
T a b e l a 2(a)
System Zintegrowanej Mikrowagi, parametry dla Związków B i C
| Waga próbki | W przybliżeniu 10 mg |
| Temperatura suszenia: | 60°C |
| Szybkość ogrzewania: | 10°/min |
| Warunek równowagi, waga: | 6 Ug |
| Warunek równowagi, % wagowy: | 200% wagowych |
| Warunek równowagi, czas: | 240 min |
| Odstęp czasowy między próbkami: | 2 min |
| Temperatura eksperymentu: | 25°C |
| % wilgotności względnej, początkowa: | 10% |
| % wilgotności względnej, maksymalna: | 100% |
| % wilgotności względnej, krok: | 5% |
| Warunek równowagi, waga: | 6 Ug |
| Odstęp czasowy między próbkami: | 2 min |
| Zaprogramowane wyłączenie: | 0% wilgotności względnej |
| Przedział zbierania danych: | 3 min |
PL 191 019 B1
T a b e l a 2(b) Absorpcja wilgoci
| Liczba danych punktowych | % względnej wilgotności | Związek B % przyrostu wagi | Związek C % przyrostu wagi |
| 1 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 10 | 0,20 | -0,21 |
| 3 | 15 | 1,81 | -0,18 |
| 4 | 20 | 2,17 | -0,08 |
| 5 | 25 | 2,84 | -0,12 |
| 6 | 30 | 3,74 | -0,08 |
| 7 | 35 | 3,15 | -0,08 |
| 8 | 40 | 3,30 | -0,08 |
| 9 | 45 | 4,74 | -0,05 |
| 10 | 50 | 5,49 | -0,04 |
| 11 | 55 | 9,07 | 0,04 |
| 12 | 60 | 9,26 | 0,1 |
| 13 | 65 | 9,50 | 0,18 |
| 14 | 70 | 15,47 | 0,41 |
| 15 | 75 | 31,30 | 0,56 |
| 16 | 80 | 36,53 | 0,89 |
| 17 | 85 | 44,16 | 1,70 |
| 18 | 90 | - | 5,37 |
| 19 | 95 | - | 42,88 |
P r z y k ł a d IV Względne rozpuszczalności
Rozpuszczalności związku B i związku C oznaczono w trzech różnych układach: wodzie, 0,1 HCl i metanolu. Dane zebrano w poniższej tabeli 3.
T a b e l a 3
| Rozpuszczalnik | Związek B mg/ml | Związek C mg/ml |
| Woda | >100 | >100 |
| 0,1% HCl | >100 | >100 |
| metanol | >100 | >100 |
W zakres obecnego wynalazku wchodzi kompozycja farmaceutyczna zawierająca dimaleinian N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro[4.5]dekano-2-propanoaminy o wzorze 1 (związek C), jako składnik aktywny, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozpuszczalnikiem. Związek według wynalazku o wzorze 1 można podawać doustnie lub drogami podawania pozajelitowego i można go wytwarzać w formach użytkowych, odpowiednich dla każdego sposobu podawania, takich
PL 191 019 B1 jak kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych formach użytkowych, związki aktywne miesza się, z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak sacharoza, laktoza lub skrobia. Formy użytkowe do podawania doustnego mogą także zawierać, co jest normalnie praktykowane, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, na przykład środki poślizgowe takie jak stearynian magnezu, środki smarujące takie jak koloidalny ditlenek krzemu, antyutleniacze takie jak butylowany hydroksytoluen (BHT). W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, formy użytkowe mogą także zawierać środki buforujące. Tabletki i pigułki można poza tym wytwarzać jako środki o przedłużonym uwalnianiu lub można je wytwarzać z powłokami rozpuszczającymi się dopiero w jelitach.
Preparaty według wynalazku do podawania pozajelitowego obejmują sterylne roztwory wodne, chociaż można także otrzymywać niewodne zawiesiny emulsji. Takie formy użytkowe mogą również zawierać środki pomocnicze, jak na przykład środki konserwujące, zwilżające, osmotyczne, buforujące, emulgujące i rozpraszające. Można je sterylizować, na przykład drogą filtracji z użyciem filtru zatrzymującego bakterie, przez wprowadzenie środków sterylizujących do kompozycji, przez napromieniowanie kompozycji lub przez ogrzewanie kompozycji.
Dalsze, następujące przykłady ilustrują kompozycje farmaceutyczne według wynalazku.
P r zykła d V
Kompozycja - tabletki
Laktozę, mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową glikolanu skrobi, stearynian magnezu i związek C miesza się w proporcjach podanych w poniższej tabeli 4. Następnie mieszanki poddaje się prasowaniu z wytworzeniem tabletek.
Tabel a 4
| Składnik | mg |
| Dimaleinian N,NpdietylOp8,8pdiyroyylOp2pazap spiro [4.5]dekanop2pyroyanoaminy | 8,45 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 112 |
| laktoza | 70 |
| sól sodowa glikolanu skrobi | 8 |
| stearynian magnezu | 2 |
P r z y k ł a d VI
Kompozycje do wstrzykiwania pozajelitowego
Formę użytkową związku C do podawania drogą wstrzyknięć otrzymuje się przez zmieszanie 5,0 mg dimaleinianu N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro [4.5]dekano-2-propanoaminy z 1 ml fizjologicznego roztworu soli.
Chociaż korzystne wykonania wynalazku są zilustrowane powyżej, należy rozumieć, że wynalazek nie ogranicza się do opisanych dokładnych wskazówek postępowania, ale obejmuje wszystkie modyfikacje w ramach zakresu podanego w zastrzeżeniach.
Claims (3)
1. Dimaleinian N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro [4.5]dekano-2-propanoaminy.
2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera dimaleinian N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro[4.5]dekano-2-propanoaminy.
3. Zastosowanie dimaleiniann N.N-dietylo-8.8-diprooylo-2-aaaspiro[4.5]ddkkno-2-prooanoaminy do wytwarzania leku do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US113995P | 1995-07-13 | 1995-07-13 | |
| US1606596P | 1996-04-23 | 1996-04-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL315191A1 PL315191A1 (en) | 1997-01-20 |
| PL191019B1 true PL191019B1 (pl) | 2006-03-31 |
Family
ID=26668617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL315191A PL191019B1 (pl) | 1995-07-13 | 1996-07-10 | Dimaleinian N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro [4.5] dekano-2-propanoaminy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0753512B1 (pl) |
| JP (1) | JP3949750B2 (pl) |
| KR (1) | KR100404832B1 (pl) |
| CN (1) | CN1067378C (pl) |
| AR (1) | AR003452A1 (pl) |
| AT (1) | ATE164154T1 (pl) |
| AU (1) | AU716256B2 (pl) |
| BG (1) | BG62359B1 (pl) |
| CA (1) | CA2181006C (pl) |
| CZ (1) | CZ289617B6 (pl) |
| DE (1) | DE69600189T2 (pl) |
| DK (1) | DK0753512T3 (pl) |
| EA (1) | EA000037B1 (pl) |
| ES (1) | ES2113765T3 (pl) |
| HU (1) | HU226691B1 (pl) |
| IL (1) | IL118815A (pl) |
| MA (1) | MA23936A1 (pl) |
| MX (1) | MX9602767A (pl) |
| NO (1) | NO306672B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ286951A (pl) |
| PL (1) | PL191019B1 (pl) |
| RO (1) | RO117376B1 (pl) |
| SG (1) | SG43383A1 (pl) |
| SK (1) | SK281254B6 (pl) |
| TR (1) | TR199600579A2 (pl) |
| TW (1) | TW419462B (pl) |
| UA (1) | UA42749C2 (pl) |
| UY (1) | UY24283A1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7074837B2 (en) * | 2000-08-08 | 2006-07-11 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Processes for preparation of bicyclic compounds and intermediates therefor |
| CA2518357A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Callisto Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating cancer with azaspirane compositions |
| CN104119321B (zh) * | 2013-04-28 | 2017-09-08 | 齐鲁制药有限公司 | 二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| US4430335A (en) * | 1983-02-09 | 1984-02-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 1-azaspiro[4,5]decanes and their analgesic compositions |
| US4963557A (en) * | 1987-09-28 | 1990-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Immunomodulatory azaspiranes |
| US4853409A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-01 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function |
| CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
| PT100566B (pt) * | 1991-06-07 | 1999-06-30 | Smithkline Beecham Corp | Azaspiranos imunomoduladores, composicoes farmaceuticas que os contem, sua preparacao e seu uso |
| GB9122735D0 (en) * | 1991-10-25 | 1991-12-11 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| GB9217116D0 (en) * | 1992-08-13 | 1992-09-23 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| US5506232A (en) * | 1994-03-28 | 1996-04-09 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt |
-
1996
- 1996-07-08 SG SG1996010235A patent/SG43383A1/en unknown
- 1996-07-08 IL IL11881596A patent/IL118815A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 BG BG100710A patent/BG62359B1/bg unknown
- 1996-07-08 NZ NZ286951A patent/NZ286951A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 SK SK886-96A patent/SK281254B6/sk unknown
- 1996-07-09 CZ CZ19962036A patent/CZ289617B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-09 UA UA96072764A patent/UA42749C2/uk unknown
- 1996-07-10 PL PL315191A patent/PL191019B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-10 TW TW085108324A patent/TW419462B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 AT AT96201943T patent/ATE164154T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 DK DK96201943T patent/DK0753512T3/da active
- 1996-07-11 ES ES96201943T patent/ES2113765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 DE DE69600189T patent/DE69600189T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 RO RO96-01426A patent/RO117376B1/ro unknown
- 1996-07-11 AU AU59455/96A patent/AU716256B2/en not_active Ceased
- 1996-07-11 KR KR1019960028016A patent/KR100404832B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 CA CA002181006A patent/CA2181006C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 AR ARP960103537A patent/AR003452A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-11 EP EP96201943A patent/EP0753512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 NO NO962931A patent/NO306672B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 EA EA199600048A patent/EA000037B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 MX MX9602767A patent/MX9602767A/es unknown
- 1996-07-12 JP JP18305896A patent/JP3949750B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 CN CN96110820A patent/CN1067378C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 TR TR96/00579A patent/TR199600579A2/xx unknown
- 1996-07-12 MA MA24311A patent/MA23936A1/fr unknown
- 1996-07-12 HU HU9601918A patent/HU226691B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 UY UY24283A patent/UY24283A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8039482B2 (en) | Composition of solifenacin or salt thereof for use in solid formulation | |
| EP0545194B1 (en) | Stable formulation of enalapril salt, a process for the preparation thereof and the use thereof | |
| EA027869B1 (ru) | Стабилизированная композиция такролимуса | |
| US6475525B1 (en) | Oral preparations containing forskolin derivatives and process for producing pharmaceutical preparations | |
| PL191019B1 (pl) | Dimaleinian N,N-dietylo-8,8-dipropylo-2-azaspiro [4.5] dekano-2-propanoaminy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie | |
| EP1277750A1 (en) | Hydrates and crystals of a neuraminic acid compound | |
| US5952365A (en) | 2- 2-(Dimethylamino)ethyl!-8,8-dipropyl-2-azaspiro 4.5!decane dimaleate | |
| US5744495A (en) | N, N-diethyl-8, 8-dipropyl-2-azaspiro 4.5! decane-2-propanamine | |
| US5939450A (en) | N,N-dimethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro 4.5!decane-2-propanamine dimaleate | |
| AU1713899A (en) | (E)-3-{1-N-butyl- 5-{2-(2-carboxyphenyl)methoxy- 4-chlorophenyl}-1H- pyrazol-4-yl}-2-{(5- methoxy-2,3- dihydrobenzofuran-6-yl)methyl}- prop-2-enoic acid monoargininyl salt | |
| HK1010052B (en) | N,n,-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]decane-2-propanamin] dimaleate salt | |
| US10117939B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising nebivolol or a nebivolol analogue | |
| HK1012381A (en) | N,n,-diethyl-8,8dipropyl-2-azaspiro(4,5)decane-2-propanamine dimaleate salt | |
| US6784315B2 (en) | Stilbene derivative crystal and method for producing the same | |
| MXPA96002767A (en) | Dimalate of n, n-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro [4,5] decane-2-propanam | |
| KR20190090729A (ko) | 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| EP0178682A2 (en) | 1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-fluoro-2-(2,4-difluorophenyl)propane, antifungal composition containing it, and process for preparation of the compound and the composition | |
| KR100765464B1 (ko) | 암로디핀 말레이트를 포함하는 약제조성물 및 그 제조 방법 | |
| SE455373B (sv) | Anvendning av 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydroklorid-dihydrat for framstellning av ett lekemedel | |
| MXPA96006325A (en) | New variante cristalina del cdch, procedure for its production and pharmaceutical preparations that contains it |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090710 |